烷基黄嘌呤茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤)(化合物A)

为一种弱的非选择性腺苷拮抗剂(参见Linden，J.等，CardiovascularBiology of Purines，G.Burnstock等编辑，1988，第1-20页)，在治疗学上可用于哮喘的治疗。然而它的使用却伴随着各种令人不舒服的副作用，例如失眠和多尿。近年来，茶碱作为支气管扩张药用于缓解哮喘的用途已经被其他种类的药物，即各种选择性β2-肾上腺素能激动剂、皮质类固醇以及新近的白三烯拮抗剂取代。但这些化合物也具有各种局限性，因此开发出一种副作用降低的类茶碱药物仍是人们所渴望的。
人们现已认识到茶碱及其密切相近的类似物咖啡因以治疗学上可用的剂量可阻断在脑部和其他器官中作为腺苷受体局部调节剂的内源性腺苷。腺苷激活了四种亚型的G蛋白偶联腺苷受体(AR)，即A1/A2A/A2B/A3。恩丙茶碱(化合物B，下图)

为据报道能够阻断A2B腺苷受体并用于治疗哮喘的黄嘌呤的另一个例子。但该化合物仅能微弱地阻断A1、A2A和A3腺苷受体。LaNoue等(美国专利号6,060,481)也已经指出选择性腺苷A2B拮抗剂可用于改善患者体内的胰岛素敏感性。
据报道，治疗浓度的茶碱或恩丙茶碱能够阻断人类的A2B受体，并且人们推荐选择性用于此亚型的拮抗剂可能具有作为止喘药剂的潜在用途。(参见Feoktistov，I.等，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402；和Robeva，A.S.等，Drug Dev.Res.1996，39，243-252)。恩丙茶碱的报道的Ki值为7μM，并且在结合到人类A2B AR方面具有某种程度的选择性。(参见Robeva，A.S.等，DrugDev.Res.1996，39，243-252和Linden，J.等，Mol.Pharmacol.1999，56，705-713)。A2B AR在一些肥大细胞(例如乳房细胞瘤犬牙细胞)中被表达为BR线(BRline)，可视为引发急性Ca2+迁移和脱粒的原因。(参见Auchampach，J.A.等，Mol.Pharmacol.1997，52，846-860和Forsyth，P.等，Inflamm.Res.1999，48，301-307)。A2B AR还引发Ca2+的迁移，并参与IL8从人类HMC-1肥大细胞中的延迟释放。其他与A2B AR相关联的功能还有控制细胞的生长和基因表达(参见Neary，J.等，Trends Neurosci.1996，19，13-18)、依赖于内皮的血管舒张(参见Martin，P.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，265，248-253)以及从肠上皮中分泌流体(参见Strohmeier，G.R.等，J. Biol.Chem.1995，270，2387-2394)。人们还报道腺苷可通过A2B AR起作用从而促进表达囊性纤维化转运调节剂(cyatic fibrosis transport regulator)的细胞中的氯化物渗透性(参见Clancy，J.P.等，Am.J.Physiol.1999，276，C361-C369)。
最近Linden等(美国专利号6,545,002)描述了一组新的化合物和药物组合物，它们是A2B腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂。
虽然对于A1、A2A和A3AR，腺苷受体亚型-选择性探头(probe)是可得的，但对于A2B受体而言人们仅知道极少的选择性拮抗剂和没有选择性的激动剂。因而依然需要寻求各种为选择性A2B受体拮抗剂的化合物。
发明概述
本发明提供各种用作A2B腺苷受体拮抗剂的化合物。因此，本发明提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R为氢、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基；
R1和R2独立为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C8)烷基、(C4-C10)杂环基、(C4-C10)杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)杂芳基或(C5-C10)杂芳基(C1-C8)烷基；
X为具有1个氮原子并任选被1个、2个或3个非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺-N(R9)-间隔的5-10元杂芳基环；
Z为-OR3、-SR3、卤素、-S(O)m-NR4R5、-NR4R5或(C4-C10)杂环基，其中所述杂环基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa-SRa、(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
每一个Z1独立为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-OR6、-SR6、卤素、R6O(C1-C8)烷基、R7R8N(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NR7R8、R7R8N(C1-C8)烷基、-C(O)R6、-COOR6和-C(O)NR7R8；
R3为(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C8)烷基、-C(O)R6或-C(O)NR7R8；
R4和R5独立为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C8)烷基、(C6-C18)多环烷基、(C6-C18)多环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)杂环基、(C3-C10)杂环基(C1-C8)烷基、-NR7R8、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C8)烷基、-(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)NR7R8或-S(O)2-NR7R8；或R4和R5与其连接的原子一起形成具有3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子并且环中任选包含1个、2个、3个或4个选自非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)和胺-N(R9)-的杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或芳环，其中所述环任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
X1为-OR6、-C(O)R6、-CO2R6或-NR7R8；和Y为氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)和胺-N(R9)-；
其中R1、R2、R3、R4和R5基团的烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
其中R6为氢、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C10)杂环基、(C3-C10)杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)杂芳基、(C4-C10)杂芳基(C1-C8)烷基；其中所述杂环基、杂芳基或芳基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
其中R7、R8和R9独立为氢、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)杂芳基、-COORa、-C(O)Ra或-C(O)NRbRc，其中所述杂环基、杂芳基或芳基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；或R7和R8与其连接的原子一起形成具有3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或芳环，任选该环具有4-8个环原子并且任选环中包含1个、2个、3个或4个选自非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺-N(R9)-的杂原子；
Ra为氢或(C1-C6)烷基；Rb和Rc各自独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基；或Rb和Rc与其连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、二氮杂基、吗啉基或硫代吗啉基环；和
其中n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；m为1或2；和q为1、2、3或4。
本发明也提供了式(I)的化合物的药学上可接受的盐。本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
此外，本发明提供了一种预防或治疗哺乳动物(如人类)中的病理状况或症状的治疗方法，其中腺苷A2B受体的活性(即过度活性)与病理学的一种或多种症状相关，并且为了改善所述症状需要这些活性的拮抗作用(即阻断)。这种疾病或病症包括但不限于哮喘、变态反应、变态性疾病(如变态性鼻炎和鼻窦炎)、自身免疫疾病(如狼疮)、腹泻疾病、抗胰岛素性、糖尿病、防止与局部缺血/再灌注损伤相关的巨大细胞脱粒、心脏病发作、抑制肿瘤组织中的血管生成，以及抑制糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变中的血管生成。本发明还包括一种治疗哺乳动物(如人类)中哮喘、腹泻疾病、抗胰岛素性、糖尿病、抑制肿瘤组织中的血管生成以及抑制糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变中的血管生成的方法，所述方法包括给予需要这种疗法的哺乳动物有效量的至少一种式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明提供了一种式I的化合物用于医学疗法，优选用于治疗与有害的A2B受体活化或活性相关的各种疾病或病症，包括哮喘、腹泻疾病、抗胰岛素性、糖尿病、局部缺血/再灌注损伤、抑制肿瘤组织中的血管生成以及抑制糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变中的血管生成。
本发明还提供了式I的化合物在制造用于治疗哺乳动物(如人类)中的病理学病症或症状的药物中的用途，这种病理学病症或症状与有害的A2B受体活化或活性相关，包括上述各种疾病或病状。
本发明也包括一种方法，所述方法包括使任选具有放射性同位素(放射性核素)例如氚、放射性碘(如用于结合试验的125I或用于光谱显像的123I)等的式I化合物与包含所述受体的目标A2B腺苷受体部位在体内或体外进行接触以便结合到所述受体上。包含结合A2B腺苷受体部位的细胞膜可用来测定受试化合物对于各种腺苷受体亚型的选择性或可用作鉴别用于治疗与A2B受体介导作用相关的各种疾病或病症的潜在治疗药物的工具(通过使所述药物与所述放射性配体和受体接触，然后测定放射性配体的置换程度和/或药物的结合情况)。
发明详述
本申请人发现，具有式I的本发明化合物可用于治疗与有害的A2B受体活化或活性相关的各种疾病或症状。
除非另有描述，否则使用如下的定义：卤素为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、烯基、炔基等指的是直链与支链两种基团；但提及单一基团如“丙基”时仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”将明确指出。当烷基可以是部分不饱和时，所述烷基链的链中可包含一个或多个(如1个、2个、3个或4个)双键或三键。
“芳基”指的是苯基或具有约9-10个环原子(其中至少一个环为芳族环)的单边稠的双环碳环基团。
“芳烷基”或“(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基”指的是式：芳基(C1-C8)烷基的基团，其中芳基和(C1-C8)烷基如本文所定义。
“杂环基”包括由碳原子和1个、2个、3个或4个杂原子组成的饱和或不饱和的经环氮或环碳原子连接的单环、稠合双环或桥连双环的环状基团，环状系统含有5-10个环原子、优选为5-6个环原子，各杂原子选自以下基团：非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)、胺-N(R9)-或-N＝基团，其中R9如本文所定义，并任选含有1-3个双键(如-CH＝CH-或-CH＝N-)。杂环基包括例如四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢咪唑基、氮杂降莰烷基(norornyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(piperizyl)、吗啉基、氮杂基、1，3-二氮杂基、1，3-苯并二氮杂基、1，4-二氮杂基、1，4-苯并二氮杂基、1，5-二氮杂基、1，5-苯并二氮杂基等。
“杂芳基”包括由碳原子和1个、2个、3个或4个杂原子组成的经环原子连接的单环芳环的基团，含有5-10个环原子、优选5-6个环原子，各杂原子选自以下基团：非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺基(-N(R9)-)，其中R9如本文所定义。优选的杂芳基基团包括咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基等。
如同本领域的技术人员所公认的那样，本发明化合物的咪唑环可以互变异构的形式或作为互变异构体存在，因而也包涵在本发明的范畴内。互变异构体由下述结构(Ia)和(Ib)表示：

