SHISHIJIMICIN A及其类似物的全合成
阅读：588发布：2021-11-19
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1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
x为1、2、或3；
R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R3为NHC(Y2)R16，其中：
Y2为O、NH、或NOH；并且
R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
X1为O、S、或NH；
A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2，或者
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代
基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
Z1为CH或N；并且
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中：
Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
A2为氢或
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、4、或5；
Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
或者
A1为
其中：
Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
前提条件是所述化合物不为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其被进一步定义为：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
x为1、2、或3；
R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R3为NHC(Y2)R16，其中：
Y2为O、NH、或NOH；并且
R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
X1为O、S、或NH；
A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2，或者
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，
则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
Z1为CH或N；并且
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
A2为氢或
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、或4；
Z2为N或CH；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
或者
A1为
其中：
Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
前提条件是所述化合物不为：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12、和A2如上定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：R1、R3、R4、R5、R9、R11、R12、和A2如上定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
或其药学上可接受的盐
其中：
R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且x为1、2、或3；
R3为NHC(O)R16，其中：
R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中：
Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
A2为
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、4、或5；
Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和Y1如上定义。
7.根据权利要求1、2和6中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、和Y1如上定义。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12、和A3如上定义。
9.根据权利要求1、2和8中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：R1、R3、R4、R5、R9、R12、和A3如上定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3，其中：
A3为氢、
烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
并且
x为2或3。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述烷二基(C≤8)为-CH2-。
12.根据权利要求10或权利要求11中任一项所述的化合物，其中A3为烷基(C≤12)或取代
的烷基(C≤12)。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中A3为甲基。
14.根据权利要求10或权利要求11中任一项所述的化合物，其中A3为酰基(C≤12)或取代
的酰基(C≤12)。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中A3为乙酰基。
16.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中x为2。
17.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中x为3。
18.根据权利要求1、3、6、8和10-17中任一项所述的化合物，其中R2为羟基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3为NHC(O)R16，其中：R16为烷氧
基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R16为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R16为烷氧基(C≤8)。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R16为甲氧基或乙氧基。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R3为NHC(NH)R16，其中：R16为烷氧
基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R16为烷基氨基(C≤8)或取代的烷基氨基(C≤8)。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R16为烷基氨基(C≤8)。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R16为甲基氨基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R4为氟。
30.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
31.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R5为卤素。
32.根据权利要求28所述的化合物，其中R5为氟。
33.根据权利要求1、3、6、8、10-32中任一项所述的化合物，其中X1为O。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二
基(C≤12)-C(O)-A2。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述A1的烷二基(C≤12)或取代的烷二基(C≤12)为-CH2CH2CH2CH2-。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的化合物，其中A2为：
其中：
n为1或2；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中n为1。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的化合物，其中A2被进一步定义为：
其中：
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的化合物，其中R13为羟基。
40.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物，其中A1为：
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代
基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
Z1为CR17或N；并且
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中：
Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中A1为：
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R9为氢、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；
前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11
结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、或二烷基氨基(C≤12)；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)；
A2为
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、或4；
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中X4为-O-。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中X4为-CH2-。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其中R8为氢。
45.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其中R8为烷基(C≤8)或取代的烷
基(C≤8)。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R8为甲基。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中R9为氢。
48.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中R9为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧
基(C≤8)。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R9为甲氧基。
50.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中R9为烷硫基(C≤8)或取代的烷硫
基(C≤8)。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R9为-SCH3。
52.根据权利要求41至51中任一项所述的化合物，其中R10为氧代基。
53.根据权利要求41至51中任一项所述的化合物，其中R10与R11结合在一起并且为-
OCHA4O-，其中：
A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中A4为芳基(C≤12)。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中A4为苯基。
57.根据权利要求54所述的化合物，其中A4为取代的芳基(C≤12)。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中A4为4-羟基苯基。
59.根据权利要求53所述的化合物，其中A4为：
其中：
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R17为羟基。
61.根据权利要求41至52中任一项所述的化合物，其中R11为氢。
62.根据权利要求41至52中任一项所述的化合物，其中R11为羟基。
63.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为氢。
64.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧
基(C≤8)。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R12为甲氧基。
66.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为-O-烷二基(C≤8)-烷基氨
基(C≤12)或其取代形式。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中所述R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2CH2CH2-。
68.根据权利要求66或权利要求67中任一项所述的化合物，其中所述R12的烷基氨
基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。
69.根据权利要求66至68中任一项所述的化合物，其中R12为-OCH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。
70.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基
氨基(C≤12)或其取代形式。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2CH2-。
72.根据权利要求70或权利要求71所述的化合物，其中所述R12的烷基氨基(C≤12)或取代
的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)CH2CH2CH2NHCH
(CH3)2。
74.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷
基氨基(C≤12)或其取代形式。
75.根据权利要求70所述的化合物，其中所述R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2-。
76.根据权利要求74或权利要求75中任一项所述的化合物，其中所述R12的烷基氨
基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。
77.根据权利要求74至76中任一项所述的化合物，其中R12为-OC(O)NHCH2CH2NHCH
(CH3)2。
78.根据权利要求41至62中任一项所述的化合物，其中R12为：
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中：
Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；并且
R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。
79.根据权利要求78所述的化合物，其中R12为：
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中R14为烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中R14为异丙基氨基。
82.根据权利要求79所述的化合物，其中R14为烷氧基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。
83.根据权利要求82所述的化合物，其中R14为异丙氧基。
84.根据权利要求79至83中任一项所述的化合物，其中R15为氢。
85.根据权利要求79至83中任一项所述的化合物，其中R15为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧
基(C≤8)。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R15为甲氧基。
87.根据权利要求41至86中任一项所述的化合物，其中A2为氢。
88.根据权利要求41至86中任一项所述的化合物，其中A2被进一步定义为：
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、4、或5；
Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
89.根据权利要求88所述的化合物，其中A2为：
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、或4；
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
90.根据权利要求88或权利要求89中任一项所述的化合物，其中n为1、2、或3。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中n为1。
92.根据权利要求90所述的化合物，其中n为2。
93.根据权利要求88至91中任一项所述的化合物，其中A2被进一步定义为：
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
94.根据权利要求88至93中任一项所述的化合物，其中X5为O。
95.根据权利要求88至93中任一项所述的化合物，其中X5为NR18。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R18为氢。
97.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为氢。
98.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为氨基。
99.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为羧基。
100.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为肼基。
101.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为羟基。
102.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为卤素。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中R13为氟。
104.根据权利要求103所述的化合物，其中R13为碘。
105.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为烷基(C≤12)或取代的烷
基(C≤12)。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中R13为卤代烷基(C≤12)。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中R13为三氟甲基。
108.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为烷氧基(C≤12)或取代的烷氧
基(C≤12)。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中R13为烷氧基(C≤12)。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中R13为甲氧基。
111.根据权利要求108所述的化合物，其中R13为取代的烷氧基(C≤12)。
112.根据权利要求111所述的化合物，其中R13为2-氨基乙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-叠
氮基乙氧基、羧基甲氧基、或羧基乙氧基。
113.根据权利要求88至96中任一项所述的化合物，其中R13为酰氧基(C≤12)或取代的酰氧
基(C≤12)。
114.根据权利要求113所述的化合物，其中R13为酰氧基(C≤12)。
115.根据权利要求114所述的化合物，其中R13为乙酰氧基。
116.根据权利要求1、6、7和10至39中任一项所述的化合物，其中A1为：
其中：
Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。
117.根据权利要求116所述的化合物，其中Y1为烷二基(C≤8)。
118.根据权利要求117所述的化合物，其中Y1为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
119.根据权利要求116至118中任一项所述的化合物，其中X2为-O-。
120.根据权利要求116至119中任一项所述的化合物，其中X3为-O-。
121.根据权利要求116至120中任一项所述的化合物，其中R6为芳基(C≤18)或取代的芳
基(C≤18)。
122.根据权利要求121所述的化合物，其中R6为4-甲氧基苯基或5-碘-2,3,4-三甲氧基-
6-甲基苯基。
123.根据权利要求116至120中任一项所述的化合物，其中R6为杂芳基(C≤18)或取代的杂
芳基(C≤18)。
124.根据权利要求123所述的化合物，其中R6为：
125.根据权利要求116至124中任一项所述的化合物，其中R7为烷基(C≤12)。
126.根据权利要求116至124中任一项所述的化合物，其中R7为取代的烷基(C≤12)。
127.根据权利要求126所述的化合物，其中R7为2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊
基、或6-羟己基。
128.根据权利要求1至127中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
或其药学上可接受的盐。
129.根据权利要求1至127中任一项所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
或其药学上可接受的盐；
其中：
a为0、1、2、3、4、或5；并且
b为1、2、3、4、或5。
130.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)根据权利要求1至129中任一项所述的化合物；以及
(B)药学上可接受的载体。
131.根据权利要求130所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成按以下方式
施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、膀胱内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、非肠道、直肠、结膜下、皮下、舌下、表面、经颊、透皮、阴道、以乳油、以脂类组合物、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注。
132.根据权利要求130或权利要求131中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合
物被配制为单位剂量。
133.一种治疗患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用治疗
有效的量的根据权利要求1至132中任一项所述的化合物或组合物。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述疾病或障碍为癌症。
135.根据权利要求133或权利要求134所述的方法，其中所述癌症为恶性肿瘤、恶性毒
瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、或精原细胞瘤。
136.根据权利要求133或权利要求134所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、血癌、骨
癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。
137.根据权利要求133至136中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述化合物
或组合物以及第二治疗剂。
138.根据权利要求137所述的方法，其中所述第二治疗剂为外科手术、第二化学疗法、
放射疗法、或免疫疗法。
139.根据权利要求133至138中任一项所述的方法，其中所述患者为哺乳动物。
140.根据权利要求139所述的方法，其中所述患者为人。
141.根据权利要求133至140中任一项所述的方法，其中将所述化合物施用一次。
142.根据权利要求133至140中任一项所述的方法，其中将所述化合物施用两次或更多
次。
143.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：
A-L-(X)y(VIII)
其中：
A为抗体或纳米粒子；
L为共价键或双官能连接基；
X为根据权利要求1至132中任一项所述的化合物或组合物；
并且
y为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的整数。
144.一种制备下式的化合物的方法：
其中：
R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
x为1、2、或3；
R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
R3为NHC(Y2)R16，其中：
Y2为O、NH、或NOH；并且
R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
X1为O、S、或NH，或者X1为受保护的羰基，其中所述受保护的羰基为式-O(CH2)cO-的基团，其中c为1、2、3、或4；
A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；或者
A1为：
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代
基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
Z1为CH或N；并且
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中：
Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或
受保护的氨基或羟基基团；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
A2为氢或
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)，或；
n为1、2、3、4、或5；
Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；或者
A1为
其中：
Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
所述方法包括在路易斯酸存在下使以下组分反应：
下式的化合物：
其中：
X1、R1、R2、R3、R4、和R5如上定义；
与下式的化合物：
其中：
X4、A2、R8、R9、R10、R11、和R12如上定义；并且
Y2为氢或活化基团；或者
与下式的化合物：
其中：
Y1、X2、X3、R6、和R7如上定义；并且
Y3为离去基团；
与下式的化合物：Y4-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或Y4-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；
其中：
Y4为离去基团。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
x为1、2、或3；
R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
R3为NHC(Y2)R16，其中：
Y2为O、NH、或NOH；并且
R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
X1为O、S、或NH，或者X1为受保护的羰基，其中所述受保护的羰基为式-O(CH2)cO-的基团，其中c为1、2、3、或4；
A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；或者
A1为：
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；
前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11
结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
其中：
Z1为CH或N；并且
R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或者
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的氨基或羟基基团；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
A2为氢或
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)，或；
n为1、2、3、或4；
Z2为N或CH；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；或者
A1为
其中：
Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。
146.根据权利要求144所述的方法，其中所述路易斯酸为硼化合物。
147.根据权利要求144或权利要求146所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟化硼醚合
物。
148.根据权利要求144至147中任一项所述的方法，其中所述方法还包括一个或多个去
保护步骤。
149.根据权利要求144至148中任一项所述的方法，其中所述方法还包括：
(A)在碱存在下对所述R1基团去保护，以形成基团：-烷二基(C≤8)-SH或-取代的烷二
基(C≤8)-SH；以及
(B)使游离的巯基基团与下式的基团反应以形成式I的化合物：
R20-(S)y-R21(XII)
其中：
R20为活化基团；
y为1或2；并且
R21为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中R1为：
-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
x为2或3。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述活化基团为邻苯二甲酰亚胺基团。
151.根据权利要求144至150中任一项所述的方法，其中所述方法包括一个或多个去保
护步骤。
152.一种制备下式的化合物的方法：
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团、或
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；
其中：
Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者受保护的氨基或羟基基团；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
A2为：
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、4、或5；
Z2、Z3、和Z4各自独立地为N或CR13；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；
所述方法包括：
(A)在有机锂试剂存在下使以下组分反应：下式的化合物：
其中：
X4、R8、R9、R10、R11、和R12如上定义；并且
R19为羟基或受保护的羟基基团；或者
下式的化合物：
其中：
X4、R8、R9、R10、R11、和R12如上定义；并且
R19为羟基或受保护的羟基基团；
与下式的化合物：
其中：
X5、n、Z2、和R13如上定义；并且
R18为卤素基团；
以形成下式的化合物：
其中：
n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13、和R19；
(B)在氧化剂存在下使式(XVA或XVB)的化合物反应，以形成式XIIA或XIIB的化合物。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
X4为-CH2-或-O-；
R8为氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或者
-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
其中：
R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的氨基或羟基基团；
R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
A2为：
其中：
X5为O、S、或NR18；其中：
R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
n为1、2、3、或4；
Z2为N或CH；并且
R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团。
154.根据权利要求152所述的方法，其中所述有机锂试剂为丁基锂。
155.根据权利要求154所述的方法，其中所述有机锂试剂为叔丁基锂。
156.根据权利要求152至155中任一项所述的方法，其中所述式XIV的化合物在式XIII
的化合物之前添加。
157.根据权利要求152至156中任一项所述的方法，其中所述氧化剂为高价碘化物试
剂。
158.根据权利要求157所述的方法，其中所述氧化剂为戴斯-马丁过碘烷。
159.根据权利要求152至158中任一项所述的方法，其中所述方法包括一个或多个去保
护步骤。
160.一种制备下式的化合物的方法：
其中：
R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
R23为二价受保护的氨基基团；并且
R24和R24’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R24和R24’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R24和R24’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R24和R24’键合至所述原子时，则R24和R24’为氧代基；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
所述方法包括：
(A)在铁源和质子化胺存在下使下式的化合物反应：
其中：
R2、R24、和R24’如上定义；并且
R22为烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)；
然后添加二价胺保护剂，以形成下式的化合物：
其中：
R2、R22、R24、和R24’如上定义；并且
R23为二价受保护的氨基基团；
(B)在路易斯酸存在下使式XVIII的化合物与强碱反应，以获得式XVI的化合物。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述铁源为金属铁。
162.根据权利要求160或权利要求161所述的方法，其中所述质子化胺为质子化伯胺。
163.根据权利要求162所述的方法，其中所述质子化胺为氯化铵。
164.根据权利要求160至163中任一项所述的方法，其中所述二价胺保护剂为邻苯二甲
酰氯。
165.根据权利要求160至164中任一项所述的方法，其中所述强碱为二甲硅烷基酰胺。
166.根据权利要求165所述的方法，其中所述强碱为双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
167.根据权利要求160至166中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为两种或更多种
金属盐的混合物。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述路易斯酸包含第一金属盐与第二金属盐
的混合物。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述第一金属盐为镧盐。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述第一金属盐为LaCl3。
171.根据权利要求168至170中任一项所述的方法，其中所述第二金属盐为锂盐。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述第二金属盐为氯化锂。
173.根据权利要求168至172中任一项所述的方法，其中所述第一金属盐和所述第二金
属盐以约1:4至约4:1的比率存在。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述第一金属盐与所述第二金属盐的比率为
1:2。
175.根据权利要求160至174中任一项所述的方法，其中所述方法还包括一个或多个去
保护步骤。
176.一种制备下式的化合物的方法：
其中：
R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
A3为氢或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
x为1、2、或3；
R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
R3为NHC(Y2)R16，其中：
Y2为O、NH、或NOH；并且
R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
R4和R5各自独立地选自氢和卤素；并且
R24和R24’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R24和R24’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R24和R24’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R24和R24’键合至所述原子时，则R24和R24’为氧代基；
A1为氢或羟基保护基团；
所述方法包括以下步骤：
(A)在过渡金属添加剂存在下使下式的化合物与还原剂反应：
其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24、和R24’如本文所定义；
以形成下式的化合物：
其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24、和R24’如本文所定义；
(B)使式XXI的化合物与活化剂反应，以形成下式的化合物：
其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24、和R24’如本文所定义；并且
R20为离去基团；以及
(C)在膦(C≤24)和偶氮化合物存在下使式XXIII的化合物与式HSR21的化合物反应以形成
式XIX的化合物，其中R21为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述还原剂为硼化合物。
178.根据权利要求176或权利要求177所述的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠。
179.根据权利要求176至178中任一项所述的方法，其中所述过渡金属添加剂为镧系元
素。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述过渡金属添加剂为铈化合物。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述过渡金属添加剂为CeCl3或其水合物。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述过渡金属添加剂为CeCl3·7H2O。
183.根据权利要求176至182中任一项所述的方法，其中所述活化剂为氰化三甲基甲硅
烷。
184.根据权利要求176至183中任一项所述的方法，其中R21为酰基(C≤12)或取代的酰
基(C≤12)。
185.根据权利要求184所述的方法，其中R21为乙酰基。
186.根据权利要求184或权利要求185所述的方法，其中H3CC(O)SH。
187.根据权利要求176至186中任一项所述的方法，其中所述膦(C≤24)为三苯基膦。
188.根据权利要求176至187中任一项所述的方法，其中所述偶氮化合物为偶氮二甲酸
二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
189.根据权利要求188所述的方法，其中所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯。
190.一种制备下式的化合物的方法：
其中：
R1和R2为氢或羟基保护基团；
R3和R3’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R3和R3’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R3和R3’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R3和R3’键合至所述原子时，则R3和R3’为氧代基；
所述方法包括：在烃(C≤12)溶剂中的式R4OCl的化合物存在下，使下式的化合物反应以形
成式XXV的化合物
其中：R1、R2、R3、和R3’如上定义
其中：
R4为烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)。
191.根据权利要求190所述的方法，其中R4为烷基(C≤8)。
192.根据权利要求191所述的方法，其中R4为叔丁基。
193.根据权利要求190至192中任一项所述的方法，其中所述烃(C≤12)溶剂为芳族溶
剂(C≤12)。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述烃(C≤12)溶剂为苯。
195.一种制备下式的化合物的方法：
其中：
R1和R2为氢或羟基保护基团；
R3和R3’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R3和R3’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R3和R3’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R3和R3’键合至所述原子时，则R3和R3’为氧代基；
R4为氢、烷基甲硅烷基(C≤12)、或取代的烷基甲硅烷基(C≤12)；
所述方法包括在有机锂化合物和金属盐存在下使以下组分反应：下式的化合物：
其中：R2、R3、和R3’如上定义；
与下式的化合物：
其中：R4如上定义；
然后添加亲电子化合物。
196.根据权利要求195所述的方法，其中所述有机锂化合物为强碱锂。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述有机锂化合物为双-(三甲基甲硅烷基)氨
基锂。
198.根据权利要求195至197中任一项所述的方法，其中所述金属盐为金属盐的混合
物。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述金属盐的混合物为第一金属盐或第二金
属盐。
200.根据权利要求199所述的方法，其中所述第一金属盐为镧系金属盐。
201.根据权利要求200所述的方法，其中所述第一金属盐为LaCl3。
202.根据权利要求199所述的方法，其中所述第二金属盐为锂盐。
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述第二金属盐为氯化锂。
204.根据权利要求195至203中任一项所述的方法，其中所述亲电子化合物为水。
205.根据权利要求195至203中任一项所述的方法，其中所述亲电子化合物为二酰
基(C≤18)酸酐。
206.根据权利要求205所述的方法，其中所述亲电子化合物为乙酸酐。
207.根据权利要求176至207中任一项所述的方法，其中所述方法还包括一个或多个去
保护步骤。
208.根据权利要求144至208中任一项所述的方法，其中所述方法还包括一个或多个纯
化步骤。
SHISHIJIMICIN A及其类似物的全合成
背景技术
1.技术领域
[0003] 2.相关领域
[0004] 天然存在的物质提供治疗疾病的第一药物，并且一直是药物发现与开发的丰富来源和启示(Nicolaou&Montagnon,2008和Nicolaou,Angew,2014)。几种化合物已被证明呈细
胞毒性，因此可用于治疗癌症。虽然这些化合物表现出显著的细胞毒性，但许多化合物仍因
严重的副作用而未能使其用于临床。随着诸如 的抗体药物缀合物(ADC)的发展，
已开发出新的范例以使用这些原本未能使其用于临床的高毒性化合物(Lee等人，1987a和
Lee等人，1987b)。这些化合物可作为有效载荷而缀合于将这些化合物递送至癌症部位的抗
体(Wu&Senter，2005和Chari等人，2014)。Shishijimicin A(1，图1)是一种被赋有极其有效的抗肿瘤特性(针对P388白血病细胞IC50＝0.48pM)的稀少海洋天然产物(Oku等人，2003)。
由于有效的抗肿瘤特性，shishijimicin A及其类似物是抗体药物缀合物的有价值潜在有
效载荷，但是该潜能因shishijimicin的缺乏而受到阻碍。因此，需要制备可用作抗癌剂或
抗体药物缀合物的有效载荷的shishijimicin及其类似物的新方法。
发明内容
胞毒性，因此可用于治疗癌症。虽然这些化合物表现出显著的细胞毒性，但许多化合物仍因
严重的副作用而未能使其用于临床。随着诸如 的抗体药物缀合物(ADC)的发展，
已开发出新的范例以使用这些原本未能使其用于临床的高毒性化合物(Lee等人，1987a和
Lee等人，1987b)。这些化合物可作为有效载荷而缀合于将这些化合物递送至癌症部位的抗
体(Wu&Senter，2005和Chari等人，2014)。Shishijimicin A(1，图1)是一种被赋有极其有效的抗肿瘤特性(针对P388白血病细胞IC50＝0.48pM)的稀少海洋天然产物(Oku等人，2003)。
由于有效的抗肿瘤特性，shishijimicin A及其类似物是抗体药物缀合物的有价值潜在有
效载荷，但是该潜能因shishijimicin的缺乏而受到阻碍。因此，需要制备可用作抗癌剂或
抗体药物缀合物的有效载荷的shishijimicin及其类似物的新方法。
发明内容
[0005] 本公开提供可用于治疗癌症的shishijimicin的类似物。因此，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
[0009] A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0010] x为1、2、或3；
[0012] R3为NHC(Y2)R16，其中：
[0013] Y2为O、NH、或NOH；并且
[0014] R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0015] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
[0016] X1为O、S、或NH；
[0017] A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2，或者
[0018]
[0019] 其中：
[0020] X4为-CH2-或-O-；
[0021] R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
[0022] R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
[0023] R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
[0024] 其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0025]
[0026] 其中：
[0027] X5为O、S、或NR18；其中：
[0028] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0029] Z1为CH或N；并且
[0030] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0031] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0032] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
[0033] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0034]
[0035] 其中：
[0036] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
[0037] Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：
[0038] Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0039] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0040] R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0041] A2为氢或
[0042] 其中：
[0043] X5为O、S、或NR18；其中：
[0044] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0045] n为1、2、3、4、或5；
[0046] Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR13；并且
[0047] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；
[0048] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0049] A1为
[0050]
[0051] 其中：
[0052] Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
[0053] X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
[0054] R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0055] R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
[0056] 前提条件是化合物不为：
[0057]
[0058] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0059]
[0060] 其中：
[0061] R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
[0062] A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0063] x为1、2、或3；
[0064] R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0065] R3为NHC(Y2)R16，其中：
[0066] Y2为O、NH、或NOH；并且
[0067] R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0068] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
[0069] X1为O、S、或NH；
[0070] A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2，或者
[0071]
[0072] 其中：
[0073] X4为-CH2-或-O-；
[0074] R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
[0075] R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
[0076] R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
[0077] 其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0078]
[0079] 其中：
[0080] Z1为CH或N；并且
[0081] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0082] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0083] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
[0084] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0085]
[0086] 其中：
[0087] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0088] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0089] A2为氢、杂芳基(C≤18)、取代的杂芳基(C≤18)、或
[0090] 其中：
[0091] X5为O、S、或NR18；其中：
[0092] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0093] n为1、2、3、或4；
[0094] Z2为N或CH；并且
[0095] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
[0096] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0097] A1为
[0098]
[0099] 其中：
[0100] Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
[0101] X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
[0102] R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
[0103] R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0104] R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
[0105] 前提条件是化合物不为：
[0106]
[0107] 或其药学上可接受的盐。
[0108] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0109]
[0110] 其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、R12和A2如上定义。
[0111] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0112]
[0113] 其中：R1、R3、R4、R5、R9、R11、R12和A2如上定义。
[0114] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0115]
[0116] 其中：
[0117] R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
[0118] A3为烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且[0119] x为1、2、或3；
[0120] R3为NHC(O)R16，其中：
[0121] R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0122] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
[0123] R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
[0124] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0125] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
[0126]
[0127] 其中：
[0128] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
[0129] Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：
[0130] Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0131] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0132] R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0133] A2为
[0134] 其中：
[0135] X5为O、S、或NR18；其中：
[0136] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0137] n为1、2、3、4、或5；
[0138] Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR13；并且
[0139] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；
[0140] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0141] 或其药学上可接受的盐。
[0142] 在其它实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0143]
[0144] 其中：X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y1如上定义。在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0145]
[0146] 其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y1如上定义。
[0147] 在其它实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0148]
[0149] 其中：X1、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和A3如上定义。在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0150]
[0151] 其中：R1、R3、R4、R5、R9、R12和A3如上定义。
[0152] 在一些实施方案中，R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3，其中：
[0153] A3为氢、
[0154] 烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0155] x为2或3。
[0156] 在一些实施方案中，烷二基(C≤8)为-CH2-。在一些实施方案中，A3为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，A3为甲基。在其它实施方案中，A3为酰基(C≤12)或取代的酰基(C≤12)。在一些实施方案中，A3为乙酰基。在一些实施方案中，x为2。在一些实施方案中，x为3。
[0157] 在一些实施方案中，R2为羟基。在一些实施方案中，R3为NHC(O)R16，其中：R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式。在一些实施方案中，R16为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R16为烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R16为甲氧基或乙氧基。在其它实施方案中，R3为NHC(NH)R16，其中：R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式。在一些实施方案中，R16为烷基氨基(C≤8)或取代的烷基氨基(C≤8)。在一些实施方案中，R16为烷基氨基(C≤8)。在一些实施方案中，R16为甲氨基。在一些实施方案中，R4为氢。在其它实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为氟。在一些实施方案中，R5为氢。在其它实施方案中，R5为卤素。
在一些实施方案中，R5为氟。在一些实施方案中，X1为O。
在一些实施方案中，R5为氟。在一些实施方案中，X1为O。
[0158] 在一些实施方案中，A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2。在一些实施方案中，A1的烷二基(C≤12)或取代的烷二基(C≤12)为-CH2CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，A2为：
[0159]
[0160] 其中：
[0161] n为1或2；并且
[0162] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0163] 在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，A2被进一步定义为：
[0164]
[0165] 其中：
[0166] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0167] 在一些实施方案中，R13为羟基。
[0168] 在一些实施方案中，A1为：
[0169]
[0170] 其中：
[0171] X4为-CH2-或-O-；
[0172] R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
[0173] R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
[0174] R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
[0175] 其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0176]
[0177] 其中：
[0178] X5为O、S、或NR18；其中：
[0179] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0180] Z1为CR17或N；并且
[0181] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0182] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0183] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
[0184] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0185]
[0186] 其中：
[0187] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
[0188] Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：
[0189] Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0190] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0191] R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。
[0192] 在一些实施方案中，A1为：
[0193]
[0194] 其中：
[0195] X4为-CH2-或-O-；
[0196] R8为氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
[0197] R9为氢、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)；
[0198] R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
[0199] 其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0200]
[0201] 其中：
[0202] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、
[0203] 烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0204] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0205] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或
[0206] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0207]
[0208] 其中：
[0209] R14为烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、或二烷基氨基(C≤12)；
[0210] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)；
[0211] A2为
[0212] 其中：
[0213] X5为O、S、或NR18；其中：
[0214] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0215] n为1、2、3、或4；
[0216] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
[0217] 烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0218] 在一些实施方案中，X4为-O-。在其它实施方案中，X4为-CH2-。在一些实施方案中，R8为氢。在其它实施方案中，R8为烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R8为甲基。在其它实施方案中，R9为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R9为甲氧基。
在其它实施方案中，R9为烷硫基(C≤8)或取代的烷硫基(C≤8)。在一些实施方案中，R9为-SCH3。在一些实施方案中，R10为氧代基。
在其它实施方案中，R9为烷硫基(C≤8)或取代的烷硫基(C≤8)。在一些实施方案中，R9为-SCH3。在一些实施方案中，R10为氧代基。
[0219] 在一些实施方案中，R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-，其中：
[0220] A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0221]
[0222] 其中：
[0223] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0224] 在一些实施方案中，A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)。在一些实施方案中，A4为芳基(C≤12)。在一些实施方案中，A4为苯基。在其它实施方案中，A4为取代的芳基(C≤12)。在一些实施方案中，A4为4-羟基苯基。在其它实施方案中，A4为：
[0225]
[0226] 其中：
[0227] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0228] 在一些实施方案中，R17为羟基。在一些实施方案中，R11为氢。在其它实施方案中，R11为羟基。在一些实施方案中，R12为氢。在其它实施方案中，R12为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R12为甲氧基。
[0229] 在其它实施方案中，R12为-O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)或其取代形式。在一些实施方案中，R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，R12的烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。在一些实施方案中，R12为-OCH2CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。在其它实施方案中，R12为-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)或其取代形式。在一些实施方案中，R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，R12的烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。在一些实施方案中，R12为-OC(O)CH2CH2CH2NHCH(CH3)2。在其它实施方案中，R12为-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)或其取代形式。在一些实施方案中，R12的烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)为-CH2CH2-。在一些实施方案中，R12的烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)为-NHCH(CH3)2。在一些实施方案中，R12为-OC(O)NHCH2CH2NHCH(CH3)2。
[0230] 在其它实施方案中，R12被进一步定义为：
[0231]
[0232] 其中：
[0233] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
[0234] Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：
[0235] Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0236] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；并且
[0237] R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R12为：
[0238]
[0239] 其中：
[0240] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0241] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)。
[0242] 在一些实施方案中，R14为烷基氨基(C≤12)或取代的烷基氨基(C≤12)。在一些实施方案中，R14为异丙氨基。在其它实施方案中，R14为烷氧基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R14为异丙氧基。在一些实施方案中，R15为氢。在其它实施方案中，R15为烷氧基(C≤8)或取代的烷氧基(C≤8)。在一些实施方案中，R15为甲氧基。
[0243] 在一些实施方案中，A2为氢。在其它实施方案中，A2为：
[0244]
[0245] 其中：
[0246] X5为O、S、或NR18；其中：
[0247] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0248] n为1、2、3、4、或5；
[0249] Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR13；并且
[0250] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、硝基、或巯基；
[0251] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0252] 在一些实施方案中，A2被进一步定义为：
[0253]
[0254] 其中：
[0255] X5为O、S、或NR18；其中：
[0256] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0257] n为1、2、3、或4；
[0258] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0259] 在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，A2被进一步定义为：
[0260]
[0261] 其中：
[0262] X5为O、S、或NR18；其中：
[0263] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；并且[0264] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式。
[0265] 在一些实施方案中，X5为O。在其它实施方案中，X5为NR18。在一些实施方案中，R18为氢。在一些实施方案中，R13为氢。在其它实施方案中，R13为氨基。在其它实施方案中，R13为羧基。在其它实施方案中，R13为肼基。在其它实施方案中，R13为羟基。在其它实施方案中，R13为卤素。在一些实施方案中，R13为氟。在其它实施方案中，R13为碘。在其它实施方案中，R13为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R13为卤代烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R13为三氟甲基。在其它实施方案中，R13为烷氧基(C≤12)或取代的烷氧基(C≤12)。在其它实施方案中，R13为烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R13为甲氧基。在其它实施方案中，R13为取代的烷氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R13为2-氨基乙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-叠氮基乙氧基、羧基甲氧基、或羧基乙氧基。在其它实施方案中，R13为酰氧基(C≤12)或取代的酰氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R13为酰氧基(C≤12)。在一些实施方案中，R13为乙酰氧基。
[0266] 在其它实施方案中，A1为：
[0267]
[0268] 其中：
[0269] Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
[0270] X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
[0271] R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
[0272] R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0273] R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)。
[0274] 在一些实施方案中，Y1为烷二基(C≤8)。在一些实施方案中，Y1为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、或-
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，X2为-O-。在一些实施方案中，X3为-O-。
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，X2为-O-。在一些实施方案中，X3为-O-。
[0275] 在一些实施方案中，R6为芳基(C≤18)或取代的芳基(C≤18)。在一些实施方案中，R6为4-甲氧基苯基或5-碘-2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯基。在其它实施方案中，R6为杂芳基(C≤18)或取代的杂芳基(C≤18)。在一些实施方案中，R6为：
[0276]
[0277] 在一些实施方案中，R7为烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R7为取代的烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R7为2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、或6-羟己基。
[0278] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0279]
[0280]
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301] 或其药学上可接受的盐。
[0302] 在其它实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]或其药学上可接受的盐；
