一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物及其应用
阅读：832发布：2021-07-20
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1.以下结构的化合物，
通式I
其中，R1、R2、R3、R4分别是H、C1-4的链烷基基团、C1-4的链烷氧基基团、C1-4的全氟化链烷基或全氟化链烷氧基基团、NO2、OH或卤素；
R5、R6、R7、R8分别为H、C1-4的链烷基基团、C1-4的链烷氧基基团、C1-4的酰氧基基团、NO2、OH或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述C1-4的链烷基基团是甲基、乙基或丙基；所述C1-4的链烷氧基基团是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，全氟化链烷基基团是全氟甲基，全氟化链烷氧基基团是全氟甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素是F、Cl或Br。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H、Cl，R2是H、F、甲基或Cl，甲氧基R3是H、F或Cl；R4是H、甲基或Cl，R5是H、F，R6是H、甲基、F或Cl，R7是H、F或Cl，R8是H。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备、
O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7甲基-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二
氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氯-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-甲基-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-甲氧基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧
代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备、
O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(6-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯。
7.一种制备权利要求1-6中任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备化合物1
化合物1
向硫酸钠和水合氯醛的混合水溶液中，使 与浓盐酸的混合水溶液与盐
酸羟胺加热反应，得到白色固体；在加热条件下使所得固体与浓硫酸反应，得到黄色固体；
使所得黄色固体在水合肼中回流，得到化合物1；
(2)制备化合物2
化合物2
在亚硝酸钠存在下使 与盐酸在冰浴下反应，得到氯盐，使所得氯盐与
二硒化钠反应至反应混合物呈碱性，将所得混合物用盐酸酸化得到固体，然后使所得固体在氯化亚砜和DMF中回流，得到残渣，将所得残渣在二氯甲烷中与乙醇胺反应，得到化合物
2；
(3)制备化合物3
化合物3
乙酰乙酸乙酯与冰醋酸在亚硝酸钠和锌粉存在下反应，得到3，5-二甲基-1H-吡咯-2，
4-二羧酸二乙酯，将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯溶于乙醇，在氢氧化钾水溶液中回流，将所得混合物用盐酸酸化，得到白色固体，将所得白色固体熔融，再用二氯甲烷溶液、过滤，得到暗红色晶体，使所得暗红色晶体在DMF、POCl3和二氯甲烷的混合液中回流，得到黄色固体，在氢氧化钠水溶液存在下使所得黄色固体在甲醇中回流，得到化合物3；
(4)二氯甲烷作为溶剂，在EDC和DMAP存在下，使化合物2与化合物3反应，得到中间体；
(5)在四氢吡咯存在下，使步骤(4)得到的中间体与化合物1在无水乙醇中回流，得到通式I化合物。
8.权利要求1-6中任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的优选实施方案中，所述药物上可接受的盐选自由无机酸或有机酸加合所得的酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐的任一种或其组合；或者由无机碱或有机碱加和所得的碱盐，如碱土金属盐、有机胺盐的任一种或其组合。
在本发明的优选实施方案中，所述碱土金属盐选自镁盐或钙盐的任一种或其组合。
在本发明的优选实施方案中，所述有机胺盐选自吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐、二乙胺盐的任一种或其组合。
本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该组合物包含化合物1-37或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合和药物学上可接受的赋形剂或载体。
在本发明的优选实施方案中，所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。
在本发明的优选实施方案中，所述口服药物组合物选自片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(滴丸、糖丸、小丸)、口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂)、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)、散剂的任一种。
在本发明的优选实施方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液的任一种。
在本发明的优选实施方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。
在本发明的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明组合物。
在本发明的优选实施方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。
在本发明的优选实施方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等，优选药学上可接受的载体为环糊精(α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)、Celldone 102CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。
在本发明的优选实施方案中，所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如
0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。
在本发明的优选实施方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
在本发明的优选实施方案中，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物包含约1-99重量％的化合物1-37或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，以及1-99重量％适宜的药用赋形剂。
在本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中包含约5-75重量％的化合物1-37或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，余量为药用赋形剂。
本发明的另一个方面是提供化合物1-37或其药物学上可接受的盐或其药物组合物用于制备抗肿瘤的药物中的应用。
在本发明的优选实施方案中，所述抗肿瘤作用是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤选自脑瘤、肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肺癌、肝癌、血癌的任一种。
在本发明的优选实施方案中，本发明的苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合物在治疗肿瘤时的给药剂量约为0.05-250mg/Kg体重，优选为0.5-200mg/Kg体重，更优选为2-125mg/Kg体重，最更优选为5-85mg/Kg体重。
一种苯并异硒唑酮修饰的吡咯甲酸酯取代的吲哚酮类化合
物及其应用
技术领域
[0002] 长期以来，肿瘤治疗一直是世界性的难题，也是医药研究所面临的一项挑战。一直以来，临床上常用的癌症化疗药物主要是细胞毒性药物。这类抗癌药非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，因此具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对信号转导通路所涉及的生物靶标的新一代抗肿瘤药物。酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键蛋白质，与肿瘤的发生发展密切相关，因而成为目前开发新一代抗肿瘤药物的重要靶点。
[0003] 酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化。在细胞内的信号转导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶的异常激活或过度表达将导致细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的发生发展。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。 [0004] 舒尼替尼(sunitinib，Sutent)是由辉瑞公司开发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2006年获得FDA批准上市，用于治疗伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。体外研究显示：舒尼替尼能够有效抑制的酪氨酸激酶包括PDGFR-α和PDGFR-β，VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，C-Kit类FMS酪氨酸激酶-3(FLT3)，集落刺激因子1受体(CSF-1R)和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)。可以抑制VEGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)和PDGF诱导的小鼠成纤维细胞(NIH-3T3)的增殖。
[0005] 舒尼替尼在很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长和增殖的作用。在对HT229和Colo205结肠癌、NCI2H226非小细胞肺癌、WM226624黑色素瘤、78620 肾细胞癌、A431表皮样癌移植瘤动物模型的研究中，每日给药一次能使肿瘤消退，而且不产生耐药现象。
[0006] 舒尼替尼的毒性主要表现在以下几方面：
[0007] (1)皮肤毒性
