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作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的杂环化合物

阅读：407发布：2022-06-11

专利汇可以提供作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了新的通式(I)的杂环化合物、包括新的式(Ia)的化合物，和含有它们的药物组合物。此外，还提供了用于在 哺乳动物 中 治疗 和/或 预防 与谷 氨 酸 信号 转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸 水 平或信号转导的改变影响的病症的式(I)或(Ia)化合物和含有它们的药物组合物。式(I)或(Ia)的化合物可以作为对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，特别是作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂，这使得它们特别适合于急性和慢性神经和/或 精神障碍 的治疗和/或预防。本发明还提供了作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂、特别是mGluR的正向别构调节剂、更具体地是mGluR3的正向别构调节剂的式(I)或(Ia)的化合物。，下面是作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的杂环化合物专利的具体信息内容。

1.用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨
酸水平或信号转导的改变影响的病症的通式(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中：
A是芳基或杂芳基；
B是芳基或杂芳基；
X和Y各自独立地是N或C；
Z是O、S或N(-RZ)；
各 独立地是单键或双键，其中如果X和Y之一或同时是N，则X和Y之间的键 是
单键；
RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
各R1独立地是基团-L1-R11；
各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-
11 13 11
SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L -R ，并且进一步地，其中如果R是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13；
12
各R 独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
n是0至4的整数；
2 3
R和R相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者
R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)；
R4选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-
4
O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，其中如果R是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基；
5 5 51
各R独立地是基团-L-R ；
各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-
51 53 51
SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L -R ，并且进一步地，其中如果R是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53；
各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；并且
m是0至3的整数；
条件是，如果A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键并且B是杂芳基，则所述杂芳基不是由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基；
并且进一步的条件是，如果A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，m是1，L5不是键并且R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，则B不是噻唑基；
其中所要治疗或预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；
肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；
进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
2.用于治疗和/或预防帕金森病的权利要求1所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶
剂化物或前药。
3.权利要求1所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基。
4.用作药物的权利要求3的化合物。
5.用作药物的权利要求1所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中A是杂芳基，所述杂芳基不是嘧啶基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
6.权利要求5所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中从式(Ia)中排除如下化合物：
7.用作药物的权利要求1所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中B是杂芳基，所述杂芳基不是吲哚基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
8.权利要求7所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；
其中，如果A是苯基，X和Y均是C，Z是O，R2和R3均是氢，R4是甲基或叔丁基，n是0或1，R1(如
5
果存在的话)是甲基，m是0或1并且R(如果存在的话)是甲基，则B不是吡啶基；
并且其中，如果A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，Z是O，R2和R3之一是氢并且R2和R3中的另一个是甲基，R4是异丙基，并且n是0，则B不是喹啉基或1,4-二氢喹啉基；
并且进一步地，其中从式(Ia)中排除如下化合物：
9.用于权利要求1、2、4或7任意一项的用途的化合物或权利要求3或8的化合物，其中A是苯基。
10.用于权利要求1、2、4、5或7任意一项的用途的化合物或权利要求3、6或8的化合物，其中A是单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子。
11.用于权利要求1、2、4或5任意一项或其从属权利要求9或10的任意一项的用途的化
合物或权利要求3或6或其从属权利要求9或10的任意一项的化合物，其中B是苯基或单环5-或6元杂芳基。
12.用于权利要求1、2、4、5、7或9-11任意一项的用途的化合物或权利要求3、6或8-11任意一项的化合物，其中X和Y均是C。
13.用于权利要求1、2、4、5、7或9-12任意一项的用途的化合物或权利要求3、6或8-12任意一项的化合物，其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基。
14.用于权利要求1、2、4、5、7或9-13任意一项的用途的化合物或权利要求3、6或8-13任意一项的化合物，其中R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4卤代烷基)、-CN、-OH和-O(C1-C4烷基)。
15.用于权利要求1或2的用途的化合物，其中所述化合物选自:
2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’
(6’H)-酮；
2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-
7’(6’H)-酮；
2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-
5-酮；
3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙
烷]-5-酮；
3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并
[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-
5-酮；
3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-
5-酮；
2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5
(6H)-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5
(6H)-酮；
10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环
丙烷]-5(6H)-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]
薁-4-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]
薁-4-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]
薁-4-酮；
2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-
酮；
3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-
酮；
2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯
并[e]薁-4-酮；
3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯
并[e]薁-4-酮；
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-
4(5H)-酮；
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-
酮；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -
5-酮；
及其可药用盐、溶剂化物和前药。
16.权利要求3的化合物或用于权利要求4的用途的化合物，其中所述化合物选自:
2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’
(6’H)-酮；
2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-
7’(6’H)-酮；
2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-
5-酮；
3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙
烷]-5-酮；
3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并
[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5
(6H)-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5
(6H)-酮；
10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环
丙烷]-5(6H)-酮；
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-
4(5H)-酮；
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
及其可药用盐、溶剂化物和前药。
17.用于权利要求5的用途的化合物或权利要求6的化合物，其中所述化合物选自:
2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’
(6’H)-酮；
2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-
7’(6’H)-酮；
2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
及其可药用盐、溶剂化物和前药。
18.用于权利要求7的用途的化合物或权利要求8的化合物，其中所述化合物选自:
2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’
(6’H)-酮；
2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-
7’(6’H)-酮；
2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-
5-酮；
3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-
5-酮；
2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-
酮；
2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚
烯-5-酮；
10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5
(6H)-酮；
10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5
(6H)-酮；
10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环
丙烷]-5(6H)-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]
薁-4-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]
薁-4-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]
薁-4-酮；
2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-
酮；
3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-
酮；
2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯
并[e]薁-4-酮；
3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯
并[e]薁-4-酮；
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-
4(5H)-酮；
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮；
10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-
酮；
6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -
5-酮；
及其可药用盐、溶剂化物和前药。
19.包含权利要求3至8任意一项或其从属权利要求9至14或16至18任意一项所定义的
化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
20.用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷
氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的权利要求3至8任意一项或其从属权利要求9至14或16至18任意一项所定义的化合物或权利要求19的药物组合物。
21.权利要求3至8任意一项或其从属权利要求9至14或16至18任意一项所定义的化合
物在制备用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的药物中的用途。
22.治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸
水平或信号转导的改变影响的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的个体施用权利要求3至8任意一项或其从属权利要求9至14或16至18任意一项所定义的化合物或权利要求19的药物组合物。
23.用于权利要求20的用途的化合物或用于权利要求20的用途的药物组合物或权利要
求21的用途或权利要求22的方法，其中所要治疗或预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；多发性硬化和其他神经系统脱髓鞘疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；内分泌和代谢疾病；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；和癌症。
24.权利要求1至18任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形
剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防选自下列的病症：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
25.权利要求1至18任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防选自下列的病
症的药物中的用途：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
26.在个体中治疗和/或预防病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求
1至18任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物，其中所述病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
27.权利要求1至18任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形
剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防帕金森病。
28.权利要求1至18任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的药
物中的用途。
29.在个体中治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利
要求1至18任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
30.用于权利要求1、2、4、5、7、9至18、20、23、24或27任意一项的用途的化合物或用于权利要求20、23、24或27任意一项的用途的药物组合物或权利要求21、23、25或28任意一项的用途或权利要求22、23、26或29任意一项的方法，其中所要治疗的个体是人。
31.用于权利要求1、2、4、5、7、9至18、20、23、24、27或30任意一项的用途的化合物或用于权利要求20、23、24、27或30任意一项的用途的药物组合物或权利要求21、23、25、28或30任意一项的用途或权利要求22、23、26、29或30任意一项的方法，其中的化合物或药物组合物或药物用于口服给药。
32.权利要求1至18任意一项所定义的化合物作为mGluR3的正向别构调节剂的体外用
途。
33.鉴定与代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)结合的试剂的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使mGluR3与权利要求1至18任意一项所定义的化合物在允许化合物与mGluR3结合
的条件下相接触，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
(b)在没有测试试剂的情况下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；
(c)将结合的标记化合物与测试试剂接触；
(d)在测试试剂的存在下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；和
(e)将步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号进行比较，以确定测试试剂
是否与mGluR3结合。

说明书全文

作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的杂环化

合物

[0001] 本发明提供了新的通式(I)的杂环化合物(包括新的式(Ia)的化合物)和含有它们的药物组合物。此外，还提供了用于在哺乳动物中治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的式(I)或
(Ia)化合物和含有它们的药物组合物。式(I)或(Ia)的化合物可以作为对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，特别是作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂，这使得它们特别适合于急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗和/或预防。本发明还提供了作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂、特别是mGluR的正向别构调节剂、更具体地是mGluR3的正向别构调节剂的式(I)或(Ia)的化合物。
[0002] 谷氨酸能途径已被证实参与了许多神经元损害和损伤的病理生理学。许多神经系统病症涉及由谷氨酸水平不平衡引起的神经元细胞死亡，这些病症包括癫痫和慢性或急性退行性变过程例如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(Mattson MP.,Neuromolecular Med.,3(2),65-94,2003)，以及艾滋病引起的痴呆、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、视网膜病、中风、缺血、缺氧、低血糖及各种创伤性脑损伤。还表明，药物引起的神经毒性，例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用，可以通过谷氨酸受体的过度刺激来介导(Stephans SE和Yamamoto BK,Synapse 17(3),203-9,1994)。在小鼠中也观察到了作用于谷氨酸受体的化合物的抗抑郁和抗焦虑样作用，提示谷氨酸传递与情感障碍如重症抑郁症、精神分裂症和焦虑症的病理生理学有关(Palucha A等人,Pharmacol.Ther.115(1),116-47,2007；Cryan JF等人,Eur.J.Neurosc.17(11),2409-17,
2003；Conn PJ等人,Trends Pharmacol.Sci.30(1),25-31,2009)。因此，任何能够调节谷氨酸信号转导或功能的化合物均可构成许多神经系统疾病的有前途的治疗剂。
[0003] 此外，调节谷氨酸水平或信号转导的化合物对于不直接由谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能失调而引起、但可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的疾病和/或障碍也具有很大的治疗价值。
[0004] 在中枢神经系统(CNS)中，L-谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性神经递质，被称为兴奋性氨基酸(EAA)，而γ-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。兴奋和抑制之间的平衡对中枢神经系统功能至关重要，两者中的任何一种功能失调都可能与各种神经退行性疾病或神经障碍有关。
[0005] 谷氨酸以高浓度广泛分布于神经系统、特别是哺乳动物的大脑和脊髓中，它在那里作用于各种兴奋性突触，并因此参与了几乎所有的生理功能，如运动控制、视觉、心脏的中枢控制以及学习和记忆的过程。然而，大量的研究已经证实，涉及谷氨酸的细胞通讯也可导致细胞破坏的机制。这种神经兴奋活性和神经毒性特性的组合称为兴奋毒性。
[0006] 谷氨酸通过两类受体产生作用( H等人,J.Med.Chem.43(14),2609-45,2000)。第一类直接耦合到神经元细胞膜中的阳离子通道开口，即离子型谷氨酸受体(iGluR)。iGluR分为三个亚型，根据其选择性激动剂的去极化作用命名：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异 唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)。第二类由G蛋白偶联受体(GPCR)组成，称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)。这些mGluR在突触前和突触后均有分布。它们与多个第二信使系统耦合，其作用是通过G蛋白结合GTP来调节离子通道或产生第二信使的酶的活性(Nicoletti F等人；Neuropharmacol.,60(7-8),1017-41,
2011)。虽然它们通常不直接参与快突触传递，但mGluR通过调节突触后通道及其受体，或调节谷氨酸的突触前释放或再捕获来调节突触的功效。因此，mGluR在各种生理学过程中起重要作用，如突触传递的长时程增强和长时程抑制、压力感受性反射的调节、空间学习、运动学习、姿势和运动整合。
[0007] 迄今为止，已克隆出8种mGluR并根据其序列同源性、药理性质和信号转导机制将其分成了三组。I组由mGluR1和mGluR5组成，II组由mGluR2和mGluR3组成，III组由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成(Schoepp DD等人,Neuropharmacology,38(10),1431-76,1999)。
[0008] mGluR调节剂可依据它们与受体相互作用的部位分为两个家族(综述参见H等人,J.Med.Chem.43(14),2609-45,2000)。第一家族由正构调节
剂(或竞争调节剂)组成，其能够与位于受体的大细胞外N端部分(约560个氨基酸)的mGluR的谷氨酸结合位点相互作用。因此，它们是谷氨酸类似物，并且构成高极性的配体家族。正构调节剂的实例是第I组mGluR的S-DHPG或LY-367385，第II组mGluR的LY-354740或LY-
379268，以及第III组mGluR的ACPT-I或L-AP4。mGluR调节剂的第二家族由别构调节剂组成，其与受体的正构位点拓扑学不同的位点相互作用(综述参见Bridges TM等人,ACS Chem 
Biol,3(9),530-41,2008)。它们的作用导致内源性谷氨酸配体诱导的效应的调节。这种别构调节剂的例子是第I组mGluR的Ro-674853、MPEP或JNJ16259685，第II组mGluR的CBiPES、BINA或LY487379，以及第III组mGluR的PHCCC、VU0155041或VU0359516。
[0009] 通过与别构结合位点相互作用，mGluR别构调节剂稳定受体构象和增加或降低受体的正构激动剂的亲和力和/或功效的平衡移位，但其本身并不激活受体(Bridges TM等
人,ACS Chem Biol,3(9),530-41,2008)。这种调节剂分别称为正向别构调节剂(PAM)和负向别构调节剂(NAM)。
[0010] 第II组mGluR激活或增强已被证实与下述动物模型中的阳性作用有关：焦虑(Swanson CJ.,Nat Rev Drug Discov,4,131-44,2005)、精神分裂症(Conn PJ等人,Trends in Pharmacol Sci,30,25-31,2009)、精神分裂症的记忆缺陷(Pitsikas N和Markou A,
Neuropharmacology,2014,85,27-35)、药物成瘾(Adewale AS等人；J Pharmacol Exp 
Ther,318,922-31,2006–Justinova Z等人,Biol.Psychiatry,2015)、慢性疼痛(Jones CK等人；Neuropharmacology,49(Suppl 1),206-18,2005)、癫痫(Caulder EH等人,Epilepsy Res.,2014,108(2),171-81)、亨廷顿氏病(Reiner A等人,Brain Research,2012,161-72–Reiner A等人,Neurobiology of disease,2012,47,75-91)、帕金森病(Battaglia G等人,PLoS ONE,2009,4(8),e6591–Battaglia G等人,Neuropharmacology,2003,45,155-66)或ALS(Battaglia G等人,Neurobiology of disease,2015,74,126-36)。
[0011] 意大利的Ferdinando Nicoletti团队描述了mGluR3的神经保护作用(Corti C,等人,J.Neurosci,2007,27(31),8297-308.Battaglia G等人,PLoS ONE,2009,4(8),e6591)。
他们表明，激活mGluR3而不激活似乎是神经毒性的mGluR2(Caraci  F.等人,
Mol.Pharmacol.,2011,79(3),618-26.)，可以1)诱导生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的生产、2)在兴奋性毒性模型中发挥体外神经保护作
用，和3)在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病实验动物模型中保护黑质纹状体神经元。GDNF对于帕金森病(PD)的症状性和神经保护性治疗的巨大潜力已经被证实(Vastag,B.,Nature,2010,466(7309),916-8)。例如，已发现GDNF与TGF-β一起在MPTP小鼠模型中发挥神经保护作用(Schober A.,等人Neurobiol Dis,2006,25(2),378-91)，或者，GDNF的髓内(intraputaminal)灌注在两项临床试验中减轻帕金森氏症症状(Gill SS.,Nat Med,2003,9(5),589-95和Slevin JT.J.Neurosurg.2005,102,216-222)。此外，GDNF还显示在其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Revilla S等人,CNS Neurosci.Ther.,2014,
20(11),961-72–Pertusa M等人,Neurobiology Aging,2008,29(9),1366-79)或亨廷顿氏病(Ebert AB等人,Exp.Neurol.,2010,224(1),155-62)中发挥积极作用。
[0012] 在研究文章和专利文献中记载了多种第II组mGluR PAM的实例(综述参见Trabanco AA,等人,Curr Med Chem,2011,18(1),47-68)。这些分子表现出双重mGluR2/
mGluR3 PAM活性，或选择性的mGluR2 PAM活性。然而，仍然迫切需要新型的mGluR3 PAM，特别是相对于mGluR2对mGluR3具有选择性的PAM。
[0013] 在如下五篇仅仅论述有机化学的文章中描述了各种特定吡咯并-1,4-苯并二氮杂酮、咪唑并-1,4-苯并二氮杂 酮、吡咯烷并-1,4-苯并二氮杂 酮和吡唑并-1,4-苯并
二氮杂 酮化合物的合成:Wang H等人,Tetrahedron,2009,65,8956-8960；Wang HJ等人,
Tet.Lett.,2011,52,541-543；Norris D等人,Tet.Lett.,2001,42,4297-4299；Faigl F等人,Chirality,2012,24,532-542和Wang HJ等人,Tet.Lett.,2015,56,1030-1033。这些出版物中记载的化合物并未公开其具有任何生物学活性。
[0014] 在US 2008/161292和Miyashiro J等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4050-4054中记载了某些吡咯并-1,4-苯并二氮杂 酮化合物和类似物。在US 4,130,716和US 
4,153,799中还记载了一系列吡唑并-1,4-苯并二氮杂 化合物。其它二氮杂 衍生物和
其它化合物公开于：Bertelli L等人,Il Farmaco,1998,53,305-311；Anzini M等人,
Med.Chem.Res.,1993,3,249-256；Vachhani DD等人,Eur.J.Org.Chem.,2013,7,1223-
1227；Beaumont S等人,Eur.J.Org.Chem.2008,30,5162–5175；Gream GE等人,Journal of the Chemical Society D:Chemical Communications,1970,15,895-896；Gschwend HW等人,J.Org.Chem.,1982,47(19),3652-3657；Gu X等人,Eur.J.Med.Chem.,2012,51,137-
144；Hadden M等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20(9),2912-2915；Jeffrey JL等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2013,52(8),2194-2197；Keller L等人,J.Med.Chem.,2008,51(12),3414-3421；Leleu S等人,Tetrahedron:Asymmetry,2004,15(24),3919-3928；Liu J等人,J.Org.Chem.,2016,81(20),9695-9706；Moustaid K等人,Can.J.Chem.,1992,70(3),
802-808；Ohno A等人,J.Am.Chem.Soc.,1994,116(18),8133–8137；Ohno A等人,
Bull.Chem.Soc.Jpn.,1996,69(6),1679-1685；Ohno A等人,J.Am.Chem.Soc.,1998,120
(6),1186–1192；Ohno A等人,Tetrahedron Letters,1999；40(24),4577-4580；Ohno A等人,J.Org.Chem.,2000,65(20),6381–6387；Ohno A等人,Tetrahedron Letters,2001,42(3),399-401；Pons V等人,ACS Med.Chem.Lett.,2011,2(8),565-570；Putey A等人,
Tetrahedron,2007,63(4),867-879；Putey A等人,J.Med.Chem.,2009,52(19),5916-5925；
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J.Heterocyclic Chem.,1984,21(4),1057-1062；Vasse JL等人,Tetrahedron Letters,
2001,42(28),4613-4616；Vasse JL等人,Chem.Commun.(Camb).,2002,19,2256-2257；US3,
551,414；US 3,668,232；US 3,681,343；US 4,863,920；US 2003/0017200；US 2006/
0046983；WO 93/20695；WO 2007/092000；WO 2008/039520；WO 2009/158011；WO 2010/
132601；和WO 2013/192347。
[0015] WO 2014/117919公开了作为3型代谢型谷氨酸受体(mGluR3)的正向别构调节剂的取代的吡啶衍生物。该文献所公开的化合物与本发明的化合物结构相差很远。
[0016] 本发明提供了对mGluR3表现出高度有效的正向别构调节剂活性以及有利的药代动力学性质的新化合物，这些性质使得它们特别适合作为治疗剂。本发明进一步提供了相对于mGluR2对mGluR3显示出有利的选择性的mGluR3 PAM化合物。因此，本发明解决了在与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的疾病、障碍和病症以及可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的医疗干预、特别是急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗和/或预防中提供改进的手段和方法的问题。
[0017] 因此，第一方面，本发明提供了用作药物(特别是用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症)的如下通式(I)的化合物：
[0018]
[0019] 或其可药用盐、溶剂化物或前药。
[0020] 在式(I)中，A是芳基或杂芳基。
[0021] X和Y各自独立地是N或C。
[0022] Z是O、S或N(-RZ)。
[0023] 各 独立地是单键或双键。如果X和Y之一或同时是N，则X和Y之间的键 是单键。
[0024] RX是基团RX1并且RY是基团RY1；或者RX和RY相互连接以与它们所连接的原子X和Y一5
起形成芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团R取代。
[0025] RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0026] 各R1独立地是基团-L1-R11。
[0027] 各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-12 12 12 12 12 12
SOR 、-SO2R 、-SO2NR R 和-NR SO2R ，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0028] 各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C1012 12 12 12 12 12
卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR R 、-OR 、-SR 、-SOR 、-SO2R 、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，其中如果R11是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13。
[0029] 各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH12
(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R 是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接
12
在同一氮原子上，则这两个基团R 还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
[0030] 各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0031] 各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0032] n是0至4的整数。
[0033] R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
[0034] R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者
[0035] R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)。
[0036] R4选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，其中如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基。
[0037] 各R5独立地是基团-L5-R51。
[0038] 各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52
C10卤代烷基、-CN、-OR 、-NR R 、-COR 、-COOR 、-OCOR 、-CONR R 、-NR COR 、-SR 、-SOR52、-SO2R52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0039] 各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-51 53 51
SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L -R ，并且进一步地，其中如果R是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53。
[0040] 各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
[0041] 各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0042] 各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0043] RX1和RY1各自独立地是基团-LX11-RX11。
[0044] 各LX11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-ORX12、-NRX12RX12、-CORX12、-COORX12、-OCORX12、-CONRX12RX12、-NRX12CORX12、-SRX12、-SORX12、-SO2RX12、-SO2NRX12RX12和-NRX12SO2RX12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NRX12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0045] 各RX11独立地选自氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NRX12RX12、-ORX12、-SRX12、-SORX12、-SO2RX12、-CORX12、-COORX12、-OCORX12、-CONRX12RX12、-NRX12CORX12、-SO2NRX12RX12、-NRX12SO2RX12和-X12SO3R ，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-LX12-RX13，并且进一步X11
地，其中如果R 是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-LX12-RX13。
[0046] 各RX12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且其中如果RX12是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0047] 各LX12独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0048] 各RX13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0049] 根据本发明，如果式(I)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键，并且RX和RY相互连接形成杂芳基(其可任选地被一个或多个基团R5取代)，则所述杂芳基不是由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基。
[0050] 此外，如果式(I)中的A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C并且X和Y之间的键 是双键，则RX和RY不相互连接形成被基团-L5-R51取代的噻唑基，其中L5不是51
键并且其中R 是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0051] 特别优选通式(I)的化合物是如下通式(Ia)的化合物：
[0052]
[0053] 因此，第一方面，本发明特别涉及用作药物(特别是用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症，例如帕金森病)的式(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
[0054] 在式(Ia)中，环基团B(其包含环原子X和Y)是芳基或杂芳基，并且m是0至3的整数。
[0055] 式(Ia)中的其他基团/变量，特别是 A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n具有关于式(I)中的相应基团/变量所描述和定义的相同含义，包括相同的优选含义。
[0056] 此外，根据式(I)化合物的定义，如果式(Ia)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键并且B是杂芳基，则所述杂芳基不是由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基。
[0057] 此外，如果式(Ia)中的A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，m是1，L5不是键并且R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，则B不是噻唑基。
[0058] 本发明还提供了新的化合物。具体地讲，在第二个方面，本发明涉及在本发明的第一个方面描述和定义的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药(优选式(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药)，其中：
[0059] (i)基团R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
[0060] (ii)环基团A是杂芳基，所述杂芳基不是嘧啶基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基，并且其中从式(I)(相应地从式(Ia))中排除如下化合物：
[0061]
[0062] 或者(iii)式(Ia)中的环基团B是杂芳基，所述杂芳基不是吲哚基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基，
[0063] 其中，如果A是苯基，X和Y均是C，Z是O，R2和R3均是氢，R4是甲基或叔丁基，n是0或1，R1(如果存在的话)是甲基，m是0或1并且R5(如果存在的话)是甲基，则B不是吡啶基，
[0064] 并且其中，如果A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，Z是O，R2和R3之一是氢并且R2和R3中的另一个是甲基，
[0065] R4是异丙基并且n是0，则B不是喹啉基或1,4-二氢喹啉基，
[0066] 并且进一步地，从式(Ia)中排除如下化合物：
[0067]
[0068]
[0069] 此外，本发明还提供了包含本发明的第一或第二个方面所描述和定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药和任选的可药用赋形剂的药物组合物。相应地，本发明还涉及用作药物的本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，或包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
[0070] 本发明还涉及用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物及其可药用盐、溶剂化物和前药。本发明还涉及用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改
变影响的病症的包含本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
[0071] 本发明还涉及本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的药物中的用途。
[0072] 本发明还提供了在哺乳动物中治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的方法。因此，本发明涉及治疗和/或预防疾病或障碍、特别是与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的个体(优选哺乳动物，更优选人)施用本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药或包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。应理解，按照该方法，应施用治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药或药物组合物。
[0073] 本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物可用作神经系统的mGluR的调节剂，特别是mGluR的别构调节剂，首选mGluR3的正向别构调节剂(PAM)。化合物对mGluR3的正向别构调节剂活性可以使用本领域已知的方法评估，例如使用实施例89中描述的Ca2+测定。
[0074] 如上所述，本发明涉及用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物、其可药用盐、溶剂化物和前药，以及包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
[0075] 可用本发明的化合物或药物组合物治疗和/或预防的与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症具体包括:癫痫，包括新生儿、婴儿、儿童和成人综合征，部分(局部相关)和全身性癫痫，伴有部分和全身性、惊厥和非惊厥性发作、有意识障碍和无意识障碍以及癫痫持续状态；痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、代谢性、毒性和缺乏性疾病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)引起的痴呆、艾滋-痴呆复征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病；帕金森综合征和运动障碍，包括帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿氏病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力异常(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、吉尔斯-德拉特雷综合征)、迟发性或药物性运动障碍、震颤和肌阵挛；运动神经元病或肌萎缩侧索硬化症(ALS)；
其它退行性和/或遗传性神经系统疾病，包括脊髓小脑变性例如弗里德利希共济失调和其他遗传性小脑共济失调，主要是脊髓性肌萎缩、遗传性神经病和斑痣性错构瘤病；周围神经系统疾病，包括三叉神经神经痛、面神经紊乱、其他颅神经紊乱、神经根及神经丛病、单神经炎例如腕管综合征和坐骨神经痛、遗传性和特发性周围神经病、炎性和中毒性神经病；多发性硬化和其他神经系统脱髓鞘疾病；婴儿脑性瘫痪(大脑性麻痹)、单瘫、截瘫或四肢麻痹；
偏瘫和轻偏瘫、松弛或痉挛性瘫痪以及其他麻痹综合征；脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血、脑内出血、大脑前动脉闭塞和狭窄、脑动脉闭塞，包括血栓和栓塞、脑缺血、中风、短暂性缺血发作、动脉粥样硬化、脑血管性痴呆、动脉瘤、心脏搭桥手术和移植引起的脑功能缺损；
偏头痛，包括典型偏头痛和丛集性头痛等变型；头疼；肌萎缩性疾病，包括重症肌无力、急性肌肉痉挛、肌病，包括肌营养不良、肌痛和家族性周期性麻痹；眼和视觉通路障碍，包括视网膜障碍和视觉障碍；颅内创伤/损伤及其后遗症；神经/脊髓创伤/损伤及其后遗症；非药物物质中毒和毒性作用；药品、药物和生物制剂引起的中枢、外周和自主神经系统的意外中毒；药品、药物和生物物质的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；通常在婴儿期、儿童期或青春期诊断的精神障碍，包括智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍，包括与酒精相关的疾病、尼古丁相关疾病、与可卡因、阿片类药物、大麻、迷幻药和其他药物相关的疾病；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍，包括抑郁障碍和双相障碍；焦虑症，包括惊恐障碍、恐惧症、强迫症、应激障碍、广泛性焦虑症；进食障碍，包括厌食症和贪食症；睡眠障碍，包括睡眠障碍(失眠、嗜睡、发作性睡病、呼吸相关睡眠障碍)和深眠状态；药物引起的运动障碍(包括抗精神病药引起的帕金森病和迟发性运动障碍)；内分泌和代谢疾病，包括糖尿病、内分泌腺疾病、低血糖；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；或癌症。
[0076] 具体地讲，可用本发明的化合物或药物组合物治疗和/或预防的与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症包括:
癫痫(包括，例如，新生儿、婴儿、儿童和成人综合征，部分(局部相关)和全身性癫痫，伴有部分和全身性、惊厥和非惊厥性发作、有意识障碍和无意识障碍以及癫痫持续状态)；痴呆(包括，例如，阿尔茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、代谢性、毒性和缺乏性疾病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)引起的痴呆、艾滋-痴呆复征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病)；帕金森综合征和运动障碍(包括，例如，帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿氏病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力异常(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、吉尔斯-德拉特雷综合征)、迟发性或药物性运动障碍、震颤和肌阵挛)；运动神经元病；
肌萎缩侧索硬化症；退行性和/或遗传性神经系统疾病(包括，例如，脊髓小脑变性例如弗里德利希共济失调和其他遗传性小脑共济失调，主要是脊髓性肌萎缩、遗传性神经病和斑痣性错构瘤病)；周围神经系统疾病(包括，例如，三叉神经神经痛、面神经紊乱、其他颅神经紊乱、神经根及神经丛病、单神经炎例如腕管综合征和坐骨神经痛、遗传性和特发性周围神经病、炎性和中毒性神经病)；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管疾病(包括，例如，蛛网膜下腔出血、脑内出血、大脑前动脉闭塞和狭窄、脑动脉闭塞，包括血栓和栓塞、脑缺血、中风、短暂性缺血发作、动脉粥样硬化、脑血管性痴呆、动脉瘤、心脏搭桥手术和移植引起的脑功能缺损)；偏头痛(包括，例如，典型偏头痛和丛集性头痛等变型)；头疼；
肌萎缩性疾病(包括，例如，重症肌无力、急性肌肉痉挛、肌病，包括肌营养不良、肌痛和家族性周期性麻痹)；眼和视觉通路障碍(包括，例如，视网膜障碍和视觉障碍)；颅内创伤/损伤；
神经/脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物物质的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍(包括，例如，与酒精相关的疾病、尼古丁相关疾病、与可卡因、阿片类药物、大麻、迷幻药和其他药物相关的疾病)；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍(包括，例如，抑郁障碍和双相障碍)；焦虑症(包括，例如，惊恐障碍、恐惧症、强迫症、应激障碍、广泛性焦虑症)；进食障碍(包括，例如，厌食症和贪食症)；睡眠障碍(包括，例如，睡眠障碍(失眠、嗜睡、发作性睡病、呼吸相关睡眠障碍)和深眠状态)；药物引起的运动障碍(包括，例如，抗精神病药引起的帕金森病和迟发性运动障碍)；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；或肠易激综合征。
[0077] 可用本发明的化合物或药物组合物治疗和/或预防的与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症优选选自:痴呆
和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、代谢性、毒性和缺乏性疾病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)引起的痴呆、艾滋-痴呆复征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病；帕金森综合征和运动障碍，包括帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿氏病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力异常(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、吉尔斯-德拉特雷综合征)、迟发性或药物性运动障碍、震颤和肌阵挛；急性和慢性疼痛；焦虑症，包括惊恐障碍、恐惧症、强迫症、应激障碍和广泛性焦虑症；精神分裂症和其他精神障碍；或情绪障碍，包括抑郁障碍和双相障碍。
[0078] 本发明特别涉及用于治疗或预防帕金森病的第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，或包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
[0079] 本发明还提供了鉴定与代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)结合的试剂的方法，或者换句话说，提供了测定一种或多种测试试剂与mGluR3结合的能力的方法，该方法包括以下步骤：(a)使mGluR3与本发明第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在允许化合物与mGluR3结合的条件下相接触，其中所述化合物是被标记
的、优选为放射性标记或荧光标记的化合物，从而产生结合的标记化合物；(b)在没有测试试剂的情况下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；(c)将结合的标记化合物与测试试剂接触；(d)在测试试剂的存在下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；和(e)将步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号进行比较，以确定测试试剂是否与
mGluR3结合。可以理解，在步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号相比基本不变表明测试试剂不与受体结合，或者与受体的结合弱于式(I)或(Ia)化合物。与步骤(b)中检测到的信号相比，在步骤(d)中检测到的减少或增加的信号表明测试试剂与受体结合。因此，可以从该方法中所使用的测试试剂中鉴定出与mGluR3结合的试剂。可以进一步理解，优选在进行步骤(b)和(d)之前，例如在洗涤步骤中除去未结合的标记化合物。
[0080] 在上述方法中使用的mGluR3可以是人类形式，例如登录号NP_000831.2的蛋白质，或与登录号NP_000831.2的蛋白质具有至少80％(优选至少90％，更优选至少95％，甚至更优选至少99％)氨基酸同一性的蛋白质；或非人类形式，包括小鼠形式或在不同物种中(例如，在不同哺乳动物物种中)发现的其同源物，或上述任何实体的突变蛋白，其中所述突变蛋白保留mGluR3活性。所述突变蛋白可优选通过取代、插入、添加和/或删除上述实体的一个或多个(例如，1至20，包括1至10或1至3个)氨基酸残基而获得。上述方法中使用的mGluR3也可以是上述任何实体(包括所述突变蛋白)的功能片段，即保留上述各实体的mGluR3活性的片段，或者换句话说，具有与上述各实体基本上相同的生物学活性(即，至少约60％的活性，优选至少约70％的活性，更优选至少约80％的活性，甚至更优选至少约90％的活性)的片段。熟练技术人员很容易利用本领域已知的技术、例如敲除和拯救实验来确定是否保留了mGluR3活性。优选地，上述方法中使用的mGluR3是人mGluR3。
[0081] 本发明还涉及在第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在研究中作为代谢型谷氨酸受体3的正向别构调节剂(即，作为mGluR3 
PAM)、特别是作为研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及在第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为mGluR3 PAM的体外应用，特别是式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为起mGluR3 PAM作用的研究工具化合物的体外应用。本发明还涉及调节mGluR3的体外方法，该方法包括应用如本发明第一或第二个方面所定义的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为mGluR3 PAM。本发明进一步提供调节mGluR3的体外方法，包括应用式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为mGluR3 PAM。mGluR3优选是人类mGluR3(例如，登录号NP_000831.2的蛋白质)，即，本发明优选涉及式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为人mGluR3的正向别构调节剂、特别是作为起人mGluR3的正向别构调节剂作用的研究工具化合物的体外应用。本发明还涉及调节人mGluR3的体外方法，该方法包括应用式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为人mGluR3 PAM。应该理解的是，术语“体外”是在“活的人或动物体外”这一特定语境中使用的，具体地讲，它包括在人工环境例如水溶液或培养基中用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或生物分子进行的实验，所述水溶液或培养基可以例如，位于烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中。
[0082] 下面将更详细地描述本发明的式(I)和(Ia)化合物。除非另外特别指出，否则以下解释适用于式(I)化合物和式(Ia)化合物，并且它们同样适用于本发明的第一方面和第二方面。
[0083]
[0084] 在式(I)和(Ia)中，各 独立地是单键或双键。如果X和Y之一或同时是N(即，如果X和/或Y是氮)，则环原子X和Y之间的键 是单键。
[0085] A是芳基或杂芳基。应当理解，环A与含有环原子X和Y的7元环是稠合的，即，环A和所述7元环共有两个碳环原子，如式(I)和(Ia)所示。
[0086] 优选地，A是苯基或单环杂芳基。更优选地，A是苯基或单环5-或6元杂芳基(特别是苯基或单环6元杂芳基)。仍更优选地，A是苯基或单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子。进一步更优选地，A是苯基或单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1、2、3或4个环原子(特别是1或2个环原子)是氮原子并且其余的环原子是碳原子(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)。
[0087] 以下示出了优选的基团A的相应实例(其中还示出了可连接至环A的取代基R1)：
[0088]
[0089] 特别优选的环基团A的实例如下所示：
[0090]
[0091] 应当理解，以上显示的基团A的取向与其在式(I)或(Ia)中的取向相同。因此，如果式(I)中的基团A是例如如下基团
[0092]
[0093] 则形成的式(I)化合物具有如下结构(同样类似地适用于式(Ia)的化合物)：
[0094]
[0095] 仍更优选地，A是苯基(即，基团 )。
[0096] X和Y各自独立地是N或C。因此，环原子X和Y各自独立地是氮环原子或碳环原子。
[0097] 优选地，X和Y之一是C，并且X和Y中的另一个是N或C。更优选地，Y是C。因此，特别优选X是N并且Y是C，或者X和Y均是C。仍更优选地，X和Y均是C。
[0098] RX是基团RX1并且RY是基团RY1；或者RX和RY相互连接以与它们所连接的原子X和Y一起形成芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团R5取代。
[0099] 优选RX和RY相互连接以与它们所连接的原子X和Y一起形成芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团R5取代。应当理解，在该情况下，环原子X和Y是式(I)中所示的7元环和上述的芳基或杂芳基共有的；换句话说，通过基团RX和RY的连接形成的芳基或杂芳基与式(I)中所示的7元环是稠合的。
[0100] 因此，特别优选式(I)化合物是下式(Ia)的化合物：
[0101]
[0102] 或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中环基团B是芳基或杂芳基，其中m是0至3的整1 2 3 4 5
数，并且其中式(Ia)中的其他基团/变量，特别是 A、X、Y、Z、R、R 、R 、R、R和n具有关于式(I)中的相应基团/变量所描述和定义的相同含义，包括相同的优选含义。
[0103] 式(Ia)化合物是非常有利的，特别是就它们对mGluR3的调节剂活性而言。因此，式(Ia)化合物有利地是有效的mGluR3 PAM。
[0104] 优选式(Ia)中的环基团B以及通过式(I)中的基团RX和RY的连接形成的芳基或杂芳基–以下将其统称为“环基团B”(或“B”)–是苯基或单环杂芳基。更优选地，B是苯基或单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)。仍更优选地，B是苯基或其中环原子X和Y均是碳原子的单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)。此外，B可以例如不是噻唑基。
[0105] 优选的环基团B的实例(或者，在式(I)化合物的情况下，通过RX和RY的连接形成的芳基或杂芳基的优选实例)如下所示(其中还示出了可以连接在环B上的取代基R5)：
[0106]
[0107] 特别优选的环B的实例如下所示：
[0108]
[0109] 应当理解，以上显示的基团B的取向与其在式(Ia)中的取向(或相应的通过RX和RY的连接形成的芳基或杂芳基在式(I)中的取向)相同。因此，如果式(Ia)中的基团B是例如如下基团
[0110]
[0111] 则形成的式(Ia)化合物具有如下结构(同样类似地适用于式(I)化合物)：
[0112]
[0113] 仍更优选的环B的实例如下所示：
[0114]
[0115] 进一步更优选的环B的实例如下所示：
[0116]
[0117] 如上所述，优选式(I)中的基团RX和RY相互连接(从而形成芳基或杂芳基)。但是，如果RX和RY不相互连接，则RX是基团RX1，并且RY是基团RY1。
[0118] RX1和RY1各自独立地是基团-LX11-RX11。
[0119] 各LX11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-ORX12、-NRX12RX12、-CORX12、-COORX12、-OCORX12、-CONRX12RX12、-NRX12CORX12、-SRX12、-SORX12、-SO2RX12、-SO2NRX12RX12和-NRX12SO2RX12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NRX12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0120] 优选地，各LX11独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-ORX12、-NRX12RX12、-CORX12、-COORX12、-OCORX12、-CONRX12RX12、-NRX12CORX12、-SRX12、-SORX12、-X12 X12 X12 X12 X12SO2R 、-SO2NR R 和–NR SO2R ，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NRX12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。特别地，各LX11可以例如独立地选自键和C1-C4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。