[0308] 其中：
[0309] a为0、1、2、3、4、或5；并且
[0310] b为1、2、3、4、或5。
[0311] 在另一方面，本公开提供药物组合物，该药物组合物包含：
[0312] (A)本公开的化合物；以及
[0313] (B)药学上可接受的载体。
[0314] 在一些实施方案中，药物组合物被配制成按以下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐内、阴道内、静脉内、膀胱内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、胃肠外、直肠、结膜下、皮下、舌下、表面、经颊、透皮、阴道、以乳油、以脂类组合物、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、或经由局部灌注。在一些实施方案中，药物组合物被配制为单位剂量。
[0315] 在另一个方面，本公开提供了一种治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效的量的本公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，疾
病或障碍为癌症。在一些实施方案中，癌症为恶性肿瘤、恶性毒瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、或精原细胞瘤。在其它实施方案中，癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。在一些实施方案中，所述方法包括施用化合物或组合物以及第二治疗剂。在一些实施方案中，
第二治疗剂为外科手术、第二化学疗法、放射疗法或免疫疗法。在一些实施方案中，患者为
哺乳动物诸如人。在一些实施方案中，将化合物施用一次。在其它实施方案中，将化合物施
用两次或更多次。
病或障碍为癌症。在一些实施方案中，癌症为恶性肿瘤、恶性毒瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、或精原细胞瘤。在其它实施方案中，癌症是膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头部癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。在一些实施方案中，所述方法包括施用化合物或组合物以及第二治疗剂。在一些实施方案中，
第二治疗剂为外科手术、第二化学疗法、放射疗法或免疫疗法。在一些实施方案中，患者为
哺乳动物诸如人。在一些实施方案中，将化合物施用一次。在其它实施方案中，将化合物施
用两次或更多次。
[0316] 在另一方面，本公开提供抗体-药物缀合物，该抗体-药物缀合物包含：
[0317] A-L-(X)y (VIII)
[0318] 其中：
[0319] A为抗体或纳米粒子；
[0320] L为共价键或双官能连接基；
[0321] X为本公开的化合物或组合物；并且
[0322] y为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20的整数。
[0323] 在另一方面，本公开提供制备下式的化合物的方法：
[0324]
[0325] 其中：
[0326] R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
[0327] A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0328] x为1、2、或3；
[0329] R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
[0330] R3为NHC(Y2)R16，其中：
[0331] Y2为O、NH、或NOH；并且
[0332] R16为烷氧基(C≤8)、烯氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0333] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
[0334] X1为O、S、或NH，或者X1为受保护的羰基，其中所述受保护的羰基为式-O(CH2)cO-的基团，其中c为1、2、3、或4；
[0335] A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；或者
[0336] A1为：
[0337]
[0338] 其中：
[0339] X4为-CH2-或-O-；
[0340] R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
[0341] R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
[0342] R10为羟基、氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
[0343] 其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0344]
[0345] 其中：
[0346] Z1为CH或N；并且
[0347] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0348] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0349] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或者
[0350] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0351]
[0352] 其中：
[0353] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
[0354] Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：
[0355] Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或
[0356] 受保护的氨基或羟基基团；
[0357] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0358] R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0359] A2为氢或
[0360] 其中：
[0361] X5为O、S、或NR18；其中：
[0362] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)，或；
[0363] n为1、2、3、4、或5；
[0364] Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR13；并且
[0365] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
[0366] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；或者
[0367] A1为
[0368]
[0369] 其中：
[0370] Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
[0371] X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
[0372] R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
[0373] R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0374] R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
[0375] 该方法包括在路易斯酸存在下使以下组分反应：下式的化合物：
[0376]
[0377] 其中：
[0378] X1、R1、R2、R3、R4和R5如上定义；
[0379] 与下式的化合物：
[0380]
[0381] 其中：
[0382] X4、A2、R8、R9、R10、R11和R12如上定义；并且
[0383] Y2为氢或活化基团；或者
[0384] 与下式的化合物：
[0385]
[0386] 其中：
[0387] Y1、X2、X3、R6和R7如上定义；并且
[0388] Y3为离去基团；
[0389] 与下式的化合物：Y4-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或Y4-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；
[0390] 其中：
[0391] Y4为离去基团。
[0392] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0393]
[0394] 其中：
[0395] R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
[0396] A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0397] x为1、2、或3；
[0398] R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
[0399] R3为NHC(Y2)R16，其中：
[0400] Y2为O、NH、或NOH；并且
[0401] R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0402] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
[0403] X1为O、S、或NH，或者X1为受保护的羰基，其中所述受保护的羰基为式-O(CH2)cO-的基团，其中c为1、2、3、或4；
[0404] A1为-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；或者
[0405] A1为：
[0406]
[0407] 其中：
[0408] X4为-CH2-或-O-；
[0409] R8为氢、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
[0410] R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
[0411] R10为氧代基，或者R10与R11结合在一起并且为-OCHA4O-；前提条件是当R10为氧代基时，则R10和与其键合的碳原子通过双键连接，并且当R10与R11结合在一起时，则R10和与其键合的碳原子通过单键连接；
[0412] 其中A4为芳基(C≤12)或取代的芳基(C≤12)，或者
[0413]
[0414] 其中：
[0415] Z1为CH或N；并且
[0416] R17为氢、羟基、氨基、肼基、羧基、卤素、或硝基；或烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0417] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0418] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或者
[0419] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0420]
[0421] 其中：
[0422] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的氨基或羟基基团；
[0423] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0424] A2为氢或
[0425] 其中：
[0426] X5为O、S、或NR18；其中：
[0427] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)，或；
[0428] n为1、2、3、或4；
[0429] Z2为N或CH；并且
[0430] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
[0431] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；或者
[0432] A1为
[0433]
[0434] 其中：
[0435] Y1为烷二基(C≤8)或取代的烷二基(C≤8)；
[0436] X2和X3各自独立地选自-O-、-S-、或-NR19-，其中：
[0437] R19为氢、烷基(C≤6)、或取代的烷基(C≤6)；
[0438] R6为芳基(C≤18)、杂芳基(C≤18)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0439] R7为烷基(C≤12)或取代的烷基(C≤12)；
[0440] 该方法包括在路易斯酸存在下使以下组分反应：下式的化合物：
[0441]
[0442] 其中：
[0443] X1、R1、R2、R3、R4和R5如上定义；
[0444] 与下式的化合物：
[0445]
[0446] 其中：
[0447] X4、A2、R8、R9、R10、R11和R12如上定义；并且
[0448] Y2为氢或活化基团；或者
[0449] 与下式的化合物：
[0450]
[0451] 其中：
[0452] Y1、X2、X3、R6和R7如上定义；并且
[0453] Y3为离去基团；
[0454] 与下式的化合物：Y4-烷二基(C≤12)-C(O)-A2或Y4-取代的烷二基(C≤12)-C(O)-A2；
[0455] 其中：
[0456] Y4为离去基团。
[0458] (A)在碱存在下对R1基团去保护，以形成基团：-烷二基(C≤8)-SH或-取代的烷二基(C≤8)-SH；以及
[0459] (B)使游离的巯基基团与下式的基团反应：
[0460] R20-(S)y-R21 (XII)
[0461] 其中：
[0462] R20为活化基团；
[0463] y为1或2；并且
[0464] R21为氢、烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0465] 以形成式I的化合物，其中R1为：
[0466] -烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：
[0467] A3为氢或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0468] x为2或3。
[0469] 在一些实施方案中，活化基团为邻苯二甲酰亚胺基团。在一些实施方案中，所述方法包括一个或多个去保护步骤。
[0470] 在另一方面，本公开提供制备下式的化合物的方法：
[0471]
[0472] 其中：
[0473] X4为-CH2-或-O-；
[0474] R8为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、或取代的环烷基(C≤8)；
[0475] R9为氢、卤素、羟基、巯基、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
[0476] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0477] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或者
[0478] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0479]
[0480] 其中：
[0481] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式、或-NRaRb，其中：
[0482] Ra和Rb各自为氢、烷基(C≤12)、取代的烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、取代的烯基(C≤12)、-C(O)O-烷二基(C≤6)-Rc、-C(O)-烷二基(C≤6)-Rc、-烷二基(C≤6)-Rc、或这些基团中的任一种的取代形式；其中：
[0483] Rc为氢、氨基、羧基、羟基、酰基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烷磺酰基(C≤8)、芳磺酰基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0484] 受保护的氨基或羟基基团；
[0485] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0486] R20和R21为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)；
[0487] A2为：
[0488]
[0489] 其中：
[0490] X5为O、S、或NR18；其中：
[0491] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0492] n为1、2、3、4、或5；
[0493] Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CR13；并且
[0494] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
[0495] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；
[0496] 所述方法包括：
[0497] (A)在有机锂试剂存在下使以下组分反应：下式的化合物：
[0498]
[0499] 其中：
[0500] X4、R8、R9、R10、R11和R12如上定义；并且
[0501] R19为羟基或受保护的羟基基团；或者
[0502] 下式的化合物：
[0503]
[0504] 其中：
[0505] X4、R8、R9、R10、R11和R12如上定义；并且
[0506] R19为羟基或受保护的羟基基团；
[0507] 与下式的化合物：
[0508]
[0509] 其中：
[0510] X5、n、Z2和R13如上定义；并且
[0511] R18为卤素基团；
[0512] 以形成下式的化合物：
[0513]
[0514] 其中：
[0515] n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13和R19；
[0516] (B)在氧化剂存在下使式(XVA或XVB)的化合物反应，以形成式XIIA或XIIB的化合物。
[0517] 在一些实施方案中，化合物被进一步定义为：
[0518]
[0519] 其中：
[0520] X4为-CH2-或-O-；
[0521] R8为氢、烷基(C≤8)、或取代的烷基(C≤8)；
[0522] R9为氢、羟基、巯基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、取代的烷硫基(C≤8)、或受保护的羟基基团或受保护的硫醇基团；
[0523] R11为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0524] R12为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团，或者
[0525] -O-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、-OC(O)-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或-OC(O)NH-烷二基(C≤8)-烷基氨基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；或者
[0526]
[0527] 其中：
[0528] R14为氨基或羟基；或烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基-氨基(C≤12)或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的氨基或羟基基团；
[0529] R15为氢、羟基、烷氧基(C≤8)、或取代的烷氧基(C≤8)、或受保护的羟基基团；
[0530] A2为：
[0531]
[0532] 其中：
[0533] X5为O、S、或NR18；其中：
[0534] R18为氢、烷基(C≤8)、取代的烷基(C≤8)、酰基(C≤8)、或取代的酰基(C≤8)；
[0535] n为1、2、3、或4；
[0536] Z2为N或CH；并且
[0537] R13为氢、氨基、羧基、羟基、肼基、卤素、或硝基；
[0538] 烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，或受保护的硫醇、氨基、或羟基基团；
[0539] 所述方法包括：
[0540] (A)在有机锂试剂存在下使以下组分反应：下式的化合物：
[0541]
[0542] 其中：
[0543] X4、R8、R9、R10、R11和R12如上定义；并且
[0544] R19为羟基或受保护的羟基基团；或者
[0545] 下式的化合物：
[0546]
[0547] 其中：
[0548] X4、R8、R9、R10、R11和R12如上定义；并且
[0549] R19为羟基或受保护的羟基基团；
[0550] 与下式的化合物：
[0551]
[0552] 其中：
[0553] X5、n、Z2和R13如上定义；并且
[0554] R18为卤素基团；
[0555] 以形成下式的化合物：
[0556]
[0557] 其中：
[0558] n、X4、X5、Z2、R8、R9、R11、R12、R13和R19；
[0559] (B)在氧化剂存在下使式(XVA或XVB)的化合物反应，以形成式XIIA或XIIB的化合物。
[0560] 在一些实施方案中，有机锂试剂为丁基锂。在一些实施方案中，有机锂试剂为叔丁基锂。在一些实施方案中，式XIV的化合物在式XIII的化合物之前添加。在一些实施方案中，氧化剂为高价碘化物试剂。在一些实施方案中，氧化剂为戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷。
在一些实施方案中，所述方法包括一个或多个去保护步骤。
在一些实施方案中，所述方法包括一个或多个去保护步骤。
[0561] 在另一方面，本公开提供制备下式的化合物的方法：
[0562]
[0563] 其中：
[0564] R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
[0565] R23为二价受保护的氨基基团；并且
[0566] R24和R24’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R24和R24’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R24和R24’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R24和R24’键合至所述原子时，则R24和R24’为氧代基；
[0567] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；
[0568] 所述方法包括：
[0570]
[0571] 其中：
[0572] R2、R24和R24’如上定义；并且
[0573] R22为烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)；
[0574] 然后添加二价胺保护剂，以形成下式的化合物：
[0575]
[0576] 其中：
[0577] R2、R22、R24和R24’如上定义；并且
[0578] R23为二价受保护的氨基基团；
[0579] (B)在路易斯酸存在下使式XVIII的化合物与强碱反应，以获得式XVI的化合物。
[0580] 在一些实施方案中，铁源为金属铁。在一些实施方案中，质子化胺为质子化伯胺。在一些实施方案中，质子化胺为氯化铵。在一些实施方案中，二价胺保护剂为邻苯二甲酰
氯。在一些实施方案中，强碱为二甲硅烷基酰胺。在一些实施方案中，强碱为双-(三甲基甲
硅烷基)氨基锂。在一些实施方案中，路易斯酸为两种或更多种金属盐的混合物。在一些实
施方案中，路易斯酸包括第一金属盐与第二金属盐的混合物。在一些实施方案中，第一金属
盐为镧盐。在一些实施方案中，第一金属盐为LaCl3。在一些实施方案中，第二金属盐为锂
盐。在一些实施方案中，第二金属盐为氯化锂。在一些实施方案中，第一金属盐和第二金属
盐以约1:4至约4:1的比率存在。在一些实施方案中，第一金属盐与第二金属盐的比率为1:
2。在一些实施方案中，所述方法还包括一个或多个去保护步骤。
氯。在一些实施方案中，强碱为二甲硅烷基酰胺。在一些实施方案中，强碱为双-(三甲基甲
硅烷基)氨基锂。在一些实施方案中，路易斯酸为两种或更多种金属盐的混合物。在一些实
施方案中，路易斯酸包括第一金属盐与第二金属盐的混合物。在一些实施方案中，第一金属
盐为镧盐。在一些实施方案中，第一金属盐为LaCl3。在一些实施方案中，第二金属盐为锂
盐。在一些实施方案中，第二金属盐为氯化锂。在一些实施方案中，第一金属盐和第二金属
盐以约1:4至约4:1的比率存在。在一些实施方案中，第一金属盐与第二金属盐的比率为1:
2。在一些实施方案中，所述方法还包括一个或多个去保护步骤。
[0581] 在另一方面，本公开提供制备下式的化合物的方法：
[0582]
[0583] 其中：
[0584] R1为-烷二基(C≤8)-(S)x-A3或-取代的烷二基(C≤8)-(S)x-A3；其中：A3为氢或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式；并且
[0585] x为1、2、或3；
[0586] R2为羟基、或烷氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式、或受保护的羟基基团；
[0587] R3为NHC(Y2)R16，其中：
[0588] Y2为O、NH、或NOH；并且
[0589] R16为烷氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、或这些基团中的任一种的取代形式；
[0590] R4和R5各自独立地选自氢和卤素；并且
[0591] R24和R24’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R24和R24’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R24和R24’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R24和R24’键合至所述原子时，则R24和R24’为氧代基；
[0592] A1为氢或羟基保护基团；
[0593] 所述方法包括以下步骤：
[0594] (A)在过渡金属添加剂存在下使以下组分反应：下式的化合物：
[0595]
[0596] 其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24和R24’如本文所定义；
[0597] 与还原剂，以形成下式的化合物：
[0598]
[0599] 其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24和R24’如本文所定义；
[0600] (B)使式XXI的化合物与活化剂反应，以形成下式的化合物：
[0601]
[0602] 其中：X1、R2、R3、R4、R5、R24和R24’如本文所定义；并且
[0603] R20为离去基团；以及
[0604] (C)在膦(C≤24)和偶氮化合物存在下使式XXIII的化合物与下式的化合物反应：HSR21，其中R21为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、或这些基团中的任一种的取代形式，以形成式XIX的化合物。
[0605] 在一些实施方案中，还原剂为硼化合物。在一些实施方案中，还原剂为硼氢化钠。在一些实施方案中，过渡金属添加剂为镧系元素。在一些实施方案中，过渡金属添加剂为铈
化合物。在一些实施方案中，过渡金属添加剂为CeCl3或其水合物。在一些实施方案中，过渡金属添加剂为CeCl3·7H2O。在一些实施方案中，活化剂为氰化三甲基甲硅烷。在一些实施方
案中，R21为酰基(C≤12)或取代的酰基(C≤12)。在一些实施方案中，R21为乙酰基。在一些实施方案中，H3CC(O)SH。在一些实施方案中，膦(C≤24)为三苯基膦。在一些实施方案中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。在一些实施方案中，偶氮化合物为偶氮二甲酸
二乙酯。
化合物。在一些实施方案中，过渡金属添加剂为CeCl3或其水合物。在一些实施方案中，过渡金属添加剂为CeCl3·7H2O。在一些实施方案中，活化剂为氰化三甲基甲硅烷。在一些实施方
案中，R21为酰基(C≤12)或取代的酰基(C≤12)。在一些实施方案中，R21为乙酰基。在一些实施方案中，H3CC(O)SH。在一些实施方案中，膦(C≤24)为三苯基膦。在一些实施方案中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。在一些实施方案中，偶氮化合物为偶氮二甲酸
二乙酯。
[0606] 在另一方面，本公开提供制备下式的化合物的方法：
[0607]
[0608] 其中：
[0609] R1和R2为氢或羟基保护基团；
[0610] R3和R3’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R3和R3’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R3和R3’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R3和R3’键合至所述原子时，则R3和R3’为氧代基；
[0612]
[0613] 其中：R1、R2、R3和R3’如上定义；
[0614] 其中：
[0615] R4为烷基(C≤8)或取代的烷基(C≤8)；
[0616] 以形成式XXV的化合物。
[0617] 在一些实施方案中，R4为烷基(C≤8)。在一些实施方案中，R4为叔丁基。在一些实施方案中，烃(C≤12)溶剂为芳族溶剂(C≤12)。在一些实施方案中，烃(C≤12)溶剂为苯。
[0618] 在另一方面，本公开提供制备下式的化合物的方法：
[0619]
[0620] 其中：
[0621] R1和R2为氢或羟基保护基团；
[0622] R3和R3’为式-O(CH2)eO-的基团，其中e为1、2、3、或4，或者R3和R3’结合在一起并且为氧代基基团；前提条件是当R3和R3’结合在一起时，则它们所键合的原子为双键的一部分，并且当R3和R3’键合至所述原子时，则R3和R3’为氧代基；
[0623] R4为氢、烷基甲硅烷基(C≤12)、或取代的烷基甲硅烷基(C≤12)；
[0624] 所述方法包括：在有机锂化合物和金属盐存在下使以下组分反应：下式的化合物：
[0625]
[0626] 其中：R2、R3和R3’如上定义；
[0627] 与下式的化合物：
[0628]
[0629] 其中：R4如上定义；
[0630] 然后添加亲电子化合物。
[0631] 在一些实施方案中，有机锂化合物为强碱锂。在一些实施方案中，有机锂化合物为双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在一些实施方案中，金属盐为金属盐的混合物。在一些实施
方案中，金属盐的混合物为第一金属盐或第二金属盐。在一些实施方案中，第一金属盐为镧
系金属盐。在一些实施方案中，第一金属盐为LaCl3。在一些实施方案中，第二金属盐为锂
盐。在一些实施方案中，第二金属盐为氯化锂。在一些实施方案中，亲电子化合物为水。在其它实施方案中，亲电子化合物为二酰基(C≤18)酸酐。在一些实施方案中，亲电子化合物为乙酸酐。
方案中，金属盐的混合物为第一金属盐或第二金属盐。在一些实施方案中，第一金属盐为镧
系金属盐。在一些实施方案中，第一金属盐为LaCl3。在一些实施方案中，第二金属盐为锂
盐。在一些实施方案中，第二金属盐为氯化锂。在一些实施方案中，亲电子化合物为水。在其它实施方案中，亲电子化合物为二酰基(C≤18)酸酐。在一些实施方案中，亲电子化合物为乙酸酐。
[0632] 在一些实施方案中，所述方法还包括一个或多个去保护步骤。在另一些实施方案中，所述方法还包括一个或多个纯化步骤。
[0633] 可以预期本文描述的任何方法或组合物可根据本文描述的任何其它方法或组合物实现。例如，一种方法合成的化合物可用于根据不同方法制备最终化合物。
[0634] 所用词语“一个”或“一种”当在权利要求书和/或说明书中与术语“包括”联合使用时，可以意为“一个”，但是它还与“一个或多个”、“至少一个”以及“一个或多于一个”的意思一致。词语“约”意指加上或减去所述数字的5％。
[0635] 根据下述具体实施方式，本公开的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，具体实施方式和具体实施例在指出本公开的具体的实施方案的同时，仅仅以举
例说明的方式给出，因为根据该具体实施方式在本公开的实质和范围之内的各种变化和修
改对本领域内的技术人员变得显而易见。
附图说明
例说明的方式给出，因为根据该具体实施方式在本公开的实质和范围之内的各种变化和修
改对本领域内的技术人员变得显而易见。
附图说明
[0636] 以下附图构成了本说明书的部分，并包括在内以进一步展示本发明的某些方面。通过参考一个或多个这些附图并结合具体实施方式可以更好地理解本发明。
[0637] 图1—Shishijimicin A的逆合成。TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；TES＝三乙基甲硅烷基；Ac＝乙酰基；Alloc＝烯丙氧基羰基；Bz＝苯甲酰基；MEM＝(2-甲氧基乙氧基)甲基；
Nap＝2-萘基甲基；NB＝邻硝基苄基。
Nap＝2-萘基甲基；NB＝邻硝基苄基。
[0638] 图2A-2C—shishijimicin A及类似物对MES SA细胞(图2A)、MES DX细胞(图2B)和293T细胞(图2C)的细胞毒性的曲线图。
[0639] 图3A-3C—shishijimicin A类似物(KCN-LL-3、KCN-LL-4和KCN-LL-5以及阳性对照N-乙酰加利车霉素)对MES SA细胞(图3A)、MES DX细胞(图3B)和293T细胞(图3C)的细胞
毒性的曲线图。
毒性的曲线图。
[0640] 图4A-4C—shishijimicin类似物(KCN-LL-3、KCN-LL-4和KCN-LL-5)对MES SA细胞(图4A)、MES DX细胞(图4B)和293T细胞(图4C)的细胞毒性的曲线图。
具体实施方式
[0641] 本公开涉及可用于治疗癌症或另外的过度增生性疾病的shishijimicin的新类似物。在一些实施方案中，三硫部分被二硫化物取代。在一些实施方案中，这些化合物用于可
用于治疗癌症的抗体药物缀合物。
用于治疗癌症的抗体药物缀合物。
[0642] I.化合物及其制剂
[0643] A.化合物
[0644] 本公开提供的化合物示于例如上文的发明内容部分和下文的实施例和权利要求中。它们可用实施例部分中所概述的方法进行制备。可根据例如下文实施例部分中所述的
方法合成本文所述的shishijimicin类似物。这些方法可使用如本领域技术人员所使用的
有机化学的原理和技术来进一步改进和最优化。此类原理和技术在例如March’s Advanced
Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中提出，其以引用方式
并入本文。
方法合成本文所述的shishijimicin类似物。这些方法可使用如本领域技术人员所使用的
有机化学的原理和技术来进一步改进和最优化。此类原理和技术在例如March’s Advanced
Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中提出，其以引用方式
并入本文。
[0645] 本文所述的shishijimicin类似物可含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式被分离。因此，除非明确指出特定立体化学或同分异构
形式，否则是指化学式的所有手性、非对映、外消旋形式、差向异构体形式，以及所有几何异构形式。化合物可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独
的非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映体。本公开的化合物的手性中心
可具有S或R构型。
形式，否则是指化学式的所有手性、非对映、外消旋形式、差向异构体形式，以及所有几何异构形式。化合物可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独
的非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映体。本公开的化合物的手性中心
可具有S或R构型。
[0646] 可用于表示本文所述的shishijimicin类似物的化学式将通常仅示出可能的几种不同互变异构体中的一种。例如，已知多种类型的酮基团与对应烯醇基团以平衡形式存在。
相似地，多种类型的亚胺基团与烯胺基团以平衡形式存在。无论对给定化合物的哪个互变
异构体进行描述，并且无论哪个最为普遍，都预期给定化学式的所有互变异构体。
相似地，多种类型的亚胺基团与烯胺基团以平衡形式存在。无论对给定化合物的哪个互变
异构体进行描述，并且无论哪个最为普遍，都预期给定化学式的所有互变异构体。
[0647] 本文所述的shishijimicin类似物还可具有的优点是：无论是用于本文所述的适应症还是其它方面，其相比于现有技术中已知的化合物均可能更有效，毒性更小，更长效，
效力更大，产生的副作用更小，更易于吸收，和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高
的口服生物利用率和/或更低的清除率)，和/或具有其它可用的药理、物理、或化学性质。
效力更大，产生的副作用更小，更易于吸收，和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高
的口服生物利用率和/或更低的清除率)，和/或具有其它可用的药理、物理、或化学性质。
[0648] 此外，构成本文所述的shishijimicin类似物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为示例而
非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13C和14C。
[0649] 本文所述的shishijimicin类似物也可以前药形式存在。因为已知前药能增强药物的多种期望性质(例如溶解性、生物利用率、可制备性等)，本公开的一些方法中所用的化
合物可根据需要以前药的形式递送。因此，本发明设想了本发明化合物的前药以及递送前
药的方法。本文所述的shishijimicin类似物的前药可以通过对化合物中所存在官能团进
行修饰来制备，该修饰方式使得在常规操作中或在活体内能裂解除去这种修饰而得到母体
化合物。因此，前药包括例如其中羟基、氨基、或羧基基团键合到任何基团上的本文所述的
化合物，当将前药施用于受治疗者时，这些基团分别裂解形成羟基、氨基、或羧酸。
合物可根据需要以前药的形式递送。因此，本发明设想了本发明化合物的前药以及递送前
药的方法。本文所述的shishijimicin类似物的前药可以通过对化合物中所存在官能团进
行修饰来制备，该修饰方式使得在常规操作中或在活体内能裂解除去这种修饰而得到母体
化合物。因此，前药包括例如其中羟基、氨基、或羧基基团键合到任何基团上的本文所述的
化合物，当将前药施用于受治疗者时，这些基团分别裂解形成羟基、氨基、或羧酸。
[0650] 应当认识到，形成本文提供的化合物的任何盐形式的一部分的特定阴离子或阳离子并非关键，只要盐总体上是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备方法和
用途的附加示例示于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(2002)
中，其以引用方式并入本文。
用途的附加示例示于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(2002)
中，其以引用方式并入本文。
[0651] 有机化学领域的技术人员应该理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中这些有机化合物与溶剂反应或它们从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。
例如，含水的复合物可被称为“水合物”。因此，本文所述的shishijimicin类似物的溶剂化物在本发明的范围之内。有机化学领域的技术人员还应当理解多种有机化合物可以多于一
种结晶形式存在。例如，结晶形式可在溶剂化物与溶剂化物之间有差别。因此，本文所述的
shishijimicin类似物的所有结晶形式都在本发明的范围之内。
例如，含水的复合物可被称为“水合物”。因此，本文所述的shishijimicin类似物的溶剂化物在本发明的范围之内。有机化学领域的技术人员还应当理解多种有机化合物可以多于一
种结晶形式存在。例如，结晶形式可在溶剂化物与溶剂化物之间有差别。因此，本文所述的
shishijimicin类似物的所有结晶形式都在本发明的范围之内。
[0652] B.制剂
[0653] 在本公开的一些实施方案中，化合物包括在药物制剂之中。用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解/可生物侵蚀的聚合物，诸如聚泌乳激素、聚-(氰基丙烯酸异
丁酯)、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。当配制控释肠胃外制剂时，可使用的生物相
容性载体是碳水化合物(例如，右旋糖酐)、蛋白质(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可为不能够生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内
酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或它们的组合)。
丁酯)、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。当配制控释肠胃外制剂时，可使用的生物相
容性载体是碳水化合物(例如，右旋糖酐)、蛋白质(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可为不能够生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内
酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或它们的组合)。
[0654] 口服用途的制剂包括含有与药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分(例如，本文所述的shishijimicin类似物)的片剂。此类制剂是技术人员已知的。赋形剂可例如为
惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、磷酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素，淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐、或藻酸)；粘结剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘合剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可为着色剂、矫味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉包括马铃薯淀粉、磷酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙、或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物包括微晶纤维素，淀粉包括马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐、或藻酸)；粘结剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘合剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油、或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可为着色剂、矫味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
[0655] 片剂可未经包衣或者其可通过已知技术包衣，从而任选地在胃肠道中延迟崩解和吸收并由此在较长时间段内提供持续作用。包衣可适于以预定的方式释放活性药物(例如
为了实现控释制剂)，或者其可适于直到通过胃后才释放活性药物(肠溶衣)。包衣可为糖包
衣、膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇类和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或肠溶衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤
维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、虫胶、和/或乙基纤维素)。此外，可采用延时材
料，诸如例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
为了实现控释制剂)，或者其可适于直到通过胃后才释放活性药物(肠溶衣)。包衣可为糖包
衣、膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇类和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或肠溶衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤
维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、虫胶、和/或乙基纤维素)。此外，可采用延时材
料，诸如例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0656] II.癌症及其它过度增生性疾病
[0657] 当过度增生性疾病可与致使细胞开始不可控地再产生的任何疾病相关联时，原型示例是癌症。癌症的一个要素在于细胞的正常凋亡周期中断，因此使细胞生长中断的试剂
与治疗这些疾病的治疗剂一样重要。在本公开中，本文所述的shishijimicin类似物可用于
使得细胞计数减少，因此可潜在地用于治疗多种类型的癌细胞系。在一些方面，可以预期本
文所述的shishijimicin类似物事实上能够被用来治疗任何恶性肿瘤。
与治疗这些疾病的治疗剂一样重要。在本公开中，本文所述的shishijimicin类似物可用于
使得细胞计数减少，因此可潜在地用于治疗多种类型的癌细胞系。在一些方面，可以预期本
文所述的shishijimicin类似物事实上能够被用来治疗任何恶性肿瘤。
[0658] 可用本公开的化合物治疗的癌细胞包括但不限于来自于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、乳腺、结肠、食道、胃肠道、牙龈、头、肾、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、前列腺、皮肤、胃、胰腺、睾丸、舌、子宫颈、或子宫的细胞。此外，癌症可具体地为以下组织学类型，但其不限于这些：恶性赘生物；恶性肿瘤；未分化性恶性肿瘤；巨细胞和梭形细胞癌；小细胞瘤；恶性肿瘤；鳞状上皮细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛基质癌；移行细胞癌；乳头状移行上皮细胞癌；
腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；混合型肝细胞癌和胆管癌；小梁性腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中腺癌；家族性结肠息肉腺癌；实体性癌；恶性类癌瘤；细支气管肺泡癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；
滤泡腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；无包膜形成的硬化性癌；肾上腺皮质癌；内膜样癌；皮肤附属器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺佩吉特氏病；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌/鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质肿瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞瘤；恶性男性母细胞瘤；塞尔托利细胞癌；恶性莱迪希细胞瘤；恶性脂细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；皮肤丝球肉
瘤；恶性黑素瘤；无黑素性黑素瘤；浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝色痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒型混合瘤；肾胚细胞瘤；肝母细胞癌；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状肿瘤；
滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性甲状腺肿样卵巢瘤；绒膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波氏肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁成骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性成软骨细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；
尤因氏肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索癌；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆型星形细胞瘤；纤维型星形细胞瘤；成星形细胞瘤；成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原神经外胚层肿瘤；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；成神经细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿
瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘膜瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；何杰金氏病；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥散大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它指定的非何杰金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；肥胖细胞
肉瘤；免疫增生性小肠病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓系肉瘤；和毛细胞白血病。在某些方面，肿瘤可包括骨肉
瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、或白血病。
腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；混合型肝细胞癌和胆管癌；小梁性腺癌；腺样囊性癌；腺瘤性息肉中腺癌；家族性结肠息肉腺癌；实体性癌；恶性类癌瘤；细支气管肺泡癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；
滤泡腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；无包膜形成的硬化性癌；肾上腺皮质癌；内膜样癌；皮肤附属器癌；大汗腺腺癌；皮脂腺癌；盯聍腺腺癌；粘液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；乳腺佩吉特氏病；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌/鳞状化生；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质肿瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞瘤；恶性男性母细胞瘤；塞尔托利细胞癌；恶性莱迪希细胞瘤；恶性脂细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳房外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；皮肤丝球肉
瘤；恶性黑素瘤；无黑素性黑素瘤；浅表扩散性黑素瘤；巨大色素痣中恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝色痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维性组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合瘤；苗勒型混合瘤；肾胚细胞瘤；肝母细胞癌；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状肿瘤；
滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎性癌；恶性畸胎瘤；恶性甲状腺肿样卵巢瘤；绒膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波氏肉瘤；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁成骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性成软骨细胞瘤；间叶性软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；
尤因氏肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索癌；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆型星形细胞瘤；纤维型星形细胞瘤；成星形细胞瘤；成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原神经外胚层肿瘤；小脑肉瘤；成神经节细胞瘤；成神经细胞瘤；成视网膜细胞瘤；嗅神经源性肿
瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘膜瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；何杰金氏病；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥散大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样肉芽肿病；其它指定的非何杰金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；肥胖细胞
肉瘤；免疫增生性小肠病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；骨髓性白血病；嗜碱细胞性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞性白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓系肉瘤；和毛细胞白血病。在某些方面，肿瘤可包括骨肉
瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、或白血病。
[0659] III.细胞靶向部分
[0660] 在一些方面，本公开提供直接或通过接头缀合于细胞靶向部分的化合物。在一些实施方案中，化合物与细胞靶向部分的缀合增大化合物在治疗疾病或障碍中的功效。根据
实施方案的细胞靶向部分可例如为抗体、生长因子、激素、肽、核酸配体、小分子诸如激素、显像剂、或辅因子、或细胞因子。例如，根据实施方案的细胞靶向部分可结合于肝癌细胞，诸如Hep3B细胞。已经示出，gp240抗原在多种黑素瘤而非正常组织中表达。因此，在一些实施
方案中，本公开的化合物可用于缀合对癌细胞而非正常组织中所表达的抗原特异的抗体。
实施方案的细胞靶向部分可例如为抗体、生长因子、激素、肽、核酸配体、小分子诸如激素、显像剂、或辅因子、或细胞因子。例如，根据实施方案的细胞靶向部分可结合于肝癌细胞，诸如Hep3B细胞。已经示出，gp240抗原在多种黑素瘤而非正常组织中表达。因此，在一些实施
方案中，本公开的化合物可用于缀合对癌细胞而非正常组织中所表达的抗原特异的抗体。
[0661] 在某些另外的实施方案中，据设想癌细胞靶向部分与多种类型的癌细胞结合。例如，8H9单克隆抗体和由其衍生的单链抗体与在乳腺癌、恶性毒瘤和成神经细胞瘤上表达的
糖蛋白结合(Onda等人，2004)。另一个的示例是美国专利公布2004/005647和Winthrop等
人，(2003)中描述的细胞靶向剂，该细胞靶向剂结合于MUC-1，即表达于多种癌症类型的抗
原。因此，应当理解，在某些实施方案中，根据实施方案的细胞靶向构建体可靶向多种癌或
肿瘤类型。
糖蛋白结合(Onda等人，2004)。另一个的示例是美国专利公布2004/005647和Winthrop等
人，(2003)中描述的细胞靶向剂，该细胞靶向剂结合于MUC-1，即表达于多种癌症类型的抗
原。因此，应当理解，在某些实施方案中，根据实施方案的细胞靶向构建体可靶向多种癌或
肿瘤类型。
[0662] 另外，某些细胞表面分子在肿瘤细胞中高度表达，包括激素受体，诸如人绒毛膜促性腺素受体和促性腺激素释放素受体(Nechushtan等人，1997)。因此，对应的激素可在癌症
治疗中用作细胞特异性靶向部分。另外，可使用的细胞靶向部分包括辅因子、糖、药物分子、显像剂、或荧光染料。已知多种癌细胞过表达叶酸受体，因此叶酸或其它叶酸盐衍生物可作
为缀合物使用来触发本公开的缀合物和细胞之间的细胞特异性相互作用(Campbell等人，
1991；Weitman等人，1992)。
治疗中用作细胞特异性靶向部分。另外，可使用的细胞靶向部分包括辅因子、糖、药物分子、显像剂、或荧光染料。已知多种癌细胞过表达叶酸受体，因此叶酸或其它叶酸盐衍生物可作
为缀合物使用来触发本公开的缀合物和细胞之间的细胞特异性相互作用(Campbell等人，
1991；Weitman等人，1992)。
[0663] 因为已在各种细胞系的造血干细胞中识别出多种细胞表面受体，因此，对这些受体特异的配体或抗体可用作细胞特异性靶向部分。IL2也可在嵌合蛋白中用作细胞特异性
靶向部分，以靶向IL-2R+细胞。另选地，其它分子诸如B7-1、B7-2和CD40可用于特异性靶向
活化T细胞(The Leucocyte Antigen Facts Book,1993,Barclay等人(编辑),Academic
Press)。此外，B细胞表达CD19、CD40和IL-4受体，并且可被结合这些受体的部分(诸如CD40
配体、IL-4、IL-5、IL-6和CD28)所靶定。消除免疫细胞诸如T细胞和B细胞特别用于治疗淋巴瘤。
靶向部分，以靶向IL-2R+细胞。另选地，其它分子诸如B7-1、B7-2和CD40可用于特异性靶向
活化T细胞(The Leucocyte Antigen Facts Book,1993,Barclay等人(编辑),Academic
Press)。此外，B细胞表达CD19、CD40和IL-4受体，并且可被结合这些受体的部分(诸如CD40
配体、IL-4、IL-5、IL-6和CD28)所靶定。消除免疫细胞诸如T细胞和B细胞特别用于治疗淋巴瘤。
[0664] 可用于靶向特定细胞亚群的其它细胞因子包括白介素(IL-1至IL-15)、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白血病抑制因子、肿
瘤坏死因子、转化生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子和/或成纤维细胞生长因子
(Thompson(编辑),1994,The Cytokine Handbook,Academic Press,San Diego)。在一些方
面，靶向多肽是与Fn14受体结合的细胞因子，诸如TWEAK(参见例如，Winkles，2008；Zhou等人，2011以及Burkly等人，2007，它们以引用方式并入本文)。
瘤坏死因子、转化生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子和/或成纤维细胞生长因子
(Thompson(编辑),1994,The Cytokine Handbook,Academic Press,San Diego)。在一些方
面，靶向多肽是与Fn14受体结合的细胞因子，诸如TWEAK(参见例如，Winkles，2008；Zhou等人，2011以及Burkly等人，2007，它们以引用方式并入本文)。
[0665] 技术人员认识到存在多种已知细胞因子，包括血细胞生成素(四螺旋束)(诸如EPO(促红细胞生成素)、IL-2(T-细胞生长因子)、IL-3(多集落CSF)、IL-4(BCGF-1、BSF-1)、IL-5(BCGF-2)、IL-6、IL-4(IFN-β2、BSF-2、BCDF)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-13(P600)、G-CSF、IL-15(T-细胞生长因子)、GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、OSM(OM、制瘤素M)、以及LIF(白血病抑制因子))；干扰素(诸如IFN-γ、IFN-α和IFN-β)；免疫球蛋白超级族(诸如
B7.1(CD80)和B7.2(B70、CD86))；TNF家族(诸如TNF-α(恶病质素)、TNF-β(淋巴毒素、LT、LT-α)、LT-β、CD40配体(CD40L)、Fas配体(FasL)、CD27配体(CD27L)、CD30配体(CD30L)和4-
1BBL))；以及未被分配给特定家族的那些(诸如TGF-β、IL 1α、IL-1β、IL-1RA、IL-10(细胞因子合成抑制剂F)、IL-12(NK细胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)和/或IL-18(IGIF、干扰素-γ诱导因子))。此外，抗体重链的Fc部分能够被用来靶向Fc受体-表达细胞，诸如用
IgE抗体的Fc部分来靶向肥大细胞和嗜碱粒。
B7.1(CD80)和B7.2(B70、CD86))；TNF家族(诸如TNF-α(恶病质素)、TNF-β(淋巴毒素、LT、LT-α)、LT-β、CD40配体(CD40L)、Fas配体(FasL)、CD27配体(CD27L)、CD30配体(CD30L)和4-
1BBL))；以及未被分配给特定家族的那些(诸如TGF-β、IL 1α、IL-1β、IL-1RA、IL-10(细胞因子合成抑制剂F)、IL-12(NK细胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)和/或IL-18(IGIF、干扰素-γ诱导因子))。此外，抗体重链的Fc部分能够被用来靶向Fc受体-表达细胞，诸如用
IgE抗体的Fc部分来靶向肥大细胞和嗜碱粒。
[0666] 此外，在一些方面，细胞靶向部分可为肽序列或环状肽。例如，可用于本文所述的实施方案的细胞和组织靶向肽提供于例如美国专利6,232,287；6,528,481；7,452,964；7,
671,010；7,781,565；8,507,445；和8,450,278，其各自以引用方式并入本文。
671,010；7,781,565；8,507,445；和8,450,278，其各自以引用方式并入本文。
[0667] 因此，在一些实施方案中，细胞靶向部分是抗体或高亲和性多聚体。抗体和高亲和性多聚体事实上可针对任何细胞表面标记生成，因而提供用于将GrB定向递送至任何事实
上所关注的细胞群的方法。用于产生可用作细胞靶向部分的抗体的方法在下文中进行详
述。用于产生与给定细胞表面标记结合的高亲和性多聚体的方法详述于美国专利公布
2006/0234299和2006/0223114中，其各自以引用方式并入本文。
上所关注的细胞群的方法。用于产生可用作细胞靶向部分的抗体的方法在下文中进行详
述。用于产生与给定细胞表面标记结合的高亲和性多聚体的方法详述于美国专利公布
2006/0234299和2006/0223114中，其各自以引用方式并入本文。
[0668] 另外，预期本文所述的化合物能够缀合至纳米粒子或其它纳米材料。纳米粒子的一些非限制性示例包括金属纳米粒子，诸如金或银纳米粒子，或聚合物纳米粒子，诸如聚-
L-乳酸或聚乙二醇聚合物。能够缀合至本发明化合物的纳米粒子和纳米材料包括公开于美
国专利公布2006/0034925、2006/0115537、2007/0148095、2012/0141550、2013/0138032和
2014/0024610以及PCT公开2008/121949、2011/053435和2014/087413中的那些，其各自以
引用方式并入本文。
L-乳酸或聚乙二醇聚合物。能够缀合至本发明化合物的纳米粒子和纳米材料包括公开于美
国专利公布2006/0034925、2006/0115537、2007/0148095、2012/0141550、2013/0138032和
2014/0024610以及PCT公开2008/121949、2011/053435和2014/087413中的那些，其各自以
引用方式并入本文。
[0669] IV.疗法
[0670] A.药物制剂和给药途径
[0671] 在设想临床应用的情况下，需要以适于预期应用的形式制备药物组合物。在一些实施方案中，设想此类含有本公开的化合物的制剂。通常，这将需要制备基本上不含热原以
及其它可能对人或动物有害的杂质的药物组合物。
及其它可能对人或动物有害的杂质的药物组合物。
[0672] 通常期望采用适当的盐和缓冲剂来使得递送载体稳定并使递送载体能够被靶细胞摄取。当将重组细胞引入患者时，也采用缓冲剂。本发明的含水组合物包含有效量的溶解
或分散于药学上可接受的载体或水性介质中的细胞的载体。此类组合物也称为菌剂。短语
“药学上或药理学上可接受的”是指在给动物或人施用时不产生不利、过敏、或其它不良反
应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和
试剂在本领域是公知的。除了与本发明的载体或细胞不相容的任何常规介质或试剂外，预
期了其在治疗组合物中的用途。还可将补充的活性成分掺入组合物中。
或分散于药学上可接受的载体或水性介质中的细胞的载体。此类组合物也称为菌剂。短语
“药学上或药理学上可接受的”是指在给动物或人施用时不产生不利、过敏、或其它不良反
应的分子实体和组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和
试剂在本领域是公知的。除了与本发明的载体或细胞不相容的任何常规介质或试剂外，预
期了其在治疗组合物中的用途。还可将补充的活性成分掺入组合物中。
[0673] 本发明的活性组合物可包括典型的药物制剂。根据本发明的这些组合物的施用将通过任何常规途径进行，只要目标组织可通过该途径获得组合物即可。此类途径包括口服、
鼻腔、颊面、直肠、阴道或局部途径。另选地，可通过原位、皮内、皮下、肌内、瘤内、腹膜内、颅内、鞘内或静脉内注射施用。此类组合物通常作为如前所述的药学上可接受的组合物施用。
鼻腔、颊面、直肠、阴道或局部途径。另选地，可通过原位、皮内、皮下、肌内、瘤内、腹膜内、颅内、鞘内或静脉内注射施用。此类组合物通常作为如前所述的药学上可接受的组合物施用。
[0674] 活性化合物也可经非肠道或腹膜内注射施用。可在与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混合的水中来制备作为游离碱或药理学上可接受盐的活性化合物的溶液。还可在甘
油、液体聚乙二醇、以及它们的混合物和油类中制备分散体。在常规储存和使用条件下，这
些制剂包含防止微生物生长的防腐剂。
油、液体聚乙二醇、以及它们的混合物和油类中制备分散体。在常规储存和使用条件下，这
些制剂包含防止微生物生长的防腐剂。
[0675] 适用于注射用的药学剂型包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到易于注射程
度的流体。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污
染作用。载体可为溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的适当混合物，以及植物油。例如利用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下保持所需颗粒大小和通过利用表面活性剂，可以维持适宜流动性。可通过多种抗菌素和
抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等预防微生物的作用。在多种情况下，优选的是包括等渗剂，例如糖或氯化钠。注射组合物的长效吸收
可通过在组合物中使用延缓吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶实现。
度的流体。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污
染作用。载体可为溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、它们的适当混合物，以及植物油。例如利用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下保持所需颗粒大小和通过利用表面活性剂，可以维持适宜流动性。可通过多种抗菌素和
抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等预防微生物的作用。在多种情况下，优选的是包括等渗剂，例如糖或氯化钠。注射组合物的长效吸收
可通过在组合物中使用延缓吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶实现。
[0676] 无菌注射溶液可如下制备：将活性化合物以所需量引入到适当溶剂中，该溶剂可根据需要含有以上列举的多种其它成分；然后进行过滤灭菌。一般而言，通过将各种无菌活
性成分引入到无菌载体中来制备分散剂，该无菌载体含有基本分散介质和所需的以上列举
的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥
和冷冻干燥技术，这些技术从先前经无菌过滤的溶液中产生活性成分粉末以及任何附加的
所需成分的粉末。
性成分引入到无菌载体中来制备分散剂，该无菌载体含有基本分散介质和所需的以上列举
的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥
和冷冻干燥技术，这些技术从先前经无菌过滤的溶液中产生活性成分粉末以及任何附加的
所需成分的粉末。
[0677] 如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和试剂在本领域是公知的。除了与活性成分不相容的任何常规介质或试剂外，预期了其在治疗组合物中的
用途。还可将补充的活性成分掺入组合物中。
用途。还可将补充的活性成分掺入组合物中。
[0678] 就口服而言，本文所述的shishijimicin类似物可与赋形剂一起掺入，并以非摄入型漱口液和洁牙剂形式使用。漱口水可通过将活性成分以所需量掺入诸如硼酸纳溶液
(Dobell’s溶液)的适当溶剂中制备。另选地，可将活性成分掺入到包含硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的防腐剂洗液中。也可将活性成分分散于牙粉中，包括：凝胶、糊剂、粉末和混悬液。可将活性成分以治疗有效量添加到可包含水、粘合剂、研磨剂、矫味剂、发泡剂和湿润剂的糊
状牙粉中。
(Dobell’s溶液)的适当溶剂中制备。另选地，可将活性成分掺入到包含硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的防腐剂洗液中。也可将活性成分分散于牙粉中，包括：凝胶、糊剂、粉末和混悬液。可将活性成分以治疗有效量添加到可包含水、粘合剂、研磨剂、矫味剂、发泡剂和湿润剂的糊
状牙粉中。
[0679] 本公开的组合物可以中性或盐形式配制。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基一起形成)，并且它们可与无机酸诸如例如盐酸或磷酸、或与有机酸诸如乙
酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等一起形成。与游离羧基形成的盐还可例如源于诸如氢氧化钠、
钾、铵、钙或铁的无机碱，以及诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等一起形成。与游离羧基形成的盐还可例如源于诸如氢氧化钠、
钾、铵、钙或铁的无机碱，以及诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。
[0680] 在配制时，溶液以与剂量制剂相容的方式施用，并且其用量是治疗有效的。制剂容易地以多种剂型诸如注射溶液、药物释放胶囊等施用。对于以水溶液形式非肠道给药，例
如，必要时应当适当地对溶液进行缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等
渗。这些特定的水性溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。就这一点而言，根据本公开，可采用的无菌水性介质将对本领域的技术人员是已知。例如，可将一个剂量溶解于
1ml的等渗NaCl溶液中，并加入到1000ml的皮下灌注流体中或在指定的输注部位注射(参见
例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”第15版，第1035-1038和1570-1580页)。
剂量的一些变化必须根据要治疗的受治疗者的病症而定。负责施用的人员将在任何情况下
确定适于各个受治疗者的剂量。此外，对于人体施用，制剂应当满足FDA局生物制剂标准所
需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
如，必要时应当适当地对溶液进行缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等
渗。这些特定的水性溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。就这一点而言，根据本公开，可采用的无菌水性介质将对本领域的技术人员是已知。例如，可将一个剂量溶解于
1ml的等渗NaCl溶液中，并加入到1000ml的皮下灌注流体中或在指定的输注部位注射(参见
例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”第15版，第1035-1038和1570-1580页)。
剂量的一些变化必须根据要治疗的受治疗者的病症而定。负责施用的人员将在任何情况下
确定适于各个受治疗者的剂量。此外，对于人体施用，制剂应当满足FDA局生物制剂标准所
需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
[0681] B.治疗方法
[0682] 具体地，本文公开了可用于在受治疗者(例如人类受治疗者)中治疗微生物感染和癌症的组合物。以上所述的组合物优选地以有效量施用于哺乳动物(例如，啮齿动物、人、非人灵长类、犬科动物、牛、羊、马、猫科动物等)，该有效量是能够在经治疗的受治疗者中产生期望结果(例如，导致癌细胞凋亡或杀死细菌细胞)的量。本发明方法中所用的组合物的毒
性和治疗功效可通过标准药物方法来确定。如医学和兽医领域内所熟知的，任一动物的剂
量取决于许多因素，包括受治疗者体型、身体表面积、体重、年龄、待施用的特定组合物、施用时间和途径、总体健康状况、感染或癌症的临床症状以及同时施用的其它药物。如本文所
述的组合物通常以抑制细菌细胞生长或增殖，抑制生物膜生长，或诱导癌细胞死亡(例如，
诱导癌细胞凋亡)的剂量施用，如通过鉴定血液学参数(全血细胞计数—CBC)、或癌细胞的
生长或增殖的减小所测的那样。在一些实施方案中，用于抑制细菌生长或诱导癌细胞凋亡
的shishijimicin类似物的量被计算为约0.01mg/天至约10,000mg/天。在一些实施方案中，
量为约1mg至约1,000mg/天。在一些实施方案中，这些剂量可基于特定患者的生物因素(诸
如，药物代谢分解增加或减少，或者在口服施用的情况下消化道吸收减小)增大或减小。另
外，shishijimicin的衍生物可能更有效，因而实现类似的效应所需的剂量较小。此类剂量
通常每天施用一次，持续一周，或者直至实现癌细胞的充分减小。
性和治疗功效可通过标准药物方法来确定。如医学和兽医领域内所熟知的，任一动物的剂
量取决于许多因素，包括受治疗者体型、身体表面积、体重、年龄、待施用的特定组合物、施用时间和途径、总体健康状况、感染或癌症的临床症状以及同时施用的其它药物。如本文所
述的组合物通常以抑制细菌细胞生长或增殖，抑制生物膜生长，或诱导癌细胞死亡(例如，
诱导癌细胞凋亡)的剂量施用，如通过鉴定血液学参数(全血细胞计数—CBC)、或癌细胞的
生长或增殖的减小所测的那样。在一些实施方案中，用于抑制细菌生长或诱导癌细胞凋亡
的shishijimicin类似物的量被计算为约0.01mg/天至约10,000mg/天。在一些实施方案中，
量为约1mg至约1,000mg/天。在一些实施方案中，这些剂量可基于特定患者的生物因素(诸
如，药物代谢分解增加或减少，或者在口服施用的情况下消化道吸收减小)增大或减小。另
外，shishijimicin的衍生物可能更有效，因而实现类似的效应所需的剂量较小。此类剂量
通常每天施用一次，持续一周，或者直至实现癌细胞的充分减小。
[0683] 本发明的治疗方法(其包括预防性治疗)一般来讲包括将治疗有效的量的本文所述组合物施用给对其有需要的受治疗者，包括哺乳动物，特别是人。此类治疗将适于给予患
有、具有、易感染、或处于疾病、障碍、或其症状风险的受治疗者，特别是人。那些“处于风险”的受治疗者可如下进行确定：由诊断测试或者受治疗者或健康护理提供者的意见所作的任
何客观或主观决定(例如，遗传测试、酶或蛋白质标记物、标记物(如本文所定义)、家族史
等)。
有、具有、易感染、或处于疾病、障碍、或其症状风险的受治疗者，特别是人。那些“处于风险”的受治疗者可如下进行确定：由诊断测试或者受治疗者或健康护理提供者的意见所作的任
何客观或主观决定(例如，遗传测试、酶或蛋白质标记物、标记物(如本文所定义)、家族史
等)。
[0684] 在一个实施方案中，本发明提供监测治疗进程的方法。该方法包括如下步骤：在患有或易感染与癌症(例如白血病)相关联的障碍或其症状的受治疗者中，测定血液学参数的
变化水平，和/或用细胞表面蛋白质作为诊断标记物(其可包括例如但不限于CD34、CD38、
CD90和CD117)进行癌干细胞(CSC)分析或者诊断测量(例如，筛选、测定)，其中受治疗者已
