本发明涉及式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，

其中

R1是CN、CON(R3)2、-[C(R4)2]nN(R3)2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被C(＝O)R3、COOR3、OR3、OCOR3、OCOOR3或常规氨基保护基 单取代，或者R1是

或

R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、 -[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-环烷基，

R3是H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-环烷基，

R4是H或A，

W是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，

X是CONR3、CONR3C(R4)2-、-C(R4)2NR3-、-C(R4)2NR3C(R4)2-、-C(R4)2O-或-C(R4)2OC(R4)2-，

Y是亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，

T是OR3、N(R3)2或具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、 不饱和或芳族杂环基，所述基团未取代或者被下列基团单取代、二取 代或三取代：Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、 COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，

A是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中有一个或两个CH2基 团可被O或S原子和/或-CH＝CH-替代，和/或另外有1-7个H原子可 被F替代，

Ar是苯基、萘基或联苯基，所述各基团未被取代或被下列取代基单取 代、二取代或三取代：Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、 NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4、S(O)mA、-[C(R4)2]n-COOR3或 O-[C(R4)2]o-COOR3，

Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、不饱和或 芳族杂环基，所述基团未取代或者被下列基团单取代、二取代或三取 代：Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-环烷基、 OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、 S(O)mA和/或羰基氧，

Het′是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、不饱和或 芳族杂环基，所述基团未取代或者被下列基团单取代或二取代：Hal、 A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、 SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，

Hal是F、Cl、Br或I，

m和n分别彼此独立地为0、1或2，

o是1、2或3。

本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是可用于 制备药物的新化合物。

已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理性质并且被 良好地耐受。特别是，它们表现出因子Xa抑制性质，因此可用于治疗 和预防血栓栓塞性病症例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、 卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。

本发明式I化合物还可以是凝血级联中的凝血因子因子VIIa、因 子IXa和凝血酶的抑制剂。

具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开在例如EP 0 540 051 B1、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516中。用于治 疗血栓栓塞性病症的环胍化合物描述在例如WO 97/08165中。具有因 子Xa抑制活性的芳族杂环化合物公开在例如WO 96/10022中。用作因 子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)-苯基烷基]氮杂环基酰胺 化合物描述在WO 96/40679中。

本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于对激活的凝血蛋 白酶—称为因子Xa的抑制作用或对其它激活的丝氨酸蛋白酶例如因子 VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用所致。

因子Xa是在复杂的凝血过程中涉及的蛋白酶之一。因子Xa催化 凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤蛋白原裂解成血纤蛋白单体， 经过交联后，血纤蛋白单体对于血栓形成有基本贡献。凝血酶的激活 可导致发生血栓栓塞性病症。然而，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成 的血纤蛋白形成。对凝血酶的抑制作用可通过例如G.F.Cousins等人 在Circulation 1996，94，1705-1712中描述的方法来测定。

因此，抑制因子Xa可阻止凝血酶形成。本发明式I化合物及其盐 通过抑制因子Xa，并因此抑制血栓形成而干涉凝血过程。

本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性 可通过常规体外或体内方法来确定。合适的方法描述在例如J. Hauptmann等人的Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223 中。

对因子Xa的抑制作用可通过例如T.Hara等人在Thromb. Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法来进行。

与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联的外源部分，并 使得因子X激活而生成因子Xa。因此，抑制因子VIIa就能阻止因子 Xa的形成，并由此防止随后的凝血酶形成。本发明化合物对因子VIIa 的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通过常规体外或体内方法 来确定。测定对因子VIIa的抑制作用的常规方法描述在例如H.F. Ronning等人的Thrombosis Research 1996，84，73-81中。

凝血因子IXa是在内源性凝血级联中产生的，并且也涉及因子X 激活以生成因子Xa的过程。因此，抑制因子IXa可以以一条不同的途 径阻止因子Xa形成。本发明化合物对因子IXa的抑制作用以及抗凝血 和抗血栓形成活性可通过常规体外或体内方法来确定。合适的方法描 述在例如J.Chang等人的Journal of Biological Chemistry 1998， 273，12089-12094中。

本发明化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T. Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(胰 腺癌的分子病理学)，57-59中描述了组织因子TF/因子VIIa与各种类 型癌症发展之间的关系。下列出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制剂 对于各种类型肿瘤的抗肿瘤作用：

K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；

E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；

B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；

M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.1999；82：88-92。

式I化合物可作为药物活性组分用于人医疗和兽医疗中，特别是 用于治疗和预防血栓栓塞性病症例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、静脉血 栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定的心绞痛和基于 血栓形成的中风。本发明化合物还可用于治疗或预防动脉粥样硬化疾 病例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或周围动脉疾病。本发明化合物还 可用于和其它血栓溶解剂联合使用来治疗心肌梗塞，以及预防血栓溶 解、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)和冠状旁路手术之后的再闭塞。 本发明化合物还可用于预防微手术中的血栓再形成，作为抗凝血剂与 人工器官联合使用，或用于血液透析。本发明化合物还可用于清洁患 者体内的导管和医用辅助器，或作为抗凝血剂用于体外保藏血液、血 浆和其它体外血液制品。本发明化合物还可用于其中血液凝固是疾病 进程的关键因素或代表继发病理源的疾病，例如癌症，包括癌转移， 炎性病症，包括关节炎，和糖尿病。

在所述疾病的治疗中，本发明化合物还可以与其它血栓溶解活性 化合物例如“组织纤溶酶原激活物”t-PA、改性的t-PA、链激酶或尿 激酶联合使用。本发明化合物可以与所述其它物质同时给药，或者在 其它物质之前或之后给药。特别优选与阿司匹林同时给药，以防止再 发生血凝块形成。本发明化合物还可以与抑制血小板聚集的血小板糖 蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。

本发明涉及式I化合物及其盐，和制备权利要求1的式I化合物 及其盐的方法，其特征在于

a)以下述方式通过用溶剂分解或氢解剂处理将其从一种其官能衍生物 中释放出来：

i)通过氢解或溶剂分解将脒基从其羟基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物 中释放出来，

ii)通过用溶剂分解或氢解剂处理用氢置换常规氨基保护基，或释 放出通过常规保护方法保护的氨基，

或者

b)将氰基转化成脒基，

或者

c)将式II化合物

                         Z-Y-T      II

其中

Z是HNR3-或HNR3C(R4)2-

且R3、R4、Y和T如权利要求1所定义，

与式III化合物反应

其中

R1是可被下列基团单取代的-C(＝NH)-NH2：C(＝O)R3、COOR3、OR3或常规 氨基保护基，或者R1是

或

Q是-CO-L或-C(R4)2-L，

L是Cl、Br、I或游离或反应性官能团修饰的OH基团，且 R2、R3、R4和W如权利要求1定义，

和/或

d)将式I的碱或酸转化成一种其盐。

本发明还涉及这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外 消旋体、非对映体和水合物以及溶剂化物。术语化合物的溶剂化物是 指惰性溶剂分子在化合物上的加成物，这种加成物是由于其相互的吸 引力而形成的。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。

