甲酰胺化合物和它们作为需钙蛋白酶抑制剂的用途
阅读：566发布：2021-04-04
专利汇可以提供甲酰胺化合物和它们作为需钙蛋白酶抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的甲酰胺化合物和它们作为药物的用途。该甲酰胺化合物是需 钙 蛋白酶(钙依赖性半胱 氨 酸蛋白酶)的 抑制剂 。本发明因此还涉及这些甲酰胺化合物用于 治疗 与需钙蛋白酶活性升高相关的病症的用途，和涉及通过给予有效量的至少一种这些甲酰胺化合物来治疗和/或 预防 性治疗的方法。该甲酰胺化合物是通式I的化合物∶其中W-R2选自式并且R1、R2、R3a、R3b、Y1、Y2、Y3、Y4、X、Q、m、k、Rw和Rw*具有 权利要求 中提到的含义，其互变异构体和其药学合适的盐。这些化合物当中，优选其中Y1、Y2、Y3和Y4是CRy或变量Y1至Y4中的一或两个是氮 原子 、其余变量是CRy的那些化合物，其中基团Ry可以相同或不同，并且具有权利要求中提到的含义。，下面是甲酰胺化合物和它们作为需钙蛋白酶抑制剂的用途专利的具体信息内容。
1.式I的甲酰胺化合物
其中
1
R 是氢，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基，C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可以部分或
1a
完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或两个相邻C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以
1b
进一步具有1、2、3或4个基团R ，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的，或携带1、2、
1c
3或4个相同或不同的基团R ；其中
1a
R 彼 此 独 立 地 选 自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，C1-C6-烷 氧 基，C1-C6- 卤 代a1 a2 a3
烷氧基，C3-C7-环烷基氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，COOR , CONR R , a2 a3 a2 a4 a2 a5 a4 a6 a7
SO2NR R ,-NR -SO2-R , NR -CO-R , SO2-R 和NR R ，
1b 1d
R 彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，卤素，任选具有1、2或3个取代基R的苯基，
C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基部分可
1a
以部分或完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R ，
b1 b2 b3 b2 b3 b2 b4 b2 b5 b4 b6 b7
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R , NR -CO-R , SO2-R 和NR R ，
1b
另外，两个R 基团可以一起形成C1-C4-亚烷基，或与环烷基的相邻C原子键合的2个
1b
R 基团可以与它们键合的碳原子一起也形成苯环，
1c
R 彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基部分可
1a
以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
1b
团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基部分是未取代的，
1d
或可以携带1、2、3或4个基团R ，
c1 c2 c3 c2 c3 c2 c4 c2 c5 c4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R , NR -CO-R , SO2-R ,
c6 c7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
c6 c7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；其中
a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，
a2 b2 c2
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，和
a3 b3 c3
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，或
a2 a3 b2 b3 c2 c3
两个基团R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与N原子一起形成3至7-元、任选取代的
氮杂环，其可以任选具有1、2或3个另外的不同或相同杂原子作为环成员，该杂原子选自O、N、S，
a4 b4 c4 1a
R 、R 和R 彼此独立地是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个
1d
取代基R ，和
a5 b5 c5 a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地具有一种对R 、R 和R 所提及的含义；
a6 b6 c6
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，具有1、
1a
2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，O-芳基，OCH2-芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及
1d
的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
a7 b7 c7
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，或
a6 a7 b6 b7 c6 c7
两个基团R 和R 、或R 和R 或R 和R 与N原子一起形成3至7-元、任选取代的
氮杂环，其可以任选具有1、2或3个另外的不同或相同杂原子作为环成员，该杂原子选自O、N和S，
1b 1c
或与相邻C原子键合的两个基团R 或R 与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或
7-元、任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，该杂原子选自O、N和S；
1d
R 选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
2
R 是C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或两个相邻C原子可以形成双键，其中环烷基部分
2a
可以另外具有1、2、3或4个R 基团；
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是
2b
未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的R 基团；其中
2a 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，和
2b 1c
R 具有一种对R 所表明的含义；
3a 3b
R 和R 彼此独立地是羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们键合的碳原子一起是C=O；或
3a 3b
R 和R 一起形成S-烷基-S，O-烷基-S或O-烷基-O部分，其中烷基是直链C2-C5-烷二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代；
x1 x2 x3 x4
X是 氢或 下式 的 基团：C(=O)-O-R , C(=O)-NR R , C(=O)-N(R )-(C1-C6-亚 烷x2 x3 x4 x2 x3
基)-NR R 或C(=O)-N(R )NR R ，其中
x1 xa
R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后6个基团中的烷基、烯基、xa
烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的，或具有1、2或3个取代基R ，或芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基xd
是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x2 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基，其中提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷xa
基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后19xd
个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x3 xa
R 是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷氧xa
基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的xd
芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或
x2 x3
两个基团R 和R 与N原子一起形成3-至7-元氮杂环，其可以任选具有1、2或3个
另外的不同或相同杂原子作为环成员，该杂原子选自O、N、S，并且其可以具有1、2或3个取xb
代基R ，和
x4 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，其中提及的最后9个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的xa
或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳xd
基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
xa 1a xb 1b xd
其中R 具有一种对R 所表明的含义，R 具有一种对R 所表明的含义，R 具有一种
1d
对R 所表明的含义；
1 2 3 4 y 1 2 3 4 1
Y、Y、Y 或Y 是CR，或变量Y、Y、Y 或Y 中的一或两个是氮原子，而其余的变量Y、
2 3 4 y
Y、Y 或Y 是CR ；
y
R 彼此独立地选自氢，OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其ya
中提及的最后4个基团可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基-O，其中提及的最后三个基团yb
中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，CH2-芳基，O-CH2-芳基，其中提及的最后4个基团在芳基部分是yd
未取代的，或可以携带1、2、3或4个基团R ，
y1 y2 y3 y2 y3 y4
COOR , CONR R , SO2NR R , -NH-SO2-R ,
y5 y4
NH-CO-R , SO2-R ,
y6 y7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
y6 y7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
y
或与相邻C原子键合的两个R 基团与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或7-元、任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，该杂原子选自O、N、S，其中
ya 1a
R 具有一种对R 所表明的含义，
yb 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，
yd 1d
R 具有一种对R 所表明的含义，
y1 c1
R 具有一种对R 所表明的含义，
y2 c2
R 具有一种对R 所表明的含义，
y3 c3
R 具有一种对R 所表明的含义，
y4 c4
R 具有一种对R 所表明的含义，
y5 c5
R 具有一种对R 所表明的含义，
y6 c6
R 具有一种对R 所表明的含义，和
y7 c7
R 具有一种对R 所表明的含义；
W是式W1或W2的基团：
其中
2
*是指与6-元芳香环的连接基，#是指与R 的连接基，
m是0或1，
ww
Q是O、S或NR ，
w
R 选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个基团可以部分或完全被卤代，和/或wa
具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基wb
团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中提及的最后四个基团在芳基部分是未取代的，wd
或可以携带1、2、3或4个基团R ，
w1 w2 w3 w2 w3 w2 w4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R ,
w2 w5 w4
NR -CO-R , SO2-R ,
w6 w7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
w6 w7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
w
或与相邻C原子键合的两个R 基团与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或7-元、任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，该杂原子选自O、N、S，其中
wa 1a
R 具有一种对R 所表明的含义，
wb 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，
wd 1d
R 具有一种对R 所表明的含义，
w1 c1
R 具有一种对R 所表明的含义，
w2 c2
R 具有一种对R 所表明的含义，
w3 c3
R 具有一种对R 所表明的含义，
w4 c4
R 具有一种对R 所表明的含义，
w5 c5
R 具有一种对R 所表明的含义，
w6 c6
R 具有一种对R 所表明的含义，
w7 c7
R 具有一种对R 所表明的含义，
ww
R 选自H，OH，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团可以部分或完全被wa
卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基wb
团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中提及的最后四个基团在芳基部分是未取代的，wd
或可以携带1、2、3或4个基团R ，
w1 w2 w3 w2 w3 w2 w4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R ,
w2 w5 w4
NR -CO-R , SO2-R ,
w6 w7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
w6 w7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
或
2
W与R 一起形成式W3的基团∶
其中
*是指与6-元芳香环的连接基，
Q具有一种对在式W1中的Q所表明的含义，
k是0、1或2，和
w* w
R 具有一种对R 所表明的含义，
和其互变异构体和其药学合适的盐。
2.权利要求1所要求的甲酰胺化合物，其中m是0。
x2 x3
3.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中在式I中的X是C(=O)-NR R基团，其中
x2 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个xd
取代基R ，和
x3 xa
R 是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或x2 x3
NR R 是下式的氮杂环∶
x5 xb
其中R 是氢或具有权利要求1中对R 所表明的含义。
4.权利要求3所要求的甲酰胺化合物，其中X是C(O)-NH2。
1
5.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中R 选自∶
1a
C3-C10-烷基，其是未取代的或可以部分或完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R ，苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基
1c
可以是未取代的或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
2
6.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中R 选自∶
芳基，杂芳基，其中提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或携带1、
2b
2、3或4个相同或不同的基团R 。
2
7.权利要求6所要求的甲酰胺化合物，其中R 是苯基，其是未取代的或带有1、2、3或
2b
4个相同或不同的基团R 。
4
8.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中Y 是N。
1 2 3 Y Y
9.权利要求8所要求的甲酰胺化合物，其中Y、Y 和Y 是CR，其中R 可以相同或不同，并且如权利要求1中所定义。
10.权利要求8所要求的甲酰胺化合物，其中
1 2 3 Y
Y 是N，而Y 和Y 是CR，或
2 1 3 Y
Y 是N，而Y 和Y 是CR，
Y
其中R 可以相同或不同，并且如权利要求1中所定义。
1 2 3 4 Y Y
11.权利要求1至7所要求的甲酰胺化合物，其中Y、Y、Y 和Y 是CR，其中R 可以相同或不同，并且如权利要求1中所定义。
12.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中：
3a 3b
R 和R 是羟基或与它们键合的碳原子一起是C=O。
13.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其相当于式I-A，
1 2 3 4 1 2 3a 3b w
其中m、X、Q、Y、Y、Y、Y、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，其互变异构体和其药学合适的盐。
14.权利要求1至12的任一项所要求的甲酰胺化合物，其相当于式I-B，
1 2 3 4 1 2 3a 3b w
其中m、X、Q、Y、Y、Y、Y、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，其互变异构体和其药学合适的盐。
15.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其相当于式I-C，
其中m、X、Q、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R3a、R3b和Rw具有上述含义，其互变异构体和其药学合适的盐。
16.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其相当于式I-a，
1 2 3a 3b yy y
其中X、W、R、R、R 、R 具有上述含义，且其中n是0、1或2，R 具有一种对R 所表明的、不同于氢的含义，其互变异构体和其药学合适的盐。
17.权利要求1至15的任一项所要求的甲酰胺化合物，其相当于式I-b，
其中X、W、R1、R2、R3a、R3b具有上述含义，且其中n是0、1或2，Ryy具有一种对Ry所表明的不同于氢的含义，其互变异构体和其药学合适的盐。
18.权利要求1至15的任一项所要求的甲酰胺化合物，其相当于式I-c或I-d，
1 2 3a 3b yy y
其中X、W、R、R、R 、R 具有上述含义，其中n是0、1或2，R 具有一种对R 所表明的、不同于氢的含义，其互变异构体和其药学合适的盐。
19.权利要求16至18的任一项所要求的式I-a、I-b、I-c和I-d的甲酰胺化合物，其中W是基团W1。
20.权利要求16至18的任一项所要求的式I-a、I-b、I-c和I-d的甲酰胺化合物，其中W是基团W2。
21.权利要求16至18的任一项所要求的式I-a、I-b、I-c和I-d的甲酰胺化合物，其
2
中W-R 是基团W3。
22.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中Q是S。
23.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其中Q是O或NH。
1
24.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其在携带基团R 的碳原子处具有S构型。
25.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物，其选自：
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(萘-2-基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)烟酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰
胺，
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)
烟酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)烟酰
胺和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基 唑-2-基)烟酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-4-基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰
胺，
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基 唑-4-基)烟酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-甲酰
胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并[d] 唑-2-基)吡
啶-3-甲酰胺，和
其互变异构体和其药学合适的盐。
26.前述权利要求的任一项所要求的甲酰胺化合物、其互变异构体和其药学合适的盐，用作药物。
27.一种药物，其包含权利要求1至25的任一项所要求的至少一种甲酰胺化合物、其互变异构体或其药学合适的盐。
28.权利要求1至25的任一项所要求的甲酰胺化合物、其互变异构体和其药学合适的盐，用于治疗与需钙蛋白酶活性升高有关的病症、损伤或症状。
29.权利要求1至25的任一项所要求的甲酰胺化合物、其互变异构体和其药学合适的盐，用于治疗病症、损伤或症状，选自：神经变性病症或损伤，以涉及长期脑给养缺陷、缺血或创伤的结果形式出现的神经变性病症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，亨丁顿舞蹈症，多发性硬化和伴行的对神经系统的损害，癫痫，疼痛，传染病，例如疟疾，慢通道先天性无力综合征，通过线粒体途径造成的兴奋毒素DNA断裂，心脏缺血之后对心脏的损害，骨骼肌损伤，肌原纤维营养不良，营养不良肌肉中的坏死过程，由平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼睛的白内障，血管成形术之后的血管再狭窄，与白细胞间介素-I、TNF或Aß水平升高有关的病症或损伤。
30.权利要求1至25的任一项所要求的甲酰胺化合物，用于治疗病症、损伤或症状，选自：肾缺血和肾疾病之后对肾的损害，例如肾小球肾炎或糖尿病性肾病。
31.权利要求1至25的任一项所要求的甲酰胺化合物、其互变异构体和其药学合适的盐，用于肿瘤和其转移病变的化疗。
32.权利要求1至25的任一项所要求的甲酰胺化合物、其互变异构体和其药学合适的盐，用于治疗HIV患者。
33.治疗和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，该方法给予有效量的权利要求1至25的任一项所要求的至少一种化合物，用于治疗权利要求26、30、31或32中任一项所列出的病症、症状或损伤。
甲酰胺化合物和它们作为需钙蛋白酶抑制剂的用途
[0001] 本发明涉及新的甲酰胺化合物和它们用于制备药物的用途。该甲酰胺化合物是需钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。本发明因此还涉及这些甲酰胺化合物治
疗与需钙蛋白酶活性升高相关的病症的用途。
疗与需钙蛋白酶活性升高相关的病症的用途。
[0002] 发明背景需钙蛋白酶是胞内蛋白水解酶，其得自于半胱氨酸蛋白酶组，并且存在于许多细胞中。
需钙蛋白酶是通过钙浓度升高而活化的，在需钙蛋白酶I或µ-需钙蛋白酶(其是通过钙离
子的µ-摩尔浓度活化的)和需钙蛋白酶II或m-需钙蛋白酶(其是通过钙离子的m-摩
尔浓度活化的)之间具有区别。目前，还假定了其它需钙蛋白酶同功酶(M.E. Saez等人
Drug Discovery Today 2006, 11(19/20), pp. 917-923; K. Suzuki等人Biol. Chem.
Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), pp.523-9)。
需钙蛋白酶是通过钙浓度升高而活化的，在需钙蛋白酶I或µ-需钙蛋白酶(其是通过钙离
子的µ-摩尔浓度活化的)和需钙蛋白酶II或m-需钙蛋白酶(其是通过钙离子的m-摩
尔浓度活化的)之间具有区别。目前，还假定了其它需钙蛋白酶同功酶(M.E. Saez等人
Drug Discovery Today 2006, 11(19/20), pp. 917-923; K. Suzuki等人Biol. Chem.
Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), pp.523-9)。
[0003] 需钙蛋白酶在各种生理学过程中起重要作用。这些过程包括：各种调节蛋白的裂解，例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌肉蛋白，类风湿性关节
炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白，等等，它们列于
下列中∶M.J.Barrett等人Life Sci. 1991, 48, pp.1659-69; K. Wang等人Trends in
Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419。
炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白，等等，它们列于
下列中∶M.J.Barrett等人Life Sci. 1991, 48, pp.1659-69; K. Wang等人Trends in
Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419。
[0004] 已经在各种疾病生理过程中测定到需钙蛋白酶水平升高，例如∶心脏缺血(例如心肌梗塞)，肾、肺、肝或中枢神经系统疾病(例如中风)，炎症，肌原纤维营养不良，眼睛的
白内障，糖尿病，HIV病症，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默疾病，亨廷顿氏
病，帕金森疾病，多发性硬化等等.(参见K.K. Wang，上面)和传染病，例如疟疾(IM Medana
等人Neuropath and Appl. Neurobiol. 2007, 33, pp.179-192)。人们假定在这些疾病与
胞内钙水平的通常或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得过活化，并且不再受
到正常生理控制。需钙蛋白酶的相应的过活化还可以引发疾病生理过程。
白内障，糖尿病，HIV病症，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默疾病，亨廷顿氏
病，帕金森疾病，多发性硬化等等.(参见K.K. Wang，上面)和传染病，例如疟疾(IM Medana
等人Neuropath and Appl. Neurobiol. 2007, 33, pp.179-192)。人们假定在这些疾病与
胞内钙水平的通常或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得过活化，并且不再受
到正常生理控制。需钙蛋白酶的相应的过活化还可以引发疾病生理过程。
[0005] 为此，假定需钙蛋白酶的抑制剂可以对治疗这些疾病有用处。这种假定被各种研究所证实。由此，Seung-Chyul Hong等人Stroke 1994, 25(3), pp. 663-669和R. T.
Bartus等人Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258，已经证明需钙蛋白酶抑制剂在
急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风之后出现的)中具有神经保护效果。K. E. Saatman
等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433描述了下述实验性脑外
伤，需钙蛋白酶抑制剂还可以提高记忆性能缺陷和神经运动削弱的恢复。C. L. Edelstein
等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, pp. 7662-6，发现需钙蛋白酶抑制剂对低
氧损伤的肾具有保护作用。Yoshida, Ken Ischi等人Jap. Circ. J. 1995, 59(1), pp.
40-48指出，在由于缺血或再灌注所产生的心脏损伤之后，需钙蛋白酶抑制剂具有良好的效
果。在X.Li等人，(Mol. Biochem. Parasitol. 2007，155(1)，pp 26-32)所示的疟疾发病
原理的小鼠模型中，需钙蛋白酶抑制剂BDA-410延迟疟疾感染的进展。
Bartus等人Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258，已经证明需钙蛋白酶抑制剂在
急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风之后出现的)中具有神经保护效果。K. E. Saatman
等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433描述了下述实验性脑外
伤，需钙蛋白酶抑制剂还可以提高记忆性能缺陷和神经运动削弱的恢复。C. L. Edelstein
等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, pp. 7662-6，发现需钙蛋白酶抑制剂对低
氧损伤的肾具有保护作用。Yoshida, Ken Ischi等人Jap. Circ. J. 1995, 59(1), pp.
40-48指出，在由于缺血或再灌注所产生的心脏损伤之后，需钙蛋白酶抑制剂具有良好的效
果。在X.Li等人，(Mol. Biochem. Parasitol. 2007，155(1)，pp 26-32)所示的疟疾发病
原理的小鼠模型中，需钙蛋白酶抑制剂BDA-410延迟疟疾感染的进展。
[0006] 更近的研究已经表明，在需钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，需钙蛋白酶的天然抑制剂的表达可以在实验性肾小球肾炎中(由J. Peltier等人，(J. Am. Soc. Nephrol.
2006，17，pp. 3415-3423)证明)、在血管紧张素II-诱导的高血压症的心血管重新塑造
中、在慢通道先天性无力综合征的突触传递削弱中(由J. S. Groshong等人，(J. Clin.
Invest. 2007，117(10)，pp 2903-2912)证明)、在通过线粒体途径的兴奋毒素DNA断裂中
(由J. Takano等人，(J. Biol. Chem. 2005，280(16)，pp. 16175-16184)证明)和在营养
不良肌肉的坏死过程中(由M. J. Spencer等人，(hum. Mol. Gen., 2002, 11(21)，pp.
2645-2655)证明)显著地减弱活化需钙蛋白酶的疾病生理效果。
2006，17，pp. 3415-3423)证明)、在血管紧张素II-诱导的高血压症的心血管重新塑造
中、在慢通道先天性无力综合征的突触传递削弱中(由J. S. Groshong等人，(J. Clin.
Invest. 2007，117(10)，pp 2903-2912)证明)、在通过线粒体途径的兴奋毒素DNA断裂中
(由J. Takano等人，(J. Biol. Chem. 2005，280(16)，pp. 16175-16184)证明)和在营养
不良肌肉的坏死过程中(由M. J. Spencer等人，(hum. Mol. Gen., 2002, 11(21)，pp.
2645-2655)证明)显著地减弱活化需钙蛋白酶的疾病生理效果。
[0007] 最近几年已经证明，涉及阿尔茨海默氏病形成的许多重要蛋白的功能和代谢都是由需钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋性毒素、淀粉状蛋白质的氧化应激反应或
其它作用，可以引起神经细胞中的需钙蛋白酶过活化，作为级联系统，导致CNS-特异性激
酶cdk5的调节障碍和随后所谓的tau蛋白的过磷酸化。然而，tau蛋白的实际任务包括稳定
微管并由此稳定细胞骨架，磷酸化的tau不再能够履行这种功能；细胞骨架崩溃、物质的轴
突运输受到削弱，并由此最终使神经细胞变性(G. Patrick等人，Nature 1999, 402, pp.
615-622; E. A. Monaco等人，Curr. Alzheimer Res. 2004, 1(1), pp. 33-38)。磷酸化
tau的积聚又可以导致所谓的神经纤维缠结(NFTs)的形成，其与众所周知的淀粉状蛋白斑
块一起代表阿尔茨海默氏病的病理特点。在其它(神经)褪化病症中，例如，中风之后、脑
炎症、震颤性麻痹，在常压脑积水和Creutzfeldt-Jakob疾病中，还观察到tau蛋白中的类
似的变化(泛指Tau病变的重要特征)。
其它作用，可以引起神经细胞中的需钙蛋白酶过活化，作为级联系统，导致CNS-特异性激
酶cdk5的调节障碍和随后所谓的tau蛋白的过磷酸化。然而，tau蛋白的实际任务包括稳定
微管并由此稳定细胞骨架，磷酸化的tau不再能够履行这种功能；细胞骨架崩溃、物质的轴
突运输受到削弱，并由此最终使神经细胞变性(G. Patrick等人，Nature 1999, 402, pp.
615-622; E. A. Monaco等人，Curr. Alzheimer Res. 2004, 1(1), pp. 33-38)。磷酸化
tau的积聚又可以导致所谓的神经纤维缠结(NFTs)的形成，其与众所周知的淀粉状蛋白斑
块一起代表阿尔茨海默氏病的病理特点。在其它(神经)褪化病症中，例如，中风之后、脑
炎症、震颤性麻痹，在常压脑积水和Creutzfeldt-Jakob疾病中，还观察到tau蛋白中的类
似的变化(泛指Tau病变的重要特征)。
[0008] 已经在转基因小鼠中证明，需钙蛋白酶涉及神经变性过程借助于需钙蛋白酶抑制蛋白(需钙蛋白酶的特异性和天然抑制剂)(Higuchi等人J. Biol. Chem. 2005,
280(15), pp. 15229-15237)。在多发性硬化的小鼠模型中，可以借助于需钙蛋白酶
抑制剂来显著地减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F. Mokhtarian等人，J.
Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146)。已经进一步证明，在一方面，需钙
蛋白酶抑制剂阻滞神经元的Ab-诱导的退化(Park等人，J. Neurosci. 2005，25，pp.
5365-5375)，另外可以减少β-淀粉状前体蛋白(β APP)的释放(J. Higaki等人，Neuron，
1995，14，pp. 651-659)。由于这种背景，具有足够CNS利用率的需钙蛋白酶抑制剂一般性
地代表治疗常规神经变性病症的新的治疗原理，并且尤其是还用于治疗阿尔茨海默氏病。
280(15), pp. 15229-15237)。在多发性硬化的小鼠模型中，可以借助于需钙蛋白酶
抑制剂来显著地减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F. Mokhtarian等人，J.
Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146)。已经进一步证明，在一方面，需钙
蛋白酶抑制剂阻滞神经元的Ab-诱导的退化(Park等人，J. Neurosci. 2005，25，pp.
5365-5375)，另外可以减少β-淀粉状前体蛋白(β APP)的释放(J. Higaki等人，Neuron，
1995，14，pp. 651-659)。由于这种背景，具有足够CNS利用率的需钙蛋白酶抑制剂一般性
地代表治疗常规神经变性病症的新的治疗原理，并且尤其是还用于治疗阿尔茨海默氏病。
[0009] 白细胞间介素-1α的释放同样受到需钙蛋白酶抑制剂的抑制(N. Watanabe等人，Cytokine 1994, 6(6), pp. 597-601)。还已经发现，需钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞具
有细胞毒素效果(E. Shiba等人，20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai
Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381)。
有细胞毒素效果(E. Shiba等人，20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai
Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381)。
[0010] 只是最近证明需钙蛋白酶涉及HIV病症。由此，已经表明，HIV诱导的神经毒性是由需钙蛋白酶介导的(O´Donnell等人，J. Neurosci. 2006, 26(3), pp. 981-990)。还
证明，需钙蛋白酶涉及HIV病毒的复制(Teranishi等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.
