用于递送治疗剂的方法和设备专利检索-触觉反馈电脑图像专利检索查询-专利查询网

用于递送治疗剂的方法和设备

阅读：371发布：2022-01-31

专利汇可以提供用于递送治疗剂的方法和设备专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用于向受试者可再现地、一致地和有效地递送治疗剂的方法和设备。本公开内容包括用于通过孔口向受试者可控地施用治疗剂的设备、相对于孔口以预定的空间关系布置的多个穿透电极、以及可操作地连接至电极的电信号发生器。，下面是用于递送治疗剂的方法和设备专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于向受试者内的预定组织部位可控地递送治疗剂的设备，包括：
筒匣组装件，其包括外筒匣、内筒匣、被配置用于容纳所述治疗剂的容器、以及针毂，其中所述外筒匣提供一容器接收器，该容器接收器被配置用于接收所述容器；
施加器，其包括被配置用于接收所述筒匣组装件或其一部分的筒匣组装件接收器和一插入检测器，其中所述插入检测器被配置用于感测所述容器在所述容器接收器中的装载；
容器联锁，其中所述容器联锁被配置用于将所述设备锁定而无法致动，直至所述容器正确地装载在所述容器接收器中；
至少一个注射孔口，其在所述药剂装载在所述容器中时与所述治疗剂流体连通，并且所述治疗剂通过该至少一个注射孔口施用；
多个穿透电极，其相对于所述孔口以预定的空间关系布置；
电场发生器，其被配置用于生成电信号且可操作地连接到所述电极；以及可控的能量源，其足以将预定量的所述治疗剂以预定的速率从所述容器通过所述孔口转移到所述受试者内的所述预定部位。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述设备还包括针。
3.如权利要求1所述的设备，其中所述电极是多个细长电极。
4.如权利要求1所述的设备，其中所述容器联锁被配置用于防止筒匣功能的意外致动。
5.如权利要求1-4中任一项所述的设备，其中所述容器联锁包括机械联锁。
6.如权利要求1-5中任一项所述的设备，其中所述设备包括包含光发射器/收集器的第二联锁、筒匣后膛、力联锁、对准引导件和展开护罩、触发器锁、安全开关、外部筒匣盖或其组合。
7.如权利要求5-6中任一项所述的设备，其中所述机械联锁包括耳片，所述耳片在所述容器正确装载时被所述容器从第一位置移动到第二位置，由此当所述耳片处于所述第二位置时，所述装置可以被致动。
8.如权利要求7所述的设备，其中所述容器联锁还包括至少一个容器锁定孔。
9.如权利要求6-8中任一项所述的设备，其中所述筒匣后膛提供通过容器锁定孔的光学视线。
10.如权利要求6-9中任一项所述的设备，包括容器检测盖，其通过容器检测弹簧接合所述筒匣后膛。
11.如权利要求10所述的设备，其中所述容器检测弹簧被配置用于将所述储器推动至与所述针毂接合。
12.如权利要求1-11中任一项所述的设备，其中所述容器联锁还包括从筒匣表面延伸的耳片，并且其中所述耳片被配置成与位于所述施加器中的相应制动特征相互作用，使得所述筒匣向所述施加器中的装载被物理地阻挡，除非所述耳片被正确装载的容器偏转。
13.如权利要求6所述的设备，其中所述第一联锁包括展开护罩，其中所述外部筒匣盖包括在所述展开护罩近侧的内表面，并且其中所述内表面还包括能够接合所述展开护罩上限定的相应壁的至少一个钩。
14.如权利要求6所述的设备，其中所述设备还包括第三联锁。
15.如权利要求14所述的设备，其中所述第三联锁是力联锁。
16.如权利要求15所述的设备，其中所述力联锁感测施加于所述受试者的所述预定组织部位的力，并且防止在未施加足够的力时向所述受试者施用所述治疗剂。
17.如权利要求15-16中任一项所述的设备，其中所述力联锁还形成所述施加器内的电锁。
18.如权利要求15-17中任一项所述的设备，其中所述力联锁还包括至少一个筒匣力传感器触点。
19.如权利要求1-18中任一项所述的设备，其中所述设备还包括针对所述容器的钥匙，其中所述钥匙与所述筒匣组装件内的相应特征匹配以便停用至少一个联锁。
20.如权利要求1-3中任一项所述的设备，其中所述第一联锁包括包含肋部和边缘的展开护罩，所述展开护罩被配置成与所述受试者的所述预定组织部位接合并且被配置用于将所述设备置于垂直于针部署方向的张力下以供施用所述治疗剂。
21.如权利要求5-20中任一项所述的设备，其中所述第一联锁还包括展开护罩，所述展开护罩包括力接触拾取器。
22.如权利要求21所述的设备，其中所述力接触拾取器包括至少一个第一垫、至少一个第二垫和柔性电路。
23.如权利要求5-21中任一项所述的设备，其中所述第一联锁还包括展开护罩，并且其中所述展开护罩被至少一个力接触弹簧机械偏置。
24.如权利要求1-23中任一项所述的设备，其中所述筒匣组装件还包括杆护罩。
25.如权利要求24所述的设备，其中所述杆护罩还包括杆护罩小块、杆护罩孔和杆护罩弹簧。
26.如权利要求24所述的设备，其中所述第一联锁包括所述展开护罩，所述展开护罩包括供所述杆护罩可滑动地移动的至少一个孔。
27.如权利要求24-26中任一项所述的设备，还包括至少一个杆护罩支撑件，用以与所述外筒匣接口。
28.如权利要求27所述的设备，其中所述杆护罩支撑件是冲压金属支撑臂。
29.如权利要求27-28中任一项所述的设备，其中所述杆护罩支撑件按顺序移动经过至少一个保持壁。
30.如权利要求29所述的设备，包括第一保持壁和第二保持壁，所述第一保持壁可以防止在所述设备在第一选定深度处排出的情况下所述杆护罩的近侧移动，所述第二保持壁可以防止在所述设备在受试者中的第二选定深度处排出后所述杆护罩的近侧移动。
31.如权利要求27-29中任一项所述的设备，其中所述杆护罩支撑件被集成为外筒匣盖的注塑塑料特征。
32.如权利要求27-31中任一项所述的设备，其中所述杆护罩支撑件邻接所述杆护罩并且防止所述杆护罩以棘轮转动的方式在近侧方向上移动。
33.如权利要求31-32中任一项所述的设备，还包括在所述杆护罩上实现的齿轮齿条，用以减少近侧移动。
34.如权利要求27-32中任一项所述的设备，其中所述杆护罩支撑件防止在施加至少5N的力时所述杆护罩在近侧方向上移动。
35.如权利要求27-32中任一项所述的设备，其中所述杆护罩支撑件防止在施加至少
15N的力时所述杆护罩在近侧方向上移动。
36.如权利要求27-28中任一项所述的设备，其中所述杆护罩支撑件被集成为所述对准引导件和展开护罩的注塑塑料特征。
37.如权利要求1-36中任一项所述的设备，其中在所述筒匣组装件装载到所述施加器中时，所述容器向前移动以与所述针毂配合并在施用所述治疗剂时使所述筒匣接触所述针。
38.如权利要求1-37中任一项所述的设备，其中所述内筒匣相对于所述外筒匣沿着共有的纵轴以可滑动的方式移动。
39.如权利要求1-38中任一项所述的设备，其中所述内筒匣在远端与内筒匣盖接合，其中所述内筒匣盖将所述电极锁定到位并且为所述杆护罩提供支承表面。
40.如权利要求1-39中任一项所述的设备，其中所述设备还包括传感器。
41.如权利要求40所述的设备，其中所述传感器选自筒匣装载过程传感器、筒匣装载状态传感器、筒匣力传感器、针插入机构位置传感器、容器插入检测器、光学检测器和电传感器。
42.如权利要求1-40中任一项所述的设备，包括装载驱动子组装件，所述装载驱动子组装件包括筒匣装载过程传感器和筒匣装载状态传感器。
43.如权利要求42所述的设备，其中所述装载驱动子组装件还包括至少一个筒匣导轨和装载马达。
44.如权利要求42-43中任一项所述的设备，其中所述装载驱动子组装件还包括与小齿轮组装件的连接，所述小齿轮组装件通过所述外筒匣的基座上的齿条将所述筒匣组装件拉入所述筒匣组装件接收器。
45.如权利要求44所述的设备，其中所述小齿轮组装件接合所述外筒匣上的所述齿条。
46.如权利要求44-45中任一项所述的设备，其中所述齿条包括至少第一齿条齿。
47.如权利要求46所述的设备，其中当所述筒匣组装件插入所述筒匣组装件接收体积中时，所述第一齿条齿提供触觉感受。
48.如权利要求46-47中任一项所述的设备，其中所述第一齿条齿提供扭转稳定性。
49.如权利要求41-48中任一项所述的设备，其中所述筒匣装载过程传感器检测所述筒匣组装件上的启动标志以启动装载。
50.如权利要求41-48中任一项所述的设备，其中所述筒匣装载状态传感器检测所述筒匣组装件上的启动标志以停止装载。
51.如权利要求1-50中任一项所述的设备，其中所述设备还包括用于继续所述筒匣装载的继续标志。
52.如权利要求1-51中任一项所述的设备，包括容器插入检测器，所述容器插入检测器包括光发射器/收集器IR传感器。
53.如权利要求40-52中任一项所述的设备，其中所述传感器检测容器标签并验证其中容纳的所述治疗剂的身份。
54.一种用于向受试者内的预定组织部位可控地递送治疗剂的设备，包括：
筒匣组装件，其包括壳体、被配置用于容纳所述治疗剂的容器、以及针毂，其中所述壳体包括被配置用于接收所述容器的容器接收器；
施加器，其包括筒匣组装件接收器和容器插入检测器，其中所述容器插入检测器被配置用于感测所述容器在所述容器接收器中的装载；以及注射针的至少一个注射孔口，所述治疗剂通过该至少一个注射孔口施用；
多个穿透电极，其相对于所述注射孔口以预定的空间关系布置；
电极支撑件，其包括对应于所述电极的所述预定空间关系的多个孔隙，并且所述电极通过所述孔隙延伸，其中所述电极支撑件结构防止所述电极相对于电极部署的方向的意外垂直运动；
电场发生器，其被配置用于生成电信号且可操作地连接到所述电极；以及可控的能量源，其足以将预定量的所述治疗剂以预定的速率从所述储器通过所述孔口转移到所述受试者内的所述预定部位。
55.如权利要求54所述的设备，其中所述设备还包括针。
56.如权利要求54所述的设备，其中所述设备还包括电极插入弹簧或针插入弹簧。
57.如权利要求54所述的设备，其中所述电极的近侧部分与所述电极的远侧部分被电极肩部或电极弯曲部隔开。
58.如权利要求54所述的设备，其中所述筒匣包括外筒匣，当所述电极部署到所述受试者内的所述预定组织部位时，所述外筒匣提供位于所述电极的远侧区域上的导电触点区域与所述可控能量源之间的可操作连接。
59.如权利要求54-55中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件包括针孔，所述针孔被定位成允许所述注射针在该针孔中穿过。
60.如权利要求54-59中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件包括平面结构，所述平面结构相对于所述电极的细长取向垂直定位。
61.如权利要求60所述的设备，其中所述平面结构还包括孔隙，所述孔隙是被配置成允许所述电极在其中穿过到达所述预定组织部位的孔或槽。
62.如权利要求60-61中任一项所述的设备，其中所述孔隙包括垂直于所述平面结构布置的至少一个管状结构。
63.如权利要求60-62中任一项所述的设备，其中所述平面结构垂直于所述电极的纵轴取向。
64.如权利要求54-63中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件是适应性电极支撑件。
65.如权利要求64所述的设备，其中所述适应性电极支撑件是压缩弹簧。
66.如权利要求65所述的设备，其中所述压缩弹簧由金属、聚合物或弹性体材料制成。
67.如权利要求54-66中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件包括至少一个伸缩管。
68.如权利要求54-67中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件还包括杆护罩弹簧。
69.如权利要求54所述的设备，其中所述电极支撑件还包括至少一个横向支撑构件，所述至少一个横向支撑构件附接于具有至少一个可选铰链特征的电极。
70.如权利要求54-69中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件包括金属、聚合物、陶瓷、复合物或可压缩的基质材料。
71.如权利要求70所述的设备，其中所述可压缩的基质材料选自纤维素、泡沫塑料、橡胶聚合物、微孔塑料、泡沫硅、泡沫聚氯丁二烯、碳泡沫基质。
72.如权利要求54-71中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件由不导电材料制成。
73.如权利要求54-72中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件由热塑性材料制成。
74.如权利要求73所述的设备，其中所述热塑性材料选自聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、丙烯酸或聚乙烯。
75.如权利要求54-74中任一项所述的设备，其中所述电极支撑件支持所述电极的经皮部署并维持至多60mm的组织深度。
76.如权利要求54-75中任一项所述的设备，其中每个电极的电极近侧部分耦合至或接触电极触点，其中每个电极定位在所述筒匣组装件的内筒匣的外部上，其中所述电极触点被配置用于与所述施加器上的相应连接进行电力连通。
77.如权利要求76所述的设备，其中所述电极触点还包括外筒匣外部触点。
78.如权利要求76-77中任一项所述的设备，其中所述电极触点提供与相应电极的导电接口，而不干扰安装在所述内筒匣上的电极的向前行进。
79.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述筒匣组装件还包括容器装载端口。
80.如权利要求1-78中任一项所述的设备，包括外筒匣，所述外筒匣包括内筒匣容纳体积。
81.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述施加器还包括注射驱动组装件，其中所述注射驱动组装件与所述筒匣组装件配合。
82.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述施加器还包括施加器筒匣组装件接收端口。
83.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述施加器还包括程序激活触发器。
84.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述施加器还包括用于连接至所述控制器、顶部壳体、侧面壳体和内保护壳的连接器。
85.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述容器还包括容器盖。
86.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括出口端口。
87.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括柱塞止动器。
88.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括多导体电缆。
89.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括外部筒匣盖倒角表面。
90.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括外部筒匣盖钩。
91.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括主电源端口。
92.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括主电源开关、电源按钮和电源指示器。
93.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括用于开关的至少一个连接器。
94.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括USB端口。
95.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括提醒耳片。
96.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括电池指示器。
97.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括静音按钮。
98.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个菜单导航按钮。
99.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括弹出筒匣按钮。
100.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括显示屏。
101.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括托盘。
102.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括施加器连接器端口。
103.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括施加器支架。
104.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括支架。
105.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括储存箱。
106.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括手柄。
107.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括支座壁。
108.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个施加器电穿孔电极触点。
109.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个电连接器。
110.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括筒匣装载子组装件。
111.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括马达驱动器和用于马达驱动器的至少一个电触点。
112.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括装载驱动马达。
113.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括马达触发器连接器。
114.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括马达驱动器轴杆。
115.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个机电子组装件。
116.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个筒匣装载子组装件、电极插入子组装件和注射子组装件。
117.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个注射深度选择按钮和注射深度选择指示器。
118.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括程序倒数计时器。
119.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括至少一个齿轮盖托架和至少一个安装托架。
120.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括系统触发器开关。
121.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括系统触发器开关。
122.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括程序错误指示器和程序完成指示器。
123.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括深度选择按钮。
124.如权利要求123所述的设备，其中所述深度选择按钮选自切换键、开关和滑动开关。
125.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括多个通道和多个保持柱。
126.如权利要求1-78中任一项所述的设备，其中所述设备还包括插入机构齿轮驱动环和插入齿轮环。
127.如权利要求126所述的设备，其中所述插入机构齿轮环的旋转使所述保持柱旋入所述通道中。
128.如权利要求1-127中任一项所述的设备，其中所述设备还包括插入机构标志、插入机构驱动马达、插入机构位置传感器、注射驱动柱塞、注射驱动马达或注射驱动齿轮。
129.如权利要求1-127中任一项所述的设备，其中所述设备还包括筒匣锁定环。
130.如权利要求129所述的设备，其中所述筒匣锁定环的旋转使所述保持柱旋转。
131.如权利要求1-130中任一项所述的设备，其中所述筒匣组装件供单次使用。
132.如权利要求1-130中任一项所述的设备，其中所述施加器供多次使用。
133.如权利要求1-132中任一项所述的设备，其中所述施加器还包括顶部壳体、侧面壳体、内保护壳、前盖和端盖。
134.如权利要求1-133中任一项所述的设备，其中所述施加器还包括用户界面、程序激活触发器、程序倒数计时器、程序错误指示器或应用放置指示器。
135.如权利要求1-134中任一项所述的设备，其中所述设备还包括控制器。
136.如权利要求135所述的设备，其中所述控制器包括控制器组装件。
137.如权利要求1-135中任一项所述的设备，其中施加器还包括用于连接至所述控制器的连接器。
138.如权利要求135-137中任一项所述的设备，其中所述控制器还包括电场控制器。
139.如权利要求1-138所述的设备，其中所述穿透电极和/或所述注射针以至少50mm/秒的速度所述接触所述预定组织部位。
140.如权利要求1-139所述的设备，其中所述穿透电极和/或所述注射针以至少500mm/秒的速度接触所述预定组织部位。
141.如权利要求1-140中任一项所述的设备，其中所述治疗剂是核酸。
142.如权利要求141所述的设备，其中所述核酸是DNA。
143.如权利要求1-142中任一项所述的设备，其中所述预定组织部位位于所述受试者的骨骼肌中。
144.如权利要求143所述的设备，其中所述受试者的所述骨骼肌是内侧三角肌。
145.如权利要求143所述的设备，其中所述受试者的所述骨骼肌是股外侧肌。
146.如权利要求144所述的设备，其中内侧三角肌处的注射深度是约19mm-30mm。
147.如权利要求145所述的设备，其中股外侧肌处的注射深度是约25mm-38mm。
148.如权利要求1-147中任一项所述的设备，包括混合马达/弹簧机构，用于使所述注射孔口或所述多个电极中的至少一个与所述预定组织部位接触。
149.如权利要求148所述的设备，还包括测量和逻辑电路，用以监测在注射冲程中马达的电流使用并将所述使用与预定标准相比较。
150.如权利要求1-149中任一项所述的设备，还包括控制器和力接触电路，其中在所述控制器与所述力接触电路之间存在反馈回路，使得当所述多个电极插入所述预定组织部位时，对所施加的力的变化的检测促使启动关于所述电极是否仍然正确地部署在所述预定组织部位中的检查。
151.如权利要求1-150中任一项所述的设备，其中所述多个电极通过旋转运动部署。
152.如权利要求151所述的设备，其中所述治疗剂通过经由旋转运动的针部署而排出。
153.一种向有需要的受试者中的预定组织部位提供治疗剂的方法，包括使所述受试者与如权利要求1-152中任一项所述的设备接触。
154.一种用于向有需要的受试者中的预定组织部位提供治疗剂的系统，包括如权利要求1-152中任一项所述的设备。

说明书全文

用于递送治疗剂的方法和设备

交叉引用

[0001] 本申请要求于2016年3月28日提交的美国临时专利申请号62/314,286的权益，其在此通过引用整体并入本文。

技术领域

[0002] 本发明涉及向患者施用预防剂和治疗剂，更具体地涉及可再现、一致且有效地向感兴趣的选定组织中的限定区域递送预防剂和治疗剂，诸如核酸、药物、肽和蛋白质或其组合，该递送通过局部施加电场来促进，以安全、有效和一致的方式在多样的接受者群体中进行，且需要很少的用户训练。

