芳基取代的二环杂芳基化合物
阅读：827发布：2021-07-19
专利汇可以提供芳基取代的二环杂芳基化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 公开了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、 溶剂 化物或前药，其中一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；并且R1、R2和R3a在本申请中定义。还公开了使用所述化合物作为PAR4 抑制剂 用于抑制或 预防 血小板聚集和 治疗 血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症的方法。还公开了使用所述化合物治疗人 乳头 瘤病毒的方法。另外，公开了包含至少一种式(I)化合物的药物组合物。，下面是芳基取代的二环杂芳基化合物专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
一个R1为H且另一个R1为H、F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
R3a，在每次出现时，独立地为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-
4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基或杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述式(I)化合物选自：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；
R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；
R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且
R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
3.权利要求2的药物组合物，其中：
R1为-OCHF2；
R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；
R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且
R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
4.权利要求1的药物组合物，其中R3为苯基。
5.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
R3a，在每次出现时，独立地为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-
4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)；
条件是所述化合物不为：
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自：
其中：
R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；
R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；
R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且
R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。
7.权利要求6的药物组合物，其中：
R1为-OCHF2；
R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；
R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且
R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：3-(二氟甲氧基)-
8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲腈(1)；
7-氯-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(2)；
2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基喹喔啉(3)；
3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(4)；
2-(二氟甲氧基)-7-乙炔基-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(5)；
2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉(6)；
2-(二氟甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(7)；
2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(8)；
2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(9)；
2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(10)；
2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(11)；
2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(12)；
2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(13)；
2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(14)；
5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(15)；
2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(16)；
2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(17)；
5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(18)；
2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉(21)；
2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉(22)；
5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(23)；
5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(24)；
2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(25)；
2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(26)；
或7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(27)。
9.一种治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症的方法，包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
R3a，在每次出现时，独立地为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-
4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、杂芳基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和-CH2(杂芳基)，其中各芳基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、杂芳基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)；
其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
10.权利要求9的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。
11.一种抑制或预防血小板聚集的方法，包括以下步骤：向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
R3a，在每次出现时，独立地为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-
4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、杂芳基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和-CH2(杂芳基)，各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：
F、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。
12.一种治疗人乳头瘤病毒的方法，包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
R2，在每次出现时，独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
R3为取代有0至3个R3a的芳基；
R3a，在每次出现时，独立地为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-
4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、杂芳基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和-CH2(杂芳基)，各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：
F、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。
芳基取代的二环杂芳基化合物
技术领域
[0001] 本发明大体涉及可用于治疗疾病的芳基取代的杂芳基化合物。本申请提供芳基取代的杂芳基化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于预防或治疗包括血栓栓塞性病症和人乳头瘤病毒(HPV)瘤形成和癌症的疾病。
背景技术
[0002] 尽管可利用抗凝血剂(诸如华法林(warfarin) 肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五糖)和抗血小板剂(诸如阿斯匹林(aspirin)和氯吡格雷
(clopidogrel) )，但血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死因。
(clopidogrel) )，但血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死因。
[0003] 目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分疗效(相对心血管风险降低20％至30％)。因此，发现和开发安全有效的用于预防和治疗各种血栓栓塞性病症的口服或肠胃外抗血栓药仍然是重要目标。
[0004] α-凝血酶是最有效的已知的血小板聚集和脱粒激活剂。血小板的活化导致动脉粥样硬化血栓性血管闭塞。凝血酶通过切割称为蛋白酶活化受体(PAR)的G蛋白偶联受体来活化血小板。PAR提供了它们自己的N末端细胞外结构域中的隐藏配体，其未被蛋白水解切割所暴露，随后与受体进行分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制；Coughlin,S.R.,Nature,407:258-264(2000))。在蛋白水解活化后模拟新形成的N-末端序列的合成肽可诱导独立于受体切割的信号传导。血小板是动脉粥样硬化血栓性事件的关键因素。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PAR1和PAR4。PAR1的抑制剂已被广泛研究，包括沃拉帕沙(vorapaxar)和atopaxar在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACER III期临床试验中，沃拉帕沙未显著降低心血管事件，但显著增加了大出血的风险(Tricoci,P.et al.,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012)。因此，仍然需要发现具有增加的功效和降低的出血副作用的新型抗血小板药物。
[0005] 有几篇关于PAR4抑制剂的临床前研究的早期报道。Lee,F-Y.等,"Synthesis of 1-Benzyl-3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)indazole Analogues as Novel
Antiplatelet Agents",J.Med.Chem.,44(22):3746-3749(2001)在摘要中公开了化合物[0006]
Antiplatelet Agents",J.Med.Chem.,44(22):3746-3749(2001)在摘要中公开了化合物[0006]
[0007] "被发现是一种选择性和有效的抑制剂或蛋白酶激活受体4型(PAR4)依赖性血小板活化"。在Wu,C-C.等,"Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3",Thromb.Haemost.,87:1026-1033(2002)中，化合物58也被称为YD-3。另见Chen,H.S.等,"Synthesis and platelet activity",J.Bioorg.Med.Chem.,16:1262-1278(2008)。
[0008] EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
[0009] PCT公开WO 2013/163279、WO 2013/163244和WO 2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。
[0010] 仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。
[0012] 宫颈癌是全球15-44岁女性癌症死亡的第二大主要原因，每年发生超过260,000例新的宫颈癌死亡。宫颈癌已经与人类乳头状瘤病毒(HPV)的转化或高风险类型的存在相关联(Bruni L.,Barrionuevo-Rosas L.,Serran B.,Brotons M.,Cosano R.,Munoz J.,Bosch F.X.,de Sanjose S.,Castellsague X.ICO Information Centre on HPV and Cancer(HPV Information Centre).Human Papillomavirus and Related Diseases in World.Summary Report 2014-04-08.[Data Accessed 2014-05-27]),(Bosch FX,Munoz N,de sanjose S,等Int J Cancer 1992；52:750-758),(Munoz N,Bosch FX,de Sanjose S,等Int J Cancer 1992；52:743-749)。超过70％的宫颈癌与高风险基因型HPV-16和HPV-18相关，其中包括HPV-31、-33、-45和-58在内的基因型较少，几乎占所有其余病例(Bruni L.,Barrionuevo-Rosas L.,Serran B.,Brotons M.,Cosano R.,Munoz J.,Bosch F.X.,de Sanjose S.,Castellsague X.ICO Information Centre on HPV and Cancer(HPV
Information Centre).Human Papillomavirus and Related Diseases in
World.Summary Report 2014-04-08.[Data Accessed 2014-05-27])。将HPV基因组整合到宿主细胞基因组中与在HPV转化细胞的细胞转化和持续复制所需的两种病毒致癌基因E6和E7的表达的上调一致(Munger,K.Phelps,W.C.,Bubb,V.,Howley,P.M.,Schlegel,
R.J.Virol.1989；63:4417-4421),(Magaldi,T.G.,Almstead,L.L.,Bellone,S.Prevatt,E.G.,Santin,A.D.,DiMaio,D.Virology 2012；422:114-124)。
Information Centre).Human Papillomavirus and Related Diseases in
World.Summary Report 2014-04-08.[Data Accessed 2014-05-27])。将HPV基因组整合到宿主细胞基因组中与在HPV转化细胞的细胞转化和持续复制所需的两种病毒致癌基因E6和E7的表达的上调一致(Munger,K.Phelps,W.C.,Bubb,V.,Howley,P.M.,Schlegel,
R.J.Virol.1989；63:4417-4421),(Magaldi,T.G.,Almstead,L.L.,Bellone,S.Prevatt,E.G.,Santin,A.D.,DiMaio,D.Virology 2012；422:114-124)。
[0013] HPV瘤形成和癌症的治疗代表了大量尚未满足的医疗需求。市售的疫苗CervarixTM和GardasilTM已被证明可有效预防新型HPV感染病例，并有望降低未来宫颈癌的发病率(综述于Darus,C.J,Mueller,J.J.,Clin.Obstet.Gynecol.2013；56:10-16)。然而，这些疫苗作为治疗宫颈癌的疗法是无效的。另外，在诸如美国等一些市场对疫苗的摄入不佳意味着高风险的HPV感染和由此产生的子宫颈癌将继续成为一个问题。已经鉴定了HPV E1/E2蛋白复合物的小分子抑制剂，但是大多数是高度HPV型特异性的并且靶向低风险HPV型(Wang,Y.,Coulombe,T.,Cameron,D.R.,等J.Biol.Chem.2004；279:6976-6985)(White,P.W.,Faucher,A.M.,Massariol,M.J.,等.Antimicrob.Agents Chemother.2005；49:4834-
4842)。尽管HPV E1和E2蛋白对于HPV基因组的初始复制很重要，但这些基因产物不再需要在整合后维持细胞转化，因此这些潜在的治疗将不适用于瘤形成的后期阶段(Munger,K.,Phelps,W.C.,Bubb,V.,Howley,P.M.,Schlegel,R.J.Virol.1989；63:4417-4421)。当在子宫颈中鉴定出高等级的HPV瘤形成时，目前的标准护理涉及手术切除病变，称为环形电外科切除术(LEEP)(Massad,L.S.,Einstein,M.H.,Huh,W.K.,等J.Low Genit.Tract Dis.2013；
17:S1-S27)。LEEP手术是侵入性的，不会增加不需要的副作用的风险，包括出血、感染和潜在弱化子宫颈，其可能影响女性未来怀孕至足月的能力(Samson SL,Bentley JR,Fahey TJ,McKay DJ,Gill GH.Obstet Gynecol 2005；105:325-332)。不完全切除也可导致瘤形成的复发。
4842)。尽管HPV E1和E2蛋白对于HPV基因组的初始复制很重要，但这些基因产物不再需要在整合后维持细胞转化，因此这些潜在的治疗将不适用于瘤形成的后期阶段(Munger,K.,Phelps,W.C.,Bubb,V.,Howley,P.M.,Schlegel,R.J.Virol.1989；63:4417-4421)。当在子宫颈中鉴定出高等级的HPV瘤形成时，目前的标准护理涉及手术切除病变，称为环形电外科切除术(LEEP)(Massad,L.S.,Einstein,M.H.,Huh,W.K.,等J.Low Genit.Tract Dis.2013；
17:S1-S27)。LEEP手术是侵入性的，不会增加不需要的副作用的风险，包括出血、感染和潜在弱化子宫颈，其可能影响女性未来怀孕至足月的能力(Samson SL,Bentley JR,Fahey TJ,McKay DJ,Gill GH.Obstet Gynecol 2005；105:325-332)。不完全切除也可导致瘤形成的复发。
[0014] 越来越多的证据也强烈地将HPV与肛门、外阴、阴道和阴茎的癌症联系起来(Bruni L.,Barrionuevo-Rosas L.,Serran B.,Brotons M.,Cosano R.,Munoz J.,Bosch F.X.,de Sanjose S.,Castellsague X.ICO Information Centre on HPV and Cancer(HPV Information Centre).Human Papillomavirus and Related Diseases in
World.Summary Report 2014-04-08.[Data Accessed2014-05-27])。虽然不如宫颈癌普遍，但它们与HPV的关联表明这些癌症也可能被靶向HPV相关宫颈癌的治疗剂治疗。
World.Summary Report 2014-04-08.[Data Accessed2014-05-27])。虽然不如宫颈癌普遍，但它们与HPV的关联表明这些癌症也可能被靶向HPV相关宫颈癌的治疗剂治疗。
[0015] 目前还没有市售的HPV特异性小分子抑制剂。因此，可选择性杀伤HPV转化细胞的抑制剂的鉴定对于HPV相关癌症的治疗具有很大益处。本领域期望的是对由人乳头瘤病毒(HPV)(一种与许多不同癌症强烈相关的病毒)转化的细胞具有选择性抗增殖活性的化合物。附图说明
[0016] 参考下文所述的附图来说明本发明。
[0017] 图1显示实施例15在半胱天冬酶-3/7测定中的活性。与HPV阴性细胞系(Saos-2、C33a、HaCat或C33a)相比，实施例15抑制由HPV-16(Caski细胞或SiHa细胞)或由HPV-18(Hela细胞或SCHPV-18细胞)转化的细胞系的增殖。
发明内容
[0018] 已经发现，本发明的芳基取代的杂芳基化合物是在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集的PAR4拮抗剂。因此，本发明提供芳基取代的杂芳基化合物，其为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0019] 还发现，本发明的某些芳基取代的杂芳基化合物是HPV转化细胞复制的选择性抑制剂。因此，本发明提供芳基取代的杂芳基化合物，其对由HPV转化的细胞具有抗增殖活性，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0020] 本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