2003, 303(3), pp. 940-946)。
证明，需钙蛋白酶涉及HIV病毒的复制(Teranishi等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.
2003, 303(3), pp. 940-946)。
[0011] 最近的研究表明，需钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各种临床前相关模型中，例如，在大鼠的热诱导的痛觉过敏中(Kunz等人，Pain 2004，
110，pp. 409-418)，在紫杉酚诱导的神经病中(Wang等人，Brain 2004，127，pp.671-679)
和在急性和慢性炎性过程中(Cuzzocrea等人，American Journal of Pathololgy 2000，
157(6)，pp. 2065-2079)，需钙蛋白酶抑制剂显现了明显有利的效果。
110，pp. 409-418)，在紫杉酚诱导的神经病中(Wang等人，Brain 2004，127，pp.671-679)
和在急性和慢性炎性过程中(Cuzzocrea等人，American Journal of Pathololgy 2000，
157(6)，pp. 2065-2079)，需钙蛋白酶抑制剂显现了明显有利的效果。
[0012] 最近还发现，需钙蛋白酶涉及肾脏疾病的形成，例如慢性肾脏疾病，例如糖尿病性肾病。由此，Y.Shi等人在动物模型中已经证明，在肾缺血再灌注期间，天然需钙蛋白
酶抑制剂需钙蛋白酶抑制蛋白下调(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp.
509-517)。此外，A.Dnyanmote等人，(Toxicology and Applied Pharmacology 2006，215，
pp.146-157)已经证明，在急性肾衰竭的模型中，通过需钙蛋白酶抑制蛋白的超表达来抑
制需钙蛋白酶可以降低DCVC-诱导的肾损伤的进展。另外，Peltier等人已经证明，在实
验性肾小球肾炎中，需钙蛋白酶活化和分泌可以促进肾小球损伤(J. Am. Soc. Nephrol.
2006, 17, pp. 3415-3423)。还已经证明，需钙蛋白酶抑制剂可以减轻由肾缺血-再灌注所
引起的肾功能障碍和损伤，并由此可以用于提高肾针对与主动脉血管手术或肾移植术相关
的肾损伤的耐性(P. Chatterjee等人Biochem. Pharmacol. 2005, 7, pp. 1121-1131)。
酶抑制剂需钙蛋白酶抑制蛋白下调(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp.
509-517)。此外，A.Dnyanmote等人，(Toxicology and Applied Pharmacology 2006，215，
pp.146-157)已经证明，在急性肾衰竭的模型中，通过需钙蛋白酶抑制蛋白的超表达来抑
制需钙蛋白酶可以降低DCVC-诱导的肾损伤的进展。另外，Peltier等人已经证明，在实
验性肾小球肾炎中，需钙蛋白酶活化和分泌可以促进肾小球损伤(J. Am. Soc. Nephrol.
2006, 17, pp. 3415-3423)。还已经证明，需钙蛋白酶抑制剂可以减轻由肾缺血-再灌注所
引起的肾功能障碍和损伤，并由此可以用于提高肾针对与主动脉血管手术或肾移植术相关
的肾损伤的耐性(P. Chatterjee等人Biochem. Pharmacol. 2005, 7, pp. 1121-1131)。
[0013] 需钙蛋白酶抑制剂的进一步可能的应用详述在下列中∶M.E. Saez等人，DrugDiscovery Today 2006, 11(19/20), pp. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm.
Design 2006, 12, pp. 615-638; K. K. Wang等人，Drugs of the Future 1998, 23(7),
pp. 741-749和Trends in Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419。
Design 2006, 12, pp. 615-638; K. K. Wang等人，Drugs of the Future 1998, 23(7),
pp. 741-749和Trends in Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419。
[0014] 迄今为止，对于所描述的需钙蛋白酶抑制剂，在不可逆和可逆性抑制剂、与肽和非肽抑制剂之间是有总的区别的。
[0015] 不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们具有缺点：首先进行非选择性反应和/或它们在身体内是不稳定的。由此，相应的抑制剂常常显现出不希望的副作用，例如毒性，其
应用因此显著地受到限制。不可逆抑制剂包括，例如环氧化物，例如E64、α-卤代酮和二硫
化物。
应用因此显著地受到限制。不可逆抑制剂包括，例如环氧化物，例如E64、α-卤代酮和二硫
化物。
[0016] 许多已知的可逆性需钙蛋白酶抑制剂是肽醛，其尤其衍生自二或三 肽，例 如，Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。 还 描 述 了 结 构 上 衍 生 自 醛 的 衍 生
物和前体药物，尤其是相应的乙缩醛和半缩醛(例如羟基四氢呋喃，羟基
唑烷，羟基吗啉等等)，但还描述了亚胺或腙。然而，在生理条件下，肽醛和相关化合
物通常具有缺点：由于它们的反应性，它们常常不稳定、快速地代谢和有非特异性反应(这
可以同样导致有毒影响)的倾向(J. A. Fehrentz 和 B.Castro, Synthesis 1983, pp.
676-78)。
物和前体药物，尤其是相应的乙缩醛和半缩醛(例如羟基四氢呋喃，羟基
唑烷，羟基吗啉等等)，但还描述了亚胺或腙。然而，在生理条件下，肽醛和相关化合
物通常具有缺点：由于它们的反应性，它们常常不稳定、快速地代谢和有非特异性反应(这
可以同样导致有毒影响)的倾向(J. A. Fehrentz 和 B.Castro, Synthesis 1983, pp.
676-78)。
[0017] 近年来，已经描述了在胺部分中具有β-酮官能团并且抑制需钙蛋白酶的许多非肽甲酰胺。由此，WO-98/16512描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被4-哌啶羧
酸化合物酰胺化。WO-99/17775描述了类似的化合物，其被喹啉羧酸酰胺化。WO-98/25883、
WO-98/25899和WO-99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被取代的苯甲
酸酰胺化。WO-99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被携带四氢喹啉/
异喹啉和2,3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳香族羧酸酰胺化。类似的化合物，其中芳香族
羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基(任选通过连接基连接)，描述在WO-99/54320、
WO-99/54310、WO-99/54304和WO-99/54305中。同样，WO 08/080969描述了3-氨基-2-氧
代羧酸衍生物的烟酰胺，吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO-99/54293描述了
4-氨基-3-氧代羧酸衍生物的苯甲酰胺。WO-03/080182描述了上述酰胺用于治疗肺疾病
的用途。在其中提及的非肽需钙蛋白酶抑制剂也具有许多缺点，尤其是就相关的半胱氨酸
蛋白酶而言，例如各种组织蛋白酶，这种抑制剂的选择性低或不存在选择性，同样可以导致
不希望的副作用。
酸化合物酰胺化。WO-99/17775描述了类似的化合物，其被喹啉羧酸酰胺化。WO-98/25883、
WO-98/25899和WO-99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被取代的苯甲
酸酰胺化。WO-99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，它的氨基被携带四氢喹啉/
异喹啉和2,3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳香族羧酸酰胺化。类似的化合物，其中芳香族
羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基(任选通过连接基连接)，描述在WO-99/54320、
WO-99/54310、WO-99/54304和WO-99/54305中。同样，WO 08/080969描述了3-氨基-2-氧
代羧酸衍生物的烟酰胺，吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO-99/54293描述了
4-氨基-3-氧代羧酸衍生物的苯甲酰胺。WO-03/080182描述了上述酰胺用于治疗肺疾病
的用途。在其中提及的非肽需钙蛋白酶抑制剂也具有许多缺点，尤其是就相关的半胱氨酸
蛋白酶而言，例如各种组织蛋白酶，这种抑制剂的选择性低或不存在选择性，同样可以导致
不希望的副作用。
[0018] 本发明概述本发明由此基于提供化合物的目标，该化合物尤其是选择性地、甚至在低血清浓度下
抑制需钙蛋白酶。该化合物尤其对于需钙蛋白酶的抑制显示高选择性，即，完全不抑制其它
半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶，或只是在显著高的浓度下抑制。此外，该化合物应该具
有足够的胞液稳定性，尤其是在人细胞中，例如人肝细胞，并因此改善药物动力学。
抑制需钙蛋白酶。该化合物尤其对于需钙蛋白酶的抑制显示高选择性，即，完全不抑制其它
半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶，或只是在显著高的浓度下抑制。此外，该化合物应该具
有足够的胞液稳定性，尤其是在人细胞中，例如人肝细胞，并因此改善药物动力学。
[0019] 该目标和其它目标是通过如下所述的通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体和其药学合适的盐实现的∶
其中
R1是氢，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基，C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可以部分或
完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部分中
的CH2基团可以被O、NH或S替代，或两个相邻C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以
进一步具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基，杂芳基（hetaryl），芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或
杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的，或携带
1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼 此 独 立 地 选 自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，C1-C6-烷 氧 基，C1-C6- 卤 代
烷氧基，C3-C7-环烷基氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，COORa1, CONRa2Ra3,
SO2NRa2Ra3,-NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R1b彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，卤素，任选具有1、2或3个取代基R1d
的苯基，或C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基
部分可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5,SO2-Rb4和NRb6Rb7,
另外，两个R1b基团可以一起形成C1-C4-亚烷基，或与环烷基的相邻C原子键合的2个
R1b基团可以与它们键合的碳原子一起形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧
基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基部分可
以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R1b基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基
团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基部分是未取代的，
或可以携带1、2、3或4个基团R1d，
c1 c2 c3 c2 c3 c2 c4 c2 c5 c4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R , NR -CO-R ,SO2-R ,
c6 c7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
c6 c7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；其中
a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，
a2 b2 c2
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，和
a3 b3 c3
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，和
a2 a3 b2 b3 c2 c3
两个基团R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与N原子一起形成3至7-元任选取代的
氮杂环，其可以任选具有1、2或3个另外的不同或相同杂原子作为环成员，杂原子选自O、
N、S，
a4 b4 c4 1a
R 、R 和R 彼此独立地是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的
C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳
基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个
1d
取代基R ，和
a5 b5 c5 a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地具有一种对R 、R 和R 所提及的含义；
a6 b6 c6
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，具有1、
1a
2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷
基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，
CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，O-芳基，OCH2-芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷
基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，
SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及
1d
的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
a7 b7 c7
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，或
a6 a7 b6 b7 c6 c7
两个基团R 和R 、或R 和R 或R 和R 与N原子一起形成3至7-元任选取代的
氮杂环，其可以任选具有1、2或3个另外的不同或相同杂原子作为环成员，杂原子选自O、N
和S，
1b 1c
或与相邻C原子键合的两个基团R 或R 与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或
7-元任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，
杂原子选自O、N和S；
1d
R 选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤
代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷
基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
2
R 是C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部
分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或两个相邻C原子可以形成双键，其中环烷基部分
2a
还可以具有1、2、3或4个R 基团；
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基，杂芳
基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是
2b
未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的R 基团；其中
2a 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，和
2b 1c
R 具有一种对R 所表明的含义；
3a 3b
R 和R 彼此独立地是羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们键合的碳原子一起是C=O；或
3a 3b
R 和R 一起形成S-烷基-S，O-烷基-S或O-烷基-O部分，其中烷基是直链C2-C5-烷
二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代；
x1 x2 x3 x4
X是氢或下式的基团：C(=O)-O-R , C(=O)-NR R , C(=O)-N(R )-(C1-C6-亚烷
x2 x3 x4 x2 x3
基)-NR R 或C(=O)-N(R )NR R ，其中
x1 xa
R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，