被施用如本文所述的治疗剂量的组合物。可将该方法中所测的标记物水平与健康正常对照
或其它患病患者中的已知标记物水平进行比较，以建立受治疗者的疾病状态。在优选的实
施方案中，受治疗者中标记物的第二水平在晚于第一水平测定的时间点进行测定，并且比
较这两种水平以监测疾病进程或治疗功效。在某些优选的实施方案中，受治疗者中标记物
的治疗前水平在根据本文所述的方法开始治疗之前测定；然后可将该标记物的治疗前水平
与治疗开始后受治疗者中标记物的水平进行比较，以确定治疗功效。
变化水平，和/或用细胞表面蛋白质作为诊断标记物(其可包括例如但不限于CD34、CD38、
CD90和CD117)进行癌干细胞(CSC)分析或者诊断测量(例如，筛选、测定)，其中受治疗者已
被施用如本文所述的治疗剂量的组合物。可将该方法中所测的标记物水平与健康正常对照
或其它患病患者中的已知标记物水平进行比较，以建立受治疗者的疾病状态。在优选的实
施方案中，受治疗者中标记物的第二水平在晚于第一水平测定的时间点进行测定，并且比
较这两种水平以监测疾病进程或治疗功效。在某些优选的实施方案中，受治疗者中标记物
的治疗前水平在根据本文所述的方法开始治疗之前测定；然后可将该标记物的治疗前水平
与治疗开始后受治疗者中标记物的水平进行比较，以确定治疗功效。
[0685] C.联合疗法
[0686] 据设想本文所述的shishijimicin类似物可与使患者所经历的一种或多副作用减轻的一种或多种癌症疗法或化合物在联合疗法中一起使用。此外，在癌症治疗领域中结合
治疗方式是极为普遍的。以下综述性讨论可与本公开的疗法联合使用的疗法。
治疗方式是极为普遍的。以下综述性讨论可与本公开的疗法联合使用的疗法。
[0687] 为了用本公开的方法和组合物治疗癌症，通常应当使肿瘤细胞或受治疗者与化合物和至少一种其它疗法相接触。这些疗法将以有效实现一个或多个疾病参数减小的联合量
提供。该方法可涉及使细胞/受治疗者与两种试剂/疗法同时接触，例如使用单一组合物或
包含两种试剂的药理制剂，或者通过使细胞/受治疗者与两种不同的组合物或制剂同时接
触，其中一种组合物包括化合物并且另一种组合物包括其它试剂。
提供。该方法可涉及使细胞/受治疗者与两种试剂/疗法同时接触，例如使用单一组合物或
包含两种试剂的药理制剂，或者通过使细胞/受治疗者与两种不同的组合物或制剂同时接
触，其中一种组合物包括化合物并且另一种组合物包括其它试剂。
[0688] 另选地，本文所述的shishijimicin类似物可在其它治疗之前或之后间隔数分钟至数周进行。通常应确保在每次递送的时间之间的有效时间段不会超出，由此使得疗法仍
能够对细胞/受治疗者发挥有利的联合效应。在所述实例中，预期使细胞与两种治疗方式在
彼此间隔约12-24小时内，彼此间隔约6-12小时内，或仅约1-2小时的延迟时间内接触。在一
些情况下，可能有利的是显著延长治疗时间段；然而，其中各次施用之间相隔数天(2、3、4、
5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
能够对细胞/受治疗者发挥有利的联合效应。在所述实例中，预期使细胞与两种治疗方式在
彼此间隔约12-24小时内，彼此间隔约6-12小时内，或仅约1-2小时的延迟时间内接触。在一
些情况下，可能有利的是显著延长治疗时间段；然而，其中各次施用之间相隔数天(2、3、4、
5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
[0689] 还可以设想每种化合物或其它疗法的多于一次施用将是期望的。可采用各种组合，其中本公开的化合物是“A”，并且其它疗法是“B”，如以下举例说明：
[0690] A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
[0691] A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
[0692] A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
[0693] 还可以想到其它组合。以下综述性讨论可与本公开的化合物联合使用的癌症疗法。
[0694] 1.化学疗法
[0695] 术语“化学疗法”是指使用药物治疗癌症。“化学治疗剂”用于暗示在治疗癌症中所施用的化合物或组合物。这些试剂或药物通过其在细胞内的活性模式进行分类，例如其是否以及在何阶段影响细胞周期。另选地，试剂可基于其直接交联DNA、嵌入DNA中、或通过影
响核酸合成而诱导染色体和有丝分裂畸变的能力来表征。大多数化学治疗剂归于以下类别
中：烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂和亚硝基脲。
响核酸合成而诱导染色体和有丝分裂畸变的能力来表征。大多数化学治疗剂归于以下类别
中：烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂和亚硝基脲。
[0696] 化学治疗剂的示例包括：烷基化剂，诸如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮丙啶，诸如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫化磷酰胺和三羟甲蜜胺；
内酯(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓虫素；
callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别
是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司它汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥子气，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1和加利车
霉素ω1；达内霉素，包括达内霉素A、uncialamycin以及它们的衍生物；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新抑癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉
素、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依
索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醒磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；
edatraxate；依达曲沙；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；
硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫匹达谋；nitraerine；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；足叶草酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK多糖复合物)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素、verracurin A、漆斑菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物，诸如顺铂、奥沙利铂、卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，诸如视黄酸；
卡培他滨；顺铂(CDDP)、卡铂、甲苄肼、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、plicomycin、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体粘结剂、紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟脲嘧啶、新长春碱、长春花碱和甲氨蝶呤以及任何以上化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
内酯(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓虫素；
callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别
是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司它汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥子气，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1和加利车
霉素ω1；达内霉素，包括达内霉素A、uncialamycin以及它们的衍生物；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新抑癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉
素、放线菌素、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依
索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醒磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；
edatraxate；依达曲沙；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；
硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫匹达谋；nitraerine；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；足叶草酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK多糖复合物)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素、verracurin A、漆斑菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物，诸如顺铂、奥沙利铂、卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，诸如视黄酸；
卡培他滨；顺铂(CDDP)、卡铂、甲苄肼、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、plicomycin、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、它莫西芬、雷洛昔芬、雌激素受体粘结剂、紫杉酚、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、法尼基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟脲嘧啶、新长春碱、长春花碱和甲氨蝶呤以及任何以上化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
[0697] 2.放射疗法
[0698] 放射疗法也称为放射治疗，是用电离辐射治疗癌症及其它疾病。电离辐射沉积的能量通过损坏受治疗区中细胞的遗传物质而损伤或破坏该细胞，使得这些细胞不可能继续
生长。虽然辐射损坏癌细胞和正常细胞两者，但后者却能够自我修复并正常发挥功能。
生长。虽然辐射损坏癌细胞和正常细胞两者，但后者却能够自我修复并正常发挥功能。
[0699] 根据本发明使用的放射治疗可包括但不限于使用γ-射线、X-射线、和/或将放射性同位素定向递送给肿瘤细胞。还可以想到其它形式的DNA损伤因素，诸如微波和紫外线照
射。最可能的是所有这些因素在DNA上、在DNA前体上、在DNA的复制和修复上、以及在染色体的装配和维持上引起广泛的损伤。X射线的剂量范围涵盖了从50伦琴至200伦琴的每日剂量
并持续一段时间(3至4周)到2000伦琴至6000伦琴的单剂量。放射性同位素的剂量范围可宽
泛地变化，并且取决于该同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型，以及赘生性细胞的摄
取。
射。最可能的是所有这些因素在DNA上、在DNA前体上、在DNA的复制和修复上、以及在染色体的装配和维持上引起广泛的损伤。X射线的剂量范围涵盖了从50伦琴至200伦琴的每日剂量
并持续一段时间(3至4周)到2000伦琴至6000伦琴的单剂量。放射性同位素的剂量范围可宽
泛地变化，并且取决于该同位素的半衰期、所发射辐射的强度和类型，以及赘生性细胞的摄
取。
[0700] 放射疗法可包括使用放射标记的抗体来将辐射的剂量直接递送至癌症部位(放射免疫疗法)。抗体是响应于所存在的抗原而由主体产生的高度特异性蛋白(被免疫系统识别
为外来物的物质)。一些肿瘤细胞包含引发肿瘤特异性抗体产生的特异性抗原。可在实验室
中制备大量的这些抗体并将其连接到放射性物质上(该过程称为放射标记)。一旦注射到主
体中，抗体就主动找出癌细胞，所述癌细胞通过辐射的细胞杀灭(细胞毒性)作用而被破坏。
该方法可使辐射损伤健康细胞的风险最小化。
为外来物的物质)。一些肿瘤细胞包含引发肿瘤特异性抗体产生的特异性抗原。可在实验室
中制备大量的这些抗体并将其连接到放射性物质上(该过程称为放射标记)。一旦注射到主
体中，抗体就主动找出癌细胞，所述癌细胞通过辐射的细胞杀灭(细胞毒性)作用而被破坏。
该方法可使辐射损伤健康细胞的风险最小化。
[0701] 适形放射疗法使用与正常放射疗法治疗相同的放疗机器、线性加速器，但金属板布置于x射线束的路径中，以改变其形状来匹配癌细胞。这确保给予肿瘤更高的辐射剂量。
健康周围细胞和附近结构接收较低剂量的辐射，因此使副作用的可能性减小。已经开发出
称为多叶片准直器的装置，并且可作为金属板的替代形式使用。多叶片准直器由多个固定
到线性加速器上的金属薄片组成。各个层可被调节成使得放射治疗束可成形为治疗区域而
无需金属板。放疗机器的精确定位对于适形放疗治疗极为重要，并且专用扫描机可用于在
每次治疗开始时检查内部器官的位置。
健康周围细胞和附近结构接收较低剂量的辐射，因此使副作用的可能性减小。已经开发出
称为多叶片准直器的装置，并且可作为金属板的替代形式使用。多叶片准直器由多个固定
到线性加速器上的金属薄片组成。各个层可被调节成使得放射治疗束可成形为治疗区域而
无需金属板。放疗机器的精确定位对于适形放疗治疗极为重要，并且专用扫描机可用于在
每次治疗开始时检查内部器官的位置。
[0702] 高分辨率强度调制放射疗法也使用多叶片准直器。在该治疗期间，多叶片准直器的层在给予治疗的同时移动。该方法可能实现治疗射束的甚至更精确的成形，并且使得放
射疗法的剂量在整个治疗区域之上保持恒定。
射疗法的剂量在整个治疗区域之上保持恒定。
[0703] 虽然调查研究示出适形放疗和强度调制放射疗法可降低放射疗法治疗的副作用，但可能的情况是如此精确地成形治疗区域使微观癌细胞恰好阻挡在被破坏的治疗区域之
外。这意指采用这些专业的放射疗法技术，癌症在未来复发的风险更高。
外。这意指采用这些专业的放射疗法技术，癌症在未来复发的风险更高。
[0704] 科学家也一直在寻求增大放射治疗效果的途径。两种类型的研究药物对经历辐射的细胞的影响正在研究当中。辐射敏化剂使肿瘤细胞更易于被损伤，并且辐射防护剂保护
正常组织免受辐射影响。还研究了过热(使用热)在使组织对辐射敏化方面的有效性。
正常组织免受辐射影响。还研究了过热(使用热)在使组织对辐射敏化方面的有效性。
[0705] 3.免疫疗法
[0706] 在癌症治疗的上下文中，免疫疗法通常依赖于靶向和破坏癌细胞的免疫效应细胞和分子的使用。曲妥单抗(HerceptinTM)是此类示例。免疫效应子可例如为对肿瘤细胞表面
的一些标记物特异的抗体。抗体可单独充当治疗的效应子或者其可募集其它细胞以实际影
响细胞杀伤。抗体也可缀合于药物或毒素(化学治疗剂、放射性核素、蓖麻毒蛋白A链、霍乱
毒素、百日咳毒素等)并且仅仅充当靶向试剂。另选地，效应子可为携带间接或直接与肿瘤
细胞靶标相互作用的表面分子的淋巴细胞。各种效应子细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
治疗方式的联合，即定向细胞毒性活性并且抑制或减少ErbB2将在过表达ErbB2的癌症的治
疗中提供治疗有益效果。
的一些标记物特异的抗体。抗体可单独充当治疗的效应子或者其可募集其它细胞以实际影
响细胞杀伤。抗体也可缀合于药物或毒素(化学治疗剂、放射性核素、蓖麻毒蛋白A链、霍乱
毒素、百日咳毒素等)并且仅仅充当靶向试剂。另选地，效应子可为携带间接或直接与肿瘤
细胞靶标相互作用的表面分子的淋巴细胞。各种效应子细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
治疗方式的联合，即定向细胞毒性活性并且抑制或减少ErbB2将在过表达ErbB2的癌症的治
疗中提供治疗有益效果。
[0707] 在免疫疗法的一个方面，肿瘤细胞必须带有一些可供靶向的标记物，即不存在于大部分其它细胞上的标记物。存在许多肿瘤标记物并且任何这些标记物都可适用于本发明
含义上的靶向。常见的肿瘤标记物包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、泌尿肿瘤相关抗原、
胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFg、Sialyl Lewis抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受体、层黏连蛋白受体、erbB和p155。免疫疗法的一个可选方面是将抗癌效应与免疫刺激
效应结合。还存在免疫刺激分子，包括：细胞因子，诸如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN；
趋化因子，诸如MIP-1、MCP-1、IL-8；和生长因子，诸如FLT3配体。已示出将免疫刺激分子(作为蛋白质或利用基因递送)与肿瘤抑制子结合增强抗肿瘤效果(Ju等人，2000)。此外，针对
任何这些化合物的抗体可用于靶向本文所讨论的抗癌剂。
含义上的靶向。常见的肿瘤标记物包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、泌尿肿瘤相关抗原、
胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFg、Sialyl Lewis抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受体、层黏连蛋白受体、erbB和p155。免疫疗法的一个可选方面是将抗癌效应与免疫刺激
效应结合。还存在免疫刺激分子，包括：细胞因子，诸如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN；
趋化因子，诸如MIP-1、MCP-1、IL-8；和生长因子，诸如FLT3配体。已示出将免疫刺激分子(作为蛋白质或利用基因递送)与肿瘤抑制子结合增强抗肿瘤效果(Ju等人，2000)。此外，针对
任何这些化合物的抗体可用于靶向本文所讨论的抗癌剂。
[0708] 目前正在研究或使用的免疫疗法的示例是免疫佐剂，例如牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、二硝基氯苯和芳族化合
物(美国专利5,801,005和5,739,169；Hui和Hashimoto，1998；Christodoulides等人，
1998)、细胞因子疗法，例如干扰素α、β和γ；IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等人，1998；
Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)、基因疗法，例如TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin等人，1998；Austin-Ward和Villaseca，1998；美国专利5,830,880和5,846,945)和单克隆抗
体，例如抗神经节苷脂GM2、抗-HER-2、抗-p185抗体(Pietras等人，1998；Hanibuchi等人，
1998；美国5,824,311)。预期一种或多种抗癌疗法可与本文所述的基因沉默疗法一起使用。
物(美国专利5,801,005和5,739,169；Hui和Hashimoto，1998；Christodoulides等人，
1998)、细胞因子疗法，例如干扰素α、β和γ；IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等人，1998；
Davidson等人，1998；Hellstrand等人，1998)、基因疗法，例如TNF、IL-1、IL-2、p53(Qin等人，1998；Austin-Ward和Villaseca，1998；美国专利5,830,880和5,846,945)和单克隆抗
体，例如抗神经节苷脂GM2、抗-HER-2、抗-p185抗体(Pietras等人，1998；Hanibuchi等人，
1998；美国5,824,311)。预期一种或多种抗癌疗法可与本文所述的基因沉默疗法一起使用。
[0709] 在主动免疫疗法中，抗原肽、多肽或蛋白质、或自体或异源的肿瘤细胞组合物或“疫苗”，通常与独特的细菌佐剂一起施用(Ravindranath和Morton，1991；Morton等人，
1992；Mitchell等人，1990；Mitchell等人，1993)。
1992；Mitchell等人，1990；Mitchell等人，1993)。
[0710] 在继承性免疫疗法中，患者的循环淋巴细胞、或肿瘤渗透的淋巴细胞在体外被分离，通过淋巴因子诸如IL-2被活化，或用基因转导以使肿瘤坏死，并且再施用(Rosenberg等
人，1988；1989)。
人，1988；1989)。
[0711] 4.外科手术
[0712] 约60％患有癌症的人将进行一些类型的手术，包括预防性、诊断性或阶段性、治疗性和姑息性手术。治疗手术是一种癌症治疗，它可与其它疗法结合应用，诸如本发明的治
疗、化学疗法、放射性疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或另外的疗法。
疗、化学疗法、放射性疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或另外的疗法。
[0713] 治疗手术包括切除术，其中将全部或部分癌组织物理地去除、切离和/或破坏。肿瘤切除术是指物理去除至少部分的肿瘤。除肿瘤切除术之外，手术治疗还包括激光手术、冷
冻手术、电外科手术和显微镜控制的手术(Mohs’手术)。进一步预期将本发明与去除表面
癌、前期癌或附带量正常组织联合应用。
冻手术、电外科手术和显微镜控制的手术(Mohs’手术)。进一步预期将本发明与去除表面
癌、前期癌或附带量正常组织联合应用。
[0714] 在切除部分或全部癌细胞、组织或肿瘤后，可在体内形成一个腔。可通过灌注、直接注射或在该区域局部施用附加抗癌治疗来实现治疗。此类治疗可进行重复，例如每1、2、
3、4、5、6、或7天、或每1、2、3、4和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12月。这些治疗也可应用不同的剂量。
3、4、5、6、或7天、或每1、2、3、4和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12月。这些治疗也可应用不同的剂量。
[0715] 在一些具体实施方案中，在去除肿瘤之后，据信用本公开的化合物辅助治疗在降低肿瘤复发中特别有效。另外，本公开的化合物也可用于新辅助疗法。
[0716] 5.其它试剂
[0717] 预期其它试剂可用于本发明。这些附加试剂包括免疫调节剂、影响细胞表面受体和GAP连接的上调的药剂、细胞抑制剂和分化剂、细胞粘附抑制剂、增大高增殖性细胞对细
胞凋亡诱导剂敏感性的试剂、或其它生物制剂。免疫调节剂包括肿瘤坏死因子；干扰素α、β和γ；IL-2及其它细胞因子；F42K及其它细胞因子类似物；或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES及其它趋化因子。进一步预期通过建立对高增殖性细胞的自分泌或旁分泌效应，细胞表面
受体或其配体诸如Fas/Fas配体、DR4或DR5/TRAIL(Apo-2配体)的上调将加强本发明的细胞
凋亡诱导能力。通过增加GAP连接数目而增加细胞间信号传导，将提高相邻高增殖性细胞群
的抗高增殖性效应。在其它实施方案中，细胞抑制剂或分化剂可与本发明联合使用以提高
治疗的抗过度增殖功效。设想细胞粘附抑制剂用于提高本发明的功效。细胞粘附抑制剂的
示例为粘着斑激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀。进一步预期增加高增殖性细胞对凋亡的敏感
性的其它试剂，诸如抗体c225，可以结合本发明使用来提高疗效。
胞凋亡诱导剂敏感性的试剂、或其它生物制剂。免疫调节剂包括肿瘤坏死因子；干扰素α、β和γ；IL-2及其它细胞因子；F42K及其它细胞因子类似物；或MIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES及其它趋化因子。进一步预期通过建立对高增殖性细胞的自分泌或旁分泌效应，细胞表面
受体或其配体诸如Fas/Fas配体、DR4或DR5/TRAIL(Apo-2配体)的上调将加强本发明的细胞
凋亡诱导能力。通过增加GAP连接数目而增加细胞间信号传导，将提高相邻高增殖性细胞群
的抗高增殖性效应。在其它实施方案中，细胞抑制剂或分化剂可与本发明联合使用以提高
治疗的抗过度增殖功效。设想细胞粘附抑制剂用于提高本发明的功效。细胞粘附抑制剂的
示例为粘着斑激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀。进一步预期增加高增殖性细胞对凋亡的敏感
性的其它试剂，诸如抗体c225，可以结合本发明使用来提高疗效。
[0718] 在引入胞毒化疗药物之后，癌症治疗取得了多个进展。然而，化学疗法的一个结果是发展出/获取耐药性表型和发展出多重耐药性。耐药性的发展仍然是治疗此类肿瘤的主
要障碍，因此，显然需要可替代形式的方法，诸如基因疗法。
要障碍，因此，显然需要可替代形式的方法，诸如基因疗法。
[0719] 与化学疗法、放射疗法或生物疗法联合使用的其它形式的疗法包括热疗，即患者的组织暴露于高温(高达41℃(106℉))的过程。外热或内热装置可涉及在局部、区域或全身
热疗中应用。局部热疗包括将热量施予较小的区域，诸如肿瘤。热量可由体外设备利用对准
肿瘤的高频波而在外部产生。内部的热量可涉及无菌探针，包括热的细线、或填充有热水的
中空管、植入的微波探头或射频电极。
热疗中应用。局部热疗包括将热量施予较小的区域，诸如肿瘤。热量可由体外设备利用对准
肿瘤的高频波而在外部产生。内部的热量可涉及无菌探针，包括热的细线、或填充有热水的
中空管、植入的微波探头或射频电极。
[0720] 可对患者的器官或肢体加热进行区域治疗，其使用产生高能的装置诸如磁体实现。另选地，抽取一些患者的血液并加热，然后灌注到将被内部加热的区域中。在癌症遍及
全身情况下，也可实现全身热疗。热水毯、热蜡、感应线圈和温室可用于该目的。
全身情况下，也可实现全身热疗。热水毯、热蜡、感应线圈和温室可用于该目的。
[0721] 技术人员可参考“Remington’s Pharmaceutical Sciences”第15版，第33章，具体第624-652页。剂量的一些变化必须根据要治疗的受治疗者的病症而定。负责施用的人员将在任何情况下确定适于各个受治疗者的剂量。此外，对于人体施用，制剂应当满足FDA局生
物制剂标准所需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
物制剂标准所需的无菌、致热原性和一般安全性和纯度标准。
[0722] 同样应当指出，任何前述疗法可被证明本身用于治疗癌症。
[0723] V.合成方法
[0724] 在一些方面，本发明的本化合物可使用有机化学方法合成，如在本专利申请中所述的那样。这些方法可使用如本领域技术人员所使用的有机化学的原理和技术来进一步改
进和最优化。此类原理和技术教导于例如March’s Advanced Organic Chemistry:
Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)，其以引用方式并入本文。
进和最优化。此类原理和技术教导于例如March’s Advanced Organic Chemistry:
Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)，其以引用方式并入本文。
[0725] A.工艺放大
[0726] 本文所述的合成方法可被进一步改进和优化成使用如本领域技术人员所用的工艺化学的原理和技术，间歇或连续的制备、试生产或大规模生产。此类原理和技术教导于例
如Practical Process Research&Development(2000)中，其以引用方式并入。本文所述的
合成方法可用于产生制备性规模量的本文所述的shishijimicin类似物。
如Practical Process Research&Development(2000)中，其以引用方式并入。本文所述的
合成方法可用于产生制备性规模量的本文所述的shishijimicin类似物。
[0727] B.化学定义
[0728] 当用于化学基团的上下文时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代基”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(也书写为-COOH或-CO2H)；“卤素”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；“肼”意指-NHNH2；在单价的上下文中，“磷酸基”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价的上下文中，“磷酸基”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；并且“硫基”意指＝S；“羟基磺酰基”意指-SO3H，“磺酰基”意指-S(O)2-；并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
[0729] 在化学式的上下文中，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，并且“≡”意指三键。符号表示任选的键，其在存在的情况下为单键或双键。符号 表示单键或双键。因此，例如式 包括 和 并且应当理解，没有一个此类环
原子形成多于一个双键的一部分。此外，应注意共价键符号“-”在连接一个或两个立体原子时并不指示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体以及它们的混合物。符号
在键上垂直地绘制时(例如，对于甲基而言为 )时指示基团的连接点。应注意，
为了有助于读者明确地识别出连接点，通常仅以该方式识别较大基团的连接点。符号
意指其中连接于楔的较厚端的基团“伸出纸面”的单键。符号 意指其中连接于
楔的较厚端的基团“进入纸面”的单键。符号 意指其中在双键周围的几何结构(E或
Z)未定义的单键。因此预期这两种选择以及它们的组合。本专利申请中所示结构的原子上
任何未定义的化合价均暗示性表示键合于该原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接于该
碳的氢取向成从纸张平面伸出。
原子形成多于一个双键的一部分。此外，应注意共价键符号“-”在连接一个或两个立体原子时并不指示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体以及它们的混合物。符号
在键上垂直地绘制时(例如，对于甲基而言为 )时指示基团的连接点。应注意，
为了有助于读者明确地识别出连接点，通常仅以该方式识别较大基团的连接点。符号
意指其中连接于楔的较厚端的基团“伸出纸面”的单键。符号 意指其中连接于
楔的较厚端的基团“进入纸面”的单键。符号 意指其中在双键周围的几何结构(E或
Z)未定义的单键。因此预期这两种选择以及它们的组合。本专利申请中所示结构的原子上
任何未定义的化合价均暗示性表示键合于该原子的氢原子。碳原子上的粗点指示连接于该
碳的氢取向成从纸张平面伸出。
[0730] 当基团“R”描绘为例如下式中环系上的“浮置基团”时：
[0731]
[0732] 则R可置换连接于任何环原子的任何氢原子，包括示出、暗示、或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。除非另外指明，否则当基团“R”描绘为稠合环系上的“浮置基团”时，如例如下式中：
[0733]
[0734] R可置换连接于任一稠环的任何环原子的任何氢。可替换的氢包括示出的氢(例如，连接于上式中氮的氢)、暗示的氢(例如，未显示出但应理解为存在的上式的氢)、明确定义氢，以及其存在取决于环原子的特性的任选的氢(例如，当X等于-CH-时，连接于基团X的
氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的示例中，R可位于稠合环系的任一5-元或6-元环
上。在上式中，括号中包含的基团“R”所紧随的下标字母“y”表示数值变量。除非另外指明，该变量可为0、1、2、或大于2的任何整数，其仅受限于环或环系的可替换氢原子的最大数。
氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的示例中，R可位于稠合环系的任一5-元或6-元环
上。在上式中，括号中包含的基团“R”所紧随的下标字母“y”表示数值变量。除非另外指明，该变量可为0、1、2、或大于2的任何整数，其仅受限于环或环系的可替换氢原子的最大数。
[0735] 就下文的基团和类别而言，以下括号内的下标如下进一步定义了基团/类别：“(Cn)”定义基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”定义可处于基团/类别中的碳原子的最大数，以及对于所考虑基团尽可能小的最小数，例如，应当理解基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中碳原子的最小数是二。例如，“烷氧基(C≤10)”命名具有1至10个碳原子的那些烷氧基基团。(Cn-n’)定义基团中碳原子的最小数(n)和最大数(n’)。相似地，“烷基(C2-10)”命名具有2至10个碳原子的那些烷基基团。
[0736] 如本文所用，术语“饱和的”意指除如下文所述之外，如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键。在取代形式的饱和基团的情况下，可存在一个或多个
碳氧双键或碳氮双键。并且当此类键存在时，不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺
互变异构的一部分而存在的碳-碳双键。
碳氧双键或碳氮双键。并且当此类键存在时，不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺
互变异构的一部分而存在的碳-碳双键。
[0737] 术语“脂族”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时表示如此修饰的化合物/基团是无环或环状、但非芳香烃的化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可在直链、支链、或非芳族环(脂环族)中连接在一起。脂族化合物/基团可为由单键(烷烃/烷基)连接在
一起的饱和脂族化合物/基团，或者具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三
键(炔烃/炔基)的不饱和脂族化合物/基团。
一起的饱和脂族化合物/基团，或者具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三
键(炔烃/炔基)的不饱和脂族化合物/基团。
[0738] 术语“烷基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价饱和脂族基团：具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链无环结构，并且不具有除碳和氢之外的原
子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、叔-丁基、t-Bu或tBu)以及-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基基团的非限制性示例。术语“烷二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价饱和脂族基团：具有一个或两个
作为连接点的饱和碳原子、直链或支链无环结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除
碳和氢之外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基基团的非限制性示例。术语“烷叉基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指二价基团＝CRR’，其中R和R’独立地为氢或烷基。烷叉基基团的非限制性示例包括：＝CH2、＝CH
(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。以下基团为取代的烷基基团的非限制性示例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢原子已被卤素基团取代，并且不存在除碳、氢和卤素之外的其它原
子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性示例。术语“氟代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢已被氟基团取代，并且不存在除碳、氢和氟之外的其它原子。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟代烷基基团的非限制性示例。
子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、叔-丁基、t-Bu或tBu)以及-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基基团的非限制性示例。术语“烷二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价饱和脂族基团：具有一个或两个
作为连接点的饱和碳原子、直链或支链无环结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除
碳和氢之外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基基团的非限制性示例。术语“烷叉基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指二价基团＝CRR’，其中R和R’独立地为氢或烷基。烷叉基基团的非限制性示例包括：＝CH2、＝CH
(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。以下基团为取代的烷基基团的非限制性示例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢原子已被卤素基团取代，并且不存在除碳、氢和卤素之外的其它原
子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性示例。术语“氟代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢已被氟基团取代，并且不存在除碳、氢和氟之外的其它原子。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟代烷基基团的非限制性示例。
[0739] 术语“环烷基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价饱和脂族基团：具有一个作为连接点的碳原子，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部
分，具有环或环状结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。环烷基基团的非限制性示例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基、或环己基。术语“环烷二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价饱和脂族基团：具有一个
或两个作为连接点的碳原子，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，
具有环或环状结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。
是环烷二基基团的非限制性示例。
“环烷烃”是指化合物H-R，其中R是环烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。以下基团是取代的环烷基基团的非限制性示例：-C(OH)(CH2)2、[0740] 术语“烯基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价不饱和脂
族基团：具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链、无环结构、至少一个非芳族碳-碳双
键，不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。烯基基团的非限制性示例包括：-
CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价不饱和脂族基团：具有两个作为连接点的碳原子、直链或支链、环、环状或无环结构、至少一个非芳族碳-碳双键，不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-和-CH＝CHCH2-是烯二基基团的非限制性示例。应当注意，当烯二基基团为脂
族时，一旦两端被连接，该基团并不排除形成芳族结构的一部分。术语“烯烃”是指具有式H-R的化合物，其中R是烯基(该术语如上定义)。“末端链烯”是指仅具有一个碳-碳双键的烯
烃，其中该键在分子的一端形成乙烯基基团。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用
时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)
2NH2取代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基基团的非限制性示例。
分，具有环或环状结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。环烷基基团的非限制性示例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基、或环己基。术语“环烷二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价饱和脂族基团：具有一个
或两个作为连接点的碳原子，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，
具有环或环状结构，不具有碳-碳双键或三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。
是环烷二基基团的非限制性示例。
“环烷烃”是指化合物H-R，其中R是环烷基(该术语如上定义)。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。以下基团是取代的环烷基基团的非限制性示例：-C(OH)(CH2)2、[0740] 术语“烯基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价不饱和脂
族基团：具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链、无环结构、至少一个非芳族碳-碳双
键，不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。烯基基团的非限制性示例包括：-
CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价不饱和脂族基团：具有两个作为连接点的碳原子、直链或支链、环、环状或无环结构、至少一个非芳族碳-碳双键，不具有碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-和-CH＝CHCH2-是烯二基基团的非限制性示例。应当注意，当烯二基基团为脂
族时，一旦两端被连接，该基团并不排除形成芳族结构的一部分。术语“烯烃”是指具有式H-R的化合物，其中R是烯基(该术语如上定义)。“末端链烯”是指仅具有一个碳-碳双键的烯
烃，其中该键在分子的一端形成乙烯基基团。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用
时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)
2NH2取代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基基团的非限制性示例。
[0741] 术语“炔基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价不饱和脂族基团：具有一个作为连接点的碳原子、直链或支链、无环结构、至少一个碳-碳三键，并且不具有除碳和氢之外的原子。如本文所用，术语炔基并不排除一个或多个非芳族碳-碳双键
的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基基团的非限制性示例。“炔烃”是指化合物H-R，其中R是炔基。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基基团的非限制性示例。“炔烃”是指化合物H-R，其中R是炔基。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
[0742] 术语“芳基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价不饱和芳族基团：具有一个作为连接点的芳族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳族环结构
的一部分，其中环原子均为碳，并且其中该基团不含有除碳和氢之外的原子。如果存在多于
一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于所存在的第一芳族环
或任何附加芳族环的一个或多个烷基或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。芳基基团的非
限制性示例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基、以及衍生自联苯基的单价基团。术语“芳二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价芳族基团；具有两个作为连接点的芳族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳
族环结构的一部分，其中环原子均为碳，并且其中单价基团不含有除碳和氢之外的原子。如
本文所用，该术语并不排除连接于所存在的第一芳族环或任何附加芳族环的一个或多个烷
基、芳基或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合
的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、烷二基、烯二基基团(碳数限制允许)。芳二基基团的非限制性示例包括：
的一部分，其中环原子均为碳，并且其中该基团不含有除碳和氢之外的原子。如果存在多于
一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于所存在的第一芳族环
或任何附加芳族环的一个或多个烷基或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。芳基基团的非
限制性示例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基、以及衍生自联苯基的单价基团。术语“芳二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价芳族基团；具有两个作为连接点的芳族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳
族环结构的一部分，其中环原子均为碳，并且其中单价基团不含有除碳和氢之外的原子。如
本文所用，该术语并不排除连接于所存在的第一芳族环或任何附加芳族环的一个或多个烷
基、芳基或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合
的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、烷二基、烯二基基团(碳数限制允许)。芳二基基团的非限制性示例包括：
[0743]
[0744] “芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基(该术语如上定义)。苯和甲苯是芳烃的非限制性示例。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-
OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
[0745] 术语“芳烷基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制
性示例是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“取代的”修饰语一起使用时，来自于烷二基和/或芳基基团的一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-
NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。取代的芳烷基的非限制性示例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
性示例是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“取代的”修饰语一起使用时，来自于烷二基和/或芳基基团的一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-
NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。取代的芳烷基的非限制性示例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
[0746] 术语“杂芳基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的单价芳族基团：具有一个作为连接点的芳族碳原子或氮原子，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳
族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基基团不含有除碳、
氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于芳族环或芳族环系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基
基团(碳数限制允许)的存在。杂芳基基团的非限制性示例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲
唑基、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。如本文所用的术语，术语杂芳基包括嘧啶碱和碱类似物。术语“N-杂芳基”是指具有一个作为连接点的氮原子的杂
芳基基团。术语“杂芳二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价芳族基团：具有两个芳族碳原子、两个芳族氮原子、或一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两
个连接点，所述原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或
硫，并且其中二价基团不含有除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、
烷二基、烯二基基团(碳数限制允许)。如本文所用，该术语并不排除连接于芳族环或芳族环
系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。杂芳二基基团的非限
制性示例包括：
族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基基团不含有除碳、
氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接于芳族环或芳族环系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基
基团(碳数限制允许)的存在。杂芳基基团的非限制性示例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲
唑基、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。如本文所用的术语，术语杂芳基包括嘧啶碱和碱类似物。术语“N-杂芳基”是指具有一个作为连接点的氮原子的杂
芳基基团。术语“杂芳二基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指这样的二价芳族基团：具有两个芳族碳原子、两个芳族氮原子、或一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两
个连接点，所述原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或
硫，并且其中二价基团不含有除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子。如果存在多于一个环，环可为稠合或非稠合的。未稠合的环可经由以下项中的一者或多者连接：共价键、
烷二基、烯二基基团(碳数限制允许)。如本文所用，该术语并不排除连接于芳族环或芳族环
系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基基团(碳数限制允许)的存在。杂芳二基基团的非限
制性示例包括：
[0747]
[0748] “杂芳烃”是指化合物H-R，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性示例。当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
[0749] 术语“酰基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基(如以上定义的那些术语)。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基基团的非限制性示例。“硫代酰基”以类似方式定义，不同的是基团-C(O)R中的氧原子已被硫原子取代，即-C(S)R。术语“醛”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被-CHO基团取代。“酸酐”是式ROR’的基团，其中R和R’是如上定义的酰基基团。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子
(如果有的话，包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-
NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是取代的酰基基团的非限制性示例。
(如果有的话，包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-
NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是取代的酰基基团的非限制性示例。
[0750] 术语“烷基氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-NHR，其中R是烷基(该术语如上定义)。烷基氨基基团的非限制性示例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。术语
“二烷基氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-NRR’，其中R和R’可各自独立地为相同或不同的烷基基团，或者R和R’可结合在一起表示烷二基。二烷基氨基基团的
非限制性示例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。术语“烷氧基氨基”、“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“环烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷基磺酰基氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指定义为-NHR的基团，其中R分别为烷氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷基磺酰基。芳氨基基团的非限制性示例是-NHC6H5。术语“酰氨基”(酰基氨基)在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-NHR，其中R是酰基(该术语如上定义)。酰氨基基团的非限制性示例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指二价基团＝NR，其中R是烷基(该术语如上定义)。术语“烷基氨基二基”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-、或-烷二基-NH-烷二基-。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是取代的酰氨基基团的非限
制性示例。
“二烷基氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-NRR’，其中R和R’可各自独立地为相同或不同的烷基基团，或者R和R’可结合在一起表示烷二基。二烷基氨基基团的
非限制性示例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。术语“烷氧基氨基”、“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“环烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”和“烷基磺酰基氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指定义为-NHR的基团，其中R分别为烷氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和烷基磺酰基。芳氨基基团的非限制性示例是-NHC6H5。术语“酰氨基”(酰基氨基)在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-NHR，其中R是酰基(该术语如上定义)。酰氨基基团的非限制性示例是-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指二价基团＝NR，其中R是烷基(该术语如上定义)。术语“烷基氨基二基”是指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-、或-烷二基-NH-烷二基-。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是取代的酰氨基基团的非限
制性示例。
[0751] 术语“烷氧基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-OR，其中R是烷基(该术语如上定义)。非限制性示例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷氧基二基”是指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-、或-烷二基-O-烷二基-。术语“烷硫基”和“酰硫基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-SR，其中R分别为烷基和酰基。术语“烷基硫基二基”是指二价基团-S-烷二基-、-S-烷二基-S-、或-烷二基-S-烷二基-。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基基团取代。术语“醚”对应于如上定义的烷烃或环烷烃，其中至少一个
氢原子已被烷氧基或环烷氧基基团取代。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，
一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
氢原子已被烷氧基或环烷氧基基团取代。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，
一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
[0752] 术语“烷基甲硅烷基”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指基团-SiR3，其中每个R分别是烷基(该术语如上定义)。术语“烯基甲硅烷基”、“炔基甲硅烷基”、“芳基甲硅烷基”、“芳烷基甲硅烷基”、“杂芳基甲硅烷基”和“杂环烷基甲硅烷基”以类似的方式定义。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、或-S(O)2NH2取代。
[0753] 术语“膦”和“磷烷”在本文同义使用。在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时，这些术语是指式PR3的化合物，其中每个R独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、或芳烷基(如以上定义的那些术语)。非限制性示例包括PMe3、PPh3和PCy3(三环己基膦)。术语“三烷基膦”和“三烷基磷烷”也是同义的。此类基团是膦的子集，其中每个R是烷基基团。术语“二膦”在不存在“取代的”修饰语的情况下使用时是指式R2-P-L-P-R2的化合物，其中每个R独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、或芳烷基，并且其中L是烷二基、环烷二基、烯二基、或芳二基。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，连接于碳原子的一个或多个氢原子独
立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、或-S(O)2NH2取代。
立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、或-S(O)2NH2取代。
[0754] 如以上所指出，在一些方面，细胞靶向部分是抗体。如本文所用，术语“抗体”旨在包括免疫球蛋白及其片段，它们对指定的蛋白或肽、或它们的片段有特异反应性。合适的抗体包括但不限于人抗体、灵长源化的抗体、去免疫的抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、人源化抗体、缀合抗体(即，缀合或融合于其它蛋白质、放射标记物、细胞毒素的抗体)、小型模块免疫药物(“SMIPsTM”)、单链抗体、卵形抗体、抗体样分子(例如anticalins)、以及抗体片段。如本文所用，术语“抗体”也包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、单结构域抗体(例如，鲨单结构域抗体(例如，IgNAR或其片段))、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异
性抗体)、以及抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性即可。本文所用的抗体多肽可为
任何类型(例如，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)。一般来讲，IgG和/或IgM是优选的，因为它们是生理状况下最常见的抗体，且因为它们在实验室条件下最容易制备。如本文所用，术语抗体还
涵盖例如抗体片段，诸如完整抗体的一部分，诸如例如抗体的抗原结合或可变区。抗体片段
的示例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc和Fv片段；三抗体；四抗体；线性抗体；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。术语“抗体片段”也包括任何合成或遗传工程蛋白，它
通过与特异性抗原结合形成复合体而像抗体一样发挥作用。例如，抗体片段包括由重链和
轻链可变区构成的分离片段(“Fv”片段)、重链和轻链可变区通过肽接头连接的重组单链多
肽分子(“ScFv蛋白质”)、以及由模拟超变区的氨基酸残基构成的最小识别单位。氧连接的
抗体是具有使得抗体与接头或化合物之间的键经由氧原子连接的化学官能团的抗体。相似
地，氮连接的抗体是具有使得抗体与接头或化合物之间的键经由氮原子连接的化学官能团
的抗体。
性抗体)、以及抗体片段，只要它们表现出期望的生物活性即可。本文所用的抗体多肽可为
任何类型(例如，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)。一般来讲，IgG和/或IgM是优选的，因为它们是生理状况下最常见的抗体，且因为它们在实验室条件下最容易制备。如本文所用，术语抗体还
涵盖例如抗体片段，诸如完整抗体的一部分，诸如例如抗体的抗原结合或可变区。抗体片段
的示例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc和Fv片段；三抗体；四抗体；线性抗体；单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。术语“抗体片段”也包括任何合成或遗传工程蛋白，它
通过与特异性抗原结合形成复合体而像抗体一样发挥作用。例如，抗体片段包括由重链和
轻链可变区构成的分离片段(“Fv”片段)、重链和轻链可变区通过肽接头连接的重组单链多
肽分子(“ScFv蛋白质”)、以及由模拟超变区的氨基酸残基构成的最小识别单位。氧连接的
抗体是具有使得抗体与接头或化合物之间的键经由氧原子连接的化学官能团的抗体。相似
地，氮连接的抗体是具有使得抗体与接头或化合物之间的键经由氮原子连接的化学官能团
的抗体。
[0755] 本专利申请上下文中的“活性剂”是使化合物活性增强的试剂。在一些实施方案中，活性剂是这样一种化合物或复合物：引入离去基团，因此使几乎没有或没有活性的基团
转化为可通过置换反应被置换的反应性基团。活化剂的非限制性示例包括二元羧酸根、含
氰根化合物羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、2-甲基-6-硝基苯甲酸酐、或苯并三唑鏻鎓试
剂，诸如BOP和PyBOP。术语“离去基团”是官能团与活化剂反应所得的产物。
转化为可通过置换反应被置换的反应性基团。活化剂的非限制性示例包括二元羧酸根、含
氰根化合物羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、2-甲基-6-硝基苯甲酸酐、或苯并三唑鏻鎓试
剂，诸如BOP和PyBOP。术语“离去基团”是官能团与活化剂反应所得的产物。
[0756] 本专利申请上下文中的“碱”是具有可接受质子的孤对电子的化合物。碱的非限制性示例可包括三乙胺、金属氢氧化物、金属醇盐、金属氢化物、或金属烷烃。烷基锂或有机锂是式烷基(C≤12)-Li的化合物。含氮碱基是烷基胺、二烷基氨基、三烷基胺、含氮杂环烷烃或杂芳烃，其中碱可接受质子形成带正电的物类。例如但不限于，含氮碱基可为4,4-二甲基吡
啶、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺、或三乙胺。金属醇盐是这样的烷氧基基团：其中氧原子为连接点，具有额外电子，并因此所带负电荷被金属离子平衡。
例如，金属醇盐可为叔丁醇钠或甲醇钾。如本文所用，术语“强碱”指示pKa大于20的碱。
啶、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺、或三乙胺。金属醇盐是这样的烷氧基基团：其中氧原子为连接点，具有额外电子，并因此所带负电荷被金属离子平衡。
例如，金属醇盐可为叔丁醇钠或甲醇钾。如本文所用，术语“强碱”指示pKa大于20的碱。
[0757] 本专利申请上下文中的“亲电子化合物”是具有可经受亲核攻击的极性键的化合物。亲电子化合物的一些非限制性示例包括水、酸酐、或路易斯酸。
[0758] 本专利申请上下文中的“氧化剂”是通过接受电子致使一种化合物氧化的化合物。氧化剂的一些非限制性示例是氧气、过氧化物、亚氯酸、次氯酸盐、高价碘化物复合物、或铬化合物，诸如氯铬酸吡啶鎓或氢铬酸(hydrochromic acid)。
[0759] 本专利申请上下文中的“还原剂”是通过供给电子而致使一种化合物还原的化合物。软还原剂是包含使氢化物的亲核强度变弱的电子离域化配体的还原剂。还原剂的一些
非限制性示例为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化
铝、氢气、或金属氢化物。
非限制性示例为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化
铝、氢气、或金属氢化物。
[0760] 本专利申请上下文中的“金属”是过渡金属或者I或II族的金属。其也可为13族的元素，诸如但不限于硼和铝。
[0761] “路易斯酸”是能够接受电子对的原子或官能团。在一些实施方案中，路易斯酸为金属原子。不受理论的约束，路易斯酸通过增大键的极化而使其所连接的一个或多个基团
的活性增大。路易斯酸的一些非限制性示例包括金属盐或硼化合物。
的活性增大。路易斯酸的一些非限制性示例包括金属盐或硼化合物。
[0762] 在本专利申请的上下文中，“接头”是可用于使一个或多个分子与本公开的化合物连接的二价化学基团。接头也可为氨基酸链，其中羧基和氨基末端充当接头的连接点。在一
些实施方案中，接头包含反应性官能团，诸如用于使一个或多个分子与本公开的化合物连
接的各个端上的羧基、酰胺、胺、羟基、巯基、醛、或酮。在一些非限制性示例中，-
CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、-OCH2CH2NH-、-NHCH2CH2NH-和-(OCH2CH2)n-(其中n介于1-
1000之间)为接头。
些实施方案中，接头包含反应性官能团，诸如用于使一个或多个分子与本公开的化合物连
接的各个端上的羧基、酰胺、胺、羟基、巯基、醛、或酮。在一些非限制性示例中，-
CH2CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2CH2-、-OCH2CH2NH-、-NHCH2CH2NH-和-(OCH2CH2)n-(其中n介于1-
1000之间)为接头。
[0763] “胺保护基团”是本领域中众所周知的。胺保护基团是在反应期间抑制胺基团反应性的基团，其修饰分子的某些其它部分并且可易于去除而产生期望的胺。胺保护基团可至
少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。氨基保护基团的一些非限制性示例包
括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、
4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基或芳氧基羰基(其与受保护的胺形成聚氨酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对
硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二
甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧
基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰
基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基
团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。另外，“胺保护基团”可为二价保护基团，使得伯胺上的两个氢原子被单一保护基团替代。在此类
情况下，胺保护基团可为邻苯二甲酰亚胺类(phth)或其取代的衍生物，其中术语“取代的”
如上定义。在一些实施方案中，卤化的邻苯二甲酰亚胺类衍生物可为四氯邻苯二甲酰亚胺
(TCphth)。当在本文使用时，“受保护的氨基基团”是式PGMANH-或PGDAN-的基团，其中PGMA是单价胺保护基团，也可描述为“单价受保护的氨基基团”；并且PGDA是如上所述的二价胺保护基团，也可描述为“二价受保护的氨基基团”。
少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。氨基保护基团的一些非限制性示例包
括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、
4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基或芳氧基羰基(其与受保护的胺形成聚氨酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对
硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二
甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧
基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰
基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基
团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。另外，“胺保护基团”可为二价保护基团，使得伯胺上的两个氢原子被单一保护基团替代。在此类
情况下，胺保护基团可为邻苯二甲酰亚胺类(phth)或其取代的衍生物，其中术语“取代的”
如上定义。在一些实施方案中，卤化的邻苯二甲酰亚胺类衍生物可为四氯邻苯二甲酰亚胺
(TCphth)。当在本文使用时，“受保护的氨基基团”是式PGMANH-或PGDAN-的基团，其中PGMA是单价胺保护基团，也可描述为“单价受保护的氨基基团”；并且PGDA是如上所述的二价胺保护基团，也可描述为“二价受保护的氨基基团”。
[0764] “羟基保护基团”是本领域中众所周知的。羟基保护基团是在反应期间抑制羟基基团的反应性的基团，其修饰分子的某些其它部分并且可易于去除而产生期望的羟基。羟基
保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。羟基保护基团的一些非
限制性示例包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；
酰氧基基团，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧
基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰
基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。当在本文使用时，受保护的羟基基团是式PGHO-的基团，其中PGH是如上所述的羟基保护基团。
保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。羟基保护基团的一些非
限制性示例包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；
酰氧基基团，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧
基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰
基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。当在本文使用时，受保护的羟基基团是式PGHO-的基团，其中PGH是如上所述的羟基保护基团。
[0765] “硫醇保护基团”是本领域中众所周知的。硫醇保护基团是在反应期间抑制巯基基团的反应性的基团，其修饰分子的某些其它部分并且可易于去除而产生期望的巯基。硫醇
保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。硫醇保护基团的一些非
限制性示例包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；
酰氧基基团，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧
基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰
基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。当在本文使用时，受保护的硫醇基团是式PGTS-的基团，其中PGT是如上所述的硫醇保护基团。
保护基团可至少见于Greene和Wuts，1999，其以引用方式并入本文。硫醇保护基团的一些非
限制性示例包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；
酰氧基基团，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧
基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰
基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲氧基苄氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。当在本文使用时，受保护的硫醇基团是式PGTS-的基团，其中PGT是如上所述的硫醇保护基团。
[0766] “立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子连接于相同的其它原子，但是其中那些原子的三维构型不同。“对映体”是彼此成镜像(如左手和右手)的给定化合物的立体异构体。“非对映体”是不为对映体的给定化合物的立体异构体。手性分子包含这样的手性中心(也称为立构中心或立体中心)：其为任何点，但并非必须是原
子，在分子所具有的基团使得任何两个基团的互换产生立体异构体。在有机化合物中，手性
中心通常是碳、磷或硫，但其它原子也可能是有机和无机化合物中的立构中心。分子可具有
多个立构中心，给予其多种立体异构体。在立体异构构型归因为四面体立体中心(例如四面