术语可药用衍生物是指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化 合物。术语前药衍生物是指这样的式I化合物，它们已经用例如烷基 或酰基、糖或寡肽修饰过，并且在生物体内迅速裂解以生成有效的本 发明化合物。这些前药衍生物包括本发明化合物的生物可降解聚合物 衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。

本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映体的 比例为例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混 合物。这些混合物特别优选是立体异构化合物的混合物。

本发明还特别涉及被-COA、-COOA、-OH或常规氨基保护基取代的 式I的-C(＝NH)-NH2-化合物。

对于所有出现一次以上的基团例如A，它们的含义彼此之间是独立 的。

在上下文中，除非另有说明，否则基团或参数W、X、Y、T、R1和 R2如式I下面所定义。

A是烷基，是非支链(直链)或支链的，并具有1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10个碳原子。A优选为甲基，以及乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，和戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、 1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基 戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2- 乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2- 三甲基丙基，以及优选是例如三氟甲基。A非常特别优选是具有1-6 个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。

环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己 基，以及支链亚烷基。

-COR3(酰基)优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基，以及丁酰基、戊酰 基、己酰基或例如苯甲酰基。

Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧基羰基。Hal优 选为F、Cl或Br，但是也可以是I。

如果R1是CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，则CONH2、NH2或CH2NH2是 优选的。

R1特别优选是CN、CONH2、CONA2、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2，未取 代或者被OH、OCOA或OCOOA单取代的-C(＝NH)-NH2，或者是

或

其中A优选为具有1、2、3或4个碳原子的烷基。

R2优选为H或F。

R3优选为H、A或-(CH2)n-Ar，特别优选为例如H、具有1-6个碳 原子的烷基、苯基或苄基。

W优选为-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，特别优选为例如 -OCHR3或-NHCHR3，其中R3是H，具有1、2、3、4、5或6个碳原子， 且其中有3个H原子可被F替代的烷基，或苯基、苄基或噻吩基，所 述基团分别未取代或者被F、甲基或乙基单取代或二取代。

X优选为CONH或CONH(CH2)2-，特别优选为CONH或CONHCH2，以 及CH2O-或CH2OCH2-。

Y优选为亚烷基或Ar-二基，特别优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基 或未取代或被F、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基单取代的1，4-亚苯 基，或者是吡啶二基，优选吡啶-2，5-二基。

T优选为N(R3′)2，或具有1-2个N和/或O原子的单环或二环、 饱和、不饱和或芳族杂环基，所述杂环基未取代或者被A和/或羰基氧 单取代或二取代，其中R3′是H或A。

T特别优选为例如二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉-4-基、2-氧代 哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、 2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、 2，6-二氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1- 基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基 或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。

Ar是例如苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4、 -[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3单取代、二取代或三取代。

Ar优选为未取代的苯基、萘基或联苯基，还优选为分别被下列基 团单取代、二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基：A、氟、氯、溴、 碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝 基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、 乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、磺酰氨基 (sulfonamido)、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁 基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、 乙氧基羰基、乙氧基羰基甲氧基或氨基羰基。

Ar特别优选是例如苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、甲氧基、 甲氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基或乙氧基羰基甲氧基单取代或二取 代。

Het优选为例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡 咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁 唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻 唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及优选是1，2，3- 三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、 1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑 -2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、 3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4- 或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6- 或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6- 或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、 6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异 喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或 8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并- 1，4-噁嗪基，还优选是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧 杂环己烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑 -5-基。

杂环基还可以是部分或完全氢化的。因此，Het可以是例如2，3- 二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃 基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3- 噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2- 或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、 -3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4- 四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、 2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧杂环己烷 基、1，3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、 六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢- 1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、 6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，以及优选是2，3-亚甲二 氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二 氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6- 基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 环庚三烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，还优选是2，3-二氢苯并呋 喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。

Het非常特别优选是具有1-2个N或O原子的单环或二环、饱和、 不饱和或芳族杂环基，所述杂环基未取代或者被羰基氧单取代或二取 代，例如吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5- 二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4- 基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1- 基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H- 哒嗪-2-基或2-己内酰胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3- 基或2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基。

Het′优选是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡 咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁 唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻 唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及优选是1，2，3- 三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、 1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑 -2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、 3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4- 或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6- 或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6- 或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、 6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异 喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或 8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并- 1，4-噁嗪基，还优选是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧 杂环己烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑 -5-基。

杂环基还可以是部分或完全氢化的。因此，Het′还可以是例如2，3- 二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃 基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3- 噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2- 或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、 -3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4- 四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、 2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧杂环己烷 基、1，3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、 六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢- 1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、 6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，以及优选是2，3-亚甲二 氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二 氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6- 基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 环庚三烯-6-或-7-基，还优选是2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2- 氧代呋喃基。

m优选为2，或者是0或1。

n优选为1，或者是0或2。

式I化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以以不同的立体 异构形式存在。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一种上述优选 含义的式I化合物。某些优选的化合物组可通过下述亚式Ia-Im表 示，亚式Ia-Im与式I一致，并且未详细指明的基团如式I中所定义， 但是其中

在Ia中，R2是H；

在Ib中，R1是未取代或被OH单取代的-C(＝NH)-NH2，或者是

或

在Ic中，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或 O-[C(R4)2]o-COOR3单取代或二取代；