或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后6个基团中的烷基、烯基、
xa
烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的，或具有1、2或3个取代基R ，或芳基，芳
基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基
xd
是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x2 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷
基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷
基，O-C1-C6-烷基，其中提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷
xa
基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷
基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳
基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，
SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后19
xd
个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x3 xa
R 是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，
或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷氧
xa
基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的
xd
芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或
x2 x3
两个基团R 和R 与N原子一起形成3-至7-元氮杂环，其可以任选具有1、2或3个
另外的不同或相同杂原子作为环成员，杂原子选自O、N、S，并且其可以具有1、2或3个取代
xb
基R ，和
x4 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷
基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷
基，其中提及的最后9个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的
xa
或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，
CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂
芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，
SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳
xd
基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
xa 1a xb 1b xd
其中R 具有一种对R 所表明的含义，R 具有一种对R 所表明的含义，R 具有一种
1d
对R 所表明的含义；
1 2 3 4 y 1 2 3 4 1
Y、Y、Y 或Y 是CR，或变量Y、Y、Y 或Y 中的一或两个是氮原子，而其余的变量Y、
2 3 4 y
Y、Y 或Y 是CR ；
y
R 彼此独立地选自氢，OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其
ya
中提及的最后4个基团可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基-O，其中提及的最后三个基团
yb
中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基
团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，CH2-芳基，O-CH2-芳基，其中提及的最后4个基团在芳基部分是
yd
未取代的，或可以携带1、2、3或4个基团R ，
y1 y2 y3 y2 y3 y4 y5 y4
COOR , CONR R , SO2NR R ,-NH-SO2-R , NH-CO-R , SO2-R ,
y6 y7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
y6 y7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
y
或与相邻C原子键合的两个R 基团与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或7-元
任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，杂原
子选自O、N、S，其中
ya 1a
R 具有一种对R 所表明的含义，
yb 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，和
yd 1d
R 具有一种对R 所表明的含义，
y1 c1
R 具有一种对R 所表明的含义，
y2 c2
R 具有一种对R 所表明的含义，
y3 c3
R 具有一种对R 所表明的含义，
y4 c4
R 具有一种对R 所表明的含义，
y5 c5
R 具有一种对R 所表明的含义，
y6 c6
R 具有一种对R 所表明的含义，和
y7 c7
R 具有一种对R 所表明的含义；
W是式W1或W2的基团：
其中
*是指与6-元芳香环的连接基，#是指与R2的连接基，
m是0或1，
Q是O、S或NRww，
Rw选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷
氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个基团可以部分或完全被卤代，和/或
具有1、2或3个取代基Rwa，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团Rwb，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中提及的最后四个基团在芳基部分是未取代的，
或可以携带1、2、3或4个基团Rwd，
COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4,
NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4,
-(CH2)p-NRw6Rw7，p=0、1、2、3、4、5或6，和
O-(CH2)q-NRw6Rw7，q=2、3、4、5或6；
或与相邻C原子键合的两个Rw基团与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或7-元
任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，杂原
子选自O、N、S，其中
Rwa具有一种对R1a所表明的含义，
Rwb具有一种对R1b所表明的含义，
Rwd具有一种对R1d所表明的含义，
Rw1具有一种对Rc1所表明的含义，
Rw2具有一种对Rc2所表明的含义，
Rw3具有一种对Rc3所表明的含义，
Rw4具有一种对Rc4所表明的含义，
w5 c5
R 具有一种对R 所表明的含义，
w6 c6
R 具有一种对R 所表明的含义，
w7 c7
R 具有一种对R 所表明的含义，
ww
R 选自H，OH，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团可以部分或完全被
wa
卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
wb
团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中提及的最后四个基团在芳基部分是未取代的，
wd
或可以携带1、2、3或4个基团R ，
w1 w2 w3 w2 w3 w2 w4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R ,
w2 w5 w4
NR -CO-R , SO2-R ,
w6 w7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
w6 w7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
或
2
W与R 一起形成式W3的基团∶
其中
*是指与6-元芳香环的连接基，
Q具有一种对在式W1中的Q所表明的含义，
k是0、1或2，和
w* w
R 具有一种对R 所表明的含义。
其中
R1是氢，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基，C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可以部分或
完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部分中
的CH2基团可以被O、NH或S替代，或两个相邻C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以
进一步具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基，杂芳基（hetaryl），芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或
杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的，或携带
1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼 此 独 立 地 选 自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，C1-C6-烷 氧 基，C1-C6- 卤 代
烷氧基，C3-C7-环烷基氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，COORa1, CONRa2Ra3,
SO2NRa2Ra3,-NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R1b彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，卤素，任选具有1、2或3个取代基R1d
的苯基，或C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基
部分可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5,SO2-Rb4和NRb6Rb7,
另外，两个R1b基团可以一起形成C1-C4-亚烷基，或与环烷基的相邻C原子键合的2个
R1b基团可以与它们键合的碳原子一起形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧
基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基部分可
以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R1b基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基
团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基部分是未取代的，
或可以携带1、2、3或4个基团R1d，
c1 c2 c3 c2 c3 c2 c4 c2 c5 c4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R , NR -CO-R ,SO2-R ,
c6 c7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
c6 c7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；其中
a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，
a2 b2 c2
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，和
a3 b3 c3
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，和
a2 a3 b2 b3 c2 c3
两个基团R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与N原子一起形成3至7-元任选取代的
氮杂环，其可以任选具有1、2或3个另外的不同或相同杂原子作为环成员，杂原子选自O、
N、S，
a4 b4 c4 1a
R 、R 和R 彼此独立地是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的
C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳
基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个
1d
取代基R ，和
a5 b5 c5 a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地具有一种对R 、R 和R 所提及的含义；
a6 b6 c6
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，具有1、
1a
2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷
基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，
CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，O-芳基，OCH2-芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷
基)，CO-O-芳基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，
SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及
1d
的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
a7 b7 c7
R 、R 和R 彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
1d
或3个取代基R ，或
a6 a7 b6 b7 c6 c7
两个基团R 和R 、或R 和R 或R 和R 与N原子一起形成3至7-元任选取代的
氮杂环，其可以任选具有1、2或3个另外的不同或相同杂原子作为环成员，杂原子选自O、N
和S，
1b 1c
或与相邻C原子键合的两个基团R 或R 与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或
7-元任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，
杂原子选自O、N和S；
1d
R 选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤
代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷
基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
2
R 是C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基部
分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或两个相邻C原子可以形成双键，其中环烷基部分
2a
还可以具有1、2、3或4个R 基团；
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基，杂芳
基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是
2b
未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的R 基团；其中
2a 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，和
2b 1c
R 具有一种对R 所表明的含义；
3a 3b
R 和R 彼此独立地是羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们键合的碳原子一起是C=O；或
3a 3b
R 和R 一起形成S-烷基-S，O-烷基-S或O-烷基-O部分，其中烷基是直链C2-C5-烷
二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代；
x1 x2 x3 x4
X是氢或下式的基团：C(=O)-O-R , C(=O)-NR R , C(=O)-N(R )-(C1-C6-亚烷
x2 x3 x4 x2 x3
基)-NR R 或C(=O)-N(R )NR R ，其中
x1 xa
R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，
或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后6个基团中的烷基、烯基、
xa
烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的，或具有1、2或3个取代基R ，或芳基，芳
基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基
xd
是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x2 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷
基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷
基，O-C1-C6-烷基，其中提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷
xa
基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷
基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳
基，CO-O-杂芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，
SO2-杂芳基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后19
xd
个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x3 xa
R 是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，
或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷氧
xa
基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的
xd
芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或
x2 x3
两个基团R 和R 与N原子一起形成3-至7-元氮杂环，其可以任选具有1、2或3个
另外的不同或相同杂原子作为环成员，杂原子选自O、N、S，并且其可以具有1、2或3个取代
xb
基R ，和
x4 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷
基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷
基，其中提及的最后9个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的
xa
或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，
CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-芳基，CO-O-杂
芳基，CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，
SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳
xd
基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
xa 1a xb 1b xd
其中R 具有一种对R 所表明的含义，R 具有一种对R 所表明的含义，R 具有一种
1d
对R 所表明的含义；
1 2 3 4 y 1 2 3 4 1
Y、Y、Y 或Y 是CR，或变量Y、Y、Y 或Y 中的一或两个是氮原子，而其余的变量Y、
2 3 4 y
Y、Y 或Y 是CR ；
y
R 彼此独立地选自氢，OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其
ya
中提及的最后4个基团可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基-O，其中提及的最后三个基团
yb
中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，且其中环烷基部分中的1或2个CH2-基
团可以被O、NH或S替代，
芳基，杂芳基，O-芳基，CH2-芳基，O-CH2-芳基，其中提及的最后4个基团在芳基部分是
yd
未取代的，或可以携带1、2、3或4个基团R ，
y1 y2 y3 y2 y3 y4 y5 y4
COOR , CONR R , SO2NR R ,-NH-SO2-R , NH-CO-R , SO2-R ,
y6 y7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
y6 y7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
y
或与相邻C原子键合的两个R 基团与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或7-元
任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，杂原
子选自O、N、S，其中
ya 1a
R 具有一种对R 所表明的含义，
yb 1b
R 具有一种对R 所表明的含义，和
yd 1d
R 具有一种对R 所表明的含义，
y1 c1
R 具有一种对R 所表明的含义，
y2 c2
R 具有一种对R 所表明的含义，
y3 c3
R 具有一种对R 所表明的含义，
y4 c4
R 具有一种对R 所表明的含义，
y5 c5
R 具有一种对R 所表明的含义，
y6 c6
R 具有一种对R 所表明的含义，和
y7 c7
R 具有一种对R 所表明的含义；
W是式W1或W2的基团：
其中
*是指与6-元芳香环的连接基，#是指与R2的连接基，
m是0或1，
Q是O、S或NRww，
Rw选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷
氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中提及的最后4个基团可以部分或完全被卤代，和/或
具有1、2或3个取代基Rwa，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团Rwb，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中提及的最后四个基团在芳基部分是未取代的，
或可以携带1、2、3或4个基团Rwd，
COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, NRw2-SO2-Rw4,
NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4,
-(CH2)p-NRw6Rw7，p=0、1、2、3、4、5或6，和
O-(CH2)q-NRw6Rw7，q=2、3、4、5或6；
或与相邻C原子键合的两个Rw基团与它们键合的C原子一起形成4-、5-、6-或7-元
任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同杂原子作为环成员的任选取代的杂环，杂原
子选自O、N、S，其中
Rwa具有一种对R1a所表明的含义，
Rwb具有一种对R1b所表明的含义，
Rwd具有一种对R1d所表明的含义，
Rw1具有一种对Rc1所表明的含义，
Rw2具有一种对Rc2所表明的含义，
Rw3具有一种对Rc3所表明的含义，
Rw4具有一种对Rc4所表明的含义，
w5 c5
R 具有一种对R 所表明的含义，
w6 c6
R 具有一种对R 所表明的含义，
w7 c7
R 具有一种对R 所表明的含义，
ww
R 选自H，OH，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，COOH，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团可以部分或完全被
wa
卤代，和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基
wb
团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中提及的最后四个基团在芳基部分是未取代的，
wd
或可以携带1、2、3或4个基团R ，
w1 w2 w3 w2 w3 w2 w4
COOR , CONR R , SO2NR R , NR -SO2-R ,
w2 w5 w4
NR -CO-R , SO2-R ,
w6 w7
-(CH2)p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，和
w6 w7
O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6；
或
2
W与R 一起形成式W3的基团∶
其中
*是指与6-元芳香环的连接基，
Q具有一种对在式W1中的Q所表明的含义，
k是0、1或2，和
w* w
R 具有一种对R 所表明的含义。
[0020] 本发明因此涉及通式I的甲酰胺化合物、它们的互变异构体和甲酰胺化合物I的药学合适的盐。
[0021] 甚至在低浓度下，式I的本发明的甲酰胺化合物、它们的盐和它们的互变异构体可有效地抑制需钙蛋白酶。与其它半胱氨酸蛋白酶(例如组织蛋白酶B，组织蛋白酶K，组
织蛋白酶L和组织蛋白酶S)相比较，它们另外对于需钙蛋白酶的抑制显现高选择性。
织蛋白酶L和组织蛋白酶S)相比较，它们另外对于需钙蛋白酶的抑制显现高选择性。
[0022] 因此，式I的本发明的甲酰胺化合物、它们的盐和它们的互变异构体尤其适合于治疗动物(尤其是人)与需钙蛋白酶活性升高有关的病症、损伤和症状。
[0023] 本发明因此还涉及式I的甲酰胺化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐用于制备药物的用途，尤其是适合于治疗与需钙蛋白酶活性升高有关的病症或症状的药
物。
物。
[0024] 本发明进一步涉及药物，尤其是适合于治疗与需钙蛋白酶活性升高有关的病症或症状的药物。该药物包含至少一种本文所描述的式I的甲酰胺化合物、化合物I的互变异
构体或药学合适盐。
构体或药学合适盐。
[0025] 本发明进一步涉及治疗和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，该方法包括：给予有效量的至少一种本文所描述的式I化合物、其互变异构体或其药学合适盐，用于
治疗与需钙蛋白酶活性升高有关的或在权利要求的任一项所列出的疾病/病症、症状或损
伤。
治疗与需钙蛋白酶活性升高有关的或在权利要求的任一项所列出的疾病/病症、症状或损
伤。
[0026] 本发明的详细说明3a 3b
式I的甲酰胺化合物可以是ß-酮化合物的形式，即式I化合物中的基团R 和R 与它
们键合的碳原子一起形成羰基，如反应路线A中的左边化学式所示。本发明的化合物还可
3a 3b
以是水合物形式，即基团R 和R 每个是OH，如反应路线A中的右边化学式所示。反应路
1 2
线A中的R、R、W、X和Y具有上述含义。
式I的甲酰胺化合物可以是ß-酮化合物的形式，即式I化合物中的基团R 和R 与它
们键合的碳原子一起形成羰基，如反应路线A中的左边化学式所示。本发明的化合物还可
3a 3b
以是水合物形式，即基团R 和R 每个是OH，如反应路线A中的右边化学式所示。反应路
1 2
线A中的R、R、W、X和Y具有上述含义。
[0027] 反应路线A∶在水的存在下，尤其在生理条件下，通常以ß-酮式和水合物式存在于混合物中。
[0029] 当R3a和R3b与它们键合的碳原子一起形成羰基时，式I的本发明的甲酰胺化合物还能够形成互变异构体。互变异构体同样适合作为需钙蛋白酶抑制剂。所提及的互变异构
体的具体例子是式I-T的化合物∶
1 2
在式I-T中，R、R、W、X和Y具有上述含义。
体的具体例子是式I-T的化合物∶
1 2
在式I-T中，R、R、W、X和Y具有上述含义。
[0030] 式I的本发明的甲酰胺化合物还可以与烷醇形成半缩醛、半缩酮、缩醛或缩酮。这3a 3b
些化合物同样适合作为需钙蛋白酶抑制剂，因为它们是化合物I的前体药物，其中CR R 是
3a 3b
羰基(即C=O)或C(OH)2。相应地，按照本发明，还可以使用其中一个或两个基团R 和R
是衍生自烷醇的基团(尤其是C1-C4-烷氧基)的化合物。
些化合物同样适合作为需钙蛋白酶抑制剂，因为它们是化合物I的前体药物，其中CR R 是
3a 3b
羰基(即C=O)或C(OH)2。相应地，按照本发明，还可以使用其中一个或两个基团R 和R
是衍生自烷醇的基团(尤其是C1-C4-烷氧基)的化合物。
[0031] 本文使用的术语前体药物是指在代谢条件下能够转化为式I化合物的化合物。除3a
了上述半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮以外，化合物I的前体药物还包括式I的化合物，其中R
3b
和R 一起形成基团O-烷基-O，S-烷基-O或S-烷基-S，其中烷基是直链C2-C5-烷二基，其
可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代，这种基团的实例包
括O(CH2)2O，O(CH2)5O，O(CH2)4O，S(CH2)2O，S(CH2)5O，S(CH2)4O，等等。化合物I的其它前体药
3a 3b 3 3
物包括式I的化合物，其中R 和R 与碳原子一起形成基团C=NR，其中R 选自H，C1-C6-烷
基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-烯基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，C2-C6-链烯氧基，C3-C6-环烷基氧基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷氧基。在代谢条件下，上述前体药物转变成相
3a 3b 3a 3b
应的式I的ß-酮化合物(CR R 是C=O)或转变成其水合物(CR R 是C(OH)2)。
了上述半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮以外，化合物I的前体药物还包括式I的化合物，其中R
3b
和R 一起形成基团O-烷基-O，S-烷基-O或S-烷基-S，其中烷基是直链C2-C5-烷二基，其
可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代，这种基团的实例包
括O(CH2)2O，O(CH2)5O，O(CH2)4O，S(CH2)2O，S(CH2)5O，S(CH2)4O，等等。化合物I的其它前体药
3a 3b 3 3
物包括式I的化合物，其中R 和R 与碳原子一起形成基团C=NR，其中R 选自H，C1-C6-烷
基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-烯基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，C2-C6-链烯氧基，C3-C6-环烷基氧基，C3-C6-环烷基-C1-C4-烷氧基。在代谢条件下，上述前体药物转变成相
3a 3b 3a 3b
应的式I的ß-酮化合物(CR R 是C=O)或转变成其水合物(CR R 是C(OH)2)。
[0032] 同样可以使用式I的甲酰胺化合物、它们的互变异构体或它们的前体药物的药学合适盐，尤其是与生理学容许的有机或无机酸成的酸加成盐。生理学容许的有机
和无机酸的合适例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，具有1至12个碳原子的有机磺
酸，例如C1-C4-烷基磺酸，例如甲磺酸，环脂族磺酸，例如S-(+)-10-樟脑磺酸，和芳香
磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸，具有2至10个碳原子的二和三羧酸和羟基羧酸，例如草
酸，丙二酸，马来酸，富马酸，粘酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，羟基乙酸和己二酸，以及顺式和
反式肉桂酸，呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它合适酸描述在下列中： "Fortschritte der
Arzneimittelforschung", Volume 10, pages 224 et seq., Birkhäuser Verlag, Basel
and Stuttgart, 1966。式I化合物的生理学可接受的盐可以是单、二、三或四盐形式，是指
式I的每个分子可以包括1、2、3或4个上述酸分子。酸分子可以以它们的酸形式或阴离子
形式存在。
和无机酸的合适例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，具有1至12个碳原子的有机磺
酸，例如C1-C4-烷基磺酸，例如甲磺酸，环脂族磺酸，例如S-(+)-10-樟脑磺酸，和芳香
磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸，具有2至10个碳原子的二和三羧酸和羟基羧酸，例如草
酸，丙二酸，马来酸，富马酸，粘酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，羟基乙酸和己二酸，以及顺式和
反式肉桂酸，呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它合适酸描述在下列中： "Fortschritte der
Arzneimittelforschung", Volume 10, pages 224 et seq., Birkhäuser Verlag, Basel
and Stuttgart, 1966。式I化合物的生理学可接受的盐可以是单、二、三或四盐形式，是指
式I的每个分子可以包括1、2、3或4个上述酸分子。酸分子可以以它们的酸形式或阴离子
形式存在。
[0033] 本发明的化合物可以是非对映体的混合物形式，或是其中两种非对映体之一富集的非对映体混合物的形式，或基本上是非对映体纯的化合物的形式(非对映体过量de >
90%)。优选，化合物是基本上非对映体纯的化合物的形式(非对映体过量de > 90%)。此
外，本发明的化合物I可以是对映体的混合物形式(例如外消旋体)，其中两种对映体之一
富集的对映体混合物的形式，或基本上对映体纯的化合物形式(对映体过量ee > 90%)。然
1
而，相对于带有基团R 的碳原子的立体化学，本发明的化合物常常倾向于消旋化，使得常常
得到相对于该碳原子的混合物，或相对于该C原子显现出均一的立体化学的化合物在生理
条件下形成混合物。然而，相对于对映体和非对映体的其它立构中心和与此有关的现象，优
选使用对映体纯或非对映体纯的化合物。
90%)。优选，化合物是基本上非对映体纯的化合物的形式(非对映体过量de > 90%)。此
外，本发明的化合物I可以是对映体的混合物形式(例如外消旋体)，其中两种对映体之一
富集的对映体混合物的形式，或基本上对映体纯的化合物形式(对映体过量ee > 90%)。然
1
而，相对于带有基团R 的碳原子的立体化学，本发明的化合物常常倾向于消旋化，使得常常
得到相对于该碳原子的混合物，或相对于该C原子显现出均一的立体化学的化合物在生理
条件下形成混合物。然而，相对于对映体和非对映体的其它立构中心和与此有关的现象，优
选使用对映体纯或非对映体纯的化合物。
[0034] 在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则术语“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”和由此衍生的基团分别始终包括直链和支链的“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”、“烯基”、“炔基”和“亚烷基”。
[0035] 前缀Cn-Cm-表示烃单元中的碳的相应数目。除非另外表明，否则优选，卤代取代基具有一个至五个相同或不同的卤素原子，尤其是氟原子或氯原子。在说明书的上下文中，除
非另外表明，否则C0-亚烷基或(CH2)0或类似的表达指的是单键。
非另外表明，否则C0-亚烷基或(CH2)0或类似的表达指的是单键。
[0036] 在所有情况下，术语“卤素”指的是氟，溴，氯或碘，特别是氟、氯或溴。