体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体总数将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数
目。具有对称性的分子在很多情况下的立体异构体数比可能最大的立体异构体数更少。对
映体的50:50混合物称为外消旋的混合物。另选地，对映体的混合物可为对映体富集的，使
得一种对映体以大于50％的量存在。通常，对映体和/或非对映体可使用本领域已知的技术
拆分或分离。预期对于任何未定义立体化学的立构中心或手性的轴，该立构中心或手性的
轴可以其R形式、S形式、或作为R和S形式的混合物(包括外消旋和非外消旋的混合物)存在。
如本文所用，短语“基本上不含其它立体异构体”意指组合物包含≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另一种立体异构体。
子，在分子所具有的基团使得任何两个基团的互换产生立体异构体。在有机化合物中，手性
中心通常是碳、磷或硫，但其它原子也可能是有机和无机化合物中的立构中心。分子可具有
多个立构中心，给予其多种立体异构体。在立体异构构型归因为四面体立体中心(例如四面
体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体总数将不超过2n，其中n是四面体立构中心的数
目。具有对称性的分子在很多情况下的立体异构体数比可能最大的立体异构体数更少。对
映体的50:50混合物称为外消旋的混合物。另选地，对映体的混合物可为对映体富集的，使
得一种对映体以大于50％的量存在。通常，对映体和/或非对映体可使用本领域已知的技术
拆分或分离。预期对于任何未定义立体化学的立构中心或手性的轴，该立构中心或手性的
轴可以其R形式、S形式、或作为R和S形式的混合物(包括外消旋和非外消旋的混合物)存在。
如本文所用，短语“基本上不含其它立体异构体”意指组合物包含≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另一种立体异构体。
[0767] VI.实施例
[0768] 包括以下实施例来说明本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应理解，在遵循发明人发现的代表技术的实施例中所公开的技术在本发明的实践中运行良好，因此可被
认为构成本发明实践的优选模式。然而，按照本公开，本领域的技术人员应当认识到，可在
公开的具体的实施方案中作出多个改变并且仍获得相似或类似的结果而不脱离本发明的
实质和范围。
认为构成本发明实践的优选模式。然而，按照本公开，本领域的技术人员应当认识到，可在
公开的具体的实施方案中作出多个改变并且仍获得相似或类似的结果而不脱离本发明的
实质和范围。
[0769] 实施例1—Shishijimicin及类似物的合成
[0770] shishijimicin A(1)(Oku等人，2003)与加利车霉素γ1I(Lee等人，1987a和Lee等人，1987b)的相似性从它们共有的烯二炔结构部分扩展到它们涉及双链DNA断裂的基于
Bergman环合芳构化的作用机制(Jones&Bergman,1972)。然而，它们的结构的基本区别在于
它们五环DNA结合结构域的构成，包括shishijimicin A的咔啉体系以及加利车霉素γ1I的
完全取代的碘苯环，这两者均为已知的DNA结合结构基序(Xiao等人，2001和Gomez Paloma
等人，1994)。基于图1所示的逆合成分析开发出针对shishijimicin A(1)的合成路线图。因
此，在逆向合成意义上，酚类(TBS)、氨基(Alloc)和叔羟基(TES)基团的保护以及目标分子
中的甲基三硫化物向硫代乙酸酯部分的转化导致了其受保护的烯二炔硫代乙酸酯2为潜在
前体。使连接硫代乙酸酯前体2的烯二炔结构域与其五环附连物的糖苷键断开显示出烯二
炔硫代乙酸酯片段4和三氯乙酰亚胺酯3为合成方向中用于偶联的潜在高级中间体。使烯二
炔硫代乙酸酯片段4追溯回此前在加利车霉素γ1I的完全合成中所用的易得关键结构单元5
(Nicolaou等人，1992；Groneberg等人，1993；Smith等人，1993和Nicolaou等人，1993)。使五环高级中间体3进一步在桥接咔啉结构基序与二糖结构域的所指示碳-碳键处断开，得到碘
咔啉6和二糖醛7[在将三氯乙酰亚胺酯基团修饰为光敏性邻硝基苄基(NB)醚保护基团时]
作为潜在前体。最终，使碘咔啉6追溯回色胺衍生物8，同时二糖7断开为其显然的单糖单元9
(受体)和10(供体)作为结构单元(Nicolaou等人，2011)。
Bergman环合芳构化的作用机制(Jones&Bergman,1972)。然而，它们的结构的基本区别在于
它们五环DNA结合结构域的构成，包括shishijimicin A的咔啉体系以及加利车霉素γ1I的
完全取代的碘苯环，这两者均为已知的DNA结合结构基序(Xiao等人，2001和Gomez Paloma
等人，1994)。基于图1所示的逆合成分析开发出针对shishijimicin A(1)的合成路线图。因
此，在逆向合成意义上，酚类(TBS)、氨基(Alloc)和叔羟基(TES)基团的保护以及目标分子
中的甲基三硫化物向硫代乙酸酯部分的转化导致了其受保护的烯二炔硫代乙酸酯2为潜在
前体。使连接硫代乙酸酯前体2的烯二炔结构域与其五环附连物的糖苷键断开显示出烯二
炔硫代乙酸酯片段4和三氯乙酰亚胺酯3为合成方向中用于偶联的潜在高级中间体。使烯二
炔硫代乙酸酯片段4追溯回此前在加利车霉素γ1I的完全合成中所用的易得关键结构单元5
(Nicolaou等人，1992；Groneberg等人，1993；Smith等人，1993和Nicolaou等人，1993)。使五环高级中间体3进一步在桥接咔啉结构基序与二糖结构域的所指示碳-碳键处断开，得到碘
咔啉6和二糖醛7[在将三氯乙酰亚胺酯基团修饰为光敏性邻硝基苄基(NB)醚保护基团时]
作为潜在前体。最终，使碘咔啉6追溯回色胺衍生物8，同时二糖7断开为其显然的单糖单元9
(受体)和10(供体)作为结构单元(Nicolaou等人，2011)。
[0771] 如方案1中所示由结构单元5合成所需的烯二炔硫代乙酸酯前体4(Smith等人，1993)。该途径代表了在加利车霉素γ1I的完全合成中所用的硫代乙酸酯烯二炔4的苯甲酸
盐对应体的初始合成的精益化和改进型式(19步，从5的总收率为21％；相比于21步，从5的
总收率为1.7％总收率)(Nicolaou等人，1992；Groneberg等人，1993；Smith等人，1993和
Nicolaou等人，1993)。还应该指出的是，硫代乙酸酯4是shishijimicin A和加利车霉素γ1I均所需的甲基三硫化物单元的更高级前体，从而在后-偶联顺序到最终目标中节省步骤。因
此并如方案1所示，在改善的条件下(包括t-BuOCl)，肟5氧化为对应腈-氧化物(5a)，然后进
行后一中间体(参见5a，方案1)的自发[3+2]偶极环加成反应，导致81％总收率和≥10:1dr
的11(与此前途径中51％收率和约4:1dr相比)(Smith等人，1993)。后一化合物向酮12的转
化(去保护/氧化)如此前所报道的顺利进行(两步，92％总收率)(Smith等人，1993)。然而，
12与烯二炔片段13的后续偶联通过在LaCl3·2LiCl存在下使用LiHMDS加以改善
(Krasovskiy等人，2006a)，在原位乙酰化之后得到总收率为90％的期望的烯二炔14(与在
初始采用的条件下69％收率相比)(Smith等人，1993)。从14去除MEM基团，然后使所得仲醇
Swern氧化并使异噁唑啉附随氧化为异噁唑部分，得到酮基-异噁唑15(两步，85％总收率)。
后一中间体极好地充当底物以用于随后专有地E-选择性HWE烯化(15a：(MeO)2P(O)
CH2CO2Me，LiHMDS)，导致E-α,β-不饱和甲酯16(96％收率)。然后，通过包括去除乙酸酯基团(K2CO3)、裂解TIPS部分(TBAF)以及甲基硅烷化(TESOTf)的次序，使TIPS-乙炔乙酸酯16转化
为末端乙炔TES-醚17(94％总收率)。接着，通过使用含Fe的EtOH:H2O而相比之前(Smith等
人，1993)更便利且有效地实现17内异噁唑部分的断裂(83％)，并且在吡啶存在下通过邻苯
二甲酰氯(PhthCl)捕集所得的氨基醛，得到N-苯酞醛18(81％)。在THF中用LiHMDS-LaCl3·
2LiCl将末端乙炔醛18以85％收率直接和立体选择性环化为环状烯二炔19(经由中间体
18a，参见方案1)(Krasovskiy等人，2006)代表相对于此前使用的三步顺序有所改进，该三
步顺序需要通过使用含KHMDS的甲苯由相同底物(18)获得在C8处相反构型的转化(Smith等
人，1993)。然后环状烯二炔19的N-苯酞部分通过如下过程转化为期望的氨基甲酸甲酯基
团：通过与MeNHNH2反应，然后使所得的胺在吡啶和MeOH存在下暴露于三光气，得到烯二炔
内酯20(81％总收率)，如此前所报道(Smith等人，1993)。20之内内酯部分的还原通过采用
NaBH4-CeCl3·7H2O以一步和92％收率实现(与初始途径中两步和84％总收率形成对比)
(Smith等人，1993)，为烯二炔二醇21提供总体顺序的附加改进。最终，21向目标烯二炔硫代乙酸酯片段4的转化通过采用过量TMSCN(双-甲基硅烷化)、AcOH(选择性初级TMS裂解)、
Ph3P-DEAD-AcSH(Mitsunobu反应，硫代乙酸酯形成)和HF·py(次级TMS裂解)顺序处理来有
效实现，总收率为95％。
盐对应体的初始合成的精益化和改进型式(19步，从5的总收率为21％；相比于21步，从5的
总收率为1.7％总收率)(Nicolaou等人，1992；Groneberg等人，1993；Smith等人，1993和
Nicolaou等人，1993)。还应该指出的是，硫代乙酸酯4是shishijimicin A和加利车霉素γ1I均所需的甲基三硫化物单元的更高级前体，从而在后-偶联顺序到最终目标中节省步骤。因
此并如方案1所示，在改善的条件下(包括t-BuOCl)，肟5氧化为对应腈-氧化物(5a)，然后进
行后一中间体(参见5a，方案1)的自发[3+2]偶极环加成反应，导致81％总收率和≥10:1dr
的11(与此前途径中51％收率和约4:1dr相比)(Smith等人，1993)。后一化合物向酮12的转
化(去保护/氧化)如此前所报道的顺利进行(两步，92％总收率)(Smith等人，1993)。然而，
12与烯二炔片段13的后续偶联通过在LaCl3·2LiCl存在下使用LiHMDS加以改善
(Krasovskiy等人，2006a)，在原位乙酰化之后得到总收率为90％的期望的烯二炔14(与在
初始采用的条件下69％收率相比)(Smith等人，1993)。从14去除MEM基团，然后使所得仲醇
Swern氧化并使异噁唑啉附随氧化为异噁唑部分，得到酮基-异噁唑15(两步，85％总收率)。
后一中间体极好地充当底物以用于随后专有地E-选择性HWE烯化(15a：(MeO)2P(O)
CH2CO2Me，LiHMDS)，导致E-α,β-不饱和甲酯16(96％收率)。然后，通过包括去除乙酸酯基团(K2CO3)、裂解TIPS部分(TBAF)以及甲基硅烷化(TESOTf)的次序，使TIPS-乙炔乙酸酯16转化
为末端乙炔TES-醚17(94％总收率)。接着，通过使用含Fe的EtOH:H2O而相比之前(Smith等
人，1993)更便利且有效地实现17内异噁唑部分的断裂(83％)，并且在吡啶存在下通过邻苯
二甲酰氯(PhthCl)捕集所得的氨基醛，得到N-苯酞醛18(81％)。在THF中用LiHMDS-LaCl3·
2LiCl将末端乙炔醛18以85％收率直接和立体选择性环化为环状烯二炔19(经由中间体
18a，参见方案1)(Krasovskiy等人，2006)代表相对于此前使用的三步顺序有所改进，该三
步顺序需要通过使用含KHMDS的甲苯由相同底物(18)获得在C8处相反构型的转化(Smith等
人，1993)。然后环状烯二炔19的N-苯酞部分通过如下过程转化为期望的氨基甲酸甲酯基
团：通过与MeNHNH2反应，然后使所得的胺在吡啶和MeOH存在下暴露于三光气，得到烯二炔
内酯20(81％总收率)，如此前所报道(Smith等人，1993)。20之内内酯部分的还原通过采用
NaBH4-CeCl3·7H2O以一步和92％收率实现(与初始途径中两步和84％总收率形成对比)
(Smith等人，1993)，为烯二炔二醇21提供总体顺序的附加改进。最终，21向目标烯二炔硫代乙酸酯片段4的转化通过采用过量TMSCN(双-甲基硅烷化)、AcOH(选择性初级TMS裂解)、
Ph3P-DEAD-AcSH(Mitsunobu反应，硫代乙酸酯形成)和HF·py(次级TMS裂解)顺序处理来有
效实现，总收率为95％。
[0772]
[0773] 方案1：烯二炔硫代乙酸酯片段4的合成。试剂和条件：a)t-BuOCl(3.0当量)，苯，25℃，30min，81％；b)13(3.0当量)，LiHMDS(2.8当量)，LaCl3·2LiCl(5.0当量)，THF，-78℃，30min；然后12，-78℃，30min；接着Ac2O(10.0当量)，-78℃至25℃，2h，90％；c)TMSCl(4.0当量)，NaI(2.0当量)，MeCN，0℃至25℃，30min；d)(COCl)2(4.0当量)，DMSO(8.0当量)，
CH2Cl2，-78℃，30min；接着Et3N(10.0当量)，-78℃至25℃，1.5h，85％，两步；e)(MeO)2P(O)CH2CO2Me(15a，2.0当量)，LiHMDS(1.5当量)，THF，-78℃至25℃，1.5h，96％；f)K2CO3(1.0当量)，MeOH:THF(1:1)，0℃至25℃，3h；g)TBAF(1.0当量)，THF，0℃，10min；h)TESOTf(1.5当量)，2,6-lut.(2.0当量)，CH2Cl2，0℃至25℃，2h，94％，三步；i)Fe(25当量)，NH4Cl(50当量)，EtOH:H2O(1:1)，60℃，8h，83％；j)PhthCl(1.5当量)，py(4.0当量)，MeNO2，0℃，30min，
81％；k)LiHMDS(2.0当量)，LaCl3·2LiCl(3.0当量)，THF，-78℃，1h，85％；l)NaBH4(2.0当量)，CeCl3·7H2O(3.0当量)，MeOH，25℃，2h，92％；m)TMSCN(纯净)，25℃，30min；然后去除过量的TMSCN；然后溶解于THF:H2O(5:1)、AcOH(5.0当量)中，0℃，30min；n)PPh3(5.0当量)，DEAD(5.0当量)，AcSH(5.0当量)，THF，0℃，5min，96％，两步；o)HF·py:THF(1:20)，0℃，
30min，99％。LiHMDS＝双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂；TMS＝三甲基甲硅烷基；DMSO＝二甲基亚砜；TBAF＝四正丁基氟化物铵；2,6-lut.＝2,6-二甲基吡啶；Phth＝邻苯二甲酸盐；py＝
吡啶；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯。
CH2Cl2，-78℃，30min；接着Et3N(10.0当量)，-78℃至25℃，1.5h，85％，两步；e)(MeO)2P(O)CH2CO2Me(15a，2.0当量)，LiHMDS(1.5当量)，THF，-78℃至25℃，1.5h，96％；f)K2CO3(1.0当量)，MeOH:THF(1:1)，0℃至25℃，3h；g)TBAF(1.0当量)，THF，0℃，10min；h)TESOTf(1.5当量)，2,6-lut.(2.0当量)，CH2Cl2，0℃至25℃，2h，94％，三步；i)Fe(25当量)，NH4Cl(50当量)，EtOH:H2O(1:1)，60℃，8h，83％；j)PhthCl(1.5当量)，py(4.0当量)，MeNO2，0℃，30min，
81％；k)LiHMDS(2.0当量)，LaCl3·2LiCl(3.0当量)，THF，-78℃，1h，85％；l)NaBH4(2.0当量)，CeCl3·7H2O(3.0当量)，MeOH，25℃，2h，92％；m)TMSCN(纯净)，25℃，30min；然后去除过量的TMSCN；然后溶解于THF:H2O(5:1)、AcOH(5.0当量)中，0℃，30min；n)PPh3(5.0当量)，DEAD(5.0当量)，AcSH(5.0当量)，THF，0℃，5min，96％，两步；o)HF·py:THF(1:20)，0℃，
30min，99％。LiHMDS＝双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂；TMS＝三甲基甲硅烷基；DMSO＝二甲基亚砜；TBAF＝四正丁基氟化物铵；2,6-lut.＝2,6-二甲基吡啶；Phth＝邻苯二甲酸盐；py＝
吡啶；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯。
[0774] 方案2汇总了碘咔啉6(方案2A)和二糖醛7(方案2B)的构建。因此，对咔啉22(方案2A，52％总收率，由市售的5-甲氧基色胺8通过已知的三步顺序制备)(Schott等人，2006)进
行甲烷硅基化(TBSOTf，Et3N，97％收率)，得到23，其转化为氨基甲酸酯24(KHMDS，ClCO2Me，
98％收率)。使后一化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁·氯化锂复合物(TMPMgCl·
LiCl)(Krasovskiy等人，2006b)和I2进行反应，得到期望的碘咔啉6(83％收率)。
行甲烷硅基化(TBSOTf，Et3N，97％收率)，得到23，其转化为氨基甲酸酯24(KHMDS，ClCO2Me，
98％收率)。使后一化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁·氯化锂复合物(TMPMgCl·
LiCl)(Krasovskiy等人，2006b)和I2进行反应，得到期望的碘咔啉6(83％收率)。
[0775]
[0776] 方案2：碘咔啉6(a)和二糖7(b)的合成：试剂和条件：a)TBSOTf(1.05当量)，Et3N(3.0当量)，DMF，0℃，30min，97％；b)ClCO2Me(1.1当量)，KHMDS(1.05当量)，THF，0℃，
30min，98％；c)TMPMgCl·LiCl(4.0当量)，THF，-78℃至25℃，4h；然后I2(5.0当量)，THF，-
78℃至0℃，30min，83％；d)BzCl(1.05当量)，Et3N(1.1当量)，CH2Cl2，0℃，30min，97％；e)(5.0当量)，NaHCO3(25当量)，丙酮:H2O:CH2Cl2(1:3:4)，25℃，4h；然后o-NBOH(3.0
当量)，ZnCl2(1.5当量)， MS，THF，-78℃至25℃，4h，54％；f)TBSOTf(1.05当量)，Et3N(1.1当量)，CH2Cl2，0℃，30min；g)NaOMe(10.0当量)，MeOH，40℃，24h；h)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，0℃至25℃，1h，89％，三步；i)TMSSMe(2.5当量)，TMSOTf(1.5当量)，甲苯，-20℃至0℃，
30min，61％；j)TMSCN(3.5当量)，SnCl4(1.5当量)，CH2Cl2，0℃，3h，87％(约9:1dr)；k)TBAF(5.0当量)，NH4F(10.0当量)，THF，0℃，1h，95％；l)10(2.2当量)，AgClO4(2.5当量)，SnCl2(2.5当量)， MS，THF，-78℃至25℃，12h，85％；m)DIBAL-H(3.0当量)，CH2Cl2，-78℃，
45min，87％。KHMDS＝双-(三甲基甲硅烷基)氨基钾；TMP＝2,2,6,6-四甲基哌啶基；DMDO＝
二甲基双环氧乙烷；o-NBOH＝邻硝基苄醇；DMP＝戴斯-马丁过碘烷；DIBAL-H＝氢化二异丁
基铝。
30min，98％；c)TMPMgCl·LiCl(4.0当量)，THF，-78℃至25℃，4h；然后I2(5.0当量)，THF，-
78℃至0℃，30min，83％；d)BzCl(1.05当量)，Et3N(1.1当量)，CH2Cl2，0℃，30min，97％；e)(5.0当量)，NaHCO3(25当量)，丙酮:H2O:CH2Cl2(1:3:4)，25℃，4h；然后o-NBOH(3.0
当量)，ZnCl2(1.5当量)， MS，THF，-78℃至25℃，4h，54％；f)TBSOTf(1.05当量)，Et3N(1.1当量)，CH2Cl2，0℃，30min；g)NaOMe(10.0当量)，MeOH，40℃，24h；h)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，0℃至25℃，1h，89％，三步；i)TMSSMe(2.5当量)，TMSOTf(1.5当量)，甲苯，-20℃至0℃，
30min，61％；j)TMSCN(3.5当量)，SnCl4(1.5当量)，CH2Cl2，0℃，3h，87％(约9:1dr)；k)TBAF(5.0当量)，NH4F(10.0当量)，THF，0℃，1h，95％；l)10(2.2当量)，AgClO4(2.5当量)，SnCl2(2.5当量)， MS，THF，-78℃至25℃，12h，85％；m)DIBAL-H(3.0当量)，CH2Cl2，-78℃，
45min，87％。KHMDS＝双-(三甲基甲硅烷基)氨基钾；TMP＝2,2,6,6-四甲基哌啶基；DMDO＝
二甲基双环氧乙烷；o-NBOH＝邻硝基苄醇；DMP＝戴斯-马丁过碘烷；DIBAL-H＝氢化二异丁
基铝。
[0777] 由易得的葡萄烯糖25(Tanaka等人，2010)和氟代糖10(Nicolaou等人，2011和Badalassi等人，1997)合成所需的二糖7，如方案2B所描绘。因此，使25的游离羟基苄基化
(BzCl，Et3N，97％收率)，之后用原位产生的DMDO和邻硝基苄基醇(o-NBOH)后续处理所得的
苯甲酸盐葡萄烯糖26，经由对应的环氧化物中间体得到羟基-邻硝基苄基醚27(54％总收
率)(Halcomb&Danishefsky,1989)。后一化合物新产生的羟基基团转化为其TBS醚(TBSOTf，
Et3N)，得到28，苯甲酸盐部分从其中裂解(NaOMe)，给出醇29。使该中间体DMP氧化，导致酮
30(从27的三步总收率为89％)。在TMSOTf存在下用TMSSMe还原酮30得到对应的甲基硫缩酮
(Nicolaou等人，2011和Evans等人，1977)，其在暴露于TMSCN和SnCl4时经历立体选择性氰
化反应(Reetz&Starke，1984)，得到腈31和4-epi-31(约9:1dr，53％收率，两步)。从腈31去除TBS基团(TBAF，NH4F)(Fürstner&Weintritt，1998)，给出碳水化合物受体9(95％收率)，
该碳水化合物受体与碳水化合物供体10在AgClO4和SnCl2存在下进行顺利偶联(Nicolaou等
人，2011和Badalassi等人，1997)，以立体选择性得到期望的α-配醣32(85％收率)。最终，32内腈基团的DIBAL-H还原导致目标醛7(87％收率)。
(BzCl，Et3N，97％收率)，之后用原位产生的DMDO和邻硝基苄基醇(o-NBOH)后续处理所得的
苯甲酸盐葡萄烯糖26，经由对应的环氧化物中间体得到羟基-邻硝基苄基醚27(54％总收
率)(Halcomb&Danishefsky,1989)。后一化合物新产生的羟基基团转化为其TBS醚(TBSOTf，
Et3N)，得到28，苯甲酸盐部分从其中裂解(NaOMe)，给出醇29。使该中间体DMP氧化，导致酮
30(从27的三步总收率为89％)。在TMSOTf存在下用TMSSMe还原酮30得到对应的甲基硫缩酮
(Nicolaou等人，2011和Evans等人，1977)，其在暴露于TMSCN和SnCl4时经历立体选择性氰
化反应(Reetz&Starke，1984)，得到腈31和4-epi-31(约9:1dr，53％收率，两步)。从腈31去除TBS基团(TBAF，NH4F)(Fürstner&Weintritt，1998)，给出碳水化合物受体9(95％收率)，
该碳水化合物受体与碳水化合物供体10在AgClO4和SnCl2存在下进行顺利偶联(Nicolaou等
人，2011和Badalassi等人，1997)，以立体选择性得到期望的α-配醣32(85％收率)。最终，32内腈基团的DIBAL-H还原导致目标醛7(87％收率)。
[0778] 如方案3所示，碘咔啉6与二糖醛7的偶联通过前者的锂-衍生物(-78℃下采用t-BuLi产生)进行，并且导致醇33(86％收率，约1:1dr，不合逻辑)。用含NaOH的EtOH处理咔啉
氨基甲酸酯33导致对应的游离胺，将该游离胺用DMP氧化，给出在两步中收率为68％的酮
34。使得自后者化合物的邻硝基苄基醚部分进行光解裂解(Nicolaou等人，1993)，之后用
DDQ(萘基基团去除)和Cl3CCN-NaH(三氯乙酰亚胺酯形成)后续处理，导致立体选择性地形
成期望的三氯乙酰亚胺酯3(53％总收率，排他性β-端基异构体)。
氨基甲酸酯33导致对应的游离胺，将该游离胺用DMP氧化，给出在两步中收率为68％的酮
34。使得自后者化合物的邻硝基苄基醚部分进行光解裂解(Nicolaou等人，1993)，之后用
DDQ(萘基基团去除)和Cl3CCN-NaH(三氯乙酰亚胺酯形成)后续处理，导致立体选择性地形
成期望的三氯乙酰亚胺酯3(53％总收率，排他性β-端基异构体)。
[0779]
[0780] 方案3：使碘咔啉6与醛7偶联以及将产物加工为三氯乙酰亚胺酯3：试剂和条件：a)6(3.0当量)，t-BuLi(6.0当量)，THF，-78℃，30min；然后7，-78℃至-35℃，40min，86％(约1:
1dr)，基于7；b)NaOH(3.0当量)，EtOH，0℃至25℃，2.5h；c)DMP(1.1当量)，CHCl3，0℃至35℃，10min，68％，两步；d)hν，THF:H2O(10:1)，4.5h；e)DDQ(2.5当量)，CH2Cl2:H2O(10:1)，30℃，1.5h；f)NaH(2.0当量)，Cl3CCN:CH2Cl2(1:2)，25℃，5min，53％，三步。DDQ＝2,3-二氯-5,
6-二氰基-1,4-苯醌。
1dr)，基于7；b)NaOH(3.0当量)，EtOH，0℃至25℃，2.5h；c)DMP(1.1当量)，CHCl3，0℃至35℃，10min，68％，两步；d)hν，THF:H2O(10:1)，4.5h；e)DDQ(2.5当量)，CH2Cl2:H2O(10:1)，30℃，1.5h；f)NaH(2.0当量)，Cl3CCN:CH2Cl2(1:2)，25℃，5min，53％，三步。DDQ＝2,3-二氯-5,
6-二氰基-1,4-苯醌。
[0781] 装配了两种高级中间体，即三氯乙酰亚胺酯3和羟基烯二炔4，下一目的变为使它们偶联并将所得的产物加工为shishijimicin A(1)。方案4示出如何实现该挑战性的任务。
实际上，在经过相当多的实验之后，两个片段(诸如3和4)通过BF3·Et2O的作用连接，选择性
得到β-配醣2(26％收率)。应注意已证明对应的萘基醚三氯乙酰亚胺酯可能因严重的空间
位阻而抵抗苷化，该效应也被假定是所观察的3与4之间反应收率相当低的原因。通过用含
KOH的MeOH(乙酸酯裂解)和N-甲基二硫代邻苯二甲酰亚胺(PhthNSSMe(Harpp&Ash，1971)，
50％总收率)后续处理，烯二炔硫代乙酸酯2经由硫醇衍生物35转化为shishijimicin A的
保护形式，即前体36。用HF·py对36进行脱甲硅基，得到高级中间体37(80％收率)，通过暴
露于Pd(PPh3)4催化剂从其去除Alloc保护基团，导致shishijimicin A次末级前体缩酮38
(91％收率)。最终，使前体38中的缩酮部分裂解，给出目的天然产物shishijimicin A(1)，
收率为73％。合成1的物理数据匹配对天然产物报道的那些(Oku等人，J.Am.Chem.Soc.,
125:2044-2045,2003)。
实际上，在经过相当多的实验之后，两个片段(诸如3和4)通过BF3·Et2O的作用连接，选择性
得到β-配醣2(26％收率)。应注意已证明对应的萘基醚三氯乙酰亚胺酯可能因严重的空间
位阻而抵抗苷化，该效应也被假定是所观察的3与4之间反应收率相当低的原因。通过用含
KOH的MeOH(乙酸酯裂解)和N-甲基二硫代邻苯二甲酰亚胺(PhthNSSMe(Harpp&Ash，1971)，
50％总收率)后续处理，烯二炔硫代乙酸酯2经由硫醇衍生物35转化为shishijimicin A的
保护形式，即前体36。用HF·py对36进行脱甲硅基，得到高级中间体37(80％收率)，通过暴
露于Pd(PPh3)4催化剂从其去除Alloc保护基团，导致shishijimicin A次末级前体缩酮38
(91％收率)。最终，使前体38中的缩酮部分裂解，给出目的天然产物shishijimicin A(1)，
收率为73％。合成1的物理数据匹配对天然产物报道的那些(Oku等人，J.Am.Chem.Soc.,
125:2044-2045,2003)。
[0782]
[0783] 方案4：片段3和4的偶联和shishijimicin A(1)的完全合成：试剂和条件：a)BF3·OEt2(3.5当量)， MS，CH2Cl2，-78℃至-40℃，1h，26％，基于3；b)KOH(10.0当量)，MeOH，-5℃，1.5h；然后AcOH(10.0当量)；c)PhthNSSMe(6.0当量)，CH2Cl2，0℃，15min，50％，两步；d)HF·py:THF(1:20)，0℃至25℃，4h，80％；e)Pd(PPh3)4(0.5当量)，吗啉(15当量)，THF，0℃，
45min，91％；f)p-TSA(3.0当量)，THF:丙酮:H2O(20:20:1)，25℃，48h，73％。p-TSA＝对-甲苯璜酸。
45min，91％；f)p-TSA(3.0当量)，THF:丙酮:H2O(20:20:1)，25℃，48h，73％。p-TSA＝对-甲苯璜酸。
[0784] 单糖类似物45(KCN-LL-4)如在方案5中所概述的那样制备。从修饰糖39起始，在诸如NaH的强碱存在下使用碘甲烷对游离羟基进行甲基化，产生甲基化糖40(68％收率)。用
DIBAL-H对甲基化糖40进行还原，产生醛41。利用tBuLi使醛41与碘咔啉6进行反应，产生收
率为77％的偶联产物醇42a和42b(作为非对映体)。在碱性处理之后，用戴斯-马丁过碘烷对
非对映混合物42a和42b进行氧化，产生酮43(63％收率)。使醛43与烯二炔单元4一起进行偶
联作用，并且糖上的一些羟基基团去保护，产生烯二炔硫代乙酸酯44(四步，10％收率)。使
烯二炔硫代乙酸酯44与活化甲基二硫化物反应，并采用氟化物和酸进行去保护，产生单糖
shishijimicin类似物45(KCN-LL-4)(收率为42％，三步)。
DIBAL-H对甲基化糖40进行还原，产生醛41。利用tBuLi使醛41与碘咔啉6进行反应，产生收
率为77％的偶联产物醇42a和42b(作为非对映体)。在碱性处理之后，用戴斯-马丁过碘烷对
非对映混合物42a和42b进行氧化，产生酮43(63％收率)。使醛43与烯二炔单元4一起进行偶
联作用，并且糖上的一些羟基基团去保护，产生烯二炔硫代乙酸酯44(四步，10％收率)。使
烯二炔硫代乙酸酯44与活化甲基二硫化物反应，并采用氟化物和酸进行去保护，产生单糖
shishijimicin类似物45(KCN-LL-4)(收率为42％，三步)。
[0785] 方案5：单糖衍生物KCN-LL-4(45)的合成：
[0786]
[0787] 从酮34起始，使低级糖中的仲胺去保护，然后用乙酸酐进行乙酰化，产生N-乙酰基衍生物46(78％收率)。在去保护之后，使烯二炔组分4与N-乙酰基衍生物46偶联(四步，
7.4％收率)，产生烯二炔硫代乙酸酯47，其在碱性条件下转化为对应的三硫化物类似物48，
然后用氟化物和酸进行去保护。
7.4％收率)，产生烯二炔硫代乙酸酯47，其在碱性条件下转化为对应的三硫化物类似物48，
然后用氟化物和酸进行去保护。
[0788] 方案6：Shishijimicin A类似物KCN-LL-3(48)的合成
[0789]
[0790] 以羰基49起始，通过TMSSMe与TMS三氟甲磺酸酯反应而使羰基转化为二甲基硫基化合物50(94％收率)。使二甲基硫基化合物50与TMS氰化物在氯化锡(IV)存在下反应，获得
氰基化合物51。在基团引发剂AIBN存在下利用三丁基氢化锡使该化合物发生反应，获得还
原的氰基化合物52(99％收率，1.4:1非对映比率)。端基异构氰基化合物53在四步中以63％
的收率由氰基化合物17制得。采用LiOH去除化合物53中的特戊酰基保护基团，获得羟基54
(71％收率)。使糖10通过与氯化锡(II)和高氯酸银偶联而偶联于羟基54，产生二糖55(95％
收率)。用DIBAL-H还原55中的氰基基团，获得醛56(85％收率)。使碘咔啉6与二糖56在叔丁
基锂存在下偶联，获得非对映醇57a和57b。使咔啉去保护，之后对醇进行氧化，产生羰基58
(两步，70％收率)。在去保护和活化之后，使烯二炔单元4与羰基58偶联，产生烯二炔硫代乙酸酯59(三步，15％收率)。在去除乙酰基基团之后，产生甲基三硫化物60。在用氟化物对甲
基三硫化物60去保护之后，然后用钯(0)，最终用酸来产生shishijimicin类似物61(KCN-
LL-5)。
氰基化合物51。在基团引发剂AIBN存在下利用三丁基氢化锡使该化合物发生反应，获得还
原的氰基化合物52(99％收率，1.4:1非对映比率)。端基异构氰基化合物53在四步中以63％
的收率由氰基化合物17制得。采用LiOH去除化合物53中的特戊酰基保护基团，获得羟基54
(71％收率)。使糖10通过与氯化锡(II)和高氯酸银偶联而偶联于羟基54，产生二糖55(95％
收率)。用DIBAL-H还原55中的氰基基团，获得醛56(85％收率)。使碘咔啉6与二糖56在叔丁
基锂存在下偶联，获得非对映醇57a和57b。使咔啉去保护，之后对醇进行氧化，产生羰基58
(两步，70％收率)。在去保护和活化之后，使烯二炔单元4与羰基58偶联，产生烯二炔硫代乙酸酯59(三步，15％收率)。在去除乙酰基基团之后，产生甲基三硫化物60。在用氟化物对甲
基三硫化物60去保护之后，然后用钯(0)，最终用酸来产生shishijimicin类似物61(KCN-
LL-5)。
[0791] 方案7：Shishijimicin A类似物KCN-LL-5(61)的合成
[0792]
[0793] 实施例2—一般性方法和材料
[0794] 除非另外指明，否则所有的反应在氩气氛和无水溶剂、以及无水条件下进行。通过使商购获得的预干燥的无氧制剂经过活性氧化铝柱而获得无水乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺
(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)和甲苯。无水苯、丙酮、氯仿(CHCl3)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和硝基甲烷(MeNO2)购自商业供应商并在氩气下储存。除非另行指出，否则收率
是指经色谱表征和光谱表征的(1H NMR)同质材料。除非另外指明，否则试剂以最高商业品
质购得，并且不经进一步纯化即可使用。反应通过使用紫外光作为目测剂和磷钼酸的乙醇
溶液、硫酸铈水溶液或高锰酸钾碱性水溶液作为显影剂，在S-2 0.25mm E.Merck硅胶板
(60F-254)上实施薄层色谱法(TLc)来监测。E.Merck硅胶(60，粒度0.040mm-0.063mm)用于
快速柱色谱法。NMR光谱在Bruker DRX-600仪器上记录并使用残余非氘化溶剂(CDCl3,δH＝
7.26ppm,δC＝77.16ppm；C6D6,δH＝7.16ppm,δC＝128.06ppm；CD3OD,δH＝3.31ppm,δC＝
49.00ppm；)作为内标进行校准。以下缩写用于命名峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。红外(IR)光谱在Perkin-Elmer 100T-IR
光谱仪上进行记录。高分辨率质谱(HRMS)在Agilent ESI-TOF(渡越时间)质谱仪上使用
MALDI(基质辅助激光解吸电离)或ESI(电雾化电离)进行记录。旋光度在POLARTRONIC M100
旋光仪上在589nm处记录，并且以10-1(deg cm2g-1)单位记录。
(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)和甲苯。无水苯、丙酮、氯仿(CHCl3)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和硝基甲烷(MeNO2)购自商业供应商并在氩气下储存。除非另行指出，否则收率
是指经色谱表征和光谱表征的(1H NMR)同质材料。除非另外指明，否则试剂以最高商业品
质购得，并且不经进一步纯化即可使用。反应通过使用紫外光作为目测剂和磷钼酸的乙醇
溶液、硫酸铈水溶液或高锰酸钾碱性水溶液作为显影剂，在S-2 0.25mm E.Merck硅胶板
(60F-254)上实施薄层色谱法(TLc)来监测。E.Merck硅胶(60，粒度0.040mm-0.063mm)用于
快速柱色谱法。NMR光谱在Bruker DRX-600仪器上记录并使用残余非氘化溶剂(CDCl3,δH＝
7.26ppm,δC＝77.16ppm；C6D6,δH＝7.16ppm,δC＝128.06ppm；CD3OD,δH＝3.31ppm,δC＝
49.00ppm；)作为内标进行校准。以下缩写用于命名峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。红外(IR)光谱在Perkin-Elmer 100T-IR
光谱仪上进行记录。高分辨率质谱(HRMS)在Agilent ESI-TOF(渡越时间)质谱仪上使用
MALDI(基质辅助激光解吸电离)或ESI(电雾化电离)进行记录。旋光度在POLARTRONIC M100
旋光仪上在589nm处记录，并且以10-1(deg cm2g-1)单位记录。
[0795] 实施例3—化合物表征
[0796]
[0797] 苯甲酸盐11：在25℃下，向搅拌的醛肟5(18.5g，45.2mmol，1.0当量)的苯(1800mL)溶液中添加t-BuOCl(14.8g，15.4mL，136mmol，3.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌
30min，然后将其用饱和NaHCO3(500mL)和Na2S2O3水溶液(100mL)猝灭并用CH2Cl2(3×500mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸发之后，通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3→1:1)纯化残余物，给出呈无色油状物的苯甲
酸盐11(14.9g，36.6mmol，81％)。11：Rf＝0.42(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-26.2(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2894,1720,1451,1314,1273,1196,1177,1110,1071,
1036,858,713cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,
1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),5.48(ddd,J＝12.1,9.5,4.7Hz,1H),4.88(d,J＝7.2Hz,1H),
4.69(dd,J＝10.9,8.7Hz,1H),4.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.35(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),4.23
(td,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.14(ddd,J＝7.6,6.5,5.1Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,1H),3.95
(q,J＝7.1Hz,1H),3.85(t,J＝9.7Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.64(q,J＝10.1Hz,1H),
3.54-3.51(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.35(s,3H),2.44(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.11(dd,
13
J＝13.2,12.1Hz,1H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝165.4,155.2,133.5,129.8,129.8,
128.7,102.6,96.1,81.3,74.2,73.1,71.6,67.8,66.1,64.9,59.2,51.7,39.3ppm；HRMS
(ESI-TOF)：C20H25NO8Na+[M+Na]+的质量计算值：430.1472；实测值：430.1459。
30min，然后将其用饱和NaHCO3(500mL)和Na2S2O3水溶液(100mL)猝灭并用CH2Cl2(3×500mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸发之后，通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3→1:1)纯化残余物，给出呈无色油状物的苯甲
酸盐11(14.9g，36.6mmol，81％)。11：Rf＝0.42(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-26.2(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2894,1720,1451,1314,1273,1196,1177,1110,1071,
1036,858,713cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,
1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),5.48(ddd,J＝12.1,9.5,4.7Hz,1H),4.88(d,J＝7.2Hz,1H),
4.69(dd,J＝10.9,8.7Hz,1H),4.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.35(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),4.23
(td,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.14(ddd,J＝7.6,6.5,5.1Hz,1H),4.06(q,J＝6.9Hz,1H),3.95
(q,J＝7.1Hz,1H),3.85(t,J＝9.7Hz,1H),3.72-3.68(m,1H),3.64(q,J＝10.1Hz,1H),
3.54-3.51(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.35(s,3H),2.44(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.11(dd,
13
J＝13.2,12.1Hz,1H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝165.4,155.2,133.5,129.8,129.8,
128.7,102.6,96.1,81.3,74.2,73.1,71.6,67.8,66.1,64.9,59.2,51.7,39.3ppm；HRMS
(ESI-TOF)：C20H25NO8Na+[M+Na]+的质量计算值：430.1472；实测值：430.1459。
[0798] 酮12：酮12由苯甲酸盐11制备，如此前所述(Smith等人，1993)。物理和光谱数据符合所报道的那些(Smith等人，1993)。
[0799] TIPS-烯二炔13：TIPS-烯二炔13如此前所述(Lu等人，1995)进行制备。物理和光谱数据符合所报道的那些(Lu等人，1995)。
[0800]
[0801] 烯二炔14：在-78℃下，向搅拌的烯二炔13(11.5g，49.5mmol，3.0当量)的THF(150mL)溶液中顺序添加LaCl3·2LiCl(138mL，0.6M溶于THF中，82.5mmol，5.0当量)和
LiHMDS(46.2mL，1.0M溶于THF中，46.2mmol，2.8当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌
30min。在-78℃下，将酮12(4.99g，16.5mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液滴加到以上混合物中。在-78℃保持30min之后，添加Ac2O(16.8g，15.6mL，165mmol，10.0当量)，去除冷却浴，并且使反应混合物升温至25℃并在该温度下搅拌2h。将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭
并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4→1:1)纯化粗产物，给出呈无色油
状物的烯二炔14(8.58g，14.9mmol，90％)。14：Rf＝0.38(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1.5)；[α]
20D＝-4.5(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2943,2892,2866,1751,1463,1365,1238,
1213,1118,1092,1038,1011,882,678cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.88(d,J＝11.2Hz,
1H),5.81(d,J＝11.2Hz,1H),5.13(d,J＝7.4Hz,1H),4.80(d,J＝7.4Hz,1H),4.65(dd,J＝
10.7,8.5Hz,1H),4.29(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),4.06-4.02(m,1H),
3.97-3.91(m,3H),3.80-3.75(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.53(t,J＝4.6Hz,2H),3.41(d,J
＝15.5Hz,1H),3.37(s,3H),2.18(d,J＝15.5Hz,1H),2.09(s,3H),1.09(s,21H)ppm；13C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝169.6,155.0,120.8,118.3,103.4,102.0,100.5,97.1,93.3,84.2,
84.2,75.6,73.5,71.7,68.1,65.3,65.2,59.3,50.2,41.2,22.0,18.8,18.8,11.4ppm；HRMS
(ESI-TOF)：C30H45NO8SiNa+[M+Na]+的质量计算值：598.2807；实测值：598.2789。
LiHMDS(46.2mL，1.0M溶于THF中，46.2mmol，2.8当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌
30min。在-78℃下，将酮12(4.99g，16.5mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液滴加到以上混合物中。在-78℃保持30min之后，添加Ac2O(16.8g，15.6mL，165mmol，10.0当量)，去除冷却浴，并且使反应混合物升温至25℃并在该温度下搅拌2h。将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭
并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤
并减压浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4→1:1)纯化粗产物，给出呈无色油
状物的烯二炔14(8.58g，14.9mmol，90％)。14：Rf＝0.38(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1.5)；[α]
20D＝-4.5(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2943,2892,2866,1751,1463,1365,1238,
1213,1118,1092,1038,1011,882,678cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.88(d,J＝11.2Hz,
1H),5.81(d,J＝11.2Hz,1H),5.13(d,J＝7.4Hz,1H),4.80(d,J＝7.4Hz,1H),4.65(dd,J＝
10.7,8.5Hz,1H),4.29(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),4.06-4.02(m,1H),
3.97-3.91(m,3H),3.80-3.75(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.53(t,J＝4.6Hz,2H),3.41(d,J
＝15.5Hz,1H),3.37(s,3H),2.18(d,J＝15.5Hz,1H),2.09(s,3H),1.09(s,21H)ppm；13C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝169.6,155.0,120.8,118.3,103.4,102.0,100.5,97.1,93.3,84.2,
84.2,75.6,73.5,71.7,68.1,65.3,65.2,59.3,50.2,41.2,22.0,18.8,18.8,11.4ppm；HRMS
(ESI-TOF)：C30H45NO8SiNa+[M+Na]+的质量计算值：598.2807；实测值：598.2789。
[0802]
[0803] 酮基-异噁唑15：在0℃下，向搅拌的烯二炔MEM-醚14(7.94g，13.8mmol，1.0当量)的MeCN(200mL)溶液中添加NaI(4.14g，27.6mmol，2.0当量)和TMSCl(6.00g，7.01mL，
55.2mmol，4.0当量)。使所得的混合物升温至25℃并在该温度下搅拌30min，然后使其冷却
至0℃并用MeOH(10mL)猝灭。添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，并将所得的混合物用EtOAc(3
×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸
发之后，如此获得的粗制醇无需进一步纯化即用于下一步骤。在-78℃下，向搅拌的(COCl)2
(7.01g，4.74mL，55.2mmol，4.0当量)的CH2Cl2(100mL)溶液中添加DMSO(8.59g，7.81mL，
110mmol，8.0当量)的CH2Cl2(20mL)溶液。将溶液在该温度下搅拌30min，然后滴加含以上粗
制醇的CH2Cl2(30mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后添加Et3N(14.0g，19.2mL，
138mmol，10.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，然后使之升温至25℃并再搅
拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。在用EtOAc(3×100mL)萃取之后，将
合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并且通过
快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10→1:4)纯化残余物，给出呈无色油状物的酮基-异
噁唑15(5.68g，11.7mmol，85％，两步)。15：Rf＝0.44(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+
64.3(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2943,2894,2865,1744,1721,1581,1465,1368,
1229,1168,1122,1060,997,949,881,678cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.01(s,1H),5.93
(d,J＝11.1Hz,1H),5.84(d,J＝11.1Hz,1H),4.35(td,J＝7.0,5.5Hz,1H),4.24(t,J＝
6.5Hz,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,1H),3.51(d,J＝13.8Hz,1H),2.67(d,J＝13.8Hz,1H),2.11
(s,3H),1.10(s,21H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝181.1,169.5,162.1,161.6,122.1,
118.4,115.8,103.3,101.2,100.7,89.8,87.6,77.1,65.5,65.4,43.7,21.3,18.8,
11.3ppm；HRMS(ESI-TOF)：C26H33NO6SiNa+[M+Na]+的质量计算值：506.1969；实测值：
506.1967。
55.2mmol，4.0当量)。使所得的混合物升温至25℃并在该温度下搅拌30min，然后使其冷却
至0℃并用MeOH(10mL)猝灭。添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，并将所得的混合物用EtOAc(3
×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在过滤和溶剂蒸
发之后，如此获得的粗制醇无需进一步纯化即用于下一步骤。在-78℃下，向搅拌的(COCl)2
(7.01g，4.74mL，55.2mmol，4.0当量)的CH2Cl2(100mL)溶液中添加DMSO(8.59g，7.81mL，
110mmol，8.0当量)的CH2Cl2(20mL)溶液。将溶液在该温度下搅拌30min，然后滴加含以上粗
制醇的CH2Cl2(30mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后添加Et3N(14.0g，19.2mL，
138mmol，10.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，然后使之升温至25℃并再搅
拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。在用EtOAc(3×100mL)萃取之后，将
合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并且通过
快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10→1:4)纯化残余物，给出呈无色油状物的酮基-异
噁唑15(5.68g，11.7mmol，85％，两步)。15：Rf＝0.44(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+
64.3(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2943,2894,2865,1744,1721,1581,1465,1368,
1229,1168,1122,1060,997,949,881,678cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.01(s,1H),5.93
(d,J＝11.1Hz,1H),5.84(d,J＝11.1Hz,1H),4.35(td,J＝7.0,5.5Hz,1H),4.24(t,J＝
6.5Hz,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,1H),3.51(d,J＝13.8Hz,1H),2.67(d,J＝13.8Hz,1H),2.11
(s,3H),1.10(s,21H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝181.1,169.5,162.1,161.6,122.1,
118.4,115.8,103.3,101.2,100.7,89.8,87.6,77.1,65.5,65.4,43.7,21.3,18.8,
11.3ppm；HRMS(ESI-TOF)：C26H33NO6SiNa+[M+Na]+的质量计算值：506.1969；实测值：
506.1967。
[0804]
[0805] E-α,β-不饱和甲酯16：在-78℃下，向搅拌的(MeO)2P(O)CH2CO2Me(4.26g，3.79mL，23.4mmol，2.0当量)的THF(100mL)溶液中添加LiHMDS(17.6mL，1.0M溶于THF中，17.6mmol，
1.5当量)。在该温度下逐滴添加酮基-异噁唑15(5.68g，11.7mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶
液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后使之升温至25℃并在该温度下搅拌1h。用饱和
NaHCO3水溶液(100mL)猝灭所得的混合物。在用EtOAc(3×100mL)萃取之后，将合并的有机
层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱
法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:30→1:5)纯化残余物，给出呈无色油状物的E-α,β-不饱和甲酯16(6.04g，11.2mmol，96％)。16：Rf＝0.48(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+40.7(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2945,2894,2865,1758,1721,1644,1465,1365,1228,1206,
1183,1056,1010,948,882,678,661cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.59(s,1H),6.84(s,
1H),5.97(d,J＝11.1Hz,1H),5.94(d,J＝11.1Hz,1H),4.35-4.28(m,2H),4.16-4.07(m,
2H),3.76(s,3H),3.45(d,J＝15.0Hz,1H),2.59(d,J＝15.0Hz,1H),1.93(s,3H),1.06(s,
21H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝169.1,166.3,161.9,160.5,138.5,121.5,119.6,
118.4,111.6,103.3,100.8,100.5,91.4,87.8,76.7,65.6,65.1,51.9,44.4,21.9,18.8,
11.3ppm；HRMS(ESI-TOF)：C29H37NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：562.2232；实测值：
562.2211。
1.5当量)。在该温度下逐滴添加酮基-异噁唑15(5.68g，11.7mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶
液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后使之升温至25℃并在该温度下搅拌1h。用饱和
NaHCO3水溶液(100mL)猝灭所得的混合物。在用EtOAc(3×100mL)萃取之后，将合并的有机
层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱
法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:30→1:5)纯化残余物，给出呈无色油状物的E-α,β-不饱和甲酯16(6.04g，11.2mmol，96％)。16：Rf＝0.48(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+40.7(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2945,2894,2865,1758,1721,1644,1465,1365,1228,1206,
1183,1056,1010,948,882,678,661cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.59(s,1H),6.84(s,
1H),5.97(d,J＝11.1Hz,1H),5.94(d,J＝11.1Hz,1H),4.35-4.28(m,2H),4.16-4.07(m,
2H),3.76(s,3H),3.45(d,J＝15.0Hz,1H),2.59(d,J＝15.0Hz,1H),1.93(s,3H),1.06(s,
21H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝169.1,166.3,161.9,160.5,138.5,121.5,119.6,
118.4,111.6,103.3,100.8,100.5,91.4,87.8,76.7,65.6,65.1,51.9,44.4,21.9,18.8,
11.3ppm；HRMS(ESI-TOF)：C29H37NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：562.2232；实测值：
562.2211。
[0806]
[0807] 末端乙炔17：在0℃下，向搅拌的甲酯16(5.45g，10.1mmol，1.0当量)的THF(50mL)和MeOH(50mL)溶液中添加K2CO3(1.40g，10.1mmol，1.0当量)。使混合物升温至25℃并在该温度下搅拌3h。将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用EtOAc(3×100mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂并将
如此获得的残余物溶解于THF(50mL)中。在0℃下，将TBAF(10.1mL，1.0M溶于THF中，
10.1mmol，1.0当量)逐滴添加到搅拌的溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌10min，然后
将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂并将如此获得的残余物溶解于
CH2Cl2(50mL)中。在0℃下，向该搅拌的溶液中依序添加2,6-二甲基吡啶(2.16g，2.34mL，
20.2mmol，2.0当量)和TESOTf(4.02g，3.44mL，15.2mmol，1.5当量)。使所得的混合物升温至
25℃并在该温度下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用CH2Cl2(3×
100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下去除
溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20→1:5)纯化残余物，给出呈无色固
体的末端乙炔17(4.31g，9.46mmol，94％，三步)。17：Rf＝0.31(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10)；
[α]20D＝-5.8(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3299,2955,2877,1720,1645,1471,
-1 1
1199,1119,1057,1009,747cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.50(s,1H),6.70(s,1H),5.90
(dd,J＝11.0,0.6Hz,1H),5.84(dd,J＝11.0,2.3Hz,1H),4.38-4.31(m,2H),4.18-4.11(m,
2H),3.76(s,3H),3.28(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),2.72(d,J＝14.2Hz,1H),2.62(d,J＝
14.2Hz,1H),0.92(t,J＝7.9Hz,9H),0.70(q,J＝7.9Hz,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝
166.8,161.4,161.1,144.0,120.4,120.2,114.9,112.3,100.9,96.0,85.6,85.5,80.4,
72.0,65.1,64.9,51.8,50.0,7.0,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C24H30NO6Si+[M+H]+的质量计算
值：456.1837；实测值：456.1829。
取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂并将
如此获得的残余物溶解于THF(50mL)中。在0℃下，将TBAF(10.1mL，1.0M溶于THF中，
10.1mmol，1.0当量)逐滴添加到搅拌的溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌10min，然后
将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂并将如此获得的残余物溶解于
CH2Cl2(50mL)中。在0℃下，向该搅拌的溶液中依序添加2,6-二甲基吡啶(2.16g，2.34mL，
20.2mmol，2.0当量)和TESOTf(4.02g，3.44mL，15.2mmol，1.5当量)。使所得的混合物升温至
25℃并在该温度下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用CH2Cl2(3×
100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下去除
溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20→1:5)纯化残余物，给出呈无色固
体的末端乙炔17(4.31g，9.46mmol，94％，三步)。17：Rf＝0.31(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10)；
[α]20D＝-5.8(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3299,2955,2877,1720,1645,1471,
-1 1
1199,1119,1057,1009,747cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.50(s,1H),6.70(s,1H),5.90
(dd,J＝11.0,0.6Hz,1H),5.84(dd,J＝11.0,2.3Hz,1H),4.38-4.31(m,2H),4.18-4.11(m,
2H),3.76(s,3H),3.28(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),2.72(d,J＝14.2Hz,1H),2.62(d,J＝
14.2Hz,1H),0.92(t,J＝7.9Hz,9H),0.70(q,J＝7.9Hz,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝
166.8,161.4,161.1,144.0,120.4,120.2,114.9,112.3,100.9,96.0,85.6,85.5,80.4,
72.0,65.1,64.9,51.8,50.0,7.0,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C24H30NO6Si+[M+H]+的质量计算
值：456.1837；实测值：456.1829。
[0808]
[0809] 游离胺17a-SI：向搅拌的异噁唑17(105mg，0.230mmol，1.0当量)的EtOH(3.5mL)和H2O(3.5mL)溶液中添加NH4Cl(615mg，11.5mmol，50当量)和Fe(128mg，2.30mmol，10.0当量)。
在60℃下搅拌所得的悬浮液，并且每两小时添加Fe(63.7mg，1.15mmol，5.0当量)(总共分3
批)。将反应混合物再搅拌2h并然后过滤通过 并且用EtOH(3×10mL)洗涤残余物。
在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:1)纯化残余物，给
出呈无色油状物的游离胺17a-SI(87.3mg，0.191mmol，83％)。17a-SI：Rf＝0.41(硅胶，
EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-32.2(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3397,3275,2954,
2910,2876,1704,1644,1599,1498,1434,1371,1218,1164,1077,1003,745cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝9.23(s,1H),6.30(s,1H),5.90(dd,J＝11.0,0.5Hz,1H),5.83(dd,J＝
10.9,2.3Hz,1H),4.09-4.04(m,4H),3.69(s,3H),3.34(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),2.51(d,J＝
14.0Hz,1H),2.37(d,J＝14.0Hz,1H),0.95(t,J＝7.9Hz,9H),0.71(q,J＝7.8Hz,6H)ppm；13C
NMR(CDCl3,151MHz)δ＝190.3,167.9,158.2,153.1,120.6,119.9,110.0,103.5,102.8,
98.2,85.5,83.5,80.6,70.7,65.6,65.6,51.4,49.7,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：
C24H31NO6SiNa+[M+Na]+的质量计算值：480.1813；实测值：480.1808。
在60℃下搅拌所得的悬浮液，并且每两小时添加Fe(63.7mg，1.15mmol，5.0当量)(总共分3
批)。将反应混合物再搅拌2h并然后过滤通过 并且用EtOH(3×10mL)洗涤残余物。
在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:1)纯化残余物，给
出呈无色油状物的游离胺17a-SI(87.3mg，0.191mmol，83％)。17a-SI：Rf＝0.41(硅胶，
EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-32.2(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3397,3275,2954,
2910,2876,1704,1644,1599,1498,1434,1371,1218,1164,1077,1003,745cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝9.23(s,1H),6.30(s,1H),5.90(dd,J＝11.0,0.5Hz,1H),5.83(dd,J＝
10.9,2.3Hz,1H),4.09-4.04(m,4H),3.69(s,3H),3.34(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),2.51(d,J＝
14.0Hz,1H),2.37(d,J＝14.0Hz,1H),0.95(t,J＝7.9Hz,9H),0.71(q,J＝7.8Hz,6H)ppm；13C
NMR(CDCl3,151MHz)δ＝190.3,167.9,158.2,153.1,120.6,119.9,110.0,103.5,102.8,
98.2,85.5,83.5,80.6,70.7,65.6,65.6,51.4,49.7,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：
C24H31NO6SiNa+[M+Na]+的质量计算值：480.1813；实测值：480.1808。
[0810]
[0811] N-苯酞醛18：在0℃下，向搅拌的游离胺17a-SI(4.51g，9.86mmol，1.0当量)的MeNO2(200mL)溶液中添加吡啶(3.12g，3.19mL，39.4mmol，4.0当量)和邻苯二甲酰氯
(3.00g，2.13mL，14.8mmol，1.5当量)。在该温度下搅拌30min之后，将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂并将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中。将硅
胶(20g)添加到该溶液中，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌2h，然后使其浓缩至干并用含有
15％MeOH的EtOAc(100mL)洗涤。将滤液溶解于Ac2O(30mL)中并在25℃下搅拌1h。在减压下
去除过量的Ac2O，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:1)纯化残余物，给出
呈无色油状物的N-苯酞醛18(4.70g，7.99mmol，81％)。18：Rf＝0.36(硅胶，EtOAc:己烷＝1:
1.5)；[α]20D＝-3.8(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2955,2877,1731,1367,1273,
1215,1181,1144,1107,1001,951,882,716cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.40(s,1H),
7.95-7.89(m,2H),7.78-7.75(m,2H),6.65(s,1H),6.08(d,J＝11.0Hz,1H),5.88(dd,J＝
11.0,2.4Hz,1H),3.96-3.91(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.69(s,3H),3.32(dd,J＝2.4,
1.0Hz,1H),2.61(d,J＝13.7Hz,1H),2.51(d,J＝13.7Hz,1H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.85-
0.75(m,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝185.4,166.5,166.5,166.4,148.2,137.7,
137.0,134.5,134.4,132.3,132.2,124.2,124.0,120.8,119.7,118.0,105.5,95.6,85.5,
85.3,80.8,71.2,65.9,65.9,52.1,51.1,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C32H33NO8SiNa+[M+
Na]+的质量计算值：610.1868；实测值：610.1860。
(3.00g，2.13mL，14.8mmol，1.5当量)。在该温度下搅拌30min之后，将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗
涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂并将残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中。将硅
胶(20g)添加到该溶液中，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌2h，然后使其浓缩至干并用含有
15％MeOH的EtOAc(100mL)洗涤。将滤液溶解于Ac2O(30mL)中并在25℃下搅拌1h。在减压下
去除过量的Ac2O，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:1)纯化残余物，给出
呈无色油状物的N-苯酞醛18(4.70g，7.99mmol，81％)。18：Rf＝0.36(硅胶，EtOAc:己烷＝1:
1.5)；[α]20D＝-3.8(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2955,2877,1731,1367,1273,
1215,1181,1144,1107,1001,951,882,716cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.40(s,1H),
7.95-7.89(m,2H),7.78-7.75(m,2H),6.65(s,1H),6.08(d,J＝11.0Hz,1H),5.88(dd,J＝
11.0,2.4Hz,1H),3.96-3.91(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.69(s,3H),3.32(dd,J＝2.4,
1.0Hz,1H),2.61(d,J＝13.7Hz,1H),2.51(d,J＝13.7Hz,1H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.85-
0.75(m,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝185.4,166.5,166.5,166.4,148.2,137.7,
137.0,134.5,134.4,132.3,132.2,124.2,124.0,120.8,119.7,118.0,105.5,95.6,85.5,
85.3,80.8,71.2,65.9,65.9,52.1,51.1,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C32H33NO8SiNa+[M+
Na]+的质量计算值：610.1868；实测值：610.1860。
[0812]
[0813] 内酯19：在-78℃下，向搅拌的N-苯酞醛18(2.17g，3.69mmol，1.0当量)的THF(150mL)溶液添加LaCl3·2LiCl(18.5mL，0.6M溶于THF中，11.1mmol，3.0当量)。将所得的混
合物在该温度下搅拌30min，然后逐滴添加LiHMDS(7.38mL，1.0M溶于THF中，7.38mmol，2.0
当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。在用
EtOAc(3×100mL)萃取之后，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。
在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:1)纯化残余物，给
出呈无色油状物的内酯19(1.74g，3.13mmol，85％)。19：Rf＝0.42(硅胶，EtOAc:己烷＝1:
1)；[α]20D＝-364.8(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2957,2877,1789,1732,1467,
1368,1273,1240,1181,1114,1018,1004,951,880,840,753,718cm-1；1H NMR(CDCl3,
600MHz)δ＝7.97-7.91(m,2H),7.82-7.79(m,2H),6.27(s,1H),6.07(d,J＝9.7Hz,1H),5.91
(dd,J＝9.7,1.7Hz,1H),5.74(d,J＝1.7Hz,1H),3.97-3.87(m,3H),3.58(q,J＝7.2Hz,1H),
2.55(d,J＝13.5Hz,1H),2.50(d,J＝13.5Hz,1H),1.02(t,J＝7.9Hz,9H),0.84-0.72(m,6H)
ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝166.5,165.9,161.8,153.2,134.9,134.9,134.8,131.9,
131.8,126.0,125.6,124.3,124.3,123.3,111.9,105.9,99.0,95.1,91.8,91.0,69.7,
+ +
68.1,65.8,65.6,46.6,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C31H29NO7SiNa [M+Na]的质量计算值：
578.1606；实测值：578.1590。
合物在该温度下搅拌30min，然后逐滴添加LiHMDS(7.38mL，1.0M溶于THF中，7.38mmol，2.0
当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。在用
EtOAc(3×100mL)萃取之后，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。
在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:1)纯化残余物，给
出呈无色油状物的内酯19(1.74g，3.13mmol，85％)。19：Rf＝0.42(硅胶，EtOAc:己烷＝1:
1)；[α]20D＝-364.8(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2957,2877,1789,1732,1467,
1368,1273,1240,1181,1114,1018,1004,951,880,840,753,718cm-1；1H NMR(CDCl3,
600MHz)δ＝7.97-7.91(m,2H),7.82-7.79(m,2H),6.27(s,1H),6.07(d,J＝9.7Hz,1H),5.91
(dd,J＝9.7,1.7Hz,1H),5.74(d,J＝1.7Hz,1H),3.97-3.87(m,3H),3.58(q,J＝7.2Hz,1H),
2.55(d,J＝13.5Hz,1H),2.50(d,J＝13.5Hz,1H),1.02(t,J＝7.9Hz,9H),0.84-0.72(m,6H)
ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝166.5,165.9,161.8,153.2,134.9,134.9,134.8,131.9,
131.8,126.0,125.6,124.3,124.3,123.3,111.9,105.9,99.0,95.1,91.8,91.0,69.7,
+ +
68.1,65.8,65.6,46.6,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C31H29NO7SiNa [M+Na]的质量计算值：
578.1606；实测值：578.1590。
[0814]
[0815] 氨基甲酸甲酯20：在25℃下，向搅拌的内酯19(2.25g，4.05mmol，1.0当量)的苯(150mL)溶液中添加MeNHNH2(1.87g，2.14mL，40.5mmol，10.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌30min。在真空下去除溶剂和过量的MeNHNH2，并且通过快速柱色谱法(硅胶，
EtOAc:己烷＝1:2→2:1)纯化残余物，给出对应的游离胺。在0℃下，向搅拌的如此获得的游
离胺的CH2Cl2(200mL)溶液中依序添加吡啶(4.81g，4.92mL，60.8mmol，15当量)和三光气
(3.62g，12.2mmol，3.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌1h，然后用MeOH(25mL)进行处
理。将所得的混合物在该温度下再搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。在用
CH2Cl2(3×100mL)萃取之后，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过
滤。在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3→1:1)纯化残余
物，给出呈无色油状物的氨基甲酸甲酯20(1.59g，3.28mmol，81％，两步)。20：Rf＝0.36(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-632.3(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3290,2957,
2911,2877,1722,1670,1505,1459,1325,1298,1250,1226,1181,1112,1090,1017,1003,
835,746,739cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝6.18(s,1H),6.11(br s,1H),5.92(d,J＝
9.6Hz,1H),5.89(br s,1H),5.83(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),4.20(ddd,J＝7.5,5.9,4.0Hz,
1H),4.10(ddd,J＝7.6,5.8,3.9Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),3.76(s,3H),2.46(d,J＝
13
13.6Hz,1H),2.27(d,J＝13.6Hz,1H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.82-0.69(m,6H)ppm；C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝162.7,154.6,154.2,128.2,124.8,123.6,111.0,105.0,99.4,96.5,
90.9,88.1,69.4,68.9,66.1,65.5,53.5,45.6,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C25H29NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：506.1606；实测值：506.1598。
EtOAc:己烷＝1:2→2:1)纯化残余物，给出对应的游离胺。在0℃下，向搅拌的如此获得的游
离胺的CH2Cl2(200mL)溶液中依序添加吡啶(4.81g，4.92mL，60.8mmol，15当量)和三光气
(3.62g，12.2mmol，3.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌1h，然后用MeOH(25mL)进行处
理。将所得的混合物在该温度下再搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。在用
CH2Cl2(3×100mL)萃取之后，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过
滤。在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3→1:1)纯化残余
物，给出呈无色油状物的氨基甲酸甲酯20(1.59g，3.28mmol，81％，两步)。20：Rf＝0.36(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-632.3(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3290,2957,
2911,2877,1722,1670,1505,1459,1325,1298,1250,1226,1181,1112,1090,1017,1003,
835,746,739cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝6.18(s,1H),6.11(br s,1H),5.92(d,J＝
9.6Hz,1H),5.89(br s,1H),5.83(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),4.20(ddd,J＝7.5,5.9,4.0Hz,
1H),4.10(ddd,J＝7.6,5.8,3.9Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),3.76(s,3H),2.46(d,J＝
13
13.6Hz,1H),2.27(d,J＝13.6Hz,1H),1.00(t,J＝7.9Hz,9H),0.82-0.69(m,6H)ppm；C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝162.7,154.6,154.2,128.2,124.8,123.6,111.0,105.0,99.4,96.5,
90.9,88.1,69.4,68.9,66.1,65.5,53.5,45.6,7.1,6.1ppm；HRMS(ESI-TOF)：C25H29NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：506.1606；实测值：506.1598。
[0816]
[0817] 二醇21：在25℃下，向搅拌的氨基甲酸甲酯20(202mg，0.418mmol，1.0当量)的MeOH(10mL)溶液中添加CeCl3·7H2O(466mg，1.25mmol，3.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅
拌30min，然后使其冷却至0℃。在该温度下添加NaBH4(31.6mg，0.836mmol，2.0当量)，并且使所得的混合物升温至25℃并再搅拌2h，接着用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)对其进行稀释。
对有机层进行分离，并且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝
1:1→3:1)纯化残余物，给出呈无色油状物的二醇21(188mg，0.385mmol，92％)。21：Rf＝
0.52(硅胶，EtOAc)；[α]20D＝-311.4(c＝0.5,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3357,2952,2911,-1
2876,1714,1626,1497,1470,1372,1318,1235,1192,1164,1151,1086,1018,823,739cm ；
1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝6.17(t,J＝6.4Hz,1H),5.95(d,J＝9.4Hz,1H),5.85(dd,J＝9.4,
1.6Hz,1H),5.61(d,J＝0.8Hz,1H),4.27(d,J＝6.3Hz,2H),4.10-4.07(m,1H),3.97-3.94
(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.69(s,3H),2.52(d,J＝13.2Hz,1H),2.09
13
(d,J＝13.2Hz,1H),1.03(t,J＝7.9Hz,9H),0.83-0.74(m,6H)ppm；C NMR(CD3OD,151MHz)δ
＝137.8,128.5,125.1,123.9,106.9,102.8,86.4,86.1,72.8,66.7,66.3,63.9,62.4,
54.2,53.1,49.6,7.4,7.2ppm；HRMS(ESI-TOF)：C25H33NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：
510.1919；实测值：510.1924。
拌30min，然后使其冷却至0℃。在该温度下添加NaBH4(31.6mg，0.836mmol，2.0当量)，并且使所得的混合物升温至25℃并再搅拌2h，接着用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)对其进行稀释。
对有机层进行分离，并且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，
经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝
1:1→3:1)纯化残余物，给出呈无色油状物的二醇21(188mg，0.385mmol，92％)。21：Rf＝
0.52(硅胶，EtOAc)；[α]20D＝-311.4(c＝0.5,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3357,2952,2911,-1
2876,1714,1626,1497,1470,1372,1318,1235,1192,1164,1151,1086,1018,823,739cm ；
1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝6.17(t,J＝6.4Hz,1H),5.95(d,J＝9.4Hz,1H),5.85(dd,J＝9.4,
1.6Hz,1H),5.61(d,J＝0.8Hz,1H),4.27(d,J＝6.3Hz,2H),4.10-4.07(m,1H),3.97-3.94
(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.69(s,3H),2.52(d,J＝13.2Hz,1H),2.09
13
(d,J＝13.2Hz,1H),1.03(t,J＝7.9Hz,9H),0.83-0.74(m,6H)ppm；C NMR(CD3OD,151MHz)δ
＝137.8,128.5,125.1,123.9,106.9,102.8,86.4,86.1,72.8,66.7,66.3,63.9,62.4,
54.2,53.1,49.6,7.4,7.2ppm；HRMS(ESI-TOF)：C25H33NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：
510.1919；实测值：510.1924。
[0818]
[0819] 硫代乙酸酯21a-SI：将二醇21(188mg，0.385mmol，1.0当量)的TMSCN(1.0mL)溶液在25℃下搅拌30min。在减压下去除过量的TMSCN，并且将残余物溶解于THF(10mL)中。在0℃
下，将AcOH溶液(1.93mL，1.0M溶于H2O中，1.93mmol，5.0当量)添加到以上反应混合物中。在该温度下搅拌30min之后(去除初级TMS基团)，将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)
猝灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过
滤。在真空下去除溶剂，并且将所得的伯醇用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃下，向搅拌的PPh3(506mg，1.93mmol，5.0当量)的THF(10mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(336mg，
303μL，1.93mmol，5.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，然后在0℃下顺序添加含有AcSH(147mg，136μL，1.93mmol，5.0当量)和如此获得的伯醇的THF(2.0mL)。在该温度下搅拌5min之后，将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(3×20mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:2)纯化如此获得的残余物，给出呈无色油
状物的TMS-保护的仲醇21a-SI(229mg，0.370mmol，96％，三步)。21a-SI：Rf＝0.58(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1.5)；[α]20D＝-206.0(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3355,2955,
2877,1737,1689,1493,1252,1224,1191,1166,1152,1114,1084,1014,870,845,741cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝6.01(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),5.86(d,J＝9.3Hz,1H),5.79(br s,
1H),5.77(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),4.09-4.06(m,1H),3.99-3.85(m,4H),3.78(dd,J＝13.9,
9.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.47(d,J＝13.3Hz,1H),2.31(s,3H),2.06(d,J＝13.3Hz,1H),
0.97(t,J＝7.9Hz,9H),0.72(q,J＝7.8Hz,6H),0.23(s,9H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ＝
195.9,137.4,129.0,124.3,124.2,123.0,105.9,102.1,101.9,100.1,85.6,84.5,71.7,
65.6,65.3,64.0,53.1,52.8,30.7,30.5,7.2,6.4,0.4ppm；HRMS(ESI-TOF)：C30H43NO7SSi2Na+[M+Na]+的质量计算值：640.2191；实测值：640.2183。
下，将AcOH溶液(1.93mL，1.0M溶于H2O中，1.93mmol，5.0当量)添加到以上反应混合物中。在该温度下搅拌30min之后(去除初级TMS基团)，将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)
猝灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过
滤。在真空下去除溶剂，并且将所得的伯醇用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃下，向搅拌的PPh3(506mg，1.93mmol，5.0当量)的THF(10mL)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(336mg，
303μL，1.93mmol，5.0当量)。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，然后在0℃下顺序添加含有AcSH(147mg，136μL，1.93mmol，5.0当量)和如此获得的伯醇的THF(2.0mL)。在该温度下搅拌5min之后，将所得的混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(3×20mL)萃
取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下去除溶剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:5→1:2)纯化如此获得的残余物，给出呈无色油
状物的TMS-保护的仲醇21a-SI(229mg，0.370mmol，96％，三步)。21a-SI：Rf＝0.58(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1.5)；[α]20D＝-206.0(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3355,2955,
2877,1737,1689,1493,1252,1224,1191,1166,1152,1114,1084,1014,870,845,741cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝6.01(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),5.86(d,J＝9.3Hz,1H),5.79(br s,
1H),5.77(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),4.09-4.06(m,1H),3.99-3.85(m,4H),3.78(dd,J＝13.9,
9.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.47(d,J＝13.3Hz,1H),2.31(s,3H),2.06(d,J＝13.3Hz,1H),
0.97(t,J＝7.9Hz,9H),0.72(q,J＝7.8Hz,6H),0.23(s,9H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ＝
195.9,137.4,129.0,124.3,124.2,123.0,105.9,102.1,101.9,100.1,85.6,84.5,71.7,
65.6,65.3,64.0,53.1,52.8,30.7,30.5,7.2,6.4,0.4ppm；HRMS(ESI-TOF)：C30H43NO7SSi2Na+[M+Na]+的质量计算值：640.2191；实测值：640.2183。
[0820]
[0821] 硫代乙酸酯4：在0℃下，向搅拌的TMS-保护的硫代乙酸酯21a-SI(229mg，0.370mmol，1.0当量)的THF(10mL)溶液中添加HF·py(0.5mL，30％HF溶于吡啶)。将所得的
混合物在该温度下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。在用EtOAc(3×20mL)
萃取之后，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶
剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3→1:1)纯化残余物，给出呈无色油状物
的硫代乙酸酯4(200mg，0.366mmol，99％)。4：Rf＝0.46(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-394.7(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3386,2955,2911,2876,1723,1685,1498,
1458,1414,1353,1319,1297,1259,1233,1192,1164,1151,1111,1008,963,976,950,
743cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝6.43(br s,1H),6.13(t,J＝8.4Hz,1H),5.85(d,J＝
9.5Hz,1H),5.82(dd,J＝9.4,1.3Hz,1H),5.69(d,J＝6.4Hz,1H),4.00-3.90(m,6H),3.75
(s,3H),3.69(br s,1H),2.49(d,J＝13.9Hz,1H),2.31(s,3H),2.17(d,J＝13.9Hz,1H),
0.98(t,J＝7.9Hz,9H),0.78-0.68(m,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝196.3,155.2,
138.8,132.0,130.3,124.0,123.7,123.4,105.1,103.6,100.5,86.6,85.4,70.3,65.6,
65.3,63.9,53.4,51.2,30.5,30.0,7.2,6.3ppm；HRMS(ESI-TOF)：C27H35NO7SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：568.1796；实测值：568.1776。
混合物在该温度下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。在用EtOAc(3×20mL)
萃取之后，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空下去除溶
剂，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3→1:1)纯化残余物，给出呈无色油状物
的硫代乙酸酯4(200mg，0.366mmol，99％)。4：Rf＝0.46(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；[α]20D＝-394.7(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3386,2955,2911,2876,1723,1685,1498,
1458,1414,1353,1319,1297,1259,1233,1192,1164,1151,1111,1008,963,976,950,
743cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝6.43(br s,1H),6.13(t,J＝8.4Hz,1H),5.85(d,J＝
9.5Hz,1H),5.82(dd,J＝9.4,1.3Hz,1H),5.69(d,J＝6.4Hz,1H),4.00-3.90(m,6H),3.75
(s,3H),3.69(br s,1H),2.49(d,J＝13.9Hz,1H),2.31(s,3H),2.17(d,J＝13.9Hz,1H),
0.98(t,J＝7.9Hz,9H),0.78-0.68(m,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝196.3,155.2,
138.8,132.0,130.3,124.0,123.7,123.4,105.1,103.6,100.5,86.6,85.4,70.3,65.6,
65.3,63.9,53.4,51.2,30.5,30.0,7.2,6.3ppm；HRMS(ESI-TOF)：C27H35NO7SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：568.1796；实测值：568.1776。
[0822]
[0823] 叔丁基二甲基甲硅烷基醚23：在0℃下，向搅拌的6-羟基-β-咔啉22(Schott等人，2006)(5.30g，20.0mmol，1.0当量)的DMF(45mL)溶液中缓慢地添加Et3N(6.07g，8.36mL，
60.0mmol，3.0当量)，然后在同一温度下缓慢添加TBSOTf(4.67g，3.80mL，21.0mmol，1.05当量)。将反应混合物在0℃下再搅拌30min，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。将所
得的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:2→100％EtOAc)纯化残余物，得到从CH2Cl2中结晶
而呈淡黄色固体的TBS-醚23(5.77g，19.3mmol，97％)。23：Rf＝0.16(硅胶，EtOAc)；m.p.＝
166-167℃(CH2Cl2)；FT-IR(纯净)νmax＝3132,3051,2955,2929,2885,2857,2741,1603,
1578,1560,1493,1463,1440,1306,1272,1259,1197,1162,1035,941,885,838,813,780cm
-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.88(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(br s,1H),7.90(d,
J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.4Hz,
1H),1.04(s,9H),0.24(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝149.7,139.1,136.8,135.8,
134.0,128.9,122.6,122.4,114.8,112.1,111.6,25.9,18.4,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：
C17H23N2OSi+[M+H]+的质量计算值：299.1574；实测值：299.1566。
60.0mmol，3.0当量)，然后在同一温度下缓慢添加TBSOTf(4.67g，3.80mL，21.0mmol，1.05当量)。将反应混合物在0℃下再搅拌30min，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。将所
得的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:2→100％EtOAc)纯化残余物，得到从CH2Cl2中结晶
而呈淡黄色固体的TBS-醚23(5.77g，19.3mmol，97％)。23：Rf＝0.16(硅胶，EtOAc)；m.p.＝
166-167℃(CH2Cl2)；FT-IR(纯净)νmax＝3132,3051,2955,2929,2885,2857,2741,1603,
1578,1560,1493,1463,1440,1306,1272,1259,1197,1162,1035,941,885,838,813,780cm
-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.88(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(br s,1H),7.90(d,
J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.4Hz,
1H),1.04(s,9H),0.24(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝149.7,139.1,136.8,135.8,
134.0,128.9,122.6,122.4,114.8,112.1,111.6,25.9,18.4,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：
C17H23N2OSi+[M+H]+的质量计算值：299.1574；实测值：299.1566。
[0824]
[0825] N-甲氧基羰基-β-咔啉24：在0℃下，向搅拌的叔丁基二甲基甲硅烷基醚23(5.04g，16.9mmol，1.0当量)的THF(60mL)溶液中添加KHMDS(17.7mL，1.0M溶于甲苯中，17.7mmol，
1.05当量)。将反应混合物在该温度下搅拌30min，然后在该温度下添加ClCO2Me(1.76g，
1.45mL，18.6mmol，1.1当量)。将所得的混合物在0℃下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶
液(30mL)猝灭。对有机层进行分离，并且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将有机层合并，经
Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4→1:1)纯化所得的残余物，得到呈黄色固体的N-甲氧基羰基-β-咔啉24(5.88g，16.5mmol，98％)。24：Rf＝
0.41(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；m.p.＝64-66℃(EtOAc)；FT-IR(纯净)νmax＝3040,2955,
2930,2886,2857,1734,1595,1567,1484,1468,1441,1427,1355,1318,1290,1247,1197,
-1 1
1162,1062,1031,937,895,832,780cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.50(br s,1H),8.56
(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(br s,1H),7.77(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),
7.11(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.14(s,3H),1.02(s,9H),0.24(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝152.4,152.3,143.2,138.5,135.1,133.7,132.0,125.1,122.9,117.3,114.1,
+ +
111.3,54.0,25.8,18.4,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)：C19H25N2O3Si [M+H] 的质量计算值：
357.1629；实测值：357.1630。
1.05当量)。将反应混合物在该温度下搅拌30min，然后在该温度下添加ClCO2Me(1.76g，
1.45mL，18.6mmol，1.1当量)。将所得的混合物在0℃下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶
液(30mL)猝灭。对有机层进行分离，并且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将有机层合并，经
Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4→1:1)纯化所得的残余物，得到呈黄色固体的N-甲氧基羰基-β-咔啉24(5.88g，16.5mmol，98％)。24：Rf＝
0.41(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)；m.p.＝64-66℃(EtOAc)；FT-IR(纯净)νmax＝3040,2955,
2930,2886,2857,1734,1595,1567,1484,1468,1441,1427,1355,1318,1290,1247,1197,
-1 1
1162,1062,1031,937,895,832,780cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.50(br s,1H),8.56
(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(br s,1H),7.77(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),
7.11(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.14(s,3H),1.02(s,9H),0.24(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝152.4,152.3,143.2,138.5,135.1,133.7,132.0,125.1,122.9,117.3,114.1,
+ +
111.3,54.0,25.8,18.4,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)：C19H25N2O3Si [M+H] 的质量计算值：
357.1629；实测值：357.1630。
[0826]
[0827] 碘咔啉6：在-78℃下，向搅拌的β-咔啉24(494mg，1.39mmol，1.0当量)的THF(8mL)溶液中添加新鲜制备的TMPMgCl·LiCl(5.60mL，1.0M溶于THF中，5.60mmol，4.0当量)
(Krasovskiy等人，2006b)。使所得的浅红色溶液升温至25℃，并且搅拌4h。然后使反应混合物冷却回-78℃，接着缓慢添加I2溶液(6.95mL，1.0M溶于THF中，6.95mmol，5.0当量)。使反应混合物在30min内升温至0℃，然后将其用饱和Na2S2O3水溶液(15mL)猝灭。添加EtOAc
(20mL)并使两层分离。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15→1:10)纯化所得的残余物，得到
呈无色油状物的碘咔啉6(559mg，1.15mmol，83％)。6：Rf＝0.51(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；
FT-IR(纯净)νmax＝3041,2953,2929,2885,2857,1742,1622,1584,1540,1473,1437,1418,
1397,1335,1304,1241,1218,1202,1162,1046,947,894,833,802,780,734cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,1H),
7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.10(s,3H),1.02(s,9H),0.23(s,6H)
ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝152.8,151.3,143.7,139.0,135.4,134.7,124.3,123.7,
116.4,113.7,111.3,105.1,54.1,25.8,18.4,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：C19H24IN2O3Si+[M+
H]+的质量计算值：483.0595；实测值：483.0585。
(Krasovskiy等人，2006b)。使所得的浅红色溶液升温至25℃，并且搅拌4h。然后使反应混合物冷却回-78℃，接着缓慢添加I2溶液(6.95mL，1.0M溶于THF中，6.95mmol，5.0当量)。使反应混合物在30min内升温至0℃，然后将其用饱和Na2S2O3水溶液(15mL)猝灭。添加EtOAc
(20mL)并使两层分离。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，并将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15→1:10)纯化所得的残余物，得到
呈无色油状物的碘咔啉6(559mg，1.15mmol，83％)。6：Rf＝0.51(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；
FT-IR(纯净)νmax＝3041,2953,2929,2885,2857,1742,1622,1584,1540,1473,1437,1418,
1397,1335,1304,1241,1218,1202,1162,1046,947,894,833,802,780,734cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,1H),
7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.10(s,3H),1.02(s,9H),0.23(s,6H)
ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝152.8,151.3,143.7,139.0,135.4,134.7,124.3,123.7,
116.4,113.7,111.3,105.1,54.1,25.8,18.4,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：C19H24IN2O3Si+[M+
H]+的质量计算值：483.0595；实测值：483.0585。
[0828]
[0829] 苯甲酸盐26：在0℃下，向搅拌的葡萄烯糖25(Tanaka等人，2010)(13.5g，50.0mmol，1.0当量)的CH2Cl2(250mL)溶液中顺序添加Et3N(5.56g，7.66mL，55.0mmol，1.1当量)和苯甲酰氯(7.38g，6.10mL，52.5mmol，1.05当量)。将混合物在同一温度下搅拌30min，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。
将有机层合并，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20→
1:12)纯化所得的残余物，得到呈白色泡沫体的苯甲酸盐26(18.2g，48.6mmol，97％)。26：Rf＝0.58(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-74.6(c＝0.2,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3061,2983,2935,2872,1721,1646,1602,1509,1451,1387,1334,1315,1266,1249,1176,
1111,1069,1027,1000,952,856,817,748,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.05-7.99
(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.72(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.46-7.41
(m,4H),7.39(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.47(dd,J＝6.2,1.4Hz,1H),5.40(dd,J＝7.5,
5.7Hz,1H),4.96(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),4.83(d,J＝12.2Hz,1H),4.75(d,J＝12.2Hz,1H),
4.28-4.23(m,1H),4.21(quint,J＝6.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝165.7,145.1,135.8,133.4,133.3,133.1,130.0,129.9,128.6,128.3,128.0,
127.8,126.6,126.1,125.9,125.9,100.0,72.9,72.9,72.3,70.3,16.8ppm。HRMS(ESI-
TOF)：C24H22O4Na+[M+Na]+的质量计算值：397.1410；实测值：397.1398。
将有机层合并，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20→
1:12)纯化所得的残余物，得到呈白色泡沫体的苯甲酸盐26(18.2g，48.6mmol，97％)。26：Rf＝0.58(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-74.6(c＝0.2,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3061,2983,2935,2872,1721,1646,1602,1509,1451,1387,1334,1315,1266,1249,1176,
1111,1069,1027,1000,952,856,817,748,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.05-7.99
(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.72(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.46-7.41
(m,4H),7.39(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.47(dd,J＝6.2,1.4Hz,1H),5.40(dd,J＝7.5,
5.7Hz,1H),4.96(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),4.83(d,J＝12.2Hz,1H),4.75(d,J＝12.2Hz,1H),
4.28-4.23(m,1H),4.21(quint,J＝6.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝165.7,145.1,135.8,133.4,133.3,133.1,130.0,129.9,128.6,128.3,128.0,
127.8,126.6,126.1,125.9,125.9,100.0,72.9,72.9,72.3,70.3,16.8ppm。HRMS(ESI-
TOF)：C24H22O4Na+[M+Na]+的质量计算值：397.1410；实测值：397.1398。
[0830]
[0831] 邻硝基苄基-β-吡喃糖苷醇27：向搅拌的苯甲酸盐26(9.45g，25.2mmol，1.0当量)的CH2Cl2(60mL)溶液中顺序添加丙酮(11.9g，15.0mL，204mmol，8.0当量)、NaHCO3(53.0g，
631mmol，25当量)和H2O(45mL)，然后缓慢添加 (38.8g，126mmol，5.0当量)。将混合
物剧烈搅拌4h直至不存在原料(TLC)。将反应混合物分配在H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)中。
将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。合并有机层并且在真空下蒸发挥发物。将
如此获得的粗制环氧化物溶解于THF(100mL)中，然后在搅拌下添加邻硝基苄基醇(11.6g，
75.5mmol，3.0当量)和 分子筛(50g)。使所得的混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在
该温度下缓慢添加ZnCl2溶液(38.0mL，1.0M溶于THF中，38.0mmol，1.5当量)。使反应混合物在4h内升温至25℃并然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。使所得的混合物过滤通过
层，并分配在H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×
60mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:7→1:3)纯化如此获得的残余物，得到呈白色固体的醇27(7.41g，
13.6mmol，54％)。27：Rf＝0.16(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；m.p.＝132-134℃(CH2Cl2)；[α]
20D＝-36.4(c＝0.5,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3498,3059,2982,2924,2857,1722,1602,
1578,1523,1450,1340,1314,1266,1171,1113,1080,1068,1037,1026,979,942,901,857,
819,790,753,728,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.08(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.98-
7.92(m,2H),7.89-7.84(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.67(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.64-7.60
(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.37(m,4H),7.29-7.26(m,1H),5.29
(d,J＝14.6Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.94(d,J＝11.9Hz,1H),4.88(d,J＝11.9Hz,1H),
4.53(d,J＝7.7Hz,1H),3.82(dd,J＝9.1,7.7Hz,1H),3.75(t,J＝9.2Hz,1H),3.64(dq,J＝
9.7,6.2Hz,1H),2.49(s,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝165.6,
147.5,135.6,134.0,133.9,133.4,133.3,133.0,129.9,129.8,129.3,128.6,128.5,
128.3,128.0,127.8,127.0,126.1,126.1,125.9,124.8,102.5,81.3,75.2,75.0,74.7,
+ +
70.7,68.2,17.6ppm。HRMS(ESI-TOF)：C31H29NO8Na [M+Na]的质量计算值：566.1785；实测
值：566.1763。
631mmol，25当量)和H2O(45mL)，然后缓慢添加 (38.8g，126mmol，5.0当量)。将混合
物剧烈搅拌4h直至不存在原料(TLC)。将反应混合物分配在H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)中。
将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。合并有机层并且在真空下蒸发挥发物。将
如此获得的粗制环氧化物溶解于THF(100mL)中，然后在搅拌下添加邻硝基苄基醇(11.6g，
75.5mmol，3.0当量)和 分子筛(50g)。使所得的混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在
该温度下缓慢添加ZnCl2溶液(38.0mL，1.0M溶于THF中，38.0mmol，1.5当量)。使反应混合物在4h内升温至25℃并然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭。使所得的混合物过滤通过
层，并分配在H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×
60mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:7→1:3)纯化如此获得的残余物，得到呈白色固体的醇27(7.41g，
13.6mmol，54％)。27：Rf＝0.16(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；m.p.＝132-134℃(CH2Cl2)；[α]
20D＝-36.4(c＝0.5,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3498,3059,2982,2924,2857,1722,1602,
1578,1523,1450,1340,1314,1266,1171,1113,1080,1068,1037,1026,979,942,901,857,
819,790,753,728,710cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.08(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.98-
7.92(m,2H),7.89-7.84(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.67(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.64-7.60
(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.37(m,4H),7.29-7.26(m,1H),5.29
(d,J＝14.6Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.94(d,J＝11.9Hz,1H),4.88(d,J＝11.9Hz,1H),
4.53(d,J＝7.7Hz,1H),3.82(dd,J＝9.1,7.7Hz,1H),3.75(t,J＝9.2Hz,1H),3.64(dq,J＝
9.7,6.2Hz,1H),2.49(s,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝165.6,
147.5,135.6,134.0,133.9,133.4,133.3,133.0,129.9,129.8,129.3,128.6,128.5,
128.3,128.0,127.8,127.0,126.1,126.1,125.9,124.8,102.5,81.3,75.2,75.0,74.7,
+ +
70.7,68.2,17.6ppm。HRMS(ESI-TOF)：C31H29NO8Na [M+Na]的质量计算值：566.1785；实测
值：566.1763。
[0832]
[0833] 叔丁基二甲基甲硅烷基醚28：在0℃下，向搅拌的醇27(1.59g，2.93mmol，1.0当量)的CH2Cl2(30mL)溶液中添加Et3N(326mg，0.449mL，3.23mmol，1.1当量)和TBSOTf(812mg，
0.661mL，3.07mmol，1.05当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后将其用饱和NaHCO3
水溶液(20mL)猝灭。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经
Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。如此获得的粗制TBS-醚28无需进一步纯化即用于下一步骤。
28：Rf＝0.56(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-67.0(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3060,2954,2929,2894,2856,1725,1602,1578,1525,1472,1462,1451,1387,1340,1264,
-1 1
1168,1112,1093,1068,1042,1026,987,940,902,856,838,817,780,729,710cm ；H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.81(m,
2H),7.69-7.66(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝
8.4Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝
8.4Hz,1H),5.30(d,J＝15.3Hz,1H),5.18-5.11(m,2H),4.94(d,J＝11.4Hz,1H),4.75(d,J
＝11.4Hz,1H),4.55(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(t,J＝8.1Hz,1H),3.74(t,J＝9.0Hz,1H),
3.67-3.58(m,1H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)ppm；13C
NMR(CDCl3,151MHz)δ＝165.6,147.0,135.6,134.8,133.8,133.2,133.2,132.9,129.7,
129.6,129.3,128.4,128.1,128.0,128.0,127.7,126.6,126.0,125.9,125.7,124.8,
103.3,83.4,75.7,75.7,75.5,70.5,68.1,26.1,18.3,17.6,-4.0,-4.0ppm。HRMS(ESI-
TOF)：C37H43NO8SiNa+[M+Na]+的质量计算值：680.2650；实测值：680.2626。
0.661mL，3.07mmol，1.05当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后将其用饱和NaHCO3
水溶液(20mL)猝灭。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经
Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。如此获得的粗制TBS-醚28无需进一步纯化即用于下一步骤。
28：Rf＝0.56(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-67.0(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3060,2954,2929,2894,2856,1725,1602,1578,1525,1472,1462,1451,1387,1340,1264,
-1 1
1168,1112,1093,1068,1042,1026,987,940,902,856,838,817,780,729,710cm ；H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.81(m,
2H),7.69-7.66(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝
8.4Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝
8.4Hz,1H),5.30(d,J＝15.3Hz,1H),5.18-5.11(m,2H),4.94(d,J＝11.4Hz,1H),4.75(d,J
＝11.4Hz,1H),4.55(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(t,J＝8.1Hz,1H),3.74(t,J＝9.0Hz,1H),
3.67-3.58(m,1H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)ppm；13C
NMR(CDCl3,151MHz)δ＝165.6,147.0,135.6,134.8,133.8,133.2,133.2,132.9,129.7,
129.6,129.3,128.4,128.1,128.0,128.0,127.7,126.6,126.0,125.9,125.7,124.8,
103.3,83.4,75.7,75.7,75.5,70.5,68.1,26.1,18.3,17.6,-4.0,-4.0ppm。HRMS(ESI-
TOF)：C37H43NO8SiNa+[M+Na]+的质量计算值：680.2650；实测值：680.2626。
[0834]
[0835] 仲醇29：在25℃下，向搅拌的粗制TBS-醚苯甲酸酯28(1.95g，2.96mmol，1.0当量)的MeOH(35mL)溶液中添加NaOMe(1.60g，29.6mmol，10.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌
24h，然后用饱和NH4Cl水溶液(40mL)猝灭。将反应混合物真空浓缩并分配在CH2Cl2(50mL)和
H2O(50mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。如此获得的粗制仲醇29无需进一步纯化即用于下一步骤。29：Rf＝
0.36(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-26.4(c＝2.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3469,
3057,2953,2928,2895,2855,1613,1578,1525,1472,1462,1447,1357,1340,1306,1250,
1158,1145,1105,1067,1013,938,895,855,837,816,778,754,728cm-1；1H NMR(CDCl3,
600MHz)δ＝8.11(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.82(m,3H),7.81
(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.52-7.46(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),5.27(d,J＝15.4Hz,
1H),5.14(d,J＝12.1Hz,1H),5.10(d,J＝15.3Hz,1H),4.83(d,J＝12.1Hz,1H),4.45(d,J＝
7.6Hz,1H),3.69(dd,J＝8.9,7.6Hz,1H),3.37(t,J＝8.9Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),3.29-
3.22(m,1H),1.89(d,J＝2.6Hz,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(s,9H),0.17(s,3H),0.10
13
(s,3H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝147.1,136.2,134.8,133.7,133.5,133.2,129.3,
128.8,128.1,128.0,127.9,126.7,126.5,126.2,125.6,124.8,103.2,86.1,75.8,75.4,
75.3,71.8,67.9,26.1,18.3,17.8,-3.9,-4.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C30H39NO7SiNa+[M+Na]+
的质量计算值：576.2388；实测值：576.2379。
24h，然后用饱和NH4Cl水溶液(40mL)猝灭。将反应混合物真空浓缩并分配在CH2Cl2(50mL)和
H2O(50mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。如此获得的粗制仲醇29无需进一步纯化即用于下一步骤。29：Rf＝
0.36(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-26.4(c＝2.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3469,
3057,2953,2928,2895,2855,1613,1578,1525,1472,1462,1447,1357,1340,1306,1250,
1158,1145,1105,1067,1013,938,895,855,837,816,778,754,728cm-1；1H NMR(CDCl3,
600MHz)δ＝8.11(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.82(m,3H),7.81
(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.52-7.46(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),5.27(d,J＝15.4Hz,
1H),5.14(d,J＝12.1Hz,1H),5.10(d,J＝15.3Hz,1H),4.83(d,J＝12.1Hz,1H),4.45(d,J＝
7.6Hz,1H),3.69(dd,J＝8.9,7.6Hz,1H),3.37(t,J＝8.9Hz,1H),3.35-3.29(m,1H),3.29-
3.22(m,1H),1.89(d,J＝2.6Hz,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),0.92(s,9H),0.17(s,3H),0.10
13
(s,3H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝147.1,136.2,134.8,133.7,133.5,133.2,129.3,
128.8,128.1,128.0,127.9,126.7,126.5,126.2,125.6,124.8,103.2,86.1,75.8,75.4,
75.3,71.8,67.9,26.1,18.3,17.8,-3.9,-4.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C30H39NO7SiNa+[M+Na]+
的质量计算值：576.2388；实测值：576.2379。
[0836]
[0837] 酮30：在0℃下，向搅拌的粗制仲醇29(1.90g，约2.75mmol，1.0当量)的CH2Cl2(30mL)溶液中添加DMP(1.39g，3.27mmol，1.2当量)。使反应混合物升温至25℃并搅拌1h，然后在搅拌下顺序添加NaHCO3(10mL)和Na2S2O3(10mL)的饱和水溶液。接着将有机层分离，并
且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15→1:10)纯化残余物，得到呈白色泡沫体的酮30
(1.44g，2.61mmol，89％，三步得自27)。30：Rf＝0.54(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+
30.6(c＝1.5,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3058,2952,2929,2887,2856,1741,1614,1578,
1525,1471,1462,1446,1407,1359,1340,1303,1251,1163,1106,1066,1007,894,857,837,
817,780,755,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.89(dd,J
＝7.9,1.3Hz,1H),7.86-7.81(m,4H),7.65(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,
1.7Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.13(d,J＝15.3Hz,1H),5.05(d,J
＝10.9Hz,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(d,J＝10.9Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),3.97
(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(s,9H),0.08(s,3H),0.05(s,3H)ppm
；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝203.2,147.0,134.9,134.4,133.9,133.4,133.3,129.1,
128.2,128.2,128.1,127.8,127.4,126.6,126.2,126.1,124.9,103.1,84.7,77.2,74.1,
73.8,68.0,25.9,18.3,14.5,-4.2,-4.4ppm。HRMS(ESI-TOF)：C30H37NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：574.2232；实测值：574.2214。
且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。然后通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15→1:10)纯化残余物，得到呈白色泡沫体的酮30
(1.44g，2.61mmol，89％，三步得自27)。30：Rf＝0.54(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+
30.6(c＝1.5,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3058,2952,2929,2887,2856,1741,1614,1578,
1525,1471,1462,1446,1407,1359,1340,1303,1251,1163,1106,1066,1007,894,857,837,
817,780,755,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.89(dd,J
＝7.9,1.3Hz,1H),7.86-7.81(m,4H),7.65(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,
1.7Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.13(d,J＝15.3Hz,1H),5.05(d,J
＝10.9Hz,1H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.76(d,J＝10.9Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),3.97
(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(s,9H),0.08(s,3H),0.05(s,3H)ppm
；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝203.2,147.0,134.9,134.4,133.9,133.4,133.3,129.1,
128.2,128.2,128.1,127.8,127.4,126.6,126.2,126.1,124.9,103.1,84.7,77.2,74.1,
73.8,68.0,25.9,18.3,14.5,-4.2,-4.4ppm。HRMS(ESI-TOF)：C30H37NO7SiNa+[M+Na]+的质量计算值：574.2232；实测值：574.2214。
[0838]
[0839] 双-(甲硫基)-缩酮30a-SI：在-20℃下，向搅拌的酮30(3.64g，6.61mmol，1.0当量)的甲苯(60mL)溶液中顺序添加TMSSMe(1.98g，2.34mL，16.5mmol，2.5当量)和TMSOTf
(2.22g，1.80mL，9.95mmol，1.5当量)，并且使反应混合物升温至0℃。在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(5.0mL，约5.0mmol)，并且在同一温度下搅拌所得的混合物30min，然后将其
用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将有机
层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20→1:
15)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的双-(甲硫基)-缩酮30a-SI(2.54g，4.03mmol，
61％)。30a-SI：Rf＝0.61(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+38(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3056,2952,2926,2883,2855,1613,1603,1577,1524,1471,1462,1444,1359,
1339,1305,1252,1155,1114,1090,1073,1056,1010,873,857,837,814,779,755,728cm-1；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.10(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.79
(m,4H),7.67-7.63(m,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.43(t,J＝
8.1Hz,1H),5.27(d,J＝15.5Hz,1H),5.09(d,J＝15.5Hz,1H),5.04(q,J＝11.0Hz,2H),4.46
(d,J＝7.5Hz,1H),4.32(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),3.77(q,J＝6.4Hz,1H),3.53(d,J＝8.7Hz,
1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(s,9H),0.09(s,3H),0.05(s,
3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝147.0,136.2,135.0,133.7,133.3,132.9,129.5,
128.1,127.9,127.8,127.8,126.1,126.1,125.8,125.8,124.7,104.2,87.9,77.1,76.6,
74.7,67.8,66.0,26.1,18.3,16.4,13.7,12.7,-3.8ppm。HRMS(ESI-TOF)：C32H43NO6S2SiNa+
[M+Na]+的质量计算值：652.2193；实测值：652.2189。
(2.22g，1.80mL，9.95mmol，1.5当量)，并且使反应混合物升温至0℃。在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(5.0mL，约5.0mmol)，并且在同一温度下搅拌所得的混合物30min，然后将其
用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将有机
层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:20→1:
15)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的双-(甲硫基)-缩酮30a-SI(2.54g，4.03mmol，
61％)。30a-SI：Rf＝0.61(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+38(c＝1.0,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3056,2952,2926,2883,2855,1613,1603,1577,1524,1471,1462,1444,1359,
1339,1305,1252,1155,1114,1090,1073,1056,1010,873,857,837,814,779,755,728cm-1；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.10(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.86-7.79
(m,4H),7.67-7.63(m,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.43(t,J＝
8.1Hz,1H),5.27(d,J＝15.5Hz,1H),5.09(d,J＝15.5Hz,1H),5.04(q,J＝11.0Hz,2H),4.46
(d,J＝7.5Hz,1H),4.32(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),3.77(q,J＝6.4Hz,1H),3.53(d,J＝8.7Hz,
1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(s,9H),0.09(s,3H),0.05(s,
3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝147.0,136.2,135.0,133.7,133.3,132.9,129.5,
128.1,127.9,127.8,127.8,126.1,126.1,125.8,125.8,124.7,104.2,87.9,77.1,76.6,
74.7,67.8,66.0,26.1,18.3,16.4,13.7,12.7,-3.8ppm。HRMS(ESI-TOF)：C32H43NO6S2SiNa+
[M+Na]+的质量计算值：652.2193；实测值：652.2189。
[0840]
[0841] 腈31和4-epi-31：在0℃下，向搅拌的双-(甲硫基)-缩酮30a-SI(1.13g，1.79mmol，1.0当量)的CH2Cl2(20mL)溶液中顺序添加TMSCN(634mg，0.800mL，6.41mmol，3.5当量)和
SnCl4(2.68mL，1.0M溶于CH2Cl2中，2.68mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。使反应混合物过滤通过 层并分配在CH2Cl2
(40mL)和H2O(40mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15→1:10)纯化残余物，得到呈白色泡沫体的腈31和4-epi-31的混合物(946mg，1.55mmol，87％，约9:1dr)。
31：Rf＝0.57(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+2.0(c＝0.6,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3059,2953,2928,2885,2856,2234,1697,1612,1578,1525,1471,1462,1442,1386,1361,
1340,1304,1253,1142,1107,1095,1071,1044,1008,962,938,899,854,838,817,780,755,
729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.3Hz,
1H),7.87-7.82(m,4H),7.68-7.63(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.45(t,J
＝7.6Hz,1H),5.25(d,J＝15.3Hz,1H),5.09(d,J＝15.3Hz,1H),5.10-5.04(m,2H),4.47(d,