[0021] 本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0022] 本发明还提供一种治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，包括向需要所述治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0023] 本发明还提供一种治疗人乳头瘤病毒的方法，包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0024] 本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于疗法。
[0025] 本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
[0026] 本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗人乳头瘤病毒的药物中的用途。
具体实施方式
[0028] 本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物：
[0029]
[0030] 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0031] 一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
[0032] 一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
[0033] 一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
[0034] R3a，在每次出现时，独立地为：
[0035] (i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
[0036] (ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
[0037] (iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基或杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
[0038] Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
[0039] 两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
[0040] Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
[0041] Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)；
[0042] 条件是所述化合物不为：
[0043]
[0044] 本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物：
[0045]
[0046] 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0047] 一个R1为H且另一个R1is H为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
[0048] 一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
[0049] 一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
[0050] R3a，在每次出现时，独立地为：
[0051] (i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
[0052] (ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
[0053] (iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基或杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
[0054] Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
[0055] 两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
[0056] Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
[0057] Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。
[0058] 本发明的第三方面提供一种治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症的方法，包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
[0059]
[0060] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0061] 一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
[0062] 一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
[0063] 一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
[0064] R3a，在每次出现时，独立地为：
[0065] (i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
[0066] (ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
[0067] (iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
[0068] Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
[0069] 两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
[0070] Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
[0071] Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)；
[0072] 其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
[0073] 本发明的第四方面提供一种抑制或预防血小板聚集的方法，包括以下步骤：向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物：
[0074]
[0075] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0076] 一个R1为H且另一个R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
[0077] 一个R2为H且另一个R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
[0078] 一个R3为H且另一个R3为取代有0至3个R3a的芳基；
[0079] R3a，在每次出现时，独立地为：
[0080] (i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
[0081] (ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
[0082] (iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
[0083] Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
[0084] 两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
[0085] Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
[0086] Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。
[0087] 本发明的第五方面提供一种治疗人乳头瘤病毒的方法，包括以下步骤：向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物：
[0088]
[0089] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0090] R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、呋喃基、吡喃基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或C1-3烷基硫基；
[0091] R2，在每次出现时，独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRbRb、-C(O)O(C1-6烷基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa，或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、C1-3烷氧基和-CN；
[0092] R3为取代有0至3个R3a的芳基；
[0093] R3a，在每次出现时，独立地为：
[0094] (i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
[0095] (ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
[0096] (iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、杂芳基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和-CH2(杂芳基)，每个取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基；
[0097] Ra，在每次出现时，独立地为H或-CH3；
[0098] 两个Rb连同它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
[0099] Rc，在每次出现时，独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc连同它们所连接的氮原子一起形成单环或二环杂环基；且
[0100] Rd，在每次出现时，独立地为C1-6烷基、氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷基)-O-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基(C1-2亚烷基)、杂芳基(C1-2亚烷基)、芳基-O-(C1-2亚烷基)或杂芳基-O-(C1-2亚烷基)。
[0101] 一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其具有式(II)至(IV)的结构：
[0102]
[0103] 或其盐，其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基，条件是所述化合物不为：
[0104]
[0105] 该实施方案中包括化合物，其中R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。该实施方案中还包括化合物，其中R3为苯基。
[0106] 一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其具有式(II)至(IV)的结构：其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。该实施方案中包括化合物，其中R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。该实施方案中还包括化合物，其中R3为苯基。
[0107] 一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为取代有1至2个R3a的苯基；且R1、R2和R3a在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。还包括化合物，其中R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
[0108] 一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3为取代有1至2个R3a的萘基；且R1、R2和R3a在第一方面中定义。该实施方案中包括化合物，其中R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。还包括化合物，其中R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
[0109] 一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R3a，在每次出现时，独立地为：
[0110] (i)H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(芳基)、-CH(OH)(杂芳基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(C1-6羟基烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1-3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(呋喃基)，其中所述芳基或杂芳基中的每一个取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2,C1-3羟基烷氧基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
[0111] (ii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为取代有0至2个独立选自以下取代基的芳基或杂芳基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
[0112] (iii)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx或-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和-CH2(杂芳基)，其中苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基和杂芳基中的每个取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、-Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa和甲基三唑基。
[0113] 一个实施方案提供式(II)化合物或其盐，其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基，条件是所述化合物不为：
[0114]
[0115] 该实施方案中包括化合物，其中R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。该实施方案中还包括化合物，其中R3为苯基。
[0116] 一个实施方案提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自以下的式(I)化合物：
[0117]
[0118] 或其药学上可接受的盐，其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。该实施方案中包括化合物，其中R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。该实施方案中还包括化合物，其中R3为苯基。
[0119] 一个实施方案提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为-OCH3、-OCHF2或-CH2OCH3；R2为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或-C(O)O(C1-6烷基)；R3为取代有0至2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。该实施方案中包括化合物，其中R1为-OCHF2；R2为Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH或-C(O)OCH3；R3为取代有1或2个R3a的苯基或萘基；且R3a，在每次出现时，独立地为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。该实施方案中还包括化合物，其中R3为苯基。
[0120] 一个实施方案提供式(I)化合物，其选自：3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲腈(1)；7-氯-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(2)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基喹喔啉(3)；3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(4)；2-(二氟甲氧基)-7-乙炔基-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(5)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉(6)；2-(二氟甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(7)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(8)；2-(二氟甲氧基)-
5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(9)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(10)；2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(11)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(12)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(13)；2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(14)；5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(15)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(16)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(17)；5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(18)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-
7-甲基喹喔啉(21)；2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉(22)；5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(23)；5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(24)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(25)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(26)；和7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(27)。
5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(9)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(10)；2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(11)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(12)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(13)；2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(14)；5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(15)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(16)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(17)；5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(18)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-
7-甲基喹喔啉(21)；2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉(22)；5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(23)；5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(24)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(25)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(26)；和7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(27)。
[0121] 一个实施方案提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选择以下的式(I)化合物：3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲腈(1)；7-氯-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(2)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基喹喔啉(3)；3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(4)；2-(二氟甲氧基)-7-乙炔基-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(5)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉(6)；2-(二氟甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(7)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(8)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-
