技术领域
[0001] 本
发明涉及一种新的抗
肿瘤药的制备方法，尤其是一种瑞戈非尼原料药的制备方法。
背景技术
[0002] 瑞戈非尼是一种新型口服多激酶
抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶，通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。与
结直肠癌其他单克隆
抗体靶向
治疗药物比较，瑞戈非尼的小分子结构能进入到细胞膜内，进而发挥抗肿瘤作用。用于转移性结直肠癌(CRC)，胃肠道间质瘤(GIST)，
肝细胞癌的治疗。尽管
现有技术公开的方法本身可有效用于制备瑞戈非尼化合物，或者一
水合物，但是诸如纯度，产品收率、方法效率、安全性和经济性因素对于工业规模的药物产品的方法而言是非常重要的。
[0003] 现有技术中，得到粗品均采用萃取或分相或在反应体系中加入水析出固体，由于
氨基化合物受空气中
氧的氧化，反应体系呈现褐色到黑紫色，不易观察界面，造成RGFN1产品纯度低，
颜色深，后续反应杂质多，达不到原料药
质量标准，多次精制勉强能到到原料药的质量标准，致使收率低，成本高，不经济。
发明内容
[0004] 为解决上述问题，本发明提供一种工业瑞戈非尼原料药的制备方法，该制备方法得到的瑞戈非尼原料药收率高，工艺优化，杂质少。
[0005] 本发明的目的是以下述方式实现的：
[0006] 一种瑞戈非尼原料药的制备方法，包括以下步骤
[0007] (1)反应方程式：
[0008]
[0009] 在氮气的保护下，向反应釜中加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(简称RGFNA)、2-氟-4-羟基苯胺(4-氨基-3-氟
苯酚)(简称RGFN B)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，RGFNA：RGFN B：DMA的摩尔比为1:1.2～1.4:1.5～1.7，在反应釜内体系
温度25～30℃、搅拌转速80～130转/分钟条件下搅拌15～20min；将反应釜内体系温度升至100～110℃，通过反应釜高位槽或高位罐滴加含有叔丁醇
钾(简称t-BuOK)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，叔丁醇钾，N,N-二甲基乙酰胺溶液按RGFNA：t-BuOK：N,N-二甲基乙酰胺溶液的摩尔比为1:1.1～1.3:2.5～3.5，滴
加速度为0.5升/分钟～3.0升/分钟，滴加时间为40～60min，滴加完毕，关闭高位槽或高位罐的滴加
阀门；在100～110℃下保温搅拌2.5h～3.5h，取样采用TLC检测，TLC无RGFNA斑点或采用HPLC检测，RGFNA含量小于0.5％，停止加热，进行降温，在不停搅拌下待釜内体系温度冷却至室温后再关闭保护氮气阀门并撤掉氮气；将上述反应液缓慢倒入130～230转/分快速搅拌且加有
冰水混合物的反应釜内，冰水混合物的量控制在RGFNA：冰水混合物的重量比为1:15～20，自然升温至体系内温度为5～10℃继续搅拌2h，然后离心过滤或抽滤，所得
滤饼用5℃以下的冷冻水淋洗3～5次，每次冷冻水量控制在RGFNA重量的0.5～2倍；滤饼转移到
真空干燥箱内中，压碎较大
块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1Mpa的真空度下减压干燥，真空干燥箱温度设为35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，直至烘干重量不变，然后将产品快速装入到双层低
密度聚乙烯袋中，得到4-(4-氨基-3-三氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即中间体1(简称RGFN 1)粗品，称重，取样检测HPLC纯度≥95％，收率为80～90％；将所得RGFN 1粗品加入无水甲醇中，RGFN A：甲醇的重量比为1:2～3，加热至65～70℃下回流搅拌1h，然后将反应釜内体系降温至0℃，使得反应釜内体系维持-5℃～0℃搅拌2h后，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用-5℃～0℃的甲醇洗涤2～5次，每次淋洗甲醇用量为RGFNA重量的0.2～0.8倍，将滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1Mpa的真空度下减压干燥，真空干燥箱温度为35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，至烘干重量不变，然后将产品快速装入双层低密度聚乙烯袋中得RGFN 1精品，所得收率为75-85％，HPLC纯度≧99.0％。
