一种狼毒宁B原料药的制备方法
阅读：524发布：2020-05-12
专利汇可以提供一种狼毒宁B原料药的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于天然 有机化学 领域，涉及一种狼毒宁B(chamaejasmenin B)的制备方法。本发明采用瑞香科狼毒属 植物 瑞香狼毒Stellera chamaejasme L.的干燥根为原料，经过 粉碎 、 溶剂 提取、 有机溶剂 萃取、大孔 吸附 树脂 柱层析、聚酰胺树脂柱层析、有机溶剂萃取和干燥等步骤获得狼毒宁B，较以往的狼毒宁B富集方法相比，本发明所述的制备工艺具有工艺流程简单，成本低廉，产品得率高，工业化适应性好等特点。，下面是一种狼毒宁B原料药的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种狼毒宁B的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
步骤一：将瑞香狼毒干燥根粉碎，加入8-15倍量的溶剂回流提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；所述溶剂选自甲醇、乙醇、或水与乙醇的混合物，当溶剂为水和乙醇的混合物时，混合后的乙醇浓度为10-95％；提取温度为60℃至提取溶剂的沸点温度；所制得的浓缩液密度为1.02-1.15；
步骤二：将浓缩液用有机溶剂萃取2-5次，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物I；所述有机溶剂为石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丙酯；所述有机溶剂的用量为浓缩液体积的1-3倍；
步骤三：将萃取物I用水和乙醇的混合物溶解，所述混合物混合后乙醇浓度范围为10-
60％；随后依次经大孔吸附树脂柱层析和聚酰胺树脂柱层析；随后用水和乙醇的混合物进行梯度洗脱，所述混合物混合后乙醇浓度范围为5-95％；以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩，得富含狼毒宁B浓缩液；
步骤四：将富含狼毒宁B的浓缩液，用选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或正丁醇的有机溶剂萃取，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物II；
步骤五：将步骤四所制得的萃取物II于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇或其混合物下进行重结晶，随后干燥，制得狼毒宁B。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，提取溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为50-95％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，提取溶剂的用量为原料的
10倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中，有机溶剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，大孔吸附树脂选自AB-8、D101、ADS-17、HPD100、NKA-9或DM-301；聚酰胺树脂选自醇溶性聚酰胺树脂或苯溶性聚酰胺树脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，有机溶剂为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤五中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯或乙醇或其混合物；干燥方式为减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。
一种狼毒宁B原料药的制备方法
技术领域
[0003]
[0004] 【CAS】89595-71-1
[0005] 【分子式及分子量】C32H26O10；570
[0006] 【化学分类】双二氢黄酮类
[0007] 【理化性质】类白色粉术，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等。mp249-251℃。λ(MeOH)298nm(ε35000)。IRυmax(KBr)cm-1：3400br.，1630。
MS m/z：570(M+)。
MS m/z：570(M+)。