J＝7.5Hz,1H),4.14(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),3.98(q,J＝6.2Hz,1H),3.91(d,J＝8.8Hz,
1H),2.43(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)ppm；13C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝147.0,134.9,134.4,133.8,133.3,133.2,129.3,128.2,128.2,128.1,
127.8,127.1,126.2,126.2(2C),124.8,117.1,104.2,86.7,76.5,72.9,72.6,68.1,53.0,
26.0,18.3,16.8,16.1,-3.9,-4.0ppm。HRMS(ESI-TOF)：C32H40N2O6SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：631.2269；实测值：631.2289。4-epi-31：Rf＝0.54(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+
60.5(c＝0.4,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3057,2953,2927,2856,2236,1603,1577,1525,
1471,1462,1447,1360,1340,1304,1254,1167,1154,1112,1089,1051,1009,894,857,838,
816,780,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.94(dd,J＝
7.9,1.3Hz,1H),7.89-7.79(m,4H),7.68(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.53-7.40(m,4H),5.30-
5.08(m,4H),4.47(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(dd,J＝9.0,7.6Hz,1H),3.61-3.48(m,2H),2.36
(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),0.83(s,9H),0.07(s,3H),0.01(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝147.0,135.6,134.5,133.9,133.4,132.9,129.4,128.2,128.1,128.0,127.8,
126.2,125.9,125.1,124.8,124.7,115.0,103.4,86.6,76.8,74.9,73.9,68.1,54.9,26.0,
18.2,16.9,16.1,-4.0,-4.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C32H40N2O6SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：
631.2269；实测值：631.2265。
SnCl4(2.68mL，1.0M溶于CH2Cl2中，2.68mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。使反应混合物过滤通过 层并分配在CH2Cl2
(40mL)和H2O(40mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:15→1:10)纯化残余物，得到呈白色泡沫体的腈31和4-epi-31的混合物(946mg，1.55mmol，87％，约9:1dr)。
31：Rf＝0.57(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+2.0(c＝0.6,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3059,2953,2928,2885,2856,2234,1697,1612,1578,1525,1471,1462,1442,1386,1361,
1340,1304,1253,1142,1107,1095,1071,1044,1008,962,938,899,854,838,817,780,755,
729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.3Hz,
1H),7.87-7.82(m,4H),7.68-7.63(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.45(t,J
＝7.6Hz,1H),5.25(d,J＝15.3Hz,1H),5.09(d,J＝15.3Hz,1H),5.10-5.04(m,2H),4.47(d,
J＝7.5Hz,1H),4.14(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),3.98(q,J＝6.2Hz,1H),3.91(d,J＝8.8Hz,
1H),2.43(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)ppm；13C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝147.0,134.9,134.4,133.8,133.3,133.2,129.3,128.2,128.2,128.1,
127.8,127.1,126.2,126.2(2C),124.8,117.1,104.2,86.7,76.5,72.9,72.6,68.1,53.0,
26.0,18.3,16.8,16.1,-3.9,-4.0ppm。HRMS(ESI-TOF)：C32H40N2O6SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：631.2269；实测值：631.2289。4-epi-31：Rf＝0.54(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+
60.5(c＝0.4,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3057,2953,2927,2856,2236,1603,1577,1525,
1471,1462,1447,1360,1340,1304,1254,1167,1154,1112,1089,1051,1009,894,857,838,
816,780,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.11(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.94(dd,J＝
7.9,1.3Hz,1H),7.89-7.79(m,4H),7.68(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.53-7.40(m,4H),5.30-
5.08(m,4H),4.47(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(dd,J＝9.0,7.6Hz,1H),3.61-3.48(m,2H),2.36
(s,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),0.83(s,9H),0.07(s,3H),0.01(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝147.0,135.6,134.5,133.9,133.4,132.9,129.4,128.2,128.1,128.0,127.8,
126.2,125.9,125.1,124.8,124.7,115.0,103.4,86.6,76.8,74.9,73.9,68.1,54.9,26.0,
18.2,16.9,16.1,-4.0,-4.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C32H40N2O6SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：
631.2269；实测值：631.2265。
[0842]
[0843] 仲醇9：在0℃下，向搅拌的腈31(1.21g，1.99mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中顺序添加NH4F(740mg，20.0mmol，10.0当量)和新鲜制备的TBAF溶液(Fürstner&Weintritt，
1998)(10.0mL，1.0M溶于THF中，10.0mmol，5.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后将其用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10→1:3)纯化如此获得的残余物，得到呈白色泡沫体的仲醇9(934mg，
1.89mmol，95％)。9：Rf＝0.20(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+18.5(c＝1.0,CHCl3)；
FT-IR(纯净)νmax＝3496,3057,2990,2927,2869,2235,1691,1613,1577,1524,1441,1362,
1340,1272,1174,1124,1091,1043,1013,960,936,895,858,820,790,755,729cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.88-7.82(m,4H),7.80(d,J＝7.8Hz,
1H),7.64(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.46(t,
J＝8.0Hz,1H),5.23(d,J＝14.6Hz,1H),5.10(dd,J＝15.2,11.1Hz,2H),5.07(d,J＝
14.6Hz,1H),4.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.97(q,J＝6.2Hz,1H),3.94(d,J＝
9.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.39(d,J＝2.7Hz,1H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝147.5,134.8,133.8,133.6,133.4,133.3,129.3,128.6,128.6,128.2,127.9,
127.5,126.4,126.4,126.3,124.8,117.0,103.4,85.3,76.1,73.1,72.0,68.3,52.8,16.9,
16.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C26H26N2O6SNa+[M+Na]+的质量计算值：517.1404；实测值：
517.1400。
1998)(10.0mL，1.0M溶于THF中，10.0mmol，5.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后将其用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:10→1:3)纯化如此获得的残余物，得到呈白色泡沫体的仲醇9(934mg，
1.89mmol，95％)。9：Rf＝0.20(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝+18.5(c＝1.0,CHCl3)；
FT-IR(纯净)νmax＝3496,3057,2990,2927,2869,2235,1691,1613,1577,1524,1441,1362,
1340,1272,1174,1124,1091,1043,1013,960,936,895,858,820,790,755,729cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.88-7.82(m,4H),7.80(d,J＝7.8Hz,
1H),7.64(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.46(t,
J＝8.0Hz,1H),5.23(d,J＝14.6Hz,1H),5.10(dd,J＝15.2,11.1Hz,2H),5.07(d,J＝
14.6Hz,1H),4.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.97(q,J＝6.2Hz,1H),3.94(d,J＝
9.1Hz,1H),2.47(s,3H),2.39(d,J＝2.7Hz,1H),1.56(d,J＝6.2Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝147.5,134.8,133.8,133.6,133.4,133.3,129.3,128.6,128.6,128.2,127.9,
127.5,126.4,126.4,126.3,124.8,117.0,103.4,85.3,76.1,73.1,72.0,68.3,52.8,16.9,
16.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C26H26N2O6SNa+[M+Na]+的质量计算值：517.1404；实测值：
517.1400。
[0844]
[0845] 二糖腈32：通过共沸去除苯(3×3mL)来对无水AgClO4(920mg，4.44mmol，2.5当量)和SnCl2(844mg，4.45mmol，2.5当量)的混合物进行干燥。然后使盐悬浮于THF(10mL)中，并
且添加粉末状活化 分子筛(2.0g)。将悬浮液在暗处于25℃搅拌15min，然后冷却至-78
℃。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，以允许所有水分被分子筛吸收。在搅拌下，将氟化物107(1.08g，3.91mmol，2.2当量)和仲醇9(880mg，1.78mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液
缓慢添加到该悬浮液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。使反应混合物在12h内缓慢升温至
25℃，用Et2O(15mL)稀释，并且过滤通过 将所得的溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)
和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:8→1:4)纯化所得的残余物，给出呈白色泡沫体的二糖腈32(1.13g，1.51mmol，85％收
率，基于9)。32：Rf＝0.24(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-11.1(c＝0.8,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3058,2965,2933,2299,2234,1690,1648,1578,1525,1440,1421,1381,1363,
1340,1307,1284,1257,1197,1165,1124,1094,1075,1044,992,961,936,915,858,819,
791,755,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.15-8.06(m,1H),8.02-7.89(m,1H),7.88-
7.79(m,4H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.45-7.37(m,1H),5.91-5.75(m,
1H),5.36-5.25(m,2H),5.23-5.00(m,4H),4.96(d,J＝10.6Hz,1H),4.67-3.72(m,10H),
3.18(s,3H),3.14(m,1H),2.46(br s,3H),2.12(d,J＝9.9Hz,1H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),
1.40(t,J＝10.6Hz,1H),1.11(br s,3H),0.91(br s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝
155.1,146.6,134.9,134.4,133.8,133.4,133.3,133.3,129.0,128.6,128.1,127.9,
127.8,127.3,126.5,126.5,126.1,124.5,117.1,116.8,102.4,99.4,87.0,76.4,75.5,
72.8,71.5,68.3,67.7,65.4,60.8,56.6,52.7,47.7,36.2,21.3,20.9,16.8,15.8ppm。HRMS
(ESI-TOF)：C39H47N3O10SNa+[M+Na]+的质量计算值：772.2874；实测值：772.2861。
且添加粉末状活化 分子筛(2.0g)。将悬浮液在暗处于25℃搅拌15min，然后冷却至-78
℃。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，以允许所有水分被分子筛吸收。在搅拌下，将氟化物107(1.08g，3.91mmol，2.2当量)和仲醇9(880mg，1.78mmol，1.0当量)的THF(5mL)溶液
缓慢添加到该悬浮液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。使反应混合物在12h内缓慢升温至
25℃，用Et2O(15mL)稀释，并且过滤通过 将所得的溶液用饱和NaHCO3水溶液(10mL)
和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:8→1:4)纯化所得的残余物，给出呈白色泡沫体的二糖腈32(1.13g，1.51mmol，85％收
率，基于9)。32：Rf＝0.24(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4)；[α]20D＝-11.1(c＝0.8,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3058,2965,2933,2299,2234,1690,1648,1578,1525,1440,1421,1381,1363,
1340,1307,1284,1257,1197,1165,1124,1094,1075,1044,992,961,936,915,858,819,
791,755,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.15-8.06(m,1H),8.02-7.89(m,1H),7.88-
7.79(m,4H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.45-7.37(m,1H),5.91-5.75(m,
1H),5.36-5.25(m,2H),5.23-5.00(m,4H),4.96(d,J＝10.6Hz,1H),4.67-3.72(m,10H),
3.18(s,3H),3.14(m,1H),2.46(br s,3H),2.12(d,J＝9.9Hz,1H),1.55(d,J＝6.2Hz,3H),
1.40(t,J＝10.6Hz,1H),1.11(br s,3H),0.91(br s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝
155.1,146.6,134.9,134.4,133.8,133.4,133.3,133.3,129.0,128.6,128.1,127.9,
127.8,127.3,126.5,126.5,126.1,124.5,117.1,116.8,102.4,99.4,87.0,76.4,75.5,
72.8,71.5,68.3,67.7,65.4,60.8,56.6,52.7,47.7,36.2,21.3,20.9,16.8,15.8ppm。HRMS
(ESI-TOF)：C39H47N3O10SNa+[M+Na]+的质量计算值：772.2874；实测值：772.2861。
[0846]
[0847] 二糖醛7：在-78℃下，向搅拌的二糖腈32(1.04g，1.39mmol，1.0当量)的CH2Cl2(33mL)溶液中添加DIBAL-H(4.15mL，1.0M溶于CH2Cl2中，4.15mmol，3.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌45min，然后将其用酒石酸K/Na水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)的混合物猝
灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:6→1:3)纯化所得的残余物，得到呈白
色泡沫体的二糖醛7(908mg，1.21mmol，87％收率)。7：Rf＝0.33(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；
[α]20D＝-32.8(c＝0.7,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2967,2936,2844,1692,1648,1613,
1577,1525,1439,1364,1340,1307,1282,1257,1197,1146,1124,1100,1060,1033,1017,
963,930,909,858,817,770,754,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.67-9.43(m,1H),
8.08(d,J＝6.2Hz,1H),8.01-7.88(m,1H),7.86-7.77(m,3H),7.73(s,1H),7.59-7.44(m,
3H),7.38(d,J＝6.9Hz,2H),6.00-5.79(m,1H),5.45-5.02(m,5H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),
4.91(d,J＝11.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.62-3.64(m,9H),3.32-3.15(m,1H),3.22(s,3H),
2.28-2.21(m,1H),2.21(br s,3H),1.50-1.40(m,1H),1.44(br s,3H),1.14(br s,3H),
0.95(br s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝196.6,155.3,146.7,135.5,135.1,133.8,
133.4,133.3,133.1,129.1,128.4,128.1,128.0,127.9,126.4,126.3,126.2,125.7,
124.5,116.9,102.0,99.3,83.6,75.7,72.6,71.8,71.7,67.9,67.4,66.2,65.5,60.8,
56.7,47.5,36.3,21.4,20.9,16.7,12.4ppm。HRMS(ESI-TOF)：C39H48N2O11SNa+[M+Na]+的质量计算值：775.2871；实测值：775.2900。
灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:6→1:3)纯化所得的残余物，得到呈白
色泡沫体的二糖醛7(908mg，1.21mmol，87％收率)。7：Rf＝0.33(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；
[α]20D＝-32.8(c＝0.7,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝2967,2936,2844,1692,1648,1613,
1577,1525,1439,1364,1340,1307,1282,1257,1197,1146,1124,1100,1060,1033,1017,
963,930,909,858,817,770,754,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.67-9.43(m,1H),
8.08(d,J＝6.2Hz,1H),8.01-7.88(m,1H),7.86-7.77(m,3H),7.73(s,1H),7.59-7.44(m,
3H),7.38(d,J＝6.9Hz,2H),6.00-5.79(m,1H),5.45-5.02(m,5H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),
4.91(d,J＝11.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.62-3.64(m,9H),3.32-3.15(m,1H),3.22(s,3H),
2.28-2.21(m,1H),2.21(br s,3H),1.50-1.40(m,1H),1.44(br s,3H),1.14(br s,3H),
0.95(br s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝196.6,155.3,146.7,135.5,135.1,133.8,
133.4,133.3,133.1,129.1,128.4,128.1,128.0,127.9,126.4,126.3,126.2,125.7,
124.5,116.9,102.0,99.3,83.6,75.7,72.6,71.8,71.7,67.9,67.4,66.2,65.5,60.8,
56.7,47.5,36.3,21.4,20.9,16.7,12.4ppm。HRMS(ESI-TOF)：C39H48N2O11SNa+[M+Na]+的质量计算值：775.2871；实测值：775.2900。
[0848]
[0849] 偶联产物醇33(两种非对映体，a和b)：在-78℃下，向搅拌的碘咔啉6(602mg，1.25mmol，3.0当量)的THF(10mL)溶液中缓慢添加t-BuLi(1.47mL，1.7M溶于己烷中，
2.50mmol，6.0当量)。将如此获得的深色溶液在该温度下再搅拌30min，然后缓慢添加醛7
(314mg，0.417mmol，1.0当量)的THF(3.5mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后在30min内升温至-35℃，接着将其在-78℃下用AcOH(180mg，0.176mL，3.0mmol，7.2当量)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(15mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(7mL)处理。将有机层分离，
并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:12→1:3)纯化所得的残余物，给出偶联产物醇33，即呈
褐色泡沫体的非对映体混合物(397mg，0.358mmol，86％收率，基于7，约1:1dr，不合逻辑)。
33a(较低极性)：Rf＝0.33(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；[α]20D＝-28.3(c＝0.6,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3379,3057,2956,2930,2858,1726,1695,1578,1566,1526,1487,1462,1442,
1382,1363,1341,1278,1259,1200,1166,1124,1067,970,884,838,825,812,782,730cm-1；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.83(br s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(br s,2H),7.96(d,
J＝5.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.54
(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.36(m,4H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-6.91(m,
2H),6.81(s,1H),5.86-5.76(m,1H),5.38(d,J＝15.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.29(q,J＝
6.3Hz,1H),5.26-5.14(m,2H),5.14-5.04(m,2H),4.80-3.99(m,9H),3.78(s,3H),3.69-
3.60(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.08(s,3H),2.44(s,3H),2.13(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),
1.61(d,J＝6.3Hz,3H),1.44-1.37(m,1H),1.07-1.06(m,12H),0.89(br s,3H),0.27(s,6H)
13
ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝157.0,155.2,149.9,146.7,138.9,138.1,136.3,135.7,
135.5,133.7,133.3,133.1,132.8,130.5,129.4,128.1,128.0,127.7,127.6,126.2,
126.0,125.9,125.7,125.1,124.5,123.0,122.2,116.9,115.6,112.8,111.3,102.4,99.6,
85.9,79.2,75.5,74.1,72.7,71.6,67.9,67.5,65.5,62.1,60.8,56.7,55.7,47.5,36.4,
+ +
25.9,21.3,20.9,18.4,18.0,13.1,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：C58H73N4O14SSi [M+H]的质量
计算值：1109.4608；实测值：1109.4608。33b(较高极性)：Rf＝0.28(硅胶，EtOAc:己烷＝1:
3)；[α]20D＝-4.7(c＝0.3,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3374,3055,2956,2929,2857,1727,
1695,1579,1566,1526,1487,1463,1442,1364,1341,1275,1200,1125,1075,964,938,893,
-1 1
858,838,782,750,730cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.90(br s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,
1H),8.11-8.01(m,2H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.61
(t,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.42-7.34(m,2H),6.98(br d,J＝8.4Hz,1H),6.89
(br s,1H),6.59(s,1H),5.83(ddt,J＝16.1,10.5,5.3Hz,1H),5.36(br s,1H),5.30(d,J＝
15.6Hz,1H),5.27-5.16(m,1H),5.15-4.95(m,4H),4.85(br d,J＝11.7Hz,1H),4.73-4.04
(m,8H),4.01(q,J＝6.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.24-3.10(m,1H),3.18(s,3H),2.61(s,3H),
2.23(br d,J＝12.7Hz,1H),1.42-1.34(m,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.10(br s,3H),
1.03(s,9H),0.90(br s,3H),0.23(s,3H),0.22(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝
156.4,155.2,149.9,146.6,139.4,138.1,136.7,135.9,135.8,133.7,133.5,133.3,
132.9,130.8,129.3,129.0,128.0,127.8,127.6,126.2,125.9,125.6,125.4,124.6,
124.4,122.9,122.3,116.8,115.3,112.6,111.2,102.4,99.6,84.7,82.2,78.7,74.7,
72.5,71.7,67.9,67.5,65.5,60.8,60.7,56.7,55.6,47.5,36.3,25.9,21.3,20.9,18.4,
16.4,15.2,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：C58H72N4O14SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：1131.4427；
实测值：1131.4410。
2.50mmol，6.0当量)。将如此获得的深色溶液在该温度下再搅拌30min，然后缓慢添加醛7
(314mg，0.417mmol，1.0当量)的THF(3.5mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后在30min内升温至-35℃，接着将其在-78℃下用AcOH(180mg，0.176mL，3.0mmol，7.2当量)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(15mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(7mL)处理。将有机层分离，
并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:12→1:3)纯化所得的残余物，给出偶联产物醇33，即呈
褐色泡沫体的非对映体混合物(397mg，0.358mmol，86％收率，基于7，约1:1dr，不合逻辑)。
33a(较低极性)：Rf＝0.33(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；[α]20D＝-28.3(c＝0.6,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3379,3057,2956,2930,2858,1726,1695,1578,1566,1526,1487,1462,1442,
1382,1363,1341,1278,1259,1200,1166,1124,1067,970,884,838,825,812,782,730cm-1；
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.83(br s,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(br s,2H),7.96(d,
J＝5.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.54
(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.36(m,4H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-6.91(m,
2H),6.81(s,1H),5.86-5.76(m,1H),5.38(d,J＝15.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.29(q,J＝
6.3Hz,1H),5.26-5.14(m,2H),5.14-5.04(m,2H),4.80-3.99(m,9H),3.78(s,3H),3.69-
3.60(m,1H),3.28-3.15(m,1H),3.08(s,3H),2.44(s,3H),2.13(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),
1.61(d,J＝6.3Hz,3H),1.44-1.37(m,1H),1.07-1.06(m,12H),0.89(br s,3H),0.27(s,6H)
13
ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝157.0,155.2,149.9,146.7,138.9,138.1,136.3,135.7,
135.5,133.7,133.3,133.1,132.8,130.5,129.4,128.1,128.0,127.7,127.6,126.2,
126.0,125.9,125.7,125.1,124.5,123.0,122.2,116.9,115.6,112.8,111.3,102.4,99.6,
85.9,79.2,75.5,74.1,72.7,71.6,67.9,67.5,65.5,62.1,60.8,56.7,55.7,47.5,36.4,
+ +
25.9,21.3,20.9,18.4,18.0,13.1,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：C58H73N4O14SSi [M+H]的质量
计算值：1109.4608；实测值：1109.4608。33b(较高极性)：Rf＝0.28(硅胶，EtOAc:己烷＝1:
3)；[α]20D＝-4.7(c＝0.3,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3374,3055,2956,2929,2857,1727,
1695,1579,1566,1526,1487,1463,1442,1364,1341,1275,1200,1125,1075,964,938,893,
-1 1
858,838,782,750,730cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.90(br s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,
1H),8.11-8.01(m,2H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.81-7.75(m,2H),7.61
(t,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.42-7.34(m,2H),6.98(br d,J＝8.4Hz,1H),6.89
(br s,1H),6.59(s,1H),5.83(ddt,J＝16.1,10.5,5.3Hz,1H),5.36(br s,1H),5.30(d,J＝
15.6Hz,1H),5.27-5.16(m,1H),5.15-4.95(m,4H),4.85(br d,J＝11.7Hz,1H),4.73-4.04
(m,8H),4.01(q,J＝6.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.24-3.10(m,1H),3.18(s,3H),2.61(s,3H),
2.23(br d,J＝12.7Hz,1H),1.42-1.34(m,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.10(br s,3H),
1.03(s,9H),0.90(br s,3H),0.23(s,3H),0.22(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝
156.4,155.2,149.9,146.6,139.4,138.1,136.7,135.9,135.8,133.7,133.5,133.3,
132.9,130.8,129.3,129.0,128.0,127.8,127.6,126.2,125.9,125.6,125.4,124.6,
124.4,122.9,122.3,116.8,115.3,112.6,111.2,102.4,99.6,84.7,82.2,78.7,74.7,
72.5,71.7,67.9,67.5,65.5,60.8,60.7,56.7,55.6,47.5,36.3,25.9,21.3,20.9,18.4,
16.4,15.2,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：C58H72N4O14SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：1131.4427；
实测值：1131.4410。
[0850]
[0851] 酮34：在0℃下，向搅拌的偶联产物醇33(非对映体a和b的混合物，636mg，0.573mmol，1.0当量)的EtOH(12mL)溶液中缓慢地添加NaOH的EtOH(3.45mL，0.5M，
1.72mmol，3.0当量)溶液。使反应混合物升温至25℃并在该温度下再搅拌2.5h，然后将其用
饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将所得的混合物真空浓缩以去除所有的挥发物，并且用EtOAc
(3×20mL)萃取如此获得的残余物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。使所得的残余物溶解于CHCl3(40mL)中，并在0℃下将DMP(268mg，0.630mmol，1.1当量)添加到搅拌
的溶液中。使所得反应混合物在5min内升温至35℃并在该温度下继续再搅拌5min。将混合
物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)猝灭并使有机层分离。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，并将
合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4→1:2)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酮34(407mg，0.388mmol，68％，两步)。34：
Rf＝0.35(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；[α]20D＝-4.5(c＝0.6,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3446,3057,2957,2930,2857,1695,1633,1578,1525,1484,1462,1420,1363,1341,1306,
1283,1253,1184,1126,1098,1047,1007,993,955,888,838,812,781,753,729,709cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.04(br s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.19-8.06(m,2H),7.99-
7.84(m,1H),7.64(br s,1H),7.52-7.29(m,7H),7.21-7.10(m,3H),6.99(br s,1H),6.17
(br s,1H),6.01-5.81(m,1H),5.64(br s,1H),5.52-4.91(m,7H),4.80-3.63(m,8H),3.45-
3.03(m,1H),3.23(s,3H),2.64(br s,3H),2.26(br s,1H),1.46(br s,1H),1.23-1.08(m,
6H),1.06(s,9H),0.94(br s,3H),0.27(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝197.5,
155.2,150.3,146.6,137.2,136.2,136.1,135.6,135.5,134.9,133.8,133.3,132.7,
132.5,131.9,129.4,129.0,127.7,127.3,126.0,125.8,125.6,125.4,124.6,124.4,
123.3,121.5,119.2,116.8,112.5,111.6,102.9,99.5,88.4,79.1,75.0,74.1,72.3,71.7,
68.2,67.5,65.5,60.8,56.8,47.6,36.4,25.9,21.3,20.9,18.4,16.5,14.9,-4.2ppm。HRMS
(ESI-TOF)：C56H68N4O12SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：1071.4216；实测值：1071.4179。
1.72mmol，3.0当量)溶液。使反应混合物升温至25℃并在该温度下再搅拌2.5h，然后将其用
饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将所得的混合物真空浓缩以去除所有的挥发物，并且用EtOAc
(3×20mL)萃取如此获得的残余物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。使所得的残余物溶解于CHCl3(40mL)中，并在0℃下将DMP(268mg，0.630mmol，1.1当量)添加到搅拌
的溶液中。使所得反应混合物在5min内升温至35℃并在该温度下继续再搅拌5min。将混合
物用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)猝灭并使有机层分离。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取，并将
合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:4→1:2)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酮34(407mg，0.388mmol，68％，两步)。34：
Rf＝0.35(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；[α]20D＝-4.5(c＝0.6,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3446,3057,2957,2930,2857,1695,1633,1578,1525,1484,1462,1420,1363,1341,1306,
1283,1253,1184,1126,1098,1047,1007,993,955,888,838,812,781,753,729,709cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.04(br s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.19-8.06(m,2H),7.99-
7.84(m,1H),7.64(br s,1H),7.52-7.29(m,7H),7.21-7.10(m,3H),6.99(br s,1H),6.17
(br s,1H),6.01-5.81(m,1H),5.64(br s,1H),5.52-4.91(m,7H),4.80-3.63(m,8H),3.45-
3.03(m,1H),3.23(s,3H),2.64(br s,3H),2.26(br s,1H),1.46(br s,1H),1.23-1.08(m,
6H),1.06(s,9H),0.94(br s,3H),0.27(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝197.5,
155.2,150.3,146.6,137.2,136.2,136.1,135.6,135.5,134.9,133.8,133.3,132.7,
132.5,131.9,129.4,129.0,127.7,127.3,126.0,125.8,125.6,125.4,124.6,124.4,
123.3,121.5,119.2,116.8,112.5,111.6,102.9,99.5,88.4,79.1,75.0,74.1,72.3,71.7,
68.2,67.5,65.5,60.8,56.8,47.6,36.4,25.9,21.3,20.9,18.4,16.5,14.9,-4.2ppm。HRMS
(ESI-TOF)：C56H68N4O12SSiNa+[M+Na]+的质量计算值：1071.4216；实测值：1071.4179。
[0852]
[0853] 羟基三氯乙酰亚胺酯3：将邻硝基苄基醚酮34(200mg，0.191mmol，1.0当量)在THF(200mL)和H2O(20mL)中的溶液用Hanovia汞灯(450W)照射4.5h。将所得的深色溶液真空浓
缩并然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛(约1:1端基异构体的混合物)，其无需进一步纯化即用于下一反应。在25
℃下，向剧烈搅拌的如上所述的如此获得的粗制内半缩醛在CH2Cl2(10mL)和H2O(1.0mL)中
的悬浮液添加DDQ(108mg，0.477mmol，2.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌1.5h，然后将
其用饱和NaHCO3水溶液(6mL)猝灭。用EtOAc(3×15mL)萃取所得的混合物。将有机层合并，
经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将如此获得的粗制羟基内半缩醛溶解于CH2Cl2(5.0mL)和Cl3CCN(2.5mL)中，并且在25℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(9.2mg，0.38mmol，2.0当量)。将反应混合物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 将滤液真空
浓缩，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷:Et3N＝50:10:1→50:25:1)纯化，得到呈
黄色泡沫体的羟基三氯乙酰亚胺酯3(93.0mg，0.101mmol，53％，三步，排他性β-端基异构
体)。3：Rf＝0.22(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；[α]20D＝-44.8(c＝0.3,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3344,2957,2930,2857,1724,1670,1579,1484,1463,1364,1286,1252,1201,1126,
1075,1028,999,955,888,838,809,797,781cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.16(br s,
1H),8.66(br s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,
1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.60(br s,1H),6.17-5.85(m,
1H),5.82-5.60(m,1H),5.60-5.39(m,1H),5.36(br s,1H),5.34-5.23(m,1H),5.18(br s,
1H),4.71-4.46(m,2H),4.37(br s,1H),4.30-3.31(m,6H),3.23(s,3H),2.45(br s,1H),
13
2.25(br s,3H),1.42-1.16(m,10H),1.04(s,9H),0.24(s,6H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ
＝197.8,161.6,150.6,137.6,136.5,136.2,134.6,133.4,132.6,123.8,121.6,119.5,
117.3,112.7,111.8,100.6,98.5,95.7,91.8,76.5,72.7,72.5,72.0,71.2,65.9,65.5,
60.7,57.1,46.6,35.4,25.9,21.2,21.0,18.4,17.3,15.6,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：
+ +
C40H55Cl3N4O10SSiNa[M+Na]的质量计算值：939.2366；实测值：939.2354。
缩并然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛(约1:1端基异构体的混合物)，其无需进一步纯化即用于下一反应。在25
℃下，向剧烈搅拌的如上所述的如此获得的粗制内半缩醛在CH2Cl2(10mL)和H2O(1.0mL)中
的悬浮液添加DDQ(108mg，0.477mmol，2.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌1.5h，然后将
其用饱和NaHCO3水溶液(6mL)猝灭。用EtOAc(3×15mL)萃取所得的混合物。将有机层合并，
经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将如此获得的粗制羟基内半缩醛溶解于CH2Cl2(5.0mL)和Cl3CCN(2.5mL)中，并且在25℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(9.2mg，0.38mmol，2.0当量)。将反应混合物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 将滤液真空
浓缩，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷:Et3N＝50:10:1→50:25:1)纯化，得到呈
黄色泡沫体的羟基三氯乙酰亚胺酯3(93.0mg，0.101mmol，53％，三步，排他性β-端基异构
体)。3：Rf＝0.22(硅胶，EtOAc:己烷＝1:3)；[α]20D＝-44.8(c＝0.3,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3344,2957,2930,2857,1724,1670,1579,1484,1463,1364,1286,1252,1201,1126,
1075,1028,999,955,888,838,809,797,781cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.16(br s,
1H),8.66(br s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,
1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.60(br s,1H),6.17-5.85(m,
1H),5.82-5.60(m,1H),5.60-5.39(m,1H),5.36(br s,1H),5.34-5.23(m,1H),5.18(br s,
1H),4.71-4.46(m,2H),4.37(br s,1H),4.30-3.31(m,6H),3.23(s,3H),2.45(br s,1H),
13
2.25(br s,3H),1.42-1.16(m,10H),1.04(s,9H),0.24(s,6H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ
＝197.8,161.6,150.6,137.6,136.5,136.2,134.6,133.4,132.6,123.8,121.6,119.5,
117.3,112.7,111.8,100.6,98.5,95.7,91.8,76.5,72.7,72.5,72.0,71.2,65.9,65.5,
60.7,57.1,46.6,35.4,25.9,21.2,21.0,18.4,17.3,15.6,-4.2ppm。HRMS(ESI-TOF)：
+ +
C40H55Cl3N4O10SSiNa[M+Na]的质量计算值：939.2366；实测值：939.2354。
[0854]
[0855] 烯二炔硫代乙酸酯2：通过共沸去除苯(3×3mL)对新鲜制备的羟基三氯乙酰亚胺酯3(40.0mg，0.0436mmol，1.0当量)和硫代乙酸酯4(38.0mg，0.0696mmol，1.6当量)的混合
物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(1.0mL)中。将活化的 分子筛(120mg)添加到该溶液
中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2(0.152mL，1.0M溶
于CH2Cl2中，0.152mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌
30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)以猝灭反
应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。
将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯2(14.7mg，0.0113mmol，26％收率，基
于3)。2：Rf＝0.25(硅胶，EtOAc:己烷＝2:3)；[α]20D＝-106(c＝0.2,MeOH)；FT-IR(纯净)νmax＝3275,2956,2926,2875,2856,1735,1685,1676,1629,1581,1484,1460,1312,1284,
1273,1253,1231,1195,1115,1082,1056,1011,976,956,887,838,827,808,780,737cm-1；1H
NMR(C6D6,600MHz)δ＝9.78(br s,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),7.78(br s,1H),7.46(d,J＝
2.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.08-6.97(m,1H),6.76(br t,J＝8.2Hz,1H),6.67(d,J
＝8.7Hz,1H),6.50(br s,1H),5.94(br s,1H),5.78(td,J＝10.8,5.1Hz,1H),5.65-4.70
(m,10H),4.69-4.23(m,5H),4.12(br s,1H),3.85-3.19(m,9H),3.18-2.89(m,4H),2.74(br
s,1H),2.60(br d,J＝13.7Hz,1H),2.42(s,3H),1.91(s,3H),1.84(d,J＝6.2Hz,3H),1.61
(br t,J＝10.4Hz,1H),1.15(t,J＝7.9Hz,9H),1.10(s,3H),1.07(s,9H),0.98-0.87(m,
9H),0.18(s,6H)ppm；13C NMR(C6D6,151MHz)δ＝199.0,195.0,155.9,150.5,137.8,136.7,
136.0,135.0,133.5,132.4,125.3,123.9,123.5,121.8,119.1,117.1,112.9,111.7,
106.4,104.9,104.5,100.8,100.5,86.7,85.2,80.5,76.8,74.1,72.1,71.7,71.3,66.4,
65.5,64.4,61.2,58.0,56.4,52.7,52.4,48.8,37.6,30.4,30.2,30.1,25.9,20.8,18.6,
18.5,16.0,14.4,7.6,6.9,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)：C65H88N4O16S2Si2Na+[M+Na]+的质量计算值：1323.5068；实测值：1323.5038。
物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(1.0mL)中。将活化的 分子筛(120mg)添加到该溶液
中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2(0.152mL，1.0M溶
于CH2Cl2中，0.152mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌
30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)以猝灭反
应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。
将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯2(14.7mg，0.0113mmol，26％收率，基
于3)。2：Rf＝0.25(硅胶，EtOAc:己烷＝2:3)；[α]20D＝-106(c＝0.2,MeOH)；FT-IR(纯净)νmax＝3275,2956,2926,2875,2856,1735,1685,1676,1629,1581,1484,1460,1312,1284,
1273,1253,1231,1195,1115,1082,1056,1011,976,956,887,838,827,808,780,737cm-1；1H
NMR(C6D6,600MHz)δ＝9.78(br s,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),7.78(br s,1H),7.46(d,J＝
2.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.08-6.97(m,1H),6.76(br t,J＝8.2Hz,1H),6.67(d,J
＝8.7Hz,1H),6.50(br s,1H),5.94(br s,1H),5.78(td,J＝10.8,5.1Hz,1H),5.65-4.70
(m,10H),4.69-4.23(m,5H),4.12(br s,1H),3.85-3.19(m,9H),3.18-2.89(m,4H),2.74(br
s,1H),2.60(br d,J＝13.7Hz,1H),2.42(s,3H),1.91(s,3H),1.84(d,J＝6.2Hz,3H),1.61
(br t,J＝10.4Hz,1H),1.15(t,J＝7.9Hz,9H),1.10(s,3H),1.07(s,9H),0.98-0.87(m,
9H),0.18(s,6H)ppm；13C NMR(C6D6,151MHz)δ＝199.0,195.0,155.9,150.5,137.8,136.7,
136.0,135.0,133.5,132.4,125.3,123.9,123.5,121.8,119.1,117.1,112.9,111.7,
106.4,104.9,104.5,100.8,100.5,86.7,85.2,80.5,76.8,74.1,72.1,71.7,71.3,66.4,
65.5,64.4,61.2,58.0,56.4,52.7,52.4,48.8,37.6,30.4,30.2,30.1,25.9,20.8,18.6,
18.5,16.0,14.4,7.6,6.9,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)：C65H88N4O16S2Si2Na+[M+Na]+的质量计算值：1323.5068；实测值：1323.5038。
[0856]
[0857] 甲基三硫化物36：在-15℃下，向搅拌的烯二炔硫代乙酸酯2(9.2mg，0.0071mmol，1.0当量)的MeOH(2.0mL)溶液中添加KOH(0.14mL，0.5M溶于MeOH中，0.070mmol，10.0当量)
的溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌1.5h直至不存在原料(TLC)。在该温度下添加AcOH
(0.14mL，0.5M溶于MeOH中，0.070mmol，10.0当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加
PhthNSSMe(9.6mg，0.043mmol，6.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓缩如此获得的溶液，并且通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝2:3)纯化残余物，得到呈黄色泡沫体
的甲基三硫化物36(4.7mg，0.0035mmol，50％，两步)。36：Rf＝0.29(硅胶，EtOAc:己烷＝2:
3)；[α]20D＝-92.5(c＝0.2,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3413,2956,2931,2877,1734,1672,
1579,1556,1485,1462,1419,1363,1311,1285,1274,1252,1194,1168,1144,1123,1082,
1056,1010,978,953,887,838,824,809,781,743cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ＝9.80(br s,
1H),7.97(d,J＝4.9Hz,1H),7.87-7.49(m,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,
1H),7.03(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.97(br s,1H),6.67(ddd,J＝8.3,5.6,2.4Hz,1H),6.51
(s,1H),5.92(br s,1H),5.78(br d,J＝9.7Hz,1H),5.69-4.66(m,10H),4.66-4.27(m,5H),
4.14(br s,1H),3.84-3.22(m,9H),3.22-2.95(m,4H),2.75(br d,J＝12.6Hz,1H),2.63(br
d,J＝13.7Hz,1H),2.35(br s,3H),2.29(br s,3H),1.77(br d,J＝6.4Hz,3H),1.65-1.58
(m,1H),1.18(t,J＝7.9Hz,9H),1.14-1.09(br s,3H),1.07(s,9H),1.01-0.89(m,9H),0.18
13
(s,6H)ppm；C NMR(C6D6,151MHz)δ＝198.8,155.8,150.5,137.7,136.7,136.0,135.1,
133.5,132.4,125.6,123.8,123.7,123.5,121.8,119.1,117.1,112.9,111.6,106.4,
104.7,104.2,100.8,100.4,86.8,85.3,80.3,76.9,74.0,71.9,71.7,71.5,66.3,65.5,
64.5,61.2,57.9,56.4,52.9,52.4,48.8,40.1,37.3,30.2,30.2,25.9,22.5,20.9,18.5,
+ +
18.4,15.9,7.6,6.9,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)：C64H88N4O15S4Si2Na[M+Na]的质量计算值：
1359.4560；实测值：1359.4540。
的溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌1.5h直至不存在原料(TLC)。在该温度下添加AcOH
(0.14mL，0.5M溶于MeOH中，0.070mmol，10.0当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加
PhthNSSMe(9.6mg，0.043mmol，6.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓缩如此获得的溶液，并且通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝2:3)纯化残余物，得到呈黄色泡沫体
的甲基三硫化物36(4.7mg，0.0035mmol，50％，两步)。36：Rf＝0.29(硅胶，EtOAc:己烷＝2:
3)；[α]20D＝-92.5(c＝0.2,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3413,2956,2931,2877,1734,1672,
1579,1556,1485,1462,1419,1363,1311,1285,1274,1252,1194,1168,1144,1123,1082,
1056,1010,978,953,887,838,824,809,781,743cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ＝9.80(br s,
1H),7.97(d,J＝4.9Hz,1H),7.87-7.49(m,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,
1H),7.03(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.97(br s,1H),6.67(ddd,J＝8.3,5.6,2.4Hz,1H),6.51
(s,1H),5.92(br s,1H),5.78(br d,J＝9.7Hz,1H),5.69-4.66(m,10H),4.66-4.27(m,5H),
4.14(br s,1H),3.84-3.22(m,9H),3.22-2.95(m,4H),2.75(br d,J＝12.6Hz,1H),2.63(br
d,J＝13.7Hz,1H),2.35(br s,3H),2.29(br s,3H),1.77(br d,J＝6.4Hz,3H),1.65-1.58
(m,1H),1.18(t,J＝7.9Hz,9H),1.14-1.09(br s,3H),1.07(s,9H),1.01-0.89(m,9H),0.18
13
(s,6H)ppm；C NMR(C6D6,151MHz)δ＝198.8,155.8,150.5,137.7,136.7,136.0,135.1,
133.5,132.4,125.6,123.8,123.7,123.5,121.8,119.1,117.1,112.9,111.6,106.4,
104.7,104.2,100.8,100.4,86.8,85.3,80.3,76.9,74.0,71.9,71.7,71.5,66.3,65.5,
64.5,61.2,57.9,56.4,52.9,52.4,48.8,40.1,37.3,30.2,30.2,25.9,22.5,20.9,18.5,
+ +
18.4,15.9,7.6,6.9,-4.3ppm。HRMS(ESI-TOF)：C64H88N4O15S4Si2Na[M+Na]的质量计算值：
1359.4560；实测值：1359.4540。
[0858]
[0859] 酚37：在0℃下，向甲基三硫化物36(4.8mg，0.0036mmol，1.0当量)的THF(1.5mL)溶液中添加HF·py(75μL，70％HF溶于吡啶中)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌4h，然后将
其用EtOAc(3mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝2:1)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酚37(3.2mg，0.0029mmol，80％收率)。
37：Rf＝0.27(硅胶，EtOAc:己烷＝2:1)；[α]20D＝-47.0(c＝0.1,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3358,2924,2853,1664,1555,1492,1462,1384,1313,1287,1194,1144,1123,1053,1016,
911,838,774,731cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.44(br s,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),
7.61-7.50(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.41-6.04(m,3H),6.06-5.63(m,5H),
5.62-5.13(m,5H),5.08-4.91(m,1H),4.76-4.65(m,1H),4.65-4.47(m,2H),4.43-3.74(m,
10H),3.69(br s,3H),3.56-3.35(m,1H),3.25-3.08(m,3H),2.61(s,3H),2.57-2.46(m,
1H),2.47-2.24(m,4H),2.26-2.08(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.31-1.12
13
(m,9H)ppm；C NMR(CD3OD,151MHz)δ＝198.2,157.5,153.0,139.7,138.0,137.5,136.8,
136.5,134.3,133.3,130.9,130.8,125.8,125.5,125.0,123.8,122.6,120.1,120.0,
117.8,114.1,106.9,106.8,102.9,100.2,90.6,87.8,84.4,79.3,74.3,74.0,73.8,73.0,
71.6,71.3,67.1,66.4,62.4,62.0,58.8,53.1,51.6,41.4,37.0,36.5,33.1,28.1,26.9,
23.7,23.1,17.4,15.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C52H60N4O15S4Na+[M+Na]+的质量计算值：
1131.2830；实测值：1131.2838。
其用EtOAc(3mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝2:1)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酚37(3.2mg，0.0029mmol，80％收率)。
37：Rf＝0.27(硅胶，EtOAc:己烷＝2:1)；[α]20D＝-47.0(c＝0.1,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝
3358,2924,2853,1664,1555,1492,1462,1384,1313,1287,1194,1144,1123,1053,1016,
911,838,774,731cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.44(br s,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),
7.61-7.50(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.41-6.04(m,3H),6.06-5.63(m,5H),
5.62-5.13(m,5H),5.08-4.91(m,1H),4.76-4.65(m,1H),4.65-4.47(m,2H),4.43-3.74(m,
10H),3.69(br s,3H),3.56-3.35(m,1H),3.25-3.08(m,3H),2.61(s,3H),2.57-2.46(m,
1H),2.47-2.24(m,4H),2.26-2.08(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.31-1.12
13
(m,9H)ppm；C NMR(CD3OD,151MHz)δ＝198.2,157.5,153.0,139.7,138.0,137.5,136.8,
136.5,134.3,133.3,130.9,130.8,125.8,125.5,125.0,123.8,122.6,120.1,120.0,
117.8,114.1,106.9,106.8,102.9,100.2,90.6,87.8,84.4,79.3,74.3,74.0,73.8,73.0,
71.6,71.3,67.1,66.4,62.4,62.0,58.8,53.1,51.6,41.4,37.0,36.5,33.1,28.1,26.9,
23.7,23.1,17.4,15.1ppm。HRMS(ESI-TOF)：C52H60N4O15S4Na+[M+Na]+的质量计算值：
1131.2830；实测值：1131.2838。
[0860]
[0861] 胺38：在0℃下，向搅拌的酚37(2.5mg，0.0023mmol，1.0当量)的THF(1.0mL)溶液中顺序添加Pd(PPh3)4(1.3mg，0.0011mmol，0.5当量)和吗啉(3.0mg，3.0μL，0.034mmol，15当量)。将反应混合物在同一温度下搅拌45min，然后对其进行真空浓缩。通过PTLC(硅胶，
EtOAc:Et3N＝12:1)纯化如此获得的残余物，给出呈黄色泡沫体的游离胺38(2.1mg，
0.0021mmol，91％收率)。注意：立即用TFA来稳定化如此获得的游离胺38。38：Rf＝0.36(硅胶，EtOAc:Et3N＝12:1)；[α]20D＝-55.0(c＝0.1,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3352,3097,
2925,2854,1675,1496,1462,1432,1380,1287,1247,1201,1137,1063,950,880,836,800,
721cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.61-
7.51(m,2H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),5.94(d,J＝9.4Hz,
1H),5.90(br s,1H),5.86(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),5.68(d,J＝8.9Hz,1H),5.61(br t,J＝
2.9Hz,1H),5.44(q,J＝6.4Hz,1H),4.76(d,J＝7.8Hz,1H),4.37-4.27(m,2H),4.22(dd,J＝
14.8,9.8Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.07(dd,J＝14.8,5.4Hz,1H),4.01-3.85(m,4H),