[0010] (2)反应方程式：
[0011]
[0012] 在氮气保护下，向反应釜中加入RGFN 1精品和二氯甲烷，RGFN 1：二氯甲烷的摩尔比为1:12～18，在反应釜内体系温度25～30℃下搅拌15～20min，然后降温至反应釜内体系温度为0℃，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(简称RGFN-C)，RGFN 1：RGFN-C的摩尔比为1:1～1.2，保持0℃左右搅拌反应15～20min，关闭反应釜搅拌静置反应30min，缓慢升温，将反应釜体系内
温度控制为25～30℃，继续搅拌反应2h，然后将反应釜内体系温度为0℃以下，保温搅拌析晶12h，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用≤0℃的二氯甲烷洗涤滤饼2～4次，每次二氯甲烷的用量为1倍重量的RGFN 2，将滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1MPa真空度下减压干燥，烘干温度为25～30℃，减压干燥2h～4h，得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯基氨基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即中间体2(简称RGFN 2)，收率为80-90％。
[0013] (3)反应方程式
[0014]
[0015] 向反应釜中加入RGFN 2和无水丙
酮，无水丙酮的重量为RGFN 2重量的10～14倍，升温至55～60℃下搅拌至
混合液澄清后，将体系温度降至25～30℃下缓慢加入纯化水，水的加入量为RGFN 2重量的3～5倍，保持温度在25～30℃下搅拌20～30min，然后将反应釜降温至≤0℃，保温搅拌析晶3h，将固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用0℃左右的纯化水淋洗3～5次，每次淋洗水量为RGFN 2重量的0.5～2倍；将滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，滤饼上部
覆盖洁净
滤布，烘干温度为25～30℃，在0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥，减压干燥6h～9h，3小时后每隔1小时翻摊一次；
得到瑞戈非尼一水合物(简称RGFN)粗品，收率为80～90％，HPLC纯度≧98.5％。
[0016] (4)将RGFN粗品烘至恒重，在反应釜内加入RGFN重量的12～16倍无水丙酮和RGFN粗品，搅拌至全部溶解，再加入0.5～5倍RGFN重量的脱水剂，升温至55～60℃搅拌至溶液澄清后，继续搅拌20-30分钟，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2微米～0.45微米孔径的滤
膜过滤器过滤，然后用温度为65℃～70℃的无水丙酮淋洗滤饼2-5次，每次淋洗丙酮重量为0.2～0.5倍RGFN，滤液压入用无水丙酮清洗干净的反应釜内，打开反应釜搅拌，将反应釜内体系降温至25～30℃，并缓慢滴加纯化水，至水滴入点有白色圈时改为流加纯化水，纯化水加入量为RGFN重量的3～5倍，加毕，在25～30℃下搅拌20～30min，然后将反应釜内体系降温至≤0℃，保温搅拌析晶3h及以上，将固液混合物离心或抽滤过滤，滤饼用-5℃～5℃的
50％丙酮水溶液洗涤洗涤1～3次，每次洗涤丙酮水溶液的重量为RGFN重量的0.5倍；将湿滤饼转移到真空干燥箱内，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，滤饼上部覆盖洁净滤布，真空烘箱温度为25～30℃，在0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥6h～9h，然后将真空干燥箱温度升温至50℃，干燥4h～8h，得到瑞戈非尼一水合物成品即瑞戈非尼原料药，HPLC纯度≥99％，每种杂质含量均不超过0.1％。
[0017] 步骤(1)中含有叔丁醇钾(简称t-BuOK)的N,N-二甲基乙酰胺溶液需提前配制并用氮气保护。
[0018] 所述步骤(3)中纯化水的温度为25～30℃。
[0019] 所述步骤(4)中的脱水剂为无水
硫酸钠或
硫酸镁。
[0020] 所述步骤(4)中纯化水的温度为25～30℃。