例如，就本申请而言，当命名或提及一种化合物(I)时也意指互变异构体(Ia)和(Ib)。类似地，就本申请而言当提及化合物(Ia)时也意指互变异构体(I)和(Ib)。对互变异构体(Ib)情况也是一样的。
“任选的”或“任选”是指随后描述的事件或条件可能发生，但不一定发生，并且所描述的包括发生所述事件或条件以及不发生所述事件或条件两种情况。例如，“任选取代的”指的是所指的取代基可能存在，但不一定存在，并且所描述的包括包含所指的取代基的情况和不包含所指的取代基的情况。
术语“包括”、“例如”、“如”等用来举例说明，并非用于限制本发明。
除非另有说明，否则文中提到的物质是指该类物质。
本领域的技术人员将会理解到，具有手性中心的本发明化合物可以旋光和外消旋的形式存在和被拆分出来。一些化合物可能表现出同质多晶现象。当然本发明还包括本发明化合物的任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或其混合物，它们拥有此处所述的各项有用的性能，如何制备各种旋光形式(如通过重结晶技术拆分外消旋形式、从旋光原材料合成、通过手性合成或通过采用手性固定相进行色谱分离)以及如何采用此处所述的标准试验或采用本领域公知的其他类似试验来测定如抗癌活性、除莠活性或其他治疗活性在本领域中是众所周知的。
以下列举的各种基团、取代基和范围的具体值及优选值仅为举例之用；对各基团和取代基而言，它们不排除其他的定义值或所定义范围内的其他值。
具体而言，(C1-C8)烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-戊基、正己基、正庚基、正辛基，或支化的(C3-C8)烷基；(C2-C8)烯基可以是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基，或支化的(C3-C8)烯基；(C3-C8)烯基可以是2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基，或支化的(C3-C8)烷基；(C2-C8)炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基，或支化的(C3-C8)炔基；(C3-C8)炔基可以是2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基，或支化的(C3-C8)炔基；(C1-C8)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基，或支化的(C3-C8)烷氧基；卤代(C1-C8)烷基可以是碘代甲基、溴代甲基、氯代甲基、氟代甲基、三氟代甲基、2-氯代乙基、2-溴代乙基、2-氟代乙基、3-氟代丙基、2，2，2-三氟代乙基、五氟代乙基，或支化的卤代(C3-C8)烷基；(C3-C8)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；(C3-C8)环烷基(C1-C8)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C6-C10)芳基可以是苯基、茚基或萘基；杂环基可以是四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢咪唑基、氮杂莰烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂基、1，3-二氮杂基、1，3-苯并二氮杂基、1，4-二氮杂基、1，4-苯并二氮杂基、1，5-二氮杂基或1，5-苯并二氮杂基。
芳烷基可以是苯基乙基、苄基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、2-萘基甲基或3-萘基甲基；杂芳基可以是咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基，或其氧化物。
(C1-C8)烷基基团可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基；烯基基团可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
具体的环烷基基团为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
具体的环烷基烷基基团为环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基和2-环己基乙基。
具体的芳基基团为苯基、茚基或萘基。
具体的芳烷基基团为苄基和2-苯基乙基。
具体的卤代烷基基团为溴代乙基、氯代乙基、氟代乙基、三氟代甲基、2，2，2-三氟代乙基或3-氟代丙基。
R的一组具体值为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基或卤代(C1-C4)烷基。
R的另一组具体值为氢、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F。
R的另一组具体值为氢。
R1的一组具体值为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。
R1的另一组具体值为(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基。
R1的另一组具体值为环丙基或环丙基甲基。
R1的另一组具体值为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、苯基、苯乙基或苄基。
R1的另一组具体值为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基或(甲氧基苯基)乙基。
R1的另一组具体值为乙基、正丙基或烯丙基。
R2的一组具体值为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。
R2的另一组具体值为(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基。
R2的另一组具体值为环丙基或环丙基甲基。
R2的另一组具体值氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、苯基、苯乙基或苄基。
R2的另一组具体值为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基或(甲氧基苯基)乙基。
R2的另一组具体值为乙基、正丙基或烯丙基。
X的一组具体值为咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异喹啉基或喹啉基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
X的另一组具体值为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
-X(Z1)n-Z的一组具体值为具有下式的基团：

-X(Z1)n-Z的另一组具体值为具有下式的基团：

-X(Z1)n-Z的另一组具体值为具有下式的基团：


-X(Z1)n-Z的另一组具体值为具有下式的基团：

Z的一组具体值为-OH、-O(C1-C4)烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I。
Z的另一组具体值为-NR4R5。
Z的另一组具体值为：

R4的一组具体值为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基或(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
R4的另一组具体值为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)杂芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
R4的另一组具体值为氢、甲基、乙基、丙基、戊基、羟乙基、羟丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基苄基、氨基甲基苄基、甲氧基苄基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R4的另一组具体值为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R5的一组具体值为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基或(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。
R5的另一组具体值为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)杂芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。
R5的另一组具体值为氢、甲基、乙基、丙基、戊基、羟乙基、羟丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基苄基、氨基甲基苄基、甲氧基苄基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R5的另一组具体值为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
R4和R5与其连接的氮一起形成的基团的具体含义为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、二氮杂基、吗啉基或硫代吗啉基环，各自任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
R6的一组具体值为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基或(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
R6的另一组具体值为(C6-C10)芳基、(C5-C6)杂芳基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-COORa和-C(O)NRbRc。
R6的另一组具体值为吡啶基，任选被F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、-COORa或-CONHRa取代。
另一类具体的所述化合物为这样的化合物，其中R为氢、甲基或乙基；R1和R2独立为甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基；X为在6位被Z取代的3-吡啶基，其中Z为(C4-C10)杂环基或-NR4R5；R4为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和R5为-C(O)R6，其中R6为任选被1个、2个或3个独立选自卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C8)烷基、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc取代的杂芳基，其中Ra、Rb和Rc独立为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
本发明的化合物可以具有下式：