7-(三氟甲基)喹喔啉(9)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(10)；
2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(11)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(12)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(13)；2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(14)；5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(15)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(16)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(17)；5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(18)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(19)；2-(二氟甲氧基)-
7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(20)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-
7-甲基喹喔啉(21)；2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉(22)；5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(23)；5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(24)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(25)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(26)；和7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(27)。
7-(三氟甲基)喹喔啉(9)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(10)；
2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(11)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(12)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(13)；2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(14)；5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(15)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(16)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉(17)；5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(18)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(19)；2-(二氟甲氧基)-
7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(20)；2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-
7-甲基喹喔啉(21)；2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉(22)；5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(23)；5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(24)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉(25)；2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉(26)；和7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉(27)。
[0122] 本发明可在不脱离其精神或基本属性的情况下以其它具体形式来实施。本发明涵盖本申请所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和全部实施方案可结合任何其他一个实施方案或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案中的每个单独元素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他元素组合以描述另外的实施方案。
[0123] 定义
[0124] 本领域普通技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，为了清楚起见，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可被组合以形成单个实施方案。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可被组合以便形成其子组合。本申请中鉴定为示例性或优选的实施方案意在是说明性的而非限制性的。
[0125] 除非在本申请中特别指出，否则以单数形式提及的内容也可包括复数。例如，“一”和“一个”可指一个或者一个或多个。
[0126] 本申请使用的短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)化合物包括式(I)化合物和两种或更多种式(I)化合物。
[0127] 除非另外指明，否则假定具有不饱和化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
[0130] 在整个说明书中，本领域技术人员可选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
[0131] 本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
[0132] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0133] 术语“氨基”是指基团-NH2。
[0134] 本申请使用的术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子，1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)，正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字以符号“C”后的下标出现时，下标更具体地定义特定基团可能含有的碳原子数。例如，“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链和支链烷基。
[0135] 本申请使用的术语“氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4-氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
[0136] 本申请使用的术语“氨基烷基”意在包括取代有一个或多个氨基的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4-氨基烷基”意在包括取代有一个或多个氨基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH(NH2)CH3。
[0137] 术语“羟基烷基”包括取代有一个或多个羟基的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
[0138] 术语“羟基-氘代烷基”包括取代有一个或多个羟基和一个或多个氘原子的支链和直链饱和烷基。羟基-氘代烷基的代表性实例包括但不限于-CD2OH和-CH(CD3)2OH。
[0139] 术语“羟基-氟烷基”包括取代有一个或多个羟基和一个或多个氟原子的支链和直链饱和烷基。羟基-氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF2OH和-CF2CH2OH。
[0140] 本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1至10。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如，“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链亚烷基。此外，例如，“C0-4亚烷基”表示键和具有1至4个碳原子的直链和支链亚烷基。
[0141] 本申请使用的“氘代亚烷基”是指其中一个或多个氢原子已被氘原子取代的亚烷基。例如，“C1-6氘代亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链氘代亚烷基。
[0142] 本申请使用的“氟亚烷基”是指取代有一个或多个氟原子的亚烷基。例如，“C1-6氟代亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链氟亚烷基。
[0143] 术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链烯基。
[0144] 术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链炔基。
[0145] 本申请使用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字以符号“C”后的下标出现时，下标更具体地定义特定环烷基可能含有的碳原子数。例如，C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
[0146] 术语“氟环烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个氟基团取代的环烷基。
[0147] 术语“环烷基亚烷基”是指通过亚烷基连接到母体分子部分的环烷基。例如，“(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)”表示通过键或C1-2亚烷基与母体分子部分连接的C3-6环烷基。
[0148] 本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
[0149] 术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”代表通过氧键(-O-)连接的如上定义的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
[0150] 术语“羟基烷氧基”表示通过氧键(-O-)连接的如上定义的羟基烷基。例如，“C1-4羟基烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4羟基烷氧基。
[0151] 本申请使用的术语“环烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基，例如环丙氧基(-O(环丙基))。
[0152] 本申请使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)”表示通过C1-6烷氧基与母体分子部分连接的C1-3烷氧基。
[0153] 本申请使用的术语“烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)”表示通过C1-3亚烷基与母体分子部分连接的C1-3烷氧基。
[0154] 本申请使用的术语“氟烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基连接的氟烷氧基。例如，“(C1-2氟烷氧基)-(C1-2亚烷基)”表示通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的C1-2氟烷氧基。
[0155] 本申请使用的术语“烷氧基-氟代亚烷基”是指通过氟亚烷基与母体分子部分连接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)”表示通过C1-3氟亚烷基与母体分子部分连接的C1-3烷氧基。
[0156] 本申请使用的术语“氘代烷氧基-氘代亚烷基”是指通过氘亚烷基与母体分子部分连接的氘代烷氧基。例如，“(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)”表示通过C1-3氘代亚烷基与母体分子部分连接的C1-3氘代烷氧基。
[0157] 本申请使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基，例如甲基硫基(-SCH3)。例如，“C1-3烷基硫基”表示具有1至3个碳原子的烷基硫基。
[0158] 本申请使用的术语“芳基”是指通过除去与芳环键合的一个氢原子衍生自含有芳环的分子的一组原子。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和1,2,3,4-四氢萘基-5-基。
[0159] 本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。
[0160] 本申请使用的术语“芳基氧基”是指通过氧基连接的芳基。
[0161] 本申请使用的术语“苯氧基”是指通过氧基(-O-苯基)连接的苯基。
[0162] 术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
[0163] 术语“杂环”或“杂环基”可互换使用，并且是指非芳族3至7元单环基团和6至11元二环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的这种基团的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且进一步条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季铵化。完成二环基团的稠环可仅含有碳原子并且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可连接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可为未取代的或可含有一个或多个取代基，只要化合价允许。
[0164] 示例性的单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂 基、氮杂 基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。
[0165] 术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5-或6-元单环基团和9-或10-元二环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环基团的稠环可仅含有碳原子并且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化并且氮原子可任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但其它稠合的一个或多个环可为芳族或非芳族的。杂芳基可连接在任何环的任何可用的氮或碳原子。杂芳基环系可为未取代的或可含有一个或多个取代基。
[0166] 示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
[0167] 示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
[0168] 本申请使用的术语“杂芳氧基”是指通过氧基与母体分子部分连接的杂芳基。
[0169] 术语“芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的芳基。例如，“芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的芳基。
[0170] 术语“杂芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基。例如，“杂芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基。
[0171] 术语“芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的芳基氧基。例如，“芳基氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的芳基氧基。
[0172] 术语“杂芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基氧基。例如，“杂芳基氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基氧基。
[0173] 本发明化合物可作为无定形固体或结晶固体提供。冻干可用来提供作为无定形固体的化合物。
[0174] 应进一步理解，式(I)化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化的方法是本领域已知的。
[0175] 另外，式(I)化合物在其制备之后可被分离和纯化以获得含有等于或大于99％的式(I)化合物(“基本上纯的”)的量的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本上纯的“式(I)化合物在本申请中也被视作本发明的一部分。
[0176] “稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示对于经受从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂足够稳定的化合物。本发明意在具体实施稳定的化合物。
[0177] 本发明化合物意在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般实例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)也包括氘代甲基，诸如-CD3。
[0178] 生物学
[0179] 术语"PAR4拮抗剂"表示血小板聚集的抑制剂，其结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导。通常，与对照细胞中的这种活性相比，PAR4活性以剂量依赖性方式降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。对照细胞是尚未用该化合物处理的细胞。PAR4活性通过本领域的任何标准方法确定，包括本申请描述的那些(例如PAR4表达细胞中的钙动员、血小板聚集，测量例如钙动员、p-选择素或CD40L释放的血小板活化测定，或血栓形成和止血模型)。术语"PAR4拮抗剂"还包括抑制PAR1和PAR4两者的化合物。
[0180] 理想的是找到与已知抗血小板药相比具有有利和改善特性的化合物，其具有作为实例给出的一个或多个以下类别，并且不意在进行限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除；(b)药物性质；(c)剂量要求；(d)降低血液浓度峰-谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)减少临床药物相互作用的责任(liability)的因素；(g)减少不良副作用的可能性(potential)的因素，包括对其他生物靶标的选择性；(h)具有降低出血倾向(propensity)的改善的治疗指数；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
[0181] 本申请使用的术语"化合物"意指化学物质，无论是天然存在的还是人工衍生的。化合物可包括例如肽、多肽、合成有机分子、天然存在的有机分子、核酸分子、肽核酸分子及其组分和衍生物。
[0183] 本申请使用的术语"受试者"是指任何可能受益于PAR4拮抗剂治疗的人或非人生物体。示例性受试者包括具有心血管疾病危险因素的任何年龄的人，或已经经历过一次心血管疾病发作的患者。常见的危险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇升高。
[0184] 在一些实施方案中，受试者为具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的物种。本申请使用的术语"双重PAR1/PAR4血小板受体库"意指受试者在血小板或其前体中表达PAR1和PAR4。具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括人、非人灵长类动物和豚鼠。
[0185] 在其它实施方案中，受试者为具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的物种。本申请使用的术语"双重PAR3/PAR4血小板受体库"意指受试者在血小板或其前体中表达PAR3和PAR4。具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括啮齿动物和兔。
[0186] 本申请使用的"治疗(treating或treatment)"包括治疗哺乳动物，特别是人的疾病状态，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即导致疾病状态的消退。
[0187] 本申请使用的"预防(prophylaxis)"或"防治(prevention)"涵盖旨在降低临床疾病状态发生的可能性的哺乳动物，特别是人的亚临床疾病状态的预防性治疗。基于已知与一般人群相比增加遭受临床疾病状态风险的因素选择患者进行预防性治疗。"预防"治疗可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为对尚未呈现临床疾病状态的受试者进行治疗，而将二级预防定义为防止第二次出现相同或类似的临床疾病状态。
[0188] 本申请使用的"降低风险"涵盖降低临床疾病状态发生率的疗法。因此，初级和二级预防疗法为减少风险的实例。
[0189] "治疗有效量"意在包括当单独或组合施用时抑制和/或拮抗PAR4和/或预防或治疗本申请所列病症的有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指导致预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续或同时施用。