[0021] 本发明中采用将反应液直接加入到冰水中，得到固体RGFN 1，颜色浅，纯度在95％以上，为减少RGFN 1中杂质后续反应产生较为复杂的未知杂质，达不到原料药的质量标准，得到RGFN 1后增加了一步甲醇精制，使得RGFN 1纯度控制在99％以上，并且后续反应产生的杂质均能控制在0.1％以下，符合原料药杂质0.1％以下的质量标准。步骤(2)在0℃下加入RGFN C保温搅拌反应15～20分钟，静止反应30分钟，缓慢升温25℃～30℃搅拌反应2小时，分阶段控温反应，副反应减少收率高。步骤(3)、(4)采用滤膜过滤，进一步过滤去除不溶性杂质、
微生物和内毒素，使得原料药产品既可以生产口服制剂，也可以生产注射针剂。整个生产过程两步反应，四个操作过程，步骤短，收率高，摩尔收率大于45％，重量收率接近100％，是已知生产工艺中最高收率。
具体实施方式
[0023] 一种瑞戈非尼原料药的制备方法，包括以下步骤
[0024] (1)反应方程式：
[0025]
[0026] 在氮气的保护下，向反应釜中加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(简称RGFNA)、2-氟-4-羟基苯胺(4-氨基-3-氟苯酚)(简称RGFN B)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，RGFNA：RGFN B：DMA的摩尔比为1:1.2～1.4:1.5～1.7，在反应釜内体系温度25～30℃、搅拌转速80～130转/分钟条件下搅拌15～20min，反应釜夹套采用循环油浴或通
蒸汽加热，使得反应釜内体系温度升至100～110℃，然后通过反应釜高位槽或高位罐滴加含有叔丁醇钾(简称t-BuOK)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，叔丁醇钾，N,N-二甲基乙酰胺溶液按RGFNA：t-BuOK：N,N-二甲基乙酰胺溶液的摩尔比为1:1.1～1.3:2.5～3.5，含有叔丁醇钾(简称t-BuOK)的N,N-二甲基乙酰胺溶液需提前配制并用氮气保护，滴加速度为0.5升/分钟～3.0升/分钟，具体可根据反应釜内体系温度变化调节，滴加时间为40～60min，滴加完毕，关闭高位槽或高位罐的滴加阀门，在100～110℃下保温搅拌2.5h～3.5h，取样采用TLC检测，TLC无RGFNA斑点或采用HPLC检测，RGFNA含量小于0.5％，即可停止加热，夹套循环油浴切换制冷模式或打开循环油浴冷冻水制冷阀门，或反应釜夹套关闭蒸汽阀门打开循环
冷却水阀门切换到冷却
循环水降温，在不停搅拌下待釜内体系温度冷却至室温再关闭保护氮气阀门撤掉氮气；将上述反应液缓慢倒入130～230转/分快速搅拌的提前降温并加有冰水混合物的反应釜内，冰水混合物的量控制在RGFNA：冰水混合物的重量比为1:15～20，自然升温至体系内温度5～10℃继续搅拌2h，然后离心过滤或抽滤，滤饼用预冷到5℃以下的冷冻水淋洗3～5次，每次冷冻淋洗水量控制在RGFNA重量的0.5～2倍，然后将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1MPa真空度下真空减压干燥，控制真空干燥箱温度35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，至烘干重量不变，快速装入到双层低密度聚乙烯袋中，得到4-(4-氨基-3-三氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即中间体1(简称RGFN 1)粗品，称重，取样检测HPLC纯度≥95％，收率为80～90％；将所得RGFN 1粗品加入无水甲醇中，RGFNA：甲醇的重量比为1:2～3，搅拌，打开反应釜夹套的蒸汽或热水或加热循环油浴阀门，加热至65～70℃下回流搅拌1h；然后关闭反应釜夹套的蒸汽或热水或加热循环油浴的阀门，打开反应釜夹套冷冻水(≦-10℃)循环阀门或反应釜夹套循环油浴制冷
开关或循环油浴制冷冷冻水(≦-10℃)循环水开关，使反应釜内体系逐渐降温至0℃，反应釜内体系维持-5℃～0℃温度搅拌2h后，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用-5℃～0℃甲醇洗涤2～5次，每次淋洗甲醇用量为RGFN A重量的0.2～0.8倍，将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，0.075MPa～0.1MPa真空度下真空减压干燥，控制真空干燥箱温度35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，至烘干重量不变，然后将固体产品快速收入双层低密度聚乙烯袋中得RGFN 1的精品，收率为75-85％，HPLC纯度≧99.0％。
[0027] (2)反应方程式：