[0008] 皮肤毒性，包括手足皮肤反应(HFSR)和皮疹和皮肤干燥。HFSR通常发生于治疗初期，一般在用药后2周时最为严重，此后会逐渐减轻，疼痛感一般在治疗至第6～7周时会有明显的减轻甚至消失，随着治疗时间的延长，HFSR发生率也随之降低。HFSR的特征为感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮等。舒尼替尼的HFSR发生率为20％
[0009] (2)胃肠道毒性
[0010] 胃肠道症状可能发生于药物治疗的任何时间段，包括腹泻、恶心、呕吐、腹胀、疼痛等。药物相关的腹泻常表现为次数增加的稀便，而不是水样便，经过适当处理可有效控制。III期临床研究结果显示，中度腹泻发生率为53％，3～4级腹泻发生率分别为5％。 [0011] (3)血液毒性
[0012] 以抗VEGF为基础的抗血管生成药物大多对血液和肝肾功能影响较小，但舒尼替尼血液毒性的发生率为60％～70％，3～4级中性粒细胞减少症舒尼替尼为12％，3～4级血小板减少症舒尼替尼为8％。
[0013] (4)甲状腺功能紊乱
[0014] 美国Wong等的研究结果显示，89例服用舒尼替尼治疗的患者接受了甲状腺功能测试(TFT)。在40例可接受评估的患者中，开始治疗5个月后，21例患者(53％)治疗期间促甲状腺素(TSH)水平升高(中位TSH为21.4Mu/L)。
[0015] Rini等对舒尼替尼治疗73例晚期肾癌患者的临床研究显示，85％的患者甲状腺功能检查结果异常，其中84％的患者出现甲减症状和(或)体征，17例患者接受甲状腺激素替代治疗，9例患者症状获得改善。
[0016] (6)心血管毒性
[0018] 美国学者Chu等的研究表明，在接受小分子、多靶点TKI抗肿瘤药物舒尼替尼治疗的无伴发心脏病的75例胃肠间质瘤(GIST)患者中，8例(11％)发生心脏不良事件，其中6例(8％)在中位治疗33.6周后发展为NYHA 3～4级充血性心力衰竭。使用获批剂量 舒尼替尼的36例患者中分别有10例(28％)和7例(19％)LVEF下降超过10％和15％。
[0019] 2008年2月，美国斯坦福大学研究者在ASCO泌尿生殖高峰论坛上报告，在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中，12.5％(6/48例)发展为有症状的3～4级心力衰竭，该研究结果高于既往的报道。
[0020] 苯并异硒唑酮代表化合物乙烷硒啉是一种靶向硫氧还蛋白还原酶的、用于抗肿瘤治疗的有机硒化合物，现在正在进行临床研究，完成的临床I期显示，乙烷硒啉毒性低，与舒尼替尼毒性表现相比，显示较好的耐受性。前期研究表明(周海燕，北京大学博士学位论文，2008)，苯并异硒唑酮结构作为该药的主要药效团，能够主动识别靶酶活性中心并体现出对肿瘤和相关组织的靶向性。药物的体内代谢研究显示，乙烷硒啉在肿瘤组织的浓度远高于血浆中浓度，表现出了良好的肿瘤靶向性。
[0021] 本发明是针对舒尼替尼在C-4’位引入苯并异硒唑酮结构，得到一类新型的、具有苯并异硒唑酮结构的3-吡咯-2-吲哚酮结构，根据苯并异硒唑酮药物(乙烷硒啉)特点，该类化合物能够靶向硫氧还蛋白还原酶，并且具有肿瘤靶向性，而且硫氧还蛋白还原酶活性是肿瘤生长的重要要素，因此苯并异硒唑酮结构的3-吡咯-2-吲哚酮结构将具有多靶点特点、同时该类结构相对于替尼结构提高了药物的靶向性，因此能达到增效减毒的作用。 发明内容
[0022] 本发明的目的在于基于以上理论提供一种2-吲哚酮类衍生物，并通过实验测定其抗肿瘤活性。
[0023] 本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0024] 以下结构的化合物，
[0025]
[0026] 通式I
[0027] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9分别为H、C1-4的烷基基团、C1-4的烷氧基基团或卤素。
[0028] 其中，所述烷基基团是甲基、乙基、丙基或正丁基，优选甲基和乙基，更优选甲基。 [0029] 其中，R1、R2、R3、R4分别是H、C1-4的烷基基团、C1-4的烷氧基基团或卤素。 [0030] 其中，所述烷基基团是甲基或乙基，优选甲基；所述烷氧基基团是甲氧基或乙氧基，优选甲氧基；所述卤素是F、Cl。
[0031] 其中，R1是H、Cl，R2是H、F、甲基或Cl，甲氧基R3是H、F或Cl；R4是H、甲基或Cl，R5是H、F，R6是H、甲基、F或Cl，R7是H、F或Cl，R8是H。
[0032] 所述化合物是：
[0033] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0034] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0035] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0036] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0037] O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0038] O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0039] O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备、
[0040] O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0041] O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0042] O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0043] O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0044] O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0045] O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0046] O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0047] O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0048] O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0049] O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0050] O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0051] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0052] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0053] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0054] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备、
[0055] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0056] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0057] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0058] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-甲氧基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0059] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0060] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0061] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0062] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0063] O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0064] O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备、
[0065] O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0066] O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0067] O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0068] O-[2-(6-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯、
[0069] O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯。
[0070] 本发明的又目的在于提供一种制备以上所述化合物的方法，具体包括如下步骤： [0071] (1)制备化合物1
[0072]
[0073] 化合物1
[0074] 向硫酸钠和水合氯醛的混合水溶液中，使 与浓盐酸的混合水溶液与盐酸羟胺加热反应，得到白色固体；在加热条件下使所得固体与浓硫酸反应，得到黄色固体；使所得黄色固体在水合肼中回流，得到化合物1；
[0075] (2)制备化合物2
[0076] 化合物2
[0077] 在亚硝酸钠存在下使 与盐酸在冰浴下反应，得到氯盐，使所得氯盐与二硒化钠反应至反应混合物呈碱性，将所得混合物用盐酸酸化得到固体，然后使所得固体在氯化亚砜和DMF中回流，得到残渣，将所得残渣在二氯甲烷中与乙醇胺反应，得到化合物2；
[0078] (3)制备化合物3
[0079] 化合物3
[0080] 乙酰乙酸乙酯与冰醋酸在亚硝酸钠和锌粉存在下反应，得到3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯，将3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯溶于乙醇，在氢氧化钾水溶液中回流，将所得混合物用盐酸酸化，得到白色固体，将所得白色固体熔融，再用二氯甲烷溶液、过滤，得到暗红色晶体，使所得暗红色晶体在DMF、POCl3和二氯甲烷的混合液中回流，得到黄色固体，在氢氧化钠水溶液存在下使所得黄色固体在甲醇中回流，得到化合物3；
[0081] (4)二氯甲烷作为溶剂，在EDC和DMAP存在下，使化合物2与化合物3反应，得到中间体；
[0082] (5)在四氢吡咯存在下，使步骤(4)得到的中间体与化合物1在无水乙醇中回流，得到通式I化合物。
[0083] 本发明通过活性实验证明了本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，可有效用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0084] 下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
[0085] 以下是本发明化合物的合成路线：
[0086] 化合物1的合成：
[0087]