在Id中，Het是具有1-2个N和/或O原子的单环或二环、饱和、不 饱和或芳族杂环基，所述杂环基未取代或者被A和/或羰基氧单取代或 二取代；

在Ie中，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-；

在If中，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，

R3是H、A或-(CH2)n-Ar，

Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3单取代或二取代，

n是0或1；

在Ig中，W是-OCHR3-或-NHCHR3-，

R3是H、A或-(CH2)n-Ar，

Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3单取代或二取代，

n是0或1；

在Ih中，X是CONH或CONH(CH2)2-；

在Ii中，Y是亚烷基或Ar-二基，

Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3单取代或二取代；

在Ij中，T是N(R3′)2或具有1-2个N和/或O原子的单环或二环、饱 和、不饱和或芳族杂环基，所述杂环基未取代或者被A和/或羰基氧单 取代或二取代，

R3′是H或A；

在Ik中，R1是未取代或被OH单取代的-C(＝NH)-NH2，或者是

或

R2是H，

R3是H、A或-(CH2)n-Ar，

R4是H或A，

W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，

X是CONH或CONH(CH2)2，

Y是亚烷基或Ar-二基，

T是N(R3′)2或具有1-2个N和/或O原子的单环或二环、饱和、不饱 和或芳族杂环基，所述杂环基未取代或者被A和/或羰基氧单取代或二 取代，

R3′是H或A，

Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3单取代或二取代，

A是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中有1-7个H原子可被 氟替代，

n是0或1，

在I1中，R1是未取代或被OH单取代的-C(＝NH)-NH2，或者是

或

R2是H，

R3是H、A或-(CH2)n-Ar，

R4是H或A，

W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，

X是CONH或CONH(CH2)2，

Y是亚烷基或Ar-二基，

T是二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧 代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶 -1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶 -1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁 唑烷-3-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-哒嗪- 2-基，

Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3单取代或二取代，

A是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中有1-7个H原子可被 氟替代，

n是0或1；

在Im中，R1是CN、NH2、CONA2、CH2NH2、CH2CH2NH2、-C(＝NH)-NH2，所 述-C(＝NH)-NH2未取代或者被OH、COOR3、OCOA或OCOOA单取代，或者 R1是

或

R2是H或F，

R3是H、A或-(CH2)n-Ar或噻吩基，

R4是H或A，

W是-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，

X是CONH、CONH(CH2)、CONH(CH2)2、CH2O-或CH2OCH2，

Y是亚烷基、Ar-二基或吡啶二基，

T是二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧 代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶 -1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶 -1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁 唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基、2-氧代-1，3-噁 嗪烷-3-基或2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基，

Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、CF3、A、OA、甲氧基羰基甲 氧基、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基取代，

A是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中有1-7个H原子可被 氟替代，

n是0或1；

及其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合 物。

此外，式I化合物以及制备它们的原料可通过如在文献中描述的 自身已知的方法(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart中描述的方法)于已知且适于所述反应的精确反应条件下制 得。本发明可使用自身已知的，但是在本文中没有更详细提及的方法 变型。

如果需要的话，原料还可以在原位形成，这样就不用将其从反应 混合物中分离出来，而是立即将其进一步转化成式I化合物。

式I化合物可优选通过用溶剂分解或氢解剂处理将其从一种其官 能衍生物中释放出来来获得。

用于进行溶剂分解和氢解的优选原料是这样的化合物，它们与式I 一致，但是含有相应的保护的氨基和/或羟基来代替一个或多个游离氨 基和/或羟基，优选携带氨基保护基来代替键合在N原子上的H原子的 那些化合物，特别是携带R′-N基团来代替NH基团，其中R′是氨基保护 基的那些化合物，和/或携带羟基保护基来代替羟基的H原子的那些化 合物，例如与式I一致，但是携带-COOR″来代替-COOH，其中R″是羟 基保护基的那些化合物。

优选的原料还是可转化成相应的脒基化合物的噁二唑衍生物。

通过例如在催化剂(例如阮内镍)存在下用氢处理，可将脒基从其 噁二唑衍生物中释放出来。合适的溶剂是下述溶剂，特别是醇，例如甲 醇或乙醇，有机酸例如乙酸或丙酸，或其混合物。氢解一般在约0-100 ℃的温度和约1-200巴的压力下，优选在20-30℃的温度(室温)和1 -10巴的压力下进行。

噁二唑基团是通过例如将氰基化合物与羟基胺化合物反应，并与光 气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反应而引入 的。

原料分子中还可以存在多个相同或不同的保护的氨基和/或羟 基。如果所存在的保护基彼此不同，在很多情况下，可选择性地将它 们裂解掉。

术语“氨基保护基”是通常所了解的术语，并且是指适于保护(阻 断)氨基不受化学反应的影响，但是当在分子别处进行的所需化学反应 完成后易于被除去的基团。典型的氨基保护基特别是未取代或取代的 酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在所需反应(或 反应顺序)结束后除去，所以它们的大小和类型并不重要；然而，它们 优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子。术语“酰基”应当在本发 明方法中作最广义的理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环 羧酸或磺酸的酰基，特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧 基羰基。这样的酰基的实例是链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰 基，芳烷酰基例如苯基乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基和甲苯甲酰基； 芳氧基链烷酰基例如POA；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、 2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳 烷氧基羰基例如CBZ(苄氧羰基)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳 基磺酰基例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、 苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”也是通常所了解的术语，并且是指适于保护 羟基不受化学反应的影响，但是当在分子别处进行的所需化学反应完 成后易于被除去的基团。典型的羟基保护基是上述未取代或取代的芳 基、芳烷基或酰基，以及烷基。因为羟基保护基在所需化学反应或反 应顺序结束后除去，所以它们的性质和大小并不重要；它们优选具有1 -20个、特别是1-10个碳原子。羟基保护基的实例特别是苄基、4- 甲氧基苄基、对硝基苄基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄 基和叔丁基是特别优选的。

根据所用的保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸， 但是也可以使用其它无机强酸例如盐酸或硫酸，强的有机羧酸例如三 氯乙酸，或磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸将式I化合物从其官能衍生 物中释放出来。也可以存在另外的惰性溶剂，但不总是必需的。合适 的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚例如四氢呋喃或二 氧杂环己烷，酰胺例如DMF，卤代烃例如二氯甲烷，以及醇例如甲醇、 乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选使用过量 TFA，不用加入另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为 9∶1的混合物形式使用。裂解的反应温度有利地为约0-约50℃，优选 为15-30℃(室温)。

BOC、O-but和Mtr基团可例如优选用在二氯甲烷中的TFA或使用 约3-5N HCl的二氧杂环己烷溶液于15-30℃裂解掉，FMOC基团可用 约5-50％二甲基胺、二乙基胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃裂 解掉。

可氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或将脒基从其噁二唑衍生物 中释放出来)可通过例如在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利起见 在载体例如碳上)存在下用氢处理来裂解掉。合适的溶剂是上述的那 些，特别是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺例如DMF。氢解一般在约0- 100℃的温度和约1-200巴的压力，优选在20-30℃的温度和1-10 巴的压力下进行。CBZ的氢解可在例如5-10％Pd/C存在下在甲醇中， 或者使用甲酸铵(代替氢)，在Pd/C存在下在甲醇/DMF中于20-30℃ 良好地进行。