[0028]
[0029] 在氮气保护下，向反应釜中加入RGFN 1精品和二氯甲烷，RGFN 1：二氯甲烷的摩尔比为1:12～18，在反应釜内体系温度25～30℃下搅拌15～20min，然后打开反应釜夹套的循环冷冻油浴阀门或循环冷冻水(≦-10℃)降温至反应釜内体系温度为0℃，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(简称RGFN-C)，RGFN 1：RGFN-C的摩尔比为1:1～1.2，保持0℃或以下搅拌反应15～20min，关闭反应釜搅拌静置反应30min，关闭循环冷冻油浴阀门或关闭循环油浴制冷打开循环油浴加热开关或打开反应釜夹套循环冷却水，缓慢升温，反应釜体系内控温25～30℃，继续搅拌反应2h，然后打开反应釜夹套的循环冷冻油浴阀门或循环冷冻水(≦-10℃)降温至反应釜内体系温度为0℃以下，保温搅拌析晶12h，关闭反应釜搅拌，打开反应釜釜底阀，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用预先冷冻到温度为0℃或以下的二氯甲烷洗涤滤饼2～4次，每次二氯甲烷的用量为1倍的RGFN 2重量，将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，0.075MPa～0.1MPa真空度下真空减压干燥，烘干温度为25～30℃条件下减压干燥2h～4h，得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯基氨基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即中间体2(简称RGFN 2)，收率为80-90％。
[0030] (3)反应方程式
[0031]
[0032] 向反应釜中加入RGFN 2和无水丙酮，无水丙酮的重量为RGFN 2重量的10～14倍，打开反应釜夹套循环油浴或循环热水(80℃±2℃)阀门升温至55～60℃下搅拌至混合液澄清后，关闭反应釜夹套循环油浴加热打开循环油浴制冷或反应釜夹套循环热水切换到循环冷却水降温至反应釜内体系温度25～30℃下缓慢加入纯化水，纯化水的温度为25～30℃，控制加水速度刚开始滴加，至水滴入点有白色出现时流加入水，每分钟不超过200ml；水的加入量为RGFN 2重量的3～5倍，保持温度在25～30℃下搅拌20～30min，然后打开反应釜夹套循环油浴制冷开关或反应釜夹套循环冷却水切换到循环冷冻水(≦-15℃)降温至0℃及以下，保温搅拌析晶3h，将反应釜内的混合物进行离心过滤或抽滤；滤饼用预冷冻至0℃左右的纯化水淋洗3～5次，淋洗水量每次为RGFN 2重量的0.5～2倍；将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，上复盖洁净滤布，烘干温度为25～30℃，0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥，减压干燥6h～9h，3小时后每隔1小时翻摊一次；得到瑞戈非尼一水合物(简称RGFN)粗品，收率为80～90％，HPLC纯度≧98.5％。
[0033] (4)将粗品30℃烘至恒重，在反应釜内加入RGFN重量的12～16倍无水丙酮、RGFN粗品，开启搅拌至全部溶解，再加入0.5～5倍RGFN重量的无水硫酸钠或无水硫酸镁脱水剂，打开反应釜夹套循环油浴加热开关设定循环油浴温度65℃或打开反应釜夹套循环热水(65℃)升温至55～60℃搅拌至溶液澄清后，继续搅拌20-30分钟，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2微米～0.45微米孔径的滤膜
过滤器过滤，滤饼用预热至65℃～70℃的无水丙酮淋洗反应釜和滤饼2-5次，每次淋洗丙酮重量为0.2～0.5倍RGFN的重量，滤液压入D级洁净区内用无水丙酮清洗洁净，且用热水(65℃)通入反应釜夹套烘干的反应釜内，打开反应釜搅拌，通入微
正压氮气(氮气压
力30～500pa或氮气压力指示气球鼓起)，打开反应釜循环油浴开关通25℃油浴或反应釜夹套通循环冷却水，反应釜内体系降温至25～30℃，并缓慢滴加无热源的纯化水，至水滴入点有白色圈时改为流加无热源纯化水，纯化水的温度为25～30℃，纯化水加入量为RGFN重量的3～5倍。加毕，在25～30℃下搅拌20～30min，然后开启反应釜夹套循环油浴制冷开关设定温度-10℃或反应釜夹套循环水切换为-10℃～-15℃循环冷冻水使反应釜内体系降温至0℃及以下，保温搅拌析晶3h及以上，离心或抽滤过滤，滤饼用预冷到-5℃～5℃的50％丙酮水溶液洗涤洗涤1～3次，每次洗涤丙酮水溶液的重量为RGFN重量的0.5倍；将湿滤饼转移到
净化区不锈