背景技术

[0003] 长期以来，使用各种常规施用途径向患者递送预防剂和治疗剂，如局部施用、口服施用、静脉内施用、肠胃外施用等。一旦通过所选择的途径施用于患者，药剂向感兴趣的组织的递送及其与组织的有益相互作用在很大程度上取决于其固有的物理化学因素，但可以通过例如所选择的递送组合物中的组分，如载体、佐剂、缓冲剂和赋形剂等来促进。

[0004] 已经表明，局部施加电信号会增强活组织中大分子的分布和摄取。这种电信号在组织中与施用预防剂或治疗剂相关的施加可对组织和/或待递送的药剂具有可期的效果。具体地，诸如电穿孔和离子电渗疗法等技术已被用于显著改善组织中各种药剂的分布和/或摄取。这些药剂包括药物、蛋白质、肽和核酸，包括DNA和RNA序列。这些技术的潜在临床应用包括在肿瘤中递送化疗药物、递送用于预防性和治疗性免疫接种的核酸序列、以及递送编码治疗性蛋白质或肽的核酸序列。

[0005] 已经描述了许多用于在组织中施加电信号以增强药剂递送的装置。这些装置大多聚焦于在组织的目标区域内有效施加电信号的手段。已经开发了各种表面和穿透电极系统以产生期望的电生理学效应。

[0006] 这些程序包括向目标组织部位施用感兴趣的药剂，同时施加足够大小和持续时间的电场，以诱导对药剂的递送、分布和/或效力的期望效果。电场通过与组织导电连通的两个或更多个电极传播。适合与这些技术一起使用的电极配置包括组织穿透电极、表面接触电极和气隙电极。具体的电极配置包括但不限于细长针或棒电极、点电极、曲折电极(即，成形线)、平面电极及其组合。基于目标组织类型和程序的目的来选择电极的具体类型和布置。

[0007] 使用这些技术的一个重要考虑因素在于，药剂活性的增强依赖于实现感兴趣的药剂与电场在空间和时间上的共定位。具体地，当电场在感兴趣的药剂存在下在目标组织内传播时，最好地实现期望的结果。

[0008] 已经描述了许多在感兴趣的药剂存在下在组织中施加电场的方法和装置，以增强皮肤和肌肉组织中的药剂递送。这些装置包括使用表面和组织穿透电极系统以及其组合。尽管存在与电介导的药剂递送相关的前景和这些技术的潜在临床应用，但由于缺乏有效的手段使用这些技术实现有效和可靠的药剂递送的总体目标而阻碍了进展。当前系统最显著的缺点之一是无法在受试者之间实现可靠和一致的应用。这种可变性的重要来源是由于操作者的技术和技能水平的差异。当前系统未解决的其他可变性来源包括可能影响程序应用的患者之间生理特性的差异。开发合适装置的其他考虑因素包括其易用性和减少潜在用户错误的频率和影响的设计实现。

[0009] 鉴于非常需要临床疗法的安全、可靠、准确和一致的应用，因此很有必要开发改进的应用系统。这种开发应当包括使操作者相关的可变性最小化的手段，同时提供能适应在电介导的药剂递送的广泛临床应用期间可能遇到的患者特性差异的手段。换句话说，改良的具体领域包括在多样的接受者群体中维持一致性能的能力，以及降低用户有效使用所需的训练和技能水平。此外，该装置应当设计成便于避免用户或装置错误，并在错误发生时将其影响降至最低。

[0010] 提供本背景技术以介绍以下发明内容和具体实施方式的简要背景。本背景技术不旨在帮助确定所要求保护的主题的范围，也不旨在将所要求保护的主题限制为解决上述任一种或全部缺点或问题的实现方式。

发明内容

[0011] 本公开内容提供了利用电介导的治疗剂递送(EMTAD)向患者或受试者可再现地、一致地和有效地递送治疗剂，如核酸、药物、肽和蛋白质或其组合的方法和设备。如本文所使用的，患者可替代地称为受试者，反之亦然。术语“患者”的使用不需要受试者处于医生的照护下，不过他们也可处于医生的照护下。

[0012] 在一方面，提供了用于向患者或受试者内的预定部位递送治疗剂的设备，包括组装件，用于向所述受试者可控地施用所述治疗剂，且包括用于所述治疗剂的储器；至少一个孔口，通过其施用所述药剂；以及可控的能量源，其足以将预定量的所述治疗剂以预定的速率从所述储器通过所述孔口转移到所述受试者内的所述预定部位。此外，所述设备可以包括相对于所述孔口以预定的空间关系布置的多个穿透电极，以及用于生成电信号且可操作地连接到所述电极的手段。

[0013] 本公开内容的其他方面包括这样的方法，其包括与电信号施用(ESA)有可控的空间和时间关系的治疗剂施用(TEA)。

[0014] 根据本原理的某些实现方式的益处和优点是多方面的。一些实现方式允许选择针和电极插入的深度，从而允许插入具有不同体重和身体组成的多样群体中的各种类型的期望组织(例如，真皮、肌肉等)中。这些实现方式还有助于使所述方法适应用于特定目标群体，例如但不限于，为男性施用癌症治疗剂如前列腺癌治疗剂、为个体施用疫苗接种和/或治疗，诸如为孕妇施用寨卡病毒疫苗接种或治疗、为儿童施用包括癌症疫苗在内的小儿疫苗，等等。本文提供的系统和方法包括设计特征，其使得所述系统和方法抵抗例如由于掉落、震动和/或跌落引起的意外排出或潜在误用。在一些实施方式中，提供了被配置用于多个注射深度的装置。根据本原理的系统和方法允许用多个安全联锁来减少用户错误的频率和/或影响。这些包括便于正确准备和配置待施用的剂量、确保所述装置以必需的力施加至接受者的组织、确保安全盖已被移除等的特征。根据本原理的系统、设备和方法可以允许递送高度一致的疗法，无论施用者或接受者类型如何。本文所述的系统、设备和方法可以允许例如在疗法递送之前和期间获得一致的力曲线，使得具有不同皮肤和肌肉特性的接受者可以被一致地给药。

[0015] 本文提供了用于向受试者内的预定组织部位可控地递送治疗剂的设备，包括：筒匣组装件(cartridge assembly)，其包括外筒匣、内筒匣、针毂(needle hub)、被配置用于容纳所述治疗剂的容器，其中所述外筒匣提供被配置用于接收所述容器的容器接收器；施加器，其包括被配置用于接收所述筒匣组装件或其部分的筒匣组装件接收器和插入检测器，其中所述插入检测器被配置用于感测所述容器在所述容器接收器中的装载；容器联锁，其中所述容器联锁被配置用于将所述设备锁定而无法致动，直至所述容器正确地装载在所述容器接收器中；至少一个注射孔口，其在所述药剂装载在所述容器中时与所述治疗剂流体连通，并且所述治疗剂通过其施用；多个穿透电极，其相对于所述孔口以预定的空间关系布置；电场发生器，其被配置用于生成电信号且可操作地连接到所述电极；以及可控的能量源，其足以将预定量的所述治疗剂以预定的速率从所述容器通过所述孔口转移到所述受试者内的所述预定部位。

[0016] 在一些实施方式中，所述设备还包括针。在一些实施方式中，所述电极是多个细长电极。在另一实施方式中，所述容器联锁被配置用于防止筒匣功能的意外致动。所述容器联锁可以包括机械联锁。在一些实施方式中，所述设备包括包含光发射器/收集器的第二联锁、筒匣后膛(cartridge breech)、力联锁、对准引导件和展开护罩、触发器锁、安全开关、外部筒匣盖或其组合。在某些实施方式中，所述机械联锁包括耳片，所述耳片在所述容器正确装载时被所述容器从第一位置移动到第二位置，由此当所述耳片处于所述第二位置时，所述装置可以被致动。在另一实施方式中，所述容器联锁还包括至少一个容器锁定孔。在又一实施方式中，所述筒匣后膛提供通过容器锁定孔的光学视线。在又一实施方式中，所述容器检测盖可以通过容器检测弹簧接合所述筒匣后膛。在一些实施方式中，所述容器检测弹簧被配置用于将所述储器推动至与所述针毂接合。在一些实施方式中，所述容器联锁还包括从筒匣表面延伸的耳片，并且其中所述耳片被配置成与位于所述施加器中的相应制动特征相互作用，使得所述筒匣向所述施加器中的装载被物理地阻挡，除非所述耳片被正确装载的容器偏转。

[0017] 在一些实施方式中，所述第一联锁包括展开护罩，其中所述外部筒匣盖包括在所述展开护罩近侧的内表面，并且其中所述内表面还包括能够接合所述展开护罩上限定的相应壁的至少一个钩。在某些情况下，所述设备还包括第三联锁。在另一情况下，所述第三联锁是力联锁。在又一情况下，所述力联锁感测施加于所述受试者的所述预定组织部位的力，并且防止在未施加足够的力时向所述受试者施用所述治疗剂。在一些实施方式中，所述力联锁还形成所述施加器内的电锁(electrical lock)。所述力联锁还可以包括至少一个筒匣力传感器触点。

[0018] 在一些情况下，本文提供的设备还包括针对所述容器的钥匙，其中所述钥匙被配置成在所述容器的筒上滑动，以确保在所述筒匣组装件内的适当配合。在某些情况下，所述第一联锁包括包含肋部和边缘的展开护罩，所述展开护罩被配置成与所述受试者的所述预定组织部位接合并且被配置用于将所述设备置于垂直于所述针部署方向的张力下以供施用所述治疗剂。本文提供的设备的第一联锁可以包括展开护罩，所述展开护罩包括力接触拾取器。所述力接触拾取器可以包括至少一个第一垫、至少一个第二垫和柔性电路。在一些实施方式中，所述第一联锁还包括展开护罩，并且所述展开护罩被至少一个力接触弹簧机械偏置。

[0019] 如本文提供的设备的筒匣组装件还可以包括杆护罩。在一些实施方式中，所述杆护罩还包括杆护罩小块、杆护罩孔和杆护罩弹簧。在一些实施方式中，所述第一联锁包括所述展开护罩，所述展开护罩包括供所述杆护罩可滑动地移动的至少一个孔。在某些实施方式中，本文提供的设备还包括至少一个杆护罩支撑件，用以与所述外筒匣接口。在示例性实施方式中，所述杆护罩支撑件是冲压金属支撑臂。在另一示例性实施方式中，所述杆护罩支撑件按顺序移动经过至少一个保持壁。在一些实施方式中，本文提供的设备包括第一保持壁和第二保持壁，所述第一保持壁可以防止在将所述设备在第一选定深度处排出的情况下所述杆护罩的近侧移动，所述第二保持壁可以防止在所述设备在受试者中的第二选定深度处排出后所述杆护罩的近侧移动。在一些实施方式中，所述杆护罩支撑件被集成为外筒匣盖的注塑塑料特征。

[0020] 在另一实施方式中，所述杆护罩支撑件邻接所述杆护罩并且防止所述杆护罩以棘轮转动的方式在近侧方向上移动。在又一实施方式中，如本文提供的设备还包括在所述杆护罩上实现的齿轮齿条，用以减少近侧移动。在某些情况下，所述杆护罩支撑件防止在施加至少5N的力时所述杆护罩在近侧方向上移动。在另一情况下，所述杆护罩支撑件防止在施加至少15N的力时所述杆护罩在近侧方向上移动。在一些情况下，所述杆护罩支撑件被集成为所述对准引导件和展开护罩的注塑塑料特征。在一些实施方式中，在所述筒匣组装件装载到所述施加器中时，所述容器向前移动以与所述针毂配合并在施用所述治疗剂时使所述筒匣接触所述针。在另一实施方式中，所述内筒匣相对于所述外筒匣沿着共有的纵轴以可滑动的方式移动。在一些情况下，所述内筒匣在远端与内筒匣盖接合，其中所述内筒匣盖将所述电极锁定到位并且为所述杆护罩提供支承表面。

[0021] 如本文提供的设备还可以包括传感器。在一些实施方式中，所述传感器选自筒匣装载过程传感器(cartridge loading sensor)、筒匣装载状态传感器(cartridge loaded sensor)、筒匣力传感器、插入机构位置传感器、插入检测器、光学检测器和电传感器。在一些实施方式中，装载驱动子组装件包括筒匣装载过程传感器和筒匣装载状态传感器。在一些实施方式中，所述装载驱动子组装件还包括至少一个筒匣导轨和装载马达。在一些实施方式中，所述装载驱动子组装件还包括与小齿轮组装件的连接，所述小齿轮组装件通过所述外筒匣的基座上的齿条将所述筒匣组装件拉入所述筒匣组装件接收器。在一些实施方式中，所述小齿轮组装件接合所述外筒匣上的所述齿条。在一些实施方式中，所述齿条包括至少第一齿条齿。在一些实施方式中，当所述筒匣组装件插入所述筒匣组装件接收体积中时，所述第一齿条齿提供触觉感受。在一些实施方式中，所述第一齿条齿提供扭转稳定性。在一些实施方式中，所述筒匣装载过程传感器检测所述筒匣组装件上的启动标志以启动装载。在一些实施方式中，所述筒匣装载状态传感器检测所述筒匣组装件上的启动标志以停止装载。在某些实施方式中，所述设备还包括用于继续所述筒匣装载的继续标志。在一些实施方式中，所述设备还包括插入检测器，所述插入检测器包括光发射器/收集器IR传感器。在一些实施方式中，所述传感器检测容器标签并验证所述治疗剂。

[0022] 本文提供了一种用于向受试者内的预定组织部位可控地递送治疗剂的设备，包括：筒匣组装件，其包括壳体、针毂、被配置用于容纳所述治疗剂的容器，其中所述壳体包括被配置用于接收所述容器的容器接收器；施加器，其包括筒匣组装件接收器和插入检测器，其中所述插入检测器被配置用于感测所述容器在所述容器接收器中的装载；以及注射针的至少一个注射孔口，所述治疗剂通过其施用；多个穿透电极，其相对于所述孔口以预定的空间关系布置；电极支撑件，其包括对应于所述电极的所述预定空间关系的多个孔隙，并且所述电极通过所述孔隙延伸，其中所述电极支撑件结构防止所述电极相对于电极部署方向的意外垂直运动；电场发生器，其被配置用于生成电信号且可操作地连接到所述电极；以及可控的能量源，其足以将预定量的所述治疗剂以预定的速率从所述储器通过所述孔口转移到所述受试者内的所述预定部位。

[0023] 在一些实施方式中，所述设备还包括针。在一些实施方式中，所述设备还包括电极插入弹簧或针插入弹簧。在一些实施方式中，所述电极的近侧部分与所述电极的远侧部分被电极肩部或电极弯曲部隔开。在一些实施方式中，当所述电极部署到所述受试者内的所述预定组织部位时，所述电极支撑件提供位于所述电极的远侧区域上的导电触点区域与所述可控能量源之间的可操作连接。在一些实施方式中，所述电极支撑件包括针孔，所述针孔被定位成允许所述注射针在其中穿过。在一些实施方式中，所述电极支撑件包括平面结构，所述平面结构相对于所述电极的细长取向垂直定位。在一些实施方式中，所述平面结构还包括孔隙，所述孔隙是被配置成允许所述电极在其中穿过到达所述预定组织部位的孔或槽。在一些实施方式中，所述孔隙包括垂直于所述平面结构布置的至少一个管状结构。在一些实施方式中，所述平面结构垂直于所述电极的纵轴取向。在一些实施方式中，所述电极支撑件是适应性电极支撑件。在一些实施方式中，所述适应性电极支撑件是压缩弹簧。在一些实施方式中，所述压缩弹簧由金属、聚合物或弹性体材料制成。在一些实施方式中，所述电极支撑件包括至少一个伸缩管。在一些实施方式中，所述电极支撑件还包括杆护罩弹簧。在一些实施方式中，所述电极支撑件还包括至少一个横向支撑构件，所述至少一个横向支撑构件附接于具有至少一个可选铰链特征的电极。在一些实施方式中，所述电极支撑件包括金属、聚合物、陶瓷、复合物或可压缩的基质材料。在一些实施方式中，所述可压缩的基质材料选自纤维素、泡沫塑料、橡胶聚合物、微孔塑料、泡沫硅、泡沫聚氯丁二烯、碳泡沫基质。在一些实施方式中，所述电极支撑件由不导电材料制成。在一些实施方式中，所述电极支撑件由热塑性材料制成。在一些实施方式中，所述热塑性材料选自聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、丙烯酸或聚乙烯。

[0024] 在一些实施方式中，所述电极支撑件支持所述电极的经皮部署并维持至多60mm的组织深度。在一些实施方式中，每个电极的电极近侧部分耦合至或接触电极触点，其中每个电极定位在所述筒匣组装件的内筒匣的外部上，其中所述电极触点被配置用于与所述施加器上的相应连接进行电力连通。在一些实施方式中，所述电极触点还包括外筒匣外部触点。在一些实施方式中，所述电极触点提供与相应电极的导电接口，而不干扰安装在所述内筒匣上的电极的向前行进。在一些实施方式中，所述筒匣组装件还包括容器装载端口。在一些实施方式中，所述外筒匣包括内筒匣容纳体积。在一些实施方式中，所述施加器还包括注射驱动组装件，其中所述注射驱动组装件与所述筒匣组装件配合。在一些实施方式中，所述施加器还包括施加器筒匣组装件接收端口。在一些实施方式中，所述施加器还包括程序激活触发器。在一些实施方式中，所述施加器还包括用于连接至所述控制器、顶部壳体、侧面壳体和内保护壳的连接器。在一些实施方式中，所述容器还包括容器盖。在一些实施方式中，所述设备还包括出口端口。在一些实施方式中，所述设备还包括柱塞止动器。在一些实施方式中，所述设备还包括多导体电缆。在一些实施方式中，所述设备还包括外部筒匣盖倒角表面。在一些实施方式中，所述设备还包括外部筒匣盖钩。在一些实施方式中，所述设备还包括主电源端口。在一些实施方式中，所述设备还包括主电源开关、电源按钮和电源指示器。
在一些实施方式中，所述设备还包括用于开关的至少一个连接器。

[0025] 本文提供了一个实施方式，其中本文所述的设备包括混合马达/弹簧机构，用于使所述注射孔口或所述多个电极中的至少一个与所述预定组织部位接触。

[0026] 在一些实施方式中，所述设备还包括用于开关的至少一个连接器。在一些实施方式中，所述设备还包括USB端口。在一些实施方式中，所述设备还包括提醒耳片。在一些实施方式中，所述设备还包括电池指示器。在一些实施方式中，所述设备还包括静音按钮。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个菜单导航按钮。在一些实施方式中，所述设备还包括弹出筒匣按钮。在一些实施方式中，所述设备还包括显示屏。在一些实施方式中，所述设备还包括托盘。在一些实施方式中，所述设备还包括施加器连接器端口。在一些实施方式中，所述设备还包括施加器支架。在一些实施方式中，所述设备还包括支架。在一些实施方式中，所述设备还包括储存箱。在一些实施方式中，所述设备还包括手柄。在一些实施方式中，所述设备还包括支座壁。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个施加器穿孔电极触点。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个电连接器。在一些实施方式中，所述设备还包括筒匣装载子组装件。在一些实施方式中，所述设备还包括马达驱动器和用于马达驱动器的至少一个电触点。在一些实施方式中，所述设备还包括装载驱动马达。在一些实施方式中，所述设备还包括马达触发器连接器。在一些实施方式中，所述设备还包括马达驱动器轴杆。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个机电子组装件。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个筒匣装载子组装件、电极插入子组装件和注射子组装件。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个注射深度选择按钮和注射深度选择指示器。在一些实施方式中，所述设备还包括程序倒数计时器。在一些实施方式中，所述设备还包括至少一个齿轮盖托架和至少一个安装托架。