[0121] 各RX11独立地选自氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NRX12RX12、-ORX12、-SRX12、-SORX12、-SO2RX12、-CORX12、-COORX12、-OCORX12、-CONRX12RX12、-NRX12CORX12、-SO2NRX12RX12、-NRX12SO2RX12和-SO3RX12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-LX12-RX13，并且进一步地，其中如果RX11是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-LX12-RX13。
[0122] 优选地，各RX11独立地选自氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)和-CO(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，其中如果RX11是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。特别地，各RX11可以例如独立地选自氢、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基(例如甲基)和-CO(C1-C4烷基)(例如-COCH3)，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0123] 各RX12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且其中如果RX12是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0124] 优选地，各RX12独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂X12环烷基。更优选地，各R 独立地选自氢和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。例如，各RX12可以独立地是氢或C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。
[0125] 各LX12独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0126] 优选地，各LX12独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个或两个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0127] 各RX13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0128] 优选地，各RX13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0129] 如果RX是基团RX1并且RY是基团RY1，则原子X优选是N或C(特别是N)并且原子Y优选是C。特别地，在一个实施方案中，原子X(与RX1相连的原子)是N，并且RX1选自氢、苯基、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如-CH2-苯基或-(CH2)2-苯基)、吡啶基、-(C1-C4亚烷基)-吡啶基、C1-C4烷基(例如甲基)和-CO-(C1-C4烷基)(例如-CO-甲基)。在另一个实施方案中，原子Y(与RY1相连的原子)是C并且RY1是氢。在又一个实施方案中，X、Y、RX1和RY1如本段前两句所定义并且X和Y之间的键 是单键。
[0130] Z是O、S或N(-RZ)。优选地，Z是O或S。更优选地，Z是O。
[0131] RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0132] 优选地，RZ选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。更优选地，RZ选自氢和C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。仍更优选地，RZ是氢或C1-C10烷基。进一步更优选地，RZ是氢或C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。
[0133] 各R1独立地是基团-L1-R11。
[0134] 各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0135] 优选地，各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基，其中所述亚烷基和所述亚烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-12 12 12 12 12 12 12 12 12
NR COR 、-SR 、-SOR 、-SO2R 、-SO2NR R 和-NR SO2R ，并且进一步地，其中所述亚烷基或所述亚烯基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。更优选地，各L1独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12和-SR12，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。仍更优选地，各L1独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。进一步更优选地，各L1独立地选自键和C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。仍更优选地，各L1独立地选自键和C1-C4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。最优选地，L1是键。
[0136] 各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C1012 12 12 12 12 12
卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR R 、-OR 、-SR 、-SOR 、-SO2R 、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，其中如果R11是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、
11 13
芳基、杂芳基和-L -R 。
[0137] 优选地，各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，其中如果R11是C1-C10烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂11 13 11
芳基和-L -R 。更优选地，各R 独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，其中如果R11是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。仍更优选地，各R11独立地选自：苯基；具有5至10个环成员的杂芳基，其中1、2或
3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-5-基)、 唑基(例如唑-5-基)、噻唑基(例如噻唑-5-基)、嘧啶基(例如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如哒嗪-3-
基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)或咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基))；
C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如吗啉-4-基))；C5-C7环烯基；具有5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基(例如1,2,
3,6-四氢吡啶-4-基))；和卤素；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素(例如-F、-Cl或-Br)、C1-C4卤代烷基(例如-CF3)、-CN、C1-C4烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如-OCH3)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-N(CH3)2)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)(例如-COCH3)、-COOH、四唑基(例如1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基)、-COO(C1-C4烷基)(例如-COOCH3)、-SO2-NH(C1-C4烷基)(例如-SO2-NHCH3)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-SO2-N(CH3)2)、环烷基(例如环丙基)、杂环烷基(例如哌啶基或吗啉基)、芳基(例如苯基)和杂芳基(例如嘧啶基)。进一步更优选地，各R11独立地选自苯基、吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和卤素(例如氯)，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基均任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。进一步更优选地，各R11独立地选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基均任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。进一步更优选地，各R11独立地是苯基或吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH；相应的特别优选的R11的实例是3-氰基苯基、2-甲基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-2-基。仍更优选地，各R11独立地是吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其中所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。最优选地，各R11独立地是吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-3-基)，其被一个甲基或氟基团取代(例如，2-甲基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-2-基)。
[0138] 各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团12 12
R 还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R 和与它们所连接的氮
原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
[0139] 优选地，各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。更优选地，各R12独立地选自氢和C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进12 12
一步地，如果两个基团R 连接在同一氮原子上，则这两个基团R 还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。仍更优选地，各R12独立地选自氢和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C4-C6亚烷基。进一步更优选地，各R12独立地选自氢和C1-C4烷基，并且如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C4-C6亚烷基。最优选地，各R12独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。
[0140] 各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0141] 优选地，各L11独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个或两个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0142] 各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0143] 优选地，各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0144] n是0至4的整数。例如，n可以是1、2、3或4。优选地，n是0、1、2或3。更优选地，n是0、1或2。仍更优选地，n是1或2。最优选地，n是1。
[0145] 应当理解的是，n是指与式(I)或(Ia)化合物中所包含的环基团A结合的取代基R1的数量。如果n是0，则环基团A未被任何基团R1取代，即，其被氢而不是R1所取代。
[0146] 如果式(I)或(Ia)中的环A是6元环(例如苯基或吡啶基；尤其包括上文所述的任何优选的6元环基团A)，基团R1(如果存在的话)在相应的环A上的优选的连接点是8和9位(特别是9位)，如下所示：
[0147]
[0148] 尽管上述示例用苯基作为A环显示了式(I)，但应当理解的是，对于定义R1的优选连接位点而言，该示例中所示的环原子的相同编号也适用于可以在式(I)或(Ia)中作为基团A存在的任何其它6元环(例如，吡啶基)。
[0149] 因此，如果环A是6元环并且如果n是1，优选相应的基团R1连接在环基团A的8或9位，首选连接在9位(实施例1-88的化合物既是如此)。此外，如果n是1或2，优选两个基团R1分别连接在环基团A的8位和9位。
[0150] 根据上述n、L1和R11的定义，特别优选式(I)或(Ia)化合物包含一个基团R1(即，n是1)，其连接在环基团A的9位(如以上描述和所示)，其中所述环基团A是苯基或单环6元杂芳基，并且其中所述基团R1选自：苯基；具有5至10个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如吡唑-4-基或吡唑-5-基)、 唑基(例如 唑-5-基)、
噻唑基(例如噻唑-5-基)、嘧啶基(例如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如哒嗪-3-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)或咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基))；C3-C7环烷基；具有
5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如吗啉-4-基))；C5-C7环烯基；具有5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))；和卤素；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素(例如-F、-Cl或-Br)、C1-C4卤代烷基(例如-CF3)、-CN、C1-C4烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如-OCH3)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-N(CH3)2)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)(例如-COCH3)、-COOH、四唑基(例如1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基)、-COO(C1-C4烷基)(例如-COOCH3)、-SO2-NH(C1-C4烷基)(例如-SO2-NHCH3)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-SO2-N(CH3)2)、环烷基(例如环丙基)、杂环烷基(例如哌啶基或吗啉基)、芳基(例如苯基)和杂芳基(例如嘧啶基)。仍更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)或(Ia)化合物中所包含的环基团A的9位，所述环基团A是苯基或单环6元杂芳基(包括以上进一步描述的相应的示例性杂芳基的任意一种)，并且所述基团R1选自苯基、吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和卤素(例如氯)，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基均任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。进一步更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)或(Ia)化合物中所包含的环基团A的9位，所述环基团A是苯基或单环6元杂芳基，并且所述基团R1选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基均任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。进一步更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)或(Ia)化合物中所包含的环基团A的9位，所述环基团A是苯基或单环6元杂芳基，并且所述基团R1是苯基或吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-
4-基)，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH；相应的特别优选的R1的实例是3-氰基苯基、2-甲基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-2-基。仍更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)或(Ia)化合物中所包含的环基团A的9位，所述环基团A是苯基或单环6元杂芳基，并且所述基团R1是吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其中所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。最优选地，n是1，基团R1连接在式(I)或(Ia)化合物中所包含的环基团A的9位，所述环基团A是苯基或单环6元杂芳基(包括以上进一步描述的相应的示例性杂芳基的任意一种)，并且所述基团R1是吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-3-基)，其被一个甲基或氟基团取代；相应的特别优选的R1的实例是2-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-2-基。
[0151] R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
[0152] R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者[0153] R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)。
[0154] 如果R2和R3相互连接，优选它们与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的3至7元杂环烷基，更优选C3-C7环烷基，进一步更优选C3-C5环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)，进一步更优选环丙基或环丁基，首选环丙基。应当理解，由R2、R3以及它们所连接的碳原子所形成的任何所述环烷基或杂环烷基均是螺环基团，因为所述碳原子也是式(I)或(Ia)化合物的中心环系中所包含的7元环的一个环成员。
[0155] 如果R2和R3各自独立地选自以上定义的基团，优选它们各自独立地选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C4烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果R2和R3之一或同时是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和2 3
杂环烷基；更优选地，R 和R 各自独立地选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C4烷基)、-CN，其中所述C1-C4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷
2 3
基)；仍更优选地，R和R各自独立地选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)和-CN；仍更优选地，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)；
仍更优选地，R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。例如，R2和R3可以同时是氢或者同时独立地是C1-C4烷基(例如它们可以同时是甲基)，或者可以是氢和C1-C4烷基(例如R2可以是氢，R3可以是甲基或乙基)。进一步更优选地，R2和R3均是氢。
[0156] 如果R2和R3一起形成二价基团，优选它们形成基团＝O。
[0157] 根据上述R2和R3的定义，特别优选R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)，或者R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)。仍更优选地，R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基)，或者R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。进一步更优选地，R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，或者R2和R3均是氢。
[0158] R4选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，其中如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基。
[0159] 优选地，R4是C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基。例如，R4可以是C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH和-O(C1-C10烷基)。更优选地，R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4卤代烷基)、-CN、-OH和-O(C1-C4烷基)。仍更优选地，R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自-OH和-O(C1-C4烷基)(例如-OCH3)的基团取代。进一步更优选地，R4是C1-C4烷基。最优选地，R4是甲基。
[0160] 各R5独立地是基团-L5-R51。
[0161] 各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基(例如C3-C10亚炔基)，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52
COR 、-COOR 、-OCOR 、-CONR R 、-NR COR 、-SR 、-SOR 、-SO2R 、-SO2NR R 和-
NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代
替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0162] 优选地，各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例52
如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR -、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。更优选地，各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52和-SR52，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。仍更优选地，各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：
卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。仍更优选地，各L5独立地选自键和C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。进一步更优选地，各L5独立地选自键和C1-C4亚烷基。仍更优选地，各L5独立地选自键和亚甲基。
[0163] 各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C1052 52 52 52
卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基(例如C3-C10炔基)、-NR R 、-OR 、-SR 、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，并且进一步地，其中如果R51是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53。
[0164] 优选地，各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，并且进一步地，其中如果R51是C1-C10烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53。更优选地，各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，其中如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。仍更优选地，各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子，并且其余的环成员是碳原子；C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子，并且其余的环成员是碳原子；C5-C7环烯基；具有5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子，并且其余的环成员是碳原子；卤素；C1-C4卤代烷基；-CN；C1-C4烷基；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；-OH和-O(C1-C4烷基)；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素(例如-F、-Cl或-Br)、C1-C4卤代烷基(例如-CF3)、-CN、C1-C4烷基(例如甲基、乙基或正丙基)、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如-OCH3),-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)(例如-NHCH3)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-N(CH3)2)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)(例如-COCH3)、-COOH、四唑基(例如1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基)、-COO(C1-C4烷基)(例如-COOCH3)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)(例如-SO2-NHCH3)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-SO2-N(CH3)2)、环烷基(例如环丙基)、杂环烷基(例如哌啶基或吗啉基)、芳基(例如苯基)和杂芳基(例如嘧啶基)；并且进一步地，其中如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。仍更优选地，各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、咪唑基(例如1H-咪唑-2-基或3H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基或2H-吡唑-3-基)、 唑基(例如 唑-5-基)或 二唑基(例如[1,3,4] 二唑-2-基))；C1-C4卤代烷基(例如-CF3或-CHF2)；C1-C4烷基(例如甲基或乙
基)；-NH2；-NH(C1-C4烷基)(例如-NHCH3)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-N(CH3)2)；-OH和-O(C1-C4烷基)(例如-OCH3)；其中所述苯基和所述杂芳基均任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如甲氧基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且进一步地，其中如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。进一步更优选地，R51是 二唑基(例如[1,3,4] 二唑-
2-基)或-O(C1-C4烷基)(特别是甲氧基)，其中所述 二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。仍更优选地，R51是 二唑基(特别是[1,3,4] 二唑-2-基)或-O(C1-C4烷基)(特别是甲氧基)。
[0165] 各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
[0166] 优选地，各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进52 52
一步地，如果两个基团R 连接在同一氮原子上，则这两个基团R 还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。更优选地，各R52独立地选自氢和C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。仍更优选地，各R52独立地选自氢和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C4-C6亚烷基。进一步更优选地，各R52独立地选自氢和C1-C4烷基，并且如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C4-C6亚烷基。最优选地，各R52独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。
[0167] 各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0168] 优选地，各L51独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个或两个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
[0169] 各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0170] 优选地，各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如，一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
[0171] 根据上述L5和R51的定义，特别优选各L5独立地是键或C1-C4亚烷基(特别是亚甲基)，并且各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如吡啶-3-基或吡啶-
4-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、咪唑基(例如1H-咪唑-2-基或3H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基或2H-吡唑-3-基)、 唑基(例如 唑-5-基)或 二唑基(例如[1,3,4]
二唑-2-基))；C1-C4卤代烷基(例如-CF3或-CHF2)；C1-C4烷基(例如甲基或乙基)；-NH2；-NH(C1-C4烷基)(例如-NHCH3)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如-N(CH3)2)；-OH和-O(C1-C4烷基)；其中所述苯基和所述杂芳基均任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如-OCH3)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且进一步地，其中如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤
素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。仍更优选地，L5是键并且R51是 二唑基(例如[1,3,4] 二唑-2-基)，其中所述 二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4
5
烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者L 是C1-C4亚烷基(特别是亚甲基)并且R51是-O(C1-C4烷基)(特别是-OCH3)。因此，更优选各R5(如果存在的话)独立地是二唑基(例如[1,3,4] 二唑-2-基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)(特别是-CH2-O-
CH3)，其中所述 二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。进一步更优选地，各R5(如果存在的话)独立地是 二唑基或-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，特别是[1,3,4] 二唑-2-基或-CH2-O-CH3。
[0172] 如上所述，优选式(I)中的RX和RY相互连接以与它们所连接的原子X和Y一起形成芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个基团R5(例如一个、两个或三个基团R5)取代。优选地，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一个或两个基团R5取代；更优选地，其是未取代的或被一个基团R5取代；仍更优选地，所述芳基或杂芳基是未取代的。应当理解，如果存在的话，取代基R5各自替代一个与上述芳基或杂芳基的环原子(其可以是碳环原子或氮环原子)连接的氢。
[0173] m是0至3的整数。优选地，m是0、1或2。更优选地，m是0或1。仍更优选地，m是0。
[0174] 应当理解的是，m是指与式(Ia)化合物的中心环系中所包含的环基团B(包含环原子X和Y)结合的取代基R5的数量。如果m是0，则环B是未取代的，即，未被任何基团R5取代。进一步可以理解的是，m的上限、即取代基R5的最大数量取决于环B的环原子上所连接的氢原子的数量(该氢原子可以被R5取代/替换)并且因此在具体的环B的情况下可以低于3(或者
甚至可以是0)。
[0175] 如果环B是5元(单环)环，则R5的优选的连接点是距离环原子X和Y最远的环原子，即，与实施例65的化合物中携带甲氧基甲基取代基的环原子相同的环原子。因此，如果环B是5元环，优选至少一个基团R5(如果存在的话)连接在该特定的位置。相应的，如果环B是55
元环，特别优选m是0或1，并且有一个基团R (如果存在的话，即，如果m是1)连接在该特定的位置。
[0176] 根据本发明，如果式(I)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键，并且RX和RY相互连接形成杂芳基(其可以任选地被一个或多个基团R5取代)，则所述杂芳基不是(即，不同于)由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基。应当理解，该上下文中使用的表述“由碳和氮环原子组成的杂芳基”是指仅含有碳和氮环原子(但不含任何其他环原子，例如硫或氧环原子)的杂芳基，但相应的杂芳基的碳和/或氮环原子仍然可以携带氢原子和/或取代基R5。
[0177] 该要求也可以表述如下：如果式(I)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键是单键，并且RX和RY相互连接形成杂芳基(其可以任选地被一个或多个基团R5取代)–即，如果上述条件累计得到满足的话，则所述杂芳基(其含有环原子X和Y)必须具有5个以上的环成员。特别是，如果式(I)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键，并且RX和RY相互连接形成杂芳基(其可以任选地被一个或多个基团R5取代)，则所述杂芳基优选是6元杂芳基。
[0178] 同样，如果式(Ia)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键并且B是杂芳基，则所述杂芳基不是(即，不同于)由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基。应当理解，该上下文中使用的表述“由碳和氮环原子组成的杂芳基”是指仅含有碳和氮环原子(但不含任何其他环原子，例如硫或氧环原子)的杂芳基，但相应的杂芳基的碳和/或氮环原子仍然可以携带氢原子和/或取代基R5。
[0179] 换句话说，如果式(Ia)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键并且B是杂芳基–即，如果上述条件累计得到满足的话，则所述杂芳基(其含有环原子X和Y)必须具有5个以上的环原子。特别是，如果式(Ia)中的A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键并且B是杂芳基，则所述杂芳基优选是6元杂芳基。
[0180] 此外，根据本发明，如果式(I)中的A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C，并且X和Y之间的键 是双键，则RX和RY不相互连接形成被一个基团-L5-R51取代的噻唑基，其中L5不是键并且其中R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0181] 同样，如果式(Ia)中的A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，m是1，L5不是键并且R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，则B不是噻唑基。
[0182] 根据上述要求，优选如果式(Ia)中的A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，m是1，并且R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(即，如果所有上述条件累计得到满足)，则B不是噻唑基。更优选地，如果A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键并且m是1，则B不是噻唑基。仍更优选地，如果A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双
键，则B不是噻唑基。
[0183] 第二方面，本发明涉及式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
[0184] (i)基团R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
[0185] (ii)环基团A是杂芳基，所述杂芳基不是嘧啶基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基，并且其中从式(I)或式(Ia)中排除如下化合物：
[0186]
[0187] 或者
[0188] (iii)式(Ia)中的环基团B是杂芳基，所述杂芳基不是吲哚基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基，
[0189] 其中，如果A是苯基，X和Y均是C，Z是O，R2和R3均是氢，R4是甲基或叔丁基，n是0或1，R1(如果存在的话)是甲基，m是0或1并且R5(如果存在的话)是甲基，则B不是(即，不同于)吡啶基，
[0190] 并且其中，如果A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，Z是O，R2和R3之一是氢并且R2和R3中的另一个是甲基，R4是异丙基并且n是0，则B不是(即，不同于)喹啉基或1,4-二氢喹啉基，
[0191] 并且进一步地，从式(Ia)中排除如下化合物：
[0192]
[0193]
[0194] 并且其中，优选还从式(Ia)中排除如下化合物：
[0195]
[0196] 特别优选本发明第一或第二个方面的式(I)或(Ia)化合物是本说明书的实施例部分所述的具体式(I)或(Ia)化合物之一，包括下文中进一步描述的实施例1至88中的任意一个，无论是非盐的形式还是相应化合物的可药用盐、溶剂化物或前药的形式。
[0197] 因此，特别优选本发明第一或第二个方面的式(I)化合物选自：
[0198] 2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0199] 2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0200] 2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0201] 9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0202] 9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0203] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0204] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0205] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0206] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0207] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0208] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[0209] 9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0210] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0211] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0212] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0213] 10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0214] 10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0215] 3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0216] 3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0217] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0218] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
[0219] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0220] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0221] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0222] 10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0223] 3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0224] 3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0225] 3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0226] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0227] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0228] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0229] 3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0230] 3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0231] 10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0232] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0233] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0234] 3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0235] 10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0236] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0237] 10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0238] 2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0239] 2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0240] 2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0241] 10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0242] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0243] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0244] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0245] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0246] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0247] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0248] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[0249] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0250] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0251] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0252] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0253] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0254] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0255] 9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0256] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0257] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0258] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0259] 2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0260] 3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0261] 2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0262] 3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0263] 2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0264] 3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0265] 9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[0266] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[0267] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[0268] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮；
[0269] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[0270] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[0271] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0272] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-苯乙基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂-3-酮；
[0273] 1-苄基-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0274] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-吡啶-4-基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0275] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-苯基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0276] 8-(2-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0277] 8-(2-氟-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0278] 8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0279] 1-乙酰基-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮；
[0280] 以及上述任一化合物的可药用盐、溶剂化物和前药。
[0281] 此外，特别优选本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物选自：
[0282] 2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0283] 2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0284] 2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0285] 9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0286] 9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[0287] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0288] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0289] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0290] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0291] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0292] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[0293] 9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0294] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0295] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0296] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0297] 10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0298] 10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0299] 3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0300] 3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[0301] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0302] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
[0303] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0304] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0305] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0306] 10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0307] 3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0308] 3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0309] 3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0310] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0311] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0312] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0313] 3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0314] 3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0315] 10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0316] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0317] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0318] 3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0319] 10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0320] 2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0321] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0322] 10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0323] 2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0324] 2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0325] 2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0326] 10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0327] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0328] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0329] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0330] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[0331] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0332] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0333] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[0334] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0335] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0336] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0337] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0338] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0339] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[0340] 9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0341] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0342] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0343] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0344] 2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0345] 3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0346] 2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0347] 3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0348] 2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0349] 3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[0350] 9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[0351] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[0352] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[0353] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮；
[0354] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[0355] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[0356] 以及上述任一化合物的可药用盐、溶剂化物和前药。
[0357] 在第一个具体的实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0358]
[0359] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0360] 其中A是苯基；
[0361] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0362] 在第二个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0363]
[0364] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0365] 其中A是单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子；
[0366] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、5
R、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0367] 在该第二个实施方案中，A优选是单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1、2、3或4个环原子(特别是1或2个环原子)是氮原子并且其余的环原子是碳原子。更优选地，A是单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1或2个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)。
[0368] 优选的基团A的相应实例如下所示(其中还示出了可以连接到环A的取代基R1)：
[0369]
[0370] 特别优选的环基团A的实例如下所示：
[0371]
[0372] 在第三个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0373]
[0374] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0375] 其中A是基团
[0376] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0377] 在第四个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0378]
[0379] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0380] 其中A是基团
[0381] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0382] 在第五个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0383]
[0384] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0385] 其中A是基团
[0386] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0387] 在第六个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0388]
[0389] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0390] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0391] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0392] 在第七个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0393]
[0394] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0395] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0396] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0397] 在该第七个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0398] 优选的环基团B的相应实例如下所示(其中还示出了可以连接到环B的取代基R5)：
[0399]
[0400]
[0401] 特别优选的环B的实例如下所示：
[0402]
[0403] 仍更优选的环B的实例如下所示：
[0404]
[0405] 在第八个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0406]
[0407] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0408] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0409] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0410] 在第九个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0411]
[0412] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0413] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0414] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0415] 在第十个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0416]
[0417] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0418] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0419] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0420] 在第11个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0421]