[0088] 化合物1
[0089] 化合物2的合成：
[0090] 2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O
[0091]
[0092] 化合物3的合成以及通式I化合物的合成：
[0093]
[0094] 以下以37种化合物为例来说明通式I化合物的制备以及抗肿瘤活性。这37种化合物如表1所示。
[0095] 表1
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108]
[0109] 实施例1 N-苯基-2-肟基乙酰胺的制备
[0110]
[0111] 40℃下无水硫酸钠(35g，246mmol)分批加入水合氯醛(5g，30.5mmol)的水(90ml)溶液中后，滴入苯胺(2.57g，27.6mmol)和36％浓盐酸(3ml，36mmol)的水(20ml)溶液，再滴入盐酸羟胺(6.1g，88.4mmol)的水(27.5ml)溶液，滴毕升温至85℃反应2h，冷却至50℃，抽滤，冷水洗涤，滤饼烘干的白色絮状固体(3.53g，78％)。
[0112] 实施例2 靛红的制备
[0113]
[0114] 98％浓硫酸(46ml)加热至60℃，搅拌下分批加入N-苯基-2-肟基乙酰胺(1.8g，11mmol)，0.5h内加完，加毕升温至80℃反应15min，冷却至室温后倾入250g碎冰中，室温搅拌0.5h，抽滤，冰水洗涤，得橘黄色固体(1.2g，75％)。
[0115] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.89(d，1H)，7.04(m，1H)，7.48(d，1H)，7.57(m，1H)，11.02(s，br，1H)
[0116] 实施例3 1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0117]
[0118] 称取靛红(0.8g，5.4mmol)，先将其中0.3g加入80％水合肼(10ml)中，加热至100℃回流，分批加入剩余的0.5g，2h内加毕，升温至110℃继续回流4h，冷却至室温，滴加36％浓盐酸调节至pH＝3，室温下继续搅拌12h，析出固体，抽滤，用水洗涤，得棕色固体(0.44g，61％)。
[0119] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.44(s，2H)，6.79(d，1H)，6.90(t，1H)，7.13(d，1H)，7.18(d，1H)，10.33(s，br，1H)
[0120] 实施例4 N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0121]
[0122] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0123] 实施例5 5-氟靛红的制备
[0124]
[0125] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。
[0126] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.90(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.43(m，1H)，11.02(s，br，1H)
[0127] 实施例6 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0128]
[0129] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0130] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.47(s，2H)，6.76(m，1H)，6.97(m，1H)，7.08(m，1H)，10.35(s，br，1H)
[0131] 实施例7 N-(4-氯苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0132]
[0133] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0134] 实施例8 5-氯靛红的制备
[0135]
[0136] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。1
[0137] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.91(d，1H)，7.53(d，1H)，7.59(dd，1H)，11.11(s，br，1H)
[0138] 实施例9 5-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0139]
[0140] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。1
[0141] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.48(s，2H)，6.78(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.24(d，1H)，10.46(s，br，1H)
[0142] 实施例10 N-(4-甲基苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0143]
[0144] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0145] 实施例11 5-甲基靛红的制备
[0146]
[0147] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。
[0148] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.23(s，3H)，6.78(d，1H)，7.30(s，1H)，7.38(d，1H)，10.92(s，br，1H)
[0149] 实施例12 5-甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0150]
[0151] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0152] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.21(s，3H)，3.39(s，2H)，6.67(d，1H)，6.94(d，1H)，6.99(s，1H)，10.23(s，br，1H)
[0153] 实施例13 N-(3-氟苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0154]
[0155] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0156] 实施例14 6-氟靛红的制备
[0157]
[0158] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。
[0159] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.72(m，1H)，6.85(m，1H)，7.59(m，1H)，11.17(s，br，1H) [0160] 实施例15 6-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0161]
[0162] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0163] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.42(s，2H)，6.60(m，1H)，6.69(m，1H)，7.18(m，1H)，10.48(s，br，1H)
[0164] 实施例16 N-(3-氯苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0165]
[0166] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0167] (400MHz，DMSO-d6)：6.90(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.50(d，1H)，11.16(s，br，1H) [0168] 实施例17 6-氯靛红的制备
[0169]
[0170] 以与实施例2相同的方式得到4-氯靛红与6-氯靛红的混合物1.6g。将混合物溶 于60ml10％NaOH溶液中，60℃油浴中加热溶解。过滤得澄清深红色溶液。滴加18ml冰乙酸，pH＝5，搅拌，抽滤。滤液中滴加浓盐酸13ml，pH＝2，搅拌，抽滤，干燥得红色固体。1
[0171] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.90(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.50(d，1H)，11.16(s，br，1H)
[0172] 实施例18 6-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0173]
[0174] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0175] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.46(s，2H)，6.81(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.20(s，1H)，10.49(s，br，1H)
[0176] 实施例19 N-(3，4-二氟苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0177]
[0178] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0179] 实施例20 5，6-二氟靛红的制备
[0180]
[0181] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。1
[0182] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.97(dd，1H)，7.70(t，1H)，11.13(s，1H) [0183] 实施例21 5，6-二氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0184]
[0185] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0186] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.45(s，2H)，6.79(dd，1H)，7.30(t，1H)，10.44(s，br，1H)
[0187] 实施例22 5-甲氧基-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0188]
[0189] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。1
[0190] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.41(s，2H)，3.67(s，3H)，6.70(m，2H)，6.84(s，1H)，10.16(s，br，1H)