发明各方面
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
R为氢、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基；
R1和R2独立为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C8)烷基、(C4-C10)杂环基、(C4-C10)杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)杂芳基或(C5-C10)杂芳基(C1-C8)烷基；
X为具有1个氮原子并任选被1个、2个或3个非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺-N(R9)-间隔的5-10元杂芳基环；
Z为-OR3、-SR3、卤素、-S(O)m-NR4R5、-NR4R5或(C4-C10)杂环基，其中所述杂环基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
每一个Z1独立为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-OR6、-SR6、卤素、R6O(C1-C8)烷基、R7R8N(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NR7R8、R7R8N(C1-C8)烷基、-C(O)R6、-COOR6和-C(O)NR7R8；
R3为(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C8)烷基、-C(O)R6或-C(O)NR7R8；
R4和R5独立为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C8)烷基、(C6-C18)多环烷基、(C6-C18)多环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)杂环基、(C3-C10)杂环基(C1-C8)烷基、-NR7R8、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂芳基(C1-C8)烷基、-(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)NR7R8或-S(O)2-NR7R8；或R4和R5与其连接的原子一起形成具有3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子并且环中任选包含1个、2个、3个或4个选自非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)和胺-N(R9)-的杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或芳环，其中所述环任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
X1为-OR6、-C(O)R6、-CO2R6或-NR7R8；和Y为氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)和胺-N(R9)-；
其中R1、R2、R3、R4和R5基团的烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
其中R6为氢、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C10)杂环基、(C3-C10)杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)杂芳基、(C4-C10)杂芳基(C1-C8)烷基；其中所述杂环基、杂芳基或芳基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；
其中R7R8和R9独立为氢、(C1-C8)烷基、RaO(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C10)杂芳基、-COORa、-C(O)Ra或-C(O)NRbRc，其中所述杂环基、杂芳基或芳基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc；或R7和R8与其连接的原子一起形成具有3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或芳环，任选该环具有4-8个环原子并且任选环中包含1个、2个、3个或4个选自非过氧氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-S(O)2-)或胺-N(Rb)-的杂原子；
Ra为氢或(C1-C6)烷基；Rb和Rc各自独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基；或Rb和Rc与其连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、二氮杂基、吗啉基或硫代吗啉基环；和
其中n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；m为1或2；和q为1、2、3或4。
在本发明一个方面中，R为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基或卤代(C1-C4)烷基。在本发明另一个方面中，R为氢、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F。在一个变体中，R为氢。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R1为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基或苯基(C1-C4)烷基。在本发明另一个方面中，R1为(C3-C6)环烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基。在一个变体中，R1为环丙基或环丙基甲基。在另一个变体中，R1为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、苯基、苯乙基、苄基或(甲氧基苯基)乙基。在再一个变体中，R1为乙基、正丙基或烯丙基。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R2为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C4)烯基、(C3-C4)炔基、苯基、苯基(C1-C4)烷基或(甲氧基苯基)乙基。在一个变体中，R2为(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基。在另一个变体中，R2为环丙基或环丙基甲基。在再一个变体中，R2为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、苯基、苯乙基或苄基。在还一个变体中，R2为乙基、正丙基或烯丙基。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中Z为-OH、-O(C1-C4)烷基、-O(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I。
在本发明的另一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R4为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基或(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。在一个变体中，R4为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)杂芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。在再一个变体中，R4为氢、甲基、乙基、丙基、戊基、羟乙基、羟丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基苄基、氨基甲基苄基、甲氧基苄基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。在还一个变体中，R4为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R5为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基、(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。在一个变体中，R5为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)杂芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。在另一个变体中，R5为氢、甲基、乙基、丙基、戊基、羟乙基、羟丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基苄基、氨基甲基苄基、甲氧基苄基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。在再一个变体中，R5为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R4和R5与其连接的氮一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、二氮杂基、吗啉基或硫代吗啉基环，各自任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
在本发明的另一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R6为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基、(C5-C6)杂芳基或(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在一个变体中，R6为(C6-C10)芳基、(C5-C6)杂芳基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-COORa和-C(O)NRbRc。在另一个变体中，R6为吡啶基，任选被F、Cl、Br、I、CF3、氰基、硝基、-COORa或-CONHRa取代。
另一个具体的所述化合物为这样的化合物，其中R为氢、甲基或乙基；R1和R2独立为甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、环丙基、环丙基甲基或正丁基；X为在6位被Z取代的3-吡啶基，其中Z为(C4-C10)杂环基或-NR4R5；R4为甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基和R5为-C(O)R6，其中R6为任选被1个、2个或3个独立选自卤素、氰基、硝基、卤代(C1-C8)烷基、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc取代的杂芳基，其中Ra、Rb和Rc独立为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在本发明的另一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基或卤代(C1-C4)烷基；和R1与R2独立为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、苯基、苯乙基或苄基。在一个变体中，R为氢、甲基、乙基、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br或-CH2-CH2-CH2-F；R1与R2独立为氢、甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、环丙基、环丙基甲基或(甲氧基苯基)乙基。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中X为咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异喹啉基或喹啉基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在上述的一个变体中，X为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、(C1-C8)烷基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在另一个变体中，-X(Z1)n-Z具有下式：

在再一个变体中，-X(Z1)n-Z具有下式：

在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中Z为-OH、-O(C1-C4)烷基、-OC(O)NR7R8、(C1-C4)烷基、-NR4R5、F、Cl、Br或I，其中R4和R5独立为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环基、(C6-C10)芳基、(C7-C12)芳烷基、(C5-C6)杂芳基、(C5-C6)杂芳基(C1-C4)烷基、-S(O2)NH2、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR6R7。在一个变体中，Z为-NR4R5。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R4和R5与其连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、二氮杂基、吗啉基或硫代吗啉基环，其中所述环任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。在上述一个变体中，R4和R5独立为氢、(C1-C4)烷基、羟基(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C10)芳烷基、(C5-C6)杂芳基、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa、-(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb、-NR7R8、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NR7R8。在另一个变体中，R4和R5独立为氢、甲基、乙基、丙基、戊基、羟乙基、羟丙基、乙氧基乙基、二乙氧基乙基、甲基苄基、氨基甲基苄基、甲氧基苄基、甲氧基苯乙基、呋喃基甲基、环戊基、环己基、噻吩基、-C(O)R6、-CO2R6或-C(O)NHR7。在再一个变体中，R6为甲基、甲氧基或吡啶基，R7为苯基、氟代苯基或甲氧基苯基。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中R为氢、甲基或乙基；R1与R2独立为甲基、乙基、烯丙基、炔丙基、异丙基、正丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基；和Z为(C4-C10)杂环基，其中所述杂环基任选被1个、2个、3个或4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-ORa、-SRa、(C6-C10)芳基、-O(C6-C10)芳基、羟基(C1-C8)烷基、RbRcN(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷基、-NRbRc、-C(O)Ra、-COORa和-C(O)NRbRc。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中Z选自以下基团：

在上述一个变体中，-X(Z1)n-Z选自以下基团：

在另一个变体中，R1和R2为正丙基；R为氢和n为0。
在本发明的一个方面中，提供了这样的上述化合物，其中-X(Z1)n-Z选自以下基团：

在本发明的一个方面中，提供了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，任选以其单一的立体异构体或各种立体异构体混合物的形式：








在本发明的一个方面中提供了一种药物组合物，所述组合物包含：(a)治疗有效量的上述化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。在另一个方面中，提供了一种药物组合物，所述组合物包含：(a)治疗有效量的上述化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个方面中提供了一种预防或治疗哺乳动物中的病理状况或症状的治疗方法，其中涉及腺苷A2B受体的活性并需要其拮抗作用，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的本发明化合物。在本发明的另一个方面中提供了一种治疗哮喘、变态反应、变应性疾病或自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予需要接受这种治疗的哺乳动物有效量的本发明化合物。
在本发明的一个方面中提供了治疗腹泻疾病、抗胰岛素性、糖尿病、癌症、局部缺血/再灌注损伤、糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变的方法，所述方法包括给予需要接受这种治疗的哺乳动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在另一个方面中提供了一种预防或治疗哺乳动物中的病理状况或症状的治疗方法，其中涉及腺苷A2B受体的活性并需要其拮抗作用，所述包括给予所述哺乳动物有效量的本发明化合物。
在本发明的一个方面中提供了本发明化合物在医学疗法中的用途。在另一个方面中提供了本发明化合物在制造用于治疗哺乳动物如人类疾病的药物中的用途。
应清楚的是，不管被表征为优选与否，本发明的任何方面或特征都可以和本发明的任何其他方面或特征结合起来，不管这些其他的特征是否被表征为优选。例如，一个作为优选被描述的方面或特征，如特定的R基团或用于式I特定化合物的具体R1基团(如其中R1为氢、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C8)烷基、(C3-C5)烯基或(C3-C5)炔基)可以和任何其他的基团如R2、X、Z、Z1等结合在一起，形成具有各种取代基不同组合的、不背离本发明的本发明化合物。
可用于实施本发明的其他化合物如下表所述：
表1：A2B拮抗剂的活性















注：+：Ki＜10000nM，++：Ki＜5000nM，+++：Ki＜500nM，++++：Ki＜100nM。
式I化合物的合成
式IA的化合物可通过P.J.Scammells等在J.Med.Chem.37，2704-2712(1994)中所述的方法进行制备。5℃下在吡啶中二氨基-1，3-双取代的尿嘧啶用6-氯代烟酰氯酰化，得到式(5a)的化合物。所得的酰胺(5a)通过在氢氧化钠水溶液中回流环化，得到化合物IA。如反应流程1所示，采用DMF作为催化剂使6-羟基烟酸在亚硫酰氯中回流制备6-氯代烟酰氯。
化合物IA可用烷基溴或烷基碘烷基化，得到式IB的化合物。在150-160℃下使化合物IA或IB与取代的胺在加压管式反应器(pressure tube)中进行反应，得到式IC的化合物。式IC的化合物(其C(O)NHR7(ID)或-C(O)R6(IE)的式I化合物。
反应流程1

(式I，其中X＝3-吡啶基，R4＝-C(O)R6)
如下面的反应流程2所示，通过使所述化合物与异氰酸酯或酰氯进行反应可以制备本发明化合物(其中Z为-NR4R5，并且R4和R5与其连接的原子一起形成含有NH基团的环，如IC或IA1)，得到具有式IF和IG的化合物。
反应流程2

反应流程3表示在100-160℃下化合物IA可以和肼或取代的肼反应，得到式IA2的化合物。式IA2的化合物(其中R8为氢)可以和酰氯反应，得到式IH和IJ的化合物。化合物IA也可以和酮或醛反应，得到式IL的化合物。
反应流程3

