1.式(Ic)的化合物，其药用可接受的盐、或立体异构体，
，
其中，
1 2 4 5
R、R、R 和R 各自独立地是氢，氘，或(C1-C6)烷基；
3
R 是任选被取代的桥接的(C5-C12)环烷基，任选被取代的桥接的(C2-C10)杂环基，被取代的(C3-C10)环烷基，任选被取代的(C6-C10)芳基，任选被取代的(C1-C10)杂芳基；或
3
R 是-A-D-E-G，其中，
A是键；
D是任选被取代的桥接的(C5-C12)环亚烷基，被取代的(C3-C10)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C5-C10)环亚烯基，任选被取代的(C3-C10)环亚烯基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)杂亚芳基，任选被取代的桥接的(C2-C10)亚杂环基或任选被取代的 (C2-C10)亚杂环基；
e e e e e e e e
E 是 键，-R-，-R-C(=NCN)-R-，-R-C(O)C(O)-R-，-R-C(O)O-R-，-R-C(O)C(O)a e e a e e e e e e e e e e
N(R)-R-，-R-N(R)-C(O)C(O)-R-，-R-O-R-，-R-S(O)2-R-，-R-S(O)-R-，-R-S-R-，-Ra e e e a e e a e e a e e a
-N(R)-R-，＝N-R-，-R-N(R)C(O)-R-，-RC(O)N(R)R-， -R-OC(O)N(R)-R-，-R-N(R)e e e e e e a b e e a
C(O)OR -， -R -OC(O)-R ，-R -OC(O)-O-R ，-R -N(R )C(O)N(R )-R -，-R -N(R )e e a e e a a e
S(O)2-R-，-R-S(O)2N(R)-R-，或-R-N(R)S(O)2N(R)-R-；或
E 是 ；
其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子上；
G 是氢，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)Rb，-N(Ra)C(O)ORb，-OC(O)N(Ra)，-N(Ra)C(O)N(Rb)2，-C(O-Ra)(Rb)2，-CF3，-OCF3，-N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)C(O)Rb，任选被取代的 -(C1-C6)烷基，任选被取代的 -(C2-C6)烯基，任选被取代的 -(C2-C6)炔基，任选被取代的 -(C3-C10)环烷基，任选被取代的 -(C1-C10)杂芳基，任选被取代的 -(C1-C10) 杂环基，任选被取代的 -(C6-C10)芳基；
其中在含-N(Ra)(Rb)的基团中，氮、Ra和Rb可以形成环，使得-N(Ra)(Rb)是任选被取代的(C2-C10)杂环基或任选被取代的(C1-C10)杂芳基，其通过氮连接；
Ra 和Rb 各自独立地是氢，氘，CN，任选被取代的 (C1-C10)烷基，任选被取代的 (C1-C10)烷基-O-(C1-C10)烷基，任选被取代的 (C6-C10)芳基，任选被取代的 -(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)环烷基，任选被取代的 -(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，任选被取代的 -(C1-C6)亚烷基-(C1-C10)杂芳基，或任选被取代的 -(C1-C6)亚烷基-(C1-C10)杂环基；且e
R 每一次出现时独立地是键，任选被取代的 (C1-C10)亚烷基，任选被取代的(C2-C10)亚烯基，任选被取代的 (C2-C10)亚炔基，任选被取代的 -(C1-C10)亚烷基-O-(C1-C10)亚烷基，任选被取代的 (C3-C10)环亚烷基，任选被取代的 (C6-C10)亚芳基，任选被取代的 (C1-C10)杂亚芳基，或任选被取代的 (C1-C10)亚杂环基；
其中任选的取代基独立地选自(C1-C8)烷基，卤素，-CF3，卤化的(C1-C8)烷
基，-O-(C1-C8)烷基，-OH，-NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)2，-NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C8)烷 基，-C(O)N((C1-C8)烷 基 )2， -NHC(O)(C1-C8)烷 基，-NHC(O)(C3-C8) 环 烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)H，-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2，NHC(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)， -C(O)(C1-C8)烷基，-CN， -C(O)O(C1-C8)烷基，NHOH，NHO(C1-C8)烷基，-O-卤化的(C1-C8)烷基， -NHC(O)O-(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基。
3
2.权利要求1所述的化合物，其中，R 是-A-D-E-G，且D是被取代的 (C3-C10)环亚烷基，任选被取代的桥接的(C5-C10)环亚烯基，任选被取代的(C3-C10)桥接的亚杂环基或任选被取代的(C2-C10)亚杂环基。
3.权利要求2所述的化合物，其中，D是被取代的(C3-C6)环亚烷基，任选被取代的双环[2.2.2]辛-1-基，任选被取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，任选被取代的2,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，任选被取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，任选被取代的八氢吡咯并[3,2-b]吡啶，任选被取代的1,4-二氮杂环庚烷，任选被取代的立方烷，任选被取代的
1,4-二噁烷-螺[4.4]壬烷，任选被取代的2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷，任选被取代的哌啶，任选被取代的哌嗪，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的四氢呋喃或任选被取代的四氢吡喃。