[0008] 狼毒宁B最早于1984年从瑞香狼毒中分离得到(Chem Pharm Bul，1984，32(1)：362-365)。Zhang C发现狼毒宁B对8种人类实体肿瘤细胞系的IC50为1.08～10.8μmol/L，是这八种人类实体肿瘤细胞系的潜在抗增殖剂。(8种人类实体肿瘤细胞系：人肝癌细胞系HepG2和SMMC-7721，人非小细胞肺癌细胞系A549，人骨肉瘤细胞系MG63、U2OS和KHOS，人结肠癌细胞系HCT-116和人宫颈癌细胞系HeLa细胞)(Acta Pharmacologica Sinica，2013(34)：262)。杨乾栩发现当作用浓度在50和100μg/mL时，狼毒宁B对人非小细胞肺癌细胞系A549抑制率与阳性药顺铂相当。(药学学报，2014，49(6)：927)。为了对狼毒宁B进行成药性评价，亟需简单实用、稳定可控的狼毒宁B原料药富集方法，而现有文献中关于狼毒宁B高效专一的制备方法未见报道。
[0009] 迄今狼毒宁B简便效廉的原料药制备工艺专利亦未见报道。公开报道的中国专利中仅发现CN104610214A和CN 105315118A涉及到狼毒宁B的制备方法，均为集成化富集瑞香狼毒中多种成分的方法，专利CN104610214A通过三步柱层析共同制备狼毒宁B、瑞香素、雁皮素B、雁皮素C、异狼毒宁B和异狼毒宁A 6种化合物；专利CN 105315118A通过先系统萃取后色谱分离同时制备狼毒宁B、东莨菪素、狼毒色原酮、7-氧基狼毒素、狼毒乙素、伞形花内酯、异西瑞香素、新狼毒素B、优狼毒素等34种化合物。可以看出，这些现有的技术仅仅公开了将狼毒宁B与其它活性成分一并提取的粗分离工艺，针对效果最佳的狼毒宁B提取的靶向性不强；并且现有的工艺流程复杂、产品得率低且生产成本高，不适宜工业化大生产。
发明内容
[0011] 本发明的目的在于提供一种狼毒宁B原料药的生产工艺。该工艺以富含狼毒宁B的瑞香狼毒作为原料；生产成本低廉，工艺流程简单，产品得率与纯度均较高等特点。
[0012] 本发明的技术方案如下：
[0013] 一种狼毒宁B的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
[0014] 步骤一：将瑞香狼毒干燥根粉碎，加入8-15倍量的溶剂回流提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇或其混合物，当溶剂为水和乙醇的混合物时，混合后的乙醇浓度为10-95％；提取温度为60℃至提取溶剂的沸点温度；所制得的浓缩液密度为1.02-1.15：
[0015] 步骤二：将浓缩液用有机溶剂萃取2-5次，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物I；所述有机溶剂为石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丙酯；所述有机溶剂的用量为浓缩液体积的1-3倍；
[0016] 步骤三：将萃取物I用选自水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物的溶剂溶解，随后依次经大孔吸附树脂柱层析和聚酰胺树脂柱层析；随后用选自水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物的溶剂进行梯度洗脱，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩，得富含狼毒宁B浓缩液；
[0017] 步骤四：将富含狼毒宁B的浓缩液，用选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或正丁醇的有机溶剂萃取，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物II；
[0018] 步骤五：将步骤四所制得的萃取物II于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇或其混合物下进行重结晶，随后干燥，制得狼毒宁B。
[0019] 优选地，步骤一中，提取溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为60-95％；优选提取溶剂的用量为原料的10倍；
[0020] 优选地，步骤二中，有机溶剂为乙酸乙酯；
[0021] 优选地，步骤三中，用于溶解的溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为20-60％；
[0022] 优选地，步骤三中：大孔吸附树脂选自AB-8、D101、ADS-17、HPD100、NKA-9或DM-301；聚酰胺树脂选自醇溶性聚酰胺树脂或苯溶性聚酰胺树脂；
[0023] 优选地，步骤三中，洗脱溶剂为水和乙醇的混合物，混合后乙醇浓度范围为5-95％；
[0024] 优选地，步骤四中，有机溶剂为乙酸乙酯。
[0026] 本发明的狼毒宁B的生产工艺，以瑞香狼毒Stellera chamaejasme L.的干燥根为原料经过溶剂提取，有机溶剂萃取，大孔吸附树脂柱层析、聚酰胺树脂柱层析、有机溶剂萃取和干燥等步骤获得狼毒宁B。