[0027] 在一些实施方式中，所述设备还包括系统触发器开关。在一些实施方式中，所述设备还包括系统触发器开关。在一些实施方式中，所述设备还包括程序错误指示器和程序完成指示器。在一些实施方式中，所述设备还包括深度选择按钮。在一些实施方式中，所述深度选择按钮选自切换键、开关和滑动开关。在一些实施方式中，所述设备还包括多个通道和多个保持柱。在一些实施方式中，所述设备还包括插入机构齿轮驱动环和插入齿轮环。在一些实施方式中，所述插入机构齿轮环的旋转使所述保持柱旋入所述通道中。

[0028] 在一些实施方式中，所述设备还包括插入机构标志、插入机构驱动马达、插入机构位置传感器、注射驱动柱塞、注射驱动马达或注射驱动齿轮。在一些实施方式中，所述设备还包括筒匣锁定环。在一些实施方式中，所述筒匣锁定环的旋转使所述保持柱旋转。在一些实施方式中，所述筒匣组装件供单次施用。在一些实施方式中，所述施加器供多次施用。在一些实施方式中，所述施加器还包括顶部壳体、侧面壳体、内保护壳、前盖和端盖。在一些实施方式中，所述施加器还包括用户界面、程序激活触发器、程序倒数计时器、程序错误指示器或应用放置指示器(application placement indicator)。在一些实施方式中，所述设备还包括控制器。在一些实施方式中，所述控制器包括控制器组装件。在一些实施方式中，所述施加器还包括用于连接至所述控制器的连接器。在一些实施方式中，所述控制器还包括电场控制器。

[0029] 在一些实施方式中，所述穿透电极和/或所述注射针以至少50mm/秒的速度接触所述预定组织部位。在一些实施方式中，所述穿透电极和/或所述注射针以至少500mm/秒的速度接触所述预定组织部位。在一些实施方式中，所述治疗剂是核酸。在一些实施方式中，所述核酸是DNA。在一些实施方式中，所述预定组织部位位于所述受试者的骨骼肌中。在一些实施方式中，所述受试者的所述骨骼肌是内侧三角肌或股外侧肌。在一些实施方式中，内侧三角肌处的注射深度是约19mm-30mm。在一些实施方式中，股外侧肌处的注射深度是约25mm-38mm。

[0030] 在一个实施方式中提供了包括混合马达/弹簧机构的设备，用于使所述注射孔口或所述多个电极中的至少一个与所述预定组织部位接触。在一些情况下，所述设备还包括测量和逻辑电路，用以监测在注射冲程中马达的电流使用并将所述使用与预定标准相比较。

[0031] 提供了本文所述的设备，其还包括控制器和力接触电路，其中在所述控制器与所述力接触电路之间存在反馈回路，使得当所述多个电极插入所述预定组织部位时，对所施加的力的变化的检测促使启动关于所述电极是否仍然正确地部署在所述预定组织部位中的检查。

[0032] 在一些情况下是本文所述的设备，其中所述多个电极和/或一个或多个针通过旋转运动部署。

[0033] 提供了向有需要的受试者中的预定组织部位提供治疗剂的方法，包括使所述受试者与本文所述的设备接触。提供了用于向有需要的受试者中的预定组织部位提供治疗剂的系统，包括本文所述的设备。

[0034] 提供本发明内容是为了以简化的形式介绍一系列概念。这些概念在具体实施方式部分中进一步描述。可以使用除本发明内容中描述的元素或步骤以外的那些元素或步骤，并且任何元素或步骤都不是一定需要的。本发明内容不旨在标识出所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。所要求保护的主题不限于解决在本公开内容的任何部分中提到的任何或所有缺点的实现方式。附图说明

[0035] 本公开内容的特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考对利用本公开内容的原理的说明性实施方式加以阐述的以下详细描述以及附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：

[0036] 图1示出了与常规针注射器注射相关的空间可变性的潜在来源。

[0037] 图2是根据本原理的系统的概览，包括筒匣组装件100、施加器400和控制器系统700。

[0038] 图3A-图3B显示了本文所述的装置的各方面的视图。图3A显示了根据本原理的筒匣组装件100的侧视图。图3B显示了根据本原理的体现为注射器的储器101的侧视图。

[0039] 图4显示了根据本原理的筒匣组装件100的各种示例性组件。

[0040] 图5A-图5E显示了本文所述装置中的内筒匣和筒匣后膛的各方面的视图。图5A示出了根据本原理的内筒匣103的俯视图。图5B示出了根据本原理的内筒匣103和筒匣后膛的仰视图。图5C示出了根据本原理的内筒匣103的细节侧视透视图。图5D显示了根据本原理的筒匣后膛112的侧视图。图5E示出了具有改进的锁定特征的容器联锁120，用以防止筒匣后膛112意外前移。

[0041] 图6示出了根据本原理的筒匣组装件的细节，显示了齿条154、启动标志172和继续标志174。

[0042] 图7A-图7B显示了本文所述装置中的电极和/或一个或多个电极触点的各方面的视图。图7A显示了根据本原理的一个或多个电极触点130和各个电极触点部分的细节。图7B显示了根据本原理的电极122和各个电极触点部分的细节。

[0043] 图8A-图8B显示了本文所述装置中的力接触联锁系统的各方面的视图。图8A显示了根据本原理的力接触联锁系统的俯视图。图8B示出了根据本原理的力接触联锁系统的细节。

[0044] 图9A-图9D显示了本文所述装置的各方面的视图。图9A显示了根据本原理的用于组织插入的针105和远侧内筒匣电极137。图9B示出了根据本原理的杆护罩134的细节。图9C示出了根据本原理的对准引导件108和展开护罩168。图9D示出了与外筒匣盖106一体的杆护罩支撑件。

[0045] 图10A-图10D显示了本文所述装置中的外部筒匣盖的各方面的视图。图10A显示了根据本原理的外部筒匣盖110。图10B显示了根据本原理的外部筒匣盖110的侧视图。图10C显示了根据本原理，在对准引导件108和展开护罩中使用的外部筒匣盖110。图10D显示了具有延伸构件的外部筒匣盖110，该延伸构件被设计用于在操作和装载期间将内筒匣103保持到位。

[0046] 图11A-图11C显示了本文所述装置的各方面中的杆护罩的细节。图11A显示了根据本原理的杆护罩134的杆护罩保持钩182。图11B显示了根据本原理的杆护罩134的细节。图11C显示了根据本原理，将杆护罩134保持到位的杆护罩支撑件132。

[0047] 图12显示了根据本原理的电极支撑件124的细节。

[0048] 图13A-图13B显示了本文所述装置中的施加器的视图。图13A显示了根据本原理的施加器400的侧视图。图13B显示了根据本原理的施加器400的俯视图。

[0049] 图14是根据本原理的施加器400的分解视图。

[0050] 图15显示了根据本原理的施加器400的侧壳体和电穿孔电极连接496的细节。

[0051] 图16是根据本原理的施加器的分解视图，显示了筒匣装载子组装件456。

[0052] 图17A-图17B显示了本文所述装置中的施加器的视图。图17A是根据本原理的施加器的分解视图，显示了装载驱动子组装件454。图17B显示了根据本原理的装载驱动子组装件454中的齿条154。

[0053] 图18A-图18C显示了本文所述装置中的施加器的各方面的视图。图18A显示了根据本原理的筒匣装载子组装件456的细节，显示了施加器的插入/注射驱动组装件与筒匣组装件配合的位置。图18B显示了根据本原理的筒匣组装件的横截面视图，显示了施加器的插入/注射驱动组装件与筒匣组装件配合的位置。图18C显示了根据本原理的施加器400的筒匣装载、电极插入和注射子组装件452的细节。

[0054] 图19显示了根据本原理的控制器系统的各个组件。

[0055] 图20A-图20D显示了本文所述装置的视图。图20A显示了根据本原理的控制器系统的各个组件。图20B显示了根据本原理的控制器系统的施加器连接器端口708和托盘710的细节。图20C显示了根据本原理的控制器系统的刺激器显示屏的细节。图20D显示了根据本原理的控制器系统的后视图的细节。

[0056] 图21是显示根据本原理的操作方法的流程图。

[0057] 整个附图中，类似的参考数字表示类似的元件。除非另有说明，否则元件并非按比例显示。

具体实施方式

[0058] 以下描述和示例详细说明了本发明的实施方式。应当理解，本发明不限于本文所述的特定实施方式，因此可以变化。本领域技术人员将认识到，本发明存在许多变化和修改，这些变化和修改包括在本发明的范围内。

[0059] 所有术语旨在被理解为本领域技术人员将会理解的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

[0060] 本文使用的小节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所述的主题。

[0061] 尽管可以在单个实施方式的上下文中描述本发明的各个特征，但是这些特征也可以单独提供或以任何合适的组合提供。相反，尽管为了清楚起见，本发明可以在本文描述于单独实施方式的上下文中，但是本发明也可以在单个实施方式中实现。

[0062] 以下定义是对本领域中那些定义的补充，并且针对本申请，而不应归入任何相关或不相关的案例，例如，任何共同拥有的专利或申请。虽然与本文所述类似或等同的任何方法和材料都可用于测试本公开内容的实践，但本文描述了优选的材料和方法。因此，本文所使用的术语仅为了描述特定实施方式的目的，而不意在限制。

[0063] 在本申请中，除非另有特殊说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文另有明确说明，否则如说明书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”的使用并非限制性的。

[0064] 说明书中对“一些实施方式”、“实施方式”、“一个实施方式”或“其他实施方式”的提及意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在至少一些实施方式中，但不一定包括在本发明的所有实施方式中。

[0065] 如在本说明书和权利要求中所使用的，词语“包含”(和任何形式的包含，如其单复数形式)、“具有”(和任何形式的具有，如其单复数形式)、“包括”(和任何形式的包括，如其单复数形式)或“含有”(和任何形式的包含，如其单复数形式)是包容式或开放式，不排除其他未列举的元素或方法步骤。本说明书中讨论的任何实施方式均考虑到可以相对于本发明的任何方法或组合物实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。

[0066] 如本文所使用的，关于参考数值的术语“约”及其语法等价物可以包括数值本身和该数值加或减10％的值的范围。例如，“约10”的量包括10以及9至11的任何量。例如，关于参考数值的术语“约”还可以包括该值加或减10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的值的范围。

[0067] 本公开内容提供了利用电介导的治疗剂递送(EMTAD)来可再现地、一致地和有效地递送治疗剂，如核酸、药物、肽、蛋白质及其组合的改进的系统、方法和设备。

[0068] 在一方面，本公开内容提供了用于将治疗剂递送至受试者(包括施用者)内的预定部位的设备，包括用于向所述受试者可控地施用治疗剂的施用器，该施用器包括用于治疗剂的储器或容器；至少一个孔口，通过其施用药剂；以及足以将预定量的治疗剂以预定的速率从储器或容器通过孔口转移到受试者体内的预定部位的可控能量源。另外，所述设备包括相对于孔口以预定的空间关系布置的多个穿透电极，以及可操作地连接到电极的电信号发生器。术语储器和容器在整个说明书中可互换使用，来指代用于治疗剂的容器。

[0069] 在本公开内容的某些方面，EMTAD可以指向感兴趣的生物组织施用治疗剂，并且在这之前、同时或之后将电信号施加到生物组织，以用于增强治疗剂在所述组织中移动和/或摄取的目的。EMTAD的过程由两个要素组成：1)治疗剂施用(TAA)，和2)足以诱导期望EMTAD效果的电信号施加(ESA)。在本公开内容中，治疗剂施用可以以例如可控方式完成，称为可控治疗剂施用(CTAA)。本文所使用的术语CTAA是指相对于诱导EMTAD效果提供对治疗剂施用的空间和/或时间控制的方法和设备。可控的施用技术可以利用对常规针注射器(例如，自动注射装置)和/或各种无针方法(例如，喷射注射器、透皮/经皮贴片、口服、凝胶、乳膏或吸入施用)的改变。本文所使用的术语ESA是指施加电信号以通过改善所述药剂在组织内的运动和/或摄取来促进或增强所述治疗剂的递送，从而诱导EMTAD效果。当用于促进或增强治疗剂的递送时，诸如电穿孔、离子电渗疗法、电渗透、电通透、电刺激、电迁移和电对流等ESA过程都代表EMTAD的各种模式。

[0070] 本文所述的设备和系统的具体应用包括但不限于疫苗、治疗性蛋白质和化疗药物的递送。对于此类应用，EMTAD传统地通过使用常规针注射器进行治疗剂注射来启动。在施用药剂后，将适合于ESA的装置在指定位置处施加于受试者。最后，利用适当的ESA方案为治疗剂递送提供期望的促进或增强。然而，对于传统EMTAD，可能无法实现药剂施用与ESA之间期望的空间和时间关系。空间参数

[0071] 在本文所述的系统、方法和设备的一些实施方式中，使用常规针注射器进行治疗剂施用。用EMTAD递送某些药剂的需求为TAA问题带来了额外的复杂性。如图1中所示，在任何常规的针-注射器注射中，当针5插入组织中时，相对于组织表面3插入的深度1和角度2可能难以控制。另外，组织表面3处的针穿透点4可能不代表孔口6的位置和目标组织内的药剂施用区域7。作为说明性示例，经皮肌内注射可能不对应于皮肤上的插入部位，因为两个组织通常可相对于彼此移动。

[0072] 虽然这种常规方法通常足以用于递送不需要EMTAD的许多不同治疗剂，但这些变量导致注射后治疗剂的分布通常不一致和/或不确定，并且可能妨碍有效的EMTAD。在本文所述的某些实施方式中，EMTAD的最有效使用利用受试者内治疗剂与ESA之间的预定义关系。因此，与提供空间和时间控制的设备、方法或系统相比，在目标组织中不存在对TAA的空间控制的情况下使用常规的针注射器可能导致EMTAD应用的有效性降低。该概念的一个说明性示例是使用电穿孔来促进治疗剂的递送。当TAA和ESA共定位在组织的目标区域内时，电穿孔通常最有效地增强治疗剂递送。在许多情况下，如果待递送的药剂和诱导的电穿孔效果未共定位在组织的目标区域内，则所述药剂的递送是次优的。

[0073] 在EMTAD中需要对TAA进行适当空间控制的另一示例是离子电渗疗法。这种EMTAD模式使用电场引起带电荷分子的移动。为了实现药剂的期望移动，必须实现电极与治疗剂之间的适当空间关系。如果将带负电荷的药剂放置在极为靠近正电极的位置处，将会观察到药剂通过组织的移动很少或没有。相反，所述带负电荷的药剂在负电极附近的定位将会导致药剂朝正电极方向通过组织显著移动。

[0074] 如前述示例所示，重要的是控制TAA相对于ESA应用的精确位置以实现期望的效果。因此，本文所述的设备和方法的实施方式提供了对TAA相对于ESA施加的精确位置的控制，并且可用于实现一种或多种治疗剂的可再现、一致且良好表征的分布。时间参数

[0075] 在常规的针-注射器注射的情况下，TAA中的注射速率可能因操作者而异，从而导致组织中的药剂分布不一致。当需要多次装置放置来完成EMTAD过程时，会引入额外的时间可变性。例如，EMTAD的一种应用要求施用编码治疗性蛋白质的质粒DNA，然后产生诱导电穿孔的电场。使用EMTAD的传统方法，用针-注射器注射质粒，然后放置并激活电穿孔装置。由于需要两次单独的装置放置(初始针注射器放置，随后ESA装置放置)，该程序易受到由于操作者对每个装置施加的时间不一致引起的受试者间可变性的影响。另外，使用两次单独的装置放置导致临床医生的放置与每个装置的激活之间存在不可避免的时间间隔。在需要多个施加部位以实现将药剂充分递送至目标组织内的可指定区域的情况下，这是复杂的。

[0076] 这些问题对于可能在细胞外环境中降解或失活的药剂(如核酸)尤其重要。治疗剂降解可能导致疗法应用中的功效和一致性降低。而且，受试者间治疗剂降解的速率不是恒定的，从而导致常规针-注射器注射结合ESA(更具体地结合电穿孔疗法)的整体治疗不一致性。

[0077] 由于常规针-注射器注射与ESA结合使用的空间和时间可变性的固有困难，TAA相对于ESA的精确位置和时间安排通常是未知的。因此，用EMTAD有效施用和给予治疗剂可能是不一致和不可再现的。尽管常规的针-注射器注射有时足以用于治疗剂施用，但通过控制治疗剂施用与期望EMTAD效果诱导之间的空间和时间关系显著增强了可再现和一致的药剂递送。

[0078] 因此，虽然传统的EMTAD程序可能足以用于某些应用，但是对于通常需要高度一致性和可再现性的临床应用来说，时间和空间控制是非常需要的。与常规EMTAD方法相反，本文所述的方法、系统和设备的实施方式促进CTAA和ESA，从而为EMTAD的临床应用提供更有利的方法和设备。本公开内容利用CTAA的各个方面结合ESA来提供可再现、一致且有效的治疗剂递送。本公开内容描述了提供对治疗剂施用相对于电信号施加的空间和时间控制的方法和设备，从而改善所述药剂在目标组织中的运动和/或摄取。

[0079] 在一些实施方式中，提供了方法和设备，其中存在治疗剂施用相对于电信号施加的可控空间关系。在治疗之前，确定TAA相对于ESA的最佳位置。这种TAA与ESA之间的空间关系由治疗参数决定，该治疗参数包括所施用的药剂的性质和药剂所施用至的目标组织的特性。在示例性实施方式中，电信号优选施加在治疗剂施用部位的远侧。在某些其他实施方式中，空间关系是在药剂施用部位的近侧施加诱导EMTAD的电信号。在某些情况下，TAA与ESA之间的共定位是优选的。当使用电穿孔和/或离子电渗疗法来诱导期望的EMTAD效果时，通常就是这种情况。

[0080] 在本公开内容的另一方面，本文所述的设备提供TAA相对于ESA的顺序和时间安排的可控时间关系。在治疗之前，确定TAA和ESA组合的最佳顺序和时间安排。与空间关系一样，TAA与ESA之间期望的时间关系由参数决定，该参数诸如所施用的药剂的性质和药剂所施用至的目标组织的特性。在某些应用中，暴露于与ESA相关的电场可能对治疗剂产生不利影响。在这种应用的实践中，在CTAA之后产生这样的电场。然而，典型的时间关系是CTAA之后ESA。

[0081] 本公开内容提供了用EMTAD可再现地、一致地和有效地递送治疗剂(如基于核酸的构建体、药物化合物、药物和蛋白质)的改进方法和设备。通过控制治疗剂相对于电信号施加的空间和时间施用来实现该目的。用于EMTAD的示例性治疗剂包括但不限于疫苗、治疗性蛋白质和化疗药物的递送。在某个实施方式中，使用常规针注射器通过治疗剂注射启动EMTAD。在施用药剂后，将适合于ESA的装置在指定位置处施加于受试者。利用适当的ESA方案为治疗剂递送提供期望的促进或增强。已经证明在几乎所有细胞类型中都有效的示例性ESA方法是电穿孔。电介导递送的其他示例性方法包括但不限于离子电渗疗法、电渗透、电通透、电刺激、电迁移和电对流。这些术语仅用于说明目的，不应解释为对本公开内容的限制。