[0422] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0423] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0424] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0425] 在第12个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0426]
[0427] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0428] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0429] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0430] 在第13个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0431]
[0432] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0433] 其中A是苯基；
[0434] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0435] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0436] 在第14个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0437]
[0438] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0439] 其中A是苯基；
[0440] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0441] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、5
R、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0442] 在该第14个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0443] 在第15个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0444]
[0445] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0446] 其中A是苯基；
[0447] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0448] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0449] 在第16个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0450]
[0451] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0452] 其中A是苯基；
[0453] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0454] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0455] 在第17个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0456]
[0457] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0458] 其中A是苯基；
[0459] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0460] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0461] 在第18个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0462]
[0463] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0464] 其中A是苯基；
[0465] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0466] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0467] 在第19个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0468]
[0469] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0470] 其中A是苯基；
[0471] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0472] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0473] 在第20个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0474]
[0475] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0476] 其中A是基团
[0477] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0478] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0479] 在第21个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0480]
[0481] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0482] 其中A是基团
[0483] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0484] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0485] 在该第21个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0486] 在第22个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0487]
[0488] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0489] 其中A是基团
[0490] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0491] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0492] 在第23个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0493]
[0494] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0495] 其中A是基团
[0496] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0497] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0498] 在第24个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0499]
[0500] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0501] 其中A是基团
[0502] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0503] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0504] 在第25个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0505]
[0506] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0507] 其中A是基团
[0508] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0509] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0510] 在第26个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0511]
[0512] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0513] 其中A是基团
[0514] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0515] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0516] 在第27个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0517]
[0518] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0519] 其中A是基团
[0520] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0521] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0522] 在第28个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0523]
[0524] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0525] 其中A是基团
[0526] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0527] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0528] 在第29个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0529]
[0530] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0531] 其中A是基团
[0532] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0533] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0534] 在第30个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0535]
[0536] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0537] 其中A是基团
[0538] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0539] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0540] 在该第30个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0541] 在第31个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0542]
[0543] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0544] 其中A是基团
[0545] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0546] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0547] 在第32个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0548]
[0549] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0550] 其中A是基团
[0551] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0552] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0553] 在第33个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0554]
[0555] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0556] 其中A是基团
[0557] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0558] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0559] 在第34个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0560]
[0561] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0562] 其中A是基团
[0563] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0564] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0565] 在第35个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0566]
[0567] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0568] 其中A是基团
[0569] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0570] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0571] 在第36个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0572]
[0573] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0574] 其中A是基团
[0575] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0576] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0577] 在第37个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0578]
[0579] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0580] 其中A是基团
[0581] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0582] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0583] 在第38个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0584]
[0585] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0586] 其中A是基团
[0587] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0588] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0589] 在第39个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0590]
[0591] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0592] 其中A是基团
[0593] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0594] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0595] 在该第39个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0596] 在第40个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0597]
[0598] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0599] 其中A是基团
[0600] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0601] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0602] 在第41个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0603]
[0604] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0605] 其中A是基团
[0606] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0607] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0608] 在第42个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0609]
[0610] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0611] 其中A是基团
[0612] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0613] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0614] 在第43个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0615]
[0616] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0617] 其中A是基团
[0618] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0619] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0620] 在第44个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0621]
[0622] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0623] 其中A是基团
[0624] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0625] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0626] 在第45个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0627]
[0628] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0629] 其中A是基团
[0630] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0631] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0632] 在第46个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0633]
[0634] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0635] 其中A是基团
[0636] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0637] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 Z、R1、R2、R3、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0638] 在第47个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0639]
[0640] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0641] 其中A是苯基；
[0642] 其中Z是O；
[0643] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0644] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0645] 在第48个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0646]
[0647] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0648] 其中A是单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子；
[0649] 其中Z是O；
[0650] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0651] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0652] 在该第48个实施方案中，A优选是单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1、2、3或4个环原子(特别是1或2个环原子)是氮原子并且其余的环原子是碳原子。更优选地，A是单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1或2个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)。
[0653] 相应的优选的基团A的实例如下所示(其中还示出了可以连接在环A上的取代基R1)：
[0654]
[0655] 特别优选的环基团A的实例如下所示：
[0656]
[0657] 在第49个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0658]
[0659] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0660] 其中A是基团
[0661] 其中Z是O；
[0662] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0663] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0664] 在第50个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0665]
[0666] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0667] 其中A是基团
[0668] 其中Z是O；
[0669] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0670] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0671] 在第51个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0672]
[0673] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0674] 其中A是基团
[0675] 其中Z是O；
[0676] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0677] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0678] 在第52个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0679]
[0680] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0681] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0682] 其中Z是O；
[0683] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0684] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0685] 在第53个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0686]
[0687] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0688] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0689] 其中Z是O；
[0690] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0691] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0692] 在该第53个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0693] 相应的优选的环基团B的实例如下所示(其中还示出了可以连接在环B上的取代基R5)：
[0694]
[0695] 特别优选的环B的实例如下所示：
[0696]
[0697] 更优选的环B的实例如下所示：
[0698]
[0699] 在第54个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0700]
[0701] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0702] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0703] 其中Z是O；
[0704] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0705] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0706] 在第55个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0707]
[0708] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0709] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0710] 其中Z是O；
[0711] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0712] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0713] 在第56个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0714]
[0715] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0716] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0717] 其中Z是O；
[0718] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0719] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0720] 在第57个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0721]
[0722] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0723] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0724] 其中Z是O；
[0725] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0726] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0727] 在第58个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0728]
[0729] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0730] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0731] 其中Z是O；
[0732] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0733] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0734] 在第59个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0735]
[0736] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0737] 其中A是苯基；
[0738] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0739] 其中Z是O；
[0740] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0741] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0742] 在第60个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0743]
[0744] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0745] 其中A是苯基；
[0746] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0747] 其中Z是O；
[0748] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0749] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0750] 在该第60个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0751] 在第61个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0752]
[0753] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0754] 其中A是苯基；
[0755] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0756] 其中Z是O；
[0757] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0758] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0759] 在第62个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0760]
[0761] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0762] 其中A是苯基；
[0763] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0764] 其中Z是O；
[0765] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0766] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0767] 在第63个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0768]
[0769] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0770] 其中A是苯基；
[0771] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0772] 其中Z是O；
[0773] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0774] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0775] 在第64个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0776]
[0777] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0778] 其中A是苯基；
[0779] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0780] 其中Z是O；
[0781] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0782] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0783] 在第65个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0784]
[0785] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0786] 其中A是苯基；
[0787] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0788] 其中Z是O；
[0789] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0790] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0791] 在第66个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0792]
[0793] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0794] 其中A是基团
[0795] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0796] 其中Z是O；
[0797] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0798] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0799] 在第67个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0800]
[0801] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0802] 其中A是基团
[0803] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0804] 其中Z是O；
[0805] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0806] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0807] 在该第67个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0808] 在第68个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0809]
[0810] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0811] 其中A是基团
[0812] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0813] 其中Z是O；
[0814] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0815] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0816] 在第69个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0817]
[0818] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0819] 其中A是基团
[0820] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0821] 其中Z是O；
[0822] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0823] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0824] 在第70个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0825]
[0826] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0827] 其中A是基团
[0828] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0829] 其中Z是O；
[0830] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0831] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0832] 在第71个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0833]
[0834] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0835] 其中A是基团
[0836] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0837] 其中Z是O；
[0838] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0839] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0840] 在第72个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0841]
[0842] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0843] 其中A是基团
[0844] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0845] 其中Z是O；
[0846] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0847] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0848] 在第73个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0849]
[0850] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0851] 其中A是基团
[0852] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0853] 其中Z是O；
[0854] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0855] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0856] 在第74个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0857]
[0858] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0859] 其中A是基团
[0860] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0861] 其中Z是O；
[0862] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0863] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0864] 在第75个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0865]
[0866] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0867] 其中A是基团
[0868] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0869] 其中Z是O；
[0870] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0871] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0872] 在第76个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0873]
[0874] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0875] 其中A是基团
[0876] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0877] 其中Z是O；
[0878] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0879] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0880] 在该第76个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0881] 在第77个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0882]
[0883] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0884] 其中A是基团
[0885] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0886] 其中Z是O；
[0887] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0888] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0889] 在第78个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0890]
[0891] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0892] 其中A是基团
[0893] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0894] 其中Z是O；
[0895] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0896] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0897] 在第79个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0898]
[0899] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0900] 其中A是基团
[0901] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0902] 其中Z是O；
[0903] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0904] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0905] 在第80个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0906]
[0907] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0908] 其中A是基团
[0909] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0910] 其中Z是O；
[0911] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0912] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0913] 在第81个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0914]
[0915] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0916] 其中A是基团
[0917] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0918] 其中Z是O；
[0919] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0920] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0921] 在第82个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0922]
[0923] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0924] 其中A是基团
[0925] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0926] 其中Z是O；
[0927] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0928] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0929] 在第83个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0930]
[0931] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0932] 其中A是基团
[0933] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0934] 其中Z是O；
[0935] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0936] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0937] 在第84个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0938]
[0939] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0940] 其中A是基团
[0941] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0942] 其中Z是O；
[0943] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0944] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0945] 在第85个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0946]
[0947] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0948] 其中A是基团
[0949] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[0950] 其中Z是O；
[0951] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0952] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0953] 在该第85个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[0954] 在第86个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0955]
[0956] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0957] 其中A是基团
[0958] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0959] 其中Z是O；
[0960] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0961] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0962] 在第87个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0963]
[0964] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0965] 其中A是基团
[0966] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0967] 其中Z是O；
[0968] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0969] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0970] 在第88个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0971]
[0972] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0973] 其中A是基团
[0974] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0975] 其中Z是O；
[0976] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0977] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0978] 在第89个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0979]
[0980] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0981] 其中A是基团
[0982] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0983] 其中Z是O；
[0984] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0985] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0986] 在第90个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0987]
[0988] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0989] 其中A是基团
[0990] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[0991] 其中Z是O；
[0992] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[0993] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[0994] 在第91个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[0995]
[0996] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[0997] 其中A是基团
[0998] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[0999] 其中Z是O；
[1000] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[1001] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1002] 在第92个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1003]
[1004] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1005] 其中A是基团
[1006] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1007] 其中Z是O；
[1008] 其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如环丙基或环丁基；优选环丙基)；
[1009] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1010] 在第93个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1011]
[1012] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1013] 其中A是苯基；
[1014] 其中Z是O；
[1015] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1016] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1017] 在第94个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1018]
[1019] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1020] 其中A是单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子；
[1021] 其中Z是O；
[1022] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1023] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1024] 在该第94个实施方案中，A优选是单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1、2、3或4个环原子(特别是1或2个环原子)是氮原子并且其余的环原子是碳原子。更优选地，A是单环6元杂芳基，其中所述杂芳基的1或2个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)。
[1025] 相应的优选的基团A的实例如下所示(其中还示出了可以连接在环A上的取代基1
R)：
[1026]
[1027] 特别优选的环基团A的实例如下所示：
[1028]
[1029] 在第95个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1030]
[1031] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1032] 其中A是基团
[1033] 其中Z是O；
[1034] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1035] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1036] 在第96个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1037]
[1038] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1039] 其中A是基团
[1040] 其中Z是O；
[1041] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1042] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1043] 在第97个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1044]
[1045] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1046] 其中A是基团
[1047] 其中Z是O；
[1048] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1049] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 B、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1050] 在第98个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1051]
[1052] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1053] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1054] 其中Z是O；
[1055] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1056] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1057] 在第99个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1058]
[1059] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1060] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[1061] 其中Z是O；
[1062] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1063] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1064] 在该第99个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[1065] 相应的优选的环基团B的实例如下所示(其中还示出了可以连接在环B上的取代基R5)：
[1066]
[1067]
[1068] 特别优选的环B的实例如下所示：
[1069]
[1070] 更优选的环B的实例如下所示：
[1071]
[1072] 在第100个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1073]
[1074] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1075] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1076] 其中Z是O；
[1077] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1078] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1079] 在第101个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1080]
[1081] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1082] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1083] 其中Z是O；
[1084] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1085] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1086] 在第102个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1087]
[1088] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1089] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1090] 其中Z是O；
[1091] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1092] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1093] 在第103个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1094]
[1095] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1096] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1097] 其中Z是O；
[1098] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1099] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1100] 在第104个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1101]
[1102] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1103] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1104] 其中Z是O；
[1105] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1106] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1107] 在第105个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1108]
[1109] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1110] 其中A是苯基；
[1111] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1112] 其中Z是O；
[1113] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1114] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1115] 在第106个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1116]
[1117] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1118] 其中A是苯基；
[1119] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[1120] 其中Z是O；
[1121] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1122] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1123] 在该第106个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[1124] 在第107个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1125]
[1126] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1127] 其中A是苯基；
[1128] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1129] 其中Z是O；
[1130] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1131] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1132] 在第108个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1133]
[1134] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1135] 其中A是苯基；
[1136] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1137] 其中Z是O；
[1138] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1139] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1140] 在第109个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1141]
[1142] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1143] 其中A是苯基；
[1144] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1145] 其中Z是O；
[1146] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1147] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1148] 在第110个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1149]
[1150] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1151] 其中A是苯基；
[1152] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1153] 其中Z是O；
[1154] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1155] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1156] 在第111个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1157]
[1158] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1159] 其中A是苯基；
[1160] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1161] 其中Z是O；
[1162] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1163] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1164] 在第112个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1165]