此处使用了以下各缩写：
[125I]ABA   [125I]N6-(4-氨基苄基)-腺苷
125I-ABOPX  125I-3-(4-氨基-3-碘代苄基)-8-乙酰氧基(oxyacetate)-1-丙
             基-黄嘌呤
AR           腺苷受体
CGS 21680    2-{4-[(2-羧乙基)苯基]乙基-氨基}-5N-N-乙基氨基甲酰基
             腺苷
CPX          8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤
DMEM         Dulbecco modified eagle medium
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
EDTA         乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetate)
HEK细胞      人胚肾细胞
Ki           平衡抑制常数
NECA         5’-(N-乙基氨基甲酰基)腺苷
R-PIA        R-N6-苯基异丙基腺苷
TEA          三乙胺
TLC          薄层色谱法
ZM 241385    4-(2-[7-氨基-2-{呋喃基}{1，2，4}三唑并{2，3-a}{1，3，5}三
             嗪-5-基氨基乙基]酚
             (4-(2-[7-amino-2-{furyl}{1，2，4}triazolo{2，3-
             a}{1，3，5}triazin-5-ylaminoethyl]phenol)
在化合物具有足够的碱性或酸性以便形成稳定的无毒酸式盐或碱式盐的情况下，化合物以盐的形式给药也许是适当的。药物上可接受的盐的例子如与形成生理学上可接受的阴离子的各种酸所形成的各种有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成各种适宜的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
采用本领域众所周知的标准方法可以获得各种药物上可接受的盐，例如使足够碱性的化合物(如胺)与适宜的酸反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以制备各种羧酸的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
对本领域技术人员而言显而易见的是具有手性中心的本发明化合物可以旋光和外消旋的形式存在和被拆分。一些化合物可显示出同质多晶现象。本领域的技术人员将会理解到，本发明还包括本发明化合物的任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或其混合物，它们拥有此处所述的有用的性能，如何制备各种旋光形式(如通过重结晶技术拆分外消旋形式、从旋光原材料合成、通过手性合成或通过采用手性固定相进行色谱分离)在本领域中是众所周知的。采用此处所述的各种标准试验或采用本领域中众所周知的其他类似的试验来测定A2B腺苷拮抗剂的活性也是惯用的方法。
可以将式I的化合物配制成药物组合物并以各种适合于所选给药路径的方式(即口服或肠胃外投药、通过静脉内、肌内、局部、吸入或皮下等路径)给予哺乳动物宿主(如人类患者)。示例性的各种药物组合物公开于“Remington：药剂学的科学与实践(The Science andPractice of Pharmacy)”，A.Gennaro编辑，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
因此，可以连同药物上可接受的溶媒(如惰性稀释剂或能同化的可食用载体)系统地给予(如通过口服)本发明化合物。可将其放入到硬壳或软壳的明胶胶囊内、可将其压缩成片剂或可直接与患者膳食的食品一起混和。对于口服治疗给药，可将活性化合物与一种或多种赋形剂混和，并以可摄食的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式进行使用。这种组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分数可以变化，并且可适宜地为所给的单位剂型的约2％至约60％重量。在这种治疗上可用的组合物中，活性化合物的量应使得可以得到有效的剂量水平。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可含有以下成分：各种粘合剂，例如黄芪树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；各种赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素，或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型为胶囊剂时，除了上述类型的物质之外，还可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他的物质可作为包衣的形式存在或用于改良固体单位剂型的物理形状。例如，可用明胶、蜡、紫胶或糖等对片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。糖浆剂或酏剂可含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料和调味剂(如樱桃或橙子食用香料)。当然，在制备任何单位剂型中的任何物质必须是药学上可接受的，并且在所用量的水平基本上是无毒的。此外，可将所述活性化合物混和进缓释制剂和装置(device)内。
所述活性化合物还可通过输注或注射进行静脉或腹腔给药。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选与无毒的表面活性剂混和。分散体还可在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物和在油中进行制备。在常规条件的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适宜于注射或输注的药用剂型可包括包含所述活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，它们适合于无菌可注射或可输注溶液或分散体的临时制剂(任选包封在脂质体内)。在所有情况中，最终的剂型在制造和储存的条件下应该是无菌、流体和稳定的。所述液体载体或溶媒可以是溶剂，或包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、各种液态聚乙二醇等)、植物油、各种无毒甘油酯及其适宜的混合物的液态分散介质。例如通过形成脂质体、在分散体的情况中通过保持所需的粒径或通过使用表面活性剂可以维持适当的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等)可产生防止微生物的作用。在许多情况中，优选包括各种等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶可使可注射组合物的吸收延长。
通过将所述活性化合物以所需的量并按需要与各种上述列举的各种成分一起结合到合适的溶剂中，过滤灭菌制备无菌可注射的溶液。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况中，优选的制备方法是真空干燥以及冷冻干燥技术，将得到所述活性成分外加之前灭菌-过滤溶液中存在的任何其他所需的成分的粉末。
对于局部给药而言，可以纯的形式，即以其为液体的形式施用本发明各种化合物。但是通常要求将其以组合物或制剂的形式连同皮肤病学可接受的载体(可为固体或液体)一起给药至皮肤上。
可用的固体载体包括各种细碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括水、各种醇或二元醇或水-醇/二元醇掺合物，其中任选借助于无毒表面活性剂可将本发明化合物以有效量的水平溶解或分散。对给定的用途为了使各项性能最佳化，可加入各种辅助剂，例如香料和其他抗菌剂。可由吸收性垫板施用所得的液体组合物，用于浸渍绷带和其他敷料，或采用泵式或气溶胶喷雾器将其喷射于受感染区域。
为了直接施用于使用者的皮肤上，也可将各种增稠剂(如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪族醇、改性纤维素或改性矿物质材料)与各种液体载体一起使用，做成可铺展的糊剂、凝胶、软膏、皂等。
可用于将式I的化合物传递给皮肤的各种可用于皮肤病的组合物的例子在本领域中是众所周知的；例如，参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria等(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。式I化合物的可用剂量可通过在动物模型中对比其活体外活性与活体内活性加以确定。将在小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法在本领域中是众所周知的；例如参见美国专利号4,938,949。
式I化合物在液体组合物(如洗剂)中的浓度一般为约0.1-25％重量，优选为约0.5-10％重量。其在半固体或固体组合物(如凝胶或粉末)中的浓度为约0.1-5％重量，优选为约0.5-2.5％重量。
所述化合物或其活性盐或衍生物在治疗中需要的使用量不仅随所选的具体盐的不同而异，而且还随给药路径、所治疗的病情性质以及患者的年龄和病征的不同而异，这将由值班医生或临床医生最终决定。
但一般而言，适宜的剂量范围将为约1.0mg/kg至约100mg/kg、优选为约10mg/kg至约75mg/kg体重/天、更优选为5mg/kg至约20mg/kg受者体重/天。
所述化合物可以方便地以单位剂型的形式(如片剂、胶囊型片剂(caplet)等)进行给药；每单位剂型含有4-400mg、优选10-200mg、最优选20-100mg的活性成分。
在理想的情况下，所述活性成分的给药应使所述活性化合物的血浆浓度峰值为约0.02至约20μM、优选约0.1至约10μM、最优选约0.5至约5μM。这些浓度可以通过例如静脉注射所述活性成分的0.005-0.5％溶液或口服含有约4至约400mg活性成分的丸剂来实现。
本发明的化合物可以通过来自吸入器、吹入器、雾化器或加压包装或其他传递气溶胶喷雾剂的装置的吸入法进行给药。加压包装可包括适宜的推进剂，例如二氧化碳或其他适宜的气体。在为加压气溶胶的情况中，剂量单位可通过计量传递的值确定。所述吸入器、吹入器、雾化器在各种药学参考书籍，例如Remington的Pharmaceutical Sciences(药物科学)16卷(1980)或18卷(1990)MackPublishing Co.中有详尽的描述。
所需的剂量可方便地以单剂量或以合适间隔给药的分剂量，如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量的形式存在。所述亚剂量本身可以进一步分成例如若干不连续的间隔不一的给药；例如从吹入器中多次吸入或通过将多滴施用进眼睛内。
在本说明书中所提及的所有专利、专利申请、书籍和文献此处通过引用将其全部并入本文。在任何前后不一致的情况中，将以本公开(包括其中的任何定义)为主。本发明参照各具体的和优选的实施方案及技术进行了描述。但应清楚的是，在本发明的精神及范畴内，可以进行许多变更和修改。
本发明现将通过以下非限制性的实施例进行举例说明。
实施例
药理学
采用本领域众所周知的药理学模型或采用下述的实验方法可以确定本发明化合物作为A2B腺苷受体拮抗剂的活性。
采用在Robeva，A.等，Biochem.Pharmacol.，51，545-555(1996)中所述的技术将大鼠的A2B受体cDNA亚克隆进入表达质粒pDoubleTrouble，在感受态细胞JM109中扩增所述质粒，并采用WizardMegaprep柱(Promega Corporation，Madison，WI)提取质粒DNA，如Felgner，P.L.等，在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，7413-7417(1987)中所述，通过Lipofectin将A2B腺苷受体导入HEK-293细胞内。
细胞培养
转染的HEK细胞在37℃的温度和5％CO2/95％O2的湿度下培养。通过细胞在0.6mg/mL G418中的生长选择克隆。将已被转染的细胞保持在补充有Hams F12营养混合物(1/1)、10％新生小牛血清、2mM谷氨酰胺并含有50IU/mL青霉素、50mg/mL链霉素和0.2mg/mL遗传霉素(G418，Boehringer Mannheim)的DMEM中。用直径为10cm的圆形平板培养细胞，当细胞铺满时(大约72小时后)进行传代培养。
放射性配体结合研究
A2B受体：铺满的单层HEK-A2B细胞用PBS洗涤，接着用冰冷却的具有各种蛋白酶抑制剂(10μg/mL的苄脒、100μM的苯甲磺酰氟和2μg/mL的抑肽酶、2μg/mL的抑胃酶肽和2μg/mL的亮抑酶肽)的缓冲液A(10mM HEPES，10mM EDTA，pH 7.4)洗涤。在Polytron(Brinkmann)中裂解细胞20秒，30,000xg离心，然后用缓冲液HE(10mM HEPES，1mM EDTA，pH 7.4，具有各种蛋白酶抑制剂)洗涤沉淀物两次。将沉淀物重新悬浮于缓冲液HE中，加入10％的蔗糖，等量分装后在-80℃下冷冻。为了进行结合试验，将膜解冻并用HE稀释5-10倍至最终的蛋白质浓度约为1mg/mL。为了测定蛋白质浓度，将膜和牛血清白蛋白标准样溶解于0.2％NaOH/0.01％SDS中，并采用荧光胺荧光测定蛋白质。Stowell，C.P.等，Anal.Biochem.，85，572-580(1978)。
大鼠A2B腺苷受体的饱和结合试验采用[3H]ZM214，385(17Ci/mmol，Tocris Cookson，BristolUK)(Ji，X.等，Drug Design Discov.，16，216-226(1999))或125I-ABOPX(2200Ci/mmol)进行。为了制备125I-ABOPX，将10μL的ABOPX在甲醇/1M NaOH(20∶1)的1mM溶液加入50μL的100mM的磷酸盐缓冲液(pH 7.3)中。加入1或2mCi的Na125I，然后加入10μL的氯胺-T在水中的1mg/mL溶液。在室温下培育20分钟后，加入50μL的偏亚硫酸氢钠在水中的10mg/mL溶液使反应淬灭。将反应混合物用C18HPLC柱分离，用甲醇与5mM磷酸盐(pH 6.0)的混合物洗脱。用35％甲醇洗脱5分钟后，在15分钟内使甲醇的浓度斜坡升至100％。11-12分钟洗脱出未反应的ABOPX；18-19分钟洗脱出125I-ABOPX，相对于初始的125I产率为50-60％。
在平衡结合试验中127I/125I-ABOPX的比率为10-20/1。放射性配体结合实验一式三份用20-25μg膜蛋白在补充有1U/mL的腺苷脱氨酶和5mM MgCl2的总体积为0.1mL的HE缓冲液中进行。孵育条件为21℃3小时，在100μM NECA的存在下测定非特异性结合。使用0.6nM的125I-ABOPX进行竞争实验。用Brandel细胞收集器(Gaithersburg，MD)通过Whatman GF/C滤膜对膜进行过滤，并在15-20秒内用冰冷却的缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH 7.4)洗涤三次。通过用于单部位结合模型的Marquardt非线性最小二乘内插法计算Bmax和KD。Marquardt，D.M.，J.Soc.Indust.Appl.Math.，11，431-441.21(1963)。如Linden，J.，J.Cycl.Nucl.Res.，8，163-172(1982)中所述，不同化合物的Ki值可从IC50值中得到。将来自重复实验的数据以平均值±SEM的形式列表。