3.84-3.73(m,4H),3.59-3.50(m,1H),3.38(s,3H),3.37-3.32(m,1H),2.62(s,3H),2.53-
2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.09(d,J＝13.1Hz,1H),1.63-1.55(m,1H),1.36-1.32(m,6H),
1.21(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ＝198.1,158.4,153.1,139.0,138.0,
137.6,136.5,136.3,133.5,133.1,130.0,129.9,125.8,123.6,122.5,120.3,120.2,
114.1,106.8,106.7,104.4,103.2,99.8,99.5,88.0,84.7,80.1,79.0,74.8,74.6,74.5,
73.2,72.0,66.9,66.4,58.9,56.3,56.1,53.9,50.3,49.6,41.3,34.7,23.1,20.1,18.5,
17.2,15.4ppm。HRMS(ESI-TOF)：C48H56N4O13S4Na+[M+Na]+的质量计算值：1047.2624；实测值：
1047.2618。
EtOAc:Et3N＝12:1)纯化如此获得的残余物，给出呈黄色泡沫体的游离胺38(2.1mg，
0.0021mmol，91％收率)。注意：立即用TFA来稳定化如此获得的游离胺38。38：Rf＝0.36(硅胶，EtOAc:Et3N＝12:1)；[α]20D＝-55.0(c＝0.1,CHCl3)；FT-IR(纯净)νmax＝3352,3097,
2925,2854,1675,1496,1462,1432,1380,1287,1247,1201,1137,1063,950,880,836,800,
721cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.61-
7.51(m,2H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),5.94(d,J＝9.4Hz,
1H),5.90(br s,1H),5.86(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),5.68(d,J＝8.9Hz,1H),5.61(br t,J＝
2.9Hz,1H),5.44(q,J＝6.4Hz,1H),4.76(d,J＝7.8Hz,1H),4.37-4.27(m,2H),4.22(dd,J＝
14.8,9.8Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),4.07(dd,J＝14.8,5.4Hz,1H),4.01-3.85(m,4H),
3.84-3.73(m,4H),3.59-3.50(m,1H),3.38(s,3H),3.37-3.32(m,1H),2.62(s,3H),2.53-
2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.09(d,J＝13.1Hz,1H),1.63-1.55(m,1H),1.36-1.32(m,6H),
1.21(d,J＝6.4Hz,3H)ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ＝198.1,158.4,153.1,139.0,138.0,
137.6,136.5,136.3,133.5,133.1,130.0,129.9,125.8,123.6,122.5,120.3,120.2,
114.1,106.8,106.7,104.4,103.2,99.8,99.5,88.0,84.7,80.1,79.0,74.8,74.6,74.5,
73.2,72.0,66.9,66.4,58.9,56.3,56.1,53.9,50.3,49.6,41.3,34.7,23.1,20.1,18.5,
17.2,15.4ppm。HRMS(ESI-TOF)：C48H56N4O13S4Na+[M+Na]+的质量计算值：1047.2624；实测值：
1047.2618。
[0862]
[0863] Shishijimicin A(1)：在25℃下，向搅拌的胺38(2.0mg，0.0020mmol，1.0当量)的THF(0.5mL)溶液中顺序添加丙酮(0.5mL)和H2O(25μL)，然后缓慢添加p-TSA(0.1M溶于THF
中，58μL，0.0058mmol，3.0当量)。将略微颜色变深的反应混合物于25℃搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将有机层
合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC(C18， Atlantis，
47.5％→52.5％的含有0.05％TFA的MeCN水溶液)纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的
shishijimicin A(1)(1.4mg，73％收率)。1：Rf＝0.13(硅胶，EtOAc:Et3N 12:1)；[α]20D＝-
64.6(c＝0.24,MeOH)(Lit.[α]28D＝-66(c＝0.16,MeOH))8；FT-IR(纯净)νmax＝3361,2921,
2851,1668,1493,1461,1390,1202,1140,1065,837,801,721cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ
＝8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝
8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝10.1,5.2Hz,1H),6.35(br s,1H),
6.02(d,J＝9.5Hz,1H),5.95(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),5.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.52(br t,J
＝2.6Hz,1H),5.48(q,J＝6.4Hz,1H),4.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.34(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H),
4.18(dd,J＝14.4,10.2Hz,1H),4.14(br t,J＝10.8Hz,1H),3.98(dd,J＝14.2,5.1Hz,1H),
3.97(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.82(td,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.75(br s,3H),3.53(m,1H),
3.36(s,3H),3.30(m,1H),3.01(d,J＝17.0Hz,1H),2.71(d,J＝17.0Hz,1H),2.57(s,3H),
2.48(ddd,J＝13.2,4.6,2.3Hz,1H),2.45(s,3H),1.58(ddd,J＝13.4,10.2,3.6Hz,1H),
1.33(d,J＝6.5Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝197.8,194.2,157.8,153.1,149.3,138.6,138.0,137.6,136.5,136.4,133.5,
132.6,128.6,126.0,124.1,122.5,120.3,120.2,114.1,106.8,103.0,102.1,100.0,98.8,
89.2,83.9,79.9,79.8,74.8,74.6,74.3,73.1,70.7,59.5,56.3,56.1,54.8,53.7,50.6,
+ +
41.2,34.7,23.0,19.9,18.6,17.2,15.2ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H52N4O12S4Na [M+Na]的质
量计算值：1003.2357；实测值：1003.2351。
中，58μL，0.0058mmol，3.0当量)。将略微颜色变深的反应混合物于25℃搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将有机层
合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC(C18， Atlantis，
47.5％→52.5％的含有0.05％TFA的MeCN水溶液)纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的
shishijimicin A(1)(1.4mg，73％收率)。1：Rf＝0.13(硅胶，EtOAc:Et3N 12:1)；[α]20D＝-
64.6(c＝0.24,MeOH)(Lit.[α]28D＝-66(c＝0.16,MeOH))8；FT-IR(纯净)νmax＝3361,2921,
2851,1668,1493,1461,1390,1202,1140,1065,837,801,721cm-1；1H NMR(CD3OD,600MHz)δ
＝8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝
8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝10.1,5.2Hz,1H),6.35(br s,1H),
6.02(d,J＝9.5Hz,1H),5.95(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),5.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.52(br t,J
＝2.6Hz,1H),5.48(q,J＝6.4Hz,1H),4.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.34(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H),
4.18(dd,J＝14.4,10.2Hz,1H),4.14(br t,J＝10.8Hz,1H),3.98(dd,J＝14.2,5.1Hz,1H),
3.97(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.82(td,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.75(br s,3H),3.53(m,1H),
3.36(s,3H),3.30(m,1H),3.01(d,J＝17.0Hz,1H),2.71(d,J＝17.0Hz,1H),2.57(s,3H),
2.48(ddd,J＝13.2,4.6,2.3Hz,1H),2.45(s,3H),1.58(ddd,J＝13.4,10.2,3.6Hz,1H),
1.33(d,J＝6.5Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,
151MHz)δ＝197.8,194.2,157.8,153.1,149.3,138.6,138.0,137.6,136.5,136.4,133.5,
132.6,128.6,126.0,124.1,122.5,120.3,120.2,114.1,106.8,103.0,102.1,100.0,98.8,
89.2,83.9,79.9,79.8,74.8,74.6,74.3,73.1,70.7,59.5,56.3,56.1,54.8,53.7,50.6,
+ +
41.2,34.7,23.0,19.9,18.6,17.2,15.2ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H52N4O12S4Na [M+Na]的质
量计算值：1003.2357；实测值：1003.2351。
[0864]
[0865] 甲醚40：在0℃下，向搅拌的醇39(Nicolaou等人，2015)(170mg，0.344mmol，1.0当量)和CH3I(146mg，64μl，1.03mmol，3.0当量)的DMF(8.0mL)溶液中分批加入经洗涤的氢化
钠(16.5mg，0.688mmol，2.0当量)。将浅红色反应混合物在该温度下搅拌40min，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。用EtOAc(3×15mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用盐
水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷
1:7→1:5)纯化残余物，给出呈白色泡沫体的甲酯40(119mg，0.234mmol，68％收率)。40：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.10(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.91-7.79(m,5H),7.67(td,J＝7.6,
1.3Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.51-7.43(m,3H),5.28(d,J＝15.1Hz,1H),5.09(d,J＝
15.1Hz,1H),5.06(d,J＝10.9Hz,1H),5.03(d,J＝10.9Hz,1H),4.46(d,J＝7.7Hz,1H),
3.97-3.89(m,2H),3.72(dd,J＝9.0,7.6Hz,1H),3.67(s,3H),2.44(s,3H),1.55(d,J＝
6.2Hz,3H)ppm。
钠(16.5mg，0.688mmol，2.0当量)。将浅红色反应混合物在该温度下搅拌40min，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。用EtOAc(3×15mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用盐
水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷
1:7→1:5)纯化残余物，给出呈白色泡沫体的甲酯40(119mg，0.234mmol，68％收率)。40：1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.10(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.91-7.79(m,5H),7.67(td,J＝7.6,
1.3Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.51-7.43(m,3H),5.28(d,J＝15.1Hz,1H),5.09(d,J＝
15.1Hz,1H),5.06(d,J＝10.9Hz,1H),5.03(d,J＝10.9Hz,1H),4.46(d,J＝7.7Hz,1H),
3.97-3.89(m,2H),3.72(dd,J＝9.0,7.6Hz,1H),3.67(s,3H),2.44(s,3H),1.55(d,J＝
6.2Hz,3H)ppm。
[0866]
[0867] 醛41：在-78℃下，向搅拌的甲酯40(120mg，0.236mmol，1.0当量)的CH2Cl2(6.0mL)溶液中缓慢添加DIBAL-H(0.708mL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.708mmol，3.0当量)。将反应混合物在该温度下再搅拌5min，然后将其用饱和Rochelle盐水溶液(10mL)猝灭。用EtOAc稀释所得
的混合物，并且将有机层分离。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取，并将有机层合并，经无水
Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:6→1:3)纯化残余物，给出呈白色泡沫体的醛41(66.4mg，0.130mmol，55％收率)。41：Rf＝0.61(硅胶，CH2Cl2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3057,2984,2928,2860,1715,1613,
1577,1524,1443,1361,1340,1156,1121,1096,1076,1035,858,819,753,729cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝9.58(s,1H),8.10(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.3Hz,
1H),7.85-7.79(m,4H),7.63(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),5.30(d,J＝
15.2Hz,1H),5.08(d,J＝15.2Hz,1H),5.02(d,J＝10.7Hz,1H),4.88(d,J＝10.8Hz,1H),
4.50(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(d,J＝8.9Hz,1H),3.85(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),3.70(q,J＝
6.5Hz,1H),3.67(s,3H),2.22(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
的混合物，并且将有机层分离。将水层用EtOAc(3×15mL)萃取，并将有机层合并，经无水
Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:6→1:3)纯化残余物，给出呈白色泡沫体的醛41(66.4mg，0.130mmol，55％收率)。41：Rf＝0.61(硅胶，CH2Cl2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3057,2984,2928,2860,1715,1613,
1577,1524,1443,1361,1340,1156,1121,1096,1076,1035,858,819,753,729cm-1；1H NMR
(CDCl3,600MHz)δ＝9.58(s,1H),8.10(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.3Hz,
1H),7.85-7.79(m,4H),7.63(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),5.30(d,J＝
15.2Hz,1H),5.08(d,J＝15.2Hz,1H),5.02(d,J＝10.7Hz,1H),4.88(d,J＝10.8Hz,1H),
4.50(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(d,J＝8.9Hz,1H),3.85(dd,J＝8.9,7.3Hz,1H),3.70(q,J＝
6.5Hz,1H),3.67(s,3H),2.22(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
[0868]
[0869] 偶联产物醇42(两种非对映体，a和b)：在-78℃下，向搅拌的碘咔啉6(Nicolaou等人，2015)(250mg，0.518mmol，3.0当量)的THF(5.0mL)溶液中缓慢地添加t-BuLi(0.610mL，
1.7M溶于己烷中，1.04mmol，6.0当量)。将如此获得的深色溶液在该温度下搅拌30min，然后缓慢添加醛41(88.4mg，0.173mmol，1.0当量)的THF(1.2mL)溶液。将反应混合物在-78℃下
搅拌10min，然后在30min内升温至-35℃，接着将其在-78℃下用AcOH(102mg，0.100mL，
1.70mmol，9.8当量)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(6mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(7mL)
处理。将有机层分离，并且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:12→1:3)纯化所得的残余物，给出
偶联产物醇42，即呈褐色泡沫体的非对映体混合物(115mg，0.133mmol，77％收率，基于41，约1:1不合逻辑的非对映异构混合物)。42a(较低极性)：Rf＝0.41(硅胶，CH2Cl2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3396,3055,3012,2955,2929,2857,
1742,1724,1567,1525,1487,1461,1442,1340,1276,1259,1200,1168,1125,1093,1061,
983,884,838,811,782,755,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.66(br s,1H),8.43(d,J
＝5.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.90-7.88(m,
1H),7.79-7.75(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.47-
7.41(m,3H),7.25(br s,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),
6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.35(d,J＝15.3Hz,1H),5.14-5.02(m,2H),4.89(d,J
＝11.2Hz,1H),4.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.11(dd,J＝9.1,7.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.1Hz,
1H),3.75(s,3H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.47(s,3H),1.71(d,J＝6.3Hz,
3H),1.06(s,9H),0.26(s,3H),0.26(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝156.73,149.83,
147.26,138.66,138.31,136.35,136.34,135.66,135.00,133.77,133.22,132.82,130.40,
129.11,128.03,127.75,126.14,125.89,125.31,125.17,124.82,122.87,122.26,115.40,
112.77,111.29,103.92,84.77,84.21,75.36,74.05,72.90,67.83,61.45,60.77,55.53,
25.94,18.43,18.08,13.26,-4.20ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H54N3O10SiS+[M+H]+的质量计算
值：868.3294；实测值：868.3296。42b(较高极性)：Rf＝0.13(硅胶，CH2Cl2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3425,3059,2955,2929,2856,1761,
1735,1578,1566,1526,1487,1460,1361,1340,1274,1259,1199,1123,1090,1039,977,
896,838,812,783,754,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.80(s,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,
1H),8.11-8.02(m,2H),7.93-7.83(m,4H),7.81(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(td,J＝7.6,1.3Hz,
1H),7.55-7.49(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.7,
2.3Hz,1H),6.56(s,1H),6.12(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(d,J＝15.2Hz,1H),5.20(d,J＝
12.7Hz,1H),5.05(d,J＝15.2Hz,1H),4.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.28(d,J＝12.7Hz,1H),4.08
(q,J＝6.3Hz,1H),3.99(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(dd,J＝9.3,7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.58
(s,3H),2.68(s,3H),1.65(d,J＝6.3Hz,3H),1.01(s,9H),0.20(s,3H),0.19(s,3H)ppm；13C
NMR(CDCl3,151MHz)δ＝155.59,149.52,147.28,139.43,137.74,137.41,135.39,134.75,
134.72,133.78,133.75,132.84,130.39,129.09,128.19,128.13,127.90,126.26,125.90,
124.88,124.86,124.61,122.59,121.72,114.83,112.28,110.95,103.61,83.96,83.75,
83.50,73.95,73.03,67.82,61.12,60.60,55.62,25.91,18.38,16.60,15.86,-4.27,-
4.28ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H54N3O10SiS+[M+H]+的质量计算值：868.3294；实测值：
868.3314。
1.7M溶于己烷中，1.04mmol，6.0当量)。将如此获得的深色溶液在该温度下搅拌30min，然后缓慢添加醛41(88.4mg，0.173mmol，1.0当量)的THF(1.2mL)溶液。将反应混合物在-78℃下
搅拌10min，然后在30min内升温至-35℃，接着将其在-78℃下用AcOH(102mg，0.100mL，
1.70mmol，9.8当量)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(6mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(7mL)
处理。将有机层分离，并且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷＝1:12→1:3)纯化所得的残余物，给出
偶联产物醇42，即呈褐色泡沫体的非对映体混合物(115mg，0.133mmol，77％收率，基于41，约1:1不合逻辑的非对映异构混合物)。42a(较低极性)：Rf＝0.41(硅胶，CH2Cl2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3396,3055,3012,2955,2929,2857,
1742,1724,1567,1525,1487,1461,1442,1340,1276,1259,1200,1168,1125,1093,1061,
983,884,838,811,782,755,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.66(br s,1H),8.43(d,J
＝5.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.90-7.88(m,
1H),7.79-7.75(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.47-
7.41(m,3H),7.25(br s,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),
6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.35(d,J＝15.3Hz,1H),5.14-5.02(m,2H),4.89(d,J
＝11.2Hz,1H),4.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.11(dd,J＝9.1,7.6Hz,1H),3.77(d,J＝9.1Hz,
1H),3.75(s,3H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.47(s,3H),1.71(d,J＝6.3Hz,
3H),1.06(s,9H),0.26(s,3H),0.26(s,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝156.73,149.83,
147.26,138.66,138.31,136.35,136.34,135.66,135.00,133.77,133.22,132.82,130.40,
129.11,128.03,127.75,126.14,125.89,125.31,125.17,124.82,122.87,122.26,115.40,
112.77,111.29,103.92,84.77,84.21,75.36,74.05,72.90,67.83,61.45,60.77,55.53,
25.94,18.43,18.08,13.26,-4.20ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H54N3O10SiS+[M+H]+的质量计算
值：868.3294；实测值：868.3296。42b(较高极性)：Rf＝0.13(硅胶，CH2Cl2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3425,3059,2955,2929,2856,1761,
1735,1578,1566,1526,1487,1460,1361,1340,1274,1259,1199,1123,1090,1039,977,
896,838,812,783,754,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.80(s,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,
1H),8.11-8.02(m,2H),7.93-7.83(m,4H),7.81(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(td,J＝7.6,1.3Hz,
1H),7.55-7.49(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.35(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.7,
2.3Hz,1H),6.56(s,1H),6.12(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(d,J＝15.2Hz,1H),5.20(d,J＝
12.7Hz,1H),5.05(d,J＝15.2Hz,1H),4.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.28(d,J＝12.7Hz,1H),4.08
(q,J＝6.3Hz,1H),3.99(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(dd,J＝9.3,7.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.58
(s,3H),2.68(s,3H),1.65(d,J＝6.3Hz,3H),1.01(s,9H),0.20(s,3H),0.19(s,3H)ppm；13C
NMR(CDCl3,151MHz)δ＝155.59,149.52,147.28,139.43,137.74,137.41,135.39,134.75,
134.72,133.78,133.75,132.84,130.39,129.09,128.19,128.13,127.90,126.26,125.90,
124.88,124.86,124.61,122.59,121.72,114.83,112.28,110.95,103.61,83.96,83.75,
83.50,73.95,73.03,67.82,61.12,60.60,55.62,25.91,18.38,16.60,15.86,-4.27,-
4.28ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H54N3O10SiS+[M+H]+的质量计算值：868.3294；实测值：
868.3314。
[0870]
[0871] 酮43：在0℃下，向搅拌的偶联产物醇42(非对映体a和b的混合物，110mg，0.127mmol，1.0当量)的EtOH(8.0mL)溶液中缓慢地添加NaOH的EtOH(0.760mL，0.5M，
0.380mmol，3.0当量)溶液。使反应混合物升温至25℃并在该温度下再搅拌2.5h，然后将其
用饱和NH4Cl水溶液(3.0mL)猝灭。将所得的混合物真空浓缩以去除所有的挥发物，并且用
EtOAc(3×10mL)萃取如此获得的残余物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。
使所得的残余物溶解于CHCl3(15mL)中，并在0℃下将DMP(59.4mg，0.140mmol，1.1当量)添
加到搅拌的溶液中。使所得反应混合物在5min内升温至35℃并在该温度下继续再搅拌
5min。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5.0mL)猝灭并使有机层分离。将水层用EtOAc(3×
10mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:4→1:2)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酮43(64.6mg，0.0800mmol，
63％收率，两步)。43：Rf＝0.38(硅胶，EtOAc/己烷1:2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3443,3054,2953,2930,2857,1661,1578,1525,1483,1462,
1362,1341,1282,1273,1251,1182,1131,1104,1067,1046,1008,978,950,887,839,811,
782,752,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.02(s,1H),8.17(d,J＝4.8Hz,1H),8.12
(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.47(t,J＝
7.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.23-7.16(m,3H),7.15-7.10(m,
3H),6.96(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),5.99(d,J＝9.0Hz,1H),5.60(q,J＝6.4Hz,1H),5.40(d,J
＝15.3Hz,1H),5.20(d,J＝15.4Hz,1H),4.91(d,J＝7.7Hz,1H),4.81(d,J＝12.2Hz,1H),
4.34(d,J＝12.2Hz,1H),4.17(dd,J＝9.0,7.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.65(s,3H),1.11(d,J
＝6.5Hz,3H),1.06(s,9H),0.28(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝197.59,150.22,
147.23,137.18,136.08,136.02,135.93,135.11,134.65,133.88,132.66,132.38,131.64,
129.15,128.05,127.61,127.34,127.32,126.38,125.81,125.61,125.41,124.83,123.20,
121.55,118.93,112.43,111.63,104.45,86.10,74.77,73.97,72.44,68.12,61.23,25.94,
18.45,16.51,15.29,-4.19ppm；HRMS(ESI-TOF)：C44H50N3O8SiS+[M+Na]+的质量计算值：
808.3082；实测值：808.3090。
0.380mmol，3.0当量)溶液。使反应混合物升温至25℃并在该温度下再搅拌2.5h，然后将其
用饱和NH4Cl水溶液(3.0mL)猝灭。将所得的混合物真空浓缩以去除所有的挥发物，并且用
EtOAc(3×10mL)萃取如此获得的残余物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。
使所得的残余物溶解于CHCl3(15mL)中，并在0℃下将DMP(59.4mg，0.140mmol，1.1当量)添
加到搅拌的溶液中。使所得反应混合物在5min内升温至35℃并在该温度下继续再搅拌
5min。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5.0mL)猝灭并使有机层分离。将水层用EtOAc(3×
10mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:4→1:2)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酮43(64.6mg，0.0800mmol，
63％收率，两步)。43：Rf＝0.38(硅胶，EtOAc/己烷1:2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3443,3054,2953,2930,2857,1661,1578,1525,1483,1462,
1362,1341,1282,1273,1251,1182,1131,1104,1067,1046,1008,978,950,887,839,811,
782,752,728cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.02(s,1H),8.17(d,J＝4.8Hz,1H),8.12
(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.47(t,J＝
7.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.23-7.16(m,3H),7.15-7.10(m,
3H),6.96(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),5.99(d,J＝9.0Hz,1H),5.60(q,J＝6.4Hz,1H),5.40(d,J
＝15.3Hz,1H),5.20(d,J＝15.4Hz,1H),4.91(d,J＝7.7Hz,1H),4.81(d,J＝12.2Hz,1H),
4.34(d,J＝12.2Hz,1H),4.17(dd,J＝9.0,7.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.65(s,3H),1.11(d,J
＝6.5Hz,3H),1.06(s,9H),0.28(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝197.59,150.22,
147.23,137.18,136.08,136.02,135.93,135.11,134.65,133.88,132.66,132.38,131.64,
129.15,128.05,127.61,127.34,127.32,126.38,125.81,125.61,125.41,124.83,123.20,
121.55,118.93,112.43,111.63,104.45,86.10,74.77,73.97,72.44,68.12,61.23,25.94,
18.45,16.51,15.29,-4.19ppm；HRMS(ESI-TOF)：C44H50N3O8SiS+[M+Na]+的质量计算值：
808.3082；实测值：808.3090。
[0872]
[0873] 烯二炔硫代乙酸酯44：将邻硝基苄基醚酮43(60.0mg，0.0743mmol，1.0当量)在THF(60mL)和H2O(6mL)中的溶液用Hanovia汞灯(450W)照射4.5h。将所得的深色溶液真空浓缩
并然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛(约1:1端基异构体的混合物)，其无需进一步纯化即用于下一反应。在25℃
下，向剧烈搅拌的如上所述获得的粗制内半缩醛在CH2Cl2(5.0mL)和H2O(0.5mL)中的悬浮液
中添加DDQ(42.1mg，0.186mmol，2.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌1.5h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(3mL)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经
Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将如此获得的粗制羟基内半缩醛溶解于CH2Cl2(2.4mL)和
Cl3CCN(0.8mL)中，并且在25℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(3.6mg，0.149mmol，
2.0当量)。将反应混合物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 将滤液
真空浓缩，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷/Et3N 50:10:1→50:25:1)纯化，得到
呈黄色泡沫体的羟基三氯乙酰亚胺酯(21.7mg，0.0320mmol，43％收率，三步)。该羟基三氯
乙酰亚胺酯直接用于下一步骤。
并然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛(约1:1端基异构体的混合物)，其无需进一步纯化即用于下一反应。在25℃
下，向剧烈搅拌的如上所述获得的粗制内半缩醛在CH2Cl2(5.0mL)和H2O(0.5mL)中的悬浮液
中添加DDQ(42.1mg，0.186mmol，2.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌1.5h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(3mL)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，经
Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将如此获得的粗制羟基内半缩醛溶解于CH2Cl2(2.4mL)和
Cl3CCN(0.8mL)中，并且在25℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(3.6mg，0.149mmol，
2.0当量)。将反应混合物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 将滤液
真空浓缩，并且通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷/Et3N 50:10:1→50:25:1)纯化，得到
呈黄色泡沫体的羟基三氯乙酰亚胺酯(21.7mg，0.0320mmol，43％收率，三步)。该羟基三氯
乙酰亚胺酯直接用于下一步骤。
[0874] 通过共沸去除苯(3×3mL)来对新鲜制备的羟基三氯乙酰亚胺酯(12.0mg，0.0177mmol，1.0当量)和硫代乙酸酯4(Nicolaou等人，2015)(15.5mg，0.0284mmol，1.6当
量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(0.4mL)中。将活化的 分子筛(80.0mg)添
加到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2(62.0
μL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.0620mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)以
猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取
水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)纯化所得的残余物，给出呈浅黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯8(4.5mg，4.2μmol，24％收
率，基于羟基三氯乙酰亚胺酯)。8：Rf＝0.56(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；HRMS(ESI-TOF)：
C53H69N3O12S2Si2Na+[M+Na]+的质量计算值：1082.3753；实测值：1082.3770。
量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(0.4mL)中。将活化的 分子筛(80.0mg)添
加到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2(62.0
μL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.0620mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(1.5mL)以
猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取
水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc:己烷＝1:1)纯化所得的残余物，给出呈浅黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯8(4.5mg，4.2μmol，24％收
率，基于羟基三氯乙酰亚胺酯)。8：Rf＝0.56(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；HRMS(ESI-TOF)：
C53H69N3O12S2Si2Na+[M+Na]+的质量计算值：1082.3753；实测值：1082.3770。
[0875]
[0876] KCN-LL-4(45)：在-15℃下，向搅拌的烯二炔硫代乙酸酯44(4.0mg，3.8μmol，1.0当量)的MeOH(0.5mL)溶液中添加LiOH·H2O(0.38mL，0.4M溶于MeOH中，0.15mmol，40当量)的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌20min，直至不存在原料(TLC)。在该温度下添加AcOH
(0.15mL，1.0M溶于MeOH中，0.15mmol，40当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加PhthNSSMe
(4.2mg，0.019mmol，5.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓缩如此获得
的溶液并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃下，向粗制甲基三硫化物的THF
(0.5mL)溶液中添加HF·py(30μL，70％HF溶于吡啶中)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌
4h，然后将其用EtOAc(2mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭。将有机层分离，并且用
EtOAc(3×5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，给出直接用于下一步骤的粗制酚。在25℃下，向搅拌的如此获得的粗制酚的THF(0.3mL)溶液中顺序添加丙
酮(0.2mL)和H2O(20μL)，然后缓慢添加p-TSA(0.1M溶于THF中，0.19mL，19μmol，5.0当量)。
将略微颜色变深的浅黄色反应混合物在25℃下搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液
(1.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干
燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的KCN-LL-4(45，
1.3mg，42％收率，三步)。45：1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(d,J＝
4.8Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),
6.35(d,J＝1.7Hz,1H),6.01(d,J＝9.5Hz,1H),5.94(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),5.66(d,J＝
8.8Hz,1H),5.51(q,J＝5.8Hz,1H),5.37-5.33(m,2H),5.16(br s,1H),4.93(d,J＝7.7Hz,
1H),3.70(s,3H),3.03(d,J＝17.0Hz,1H),2.69(d,J＝17.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.49(s,
3H)ppm。
(0.15mL，1.0M溶于MeOH中，0.15mmol，40当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加PhthNSSMe
(4.2mg，0.019mmol，5.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓缩如此获得
的溶液并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃下，向粗制甲基三硫化物的THF
(0.5mL)溶液中添加HF·py(30μL，70％HF溶于吡啶中)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌
4h，然后将其用EtOAc(2mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭。将有机层分离，并且用
EtOAc(3×5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，给出直接用于下一步骤的粗制酚。在25℃下，向搅拌的如此获得的粗制酚的THF(0.3mL)溶液中顺序添加丙
酮(0.2mL)和H2O(20μL)，然后缓慢添加p-TSA(0.1M溶于THF中，0.19mL，19μmol，5.0当量)。
将略微颜色变深的浅黄色反应混合物在25℃下搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液
(1.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干
燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的KCN-LL-4(45，
1.3mg，42％收率，三步)。45：1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(d,J＝
4.8Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.14(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),
6.35(d,J＝1.7Hz,1H),6.01(d,J＝9.5Hz,1H),5.94(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),5.66(d,J＝
8.8Hz,1H),5.51(q,J＝5.8Hz,1H),5.37-5.33(m,2H),5.16(br s,1H),4.93(d,J＝7.7Hz,
1H),3.70(s,3H),3.03(d,J＝17.0Hz,1H),2.69(d,J＝17.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.49(s,
3H)ppm。
[0877]
[0878] N-乙酰基二糖46：在0℃下，向搅拌的N-Alloc二糖34(Nicolaou等人，2015)(165mg，0.157mmol，1.0当量)的THF(10mL)溶液中顺序添加Pd(PPh3)4(36.0mg，0.0312mmol，
0.2当量)和吗啉(41.1mg，41.2μL，0.472mmol，3.0当量)。将反应混合物在同一温度下搅拌
45min，然后对其进行真空浓缩。在0℃下，将如此获得的残余物溶解于CH2Cl2(5.0mL)中，并且顺序添加Ac2O(80.2mg，78.5μL，0.787mmol，5.0当量)、吡啶(124mg，0.135mL，1.57mmol，
10.0当量)和DMAP(19.2mg，0.157mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至20℃并在该温度下
再搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
15mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:5→1:3)纯化残余物，给出呈浅黄色泡沫体的N-乙
酰基二糖46(123mg，0.122mmol，78％收率)。46：Rf＝0.50(硅胶，EtOAc/己烷1:2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3446,3057,2957,2930,2857,1726,
1642,1578,1526,1484,1462,1361,1342,1284,1273,1183,1145,1126,1097,1047,1008,
955,888,839,811,781,751,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600Mhz,约1.8:1比率旋转异构体)δ＝
10.20-9.92(m,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.19-8.02(m,2H),7.95(d,J＝4.8Hz,0.35H),
7.87(d,J＝4.8Hz,0.65H),7.73-7.57(m,1H),7.50-7.35(m,4H),7.34-7.28(m,2H),7.25-
7.22(m,1H),7.17-7.10(m,3H),7.05-6.93(m,1H),6.27-6.08(m,1H),5.71-5.56(m,1H),
5.49-5.38(m,1.3H),5.35(br s,0.7H),5.26(d,J＝15.3Hz,0.65H),5.19(d,J＝15.6Hz,
0.35H),5.08(d,J＝7.6Hz,0.65H),5.03(d,J＝7.4Hz,0.35H),4.78-4.52(m,3H),4.34-
4.19(m,1H),3.85-3.46(m,1H),3.28-3.05(m,3H),3.05-2.79(m,1H),2.64(br s,3H),2.01
(s,1.1H),1.92(s,1.9H),1.41(br s,1.1H),1.31(d,J＝6.6Hz,1.1H),1.14(d,J＝6.7Hz,
1.9H),1.13-1.08(m,1.9H),1.06-1.03(m,9H),1.01(d,J＝6.7Hz,1.9H),0.85(br s,
1.1H),0.27-0.23(m,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz,旋转异构体存在)δ＝197.63,171.55,
170.20,150.38,150.23,146.88,137.29,137.18,136.38,136.21,136.14,136.09,135.89,
135.60,135.22,134.97,134.87,134.02,133.45,132.74,132.69,132.58,132.43,132.04,
131.80,129.64,128.76,128.13,127.86,127.69,127.66,127.57,127.42,127.29,127.26,
126.09,126.02,125.99,125.85,125.73,125.56,125.43,124.84,124.19,123.46,123.21,
121.50,121.43,119.36,119.17,112.53,112.44,111.61,103.17,99.60,99.04,75.06,
74.92,72.32,71.51,68.46,67.46,60.67,60.54,60.38,57.34,56.83,55.54,49.95,
47.57,36.95,35.19,25.93,25.92,24.21,23.54,21.36,20.95,20.38,19.91,18.44,
16.57,14.95,-4.20ppm。
0.2当量)和吗啉(41.1mg，41.2μL，0.472mmol，3.0当量)。将反应混合物在同一温度下搅拌
45min，然后对其进行真空浓缩。在0℃下，将如此获得的残余物溶解于CH2Cl2(5.0mL)中，并且顺序添加Ac2O(80.2mg，78.5μL，0.787mmol，5.0当量)、吡啶(124mg，0.135mL，1.57mmol，
10.0当量)和DMAP(19.2mg，0.157mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至20℃并在该温度下
再搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
15mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:5→1:3)纯化残余物，给出呈浅黄色泡沫体的N-乙
酰基二糖46(123mg，0.122mmol，78％收率)。46：Rf＝0.50(硅胶，EtOAc/己烷1:2)；
FT-IR(纯净)νmax＝3446,3057,2957,2930,2857,1726,
1642,1578,1526,1484,1462,1361,1342,1284,1273,1183,1145,1126,1097,1047,1008,
955,888,839,811,781,751,729cm-1；1H NMR(CDCl3,600Mhz,约1.8:1比率旋转异构体)δ＝
10.20-9.92(m,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.19-8.02(m,2H),7.95(d,J＝4.8Hz,0.35H),
7.87(d,J＝4.8Hz,0.65H),7.73-7.57(m,1H),7.50-7.35(m,4H),7.34-7.28(m,2H),7.25-
7.22(m,1H),7.17-7.10(m,3H),7.05-6.93(m,1H),6.27-6.08(m,1H),5.71-5.56(m,1H),
5.49-5.38(m,1.3H),5.35(br s,0.7H),5.26(d,J＝15.3Hz,0.65H),5.19(d,J＝15.6Hz,
0.35H),5.08(d,J＝7.6Hz,0.65H),5.03(d,J＝7.4Hz,0.35H),4.78-4.52(m,3H),4.34-
4.19(m,1H),3.85-3.46(m,1H),3.28-3.05(m,3H),3.05-2.79(m,1H),2.64(br s,3H),2.01
(s,1.1H),1.92(s,1.9H),1.41(br s,1.1H),1.31(d,J＝6.6Hz,1.1H),1.14(d,J＝6.7Hz,
1.9H),1.13-1.08(m,1.9H),1.06-1.03(m,9H),1.01(d,J＝6.7Hz,1.9H),0.85(br s,
1.1H),0.27-0.23(m,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz,旋转异构体存在)δ＝197.63,171.55,
170.20,150.38,150.23,146.88,137.29,137.18,136.38,136.21,136.14,136.09,135.89,
135.60,135.22,134.97,134.87,134.02,133.45,132.74,132.69,132.58,132.43,132.04,
131.80,129.64,128.76,128.13,127.86,127.69,127.66,127.57,127.42,127.29,127.26,
126.09,126.02,125.99,125.85,125.73,125.56,125.43,124.84,124.19,123.46,123.21,
121.50,121.43,119.36,119.17,112.53,112.44,111.61,103.17,99.60,99.04,75.06,
74.92,72.32,71.51,68.46,67.46,60.67,60.54,60.38,57.34,56.83,55.54,49.95,
47.57,36.95,35.19,25.93,25.92,24.21,23.54,21.36,20.95,20.38,19.91,18.44,
16.57,14.95,-4.20ppm。
[0879]
[0880] 烯二炔硫代乙酸酯47：将N-乙酰基二糖46(110mg，0.109mmol，1.0当量)在THF(100mL)和H2O(10mL)中的溶液用Hanovia汞灯(450W)照射4.5h。将所得的深色溶液真空浓
缩并然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛，其无需进一步纯化即用于下一反应。在25℃下，向剧烈搅拌的如上所述
获得的粗制内半缩醛在CH2Cl2(6.0mL)和H2O(0.6mL)中的悬浮液中添加DDQ(61.9mg，
0.273mmol，2.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌2h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液
(6.0mL)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将如此获得的粗制羟基内半缩醛溶解于CH2Cl2(4.0mL)和Cl3CCN(1.0mL)中，并
且在25℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(5.2mg，0.218mmol，2.0当量)。将反应混合
物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 在真空下将滤液浓缩，并且通
过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷:Et3N＝60:20:1→40:40:1)纯化，得到呈黄色泡沫体的
羟基三氯乙酰亚胺酯(54.4mg，0.0621mmol，57％收率，三步)。该羟基三氯乙酰亚胺酯直接
用于下一步骤。
缩并然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛，其无需进一步纯化即用于下一反应。在25℃下，向剧烈搅拌的如上所述
获得的粗制内半缩醛在CH2Cl2(6.0mL)和H2O(0.6mL)中的悬浮液中添加DDQ(61.9mg，
0.273mmol，2.5当量)。将反应混合物在30℃下搅拌2h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液
(6.0mL)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将如此获得的粗制羟基内半缩醛溶解于CH2Cl2(4.0mL)和Cl3CCN(1.0mL)中，并
且在25℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(5.2mg，0.218mmol，2.0当量)。将反应混合
物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 在真空下将滤液浓缩，并且通
过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc:己烷:Et3N＝60:20:1→40:40:1)纯化，得到呈黄色泡沫体的
羟基三氯乙酰亚胺酯(54.4mg，0.0621mmol，57％收率，三步)。该羟基三氯乙酰亚胺酯直接
用于下一步骤。
[0881] 通过共沸去除苯(3×3mL)来对新鲜制备的羟基三氯乙酰亚胺酯(28.0mg，0.0320mmol，1.0当量)和硫代乙酸酯4(Nicolaou等人，2015)(22.7mg，0.0415mmol，1.3当
量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(0.7mL)中。将活化的 分子筛(120mg)添加
到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2
(0.112mL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.112mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液
(5.0mL)以猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3
×5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc/己烷1:1)纯化所得的残余物，给出呈淡黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯12(5.2mg，4.1μ
mol，13％收率，基于羟基三氯乙酰亚胺酯)。12：Rf＝0.42(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；HRMS
(ESI-TOF)：C63H86N4O15S2Si2Na+[M+Na]+的质量计算值：1281.4962；实测值：1281.4948。
量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(0.7mL)中。将活化的 分子筛(120mg)添加
到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2
(0.112mL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.112mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液
(5.0mL)以猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3
×5mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc/己烷1:1)纯化所得的残余物，给出呈淡黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯12(5.2mg，4.1μ
mol，13％收率，基于羟基三氯乙酰亚胺酯)。12：Rf＝0.42(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；HRMS
(ESI-TOF)：C63H86N4O15S2Si2Na+[M+Na]+的质量计算值：1281.4962；实测值：1281.4948。
[0882] KCN-LL-3(48)：在-15℃下，向搅拌的烯二炔硫代乙酸酯47(4.0mg，3.2μmol，1.0当量)的MeOH(0.5mL)溶液中添加LiOH·H2O(0.400mL，0.4M溶于MeOH中，0.160mmol，50当量)的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌20min，直至不存在原料(TLC)。在该温度下添加AcOH
(0.160mL，1.0M溶于MeOH中，0.160mmol，50当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加
PhthNSSMe(4.3mg，0.0192mmol，6.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓
缩如此获得的溶液并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃下，向粗制甲基三硫化物
的THF(0.8mL)溶液中添加HF·py(40μL，70％HF溶于吡啶中)。使反应混合物升温至25℃并
再搅拌4h，然后将其用EtOAc(2.0mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2.0mL)猝灭。将有机层分
离，并且用EtOAc(3×3mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，给出直接用于下一步骤的粗制酚。在25℃下，向搅拌的如此获得的粗制酚的THF(0.3mL)溶液中
顺序添加丙酮(0.2mL)和H2O(20μL)，然后缓慢添加p-TSA(0.160mL，0.1M溶于THF中，
0.0160mmol，5.0当量)。将浅黄色反应混合物在25℃下搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水
溶液(2.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×3mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的KCN-LL-3(48，
1.5mg，1.5μmol，46％收率，三步)。48：1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.47(d,J＝4.9Hz,1H),
8.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,
2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),6.36(s,1H),6.04(d,J＝9.5Hz,1H),5.95-5.91
(m,1H),5.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.62-5.59(m,1H),5.44(q,J＝6.5Hz,1H),4.88(d,J＝
7.9Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.15(dd,J＝14.8,11.1Hz,1H),
4.12-4.04(m,2H),3.76(dd,J＝14.9,4.1Hz,1H),3.63(br s,3H),3.45-3.39(m,1H),3.33
(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.68(d,J＝17.7Hz,1H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),2.37(dd,J＝
12.8,4.5Hz,1H),2.16(s,3H),1.22-1.17(m,6H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)ppm；HRMS(ESI-
TOF)：C48H53N4O13S4Na+[M+Na]+的质量计算值：1045.2462；实测值：1045.2455。
(0.160mL，1.0M溶于MeOH中，0.160mmol，50当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加
PhthNSSMe(4.3mg，0.0192mmol，6.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓
缩如此获得的溶液并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃下，向粗制甲基三硫化物
的THF(0.8mL)溶液中添加HF·py(40μL，70％HF溶于吡啶中)。使反应混合物升温至25℃并
再搅拌4h，然后将其用EtOAc(2.0mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2.0mL)猝灭。将有机层分
离，并且用EtOAc(3×3mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，给出直接用于下一步骤的粗制酚。在25℃下，向搅拌的如此获得的粗制酚的THF(0.3mL)溶液中
顺序添加丙酮(0.2mL)和H2O(20μL)，然后缓慢添加p-TSA(0.160mL，0.1M溶于THF中，
0.0160mmol，5.0当量)。将浅黄色反应混合物在25℃下搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水
溶液(2.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×3mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的KCN-LL-3(48，
1.5mg，1.5μmol，46％收率，三步)。48：1H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.47(d,J＝4.9Hz,1H),
8.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,
2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),6.36(s,1H),6.04(d,J＝9.5Hz,1H),5.95-5.91
(m,1H),5.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.62-5.59(m,1H),5.44(q,J＝6.5Hz,1H),4.88(d,J＝
7.9Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.15(dd,J＝14.8,11.1Hz,1H),
4.12-4.04(m,2H),3.76(dd,J＝14.9,4.1Hz,1H),3.63(br s,3H),3.45-3.39(m,1H),3.33
(s,3H),3.07-2.98(m,2H),2.68(d,J＝17.7Hz,1H),2.51(s,3H),2.44(s,3H),2.37(dd,J＝
12.8,4.5Hz,1H),2.16(s,3H),1.22-1.17(m,6H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)ppm；HRMS(ESI-
TOF)：C48H53N4O13S4Na+[M+Na]+的质量计算值：1045.2462；实测值：1045.2455。
[0883]
[0884] 双-(甲硫基)-缩酮50：在-20℃下，向搅拌的酮49(Zhao&Liu，2001)(1.37g，5.61mmol，1.0当量)的甲苯(45mL)溶液中顺序添加TMSSMe(1.69g，1.99mL，14.0mmol，2.5当量)和TMSOTf(1.87g，1.52mL，8.41mmol，1.5当量)，并且使反应混合物升温至0℃。在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(4.20mL，约4.20mmol，0.75当量)，并且在同一温度下搅拌所得的
混合物15min，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
50mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:15→1:12)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的双-(甲硫基)-缩酮50(1.70g，
5.27mmol，94％收率)。50：Rf＝0.55(硅胶，CH2Cl2)； FT-
IR(纯净)νmax＝2974,2937,2922,2872,2844,1790,1726,1480,1455,1395,1286,1194,
1151,1076,1052,1033,1015,928,893cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.18(ddd,J＝11.3,
5.1,3.6Hz,1H),4.78(d,J＝3.6Hz,1H),4.15(q,J＝6.5Hz,1H),3.40(s,3H),2.17(dd,J＝
13.1,5.1Hz,1H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H),1.20
13
(s,9H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝178.12,96.89,70.86,67.87,60.77,55.41,38.90,
32.56,27.22,15.98,13.17,11.15ppm；HRMS(ESI-TOF)：C14H26O4S2Na+[M+Na]+的质量计算值：
345.1165；实测值：345.1172。
混合物15min，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×
50mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:15→1:12)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的双-(甲硫基)-缩酮50(1.70g，
5.27mmol，94％收率)。50：Rf＝0.55(硅胶，CH2Cl2)； FT-
IR(纯净)νmax＝2974,2937,2922,2872,2844,1790,1726,1480,1455,1395,1286,1194,