[1166] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1167] 其中A是基团
[1168] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1169] 其中Z是O；
[1170] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1171] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1172] 在第113个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1173]
[1174] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1175] 其中A是基团
[1176] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[1177] 其中Z是O；
[1178] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1179] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1180] 在该第113个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[1181] 在第114个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1182]
[1183] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1184] 其中A是基团
[1185] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1186] 其中Z是O；
[1187] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1188] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1189] 在第115个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1190]
[1191] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1192] 其中A是基团
[1193] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1194] 其中Z是O；
[1195] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1196] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1197] 在第116个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1198]
[1199] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1200] 其中A是基团
[1201] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1202] 其中Z是O；
[1203] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1204] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1205] 在第117个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1206]
[1207] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1208] 其中A是基团
[1209] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1210] 其中Z是O；
[1211] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1212] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1213] 在第118个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1214]
[1215] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1216] 其中A是基团
[1217] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1218] 其中Z是O；
[1219] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1220] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1221] 在第119个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1222]
[1223] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1224] 其中A是基团
[1225] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1226] 其中Z是O；
[1227] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1228] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1229] 在第120个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1230]
[1231] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1232] 其中A是基团
[1233] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1234] 其中Z是O；
[1235] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1236] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1237] 在第121个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1238]
[1239] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1240] 其中A是基团
[1241] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1242] 其中Z是O；
[1243] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1244] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1245] 在第122个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1246]
[1247] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1248] 其中A是基团
[1249] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[1250] 其中Z是O；
[1251] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1252] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1253] 在该第122个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[1254] 在第123个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1255]
[1256] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1257] 其中A是基团
[1258] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1259] 其中Z是O；
[1260] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1261] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1262] 在第124个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1263]
[1264] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1265] 其中A是基团
[1266] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1267] 其中Z是O；
[1268] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1269] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1270] 在第125个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1271]
[1272] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1273] 其中A是基团
[1274] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1275] 其中Z是O；
[1276] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1277] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1278] 在第126个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1279]
[1280] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1281] 其中A是基团
[1282] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1283] 其中Z是O；
[1284] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1285] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1286] 在第127个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1287]
[1288] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1289] 其中A是基团
[1290] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1291] 其中Z是O；
[1292] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1293] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1294] 在第128个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1295]
[1296] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1297] 其中A是基团
[1298] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1299] 其中Z是O；
[1300] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1301] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1302] 在第129个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1303]
[1304] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1305] 其中A是基团
[1306] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1307] 其中Z是O；
[1308] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1309] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1310] 在第130个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1311]
[1312] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1313] 其中A是基团
[1314] 其中B是苯基(并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1315] 其中Z是O；
[1316] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1317] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1318] 在第131个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1319]
[1320] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1321] 其中A是基团
[1322] 其中B是单环5-或6元杂芳基；
[1323] 其中Z是O；
[1324] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1325] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 X、Y、R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1326] 在该第131个实施方案中，B优选是单环5-或6元杂芳基(例如，吡咯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基)，其中环原子X和Y均是碳原子。
[1327] 在第132个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1328]
[1329] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1330] 其中A是基团
[1331] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1332] 其中Z是O；
[1333] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1334] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1335] 在第133个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1336]
[1337] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1338] 其中A是基团
[1339] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1340] 其中Z是O；
[1341] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1342] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1343] 在第134个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1344]
[1345] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1346] 其中A是基团
[1347] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1348] 其中Z是O；
[1349] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1350] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1351] 在第135个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1352]
[1353] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1354] 其中A是基团
[1355] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1356] 其中Z是O；
[1357] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R23 2 3
和R各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R和R均是氢；
[1358] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1359] 在第136个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1360]
[1361] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1362] 其中A是基团
[1363] 其中B是基团 (并且相应的，环原子X和Y均是碳原子)；
[1364] 其中Z是O；
[1365] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1366] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1367] 在第137个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1368]
[1369] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1370] 其中A是基团
[1371] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1372] 其中Z是O；
[1373] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1374] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1375] 在第138个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(Ia)化合物是下式的化合物：
[1376]
[1377] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1378] 其中A是基团
[1379] 其中B是基团 (并且相应的，X是N并且Y是C)；
[1380] 其中Z是O；
[1381] 其中R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中优选R2和R3各自独立地选自氢和C1-C4烷基(例如甲基或乙基)，并且其中更优选R2和R3均是氢；
[1382] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 R1、R4、R5、n和m，具有如式(Ia)中关于相应的基团/变量所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
[1383] 在第139个具体实施方案中，本发明第一或第二个方面的式(I)化合物是下式的化合物：
[1384]
[1385] 或其可药用盐、溶剂化物或前药；
[1386] 其中RX是基团RX1并且RY是基团RY1；
[1387] 并且其中上述结构式中的其他基团/变量，尤其包括 A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、RX1、RX2和n具有关于式(I)中的相应基团/变量所描述和定义的相同含义，包括相同的优选含义。
[1388] 本发明还涉及如下新的化合物：
[1389] 9-溴-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮；
[1390] 9-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-6,1’-环丁烷]-4-酮；
[1391] 9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮；
[1392] 9-(6-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-6,1’-环丁烷]-4-酮；
[1393] 以及这些化合物中任一化合物的可药用盐、溶剂化物和前药。
[1394] 上述新化合物均可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防如本文参考式(I)或(Ia)化合物所述的与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平
或信号转导的改变影响的病症，例如帕金森病。本文针对式(I)或(Ia)化合物提供的详细描述，尤其包括针对式(I)或(Ia)化合物所述的任何治疗用途，因此也适用于上述新化合物。
[1395] 对于合成化学领域的技术人员而言，制备通式(I)或(Ia)化合物的各种路线将是显而易见的。例如，本发明的化合物可以按照实施例部分详细描述的或与之类似的合成路线进行制备。具体地讲，通式(I)或(Ia)化合物及其可药用盐可以按照如下流程中描述的方法(或与之类似的方法)合成，其中X1和X2独立地表示卤素，M表示金属并且R表示通式(I)或(Ia)的相应位置上的任何基团。应当理解的是，这些流程解释了式(I)或(Ia)化合物的制备，因此，这些基团R根据通式(I)或(Ia)中相同连接位置上的相应基团进行定义。此外，当以下流程中示出取代基R1和/或取代基R5时，应当理解，根据式(I)或(Ia)的定义，尤其包括变量n和m的定义(为简单起见，在这些流程中省略了n和m)，可以存在一个或多个(或不存在)相应的取代基R1和/或R5。
[1396] 中间体C可以通过杂芳环A和环B之间的芳香族亲核取代得到。随后使C同时完成Kulinkovich-Szymoniak环丙烷化-内酰胺化形成核心结构D。将中间体D烷基化生成本发明的实施例化合物(F)。可将实施例的化合物进一步通过本领域公知的方法进行修饰。例如，可以通过与金属试剂G的交叉偶联反应引入R1基团，从而生成不同的实施例化合物H(流程
1)。
[1397] 流程1:
[1398]
[1399] 从任何杂芳族苄基胺I开始，可以通过首先形成酰胺键得到中间体K来获得7元二氮杂 酮环。随后的分子内芳族亲核取代可用于闭环，从而得到实施例化合物F和H(流程
2)。
[1400] 流程2:
[1401]
[1402] 带有硼酸或酯的任何芳族或杂芳族环可以通过C-C交叉偶联反应对A进行取代。然后，可以按照与流程1中描述的顺序相类似的3步顺序得到H1(流程3)：
[1403] 流程3:
[1404]
[1405] C-C交叉偶联反应的反应物对可以对调，从而提供更多不同的(杂)芳族化合物：带有硼酸或酯的A2与B2偶联生成C2。随后使用E2进行还原胺化并就地环化可以给出实施例化合物F2(流程4)：
[1406] 流程4:
[1407]
[1408] 或者，可以从被保护的苄基胺A3开始获得相同的实施例化合物F2。与B2的C-C交叉偶联反应可提供中间体C3，然后将其进行保护基去除和环化反应以提供实施例化合物F2(流程5)。实施例化合物F2与金属试剂G(流程5中未示出)的交叉偶联反应可用于制备实施例化合物H2(与流程4中所示的方式相同)。
[1409] 流程5:
[1410]
[1411] 除了流程5以外，当N保护的苄基胺I1与硼酸或酯B1偶联时，可以获得类似的中间体C3和F2。当R2和/或R3不是氢原子时，采用该方法(流程6)。
[1412] 流程6:
[1413]
[1414] 可以将间位为N且在邻位被卤素X3取代的中间体B3(杂芳族硼酸或酯)与苄基胺I1偶联形成中间体C4。然后，卤素X3可以进行亲核或催化氰化，然后进行顺利的腈水解以提供中间体酰胺D4。最后，可以去除保护基并就地环化，从而获得在间位带有N的中间体F2(流程
7)。
[1415] 流程7:
[1416]
[1417] 当中间体B3不带有任何卤素X3(X3＝H)时，发生交叉偶联反应以形成中间体C4，并且氮原子被氧化以提供N-氧化物中间体C4'。然后，可以实现亲核氰化，然后顺利进行腈水解，得到中间体D4(流程8)。
[1418] 流程8:
[1419]
[1420] 可以使用本领域已知的方法引入除Z＝O以外的其他Z基团。例如，可以在后期通过使实施例化合物F或H与Lawesson试剂反应而引入Z＝S，并且使用相应的伯胺H2N-RZ和脱硫试剂例如二氧化汞从Z＝S引入Z＝N(-RZ)。
[1421] 除非另有明确说明，以下定义适用于本说明书。
[1422] 本文中所用的术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
[1423] 术语“脂环族的”与环状基团结合使用，其指相应的环状基团是非芳香族的。
[1424] 本文中所用的术语“烷基”是指单价的饱和无环(即，非环状的)烃基，其可以是直链或支链的。因此，“烷基”基团不包括任何碳碳双键或任何碳碳三键。“C1-C10烷基”是指含有1至10个碳原子的烷基基团。优选的烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)或丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，术语“烷基”优选是指C1-C6烷基，更优选是指C1-C4烷基，进一步更优选甲基或乙基，最优选甲基。
[1425] 本文中所用的术语“链烯基”是指单价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)碳碳双键，但不含任何碳碳三键。术语“C2-C10链烯基”是指含有2至10个碳原子的链烯基。优选的链烯基基团的实例是乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如，丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如，异戊二烯基)。除非另有定义，术语“链烯基”优选是指C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。
[1426] 本文中所用的术语“炔基”是指单价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳碳三键以及任选的一个或多个碳碳双键。术语“C2-C10炔基”是指含有2至10个碳原子的炔基。优选的炔基基团的实例是乙炔基、丙炔基(例如，炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选是指C2-C6炔基，更优选C2-C4炔基。
[1427] 本文中所用的术语“亚烷基”是指烷烃二基，即，二价的饱和无环烃基，其可以是直链或支链的。“C1-C10亚烷基”是指含有1至10个碳原子的亚烷基。优选的亚烷基基团的实例是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如，-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，术语“亚烷基”优选是指C1-C6亚烷基，更优选C1-C4亚烷基(尤其包括直链C1-C4亚烷基)，进一步更优选亚甲基或亚乙基，首先亚甲基。
[1428] 本文中所用的术语“亚链烯基”是指烯烃二基，即，二价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳碳双键，但不包含任何碳碳三键。“C2-C10亚链烯基”是指含有2至10个碳原子的亚链烯基。除非另有定义，术语“亚链烯基”优选是指C2-C6亚链烯基，更优选C2-C4亚链烯基(尤其包括直链C1-C4亚链烯基)。
[1429] 本文中所用的术语“亚炔基”是指炔烃二基，即，二价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳碳三键以及任选的一个或多个碳碳双键。“C2-C10亚炔基”是指含有2至10个碳原子的亚炔基。除非另有定义，术语“亚炔基”优选是指C2-C6亚炔基，更优选C2-C4亚炔基(尤其包括直链C1-C4亚炔基)。
[1430] 本文中所用的术语“芳基”是指芳香族烃环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环体系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合的环中至少有一个是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥接的环中至少有一个是芳香族的)。“芳基”可以是指，例如苯基、萘基、二氢萘基(即，1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即，1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如，1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，“芳基”优选含有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，进一步更优选是指苯基或萘基，最优选是指苯基。
[1431] 本文中所用的术语“杂芳基”是指芳香族环状基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环体系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合的环中至少有一个是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥接的环中至少有一个是芳香族的)，其中所述的芳香族环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且进一步地，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述芳香族环基团中所包含的各个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4个并且在相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂芳基”可以是指例如噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(例如，
2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异苯并吡喃基(例如，1H-2-苯并吡喃基)、苯并吡喃酮基(chromonyl)、夹氧杂蒽基、二苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吡咯基(例如，1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如，3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、 唑基、异 唑基、 二唑基(例如，1,2,4- 二唑基、1,2,5- 二唑基(即，呋咱基)或1,3,4- 二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、
1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩 嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异 唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并 唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即，苯并噻吩基)、三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑基、2H-
1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如，1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、
1,3-苯并二氧杂环戊烯、苯并二氧杂环己基(例如，1,3-苯并二氧杂环己基或1,4-苯并二氧杂环己基)或香豆素基(coumarinyl)。除非另有定义，术语“杂芳基”优选是指5至14元的(更优选5至10元的)单环或稠合环系，其中包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；进一步更优选地，“杂芳基”是指5或6元的单环，其中包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，术语“杂芳基”特别优选是指吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基或嘧啶基。
[1432] 本文中所用的术语“环烷基”是指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)。“环烷基”可以是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基或金刚烷基。除非另有定义，“环烷基”优选是指C3-C11环烷基，更优选是指C3-C7环烷基。特别优选的“环烷基”是含有3至7个环原子的单环饱和烃环(例如，环丙基或环己基)。
[1433] 本文中所用的术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)，其中所述的环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且进一步地，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和环基团中所包含的各个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4个并且在相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烷基”可以是指例如，氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基(例如，1,4-二氮杂环庚基)、 唑烷基、异 唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己基、氧杂环庚基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基(即，硫杂环戊基)、1,3-二硫杂环戊基、硫杂环己基、硫杂环庚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选是指3至11元的饱和环基团，其是单环或稠合的环系(例如，由两个稠合的环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指5至7元的饱和单环基团，其含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，“杂环烷基”进一步优选是指四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
[1434] 本文中所用的术语“环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳香族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)，其中所述的烃环基团含有一个或多个(例如，一个或两个)碳碳双键并且不包含任何碳碳三键。“环烯基”可以是指例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选是指C3-C11环烯基，并且更优选是指C3-C7环烯基。特别优选的“环烯基”是单环不饱和的脂环族烃环，其含有3至7个环原子并且含有一个或多个(例如，一个或两个；优选一个)碳碳双键。
[1435] 本文中所用的术语“杂环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳香族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)，其中所述的环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述的环基团包含至少一个相邻环原子间的双键并且不包含任何相邻环原子间的三键。例如，所述不饱和的脂环族环基团中所包含的各个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4个并且在相应的含杂原子的环中至少有
一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烯基”可以是指例如，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基(即，4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如，2H-噻喃基或4H-噻喃基)、八氢喹啉基(例如，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如，1,2,3,4,
5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，“杂环烯基”优选是指3至11元的不饱和脂环族(非芳香族)环基团，其是单环或稠合的环系(例如，由两个稠合的环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基团包含至少一个相邻环原子间的双键并且不包含任何相邻环原子间的三键；更优选地，“杂环烯基”是指5至7元的单环不饱和非芳香族环基团，其含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基团包含至少一个相邻环原子间的双键并且不包含任何相邻环原子间的三键。
[1436] 本文中所用的术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
[1437] 本文中所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个，更优选1至3个)卤素原子取代的烷基，所述卤素原子独立地选自氟、氯、溴和碘，并且优选全部是氟原子。应当理解的是，卤素原子的最大数量受可以利用的连接位点的数量的限制，因此取决于卤代烷基的烷基部分中所包含的碳原子数。“卤代烷基”可以是指例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
[1438] 在本说明书中，有各种各样的基团被称为是“任选取代的”。通常，这些基团可以带有一个或多个取代基，例如，一个、两个、三个或四个取代基。应当理解的是，取代基的最大数量受被取代的部分上可以利用的连接位点的数量的限制。除非另有定义，在本说明书中提到的“任选取代的”基团优选带有不超过两个取代基，特别是可以带有仅仅一个取代基。此外，除非另有定义，优选任选的取代基不存在，即，相应的基团是未取代的。
[1439] 本文中所用的术语“任选的”、“任选地”和“可/可以”表示所指的特征可以存在但也可以不存在。当使用术语“任选的”、“任选地”和“可/可以”时，本发明具体涉及所有两种可能性，即，相应的特征存在，或者相应的特征不存在。例如，表述“X任选地被Y取代”(或者“X可以被Y取代”)表示X或者被Y取代或者是未取代的。同样，如果组合物的一种成分被指明为是“任选的”，则本发明具体涉及所有两种可能性，即，相应的组分存在(包含在组合物中)或者在组合物中不存在相应的组分。
[1440] 本领域技术人员可以理解，式(I)或(Ia)化合物中所包含的取代基可以通过相应的具体取代基上的多种不同位置与相应化合物的其余部分连接。除非另有定义，各种具体取代基的优选的连接位置如实施例中所示。
[1441] 本文中所用的术语“约”优选是指指定数值的±10％，更优选指定数值的±5％，特别是确切的指定数值。
[1442] 除非另有明确说明或者与上下文相矛盾，否则本文中所用的术语“包含”(或“含有”)的含义是“尤其含有”，即，“除其他任选的元素外，还含有”。此外，该术语还包括狭义的含义“基本由……组成”和“由……组成”。例如，术语“A包含B和C”的含义是“A尤其包含B和C”，其中A可含有其他任选的元素(例如，还包括“A包含B、C和D”)，但该术语也包括“A基本由B和C组成”的含义以及“A由B和C组成”的含义(即，在A中不包含除B和C之外的其他成分)。
[1443] 在下文中，当提到通式(I)化合物时，其所指的是根据本发明第一和/或第二个方面的式(I)化合物。同样，在提到任何式(Ia)化合物时，其所指的是根据本发明第一和/或第二个方面的式(Ia)化合物。
[1444] 通式(I)或(Ia)的化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括几何异构体(或顺反异构体)、对映异构体、阻转异构体和非对映异构体)或互变异构体。本发明化合物的所有这些异构体都被认为是本发明的一部分，无论是混合物的形式还是纯的或基本上纯的形式。对于立体异构体，本发明包括本发明化合物的混合物(如外消旋形式)和分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法来拆分，例如，非对映异构体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。
[1445] 本发明的范围还包括其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素所取代的通式(I)或(Ia)的化合物。例如，本发明包括其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘
2
原子(即 H；也被称为“D”)取代的式(I)或(Ia)的化合物。因此，本发明还包括富含氘的式(I)或(Ia)化合物。天然存在的氢是同位素混合物，其包含约99.98mol％的氢-1(1H)和约
0.0156mol％的氘(2H或D)。使用本领域已知的氘化技术，可以增加式(I)或(Ia)化合物中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，式(I)或(Ia)化合物或在式(I)或(Ia)化合物的合成中使用的反应物或前体化合物可以使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其它合适的氘化技术描述在：Atzrodt J等人,Bioorg Med Chem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,
2010；Modvig A等人,J Org Chem,79,5861-5868,2014。氘的含量可以用质谱或核磁共振谱来确定。除非特别指出，否则优选式(I)或(Ia)化合物不富集氘。因此，优选在式(I)或(Ia)化合物中存在天然的氢原子或1H氢原子。本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I取代的式(I)或(Ia)化合物。
这些化合物可以用作正电子发射断层扫描(PET)中的示踪剂或成像探针。因此，本发明包括：(I)或(Ia)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子取代的式(I)或(Ia)化合物，(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子取代的式(I)或(Ia)化合物，(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子取代的式(I)或(Ia)化合物，(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子取代的式(I)或(Ia)化合物，(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子取代的式(I)或(Ia)化合物，
(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子取代的式(I)或(Ia)化合物，(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子取代的式(I)或(Ia)化合物，和(viii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子取代的式(I)或(Ia)化合物。通常，优选式(I)或(Ia)化合物中的原子没有被特定同位素取代。
[1446] 本发明的范围包括通式(I)或(Ia)化合物的所有可药用盐的形式，所述的可药用盐可以通过例如，将携带易被质子化的孤对电子的原子例如氨基用无机或有机酸质子化来形成，或形成羧酸基团与本领域公知的生理可接受的阳离子的盐的形式。示例性的碱加成盐包括，例如，碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铵盐；脂肪族胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐如N,N-二苄基乙二胺盐、benetamine盐；杂环芳香胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。示例性的酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(如，例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。优选的式(I)或(Ia)化合物的可药用盐是盐酸盐。
[1447] 此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的通式(I)或(Ia)化合物的固体形式，包括例如与水的溶剂化物例如水合物，或与有机溶剂例如甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物，即甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或是任何结晶形式(即，任何多晶型)或无定形的形式。应当理解，所述式(I)或(Ia)化合物的溶剂化物还包括式(I)或(Ia)化合物的可药用盐的溶剂化物。
[1448] 通式(I)或(Ia)化合物的可药用前药是具有化学可裂解或代谢可裂解基团的衍生物，并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的式(I)或(Ia)化合物。式(I)或(Ia)化合物的前药可以以常规方式利用化合物的官能团例如氨基、羟基或羧基来形成。前药衍生物形式通常具有溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体中延迟释放的优点(参见Bundgaard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier，阿姆斯特丹1985)。前药包括本领域技术人员所熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。当通式(I)或(Ia)的化合物具有羧基时，通过将羧基与合适的醇反应而制备的酯衍生物或通过将羧基与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物是示例性的前药。作为前药的一种特别优选的酯衍生物是甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯或N,N-二乙基乙醇酰胺基酯(N,N-
diethylglycolamidoester)。当式(I)或(Ia)化合物具有羟基时，通过将羟基与合适的酰基卤化物或合适的酸酐反应制备的酰氧基衍生物是示例性的前药。作为前药的一种特别优选的酰氧基衍生物是-OC(＝O)-CH3、-OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-C3H7、-OC(＝O)-(叔丁基)、-OC(＝O)-C15H31、-OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。当式(I)或(Ia)化合物具有氨基时，将氨基与合适的酸卤化物或合适的混合酸酐反应制备的酰胺衍生物是示例性的前药。作为前药的一种特别优选的酰胺衍生物是-NHC(＝O)-(CH2)
2OCH3或-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3。
[1449] 通式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药可以以化合物本身的形式给药，或者可以配制成药物。在本发明的范围内，药物组合物包含作为活性成分的一种或多种通式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。药物组合物可任选地包含一种或多种可药用的赋形剂，如载体、稀释剂、填料、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂。
[1450] 药物组合物还可以包含一种或多种溶解度增强剂，例如聚(乙二醇)，包括分子量在约200至约5000Da范围内的聚(乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠，或它们的任何组合。
[1451] 药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术配制，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(第二十版)中公布的技术。药物组合物可配制成用于口服、胃肠外给药的剂型，如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、直肠、鼻腔、局部、气雾剂或阴道给药。
口服给药剂型包括包衣片剂和未包衣片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、含片、锭剂、溶液剂、乳剂、混悬液、糖浆、酏剂、用于重建的粉剂和颗粒剂、可分散的粉剂和颗粒剂、药物口香糖、咀嚼片和泡腾片。胃肠外给药的剂型包括溶液、乳剂、混悬液、分散液和用于重建的粉剂和颗粒剂。乳剂是胃肠外给药的优选剂型。直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和胚珠。鼻腔给药的剂型可以通过吸入和吹入，例如通过计量吸入器进行给药。局部给药的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、药膏、贴剂和透皮给药系统。
[1452] 通式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，或上述的药物组合物，可以通过任何方便的给药途径对个体给药，无论是系统性的/外周的还是在所需的作用部位给药，所述给药途径包括但不限于如下的一种或多种：口服(例如，片剂、胶囊或可服用的溶液)、局部(例如，经皮、鼻内、眼、颊和舌下)、胃肠外(例如，使用注射技术或输液技术，并且包括，例如，通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下腔或胸骨内注射，例如，通过皮下或肌肉内植入植入物)、肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口腔或鼻子)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内)、直肠和阴道给药。优选式(I)或(Ia)化合物或相应的药物组合物口服给药(特别是经口摄入或吞服给药)。
[1453] 如果所述化合物或药物组合物通过胃肠外给药，则所述给药的实例包括如下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药化合物或药物组合物，和/或通过使用输液技术给药。对于胃肠外给药，该化合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其他物质，例如，足够的盐或葡萄糖使溶液与血液等渗。如果需要的话，水溶液应当适当缓冲(优选缓冲至pH 3到9)。在无菌条件下制备合适的胃肠外制剂很容易通过本领域技术人员所熟知的标准药物技术来完成。
[1454] 所述化合物或药物组合物也可以以片剂、胶囊剂、胚珠、酏剂、溶液或混悬液的形式口服给药，其可含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控释应用。
[1455] 片剂可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，还可以包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填料。就此而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量的聚乙二醇。对于含水混悬液和/或酏剂，该试剂可以与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，与乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，以及它们的组合形式相组合。
[1456] 所述化合物或药物组合物也可通过缓释系统给药。合适的缓释组合物的实例包括成形制品形式的半渗透性聚合物基质，例如薄膜或微胶囊。缓释基质包括例如聚乳酸(美国专利第3773919号)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸共聚物(Sidman,U.等人,Biopolymers 22:547-556(1983))、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(R.Langer等人,
J.Biomed.Mater.Res.15:167-277(1981)和R.Langer,Chem.Tech.12:98-105(1982))、乙
烯-乙酸乙烯酯(R.Langer等人,出处同上)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133988)。缓释药物组合物还包括脂质体包封的化合物。含有本发明化合物的脂质体可通过本领域已知的方法制备，例如，在DE3218121；Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)82:3688-3692(1985)；
Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)77:4030-4034(1980)；EP0052322；EP0036676；
EP088046；EP0143949；EP0142641；日本专利申请83-118008；美国专利第4,485,045和4,
544,545号；和EP0102324中的任何一篇中描述的方法。
[1457] 或者，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓的形式施用，或者可以以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或爽身粉的形式局部应用。本发明的化合物也可以皮肤或透皮给药，例如，利用皮肤贴剂进行给药。
[1458] 所述化合物或药物组合物也可通过肺途径、直肠途径或眼途径进行给药。对于眼科使用，它们可以在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微细混悬液，或者优选地，在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液，任选地与防腐剂例如苄基氯化铵组合使用。或者，它们可以配制成软膏，如凡士林。
[1459] 对于局部应用于皮肤，所述化合物或药物组合物可配制为含有悬浮或溶解于例如具有下列一种或多种成分的混合物中的活性化合物的合适软膏：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，它们可以被配制成合适的乳液或乳膏，悬浮或溶解于例如一种或多种以下成分的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二醇、苄醇和水。
[1460] 通常，医师将确定最适合于单个个体的实际剂量。对于任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可以改变并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药用联用、具体病症的严重程度以及接受治疗的个体。
[1461] 向人类(约70公斤体重)给药、特别是口服给药通式(I)或(Ia)化合物的建议但非限制性剂量可为每单位剂量0.05至2000mg，优选0.1mg至1000mg活性成分。单位剂量可以每天给药例如1至4次。单位剂量也可以每周给药1至7次，例如，每天不超过一次给药。剂量取决于给药途径。可以理解，根据患者/个体的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度，有可能需要对剂量进行常规改变。精确的剂量和给药途径最终取决于主治医生或兽医。
[1462] 本发明的式(I)或(Ia)化合物或相应的药物组合物可以以单一疗法给药(例如，不同时给予任何其他治疗剂，或者不同时给予任何针对准备用式(I)或(Ia)化合物治疗或预防的相同疾病的其他治疗剂)。然而，式(I)或(Ia)化合物或包含相应化合物的药物组合物也可以与一种或多种其他治疗剂组合给药。如果将式(I)或(Ia)化合物与对相同疾病或病症具有活性的第二种治疗剂组合使用，则每种化合物的剂量可能与单独使用相应化合物时的剂量不同，特别是可以使用每种化合物的较低剂量。式(I)或(Ia)化合物与一种或多种其他治疗剂的组合可包括同时/共同施用式(I)或(Ia)化合物和其他治疗剂(在单一的药物制剂中或在不同的药物制剂中)，或将式(I)或(Ia)化合物和其他治疗剂顺序/分开给药。如果是顺序给药，则可以首先给药本发明的式(I)或(Ia)化合物，也可以首先给药一种或多种其他治疗剂。如果是同时给药，则一种或多种其他治疗剂可以与式(I)或(Ia)化合物包含在相同的药物制剂中，或者可将它们以一种或多种不同(单独)的药物制剂一起给药。
[1463] 为了治疗或预防帕金森病，式(I)或(Ia)化合物或包含式(I)或(Ia)化合物的药物组合物也可以与一种或多种其他抗帕金森药联合给药。所述其他抗帕金森药可以例如选自左旋多巴、甲左多巴(melevodopa)、乙左旋多巴(etilevodopa)、屈西多巴、aplindore、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多帕、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、pardoprunox、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、拉多替吉(ladostigil)、拉扎贝胺(lazabemide)、莫非吉兰(mofegiline)、帕吉林、雷沙吉兰、司来吉兰(selegiline)、恩他卡朋、硝替卡朋、托卡朋(tolcapone)、苄丝肼、卡比多巴、甲基多巴、苯扎托品(benzatropine)、比哌立登(biperiden)、波那普林(bornaprine)、氯苯沙明、赛克立明(cycrimine)、右苄替米特(dexetimide)、茶苯海明、苯海拉明、乙苯海拉明(etanautine)、乙苯托品
(etybenzatropine)、马扎替可(mazaticol)、美噻吨(metixene)、薁芬那君
(orphenadrine)、芬格鲁胺(phenglutarimide)、吡咯庚汀(piroheptine)、丙环定
(procyclidine)、普罗吩胺(profenamine)、苯海索(trihexyphenidyl)、曲帕替平
(tropatepine)、金刚烷胺、布地平(budipine)、美金刚、甲基黄嘌呤、金刚乙胺、UWA-101以及任何这些药物的可药用盐和溶剂化物。
[1464] 因此，本发明涉及用于治疗或预防帕金森病的式(I)或(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，或包含任何前述实体和可药用赋形剂的药物组合物，其中所述化合物或药物组合物用于与一种或多种其他抗帕金森病药物(例如，上述一种或多种特定的抗帕金森病药物)联合使用。本发明的化合物或药物组合物与一种或多种其他抗帕金森药的联合给药可以通过例如同时/共同给药(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)或通过顺序/分开给药来实现。
[1465] 个体或患者，例如需要治疗或预防的个体，可以是动物(例如，非人类动物)、脊椎动物、哺乳动物(例如，非人类哺乳动物)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如，小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、类人猿(例如猴子或猿)、猴子(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。在本发明的上下文中，特别设想所要治疗的动物是经济、农学或科学上重要的动物。科学上重要的生物包括但不限于老鼠、大鼠和兔子。低级生物，例如果蝇如黑腹果蝇(Drosophila melagonaster)和线虫类如秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)，也可用于科学方法。农学上重要的动物的非限制性例子是绵羊、牛和猪，而猫和狗可以被认为是经济上重要的动物。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人类或非人类哺乳动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，个体/患者是人。
[1466] 如本文所使用的术语“治疗”病症、障碍或疾病是本领域众所周知的。“治疗”病症、障碍或疾病意味着怀疑或者已经在患者/个体中诊断出障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/个体通常显示特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状况(即诊断障碍或疾病)。
[1467] 病症、障碍或疾病的治疗可以例如导致病症、障碍或疾病的进展停止(例如，无症状的恶化)或障碍或疾病的进展延迟(如果进展停止仅仅是暂时性的)。治疗也可导致患有病症、障碍或疾病的个体/患者的部分响应(例如症状缓解)或完全响应(例如症状消失)。病症、障碍或疾病的缓解可以例如导致障碍或疾病的进展停止或障碍或疾病的进展延迟。这种部分或完全响应可能伴随着复发。应当理解的是，个体/患者可能经历对治疗的广泛响应(例如，如上所述的示例性响应)。
[1468] 病症、障碍或疾病的治疗尤其是包括治疗性治疗(优选导致完全响应并最终治愈障碍或疾病)和姑息治疗(包括症状缓解)。
[1469] 如本文所使用的术语“预防”病症、障碍或疾病是本领域众所周知的。例如，怀疑易患本文所定义的病症、障碍或疾病的患者/个体尤其可以从病症或疾病的预防中获益。所述个体/患者可能对一种病症、障碍或疾病有易感性或患病倾向，包括但不限于遗传易感性。这种易感性可以通过标准检测来确定，例如使用遗传标记或表型指标。应当理解，根据本发明预防的病症、障碍或疾病尚未被诊断或不能在所述患者/个体中被诊断(例如，所述患者/个体没有显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在任何临床和/或病理症状被诊断或确定或者可以被诊断或确定之前由主治医师使用本发明的化合物。
[1470] 应当理解，本发明具体涉及这里描述的特征和实施方案的每一种组合，包括一般和/或优选的特征/实施方案的任意组合。特别地，本发明具体涉及在通式(I)或(Ia)中包含的各种基团和变量的含义(包括一般和/或优选的含义)的每一种组合。
[1471] 在本说明书中，引用了许多文献，包括专利申请和生产商的手册。虽然并不认为这些文献所披露的内容与本发明的专利性有关，但其全部内容以引用方式纳入本文。更具体地说，所有参考文献都以相同的程度通过引用被纳入，就如同每个单独的文献被特定和单独地指示为通过引用被纳入一样。
[1472] 本发明具体涉及如下各项:
[1473] 1.用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的通式(Ia)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
[1474]
[1475] 其中:
[1476] A是芳基或杂芳基；
[1477] B是芳基或杂芳基；
[1478] X和Y各自独立地是N或C；
[1479] Z是O、S或N(-RZ)；
[1480] 各 独立地是单键或双键，其中如果X和Y之一或同时是N，则X和Y之间的键是单键；
[1481] RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
[1482] 各R1独立地是基团-L1-R11；
[1483] 各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
C10卤代烷基、-CN、-OR 、-NR R 、-COR 、-COOR 、-OCOR 、-CONR R 、-NR COR 、-SR 、-SOR12、-SO2R12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
[1484] 各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，其中如果R11是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C1011 13
烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L -R ；
[1485] 各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在同一氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基；
[1486] 各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
[1487] 各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
[1488] n是0至4的整数；
[1489] R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
[1490] R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者
[1491] R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)；
[1492] R4选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，其中如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基；
[1493] 各R5独立地是基团-L5-R51；
[1494] 各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-52 52 52 52 52 52 52 52 52 52 52
C10卤代烷基、-CN、-OR 、-NR R 、-COR 、-COOR 、-OCOR 、-CONR R 、-NR COR 、-SR 、-SOR52、-SO2R52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
[1495] 各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-51 53 51
SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L -R ，并且进一步地，其中如果R是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53；
[1496] 各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在同一氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基；
[1497] 各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
[1498] 各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；并且
[1499] m是0至3的整数；
[1500] 条件是，如果A是苯基，X是N，Y是C，X和Y之间的键 是单键并且B是杂芳基，则所述杂芳基不是由碳和氮环原子组成的5元单环杂芳基；
[1501] 并且进一步的条件是，如果A是苯基，R2和R3均是氢，R4是甲基，Z是O，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，m是1，L5不是键并且R51是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，则B不是噻唑基；.