4.权利要求3所述的化合物，其中，D是被取代的(C3-C6)环亚烷基，任选被取代的双环[2.2.2]辛-1-基，任选被取代的2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，任选被取代的2,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，任选被取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，任选被取代的八氢吡咯并[3,2-b]吡啶，任选被取代的1,4-二氮杂环庚烷，任选被取代的哌啶，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的四氢呋喃或任选被取代的四氢吡喃。
5.权利要求3所述的化合物，其中，D是被取代的(C3-C6)环亚烷基，任选被取代的双环[2.2.2]辛-1-基，任选被取代的哌啶，或任选被取代的吡咯烷。
e e e e e e a
6.权利要求4所述的化合物，其中， E 是键，-R-， -R-O-R-，-R-S(O)2-R-，-R-N(Re e e a e e a e e a b e e
)-R-，＝N-R-，-R-N(R)C(O)-R-，-R-N(R)C(O)O-R-， -R-N(R)C(O)N(R)-R-，-RC(O)a e e a e e a e e a a e e
N(R)R-，-R-N(R)S(O)2-R-，-R-S(O)2N(R)-R-，-R-N(R)S(O)2N(R)-R-，-R-OC(O)a e e e e e
N(R)-R，-R-C(O)O-R，-R-OC(O)-R ；或 ；
a
其中，R 每一次出现时独立地是氢，CN，任选被取代的 (C1-C10)烷基或任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)环烷基；且
e
R 每一次出现时独立地是键，任选被取代的 (C1-C10)亚烷基，任选被取代的 (C3-C10)环亚烷基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)杂亚芳基，或任选被取代的 (C1-C10)亚杂环基。
e e e e e e a
7.权利要求6所述的化合物，其中， E 是键，-R-， -R-O-R-，-R-S(O)2-R-，-R-N(Re e a e e a e e a e e a e e
)-R-， -R-N(R)C(O)-R-， -RC(O)N(R)R-，-R-N(R)S(O)2-R-，-R-S(O)2N(R)-R-，-R-a a e
N(R)S(O)2N(R)-R-；
a
其中，R 每一次出现时独立地是氢，CN，任选被取代的 (C1-C10)烷基或任选被取代的-(C1-C6)亚烷基-(C3-C10)环烷基；且
e
R 每一次出现时独立地是键，任选被取代的 (C1-C10)亚烷基，任选被取代的 (C3-C10)环亚烷基，任选被取代的(C6-C10)亚芳基，任选被取代的(C1-C10)杂亚芳基，或任选被取代的 (C1-C10)亚杂环基。
a b a a
8.权利要求7所述的化合物，其中， G 是氢，氘，-N(R)(R)，卤素，-OR，-S(O)2R， a b a b a b
-CN，-C(O)N(R)(R)，-N(R)C(O)R，-CF3， -S(O)2N(R)(R)，任选被取代的 -(C1-C6)烷基，任选被取代的 -(C3-C10)环烷基，任选被取代的-(C1-C10)杂芳基，任选被取代的 -(C1-C10) 杂环基，或任选被取代的 -(C6-C10)芳基；
a b a b a b
其中在含-N(R)(R)的基团中，氮、R 和R 可以形成环，使得-N(R)(R)是任选被取代的(C2-C10)杂环基或任选被取代的(C1-C10)杂芳基，其通过氮连接；
a
R 独立地是氢，CN，任选被取代的 (C1-C10)烷基，任选被取代的 (C3-C10)环烷基，或任选被取代的 (C6-C10)芳基。
a b a a
9.权利要求8所述的化合物，其中，G 是氢，氘，-N(R)(R)，卤素，-OR，-S(O)2R， a b a b a b
-CN，-C(O)N(R)(R)，-N(R)C(O)R，-CF3， -S(O)2N(R)(R)，任选被取代的-(C1-C4)烷基，任选被取代的 -(C3-C6)环烷基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡嗪基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的哒嗪基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，或任选被取代的噻唑基。
10.药物组合物，其含有权利要求1定义的式(Ic)的化合物
，
药用可接受的载体和赋形剂和第二治疗剂，所述第二治疗剂选自细胞因子抑制抗炎药，其它人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，PDGF，CTLA或它们的配体包括CD154，阿达木单抗，戈利木单抗，赛妥珠单抗(CDP870)托珠单抗，CDP571，可溶性p55或p75 TNF受体，来那西普，TNFα转化酶抑制剂，IL-1抑制剂，白介素11，IL-18拮抗剂，IL-12拮抗剂，IL-12抗体，可溶性IL-12受体，IL-12结合蛋白，非消耗性抗CD4抑制剂FK506，雷帕霉素，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，布洛芬，皮质类固醇，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓形成药，补体抑制物，肾上腺素能药，IL-1β转化酶抑制剂，T细胞信号激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，