[0082] 电穿孔技术利用电场的施加来诱导细胞膜通透性的瞬时增加并移动带电荷颗粒。通过使目标组织内的细胞膜透化，电穿孔显著改善了已施用于目标组织的外源物质的细胞内摄取。由于电穿孔引起的细胞膜通透性增加和分子移动提供了克服作为治疗剂递送的障碍的细胞膜的方法。应用电穿孔作为诱导EMTAD的技术是有利的，因为该技术的物理性质允许电穿孔应用于几乎所有组织类型。因此，本公开内容的各个方面和实施方式讨论电穿孔作为诱导EMTAD的技术，但不限于此。
治疗剂

[0083] 术语“治疗剂”在本文中以其最广泛的含义使用，包括能够提供对活组织期望的或有益的效果的任何药剂。因此，该术语包括预防剂和治疗剂，以及具有此类期望效果的任何其他类别的药剂。显然，本公开内容的范围足够广泛以包括任何药剂的可控递送，无论其类别如何。治疗剂包括但不限于药物和疫苗，以及核酸序列(如超螺旋、松弛和线性的质粒DNA、RNA、反义构建体、人工染色体或任何其他基于核酸的治疗剂)，以及其任何制剂。这样的药剂制剂包括但不限于阳离子脂质、阳离子和/或非离子聚合物、脂质体、盐水、核酸酶抑制剂、麻醉剂、泊洛沙姆、防腐剂、磷酸钠溶液或者可以改善治疗剂的施用、稳定性和/或效果的其他化合物。另外的制剂包括赋予控制所施用药剂的粘度和电阻抗的能力的药剂和添加剂。

[0084] 在核酸的情况下，治疗剂的示例将会是溶解在磷酸盐缓冲的氯化钠溶液中的质粒DNA，向该治疗剂添加有竞争性核酸酶抑制剂如金精三羧酸(ATA)。在使用基于核酸的治疗剂的一些实施方式中，将信号肽掺入构建体中也可能是有利的。潜在有用的肽包括但不限于核定位信号、内体溶解肽和转录控制元件。这些信号可以实现通过EMTAD递送至细胞的治疗剂的改善的递送和/或处理。该信号传导可以通过使用如美国专利号6,165,720(其全部公开内容通过引用并入本文)中所述的方法来实现。虽然这些技术可以与其他递送系统一起使用，但EMTAD增加核酸构建体向目标组织递送的能力使其特别适合与这样的信号一起使用。目标组织

[0085] 非常适合通过使用本文所述的方法、设备和系统进行EMTAD的目标组织包括位于例如表皮、真皮、下皮、结缔组织和肌肉组织中的健康细胞和病变细胞。该技术还可以用于必须通过微创或其他手术方法进入的健康或病变器官中的应用。此类目标组织包括肝、肺、心脏、血管、淋巴、脑、肾、胰腺、胃、肠、结肠、膀胱和生殖器官。在一些实施方式中，可以通过使用本文所述的方法或设备将一定量的药剂递送至通常位于目标组织内的细胞类型以及在所述组织内异常发现的其他细胞类型(例如，肿瘤的化疗治疗)来获得期望的治疗效果。

[0086] 如前文讨论和图1所示的，传统的EMTAD受治疗剂施用与电信号施用之间的空间和时间关系缺乏精确性和可再现性所困。与传统的EMTAD方法相反，本公开内容描述了用于组合的CTAA和ESA的方法和设备，用以提供EMTAD更有利的临床应用。本公开内容利用CTAA的各个方面结合ESA来提供可再现、一致且有效的治疗剂递送。本文提供的方法和设备提供对治疗剂施用相对于电信号施加的空间和时间控制，从而改善所述药剂在目标组织中的移动和/或摄取。方法

[0087] 在一方面，本文描述的本公开内容提供了在可控地施用治疗剂然后进行ESA的方法中使用的系统和设备。在另一方面，本文描述的本公开内容提供了在先进行ESA然后可控地施用治疗剂的方法中使用的系统和设备。在进一步的方面，本文描述的本公开内容提供了在可控地施用治疗剂伴随进行ESA的方法中使用的系统和设备。这些方法包括确定治疗参数、受试者准备程序、CTAA、ESA和其他措施，但其范围或先后关系不限于此。确定治疗参数

[0088] 在一些实施方式中，治疗参数基于治疗剂给药期望的量和/或持续时间。治疗剂给药可以取决于例如具体的适应症或治疗应用(如目标组织的类型和位置)，以及各种受试者参数(如年龄和体重)。可以通过与治疗剂施用和ESA有关的参数来控制治疗剂的给药。与CTAA有关的示例性可控参数包括但不限于药剂体积、药剂粘度和注射速率。与ESA有关的示例性可控参数包括但不限于电信号的特征、暴露于电信号的组织体积和电极阵列格式。CTAA和ESA的相对时间安排和位置是对治疗剂给药提供进一步控制的参数。
患者/受试者准备

[0089] 在本文描述的实施方式中，本文所述的方法可以包括患者/受试者准备步骤。受试者准备可以包括但不限于抗菌清洁和麻醉剂施用(包括局部或区域的)、神经阻滞、脊柱阻滞、硬膜外阻滞或全身麻醉。在肌内(IM)ESA的示例性情况下，使肌肉的电刺激的影响最小化的方案可以包括在本文所述的方法中，例如，包括热控制(例如冷却肌肉)、施用麻醉剂、和/或足以减轻不适的替代刺激模式。应当理解，如果存在可接受的替代方案，则所选择的受试者准备技术不会对治疗功效产生不利影响。例如，已经显示，在一些情况下，肌内施用基于酰胺的麻醉剂可能对基于肌内递送质粒DNA的疗法具有不良影响，推测是由于这些药剂的轻度肌肉毒性，该毒性可以抑制肌肉细胞表达由所施用的DNA序列编码的蛋白质的能力。CTAA和ESA

[0090] 在本文中描述的一些实施方式中是一种方法，其中CTAA和ESA组合，使得能够进行一致且可再现的治疗剂递送。在一些情况下，提供了适用于CTAA的设备，包括例如包括自动注射装置和喷射注射器中的至少一种的设备。

[0091] 本公开内容提供了使得能够以相对于在具有多样性皮肤厚度和组成的接受者中药剂分布的目标部位而言安全且一致的方式将多个细长电极经皮部署到目标深度的方法和设备，以便支持电场在组织中的施加，以增强肌内、皮内和/或皮下施用治疗或预防剂，诸如核酸、药物、抗体、肽、蛋白质或其组合。

[0092] 根据本原理的系统和方法使得能够将多个细长的组织穿透电极一致地经皮部署到预定的目标组织部位，以便在皮肤、皮下组织和/或骨骼肌中传播电场。本文提供的本公开内容被设计成使得具有很少训练的用户能够一致地将电极部署到目标深度，同时维持多个电极之间的适当空间关系，即使该程序被施加在具有不同皮肤特性的部位处。这种变化可以由于个体内的不同部位处或者多样接受者群体之间的皮肤特征的变化。换句话说，根据本原理的系统和方法应当允许与施用者或接受者无关的一致的概况(profile)。在某些实施方式中，电极的部署伴随着一个或多个注射针的插入，该注射针被配置用于将治疗剂施用于组织的目标区域并且与待用于ESA的电极以预定的空间关系布置。在示例性实施方式中，电极被布置成使得来自所述电极的任何电信号优先施加到通过插入一个或多个注射针的治疗剂施用部位的远侧。在另一实施方式中，电极被布置成使得任何电信号优先施加到通过插入一个或多个注射针的治疗剂施用部位的近侧。

[0093] 本公开内容的方面可以单独使用或组合使用以支持电极经皮插入，从而用于体内施加电场以增强核酸、小分子药物、抗体、肽、蛋白质及其组合的肌内、皮内和/或皮下施用。在一些实施方式中，电极部署和随后的电场传播以与感兴趣的药剂向目标组织部位的分布相协调的方式进行。在示例性实施方式中，药剂的施用和一个或多个电场的施加以可控和监测的方式进行，使得实现药剂分布与电场施加部位的空间和时间共定位的概率最大化。

[0094] 一般而言，本公开内容提供了用于将电极经皮部署到接受者的皮肤、皮下组织和/或骨骼肌内的预定部位，并结合感兴趣药剂的施用和电场的局部施加以改善药剂的递送、摄取和/或生物效应的方法和设备。在一些实施方式中，本公开内容已经得以实现，使得可以由具有很少训练的用户有效且可靠地执行装置的设置和使用。在另一实施方式中，本公开内容还包括实现多个联锁、传感器和反馈回路，以减少在装置的设置和使用期间用户可能犯下的错误的频率和/或潜在影响。参照图2，本文所述的设备的一个实施方式包括“筒匣组装件”100，其可拆卸地接合到“施加器”400，“施加器”400被配置成连接到控制器700，控制器700用作电极激活和随后的电场产生以及诊断和其他控制例程的电能源。控制器700还为施加器400提供用户界面、托盘、机架，并描述了各种其他特征。如图2所示，具有合适的均匀大小和一般形状的储器或容器101可以在使用方法中插入筒匣组装件100中。

[0095] 存在于本文所述设备的一些实施方式中的筒匣组装件100的细节描述于例如图3A-图12中，施加器400的相应配合部分描述于图13A-图18C中，随后相关的控制器700的部分描述于图19-图20D中。施加器400的剩余部分在这之后描述，接着是控制器700的剩余部分。

[0096] 另外，参照图3A-图4，在本文所述的一些实施方式中，筒匣组装件100可以包括支撑结构，其被配置成与施加器400接合并容纳安装在结构上的两个或更多个细长电极122以形成阵列。为了避免装置内的不想要的电流传播，应当规定电极安装结构的设计和材料，使得在装置内具有相反极性的电极之间存在足够的介电势垒。使用适合于电极安装结构和电极的材料组成的标准机械特征和/或粘合剂将细长电极的远侧区域137与安装结构接合。

[0097] 在示例性实施方式中，筒匣外壳结构102被配置成与包含感兴趣药剂的流体储器或容器101接口，其中储器或容器101和筒匣外壳结构102被配置成可操作地连接到至少一个注射孔口(针105)，药剂通过该注射孔口施用到目标组织中。在一些实施方式中，该配置有助于感兴趣药剂的分布与电场施加的部位的共定位。在另一实施方式中，该配置促进在用于ESA和CTAA的设备之间实现预定的空间关系。在又一示例性实施方式中，将注射器101插入筒匣100中，其中在将筒匣装载到施加器400中时，注射器101向前移动以与针毂152配合并将筒匣连接到针。

[0098] 本公开内容的某些实施方式可以包括使用注射器、小瓶、安瓿、筒匣或等效结构来储存一种或多种治疗剂。在一些实施方式中，储器或容器可以包括玻璃和塑料中的至少一种，其中选择材料以与感兴趣药剂相容。可以将涂层施加到储器或容器，用于提供所需的润滑或保护性能。如上所述，电极122可以是中空的，并且在一些情况下配置有可以可操作地连接到流体容器的注射孔口。或者，注射孔口可以包括相对于电极定位的一个或多个皮下注射针和/或无针注射端口。注射孔口的类型和大小的选择可以取决于期望的施用途径、组织分布和感兴趣药剂的物理特性。在某个实施方式中，筒匣结构被设计成确保注射孔口与处于其展开状态的电极之间的预定空间关系，使得感兴趣药剂的分布基本上发生在由多个电极的导电区域界定的组织中。为了最小化用户处理尖锐物的需要，在某个实施方式中，设计用于皮下注射针的筒匣100被配置成允许皮下注射针在制造时与筒匣相配合，而是在使用时将针与注射器相配合的更常见惯例。在某些实施方式中，本公开内容的方面可以在筒匣和/或针中并入用以确保在制造、分配、处理和使用期间保持针的特征以及确保在使用之前储器或容器与针的正确配合的特征。在一些实施方式中，这样的特征可以使药剂由于破裂或不正确配合而从储器或储器孔口接口泄漏的风险最小化。

[0099] 在某些实施方式中，筒匣可以包括位于子组装件远端的组织接触接口。在某些实施方式中，组织接触接口包括垂直于电极的细长取向定向的基本上平面的结构，并且具有一个或多个孔隙，该孔隙被配置成允许电极穿过组织接触接口而通过。对于包括集成的储器或容器和注射孔口的实施方式，接口还具有用以适应注射孔口或无针注射的孔隙。为了最小化电极和注射针污染的风险以及尖锐物意外暴露于用户或接受者的发生，在某个实施方式中，适应电极和注射针通过的孔隙的大小适合于防止意外接触电极和注射针。最常见的是，组织接触接口由一种或多种适于至少短期组织接触的塑料组成。

[0100] 为了避免接受者之间的生物材料的潜在交叉污染，筒匣组装件100可以被配置成单次使用。在一些情况下，筒匣包括一个或多个机械元件、电学元件和/或识别元件，它们将筒匣的使用限制为单次施用。这种性质的机械元件的示例包括但不限于例如锁定和/或制动器，其在使用后将电极安装结构和/或杆护罩(参见下文)固定在部署状态。电学元件的示例包括例如被配置成与一个或多个电极串联的熔丝或链路，其在筒匣第一次使用结束时被电能源停用。识别元件的示例包括例如串行化射频识别装置、条形码或配置成由施加器和/或电能源读取的快速响应码。然后可以使用针对特定筒匣的识别信息来防止施加器和/或能量源意外或有意地重新使用该筒匣。在一个实施方式中，并入一个或多个冗余特征以使筒匣的重复使用的可能性最小化。

[0101] 在本文所述的设备的实施方式中，如图2所示，施加器400包括被配置成与筒匣组装件100接口的支撑结构、用户界面410-418(图13B)、被配置用于当电极部署到接受者的目标组织中时在位于细长电极的远侧区域上的导电接触区域与电能源之间提供可操作连接的导电电连接器。在一些情况下，用户界面包括手柄、被设计用于向用户传送信息的一个或多个显示特征、以及能够接受用户输入的一个或多个特征。在某些实施方式中，显示特征被配置成传送装置在其设置和使用期间的操作状态以及相关的警告/错误消息。这样的显示器可以包括机械特征、灯、字母数字显示器和/或电子显示屏。在一些情况下，能够接受用户输入的特征被配置成允许用户在程序的适当阶段停用装置内的安全特征以防止意外放电，做出关于程序的特定参数(例如，预期的注射深度)的选择以及启动程序管理，并且可以包括按钮、触发器、机械滑块和/或杠杆。

[0102] 在某些实施方式中，施加器400还包括致动机构，其与筒匣组装件接口并且被配置用于经皮部署电极、将注射孔口相对于目标组织定位、通过孔口从储器或容器中排出感兴趣的药剂并使其进入目标组织部位、和/或将电信号从电场发生器如控制器700传送到筒匣100。施加器400可以被配置成使得用于致动机构的能量由用户供应，或者更优选地，该设备可以包括可操作地连接到施加器内的致动机构的一个或多个无生命能量源。这样的无生命能源包括例如机电装置(螺线管、马达、导螺杆)、机械组件(弹簧和相关装置)和压缩气体。

[0103] 筒匣组装件100的示例性实现方式如图3A所示，筒匣组装件100包括储器或容器装载端口140以及储器或容器容纳体积142，用以接收和容纳药物的储器或容器101。筒匣因为对于电场将会在其中产生并用作疗法的一部分的装置，需要电场发生器如控制器700来与包含被配置成接触目标组织的电极的装置电接口，所以需要筒匣组装件100。由于控制器可以被配置用于多次使用，而储器或容器101可以旨在单次使用，因此可以存在保持电极122和储器或容器101的筒匣组装件100以与可重复使用的装置接口，并且筒匣组装件100被配置成单次使用。因此，施加器400可以是可重复使用的组件，并且筒匣组装件100可以配置用于单次使用。如果在储器或容器101的插入中发生错误或篡改，或者如果存在缺陷，还可以使筒匣组装件100处于防止后续使用的状态。

[0104] 术语储器或容器101可以指注射器、小瓶或者可以包含药物或治疗剂并且可以与具有孔口(如针，在图4示为具有针毂152的针105)的装置接口的任何其他装置。对于给定类型的筒匣组装件100，储器101通常具有共同的形状和大小。筒匣组装件100内的各种组件允许精确大小的余地和/或制造公差，但是通常需要有共同的形状和大小以降低未标记与筒匣100一起使用的药物被错误地与装置一起递送的风险。如果用户没有提供适当大小的储器101，则筒匣组装件100内的一个或多个联锁可能无法停用，并且系统可能变得不可用，直至插入适当大小的储器101。

[0105] 如图3B所示，储器101通常可以配备有柱塞和用于药物流出的端口156。还可以提供可移除的盖158，以维持药剂的无菌性和完整性，直至待插入和使用储器的时间。用于药物流出的端口在使用中可以在针毂152近侧，并且柱塞可以与用于药物流出的该端口相对。作为用于药物流出的开放端口的替代，在一些实施方式中，储器或容器可以配置有隔膜组件，该隔膜组件覆盖并密封容器与柱塞相对的端部。隔膜可以由弹性体化合物如硅树脂或丁基橡胶制成，根据稳定性和与储器或容器内所容纳药剂的相容性来选择材料的特定配方和涂层。隔膜组件通常通过压接密封件或其他紧固机构保持到位。该隔膜密封配置消除了对可移除盖的需要，但要求针105配备有合适的刺穿构件，如针、钉或用以接近容纳在储器或容器中的流体的其他特征。该配置的具体实施方式包括双面针配置和钉小瓶接合器(spike vial adapter)。

[0106] 筒匣组装件100不仅被配置用于接收储器或容器101，而且还被配置用于被施加器400接收在施加器筒匣组装件接收端口401中(图2)。因此，筒匣组装件100包括允许施加器
400在内部体积内至少部分地拉动和保持筒匣组装件100的装置。在某些实施方式中，该装置是筒匣组装件100的表面上的一个或多个齿条，该齿条与施加器400中相应的电动小齿轮组装件接合。在其他实现方式中，施加器400可以与筒匣组装件100接口而无需将其拉入内部体积。在其他实现方式中，可以采用其他技术来使筒匣组装件100接合施加器400，例如，电动轨道或托架等，筒匣组装件100可以接口在其上。

[0107] 施加器400还提供有界面元件，允许施加器400控制筒匣组装件100内的某些动作。具体地，施加器400可被配置成使用各种子系统来控制针插入、药物递送、电极插入和电极激活。在一些情况下，这些步骤是有关联的，使得施加器400的单个动作启动这些步骤中的多个步骤。在一些实现方式中，除了药物递送和电极激活之外的所有这些步骤均由单个动作引起，如下面的示例性实现方式所述。