[0037] 其它含义的例子是∶烷基和烷基部分，例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或烷氧基烷基
中∶具有一个或多个C原子的饱和直链或支链烃基团，例如1至4个、1至6个或1至10个碳
原子，例如C1-C6-烷基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，
1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲丙基，1-乙基丙
基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基
戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基
丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，
1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一个实施方案中，烷基代表小的
烷基，例如C1-C4-烷基。在本发明的另一个实施方案中，烷基代表大的烷基，例如C5-C10-烷
基。
中∶具有一个或多个C原子的饱和直链或支链烃基团，例如1至4个、1至6个或1至10个碳
原子，例如C1-C6-烷基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，
1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲丙基，1-乙基丙
基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基
戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基
丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，
1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一个实施方案中，烷基代表小的
烷基，例如C1-C4-烷基。在本发明的另一个实施方案中，烷基代表大的烷基，例如C5-C10-烷
基。
[0038] 卤代烷基∶通常具有1至6个或1至4个C原子的烷基，如上所述，其氢原子被卤素原子例如氟、氯、溴和/或碘部分或完全取代，例如氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，
二氟甲基，三氟甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴甲基，
2-碘代乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，
2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，五氟乙基，2-氟丙基，3-氟丙基，2,2-二氟丙基，
2,3-二氟丙基，2-氯丙基，3-氯丙基，2,3-二氯丙基，2-溴丙基，3-溴丙基，3,3,3-三氟丙
基，3,3,3-三氯丙基，2,2,3,3,3-五氟丙基，七氟丙基，1-(氟甲基)-2-氟乙基，1-(氯甲
基)-2-氯乙基，1-(溴甲基)-2-溴乙基，4-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基和九氟丁基。
二氟甲基，三氟甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴甲基，
2-碘代乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，
2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基，五氟乙基，2-氟丙基，3-氟丙基，2,2-二氟丙基，
2,3-二氟丙基，2-氯丙基，3-氯丙基，2,3-二氯丙基，2-溴丙基，3-溴丙基，3,3,3-三氟丙
基，3,3,3-三氯丙基，2,2,3,3,3-五氟丙基，七氟丙基，1-(氟甲基)-2-氟乙基，1-(氯甲
基)-2-氯乙基，1-(溴甲基)-2-溴乙基，4-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基和九氟丁基。
[0039] 环烷基和环烷基部分，例如，在环烷基氧基或环烷基-C1-C6-烷基中∶具有三个或更多个C原子的单环饱和烃基团，例如3至7个碳环成员，例如3、4、5、6或7个碳环成员，
例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
[0040] 烯基和烯基部分，例如在芳基-(C2-C6)-烯基中∶具有两个或多个C原子和在任何位置具有一个双键的单不饱和的直链或支链烃基团，例如2至4个、2至6个或2至10个碳
原子，例如C2-C6-烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-丁烯基，2-丁
烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙
烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯
基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲
基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲
基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，
2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲
基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊
烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲
基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊
烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二
甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯
基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲
基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，
1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙
基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯
基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
原子，例如C2-C6-烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-丁烯基，2-丁
烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙
烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯
基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲
基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲
基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，
2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲
基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊
烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲
基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊
烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二
甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯
基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲
基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，
1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙
基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯
基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基，1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
[0041] 炔基∶具有两个或多个C原子和在不相邻的任何位置具有一或两个三键的直链或支链烃基团，例如2至4个、2至6个或2至10个碳原子，例如C2-C6-炔基，例如乙炔基，
1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊
炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-2-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，
3-甲基-1-丁炔基，1,1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，1-己炔基，2-己炔基，
3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔
基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-1-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲
基-1-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1,1-二甲基-2-丁炔基，1,1-二甲基-3-丁炔基，1,2-二
甲基-3-丁炔基，2,2-二甲基-3-丁炔基，3,3-二甲基-1-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，
1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基，1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊
炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-2-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，
3-甲基-1-丁炔基，1,1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，1-己炔基，2-己炔基，
3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔
基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-1-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲
基-1-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1,1-二甲基-2-丁炔基，1,1-二甲基-3-丁炔基，1,2-二
甲基-3-丁炔基，2,2-二甲基-3-丁炔基，3,3-二甲基-1-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，
1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基，1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
[0042] 烷氧基或烷氧基部分，例如，在烷氧基烷基中∶优选具有1至6或1至4个C原子的上述定义的烷基，通过O原子连接∶例如甲氧基，
乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙
氧基，戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二
甲基丙氧基，2,2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，
3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧
基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁
氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲
基丙氧基。
乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙
氧基，戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二
甲基丙氧基，2,2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，
3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧
基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁
氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲
基丙氧基。
[0043] 卤代烷氧基∶上面所描述的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或完全被卤素原子替代，即例如C1-C6-卤代烷氧基，例如氯甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，氟甲氧基，
二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯氟甲氧基，二氯氟甲氧基，氯二氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯
乙氧基，2-溴乙氧基，2-碘代乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-氯-2-氟
乙氧基，2-氯-2,2-二氟乙氧基，2,2-二氯-2-氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧基，五氟乙氧
基，2-氟丙氧基，3-氟丙氧基，2,2-二氟丙氧基，2,3-二氟丙氧基，2-氯丙氧基，3-氯丙
氧基，2,3-二氯丙氧基，2-溴丙氧基，3-溴丙氧基，3,3,3-三氟丙氧基，3,3,3-三氯丙氧
基，2,2,3,3,3-五氟丙氧基，七氟丙氧基，1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，1-(氯甲基)-2-氯
乙氧基，1-(溴甲基)-2-溴乙氧基，4-氟丁氧基，4-氯丁氧基，4-溴丁氧基，九氟丁氧基，
5-氟-1-戊氧基，5-氯-1-戊氧基，5-溴-1-戊氧基，5-碘代-1-戊氧基，5,5,5-三氯-1-戊
氧基，十一氟戊氧基，6-氟-1-己氧基，6-氯-1-己氧基，6-溴-1-己氧基，6-碘代-1-己
氧基，6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三
氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯氟甲氧基，二氯氟甲氧基，氯二氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯
乙氧基，2-溴乙氧基，2-碘代乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-氯-2-氟
乙氧基，2-氯-2,2-二氟乙氧基，2,2-二氯-2-氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧基，五氟乙氧
基，2-氟丙氧基，3-氟丙氧基，2,2-二氟丙氧基，2,3-二氟丙氧基，2-氯丙氧基，3-氯丙
氧基，2,3-二氯丙氧基，2-溴丙氧基，3-溴丙氧基，3,3,3-三氟丙氧基，3,3,3-三氯丙氧
基，2,2,3,3,3-五氟丙氧基，七氟丙氧基，1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，1-(氯甲基)-2-氯
乙氧基，1-(溴甲基)-2-溴乙氧基，4-氟丁氧基，4-氯丁氧基，4-溴丁氧基，九氟丁氧基，
5-氟-1-戊氧基，5-氯-1-戊氧基，5-溴-1-戊氧基，5-碘代-1-戊氧基，5,5,5-三氯-1-戊
氧基，十一氟戊氧基，6-氟-1-己氧基，6-氯-1-己氧基，6-溴-1-己氧基，6-碘代-1-己
氧基，6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三
氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
[0044] 烷氧基烷基∶通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1至6个或1至4个C原子的烷氧基基团替代。其实例是CH2-OCH3，CH2-OC2H5，正丙氧基甲基，
CH2-OCH(CH3)2，正丁氧基甲基，(1-甲基丙氧基)甲基，(2-甲基丙氧基)甲基，CH2-OC(CH3)3，
2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，2-(正丙氧基)乙基，2-(1-甲基乙氧基)乙基，2-(正
丁氧基)乙基，2-(1-甲基丙氧基)乙基，2-(2-甲基丙氧基)乙基，2-(1,1-二甲基乙氧基)
乙基，2-(甲氧基)丙基，2-(乙氧基)丙基，2-(正丙氧基)丙基，2-(1-甲基乙氧基)丙基，
2-(正丁氧基)丙基，2-(1-甲基丙氧基)丙基，2-(2-甲基丙氧基)丙基，2-(1,1-二甲基乙
氧基)丙基，3-(甲氧基)丙基，3-(乙氧基)丙基，3-(正丙氧基)丙基，3-(1-甲基乙氧基)
丙基，3-(正丁氧基)丙基，3-(1-甲基丙氧基)丙基，3-(2-甲基丙氧基)丙基，3-(1,1-二
甲基乙氧基)丙基，2-(甲氧基)丁基，2-(乙氧基)丁基，2-(正丙氧基)丁基，2-(1-甲基
乙氧基)丁基，2-(正丁氧基)丁基，2-(1-甲基丙氧基)丁基，2-(2-甲基丙氧基)丁基，