[0190] 本申请使用的术语"血栓形成(thrombosis)"是指在血管内形成或存在血栓(血栓(pl.thrombi))，可能导致由血管供应的组织的缺血或梗塞。本申请使用的术语"栓塞(embolism)"是指由血液流入其贮存部位的凝块或异物突然阻塞动脉。本申请使用的术语"血栓栓塞(thromboembolism)"是指由从起源部位塞住另一血管的血流携带的血栓形成物质阻塞血管。术语"血栓栓塞性疾病症(thromboembolic disorder)"包含"血栓性"和"栓塞性"病症(定义如上)。
[0191] 本申请使用的术语"血栓栓塞性病症"包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请使用的术语"血栓栓塞性病症"还包括具体病症，其选自但不限于不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：假体瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架，血液氧合器、分流器、血管进入端口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室以及血管移植物。手术包括但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入治疗和血液透析。在另一实施方案中，术语"血栓栓塞性病症"包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
[0192] 在另一实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤颤和由医疗植入物和装置而造成的血栓形成。
[0193] 在另一实施方案中，本发明提供一种初级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种初级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成和由医疗植入物和装置而造成的血栓形成。
[0194] 在另一实施方案中，本发明提供一种二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤颤和静脉血栓形成。
[0195] 本申请使用的术语"中风"是指由颈总动脉(carotid communis)、颈内动脉(carotid interna)或脑内动脉闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉血栓性中风。
[0196] 值得注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如，旁路后)和再闭塞(例如，在经皮腔内冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由以下条件引起，包括但不限于：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期卧床、心房纤颤、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病，药物或激素的作用和妊娠并发症。
[0197] 血栓栓塞性病症常与具有动脉粥样硬化患者有关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、血脂异常和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时也是动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞性病症)的风险因素。
[0198] 同样，心房纤颤常与血栓栓塞性病症相关。心房纤颤和随后的血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和各种各样的心脏异常以及甲状腺毒症。
[0199] 糖尿病常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。更常见的2型的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、身体活动不足、种族/种族划分、先前空腹血糖或葡萄糖耐量测试受损、妊娠糖尿病史或"大婴儿"分娩史、高血压、低HDL胆固醇和多囊卵巢综合征。
[0200] 血栓形成与多种肿瘤类型相关，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤和霍奇金或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究表明，具有血栓形成的患者中的癌症频率反映了一般人群中具体癌症类型的频率。(Levitan,N.等人,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999)；LevineM.等人,N.Engl.J.Med.,334(11):677-681(1996)；Blom,J.W.等人,JAMA,293(6):715-722(2005))。因此，与男性血栓形成有关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，与女性血栓形成有关的最常见的癌症为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。观察到的癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)发生率是显著的。不同肿瘤类型之间VTE的变化率最可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有以下任何或全部风险因素：(i)癌症的阶段(即转移的存在)，(ii)中央静脉导管的存在，(iii)手术和抗癌疗法包括化疗，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践是给予具有晚期肿瘤的患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞性病症。FDA已批准了许多低分子量肝素制剂用于这些适应症。
[0201] 本申请使用的术语"药物组合物"意指任何组合物，其含有至少一种治疗或生物活性剂并且适于向患者施用。这些制剂中的任何一种都可通过本领域公知和公认的方法来制备。参见例如Gennaro,A.R.,ed.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(2000)。
[0202] 药学上可接受的载体包括可用于本发明药物组合物的稀释剂、佐剂和赋形剂，包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂诸如TWEEN表面活性剂(ICI Americas,Inc.,Delaware)或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠，磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物诸如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-环糊精或其它增溶衍生物也可有利地用于增强本申请所述式的化合物的递送。
[0203] 本发明包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导的化合物(在本申请中称为"PAR4拮抗剂"或"治疗性化合物")。
[0204] 药物组合物使用本领域已知的方法施用。优选地，所述化合物通过口服、经直肠、鼻内、通过吸入、局部或胃肠外，例如皮下、腹膜内、肌肉内和静脉内施用。任选将所述化合物作为治疗药物的混合物(cocktail)的组分配制以治疗血栓栓塞性病症。在一个实施方案中，药物组合物经口服施用。
[0205] 利用常规方法将本申请所述的治疗性化合物配制成药物组合物。例如，将PAR4拮抗剂配制成用于口服施用的胶囊或片剂。胶囊可含有任何标准的药学上可接受的材料，诸如明胶或纤维素。片剂可根据常规操作通过压缩治疗化合物与固体载体和润滑剂的混合物来配制。固体载体的实例包括淀粉和糖膨润土。所述化合物以含有粘合剂(例如乳糖或甘露醇)、常规填充剂和压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式施用。其它制剂包括软膏剂、栓剂、糊剂、喷雾剂、贴剂、乳膏剂、凝胶剂、可吸收海绵或泡沫剂。这样的制剂使用本领域公知的方法生产。本发明的组合物也可用于肠胃外施用，诸如静脉内、皮下、肌肉内和腹膜内施用。适用于肠胃外施用的制剂的实例包括活性剂与等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液或另一种标准药学上可接受的赋形剂中的水溶液。标准增溶剂诸如PVP或环糊精也用作递送治疗性化合物的药物赋形剂。
[0206] PAR4拮抗剂的优选剂量是生物活性剂量。生物活性剂量是将抑制PAR4的切割和/或信号传导并具有抗血栓形成作用的剂量。期望地，PAR4拮抗剂具有将PAR4的活性比未处理的对照水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或100％以上。血小板中PAR4的水平通过本领域已知的任何方法测量，包括例如受体结合测定、血小板聚集、血小板活化测定(例如通过FACS的p-选择素表达)、蛋白质印迹或使用PAR4切割敏感性抗体的ELISA分析。或者，通过评估由PAR4引发的细胞信号传导(例如钙动员或其它第二信使测定)来测量PAR4的生物学活性。
[0207] 在一些实施方案中，治疗有效量的PAR4化合物优选为约小于100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg或小于1mg/kg。在更优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mg/kg。在最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于1mg/kg。正如本领域技术人员所认识的，有效剂量取决于施用途径和赋形剂的使用而变化。
[0208] 本发明的PAR4拮抗剂的活性可在多种体外测定中测量。示例性测定如下所示。
[0209] FLIPR测定是用于测量本发明的PAR4拮抗剂活性的示例性体外测定。在该测定中，通过PAR4激动剂在PAR4表达细胞中诱导细胞内钙动员，并监测钙动员。
[0210] AYPGKF为一种已知的PAR4激动剂。另一种PAR4激动剂为H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如实施例B中所示，在FLIPR测定中验证了H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2作为PAR4激动剂。使用AYPGKF对H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2进行约180个化合物的IC50值的并排比较。结果表明两种测定之间的强相关。此外，与AYPGKF相比，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2具有改善的激动剂活性，其具有在FLIPR测定中比AYPGKF的EC50低10倍的EC50。可使用本领域技术人员公知的方法合成H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。
[0211] FLIPR测定也可用作反向筛选(counterscreen)来测试表达PAR1和PAR4两者的细胞系中的激动剂活性或PAR1拮抗剂活性。可通过化合物抑制由PAR1激动剂肽SFLLRN或其它PAR1激动剂肽诱导的钙动员的能力来测试PAR1拮抗剂活性。
[0212] 如实施例C中所示，本发明化合物可在体外测试它们抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。γ-凝血酶为不再与PAR1相互作用的α-凝血酶的蛋白水解产物，选择性切割并激活PAR4(Soslau,G.et al.,"Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib",J.Biol.Chem.,276:21173-21183(2001))。
可在96孔微孔板聚集测定格式中或使用标准血小板凝集计监测血小板聚集。聚集测定也可用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或血栓烷类似物U46619诱导的血小板聚集的选择性。
可在96孔微孔板聚集测定格式中或使用标准血小板凝集计监测血小板聚集。聚集测定也可用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或血栓烷类似物U46619诱导的血小板聚集的选择性。
[0213] 本发明的PAR4拮抗剂的活性也可在多种体内测定中测量。可提供血栓形成和止血的模型以测试本发明的PAR4拮抗剂作为抗血栓形成剂的效力的示例性哺乳动物包括但不限于豚鼠和灵长类。相关的功效模型包括但不限于电诱导颈动脉血栓形成、FeCl3诱导的颈动脉血栓形成和动静脉分流血栓形成。肾出血时间、肾脏出血时间和其它出血时间测量的模型可用于评估本发明所述的抗血栓剂的出血风险。
[0214] 在另一实施方案中，本发明提供了治疗由致癌性、高风险HPV引起的瘤形成或癌症的方法。HPV相关癌症可通过子宫颈抹片检查(Pap smear testing)或通过使用测量细胞内HPV DNA基因组存在的临床HPV检测试剂盒胶进行诊断。HPV诱导的瘤形成包括影响子宫颈、外阴、阴道、阴茎和肛门的HPV阳性肛门生殖器癌。HPV与几乎所有宫颈癌、>70％的阴道癌和肛门癌、40％的外阴癌和49％的阴茎癌有关(Bruni L.,Barrionuevo-Rosas L.,Serran B.,Brotons M.,Cosano R.,Munoz J.,Bosch F.X.,de Sanjose S.,Castellsague X.ICO Information Centre on HPV and Cancer(HPV Information Centre).Human Papillomavirus and Related Diseases in World.Summary Report 2014-04-08.[Data Accessed 2014-05-27])。肛门生殖器肿瘤可根据细胞学分级，并且包括低度鳞状上皮内病变(LSIL)，高度鳞状上皮内病变(HSIL)，原位癌(CIS)和浸润性癌，并且通过尺寸、形状和异常细胞数量方面的细胞学变化来定义。本发明提供一种治疗与HPV感染相关的HSIL、CIS和侵袭性癌症的方法。尽管大多数头颈癌与高度使用烟草或酒精相关，但头颈癌的增加百分比也与HPV相关。这些头颈癌包括扁桃体癌，舌根癌(base of tonguecancer)和其它口咽癌，也可使用本发明的方法进行治疗。
[0215] 期望找到将选择性杀死或抑制由HPV转化的细胞的增殖的化合物。HPV诱导的癌症的存活和增殖独特地取决于两种病毒基因产物HPV E6和E7蛋白的作用。来自整合HPV基因组的这些蛋白质的表达与HSIL和癌症进展的后期阶段相关，并且保护感染的细胞免于细胞凋亡或衰老(通常会防止不受控细胞增殖的过程)。杀死或抑制HPV感染细胞的增殖但不影响未感染的非癌细胞的化合物的鉴定可提供治疗HPV相关癌症的手段，同时最小化不良副作用的可能性。
[0216] 所提及的HPV病毒涵盖所有致癌或高危型HPV，包括HPV-16、-18、-26、-31、-33、-35、-39、-45、-51、-52、-53、-56、-58、-59、-66、-67、-68、-70、-73和-82。
[0217] 生物学测定
[0218] 材料
[0219] 1)PAR1和PAR4激动剂肽
[0220] SFFLRR是已知的高亲和力PAR1选择性激动剂肽。(参考文献：Seiler,S.M.,"Thrombin receptor antagonists",Seminars in Thrombosis and Hemostasis,22(3):223-232(1996).)合成PAR4激动剂肽AYPGKF和H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。在FLIPR测定(对于H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2而言EC50值为8μM且对于AYPGKF而言EC50值为60μM)和洗涤的血小板聚集测定(对于H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2而言EC50值为0.9μM且对于AYPGKF而言EC50值为12μM)中，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2显示比AYPGKF改善的PAR4激动剂活性。
[0221] 2)表达PAR4的细胞
[0222] 通过转染人PAR4(F2R23)cDNA表达载体的标准方法产生稳定表达PAR4的HEK293细胞，并基于PAR4蛋白表达或mRNA表达进行选择。这些细胞使用 (荧光成像板读取器；Molecular Devices Corp.)展示对PAR4激动剂肽诱导的细胞内钙升高的功能性响应。
这些细胞也表达内源性PAR1并且可在用PAR1激动剂肽刺激时引发钙信号。因此，相同的细胞也用于确定针对PAR1的选择性和两种受体的激动剂活性。繁殖来自HEK293PAR4克隆1.2A(BMS Arctic ID 383940)的细胞并用于钙动员研究。
这些细胞也表达内源性PAR1并且可在用PAR1激动剂肽刺激时引发钙信号。因此，相同的细胞也用于确定针对PAR1的选择性和两种受体的激动剂活性。繁殖来自HEK293PAR4克隆1.2A(BMS Arctic ID 383940)的细胞并用于钙动员研究。
[0223] 3)制备富血小板血浆(PRP)
[0224] 将人血液以每9ml血液1ml的比例收集在3.8％柠檬酸钠中，并在RT6000B离心机中以900转/分钟(rpm)在室温离心15分钟。收集PRP并用于聚集测定。将最终浓度为1单位/mL的Refludan(Berlex Labs,Wayne,NJ)(一种重组水蛭素)添加到样品中以选择性地防止由残余α-凝血酶污染诱导的PAR1活化。将剩余的血液样品在室温以2500rpm离心5分钟以收集贫血小板血浆(PPP)。
[0225] 4)洗涤血小板(WP)的制备
[0226] 以每10ml血液1.4ml的比例在ACD(85mM柠檬酸三钠、78mM柠檬酸、110mM D-葡萄糖，pH 4.4)中收集人血。通过在170g离心14分钟分离PRP，并通过在1300g离心6分钟使血小板进一步沉淀。用含有1mg/ml牛血清白蛋白的10ml ACD洗涤血小板一次。在Tyrode缓冲液(137mM NaCl、2mM KCl、1.0mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES pH 7.4)中以约2.5X108/ml重悬血小板。
[0227] 在表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定
[0228] 使用HEK293细胞中基于FLIPR的钙动员测定来测量对PAR1的PAR4拮抗作用、激动作用和选择性。通过监测H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2诱导的细胞内钙动员，在表达PAR4的细胞中测试本发明的PAR4拮抗剂的活性。还进行了激动剂活性和PAR1拮抗剂活性的反向筛选。简而言之，将表达PAR1/PAR4的HEK293细胞在含有10％热灭活FBS、1％青霉素-链霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL Zeocin的DMEM(Life Technology,Grand Island,NY)中在37℃和5％CO2生长。在实验前将细胞在黑色384孔Purecoat胺透明底板(Becton Dickinson Biosciences,San Jose,CA)中以10,000个细胞/孔在30μL生长培养基中铺板过夜，并在37℃的潮湿室中与5％CO2过夜。在添加化合物之前，将细胞培养基替换为40μL含1X钙和镁的Hank平衡盐水溶液(HBSS)(含有20mM HEPES)和1:1000稀释荧光钙指示剂(Codex Biosolutions,Gaithersburg,MD)。在37℃30分钟温育期和在室温另外30分钟温育和平衡期后，以0.17％二甲基亚砜(DMSO)最终浓度以不同浓度添加
20μL测试化合物(稀释于1X HBSS缓冲液中)。使用功能性药物筛选系统(FDSS,Hamamatsu,Japan)测量荧光强度的变化以确定激动剂活性。然后将细胞在室温温育30分钟，随后添加
20μL激动剂肽用于拮抗剂活性测量。常规测试PAR4激动剂肽(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2)和PAR1激动剂肽(SFFLRR)以确保在测定中的EC50值(对于PAR4激动剂肽为约5μM和对于PAR1激动剂肽为约2μM)的合适响应。化合物效能来源于11点浓度-响应曲线。
20μL测试化合物(稀释于1X HBSS缓冲液中)。使用功能性药物筛选系统(FDSS,Hamamatsu,Japan)测量荧光强度的变化以确定激动剂活性。然后将细胞在室温温育30分钟，随后添加
20μL激动剂肽用于拮抗剂活性测量。常规测试PAR4激动剂肽(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2)和PAR1激动剂肽(SFFLRR)以确保在测定中的EC50值(对于PAR4激动剂肽为约5μM和对于PAR1激动剂肽为约2μM)的合适响应。化合物效能来源于11点浓度-响应曲线。
[0229] γ凝血酶诱导的血小板聚集测定
[0230] 本发明化合物抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力在96孔微孔板聚集测定形式中进行测试。简而言之，将90μL的PRP或经洗涤的血小板在37℃用3倍系列稀释的测试化合物(被制备为于二甲基亚砜(DMSO)中的100倍储备溶液)预温育5分钟。通过添加终浓度为50-100nM的10μL的γ-凝血酶(Haematologic Technologies,Inc.Essex Junction,VT)引发聚集，其每天滴定以实现80％的血小板聚集。然后将板置于37℃的 Plus Plate Reader(Molecular Devices)中。使用动力学分析模式在405nm的波长处监测血小板聚集。在第一个数据采集时间点之前，将板摇动10秒钟以使混合充分。随后每10秒钟收集一次数据，总计达7分钟。使用 5.4.1软件收集数据并导出到Microsoft Excel进行
分析。使用通过激动剂单独实现75％血小板活化的时间点的光密度(OD)值用于分析。未经任何处理的PRP样品的OD值作为OD最大值，并且来自不含血小板的PPP样品的OD值用作OD最小值。基于下式计算血小板聚集抑制(IPA)：％IPA＝(100-100*[OD化合物–OD最小值]/[OD最大值–OD最小值])。使用32位 Version 2 Build 30的XLfit(ID Business
Solutions Limited)，通过将％IPA值与单点浓度响应方程拟合来计算测试化合物的IC 50值：Y＝A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}，。
分析。使用通过激动剂单独实现75％血小板活化的时间点的光密度(OD)值用于分析。未经任何处理的PRP样品的OD值作为OD最大值，并且来自不含血小板的PPP样品的OD值用作OD最小值。基于下式计算血小板聚集抑制(IPA)：％IPA＝(100-100*[OD化合物–OD最小值]/[OD最大值–OD最小值])。使用32位 Version 2 Build 30的XLfit(ID Business
Solutions Limited)，通过将％IPA值与单点浓度响应方程拟合来计算测试化合物的IC 50值：Y＝A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}，。