[1502] 其中所要治疗或预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
[1503] 2.用于治疗和/或预防帕金森病的第1项所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
[1504] 3.第1项所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基。
[1505] 4.用作药物的第3项的化合物。
[1506] 5.用作药物的第1项所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中A是杂芳基，所述杂芳基不是嘧啶基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
[1507] 6.第5项所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，其中从式(Ia)中排除如下化合物：
[1508]
[1509] 7.用作药物的第1项所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中B是杂芳基，所述杂芳基不是吲哚基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
[1510] 8.第7项所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中，如果A是苯基，X和Y均是C，Z是O，R2和R3均是氢，R4是甲基或叔丁基，n是0或1，R1(如果存在的话)是甲基，m是0或1并且R5(如果存在的话)是甲基，则B不是吡啶基；
[1511] 并且其中，如果A是苯基，X和Y均是C，X和Y之间的键 是双键，Z是O，R2和R3之一是氢并且R2和R3中的另一个是甲基，R4是异丙基，并且n是0，则B不是喹啉基或1,4-二氢喹啉基；并且进一步地，其中从式(Ia)中排除如下化合物：
[1512]
[1513] 9.用于第1、2、4或7任意一项的用途的化合物或第3或8项的化合物，其中A是苯基或单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子。
[1514] 10.用于第1、2、4或7任意一项的用途的化合物或第3或8项的化合物，其中A是苯基。
[1515] 11.用于第1、2、4、5或7任意一项的用途的化合物或第3、6或8任意一项的化合物，其中A是单环5-或6元杂芳基，其中所述5元杂芳基的1、2或3个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子，并且其中所述6元杂芳基的1、2、3或4个环原子是氮原子并且其余的环原子是碳原子。
[1516] 12.用于第1、2、4或5任意一项或其从属项9-11的任意一项的用途的化合物或第3或6项或其从属项9-11的任意一项的化合物，其中B是苯基或单环5-或6元杂芳基。
[1517] 13.用于第1、2、4、5或7任意一项或其从属项9-11的任意一项的用途的化合物或第3、6或8项或其从属项9-11的任意一项的化合物，其中B是单环5-或6元杂芳基。
[1518] 14.用于第1、2、4、5、7或9-13任意一项的用途的化合物或第3、6或8-13任意一项的化合物，其中X和Y均是C。
[1519] 15.用于第1、2、4、5、7或9-14任意一项的用途的化合物或第3、6或8-14任意一项的化合物，其中Z是O。
[1520] 16.用于第1、2、4、5、7或9-15任意一项的用途的化合物或第3、6或8-15任意一项的化合物，其中各L1独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。
[1521] 17.用于第1、2、4、5、7或9-16任意一项的用途的化合物或第3、6或8-16任意一项的11
化合物，其中各R 独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，其中如果R11是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[1522] 18.用于第1、2、4、5、7或9-17任意一项的用途的化合物或第3、6或8-17任意一项的化合物，其中n是1或2。
[1523] 19.用于第1、2、5或7任意一项或其从属项9-18的任意一项的用途的化合物或第6或8项或其从属项9-18的任意一项的化合物，其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基，或者R2和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)。
[1524] 20.用于第1、2、4、5、7或9-18任意一项的用途的化合物或第3、6或8-18任意一项的化合物，其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基。
[1525] 21.用于第20项的用途的化合物或第20项的化合物，其中R2和R3相互连接从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。
[1526] 22.用于第1、2、5或7任意一项或其从属项9-19的任意一项的用途的化合物或第6或8项或其从属项9-19的任意一项的化合物，其中R2和R3均是氢。
[1527] 23.用于第1、2、4、5、7或9-22任意一项的用途的化合物或第3、6或8-22任意一项的化合物，其中R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4卤代烷基)、-CN、-OH和-O(C1-C4烷基)。
[1528] 24.用于第23项的用途的化合物或第23项的化合物，其中R4是甲基。
[1529] 25.用于第1、2、4、5、7或9-24任意一项的用途的化合物或第3、6或8-24任意一项的化合物，其中各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。
[1530] 26.用于第1、2、4、5、7或9-25任意一项的用途的化合物或第3、6或8-25任意一项的51
化合物，其中各R 独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，其中如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[1531] 27.用于第1、2、4、5、7或9-24任意一项的用途的化合物或第3、6或8-24任意一项的化合物，其中m是0。
[1532] 28.用于第1或2项的用途的化合物，其中所述化合物选自:
[1533] 2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1534] 2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1535] 2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1536] 9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1537] 9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1538] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1539] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1540] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1541] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1542] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1543] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[1544] 9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1545] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1546] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1547] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1548] 10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1549] 10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1550] 3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1551] 3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1552] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1553] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
[1554] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1555] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1556] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1557] 10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1558] 3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1559] 3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1560] 3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1561] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1562] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1563] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1564] 3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1565] 3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1566] 10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1567] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1568] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1569] 3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1570] 10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1571] 2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1572] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1573] 10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1574] 2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1575] 2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1576] 2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1577] 10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1578] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1579] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1580] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1581] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1582] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1583] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[1584] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1585] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1586] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1587] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1588] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
[1589] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1590] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1591] 9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1592] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1593] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1594] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1595] 2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1596] 3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1597] 2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1598] 3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1599] 2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1600] 3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1601] 9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1602] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1603] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1604] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮；
[1605] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[1606] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[1607] 及其可药用盐、溶剂化物和前药。
[1608] 29.第3项的化合物或用于第4项的用途的化合物，其中所述化合物选自:
[1609] 2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1610] 2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1611] 2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1612] 9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1613] 9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1614] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1615] 10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1616] 10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1617] 3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1618] 3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮；
[1619] 10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1620] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1621] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1622] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1623] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1624] 9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1625] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1626] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1627] 及其可药用盐、溶剂化物和前药。
[1628] 30.用于第5项的用途的化合物或第6项的化合物，其中所述化合物选自:
[1629] 2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1630] 2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1631] 2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1632] 9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1633] 9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1634] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1635] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1636] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1637] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1638] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1639] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[1640] 9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1641] 及其可药用盐、溶剂化物和前药。
[1642] 31.用于第7项的用途的化合物或第8项的化合物，其中所述化合物选自:
[1643] 2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1644] 2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1645] 2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1646] 9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1647] 9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮；
[1648] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1649] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1650] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1651] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1652] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1653] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[1654] 9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1655] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1656] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1657] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1658] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
[1659] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1660] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1661] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1662] 10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1663] 3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1664] 3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1665] 3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1666] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1667] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1668] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1669] 3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1670] 3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1671] 10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1672] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1673] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1674] 3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1675] 10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1676] 2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1677] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1678] 10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1679] 2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1680] 2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1681] 2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1682] 10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1683] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1684] 10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1685] 10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1686] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮；
[1687] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1688] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1689] 3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈；
[1690] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1691] 9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1692] 5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1693] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1694] 3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈；
[1695] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1696] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮；
[1697] 9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1698] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1699] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1700] 2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1701] 2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1702] 3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1703] 2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1704] 3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1705] 2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1706] 3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮；
[1707] 9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1708] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1709] 2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
[1710] 10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮；
[1711] 10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[1712] 6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂-5-酮；
[1713] 及其可药用盐、溶剂化物和前药。
[1714] 32.包含第3至8项任意一项或其从属项9-27或29-31任意一项所定义的化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
[1715] 33.用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的第3至8项任意一项或其从属项9-27或29-31任意一项所定义的化合物。
[1716] 34.第3至8项任意一项或其从属项9-27或29-31任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的药物中的用途。
[1717] 35.治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的个体施用第3至8项任意一项或其从属项9-27或29-31任意一项所定义的化合物或第32项的药物组合物。
[1718] 36.用于第33项的用途的化合物或用于第33项的用途的药物组合物或第34项的用途或第35项的方法，其中所要治疗或预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；多发性硬化和其他神经系统脱髓鞘疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；内分泌和代谢疾病；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；和癌症。
[1719] 37.第1-31项任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防选自下列的病症：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；
运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；
肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；
情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
[1720] 38.第1-31项任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防选自下列的病症的药物中的用途：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
[1721] 39.在个体中治疗和/或预防病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用第1-31项任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物，其中所述病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病和运动障碍；运动神经元疾病；肌萎缩性侧索硬化症；神经退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；婴儿脑性瘫痪；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；以及肠易激综合征。
[1722] 40.第1-31项任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防帕金森病。
[1723] 41.第1-31项任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的药物中的用途。
[1724] 42.在个体中治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用第1-31项任意一项所定义的化合物或包含所述化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
[1725] 43.用于第1、2、4、5、7、9-24、28-31、33、36、37或40项任意一项的用途的化合物或用于第33、36、37或40项任意一项的用途的药物组合物或第34、36、38或41项任意一项的用途或第35、36、39或42项任意一项的方法，其中所要治疗的个体是人。
[1726] 44.用于第1、2、4、5、7、9-24、28-31、33、36、37、40或43项任意一项的用途的化合物或用于第33、36、37、40或43项任意一项的用途的药物组合物或第34、36、38、41或43项任意一项的用途或第35、36、39、42或43项任意一项的方法，其中的化合物或药物组合物或药物用于口服给药。
[1727] 45.第1至31项任意一项所定义的化合物作为mGluR3的正向别构调节剂的体外用途。
[1728] 46.调节mGluR3的体外方法，所述方法包括应用第1至31项任意一项所定义的化合物。
[1729] 47.鉴定与代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)结合的试剂的方法，该方法包括以下步骤：
[1730] (a)使mGluR3与第1至31项任意一项所定义的化合物在允许化合物与mGluR3结合的条件下相接触，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
[1731] (b)在没有测试试剂的情况下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；
[1732] (c)将结合的标记化合物与测试试剂接触；
[1733] (d)在测试试剂的存在下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；和
[1734] (e)将步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号进行比较，以确定测试试剂是否与mGluR3结合。
[1735] 现在将参照以下实施例来描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的，并且不应被解释为本发明范围的限制。实施例
[1736] 在本部分，术语“化合物”是指合成中间体，术语“实施例”是指本发明的通式(I)的化合物。
[1737] 在本部分所描述的化合物/实施例通过其化学结构式和其相应的化学名称进行定义。在化学结构式和文中所指出的相应的化学名称出现矛盾的情况下，本发明同时涉及由化学结构式所定义的化合物/实施例以及由化学名称所定义的化合物/实施例，并且特别涉及由化学结构式所定义的化合物/实施例。
[1738] 实验:
[1739] 实验部分
[1740] 所有试剂均为商品级，无需进一步纯化即可使用。可商业购买到的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。柱色谱常用硅胶为SDS硅胶(60AAC 40-63μM)。采用预涂硅胶F-254板进行薄层色谱。1H NMR谱在布鲁克AMX-400光谱仪上记录。质子化学位移相对于残留的CDCl3(7.27ppm)、DMSO-D6(2.51ppm)或D2O(4.60ppm)列出。裂分模式被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、tt(三-三重峰)、dt(双-三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sex(六重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)。
[1741] 在Waters微质量平台LCMS光谱仪上获得电喷雾质谱。
[1742] 所有质谱均为全扫描实验(质量范围100-800amu)。使用电喷雾电离获得质谱。HPLC系统为具有2767样品管理器、2525泵、光电二极管阵列检测器(190-400nM)的Waters平台。使用的柱是分析模式的XBridge C18 3.5μM(4.6x 50mm)和制备模式的XBridge C18 OBD 
5μM(30x 100mm)。在这两种情况下的流动相均由适当梯度的A和B组成。A为含有0.05％TFA的水，B为含有0.05％TFA的MeOH。流速为1mL/分钟(分析模式)和25mL/分钟(制备模式)。所有LCMS均在室温下进行。在各制备型HPLC的终端，收集试管并将TFA用碳酸钾中和，然后萃取或过滤出产物。微波实验在Biotage Initiator上进行。微波调制功率以尽可能快地达到选择所选择的温度。各实验的时间是在所选择的温度下的时间。
[1743] 熔点用Barnstead Electrothermal 9100测定并且未校正。
[1744] 通用方法I:从相应的腈A和甲酯B形成中间体C(流程1)。
[1745] 方法(i):在油浴加热下:
[1746] 在0℃下，向氢化钠(60％油分散体,1.5当量)在DMF或DMA中的悬浮液(0.80mol.L-1)中缓慢加入甲酯B(1.0当量)的DMF或DMA溶液(0.65mol.L-1)，15分钟后加入腈A(1.1当-1
量)的DMF或DMA溶液(0.65mol.L )。将反应混合物于70℃下(油浴)搅拌3小时，然后倒入冰冷的饱和氯化铵水溶液中并用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用EtOAc在环己烷中的梯度溶液作为洗脱剂)得到产物。
[1747] 方法(ii):在微波照射条件下:
[1748] 在惰性气氛下，将腈A(1.0当量)、甲酯B(1.0当量)和碳酸铯(2.5当量)在DMF或DMA(0.20mol.L-1)中的混合物在130℃下微波照射10分钟。将反应混合物用HCl水溶液(1N)中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用EtOAc在环己烷中的梯度溶液作为洗脱剂)得到产物。
[1749] 化合物1:1-(5-溴-2-氰基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1750] 根据通用方法I(ii)，从5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈和吡咯-2-甲酸甲酯开始获得化合物1。以53％的收率分离得到黄色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝306。
[1751] 化合物2:1-(2-氯-5-氰基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1752] 根据通用方法I(i)，从4,6-二氯-烟腈和吡咯-2-甲酸甲酯开始，在0℃至25℃下反应1小时获得化合物2。通过硅胶柱色谱纯化:25μm粒度(用0％至10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率22％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.06(s,1H,Ar)；8.06(s,1H,Ar)；7.47(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.19(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.51(dd,J3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.70(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝261.9。
[1753] 化合物3:3-氯-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-甲腈
[1754] 在惰性气氛下，将3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(1当量)、2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(1当量)、碳酸铯(3当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.1当量)在二 烷(0.10mol.L-1)和水(0.80mol.L-1)中的混合物于80℃加热1小时。将反应混合物水解并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用20％至
100％乙酸乙酯(EtOAc)的环己烷溶液作为洗脱剂)得到棕色固体状产物，收率57％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.17(s,1H,Ar)；8.65(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.02(dd,J 7.8,
1.7Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 7.8,4.8Hz,1H,Ar)；2.62(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝230.9。
[1755] 化合物4:1-[3-氰基-6-(2-甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1756] 根据通用方法I(i)，从化合物3和吡咯-2-甲酸甲酯开始，在0℃至25℃下反应3小时获得化合物4。通过硅胶柱色谱纯化(用90％至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到棕色油状产物，收率49％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.28(s,1H,Ar)；8.64(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.10(dd,J 7.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.61(dd,J 2.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.46(dd,
7.7,4.8Hz,1H,Ar)；7.21(dd,J 3.8,1.7Hz,1H,Ar)；6.54(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.71+
(s,3H,CH3)；2.61(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝320.0。
[1757] 化合物5:4-氯-1-(2-氯-5-氰基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1758] 根据通用方法I(i)，从4,6-二氯-烟腈和4-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯开始，在0℃至25℃下反应1小时获得化合物5。通过硅胶柱色谱纯化:25μm粒度(用0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色固体状产物，收率38％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.10(s,
1H,Ar)；8.15(s,1H,Ar)；7.72(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.24(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；3.71(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl][35Cl]+H)+＝296.1。
[1759] 通用方法II:从中间体C或C1形成氮杂 酮D或D1(流程1和3)。
[1760] 在无水条件下，在室温下，向中间体C或C1(1.0当量)和异丙醇钛(1.0当量)的THF溶液(0.20mol.L-1)中滴加乙基溴化镁(1M的THF溶液,2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时得到深棕色溶液。当反应未完成时，再次加入1.0-2.0当量的乙基溴化镁(1M的THF溶液)并将反应混合物继续在室温下搅拌1小时。在0℃下冷却后，将反应混合物用HCl水溶液(1N)水解并用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用乙酸乙酯在己烷中的梯度溶液)得到产物。
[1761] 化合物6:2’-氯螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1762] 根据通用方法II，从化合物2开始获得化合物6(该化合物也可称为9-氯-螺[6,1’-环丙烷]-5,8,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮)。通过补加乙基溴化镁(1M的THF溶液,1当量)和异丙醇钛(1当量)使反应完全。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状化合物6，收率42％。M/Z(M[35Cl]+H)+＝260.5。
[1763] 化合物7:2’,9’-二氯螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1764] 根据通用方法II，从化合物5开始获得化合物7。通过补加乙基溴化镁(1M的THF溶液,1当量)和异丙醇钛(1当量)使反应完全。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状化合物7，收率72％。M/Z(M[35Cl][35Cl]+H)+＝294.5。
[1765] 通用方法III:利用亲电试剂E从氮杂 酮D或D1形成N-取代的氮杂 酮F或F1(流程1和3)。
[1766] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的氮杂 酮D或D1(1.0当量)的DMF溶液(0.10mol.L-1)中分3份加入NaH(60％矿物油分散液,1.7当量)。将混合物搅拌15分钟，然后加入亲电试剂E(2.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌。当反应完成时，将混合物用HCl水溶液(1N)水解并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化。
[1767] 实施例1:2’-氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1768]
[1769] 根据通用方法III，从化合物6开始，在碘甲烷的存在下得到实施例1(该化合物也可称为9-氯-5-甲基-螺[6,1’-环丙烷]-5,8,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过硅胶快速柱色谱纯化(用50％乙酸乙酯的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率95％。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.51(s,1H,Ar)；7.80(s,
1H,Ar)；7.67(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.96(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.50(dd,J3.8,
2.8Hz,1H,Ar)；2.92(s,3H,CH3)；1.61(m,1H,环丙基)；1.48(m,1H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.55(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝273.9。
[1770] 实施例2:2’,9’-二氯-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1771]
[1772] 根据通用方法III，从化合物7开始，在碘甲烷的存在下得到实施例2。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至10％甲醇对二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在二异丙基醚中研磨得到棕色固体状产物，收率56％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.53(s,1H,Ar)；7.87(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.83(s,1H,Ar)；6.96(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.64(m,1H,环丙基)；1.52(m,1H,环丙基)；1.00(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl][35Cl]+H)+＝308.5。
[1773] 通用方法IV:从氮杂 酮F、F1或F2和硼酸衍生物G形成氮杂 酮H、H1或H2(流程1、2、3和4)。
[1774] 方法(i):
[1775] 在惰性气氛下，将卤化物F、F1或F2(1.0当量)、硼酸衍生物G(1.5当量)和PdCl2-1 -1
(dppf).CH2Cl2(0.10当量)的混合物在DMF或DMA(0.10mol.L )和K2CO3水溶液(1.2mol.L )的混合物中于110℃加热16小时。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[1776] 方法(ii):
[1777] 在惰性气氛下，将XPhos预催化剂(0.05当量)加入到卤化物F、F1或F2(1.0当量)、硼酸衍生物G(1.5当量)和磷酸钾(2.0当量)在二 烷(0.15mol.L-1)和水(1.0mol.L-1)中的混合物中。将反应混合物于80℃加热2小时。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[1778] 通用方法V:形成HCl盐
[1779] 方法(i):在DCM中:
[1780] 向游离碱的二氯甲烷溶液中，加入HCl(2N的Et2O溶液,5当量)。收集形成的沉淀，用Et2O洗涤并在50℃下用P2O5在减压下干燥。
[1781] 方法(ii):从MeOH中浓缩:
[1782] 向游离碱的甲醇溶液或悬浮液中加入HCl(1.25N的MeOH溶液,5当量)。将混合物剧烈搅拌，然后浓缩。向残余物中加入Et2O。收集形成的固体，用Et2O洗涤并在50℃下用P2O5在减压下干燥。
[1783] 实施例3:2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1784]
[1785] 根据通用方法IV(i)，从实施例1和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始，用二 烷作为溶液在100℃下反应3小时得到实施例3(该化合物也可称为9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-螺[6,1’-环丙烷]-5,8,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮)。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到米色固体状实施例3，收率63％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(s,1H,Ar)；8.53(dd,J 4.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.93(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；7.82(s,
1H,Ar)；7.73(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.36(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.97(dd,J 3.8,
1.8Hz,1H,Ar)；6.50(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；2.57(s,3H,CH3)；1.59(m,
1H,环丙基)；1.53(m,1H,环丙基)；0.98(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝
331.0.MP＝250℃
[1786] 实施例4:9’-氯-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1787]
[1788] 根据通用方法IV(i)，从实施例2和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始，用二 烷作为溶剂在100℃下反应1小时得到实施例4。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液)得到白色固体状实施例4，收率25％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.81(s,1H,Ar)；8.52(dd,J4.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.95-7.92(m,2H,Ar)；7.85(s,1H,Ar)；7.36(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.96(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；2.57(s,3H,CH3)；1.69(m,1H,环丙基)；1.56(m,1H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝
365.4。
[1789] 实施例5:9’-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2’-(2-甲基-吡啶-3-基)-6’-甲基螺[环丙烷-1,5’-吡啶并[3,4-f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 ]-7’(6’H)-酮
[1790]
[1791] 根据通用方法IV(ii)，从实施例4和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑开始，用tBuXPhos预催化剂在100℃下反应1小时得到实施例5。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液)得到白色固体状实施例5，收率38％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.81(s,1H,Ar)；8.55(dd,J 4.8,1.8Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 
1.9Hz,1H,Ar)；7.99(s,1H,Ar)；7.92(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；7.41(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；
7.37(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；7.27(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；6.56(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；4.00(s,3H,CH3)；2.99(s,3H,CH3)；2.57(s,3H,CH3)；1.73(m,1H,环丙基)；1.57(m,1H,环丙基)；
1.06(m,1H,环丙基)；0.70(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝411.6。
[1792] 化合物8:1-(6-氰基-2'-甲基-[3,3']联吡啶-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1793] 在惰性气氛下，将化合物1(1.0当量)、2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(1.3当量)、氟化铯(3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)在无水THF(0.15mol.L-1)中的混合物于70℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至80％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率77％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.90(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.57(dd,J 4.8,1.8Hz,1H,Ar)；8.33(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 7.7,
1.8Hz,1H,Ar)；7.51(dd,J2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；7.18(d,J 
3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.50(d,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.68(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝319.3。
[1794] 化合物9:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1795] 在0℃下，将硼氢化钠(10当量)缓慢加入到化合物8(1.0当量)和六水合氯化钴(2.0当量)在甲醇(0.15mol.L-1)中的混合物中。将反应混合物在120℃下微波照射20分钟。
冷却至室温后，将反应混合物用氯化铵(NH4Cl)水溶液中和并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状产物，收率40％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):
8.54-8.47(m,3H,Ar+NH)；8.07(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.80(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 2.9,1.9Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.7,4.9Hz,1H,Ar)；6.96(d,J 3.8,1.9Hz,1H,Ar)；
6.47(dd,J 3.8,2.9Hz,1H,Ar)；4.30(d,J 5.6Hz,2H,CH2)；2.25(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝
291.3。
[1796] 实施例6:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮,二盐酸盐
[1797]
[1798] 根据通用方法III，从化合物9开始，在碘甲烷的存在下制备实施例6。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到白色固体状产物，收率48％。通过方法V(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.85(dd,J 5.8,1.4Hz,1H,Ar)；8.64(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.55(dd,J 7.7,1.4Hz,1H,Ar)；8.24(d,
J1.8Hz,1H,Ar)；7.99(d,J 7.7,5.8Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 2.9,1.8Hz,1H,Ar)；6.97(d,J 