其他腺苷受体：[3H]CPX.Bruns，R.F.等，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.，335，59-63(1987)。125I-ZM241385和125I-ABA分别被用于取自表达有重组大鼠A1、A2A和A3AR的HEK-293细胞的膜的放射性配体结合试验。[3H]R-N6-苯基异丙基腺苷([3H]R-PIA，Amersham，Chicago，IL)与来自大鼠脑皮层膜的A1受体的结合(Schwabe，U.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，313，179-187(1980))以及[3H]CGS 21680(Dupont NEN，Boston，MA)与来自大鼠纹状体膜的A2A受体的结合(Jarvis，M.F.等，J.Pharmacol.Exp.Therap.，251，888-893(1989))按照文献所描述的方法进行。在该脑膜(brain membrane)的制备、30℃30分钟的预孵育和与放射性配体进行孵育的期间均有腺苷脱氨酶(3U/mL)存在。所有非放射性化合物首先被溶于DMSO中，再用缓冲液稀释至最终的浓度，其中DMSO的量从不超过2％。用Brandel细胞收集器(Brandell，Gaithersburg，MD)通过Whatman GF/B滤膜快速过滤终止孵育。清洗试管3次，每次使用3mL的缓冲液。
采用至少六种不同的竞争剂浓度，在3个数量级的范围内调节用于每种化合物的IC50。如Linden，J.，J.Cycl.Nucl.Res.，8：163-172(1982)中所述，将采用在(Graph-Pad Prism，San Diego，CA)中提供的非线性回归法计算得到的IC50值转化为表观Ki值。受试化合物的Hill系数范围为0.8-1.1。
功能试验
用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco磷酸盐缓冲的盐水(PBS)清洗已铺满T75瓶的HEK-A2B细胞，然后在无Ca2+和Mg2+的含0.05％胰蛋白酶和0.53mM EDTA的HBSS中孵育直至所述细胞脱离瓶壁。在PBS中以250x g离心清洗细胞两次，将细胞重新悬浮于10mL pH 7.4的含137mM NaCl、5mM KCl、0.9mM MgSO4、1.4mM CaCl2、3mMNaHCO3、0.6mM Na2HPO4、0.4mM KH3PO4、5.6mM葡萄糖和10mMHEPES以及Ca2+敏感的荧光染料indo-1-AM(5μM)的HBSS中60分钟。清洗细胞一次，并将其悬浮于补充有1U/ml腺苷脱氨酶的25mL不含染料的HBSS中，在室温下放置。将溶于DMSO或其他介质中的100X腺苷受体拮抗剂加入细胞，转移至37℃浴中孵育2分钟。然后将所述细胞(2ml中1百万个)转移至保持在37℃、放置在AmincoSLM 8000分光荧光计(SML instruments，Urbana，IL)内的搅拌着的比色杯中。采用4nm的狭缝宽度(slid width)记录在400nm和485nm(激发，332nm)处获得的indo-1荧光比。100秒的平衡周期后加入NECA。
环状AMP聚积
环状AMP的生成在DMEM/HEPES缓冲液(DMEM含有50mM的HEPES，pH 7.4，37℃)中进行。用DMEM/HEPES缓冲液洗涤每孔内的细胞，然后加入100μL腺苷脱氨酶(最终浓度为10IU/mL、100μL的咯利普兰和西洛酰胺溶液(每一个的最终浓度均为10μM)，接着加入50μL的受试化合物(适宜浓度)或缓冲液。15分钟后终止37℃下的孵育，弃去液体，加入200μL的0.1M HCl。进行试验前将酸性提取液储存在-20℃。按照经过了以下微小修改的利用cAMP结合蛋白(PKA)的实验方法[van der Wenden等，1995]确定环状AMP的量。试验用缓冲液由150mM K2HPO4/10mM EDTA/0.2％BSA FV组成，pH为7.5。样品(20mL)在0℃孵育90分钟。经在Brandel M-24细胞收集器中将孵化物过滤到GF/C玻璃微纤维滤膜上。再用2mL的150mM K2HPO4/10mM EDTA(pH 7.5，4℃)清洗滤膜四次。提取2小时后在Packard Emulsifier Safe闪烁液中测定滤膜。
在表1中记录了本发明化合物亲合性试验得到的数据。其中所报告的A2B的数据是与表达于HEK-293细胞中的大鼠A2B受体(rA2B)结合的特异性[125I]ABOPX被置换的水平。
合成与表征
在Varian-300MHz光谱仪上用DMSO-d6或CDCl3进行质子核磁共振色谱分析。除非另有注解，否则将化学位移表示为ppm，以四甲基硅烷化学位移为零点，在低场部分，或相对于DMSO(2.5ppm)的ppm。采用ThermoFinnigan LCQ质谱仪进行电喷雾离子化(ESI)质谱分析。
采用Varian C185微米分析柱(4.6mm×150mm)以线性梯度或等梯度溶剂体系(流速为1ml/min)进行的TLC(硅胶60F254，0.25mm，铝backed，EM Science，Gibbstown，NJ)和HPLC(Shimadzu)判断所有的黄嘌呤衍生物都是均匀的。所用的溶剂体系为：MeOH(0.1％甲酸)：H2O(0.1％甲酸)。通过在232nm和254nm处进行UV吸收检测峰值。NMR和质谱的结果显示和已知的结构吻合。
实施例1.通用方法
6-氯代烟酰氯的制备：
将6-羟基烟酸(1.444g，10.4mmol)悬浮于亚硫酰氯(8ml)中。加入DMF(0.50ml)。混合物回流2小时。让反应物冷却后，通过氮气流除去亚硫酰氯，残余物在真空下干燥过夜并直接用于下一个步骤。
1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤(1)的制备：
将从6-羟基烟酸(1.44g，10.4mmol)制得的6-氯代烟酰氯在CH2Cl2(20ml)的溶液滴加至保持在5℃下的5，6-二氨基-1，3-二丙基尿嘧啶(1.81g，8mmol)在无水吡啶(8.2ml)的溶液中。将反应物加热至室温，并再搅拌3小时。加入水(50ml)使反应淬灭。溶剂蒸发后得到深颜色油状物。使所述油状物在2N的NaOH(20ml)中回流2小时。冷却后用浓HCl小心将pH调节至7。收集生成的固体并用水(20ml)、乙醚(20ml)和氯仿(20ml)洗涤，得到灰白色固体(1.9g)。所述产物不需进行进一步的纯化直接用于下一个步骤。
1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤(1)与取代胺反应的通用方法
将化合物1(40mg，0.115mmol)和相应的取代胺(0.5ml或0.5g)置于加压管式反应器内。(如果所述胺的熔点高于80℃则加入4ml的乙醇作为溶剂。)加压管式反应器用氩气冲洗，密封并在160℃下搅拌48-60小时。冷却后加入乙醚(10ml)。收集所得的固体并通过硅胶柱或制备TLC(溶剂A：CH2Cl2∶MeOH＝20∶1-10∶1或溶剂B：CH2Cl2∶MeOH∶TEA＝20∶1∶0.1-4∶1∶0.1)进行纯化。
制备脲化合物的通用方法
在加压管式反应器内将氨基取代的吡啶化合物(IC)(10mg)悬浮于无水THF(5ml)中。加入异氰酸酯(0.25ml)。混合物在90℃下搅拌48小时。冷却后蒸发溶剂。残余物通过制备TLC(CH2Cl2∶MeOH＝11∶1)纯化。
制备酰胺化合物的通用方法
将氨基取代的吡啶化合物(15mg)和所需的酰氯(4-6当量)悬浮于无水DMF(2ml)中。往混合物中加入吡啶(0.1-0.15ml)。混合物在室温下搅拌24小时。去除溶剂后残余物通过硅胶柱或制备TLC(CH2Cl2∶MeOH＝11∶1或乙酸乙酯∶己烷∶MeOH＝15∶85∶5)纯化。
1，3-二乙基-8-[6-肼基-3-吡啶基]黄嘌呤(138)的制备
将化合物1(500mg，1.44mmol)和肼(4ml)置于加压管式反应器内。加入乙醇(30ml)。加压管式反应器用氩气冲洗，密封并在100-160℃下搅拌10-16小时。冷却后收集所得的固体并用甲醇和乙醚洗涤，得到化合物138(40mg)。所述产物不需进行进一步的纯化直接用于下一个步骤。
制备式IL化合物的通用方法
在加压管式反应器中将化合物138(31.5mg，0.1mmol)悬浮于乙酸(5ml)中。加入醛或酮(0.12mmol)。加压管式反应器用氩气冲洗，密封并在100-160℃下搅拌2-10小时。冷却后收集所得的固体并通过硅胶柱或制备TLC(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1-10∶1)纯化，得到式IL的化合物。
实施例
采用上述方法制备本发明的以下化合物。
化合物1：1，3-二丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.89(m，6H)，1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 348(M+H)+.
化合物2：1-丙基-3-炔丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 316(M+H)+。
化合物3：1，3-二丙基-8-(6-乙基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.89(m，6H)，1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.33(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09(t，1H)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 357(M+H)+.
化合物4：1，3-二丙基-8-[6-(2-羟乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H))，1.57(m，2H)，1.71(m，2H)，3.36(m，2H)，3.53(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.73(t，1H，J＝5.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11(t，1H)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 373(M+H)+.
化合物5：1，3-二丙基-8-[6-(4-乙酰基哌嗪基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.84(m，6H)，1.52(m，2H)，1.68(m，2H)，2.00(s，3H)，3.52(m，8H)，3.81(t，2H，J＝7.2Hz)，3.96(t，2H，J＝7.2Hz)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z440(M+H)+.
化合物6：1，3-二丙基-8-[6-(苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.54(m，2H)，1.71(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.54(d，2H，J＝6.5Hz)，6.61(d，1H，J＝8.7Hz)，7.22(m，1H)，7.31(m，4H)，7.66(t，1H，J＝6.0Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z419(M+H)+.
化合物7：1，3-二丙基-8-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.63(m，10H) 3.61(t，4H，J＝5.7Hz)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 397(M+H)+.
化合物8：1，3-二丙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.55(m，2H)，1.73(m，2H)，1.95(m，4H)，3.43(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.54(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 383(M+H)+.
化合物9：1，3-二丙基-8-{6-[4-甲基(全氢化-1，4-二氮杂-1-基)]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m2H)，1.72(m，2H)，1.88(m，2H)，2.47(m，5H)，2.60(m，2H)，3.64(t，2H.J＝6.0Hz)，3.77(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.78(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z426(M+2).
化合物10：1，3-二丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.81(d，3H，J＝4.5Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.08(q，1H，J＝4.5Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z343(M+H)+.
化合物11：1，3-二丙基-8-[6-(4-甲氧基苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.59(m，2H)，1.71(m，2H)，3.71(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.45(d，2H，J＝6.3Hz)，6.58(d，1H，J＝9.0Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(t，1H)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 449(M+H)+.
化合物12：1，3-二丙基-8-[6-(3-甲基哌啶子基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，9H)，1.14(m，1H)，1.40-1.80(m，8H)，2.55(dt，1H，J1＝2.1Hz，J2＝10.5Hz)，2.86(dt，1H，J1＝2.1Hz，J2＝10.5Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，4.30(d，2H，J＝13.5Hz)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z411(M+H)+.
化合物13：1，3-二丙基-8-[6-(2-羟丙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.26(m，2H)，3.77(m，1H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.76(d，1H，J＝4.5Hz)，6.60(d，1H，J＝9.0Hz)，7.10(t，1H，J＝6.0Hz)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)， 8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z387(M+H)+.
化合物14：1，3-二丙基-8-[6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.29(s，6H)，3.45(t，2H，J＝5.7Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.49(t，1H，J＝5.4Hz)，6.62(d，1H，J＝9.0Hz)，7.19(t，1H，J＝5.7Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z417(M+H))+.
化合物15：1，3-二丙基-8-[6-(1-羟基-2-丙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，3.27(m，2H)，3.46(m，1H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.74(t，1H，J＝5.4Hz)，6.56(d，1H，J＝9.0Hz)，6.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.98(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 387(M+H)+.