合适的惰性溶剂的实例是烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲 苯；氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、 氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔 丁醇；醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二 醇醚例如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮 例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)； 二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯； 酯例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

通过与例如羟基胺反应，然后在催化剂例如Pd/C存在下用氢还原 来将氰基转化成脒基。为了制备式I脒化合物，还可以将氨加成到腈 上。该加成反应优选以自身已知的方式分多步进行：a)使用H2S将腈转 化成硫代酰胺，使用烷化剂例如CH3I将硫代酰胺转化成相应的S-烷基 亚氨酸硫代酯(S-alkylimidothioester)，将硫代酯与NH3反应以生 成脒，b)使用醇例如乙醇在HCl存在下将腈转化成相应的亚氨酸酯 (imidoester)，用氨处理亚氨酸酯(Pinner合成)，或c)将腈与二 (三甲基甲硅烷基)氨基锂反应，然后将产物水解。酯可例如用乙酸或 用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二氧杂环己烷中于0-100℃的温度 下皂化。

可以通过常规方式，使用酰氯或酸酐将游离氨基酰化，或者使用 未取代或取代的烷基卤将游离氨基烷基化，或者将游离氨基与 CH3-C(＝NH)-Oet有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如 三乙胺或吡啶存在下于-60℃-+30℃的温度下进行反应。

如果需要的话，原料还可以在原位形成，这样就不用将其从反应 混合物中分离出来，而是立即将其进一步转化成式I化合物。

其中R1是保护形式的式I化合物可优选通过将式II化合物与式 III化合物反应来获得。该反应一般在惰性溶剂中，在酸结合剂，优选 碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐存在下，或者在另外 的碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯的弱酸盐存在下来进行。加 入有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。根据所 用的条件，反应时间为几分钟-14天，反应温度为约0℃-150℃，通 常是20℃-130℃。

合适的惰性溶剂的实例是水；烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯；氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二 氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚 例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚例如 乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮 或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例 如乙腈；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸； 硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶剂的 混合物。

式II或III原料化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的， 它们可通过自身已知的方法制得。

在式III化合物中，L优选为Cl、Br、I或反应修饰的OH例如活 化酯、咪唑化物(imidazolide)或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基 (优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺 酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。

可用酸将式I碱转化成相关的酸加成盐，例如将等当量的该碱与 酸在惰性溶剂例如乙醇中反应，然后蒸发。适用于该反应的酸特别是 能生成生理可接受盐的那些。因此，可使用无机酸例如硫酸、硝酸、 氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸或氨基磺酸，以及有机酸， 特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或 硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀 酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡 糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2- 羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷 基硫酸。与非生理可接受酸形成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯 化式I化合物。

另一方面，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾) 可将式I化合物转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐， 或转化成相应的铵盐。还可以使用生理可接受有机碱例如乙醇胺。

某些原料化合物是新的。因此，本发明还涉及式I-I中间体化合 物及其盐

其中

R1是NO2、CN、NHA、NHCOA、NACF3、NH2或(CH2)nNH2，

R2和R3分别彼此独立地为H、Hal、A、OA或CF3，

A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

Het2是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环、饱和、不饱和或 芳族杂环基，所述基团未取代或者被下列基团单取代、二取代或三取 代：Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、NHCOA、NHSO2A、S(O)mA和/或羰 基氧，

n是0、1、2或3。

在式I-I化合物中，A优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或 叔丁基。Het2优选为哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基 (azepamyl)、吡嗪基、3，4，5，6-四氢吡啶基、吡啶基、2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷基、1，3-噁嗪烷基或噁唑烷基。

本发明还涉及选自下列的中间体化合物及其盐：

1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，

1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮，

4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，

4-(4-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，

1-(4-硝基苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

1-(4-氨基苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

1-(3-氟-4-硝基苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

1-(4-氨基-3-氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

1-(2-甲基-4-硝基苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

1-(4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，

1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，

1-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，

1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮，

2，2，2-三氟-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，

1-(4-甲基氨基苯基)哌啶-2-酮，

1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，

1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮，

5′-硝基-3，4，5，6-四氢-1，2′-联吡啶-2-酮，

5′-氨基-3，4，5，6-四氢-1，2′-联吡啶-2-酮，

2-(4-硝基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，

1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，

1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，

1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，

1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，

3-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，

3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，

1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，

1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-2-酮，

1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，

1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，

5，5，-二甲基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，

1-(4-氨基苯基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮，

3-(2-甲基-4-硝基苯基)噁唑烷-2-酮，

3-(4-氨基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮，

1-(2-氟-4-硝基苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

1-(4-氨基-2-氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮，

4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄腈，

1-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮，

1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮，

1-(2-乙基-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，

1-(5-氨基-2-乙基苯基)吡咯烷-2-酮，

1-(4-氨基苯基)哌啶-2，6-二酮。

由于其分子结构，本发明式I化合物可以是手性的，并且可以以 不同的对映体形式存在。因此，它们可以以外消旋或旋光形式存在。

因为本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药理活性可能不 同，所以使用对映体可能是合乎需要的。在这些情况下，可通过本领 域技术人员已知的化学或物理手段将终产物或甚至是中间体化合物分 离成对映体形式的化合物，或者在合成中使用本身是对映体形式的化 合物。

对于外消旋形式的胺，可通过与旋光性拆分剂反应而由混合物形 成非对映体。合适的拆分剂的实例是旋光性酸例如R和S形式的酒石 酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、 合适的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸) 或各种旋光性樟脑磺酸。借助于旋光性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯 基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或固定在硅胶上的 手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)进行对映体色谱拆分也是有利的。对于 这种拆分，合适的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物例如己烷/异丙醇 /乙腈，它们的比例为例如82∶15∶3。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物制剂， 特别是通过非化学方法制备药物制剂中的应用。可以与至少一种固 体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起，并且如果需要的话与一种 或多种另外的活性组分联合将本发明化合物转化成合适的剂型。

本发明还涉及药物，其中包含至少一种式I化合物和/或其可药用 衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及如 果需要的话赋形剂和/或辅助剂。