3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.51(dd,J 3.8,2.9Hz,1H,Ar)；4.57(s,2H,CH2)；3.14(s,3H,CH3)；2.77(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝305.2.MP>250℃
[1799] 化合物10:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1800] 在氢气氛下(P＝1atm)，将化合物4(1当量)、10％钯炭(0.1当量)和浓HCl水溶液(12％,5当量)在甲醇(0.10mol.L-1)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。将Pd/C过滤在硅藻土上并将滤液真空浓缩。将得到的棕色油溶于二 烷(0.20mol.L-1)并加入碳酸氢钠水溶液
(0.40mol.L-1)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将有机相用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过用少量的EtOAc和Et2O研磨得到黄色粉
1
末状产物，收率68％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.82(s,1H,Ar)；8.59(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.52(t,J 5.2Hz,1H,NH)；8.03(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.83(dd,J 2.9,1.8Hz,1H,Ar)；7.42(d,J7.8,4.8Hz,1H,Ar)；7.06(d,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.52(dd,J 3.8,2.9Hz,
1H,Ar)；4.38(d,J 5.2Hz,2H,CH2)；2.63(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝292.0。
[1801] 实施例7:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮,二盐酸盐
[1802]
[1803] 根据通用方法III，从化合物10开始，在碘甲烷的存在下制备实施例7。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到米色固体状产物，收率31％。通过方法V(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.91(s,1H,Ar)；8.79(dd,J 5.1,1.5Hz,1H,Ar)；8.51(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J 7.7,5.1Hz,1H,Ar)；7.80(dd,J 2.9,1.9Hz,1H,Ar)；7.05(d,J 3.7,1.9Hz,1H,Ar)；6.53(dd,J 3.7,2.9Hz,+1H,Ar)；4.64(s,2H,CH2)；3.15(s,3H,CH3)；2.80(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝306.0。MP>250℃[1804] 化合物11:1-(3,6-二氯-哒嗪-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1805] 在干燥气氛下，在密封的小瓶中，将3,4,6-三氯哒嗪(1.2当量)、2-吡咯甲酸甲酯(1.0当量)和碳酸铯(1.7当量)在无水DMA(0.10mol.L-1)中的混合物于80℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用NH4Cl水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至15％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率43％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.46(s,1H,Ar)；7.39(dd,J 2.7,1.8Hz,1H,Ar)；7.16(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.50(dd,J 3.8,2.7Hz,1H,Ar)；3.68(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl][35Cl]+H)+＝272.4。
[1806] 化合物12:1-[3-氯-6-(2-甲基-吡啶-3-基)-哒嗪-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1807] 根据方法IV(ii)，从化合物11和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始制备化合物12，并用PdCl2(dppf).CH2Cl2代替XPhos预催化剂。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至60％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率63％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.63(d,J 4.3Hz,1H,Ar)；8.36(s,1H,Ar)；7.98(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.46-7.42(m,2H,Ar)；7.16(d,J 3.4Hz,1H,Ar)；6.50(t,J 3.3Hz,1H,Ar)；3.68(s,3H,CH3)；2.58(s,3H,CH3)。
M/Z(M[35Cl]+H)+＝329.4。
[1808] 化合物13:1-[3-氰基-6-(2-甲基-吡啶-3-基)-哒嗪-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1809] 在惰性气氛下，将化合物12(1.0当量)、氰化锌(2.0当量)和双(三-叔丁基膦)钯-1
(0.10当量)在无水DMA(0.20mol.L )中的混合物于130℃加热1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至60％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率73％。M/Z(M+H)+＝320.5。
[1810] 实施例8:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,7,8,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮,二盐酸盐
[1811]
[1812] 按照与实施例7类似的顺序，从化合物13开始制备实施例8。通过硅胶快速柱色谱1
纯化(0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液)得到白色固体状产物，收率34％。H-NMR(400MHz,
DMSO-D6):8.55(dd,J 4.7,1.8Hz,1H,Ar)；8.09(s,1H,Ar)；7.92(d,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；
7.74(dd,J 2.9,1.8Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.7,4.7Hz,1H,Ar)；6.97(d,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.51(dd,J 3.7,2.9Hz,1H,Ar)；4.73(s,2H,CH2)；3.10(s,3H,CH3)；2.51(s,3H,CH3)。M/+
Z(M+H) ＝306.5.MP>250℃
[1813] 化合物14:(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺
[1814] 将2,6-二氯吡啶-3-甲醛(1.0当量)和甲胺(2M的THF溶液,2.0当量)在MeOH(0.2mol.L-1)中的溶液在室温下搅拌1小时。缓慢加入硼氢化钠(8.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后水解并用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率84％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.97(d,J8.0Hz,1H,Ar)；
7.57(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；3.68(s,2H,CH2)；2.29(s,3H,CH3)。未观察到NH的质子。
[1815] 化合物15:1H-吡咯-2-甲酸(2,6-二氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-酰胺
[1816] 在0℃下，向化合物14(1.0当量)和三乙基胺(5.0当量)的二氯甲烷(0.15mol.L-1)溶液中缓慢加入1H-吡咯-2-羰酰氯(1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用NaHCO3水解并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状产物，收率79％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.65(bs,1H,NH)；7.77(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.99(m,1H,Ar)；6.59(bs,1H,Ar)；6.20(m,1H,Ar)；4.81(m,2H,Ar)；3.37(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl][35Cl]+H)+＝284.5。
[1817] 实施例9:9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1818]
[1819] 在室温下，将氢化钠(60％油分散液,1.2当量)加入到化合物15的干燥DMA(0.15mol.L-1)溶液中。搅拌10分钟后，将反应混合物于100℃加热1小时，然后用NH4Cl水解并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例9，收率71％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.19(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 2.9,1.9Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.03(dd,J 3.7,1.9Hz,1H,Ar)；6.51(dd,J 3.7,2.9Hz,1H,Ar)；4.46(s,2H,CH2)；3.13(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝248.5。
[1820] 实施例10:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,10,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1821]
[1822] 根据通用方法IV(i)，从实施例9和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始制备实施例10。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状产物，收率50％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.52(dd,J 4.8,1.8Hz,1H,Ar)；8.17(d,J 
7.7Hz,1H,Ar)；7.91(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 2.8,1.9Hz,1H,Ar)；7.64(d,J7.7Hz,1H,Ar)；7.36(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.95(dd,J 3.8,1.9Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 
3.8,2.8Hz,1H,Ar)；4.45(s,2H,CH2)；3.10(s,3H,CH3)；2.59(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝
305.6。
[1823] 化合物16:(5-氯-3-氟-吡啶-2-基甲基)-甲基-胺
[1824] 根据制备化合物14的方法，从5-氯-3-氟吡啶-2-甲醛开始制备化合物16。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率68％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.48(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；8.03(dd,J 9.5,2.1Hz,1H,Ar)；
3.77(d,J 2.3Hz,2H,CH2)；2.27(s,3H,CH3)；2.15(bs,1H,NH)。
[1825] 实施例11:3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈
[1826]
[1827] 根据流程2的合成路线，以与实施例10类似的顺序，从化合物16开始制备实施例11。采用通用方法IV(i)，在最后一步使用3-苄腈硼酸。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例11，收率25％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.88(d,J 1.9,Hz,1H,Ar)；8.45(s,1H,Ar)；8.36(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.94(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.79(dd,J2.8,1.9Hz,1H,Ar)；
7.75(t,J 7.9Hz,1H,Ar)；6.95(dd,J 3.8,1.9Hz,1H,Ar)；6.51(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；
4.53(s,2H,CH2)；3.11(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝315.5。
[1828] 实施例12:9-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-5-甲基-5,6-二氢-5,7,10b-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1829]
[1830] 根据制备实施例11的方法，采用通用方法IV(i)并在最后一步使用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸制备实施例12。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例12，收率26％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.22(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.91(d,J 1.9,Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.04(s,1H,Ar)；7.85(d,J 9.5,1.8Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J 2.8,1.9Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 9.5Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 1.2Hz,1H,Ar)；7.02(dd,J 3.8,1.9Hz,1H,Ar)；6.57(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,+
Ar)；4.59(s,2H,CH2)；3.18(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝330.5。
[1831] 化合物17:1H-吡咯-2-甲酸(2,4-二氯-嘧啶-5-基甲基)-甲基-酰胺
[1832] 在干燥气氛下，在-78℃下，将2,4-二氯-5-碘甲基吡啶(1.0当量)的无水THF(0.30mol.L-1)溶液滴加到甲胺(3.0当量)的无水THF(0.30mol.L-1)溶液中。30分钟后，始终-1
在-78℃下，滴加1H-吡咯-2-羰酰氯(1.0当量)的无水THF(0.30mol.L )溶液并使反应混合物在1小时内达到室温。在0℃下，通过加入HCl水溶液(1N)将反应混合物中和并用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率32％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.50(bs,1H,NH)；8.63(s,1H,Ar)；6.93(m,1H,Ar)；6.59(m,1H,Ar)；6.14(m,1H,Ar)；4.74(s,2H,CH2)；3.27(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl][35Cl]+H)+＝285.4。
[1833] 实施例13:9-氯-5-甲基-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1834]
[1835] 在0℃下，向化合物17(1.0当量)的无水DMA(0.10mol.L-1)溶液中缓慢加入氢化钠(1.1当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下，通过加入HCl水溶液(1N)将反应混合物中和并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过在iPr2O中研磨进行纯化得到黄色固体状实施例13，收率87％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.90(s,1H,Ar)；7.76(dd,J 3.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.09(dd,J 3.7,1.9Hz,1H,Ar)；6.54(t,J 3.3Hz,1H,Ar)；4.44(s,2H,CH2)；3.08(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝249.5。
[1836] 实施例14:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-5,8,10,10b-四氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[1837]
[1838] 根据通用方法IV(i)，从实施例13开始，在2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯的存在下制备实施例14，于80℃加热1小时。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至6％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在iPr2O中研磨得到米色固体状实施例14，收率29％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.10(s,1H,Ar)；8.59(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.32(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.93(dd,J 3.0,1.9Hz,1H,Ar)；7.41(dd,J 7.8,4.8Hz,1H,Ar)；7.09(dd,J3.6,1.9Hz,1H,Ar)；6.54(t,J 3.3Hz,1H,Ar)；4.51(s,2H,CH2)；3.14(s,3H,CH3)；2.79(s,3H,CH3)。M/Z(M
35 +
[ Cl]+H) ＝306.6。
[1839] 化合物18:1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丁烷甲腈
[1840] 在干燥气氛下，在0℃下，将4-溴-2-氟苄基氰化物(1.0当量)和1,3-二溴丙烷(1.1当量)的乙醚(3.0mol.L-1)溶液滴加到氢化钠(2.2当量)的无水DMA(0.10mol.L-1)悬浮液中。将形成的黄色混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下，通过加入氯化铵水溶液将反应混合物中和并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率63％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.66(dd,J 10.3,1.9Hz,1H,Ar)；7.52-7.49(m,
1H,Ar)；7.40(t,J 8.4Hz,1H,Ar)；2.77-2.61(m,4H,环丁基)；2.31(m,1H,环丁基)；1.97(m,
1H,环丁基)。在质谱ES+中未观察到产物。
[1841] 化合物19:1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丁烷甲酸
[1842] 将过氧化氢水溶液(2.0当量)加入到化合物18(1.0当量)和碳酸钾(0.2当量)的DMSO(0.10mol.L-1)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到无色油状的中间体甲酰胺。M/Z(M[79Br]+H)+＝272.5。
[1843] 将甲酰胺(1.0当量)溶于二 烷(0.20mol.L-1)并加入3N HCl水溶液(0.20mol.L-1)。将形成的溶液于100℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体状化合物19，收率
99％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):12.52(bs,1H,COOH)；7.46(dd,J 10.3,1.9Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.30(t,J 8.4Hz,1H,Ar)；2.66(m,2H,环丁基)；2.42(m,2H,环丁基)；2.10(m,1H,环丁基)；1.84(m,1H,环丁基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝273.5。
[1844] 化合物20:1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丁基胺
[1845] 将二苯基磷酰基叠氮化物(1.3当量)加入到化合物19(1.0当量)和三乙基胺(1.3-1
当量)的二 烷(0.30mol.L )溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水处理并用二氯甲烷萃取两次。将粗品异氰酸酯溶于HCl水溶液(2N,0.10mol.L-1)并将形成的溶液于
60℃加热16小时。冷却至室温后，将混合物用碳酸钾中和并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到无色残余物化合物20，收率80％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.43(dd,J 10.3,1.9Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.24(t,J 
8.4Hz,1H,Ar)；2.39(m,2H,环丁基)；2.09(m,5H,3H环丁基+NH2)；1.67(m,1H,环丁基)。M/Z(M[79Br]+H-NH2)+＝229.4。
[1846] 化合物21:1H-吡咯-2-甲酸[1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丁基]-酰胺
[1847] 将苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.3当量)加入到化合物20(1.0当量)和二异丙基乙基胺(3.0当量)的THF(0.20mol.L-1)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水处理并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状化合物21，收率98％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.25(bs,1H,NH)；8.46(s,1H,NH)；7.46(t,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J10.8,1.9Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 
8.3,1.9Hz,1H,Ar)；6.86(m,1H,Ar)；6.81(m,1H,Ar)；6.05(m,1H,Ar)；2.59(m,4H,环丁基)；
2.06(m,1H,环丁基)；1.80(m,1H,环丁基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝337.4。
[1848] 化合物22:9-溴-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮
[1849] 将化合物21(1.0当量)和碳酸钾(2.0当量)的无水DMA(0.15mol.L-1)悬浮液在190℃下微波加热1小时，然后再在210℃下微波加热1小时以使转化完全。冷却至室温后，将反应混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至80％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得
1
到米色固体状化合物22，收率57％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.68(s,1H,NH)；7.68(d,J 
1.9Hz,1H,Ar)；7.57(dd,J 8.2,1.9Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.46(d,J 
8.2Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J 3.6,1.8Hz,1H,Ar)；6.39(dd,J 3.6,2.8Hz,1H,Ar)；2.85(m,1H,环丁基)；2.42(m,1H,环丁基)；1.97(m,1H,环丁基)；1.84(m,1H,环丁基)；1.67(m,2H,环丁基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝317.4。
[1850] 实施例15:9-溴-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮
[1851]
[1852] 根据通用方法III，从化合物22开始，在碘甲烷的存在下制备实施例15。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至70％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.77(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.67(d,J8.3Hz,1H,Ar)；7.60(dd,J 8.3,1.9Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；
6.79(dd,J 3.6,1.8Hz,1H,Ar)；6.39(dd,J 3.6,2.8Hz,1H,Ar)；2.85(m,1H,环丁基)；2.81(s,3H,CH3)；2.64(m,1H,环丁基)；2.07(m,1H,环丁基)；1.69(m,1H,环丁基)；1.39(m,2H,环丁基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝331.4。
[1853] 实施例16:9-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮
[1854]
[1855] 根据通用方法IV(i)，从实施例15开始，在6-氟-3-吡啶基硼酸的存在下在100℃反应2小时制备实施例16。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至100％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例16，收率93％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.70(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.44(dt,J 8.3,2.6Hz,1H,Ar)；7.86-7.83(m,2H,Ar)；7.75(dd,J 8.0,1.9Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 8.5,2.6Hz,1H,Ar)；6.81(dd,J 3.6,
1.8Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.6,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(m,1H,环丁基)；2.85(s,3H,CH3)；2.68(m,1H,环丁基)；2.12(m,1H,环丁基)；1.73(m,1H,环丁基)；1.43(m,2H,环丁基)。M/Z(M+H)+＝348.6。
[1856] 实施例17:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮
[1857]
[1858] 根据通用方法IV(i)，从实施例15开始并于100℃加热2小时制备实施例17。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到米色固体状实施例17，收率92％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.49(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；
7.80(d,J8.0Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 7.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 8.0,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J7.7,4.8Hz,1H,Ar)；
6.80(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.38(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.97-2.90(m,1H,环丁基)；
2.86(s,3H,CH3)；2.74-2.66(m,1H,环丁基)；2.52(s,3H,CH3)；2.17-2.07(m,1H,环丁基)；
1.77-1.70(m,1H,环丁基)；1.50-1.42(m,2H,环丁基)。M/Z(M+H)+＝344.5。
[1859] 实施例18:9-(6-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-5,6-二氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -6,1’-环丁烷]-4-酮
[1860]
[1861] 在惰性气氛下，将PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10当量)加入到实施例15(1.0当量)、联硼酸频那醇酯(1.2当量)和乙酸钾(2.7当量)的二 烷(0.15mol.L-1)悬浮液中。将反应混合物于100℃加热3小时。冷却至室温后，依次加入碳酸钾(3.0当量)和2-溴-5-氟吡啶(2.0-1
当量)的二 烷(0.90mol.L )溶液。将反应混合物于100℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例18，收率84％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.70(d,J 
3.0Hz,1H,Ar)；8.22(dd,J 8.8,4.4Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 8.1,
1.7Hz,1H,Ar)；7.88(dt,J 8.8,3.0Hz,1H,Ar)；7.84(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.59(dd,J 2.8,
1.8Hz,1H,Ar)；6.81(dd,J 3.6,1.8Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.6,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(m,1H,环丁基)；2.85(s,3H,CH3)；2.68(m,1H,环丁基)；2.12(m,1H,环丁基)；1.72(m,1H,环丁基)；
1.44(m,2H,环丁基)。M/Z(M+H)+＝348.5。
[1862] 通用方法VI:从卤代-苄腈A和(杂)芳族硼酸或酯B1制备中间体C1(流程3)。
[1863] 在惰性气氛下，将卤代-苄腈A(1.0当量)、硼酸衍生物B1(1.1当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10当量)的混合物在二 烷(0.10mol.L-1)和K2CO3水溶液(1.2mol.L-1)的混合物中于80℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[1864] 化合物23:4-氯-2-碘-苄腈
[1865] 在惰性气氛下，将4-氯苄腈(1当量)、N-碘琥珀酰亚胺(1.1当量)、对甲苯磺酸(0.5当量)、乙酸钯(0.05当量)在1,2-二氯乙烷(0.2mol.L-1)中的混合物于70℃加热16小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(用0％至50％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率44％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.21(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.88(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 8.3,2.0Hz,1H,Ar)。在质谱ES+中未观察到产物。
[1866] 化合物24:4-溴-2-碘-苄腈
[1867] 根据制备化合物23的方法，从4-溴苄腈制备化合物24。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状化合物24，收率41％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.33(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.84-7.70(m,2H,Ar)。在质谱ES+中未观察到产物。
[1868] 化合物25:5'-氯-2'-氰基-联苯-2-甲酸甲酯
[1869] 根据通用方法VI，从化合物23和2-甲氧基羰基-苯基硼酸开始制备化合物25。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至20％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率60％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.06(dd,J 7.8,1.2Hz,1H,Ar)；7.94(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；
7.78-7.74(m,1H,Ar)；7.69-7.64(m,2H,Ar)；7.59(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J 7.7,
1.2Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝239.8。
[1870] 化合物26:5'-溴-4-氯-2'-氰基-联苯-2-甲酸甲酯
[1871] 根据通用方法VI，从化合物24和5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲酸甲酯开始制备化合物26。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率36％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.04(d,J 
8.2Hz,1H,Ar)；7.87-7.81(m,3H,Ar)；7.75(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；
3.68(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl][80Br]+H)+＝319.9。
[1872] 化合物27:10-氯-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮
[1873] 根据通用方法II，从化合物25开始制备化合物27。通过加入乙基溴化镁(1M的THF溶液,1当量)和异丙醇钛(1当量)使反应完全。通过硅胶柱色谱纯化(用10％至60％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率72％。M/Z(M[35Cl]+H)+＝269.9。
[1874] 化合物28:10-溴-3-氯-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮
[1875] 根据通用方法II，从化合物26开始制备化合物28。通过加入乙基溴化镁(1M的THF溶液,2.5当量)和异丙醇钛(1当量)使反应完全。通过硅胶柱色谱纯化(用10％至60％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率60％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.08(s,1H,NH)；7.83(s,1H,Ar)；7.75-7.70(m,3H,Ar)；7.60(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；1.47(m,1H,环丙基)；1.13(m,1H,环丙基)；0.77(m,1H,环丙基)；0.32(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl][80Br]+H)+＝349.9。
[1876] 实施例19:10-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮
[1877]
[1878] 根据通用方法III，从化合物27开始，在碘甲烷的存在下得到实施例19。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至50％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率58％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.75-7.73(m,2H,Ar)；7.67-7.61(m,2H,Ar)；7.57-7.53(m,1H,Ar)；7.47(m,2H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.39(m,2H,环丙
35 +
基)；0.81(m,1H,环丙基)；0.32(m,1H,环丙基)。M/Z(M[ Cl]+H) ＝239.8。
[1879] 实施例20:10-溴-3-氯-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮
[1880]
[1881] 根据通用方法III，从化合物26开始，在碘甲烷的存在下得到实施例20。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至2％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱1
剂)得到白色固体状产物，收率90％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.89(s,1H,Ar)；7.71-7.67(m,3H,Ar)；7.69(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.42(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.42(m,
2H,环丙基)；0.90(m,1H,环丙基)；0.35(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl][80Br]+H)+＝364.2。
[1882] 实施例21:10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮,盐酸盐
[1883]
[1884] 根据通用方法IV(ii)，从实施例19开始并于100℃加热1小时制备实施例21。通过硅胶柱色谱纯化(用20％至100％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率67％。根据方法V(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(dd,J 5.5,1.3Hz,1H,Ar)；8.40(d,J7.9Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 7.9,5.5Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 7.7,1.3Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 7.7,1.0Hz,1H,Ar)；7.66-7.61(m,2H,Ar)；7.57-
7.53(m,2H,Ar)；2.99(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.47(m,2H,环丙基)；0.87(m,1H,环丙基)；0.39(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝340.9。MP>250℃
[1885] 实施例22:3-氯-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮
[1886]
[1887] 根据通用方法IV(i)，从实施例20开始并在100℃下加热1小时制备实施例22。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率61％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.47(dd,J 4.9,1.4Hz,1H,Ar)；7.76-7.69(m,4H,Ar)；7.67(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar)；7.55(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.47(dd,J 7.7,1.4Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 7.7,4.9Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)；1.46(m,2H,环丙基)；0.93(m,
1H,环丙基)；0.40(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝375.3。
[1888] 实施例23:3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-螺[二苯并[c,e]氮杂 -7,1’-环丙烷]-5-酮
[1889]
[1890] 根据通用方法IV(ii)，从实施例22和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑开始并在100℃下加热1小时得到实施例23。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到黄色固体状实施例23，收率18％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.46(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.78(dd,J 8.3,1.7Hz,1H,Ar)；7.74-7.71(m,2H,Ar)；7.57(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.54(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.92(s,3H,CH3)；2.99(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)；1.47(m,2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.42(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝421.6。
[1891] 化合物29:4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲醛
[1892] 在惰性气氛下，将2-溴-4-氯苯甲醛(1.0当量)、联硼酸频那醇酯(2.0当量)、乙酸钾(2.0当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.1当量)在二 烷(0.10mol.L-1)中的混合物于80℃加热3小时。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用二氯甲烷作为洗脱剂)得到米色固体状产物，收率55％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):10.27(s,1H,CHO)；7.93(d,J 8.2Hz,
1H,Ar)；7.74(dd,J 8.2,2.1Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；1.35(s,12H,4CH3)。
[1893] 化合物30:3-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯
[1894] 在惰性气氛下，将化合物29(1.0当量)、3-溴吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、氟化铯(3.0当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10当量)在无水THF(0.20mol.L-1)中的混合物于70℃加热3小时。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率33％。M/Z(M[35Cl]+H)+＝276.5。化合物31:3-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
[1895] 将化合物30(1.0当量)和甲胺(10当量)的THF(0.2mol.L-1)溶液于80℃加热4天然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至7％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率82％。M/Z(M[35Cl]+H)+＝275.5。
[1896] 实施例24:10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1897]
[1898] 将化合物31(1.0当量)、三氟乙酸(2.0当量)和三乙基硅烷(3.0当量)在无水乙腈(0.1mol.L-1)中的混合物回流16小时。冷却后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例24，收率59％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(dd,J 4.7,1.6Hz,1H,Ar)；8.16(d,J 8.1,1.6Hz,
1H,Ar)；7.86(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.66-7.61(m,2H,Ar)；7.55(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；
4.29(d,J 15.2Hz,1H,CHaHb)；4.24(d,J 15.2Hz,1H,CHaHb)；3.04(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝259.5。
[1899] 实施例25:3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈
[1900]
[1901] 根据通用方法IV(ii)，从实施例24和3-氰基苯基硼酸开始制备实施例25。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例25，收率66％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(dd,J 4.6,1.5Hz,1H,Ar)；8.36-8.34(m,2H,Ar)；8.18-8.13(m,2H,Ar)；7.87-7.84(m,2H,Ar)；7.72-7.65(m,3H,Ar)；4.37(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.28(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.07(s,3H,CH3)；M/Z(M+H)+＝326.4。
[1902] 化合物32:(2-溴-4-氯-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1903] 向2-溴-4-氯苯甲醛(1.0当量)的MeOH(0.20mol.L-1)溶液中加入甲胺(2M的THF溶液,1.1当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。缓慢加入硼氢化钠(1.2当量)并将得到的黄色混合物在室温下搅拌1小时。真空除去MeOH并将残余物溶于THF(0.30mol.L-1)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.30mol.L-1)的混合物。加入二碳酸二叔丁酯(1.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱
剂)得到黄色油状产物，收率91％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.77(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J 8.3,2.1Hz,1H,Ar)；7.15(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；4.40(s,2H,CH2)；2.82(s,3H,CH3)；
1.38(s,9H,叔丁基)。M/Z(M[35Cl][79Br]-叔丁基)+＝280.4。
[1904] 化合物33:[4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1905] 根据制备化合物29的方法，从化合物32开始并在100℃下加热3小时制备化合物33。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油
1
状产物，收率77％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.49(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 8.3,
2.4Hz,1H,Ar)；7.03(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；4.48(s,2H,CH2)；2.65(s,3H,CH3)；1.29(s,9H,叔丁基)；1.19(s,12H,4CH3)。M/Z(M[35Cl]-叔丁基)+＝326.5。
[1906] 通用方法VII:通过硼酸A3和酯B2之间的交叉偶联反应制备中间体C3(流程5)。
[1907] 在惰性气氛下，将四(三苯基膦)钯(0.10当量)加入到硼酸或酯A3(1.0当量)、卤代衍生物B2(1.0当量)在二 烷(0.15mol.L-1)和K2CO3水溶液(1.2mol.L-1)中的悬浮液中。将反应混合物于100℃加热2小时。冷却后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[1908] 化合物34:3-{2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-苯基}-吡啶-2-甲酸甲酯
[1909] 根据通用方法VII，从化合物33和3-溴吡啶甲酸甲酯开始制备化合物34。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率79％。M/Z(M[35Cl]-叔丁基)+＝335.5。通用方法VIII:通过保护基去除和中间体C3的环化制备环化的化合物F2(流程5和6)。
[1910] 将中间体C3(1.0当量)溶于二氯甲烷(0.15mol.L-1)并加入TFA(0.15mol.L-1)。将反应混合物在室温下搅拌1稀释，然后真空浓缩。将得到的粗品油溶于二 烷(0.10mol.L-1)和三乙胺(3.0当量)并将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[1911] 实施例24(另一种制备方法):10-氯-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1912] 制备实施例24，这一次使用通用方法VIII并从化合物34开始。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率84％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(dd,J 4.7,1.6Hz,1H,Ar)；8.16(d,J 8.1,1.6Hz,1H,Ar)；7.86(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.66-7.61(m,2H,Ar)；7.55(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；4.29(d,J 15.2Hz,1H,CHaHb)；4.24(d,J 15.2Hz,1H,CHaHb)；3.04(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝
259.5。
[1913] 实施例26:6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1914]
[1915] 根据通用方法IV(ii)，从实施例24和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并于100℃加热1小时制备实施例26。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至6％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱1
剂)并在乙醚中研磨得到棕色固体状实施例26，收率97％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.73(dd,J 4.5,1.5Hz,1H,Ar)；8.49(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.19(d,J 8.1,1.5Hz,1H,Ar)；
7.80(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J 7.7,1.5Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.63(dd,J 8.1,4.5Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 7.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；
4.37(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.28(d,J15.0Hz,1H,CHaHb)；3.10(s,3H,CH3)；2.48(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝316.5。
[1916] 实施例27:10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1917]
[1918] 根据通用方法IV(i)，从实施例24开始，在6-氟-3-吡啶基硼酸的存在下于100℃加热1小时制备实施例27。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例27，收率65％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(dd,J4.6,1.5Hz,1H,Ar)；8.70(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.44(dt,J 8.0,2.4Hz,1H,Ar)；8.33(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.82(dd,J7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.0,4.6Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 
8.6,2.8Hz,1H,Ar)；4.37(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.28(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.08(s,
3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝320.5。
[1919] 实施例28:10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1920]
[1921] 在惰性气氛下，将XPhos预催化剂(0.10当量)加入到实施例24(1.0当量)、联硼酸频那醇酯(1.2当量)和乙酸钾(2.7当量)在二 烷(0.15mol.L-1)中的悬浮液中。将反应混合物于100℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并将滤液真空浓缩。将残余物溶于二 烷(0.15mol.L-1)并依次加入碳酸钾(3.0当量)和2-溴-5-氟吡
啶(1.2当量)的二 烷(0.90mol.L-1)溶液。在惰性气氛下，加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10当量)并将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物水解并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例28，收率52％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(dd,J 4.6,
1.5Hz,1H,Ar)；8.69(d,J 3.0Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.26(dd,J 8.0,1.5Hz,