[0191] 实施例23 4-氯靛红的制备
[0192]
[0193] 以与实施例2相同的方式得到4-氯靛红与6-氯靛红的混合物1.6g。将混合物溶于60ml10％NaOH溶液中，60℃油浴中加热溶解。过滤得澄清深红色溶液。滴加18ml冰乙酸，pH＝5，搅拌，抽滤。干燥得红色固体。
[0194] 实施例24 4-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0195]
[0196] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0197] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.50(s，2H)，6.78(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.20(s， 1H)，10.59(s，br，1H)
[0198] 实施例25 N-(3-氯苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0199]
[0200] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0201] 实施例26 2-氯靛红的制备
[0202]
[0203] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。
[0204] 实施例27 7-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0205]
[0206] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0207] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.59(s，2H)，6.94(t，1H)，7.17(d，1H)，7.22(d，1H)，10.78(s，br，1H)
[0208] 实施例28 N-(7-甲基-苯基)-2-肟基乙酰胺的制备
[0209]
[0210] 以与实施例1相同的方式得到该化合物。
[0211] 实施例29 2-甲基靛红的制备
[0212]
[0213] 以与实施例2相同的方式得到该化合物。
[0214] 实施例30 7-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
[0215]
[0216] 以与实施例3相同的方式得到该化合物。
[0217] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.19(s，3H)，3.46(s，2H)，6.83(t，1H)，6.97(d，1H)，7.01(d，1H)，10.40(s，br，1H)
[0218] 实施例31 2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
[0219] 2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O
[0220]
[0221] 1)邻氨基苯甲酸(14.0g)和1∶1盐酸(40ml)在冰浴下搅拌混合，使＜5℃，在其中慢慢滴入亚硝酸钠(9.0g)的水(20ml)的溶液，滴完继续反应2h，得到氯化2-苯甲 酸重氮盐。产物不经纯化直接用于下一步。
[0222] 2)60ml水中加入硒粉(8.8g)和氢氧化钠(4.4g)，搅拌下慢慢加入保险粉(8.8g)，50℃反应2h。得到二硒化钠溶液，不经纯化直接用于下一步反应。
[0223] 3)搅拌下将步骤1得到的氯化2-苯甲酸重氮盐的溶液滴加到步骤2得到的二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2h直到产生的氮气排完。石蕊试纸证明溶液呈碱性。反应混合物用盐酸酸化，过滤沉淀固体，水洗后置干燥器中干燥，得产物(20.0g，收率90％). [0224] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.34(t，2H)，7.46(t，2H)，7.67(d，2H)，8.02(d，2H)，13.69(s，br，2H)
[0225] 实施例32 2-硒氯苯甲酰氯的制备
[0226]
[0227] 2，2’-二硒化双苯甲酸(40.0g，100mmol)、氯化亚砜(200ml)和DMF(0.15ml，1.8mmol)搅拌回流3h，旋蒸除去多余的二氯亚砜，残渣用石油醚重结晶，得到黄色针状结晶(48.5g，90％)。
[0228] 实施例33 2-羟乙基-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]的制备
[0229]
[0230] 乙醇胺(1.6ml)溶于二氯甲烷(15ml)溶液，在其中缓慢滴入2-硒氯苯甲酰氯(2.7g)的二氯甲烷(15ml)，室温反应2h，抽滤，得白色固体(2.2g，85％)。1
[0231] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.61(q，2H)，3.78(t，2H)，5.08(t，1H)，7.38(m，1H)，7.57(m，1H)，7.80(dd，1H)，8.01(d，1H)
[0232] 实施例34 4，4’-二氟-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
[0233] 2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O
[0234]
[0235] 以与实施例31相同的方式得到该化合物。
[0236] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.23(m，2H)，7.40(dd，2H)，8.11(m，2H)，13.93(s，br，2H)
[0237] 实施例35 2-硒氯-4-氟苯甲酰氯的制备
[0238]
[0239] 以与实施例32相同的方式得到该化合物。
[0240] 实施例36 2-羟乙基-[6-氟1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]
[0241]
[0242] 以与实施例33相同的方式得到该化合物。
[0243] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.60(q，2H)，3.77(t，2H)，5.13(t，1H)，7.24(m，1H)，7.81(m，2H)
[0244] 实施例37 5，5’-二氟-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
[0245] 2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O
[0246]
[0247] 以与实施例31相同的方式得到该化合物。
[0248] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.30(s，3H)，7.43(m，2H)，7.66(m，2H)，7.79(dd，2H)，13.50(s，br，2H)
[0249] 实施例38 2-硒氯-5-氟苯甲酰氯的制备
[0250]
[0251] 以与实施例32相同的方式得到该化合物。
[0252] 实施例39 2-羟乙基-[5-氟1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]的制备
[0253]
[0254] 以与实施例33相同的方式得到该化合物。
[0255] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.69(s，3H)，3.61(q，2H)，3.78(t，2H)，5.12(t，1H)，7.51(m，2H)，8.04(m，1H)
[0256] 实施例40 5，5’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
[0257] 2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O
[0258]
[0259] 以与实施例31相同的方式得到该化合物。1
[0260] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.59(dd，2H)，7.64(d，2H)，7.99(d，2H)，14.16(s，br，2H)
[0261] 实施例41 2-硒氯-5-氯苯甲酰氯的制备
[0262]
[0263] 以与实施例32相同的方式得到该化合物。
[0264] 实施例42 2-羟乙基-[5-氯1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]的制备
[0265]
[0266] 以与实施例33相同的方式得到该化合物。
[0267] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.61(q，2H)，3.78(t，2H)，5.11(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.03(d，1H)
[0268] 实施例43 5，5’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
[0269] 2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O
[0270]
[0271] 以与实施例31相同的方式得到该化合物。
[0272] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.24(dd，2H)，7.45(d，2H)，7.56(d，2H)，13.87(s，br，2H)
[0273] 实施例44 2-硒氯-5-氯苯甲酰氯的制备
[0274]
[0275] 以与实施例32相同的方式得到该化合物。
[0276] 实施例45 2-羟乙基-[5-氯1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]的制备
[0277]
[0278] 以与实施例33相同的方式得到该化合物。
[0279] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.61(q，2H)，3.76(t，2H)，5.14(t，1H)，7.15(t，1H)，7.56(d，1H)，7.85(d，1H)
[0280] 实施例46 4，4’-二氯-2，2’-二硒化双苯甲酸的制备
[0281]
[0282] 以与实施例31相同的方式得到该化合物。
[0283] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.44(dd，2H)，7.60(d，2H)，8.02(d，2H)，14.01(s，br，2H)
[0284] 实施例47 2-硒氯-4-氯苯甲酰氯的制备
[0285]
[0286] 以与实施例32相同的方式得到该化合物。
[0287] 实施例48 2-羟乙基-[6-氯1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]
[0288]
[0289] 以与实施例33相同的方式得到该化合物。
[0290] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.61(t，2H)，3.78(t，2H)，5.13(t，1H)，7.43(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.07(d，1H)