这些制剂可作为药物在人医疗或兽医疗中使用。合适的赋形剂是 适于经肠(例如口服)、非胃肠道或局部给药，并且不与本发明新化合 物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇类、亚烷基二醇、 聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂 酸镁、滑石粉或凡士林。适于口服给药的剂型特别是片剂、丸剂、包 衣片剂、胶囊、粉剂、粒剂、糖浆剂、汁液剂或滴剂，适于直肠给药 的剂型是栓剂，适于非胃肠道给药的剂型是溶液，优选以油为基质的 溶液或水溶液，以及悬浮液、乳剂或植入剂，适于局部给药的剂型是 膏剂、霜剂或粉剂，或者还可以作为鼻用气雾剂使用。还可以将本发 明新化合物冷冻干燥，并将所得冻干物用于例如制备注射剂。所述制 剂可以是灭菌的和/或包含辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或 润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂和/或 多种另外的活性组分例如一种或多种维生素。

式I化合物及其生理可接受盐可用于治疗或预防血栓栓塞性病症 例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成 形术后的再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。

一般情况下，本发明化合物优选以每个剂量单位约1-500mg、 特别是5-100mg的剂量给药。日剂量优选为约0.02-10mg/kg体 重。然而，对于每名患者，具体剂量取决于多种因素例如所用的特定 化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间 和方法、排泄速度、联合用的药物以及所治疗的特定疾病的严重程度。 口服给药是优选的。

本发明还涉及药物，其中包含至少一种式I化合物和/或其可药用 衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少 一种另外的药物活性组分。

本发明还涉及药盒，所述药盒由下列组分的独立的包装构成：

(a)有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，和

(b)有效量的另外的药物活性组分。

本发明药盒包括合适的容器例如盒子、独立的瓶、包或安瓿。本 发明药盒可例如包括独立的安瓿，每个安瓿包含溶解或冻干形式的有 效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包 括其所有比例的混合物，和有效量的另外的药物活性组分。

本发明还涉及式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体 异构体，包括其所有比例的混合物与至少一种另外的活性组分联合在 制备用于治疗下列病症的药物中的应用：血栓形成、心肌梗塞、动脉 硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛行、 肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。

在上下文中，所有温度都是以℃给出的。在下列实施例中，“常 规后处理”是指，根据终产物的组成，如果需要的话加入水，并且如 果需要的话将pH调节至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物， 分离各相，用硫酸钠将有机相干燥并蒸发，通过硅胶色谱和/或通过结 晶纯化产物。Rf值是指在硅胶上的值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。 质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+

      FAB(快速原子轰击)(M+H)+

      ESI(电子喷雾电离)(M+H)+

实施例1

如下述反应方案所示制备2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-吗啉-4-基苯 基)戊酰胺

1.将380g(1.17mol)碳酸铯加到200g(1.135mol)3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯酚在2.5升乙腈内的溶液中。然后加入 190ml(1.15mol)2-溴戊酸乙酯在0.5升乙腈中的溶液。将该反应 混合物在室温搅拌24小时，然后过滤，将滤液蒸发，获得了2-[3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯，为淡黄色油状物；ESI 305。

2.将2.1升1N氢氧化钠溶液加到347g(1.14mol)2-[3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯在1.4升甲醇内的溶液 中，将该混合物在室温搅拌2 4小时。用1升水将该混合物稀释，用叔 丁基甲基醚萃取2次(每次1升)。用浓盐酸将水相酸化至pH2，并用 叔丁基甲基醚萃取2次(每次1升)。将合并的有机相蒸发，将残余物 用100ml甲苯重结晶：获得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基) 苯氧基]戊酸，为无色晶体，熔点为98-100℃。

3.将3.50g(12.7mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基) 苯氧基]戊酸溶解在10ml亚硫酰氯中，将该混合物在油浴中加热2小 时。将该反应混合物蒸发，将残余物置于甲苯中，再将该溶液蒸发， 获得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酰氯，为淡黄色 固体。

4.将200mg在聚苯乙烯上的4-二甲基氨基吡啶加到100mg (0.339mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酰氯和 60.4mg(0.339mmol)4-吗啉-4-基苯胺在6ml二氯甲烷内的溶液 中，并将该混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物过滤，将滤液 蒸发，获得了N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3- 基)苯氧基]戊酰胺，为无色固体，ESI 437。

5.将200mg用水润湿的阮内镍和0.25ml乙酸加到140mg(0.321 mmol)N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯 氧基]戊酰胺在6ml甲醇内的溶液中，将该混合物在大气压下于室温 氢化18小时。将该反应混合物过滤，将残余物蒸发，获得了2-(3-脒 基苯氧基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)戊酰胺乙酸盐，ESI 397；

IC50(Xa)＝3×10-7M；

IC50(VIIa)＝4.9×10-7M。

以类似方法获得了下述化合物：

2-(3-脒基-苯氧基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺二乙酸 盐，ESI 431；

IC50(Xa)＝9.0×10-8M；

IC50(VIIa)＝6.0×10-8M。

实施例2

如下述反应方案所示制备2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-吗啉-4-基 苯基)-2-苯基乙酰胺：

1.将14.3g(44.0mmol)碳酸铯加到8.6g(40.2mmol)N- (3-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺在200ml乙腈内的溶液中。然后加 入7.2ml(44.4mmol)2-溴-2-苯基乙酸甲酯。将该反应混合物在油 浴中于搅拌下加热3小时，然后过滤，将滤液蒸发，通过硅胶柱色谱 纯化残余物，用二氯甲烷/石油醚洗脱，获得了(3-氰基苯基氨基)-2- 苯基乙酸甲酯，为无色油状物；ESI 267。

2.将50ml 1N氢氧化钠溶液加到9.5g(35.6mmol)(3-氰基 苯基氨基)-2-苯基乙酸甲酯在150ml甲醇内的溶液中，将该混合物在 室温搅拌21小时。将该反应混合物蒸发，用25％HCl将残余物酸化至 pH1，过滤出所得沉淀，获得了(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸，为无 色晶体，熔点为159-162℃。

3.将87μl(0.793mmol)4-甲基吗啉加到200mg(0.793mmol) (3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸、141mg(0.793mmol)4-吗啉-4- 基苯胺、152mg(0.793mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二 亚胺盐酸盐(DAPECI)和121mg(0.793mmol)羟基苯并三唑水合物 (HOBt)在3ml DMF内的溶液中，将该混合物在室温搅拌48小时。将 该反应混合物置于水中，过滤出沉淀，获得了2-(3-氰基苯基氨基)- N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺，为无色固体；ESI 413。