化合物16：1，3-二丙基-8-(6-吗啉代-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，3.55(m，4H)，3.69(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.94(d，1H，J＝9.0Hz)，8.17(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.83(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z399(M+H)+.
化合物17：1，3-二丙基-8-(6-二甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.55(m，2H)，1.75(m，2H)，3.09(s，6H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 357(M+H)+.
化合物18：1，3-二丙基-8-{[6-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.72(m，2H)，3.49(m，8H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.59(t，1H，J＝5.4Hz)，6.58(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15(t，1H)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz)，13.42(s，1H).
MS：m/z 417(M+H)+.
化合物19：1，3-二丙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.78(m，4H)，3.52(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z398(M+H)+.
化合物20：1，3-二丙基-8-[6-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.32(m，1H)，3.55(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.76(m，1H)，5.55(d，1H，J＝4.5Hz)，6.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20-7.40(m，6H)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz)，13.42(s，1H).
MS：m/z449(M+H)+.
化合物21：1，3-二丙基-8-[6-(4-氨基甲基苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NRM(DMSO，d6)：δ0.86(m，6H)，1.55(m，2H)，1.71(m，2H)，3.72(s，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.97(t，2H，J＝7.2Hz)，4.50(d，1H，J＝6.0Hz)，6.57(d，1H，J＝9.0Hz)，7.27(s，4H)，7.54(t，1H，J＝6.0Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.68(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z448(M+H)+.
化合物22：1，3-二丙基-8-(6-苯基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.55(m，2H)，1.76(m，2H) 3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，J＝7.5Hz)，6.93(m，2H)，7.29(t，2H，J＝7.8Hz)，7.68(d，2H，J＝7.8Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.87(d，1H，J＝2.4Hz)，9.45(s，1H).
MS：m/z 405(M+H)+.
化合物23：1，3-二丙基-8-(6-环丙基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.44(m，2H)，0.72(m，2H)，0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.58(m，1H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.66(d，1H，J＝9.0Hz)，7.36(d，1H，J＝2.7Hz)，8.10(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.74(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 369(M+H)+.
化合物24：1，3-二丙基-8-[6-(6-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，6.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25(m，2H)，7.73(m，2H0，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.51(d，1H，J＝4.8Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 420(M+H)+.
化合物25：1，3-二丙基-8-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.21(s，3H)，2.38(t，4H，J＝4.8Hz)，3.59(t，4H，J＝4.8Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z412(M+H)+.
化合物26：1，3-二丙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.71(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，4.56(d，2H，J＝5.7Hz)，6.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(dd，1H，J1＝4.5Hz，J2＝7.8Hz)，7.71(m，2H)，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.43(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝4.5Hz)，8.55(d，1H，J＝1.8Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z420(M+H)+.
化合物27：1，3-二丙基-8-[6-(2-甲基苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.31(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.50(d，2H，J＝5.4Hz)，6.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10-7.25(m，4H)7.51(t，1H，J＝5.4Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 433(M+H)+.
化合物28：1，3-二丙基-8-{6-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)，3.49(m，2H)，3.70(s，3H)，3.73(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.55(d，1H，J＝9.0Hz)，6.74(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz)，6.85(m，2H)，7.17(t，1H，J＝5.4Hz).8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 493(M+H)+.
化合物29：1，3-二丙基-8-{6-[(N-丙基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，9H)，1.54(m，4H)，1.72(M，2H)，3.17(m，2H)，3.30(d，3H，J＝5.4Hz)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz)，9.29(t，1H，5.4Hz).
MS：m/z428(M+H)+.
化合物30：1，3-二丙基-8-[6-(3-戊基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，12H)，1.37-1.65(m，6H)，1.72(m，2H)，3.84(m，3H)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，6.54(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 399(M+H)+.
化合物31：1，3-二丙基-8-[6-(2，2-二苯基乙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.86(m，，1.54(m，2H)，1.72(m，2H)，3.82-4.00(m，6H)，4.36(t，1H，J＝7.5Hz)，6.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15-7.34(m，11H)，7.97(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z509(M+H)+.
化合物32：1，3-二丙基-8-{6-[2-(1-乙基吡咯烷甲基氨基)]-3-吡啶基}黄嘌呤
1HNMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.04(t，2H，J＝7.2Hz)，1.50-1.86(m，8H)，2.12(m，1H)，2.25(m，1H)，2.58(m，1H)，2.86(m，1H)，3.09(m，2H)，3.51(m，1H)，3.84(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.60(d，1H，J＝9.0Hz)，6.98(br，1H)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 440(M+H)+.
化合物33：1，3-二丙基-8-[6-(3-甲氧基苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.54(m，2H)，1.72(m，2H)，3.71(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.8Hz)，3.99(t，2H，J＝7.8Hz)，4.51(d，2H，J＝6.0Hz)，6.61(d，1H，J＝9.0Hz)，6.70-6.91(m，3H)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.64(t，1H，J＝6.0Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z449(M+H)+。
化合物34：1，3-二丙基-8-{6-[(N-苯基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1HNMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.44(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.02(t，2H，J＝7.5Hz)，7.04(t，1H，J＝7.2Hz)，7.32(t，2H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60(m，3H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 462(M+H)+.
化合物35：1，3-二丙基-8-[6-(糠基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.52(d，2H，J＝5.7Hz)，6.27(d，1H，J＝3.0Hz)，6.38(m，1H)，6.3(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(m，2H)，8.03(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 409(M+H)+.
化合物36：1，3-二丙基-8-{6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)，3.47(q，2H，t＝7.5Hz)，3.71(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz) 6.55(d，1H，J＝9.0Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 463(M+H)+.
化合物37：1，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧基苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1HNMR(DMSO，d6)：δ0.86(m，6H)，1.56(m，2H)，1.71(m，2H)，3.82(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，3.98(t，2H，J＝7.2Hz)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)，6.62(d，1H，J＝9.0Hz)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz)，6.98(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(m，2H0，7.46(t，1H，J＝6.0Hz)，8(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 449(M+H)+.
化合物38：1，3-二丙基-8-[6-(丙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1HNMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，9H)，1.53(m，4H)，1.72(m，2H)，3.24(q，2H，J＝6.3Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，6.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13(t，1H，J＝5.7Hz)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 371(M+H)+.
化合物39：1，3-二丙基-8-[6-(环戊基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.40-1.75(m，10H)，1.72(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.17(m，1H)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10(d，1H，J＝6.6Hz)，7.99(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 397(M+H)+.