钢真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，上复盖洁净滤布，真空烘箱循环水温度为25～30℃，0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥6h～9h，然后再将真空烘箱循环水温度升温至50℃，干燥4h～8h，得到瑞戈非尼一水合物成品即瑞戈非尼原料药，HPLC纯度99％以上，每种杂质含量不超过0.1％。
[0034] 实施例2
[0035] 一种瑞戈非尼原料药的制备方法，包括以下步骤
[0036] (1)反应方程式：
[0037]
[0038] 在氮气的保护下，向反应釜中加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(简称RGFNA)、2-氟-4-羟基苯胺(4-氨基-3-氟苯酚)(简称RGFN B)和N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，RGFNA：RGFN B：DMA的摩尔比为1:1.3:1.6，在反应釜内体系温度30℃、搅拌转速100转/分钟条件下搅拌20min，反应釜夹套采用循环油浴或通蒸汽加热，使得反应釜内体系温度升至105℃，然后通过反应釜高位槽或高位罐滴加含有叔丁醇钾(简称t-BuOK)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，叔丁醇钾，N,N-二甲基乙酰胺溶液按RGFNA：t-BuOK：N,N-二甲基乙酰胺溶液的摩尔比为1:1.2:
3，含有叔丁醇钾(简称t-BuOK)的N,N-二甲基乙酰胺溶液需提前配制并用氮气保护，滴加速度为2升/分钟，具体可根据反应釜内体系温度变化调节，滴加时间为50min，滴加完毕，关闭高位槽或高位罐的滴加阀门，在100℃下保温搅拌3h，取样采用TLC检测，TLC无RGFNA斑点或采用HPLC检测，RGFNA含量小于0.5％，停止加热，夹套循环油浴切换制冷模式或打开循环油浴冷冻水制冷阀门，或反应釜夹套关闭蒸汽阀门打开循环冷却水阀门切换到冷却循环水降温，在不停搅拌下待釜内体系温度冷却至室温再关闭保护氮气阀门撤掉氮气；将上述反应液缓慢倒入200转/分快速搅拌的提前降温并加有冰水混合物的反应釜内，冰水混合物的量控制在RGFNA：冰水混合物的重量比为1:17，自然升温至体系内温度5℃继续搅拌2h，然后离心过滤或抽滤，滤饼用预冷到5℃以下的冷冻水淋洗3～5次，每次冷冻淋洗水量控制在RGFNA重量的1倍，然后将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，在0.075MPa～0.1MPa真空度下真空减压干燥，控制真空干燥箱温度35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，至烘干重量不变，快速装入到双层低密度聚乙烯袋中，得到4-(4-氨基-3-三氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即中间体1(简称RGFN 1)粗品，称重，取样检测HPLC纯度≥95％，收率为80～90％；将所得RGFN1粗品加入无水甲醇中，RGFNA：甲醇的重量比为1:2.5，搅拌，打开反应釜夹套的蒸汽或热水或加热循环油浴阀门，加热至70℃下回流搅拌1h；然后关闭反应釜夹套的蒸汽或热水或加热循环油浴的阀门，打开反应釜夹套冷冻水(≦-10℃)循环阀门或反应釜夹套循环油浴制冷开关或循环油浴制冷冷冻水(≦-10℃)循环水开关，使反应釜内体系逐渐降温至0℃，反应釜内体系维持-5℃搅拌2h后，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用-5℃甲醇洗涤2～5次，每次淋洗甲醇用量为RGFN A重量的0.5倍，将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，0.075MPa～0.1MPa真空度下真空减压干燥，控制真空干燥箱温度35～55℃、干燥时间为2h～10h，2小时后每小时翻一次料并称重，至烘干重量不变，然后将固体产品快速收入双层低密度聚乙烯袋中得RGFN 1的精品，收率为75-
85％，HPLC纯度≧99.0％。
[0039] (2)反应方程式：
[0040]