1H,Ar)；8.22(d,J 8.7,4.6Hz,1H,Ar)；8.15(dd,J 7.9,1.8Hz,1H,Ar)；7.87(dt,J 8.7,
3.0Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.0,4.6Hz,1H,Ar)；4.37(d,J 
15.0Hz,1H,CHaHb)；4.27(d,J15.0Hz,1H,CHaHb)；3.08(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝320.6。
[1922] 化合物35:3-{2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-苯基}-6-氟-吡啶-2-甲酸甲酯
[1923] 根据通用方法VII，从化合物33和3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯开始制备化合物35。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率79％。M/Z(M[35Cl]-boc)+＝309.6。
[1924] 实施例29:10-氯-3-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1925]
[1926] 采用通用方法VIII，从化合物35开始制备实施例29。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到黄色油状产物。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.38(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.87(s,1H,Ar)；7.62(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；
7.55(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 8.2,2.5Hz,1H,Ar)；4.36(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；
4.26(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.04(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝277.5。
[1927] 实施例30:3-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1928]
[1929] 根据通用方法IV(ii)，从实施例29和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并于100℃加热2小时制备实施例30。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在iPr2O中研磨得到白色固体状实施例30，收率66％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.49(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.42(t,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 
8.6,3.3Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；4.44(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.30(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.09(s,3H,CH3)；2.51(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝334.7。
[1930] 实施例31:3-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1931]
[1932] 根据通用方法IV(ii)，从实施例29和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热2小时制备实施例31。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至100％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)
1
并在iPr2O中研磨得到白色固体状实施例31，收率89％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.70(d,J 
2.6Hz,1H,Ar)；8.56(t,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.44(dt,J 8.3,2.6Hz,1H,Ar)；8.09(d,J1.7Hz,
1H,Ar)；7.83(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.51(dd,J 8.6,3.3Hz,
1H,Ar)；7.32(dd,J 8.6,2.6Hz,1H,Ar)；4.43(d,J15.0Hz,1H,CHaHb)；4.30(d,J 15.0Hz,+
1H,CHaHb)；3.07(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝338.6。
[1933] 实施例32:3-氟-10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1934]
[1935] 根据制备实施例28的方法，从实施例29开始制备实施例32。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例32，收率31％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.69(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.48(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.38(d,J1.7Hz,1H,Ar)；8.22(dd,J 8.8,4.3Hz,1H,Ar)；8.15(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；
7.88(dt,J 8.8,2.9Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J8.5,3.4Hz,1H,Ar)；
4.44(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.29(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.07(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝
338.5。
[1936] 实施例33:10-氯-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1937]
[1938] 将实施例29(1.0当量)和甲醇钠(4.0当量)的无水MeOH(0.20mol.L-1)溶液在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，向残余物中加入NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用EtOAc作为洗脱剂)，以定量收率得到白色固体状实施例33。M/Z(M[35]Cl+H)+＝289.6。
[1939] 实施例34:10-(5-氟-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1940]
[1941] 根据制备实施例28的方法，从实施例33开始制备实施例34。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至100％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例34，收率42％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.68(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.21(dd,J 8.8,4.4Hz,1H,Ar)；8.17(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.86(dt,J 8.8,2.9Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.11(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；
4.37(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.26(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.95(s,3H,CH3)；3.06(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝350.5。
[1942] 实施例35:10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1943]
[1944] 根据通用方法IV(ii)，从实施例33和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热2小时制备实施例35。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至100％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例35，收率81％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.68(d,J 
2.6Hz,1H,Ar)；8.42(dt,J 8.2,2.6Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 1.7Hz,
1H,Ar)；7.76(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 8.5,2.8Hz,
1H,Ar)；7.10(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；4.37(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.26(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.95(s,3H,CH3)；3.06(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝350.5。
[1945] 实施例36:3-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1946]
[1947] 根据通用方法IV(ii)，从实施例33和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并于100℃加热2小时制备实施例36。通过制备型HPLC纯化并在戊烷中研磨得到白色固体状实施例36，收率62％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.49(dd,J 4.7,1.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.74-7.72(m,2H,Ar)；7.65(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.47(dd,J 7.6,1.5Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 7.6,4.7Hz,1H,Ar)；7.07(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；4.38(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.27(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.94(s,3H,CH3)；3.08(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝346.6。
[1948] 实施例37:3-羟基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1949]
[1950] 向实施例30(1.0当量)的二 烷(0.10mol.L-1)溶液中加入2M NaOH水溶液(10当量)并将该溶液在110℃下微波照射15分钟。将反应混合物用NH4Cl水溶液中和并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例37，收率86％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.49(bs,1H,NH或OH)；8.48(dd,J 4.8,
1.7Hz,1H,Ar)；7.90(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 1.7Hz,
1H,Ar)；7.62(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.43(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 7.7,4.8Hz,
1H,Ar)；6.61(d,J9.6Hz,1H,Ar)；4.45(d,J 14.4Hz,1H,CHaHb)；4.32(d,J 14.4Hz,1H,
CHaHb)；3.08(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝332.5。
[1951] 化合物36:3-{2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-苯基}-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[1952] 根据通用方法VII，从化合物33和3-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯开始制备化合物36。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到米色油状产物，收率95％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.66(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.52-7.46(m,2H,Ar)；
7.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.14(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；4.17(d,J 15.9Hz,1H,CHaHb)；4.06(d,J 15.9Hz,1H,CHaHb)；3.61(s,3H,CH3)；2.54(s,3H,CH3)；1.29(bs,9H,叔丁基)；1.28(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl])+＝405.6。
[1953] 实施例38:10-氯-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1954]
[1955] 采用通用方法VIII，从化合物36开始制备实施例38。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率88％。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.03(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.59(d,J 8.1Hz,
1H,Ar)；7.52-7.49(m,2H,Ar)；4.27(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.21(d,J 15.0Hz,1H,
CHaHb)；3.02(s,3H,CH3)；2.57(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝273.6。
[1956] 实施例39:10-(6-氟-吡啶-3-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1957]
[1958] 根据通用方法IV(ii)，从实施例38和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热2小时制备实施例39。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例39，收率90％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.69(d,J 
2.6Hz,1H,Ar)；8.42(dt,J 8.2,2.6Hz,1H,Ar)；8.21(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.05(d,J 1.7Hz,
1H,Ar)；7.78(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.52(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 8.6,2.6Hz,1H,Ar)；4.34(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.25(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.06(s,3H,CH3)；2.59(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝334.6。
[1959] 实施例40:10-(5-氟-吡啶-2-基)-3,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1960]
[1961] 根据制备实施例28的方法，从实施例38开始制备实施例40。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例40，收率84％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.69(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.35(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.21(dd,J 8.8,4.3Hz,1H,Ar)；8.14-8.10(m,2H,Ar)；7.87(dt,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.53(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；4.35(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.25(d,J 
15.0Hz,1H,CHaHb)；3.06(s,3H,CH3)；2.59(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝334.5。
[1962] 实施例41:3,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1963]
[1964] 根据通用方法IV(ii)，从实施例38和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并于100℃加热2小时制备实施例41。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至6％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例41，收率89％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.48(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.07(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.50-7.47(m,2H,Ar)；7.32(d,J 7.7,4.8Hz,
1H,Ar)；4.35(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.25(d,J15.0Hz,1H,CHaHb)；3.08(s,3H,CH3)；2.58(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝330.5。
[1965] 化合物37:3-{2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-苯基}-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
[1966] 根据通用方法VII，从化合物33和3-溴-5-甲基吡啶甲酸甲酯开始制备化合物37。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到黄色油状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.56(s,1H,Ar)；7.65(s,1H,Ar)；7.48(dd,J 
8.2,2.0Hz,1H,Ar)；7.22(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.16(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；4.16(d,J 15.9Hz,
1H,CHaHb)；4.07(d,J 15.9Hz,1H,CHaHb)；3.62(s,3H,CH3)；2.55(s,3H,CH3)；2.39(s,3H,CH3)；1.32(bs,9H,叔丁基)。M/Z(M[35Cl])+＝405.6。
[1967] 实施例42:10-氯-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1968]
[1969] 采用通用方法VIII，从化合物37开始制备实施例42。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率79％。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.59(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.99(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.86(d,J 2.1Hz,
1H,Ar)；7.61(d,J8.1Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；4.28(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.22(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.04(s,3H,CH3)；2.44(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝273.5。
[1970] 实施例43:2,6-二甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1971]
[1972] 根据通用方法IV(ii)，从实施例42和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并于100℃加热1小时制备实施例43。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例43，收率25％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.57(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.49(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.79(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.66(d,J7.7Hz,
1H,Ar)；7.51(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；4.35(d,J 15.0Hz,
1H,CHaHb)；4.26(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.09(s,3H,CH3)；2.49(s,3H,CH3)；2.42(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝330.5。
[1973] 实施例44:10-(6-氟-吡啶-3-基)-2,6-二甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1974]
[1975] 根据通用方法IV(ii)，从实施例42和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热1小时制备实施例44。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)
1
并在乙醚中研磨得到米色固体状实施例44，收率46％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.70(d,J 
2.6Hz,1H,Ar)；8.59(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.44(dt,J 8.1,2.5Hz,1H,Ar)；8.15(d,J2.0Hz,
1H,Ar)；8.08(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 8.6,2.6Hz,1H,Ar)；4.35(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；4.25(d,J 15.0Hz,1H,+
CHaHb)；3.06(s,3H,CH3)；2.45(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝334.6。
[1976] 化合物38:3-{2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-苯基}-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯
[1977] 根据通用方法VII，从化合物33和3-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯开始制备化合物38。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率71％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(bs,1H,Ar)；7.91(dd,J 9.1,2.5Hz,1H,Ar)；
7.56(d,J7.9Hz,1H,Ar)；7.34-7.29(m,2H,Ar)；4.25(s,2H,CH2)；3.69(s,3H,CH3)；2.60(s,
3H,CH3)；1.36(bs,9H,叔丁基)；。M/Z(M[35Cl]-tBu+H)+＝353.5。
[1978] 实施例45:10-氯-2-氟-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1979]
[1980] 采用通用方法VIII，从化合物38开始制备实施例45。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到无色油状产物。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.76(d,J 2.7Hz,1H,Ar)；8.16(dd,J 9.8,2.7Hz,1H,Ar)；7.92(d,J 
2.1Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.58(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；4.33(d,J 
15.0Hz,1H,CHaHb)；4.25(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.57(s,3H,CH3)；3.04(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝277.5。
[1981] 实施例46:2-氟-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1982]
[1983] 根据通用方法IV(ii)，从实施例45和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并于100℃加热1小时制备实施例46。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到米色固体状实施例46，收率46％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(d,J2.7Hz,1H,Ar)；8.49(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.18(d,J 9.8,2.7Hz,1H,Ar)；
7.85(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.69(d,J7.7Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；4.41(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；
4.30(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.11(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝334.5。
[1984] 实施例47:2-氟-10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1985]
[1986] 根据通用方法IV(ii)，从实施例45和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热11
小时制备实施例47。通过制备型HPLC纯化得到米色固体状实施例47，收率43％。H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.76(d,J 2.7Hz,1H,Ar)；8.73(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.46(dt,J 8.2,
2.6Hz,1H,Ar)；8.34(dd,J 9.8,2.7Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 7.8,
1.7Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 8.6,2.6Hz,1H,Ar)；4.41(d,J 
+
15.0Hz,1H,CHaHb)；4.28(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.07(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝338.5。
[1987] 实施例48:2-甲氧基-6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-4,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[1988]
[1989] 将实施例46(1.0当量)和甲醇钠(1.5当量)的无水MeOH(0.20mol.L-1)溶液在130℃下微波照射30分钟。真空除去溶剂，向残余物中加入水并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到白色固体状实施例48，收率61％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.49(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.43(d,J 2.8Hz,1H,Ar)；7.88(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 2.8Hz,
1H,Ar)；7.53(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；4.36(d,J 15.0Hz,
1H,CHaHb)；4.26(d,J 15.0Hz,1H,CHaHb)；3.96(s,3H,CH3)；3.08(s,3H,CH3)；2.51(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝346.6。
[1990] 化合物39:1-(4-氯-2-碘-苯基)-环丙烷甲酸
[1991] 向1-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1.0当量)的无水DMF(0.10mol.L-1)溶液中加入二乙酰氧基碘苯(1.2当量)、二乙酸钯(0.15当量)和碘(1.2当量)。将反应混合物于60℃搅拌
16小时，用箔纸覆盖。冷却至室温后，将混合物用水水解并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用10％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂)得到棕色固体状化合物39，收率50％。M/Z(M[35Cl]+H)+＝
322.9。
[1992] 化合物40:1-(4-氯-2-碘-苯基)-环丙基胺
[1993] 向化合物39(1.0当量)的叔丁醇(0.30mol.L-1)溶液中加入三乙胺(1.1当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.1当量)并将反应混合物于85℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用NaHCO3水溶液、水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物悬浮在HCl水溶液(3N,0.50mol.L-1)中并于85℃加热16小时。冷却至室温后，用Na2CO3水溶液将pH调至8并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用10％至25％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂)得到浅黄色油状化合物40，收率27％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.84(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；
7.29-7.23(m,2H,Ar)；1.28-1.24(m,2H,环丙基)；0.90-0.87(m,2H,环丙基)。未观察到NH2的质子。M/Z(M[35Cl]-NH2+H)+＝276.7。
[1994] 化合物41:[1-(4-氯-2-碘-苯基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[1995] 将化合物40(1.0当量)、三乙胺(1.5当量)和二碳酸二叔丁酯(1.1当量)在二氯甲烷(0.30mol.L-1)中的混合物于30℃搅拌16小时。将反应混合物用水洗涤并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚作为洗脱剂)得到浅黄色固体状化合物41，收率55％。1H-NMR(400MHz,MeOD-D4):7.86(s,1H,Ar)；7.53(d,J 
8.0Hz,1H)；7.32(d,J 8.0Hz,1H)；4.62(bs,1H,NH)；1.37(s,9H,叔丁基)；1.24-1.22(m,2H,环丙基)；1.09-1.07(m,2H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]-tBu+H)+＝337.9。
[1996] 化合物42:[1-(4-氯-2-碘-苯基)-环丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1997] 在0℃下，向化合物41(1.0当量)的无水DMF(0.10mol.L-1)溶液中加入氢化钠(60％油分散液,1.3当量)并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。加入碘甲烷(1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至20％乙1
酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到无色油状产物。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):
7.92(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.81(bs,1H,Ar)；7.48(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；3.04(s,3H,CH3)；
1.40-1.36(m,12H,叔丁基+环丙基)；1.20-1.17(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]-tBu+H)+＝
352.4。
[1998] 化合物43:{1-[4-氯-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-环丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1999] 根据通用方法VII，从化合物42和2-氟-3-吡啶硼酸开始制备化合物43。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率71％。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.30(d,J 4.4Hz,1H,Ar)；7.96-7.92(m,1H,Ar)；7.65-
7.56(m,1H,Ar)；7.49-7.44(m,2H,Ar)；7.25(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；1.90(bs,3H,CH3)；1.28
35 +
(s,9H,叔丁基)；1.28-1.16(m,2H,环丙基)；1.06-0.90(m,2H,环丙基)。M/Z(M[ Cl]-tBu+H) ＝
321.5。
[2000] 化合物44:{1-[4-氯-2-(6-氰基-吡啶-2-基)-苯基]-环丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2001] 将化合物43(1.0当量)和四乙基氰化铵(5.0当量)的无水DMF(0.15mol.L-1)溶液于100℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色固体状产物，收率84％。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.79(dd,J 4.5,1.4Hz,1H,Ar)；8.06(dd,J 8.0,1.4Hz,1H,Ar)；7.84(dd,J 8.0,4.5Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 8.4,2.3Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；1.99(s,3H,CH3)；1.27(s,9H,叔丁基)；1.43-1.32(m,1H,环丙基)；
1.27-1.16(m,2H,环丙基)；0.94-0.87(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]-tBu+H)+＝328.5。
[2002] 化合物45:{1-[2-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)-4-氯-苯基]-环丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2003] 向化合物44(1.0当量)和碳酸钾(0.4当量)的DMSO(0.10mol.L-1)悬浮液中加入过氧化氢溶液(30％的水溶液,3.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。
通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状
产物，收率94％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.65(dd,J 4.4,1.8Hz,1H,Ar)；7.95(bs,1H,NHaHb)；7.68-7.61(m,2H,Ar)；7.56(bs,1H,NHaHb)；7.33-7.31(m,2H,Ar)；6.98(d,J 
2.3Hz,1H,Ar)；2.99(s,3H,CH3)；1.30(s,9H,叔丁基)；1.30-1.22(m,1H,环丙基)；1.12-
1.07(m,1H,环丙基)；0.95-0.84(m,2H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]-boc+H)+＝302.6。
[2004] 实施例49:10-氯-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮
[2005]
[2006] 向化合物45(1.0当量)的二氯甲烷(0.30mol.L-1)溶液中加入TFA(0.30mol.L-1)并将反应混合物在150℃下微波照射5分钟。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.73(dd,J 4.6,1.4Hz,1H,Ar)；8.14(dd,J 
8.0,1.4Hz,1H,Ar)；7.87(s,1H,Ar)；7.64(d,J 8.0,4.6Hz,1H,Ar)；7.52(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.50(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.45-1.39(m,2H,环丙基)；0.85-0.79(m,
1H,环丙基)；0.35-0.29(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝285.5。
[2007] 实施例50:10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮
[2008]
[2009] 根据通用方法IV(ii)，从实施例49和6-氟-3-吡啶基硼酸开始，在100℃下反应2小时制备实施例50。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例50，收率87％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.73(dd,J 4.7,1.5Hz,1H,Ar)；8.68(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.42(dt,J 8.2,2.6Hz,1H,Ar)；8.31(dd,J 
8.0,1.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.79(dd,J 7.9,1.8Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 
8.0,4.7Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 8.6,2.8Hz,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；1.51-1.42(m,2H,环丙基)；0.89-0.83(m,1H,环丙基)；0.38-0.33(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝346.6。
[2010] 实施例51:10-(5-氟-吡啶-2-基)-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮
[2011]
[2012] 根据制备实施例28的方法，从实施例49开始制备实施例51。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例51，收率87％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.73(dd,J 4.7,1.5Hz,1H,Ar)；8.69(d,J 3.0Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.25-8.20(m,2H,Ar)；8.13(dd,J 8.0,1.8Hz,1H,Ar)；7.87(dt,J 8.7,3.0Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.0,4.7Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；1.52-1.42(m,2H,环丙基)；0.89-0.83(m,1H,环丙基)；0.39-0.34(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝346.6。
[2013] 化合物46:{1-[4-氯-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-环丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2014] 根据通用方法VII，从化合物42和6-甲氧基-3-吡啶基硼酸开始制备化合物46。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率87％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.10(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.5,2.4Hz,
1H,Ar)；7.61(bs,1H,Ar)；7.41(dd,J 8.5,2.4Hz,1H,Ar)；7.13(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；3.90(s,3H,CH3)；1.98(bs,3H,CH3)；1.29(s,11H,tBu+2H环丙基)；
1.05-1.01(m,2H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝389.5。
[2015] 化合物47:{1-[4-氯-2-(2-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-环丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2016] 在0℃下，向化合物46(1.0当量)的二氯甲烷(0.10mol.L-1)溶液中加入3-氯过苯甲酸(3.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌5天。向反应混合物中加入NaOH水溶液(1M)并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以定量收率得到吡啶基-N-氧化物粗品。M/Z(M[35Cl]+H)+＝405.6。
[2017] 向吡啶基-N-氧化物粗品的无水乙腈(0.10mol.L-1)溶液中加入三乙胺(4.0当量)和三甲基氰硅烷(6.0当量)。将反应混合物在130℃下微波照射分钟。冷却至室温后，将混合物用碳酸氢钠水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色固体状产物，收率78％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.91(d,J8.6Hz,1H,Ar)；
7.59(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.49(dd,J 8.6,2.3Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；3.94(s,3H,CH3)；1.40(s,3H,CH3)；1.27(s,9H,tBu)；1.27-1.15(m,2H,环丙基)；1.05-0.90(m,2H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]-tBu+H)+＝358.5。
[2018] 化合物48:{1-[2-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氯-苯基]-环丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[2019] 按照制备化合物45的方法，从化合物47开始制备化合物48。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率63％。M/Z(M[35Cl]-boc+H)+＝332.5。
[2020] 实施例52:10-氯-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮
[2021]
[2022] 向化合物48(1.0当量)的二氯乙烷(0.20mol.L-1)溶液中加入TFA(0.20mol.L-1)并将反应混合物于80℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(0％至3％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率95％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.06(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.79(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.48(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.45(d,J 8.0,1.7Hz,1H,Ar)；7.07(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；3.94(s,3H,CH3)；2.91(s,3H,CH3)；1.47-1.37(m,2H,环丙基)；0.93-0.88(m,1H,环丙基)；0.37-0.32(m,
1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝315.5。
[2023] 实施例53:10-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲氧基-6-甲基螺[苯并[c]吡啶并[3,2-e]氮杂 -7,1'-环丙烷]-5(6H)-酮
[2024]
[2025] 根据通用方法IV(ii)，从实施例52和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热2小时制备实施例53。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至60％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例53，收率80％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.68(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.42(dt,J 8.2,2.6Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 
1.7Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.58(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 8.6,
2.6Hz,1H,Ar)；7.11(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；3.95(s,3H,CH3)；2.95(s,3H,CH3)；1.52-1.42(m,
2H,环丙基)；0.97-0.93(m,1H,环丙基)；0.41-0.37(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝376.5。
[2026] 通用方法IX:从苯甲醛硼酸或酯A2和(杂)芳族卤化物B2制备中间体C2(流程4)。
[2027] 在惰性气氛下，将苯甲醛硼酸或酯A2(1.0当量)、(杂)芳族卤化物B2(1.0当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10当量)的混合物在二 烷(0.10mol.L-1)和K3PO4水溶液(1.2mol.L-1)的混合物中于80℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[2028] 通用方法X:通过还原胺化中间体C2制备环化的化合物F2(流程4)。
[2029] 将中间体C2(1.0当量)、乙酸(1.0当量)、伯胺E2(5.0当量)和乙酰氧基硼氢化钠(5.0当量)在MeOH(0.20mol.L-1)和THF(0.20mol.L-1)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后于60℃加热3小时。通常需要添加数次E2和乙酰氧基硼氢化钠直至反应完成。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
[2030] 化合物49:3-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯
[2031] 根据通用方法IX，从化合物29和3-溴噻吩-2-甲酸甲酯开始制备化合物49。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状产物，收率36％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.67(s,1H,CHO)；8.00(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；7.87(d,J 
8.3Hz,1H,Ar)；7.63(dd,J 8.3,2.2Hz,1H,Ar)；7.46(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.24(d,J 5.1Hz,
1H,Ar)；3.60(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]-MeOH)+＝250.5。
[2032] 实施例54:9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2033]
[2034] 根据通用方法X，从化合物49和甲胺开始制备实施例54。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状实施例54，收率33％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.92(d,J 5.3Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.63-7.60(m,2H,Ar)；7.50(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；4.32(s,2H,CH2)；3.89(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝
264.5。
[2035] 实施例55:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2036]
[2037] 根据通用方法IV(ii)，从实施例54和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并在100℃下加热1小时制备实施例55。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到棕色固体状实施例55，收率26％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.55(dd,J 4.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.77-7.73(m,2H,Ar)；
7.69(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J7.7,4.9Hz,1H,Ar)；
4.45(s,2H,CH2)；3.20(s,3H,CH3)；2.53(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝321.5。
[2038] 实施例56:3-(5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-3-硫杂-5-氮杂-苯并[e]薁-9-基)-苄腈
[2039]
[2040] 根据通用方法IV(ii)，从实施例55和3-氰基苯基硼酸开始制备实施例56。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在iPr2O中研磨得到米色固体状实施例56，收率47％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.34(m,1H,Ar)；8.14(m,1H,Ar)；
8.08(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.94(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；7.86(m,1H,Ar)；7.82-7.79(m,2H,Ar)；
7.72-7.67(m,2H,Ar)；4.38(s,2H,CH2)；3.12(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝331.5。
[2041] 化合物50:4-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[2042] 在0℃下，向4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0当量)的无水THF(0.20mol.L-1)溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液,1.5当量)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用碳酸氢钠水溶液水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至3％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率96％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.25(s,1H,Ar)；5.46(s,2H,CH2)；4.28(q,J 7.3Hz,2H,CH2-CH3)；3.54(m,2H,CH2)；1.30(t,J 7.3Hz,3H,CH2-CH3)；0.83(m,2H,CH2)；-
0.04(s,9H,TMS)。M/Z(M+H)+＝397.4。
[2043] 化合物51:4-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[2044] 根据通用方法IX，从化合物29和化合物50开始制备化合物51。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率46％。M/Z(M35 +
[ Cl]+H) ＝409.5。
[2045] 化合物52:9-氯-5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2046] 根据通用方法X，从化合物51和甲胺开始制备化合物52。通过硅胶柱色谱纯化(用1