[0231] 通过使用用于PAR1的SFFLRR、用于胶原蛋白受体的胶原蛋白(Chrono-Log,Havertown,PA)、用于P2Y1和P2Y12的ADP及用于血栓素受体的U46619(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI)，还采用聚集测定来测试化合物针对其它血小板受体的选择性。
[0232] α-凝血酶诱导的血小板聚集测定
[0233] 可使用人经洗涤的血小板测试PAR4拮抗剂抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。将拮抗剂与经洗涤的血小板预温育20分钟。通过将1.5nMα-凝血酶(Haematologic Technologies,Essex Junction,VT)以1000rpm的搅拌速度添加至300μl经洗涤的血小板来引发聚集。使用光学聚集计(Chrono-Log,Havertown,PA)监测血小板聚集并测量6分钟时的曲线下面积(AUC)。使用媒介物对照计算IC50值为0％抑制。
[0234] 组织因子诱导的血小板聚集测定
[0235] 可在组织因子驱动的聚集测定中测试PAR1或PAR4拮抗剂抑制由内源性凝血酶诱导的血小板聚集的能力。通过添加CaCl2和重组人组织因子引发聚集，其通过激活血浆中的凝血途径导致凝血酶的产生。还向样品中添加抗凝剂，诸如50μg/ml的玉米胰蛋白酶抑制剂(Haematologic Technologies,Essex Junction,VT)和 FG(Centerchem,Norwalk,CT)，以防止研究期间纤维蛋白凝块形成。使用标准仪器(包括光学聚集仪或阻抗聚集仪)监测血小板聚集。
[0236] 下表列出了采用在PAR4FLIPR测定中测试的各种本发明化合物获得的结果。
[0237] 表A
[0238]
[0239]
[0240] 下表列出了采用在PRPγ凝血酶测定中测试的实施例6获得的结果。
[0241] 表B
[0242]
[0243] HPV测定
[0244] 细胞培养
[0245] Caski(目录号CRL-1550)、SiHa(目录号HTB-35)、C33A(目录号HTB-31)、Saos-2(ATCC HTB-85)和Hela(目录号CCL-2)细胞获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。将人宫颈癌细胞系Caski、SiHa、Hela和C33A及人骨肉瘤细胞系Saos-2和人角质形成细胞细胞系HaCaT在补充有10％胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM,Invitrogen目录号11965-092)中培养。在补充有10％FBS的Roswell Park Memorial Institute-1640培养基(Invitrogen目录号11875-093)中培养结肠直肠癌细胞系HCT-116。将所有细胞在37℃在
5％CO2的潮湿气氛中在空气中温育。为了建立SCHPV-18细胞系，将在KBM Gold-角化细胞基础培养基(Lonza,目录号192060)中培养的一百万个原代新生儿人类包皮角质形成细胞(Invitrogen,目录号C-001-5C)，使用Amaxa Nucleofector II(设定T-007)与5μg HPV-18质粒DNA(ATCC目录号45152D)进行电穿孔。将细胞与2μg编码G418抗性的质粒pZSGreen1-N1(Clontech目录号632448)共转染，并且在100μg/ml G418中选择细胞4天，之后选择被去除。
在化合物测试之前六个月将细胞维持在培养物中。Southern印迹证实HPV18基因组的整合。
与pZSGreen1-N1平行转染的对照细胞在选择后四天变为衰老，并且培养物不能扩大。将SCHPV-18细胞维持在E培养基中(Fehrmann F,Laimins LA.Human papillomavirus type
31 life cycle:methods for study using tissue culture models.Methods Mol Biol
2005；292:317-330)。
5％CO2的潮湿气氛中在空气中温育。为了建立SCHPV-18细胞系，将在KBM Gold-角化细胞基础培养基(Lonza,目录号192060)中培养的一百万个原代新生儿人类包皮角质形成细胞(Invitrogen,目录号C-001-5C)，使用Amaxa Nucleofector II(设定T-007)与5μg HPV-18质粒DNA(ATCC目录号45152D)进行电穿孔。将细胞与2μg编码G418抗性的质粒pZSGreen1-N1(Clontech目录号632448)共转染，并且在100μg/ml G418中选择细胞4天，之后选择被去除。
在化合物测试之前六个月将细胞维持在培养物中。Southern印迹证实HPV18基因组的整合。
与pZSGreen1-N1平行转染的对照细胞在选择后四天变为衰老，并且培养物不能扩大。将SCHPV-18细胞维持在E培养基中(Fehrmann F,Laimins LA.Human papillomavirus type
31 life cycle:methods for study using tissue culture models.Methods Mol Biol
2005；292:317-330)。
[0246] 细胞活力测试
[0247] 为进行增殖测定，将细胞置于用于CellTiter Glo活力测定的白色聚苯乙烯96孔板(Costar目录号3917)或用于CellTiter Blue活力测定的96孔特殊光学板(Costar目录号3614)中。将细胞铺板在不含抗生素的适当生长培养基中。细胞铺板2小时后，添加稀释于DMSO中的200x化合物储备液至终浓度为0.5％。将板在37℃温育4天，然后根据制造商的说明书使用CellTiter Blue(Promega目录号G8081)或CellTiter Glo(Promega目录号G7572)评估细胞活力。对于CellTiter Blue活力测定，使用SpectraMax Gemini EM(Molecular Devices)采集激发波长530nm和发射波长590nm的数据。对于CellTiter Glo活力测定，使用Envision Mulitlabel Reader(Perkin Elmer目录号2104-0010)收集数据。为了计算IC50和EC50值，使用四参数逻辑公式[y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))]拟合抑制百分比曲线，其中A和B表示最小和最大％抑制，C为IC50值，D为Hill斜率，并且x表示化合物浓度。
[0248] 可使用体外建立的细胞系来测试化合物选择性抑制经HPV转化的细胞增殖的能力。下表C列出了使用各种本发明化合物测试其对这些细胞增殖的影响所获得的结果。用各种化合物处理经HPV16转化的Caski或SiHa细胞，经HPV18转化的Hela细胞，或HPV阴性对照细胞系(Saos-2或C33a)。IC50值表示观察到细胞增殖减少50％时的计算浓度。与HPV阴性的Saos-2或C33a细胞系不同，经HPV转化的细胞系依赖于HPV的存在以继续增殖。因此，将经HPV转化的细胞系的IC50值与从HPV阴性细胞系获得的IC50值进行比较可用于测试化合物选择性。
[0249] 表C
[0250] 用于细胞表达的选择性抗增殖活性人乳头瘤病毒(HPV+)18和16型。
[0251]
[0252]
[0253] 细胞凋亡测定
[0254] 细胞凋亡是其中由蛋白水解切割事件控制的级联事件导致染色质浓缩、细胞膜起泡、细胞DNA断裂和细胞死亡的细胞过程。半胱天冬酶3和7是启动控制凋亡晚期阶段的酶。因此，半胱天冬酶-3/-7活性可作为响应化合物处理诱导细胞凋亡的量度。对于半胱天冬酶-3/7活性测定，在化合物处理前2小时将细胞铺在含有10％FBS的DMEM中的96孔板
(Costar目录号3917)中。细胞用0.5％DMSO终浓度的化合物处理，然后根据制造商的说明进行半胱天冬酶-Glo 3/7测定(Promega目录号G8090)。该测定法测量从半胱天冬酶靶向的DEVD氨基酸序列释放氨基荧光素底物时的荧光素酶活化(McStay,G.Pl et al,Cell Death Differ 15:322-331(2008))。使用具有孔直径6mm，高4.2mm和每孔测量时间0.1秒的EnVision Multilabel Reader(Perkin Elmer目录号2104-0010)测量发光。
(Costar目录号3917)中。细胞用0.5％DMSO终浓度的化合物处理，然后根据制造商的说明进行半胱天冬酶-Glo 3/7测定(Promega目录号G8090)。该测定法测量从半胱天冬酶靶向的DEVD氨基酸序列释放氨基荧光素底物时的荧光素酶活化(McStay,G.Pl et al,Cell Death Differ 15:322-331(2008))。使用具有孔直径6mm，高4.2mm和每孔测量时间0.1秒的EnVision Multilabel Reader(Perkin Elmer目录号2104-0010)测量发光。
[0255] 在使用三种经HPV转化的细胞系(Caski、SiHa和SCHPV-18)和四种HPV阴性细胞系(HCT-116、HaCat、C33a和Saos-2)的凋亡测定中测试实施例15。用一系列浓度的化合物处理细胞系，并相对于经媒介物(DMSO)处理的对照测量诱导的半胱天冬酶-3/-7活性。图1的结果显示，实施例15选择性诱导HPV阳性细胞系中的细胞凋亡，如半胱天冬酶-3/-7活性增加大于10倍所证明。
[0256] 制备方法
[0257] 本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的许多方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法，以及合成有机化学领域已知的合成方法，或者通过本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料并适于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应当与所提出的转化一致。这有时需要判断来修改合成步骤的顺序或者选择一个特定的工艺方案而不是另一个，以获得期望的本发明化合物。
[0258] 还将认识到，在本领域中规划任何合成路线的另一主要考虑因素是明智选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。描述受过训练的从业者的多种替代方案的权威性解释是Wuts et al.(Greene'sProtective Groups In Organic Synthesis,4th Edition,Wiley-Interscience(2006)。
[0259] 如方案1所示，式(I)化合物可通过式Ia的芳基卤化物与有机金属物质R3-M的钯催化交叉偶联来获得。
[0260] 方案1
[0261]
[0262] 或者，式I化合物还可通过方案2中所示的式Ib的芳基硼酸与卤化物R3-X的钯催化交叉偶联来制备。
[0263] 方案2
[0264]
[0265] 如方案3所示，制备式Ia和Ib的喹啉的一种方法是通过二胺Ic与酮醛Id的缩合反应。通常，缩合将产生两种可通过色谱分离的区域异构体。式Ia的结构可经由Suzuki-Miyaura反应转化为硼酸Ib。
[0266] 方案3
[0267]
[0268] 方案4中显示了式Ia和Ib的喹啉的区域特异性合成。用溴乙酸甲酯将适当保护的邻硝基苯胺Ie烷基化，得到化合物If。化合物If的脱保护和化合物Ig的还原应引发环化以产生化合物Ih。化合物Ih可被氧化成式Ii的喹啉-2-酮，其可用卤氧化磷(oxophosphorus halide)转化为中间体Ij。化合物Ij中的卤化物可用含有R1基团的亲核试剂置换为化合物Ia，并且可经由Suzuki-Miyaura反应将式Ia化合物转化成相应的式Ib的硼酸。中间体Ii也可通过在碱诸如K2CO3存在下与氯二氟乙酸钠缩合反应转化为Ik。二氟烷氧基可用含有R1基团的亲核试剂置换成化合物Ia。
[0269] 方案4
[0270]
[0271] 通用方法
[0272] 除非另有说明，否则以下方法用于示例性实施例中。
[0273] 使用以下方法之一，通过在运行Discovery VP软件的Shimadzu Analytical HPLC系统上进行的反相分析型HPLC分析产物：
[0274] 方法A： Luna C18柱(4.6 x 50mm或4.6 x 75mm)，用100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA,UV 220nm)的
2、4或8min梯度以4mL/min洗脱。
2、4或8min梯度以4mL/min洗脱。
[0275] 方法B： Luna C18柱(4.6 x 50mm)，用100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA,UV 220nm)的4min梯度以
4mL/min洗脱。
4mL/min洗脱。
[0276] 使用以下方法之一，使用运行Discovery VP软件的Shimadzu Preparative HPLC系统，进行反相制备型HPLC。
[0277] 方法A： Axia Luna 5μm C18 30 x 75mm柱，用100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA,UV 220nm)的10min梯度以40mL/min洗脱。。
[0278] 方法B：YMC Sunfire 5μm C18 30 x 100mm柱，用100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA,UV220nm)的10min梯度以40mL/min洗脱。
[0279] 使用以下条件，在与运行MassLynx 3.5版软件的Waters ZQ质谱仪相结合的运行Discovery VP软件的Shimadzu HPLC系统上获得LCMS色谱图：
[0280] 方法A：使用溶剂A(10％乙腈、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％乙腈、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；2min内0-100％的溶剂B，然后1min内100％的溶剂B。柱：
Luna 3u C18(2)(2.0 x 30mm)。流速为5ml/min并将UV检测设定为
220nm。LC柱保持在室温。
Luna 3u C18(2)(2.0 x 30mm)。流速为5ml/min并将UV检测设定为
220nm。LC柱保持在室温。
[0281] 方法B：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；4min内0-100％的溶剂B，然后1min内100％的溶剂B.柱：
Luna 5u C18(4.5 x 30mm)。流速为4ml/min并将UV检测设定为220nm。
LC柱保持在室温。
Luna 5u C18(4.5 x 30mm)。流速为4ml/min并将UV检测设定为220nm。
LC柱保持在室温。
[0282] 另外，使用以下正交HPLC条件来检查化合物的纯度：
[0283] 两次分析型LC/MS注射被用于确定最终纯度。注射1条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；10分钟内10-100％的溶剂B，然后在5分钟内100％的溶剂B。柱：Sunfire C18 3.5um(4.6 x 150mm)。流速为
2ml/min。并将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。注射2条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；10分钟内10-100％的溶剂B，然后在5分钟内100％的溶剂B。柱：Xbridge Phenyl 3.5um(4.6 x 150mm)。流速为2ml/min并将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
2ml/min。并将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。注射2条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；10分钟内10-100％的溶剂B，然后在5分钟内100％的溶剂B。柱：Xbridge Phenyl 3.5um(4.6 x 150mm)。流速为2ml/min并将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
[0284] 实施例
[0285] 在以下实施例中进一步限定了本发明。应当理解，这些实施例仅以说明性方式给出。根据以上讨论和实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。结果是，本发明不受下文阐述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求限定。
[0286] 缩写
[0287] Boc 叔丁氧基羰基
[0288] BOC2O 二(叔丁氧基羰基)醚
[0289] DMA 二甲基乙酰胺
[0290] DCM 二氯甲烷
[0291] DMF 二甲基甲酰胺
[0292] DMAP 二甲基氨基吡啶
[0293] DMSO 二甲基亚砜
[0294] dppp 双(二苯基膦基)丙烷
[0295] EtOAc 乙酸乙酯
[0296] EtOH 乙醇
[0297] MeCN 乙腈
[0298] MeOH 甲醇
[0301] TFA 三氟乙酸盐
[0302] THF 四氢呋喃
[0303] TLC 薄层色谱
[0304] HPLC 高压液相色谱
[0305] MS 质谱
[0306] g 克
[0307] h或hr 小时
[0308] min. 分钟
[0309] mL 毫升
[0310] mmol 毫摩尔
[0311] RT 保留时间
[0312] 中间体I-1
[0313] 2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
[0314]
[0315] 中间体I-1A：N-(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
[0316]
[0317] 向2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺(9.6g,41.6mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加DMAP(0.508g,4.16mmol)，接着添加作为固体的BOC2O(22.67g,104mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过真空除去溶剂。将粗产物溶于少量氯仿并装载至120g硅胶管柱(2个单独的柱)，将其用5％EtOAc/己烷洗脱4min.，然后用5％至30％EtOAc/己烷的12min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-1A(17.12g,39.7mmol,96％产率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.80-7.79(m,1H),7.73(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.42(s,18H)；LC-MS：方法A,RT＝1.90min,MS(ESI)m/z:230.0和232.0(M-2Boc)+。
[0318] 中间体I-1B：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
[0319]
[0320] 向中间体I-1A(17.1g,39.6mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加TFA(6.11mL,79mmol)并将混合物在室温搅拌1.0h。通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷(3X)萃取，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-1B，其为黄色固体(12.88g,88％产率)：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.68(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),2.42(s,3H),
1.51(s,9H)；LC-MS：方法A,RT＝1.53min,MS(ESI)m/z:231.0和233.0(M-Boc)+。
1.51(s,9H)；LC-MS：方法A,RT＝1.53min,MS(ESI)m/z:231.0和233.0(M-Boc)+。
[0321] 中间体I-1C：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯[0322]
[0323] 将中间体I-1B(12g,26.3mmol)溶于DMF(80mL)，用水浴冷却。添加Cs2CO3(25.8g,79mmol)。将深棕色溶液在室温搅拌10min，然后逐滴添加2-溴乙酸甲酯(4.37mL,
47.6mmol)。添加溴乙酸甲酯后，棕色消退成黄色。将混合物在室温搅拌1.0h，用EtOAc稀释，并用水淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿并装载至330g硅胶管柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱5min，然后用5％至50％EtOAc/己烷的
12min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-1C(15.2g,37.7mmol,95％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)指示为旋转异构体的混合物：δ7.75-7.67(m,2H),
4.61-3.97(m,2H),3.76和3.69(s,3H),2.48和2.43(s,3H),1.55and 1.37(s,9H)；LC-MS：方法A,RT＝1.70min,MS(ESI)m/z:303.0和305.0(M-Boc)+。
47.6mmol)。添加溴乙酸甲酯后，棕色消退成黄色。将混合物在室温搅拌1.0h，用EtOAc稀释，并用水淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿并装载至330g硅胶管柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱5min，然后用5％至50％EtOAc/己烷的
12min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-1C(15.2g,37.7mmol,95％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)指示为旋转异构体的混合物：δ7.75-7.67(m,2H),
4.61-3.97(m,2H),3.76和3.69(s,3H),2.48和2.43(s,3H),1.55and 1.37(s,9H)；LC-MS：方法A,RT＝1.70min,MS(ESI)m/z:303.0和305.0(M-Boc)+。
[0324] 中间体I-1D：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
[0325]