[0027] 在提取的时候，由于本申请特定的溶剂，即如上所述的选自水、甲醇、乙醇或其混合物来提取，具有提取率高的特点；特别地，当优选特定的提取溶剂(即60-95％乙醇-水的混合物)提取，因乙醇和水均为人体所能耐受的毒性较小的试剂，60％的乙醇-水混合物即可得到富含狼毒宁B的提取液，且随着乙醇浓度的增加，提取率亦增加，为兼顾大生产的可操作性、成本与效益，故优选60-95％乙醇-水的混合物为提取溶剂。
[0028] 在步骤二的萃取的时候，充分考虑了狼毒宁B与有机溶剂的相容性，因为狼毒宁B虽然分子中有多个酚羟基而有一定的亲水性，但其为对称的双黄酮结构，平面性强，水分子难于进入，所以在黄酮类苷元中水溶性差，为极性中等偏小的化合物，根据相似相溶原理特定地采用有机溶剂石油醚、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丙酯；特别是优选乙酸乙酯来萃取，因乙酸乙酯极性与狼毒宁B较接近，且在工业化生产中应用较多，具有易于回收、溶剂残留少、毒性小等优点。在大孔吸附树脂柱层析前用上述特定的有机溶剂萃取是优于传统柱层析的关键环节，该步骤可除去如多糖、蛋白质等水溶性大的成分，起到初步的除杂，以便简化后续的柱层析步骤。
[0029] 在大孔吸附树脂柱层析中，优选大孔吸附树脂如AB-8、D101、ADS-17、HPD100、NKA-9或DM-301来层析，主要考虑到：(1)D101、AB-8、ADS-17等为非极性大孔吸附树脂，其孔表的疏水性较强，可通过与小分子内的疏水部分的作用吸附溶液中的有机物，最适于极性溶剂中吸附非极性物质，而狼毒宁B为小极性的双黄酮，这些型号的大孔吸附树脂能更好地富集狼毒宁B并达到初步除杂的目的；(2)其工艺参数稳定，具有稳定性好、机械强度高、抗污染能力强、使用操作简单、再生处理方便、廉价等优点，工业化生产中应用较多，适于后续的放大生产。
[0030] 大孔吸附树脂柱层析后再行聚酰胺树脂柱层析，是因为聚酰胺树脂是由酰胺聚合而成的高分子化合物，聚酰胺分子内有许多酰胺键，而黄酮类成分含有酚羟基，二者形成氢键而产生吸附。其吸附能力的大小与形成氢键能力的强弱有关；成键位置对吸附力也有影响；易形成分子内氢键者，其在聚酰胺树脂上的吸附即相应减弱；分子中芳香化程度高者，则吸附性增强，反之则减弱，故聚酰胺树脂柱层析可用来进一步提高狼毒宁B的纯度。
[0031] 聚酰胺树脂柱层析后狼毒宁B在狼毒宁B浓缩液中含量虽高，但亦有其它杂质，为进一步纯化除杂，选用与狼毒宁B相容性好的二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯或正丁醇对狼毒宁B浓缩液进行萃取，考虑到乙酸乙酯在工业化生产中应用较多，具有易于回收、溶剂残留少、毒性小等优点，故乙酸乙酯为萃取的优选溶剂。
[0032] 萃取后为进一步纯化除杂，采用重结晶的方法，通过前期实验筛选出狼毒宁B在乙酸乙酯、乙醇或其混合物中易于重结晶且晶型较好，同样考虑到乙酸乙酯和乙醇在大生产中应用较多、毒性较小，故优选这二者。
[0033] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0034] 采用的原料是富含狼毒宁B的瑞香狼毒，瑞香狼毒作为草原上大量存在的杂草，本发明有效利用杂草瑞香狼毒，变害为宝，环保效益与经济效益双收；
[0035] 目前常规的提取方法，例如背景技术中例举的专利文献中所公开的方法，其产品得率仅0.02％-0.03％；而采用本发明的方法，由于采用了具有特定步骤、并且各步骤在溶剂、提取工艺，特别是采用将大孔吸附树脂柱层析与聚酰胺树脂柱层析相结合依次萃取的方法，大大提高了所提取狼毒宁B的得率，达到药材干重的0.06％以上；
[0036] 本发明的方法采用了工业化常用的溶剂提取、有机溶剂萃取、色谱分离、重结晶和干燥等步骤，工艺流程简单实用，且由于在各步骤中采用特定的工艺条件，从而获得了高得率、高纯度的狼毒宁B，因此产生了更适于工业化生产的效果。附图说明：
[0037] 附图1：狼毒宁B的高效液相色谱图。
[0038] 测定方法为：检测系统：Aglient 1100；色谱柱：Sonama C18(250×4.6mm，5μm)；流动相：80％甲醇-水；进样量：10μL；流速：1.0mL/min；检测波长：280nm；柱温：25℃。
具体实施方式
[0039] 现用本发明的实施例进一步来说明本发明的详细内容，但本发明的内容不局限于此。
[0040] 实施例一
[0041] (1)将500g瑞香狼毒干燥根粉碎成粗粉，加6L 60％乙醇进行回流提取3h，过滤，滤渣续加5L 60％乙醇进行回流提取2h，过滤，滤渣续加5L 60％乙醇进行回流提取1h，过滤，合并提取液，减压浓缩至无醇味，密度1.10，得浓缩液(约80g)；
[0042] (2)将上述浓缩液加少量水分散后，用2倍体积乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，得萃取物I(约6.0g)；