[0108] 在适当激活时，如使用传送到筒匣组装件100的机械元件、电学元件或光学元件的电信号或光信号，可以使得施加器400能够测试筒匣组装件100内的子系统，确保它们正确地操作并且适当地配置用于伴随电场施加的药物递送。例如，这样的子系统包括施加器400可以对其进行测试以确保以下各项的子系统：筒匣组装件100先前未被使用、储器或容器已经正确地放置在筒匣组装件内、通过对准引导件/展开护罩108施加施加在受试者身体上适当的力、深度已被用户肯定地选择的测试，以及外部筒匣盖110已被移除。此外，施加器400可以被配置成在执行程序期间监测筒匣功能的状态。例如，这样的子系统包括施加器400可以对其进行测试以确保以下各项的子系统：在开始施用药物之前电极122在受试者内正确部署、储器或容器中的柱塞在电场施加之前已经被适当地致动、用户在施用程序期间维持对受试者身体施加适当的力，等等。

[0109] 除了由施加器400操作的子系统之外，筒匣组装件100可以包括适当的子系统，包括与施加器400相互作用的子系统和不与之相互作用的子系统，以便实现药物递送和电场施加疗法的目标。这些子系统包括用于致使针和电极插入的子系统、用于在疗法施用后保护用户免受尖锐物影响的子系统、用于提供不同深度的针/电极插入的子系统、用于在允许启动程序之前以及随后在应用施用程序期间确保对接受者的组织施加足够的力的子系统，等等。虽然经常在可部署的针和电极的上下文中描述，但是此处应当注意，这些不是严格要求，并且具有不可部署或固定的针和电极的系统也受益于包括所描述的子系统在内的根据本原理的系统和方法。

[0110] 在一个示例性实现方式中，如图4所示，筒匣组装件100包括外筒匣102，外筒匣102在一些情况下被称为壳体。外筒匣102在远端终结于外筒匣盖106处。外筒匣102包括用于接收内筒匣103的内筒匣容纳体积150，内筒匣103被接收并以可滑动的方式相对于外筒匣移动。内筒匣103包括储器或容器容纳体积142，储器或容器101可以位于其中。内筒匣103在远端处与内筒匣盖104接合。内筒匣盖104具有许多功能，包括将电极122锁定到位(内筒匣103本身具有将电极122放置在内的接缝)以及为杆护罩134提供支承表面。内筒匣盖104锁定在内筒匣103上。

[0111] 筒匣后膛112被接收在内筒匣103中的储器或容器容纳体积142的一部分中，与内筒匣盖104的部分相对。容器检测盖118通过容器检测弹簧116接合筒匣后膛112。筒匣锁定环114将系统锁定到位，包括将筒匣后膛112锁定到内筒匣103。容器检测弹簧116还用于推动储器101与针毂152接合，并且还用于适应储器101的大小的公差。

[0112] 容器联锁120提供机械联锁以防止筒匣功能的意外或不想要的致动。特别地，容器联锁120(也称为第一储器插入触发器)放置在内筒匣103下方并且具有延伸穿过内筒匣103中限定的槽或孔的指状物(参见图5B)。指状物防止筒匣后膛112相对于内筒匣103可滑动地移动，并且特别防止在储器插入容器容纳体积142之前，从内筒匣103内朝向内筒匣盖104移动。

[0113] 当储器或容器101正确地插入储器或容器容纳体积142中时，储器或容器联锁120被向下推动并且指状物被向下推动，不再延伸到容器容纳体积142中。这种容器联锁120的向下推动或按压也可以被配置成提供可以通知用户正确插入的听觉、触觉或触感的“咔哒声”。一旦被压下，则不再被储器或容器联锁120的指状物阻挡的筒匣后膛112被允许移动，特别是被允许朝向内筒匣盖104的方向移动。

[0114] 当筒匣组装件100以下面描述的方式插入施加器400中时，通过弹簧盖/筒匣接口470的动作引起筒匣后膛112如此移动。当筒匣后膛112向前移动足够远时，其锁定到位，从而将储器或容器101固定在储器或容器容纳体积142中并确保其相对于针毂152正确定位，以确保从储器101到针105的孔口的完整流体路径。

[0115] 对于其中注射针并入筒匣100中的装置的实施方式，可以在装置内使用标准“现成的”单次使用皮下注射针。然而，可以通过并入旨在用于常规肠胃外施用程序的不存在于皮下注射针中的定制设计元件来改善装置的操作和可靠性特性。针毂152的具体方面可以包括其构成材料、用以防止针毂152在分配和使用期间变得从内筒匣103移位的保持特征的包含、以及针中的任何斜面特征相对于毂的取向。

[0116] 常规的单次使用的一次性注射针通常由注塑的聚丙烯热塑性塑料组成。然而，对于许多应用，聚丙烯的冲击强度、拉伸强度和弯曲强度可能不足以确保当受到用该装置进行的针部署和注射的力特性时毂的完整性。所关注的特定故障包括由冲击或注射力导致的毂壁故障以及由冲击或注射力导致的毂针接头的故障。虽然可以利用毂设计的调整(包括其几何形状和壁厚度)来处理防止这些故障，但是充分修改设计以防止毂故障同时确保毂保持与锥形公鲁尔滑动连接器(如由国际标准化组织(ISO)ISO 80369-7:2016在医疗保健应用中用于液体和气体的小口径连接器-第7部分：用于血管内或皮下应用的连接器中公布的相关标准中所述)正确配合所需的尺寸性质并不总是可行的。具体地，考虑到在部署期间注射器针和毂所经受的力，在某些实施方式中，使用具有改善的冲击强度、拉伸强度和弯曲强度的材料。一个示例是使用注塑聚碳酸酯塑料(如 GS、Makrolon或Lexan)或共聚酯(如Eastman TritanTM共聚酯MX731、MX711和MX 730)。当根据ISO 180:2000塑料-伊佐德(Izod)冲击强度测定进行评估时，认为至少70kJ/m2的缺口冲击强度适合于该应用。当根据ISO 527-1:2012塑料-拉伸性能测定-第1部分：一般原则进行评估时，认为至少30MPa的抗拉强度适合于该应用。当根据ISO 178:2010塑料-弯曲性能测定进行评估时，认为至少
50MPa的弯曲强度适合于该应用。在一些实施方式中，所选择的特定树脂表现出与预期的灭菌方法(例如，γ 辐射)的相容性，而不表现出可能损害其功能的物理性质的有害变化。

[0117] 对于使用定制注射针的实施方式，包括一个或多个机械特征，这些机械特征通常不存在于常规注射器针毂上，使得装置能够插入内筒匣103中。这样的特征可以包括具有位于内筒匣103上的相应机械特征的耳片、按扣或脊。在一些情况下，实现该特征使得毂与内筒匣103以一致的取向配合。结合能够使斜面或其他针孔口特征一致地取向的针制造过程，这确保在装置的设计中可以考虑到由于孔口的位置和设计导致的注射位置或药物分布的偏差。例如，由于组织与针上的不对称穿透特征之间的相互作用，具有不对称穿透端头特征(例如，斜切)的针在部署到组织中期间可能表现出方向偏差。如果电极具有对称的穿透端头特征(例如，套管针端头)，则电极将不会在其部署特性中表现出相应的偏差。因此，针毂152在内筒匣103上的安装特征可以包括在部署之前针105上的注射孔口相对于电极122的位置的偏移，以考虑针的不对称斜面的预期部署特性。偏移的精确尺寸可以取决于目标组织的性质和预期的穿透深度范围，但是在某些实施方式中，每10mm的穿透深度，针偏移0.5-
1mm。当使用具有不同端头轮廓的电极和注射针时，或者在端头轮廓必须彼此一致地取向时，这样的特征有利于确保药物分布与电场施加的共定位。

[0118] 安装到注射器检测弹簧116的注射器检测盖118的并入确保了筒匣组装件100可以在注射器101预期的制造公差范围内接受注射器101并将注射器101相对于针毂152正确定位。当施加器400内的弹簧盖/筒匣接口470相对于筒匣组装件100向远侧移动时，施加器400使得筒匣后膛112在装载程序期间向前移动。当筒匣组装件100被装载到施加器400中和筒匣组装件100被拉入施加器400中(例如，通过装载机构如下面描述的齿轮齿条机构的动作)时发生这种动作。

[0119] 筒匣后膛112的移动可以用作第二联锁。特别地，在一个实现方式中，如图5C-图5D所示，通过适当配置的传感器，经由一组储器或容器锁定孔144'，在筒匣组装件接收体积403内视线是可见和可检测的(图5D)。当筒匣组装件100被装载到施加器400中时，该视线是可见的。可见视线或可见视线的阻挡可以作为第二联锁的一部分，该第二联锁必须被停用以使控制器700允许激活和触发装置，包括针和电极插入、药物递送和电极激活。

[0120] 例如，在一个实现方式中，必须阻挡储器或容器锁定孔144'(图5D)以使装置运行。如果存在可见的视线，例如，如通过在施加器的筒匣组装件接收体积403内配对的IR或可见光发射器和检测器检测的，该装置可以变得不可操作并且在施加器显示器404和/或控制器
700(包括控制器显示器712)上生成并显示错误消息，以向用户通知装置的状态以及解决错误需执行的推荐步骤。

[0121] 因此，在该实现方式中，一个错误状态可以是筒匣100中没有装载储器101或者注射器没有正确地安置到内筒匣103中。在这种情况下，容器联锁120不能被压下，因为没有储器101来执行该动作。在这种情况下，筒匣后膛112不能以远侧方向朝向内筒匣盖104向前移动。这些组件的构造可以使得开放的后膛状态导致通过第一储器锁定孔144'(图5D)的开放视线146。辅助检查是筒匣后膛112不能关闭，并且这可以自身表现为筒匣不能向后或向远侧移动所需的距离进入筒匣组装件接收体积403。由于这些状况由系统定义为错误状态，因此其可以被识别并用于生成错误消息，例如，在施加器显示器404和/或控制器700(包括控制器显示器712)上的用户界面上向用户显示适当的消息。如果储器101未正确装载，或者如果容器联锁120损坏，则可能出现类似的错误状态。通常在这种情况下，适当的错误消息可以伴随有用户移除筒匣、重新安装新的储器以及尝试将筒匣组装件100重新引入到施加器400中的指令。

[0122] 另一错误状态可以是在不存在储器101的情况下用户手动向前移动筒匣后膛112，这种情况由于用户手动将容器联锁120推出容器容纳体积142而发生。这种情况也可以被定义为错误状态，并且可以被检测到，因为在外筒匣102的一部分上放置了另一组(第二组)储器锁定孔144(图5C)。如果没有储器到位，但是通过压下容器联锁120的动作使筒匣后膛112向前移动，则储器锁定孔144'(图5D)与储器锁定孔144(图5C)对准，再次产生开放视线146和随后的错误状态。如果储器或容器联锁120损坏并且其指状物不再处于容器容纳体积142内，也可能出现该错误状态。在某个实施方式中，该错误状态不一定可通过尝试重新安装储器来补救，因为在筒匣后膛112锁定的情况下，储器可能无法装配在容器容纳体积142中。在某个实施方式中，需要新的筒匣组装件100。

[0123] 相反，如果适当大小的储器或容器101被适当地定位到位，则容器检测盖118被相对于容器检测弹簧116推回，并且容器检测盖118的移动阻挡储器锁定孔144(图5C)和储器锁定孔144'(图5D)。在这种情况下，没有错误状态，从而允许装置运行。在插入筒匣组装件100之后，阻挡和阻挡的检测发生在施加器400的主体内，因此用户无法尝试使该联锁失效，无论是有意的、偶然的还是由缺陷引起的。应当注意，即使用户在筒匣100处理期间自己有意或无意地关闭筒匣后膛112，仍然会出现该“无错误”状态。

[0124] 根据发生的错误状态，筒匣组装件100可以保持可用或不可用。如果筒匣后膛112已被锁定到位，则筒匣组装件100变得不可用。然而，如果筒匣后膛112尚未被锁定到位，则可以从施加器400移除筒匣组装件100并插入新的储器101。

[0125] 虽然已经发现上述一组两个联锁(一个机械使用容器联锁120，一个机械使用光发射器和收集器以及储器或容器锁定孔144和144')在一些实现方式中特别有用，但是应当理解，还可以采用其他类型的联锁(图5C-图5D)。例如，作为在储器锁定孔144未被阻挡时出现错误状态的替代，可以将错误状态配置成当储器锁定孔144被阻挡时出现(通过储器锁定孔位置和程序逻辑的改变)(然后，清晰的视线146对应于非错误状态)。容器联锁120可以并入额外的机械标志特征，其在联锁被激活时凹入筒匣中，但在注射器101已经正确插入并且容器联锁120被压入其释放位置中时变得对适当配置的传感器可见。在其他变型中，可以采用其他方式来确定是否存在视线，例如光学、声学、电学的方式等，只要合适的发射器和收集器可以定位在施加器400内。还可以采用其他方式来确定储器或容器101是否正确装载，例如机械技术，在给出本教导的情况下它们将被本领域普通技术人员所理解。根据实现方式，如果检测到错误状态，可以防止施加器400在筒匣组装件100到位的情况下操作，或者甚至可以首先防止施加器400接收筒匣组装件100。例如，筒匣可以设计成使得容器联锁120包括机械耳片或锁定特征，其从一个或多个筒匣表面延伸，直到诸如注射器101等适当容器被正确地插入筒匣100中，从而防止使用不适当的容器和适当容器的不正确定位。机械耳片被设计成与位于施加器400中的相应制动特征相互作用，使得筒匣100向施加器400中的装载被物理地阻挡，除非容器联锁120被释放，即除非耳片被正确装载的容器偏转或移动到一旁。该机械相互作用将会向用户或系统提供必须在继续将筒匣100装载到施加器400中之前解决错误状况的反馈。在其他变型中，可以提供多于或少于两个联锁，不过它们可以相应地与不同的安全概况相关联。

[0126] 在某些实现方式中，其他特征也可以用于上述确定，或者用于增强上述确定。例如，在采用马达将筒匣组装件100拉入施加器400的情况下，可以采用如下所述的传感器来检测插入过程中筒匣组装件100的空间位置。换句话说，施加器400可以检测筒匣组装件100在筒匣组装件接收体积403内的位置。在一些情况下，这样可以允许直接或者通过促使激活其他传感器来确定其他的错误状态，从而评估装置状态。例如，在用过的筒匣中，筒匣后膛112被锁定到位。如果试图重新使用用过的筒匣组装件100，则光学检测器在与未使用的筒匣组装件100不同的点处检测该筒匣组装件100。用于一个或多个系统功能的马达的使用还提供了监测其操作状态的机会，该操作状态包括提供给马达的电压和电流水平以及马达在特定操作期间执行的转数。在系统操作期间对这些量的测量可以用作检测潜在或实际故障状况的主要或次要方法。例如，使用设计成在筒匣100未正确配置时阻止装载过程的机械联锁可以与监测马达的传感器和逻辑电路耦合，以确保将筒匣100正确装载到施加器400中。
例如，被设计成在没有正确插入的储器或容器102的情况下防止筒匣100装载的如上所述的机械特征的相互作用将会导致马达驱动机构上的负载增加，从而导致更高的电流消耗。检测马达升高的电流消耗将会促使装载程序停止并向用户显示故障状况，例如在刺激器显示器712和/或施加器显示器404上。

[0127] 有可能并非旨在通过本方法施用的药物可以包含在与旨在通过本递送方法使用的储器具有相似大小和配置的储器内。因此，该系统的另一方面是并入用以确保由用户插入筒匣100中的储器或容器101是特定用于该装置的一种或多种方法。这样的特征的实现将会降低向给定受试者施用不正确药物的风险。通常，用户说明书和药物标签中的具体信息包括施用的途径和方法。然而，为了进一步降低用户错误的可能性，可能需要在储器或容器以及装置内并入机械、光学和/或电学的特征。在一个实施方式中，注射器可以设计成并入一个或多个不存在于其他储器中的独特机械特征，其可以类似于被设计用于本递送方法的那些特征。例如，储器或容器可以被指定在储器的凸缘或筒上并入肋或其他细长特征。在该实施方式中，容器联锁120上将会包括相应的配合特征，使得仅当具有适当配合特征的储器正确地插入装置中时才会停用容器联锁。在储器的设计中直接实现该特征不可行的情况下，替代实施方式将会包括在储器上放置第二机械组件，该第二机械组件对于旨在用于该装置的储器将会是独特的。例如，设计成在储器的筒上滑动的环或其他适当配置的特征可用于通过与外筒匣102、内筒匣103、容器联锁120、容器检测盖118或筒匣100内的其他合适特征中的相应特征配合来“锁上”与该装置一起使用的储器。其他的实施方式是将具有合适大小、颜色和/或导电性的定制标签应用于旨在用于该装置的储器的外表面上的预定位置。施加器400中的相应光学或电学传感器将会被配置用于评估储器表面上标签的存在或不存在，以便验证插入筒匣中的药物是否是旨在用于该装置。检测方法将会包括使用施加到标签表面的光学信号或电学信号来评估其存在或不存在。以这种方式，可以检测含有并非旨在用于该装置的药物(因此缺少相关标签)的储器，并将其排除以免可能误用。

[0128] 现在描述用以执行上述的筒匣装载和注射器检测确定的传感器的配置，这样的传感器进一步形成施加器400内的筒匣装载子组装件的一部分。更详细地，并且另外参照图6、图17B和图18C，检测筒匣组装件100位于何处的示例性方式是通过使用筒匣装载过程传感器436和筒匣装载状态传感器438，它们形成装载驱动子组装件454的一部分，子组装件454进一步包括筒匣导轨442和装载马达444，装载马达444具有与小齿轮组件448的连接，小齿轮组件448通过外筒匣102基座上的齿条154将筒匣组装件100拉入筒匣组装件接收体积403中。更详细地，当筒匣装载过程传感器436检测到筒匣组装件100上的启动标志172(参见图6)时，可以使马达启动装载。当筒匣装载状态传感器438检测到相同标志时，可以使装载停止。可以采用继续装载需要存在的继续标志174。

[0129] 齿条154的第一“齿”可被配置成在用户将筒匣组装件100插入筒匣组装件接收体积403时为用户提供触觉感受(或者听觉或触感感受)。这样的配置可以包括齿条齿154的形状和/或大小以及由它们在外筒匣中的定位所允许的弯曲量。通过调整齿条齿的实现方式，可以实现期望程度的触觉反馈，同时确保其不会提供抵抗装载马达444接收和装载筒匣组装件100的显著力。

[0130] 另外参照图17A，并且如上所述，筒匣组装件100插入到施加器400内的筒匣组装件接收体积中。虽然可以采用各种方式来执行这种插入，但已经发现特别有用的一种方式是通过接合外筒匣102上的齿条154的小齿轮齿轮组装件448。使用多于一个齿条提供了额外的稳定性，特别是在装载阶段期间的扭转稳定性。还参照图18A的插入/注射驱动组装件456，除了将筒匣组装件100牵引至筒匣组装件接收体积403内之外，插入动作还通过弹簧盖/筒匣接口470来压缩电极/针插入弹簧472。电极/针插入弹簧472用作在药物递送期间针和电极插入的主要驱动力。