化合物40：1，3-二丙基-8-[6-(环己基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.13-1.91(m，14H)，1.72(m，2H)，3.76(m，1H)，3.84(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(d，1H，J＝9.0Hz)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 411(M+H)+.
化合物41：1，3-二丙基-7-乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1HNMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.33(t，3h，J＝7.2Hz)，1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.74(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z376(M+H)+.
化合物42：1，3-二丙基-7-(3-氟代丙基)-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.09(m，1H)，2.18(m，1H)，3.89(t，2H，J＝7.5Hz)，3.98(t，2H，J＝7.5Hz)，4.29(t，1H，J＝5.4Hz)，4.43(m，3H)，7.75(dd，1H，J1＝0.6Hz，J2＝8.4Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.74(dd，1H，J1＝0.6Hz，J2＝2.4Hz).
MS：m/z 408(M+H)+.
化合物43：1，3-二丙基-7-甲基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.86(t，2H)，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(s，3H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，8.26(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.82(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 362(M+H)+.
化合物44：1，3-二丙基-7-(2-溴代乙基)-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.59(m，2H)，1.72(m，2H)，3.85(m，4H)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.66(t，2H，J＝6.0Hz)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，8.21(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝2.7Hz).
MS：m/z 456(M+H)+.
化合物45：1，3-二丙基-8-[6-(2-噻吩甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.7Hz)，6.94-7.03(m，2H)，7.35(dd，1H，J1＝1.5Hz，J2＝5.1Hz)，7.70(t，1H，J＝6.0Hz)，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z425(M+H)+.
化合物46：1，3-二丙基-8-{6-[N-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.89(m，6H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，3.43(s，3H)，3.73(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，4.02(t，2H，J＝7.2Hz)，6.89(dd，2H，J＝6.9Hz)，7.48(m，3H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，9.11(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 492(M+H)+.
化合物47：1，3-二丙基-8-[6-(N-烟酰甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR (DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，3.49(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，7.35(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝7.8Hz)7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(dt，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，)，8.32(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.46(d，1H，J＝2.1)，8.54(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝4.8Hz)，8.98(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 448(M+H)+.
化合物48：1，3-二丙基-8-{6-[N-(4-氟代苯基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.5((m，2H)，1.75(m，2H)，3.44(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，7.15(t，2H，J＝8.7Hz)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(m，2H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z480(M+H)+.
化合物49：1，3-二丙基-8-[6-(N-异烟酰甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.4(s，3H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，7.26(d，2H，J＝5.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.54(d，2H，J＝5.4Hz)，8.96(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 448(M+H)+.
化合物50：1，3-二丙基-8-[6-(N-甲氧基羰基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 401(M+H)+。
化合物51：1，3-二丙基-8-{6-[N-苯基氨基甲酰基-N-(2-苯基氨基甲酰氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.75(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，4.34(m，4H)，6.92-7.57(m，11H)，8.44(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz)，9.58(s(br)，1H).
MS：m/z 611(M+H)+.
化合物52：1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-苯基氨基甲酰基)]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，3.57(m，4H)，3.67(m，4H)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，4.01(t，2H，J＝7.2Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(t，2H，J＝7.8Hz)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz)，8.19(dd，1H，J1＝.4Hz，J2＝9.0Hz)8.61(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 517(M+H)+.
化合物53：1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-异烟酰基)]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.73(m，2H)，3.38(m，2H)，3.64(m，2H)，3.75(m，4H)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，6.96(d，1H，J＝9.0Hz)，7.44(d，2H，J＝5.1Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.69(d，2H，J＝5.1Hz)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 503(M+H)+.
化合物54：1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.84(t，3H，J＝7.2Hz)，1.53(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7.2Hz)3.67(s，3H)，3.83(t，2H，J＝7.2Hz)，4.20(t，2H，J＝7.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8，98(d，1H，J＝2.4Hz
MS：m/z 440(M+H)+.
化合物55：1-丙基-3-(甲氧基苯基乙基)-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6：δ0.84(m，3H)，1.52(m，2H)，3.38(m，2H)，2.77(m，4H)，2.94(t，2H，J＝7.5Hz)，3.51(m，4H)，3.69(s，1H)，3.83(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(t，2H，J＝7.5Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，8.14(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.82(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z490(N+H)+.
化合物56：1，3-二丙基-8-[6-(4-吡啶基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.5Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，6.30(d，2H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，8.53(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，9.17(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 407(M+2)+.
化合物57：1，3-二丙基-8-{6-[4-(N-烟酰基)]哌嗪-1-基-3-吡啶基}黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.88(m，6H)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，3.46-3.83(m，8H)，3.88(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.96(d，1H，J＝9.0Hz)7.50(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝7.8Hz)，7.89(d，J＝7.5Hz)，8.19(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.66(m，2H)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 503(M+H)+.
化合物58：1，3-二丙基-8-[6-(六氢-1，4-二氮杂-1-基)-3-吡啶基]黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.87(m，6H)，1.56(m，2H)，1.74(m，4H)，2.66(t，2H，J＝5.4Hz)，2.86(t，2H，J＝5.4Hz)，3.68(m，4H)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 412(M+H)+.
化合物59：1，3-二乙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
1H NMR(DMSO，d6)：δ1.14(t，3H，J＝6.9Hz)，1.26(t，3H，J＝6.9Hz)，3.94(q，2H，J＝6.9Hz)，4.09(q，2H，J＝6.9Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.46(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z 320(M+H)+.
化合物60：1，3-二乙基-8-[6-(哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 370(M+H)+。
化合物61：1，3-二乙基-8-{6-[(N-苯基氨基甲酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 434(M+H)+。
化合物62：1，3-二乙基-8-[6-(N-烟酰乙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 434(M+H)+。
化合物63：1，3-二乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 315(M+H)+。
化合物64：1，3-二乙基-8-[6-(N-烟酰甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 420(M+H)+。
化合物65：1，3-二乙基-8-[6-(N-烟酰环丙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 446(M+H)+。
化合物66：1，3-二环丙基甲基-8-(6-甲基氨基吡啶-3-基)黄嘌呤
MS：m/z 367(M+H)+。
化合物67：1-炔丙基-3-甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 311(M+H)+。
化合物68：8-[6-(2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-吡啶-3-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