[0041] 在氮气保护下，向反应釜中加入RGFN 1精品和二氯甲烷，RGFN 1：二氯甲烷的摩尔比为1:15，在反应釜内体系温度,30℃下搅拌20min，然后打开反应釜夹套的循环冷冻油浴阀门或循环冷冻水(≦-10℃)降温至反应釜内体系温度为0℃，再加入4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(简称RGFN-C)，RGFN 1：RGFN-C的摩尔比为1:1.1，保持0℃或以下搅拌反应20min，关闭反应釜搅拌静置反应30min，关闭循环冷冻油浴阀门或关闭循环油浴制冷打开循环油浴加热开关或打开反应釜夹套循环冷却水，缓慢升温，反应釜体系内控温30℃，继续搅拌反应2h，然后打开反应釜夹套的循环冷冻油浴阀门或循环冷冻水(≦-10℃)降温至反应釜内体系温度为0℃以下，保温搅拌析晶12h，关闭反应釜搅拌，打开反应釜釜底阀，将反应釜内固液混合物进行离心过滤或抽滤，滤饼用预先冷冻到温度为0℃或以下的二氯甲烷洗涤滤饼2～4次，每次二氯甲烷的用量为1倍的RGFN 2重量，将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，0.075MPa～0.1MPa真空度下真空减压干燥，烘干温度为25～30℃条件下减压干燥2h～4h，得到4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯基氨基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，即中间体2(简称RGFN 2)，收率为80-90％。
[0042] (3)反应方程式
[0043]
[0044] 向反应釜中加入RGFN 2和无水丙酮，无水丙酮的重量为RGFN 2重量的12倍，打开反应釜夹套循环油浴或循环热水(80℃±2℃)阀门升温至60℃下搅拌至混合液澄清后，关闭反应釜夹套循环油浴加热打开循环油浴制冷或反应釜夹套循环热水切换到循环冷却水降温至反应釜内体系温度30℃下缓慢加入纯化水，纯化水的温度为30℃，控制加水速度刚开始滴加，至水滴入点有白色出现时，加大流量，成股的加入，每分钟不超过200ml；水的加入量为RGFN2重量的4倍，保持温度在25～30℃下搅拌20～30min，然后打开反应釜夹套循环油浴制冷开关或反应釜夹套循环冷却水切换到循环冷冻水(≦-15℃)降温至0℃或以下，保温搅拌析晶3h，将反应釜内的混合物进行离心过滤或抽滤；滤饼用预冷冻至0℃左右的纯化水淋洗3～5次，淋洗水量每次为RGFN 2重量的0.5～2倍；将滤饼转移到真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤30mm，上复盖洁净滤布，烘干温度为25～30℃，0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥，减压干燥6h～9h，3小时后每隔1小时翻摊一次；
得到瑞戈非尼一水合物(简称RGFN)粗品，收率为80～90％，HPLC纯度≧98.5％。
[0045] (4)将粗品30℃烘至恒重，在反应釜内加入RGFN重量的12～16倍无水丙酮、RGFN粗品，开启搅拌至全部溶解，再加入0.5～5倍RGFN重量的无水硫酸钠或无水硫酸镁脱水剂，打开反应釜夹套循环油浴加热开关设定循环油浴温度65℃或打开反应釜夹套循环热水(65℃)升温至60℃搅拌至溶液澄清后，继续搅拌20-30分钟，趁热用氮气或压缩空气压滤通过0.2微米～0.45微米孔径的滤膜过滤器过滤，滤饼用预热至70℃的无水丙酮淋洗反应釜和滤饼2-5次，每次淋洗丙酮重量为0.5倍RGFN的重量，滤液压入D级洁净区内用无水丙酮清洗洁净，且用热水(65℃)通入反应釜夹套烘干的反应釜内，打开反应釜搅拌，通入微正压氮气(氮气压力30～500pa或氮气压力指示气球鼓起)，打开反应釜循环油浴开关通25℃油浴或反应釜夹套通循环冷却水，反应釜内体系降温至25～30℃，并缓慢滴加无热源的纯化水，至水滴入点有白色圈时改为流加无热源纯化水，纯化水的温度为25～30℃，纯化水加入量为RGFN重量的3～5倍。加毕，在25～30℃下搅拌20～30min，然后开启反应釜夹套循环油浴制冷开关设定温度-10℃或反应釜夹套循环水切换为-10℃～-15℃循环冷冻水使反应釜内体系降温至0℃及以下，保温搅拌析晶3h及以上，离心或抽滤过滤，滤饼用预冷到-5℃～5℃的
50％丙酮水溶液洗涤洗涤1～3次，每次洗涤丙酮水溶液的重量为RGFN重量的0.5倍；将湿滤饼转移到净化区
不锈钢真空干燥箱内烘干托盘中，压碎较大块，铺摊均匀，铺摊厚度≤
30mm，上复盖洁净滤布，真空烘箱循环水温度为25～30℃，0.075MPa～0.1MPa真空度条件下减压干燥6h～9h，然后再将真空烘箱循环水温度升温至50℃，干燥4h～8h，得到瑞戈非尼一水合物成品即瑞戈非尼原料药，HPLC纯度≥99％，每种杂质含量均不超过0.1％。
[0046] 以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明整体构思前提下，还可以作出若干改变和改进，这些也应该视为本发明的保护范围。