[0131] 该混合的马达/弹簧动作提供许多益处。马达驱动是有益的，因为它是高度可控的且允许筒匣100以半自动方式装载到施加器400中，而需要用户输入的机械力很小。如上所述，基于马达驱动的机构的实现方式提供了对系统的操作状态的监测。例如，将电流消耗和转数计数传送到系统中的逻辑和控制电路提供了用于检测和诊断潜在故障状况的补充方法。尽管具有这些优点，但在某些情况下，电动马达可能很难适应在足够短的时间尺度内施加必需的线性力，而该线性力对于包括多个细长电极和在选定实施方式中的皮下注射针的阵列的有效经皮部署是最理想的。特别地，通过在短时间尺度内施加较大的线性力最一致地实现真皮组织的穿透。在一些实施方式中，当穿透电极和注射针(其存在时)以更高的速度接触皮肤时，实现最有利的插入特性。这是因为在皮肤接触点以增加的速度行进的尖锐物在切割或穿透组织时导致较少的组织变形。因此，在一些实施方式中，期望在接触皮肤之前使尖锐物快速加速。在一些实施方式中，经常使用多个电极和注射针。在另一实施方式中，在与皮肤接触之前，电极的速度为至少50mm/秒。在又一个实施方式中，在与皮肤接触之前，电极的速度为至少500mm/秒。该部署方法使电极穿透期间受试者感知到的不适最小化，并且最有利于维持多个电极之间的一致空间关系。与机电马达相反，弹簧驱动机构表现出更有利的释放曲线，其能够向电极和注射针施加经皮电极植入所期望的快速冲击力。特别地，压缩弹簧施加的力在初始释放时达到峰值。这有利于经皮部署，其中皮肤接触点处的高速度是有利的，并且由于皮肤组织的粘弹性，穿透皮肤需要最大的力，特别是当皮肤接触多个电极/或注射针时。另外，基于弹簧的机构能够从简单、耐用和紧凑的形状因子产生该力，该形状因子可以容易地集成到手持装置形式中。然而，基于弹簧的机构的缺点在于，它们通常需要用户输入相当大的机械力以便引发其操作，对于具有高力常数和/或大位移的弹簧尤甚。如本公开内容所述，混合的马达和弹簧机构的使用实现了期望的部署力特性，同时对于用户操作来说是简单的。虽然混合的马达和弹簧机构是优选的实施方式，但是根据实现方式，其他混合机构包括两个或更多个驱动机构，其中一个能够产生快速冲击力而另一个能够引发该冲击力机构，例如，泵能够将气体压缩到室中然后排出压缩气体以便施加冲击力以用于部署电极和在适当的情况下部署皮下注射针。

[0132] 在任何情况下，一旦装载，期望的深度电极部署和/或药剂施用由医师或其他药物施用者肯定地选择并且将其传递到施加器400。另外参考图13B，可以通过深度选择按钮409(或其他等效接口，如拨动开关或滑动开关)来选择深度，结果显示在注射深度选择指示器408(或者也可以是其他等效接口)上。通过适当标记施加器400和/或筒匣100，将可用的注射深度传送给用户。在一些实施方式中，关于注射深度的任何标记位于筒匣100上并且在安装在施加器400中之后对于用户保持可见。例如，可以在对准引导件/展开护罩108的上表面上标记可用的注射深度。为了避免用户忘记或忽略选择注射深度的情况，优选在做出这种肯定选择之前，该装置不允许用户继续执行施用程序。这可以通过在系统内执行适当的控制逻辑来实现，使得在用户输入有效深度选择之前不能访问装置设置或使用的后续元素。
在某些实施方式中，当提示用户肯定地选择注射深度时，控制器显示器可以向用户传送关于用于评估受试者以及确定选定施用部位的适当注射深度的正确方法的信息。

[0133] 另外参照图18A-图18B，在正确插入筒匣组装件时，弹簧盖/筒匣接口470接合并且还压靠弹簧盖孔471和耳片491。当较大的弹簧力压靠内筒匣103时，通过一组保持柱488抵靠外筒匣102的壁494的接合防止内筒匣103向前移动。然而，由470施加的力使耳片491展开(这防止了锁定环在操作期间的意外旋转)，从而允许筒匣锁定环114通过马达驱动机构旋转。筒匣锁定环114的旋转引起保持柱488的旋转。保持柱488可以旋转到第一深度的通道490或第二深度的通道492中。第一深度的通道490的长度对应于一个深度选择，而第二深度的通道492的长度对应于另一个深度选择，其中一个或另一个深度由用户使用按钮409选择。例如，通道490的长度可以在20-30mm的范围内，并且通道492的长度可以在12-20mm的范围内。对用户肯定地选择深度的要求提供了另一个联锁。在没有肯定选择的情况下，施加器可能不允许激活/针插入。因此，根据用户的指示，由施加器400引导的顺时针或逆时针旋转引起筒匣锁定环114的旋转。对将一组柱旋转运动到这样的通道中以实现电极和注射针(如果存在)的部署的需要大大减少了意外排出的可能性，即使在猛烈的震动或跌落时也是如此。

[0134] 更详细地，筒匣锁定环114的旋转通过保持柱488传递到筒匣组装件100，保持柱488在筒匣组装件100正确插入插入机构齿轮驱动环478上的槽中时安设。在图18A中，插入机构齿轮驱动环478上的槽安设在3点钟和9点钟位置。插入机构齿轮驱动环478安装至部分插入齿轮环479，部分插入齿轮环479由插入机构驱动马达482驱动。驱动部分插入齿轮环
479使得插入机构齿轮驱动环478顺时针或逆时针旋转。环480上的标志481和伴随的插入机构位置传感器483被用于确定插入机构齿轮驱动环478的位置，并且在施加器400待重新用于另一筒匣时，还用于将插入机构齿轮驱动环478精确地返回到3点钟和9点钟位置。

[0135] 以上实施方式提供了各种优点。例如，用户必须在继续进行施用程序之前主动执行选择深度的步骤。此时，用户必须评估所选注射部位的适当注射深度，并如指南或使用说明文件所述准备该部位。如所述，需要旋转运动来部署的插入机构被显著加强而避免因跌落、掉落、震动等导致的意外展开。

[0136] 本领域技术人员将会理解各种变化。例如，虽然每个深度采用两个通道和两个保持柱，但是也可以使用一个通道和一个保持柱。可以采用各种类型的马达和机构来传送将柱旋转到通道中所必需的旋转运动。还将会理解其他变化，包括使用螺线管等。作为使用通道的替代，可以使用马达驱动的部署来提供可变深度，该深度可以简单地通过对控制马达以驱动部署的程度进行控制。优选地，在这种情况下，所描述的混合驱动机构将会被配置成使得冲击释放机构(例如，弹簧)用于通过真皮的初始部署，然后马达驱动机构用于将电极推进到其期望深度。

[0137] 一个或多个联锁可以到位，它们必须在使插入机构齿轮驱动环478旋转之前停用，从而将保持柱488旋转到通道中。

[0138] 首先，力检测联锁子系统可以到位，其需要在允许启动施用程序之前以大于预定量的力将装置施加到受试者。该力可以通过适当的机械或机电系统测量，并且结果反馈到控制器700中并用作联锁以防止在未提供足够的力的情况下激活装置。在一些实施方式中，控制器700能够通过视觉、触感或听觉信号将力检测联锁的状态传送给用户，使得可以校正力不足的状态并且用户可以继续进行施用。在用户试图在力接触不足的状态下继续进行施用(例如，通过压下触发器407或其他激活按钮)的情况下，则可以由施加器400或控制器700提供额外的视觉、触感或听觉信号以通知用户必须在继续进行施用之前停用联锁。

[0139] 可以以多种方式实现对施加于受试者的力的检测。参照图4和图8A-图8B的特定实现方式，对准引导件/展开护罩108配备有力接触拾取器128。对准引导件/展开护罩108可以使用一个或多个力接触弹簧126以远侧方向(朝向受试者)机械偏置，该弹簧中的四个如图4所示。力接触拾取器128借助于施加到对准引导件/展开护罩108的力来改变其位置。此时，这还改变由力接触拾取器128、一组第一垫162、一组第二垫164和柔性电路160形成的电路的状态。特别地，通过测试一个或多个垫162与一个或多个相应垫164之间的连续性，可以确定对准引导件/展开护罩108已被施加的力向后或向近侧移动多远，并由此确定是否存在对于正确递送足够的力。施加器400使用传感器触点434读取电路的状态(参见图16)。如果指示足够的力，则停用力接触联锁，从而允许用户操作装置。

[0140] 在一个实现方式中，在第一接触点处，系统可能不记录已经施加了任何特定的力。在第二接触点处，系统可能记录其处于部分(但不足够的)压力下。在第三接触点处，系统可能记录已经实现继续进行程序施用所需的规定压力水平，并且可能停用联锁。优选地，力接触电路的状态通过施加器显示器404提供给用户。

[0141] 本领域技术人员将会理解各种变化。例如，力接触联锁可以形成电锁，该电锁在控制器700或施加器400内自身停用。在另一变化中，力接触电路可以被配置用于在整个程序施用中提供关于装置状态的信息。特别地，该系统可以包括在力接触电路与控制器700之间的反馈回路，其中由用户施加的力的减小促使控制器700和/或施加器400产生视觉、触感或听觉信号，使得力减小的状态可以被校正。在某个实施方式中，在力接触电路与控制器700之间存在反馈回路，使得检测到所施加的力的变化提示系统启动关于电极是否保持正确地部署到受试者组织中的检查，例如通过电极之间的阻抗或电阻检查。如果检查通过，则程序正常进行。在电极的位置不再可接受的情况下，可以中止该程序并且通过控制器700和/或施加器400产生视觉、触感或听觉信号来通知用户装置的状态。该反馈回路在药物注射期间特别重要。通过监测装置的位置和电极的状态、力接触电路与电极电阻/阻抗监测器之间的反馈回路，系统可以检测电极(和由此的注射针)是否不再处于受试者体内，从而允许系统停止注射驱动机构456的操作以停止压下储器柱塞484并终止药物的注射。尽管该实施方式用马达驱动的注射驱动器456最容易实现，但是在手动操作或弹簧驱动机构的情况下可以实现其他变化，其中机械联锁的激活可以用于在检测到故障状况后停止储器柱塞的致动。该特征可以特别用于阻止治疗剂意外喷射到环境中，例如，在药物递送完成之前将施加器
400从受试者的组织移除的情况下。对于暴露于用户或环境有潜在危险的药物或治疗剂来说，这种设计可以避免意外的排出/暴露。

[0142] 由于在部分剂量情况下递送至受试者的剂量的量对于通知临床医生关于进一步治疗的决策可能是关键的，因此优选注射驱动机构456包括适当的传感器和控制特征以确定由于检测到故障状况或其他需要停止注射冲程的情况而停止注射冲程时注射驱动柱塞484的位置。优选地，这通过监测用于驱动注射驱动柱塞484的马达的转数计数来实现，但是可以采用用于监测注射驱动柱塞484的位置的其他方法，包括光学或电学传感器。基于注射驱动柱塞484、插入深度和储器101的已知尺寸，使用适当的逻辑和控制电路可以将注射驱动柱塞的位置转换成对注射冲程终止的点注射器中剩余的药物体积的估计值。可以通过显示器712将这样的信息传送给用户。

[0143] 除了在检测到故障状况的情况下提供终止注射冲程的终止特征之外，马达注射驱动器456的使用还可以提供用于检测故障状况或其他操作问题的补充检测器。具体地，并入用于在注射冲程期间监测由马达消耗的电路的适当测量和逻辑电路可以用于确认注射已经在规定的规格内施用。可以针对注射冲程的各个阶段建立由马达消耗的电流的预期范围，该注射冲程的阶段包括在注射驱动柱塞484接触柱塞止动器159之前的初始上升、注射驱动柱塞484与柱塞止动器159之间的初始接口、柱塞止动器159在储器101的筒中向前的致动、以及当柱塞止动器159接触储器101的筒的端部时注射冲程的结束。通过将具有测量的由马达消耗的电流的注射驱动柱塞484位置与药剂注射的每个阶段期间的预期值相关联，系统能够识别潜在的故障状况并将它们传送给用户。例如，如果用户意外将在其中柱塞止动器159已被部分致动(因此不包含完整的预期剂量的药物)的储器101插入筒匣100中，系统可以检测到当注射驱动柱塞484达到柱塞定位的外公差时，由马达注射驱动器456消耗的电流的预期增加没有发生。在这种情况下，系统可以终止施用程序并通知用户检测到的故障。通过该方法将会可潜在地检测到其他故障状况，包括(但不限于)施加器400中的故障组件、储器101的破损和/或有缺陷的筒匣100。

[0144] 通过对准引导件/展开护罩108提供另一“联锁”以便于正确执行施用程序，其在图9C中示出。在该图中，对准引导件/展开护罩108被示为具有展开特征168和在其中限定的孔
170，以供杆护罩134的可滑动移动。杆护罩134在图9B中示出，电极孔167同样示出。对于电极和注射针(在相关的情况下)的经皮插入，具有一致的皮肤接口有助于将电极部署到目标组织中，同时维持多个构件之间期望的空间关系。特别地，当皮肤垂直于部署方向定位时，最一致地实现适当的部署。另外，当皮肤在垂直于部署方向的取向上置于张力下时，电极与注射针的未对准减少。如图所示，展开护罩108包括机械特征，该机械特性包括肋和边缘，用以与皮肤接合并使皮肤置于垂直于部署方向的张力下。与确保将一致的力施加到皮肤的上述力接触电路拾取器系统结合，对准引导件/展开护罩108确保皮肤在垂直于电极部署方向的方向上取向并置于张力下。虽然该实施方式利用机械肋特征来接合装置接口处的皮肤，但是可以利用许多其他设计和特征进行接合，包括使用在置于与皮肤接触时具有高摩擦系数的替代材料(例如，橡胶嵌入物、粘性贴片等)或替代的机械特征，包括能够使皮肤置于张力下的模制纹理、切口和锯齿特征。

[0145] 如图所示，对准引导件/展开护罩108具有限定的优先方向。如上所述，药物分布和电场施加的空间和时间共定位是期望的。值得注意的是，骨骼肌的固有结构特性导致肌内注射特有的椭圆体分布模式，其中椭圆体的主轴与肌纤维的条纹对准。因此，对于涉及肌内注射的应用，将电极布置成产生椭圆体电场分布是有利的。为了确保电极阵列和所产生的电场分布相对于目标骨骼肌的条纹正确地取向，使用对准引导特征对于肌内施用特别有用。对准引导特征的目的是便于放置装置，使得电极阵列的取向相对于肌肉条纹和注射后产生的药物分布是最有利的。对于手臂注射，对准引导件/展开护罩108将会理想地如臂带一样水平环绕手臂。对于腿部将会期望类似的取向，其中展开护罩水平地环绕在腿部周围。已经发现，即使在没有口头指令的情况下，使对准引导件/展开护罩108以这种方式配置也会导致用户准确地(>98％)递送药物。所示的优选方向和由此产生的皮肤放置对于肌内注射特别有用，因为菱形形状的电极阵列(参见图9A中的电极137远端的阵列，其大致匹配杆护罩134的形状及其相关联的孔167)被随后正确地取向以递送药物并使药物的电穿孔沿着优选的肌肉条纹方向。主要特征是当正确对准时，皮肤应当与孔口所在位置(例如，针出现位置)的皮肤接口齐平。以这种方式，获得了与皮肤的一致接口。

[0146] 在相对于目标肌肉的对准不正确的情况下，弧度通常引起在对准引导件/展开护罩108与皮肤之间出现视觉上明显的间隙，例如2-5mm的间隙。视觉上明显的间隙可以用作使用户重新取向施加器400的提醒物。此外，当施加器400不正确地对准时，施加器400抵靠受试者的皮肤可能较不稳定。其中特征的“翼”的边缘之间的距离至少是该特征的垂直高度的1.3倍的对准引导特征对于促进正确放置是优选的。另外，在一些情况下，特征的设计使得组织接口可以以期望的取向抵靠皮肤齐平地放置，同时当相对于期望的取向以90度角放置时表现出至少2mm的气隙。

[0147] 本领域技术人员将会理解对准引导件的设计的变化。例如，作为弧形对准引导件/展开护罩108的替代，可以使用“V”形的对准引导件/展开护罩。还将会理解其他变化，其中关键特性是该装置可以以期望的取向直接放置为抵靠皮肤，而当装置相对于目标肌肉的条纹未对准时，组织接口和接受者的皮肤之间存在视觉上明显的2mm或更大的间隙。

[0148] 如上所述，在一些实现方式中，对准引导件/展开护罩108的取向与电极阵列的形状相关，因为电极阵列的菱形对称具有与其相关的某种分布，并且该分布应当与对准引导件/展开护罩108的形状具有某种预定的关系。参照图9A-图9B，示出了电极，更具体地是远侧部分137，其数目为四个。电极定位在菱形阵列中，这意味着它们具有二阶对称，即是双重对称的，因为它们可以旋转并且在两个不同的位置看起来是相同的。电极在该阵列中从杆护罩134中限定的孔167延伸。使用菱形阵列是特别有用的，因为其通常是如上所述的肌内注射所期望的。需重申，二阶对称阵列导致二阶对称的施加电场。如果对准引导件/展开护罩108正确取向，则这种类型的施加电场可以沿着肌肉条纹具有优选的方向。因此，对准引导件/展开护罩108和二阶电场取向以协同方式一起工作，以实现药物沿肌肉条纹方向的传播。

[0149] 广义而言，在菱形或其他二阶对称形状中，通常存在主(长)轴和次(短)轴。轴可以与对准引导件/展开护罩108的优选轴具有预定的关系。例如，如果对准引导件/展开护罩108被认为具有翼，其中翼的弓形形状环绕手臂，则连接翼的中心的线段可以垂直于菱形阵列的主轴。

[0150] 本领域技术人员将会理解各种变化。例如，虽然菱形是电极阵列的一种可能形状，但是另一示例性形状是矩形，其也是二阶对称的。电极可以放置在适当的位置，但也可以在预定或期望的公差内(例如，在5％、10％等以内)移动。电极可以是各种其他形状，只要它们产生二阶旋转对称电场即可。

[0151] 在另一个变化中，对于非肌内注射，可以使用其他阶的对称。例如，对于皮肤，通常没有优选的药物传播方向，因此甚至可以采用圆形电极阵列进行皮内注射。

[0152] 电极阵列的其他考虑因素如下。最简单的阵列配置包括连接到电能源的相对极的两个电极。如在美国专利5,873,549和6,041,252(通过引用整体并入本文)中所公开的，可以使用利用布置成多元件阵列的三个或更多个同时激活电极来增加组织的目标体积并改善目标组织内电场传播的均匀性。已经开发了广泛的几何电极布置和激活模式用于组织中的电场施加。这些包括能够在大致椭圆体、立方体、圆柱体或球体的组织体积中传播电场的以线性、矩形、圆形或三角形配置布置的电极。最常见的是，电极彼此平行布置并且被配置成以基本垂直于皮肤表面的取向经皮插入。为了确保组织的目标体积和形状受到电场施加的影响，期望在经皮插入之后实现阵列内的每个电极之间的预期空间关系。特别地，应当避免电极间间隔的非预期变化，因为它们可能导致目标组织内传播的电场幅度的变化，从而可能导致对程序的安全性和/或功效的负面后果。

[0153] 另一联锁涉及使用外部筒匣盖110。具体地，对准引导件/展开护罩108被覆盖，同时与外部筒匣盖110一起储存。外部筒匣盖110被配置成不仅通常地在使用前保护装置的远端，还自身用作联锁特征。对筒匣组装件100的远端的保护用于保护针和电极免受环境影响的目的，但是常见的问题是用户经常忘记移除此类盖。一种解决方案是使盖具有与筒匣100中的其他组件的颜色不同的亮色，以便通知用户其存在并由此提醒用户将其移除。该解决方案的另一部分是包括延伸或提醒耳片190，如邻近矩形部分的弓形部分所示，即使当筒匣组装件100紧靠受试者放置时，该弓形部分也可见。由于该提醒耳片190是可见的，因此即使当外部筒匣盖110的其余部分不可见时，提醒耳片190也可以用作提醒移除外部筒匣盖110的提醒物。