[0291] 实施例49 3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯的制备
[0292]
[0293] 乙酰乙酸乙酯(15ml，0.12mol)与冰醋酸(30ml)于冰浴搅拌下滴加亚硝酸钠(4.06g，0.06mol)的水(6ml)溶液，15min内滴毕，冰浴反应2.5h，搅拌下缓慢分批加入锌粉(7.7g，0.12mol)，加毕回流1h，反应液倾入200ml冰水中析出淡黄色固体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，无水乙醇重结晶，烘干得白色固体(8.6g，61％)。
[0294] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(q，6H)，2.39(s，3H)，2.44(s，3H)，4.19(m，4H)，11.79(s，br，1H)
[0295] 实施例50 3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸的制备
[0296]
[0297] 3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸二乙酯(8.0g，0.033mol)溶于乙醇(108ml)，加入氢氧化钾(2.28g，0.041mol)的水(28ml)溶液，回流2.5h，冷却至室温，减压浓缩至约40ml，倾入冰水(80ml)中，加10％盐酸调至pH＝4，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干得白色固体(6.5g，92％)。
1
1
[0298] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.25(t，3H)，2.37(s，3H)，2.43(s，3H)，4.15(q，2H)，11.71(s，br，1H)，12.33(s，br，1H)
[0299] 实施例51 2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
[0300]
[0301] 3，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸(9.5g，0.045mol)加热至熔融状态反应1.5h，冷却至室温，用二氯甲烷溶解，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩。柱色谱 分离，以石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(V/V)洗脱，得暗红色晶体(4.0g，53％)。
[0302] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.23(t，3H)，2.09(s，3H)，2.34(s，3H)，4.11(q，2H)，6.36(s，1H)，10.83(s，br，1H)
[0303] 实施例52 2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备
[0304]
[0305] DMF(1.0ml)中滴POCl3(1.88ml)的二氯甲烷(4ml)溶液，冰水浴冷却控温于5℃，滴毕搅拌30min，滴加2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(2.0g，12mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴毕回流1.5h，减压浓缩至干。加入氢氧化钠(3.1g)的水(27ml)溶液，回流搅拌0.5h，冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤，得棕黄色固体(2.25g，97％)。乙醇重结晶，得白色晶体(1.97g，84％)。
[0306] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(t，3H)，2.40(s，3H)，2.44(s，3H)，4.17(q，2H)，9.60(s，1H)，12.15(s，br，1H)
[0307] 实施例53 2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的制备
[0308]
[0309] 2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.9g，4.6mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0g)的水(8ml)溶液，加热回流4h，冷却至室温后倾至冰水(16ml)中，加入二氯甲烷(10ml)，静置分层，收集水层用10％盐酸调至pH3，过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥，得到浅黄色固体11(0.71g，92％)。
[0310] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.42(s，3H)，2.52(s，3H)，9.61(s，1H)，12.09(s，br，2H)。
[0311] 实施例54 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0312]
[0313] 2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸(334mg，2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，依次加入EDC(760mg，4mmol)，DMAP(293mg，2.4mmol)，2-羟乙基-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮](486mg，2mmol)，室温反应36h，之后倾入水(60ml)，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)分离得纯品(365mg，47％)。
[0314] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，4.08(t，2H)，4.39(t，2H)，7.39(t，1H)，7.58(t，1H)，7.80(d，1H)，8.03(d，1H)，9.59(s，1H)，12.16(s，br，1H) [0315] 实施例55 O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0316]
[0317] 以与实施例54相同的方式得到该化合物。
[0318] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，4.07(t，2H)，4.39(t，2H)，7.25(m，1H)，7.81(m，2H)，9.59(s，1H)，12.16(s，br，1H)
[0319] 实施例56 O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0320]
[0321] 以与实施例54相同的方式得到该化合物。1
[0322] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，4.06(t，2H)，4.40(t，2H)，7.17(t，1H)，7.58(d，1H)，7.85(d，1H)，9.59(s，1H)，12.16(s，br，1H)
[0323] 实施例57 O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0324]
[0325] 以与实施例54相同的方式得到该化合物。
[0326] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，4.08(t，2H)，4.39(t，2H)，7.61(d，1H)，7.74(s，1H)，8.01(d，1H)，9.57(s，1H)，12.14(s，br，1H)
[0327] 实施例58 O-[2-(5-甲基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0328]
[0329] 以与实施例54相同的方式得到该化合物。
[0330] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.36(s，6H)，2.39(s，3H)，4.08(t，2H)，4.39(t，2H)，7.44(d，1H)，7.65(s，1H)，7.89(d，1H)，9.57(s，1H)，12.14(s，br，1H)
[0331] 实施例59 O-[2-(6-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0332]
[0333] 以与实施例54相同的方式得到该化合物。1
[0334] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.36(s，3H)，2.40(s，3H)，4.07(t，2H)，4.39(t，2H)，7.45(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.04(d，1H)，9.59(s，1H)，12.17(s，br，1H)
[0335] 实施例60 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0336]
[0337] O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸酯(94mg，0.24mmol)和4-氯-1，3-二氢吲哚-2-酮(41mg，0.24mmol)溶于无水乙醇(10ml)，滴入5滴四氢吡咯，回流5h。待冷至室温，抽滤，滤饼用无水乙醇洗，干燥，得黄色固体(102mg，84％)。
[0338] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.44(s，3H)，2.49(s，3H)，4.12(t，2H)，4.44(t，2H)，6.89(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(t，1H)，7.43(t，1H)，7.61(t，1H)，7.84(d，1H)，8.03(d，1H)，
8.31(s，1H)11.23(s，br，1H)，13.83(s，br，1H)
8.31(s，1H)11.23(s，br，1H)，13.83(s，br，1H)
[0339] MS(ES+)calcd for C25H20ClN3O4Se1(MNa+)，564.02；found，564.06. [0340] 实施例61 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0341]
[0342] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0343] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.25(s，3H)，2.49(s，3H)，2.52(s，3H)4.13(t，2H)，4.43(t，2H)，6.91(m，1H)，6.97(m，1H)，7.30(t，1H)，7.40(t，1H)，7.63(s，2H)，7.69(m，1H)，
8.03(d，1H)，10.97(s，br，1H)，13.94(s，br，1H)
8.03(d，1H)，10.97(s，br，1H)，13.94(s，br，1H)
[0344] MS(ES+)calcd for C26H23N3O4Se1(MNa+)，544.08；found，544.14.