[0326] 向中间体I-1C(15.2g,37.7mmol)中添加4.0N HCl/二噁烷(47.1ml,188mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，用EtOAc(2X)捕捉(chase)，得到中间体I-1D(13.6g,40.1mmol,106％产率)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.88(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.80(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),4.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.08(d,J＝17.1Hz,1H),
3.69(s,3H),2.46(s,3H)；LC-MS：方法A,RT＝1.94min,MS(ESI)m/z:303.1和305.1(M+H)+。
3.69(s,3H),2.46(s,3H)；LC-MS：方法A,RT＝1.94min,MS(ESI)m/z:303.1和305.1(M+H)+。
[0327] 中间体I-1E：5-溴-7-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
[0328]
[0329] 在用水浴冷却的1L烧瓶中，向中间体I-1D(13.6g,40.1mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加浓HCl(13.35mL,160mmol)，接着添加氯化亚锡(II)二水合物(36.1g,160mmol)。将混合物在68℃搅拌2.5h。通过真空除去MeOH。粗品在水(100mL)/EtOAc(200mL)中分配，并用4.0N NaOH(约90mL)调节pH至中性。形成的白色析出物是非常细的颗粒，其非常难于通过过滤除去。将混合物转移至分液漏斗中。收集有机层。水层进一步用EtOAc(2X 200mL)萃取。
合并的有机层用水(2X)和盐水(2X)洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-1E(8.36g,34.7mmol,87％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),
6.87(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),6.56(dd,J＝1.1,0.6Hz,1H),5.46(s,1H),3.76(d,J＝2.2Hz,
2H),2.14(s,3H)；LC-MS：方法A,RT＝1.66min,MS(ESI)m/z:241.0和243.0(M+H)+。
合并的有机层用水(2X)和盐水(2X)洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-1E(8.36g,34.7mmol,87％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),
6.87(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),6.56(dd,J＝1.1,0.6Hz,1H),5.46(s,1H),3.76(d,J＝2.2Hz,
2H),2.14(s,3H)；LC-MS：方法A,RT＝1.66min,MS(ESI)m/z:241.0和243.0(M+H)+。
[0330] 中间体I-1F：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇
[0331]
[0332] 在1L烧瓶中，向中间体I-1E(6.7g,27.8mmol)于MeOH(50mL)中的混悬液中添加30％过氧化氢(28.4mL,278mmol)，接着添加4.0N NaOH(20.84mL,83mmol)。将混合物在室温搅拌5min，然后在60℃温和加热。加热15min后，反应变得强烈放热，表明反应开始。移开加热浴并继续搅拌30min直至混合物完全澄清。用水浴冷却至室温后，通过真空除去MeOH。然后用2.0N HCl中和该混合物(至pH 2-3)并冰冷却。通过过滤收集形成的析出物，用水洗涤，在空气中真空干燥1.0h，然后在60℃真空干燥2.0h，并在高真空下干燥，得到中间体I-1F(6.55g,27.4mmol,99％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.52(br.s.,
1H),8.17(s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(s,1H),2.40(s,3H；LC-MS：方法A,RT＝
1.62min,MS(ESI)m/z:239.0和241.0(M+H)+。
1H),8.17(s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(s,1H),2.40(s,3H；LC-MS：方法A,RT＝
1.62min,MS(ESI)m/z:239.0和241.0(M+H)+。
[0333] 中间体I-1G：5-溴-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
[0334]
[0335] 将中间体I-1F(7.4g,26.9mmol)和碳酸钾(18.56g,134mmol)于DMF(120mL)中的混合物在100℃加热5min。按一份添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(16.40g,107.6mmol)，并将混合物在100℃搅拌10min。混合物从黄色浆液变成棕色。将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿/甲苯中，用330g ISCO柱纯化，其用5％二氯甲烷/己烷洗脱3min，然后用5-70％DCM/己烷洗脱40min(12min梯度时间)。将期望级分合并，浓缩，得到中间体I-1G(6.0g,
20.76mmol,77％产率)，其为浅黄色固体。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),7.89(d,J＝
1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.63(t,JHF＝71.80Hz,1H),2.59(s,3H)；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.82(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.09min,MS(ESI)m/z:289.0和291.0(M+H)+。
20.76mmol,77％产率)，其为浅黄色固体。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),7.89(d,J＝
1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.63(t,JHF＝71.80Hz,1H),2.59(s,3H)；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.82(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.09min,MS(ESI)m/z:289.0和291.0(M+H)+。
[0336] 中间体I-1：
[0337] 将中间体I-1G(1.04g,3.60mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.370g,5.40mmol)、乙酸钾(0.883g,8.99mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.147g,0.180mmol)于二噁烷(14mL)中的混合物通过鼓泡氩气脱气10min。将反应小瓶密封并在微波反应器中在135℃加热30min。将混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。将滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量甲苯并装载至40g硅胶管柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱2min，然后用5％至75％EtOAc/己烷的18min梯度洗脱。浓缩期望的级分并冻干，得到中间体I-1(0.93g,72％产率)，其为苍白色固体。因为存在两套信号，所以1HNMR是复杂的。19FNMR表明为单一化合物。19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.64(s.,2F)。LC-MS：方法A,RT＝2.01min,MS(ESI)m/z:225.0(硼+
酸) 。
酸) 。
[0338] 实施例1
[0339] 3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲腈
[0340]
[0341] 中间体1A：4-溴-2-碘-6-硝基苯胺
[0342]
[0343] 将4-溴-2-硝基苯胺(1.4g,6.45mmol)添加至碘(1.801g,7.10mmol)/EtOH(30mL)中，接着添加硫酸银(2.213g,7.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并过滤。固体用EtOAc洗涤。浓缩滤液。将粗产物溶于少量氯仿并装载至120g硅胶管柱，其用5％洗脱3min，然后用5％至40％的18min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体1A(1.8g,5.25mmol,81％产率)，其为棕色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.25(d,J＝2.2Hz,1H),
8.04(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS：方法A,RT＝2.08min,未观察到MS(ESI)。
8.04(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS：方法A,RT＝2.08min,未观察到MS(ESI)。
[0344] 中间体1B：5-溴-3-碘苯-1,2-二胺
[0345]
[0346] 向中间体1A(4.5g,13.12mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中添加浓缩HCl(5.47mL,65.6mmol)，接着添加氯化亚锡(II)二水合物(11.84g,52.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将其用冰冷的4.0NNaOH(18mL)和EtOAc/水处理。搅拌10min后，通过过滤除去白色固体。分出滤液，收集有机层，用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿并装载至80g硅胶管柱，其用5％洗脱3min，然后用5％至50％的12min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体1B(3.3g,10.55mmol,80％产率)，其为淡棕色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),3.81(br.s.,2H),3.54(br.s.,2H)；LC-MS：方法A,RT＝1.82min,MS(ESI)m/z:312.8和313.8(M++
H) 。
H) 。
[0347] 中间体1C：7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-碘喹喔啉
[0348]
[0349] 向中间体1B(3.3g,10.55mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(50％于PhMe中)(2.58mL,12.65mmol)。将混合物在45℃加热2.0h。冷却至室温后，通过过滤收集析出物，用EtOH洗涤，得到7-溴-5-碘喹喔啉-2-醇和6-溴-8-碘喹喔啉-2-醇的混合物(2.83g,8.06mmol,76％产率)。1HNMR指示为两种异构体的混合物。LC-MS：方法A,RT＝1.80and 1.88min,MS(ESI)m/z:351.0和353.0(M+H)+。异构体的混合物用于下一步骤。
[0350] 将7-溴-5-碘喹喔啉-2-醇和6-溴-8-碘喹喔啉-2-醇(2.82g,8.04mmol)和碳酸钾(22.21g,161mmol)于DMF(50mL)和水(2.5mL)中的混合物在90℃加热4min，然后添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。在90℃15min后，添加另一份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。在90℃15min后，添加第三份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。
在90℃15min后，添加第四份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。反应完成后，将其冷却至室温，用二氯甲烷/水稀释。将反应混合物在室温搅拌15min，通过过滤除去不溶性物质。收集滤液并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至120g硅胶管柱，其用5％洗脱5min，然后用5％至40％的18min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体1C(0.625g,1.559mmol,19.40％产率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,
19
1H),7.65(t,JHF＝71.25Hz,1H)；F NMR(471MHz,二氯甲烷-d2)δ-90.28(s,1F)；LC-MS：方法A,RT＝2.29min,MS(ESI)m/z:未检测MS。
在90℃15min后，添加第四份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。反应完成后，将其冷却至室温，用二氯甲烷/水稀释。将反应混合物在室温搅拌15min，通过过滤除去不溶性物质。收集滤液并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至120g硅胶管柱，其用5％洗脱5min，然后用5％至40％的18min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体1C(0.625g,1.559mmol,19.40％产率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,
19
1H),7.65(t,JHF＝71.25Hz,1H)；F NMR(471MHz,二氯甲烷-d2)δ-90.28(s,1F)；LC-MS：方法A,RT＝2.29min,MS(ESI)m/z:未检测MS。
[0351] 中间体1D：7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉
[0352]
[0353] 将中间体1C(725mg,1.808mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(302mg,1.989mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(89mg,0.108mmol)于甲苯(12mL)和EtOH(4.00mL)中的混合物用氩气脱气。向该溶液中添加碳酸钠(2M,1.582mL,3.16mmol)。将混合物在压力烧瓶中在75℃加热过夜。HPLC指示反应完成。将其用EtOAc/水稀释。收集有机层，用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至40g硅胶管柱，其用5％洗脱3min，然后用5％至60％的15min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体1D(540mg,1.417mmol,78％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.69(s,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.48(t,JHF＝71.53Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),3.90(s,3H)；19F NMR(471MHz,乙腈-d3)δ-90.44(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.40min,MS(ESI)m/+z:381.0和383.0(M+H) 。
[0354] 实施例1：
[0355] 将中间体1D(37mg,0.097mmol)、氰化锌(6.84mg,0.058mmol)、三氟乙酸钯(II)(2.58mg,7.77μmol)和锌粉(zinc dust)(1.269mg,0.019mmol)于DMA(1.0mL)中的混合物通过鼓泡氩气脱气5min。然后添加外消旋的-2-(二叔丁基膦基)-1,1'-联萘(6.19mg,0.016mmol)。将反应容器密封，在室温搅拌10分钟，并在90℃加热过夜。反应混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。通过过滤除去不溶物。收集滤液，有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使用制备型HPLC(方法A，40-100％B在10min内；流速为40mL/min)纯化粗残余物。浓缩期望的级分并冻干，得到实施例1(16mg,0.047mmol,48.9％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.72(s,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(t,JHF＝71.46Hz,1H)7.62-7.58(m,2H),7.09-7.05(m,2H),3.87(s,3H)；19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-90.24(d,JHF＝68.36Hz2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.13min,MS(ESI)m/z:328.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：96％。
[0356] 实施例2
[0357] 7-氯-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉
[0358]
[0359] 中间体2A：2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
[0360]
[0361] 将中间体1D(140mg,0.367mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(107mg,0.422mmol)、乙酸钾(90mg,0.918mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.00mg,0.029mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物通过鼓泡氩气脱气5min。将其在90℃加热2.5h并在80℃加热过夜。将混合物用EtOAc/水稀释并通过过滤除去不溶性物质。将滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至12g硅胶管柱，其用5％洗脱3min，然后用5％至40％的12min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体2A(142mg,0.332mmol,90％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.66(s,1H),8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(t,JHF＝72.08Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.08-7.04(m,2H),3.91(s,3H),1.42(s,12H)；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.84(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.36min,MS(ESI)m/z:429.1(M+H)+。
[0362] 实施例2：
[0363] 在微波小瓶中，向溶于MeOH(1.0mL)的中间体中间体2A(15.5mg,0.036mmol)中添加溶于水(0.6mL)的氯化铜(II)(16mg,0.12mmol)。将混浊的溶液在90℃加热3.0h，然后在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc/水稀释，有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。使用制备型HPLC(方法A，10min内60-100％B，流速40mL/min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例2(9mg,0.026mmol,72.4％产率)，其为1
白色冻干物。H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.64(s,1H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(t,JHF＝
71.80Hz,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.11-7.07(m,2H),3.90(s,3H)；19F NMR(471MHz,乙腈-d3)δ-90.23(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.35min,MS(ESI)m/z:337.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：98％。
白色冻干物。H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.64(s,1H),7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(t,JHF＝
71.80Hz,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.11-7.07(m,2H),3.90(s,3H)；19F NMR(471MHz,乙腈-d3)δ-90.23(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.35min,MS(ESI)m/z:337.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：98％。
[0364] 实施例3
[0365] 2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-乙烯基喹喔啉
[0366]