[0154] 更详细地参照图10A-图10B，外部筒匣盖110包括朝向受试者面向远侧的外表面，以及面向对准引导件/展开护罩108的内表面。在内表面上提供有多个钩176，其与对准引导件/展开护罩108上限定的相应的壁180接合。钩将外部筒匣盖110保持到位。

[0155] 然而，如果外部筒匣盖110被意外留在原位，并且施加器400以一定力压靠插入部位，则对准引导件/展开护罩108抵靠外部筒匣盖110的力可能倾向于使外部筒匣盖110通过被对准引导件/展开护罩108推离其钩住的位置而“弹出”。然而，在钩176上提供了倒角表面178，当施加压力时，倒角表面178倾向于相对于杆护罩134作用，从而使钩176向外展开，增加钩176针对对准引导件/展开护罩108的保持力，并防止外部筒匣盖110弹出。另外，倒角表面进一步相对于杆护罩作用，从而防止对准引导件/展开防护罩108相对于杆护罩134移动。
如果对准引导件/展开防护罩108无法相对于杆护罩134移动，则力检测联锁不能被停用，因为力接触拾取器128不能移动到上文所讨论的检测全压力的第三力接触点(或者在该情况下甚至不能移动到第二力接触点)。当控制器发生这种情况时，控制器可以提供报告。例如，可以显示诸如“您需要移除外筒匣盖”的用户界面指示，这是由在没有足够的力的情况下检测触发器拉动执行所引起的。

[0156] 虽然上文已经描述了某些联锁，但是在任何给定的实现方式中可以提供更多或更少的联锁。例如，可以采用其他方式进行力检测，并用作联锁的触发信号。还可以采用其他类型的联锁，包括触发器锁、安全开关等。鉴于该教导，本领域普通技术人员将会理解其他类型。

[0157] 一旦用户肯定地选择了插入深度，并且移除了外部筒匣盖110，并且力联锁检测到适当的力，则触发器的激活导致筒匣锁定环114顺时针或逆时针旋转，旋转方向取决于用户选择的插入深度。旋转使得保持柱488移动到所选深度的通道中，这继而使针和电极部署。特别地，内筒匣103、筒匣后膛112、储器101、内筒匣盖104、针毂152、针105、电极122和相关元件在电极/针插入弹簧472的影响下向前移动。在本实施方式中，这些元件彼此刚性连接，因此作为一个单元向前移动。

[0158] 为了进一步最小化尖锐物对用户造成伤害的风险，筒匣组装件优选地还并入用于在电极和任何注射针从接受者的组织移除之后将其装入鞘套的机构。这可以通过并入杆护罩特征来实现，杆护罩特征容纳使用之前的电极和注射针(如果存在)，然后在该电极和注射针(如果存在)部署并从受试者的组织移除之后延伸超过它们。通常，组织接触接口包括护罩特征的远侧表面。尽管可以考虑使用手动操作的护罩特征，但是优选地，该装置并入用以在电极上自动延伸护罩特征并进一步接合锁定特征的机构，以便一旦将该机构从接受者的组织移除，就将护罩特征维持在延伸状态。示例包括可滑动地接合筒匣外壳并且可操作地连接到储存能量源(如弹簧)的护罩特征，该能量源在电极从接受者组织撤回时使护罩向前滑动。或者，该机构可以包含在施加器内并且被配置用于逆转电极部署步骤，从而将电极和组织接触接口后的任何相关注射针缩回。这可以使用用于线性运动的简单机电机构来实现，如马达或螺线管。

[0159] 在特定的实施方式中，并且参照回图4以及图11A和图11C，杆护罩134被配置成在药物递送发生时保持到位，但是药物递送期间内筒匣103和其他相关组件的向前移动导致杆护罩弹簧138压缩。然后，由于施加器400从受试者移除时引起杆护罩134得向前移动，因此当施加器从受试者移除时，引起压缩杆护罩弹簧138松弛，从而覆盖针和电极，并保护受试者和其他人免受未覆盖的尖锐物伤害。值得注意的是，该特征还阻止了在撤回期间尖锐物特征的可视化，这可以有助于经历与针相关的焦虑的受试者的接受度。

[0160] 虽然松弛的弹簧会以其他方式能够再压缩，并且特别地在用户向近侧移动杆护罩134的情况下，但这被杆护罩支撑臂132的作用阻止，杆护罩支撑臂132安装在外部筒匣102的内部并且在杆护罩134向前移动时起到棘轮作用。特别地，参照图11A和图11C，杆护罩支撑臂132在各种连续的保持壁上移动，并且当杆护罩134向远侧移动时可能容易移动。然而，在近侧方向上防止杆护罩134移动，因为杆护罩支撑臂132以棘轮方式在该方向上邻接保持壁，并且不允许通过。

[0161] 初始保持壁组188在筒匣组装件100使用之前防止杆护罩134的近侧移动。第一深度保持壁组184防止在第一选定深度处排出之后杆护罩134的近侧移动。第二深度保持壁组186防止在第二选定深度处排出之后杆护罩134的近侧移动。通过相对于内筒匣103作用的杆护罩保持钩182的作用，防止杆护罩134从筒匣组装件100完全移除。在一些实施方式中，最终锁定在杆护罩的最后端。

[0162] 本领域技术人员将会理解各种变化。例如，在一个实现方式中，杆护罩支撑臂132可以由与外部筒匣102接口的冲压金属支撑臂提供。在一些实施方式中，例如，如图9D所示，支撑臂特征直接集成为杆护罩保持特征，例如外筒匣盖106和/或对准引导件/展开护罩108中的注塑塑料特征。可以选择特定材料以实现足够的刚性以对细长电极提供支撑，同时保持足够的弹性以防止组件在负载下断裂。材料选择还应当考虑电极阵列的预期灭菌方法(例如，γ辐射、蒸汽灭菌、环氧乙烷或电子束)，以确保该特征在灭菌后保持足够的材料性能。在示例性实施方式中，所实现的特征应当能够在施加至少5N，但更优选至少15N的力时保持杆护罩134抵抗近侧移动。还可以采用提供棘轮功能以防止杆护罩的近侧移动的其他方式，包括在杆护罩134上实现的齿轮齿条和在外筒匣盖106中实现的相应棘轮特征。

[0163] 参照图4，阵列内的每个细长电极122包括导电连通的远侧部分137和近侧部分135。远侧部分被配置用于组织穿透和组织中的电场传播，而近侧部分配置有导电接触区域，该导电接触区域能够可靠地实现与包含在具有合适电能源的施加器内的电连接的导电连通。通过施加到各个电极的功率的时间变化，电能源可以引起受试者体内在空间和时间上变化的电场，该电场通常限于药物分布区域周围的体积，并且这可以用于有利于电穿孔疗法。

[0164] 电极的相关特性包括形状、直径、端头轮廓、长度、材料组成和导电性，其细节基于预期应用来选择。最常见地，电极包括导电细长杆，其具有直径为0.1-1.5mm的曲线横截面。电极可以是实芯的或中空的。最常见的中空电极包括一个或多个孔口以及与流体储器的可操作连接，从而允许从电极本身施用感兴趣的药剂或其他相关药物，包括麻醉剂、表面活性剂、蛋白质、佐剂或增强剂。根据应用，适当的金属电极材料包括但不限于钛、金、银、铝、铜、钽、钨、钼、钨、不锈钢、MP35N及其合金。电极也可以由导电陶瓷或塑料组成。为了使组织电极接口处的不想要的电化学反应最小化，通常希望一个或多个电极涂覆有导电材料，该导电材料提供与电极材料本身相比改善的电化学稳定性。这样的涂层材料包括但不限于铂、铂、铱、钯、锇、金、银、钛及其合金。

[0165] 如上所述，远侧部分的端头被配置用于组织穿透。常见的端头轮廓包括但不限于套管针、斜角、锥形、刀片、矛状和锥化。对于经皮电极部署，具有一个或多个切削刃的端头轮廓是优选的。对于其中穿透端头轮廓对于生成所需电场可能不理想的某些应用，端头可以由固定到电极远侧端头的非导电材料组成，或者穿透端头可以覆盖有粘附涂层或管道中、，该粘附涂层或管道由生物相容的电绝缘材料组成，如聚(对二甲苯)聚合物、聚烯烃、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯、聚酰亚胺、硅橡胶、热塑性弹性体/橡胶、乙烯四氟乙烯、氟化乙烯丙烯和/或全氟烷氧基塑料。

[0166] 穿透端头的近侧是一个或多个导电区域，其被配置用于在组织中传播电场。为了将电场的传播限制在组织的目标区域，特别是对于皮下和肌内施用，通常配置用于穿透组织的电极长度的至少一部分覆盖有粘附涂层或管道，该粘附涂层或管道由生物相容的电绝缘材料组成，如聚(对二甲苯)聚合物、聚烯烃、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯、聚酰亚胺、硅橡胶、热塑性弹性体/橡胶、乙烯四氟乙烯、氟化乙烯丙烯和/或全氟烷氧基塑料。以这种方式，电极可以被配置成仅在组织内的特定深度处激活。

[0167] 总之，电极的数目及其电极间距离以及电极的穿透深度及其导电区域的长度限定了电场施加在其中的组织的体积。这些参数基于施用程序的具体目标来选择，包括目标组织部位以及待递送药剂的体积、剂量和粘度以及预期接受者群体中皮肤和皮下组织厚度的变化。通常，对于人类接受者的皮内施用，阵列包括2-16个直径为0.2-0.7mm的电极，电极间距离为2-8mm，电极穿透深度为0.5-4mm，导电长度为0.5-4mm。通常，对于人类接受者的皮下施用，阵列包括2-8个直径为0.3-0.8mm的电极，电极间距离为4-10mm，电极穿透深度为5-15mm，导电长度为2-8mm。通常，对于人类接受者的肌内施用，阵列包括2-8个直径为0.3-
1.2mm的电极，电极间距离为4-12mm，电极穿透深度为10-60mm，导电长度为2-20mm。

[0168] 为了避免在装置使用期间不期望的可视化和暴露于电极，筒匣组装件100优选地配置成使得电极122在其插入接受者的组织之前凹入装置内。最常见地，这通过提供与电极安装支撑件可滑动地接合的外壳结构102来实现，在一个实现方式中，外壳结构102包括其中形成有接缝的内筒匣103，电极安设在该接缝内。在使用之前，电极凹入外壳102内。在使用期间，电极安装结构(例如内筒匣103)与外壳的滑动接合允许电极122相对于外壳102的远侧端头向前滑动，从而从外壳102部署电极122。电极安装结构与外壳之间的滑动接合的长度对应于针对给定应用的电极穿透的最大期望深度。

[0169] 如图4中所示，电极122具有近侧部分135和远侧部分137。近侧部分通过肩部或弯曲部139与远侧部分隔开。肩部或弯曲部139由内筒匣盖104和内筒匣103固定并且固定在其间。肩部或弯曲部139提供许多功能。首先，当筒匣组装件100的远端处的电极需要形成如上所述的某种大小和形状的阵列时，由于储器101的存在，在筒匣组装件100的近端处将电极122放置成期望阵列大小和形状中是不切实际的。换句话说，电极122必须弯曲“偏离”而为储器101腾出空间。另外，具有弯曲部(特别是当弯曲部在内筒匣103与内筒匣盖104之间摩擦锁定到位时)为电极122提供在当电极122在其部署期间与组织相互作用时针和电极插入的力在远侧方向上回弹时邻接抵靠的表面。弯曲部可以抵抗轴向旋转，这是有益的，使得电极不会表现出显著的扭转运动并且不会远离其电接触垫130旋转(在下面描述)。另外，与其中多个电极与轴向分离的同轴环接合且每个电极需要不同配置的现有技术相比，本系统允许四个电极使用共同的电极类型。

[0170] 根据本发明原理的系统和方法提供了电场在接受者的皮肤、皮下组织和/或骨骼肌中的传播，这促进治疗剂在所述接受者的组织内的细胞内递送。在该方面，设备包括两个或更多个细长电极122，细长电极122以预定的空间关系布置并且被配置用于部署到感兴趣的药剂已分布或待分布的目标组织中。药剂活性期望的增强取决于实现药剂分布部位与足够大小的电场传播的共定位以诱导期望的生理效应。因此，期望该设备一致地实现将电极部署到目标深度并具有指定的电极间间隔。具体地，这确保了电场在正确的组织部位传播，并且由于在组织内传播的电场的大小是电极间间隔的函数，因此这确保了安全且有效的电场强度。然而，给定接受者中的部位之间和接受者群体之间的皮肤和皮下组织的厚度、密度和组成的变化可导致电极部署特性的显著变化。例如，皮肤厚度增加的接受者更容易使得电极变形和/或穿透深度不足，这可能影响与药剂分布部位的共定位。

[0171] 根据本原理的系统和方法进一步促进电极阵列在具有多样厚度、组成和状况的皮肤的接受者中一致的经皮插入，该电极阵列包括2-16个直径为0.2-1.3mm的电极，电极间距离为2-12mm，电极穿透深度为0.5-60mm。为了允许经皮插入，组织穿透电极最常见是细长的并且配置有组织穿透端头和在远侧部分中的组织接触区域以及在近侧部分中的电接触区域。鉴于其细长配置，当经受经皮插入接受者期间产生的压缩力时，其易于弯折、弯曲和/或屈曲(统称为变形)。电极插入期间这样的变形是不希望的，因为它们可能导致不正确的电极插入，特征在于穿透深度不足和/或电极间间隔的过度变化。值得注意的是，人和动物在皮肤的厚度、组成和状况方面表现出显著的种内和种间差异，其中任一种差异都会对电极在经皮插入期间所经受的力产生显著影响。在一些实施方式中，用于经皮插入细长电极的装置被设计成承受在目标接受者群体中将会遇到的最严格的电极插入条件下存在的力。通过电极材料选择以及减小长度并增大阵列内电极的直径可以部分地减轻电极变形的发生。然而，材料选择可能受到性能、成本、可制造性和生物相容性问题的限制。另外，长度减小的电极可能妨碍对具有多样的组织厚度的目标群体的充分覆盖，而较大直径的电极与增加的不适和组织创伤相关。因此，本公开内容被设计用于提供促进经皮插入电极而不依赖于这些变量的方法和设备。

[0172] 本公开内容的第一实施方式，容纳电极阵列的子组装件筒匣并入一个或多个支撑动态支撑构件，其在组织插入期间与一个或多个电极物理接触并且被配置用于约束电极垂直于插入方向的移动并维持电极之间期望的空间关系。例如，参照图12，示出了电极支撑件124，其中提供了针对电极的电极孔192，并且提供了供针通过的针孔194。细长电极在负载下变形或屈曲的趋势由于在制造或组装期间可能已经引入的电极的任何弯曲、偏心或弯折而加剧。因此，有利的是采用诸如电极支撑件124等装置来约束电极以防止或校正电极在静止时可能表现出的任何弯曲、偏心或弯折，并且防止因在部署到组织中期间发生的负载而导致的电极的不想要的垂直运动。

[0173] 在本公开内容的上下文中，动态支撑构件被定义为结构元件，其在插入到接受者的组织期间提供与细长电极的滑动接合，并且被配置用于在电极插入期间经历位置、大小和/或构造的变化，以便在电极部署到目标组织深度时维持电极期望的空间关系。由于电极在初始接触皮肤时经受最大的负载力，因此动态支撑构件与构成阵列的电极的接合优选地在初始接触接受者的组织之前生效并且在电极部署到完全的穿透深度时继续提供支撑。还有利的是，动态支撑构件被设计成为电极和注射针提供支撑，同时使由于摩擦引起的电极穿透力的损失最小化。

[0174] 虽然动态支撑构件的主要功能是维持阵列内的多个电极相对于彼此和相对于注射针的期望空间关系，但是还期望动态支撑构件的设计包括能够稳定阵列作为整体的特征。这优选地通过提供限制支撑构件的横向移动的附加结构支撑特征来实现。在某个实施方式中，这些支撑特征集成在尖锐物保护罩中，该保护罩还用于保护用户不会意外暴露于电极和/或注射针。以下公开了与本公开内容一致的动态支撑构件的各种实施方式。

[0175] 上文描述为电极支撑件124的本公开内容的一个实施方式涉及使用相对于电极的细长取向垂直定位的平面结构。该平面结构配置有一个或多个孔隙192，孔隙192对应于所述电极在其指定空间关系中的位置。孔隙的大小、形状和位置被配置成允许支撑结构沿阵列内的电极的细长长度平滑地滑动，同时约束垂直于电极部署方向的不想要的运动。通常，孔隙可以被配置成平面结构中的孔或槽192，其具有足够用于电极的空隙(比包括任何涂层或其他粘附材料的电极最大横截面大至少10％)。然而，如果特定的电极需要更大的支撑，则一个或多个孔隙可以包括垂直于平面结构布置的管状结构196。包括这样的管状结构的孔隙增加了接触电极的表面积，从而增加了提供给细长电极的支撑。平面结构可以由具有适当结构特性的任何材料制成，包括金属、聚合物、陶瓷或复合材料，并且可以成形、机械加工、模制或用其他方法生产。为了避免与电极不想要的电相互作用，优选电极与平面结构之间的界面不导电。材料和制造方法还应当选择为使得电极与动态支撑构件之间的界面处的摩擦量最小化。电极支撑件通常由热塑性塑料如聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、丙烯酸或聚乙烯制成，这是由于许多因素，包括其低成本、易于制造和良好的电性能。应当选择特定材料以获得足够的刚性以便为细长电极提供支撑，同时保持足够的弹性以防止组件在负载下断裂。材料选择还应当考虑电极阵列的预期灭菌方法(例如，γ辐射、蒸汽灭菌、环氧乙烷或电子束)以确保动态支撑构件是相容的。支撑结构的具体尺寸和设计取决于所选材料的性质。然而，期望支撑结构的尺寸最小化，使得其不会过度限制电极可以部署到的距离或者干扰装置的其他功能性质。厚度为0.5mm-2mm的刚性平面结构通常是足够的。

[0176] 动态支撑构件的另一实施方式是使用具有孔隙的压缩弹簧，该孔隙容纳电极并限制其横向移动。压缩弹簧可以由金属、聚合物或弹性体材料制成，并且可以成形、机械加工、模制或用其他方法生产。在静止时，弹簧是未压缩的或最小压缩的，电极沿着弹簧的长度插入孔隙中。当电极部署时，弹簧在部署方向上压缩，其中孔隙容纳电极垂直于弹簧线圈的滑动移动。当与从组织部位移除穿透电极/针后用于容纳穿透电极/针的护罩或鞘套组合时，该实施方式特别有用。在这些实施方式中，当装置从组织移除时，通过电极的向前部署赋予弹簧的力可用于部署护套或鞘套越过电极。