4.将149mg(2.15mmol)羟基胺盐酸盐、0.30ml(2.15mmol) 三乙胺和几粒0.3nM分子筛加到295mg(0.715mmol)2-(3-氰基 苯基氨基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺在5ml甲醇内的溶 液中，将该混合物在70℃加热18小时。将该反应混合物过滤，将滤液 蒸发，将残余物置于水中。过滤出所得沉淀，获得了2-[3-(N-羟基脒 基)苯基氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺，为无色固体； ESI 446。

5.将500mg用水润湿的阮内镍和0.1ml乙酸加到150mg(0.337 mmol)2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-苯基 乙酰胺在5ml甲醇内的溶液中，将该混合物在大气压下于室温氢化18 小时。将该反应混合物过滤，将残余物蒸发，获得了2-(3-脒基苯基氨 基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺三乙酸盐，ESI 430；

IC50(Xa)＝3.4×10-8M；

IC50(VIIa)＝2.2×10-8M。

以类似方法获得了下述化合物：

2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-4-甲基-戊酰胺二乙酸 盐，ESI 368；

IC50(Xa)＝1.6×10-7M；

IC50(VIIa)＝2.1×10-8M。

实施例3

如下述反应方案所示制备2-(3-脒基-苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺：

1.将11.5g(33.5mmol)碳酸铯和7.67g(35.2mmol)2-溴 -2-苯基乙酸甲酯加到5.90g(33.5mmol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二 唑-3-基)苯酚在50ml乙腈内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌 24小时，然后过滤，将滤液蒸发，获得了[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑 -3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸甲酯，为淡黄色油状物；ESI 325。

2.将30ml 1N氢氧化钠溶液加到10.1g(31.0mmol)[3-(5- 甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸甲酯在30ml甲醇内的 溶液中，将该混合物在80℃加热3小时。将该反应混合物蒸发，加入 1N HCl，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相干燥并蒸发，将残余物 用乙醚重结晶，获得了[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2- 苯基乙酸，为无色晶体；ESI 311。

3.将35μl(0.322mmol)4-甲基吗啉加到100mg(0.322mmol) [3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸、61.3mg (0.322mmol)1-(4-氨基苯基)-哌啶-2-酮(通过使用阮内镍作为催化 剂氢化而由1-(4-硝基苯基)-哌啶-2-酮制得的)、61.7mg(0.322 mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和 49.3mg(0.322mmol)羟基苯并三唑水合物(HOBt)在3ml DMF内的 溶液中，将该混合物在室温搅拌48小时。将该反应混合物置于碳酸钠 水溶液中，过滤出沉淀，获得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基) 苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，为无色固 体；ESI 483。

4.将200mg用水润湿的阮内镍和0.2ml乙酸加到122mg(0.253 mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺在5ml甲醇内的溶液中，将该混合物在 大气压下于室温氢化18小时。将该反应混合物过滤，将残余物蒸发， 获得了2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺乙酸盐(EMD 388547)，ESI 443；

IC50(Xa)＝3.2×10-8M；

IC50(VIIa)＝1.4×10-8M；

以类似方法获得了下述化合物：

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺 乙酸盐，ESI 429；

IC50(Xa)＝6.5×10-8M；

IC50(VIIa)＝3.9×10-8M；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸盐， ESI 409；

IC50(Xa)＝7.0×10-8M；

IC50(VIIa)＝3.3×10-8M；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 395；

IC50(Xa)＝1.3×10-7M；

IC50(VIIa)＝8.3×10-8M；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-(N-羟基脒基)苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[5-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-苯基乙 酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)丁基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-哒嗪-2-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺，

2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙酰胺，ESI 403；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，ESI 397；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，ESI 381；

2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基乙酰胺，ESI 389。

用[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-2-苯基乙酸和 1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，

2-(吗啉-4-基)乙基胺，

4-二甲基氨基苄基胺，

3-(吗啉-4-基)丙基胺，

3-(哌啶-1-基)丙基胺进行类似反应，

然后氢化，获得了

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙酰胺，

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺。

用[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-戊酸和 2-(吗啉-4-基)乙基胺，

4-二甲基氨基苄基胺，

3-(吗啉-4-基)丙基胺，

3-(哌啶-1-基)丙基胺进行类似反应，

然后氢化，获得了

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]戊酰胺，ESI 349；

2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)戊酰胺，ESI 369；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]戊酰胺，ESI 363；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]戊酰胺，ESI 347。

实施例4

按照类似于实施例1-3的方法，将(3-氰基苯氧基)-2-苯基乙酸 和

1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，

2-(吗啉-4-基)乙基胺，

4-二甲基氨基苄基胺，

3-(吗啉-4-基)丙基胺，

3-(哌啶-1-基)丙基胺进行反应，

然后用氢氧化钠水溶液水解，获得了

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺，ESI 444；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苄基)-2-苯基乙酰胺，

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺。

实施例5

按照类似于实施例1的方法获得了下列化合物：

2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-吗啉-4-基苄基)戊酰胺二乙酸盐，ESI 411；

2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-吗啉-4-基苄基)-2-苯基乙酰胺二乙酸盐， ESI 445；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙 酸盐，ESI 445；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙 酸盐，ESI 443；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 457；

(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 409；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺乙酸盐，ESI 461；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺乙酸盐，ESI 475；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙 酸盐，ESI 437；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙 酸盐，ESI 423；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 427；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺乙酸盐， ESI 367；

2-(2-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙 酸盐，ESI 443；

2-(4-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙 酸盐，ESI 443；

3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 365；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺，ESI 461；

3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 379；

(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰 胺乙酸盐，ESI 427；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 471；

2-(3-脒基苯基甲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 407；

2-(3-脒基苯基甲基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺 乙酸盐，ESI 421；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]戊酰胺二乙酸 盐，ESI 410；

(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 423；

(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊 酰胺乙酸盐，ESI 423；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基 戊酰胺乙酸盐，ESI 437；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺乙 酸盐，ESI 423；

(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 409；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺乙酸盐， ESI 381；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺乙 酸盐，ESI 395；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺乙酸盐， ESI 395；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺乙 酸盐，ESI 409；

(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]戊 酰胺乙酸盐，ESI 437；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸盐， ESI 405；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰 胺乙酸盐，ESI 437；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺乙酸盐，ESI 443；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺 乙酸盐，ESI 409；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙 酸盐，ESI 423；

2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′-联吡啶-5′-基) 戊酰胺二乙酸盐，ESI 410

2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 457；

2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′-联吡啶-5′- 基)-2-苯基乙酰胺二乙酸盐，ESI 444；