2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基，3-(甲氧基)丁基，3-(乙氧基)丁基，3-(正丙氧基)丁基，
3-(1-甲基乙氧基)丁基，3-(正丁氧基)丁基，3-(1-甲基丙氧基)丁基，3-(2-甲基丙氧
基)丁基，3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基，4-(甲氧基)丁基，4-(乙氧基)丁基，4-(正丙氧
基)丁基，4-(1-甲基乙氧基)丁基，4-(正丁氧基)丁基，4-(1-甲基丙氧基)丁基，4-(2-甲
基丙氧基)丁基，4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基，等等。
CH2-OCH(CH3)2，正丁氧基甲基，(1-甲基丙氧基)甲基，(2-甲基丙氧基)甲基，CH2-OC(CH3)3，
2-(甲氧基)乙基，2-(乙氧基)乙基，2-(正丙氧基)乙基，2-(1-甲基乙氧基)乙基，2-(正
丁氧基)乙基，2-(1-甲基丙氧基)乙基，2-(2-甲基丙氧基)乙基，2-(1,1-二甲基乙氧基)
乙基，2-(甲氧基)丙基，2-(乙氧基)丙基，2-(正丙氧基)丙基，2-(1-甲基乙氧基)丙基，
2-(正丁氧基)丙基，2-(1-甲基丙氧基)丙基，2-(2-甲基丙氧基)丙基，2-(1,1-二甲基乙
氧基)丙基，3-(甲氧基)丙基，3-(乙氧基)丙基，3-(正丙氧基)丙基，3-(1-甲基乙氧基)
丙基，3-(正丁氧基)丙基，3-(1-甲基丙氧基)丙基，3-(2-甲基丙氧基)丙基，3-(1,1-二
甲基乙氧基)丙基，2-(甲氧基)丁基，2-(乙氧基)丁基，2-(正丙氧基)丁基，2-(1-甲基
乙氧基)丁基，2-(正丁氧基)丁基，2-(1-甲基丙氧基)丁基，2-(2-甲基丙氧基)丁基，
2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基，3-(甲氧基)丁基，3-(乙氧基)丁基，3-(正丙氧基)丁基，
3-(1-甲基乙氧基)丁基，3-(正丁氧基)丁基，3-(1-甲基丙氧基)丁基，3-(2-甲基丙氧
基)丁基，3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基，4-(甲氧基)丁基，4-(乙氧基)丁基，4-(正丙氧
基)丁基，4-(1-甲基乙氧基)丁基，4-(正丁氧基)丁基，4-(1-甲基丙氧基)丁基，4-(2-甲
基丙氧基)丁基，4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基，等等。
[0045] 烷硫基∶优选具有1至6个或1至4个C原子的上述定义的烷基，其通过S原子连接，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基等等。
[0046] 卤代烷硫基∶优选具有1至6个或1至4个C原子的上述定义的卤代烷基，其通过S原子连接，例如氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，2-氟乙硫基，2,2-二氟乙硫基，
2,2,2-三氟乙硫基，五氟乙硫基，2-氟丙硫基，3-氟丙硫基，2,2-二氟丙硫基，2,3-二氟丙
硫基和七氟丙硫基。
2,2,2-三氟乙硫基，五氟乙硫基，2-氟丙硫基，3-氟丙硫基，2,2-二氟丙硫基，2,3-二氟丙
硫基和七氟丙硫基。
[0047] 芳基∶单、二或三环芳烃基团，例如苯基或萘基，尤其是苯基。
[0048] 杂环基∶可以是饱和或部分不饱和的杂环基，其通常具有3、4、5、6、7或8个环原子，其中除了作为环成员的碳原子以外，通常1、2、3或4个，尤其是1、2或3个环原子是杂
原子，例如N、S或O。
原子，例如N、S或O。
[0049] 饱和杂环的例子尤其是∶杂环烷基∶即通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和杂环基，其中除了作为环成员的
碳原子以外，通常1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这些包括，例如∶
C-键合的3-4-元饱和环，例如
2-氧杂环丙基，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基，2-吖丙啶基，3-硫杂环丙烷基
（thiethanyl），1-氮杂环丁烷基，2-氮杂环丁烷基。
碳原子以外，通常1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这些包括，例如∶
C-键合的3-4-元饱和环，例如
2-氧杂环丙基，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基，2-吖丙啶基，3-硫杂环丙烷基
（thiethanyl），1-氮杂环丁烷基，2-氮杂环丁烷基。
[0050] C-键合的5-元饱和环，例如四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，四氢吡咯-2-基，
四氢吡咯-3-基，四氢吡唑-3-基，四氢吡唑-4-基，四氢异 唑-3-基，四氢异
唑-4-基，四氢异 唑-5-基，1,2-氧杂硫杂环戊烷-3-基，1,2-氧杂硫杂环戊烷-4-基，
1,2-氧杂硫杂环戊烷-5-基，四氢异噻唑-3-基，四氢异噻唑-4-基，四氢异噻唑-5-基，
1,2-二硫戊环-3-基，1,2-二硫戊环-4-基，四氢咪唑-2-基，四氢咪唑-4-基，四氢
唑-2-基，四氢 唑-4-基，四氢 唑-5-基，四氢噻唑-2-基，四氢噻唑-4-基，四氢
噻唑-5-基，1,3-二氧戊环-2-基，1,3-二氧戊环-4-基，1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基，
1,3-氧杂硫杂环戊烷-4-基，1,3-氧杂硫杂环戊烷-5-基，1,3-二硫戊环-2-基，1,3-二
硫戊环-4-基，1,3,2-二氧杂硫杂戊环-4-基。
四氢吡咯-3-基，四氢吡唑-3-基，四氢吡唑-4-基，四氢异 唑-3-基，四氢异
唑-4-基，四氢异 唑-5-基，1,2-氧杂硫杂环戊烷-3-基，1,2-氧杂硫杂环戊烷-4-基，
1,2-氧杂硫杂环戊烷-5-基，四氢异噻唑-3-基，四氢异噻唑-4-基，四氢异噻唑-5-基，
1,2-二硫戊环-3-基，1,2-二硫戊环-4-基，四氢咪唑-2-基，四氢咪唑-4-基，四氢
唑-2-基，四氢 唑-4-基，四氢 唑-5-基，四氢噻唑-2-基，四氢噻唑-4-基，四氢
噻唑-5-基，1,3-二氧戊环-2-基，1,3-二氧戊环-4-基，1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-基，
1,3-氧杂硫杂环戊烷-4-基，1,3-氧杂硫杂环戊烷-5-基，1,3-二硫戊环-2-基，1,3-二
硫戊环-4-基，1,3,2-二氧杂硫杂戊环-4-基。
[0051] C-键合的6-元饱和环，例如四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-4-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，
哌啶-4-基，四氢硫吡喃-2-基，四氢硫吡喃-3-基，四氢硫吡喃-4-基，1,3-二
烷-2-基，1,3-二 烷-4-基，1,3-二 烷-5-基，1,4-二 烷-2-基，1,3-二硫
杂环己烷-2-基，1,3-二硫杂环己烷-4-基，1,3-二硫杂环己烷-5-基，1,4-二硫杂环己
烷-2-基，1,3-氧硫杂环己烷-2-基，1,3-氧硫杂环己烷-4-基，1,3-氧硫杂环己烷-5-基，
1,3-氧硫杂环己烷-6-基，1,4-氧硫杂环己烷-2-基，1,4-氧硫杂环己烷-3-基，1,2-二
硫杂环己烷-3-基，1,2-二硫杂环己烷-4-基，六氢嘧啶-2-基，六氢嘧啶-4-基，六氢嘧
啶-5-基，六氢吡嗪-2-基，六氢哒嗪-3-基，六氢哒嗪-4-基，四氢-1,3- 嗪-2-基，四
氢-1,3- 嗪-4-基，四氢-1,3- 嗪-5-基，四氢-1,3- 嗪-6-基，四氢-1,3-噻
嗪-2-基，四氢-1,3-噻嗪-4-基，四氢-1,3-噻嗪-5-基，四氢-1,3-噻嗪-6-基，四
氢-1,4-噻嗪-2-基，四氢-1,4-噻嗪-3-基，四氢-1,4- 嗪-2-基，四氢-1,4-
嗪-3-基，四氢-1,2- 嗪-3-基，四氢-1,2- 嗪-4-基，四氢-1,2- 嗪-5-基，
四氢-1,2- 嗪-6-基。
哌啶-4-基，四氢硫吡喃-2-基，四氢硫吡喃-3-基，四氢硫吡喃-4-基，1,3-二
烷-2-基，1,3-二 烷-4-基，1,3-二 烷-5-基，1,4-二 烷-2-基，1,3-二硫
杂环己烷-2-基，1,3-二硫杂环己烷-4-基，1,3-二硫杂环己烷-5-基，1,4-二硫杂环己
烷-2-基，1,3-氧硫杂环己烷-2-基，1,3-氧硫杂环己烷-4-基，1,3-氧硫杂环己烷-5-基，
1,3-氧硫杂环己烷-6-基，1,4-氧硫杂环己烷-2-基，1,4-氧硫杂环己烷-3-基，1,2-二
硫杂环己烷-3-基，1,2-二硫杂环己烷-4-基，六氢嘧啶-2-基，六氢嘧啶-4-基，六氢嘧
啶-5-基，六氢吡嗪-2-基，六氢哒嗪-3-基，六氢哒嗪-4-基，四氢-1,3- 嗪-2-基，四
氢-1,3- 嗪-4-基，四氢-1,3- 嗪-5-基，四氢-1,3- 嗪-6-基，四氢-1,3-噻
嗪-2-基，四氢-1,3-噻嗪-4-基，四氢-1,3-噻嗪-5-基，四氢-1,3-噻嗪-6-基，四
氢-1,4-噻嗪-2-基，四氢-1,4-噻嗪-3-基，四氢-1,4- 嗪-2-基，四氢-1,4-
嗪-3-基，四氢-1,2- 嗪-3-基，四氢-1,2- 嗪-4-基，四氢-1,2- 嗪-5-基，
四氢-1,2- 嗪-6-基。
[0052] N-键合的5-元饱和环，例如四氢吡咯-1-基，四氢吡唑-1-基，四氢异 唑-2-基，四氢异噻唑-2-基，四氢咪
唑-1-基，四氢 唑-3-基，四氢噻唑-3-基。
唑-1-基，四氢 唑-3-基，四氢噻唑-3-基。
[0053] N-键合的6-元饱和环，例如∶哌啶-1-基，六氢嘧啶-1-基，六氢吡嗪-1-基，六氢-哒嗪-1-基，四氢-1,3-
嗪-3-基，四氢-1,3-噻嗪-3-基，四氢-1,4-噻嗪-4-基，四氢-1,4- 嗪-4-基，四
氢-1,2- 嗪-2-基。
嗪-3-基，四氢-1,3-噻嗪-3-基，四氢-1,4-噻嗪-4-基，四氢-1,4- 嗪-4-基，四
氢-1,2- 嗪-2-基。
[0054] 通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和杂环基，其中除了作为环成员的碳原子以外，通常1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这些包括，例如∶
C-键合的5-元部分不饱和的环，例如∶
2,3-二氢呋喃-2-基，2,3-二氢呋喃-3-基，2,5-二氢呋喃-2-基，2,5-二氢呋
喃-3-基，4,5-二氢呋喃-2-基，4,5-二氢呋喃-3-基，2,3-二氢噻吩-2-基，2,3-二氢
噻吩-3-基，2,5-二氢噻吩-2-基，2,5-二氢噻吩-3-基，4,5-二氢噻吩-2-基，4,5-二
氢噻吩-3-基，2,3-二氢-1H-吡咯-2-基，2,3-二氢-1H-吡咯-3-基，2,5-二氢-1H-吡
咯-2-基，2,5-二氢-1H-吡咯-3-基，4,5-二氢-1H-吡咯-2-基，4,5-二氢-1H-吡
咯-3-基，3,4-二氢-2H-吡咯-2-基，3,4-二氢-2H-吡咯-3-基，3,4-二氢-5H-吡
咯-2-基，3,4-二氢-5H-吡咯-3-基，4,5-二氢-1H-吡唑-3-基，4,5-二氢-1H-吡
唑-4-基，4,5-二氢-1H-吡唑-5-基，2,5-二氢-1H-吡唑-3-基，2,5-二氢-1H-吡
唑-4-基，2,5-二氢-1H-吡唑-5-基，4,5-二氢异 唑-3-基，4,5-二氢异 唑-4-基，
4,5-二氢异 唑-5-基，2,5-二氢异 唑-3-基，2,5-二氢异 唑-4-基，2,5-二
氢异 唑-5-基，2,3-二氢异 唑-3-基，2,3-二氢异 唑-4-基，2,3-二氢异
唑-5-基，4,5-二氢异噻唑-3-基，4,5-二氢异噻唑-4-基，4,5-二氢异噻唑-5-基，
2,5-二氢异噻唑-3-基，2,5-二氢异噻唑-4-基，2,5-二氢异噻唑-5-基，2,3-二氢异噻
唑-3-基，2,3-二氢异噻唑-4-基，2,3-二氢异噻唑-5-基，4,5-二氢-1H-咪唑-2-基，
4,5-二氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢-1H-咪唑-5-基，2,5-二氢-1H-咪唑-2-基，2,5-二
氢-1H-咪唑-4-基，2,5-二氢-1H-咪唑-5-基，2,3-二氢-1H-咪唑-2-基，2,3-二
氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢 唑-2-基，4,5-二氢 唑-4-基，4,5-二氢
唑-5-基，2,5-二氢 唑-2-基，2,5-二氢 唑-4-基，2,5-二氢 唑-5-基，2,3-二
氢 唑-2-基，2,3-二氢 唑-4-基，2,3-二氢 唑-5-基，4,5-二氢噻唑-2-基，
4,5-二氢噻唑-4-基，4,5-二氢噻唑-5-基，2,5-二氢噻唑-2-基，2,5-二氢噻唑-4-基，
2,5-二氢噻唑-5-基，2,3-二氢噻唑-2-基，2,3-二氢噻唑-4-基，2,3-二氢噻唑-5-基，
1,3-二氧杂环戊烯-2-基，1,3-二氧杂环戊烯-4-基，1,3-二硫杂环戊烯-2-基，1,3-二
硫杂环戊烯-4-基，1,3-氧杂硫杂环戊烯-2-基，1,3-氧杂硫杂环戊烯-4-基，1,3-氧杂硫
杂环戊烯-5-基。
C-键合的5-元部分不饱和的环，例如∶
2,3-二氢呋喃-2-基，2,3-二氢呋喃-3-基，2,5-二氢呋喃-2-基，2,5-二氢呋
喃-3-基，4,5-二氢呋喃-2-基，4,5-二氢呋喃-3-基，2,3-二氢噻吩-2-基，2,3-二氢
噻吩-3-基，2,5-二氢噻吩-2-基，2,5-二氢噻吩-3-基，4,5-二氢噻吩-2-基，4,5-二
氢噻吩-3-基，2,3-二氢-1H-吡咯-2-基，2,3-二氢-1H-吡咯-3-基，2,5-二氢-1H-吡
咯-2-基，2,5-二氢-1H-吡咯-3-基，4,5-二氢-1H-吡咯-2-基，4,5-二氢-1H-吡
咯-3-基，3,4-二氢-2H-吡咯-2-基，3,4-二氢-2H-吡咯-3-基，3,4-二氢-5H-吡
咯-2-基，3,4-二氢-5H-吡咯-3-基，4,5-二氢-1H-吡唑-3-基，4,5-二氢-1H-吡
唑-4-基，4,5-二氢-1H-吡唑-5-基，2,5-二氢-1H-吡唑-3-基，2,5-二氢-1H-吡
唑-4-基，2,5-二氢-1H-吡唑-5-基，4,5-二氢异 唑-3-基，4,5-二氢异 唑-4-基，
4,5-二氢异 唑-5-基，2,5-二氢异 唑-3-基，2,5-二氢异 唑-4-基，2,5-二
氢异 唑-5-基，2,3-二氢异 唑-3-基，2,3-二氢异 唑-4-基，2,3-二氢异
唑-5-基，4,5-二氢异噻唑-3-基，4,5-二氢异噻唑-4-基，4,5-二氢异噻唑-5-基，
2,5-二氢异噻唑-3-基，2,5-二氢异噻唑-4-基，2,5-二氢异噻唑-5-基，2,3-二氢异噻
唑-3-基，2,3-二氢异噻唑-4-基，2,3-二氢异噻唑-5-基，4,5-二氢-1H-咪唑-2-基，
4,5-二氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢-1H-咪唑-5-基，2,5-二氢-1H-咪唑-2-基，2,5-二
氢-1H-咪唑-4-基，2,5-二氢-1H-咪唑-5-基，2,3-二氢-1H-咪唑-2-基，2,3-二
氢-1H-咪唑-4-基，4,5-二氢 唑-2-基，4,5-二氢 唑-4-基，4,5-二氢
唑-5-基，2,5-二氢 唑-2-基，2,5-二氢 唑-4-基，2,5-二氢 唑-5-基，2,3-二
氢 唑-2-基，2,3-二氢 唑-4-基，2,3-二氢 唑-5-基，4,5-二氢噻唑-2-基，
4,5-二氢噻唑-4-基，4,5-二氢噻唑-5-基，2,5-二氢噻唑-2-基，2,5-二氢噻唑-4-基，
2,5-二氢噻唑-5-基，2,3-二氢噻唑-2-基，2,3-二氢噻唑-4-基，2,3-二氢噻唑-5-基，
1,3-二氧杂环戊烯-2-基，1,3-二氧杂环戊烯-4-基，1,3-二硫杂环戊烯-2-基，1,3-二
硫杂环戊烯-4-基，1,3-氧杂硫杂环戊烯-2-基，1,3-氧杂硫杂环戊烯-4-基，1,3-氧杂硫
杂环戊烯-5-基。
[0055] C-键合的6-元部分不饱和的环，例如∶2H-3,4-二氢吡喃-6-基，2H-3,4-二氢吡喃-5-基，2H-3,4-二氢吡喃-4-基，
2H-3,4-二氢吡喃-3-基，2H-3,4-二氢吡喃-2-基，2H-3,4-二氢硫吡喃-6-基，2H-3,4-二
氢硫吡喃-5-基，2H-3,4-二氢硫吡喃-4-基，2H-3,4-二氢硫吡喃-3-基，2H-3,4-二氢
硫吡喃-2-基，1,2,3,4-四氢吡啶-6-基，1,2,3,4-四氢吡啶-5-基，1,2,3,4-四氢吡
啶-4-基，1,2,3,4-四氢吡啶-3-基，1,2,3,4-四氢吡啶-2-基，2H-5,6-二氢吡喃-2-基，
2H-5,6-二氢吡喃-3-基，2H-5,6-二氢吡喃-4-基，2H-5,6-二氢吡喃-5-基，2H-5,6-二
氢吡喃-6-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-2-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-3-基，2H-5,6-二氢
硫吡喃-4-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-5-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-6-基，1,2,5,6-四氢
吡啶-2-基，1,2,5,6-四氢吡啶-3-基，1,2,5,6-四氢吡啶-4-基，1,2,5,6-四氢吡
啶-5-基，1,2,5,6-四氢吡啶-6-基，2,3,4,5-四氢吡啶-2-基，2,3,4,5-四氢吡啶-3-基，
2,3,4,5-四氢吡啶-4-基，2,3,4,5-四氢吡啶-5-基，2,3,4,5-四氢吡啶-6-基，4H-吡
喃-2-基，4H-吡喃-3-基，4H-吡喃-4-基，4H-噻喃-2-基，4H-噻喃-3-基，4H-噻喃-4-基，
1,4-二氢吡啶-2-基，1,4-二氢吡啶-3-基，1,4-二氢吡啶-4-基，2H-吡喃-2-基，
2H-吡喃-3-基，2H-吡喃-4-基，2H-吡喃-5-基，2H-吡喃-6-基，2H-噻喃-2-基，2H-噻
喃-3-基，2H-噻喃-4-基，2H-噻喃-5-基，2H-噻喃-6-基，1,2-二氢吡啶-2-基，1,2-二
氢吡啶-3-基，1,2-二氢吡啶-4-基，1,2-二氢吡啶-5-基，1,2-二氢吡啶-6-基，3,4-二
氢吡啶-2-基，3,4-二氢吡啶-3-基，3,4-二氢吡啶-4-基，3,4-二氢吡啶-5-基，3,4-二
氢吡啶-6-基，2,5-二氢吡啶-2-基，2,5-二氢吡啶-3-基，2,5-二氢吡啶-4-基，2,5-二
氢吡啶-5-基，2,5-二氢吡啶-6-基，2,3-二氢吡啶-2-基，2,3-二氢吡啶-3-基，2,3-二
氢吡啶-4-基，2,3-二氢吡啶-5-基，2,3-二氢吡啶-6-基，2H-5,6-二氢-1,2-
嗪-3-基，2H-5,6-二氢-1,2- 嗪-4-基，2H-5,6-二氢-1,2- 嗪-5-基，2H-5,6-二