[0367] 将中间体1D(50mg,0.131mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(7.58mg,6.56μmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液用氩气脱气3min。从注射器添加三丁基(乙烯基)甲锡烷(0.046mL,0.157mmol)。将混合物密封并在110℃的微波反应器中加热30min。在真空下除去溶剂。使用制备型HPLC(方法A，10min内55-100％B，流速40mL/min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例3(37mg,0.112mmol,85％产率)，其为白色冻干物。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.57(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.85-7.83(m,
1H),7.69(t,JHF＝71.80Hz,1H)；7.65-7.61(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.02(dd,J＝17.7,
19
10.9Hz,1H),6.14(d,J＝17.6Hz,1H),5.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.90(s,3H)；F NMR
(471MHz,乙腈-d3)δ-90.00(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.33min,MS(ESI)m/z:329.0(M+H)+。
分析型HPLC纯度：99％。
1H),7.69(t,JHF＝71.80Hz,1H)；7.65-7.61(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.02(dd,J＝17.7,
19
10.9Hz,1H),6.14(d,J＝17.6Hz,1H),5.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.90(s,3H)；F NMR
(471MHz,乙腈-d3)δ-90.00(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.33min,MS(ESI)m/z:329.0(M+H)+。
分析型HPLC纯度：99％。
[0368] 实施例4
[0369] 3-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-甲酸甲酯
[0370]
[0371] 向中间体1D(115mg,0.302mmol)于DMSO(4.0mL)/MeOH(2.000mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(10.84mg,0.048mmol)、dppp(19.91mg,0.048mmol)和TEA(0.126mL,0.905mmol)。将所得混合物吹扫(3x)，在40psi下在加压瓶中装入一氧化碳，并在70℃搅拌过夜。反应用盐水/EtOAc淬灭。有机层用盐水洗涤(3X)，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿/甲苯并装载至4g硅胶管柱，其用5％洗脱2min，然后用5％至60％的10min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到实施例4(108mg,0.288mmol,95％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.71(s,1H),8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,
1H),7.69(t,JHF＝71.53Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.10-7.06(m,2H),4.05(s,3H),3.92(s,
19
3H)；F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.90(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.04min,MS(ESI)m/z:
361.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：96％。
1H),7.69(t,JHF＝71.53Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.10-7.06(m,2H),4.05(s,3H),3.92(s,
19
3H)；F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-89.90(s,2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.04min,MS(ESI)m/z:
361.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：96％。
[0372] 实施例5
[0373] 2-(二氟甲氧基)-7-乙炔基-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉
[0374]
[0375] 中间体5A：2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹喔啉
[0376]
[0377] 向于TEA(1.042mL,7.48mmol)和THF(0.5mL)中的中间体1D(47.5mg,0.125mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.75mg,0.012mmol)和碘化亚铜(I)(2.373mg,0.012mmol)中添加乙炔基三甲基硅烷(0.031mL,0.218mmol)。混合物用氩气脱气2min，然后密封并在70℃加热过夜。反应混合物用EtOAc(3.0mL)稀释，过滤除去固体物质。将滤液浓缩，溶于少量氯仿并装载至4g硅胶管柱，其用5％洗脱2min，然后用5％至50％的10min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到中间体5A(50mg,0.125mmol,101％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),7.61(t,JHF＝71.80Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.01(d,J＝7.4Hz,2H),3.86(d,J＝1.1Hz,3H),0.26(d,J＝1.4Hz,8H)；19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ-90.09(s,1F)；LC-MS：方法A,RT＝2.99min,MS(ESI)m/z:399.1(M+H)+。
[0378] 实施例5：
[0379] 向于THF(0.7mL)and MeOH(2.1mL)中的中间体5A(50mg,0.125mmol)添加碳酸钾(52.0mg,0.376mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0h。除去溶剂。粗产物在EtOAc/0.2N HCl之间分配。有机层用盐水洗涤，以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿并装载至4g硅胶管柱，其用5％洗脱2min，然后用5％至50％的10min梯度洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到实施例5(10mg,0.030mmol,23.69％产率)。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.63(s,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(t,JHF＝71.80Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.10-7.06(m,2H),3.89(s,3H),3.69(s,1H)；19F NMR(471MHz,乙腈-d3)δ-90.15(s,
2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.10min,MS(ESI)m/z:327.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：99％。
2F)；LC-MS：方法A,RT＝2.10min,MS(ESI)m/z:327.0(M+H)+。分析型HPLC纯度：99％。
[0380] 实施例6
[0381] 2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉
[0382]
[0383] 向中间体I-1G(20mg,0.069mmol)和(4-甲氧基苯基)硼酸(15.77mg,0.104mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.39mg,4.15μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后逐滴添加碳酸钠(0.042mL,2M,0.083mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5min，然后置于120℃的微波反应器中30min。LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。使用制备型HPLC(方法A，10min内50-100％B，然后100％B 2min)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例6(12mg,0.037mmol,53.7％产率)。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ
8.55(s,1H),7.87-7.49(m,5H),7.10-7.02(m,2H),3.88(s,3H),2.61(s,3H).19F NMR
(376MHz,乙腈-d3)δ-90.43(s,2F)。LC-MS：方法B,RT＝4.31min,MS(ESI)m/z:317.0(M+H)+。
分析型HPLC纯度：99％。
8.55(s,1H),7.87-7.49(m,5H),7.10-7.02(m,2H),3.88(s,3H),2.61(s,3H).19F NMR
(376MHz,乙腈-d3)δ-90.43(s,2F)。LC-MS：方法B,RT＝4.31min,MS(ESI)m/z:317.0(M+H)+。
分析型HPLC纯度：99％。
[0384] 除非另有说明，否则使用两种分析型LC/MS注射条件来确定产物的最终纯度。条件1：柱：Waters BEH C18,2.0 x 50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；
流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-100％B持续4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min。条件2：柱：Waters BEH C18,2.0 x
50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙醇:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5甲醇:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-100％B持续4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min。
流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-100％B持续4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min。条件2：柱：Waters BEH C18,2.0 x
50mm,1.7-μm颗粒；流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙醇:水；流动相B：含10mM乙酸铵的95:5甲醇:水；温度：40℃；梯度：在0％B保持0.5min，0-100％B持续4分钟，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min。
[0385] 实施例7
[0386] 2-(二氟甲氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0387]
[0388] 中间体7A：6-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮
[0389]
[0390] 4-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(J.Med.Chem.,2006,49(12),3719-3742)(4g,15.68mmol)、乙醇(40mL)和2-氧代乙酸乙酯(3.84g,18.82mmol)在微波小瓶中合并。将反应混合物在微波中加热至80℃并保持2小时。重复该操作三次，过滤合并的粗物质。白色固体用乙醇洗涤，得到10.5g。将该物质于50mL DMF中在80℃搅拌10分钟，并立即过滤。用乙醇再次洗涤白色固体，得到5.1g的7-溴-6-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮。将滤液合并，浓缩并在硅胶上用25％乙酸乙酯/己烷纯化，得到异构体的混合物。通过超临界流体色谱分离6-溴-
7-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(2g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.24(3,1H),
7.70(s,1H)。LC/MS(条件1)1.8min.,M-1:293.0和291.0，精确质量：293.9和291.9。
7-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(2g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.24(3,1H),
7.70(s,1H)。LC/MS(条件1)1.8min.,M-1:293.0和291.0，精确质量：293.9和291.9。
[0391] 中间体7B：6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇
[0392]
[0393] 将6-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(117mg,0.399mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(91mg,0.599mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(19.56mg,0.024mmol)于甲苯(2994μl)和乙醇(998μl)中的混合物置于氩气下。向该溶液中添加2M碳酸钠水溶液(399μl,0.799mmol)。然后将混合物在120℃微波加热30min。将反应混合物冷却并用20mL乙酸乙酯和5mL水稀释。通过旋转蒸发仪浓缩有机部分。粗产物溶于少量二氯甲烷并装载至12g硅胶管柱且用20-80％乙酸乙酯/己烷洗脱。分离起始物质和期望产物的混合物。未经进一步纯化即使用。LC/MS(条件1)2.7min.,M-1:319.5，精确质量：320.3。
[0394] 实施例7：
[0395] 将2-氯-2,2-二氟乙酸钠(122mg,0.800mmol)、6-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(64.1mg,0.2mmol)和碳酸铯(163mg,0.500mmol)于DMF(2000μl)中合并且在95℃微波加热20分钟。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19 x 200mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19 x 10mm,5-μm颗粒；流动相A：水；流动相B：甲醇；缓冲液：0.1％TFA；梯度：在19.5分钟内40-95％B，然后在95％B保持14.0分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。产物的产量为
15.4mg，通过LCMS分析的估计纯度为98％。
15.4mg，通过LCMS分析的估计纯度为98％。
[0396] LCMS(条件2)4.5min.,M+1＝371.5,EM＝370.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07-9.02(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.92(t,J＝71.0Hz,1H),7.42-7.35(m,
2H),7.12-7.03(m,2H),3.85(s,3H)。
2H),7.12-7.03(m,2H),3.85(s,3H)。
[0397] 实施例8
[0398] 2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0399]
[0400] 中间体8A：5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇
[0401]
[0402] 向3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(3400mg,12.93mmol)于乙醇(40ml)中的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(2904mg,14.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌两夜。过滤混合物并用DMF洗涤。通过制备型HPLC,MeOH-TFA-H2O,Phenomenex-Luna柱30x100mm(20％B-100％1
B,15min)纯化滤液，收集期望产物，其为白色固体。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),
7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝1.0Hz,1H)含有约20％不期望的8-溴-6-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),8.19-8.13(m,1H),8.05-7.99(m,1H)。
B,15min)纯化滤液，收集期望产物，其为白色固体。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),
7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝1.0Hz,1H)含有约20％不期望的8-溴-6-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),8.19-8.13(m,1H),8.05-7.99(m,1H)。
[0403] 中间体8B：5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇
[0404]
[0405] 将5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(1g,3.41mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.570g,3.75mmol)和磷酸钾水溶液(2N,5.12mL,10.24mmol)的DMF(20mL)溶液置于氩气下填充。添加四(三苯基膦)钯(0.079g,0.068mmol)并将混合物在70℃加热2小时。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。将残余物在50g硅胶柱上用5:1己烷:乙酸乙酯纯化。收集级分，获得630mg(55％)的期望产物，其为黄色固体。LCMS:(条件2)
1
2.1min.,M+1＝321.1,EM＝320.1。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.48(br.s.,1H),8.32(s,
1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.12-7.08(m,2H),
3.32(s,3H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-60.28(s,3F)。
1
2.1min.,M+1＝321.1,EM＝320.1。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.48(br.s.,1H),8.32(s,
1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.12-7.08(m,2H),
3.32(s,3H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-60.28(s,3F)。
[0406] 实施例8：
[0407] 根据实施例8，以16％产率自5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇制备2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉，其为白色冻干物：1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.76(s,1H),8.20(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(t,JHF＝71.5Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.12-7.08(m,2H)；19F NMR(471MHz,乙腈-d3)δ-
63.18(s,3F)、-90.36(s,2F)；LCMS:(Phenom.Luna C18 30x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；0至100％B.RT＝2.39min.)M+1＝371.0,EM＝370.1(M+H)+。
63.18(s,3F)、-90.36(s,2F)；LCMS:(Phenom.Luna C18 30x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；0至100％B.RT＝2.39min.)M+1＝371.0,EM＝370.1(M+H)+。
[0408] 实施例9
[0409] 2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0410]
[0411] 使用操作5和3，自5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.30(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(t,J＝71.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),4.00(s,3H)。LCMS：(条件2)4.6min.,M+1＝439.2,EM＝438.1。
[0412] 实施例10
[0413] 2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0414]