[0177] 在图4的实现方式中，杆护罩弹簧138可用于部分地支撑电极支撑件124，并且特别地，弹簧的半径可以被配置成匹配(或仅略大于)电极支撑件124的壁198的半径。以这种方式，电极支撑件124可以在使用期间插入杆护罩弹簧138的中间。然后电极支撑件124可以在杆护罩134的内部内滑动。通过放置在弹簧的中心，电极支撑件124自然地维持在弹簧中心的位置，这对电极的支撑提供了期望的“中间点”，该中间点大致在电极在内筒匣盖104处的支撑点与电极在组织接口处的穿透点之间的中间。

[0178] 考虑到其他基于弹簧的电极支撑件。例如，成形的压缩弹簧定位在电极的区域中，以提供适应性电极支撑。成形的压缩弹簧的形状和比例可以设定成紧密符合电极的相对位置，以限制电极的横向运动。可选的偏置元件可以与成形的压缩弹簧一起定位，并且可以用于使电极抵靠成形的压缩弹簧向外偏置。成形的压缩弹簧可以由金属、聚合物或弹性体材料制成，并且可以成形、机械加工、模制或用其他方法生产。偏置元件可以由金属、聚合物或弹性体材料制成，并且可以成形、机械加工、模制或用其他方法生产。

[0179] 还考虑到基于其他机构的电极支撑件，例如伸缩管。伸缩管用于在插入受试者期间支撑电极。伸缩管的大小可以设定成相对于彼此自由移动，或者大小可以设定成仅在向其施加轴向力施加时移动。

[0180] 考虑到其他支撑结构，例如基于可移动、柔性或枢转支撑构件的支撑结构。横向支撑构件可以在可选的铰链特征处附接到电极。横向支撑构件可以与容纳电极的结构一体形成，或者可以是通过常规手段(按扣、焊接、粘合剂、紧固件等)附接的单独组件。

[0181] 另一实施方式是使用电极嵌入在其中的可压缩基质材料。当电极部署时，该材料在部署方向上压缩，从而沿行进方向提供横向支撑。可压缩基质材料的示例包括纤维素、泡沫塑料或橡胶聚合物，如微孔塑料、泡沫硅树脂或泡沫聚氯丁二烯，或者碳泡沫基质。由于材料被设计成接触电极和/或注射针(如果适用)，因此应当选择与间接组织接触相容的材料。

[0182] 因此，上述结构支持在至多60mm的组织深度处经皮部署多个细长电极，同时维持多个电极(以及在特定实施方式中，皮下注射针的孔口)之间的期望空间关系。这样的支撑构件在经皮插入期间接合多个细长电极，并且限制电极在垂直于其细长取向的一个或多个方向上的偏转。本公开内容的另一方面提供了方法和设备，用于利用生物相容性润滑化合物向多个电极表面的施加来减少实现多个细长电极达到至多60mm的深度的一致经皮部署所需的施加力。在示例性实施方式中，生物相容性硅树脂化合物如Dow Corning 360 Medical Fluid或Dow Corning MDX4-4159可通过常规的喷涂或浸涂施加到构成阵列的多个电极上，以便改善电极的插入特性。涂层和施加条件的具体选择如涂覆方法和厚度取决于电极的数目、大小、组成和端头配置以及电极部署到其中的目标组织。

[0183] 参照图4和图7A-图7B，每个电极的近侧部分135可以定位在筒匣组装件100的内筒匣103的外部(图7B)。以这种方式，当内筒匣103可滑动地安设在外筒匣102内时(图7A)，每个电极的近侧部分135接触相应的电极触点130，特别是电极触点130的外筒匣内部部分133。内部部分133被配置用于与每个电极的近侧部分135进行电力连通。由于电极的近侧部分(图7A中指向的单个近侧部分135)的长度以及外筒匣内部部分133的长度，可以沿着其连续界面的多个位置进行电连通，无论内筒匣相对于外筒匣的纵向位置如何。每个电极触点
130还包括外筒匣外部触点131，其被配置成与施加器400上的相应连接496电力连通(参见图18C)。尽管未在图中指出，但是当电极以其他方式电耦合时，可以存在与电极中的一个接触的单电极触点，或者可以存在与每个电极对应的电极触点130，以及另外的对应特征，诸如与设备的每个电极相对应的外筒匣的内部部分133。因此，尽管以复数或单数形式提及，但是也考虑到与单数和复数含义对齐的多个实施方式。每个电极触点130由足以传送电信号的导电材料构成。在某些实施方式中，设计和材料选择确保接触提供足够的接合，以确保在电极和接触位置的预期制造变化范围内与相应电极有导电界面，同时不抑制或干扰安装在内筒匣103上的电极122的向前行进。该设计大部分还允许该接合在产品的标签保质期内暴露于预期的储存条件时持续存在。在某个实施方式中，电触点130由冲压或成形的金属制成，该金属具有适当的回火以促进与电极的接合，并且电触点130可以包括诸如金或铜的涂层，以确保电触点的完整性并避免腐蚀。除了确保可以在沿着其连续界面的多个位置处维持与电极的电触点之外，在该配置中将一个或多个电极触点并入外筒匣102中确保了由于电极122与电极触点130之间的滑动相互作用而导致的任何磨损发生在被设计用于单次使用的筒匣100内，从而允许外筒匣触点131与施加器电触点496之间的静态界面，这使得被设计用于多次使用的施加器的电极连接496上的潜在机械磨损最小化。该配置具有延长多次使用施加器的可用功能寿命的益处。

[0184] 现描述施加器400的剩余部分。这些部分通常与筒匣组装件100的操作无关。首先参照13A，施加器400包括手柄402和多导体电缆406，多导体电缆406被设计用于承载电力和控制信号以及待施加到组织的电信号。电缆406通常终止于在控制器700中具有相应连接器接口的连接器中。施加器400还包括用户界面404，用户可以在其中查看程序的各个方面，并且用户可以在其中指导施加器执行各种功能，特别是深度选择。施加器400还包括程序激活触发器407，受试者使用该触发器来启动程序。

[0185] 另外参照图13B，施加器400包括程序倒数计时器410，其通知用户程序的剩余持续时间，并且进一步暗示地向用户指示在倒数触发器数到零时之前，他们不应该从受试者移除施加器400。提供电源指示器418以指示与控制器700的符合要求的通电连接。提供程序故障指示器414以向用户指示是否已发生故障，例如，上述联锁中的一个是否尚未被停用。提供施加放置指示器412以通知用户是否已经获得抵靠受试者组织的适当压力，从而允许程序开始。

[0186] 图14指示了施加器400的多个结构组件，包括用于连接到控制器700的连接器426(未按比例)、顶部壳体420、侧壳体422和424，以及内部保护壳432。前盖430与端盖428一起提供。还提供了各种机电子组装件450，其中几个已在上文描述。

[0187] 图15A示出了施加器400的更详细视图，指示了对应于筒匣装载、电极插入和注射功能以及相关传感器的筒匣压力传感器触点434和子组装件452。

[0188] 图16示出了子组装件组452的更详细视图，包括装载驱动子组装件454和筒匣装载子组装件456。上文已经描述了子组装件的操作。

[0189] 图17A示出了装载驱动子组装件454的更详细视图，其一般操作在上文已有描述。这里应当注意，装载由筒匣组装件100上的标志触发，并且标志的检测导致系统在开关464处被触发。装载驱动子组装件使用托架466和468安装到施加器壳体。马达444的动作通过马达驱动器轴杆462传递到小齿轮组装件448。

[0190] 图17B示出了插入/注入驱动组装件456的更详细视图。上文已经描述了许多这些组件。这里应当注意，操作组件通过安装托架476安装到施加器壳体。在插入电极122和针105之后，针105的柱塞被注射驱动柱塞484压下，其动作使药物从针的孔口射出。注射驱动柱塞由注射驱动马达和齿轮组装件486驱动。

[0191] 通常，由注射驱动组装件486驱动的注射驱动柱塞向前移动，直至其不能再向前(即，向远侧)移动的点，指示其已经到达每个冲程的末端。该指示通常由注射驱动马达486中使用的电流的显著增加而给出，指示储器柱塞已到达储器的端部并且注射已经完成。然而，在一些情况下，可以采用马达的圈数来确定已经递送了多少药物。这样的特征可以用于支持药物的计量给药，或者在递送量不在预期总量内的情况下(例如，预期会注射储器101的全部体积，但是基于柱塞杆的位置，储器101没有排空)通知用户。这些情况可能在用户未能将施加器400保持抵靠受试者的身体直到程序完成(例如，直到倒数计时器倒计时到零)的情况下发生。如上所述，在不再检测到抵靠受试者的力的程序中时间框架中，可以执行阻抗检查以确定电极是否仍在受试者体内。如果电极未在受试者体内，则可以推定施加器被过早移除，并且可以将信号发送到注射驱动马达486以停止注射，从而限制喷射到受试者体外的药物的量。

[0192] 参照图19，可以看到控制器系统/组装件700包括电场控制器/发生器750和手柄702以及施加器支架706。控制器可以被配置用于桌面以及推车安装的用途。在推车安装配置中，包括储存箱704是有利的。推车安装配置中的控制器的细节示于图20A-图20D中，包括用以固定控制器组装件以防止在操作条件下移动的轮锁、用于放置包括受试者准备供应品在内的供应品的托盘710、储器/小瓶/注射器等。示出了施加器连接器端口708以将施加器
400连接到控制器组装件700。显示器712显示施用程序的状态，特别是关于附接的IFU的状态。

[0193] 提供筒匣弹出按钮714以使筒匣组装件100从施加器400弹出。菜单导航按钮716允许对如显示器712上所示的组件的导航和操纵。提供静音按钮718以在需要时使警报或其他可听到的指示静音。提供电源按钮722以给单元供电，并且如果主电源开关726(图20D)已经打开，则可以激活电源按钮722。

[0194] 显示器还包括电池指示器720，其提供电池水平的指示，其中提供电池备用系统。这样的电池备用系统可以包括在控制器/发生器750中，以适应功率损耗阻碍主电源向单元供电的情况。这也可以用作在程序已经于主电源下启动但遇到了失去主电源的情况的备用。在这种情况下，实现逻辑和控制电路以提供从主电源到电池电源的基本上无缝的转换，使得可以使用备用电池完成该程序。控制器包括能够监测电池是否具有足够的电荷以在失去主电源之后完成该程序的电池监测电路是有利的。在一些实施方式中，控制器还包括显示器，以在电池的当前电荷状态在失去主电源的情况下不足以完成该程序的情况下通知用户。

[0195] 参照图20D，其中示出了控制器750的后视图，可以看到其包括USB端口724、主电源开关726和主电源输入728。

[0196] 参照图21，在一种使用方法中，如流程图800所示，控制器/发生器750被供电并且其程序自动启动(步骤802)。连接施加器(步骤804)，并且如果施加器尚未连接，则可以在显示屏712上显示对用户执行该动作的指示或指令。系统可以执行自检(步骤806)，自检不仅确保控制器/发生器750的正确操作，而且还确保施加器400与控制器/发生器750的正确连接。

[0197] 该程序可以使显示屏在准备施用部位时向用户提供指令(步骤808)。该步骤可以包括确保正在递送正确的药剂、该药剂未过期、已经检查过禁忌症、以及已遵循警告/预防措施。

[0198] 然后，用户移除容器盖并将储器101插入筒匣组装件100中(步骤810)。在一些实施方式中，用户经历听觉、触觉或触感的咔哒声(步骤811)，指示储器在筒匣组装件中的正确放置。

[0199] 然后，用户将筒匣组装件100插入施加器400中(步骤816)。然后对于例如正确储器放置的错误状态进行测试(步骤818)，并且如果检测到错误状态，则停止该程序，显示错误消息，并指示用户采取补救行动。如果该错误状态可以纠正，例如，用户不正确地插入储器但尚未接合或关闭筒匣后膛，则可以指示用户移除筒匣并正确地重新插入储器(步骤820)。在一些情况下，筒匣自动弹出，而在其他情况下，用户可能必须按下“筒匣弹出”按钮来完成该弹出。在其他错误状态中，例如，在筒匣后膛已经关闭的情况下，可以指示用户使用新的筒匣。在任何情况下，一旦完成装置设置并且已经达到“无错误”状态，用户就可以进行药物和电穿孔疗法的施用(步骤822)。

[0200] 控制器的主要功能是生成实现药物的期望递送所需的电场、控制设置和使用期间系统的操作、监测设置和使用期间系统的状态、以及将设置和使用期间系统的状态传送给用户。在一些实施方式中，控制器能够在用户训练的背景下以及在正常使用期间的故障状况解决期间提供使用装置的建议和指令。

[0201] 控制器系统和控制器操作方法可以完全利用任何数目的计算装置实现，该计算装置包括微处理器、微控制器、可编程逻辑控制器。通常，指令被布置在计算机可读介质(通常是非暂时性的)上，并且这些指令足以允许计算装置中的处理器实现本公开内容的方法。计算机可读介质可以是具有指令的硬盘驱动器或固态存储，所述指令在运行时被加载到随机存取存储器中。例如，来自多个用户或来自任一用户的对施加的输入可以通过任何数目的适当计算机输入装置。例如，用户可以采用小键盘、键盘、鼠标、触摸屏、操纵杆、触控板、其他指示装置或任何其他这样的计算机输入装置以输入与计算相关的数据。还可以通过插入的存储器芯片、硬盘驱动器、闪存驱动器、闪速存储器、光学介质、磁介质或任何其他类型的文件存储介质来输入数据。输出可以通过耦合到用户可以观看的显示器的视频图形卡或集成图形芯片组传递给用户。或者，系统可以输出一种或多种格式的电子文档，或者可以采用打印机输出结果的硬拷贝。鉴于该教导，应当理解，本公开内容还考虑到任何数目的其他有形输出。例如，输出可以存储在存储器芯片、硬盘驱动器、闪存驱动器、闪速存储器、光学介质、磁介质或任何其他类型的输出上。还应当注意，本公开内容可以在任何数目的不同类型的计算装置上实现，例如，个人计算机、膝上型计算机、笔记本计算机、上网本计算机、手持式计算机、个人数字助理、移动电话、智能电话、平板计算机、以及专为这些目的设计的装置。在一个实现方式中，智能电话或连接Wi-Fi的装置的用户使用无线互联网连接从服务器将应用的拷贝下载到其装置。适当的认证程序和安全交易过程可以提供对卖方的支付。应用可以通过移动连接或WiFi或其他无线网络连接下载。然后，该应用可以由用户运行。这样的联网系统可以向其中多个用户向系统和方法提供单独输入的实现方式提供合适的计算环境。在考虑到施加器控制的以下系统中，多重输入可以允许多个用户同时输入相关数据。元件表
实施例

[0202] 以下实施例仅为了说明目的而提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。实施例1.用TriGrid递送系统(TDS-IM)装置进行基于核酸的生物药物的电穿孔介导的肌内施用。

[0203] 可以通过使用如本文提供的示例性装置，例如TriGrid递送系统(TDS-IM)模型II，来增强核酸序列在上肢或下肢骨骼肌中的细胞内递送。在一些实施方式中，TDS-IM装置与批准与TDS-IM装置一起用于研究用途的药剂结合使用。在示例性实施方式中，所批准的药剂是核酸，即DNA或RNA。在一些实施方式中，TDS-IM装置的使用限于有需要的受试者。

[0204] 在启动系统用于施用时，将装置的主电源连接到刺激器，并且系统电池充分充电以供使用。打开主电源开关，并压下前面板电源按钮。将施加器连接到施加器连接器。施加器电源指示器亮起，证明施加器正确连接。在系统完成所有自查后，显示开始屏幕。按下OK按钮开始执行程序施用。

[0205] 在将注射器插入TDS-IM筒匣中时，将注射器盖从注射器移除，并将注射器凸缘与TDS-IM筒匣注射器装载端口对准。注射器应当卡入到位并完全位于TDS-IM筒匣中。在注射器装载后，按下脉冲刺激器上的OK按钮以继续。筒匣盖应当保持固定至筒匣，直到筒匣装入施加器。

[0206] 在将装载有注射器的筒匣插入施加器中时，将筒匣与施加器对准，其中筒匣注射器装载端口朝上。当筒匣插入施加器时，筒匣自动被拉入施加器中的完全装载位置。在刺激器中指示筒匣成功装载。在筒匣装载后，施加器返回其托架，并选择受试者上的适当注射部位。在一些实施方式中，用于肌内核酸递送的注射部位是在肩峰(肩骨)边缘下方约三指宽处的内侧三角肌。在示例性实施方式中，内侧三角肌处的注射深度为约0.75”-1.25”(19-30mm)。在一些实施方式中，用于肌内核酸递送的注射部位是在臀部与膝盖之间的大约中点处的股外侧肌(大腿外侧)。在示例性实施方式中，股外侧肌处的注射深度为约1.0”-1.5”(25-38mm)。在选择注射部位后，按下施加器深度选择按钮，然后按下对应于注射部位/深度的注射深度选择按钮。在一些实施方式中，注射深度选择指示器转为实心亮起，确认所选择的注射深度。在一些实施方式中，右侧的深度选择按钮对应于更深的注射深度。在要改变最初选择的注射部位的一个实施方式中，按下对应于另一注射深度的选择按钮，并且当选择注射深度屏幕返回时，选择另一注射深度。

[0207] 在通过TDS-IM装置开始向受试者施用经批准的药剂时，移除并丢弃筒匣盖。将装置与目标注射部位对准并牢固地压靠目标注射部位。当装置被牢固地压靠目标注射部位时，施加器放置指示器的所有四个条都亮起，并且程序倒数计时器以“8”秒亮起，指示施用程序中剩余的时间。在维持压力一致的同时压下施用器触发器以施用药剂。当程序倒数计时器达到“0”时，递送电刺激。在完成施用程序后，程序完成指示器亮起，并且可以从注射部位撤回装置。在程序完成或程序故障指示器亮起之前，不可从注射部位撤回装置。在装置在施用程序期间检测到问题的一些实施方式中，该装置中止施用程序并亮起程序故障指示器。在装置中止施用程序并且迅速地从受试者移除装置的示例性实施方式中，装置的刺激器显示器提供进一步的指令。

[0208] 在完成向有需要的受试者施用药剂之后将筒匣从施用器中弹时出，压下位于刺激器上的弹出按钮。施加器自动将筒匣推进到可以从施加器中手动移除的位置。一旦筒匣停止移动，就可以抓住筒匣的侧面(如箭头所示)，以便将筒匣拉出施加器。在移除筒匣后，可以通过检查注射器柱塞位置来验证完成完全注射。在关闭装置时，将施加器放在机架中，按下前面板电源按钮5秒钟。

[0209] 虽然本文已经示出和描述了本公开内容的优选实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这样的实施方式仅以示例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以在实践本公开内容时采用本文描述的实施方式的各种替代方案，或者本文描述的这些实施方式或方面中的一个或多个的组合。以下权利要求旨在限定本公开内容的范围，并由此涵盖落入这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

标题	发布/更新时间	阅读量
设备触觉反馈	2020-05-11	51
触觉反馈显示屏覆盖层	2020-05-13	970
触觉反馈显示屏覆盖层	2020-05-13	588
力反馈触觉接口	2020-05-11	759
触觉反馈组件和触觉反馈方法	2020-05-12	725
触觉反馈控制组件	2020-05-13	976
触觉反馈设备	2020-05-11	900
局部触觉反馈	2020-05-11	754
触觉反馈系统	2020-05-11	1003
局部触觉反馈	2020-05-12	19

用于递送治疗剂的方法和设备

用于递送治疗剂的方法和设备

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：