[0043] (3)将萃取物I用20％乙醇溶解后上于AB-8大孔吸附树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶3)，先用20％乙醇洗脱5BV，弃去；再以80％乙醇洗脱7BV，洗脱液以三分之一或四分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩至流动性较好的稠膏(密度为1.11)；将稠膏上于60-100目醇溶性聚酰胺树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶5)，先用50％乙醇洗脱3BV，弃去；再以90％乙醇洗脱5BV，洗脱液以二分之一或三分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩至至无醇味，得富含狼毒宁B的浓缩液；
[0044] (4)将狼毒宁B浓缩液加少量水分散后，用2倍体积的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，得萃取物II，将萃取物II用适量乙醇溶解，静置待其析晶，用适量乙醇洗去晶体表面杂质，重结晶2次后狼毒宁B的纯度98.8％，再经过冷冻干燥得狼毒宁B原料药约0.31g，得率为0.06％。
[0045] 实施例二
[0046] (1)将500g瑞香狼毒干燥根粉碎成粗粉，加6L 80％乙醇进行回流提取3h，过滤，滤渣续加5L80％乙醇进行回流提取2h，过滤，滤渣续加5L80％乙醇进行回流提取1h，过滤，合并提取液，减压浓缩至无醇味，密度1.12，得浓缩液(约85g)。
[0047] (2)将上述浓缩液加少量水分散后，用3倍体积乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，得萃取物I(约6.4g)；
[0048] (3)将萃取物I用30％乙醇溶解后上于D101大孔吸附树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶3)，先用30％乙醇洗脱4BV，弃去；再以85％乙醇洗脱6BV，洗脱液以三分之一或四分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩至流动性较好的稠膏(密度为1.12)；将稠膏上于60-100目醇溶性聚酰胺树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶5)，先用60％乙醇洗脱3BV，弃去；再以85％乙醇洗脱6BV，洗脱液以二分之一或三分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩至至无醇味，得富含狼毒宁B浓缩液；
[0049] (4)将狼毒宁B浓缩液加少量水分散后，用2倍体积的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，得萃取物II，将萃取物II用适量乙酸乙酯-乙醇(8∶2)溶解，静置待其析晶，用适量乙醇洗去晶体表面杂质，重结晶3次后狼毒宁B的纯度99.2％，再经过减压干燥得狼毒宁B原料药约0.34g，得率为0.07％。
[0050] 实施例三
[0051] (1)将500g瑞香狼毒干燥根粉碎成粗粉，加6L 95％乙醇进行回流提取3h，过滤，滤渣续加5L 95％乙醇进行回流提取2h，过滤，滤渣续加5L 95％乙醇进行回流提取1h，过滤，合并提取液，减压浓缩至无醇味，密度1.15，得浓缩液(约87g)。
[0052] (2)将上述浓缩液加少量水分散后，用3倍体积乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，得萃取物I(约6.6g)；
[0053] (3)将萃取物I用40％乙醇溶解后上于ADS-17大孔吸附树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶3)，先用40％乙醇洗脱3BV，弃去；再以90％乙醇洗脱6BV，洗脱液以三分之一或四分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩至流动性较好的稠膏(密度为1.12)；将稠膏上于100-120目醇溶性聚酰胺树脂柱中，湿法装柱(样品量和装柱树脂量比例为1∶5)，先用60％乙醇洗脱3BV，弃去；再以90％乙醇洗脱5BV，洗脱液以二分之一或三分之一收集为一个流分，以硅胶薄层层析或HPLC检查，收集合并含有狼毒宁B的洗脱液，减压浓缩至至无醇味，得富含狼毒宁B浓缩液；
[0054] (4)将狼毒宁B浓缩液加少量水分散后，用2倍体积的乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，得萃取物II，将萃取物II用适量乙酸乙酯溶解，静置待其析晶，用适量乙醇洗去晶体表面杂质，重结晶3次后狼毒宁B的纯度99.7％，再经过喷雾干燥得狼毒宁B原料药约0.35g，得率为0.07％。