MS：m/z 410(M+H)+。
化合物69：1，3-二环丙基甲基-8-[6-(N-烟酰甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 472(M+H)+。
化合物70：1，3-二环丙基甲基-8-[6-(N-烟酰乙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 486(M+H)+。
化合物71：1，3-二烯丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 339(M+H)+。
化合物72：1-环丙基甲基-3-乙基-8-(6-甲基氨基吡啶-3-基)黄嘌呤
MS：m/z 342(M+H)+。
化合物73：1，3-二乙基-8-[6-(2-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 392(M+H)+。
化合物74：1，3-二乙基-8-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 392(M+H)+。
化合物75：1，3-二乙基-8-[6-(3-甲氧基苄基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 421(M+H)+。
化合物76：1，3-二丙基-8-{6-[2-(3-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 434(M+H)+。
化合物77：1，3-二乙基-8-{6-[2-(3-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 406(M+H)+。
化合物78：1，3-二丙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 434(M+H)+。
化合物79：1，3-二乙基-8-{6-[2-(2-吡啶基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 406(M+H)+。
化合物80：1，3-二乙基-8-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)黄嘌呤
MS：m/z 355(M+H)+。
化合物81：1，3-二乙基-8-{6-[2-(1-吡咯烷基)-乙基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 398(M+H)+。
化合物82：1，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 387(M+H)+。
化合物83：1，3-二丙基-8-[6-(2-乙酰基氨基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 414(M+H)+。
化合物84：1，3-二乙基-8-(6-溴-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 364(M+H)+。
化合物85：1，3-二丙基-8-{6-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 475(M+H)+。
化合物86：1，3-二乙基-8-{6-[4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 447(M+H)+
化合物87：1，3-二乙基-8-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 398(M+H)+。
化合物88：1，3-二丙基-8-{6-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 476(M+H)+。
化合物89：1，3-二乙基-8-{6-[4-(2-嘧啶基)-哌嗪-1-基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 448(M+H)+。
化合物90：1，3-二乙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 359(M+H)+
化合物91：1-炔丙基-3-甲基-8-(6-溴-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 360(M+H)+。
化合物92：1，3-二乙基-8-{6-[N-烟酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 464(M+H)+。
化合物93：1-炔丙基-3-甲基-8-[6-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 355(M+H)+。
化合物94：1，3-二乙基-8-{6-[N-异烟酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 464(M+H)+。
化合物95：1-[5-(1，3-二乙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1H-嘌呤-8-基)吡啶-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-4-基)脲
MS：m/z 479(M+H)+。
化合物96：1，3-二甲基-8-(6-溴-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 460(M+H)+。
化合物97：1，3-二甲基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 287(M+H)+。
化合物98：1，3-二甲基-8-[6-(N-烟酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 392(M+H)+。
化合物99：1，3-二丙基-8-{6-[N-烟酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 492(M+H)+。
化合物100：1-炔丙基-3-甲基-8-{6-[N-烟酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 359(M+H)+。
化合物101：1-炔丙基-3-甲基-8-[6-(N-烟酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 416(M+H)+。
化合物102：1，3-二丙基-8-(2，6-二氯-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 382(M+H)+。
化合物103：1，3-二丙基-8-(2，6-二甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 372(M+H)+。
化合物104：1，3-二丙基-8-[2，6-二(2-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 460(M+H)+。
化合物105：1，3-二丙基-8-[2，6-二(N-烟酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 582(M+H)+。
化合物106：1，3-二丙基-8-[2，6-二(N-烟酰基-N-甲氧基乙基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 670(M+H)+。
化合物107：1，3-二乙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 421(M+H)+。
化合物108：1，3-二乙基-8-{6-[N-(异噁唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 410(M+H)+。
化合物109：1，3-二丙基-8-{6-[N-(2-吡嗪羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 449(M+H)+。
化合物110：1，3-二丙基-8-{6-[N-(异噁唑-5-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 438(M+H)+。
化合物111：1，3-二丙基-8-{6-[N-(5-甲基异噁唑-3-基-3-羰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 452(M+H)+。
化合物112：1，3-二丙基-8-{6-[N-(2-氯-6-甲氧基吡啶基-4-羰基)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 512(M+H)+。
化合物113：1，3-二丙基-8-{6-[N-(异烟酰基N-氧化物)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 464(M+H)+。
化合物114：1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 435(M+H)+。
化合物115：1，3-二乙基-8-{6-[N-(异烟酰基N-氧化物)-N-甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 436(M+H)+。
化合物116：1，3-二烯丙基-8-(6-氯-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 344(M+H)+。
化合物117：1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-[6-(N-烟酰基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 540(M+H)+。
化合物118：1-丙基-3-(4-甲氧基苯基)乙基-8-[6-(N-(6-氯代烟酰基)甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 574(M+H)+。
化合物119：1，3-二烯丙基-8-[6-(N-烟酰甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 444(M+H)+。
化合物120：1，3-二烯丙基-8-{6-[N-(6-氯代烟酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 478(M+H)+。
化合物121：1，3-二丙基-8-[6-(N-[6-(三氟代甲基)烟酰基]甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 516(M+H)+。
化合物122：1，3-二乙基-8-[6-(2-羟基-5-甲基)亚苯甲基肼基]-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 434(M+H)+。
化合物123：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟代甲基)烟酰基]甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 446。
化合物124：1，3-二乙基-8-[6-(溴代吡啶-3-亚甲肼基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 483(M+H)+。
化合物125：1-环丙基-3-乙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 327(M+H)+。
化合物126：1-环丙基-3-丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 341(M+H)+。
化合物127：1-丙基-3-环丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 341(M+H)+。
化合物128：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 385(M+H)+。
化合物129：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰甲基氨基)-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 446(M+H)+。
化合物130：1，3-二乙基-8-{6-[N-(6-氯代烟酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 454(M+H)+。
化合物131：1，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲氧基乙基氨基-4-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 421(M+H)+。
化合物132：1，3-二丙基-8-(2-氯-6-甲基氨基-4-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 377(M+H)+。
化合物133：1，3-二丙基-8-{2-[N-烟酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]-6-氯-4-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 527(M+H)+。
化合物134：1，3-二丙基-8-[2-(N-烟酰基-N-甲基氨基)-6-氯-4-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 482(M+H)+。
化合物135：1-环丙基-3-丙基-8-{6-[N-(6-氯代烟酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 480(M+H)+。
化合物136：1-乙基-3-环丙基-8-(6-甲基氨基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 327(M+H)+。
化合物137：1-乙基-3-环丙基-8-[6-(2-甲氧基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 371(M+H)+。
化合物138：1，3-二乙基-8-(6-肼基-3-吡啶基)黄嘌呤
MS：m/z 316(M+H)+。
化合物139：1，3-二乙基-8-[6-(环丙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 341(M+H)+。
化合物140：1，3-二乙基-8-[6-(环丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 355(M+H)+。
化合物141：N’-[5-(1，3-二乙基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-酰肼
MS：m/z 421(M+H)+。
化合物142：N-[5-(1，3-二乙基-2，6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-N’-(吡啶-3-羰基)-酰肼
MS：m/z 526(M+H)+。
化合物143：1，3-二乙基-8-[6-(乙基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 329(M+H)+。
化合物144：1，3-二乙基-8-[6-(N-烟酰环丙基甲基氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤
MS：m/z 460(M+H)+。
化合物145：1-环丙基甲基-3-乙基-8-{6-[N-(6-氯代烟酰基)甲基氨基]-3-吡啶基}黄嘌呤
MS：m/z 480(M+H)+。