2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基] 戊酰胺，ESI 467；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙 酸盐，ESI 413；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 447；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己酰胺乙酸盐， ESI 423；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丁酰胺乙酸 盐，ESI 381；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基丁酰胺乙 酸盐，ESI 409；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺 乙酸盐，ESI 423；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 441；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺乙酸盐，ESI 475；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 423；

3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺乙酸 盐，ESI 441；

3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙 酰胺乙酸盐，ESI 455；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基] 戊酰胺乙酸盐，ESI 439；

2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，6-二氧代哌啶 -1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 497；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 457；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-三氟甲基-4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基] 戊酰胺，ESI 491；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰 胺乙酸盐，ESI 443；

2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-三氟甲基-4- (2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 517；

2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧 代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 483；

2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2，5- 二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 479；

2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，5-二氧代吡咯 烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 449；

3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺乙酸盐，ESI 477；

3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸 盐，ESI 443；

3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺乙酸 盐，ESI 429。

实施例5a

依据下述反应方案制备1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]苯基} 哌啶-2-酮二乙酸盐，ESI 395：

按照类似方法制得了下列化合物：

1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]-2-甲基苯基}哌啶-2-酮二乙酸 盐，ESI 409；

1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮乙酸盐， ESI 430。

实施例5b

依据下述反应方案制备2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶- 1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺乙酸盐，ESI 409：

实施例5c

依据下述反应方案制备2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N- [4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 481：

按照类似方法制得了下列化合物：

2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-苯基乙酰胺，ESI 501；

2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-苯基乙酰胺，ESI 515。

实施例6

按照类似于实施例2的方法制得了下列化合物：

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺 二乙酸盐，ESI 422；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺 二乙酸盐，ESI 442；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-甲基戊酰 胺二乙酸盐，ESI 408；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺二乙酸盐，ESI 428；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基) 乙酰胺乙酸盐，ESI 460；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺乙酸 盐，ESI 366；

(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 456；

(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-苯基乙酰胺乙酸盐，ESI 456；

(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺二乙酸盐，ESI 442；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己酰胺乙酸 盐，ESI 422；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2- 氟苯基)乙酰胺二乙酸盐，ESI 474；

(2S)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 442；

(2R)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 442；

(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 460；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基) 乙酰胺乙酸盐，ESI 460；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟 苯基)乙酰胺乙酸盐，ESI 478；

(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 4-甲基戊酰胺，ESI 436；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺二乙酸 盐，ESI 408；

(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基 戊酰胺乙酸盐，ESI 422；

(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-4-甲基 戊酰胺乙酸盐，ESI 436；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟 苯基)乙酰胺乙酸盐，ESI 478；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-(2- 氟苯基)乙酰胺乙酸盐，ESI 488；

(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4- 甲基戊酰胺，ESI 440；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲 基丁酰胺乙酸盐，ESI 462；

(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基 乙酰胺乙酸盐，ESI 456；

(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2]辛-2- 基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸盐，ESI 468；

2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 536；

2-(3-脒基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺二乙酸盐，ESI 460。

实施例6a

依据下述反应方案制备2-(3-脒基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2- 氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸盐，ESI 456：

实施例7

按照类似于实施例4的方法制得了下列化合物：

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 410；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺，ESI 443；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1-基)苄基]-2-苯基 乙酰胺，ESI 454；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 457；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 458；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟 苯基)乙酰胺，ESI 461；

3-(3-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 366；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺，ESI 440；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 458；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺，ESI 458；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺， ESI 367；

(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；

(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 457；

(2R)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 443；

(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 443；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟 苯基)乙酰胺，ESI 475；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻 吩基)乙酰胺，ESI 449；

2-(4-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 444；

2-(2-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 444；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺，ESI 462；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺，ESI 475；

(2S)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺，ESI 443；

(2R)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺，ESI 443；

2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 472；

(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 439；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺， ESI 409；

2-(3-氨基羰基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 461；

2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 537。

实施例7a

依据下述反应方案制备2-(3-N，N-二乙基氨基羰基苯氧基)-N- [4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 500：

实施例7b

依据下述反应方案制备2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌 嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 445：

实施例8

按照类似于实施例2的方法制得了下列化合物：

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺，ESI 458；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺，ESI 459；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺， ESI 381；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰 胺，ESI 382；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰 胺，ESI 425；

(2R)-[2-(3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 472；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- (2-三氟甲基苯基)乙酰胺，ESI 526；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 490；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- (2-噻吩基)乙酰胺，ESI 464；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基] 戊酰胺，ESI 439；

(2S)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基) 苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 476；

3-[3-(N-羟基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙 酰胺，ESI 395；

(2S)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 438；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰 胺，ESI 439；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]戊 酰胺，ESI 422；

(2S)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 458；

(2R)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 439；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰 胺，ESI 424；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 452；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊酰 胺，ESI 421；

(2R)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 452；

(2R)-2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊 酰胺，ESI 425；

(2S)-2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊 酰胺，ESI 425；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基 戊酰胺，ESI 439；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲 基-4-三氟丁酰胺，ESI 478；

(2S)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 472；

(2S)-2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[4-(3-氧代-2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 484

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰 胺，ESI 411；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰 胺，ESI 397；

2-[3-(N-羟基脒基)苯基氨基]-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二 环[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 552；

3-[3-(N-羟基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙 酰胺，ESI 457；

3-[3-(N-羟基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-苯基丙酰胺，ESI 471；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 561；

2-[3-(N-羟基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 561；

实施例8a

按照下述反应方案制备1-{4-[2-(3-(N-羟基脒基)苯氧基)-2-苯 基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，ESI 446：

实施例8b

按照下述反应方案制备2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]- N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 483：

按照类似方法制得了下列化合物：

2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]戊酰胺，ESI 497；

(2S)-2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶- 1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 494。

实施例9

按照下述反应方案制备2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4- (2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺：

1.将6.5g(47.0mmol)碳酸钾和597mg(3.10mmol)碘化亚 铜(I)加到5.70g(31.3mmol)3-溴苄腈和5.30g(31.3mmol)2- 氟-d1-α-苯基甘氨酸在30ml N，N-二甲基乙酰胺内的溶液中，将该混 合物在90℃搅拌48小时。然后将该反应混合物倒入80ml 1N Hcl中， 并用乙醚萃取2次。用1N NaOH将合并的有机相萃取2次(每次50ml)。 将两份碱性水相合并，用25％HCl酸化，并用乙醚萃取2次(每次80 ml)。将这两份有机相合并，用硫酸钠干燥，然后蒸发，获得了(3-氰 基苯基氨基)-2-氟苯基乙酸，为淡黄色固体；ESI 270。