[0345] 实施例62 O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-4氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0346]
[0347] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0348] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)，3.66(t，2H)，4.36(t，2H)，6.89(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.22(d，1H)，7.39(m，2H)，7.87(m，
1H)，8.31(s，1H)，12.89(s，br，1H)，13.87(s，br，1H)
1H)，8.31(s，1H)，12.89(s，br，1H)，13.87(s，br，1H)
[0349] MS(ES+)calcd for C25H19ClFN3O4Se1(MnNa+)，582.01；found，582.15. [0350] 实 施 例 63 O-[2-(6- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0351]
[0352] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0353] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.42(t，2H)，6.68(m，1H)，6.80(d，1H)，7.40(d，1H)，7.58(t，1H)，7.76(s，1H)，7.84(m，2H)，7.93(d，1H)，
11.38(s，br，1H)，13.83(s，br，1H)
11.38(s，br，1H)，13.83(s，br，1H)
[0354] MS(ES+)calcd for C25H19ClFN3O4Se1(MNa+)，582.01；found，582.09. [0355] 实施例64 O-[2-(5-甲基1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0356]
[0357] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0358] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.24(s，3H)，2.45(s，3H)，2.50(m，3H)，3.66(s，3H)，4.12(t，2H)，4.44(t，2H)，6.91(d，1H)，6.96(s，1H)，7.43(t，1H)，7.59(m，3H)，7.90(d，1H)，
10.97(s，br，1H)，13.92(s，br，1H)
10.97(s，br，1H)，13.92(s，br，1H)
[0359] MS(ES+)calcd for C27H25N3O4Se1(MNa+)，536.11；found，536.24.
[0360] 实 施 例 65 O-[2-(5- 甲 基 1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0361]
[0362] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0363] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.40(s，3H)，2.46(m，6H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，7.01(t，1H)，7.20(d，1H)，7.44(d，1H)，7.66(d，1H)，7.72(s，1H)，7.80(d，1H)，7.88(d，1H)，
11.36(s，br，1H)，13.81(s，br，1H)
+ +
11.36(s，br，1H)，13.81(s，br，1H)
+ +
[0364] MS(ES)calcd for C26H22ClN3O4Se1(MH)，556.05；found，556.23.
[0365] 实 施 例66 O-[2-(5- 甲 基 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0366]
[0367] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0368] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.21(m，3H)，2.08(s，3H)，2.40(s，6H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，6.91(d，1H)，7.06(d，1H)，7.17(m，1H)，7.44(d，1H)，7.66(s，1H)，7.88(d，1H)，
8.35(s，1H)，11.27(s，br，1H)，13.85(s，br，1H)
8.35(s，1H)，11.27(s，br，1H)，13.85(s，br，1H)
[0369] MS(ES+)calcd for C26H22FN3O4Se1(MH+)，540.08；found，540.16.
[0370] 实 施 例67 O-[2-(5- 甲 基 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0371]
[0372] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0373] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(m，3H)2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.41(t，2H)，6.90(d，1H)，7.06(t，1H)，7.15(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.88(d，
1H)，8.3(s，1H)，11.25(s，br，1H)，13.85(s，br，1H)
1H)，8.3(s，1H)，11.25(s，br，1H)，13.85(s，br，1H)
[0374] MS(ES+)calcd for C26H22ClN3O4Se1(MH+)，556.05；found，556.16.
[0375] 实 施 例68 O-[2-(5- 甲 基 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0376]
[0377] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0378] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.40(s，3H)，2.44(m，6H)，4.11(t，2H)，4.42(t，2H)，6.70(d，1H)，6.82(t，1H)，7.43(d，1H)，7.63(m，2H)，7.85(m，2H)，11.09(s，br，1H)，
13.73(s，br，1H)
13.73(s，br，1H)
[0379] MS(ES+)calcd for C26H22F1N3O4Se1(MNa+)，562.07；found，562.17. [0380] 实 施 例 69 O-[2-(5- 氯 1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0381]
[0382] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0383] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，2H)，6.89(d，1H)，7.05(m，1H)，7.04(m，1H)，7.65(m，1H)，7.79(s，1H)，8.03(d，1H)，8.30(d，1H)，
11.24(s，br，1H)，13.83(s，br，1H)
11.24(s，br，1H)，13.83(s，br，1H)
[0384] MS(ES+)calcd for C25H19Cl2N3O4Se1(MH+)，576.00；found，576.21. [0385] 实 施 例 70 O-[2-(5- 氯 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-7-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0386]
[0387] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0388] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.44(s，3H)，2.55(s，3H)，4.13(t，2H)，4.42(t，2H)，7.01(dd，1H)，7.19(t，1H)，7.27(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.86(m，2H)，11.17(s，br，1H)，13.81(s，br，1H)
[0389] MS(ES+)calcd for C25H19Cl2N3O4Se1(MH+)，576.00；found，576.08. [0390] 实 施 例 71 O-[2-(5- 氯 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0391]
[0392] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0393] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.13(t，2H)，4.45(t，2H)，6.85(m，1H)，6.95(m，1H)，7.66(m，1H)，7.75(s，1H)，7.81(m，2H)，8.04(d，1H)，10.95(s，br，
1H)，13.94(s，br，1H)
1H)，13.94(s，br，1H)
[0394] MS(ES+)calcd for C25H19F1Cl1N3O4Se1(MH+)，560.03；found，560.14. [0395] 实施例72 O-[2-(5-氯-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0396]
[0397] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0398] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.24(m，3H)，2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.13(t，2H)，4.43(t，2H)，6.91(m，1H)，6.97(d，1H)，7.65(m，3H)，7.80(s，1H)，8.05(d，1H)，10.97(s，br，
1H)，13.95(s，br，1H)
1H)，13.95(s，br，1H)
[0399] MS(ES+)calcd for C26H22Cl1N3O4Se1(MH+)，556.05；found，556.16. [0400] 实 施 例 73 O-[2-(4- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0401]
[0402] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0403] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.48(s，3H)，2.49(s，3H)，4.09(dd，2H)，4.40(dd，2H)，6.85(dd，1H)，6.94(m，1H)，7.18(m，1H)，7.49(m，1H)，7.57(m，1H)，7.74(dd，1H)，7.85(d，
1H)，10.95(d，br，1H)，13.91(d，br，1H)
+ +
1H)，10.95(d，br，1H)，13.91(d，br，1H)
+ +
[0404] MS(ES)calcd for C25H19F2N3O4Se1(MH)，544.06；found，544.14.