0％至2％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到棕色油状产物，收率21％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.54(s,1H,Ar)；7.70(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J 
8.2,2.1Hz,1H,Ar)；5.53(s,2H,CH2)；4.27(s,2H,CH2)；3.63(m,2H,CH2)；3.07(s,3H,CH3)；
0.87(m,2H,CH2)；-0.04(s,9H,TMS)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝378.4。
[2047] 实施例57:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2048]
[2049] 根据通用方法IV(ii)，从化合物52和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并在80℃下加热2小时制备实施例57。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状SEM保护的中间体，收率52％。M/Z(M+H)+＝435.7。
[2050] 通过将SEM保护的中间体在乙醇(0.02mol.L-1)和HCl水溶液(3N,0.06mol.L-1)的混合物中于80℃加热过夜除去SEM。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例57，收率
1
37％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):13.85(bs,1H,NH)；8.48(dd,J 4.9,1.7Hz,1H,Ar)；8.17(bs,1H,Ar)；7.72(s,1H,Ar)；7.66(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；
7.36(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 7.7,4.9Hz,1H,Ar)；4.36(s,2H,CH2)；3.13(s,
3H,CH3)；2.46(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝305.6。
[2051] 化合物53:3-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[2052] 根据通用方法IX，从化合物29和3-溴吡咯-2-甲酸甲酯开始并在100℃下加热1小时制备化合物53。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至45％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率63％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):12.26(bs,1H,NH)；9.80(s,1H,CHO)；
7.85(d,J8.4Hz,1H,Ar)；7.57(dd,J 8.4,2.1Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.16(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；6.39(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；3.60(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝264.5。
[2053] 实施例58:9-氯-5-甲基-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2054]
[2055] 根据通用方法X，从化合物53和甲胺开始制备实施例58。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至2％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状产物，收率54％。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):11.90(bs,1H,NH)；7.66(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.52(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；
7.32(dd,J 8.1,2.2Hz,1H,Ar)；7.05(t,J 2.9Hz,1H,Ar)；6.65(t,J 2.6Hz,1H,Ar)；4.25(s,2H,CH2)；3.06(s,3H,CH3)；M/Z(M[35Cl]+H)+＝247.5。
[2056] 实施例59:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-3H-3,5-二氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2057]
[2058] 根据通用方法IV(ii)，从实施例58和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并在100℃下加热1小时制备实施例59。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到棕色固体状实施例59，收率64％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.83(bs,1H,NH)；8.48(d,J 4.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.62(d,
J1.7Hz,1H,Ar)；7.58(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.7,4.9Hz,1H,Ar)；7.29(dd,J 7.7,
1.7Hz,1H,Ar)；7.04(t,J 2.8Hz,1H,Ar)；6.64(t,J 2.6Hz,1H,Ar)；4.32(s,2H,CH2)；3.10(s,3H,CH3)；2.46(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝304.5。
[2059] 实施例60:6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[2060]
[2061] 根据流程5的合成路线，以与实施例26类似的方式，从化合物33和2-溴吡啶-3-甲酸甲酯得到实施例60。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例60，收率88％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(dd,J 4.6,1.7Hz,1H,Ar)；8.49(dd,J 4.7,1.6Hz,1H,Ar)；8.24(d,J 8.0,1.7Hz,1H,Ar)；7.98(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.70-7.66(m,2H,Ar)；7.58-7.55(m,2H,Ar)；7.32(dd,J 7.7,4.7Hz,1H,Ar)；4.39(m,2H,CH2)；3.15(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝316.6。
[2062] 实施例61:3-(6-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-1,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-10-基)-苄腈
[2063]
[2064] 根据流程5的合成路线，以与实施例60类似的方式，采用通用方法IV(ii)并在最后一步使用3-苄腈硼酸获得实施例61。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至3％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例61，收率87％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.88(dd,J 4.7,1.8Hz,1H,Ar)；8.30(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.25-8.22(m,2H,Ar)；
8.09(m,1H,Ar)；7.90-7.85(m,2H,Ar)；7.72-7.68(m,2H,Ar)；7.59(dd,J7.8,4.7Hz,1H,Ar)；4.39(m,2H,CH2)；3.13(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝326.5。
[2065] 实施例62:6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-3,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[2066]
[2067] 根据流程5的合成路线，以与实施例26类似的方式，从化合物33和4-溴吡啶-3-甲酸甲酯开始获得实施例62。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到白色固体状实施例62，收率71％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.95(s,1H,Ar)；8.73(d,J 5.3Hz,1H,Ar)；8.49(dd,J 4.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.76-7.63(m,2H,Ar)；7.70(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.59(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.7,4.7Hz,1H,Ar)；4.40(d,J 14.8Hz,1H,CHaHb)；4.31(d,J 14.8Hz,1H,CHaHb)；3.13(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝316.5。
[2068] 实施例63:6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-2,6-二氮杂-二苯并[a,c]环庚烯-5-酮
[2069]
[2070] 根据流程4的合成路线，以与实施例55类似的方式，从化合物29和3-溴-异烟酸乙酯开始获得实施例63。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)1
得到白色固体状实施例63，收率44％。H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.99(s,1H,Ar)；8.73(d,J 
5.0Hz,1H,Ar)；8.49(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.86(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.77-7.74(m,2H,Ar)；7.70(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.55(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；4.35(d,J 14.8Hz,1H,CHaHb)；4.30(d,J 14.8Hz,1H,CHaHb)；3.13(s,3H,CH3)；2.48+
(s,3H,CH3)。M/Z(M+H) ＝316.6。
[2071] 化合物54:4-碘-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[2072] 根据制备化合物50的方法，用甲氧基甲基氯代替2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯制备化合物54。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到无色油状产物，收率20％(次要异构体)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.27(s,1H,Ar)；5.43(s,2H,CH2)；4.29(q,J 7.1Hz,2H,CH2-CH3)；3.25(s,3H,CH3)；1.31(t,J 7.1Hz,3H,CH2-CH3)。NOESY 1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):观察到甲氧基甲基的CH2和吡唑的CH之间的相关性。M/Z(M+H)+＝311.5。
[2073] 化合物55:4-{2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-苯基}-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[2074] 根据通用方法VII，从化合物54和33开始并在80℃下加热17小时制备化合物55。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率50％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.12(s,1H,Ar)；7.46(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；
7.25(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.18(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；5.48(s,2H,CH2)；4.20(s,2H,CH2)；4.12(q,J 7.1Hz,2H,CH2-CH3)；3.31(s,3H,CH3)；2.58(s,3H,CH3)；1.37(s,9H,叔丁基)；1.10(t,J 7.1Hz,3H,CH2-CH3)。M/Z(M[35Cl]-boc+H)+＝338.4。
[2075] 实施例64:9-氯-2-甲氧基甲基-5-甲基-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2076]
[2077] 根据通用方法XI，从化合物55开始并在110℃下加热4小时制备实施例64。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至1％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例64，收率71％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.55(s,1H,Ar)；7.73(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J 8.0,2.1Hz,1H,Ar)；5.50(s,2H,CH2)；4.29(s,2H,CH2)；3.34(s,3H,CH3)；3.07(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝292.5。
[2078] 实施例65:2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2079]
[2080] 根据通用方法IV(ii)，从实施例64和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始并在100℃下加热1小时制备实施例65。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在iPr2O中研磨得到米色固体状实施例65，收率73％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.53(s,1H,Ar)；8.48(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.68-7.66(m,2H,Ar)；7.63(d,J 7.7Hz,
1H,Ar)；7.37(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；5.50(s,2H,CH2)；
4.37(s,2H,CH2)；3.33(s,3H,CH3)；3.12(s,3H,CH3)。NOESY 1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):观察到甲氧基甲基的CH2和吡唑的CH之间的相关性。M/Z(M+H)+＝349.5。
[2081] 实施例66:2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2082]
[2083] 根据通用方法IV(ii)，从实施例64和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热1小时制备实施例66。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例66，收率20％。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.65(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.60(s,1H,Ar)；8.38(dt,J 8.3,2.7Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；
7.32(dd,J 8.5,2.7Hz,1H,Ar)；5.53(s,2H,CH2)；4.35(s,2H,CH2)；3.35(s,3H,CH3)；3.10(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝353.5。
[2084] 实施例67:2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-2-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2085]
[2086] 在惰性气氛下，将XPhos预催化剂(0.10当量)加入到实施例64(1.0当量)、联硼酸频那醇酯(1.2当量)和乙酸钾(2.7当量)在二 烷(0.15mol.L-1)中的悬浮液中。将反应混合物于100℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩。依次加入碳酸钾(3.0当量)、2-溴-5-氟吡啶(1.2当量)的二 烷(0.10mol.L-1)溶液和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10当量)。将反应混合物于100℃加热15分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水处理并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例67，收率38％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.68(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.61(s,1H,Ar)；8.30(d,J 1.8Hz,1H,
Ar)；8.16(dd,J 8.8,4.4Hz,1H,Ar)；8.01(dd,J 7.9,1.8Hz,1H,Ar)；7.87(dt,J 8.8,
2.9Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；5.53(s,2H,CH2)；4.35(s,2H,CH2)；3.35(s,3H,CH3)；3.11(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝353.5.MP＝97-99℃。
[2087] 实施例68:2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2088]
[2089] 在0℃下，向实施例57(1.0当量)的无水DMF(0.10mol.L-1)溶液中加入氢化钠(60％的油悬浮液,1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入碘甲烷(1.1当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用碳酸氢钠水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例68，收率12％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.56(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.37(s,1H,Ar)；7.75(dd,J 7.5Hz,1.6Hz,1H,Ar)；7.68-7.66(m,2H,Ar)；7.42-7.39(m,2H,Ar)；
4.38(s,2H,CH2)；4.03(s,3H,CH3)；3.16(s,3H,CH3)；2.53(s,3H,CH3)。NOESY 1H/1H NMR+
(400MHz,DMSO-D6):观察到吡唑的N-CH3和吡唑的CH之间的相关性。M/Z(M+H) ＝319.6。
[2090] 实施例69:3,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2091]
[2092] 实施例69以实施例68的区域异构体的形式以相同的方法获得。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例69，收率6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.49(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.06(s,1H,Ar)；7.73(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.63(d,J＝7.7Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；4.37(s,
2H,CH2)；4.10(s,3H,CH3)；3.12(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)。NOESY 1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):吡唑的N-CH3和吡唑的CH之间无相关性。M/Z(M+H)+＝319.6。
[2093] 实施例70:2-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2094]
[2095] 将实施例57(1.0当量)、碳酸钾(2.5当量)和碘乙烷(1.2当量)在无水DMF(0.10mol.L-1)中的悬浮液于100℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液处理并用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例70，收率3％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):
8.57(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.38(s,1H,Ar)；7.82(d,J 7.7Hz 1H,Ar)；7.64-7.62(m,
2H,Ar)；7.45(dd,J 7.5,4.8Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.5,1.6Hz,1H,Ar)；4.34(s,2H,CH2)；
4.26(q,J 7.2Hz,2H,CH2-CH3)；3.11(s,3H,CH3)；2.51(s,3H,CH3)；1.47(t,J 7.2Hz,3H,CH2-CH3)。NOESY1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):观察到吡唑的N-CH2和吡唑的CH之间的相关性。M/Z(M+H)+＝333.6。
[2096] 实施例71:3-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2097]
[2098] 实施例71以实施例70的区域异构体的形式以相同的方法获得。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例71，收率2％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.54(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.08(s,1H,Ar)；7.80-7.75(m,2H,Ar)；7.65(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.43-7.39(m,2H,Ar)；4.49(q,J 7.2Hz,2H,CH2-CH3)；4.37(s,2H,CH2)；3.13(s,3H,CH3)；2.51(s,3H,CH3)；
1.42(t,J 7.2Hz,3H,CH2-CH3)。NOESY 1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):吡唑的N-CH2和吡唑的CH之间无相关性。M/Z(M+H)+＝333.6。
[2099] 实施例72:2-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2100]
[2101] 按照实施例68的方法，用2-溴乙基甲基醚代替碘甲烷制备实施例72。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例72，收率26％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.54(dd,J 4.8,1.5Hz,1H,Ar)；8.35(s,1H,Ar)；7.79(d,J 7.7Hz 1H,Ar)；7.64-7.62(m,2H,Ar)；7.42(dd,J 
7.5,4.8Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 7.5,1.5Hz,1H,Ar)；4.39(t,J 5.0Hz,2H,CH2-CH2)；4.34(s,
2H,CH2)；3.78(t,J 5.0Hz,2H,CH2-CH2)；3.26(s,3H,CH3)；3.11(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)。NOESY 1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):观察到吡唑的N-CH2和吡唑的CH之间的相关性。M/Z(M+H)+＝363.6。
[2102] 实施例73:3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-2H-2,3,5-三氮杂-苯并[e]薁-4-酮
[2103]
[2104] 实施例73以实施例72的区域异构体的形式以相同的方法获得。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例73，收率16％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.53(dd,J 4.8,1.5Hz,1H,Ar)；8.09(s,1H,Ar)；7.78-7.75(m,2H,Ar)；7.67-7.62(m,1H,Ar)；7.41-7.39(m,2H,Ar)；4.67(bs,2H,CH2-CH2)；4.35(s,2H,CH2)；3.71(t,J 5.1Hz,2H,CH2-CH2)；3.22(s,3H,CH3)；3.12(s,3H,CH3)；2.50(s,3H,CH3)。NOESY 1H/1H NMR(400MHz,DMSO-D6):吡唑的N-CH2和吡唑的CH之间无相关性。M/Z(M+H)+＝363.6。
[2105] 化合物56:(3-(乙氧基羰基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸
[2106] 在干燥气氛下，在-78℃下，向化合物54(1.0当量)和2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼戊环(3.0当量)的无水THF(0.10mol.L-1)溶液中滴加丁基锂(1.6N的己烷溶
液,2.9当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用K2CO3水溶液水解并用EtOAc洗涤。
将水相用HCl水溶液(1N)酸化并用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油状化合物56，收率93％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):
8.12(s,1H,Ar)；5.43(s,2H,CH2)；4.26(q,J 7.2Hz,2H,CH2-CH3)；3.23(s,3H,CH3)；1.29(t,J 7.2Hz,3H,CH2-CH3)。M/Z(M+H)+＝229.6。
[2107] 化合物57:3-[2-(1-叔丁氧基羰基氨基-环丙基)-5-氯-苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[2108] 在惰性气氛下，将化合物41(1.0当量)、化合物56(1.3当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)在碳酸钾水溶液(1.2M,3.0当量)和二 烷(0.20mol.L-1)中的悬浮液于100℃加
热2小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至20％EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂)得到浅黄色固体状化合物57，收率92％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.07(s,1H,Ar)；7.66-7.63(m,1H,Ar)；7.33(dd,J 8.4,2.3Hz,1H,Ar)；7.13(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；6.75(bs,1H,NH)；5.49(s,2H,CH2)；4.06(q,J 7.0Hz,2H,CH2-CH3)；3.33(s,3H,CH3)；
1.30(s,9H,叔丁基)；1.03(t,J 7.0Hz,3H,CH2-CH3)；1.45-0.70(m,3H,环丙基)；0.51-0.30(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]-boc+H)+＝350.6。
[2109] 化合物58:9-氯-2-(甲氧基甲基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
[2110] 根据通用方法XI，从化合物57开始并在100℃下加热16小时制备化合物58。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状化合物58，收率80％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.62(s,1H,NH)；8.56(s,1H,Ar)；7.71(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 8.1,2.1Hz,1H,Ar)；5.51(s,2H,CH2)；3.43(s,35 +
3H,CH3)；1.40-0.71(m,3H,环丙基)；0.48-0.18(m,1H,环丙基)。M/Z(M[ Cl]+H) ＝304.5。
[2111] 实施例74:9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-甲基-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
[2112]
[2113] 根据通用方法III，从化合物58开始，在碘甲烷的存在下制备实施例74。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至3％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率98％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.53(s,1H,Ar)；7.72(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 8.2,2.1Hz,1H,Ar)；5.51(s,2H,CH2)；
3.33(s,3H,CH3)；2.93(s,3H,CH3)；1.49-1.39(m,2H,环丙基)；0.97-0.91(m,1H,环丙基)；
0.42-0.37(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝318.5。
[2114] 实施例75:2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
[2115]
[2116] 根据通用方法IV(ii)，从实施例74和6-氟-3-吡啶基硼酸开始并在100℃下加热2小时制备实施例75。通过硅胶柱色谱纯化(用EtOAc作为洗脱剂)得到白色固体状产物，收率
85％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.63(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.59(s,1H,Ar)；8.36(dt,J 8.1,
2.6Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 7.8,1.9Hz,1H,Ar)；7.56(d,J 7.8Hz,
1H,Ar)；7.31(dd,J 8.5,2.6Hz,1H,Ar)；5.54(AB系统,J 10.6Hz,2H,CH2)；3.35(s,3H,CH3)；
2.96(s,3H,CH3)；1.55-1.42(m,2H,环丙基)；1.00-0.95(m,1H,环丙基)；0.46-0.41(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝379.5.MP＝198-200℃。
[2117] 实施例76:2-(甲氧基甲基)-5-甲基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-螺[苯并[c]吡唑并[4,3-e]氮杂 -6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
[2118]
[2119] 根据实施例67的方法，从实施例74开始制备实施例76。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状产物，收率36％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.67(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.60(s,1H,Ar)；8.29(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.14(dd,J 8.8,4.5Hz,1H,Ar)；7.98(dd,J 8.0,1.8Hz,
1H,Ar)；7.86(dt,J 8.8,2.9Hz,1H,Ar)；7.55(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；5.54(s,2H,CH2)；3.35(s,3H,CH3)；2.97(s,3H,CH3)；1.55-1.42(m,2H,环丙基)；1.00-0.95(m,1H,环丙基)；0.47-
0.41(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝379.5.MP＝219-223℃。
[2120] 化合物59:2-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯
[2121] 根据通用方法IX，从2-溴-4-氯苯甲醛和N-boc-2-吡咯硼酸开始并在80℃下加热3小时制备化合物59。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到黄色油状产物，收率68％。M/Z(M[35Cl]-boc+H)+＝205.9。
[2122] 化合物60:2-(5-氯-2-甲基氨基甲基-苯基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯
[2123] 将化合物59(1.0当量)和40％甲胺水溶液(1.5当量)在MeOH(0.1mol.L-1)中的溶液在室温下搅拌2小时，然后加入硼氢化钠(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用氯化铵水溶液水解并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到白色固体状产物，收率90％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.20(s,1H,NH)；7.46(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 8.3,2.2Hz,1H,Ar)；7.11(d,J8.3Hz,1H,Ar)；6.91(m,
1H,Ar),6.24(m,1H,Ar)；6.17(m,1H,Ar)；4.52(s,2H,CH2)；2.72(s,3H,CH3)；1.32(s,9H,叔丁基)。
[2124] 化合物61:[4-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-苄基]-甲基-胺
[2125] 向化合物60(1.0当量)的二氯甲烷(0.10mol.L-1)溶液中滴加TFA(0.20mol.L-1)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过缓慢加入碳酸氢钠水溶液中和TFA并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到棕色油状产物，收率44％。M/Z(M[35Cl]+H)+＝220.9。
[2126] 实施例77:10-氯-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮
[2127]
[2128] 在0℃下，向化合物61(1.0当量)的无水DMA(0.10mol.L-1)溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液,3.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后加入1,1’-羰基二咪唑(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过在戊烷中研磨得到白色固体状实施例77，收率67％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.70(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 3.1,1.8Hz,1H,Ar)；7.36(dd,J 8.0,2.1Hz,1H,Ar)；6.79(dd,J 3.5,1.8Hz,1H,
35 +
Ar),6.39(t,J 3.3Hz,1H,Ar)；4.30(s,2H,CH2)；3.10(s,3H,CH3)；M/Z(M[ Cl]+H) ＝246.9。
[2129] 实施例78:10-(6-氟-吡啶-3-基)-6-甲基-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮
[2130]
[2131] 根据通用方法IV(ii)，从实施例77和6-氟-3-吡啶基硼酸开始制备实施例78。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)并在乙醚中研磨得到黄色固体状实施例78，收率72％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.64(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.38(td,J 
8.2,2.2Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 
7.8Hz,1H,Ar),7.46(dd,J 3.1,1.8Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 8.6,2.8Hz,1H,Ar)；6.89(dd,J 
3.5,1.8Hz,1H,Ar)；6.40(t,J 3.3Hz,1H,Ar)；4.36(s,2H,CH2)；3.13(s,3H,CH3)；M/Z(M+H)+＝308.0。
[2132] 实施例79:6-甲基-10-(2-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氢-苯并[e]吡咯并[1,2-c][1,3]二氮杂 -5-酮,盐酸盐
[2133]
[2134] 根据通用方法IV(ii)，从实施例77和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始制备实施例79。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色粉末状实施例79，收率71％。根据方法V(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.77(dd,J 5.6,
1.3Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.7,5.6Hz,1H,Ar)；7.76(d,J 1.7Hz,
1H,Ar)；7.65(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 3.1,1.8Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 7.7,1.7Hz,
1H,Ar),6.77(dd,J 3.5,1.8Hz,1H,Ar)；6.40(t,J 3.3Hz,1H,Ar)；4.39(s,2H,CH2)；3.15(s,3H,CH3)；2.68(s,3H,CH3)；M/Z(M+H)+＝304.0。
[2135] 化合物62:{[(2-溴-4-氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯
[2136] 将(2-溴-4-氯-苄基)-甲基胺(1当量,按照化合物32的方法中的描述制备)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(1.1当量)、BOP(1.1当量)和二异丙基乙基胺(2.2当量)在二氯甲烷(0.15mol.L-1)中的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物水解并用二氯甲烷萃取两
次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至
1％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)，以定量收率得到黄色油状产物。1H-NMR(400MHz,
DMSO-D6):7.77(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 8.4,2.0Hz,1H,Ar)；7.16(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；6.78(t,J 5.6Hz,1H,NH)；4.50(s,2H,CH2)；3.91(d,J 5.6Hz,2H,CH2)；2.98(s,3H,CH3),1.35(s,9H,叔丁基)。M/Z(M[35Cl][80Br]-Boc)+＝293.5。
[2137] 化合物63:8-氯-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -1-甲酸叔丁酯
[2138] 在惰性气氛下，将化合物62(1.0当量)、碳酸铯(1.5当量)和XantPhos预催化剂(0.05当量)在甲苯(0.20mol.L-1)中的混合物于100℃加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物用碳酸氢钠水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(用0％至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)并在戊烷中研磨得到黄色固体状产物，收率64％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.52(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.42(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.1,2.2Hz,1H,Ar)；4.40(s,2H,CH2)；4.31(s,2H,CH2)；2.99(s,3H,CH3)；1.37(s,9H,叔丁基)。M/Z(M[35Cl]+H-tBu)+＝255.5。
[2139] 化合物64:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -1-甲酸叔丁酯
[2140] 根据通用方法IV(ii)，从化合物63和2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯开始制备化合物64。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到棕色油状产物，收率94％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.48(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.60-7.58(m,
2H,Ar)；7.35-7.30(m,3H,Ar)；4.46(s,2H,CH2)；4.34(s,2H,CH2)；3.04(s,3H,CH3)；2.44(s,
3H,CH3)；1.36(s,9H,叔丁基)。M/Z(M+H)+＝368.4。
[2141] 实施例80:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂-3-酮
[2142]
[2143] 向化合物64(1.0当量)的二氯甲烷(0.10mol.L-1)溶液中加入4N HCl的二 烷溶液(10当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到米色固体状实施例80，收率82％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.41(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.51(dd,J 
7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.25(d,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；7.01(d,J 7.4Hz,1H,Ar)；6.46-6.44(m,
2H,Ar)；6.31(t,J 5.1Hz,1H,NH)；4.67(s,2H,CH2)；4.09(d,J 5.1Hz,2H,CH2)；3.00(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝268.6。
[2144] 实施例81:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-苯乙基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2145]
[2146] 向实施例80(1.0当量)、苯乙醛(3.0当量)和乙酸(1.0当量)的无水THF(0.20mol.L-1)溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到无色油状实施例81，收率6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.50(dd,J 4.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；7.35-7.19(m,7H,Ar)；6.76-
6.72(m,2H,Ar)；4.65(s,2H,CH2)；4.14(s,2H,CH2)；3.57(t,J 7.5Hz,2H,CH2)；3.02(s,3H,CH3)；2.90(t,J 7.5Hz,2H,CH2)；2.47(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝372.5。
[2147] 实施例82:1-苄基-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2148]
[2149] 按照实施例81的方法，用苯甲醛代替苯乙醛制备实施例82。通过制备型HPLC纯化得到米色固体状实施例82，收率37％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.39(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；7.35-7.30(m,4H,Ar)；7.26-7.20(m,3H,Ar)；6.71(dd,J 7.6,1.6Hz,1H,Ar)；6.66(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；4.70(s,2H,CH2)；4.51(s,2H,CH2)；4.11(s,2H,CH2)；3.01(s,3H,CH3)；2.18(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝358.5。
[2150] 实施例83:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-吡啶-4-基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2151]
[2152] 在惰性气氛下，将实施例80(1.0当量)、4-溴吡啶(1.2当量)、叔丁醇钾(3.0当量)、Ruphos配体(0.1当量)和Pd2dba3(0.1当量)在二 烷(0.10mol.L-1)中的混合物于80℃加热1小时。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状实施例83，收率3％。1H-NMR
(400MHz,DMSO-D6):8.47(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.23(d,J6.4Hz,2H,Ar)；7.70(d,J 
7.7Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.43(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 
1.7Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.78(d,J 6.4Hz,2H,Ar)；4.52(s,2H,CH2)；
4.41(s,2H,CH2)；3.00(s,3H,CH3)；2.47(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝345.0。
[2153] 实施例84:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-苯基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2154]
[2155] 根据实施例83的方法，用溴苯代替4-溴吡啶并在100℃下加热1小时得到实施例84。通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状实施例84，收率10％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):
8.41(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 7.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 7.7Hz,1H,Ar)；
7.29-7.22(m,3H,Ar)；7.07(dd,J 7.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.99-6.92(m,3H,Ar)；6.83(d,
J1.8Hz,1H,Ar)；4.58(s,2H,CH2)；4.42(s,2H,CH2)；2.99(s,3H,CH3)；2.34(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝344.5。
[2156] 实施例85:8-(2-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2157]
[2158] 按照与实施例82类似的顺序，从化合物63和2-氟-3-吡啶硼酸开始制备实施例85。以82％的收率分离得到橙色固体状实施例85。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.21-8.18(m,1H,Ar)；8.02-7.97(m,1H,Ar)；7.45-7.41(m,1H,Ar)；7.06(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；6.71-6.65(m,
2H,Ar)；6.34(bs,1H,Ar)；4.61(s,2H,CH2)；4.04(s,2H,CH2)；2.93(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝
272.0。
[2159] 实施例86:8-(2-氟-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2160]
[2161] 根据通用方法III，从实施例85和碘甲烷开始制备实施例86。通过硅胶柱色谱纯化(用50％至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)得到白色固体状实施例86，收率65％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.24-8.21(m,1H,Ar)；8.13-8.08(m,1H,Ar)；7.47-7.43(m,1H,Ar)；7.24(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.00-6.96(m,2H,Ar)；4.60(s,2H,CH2)；4.01(s,2H,CH2)；
2.96(s,3H,CH3)；2.95(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝286.0。
[2162] 实施例87:8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2163]
[2164] 按照与实施例80类似的顺序，从化合物63和2-氟-5-吡啶硼酸开始制备实施例87。以7％的收率分离得到红色固体状实施例87。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.39-8.38(m,1H,Ar)；8.13-8.09(m,1H,Ar)；7.25-7.22(m,1H,Ar)；7.06(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；6.77-6.75(m,
2H,Ar)；4.60(s,2H,CH2)；4.04(s,2H,CH2)；2.92(s,3H,CH3)。未观察到NH的质子。M/Z(M+H)+＝271.9。
[2165] 实施例88:1-乙酰基-8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂 -3-酮
[2166]
[2167] 向实施例87(1.0当量)和二异丙基乙基胺(3.0当量)的无水DMA(0.10mol.L-1)溶液中加入乙酰氯(3.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(用0％至8％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂)得到米色固体状实施例88，收率45％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.64(m,1H,Ar)；8.37(m,1H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)；7.79(d,J 7.5Hz,
1H,Ar)；7.71(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 8.3,2.2Hz,1H,Ar)；4.48(bs,4H,2CH2)；3.03(s,3H,CH3)；1.90(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝314.0。
[2168] 实施例89:应用Ca++功能测定评价人mGluR3正向别构调节剂
[2169] 利用在HEK-293细胞中瞬时过表达的人mGluR3(hmGluR3)依次测试本发明化合物的激动剂和正向别构调节剂活性。如果化合物本身能够激活hmGluR3，即，在没有内源性激动剂谷氨酸的存在下激活hmGluR3，则化合物发挥激动剂活性；如果它们增强内源性激动剂谷氨酸的作用，则它们发挥正向别构调节剂活性。
[2170] 细胞培养和转染:
[2171] 将HEK-293细胞在37℃/5％CO2条件下维持在添加有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸的改良伊格尔培养基中。
[2172] 将细胞电穿孔共转染四个DNA质粒，所述质粒编码hmGluR3、使得激活信号向细胞内钙通道重定向的嵌合G蛋白，以及两个谷氨酸转运体，从而降低细胞外谷氨酸水平并避免受体脱敏(Brabet I等人,Neuropharmacology 37(8),1043-51,1998)。转染后，将细胞接种在75cm2培养瓶中培养24小时。
[2173] 钙测定EC50测定
[2174] 通过用荧光钙离子敏感染料Fluo4AM(Molecular Probes)测量细胞内钙的变化来检测受体活性。
[2175] 测定当天，抽吸培养基并在3小时内用新鲜制备的缓冲液B(HBSS1X,Hepes 20mM,MgSO4-7H2O 1mM,Na2CO3 3.3mM,CaCl2-2H2O1.3mM,0.5％BSA,丙磺舒2.5mM)替换。然后将细胞在37℃/5％CO2条件下用含有1μM Fluo4AM、0.1mg/mL Pluronic Acid、7μg/mL谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸钠的缓冲液B加载1.5小时。然后用缓冲液B洗涤细胞。然后用
(在37℃孵育5分钟)将细胞从75cm2培养瓶分离，离心(840rpm下5分钟)，重新
悬浮于缓冲液B中，最后以30000细胞/孔的密度接种于黑色壁透明底的384孔板中。向细胞上添加化合物并用荧光微板读取器FLIPR Tetra(Molecular Devices)进行细胞内Ca2+测量(激发485nm，发射525nm)。
[2176] 在同一细胞板上连续地评价化合物的激动剂和正向别构调节剂活性。首先在10分钟内测试激动剂活性，并在细胞上单独添加化合物。然后，用EC50谷氨酸浓度刺激细胞，并记录荧光3分钟。EC50谷氨酸浓度是给出50％最大谷氨酸响应的浓度。将激动剂和/或正向别构调节剂活性分别与基础信号或EC50谷氨酸浓度单独诱发的信号进行比较评价。
[2177] 对于效力测定，使用本发明每种化合物的20种浓度进行剂量-响应试验。在XLfit科学曲线拟合Excel(IDBS)中，用 剂量-响应(可变斜率)分析拟合剂量响应曲线。计算激动剂的EC50/正向别构调节剂活性的EC50。剂量-响应实验均重复进行，独立地进行两次。
[2178] 发现本发明的化合物对hmGluR3无激动剂活性。本发明的hmGluR3正向别构调节剂化合物的EC50优选为1μM或更低。
[2179] 以下列表代表了显示EC50>10μM的mGluR3正向别构调节剂活性的选定实施例的本发明化合物:
[2180] -实施例:6、11和12。
[2181] 以下列表代表了显示1μM
[2182] -实施例:3、7、22、30、31、32、43、46、57、68、72。
[2183] 以下列表代表了显示0.1μM
[2184] -实施例:17、18、21、23、25、26、27、28、34、36、39、40、41、44、47、48、52、55、59、65、66、67、70。
[2185] 以下列表代表了显示EC50<0.1μM的mGluR3正向别构调节剂活性的选定实施例的本发明化合物:
[2186] -实施例:16、35、50、51、53、75、76。
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