[0415] 使用操作5和3，自5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(t,J＝71.3Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.27-7.22(m,2H),7.10(s,1H),3.84(s,3H)。LCMS：(条件2)
4.6min.,M+1＝371.1,EM＝370.1。
4.6min.,M+1＝371.1,EM＝370.1。
[0416] 实施例11
[0417] 2-(二氟甲氧基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0418]
[0419] 使用操作5和3，自5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合1
物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.21-8.17(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(t,J＝71.3Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.11-7.06(m,2H),3.92(s,3H)。LCMS：(条件2)
4.7min.,M+1＝421.1,EM＝420.1。
物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.21-8.17(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(t,J＝71.3Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.11-7.06(m,2H),3.92(s,3H)。LCMS：(条件2)
4.7min.,M+1＝421.1,EM＝420.1。
[0420] 实施例12
[0421] 2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0422]
[0423] 使用操作5和3，自5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(t,J＝71.3Hz,1H),7.64(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H)。LCMS：(条件2)4.5min.,M+1＝389.1,EM＝388.1。
[0424] 实施例13
[0425] 2-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0426]
[0427] 使用操作5和3，自5-溴-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.38-8.34(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.94(t,J＝71.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.41-7.34(m,1H),3.93(s,3H)。LCMS：(条件2)4.7min.,M+1＝439.2,EM＝438.1。
[0428] 实施例14
[0429] 2-(二氟甲氧基)-8-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)喹喔啉
[0430]
[0431] 使用操作5和3，自8-溴-6-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),8.38(d,J＝1.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.46(t,JHF＝71.5Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),3.93(s,3H)；19F NMR(471MHz,氯仿-d)δ-62.54(s,3F)、-90.65(s,2F)；LCMS:(Phenom.Luna C18 30x4.6mm 5m；
A：10％MeCN-90％H2O-10mM NH4Ac；B：90％MeCN-10％H2O-10mM NH4Ac；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；40至100％B.RT＝2.15min.)2.2min.,M+1＝371.2,EM＝370.1。
A：10％MeCN-90％H2O-10mM NH4Ac；B：90％MeCN-10％H2O-10mM NH4Ac；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；40至100％B.RT＝2.15min.)2.2min.,M+1＝371.2,EM＝370.1。
[0432] 实施例15
[0433] 5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉
[0434]
[0435] 在0℃，向溴化钾(32.1mg,0.270mmol)和二溴(dibromine)(17.26mg,0.108mmol)于水(1ml)中的溶液中添加2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)喹喔啉(实施例9,20mg,0.054mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌过夜。LC/MS显示约80％转化。经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化粗物质：柱：Waters XBridge C18,19 x 200mm,5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19 x 10mm,5-μm颗粒；流动相A：含20-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5含20-mM乙酸铵的乙腈:水；梯度：在13分钟内60-100％B，然后在
100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。产物的产量为4.7mg，并通过LCMS分析的估计纯度为100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),
8.28(s,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(t,J＝71.3Hz,1H),7.74-
7.71(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),3.96(s,3H)。LC/MS(条件2)4.6min.,M+1＝449.1,EM＝
447.9。
100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。产物的产量为4.7mg，并通过LCMS分析的估计纯度为100％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),
8.28(s,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(t,J＝71.3Hz,1H),7.74-
7.71(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),3.96(s,3H)。LC/MS(条件2)4.6min.,M+1＝449.1,EM＝
447.9。
[0436] 实施例16
[0437] 2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉
[0438]
[0439] 中间体16A：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇
[0440]
[0441] 使用中间体9A的通用操作，自3-溴-5-甲基苯-1,2-二胺制备中间体16A。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18-8.96(m,1H),8.28(s,1H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),2.48(s,3H).LC/MS(条件1)2.0min.,M+1＝239.0,EM＝238.0。
[0442] 实施例16：
[0443] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备实施例16。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.89(s,1H),7.89(t,J＝71.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(s,3H),2.61(s,3H)。LCMS：(条件2)4.6min.,M+1＝385.1,EM＝384.1。
[0444] 实施例17
[0445] 2-(二氟甲氧基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基喹喔啉
[0446]
[0447] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.06-8.00(m,2H),7.90(t,J＝71.3Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.71-7.64(m,1H),2.62(s,3H)。LCMS：(条件2)4.6min.,M+1未观察到。
[0448] 实施例18
[0449] 5-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
[0450]
[0451] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.69(t,J＝71.3Hz,1H),7.61(br.s.,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.39(m,2H),2.63(s,3H)。
[0452] 实施例19
[0453] 2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)喹喔啉
[0454]
[0455] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.76(d,J＝4.5Hz,5H),7.69(t,J＝71.3Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),2.64(s,3H)。
[0456] 实施例20
[0457] 2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉
[0458]
[0459] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,3H),7.69(t,J＝71.3Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.38-7.33(m,2H),2.64(s,3H)。
[0460] 实施例21
[0461] 2-(二氟甲氧基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-甲基喹喔啉
[0462]
[0463] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),7.73(s,1H),7.69(t,J＝71.3Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.5Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),6.74-6.69(m,1H),3.86(s,3H),2.63(s,3H)。
[0464] 实施例22
[0465] 2-(二氟甲氧基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-甲基喹喔啉
[0466]
[0467] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.69(t,J＝71.3Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.34-7.27(m,1H),2.63(s,3H)。
[0468] 实施例23
[0469] 5-(2,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
[0470]
[0471] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.68(t,J＝71.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),2.63(s,3H)。
[0472] 实施例24
[0473] 5-(3,4-二氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
[0474]
[0475] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,2H),7.69(t,J＝71.3Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.52-7.48(m,1H),2.63(s,3H)。
[0476] 实施例25
[0477] 2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)喹喔啉
[0478]
[0479] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.75(m,1H),7.99-7.94(m,2H),7.89(t,J＝71.3Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.79-7.72(m,2H),2.6s,3H)。
[0480] 实施例26
[0481] 2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)喹喔啉
[0482]
[0483] 使用操作5和3，自5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇和适当的硼酸制备标题化合物。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.70(t,J＝71.3Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.34-7.28(m,1H),2.64(s,3H)。
[0484] 实施例27
[0485] 7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯基)喹喔啉
[0486]
[0487] 中间体27A：5-溴-3-碘苯-1,2-二胺
[0488]
[0489] 向4-溴-2-碘-6-硝基苯胺(4.5g,13.12mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加浓HCl(5.47mL,65.6mmol)，接着添加氯化亚锡(II)二水合物(11.84g,52.5mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温并用冰冷的4.0N NaOH水溶液(18mL)和乙酸乙酯处理。搅拌10min后。通过过滤除去白色固体物质。分出滤液。收集有机层，用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于少量氯仿并装载至80g硅胶管柱，其用5％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到产物(3.3g,10.55mmol,80％产率)，其为淡棕色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝2.2Hz,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),3.81(br.s.,2H),3.54(br.s.,2H)；LCMS:(Phenom.LunaC1830x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；0至
100％B.)1.82min,M+1＝313.8,EM＝312.8。
100％B.)1.82min,M+1＝313.8,EM＝312.8。
[0490] 中间体27B：7-溴-5-碘喹喔啉-2-醇
[0491]
[0492] 向5-溴-3-碘苯-1,2-二胺(3.3g,10.55mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(50％于甲苯中)(2.58mL,12.65mmol)。将混合物在45℃加热2.0h。HPLC和LCMS指示反应完成。冷却后，通过过滤收集析出物，用乙醇洗涤，得到中间体27B(2.83g,8.06mmol,76％产率)。1H NMR显示两种异构体的混合物，MS(ESI)m/z:351.0和353.0(M+H)+。
LCMS：(Phenom.Luna C1830x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；0至100％B.)1.80and 1.88min,M+
1＝351.0和353.0,EM＝350.0。
LCMS：(Phenom.Luna C1830x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；流速5mL/min；梯度时间2min；0至100％B.)1.80and 1.88min,M+
1＝351.0和353.0,EM＝350.0。
[0493] 中间体27C：7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-碘喹喔啉
[0494]
[0495] 将6-和7-溴-5-碘喹喔啉-2-醇(2.82g,8.04mmol)和碳酸钾(22.21g,161mmol)于DMF(50mL)和水(2.5mL)的混合物在90℃加热4min，然后添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。在90℃15min后，添加另一份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。在90℃
15min后，添加第三份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。TLC(乙酸乙酯/己烷6:9)用于监测反应的进展。在90℃15min后，添加第四份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。
过滤混合物，固体用10mL DMF洗涤。滤液与约5.0当量的碳酸钾和5.0当量的氯二氟乙酸钠重新进行上述反应。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷和水稀释。将混合物搅拌
15min，并通过过滤除去不溶性物质。收集滤液并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至120g硅胶管柱，其用5％至40％二氯甲烷/己烷洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到产物(0.625g,1.559mmol,19.40％产率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(t,JHF＝71.25Hz,1H)；19F NMR(471MHz,二氯甲烷-d2)δ-90.28(s,1F)。
15min后，添加第三份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。TLC(乙酸乙酯/己烷6:9)用于监测反应的进展。在90℃15min后，添加第四份2-氯-2,2-二氟乙酸钠(4.90g,32.1mmol)。
过滤混合物，固体用10mL DMF洗涤。滤液与约5.0当量的碳酸钾和5.0当量的氯二氟乙酸钠重新进行上述反应。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷和水稀释。将混合物搅拌
15min，并通过过滤除去不溶性物质。收集滤液并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至120g硅胶管柱，其用5％至40％二氯甲烷/己烷洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到产物(0.625g,1.559mmol,19.40％产率)，其为白色固体：1H NMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ8.66(s,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(t,JHF＝71.25Hz,1H)；19F NMR(471MHz,二氯甲烷-d2)δ-90.28(s,1F)。
[0496] 实施例27：
[0497] 将7-溴-2-(二氟甲氧基)-5-碘喹喔啉(725mg,1.808mmol),(4-甲氧基苯基)硼酸(302mg,1.989mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(89mg,0.108mmol)于甲苯(12mL)和乙醇(4.00mL)中的混合物用氩气脱气。向该溶液中添加2M碳酸钠(1.582mL,3.16mmol)。然后将混合物在75℃于压力瓶中加热过夜。HPLC显示干净的反应。用乙酸乙酯和水稀释。收集有机层，用盐水洗涤并以硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并装载至40g硅胶管柱，其用5％至60％二氯甲烷/己烷洗脱。合并期望的级分并浓缩，得到产物(540mg,1.417mmol,78％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,乙腈-d3)δ8.69(s,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.48(t,JHF＝71.53Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),3.90(s,3H)；19F NMR(471MHz,乙腈-d3)δ-
90.44(s,2F)；RT＝2.40min,MS(ESI)m/z:381.0和383.0(M+H)+。LCMS：(Phenom.Luna C18
30x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；
流速5mL/min；梯度时间2min；0至100％B.)2.40min,M+1＝381.0和383.0,EM＝380.0。
90.44(s,2F)；RT＝2.40min,MS(ESI)m/z:381.0和383.0(M+H)+。LCMS：(Phenom.Luna C18
30x4.6mm 5m；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220nm；
流速5mL/min；梯度时间2min；0至100％B.)2.40min,M+1＝381.0和383.0,EM＝380.0。
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