[0405] 实 施 例 74 O-[2-(4- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-4-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0406]
[0407] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0408] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，4.08(t，2H)，4.42(t，2H)，6.89(d，1H)，7.04(t，1H)，7.16(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.28(dd，1H)，11.25(s，br，1H)，13.85(s，br，1H)
[0409] MS(ESI+)calcd for C25H19F1Cl1N3O4Se1(MH+)，560.03；found，560.14. [0410] 实 施 例 75 O-[2-(4- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0411]
[0412] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0413] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，3.68(t，2H)，4.40(t，2H)，6.70(d，1H)，6.81(t，1H)，7.18(t，1H)，7.38(m，1H)，7.49(d，1H)，7.63(s，1H)，7.83(m，1H)，
11.08(s，br，1H)，13.70(s，br，1H)
11.08(s，br，1H)，13.70(s，br，1H)
[0414] MS(ES+)calcd for C25H19F2N3O4Se1(MNa+)，566.04；found，566.15. [0415] 实施例76 O-[2-(4-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-7-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0416]
[0417] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0418] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，3.67(s，3H)，4.11(t，2H)，4.44(t，2H)，6.91(dd，1H)，6.97(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.62(m，2H)，7.87(d，
1H)，10.96(s，br，1H)，13.92(s，br，1H)
1H)，10.96(s，br，1H)，13.92(s，br，1H)
[0419] MS(ES+)calcd for C26H22F1N3O4Se1(MNa+)，562.07；found，562.17. [0420] 实 施 例 77 O-[2-(4- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0421]
[0422] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0423] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.48(s，3H)，2.53(s，3H)，3.68(t，2H)，4.36(t，2H)，6.89(s，1H)，7.03(d，1H)，7.18(t，1H)，7.38(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.69(s，1H)，7.83(d，
1H)，11.07(s，br，1H)，13.76(s，br，1H)
1H)，11.07(s，br，1H)，13.76(s，br，1H)
[0424] MS(ES+)calcd for C25H19Cl1F1N3O4Se1(MH+)，560.03；found，560.21. [0425] 实施例78 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0426]
[0427] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0428] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.44(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.42(t，2H)，6.87(d，1H)，6.98(t，1H)，7.13(t，1H)，7.40(t，1H)，7.59(t，1H)，7.65(s，1H)，7.80(t，2H)，
8.01(d，1H)，10.94(s，br，1H)，13.90(s，br，1H)
8.01(d，1H)，10.94(s，br，1H)，13.90(s，br，1H)
[0429] HRMS(ESI+)calcd for C25H22N3O4Se1(MH+)，508.07717；found，508.07817. [0430] 实施例79 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0431]
[0432] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0433] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.45(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，6.83(m，1H)，6.92(m，1H)，7.40(t，1H)，7.59(t，1H)，7.72(s，1H)，7.76(m，1H)，7.82(d，1H)，
8.01(d，1H)，10.90(s，br，1H)，13.90(s，br，1H)
+ +
8.01(d，1H)，10.90(s，br，1H)，13.90(s，br，1H)
+ +
[0434] HRMS(ESI)calcd for C25H21F1N3O4Se1(MH)，526.06774；found，526.06868. [0435] 实施例80 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0436]
[0437] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0438] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.45(s，3H)，2.48(s，3H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，6.85(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.59(t，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，1H)，8.00(m，
2H)，11.02(s，br，1H)，13.86(s，br，1H)
2H)，11.02(s，br，1H)，13.86(s，br，1H)
[0439] HRMS(ESI+)calcd for C25H21Cl1N3O4Se1(MH+)，542.03795；found，542.03860. [0440] 实施例81 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-甲基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0441]
[0442] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0443] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.28(s，3H)，2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，3.66(t，2H)，4.36(t，2H)，6.74(d，1H)，6.93(d，1H)，7.29(t，1H)，7.36(t，1H)，7.61(m，2H)，7.67(d，1H)，
7.79(d，1H)，10.83(s，br，1H)，13.90(s，br，1H)
+ +
7.79(d，1H)，10.83(s，br，1H)，13.90(s，br，1H)
+ +
[0444] HRMS(ESI)calcd for C26H24N3O4Se1(MH)，522.09283；found，522.09347. [0445] 实施例82 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢 -2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0446]
[0447] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0448] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.42(t，2H)，6.68(m，1H)，6.80(m，1H)，7.40(t，1H)，7.58(t，1H)，7.63(s，1H)，7.82(m，2H)，8.01(d，1H)，
11.06(s，br，1H)，13.71(s，br，1H)
11.06(s，br，1H)，13.71(s，br，1H)
[0449] HRMS(ESI+)calcd for C25H21F1N3O4Se1(MH+)，526.06703；found，526.06661. [0450] 实施例83 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0451]
[0452] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0453] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，4.12(t，2H)，4.44(t，2H)，6.89(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.60(t，1H)，7.70(s，1H)，7.84(m，2H)，8.02(d，
1H)，11.08(s，br，1H)，13.77(s，br，1H)
1H)，11.08(s，br，1H)，13.77(s，br，1H)
[0454] HRMS(ESI+)calcd for C25H21Cl1N3O4Se1(MH+)，542.03795；found，542.03923. [0455] 实施例84 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0456]
[0457] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0458] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，6.86(m，1H)，7.40(t，1H)，7.59(t，1H)，7.69(s，1H)，7.82(d，1H)，8.00(m，2H)，11.01(s，br，
1H)，13.74(s，br，1H)
1H)，13.74(s，br，1H)
[0459] HRMS(ESI+)calcd for C25H20F2N3O4Se1(MH+)，544.05832；found，544.05820. [0460] 实施例85 O-[2-(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5-甲氧基-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0461]
[0462] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0463] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.45(s，3H)，2.48(s，3H)，3.75(s，3H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，6.70(dd，1H)，6.76(d，1H)，7.40(t，1H)，7.50(d，1H)，7.59(m，1H)，7.67(s，