2.将225μl(2.22mmol)4-甲基吗啉加到600mg(2.22mmol) (3-氰基苯基氨基)-2-氟苯基乙酸、453mg(2.22mmol)1-(4-氨基 -2-甲基苯基)哌啶-2-酮、426mg(2.22mmol)N-(3-二甲基氨基丙 基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECl)和300mg(2.22mmol)羟基苯 并三唑水合物(HOBt)在1ml DMF内的溶液中，将该混合物在室温搅拌 24小时。将该反应混合物置于水中，过滤出沉淀，获得了2-(3-氰基 苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙 酰胺，为无色固体；ESI 456。

3.将300mg用水润湿的阮内镍和2.0ml氨的甲醇溶液加到660 mg(1.45mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4- (2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺在6ml甲醇内的溶液中，将该混合物 在60℃和5巴压力下氢化18小时。将该反应混合物过滤，将滤液蒸发， 获得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基]乙酰胺为无色固体，ESI 460；

4.将1.87ml 0.1N Hcl在2-异丙醇中的溶液加到86mg(0.187 mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌 啶-1-基)苯基]乙酰胺中，将该混合物于室温静置2小时。将该反应混 合物蒸发，然后冷冻干燥，获得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯 基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺盐酸盐，为无色固 体，ESI 460。

按照类似方法制得了下列化合物：

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺盐酸盐，ESI 430；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟 苯基)乙酰胺，ESI 447；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 352；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺， ESI 353；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 396；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 443；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]乙酰胺，ESI 443；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三 氟甲基苯基)乙酰胺，ESI 497；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 429；

(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 429；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲 基苯基)乙酰胺，ESI 443；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟 苯基)乙酰胺，ESI 461；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-(2-甲基苯基)乙酰胺，ESI 457；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 461；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰 胺，ESI 410；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻 吩基)乙酰胺，ESI 435；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- (3-氟苯基)乙酰胺，ESI 465；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 447；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 443；

(2S)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 429；

2-(2-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 338；

2-(2-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 430；

2-(4-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰 胺，ESI 430；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟 苯基)乙酰胺，ESI 447；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 458；

(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；

(2R)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 429；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-环己基 乙酰胺，ESI 435；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-环己基乙酰胺，ESI 449；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊 酰胺，ESI 423；

(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 443；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 425；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺， ESI 395；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊 酰胺，ESI 409；

(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；

(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 427；

(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-4- 甲基戊酰胺，ESI 423；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1- 基)苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 457；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- (2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 465；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 475；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 479；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4- 二氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 465；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基) 苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 429；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-苯基乙酰胺，ESI 443；

2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙 酰胺盐酸盐，ESI 443；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 447；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟- 3-甲基丁酰胺盐酸盐，ESI 449；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-2-苯基乙 酰胺，ESI 443；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 455；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 451；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基 乙酰胺盐酸盐，ESI 415；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2- 氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 433；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮杂二 环[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 485；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2- (2-氟苯基)乙酰胺，ESI 479；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己内酰胺-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 461；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮杂 二环[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 523；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 469；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮杂二 环[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 485；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 497；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺，ESI 459；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 487；

2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺，ESI 447；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 487；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 467；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 477；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 523；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 497；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺 盐酸盐，ESI 456；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 448；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺 盐酸盐，ESI 428；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己内酰胺-1-基)苯基]-2- (2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 476；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯 基丙酰胺盐酸盐，ESI 442；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯 基)乙酰胺盐酸盐，ESI 448；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- (2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 462；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2- 苯基丙酰胺盐酸盐，ESI 428；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷- 1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷- 3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 445；

(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基) 苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 431；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2- 氟苯基)丙酰胺盐酸盐，ESI 460；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基) 丙酰胺盐酸盐，ESI 446；

3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- (2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 481；

3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2- 苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 463；

3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2- 氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 482；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2- (2-氟苯基)丙酰胺盐酸盐，ESI 446；

3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟 苯基)丙酰胺盐酸盐，ESI 480；

3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯 基乙酰胺三氟乙酸盐，ESI 443；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯 基]-2-苯基乙酰胺双三氟乙酸盐，ESI 463；

2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 487；

2-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基氨基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧 代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 563；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 487；

2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯 基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 449；

3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯 基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 477；

3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]- 2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 449；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮杂二环[2.2.2] 辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 488；

3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基) 苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 461；

3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 462；

2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 450；

3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-(2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐，ESI 478。

实施例9a

按照下述反应方案制备(2S)-2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-

(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺盐酸盐，ESI 443：

实施例10

按照类似于实施例3的方法获得了下述化合物：

2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺二 甲酸盐，ESI 444。

实施例10a

按照下述反应方案制备2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4- (2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺：

按照类似方法制得了下列化合物：

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基) 苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸盐，ESI 545；

2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基) 苯基]戊酰胺乙酸盐，ESI 511；

3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊 酰胺乙酸盐，ESI 483；

3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]- 2-苯基乙酰胺乙酸盐，ESI 517。

11.制备中间体的实施例

11.1  1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮

11.2  1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮

11.3  1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮

11.4  1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮

11.5  1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮

11.6  2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮

11.7  1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮

11.8  2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮

11.9  1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮

11.11  1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮

11.12  3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮

11.13  4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮

11.14  1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮

11.15  1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮

11.16  1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮

11.17  1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮

11.18  1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮

11.19  1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺

11.20  1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮

11.21  1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮

11.22  1-(4-氨基-2-氟)-2-己内酰胺

11.23  2-(2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)丙酸

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：瓶装注射剂

用2N盐酸将100g式I活性组分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏 水中的溶液调节至pH6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，在无菌条件 下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个注射瓶含有5mg活性组分。

实施例B：栓剂

将20g式I活性组分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混 合物熔化，倒入模子中，并让其冷却。每粒栓剂含有20mg活性组分。

实施例C：溶液

制备1g式I活性组分、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中的溶液。将pH 调节至6.8，把溶液补足至1升，通过辐照进行灭菌。该溶液可以以滴 眼剂的形式使用。

实施例D：膏剂

将500mg式I活性组分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I活性组分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg 滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使每片含 有10mg活性组分。

实施例F：包衣片剂

按照类似于实施例E的方法压制成片，然后通过常规方式用蔗糖、 马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣将所得片剂包衣。

实施例G：胶囊

将2kg式I活性组分以常规方式填充到硬明胶胶囊中，使得每粒 胶囊含有20mg活性组分。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I活性组分在60升双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移 到安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个安瓿 含有10mg活性组分。