1151,1076,1052,1033,1015,928,893cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.18(ddd,J＝11.3,
5.1,3.6Hz,1H),4.78(d,J＝3.6Hz,1H),4.15(q,J＝6.5Hz,1H),3.40(s,3H),2.17(dd,J＝
13.1,5.1Hz,1H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H),1.20
13
(s,9H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝178.12,96.89,70.86,67.87,60.77,55.41,38.90,
32.56,27.22,15.98,13.17,11.15ppm；HRMS(ESI-TOF)：C14H26O4S2Na+[M+Na]+的质量计算值：
345.1165；实测值：345.1172。
[0885]
[0886] α-甲基硫腈51：在0℃下，向搅拌的双-(甲硫基)-缩酮50(1.70g，5.27mmol，1.0当量)的CH2Cl2(50mL)溶液中顺序添加TMSCN(1.56g，2.09mL，15.8mmol，3.0当量)和SnCl4
(7.90mL，1.0M溶于CH2Cl2中，7.90mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。使反应混合物过滤通过 层并分配在CH2Cl2(30mL)
和H2O(20mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:10→1:8)纯化残余物，得到呈白色泡沫体的α-甲基硫腈51(1.51g，5.01mmol，95％收率)。51：Rf＝0.39(硅胶，EtOAc/己烷1:10)； FT-IR(纯净)νmax＝2980,2937,2874,2841,
2232,1733,1480,1456,1385,1369,1282,1201,1149,1075,1067,1034,940,900,876cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝4.94(ddd,J＝12.3,4.8,3.5Hz,1H),4.90(d,J＝3.5Hz,1H),3.87
(q,J＝6.3Hz,1H),3.39(s,3H),2.38(ddd,J＝12.6,4.8,0.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(t,J
13
＝12.4Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(s,9H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝177.62,
117.48,96.36,68.29,67.59,55.76,46.85,38.84,34.23,27.15,17.03,13.37ppm；HRMS
(ESI-TOF)：C14H23NO4SNa+[M+Na]+的质量计算值：324.1240；实测值：324.1246。
(7.90mL，1.0M溶于CH2Cl2中，7.90mmol，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。使反应混合物过滤通过 层并分配在CH2Cl2(30mL)
和H2O(20mL)中。将有机层分离，并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:10→1:8)纯化残余物，得到呈白色泡沫体的α-甲基硫腈51(1.51g，5.01mmol，95％收率)。51：Rf＝0.39(硅胶，EtOAc/己烷1:10)； FT-IR(纯净)νmax＝2980,2937,2874,2841,
2232,1733,1480,1456,1385,1369,1282,1201,1149,1075,1067,1034,940,900,876cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝4.94(ddd,J＝12.3,4.8,3.5Hz,1H),4.90(d,J＝3.5Hz,1H),3.87
(q,J＝6.3Hz,1H),3.39(s,3H),2.38(ddd,J＝12.6,4.8,0.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(t,J
13
＝12.4Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(s,9H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝177.62,
117.48,96.36,68.29,67.59,55.76,46.85,38.84,34.23,27.15,17.03,13.37ppm；HRMS
(ESI-TOF)：C14H23NO4SNa+[M+Na]+的质量计算值：324.1240；实测值：324.1246。
[0887]
[0888] 腈52：向搅拌的腈51(1.01g，3.35mmol，1.0当量)的苯(50mL)溶液中添加Bu3SnH(1.95g，1.77mL，6.70mmol，2.0当量)和AIBN(55.0mg，0.335mmol，0.1当量)。将反应混合物加热至80℃并再搅拌1.5h，然后将其冷却并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己
烷1:8→1:4)纯化如此获得的残余物，得到呈白色泡沫体的腈52和4-epi-52(847mg，
3.31mmol，99％收率，约1.4:1dr)。52：Rf＝0.49(硅胶，EtOAc/己烷1:4)；
FT-IR(纯净)νmax＝2977,2938,2911,2876,2842,2245,
1731,1481,1460,1397,1386,1364,1322,1284,1195,1152,1096,1079,1052,1033,934,
912,893,860cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝4.74(d,J＝3.4Hz,1H),4.68(ddd,J＝12.0,
5.0,3.4Hz,1H),3.97(dq,J＝10.2,6.2Hz,1H),3.41(s,3H),2.55(ddd,J＝12.8,10.3,
4.1Hz,1H),2.23(q,J＝12.4Hz,1H),2.15(dt,J＝12.4,4.8Hz,1H),1.38(d,J＝6.2Hz,3H),
13
1.19(s,9H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝177.94,118.67,96.62,67.68,64.55,55.65,
38.88,34.03,27.13,26.77,19.33ppm；HRMS(ESI-TOF)：C13H21NO4Na+[M+Na]+的质量计算值：
278.1363；实测值：278.1369。4-epi-52：Rf＝0.26(硅胶，EtOAc/己烷1:4)；
FT-IR(纯净)νmax＝2979,2938,2875,2842,2241,1730,
1481,1458,1398,1387,1366,1329,1283,1219,1187,1156,1140,1096,1053,1033,1017,
954,928,898,881,856,770cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.00(ddd,J＝12.4,5.0,3.5Hz,
1H),4.88(d,J＝3.4Hz,1H),4.02(qd,J＝6.4,2.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.89(dt,J＝5.2,
2.8Hz,1H),2.22(td,J＝12.6,4.8Hz,1H),2.10(dddd,J＝12.9,5.0,2.8,0.9Hz,1H),1.36
(d,J＝6.4Hz,3H),1.19(s,9H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝177.71,118.44,96.77,
66.68,62.61,55.69,38.81,34.09,27.14,26.16,18.91ppm；HRMS(ESI-TOF)：C13H21NO4Na+[M+Na]+的质量计算值：278.1363；实测值：278.1364。
烷1:8→1:4)纯化如此获得的残余物，得到呈白色泡沫体的腈52和4-epi-52(847mg，
3.31mmol，99％收率，约1.4:1dr)。52：Rf＝0.49(硅胶，EtOAc/己烷1:4)；
FT-IR(纯净)νmax＝2977,2938,2911,2876,2842,2245,
1731,1481,1460,1397,1386,1364,1322,1284,1195,1152,1096,1079,1052,1033,934,
912,893,860cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝4.74(d,J＝3.4Hz,1H),4.68(ddd,J＝12.0,
5.0,3.4Hz,1H),3.97(dq,J＝10.2,6.2Hz,1H),3.41(s,3H),2.55(ddd,J＝12.8,10.3,
4.1Hz,1H),2.23(q,J＝12.4Hz,1H),2.15(dt,J＝12.4,4.8Hz,1H),1.38(d,J＝6.2Hz,3H),
13
1.19(s,9H)ppm；C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝177.94,118.67,96.62,67.68,64.55,55.65,
38.88,34.03,27.13,26.77,19.33ppm；HRMS(ESI-TOF)：C13H21NO4Na+[M+Na]+的质量计算值：
278.1363；实测值：278.1369。4-epi-52：Rf＝0.26(硅胶，EtOAc/己烷1:4)；
FT-IR(纯净)νmax＝2979,2938,2875,2842,2241,1730,
1481,1458,1398,1387,1366,1329,1283,1219,1187,1156,1140,1096,1053,1033,1017,
954,928,898,881,856,770cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝5.00(ddd,J＝12.4,5.0,3.5Hz,
1H),4.88(d,J＝3.4Hz,1H),4.02(qd,J＝6.4,2.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.89(dt,J＝5.2,
2.8Hz,1H),2.22(td,J＝12.6,4.8Hz,1H),2.10(dddd,J＝12.9,5.0,2.8,0.9Hz,1H),1.36
(d,J＝6.4Hz,3H),1.19(s,9H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝177.71,118.44,96.77,
66.68,62.61,55.69,38.81,34.09,27.14,26.16,18.91ppm；HRMS(ESI-TOF)：C13H21NO4Na+[M+Na]+的质量计算值：278.1363；实测值：278.1364。
[0889]
[0890] 邻硝基苄基醚53：在0℃下，向搅拌的腈52(510mg，2.00mmol，1.0当量)的Ac2O(15.0mL)溶液中添加浓H2SO4(196mg，0.106mL，2.00mmol，1.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌2h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭。用甲苯共沸去除过量的Ac2O，并且用
盐水(10mL)洗涤所得的残余物。真空浓缩有机层，得到粗制乙酸酯，将其溶解于MeOH(25mL)
中。在0℃下，向该溶液中添加甲醇NH3(2.86mL，7.0M，20.0mmol，10.0当量)，然后将反应混合物在该温度下搅拌2h。在真空下去除所有的挥发物，给出内半缩醛并用于下一步骤而无
需进一步纯化。在0℃下，向搅拌的如此获得的内半缩醛的CH2Cl2(12mL)溶液中添加Cl3CCN
(3.0mL)和NaH(144mg，6.00mmol，3.0当量)。使反应混合物升温至20℃并再搅拌2h，然后使
其过滤通过 层。在真空下去除所有的挥发物，给出粗制三氯乙酰亚胺酯并立即用于
下一步骤。通过共沸去除苯(3×6mL)来对将新鲜制备的羟基三氯乙酰亚胺酯和邻硝基苄基
醇(613mg，4.00mmol，2.0当量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(12mL)中。将活化的 分子筛(1.0g)添加到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度
下添加BF3·OEt2(426mg，0.370mL，3.0mmol，1.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)以猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过
将有机层分离，并且用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过
滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:5→1:4)纯化所得的残余物，给出
呈白色泡沫体的邻硝基苄基醚53(474mg，1.26mmol，63％收率，四步)。53：Rf＝0.59(硅胶，EtOAc/己烷3:7)； FT-IR(纯净)νmax＝2977,2936,2873,
2245,1733,1614,1578,1527,1480,1459,1363,1342,1284,1172,1151,1102,1063,1038,
1021,886,858,823,791,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),
7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),5.27(d,J＝15.3Hz,
1H),5.03(d,J＝15.3Hz,1H),4.78(ddd,J＝11.3,7.8,5.2Hz,1H),4.64(d,J＝7.9Hz,1H),
3.79(dq,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.61(ddd,J＝12.8,9.8,4.1Hz,1H),2.54(ddd,J＝13.0,5.2,
4.1Hz,1H),1.87(td,J＝12.9,11.3Hz,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H),1.18(s,9H)ppm；13C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝177.39,146.85,134.27,134.02,128.61,128.27,124.91,118.25,
102.08,72.96,68.22,67.71,38.98,33.79,31.39,27.16,19.53ppm；HRMS(ESI-TOF)：
C19H24N2O6Na+[M+Na]+的质量计算值：399.1527；实测值：399.1531。
盐水(10mL)洗涤所得的残余物。真空浓缩有机层，得到粗制乙酸酯，将其溶解于MeOH(25mL)
中。在0℃下，向该溶液中添加甲醇NH3(2.86mL，7.0M，20.0mmol，10.0当量)，然后将反应混合物在该温度下搅拌2h。在真空下去除所有的挥发物，给出内半缩醛并用于下一步骤而无
需进一步纯化。在0℃下，向搅拌的如此获得的内半缩醛的CH2Cl2(12mL)溶液中添加Cl3CCN
(3.0mL)和NaH(144mg，6.00mmol，3.0当量)。使反应混合物升温至20℃并再搅拌2h，然后使
其过滤通过 层。在真空下去除所有的挥发物，给出粗制三氯乙酰亚胺酯并立即用于
下一步骤。通过共沸去除苯(3×6mL)来对将新鲜制备的羟基三氯乙酰亚胺酯和邻硝基苄基
醇(613mg，4.00mmol，2.0当量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(12mL)中。将活化的 分子筛(1.0g)添加到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度
下添加BF3·OEt2(426mg，0.370mL，3.0mmol，1.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液(15mL)以猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过
将有机层分离，并且用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过
滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:5→1:4)纯化所得的残余物，给出
呈白色泡沫体的邻硝基苄基醚53(474mg，1.26mmol，63％收率，四步)。53：Rf＝0.59(硅胶，EtOAc/己烷3:7)； FT-IR(纯净)νmax＝2977,2936,2873,
2245,1733,1614,1578,1527,1480,1459,1363,1342,1284,1172,1151,1102,1063,1038,
1021,886,858,823,791,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.12(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),
7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),5.27(d,J＝15.3Hz,
1H),5.03(d,J＝15.3Hz,1H),4.78(ddd,J＝11.3,7.8,5.2Hz,1H),4.64(d,J＝7.9Hz,1H),
3.79(dq,J＝9.8,6.1Hz,1H),2.61(ddd,J＝12.8,9.8,4.1Hz,1H),2.54(ddd,J＝13.0,5.2,
4.1Hz,1H),1.87(td,J＝12.9,11.3Hz,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H),1.18(s,9H)ppm；13C NMR
(CDCl3,151MHz)δ＝177.39,146.85,134.27,134.02,128.61,128.27,124.91,118.25,
102.08,72.96,68.22,67.71,38.98,33.79,31.39,27.16,19.53ppm；HRMS(ESI-TOF)：
C19H24N2O6Na+[M+Na]+的质量计算值：399.1527；实测值：399.1531。
[0891]
[0892] 醇54：在0℃下，向搅拌的邻硝基苄基醚53(330mg，0.877mmol，1.0当量)的甲醇(5.0mL)溶液中添加LiOH·H2O(24.0mL，1.0M溶于MeOH中，24.0mmol，27当量)。使反应混合
物升温至20℃并再搅拌20min，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭。在真空下去除甲
醇，并且用EtOAc(3×30mL)萃取所得的水相。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:3→1:2)纯化所得的残余物，给出呈白色泡沫体
的醇54(183mg，0.626mmol，71％收率)。54：Rf＝0.30(硅胶，EtOAc/己烷2:3)；
FT-IR(纯净)νmax＝3470,2980,2935,2873,2244,1613,1577,
1525,1456,1386,1343,1195,1163,1101,1076,1060,1020,924,859,822,792,730cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,
1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),5.22(d,J＝14.2Hz,1H),5.06(d,J＝14.2Hz,1H),4.40(d,J＝
7.6Hz,1H),3.74(dq,J＝9.6,6.2Hz,1H),3.59-3.48(m,1H),2.56-2.44(m,2H),2.31(br s,
1H),1.93-1.78(m,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝147.77,
133.73,133.41,129.38,128.76,124.91,118.60,104.49,72.97,68.08,67.99,34.00,
33.15,19.52ppm；HRMS(ESI-TOF)：C14H16N2O5Na+[M+Na]+的质量计算值：315.0951；实测值：
315.0953。
物升温至20℃并再搅拌20min，然后将其用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭。在真空下去除甲
醇，并且用EtOAc(3×30mL)萃取所得的水相。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:3→1:2)纯化所得的残余物，给出呈白色泡沫体
的醇54(183mg，0.626mmol，71％收率)。54：Rf＝0.30(硅胶，EtOAc/己烷2:3)；
FT-IR(纯净)νmax＝3470,2980,2935,2873,2244,1613,1577,
1525,1456,1386,1343,1195,1163,1101,1076,1060,1020,924,859,822,792,730cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,
1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),5.22(d,J＝14.2Hz,1H),5.06(d,J＝14.2Hz,1H),4.40(d,J＝
7.6Hz,1H),3.74(dq,J＝9.6,6.2Hz,1H),3.59-3.48(m,1H),2.56-2.44(m,2H),2.31(br s,
1H),1.93-1.78(m,1H),1.45(d,J＝6.1Hz,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝147.77,
133.73,133.41,129.38,128.76,124.91,118.60,104.49,72.97,68.08,67.99,34.00,
33.15,19.52ppm；HRMS(ESI-TOF)：C14H16N2O5Na+[M+Na]+的质量计算值：315.0951；实测值：
315.0953。
[0893]
[0894] 二糖腈55：通过共沸去除苯(3×5mL)来对无水AgClO4(314mg，1.51mmol，2.5当量)和SnCl2(287mg，1.51mmol，2.5当量)的混合物进行干燥。然后使盐悬浮于THF(4.0mL)中，并且添加粉末状活化 分子筛(500mg)。将悬浮液在暗处于25℃搅拌15min，然后冷却至-78
℃。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，以允许所有水分被分子筛吸收。在搅拌下，将氟化物10(Nicolaou等人，2011)(367mg，1.33mmol，2.2当量)和醇54(177mg，0.606mmol，1.0当量)的THF(3.0mL)溶液缓慢添加到该悬浮液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。使反应混合
物在12h内缓慢升温至25℃，用Et2O(7.0mL)稀释，并且过滤通过 将所得的溶液用
饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:4→1:2)纯化所得的残余物，给出呈白色泡沫体的二糖腈55
(317mg，0.579mmol，95％收率，基于54)。55：Rf＝0.58(硅胶，EtOAc/己烷2:3)；
FT-IR(纯净)νmax＝2966,2934,2243,1693,1648,1527,
1444,1364,1342,1307,1283,1258,1198,1166,1145,1123,1104,1062,1046,993,913,858,
791,771,731cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.09(br s,1H),8.03-7.86(m,1H),7.64(t,J
＝7.8Hz,1H),7.54-7.39(m,1H),6.03-5.75(m,1H),5.35-5.09(m,4H),5.09-5.01(m,1H),
4.66-3.79(m,7H),3.73(dq,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.63(ddd,J＝11.1,7.6,5.0Hz,1H),3.31
(s,3H),2.55(dt,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.78(q,J＝
12.3Hz,1H),1.67-1.50(m,1H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H),1.15(br s,3H),1.00(br s,3H)
ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝155.45,147.12,134.80,133.82,133.25,129.17,128.65,
128.48,128.37,127.97,125.44,124.99,124.70,118.60,117.02,102.66,102.45,94.81,
72.66,71.64,70.77,70.02,67.59,67.20,65.58,60.66,56.82,47.40,36.01,33.76,
31.19,26.67,21.54,20.96,20.21,19.79,19.58ppm；HRMS(ESI-TOF)：C27H37N3O9Na+[M+Na]+的质量计算值：570.2422；实测值：570.2408。
℃。将所得的混合物在该温度下搅拌30min，以允许所有水分被分子筛吸收。在搅拌下，将氟化物10(Nicolaou等人，2011)(367mg，1.33mmol，2.2当量)和醇54(177mg，0.606mmol，1.0当量)的THF(3.0mL)溶液缓慢添加到该悬浮液中，并将混合物在-78℃下搅拌1h。使反应混合
物在12h内缓慢升温至25℃，用Et2O(7.0mL)稀释，并且过滤通过 将所得的溶液用
饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:4→1:2)纯化所得的残余物，给出呈白色泡沫体的二糖腈55
(317mg，0.579mmol，95％收率，基于54)。55：Rf＝0.58(硅胶，EtOAc/己烷2:3)；
FT-IR(纯净)νmax＝2966,2934,2243,1693,1648,1527,
1444,1364,1342,1307,1283,1258,1198,1166,1145,1123,1104,1062,1046,993,913,858,
791,771,731cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.09(br s,1H),8.03-7.86(m,1H),7.64(t,J
＝7.8Hz,1H),7.54-7.39(m,1H),6.03-5.75(m,1H),5.35-5.09(m,4H),5.09-5.01(m,1H),
4.66-3.79(m,7H),3.73(dq,J＝9.7,6.1Hz,1H),3.63(ddd,J＝11.1,7.6,5.0Hz,1H),3.31
(s,3H),2.55(dt,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.78(q,J＝
12.3Hz,1H),1.67-1.50(m,1H),1.43(d,J＝6.1Hz,3H),1.15(br s,3H),1.00(br s,3H)
ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝155.45,147.12,134.80,133.82,133.25,129.17,128.65,
128.48,128.37,127.97,125.44,124.99,124.70,118.60,117.02,102.66,102.45,94.81,
72.66,71.64,70.77,70.02,67.59,67.20,65.58,60.66,56.82,47.40,36.01,33.76,
31.19,26.67,21.54,20.96,20.21,19.79,19.58ppm；HRMS(ESI-TOF)：C27H37N3O9Na+[M+Na]+的质量计算值：570.2422；实测值：570.2408。
[0895]
[0896] 二糖醛56：在-78℃下，向搅拌的二糖腈55(313mg，0.571mmol，1.0当量)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加DIBAL-H(1.71mL，1.0M溶于CH2Cl2中，1.71mmol，3.0当量)。将反应混合物在该温度下搅拌45min，然后将其用饱和Rochelle盐水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)的混合物
猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:2→1:0)纯化所得的残余物，得到呈白
色泡沫体的二糖醛56(267mg，0.485mmol，85％收率)。56：Rf＝0.38(硅胶，EtOAc/己烷2:3)；
FT-IR(纯净)νmax＝2934,2867,1723,1694,1526,1445,
1365,1342,1306,1282,1258,1198,1165,1122,1107,1072,1046,1022,994,916,858,791,
-1 1
771,730cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.67(br s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.88
(m,1H),7.64(br s,1H),7.43(br s,1H),5.84(br s,1H),5.40-5.00(m,6H),4.68-3.85(m,
6H),3.89-3.75(m,1H),3.72(ddd,J＝10.6,7.2,4.8Hz,1H),3.45-3.34(m,1H),3.31(s,
3H),2.49-2.41(m,1H),2.37(dt,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.28(d,J＝12.8Hz,1H),1.57(d,J＝
13
9.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.15(br s,3H),1.00(br s,3H)ppm；C NMR(CDCl3,
151MHz,旋转异构体存在)δ＝200.64,155.28,147.14,135.14,133.79,133.28,129.15,
128.72,128.24,127.87,124.94,124.68,117.05,102.37,102.08,94.67,71.77,71.09,
67.36,67.01,65.60,60.57,56.92,54.23,54.02,47.28,35.98,27.59,27.37,21.60,
+ +
20.97,20.22,19.79ppm；HRMS(ESI-TOF)：C27H38N2O10Na [M+Na]的质量计算值：573.2419；实测值：573.2415。
猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:2→1:0)纯化所得的残余物，得到呈白
色泡沫体的二糖醛56(267mg，0.485mmol，85％收率)。56：Rf＝0.38(硅胶，EtOAc/己烷2:3)；
FT-IR(纯净)νmax＝2934,2867,1723,1694,1526,1445,
1365,1342,1306,1282,1258,1198,1165,1122,1107,1072,1046,1022,994,916,858,791,
-1 1
771,730cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝9.67(br s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.88
(m,1H),7.64(br s,1H),7.43(br s,1H),5.84(br s,1H),5.40-5.00(m,6H),4.68-3.85(m,
6H),3.89-3.75(m,1H),3.72(ddd,J＝10.6,7.2,4.8Hz,1H),3.45-3.34(m,1H),3.31(s,
3H),2.49-2.41(m,1H),2.37(dt,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.28(d,J＝12.8Hz,1H),1.57(d,J＝
13
9.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.15(br s,3H),1.00(br s,3H)ppm；C NMR(CDCl3,
151MHz,旋转异构体存在)δ＝200.64,155.28,147.14,135.14,133.79,133.28,129.15,
128.72,128.24,127.87,124.94,124.68,117.05,102.37,102.08,94.67,71.77,71.09,
67.36,67.01,65.60,60.57,56.92,54.23,54.02,47.28,35.98,27.59,27.37,21.60,
+ +
20.97,20.22,19.79ppm；HRMS(ESI-TOF)：C27H38N2O10Na [M+Na]的质量计算值：573.2419；实测值：573.2415。
[0897]
[0898] 偶联产物醇57(两种非对映体，a和b)：在-78℃下，向搅拌的碘咔啉6(700mg，1.45mmol，3.0当量)的THF(15mL)溶液中缓慢添加t-BuLi(1.71mL，1.7M溶于戊烷中，
2.90mmol，6.0当量)。将如此获得的深色溶液在该温度下搅拌30min，然后缓慢添加二糖醛
56(265mg，0.481mmol，1.0当量)的THF(2.5mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后在30min内升温至-35℃，接着将其在-78℃下用AcOH(208mg，0.198mL，3.47mmol，7.2当
量)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(5.0mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)处理。将有
机层分离，并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，丙酮/CH2Cl21:30→1:15)纯化所得的残余物，给出偶联产物醇
57，即呈褐色泡沫体的非对映体混合物(266mg，0.293mmol，61％收率，基于56，约3:1不合逻辑的非对映异构混合物)。57a(较低极性)：Rf＝0.72(硅胶，丙酮/CH2Cl21:10)；
FT-IR(纯净)νmax＝3327,2956,2931,2858,1754,1696,
1578,1567,1527,,1488,1461,1443,1363,1341,1274,1261,1200,1165,1123,1106,1072,
994,978,893,838,827,783,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.72(br s,1H),8.35(d,J
＝5.2Hz,1H),8.15-8.00(m,1H),8.02-7.91(m,1H),7.85(br s,1H),7.60(br s,1H),7.53
(d,J＝2.3Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.23(br s,1H),5.83(br s,
1H),5.28-4.96(m,4H),4.91(br s,1H),4.68-3.88(m,6H),3.83(s,3H),3.75-3.61(m,2H),
3.42-3.28(m,1H),3.23(s,3H),2.40(br s,1H),2.29-2.05(m,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,3H),
1.50-1.39(m,2H),1.19-1.07(m,3H),1.04(s,9H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.24(s,6H)ppm
；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝154.91,149.91,147.11,144.98,138.01,133.73,133.26,
129.09,128.70,127.80,124.76,122.99,122.09,117.08,114.66,112.38,111.37,102.33,
94.27,80.60,73.44,71.82,66.90,65.61,60.28,56.94,55.59,45.89,35.68,28.64,
25.92,21.60,20.93,19.99,18.42,-4.23ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H62N4O13SiNa+[M+Na]+的质量计算值：929.3975；实测值：929.3970。57b(较高极性)：Rf＝0.69(硅胶，丙酮/CH2Cl2 1:
10)； FT-IR(纯净)νmax＝3357,2957,2931,2858,1755,
1696,1578,1567,1527,1488,1462,1443,1363,1342,1275,1260,1201,1165,1122,1106,
-1 1
1074,1049,981,893,838,826,783,729cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.66(br s,1H),
8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),8.04-7.92(m,1H),7.85(br s,1H),7.62(br
s,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(br s,1H),
5.83(br s,1H),5.30-5.04(m,4H),4.77(d,J＝3.4Hz,1H),4.62-4.33(m,3H),4.34-3.88
(m,3H),3.83(s,3H),3.79-3.67(m,1H),3.57(ddd,J＝12.1,7.3,5.1Hz,1H),3.37-3.18(m,
4H),2.39(br s,1H),2.21-2.08(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.77(br s,1H),1.46(d,J＝
6.1Hz,3H),1.43-1.35(m,1H),1.19-1.09(m,4H),1.04(s,9H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.25
(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝154.98,149.89,147.10,140.66,138.37,135.82,
135.42,134.29,133.75,133.26,130.49,129.19,128.82,127.78,124.65,122.97,122.01,
116.98,114.41,112.28,111.39,102.64,94.56,82.72,80.47,72.65,71.76,67.20,66.91,
65.57,60.34,56.91,55.74,47.16,46.39,35.89,27.42,21.55,20.92,19.32,18.41ppm；
HRMS(ESI-TOF)：C46H62N4O13SiNa+[M+Na]+的质量计算值：929.3975；实测值：929.3966。
2.90mmol，6.0当量)。将如此获得的深色溶液在该温度下搅拌30min，然后缓慢添加二糖醛
56(265mg，0.481mmol，1.0当量)的THF(2.5mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后在30min内升温至-35℃，接着将其在-78℃下用AcOH(208mg，0.198mL，3.47mmol，7.2当
量)猝灭。将所得的混合物用EtOAc(5.0mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)处理。将有
机层分离，并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，丙酮/CH2Cl21:30→1:15)纯化所得的残余物，给出偶联产物醇
57，即呈褐色泡沫体的非对映体混合物(266mg，0.293mmol，61％收率，基于56，约3:1不合逻辑的非对映异构混合物)。57a(较低极性)：Rf＝0.72(硅胶，丙酮/CH2Cl21:10)；
FT-IR(纯净)νmax＝3327,2956,2931,2858,1754,1696,
1578,1567,1527,,1488,1461,1443,1363,1341,1274,1261,1200,1165,1123,1106,1072,
994,978,893,838,827,783,730cm-1；1H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.72(br s,1H),8.35(d,J
＝5.2Hz,1H),8.15-8.00(m,1H),8.02-7.91(m,1H),7.85(br s,1H),7.60(br s,1H),7.53
(d,J＝2.3Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),6.23(br s,1H),5.83(br s,
1H),5.28-4.96(m,4H),4.91(br s,1H),4.68-3.88(m,6H),3.83(s,3H),3.75-3.61(m,2H),
3.42-3.28(m,1H),3.23(s,3H),2.40(br s,1H),2.29-2.05(m,2H),1.50(d,J＝6.1Hz,3H),
1.50-1.39(m,2H),1.19-1.07(m,3H),1.04(s,9H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.24(s,6H)ppm
；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝154.91,149.91,147.11,144.98,138.01,133.73,133.26,
129.09,128.70,127.80,124.76,122.99,122.09,117.08,114.66,112.38,111.37,102.33,
94.27,80.60,73.44,71.82,66.90,65.61,60.28,56.94,55.59,45.89,35.68,28.64,
25.92,21.60,20.93,19.99,18.42,-4.23ppm；HRMS(ESI-TOF)：C46H62N4O13SiNa+[M+Na]+的质量计算值：929.3975；实测值：929.3970。57b(较高极性)：Rf＝0.69(硅胶，丙酮/CH2Cl2 1:
10)； FT-IR(纯净)νmax＝3357,2957,2931,2858,1755,
1696,1578,1567,1527,1488,1462,1443,1363,1342,1275,1260,1201,1165,1122,1106,
-1 1
1074,1049,981,893,838,826,783,729cm ；H NMR(CDCl3,600MHz)δ＝8.66(br s,1H),
8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),8.04-7.92(m,1H),7.85(br s,1H),7.62(br
s,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(br s,1H),
5.83(br s,1H),5.30-5.04(m,4H),4.77(d,J＝3.4Hz,1H),4.62-4.33(m,3H),4.34-3.88
(m,3H),3.83(s,3H),3.79-3.67(m,1H),3.57(ddd,J＝12.1,7.3,5.1Hz,1H),3.37-3.18(m,
4H),2.39(br s,1H),2.21-2.08(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.77(br s,1H),1.46(d,J＝
6.1Hz,3H),1.43-1.35(m,1H),1.19-1.09(m,4H),1.04(s,9H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.25
(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝154.98,149.89,147.10,140.66,138.37,135.82,
135.42,134.29,133.75,133.26,130.49,129.19,128.82,127.78,124.65,122.97,122.01,
116.98,114.41,112.28,111.39,102.64,94.56,82.72,80.47,72.65,71.76,67.20,66.91,
65.57,60.34,56.91,55.74,47.16,46.39,35.89,27.42,21.55,20.92,19.32,18.41ppm；
HRMS(ESI-TOF)：C46H62N4O13SiNa+[M+Na]+的质量计算值：929.3975；实测值：929.3966。
[0899]
[0900] 酮58：在0℃下，向搅拌的偶联产物醇57(非对映体a和b的混合物，240mg，0.265mmol，1.0当量)的EtOH(12.0mL)溶液中缓慢地添加NaOH的EtOH(1.59mL，0.5M，
0.794mmol，3.0当量)溶液。使反应混合物升温至25℃并在该温度下再搅拌2h，然后将其用
饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)猝灭。将所得的混合物真空浓缩以去除所有的挥发物，并且用
EtOAc(3×20mL)萃取如此获得的残余物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。
使所得的残余物溶解于CHCl3(10.0mL)中，并在0℃下将DMP(124mg，0.292mmol，1.1当量)添
加到搅拌的溶液中。使所得反应混合物在5min内升温至35℃并在该温度下继续再搅拌
5min。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5.0mL)猝灭并使有机层分离。将水层用EtOAc(3×
20mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:6→1:3)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酮58(157mg，0.185mmol，
70％收率，两步)。58：Rf＝0.79(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；
FT-IR(纯净)νmax＝3443,2958,2931,2859,1697,1665,1578,1526,1484,1462,1379,1363,
1341,1285,1259,1195,1166,1124,1091,1057,996,957,889,879,839,810,781,729cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.16(br s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.21-8.02(m,3H),7.67
(br s,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.15(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.85
(br s,1H),5.48-5.00(m,5H),4.69(d,J＝7.4Hz,1H),4.60-4.34(m,3H),4.28(br s,1H),
4.13-3.54(m,4H),3.41(br s,1H),3.29(s,3H),2.55(d,J＝12.3Hz,1H),2.24(d,J＝
12.5Hz,1H),1.77(br s,1H),1.56-1.47(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),1.14(br s,3H),
1.04(s,9H),0.99(br s,3H),0.24(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝204.66,150.34,
147.08,138.06,136.79,136.40,135.59,134.80,133.82,133.31,131.84,129.21,128.81,
128.06,127.75,124.67,123.38,121.49,119.68,117.03,112.53,111.81,102.77,94.47,
73.64,71.89,71.57,67.20,66.87,65.61,60.44,57.04,47.43,32.04,25.90,21.62,
+ +
20.97,19.61,18.40,-4.23ppm；HRMS(ESI-TOF)：C44H58N4O11SiNa [M+Na] 的质量计算值：
869.3764；实测值：869.3767。
0.794mmol，3.0当量)溶液。使反应混合物升温至25℃并在该温度下再搅拌2h，然后将其用
饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)猝灭。将所得的混合物真空浓缩以去除所有的挥发物，并且用
EtOAc(3×20mL)萃取如此获得的残余物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。
使所得的残余物溶解于CHCl3(10.0mL)中，并在0℃下将DMP(124mg，0.292mmol，1.1当量)添
加到搅拌的溶液中。使所得反应混合物在5min内升温至35℃并在该温度下继续再搅拌
5min。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5.0mL)猝灭并使有机层分离。将水层用EtOAc(3×
20mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷1:6→1:3)纯化所得的残余物，给出呈黄色泡沫体的酮58(157mg，0.185mmol，
70％收率，两步)。58：Rf＝0.79(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；
FT-IR(纯净)νmax＝3443,2958,2931,2859,1697,1665,1578,1526,1484,1462,1379,1363,
1341,1285,1259,1195,1166,1124,1091,1057,996,957,889,879,839,810,781,729cm-1；1H
NMR(CDCl3,600MHz)δ＝10.16(br s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.21-8.02(m,3H),7.67
(br s,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.15(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.85
(br s,1H),5.48-5.00(m,5H),4.69(d,J＝7.4Hz,1H),4.60-4.34(m,3H),4.28(br s,1H),
4.13-3.54(m,4H),3.41(br s,1H),3.29(s,3H),2.55(d,J＝12.3Hz,1H),2.24(d,J＝
12.5Hz,1H),1.77(br s,1H),1.56-1.47(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),1.14(br s,3H),
1.04(s,9H),0.99(br s,3H),0.24(s,6H)ppm；13C NMR(CDCl3,151MHz)δ＝204.66,150.34,
147.08,138.06,136.79,136.40,135.59,134.80,133.82,133.31,131.84,129.21,128.81,
128.06,127.75,124.67,123.38,121.49,119.68,117.03,112.53,111.81,102.77,94.47,
73.64,71.89,71.57,67.20,66.87,65.61,60.44,57.04,47.43,32.04,25.90,21.62,
+ +
20.97,19.61,18.40,-4.23ppm；HRMS(ESI-TOF)：C44H58N4O11SiNa [M+Na] 的质量计算值：
869.3764；实测值：869.3767。
[0901]
[0902] 烯二炔硫代乙酸酯59：将邻硝基苄基醚酮58(150mg，0.177mmol，1.0当量)在THF(140mL)和H2O(14mL)中的溶液用Hanovia汞灯(450W)照射4.5h。将所得的深色溶液真空浓
缩并然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛，其无需进一步纯化即用于下一反应。
缩并然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到对应的粗制内半缩醛，其无需进一步纯化即用于下一反应。
[0903] 将如此获得的粗制内半缩醛溶解于CH2Cl2(4.0mL)和Cl3CCN(1.0mL)中，并且在20℃下，向剧烈搅拌的溶液中分批加入NaH(8.5mg，0.35mmol，2.0当量)。将反应混合物在该温度下再搅拌5min，然后使其过滤通过薄层 将滤液真空浓缩，并且通过快速柱色谱
法(硅胶，EtOAc/己烷/Et3N 50:10:1→50:25:1)纯化，得到呈黄色泡沫体的三氯乙酰亚胺
酯(80.8mg，0.0944mmol，53％收率，两步)。该三氯乙酰亚胺酯直接用于下一步骤。
法(硅胶，EtOAc/己烷/Et3N 50:10:1→50:25:1)纯化，得到呈黄色泡沫体的三氯乙酰亚胺
酯(80.8mg，0.0944mmol，53％收率，两步)。该三氯乙酰亚胺酯直接用于下一步骤。
[0904] 通过共沸去除苯(3×3mL)来对新鲜制备的羟基三氯乙酰亚胺酯(27.0mg，0.0315mmol，1.0当量)和硫代乙酸酯4(Nicolaou等人，2011)(25.0mg，0.0458mmol，1.5当
量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(1.0mL)中。将活化的 分子筛(200mg)添加
到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2
(0.110mL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.110mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液
(3.0mL)以猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3
×10mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc/己烷1:1)纯化所得的残余物，给出呈淡黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯59(11.3mg，9.12μ
mol，29％收率，基于三氯乙酰亚胺酯)。59：Rf＝0.44(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；
FT-IR(纯净)νmax＝3355,2955,2932,2877,1740,
1690,1579,1484,1462,1379,1285,1227,1193,1121,1090,1058,1005,957,880,839,810,
780,739cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ＝10.04(br s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(d,J＝
2.3Hz,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.71(t,J＝9.8Hz,2H),6.45(br s,
1H),5.81(br s,1H),5.42(s,2H),5.33-3.97(m,14H),3.73-3.23(m,8H),3.18(br s,3H),
3.00(br s,1H),2.80-2.35(m,2H),2.37-2.02(m,2H),1.95(br s,3H),1.53-1.38(m,4H),
1.16(t,J＝7.9Hz,9H),1.08(s,9H),1.01-0.87(m,6H),0.18(s,6H)ppm；HRMS(ESI-TOF)：
C64H86N4O15SSi2Na+[M+Na]+的质量计算值：1261.5241；实测值：1261.5249。
量)的混合物进行干燥，并且将其溶解于CH2Cl2(1.0mL)中。将活化的 分子筛(200mg)添加
到该溶液中。将混合物冷却至-78℃并搅拌30min，然后在同一温度下添加BF3·OEt2
(0.110mL，1.0M溶于CH2Cl2中，0.110mmol，3.5当量)。将浅红色溶液在-78℃下搅拌30min，在-60℃下搅拌30min，并最终在-40℃下搅拌10min，在该温度下添加饱和NaHCO3水溶液
(3.0mL)以猝灭反应。然后使反应混合物过滤通过 将有机层分离，并且用EtOAc(3
×10mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc/己烷1:1)纯化所得的残余物，给出呈淡黄色泡沫体的烯二炔硫代乙酸酯59(11.3mg，9.12μ
mol，29％收率，基于三氯乙酰亚胺酯)。59：Rf＝0.44(硅胶，EtOAc/己烷1:1)；
FT-IR(纯净)νmax＝3355,2955,2932,2877,1740,
1690,1579,1484,1462,1379,1285,1227,1193,1121,1090,1058,1005,957,880,839,810,
780,739cm-1；1H NMR(C6D6,600MHz)δ＝10.04(br s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(d,J＝
2.3Hz,1H),7.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.71(t,J＝9.8Hz,2H),6.45(br s,
1H),5.81(br s,1H),5.42(s,2H),5.33-3.97(m,14H),3.73-3.23(m,8H),3.18(br s,3H),
3.00(br s,1H),2.80-2.35(m,2H),2.37-2.02(m,2H),1.95(br s,3H),1.53-1.38(m,4H),
1.16(t,J＝7.9Hz,9H),1.08(s,9H),1.01-0.87(m,6H),0.18(s,6H)ppm；HRMS(ESI-TOF)：
C64H86N4O15SSi2Na+[M+Na]+的质量计算值：1261.5241；实测值：1261.5249。
[0905]
[0906] KCN-LL-5(61)：在-15℃下，向搅拌的烯二炔硫代乙酸酯59(5.0mg，4.0μmol，1.0当量)的MeOH(0.5mL)溶液中添加LiOH·H2O(0.200mL，0.8M溶于MeOH中，0.160mmol，40当量)的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌20min，直至不存在原料(TLC)。在该温度下添加AcOH
(0.160mL，1.0M溶于MeOH中，0.160mmol，40当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加
PhthNSSMe(5.5mg，0.024mmol，6.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓缩如此获得的溶液，得到粗制甲基三硫化物60并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃
下，向如此获得的粗制甲基三硫化物的THF(0.4mL)溶液中添加HF·py(25μL，70％HF溶于吡
啶中)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌4h，然后将其用EtOAc(2.0mL)稀释并用饱和
NaHCO3水溶液(2.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将有机层合
并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制酚，使其溶解于THF(0.2mL)中。在0℃下，向所得的溶液中顺序添加Pd(PPh3)4(2.8mg，2.4μmol，0.6当量)和吗啉(5.2mg，5.3μL，
0.060mmol，15当量)。将反应混合物在同一温度下搅拌45min，然后对其进行真空浓缩。在20℃下，将如此获得的残余物溶解于丙酮(0.1mL)和H2O(20μL)依序添加到其中的THF(0.2mL)
中，然后缓慢添加p-TSA(0.200mL，0.1M溶于THF中，0.0200mmol，5.0当量)。将略微颜色变深的浅黄色反应混合物在20℃下搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(1.0mL)猝灭。将有
机层分离，并且用EtOAc(3×3mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓
缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc/Et3N 15:1)纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的KCN-LL-5
(61，1.5mg，1.6μmol，41％收率，四步)。61：Rf＝0.61(硅胶，EtOAc/Et3N 12:1)；
FT-IR(纯净)νmax＝3361,2923,1663,1490,1458,1332,
-1 1
1285,1259,1056,1033,1001,961,880,772,742cm ；H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.46(d,J＝
4.9Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.44
(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),6.33(br s,1H),6.07(d,J＝9.5Hz,1H),5.98(d,J＝9.5Hz,1H),
5.20-5.04(m,1H),4.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.31(ddd,J＝13.1,9.8,3.7Hz,1H),4.22-4.11
(m,2H),3.89(ddd,J＝11.0,7.5,4.9Hz,1H),3.85-3.79(m,2H),3.61(br s,3H),3.51(td,J
＝9.6,4.3Hz,1H),3.36(s,3H),3.04(d,J＝17.4Hz,1H),2.83-2.73(m,2H),2.70(d,J＝
17.4Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.55(s,3H),2.27-2.18(m,1H),1.76(q,J＝12.3Hz,1H),
1.54-1.47(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H)
ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ＝204.36,153.11,138.70,138.22,137.63,137.36,135.93,
133.48,133.26,128.57,126.35,123.84,122.38,120.59,120.13,114.10,106.94,102.93,
102.37,95.53,89.70,83.89,77.49,75.86,72.65,71.66,63.64,56.95,56.49,54.94,
53.04,49.57,47.51,40.94,34.90,32.91,22.87,22.25,19.85ppm；HRMS(ESI-TOF)：
+ +
C45H50N4O11S3Na[M+Na]的质量计算值：941.2530；实测值：941.2536。
(0.160mL，1.0M溶于MeOH中，0.160mmol，40当量)以中和所得的溶液。在0℃下添加
PhthNSSMe(5.5mg，0.024mmol，6.0当量)，并将反应混合物在该温度下搅拌15min。真空浓缩如此获得的溶液，得到粗制甲基三硫化物60并直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在0℃
下，向如此获得的粗制甲基三硫化物的THF(0.4mL)溶液中添加HF·py(25μL，70％HF溶于吡
啶中)。使反应混合物升温至25℃并再搅拌4h，然后将其用EtOAc(2.0mL)稀释并用饱和
NaHCO3水溶液(2.0mL)猝灭。将有机层分离，并且用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将有机层合
并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制酚，使其溶解于THF(0.2mL)中。在0℃下，向所得的溶液中顺序添加Pd(PPh3)4(2.8mg，2.4μmol，0.6当量)和吗啉(5.2mg，5.3μL，
0.060mmol，15当量)。将反应混合物在同一温度下搅拌45min，然后对其进行真空浓缩。在20℃下，将如此获得的残余物溶解于丙酮(0.1mL)和H2O(20μL)依序添加到其中的THF(0.2mL)
中，然后缓慢添加p-TSA(0.200mL，0.1M溶于THF中，0.0200mmol，5.0当量)。将略微颜色变深的浅黄色反应混合物在20℃下搅拌48h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液(1.0mL)猝灭。将有
机层分离，并且用EtOAc(3×3mL)萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓
缩。通过PTLC(硅胶，EtOAc/Et3N 15:1)纯化所得的残余物，得到呈黄色泡沫体的KCN-LL-5
(61，1.5mg，1.6μmol，41％收率，四步)。61：Rf＝0.61(硅胶，EtOAc/Et3N 12:1)；
FT-IR(纯净)νmax＝3361,2923,1663,1490,1458,1332,
-1 1
1285,1259,1056,1033,1001,961,880,772,742cm ；H NMR(CD3OD,600MHz)δ＝8.46(d,J＝
4.9Hz,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.44
(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),6.33(br s,1H),6.07(d,J＝9.5Hz,1H),5.98(d,J＝9.5Hz,1H),
5.20-5.04(m,1H),4.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.31(ddd,J＝13.1,9.8,3.7Hz,1H),4.22-4.11
(m,2H),3.89(ddd,J＝11.0,7.5,4.9Hz,1H),3.85-3.79(m,2H),3.61(br s,3H),3.51(td,J
＝9.6,4.3Hz,1H),3.36(s,3H),3.04(d,J＝17.4Hz,1H),2.83-2.73(m,2H),2.70(d,J＝
17.4Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.55(s,3H),2.27-2.18(m,1H),1.76(q,J＝12.3Hz,1H),
1.54-1.47(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),1.08(d,J＝6.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H)
ppm；13C NMR(CD3OD,151MHz)δ＝204.36,153.11,138.70,138.22,137.63,137.36,135.93,
133.48,133.26,128.57,126.35,123.84,122.38,120.59,120.13,114.10,106.94,102.93,
102.37,95.53,89.70,83.89,77.49,75.86,72.65,71.66,63.64,56.95,56.49,54.94,
53.04,49.57,47.51,40.94,34.90,32.91,22.87,22.25,19.85ppm；HRMS(ESI-TOF)：
+ +
C45H50N4O11S3Na[M+Na]的质量计算值：941.2530；实测值：941.2536。
[0907] 实施例4—生物活性
[0908] i.胞毒测定
[0909] 将细胞在T75烧瓶中培养至约50％-80％汇合度，并且用胰蛋白酶收集成单细胞悬浮液。将细胞以每孔五百个(500)接种到组织培养板的50μL/孔培养基中，并且在37℃下温
育18-24小时。将化合物用DMSO稀释为400×的最终期望浓度。然后将DMSO的系列稀释液在
培养基中进行稀释，最终DMSO浓度为0.25％，并将50μL/孔的最终稀释液添加到细胞中(Vf
＝100μL)。在铺板和处理后，将细胞再放回培养箱中72小时。CellTiter-Glo试剂根据制造
商的说明书制备并且以100μL/孔添加到培养物中。CellTiter-Glo允许通过定量细胞内ATP
浓度来进行代谢活性细胞的相对计数。在环境室温下与CellTiter-Glo一起温育5分钟之
后，将125μL/孔的Cell Titer Glo/细胞裂解液转移到黑色测定板中，然后在30分钟内于光
度计中对其进行读取。获自未接受任何处理的培养物(仅细胞培养基)的发光读数设定为
100％对照，并且所有其它发光值根据这些对照归一化(例如，归一化的RLU，相对发光单
位)。
育18-24小时。将化合物用DMSO稀释为400×的最终期望浓度。然后将DMSO的系列稀释液在
培养基中进行稀释，最终DMSO浓度为0.25％，并将50μL/孔的最终稀释液添加到细胞中(Vf
＝100μL)。在铺板和处理后，将细胞再放回培养箱中72小时。CellTiter-Glo试剂根据制造
商的说明书制备并且以100μL/孔添加到培养物中。CellTiter-Glo允许通过定量细胞内ATP
浓度来进行代谢活性细胞的相对计数。在环境室温下与CellTiter-Glo一起温育5分钟之
后，将125μL/孔的Cell Titer Glo/细胞裂解液转移到黑色测定板中，然后在30分钟内于光
度计中对其进行读取。获自未接受任何处理的培养物(仅细胞培养基)的发光读数设定为
100％对照，并且所有其它发光值根据这些对照归一化(例如，归一化的RLU，相对发光单
位)。
[0910] ii.细胞系
[0911] MES SA和MES SA/Dx细胞为子宫肉瘤。MES SA Dx细胞系由MES SA产生，以实现MDR1的上调。MES-SA/Dx细胞表现出对多种化学治疗剂(包括柔红霉素、更生霉素、长春新
碱、紫杉醇、秋水仙碱)的明显交叉抗性和对丝裂霉素C和美法仑的适度交叉抗性。293T细胞
是人胚肾细胞系。
碱、紫杉醇、秋水仙碱)的明显交叉抗性和对丝裂霉素C和美法仑的适度交叉抗性。293T细胞
是人胚肾细胞系。
[0912] iii.活性
[0913] 化合物的活性描述于图2A-4C中。对以下化合物测定IC50：KCN-LL1、KCN-LL2、KCN-LL3、KCN-LL4和KCN-LL5，并且在表1中示出。
[0914] 表1：化合物的IC50
[0915]
[0916]
[0917]
[0918] *************
[0919] 按照本公开，本文所公开和要求保护的所有组合物和/或方法无需过度实验便可以制备和实施。虽然已根据优选的实施方案描述本发明的组合物和方法，但对于本领域的
技术人员显而易见的是在不偏离本发明的概念、实质和范围的情况下可以对本发明的组合
物和/或方法以及本文所述方法的各个步骤或各个步骤间的顺序作出改变。更具体地，显而
易见的是化学和生理相关的某些试剂可以替代本文所述的试剂，同时实现相同或类似的结
果。对本领域技术人员显而易见的是，所有此类类似的替代方式和修改形式被认为落在如
所附权利要求书所定义的本发明的实质、范围和概念之内。
技术人员显而易见的是在不偏离本发明的概念、实质和范围的情况下可以对本发明的组合
物和/或方法以及本文所述方法的各个步骤或各个步骤间的顺序作出改变。更具体地，显而
易见的是化学和生理相关的某些试剂可以替代本文所述的试剂，同时实现相同或类似的结
果。对本领域技术人员显而易见的是，所有此类类似的替代方式和修改形式被认为落在如
所附权利要求书所定义的本发明的实质、范围和概念之内。
[0920] V.参考文献
[0921] 按照文献提供的补充本文所述内容的示例性程序细节或其它细节的程度，下列参考文献特别引入本文作为参考：
[0922] Anderson,N.G.,Practical Process Research&Development-A Guide For Organic Chemists，第2版，Academic Press,New York,2012.
[0923] Badalassi等人，Tetrahedron 53,14369-14380,1997.
[0924] Chari等人，Angew.Chem.Int.Ed.,53:3796-3827,2014.
[0925] Evans等人，J.Am.Chem.Soc.,99:5009-5017,1977.
[0926] Fürstner&Weintritt,J.Am.Chem.Soc.,120:2817-2825,1998.
[0927] Gomez Paloma等人，J.Am.Chem.Soc.,116:3697-3708,1994.
[0928] Greene’s Protective Groups in Organic Chemistry,Wuts和Greene编辑，1973
[0929] Groneberg等人，J.Am.Chem.Soc.,115:7593-7611,1993.
[0930] Halcomb&Danishefsky,J.Am.Chem.Soc.,111:6661-6666,1989.
[0931] Harpp&Ash,Int.J.Sulfur Chem.,Part A.,1:57-59,1971.
[0932] Jones&Bergman,J.Am.Chem.Soc.,94:660-661,1972.
[0933] Krasovskiy等人，Angew.Chem.Int.Ed.,45:2958-2961,2006b.
[0934] Krasovskiy等人，Angew.Chem.Int.Ed.,45:497-500,2006a.
[0935] Lee等人，J.Am.Chem.Soc.,109:3464-3466,1987a.
[0936] Lee等人，J.Am.Chem.Soc.,109:3466-3468,1987b.
[0937] Leonard等人，J.Am.Chem.Soc.,118:10898-10899,1996.
[0938] Lu等人，Can.J.Chem.,73:2253-2262,1995.
[0939] March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,2007.
[0940] Nicolaou&Montagnon,T.Molecules that changed the world,Wiley-VCH,2008.
[0941] Nicolaou等人，A.Org.Lett.,13:3924-3927,2011.
[0942] Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.,114:10082-10084,1992.
[0943] Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.,115:7625-7635,1993.
[0944] Nicolaou,Angew.Chem.Int.Ed.,53:9128-9140,2014.
[0945] Nicolaou等人，J.Am.Chem.Soc.,137:8716-8719,2015.
[0946] Oku等人，J.Am.Chem.Soc.,125:2044-2045,2003.
[0947] Reetz&Starke,Tetrahedr.Lett.,25:3301-3304,1984.
[0948] Remington’s Pharmaceutical Sciences，第15版，3:624-652,1035-1038和1570-1580,1990.
[0949] Schott等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,16:5840-5843,2006.
[0950] Smith等人，J.Am.Chem.Soc.,115:7612-7624,1993.
[0951] Tanaka等人，Chem.Asian.J.5,1407-1424,2010.
[0952] Wu&Senter,Nat.Biotechnol.,23:1137-1146,2005.
[0953] Xiao等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,11:437-441,2001.
[0954] Zhao&Liu,J.Org.Chem.,66:6810-6815,2001.
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