1H)，7.82(d，1H)，8.00(d，1H)，10.74(s，br，1H)，13.99(s，br，1H)
1H)，7.82(d，1H)，8.00(d，1H)，10.74(s，br，1H)，13.99(s，br，1H)
[0464] HRMS(ESI+)calcd for C26H24N3O5Se1(MH+)，538.08775；found，538.08839. [0465] 实施例86 O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0466]
[0467] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0468] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.09(t，2H)，4.42(t， 2H)，6.86(d，1H)，6.98(t，1H)，7.13(t，1H)，7.26(m，1H)，7.64(s，1H)，7.79(m，2H)，7.84(m，1H)，
10.94(s，br，1H)，13.88(s，br，1H)
10.94(s，br，1H)，13.88(s，br，1H)
[0469] HRMS(ESI+)calcd for C25H21F1N3O4Se1(MH+)，526.06774；found，526.06878. [0470] 实 施 例 87 O-[2-(6- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0471]
[0472] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0473] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.44(s，3H)，2.49(s，3H)，4.09(t，2H)，4.42(t，2H)，6.83(m，1H)，6.93(m，1H)，7.26(m，1H)，7.73(s，1H)，7.78(m，2H)，7.84(m，1H)，10.93(s，br，
1H)，13.91(s，br，1H)
+ +
1H)，13.91(s，br，1H)
+ +
[0474] HRMS(ESI)calcd for C25H20F2N3O4Se1(MH)，544.05832；found，544.05765. [0475] 实 施 例 88 O-[2-(6- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0476]
[0477] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0478] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.09(t，2H)，4.42(t，2H)，6.69(dd，1H)，6.80(m，1H)，7.26(m，1H)，7.64(s，1H)，7.78(dd，2H)，7.83(m，1H)，11.07(s，br，1H)，13.71(s，br，1H)
+ +
+ +
[0479] HRMS(ESI)calcd for C25H20F2N3O4Se1(MH)，544.05832；found，544.05807. [0480] 实 施 例 89 O-[2-(6- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氯-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0481]
[0482] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0483] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.44(s，3H)，2.50(s，3H)，4.11(t，2H)，4.43(t，2H)，6.88(dd，1H)，7.03(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.69(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.85(m，2H)，11.07(s，br，1H)，13.76(s，br，1H)
[0484] HRMS(ESI+)calcd for C25H20Cl1F1N3O4Se1(MH+)，560.02853；found，560.02724. [0485] 实施例90 O-[2-(6-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0486]
[0487] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0488] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.09(t，2H)，4.42(t，2H)，6.86(m，1H)，7.26(m，1H)，7.69(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.84(m，1H)，8.00(m，1H)，11.01(s，br，1H)，13.74(s，br，1H)
[0489] HRMS(ESI+)calcd for C25H19F3N3O4Se1(MH+)，562.04890；found，562.04769. [0490] 实施例91 O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0491]
[0492] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0493] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.43(t， 2H)，6.86(d，1H)，6.98(t，1H)，7.13(t，1H)，7.50(t，1H)，7.56(d，1H)，7.65(s，1H)，7.79(d，1H)，
8.02(m，1H)，10.94(s，br，1H)，13.89(s，br，1H)
8.02(m，1H)，10.94(s，br，1H)，13.89(s，br，1H)
[0494] HRMS(ESI+)calcd for C25H21F1N3O4Se1(MH+)，526.06703；found，526.06631. [0495] 实 施 例 92 O-[2-(5- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0496]
[0497] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。1
[0498] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，4.10(t，2H)，4.42(t，2H)，6.82(dd，1H)，6.93(m，1H)，7.50(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.03(dd，
1H)，10.94(s，br，1H)，13.91(s，br，1H)
+ +
1H)，10.94(s，br，1H)，13.91(s，br，1H)
+ +
[0499] HRMS(ESI)calcd for C25H20F2N3O4Se1(MH)，544.05832；found，544.05717. [0500] 实 施 例 93 O-[2-(5- 氟 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0501]
[0502] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0503] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，4.10(t，2H)，4.42(t，2H)，6.68(dd，1H)，6.80(t，1H)，7.50(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.83(m，1H)，8.03(dd，
1H)，11.06(s，br，1H)，13.71(s，br，1H)
1H)，11.06(s，br，1H)，13.71(s，br，1H)
[0504] HRMS(ESI+)calcd for C25H20F2N3O4Se1(MH+)，544.05761；found，544.05845. [0505] 实施例94 O-[2-(5-氟-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)基-乙基]-5-[(Z)-5，6-二氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0506]
[0507] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0508] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.42(s，3H)，2.49(s，3H)，4.11(t，2H)，4.42(t，2H)，6.86(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.68(s，1H)，8.02(m，2H)，11.03(s，br，1H)，
13.75(s，br，1H)
13.75(s，br，1H)
[0509] HRMS(ESI+)calcd for C25H19F3N3O4Se1(MH+)，562.04819；found，562.05031. [0510] 实 施 例 95 O-[2-(6- 氯 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0511]
[0512] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0513] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，4.11(t，2H)，4.44(t，2H)，6.70(dd，1H)，6.82(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.83(m，2H)，8.06(d，1H)，11.08(s，br，1H)，13.72(s，br，1H)
[0514] HRMS(ESI+)calcd for C25H20Cl1F1N3O4Se1(MK+)，597.98339；found，597.98387. [0515] 实 施 例 96 O-[2-(5- 氯 -1，2- 苯 并 异 硒 唑 -3(2H)- 酮 ) 基 - 乙基]-5-[(Z)-6-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯的制备
[0516]
[0517] 以与实施例60相同的方式得到该化合物。
[0518] 实验例 37种化合物的体外抗肿瘤活性的测定
[0519] 采用MTT法，测定这37种化合物对Lovo，RKO，Mia-paca2，HpeG-2，acc-m，k562，Panc-1细胞的体外生长抑制活性。
[0520] 取处于对数生长期的RKO，Lovo，Mia-paca2HpeG-2，acc-m，k562，Panc-1细胞接4
种于96孔板，接种密度为4×10 个/ml，180μl/孔；待细胞贴壁后，每孔加入20μl的药液，使药物终浓度分别为0μM，1μM，5μM，10μM，20μM，50μM，作用48h后，加入5mg/ml的MTT溶液(20μl/孔)，放入CO2孵箱培养3～4h后，小心弃上清，待残留液体风干后，加入DMSO，200μl/孔，于摇床上振摇0.5-1h，待结晶完全溶解后，于酶标仪492nm处测吸光度OD值。结果见表2。
种于96孔板，接种密度为4×10 个/ml，180μl/孔；待细胞贴壁后，每孔加入20μl的药液，使药物终浓度分别为0μM，1μM，5μM，10μM，20μM，50μM，作用48h后，加入5mg/ml的MTT溶液(20μl/孔)，放入CO2孵箱培养3～4h后，小心弃上清，待残留液体风干后，加入DMSO，200μl/孔，于摇床上振摇0.5-1h，待结晶完全溶解后，于酶标仪492nm处测吸光度OD值。结果见表2。
[0521] 细胞生长抑制率＝(阴性对照OD值-加药组OD值)/(阴性对照OD值-空白组OD值)×100％
[0522] 表2
[0523]
[0524]
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