6-巯基嘌呤，衍生物p75TNFRIgG，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R，塞来考昔，羟氯喹硫酸盐，罗非昔布，英夫利西单抗(infliximab)，萘普生，伐地考昔，美洛昔康，乙酸盐，硫代苹果酸金钠，阿斯匹林，氟羟强的松龙丙酮化合物，萘磺酸丙氧芬/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯灭痛，奥沙普秦，羟考酮HCl，重酒石酸氢可酮/apap，双氯灭痛/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，曲马多HCl，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6，扑热息痛，阿仑膦酸钠，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖硫酸软骨素/软骨素，阿密曲替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/扑热息痛，奥洛他定HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗(rituximab)，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗-IL-12，抗-IL15，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂，FTY720，PKC家族抑制剂，鲁伯斯塔（Ruboxistaurin），AEB-071，Mesopram，甲氨蝶呤，布地耐德，地塞米松，
5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，IL-1ra，T细胞信号抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂,IL-11，美沙拉嗪，泼尼松，咪唑硫嘌呤，巯嘌呤，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，地芬诺酯/atrop硫酸盐，洛哌丁胺盐酸盐，环丙沙星/葡萄糖-水，盐酸四环素，氟轻松醋酸酯，甲硝唑，硫柳汞/硼酸，考来烯胺/蔗糖，环丙沙星盐酸盐，硫酸莨菪碱，盐酸哌替啶，咪达唑仑盐酸盐，异丙嗪盐酸盐，磷酸钠，新诺明/甲氧苄氨嘧啶，聚卡波非，萘磺酸丙氧芬，氢化可的松，多种维生素，巴柳氮二钠，磷酸可待因/apap，考来维仑HCl，维生素B12，叶酸，左氧氟沙星，那他珠单抗，干扰素-γ，甲基氢化泼尼松，环孢霉素，4-氨基吡啶，替扎尼定，干扰素-β1a，干扰素-β1b，干扰素α-n3，干扰素-α，干扰素β1a-IF，聚乙二醇干扰素α2b，高压氧，静脉内免疫球蛋白，克拉屈滨，环孢霉素，FK506，氢化泼尼松，消炎细胞活素，干扰素-β，半胱天冬酶抑制剂，半胱天冬酶-1的抑制剂，CD40配体和CD80的抗体，阿仑单抗，屈大麻酚，达克珠单抗，米托蒽醌，扎利罗登盐酸盐，氨吡啶，格拉默乙酸盐，sinnabidol，α-immunokineNNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗体，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，脂质体封装的米托蒽醌，THC.CBD，大麻素激动剂，MBP-8298，MNA-715，抗-IL-6受体抗体，Neurovax，吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈，特立氟胺，TGF-β2，替利莫肽，VLA-4拮抗剂，干扰素γ拮抗剂，IL-4激动剂，米索前列醇，米诺环素，依那西普，增强型倍他米松diprop(betamethasone diprop augmented)，二甲基亚砜，酮洛芬，托美丁钠，卡泊三烯，氨基葡萄糖硫酸盐，利塞膦酸钠，硫鸟嘌呤，阿法塞特，依法利珠，COX2抑制剂，羟化氯奎，甾体，细胞毒素，PDE4的抑制剂，嘌呤合成抑制剂，CTLA-4-IgG，抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体，抗-细胞活素抗体，fonotolizumab，抗-IFNg抗体，抗-受体受体抗体，B细胞表面分子的抗体，LJP394，抗-CD20抗体和lymphostat-B。
11.选自下式中的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
12.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
13.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
14.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
15.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
16.选自下式中的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
17.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
18.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
19.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
20.选自下式中的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
21.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
22.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐、或异构体，
。
23.权利要求1～22中任一项所述的化合物在制备用于治疗、改善或预防与异常的或反常的激酶活性有关的疾病或障碍的药物中的应用，其中，所述疾病或障碍选自类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、克罗恩氏病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎相关的肺病和溃疡性结肠炎。
24.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为类风湿性关节炎。
25.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为青少年类风湿性关节炎。
26.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为克罗恩氏病。
27.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为牛皮癣。
28.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为牛皮癣关节炎。
29.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为强直性脊柱炎相关的肺病。
30.权利要求23所述的应用，其中，所述疾病或障碍为溃疡性结肠炎。