[0055] 为了进一步对比本发明制备方法相比现有技术的效果，基于现有的专利文献“一种快速制备瑞香狼毒中6种化合物的方法”(CN104610214A)得到的狼毒宁B得率和纯度较高，在已申请的涉及狼毒宁B制备专利中有较好的代表性；我们利用该专利公开的方法(提取-硅胶柱层析-ODS柱层析-高效液相制备)与本发明申请专利中的方法进行对比，具体结果见下表1。
[0056] 此外，为了进一步对比本发明选择特定的制备方法的效果，因实施例三得率与纯度均最高，分别是0.07％，99.7％，特设置如下对比例来与本申请实施例三进行对比，具体结果也见下表1。
[0057] 对比例1：除大孔吸附树脂柱前不采用有机溶剂萃取外，其余同实施例三。该对比例表明大孔吸附树脂柱前不采用有机溶剂萃取最终获得的狼毒宁B的纯度仅为81.5％，效果不如本发明制备的狼毒宁B原料药纯度。
[0058] 对比例2：除不采用大孔吸附树脂柱来进行层析外，其余同实施例三；该对比例表明不采用大孔吸附树脂柱层析最终获得的狼毒宁B的纯度仅为88.2％，效果不如本发明制备的狼毒宁B原料药纯度。
[0059] 对比例3：除不采用聚酰胺树脂柱来进行层析外，其余同实施例三；该对比例表明不采用聚酰胺树脂柱层析最终获得的狼毒宁B的纯度仅为84.8％，效果不如本发明制备的狼毒宁B原料药纯度。
[0060] 对比例4：在聚酰胺树脂柱层析后，除不采用有机溶剂萃取外，其余同实施例三；该对比例表明在聚酰胺树脂柱层析后不采用有机溶剂萃取最终获得的狼毒宁B的纯度仅为90.5％，效果不如本发明制备的狼毒宁B原料药纯度。
[0061] 对比例5：除不采用重结晶外，其余同实施例三；该对比例表明不采用重结晶最终获得的狼毒宁B的纯度仅为94.8％，效果不如本发明制备的狼毒宁B原料药纯度。
[0062] 对比例6：除步骤一的提取溶剂为丙酮外，其余同实施例三；该对比例表明不采用优选的提取溶剂提取最终获得的狼毒宁B的得率仅为0.03％，效果差于本申请的效果；
[0063] 对比例7：除步骤一的提取溶剂为40％的乙醇外，其余同实施例三；该对比例表明采用低于优选提取溶剂比例范围的溶剂提取最终获得的狼毒宁B的得率仅为0.04％，效果差于本申请的效果。
[0064] 对比例8：除步骤一的提取溶剂为98％的乙醇外，其余同实施例三；该对比例表明采用高于优选提取溶剂比例范围的溶剂提取最终获得的狼毒宁B的得率为0.06％，虽仅比本申请的实施例三低0.01％，但是所用的98％的乙醇不是工业化生产中常用的提取溶剂，其成本比95％的乙醇高，故总体而言效果差于本申请。
[0065] 对比例9：除步骤二的萃取有机溶剂为二氯甲烷外，其余同实施例三；该对比例表明不采用乙酸乙酯萃取最终获得的狼毒宁B的得率仅为0.04％，效果差于本申请的效果。
[0066] 对比例10：除步骤四的萃取有机溶剂为二氯甲烷外，其余同实施例三；该对比例表明不采用乙酸乙酯萃取最终获得的狼毒宁B的得率仅为0.05％，效果差于本申请的效果。
[0067] 对比例11：除大孔吸附树脂柱为XAD-9外，其余同实施例三；该对比例表明不采用优选的大孔吸附树脂进行柱层析最终获得的狼毒宁B的得率仅为0.04％，纯度仅为95.7％，效果差于本申请的效果。
[0068] 表1对比实验结果表
[0069]
[0070] 从表1中可以看出，相比较专利CN104610214A所制备的狼毒宁B，本发明申请工艺流程简单，样品损耗少，节约溶剂和时间(无须用硅胶柱层析、ODS柱层析和高效液相制备等)，狼毒宁B原料药得率、纯度均高，更适合工业化生产；此外，与对比例1-11相比，本发明特定选择有机溶剂萃取-大孔吸附树脂-聚酰胺树脂-有机溶剂萃取-重结晶等分离步骤，以及对制备过程中的工艺条件进行特定的选择等，这些对最终产物的得率和纯度有重要的影响。
[0071] 本发明的一种狼毒宁B的制备方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种制备III晶型氟康唑原料药的方法 | 2020-05-13 | 344 |
| 一种伊曲茶碱原料药及其制备方法 | 2020-05-13 | 666 |
| 一种原料药合成装置 | 2020-05-11 | 272 |
| 一种黄芪甲苷原料药的制备方法及其原料药和制剂 | 2020-05-12 | 325 |
| 降血糖的药用原料药 | 2020-05-11 | 310 |
| 降糖药用原料药 | 2020-05-11 | 739 |
| 一种黄芪甲苷原料药的制备方法及其原料药和制剂 | 2020-05-12 | 145 |
| 一种原料药合成装置 | 2020-05-11 | 958 |
| 一种胃癌药原料药配方 | 2020-05-11 | 642 |
| 一种妇科抗炎药原料药配方 | 2020-05-13 | 183 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
原料药热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