氢-1,2- 嗪-6-基，2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基，2H 5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基，
2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基，2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基，4H-5,6-二氢-1,2-
嗪-3-基，4H-5,6-二氢-1,2- 嗪-4-基，4H-5,6-二氢-1,2- 嗪-5-基，4H-5,6-二
氢-1,2- 嗪-6-基，4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基，4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基，
4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基，4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基，2H-3,6-二氢-1,2-
嗪-3-基，2H-3,6-二氢-1,2- 嗪-4-基，2H-3,6-二氢-1,2- 嗪-5-基，2H-3,6-二
氢-1,2- 嗪-6-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基，
2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基，2H-3,4-二氢-1,2-
嗪-3- 基，2H-3,4- 二 氢 -1,2- 嗪-4- 基，2H-3,4-二 氢-1,2- 嗪 -5- 基，
2H-3,4-二氢-1,2- 嗪-6-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻
嗪-4-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基，2,3,4,5-四
氢哒嗪-3-基，2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基，2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基，2,3,4,5-四氢
哒嗪-6-基，3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基，3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基，1,2,5,6-四氢哒
嗪-3-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基，1,2,5,6-四氢哒
嗪-6-基，1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基，1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基，4H-5,6-二氢-1,3-
嗪-2- 基，4H-5,6- 二 氢 -1,3- 嗪-4- 基，4H-5,6-二 氢-1,3- 嗪 -5- 基，
4H-5,6-二氢-1,3- 嗪-6-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻
嗪-4-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基，3,4,5-6-四
氢嘧啶-2-基，3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基，3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基，3,4,5,6-四氢嘧
啶-6-基，1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基，1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基，
1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基，2,3-二
氢-1,4-噻嗪-2-基，2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基，2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基，2,3-二
氢-1,4-噻嗪-6-基，2H-1,3- 嗪-2-基，2H-1,3- 嗪-4-基，2H-1,3- 嗪-5-基，
2H-1,3- 嗪-6-基，2H-1,3-噻嗪-2-基，2H-1,3-噻嗪-4-基，2H-1,3-噻嗪-5-基，
2H-1,3-噻嗪-6-基，4H-1,3- 嗪-2-基，4H-1,3- 嗪-4-基，4H-1,3- 嗪-5-基，
4H-1,3- 嗪-6-基，4H-1,3-噻嗪-2-基，4H-1,3-噻嗪-4-基，4H-1,3-噻嗪-5-基，
4H-1,3-噻嗪-6-基，6H-1,3- 嗪-2-基，6H-1,3- 嗪-4-基，6H-1,3- 嗪-5-基，
6H-1,3- 嗪-6-基，6H-1,3-噻嗪-2-基，6H-1,3- 嗪-4-基，6H-1,3- 嗪-5-基，
6H-1,3-噻嗪-6-基，2H-1,4- 嗪-2-基，2H-1,4- 嗪-3-基，2H-1,4- 嗪-5-基，
2H-1,4- 嗪-6-基，2H-1,4-噻嗪-2-基，2H-1,4-噻嗪-3-基，2H-1,4-噻嗪-5-基，
2H-1,4-噻嗪-6-基，4H-1,4- 嗪-2-基，4H-1,4- 嗪-3-基，4H-1,4-噻嗪-2-基，
4H-1,4-噻嗪-3-基，1,4-二氢哒嗪-3-基，1,4-二氢哒嗪-4-基，1,4-二氢哒嗪-5-基，
1,4-二氢哒嗪-6-基，1,4-二氢吡嗪-2-基，1,2-二氢吡嗪-2-基，1,2-二氢吡嗪-3-基，
1,2-二氢吡嗪-5-基，1,2-二氢吡嗪-6-基，1,4-二氢嘧啶-2-基，1,4-二氢嘧啶-4-基，
1,4-二氢嘧啶-5-基，1,4-二氢嘧啶-6-基，3,4-二氢嘧啶-2-基，3,4-二氢嘧啶-4-基，
3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
2H-3,4-二氢吡喃-3-基，2H-3,4-二氢吡喃-2-基，2H-3,4-二氢硫吡喃-6-基，2H-3,4-二
氢硫吡喃-5-基，2H-3,4-二氢硫吡喃-4-基，2H-3,4-二氢硫吡喃-3-基，2H-3,4-二氢
硫吡喃-2-基，1,2,3,4-四氢吡啶-6-基，1,2,3,4-四氢吡啶-5-基，1,2,3,4-四氢吡
啶-4-基，1,2,3,4-四氢吡啶-3-基，1,2,3,4-四氢吡啶-2-基，2H-5,6-二氢吡喃-2-基，
2H-5,6-二氢吡喃-3-基，2H-5,6-二氢吡喃-4-基，2H-5,6-二氢吡喃-5-基，2H-5,6-二
氢吡喃-6-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-2-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-3-基，2H-5,6-二氢
硫吡喃-4-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-5-基，2H-5,6-二氢硫吡喃-6-基，1,2,5,6-四氢
吡啶-2-基，1,2,5,6-四氢吡啶-3-基，1,2,5,6-四氢吡啶-4-基，1,2,5,6-四氢吡
啶-5-基，1,2,5,6-四氢吡啶-6-基，2,3,4,5-四氢吡啶-2-基，2,3,4,5-四氢吡啶-3-基，
2,3,4,5-四氢吡啶-4-基，2,3,4,5-四氢吡啶-5-基，2,3,4,5-四氢吡啶-6-基，4H-吡
喃-2-基，4H-吡喃-3-基，4H-吡喃-4-基，4H-噻喃-2-基，4H-噻喃-3-基，4H-噻喃-4-基，
1,4-二氢吡啶-2-基，1,4-二氢吡啶-3-基，1,4-二氢吡啶-4-基，2H-吡喃-2-基，
2H-吡喃-3-基，2H-吡喃-4-基，2H-吡喃-5-基，2H-吡喃-6-基，2H-噻喃-2-基，2H-噻
喃-3-基，2H-噻喃-4-基，2H-噻喃-5-基，2H-噻喃-6-基，1,2-二氢吡啶-2-基，1,2-二
氢吡啶-3-基，1,2-二氢吡啶-4-基，1,2-二氢吡啶-5-基，1,2-二氢吡啶-6-基，3,4-二
氢吡啶-2-基，3,4-二氢吡啶-3-基，3,4-二氢吡啶-4-基，3,4-二氢吡啶-5-基，3,4-二
氢吡啶-6-基，2,5-二氢吡啶-2-基，2,5-二氢吡啶-3-基，2,5-二氢吡啶-4-基，2,5-二
氢吡啶-5-基，2,5-二氢吡啶-6-基，2,3-二氢吡啶-2-基，2,3-二氢吡啶-3-基，2,3-二
氢吡啶-4-基，2,3-二氢吡啶-5-基，2,3-二氢吡啶-6-基，2H-5,6-二氢-1,2-
嗪-3-基，2H-5,6-二氢-1,2- 嗪-4-基，2H-5,6-二氢-1,2- 嗪-5-基，2H-5,6-二
氢-1,2- 嗪-6-基，2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基，2H 5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基，
2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基，2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基，4H-5,6-二氢-1,2-
嗪-3-基，4H-5,6-二氢-1,2- 嗪-4-基，4H-5,6-二氢-1,2- 嗪-5-基，4H-5,6-二
氢-1,2- 嗪-6-基，4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基，4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基，
4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基，4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基，2H-3,6-二氢-1,2-
嗪-3-基，2H-3,6-二氢-1,2- 嗪-4-基，2H-3,6-二氢-1,2- 嗪-5-基，2H-3,6-二
氢-1,2- 嗪-6-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基，
2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基，2H-3,4-二氢-1,2-
嗪-3- 基，2H-3,4- 二 氢 -1,2- 嗪-4- 基，2H-3,4-二 氢-1,2- 嗪 -5- 基，
2H-3,4-二氢-1,2- 嗪-6-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻
嗪-4-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基，2,3,4,5-四
氢哒嗪-3-基，2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基，2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基，2,3,4,5-四氢
哒嗪-6-基，3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基，3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基，1,2,5,6-四氢哒
嗪-3-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基，1,2,5,6-四氢哒
嗪-6-基，1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基，1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基，4H-5,6-二氢-1,3-
嗪-2- 基，4H-5,6- 二 氢 -1,3- 嗪-4- 基，4H-5,6-二 氢-1,3- 嗪 -5- 基，
4H-5,6-二氢-1,3- 嗪-6-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻
嗪-4-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基，4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基，3,4,5-6-四
氢嘧啶-2-基，3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基，3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基，3,4,5,6-四氢嘧
啶-6-基，1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基，1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基，
1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基，2,3-二
氢-1,4-噻嗪-2-基，2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基，2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基，2,3-二
氢-1,4-噻嗪-6-基，2H-1,3- 嗪-2-基，2H-1,3- 嗪-4-基，2H-1,3- 嗪-5-基，
2H-1,3- 嗪-6-基，2H-1,3-噻嗪-2-基，2H-1,3-噻嗪-4-基，2H-1,3-噻嗪-5-基，
2H-1,3-噻嗪-6-基，4H-1,3- 嗪-2-基，4H-1,3- 嗪-4-基，4H-1,3- 嗪-5-基，
4H-1,3- 嗪-6-基，4H-1,3-噻嗪-2-基，4H-1,3-噻嗪-4-基，4H-1,3-噻嗪-5-基，
4H-1,3-噻嗪-6-基，6H-1,3- 嗪-2-基，6H-1,3- 嗪-4-基，6H-1,3- 嗪-5-基，
6H-1,3- 嗪-6-基，6H-1,3-噻嗪-2-基，6H-1,3- 嗪-4-基，6H-1,3- 嗪-5-基，
6H-1,3-噻嗪-6-基，2H-1,4- 嗪-2-基，2H-1,4- 嗪-3-基，2H-1,4- 嗪-5-基，
2H-1,4- 嗪-6-基，2H-1,4-噻嗪-2-基，2H-1,4-噻嗪-3-基，2H-1,4-噻嗪-5-基，
2H-1,4-噻嗪-6-基，4H-1,4- 嗪-2-基，4H-1,4- 嗪-3-基，4H-1,4-噻嗪-2-基，
4H-1,4-噻嗪-3-基，1,4-二氢哒嗪-3-基，1,4-二氢哒嗪-4-基，1,4-二氢哒嗪-5-基，
1,4-二氢哒嗪-6-基，1,4-二氢吡嗪-2-基，1,2-二氢吡嗪-2-基，1,2-二氢吡嗪-3-基，
1,2-二氢吡嗪-5-基，1,2-二氢吡嗪-6-基，1,4-二氢嘧啶-2-基，1,4-二氢嘧啶-4-基，
1,4-二氢嘧啶-5-基，1,4-二氢嘧啶-6-基，3,4-二氢嘧啶-2-基，3,4-二氢嘧啶-4-基，
3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
[0056] N-键合的5-元部分不饱和的环，例如∶2,3-二氢-1H-吡咯-1-基，2,5-二氢-1H-吡咯-1-基，4,5-二氢-1H-吡唑-1-基，
2,5-二氢-1H-吡唑-1-基，2,3-二氢-1H-吡唑-1-基，2,5-二氢异 唑-2-基，2,3-二
氢异 唑-2-基，2,5-二氢异噻唑-2-基，2,3-二氢异 唑-2-基，4,5-二氢-1H-咪
唑-1-基，2,5-二氢-1H-咪唑-1-基，2,3-二氢-1H-咪唑-1-基，2,3-二氢 唑-3-基，
2,3-二氢噻唑-3-基。
2,5-二氢-1H-吡唑-1-基，2,3-二氢-1H-吡唑-1-基，2,5-二氢异 唑-2-基，2,3-二
氢异 唑-2-基，2,5-二氢异噻唑-2-基，2,3-二氢异 唑-2-基，4,5-二氢-1H-咪
唑-1-基，2,5-二氢-1H-咪唑-1-基，2,3-二氢-1H-咪唑-1-基，2,3-二氢 唑-3-基，
2,3-二氢噻唑-3-基。
[0057] N-键合的6-元部分不饱和的环，例如∶1,2,3,4-四氢吡啶-1-基，1,2,5,6-四氢吡啶-1-基，1,4-二氢吡啶-1-基，1,2-二
氢吡啶-1-基，2H-5,6-二氢-1,2- 嗪-2-基，2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基，
2H-3,6-二氢-1,2- 嗪-2-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基，2H-3,4-二氢-1,2-
嗪-2-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基，2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基，1,2,5,6-四氢哒
嗪-1-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基，1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基，3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基，
1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基，2,3-二
氢-1,4-噻嗪-4-基，2H-1,2- 嗪-2-基，2H-1,2-噻嗪-2-基，4H-1,4- 嗪-4-基，
4H-1,4-噻嗪-4-基，1,4-二氢哒嗪-1-基，1,4-二氢吡嗪-1-基，1,2-二氢吡嗪-1-基，
1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
氢吡啶-1-基，2H-5,6-二氢-1,2- 嗪-2-基，2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基，
2H-3,6-二氢-1,2- 嗪-2-基，2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基，2H-3,4-二氢-1,2-
嗪-2-基，2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基，2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基，1,2,5,6-四氢哒
嗪-1-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基，1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基，3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基，
1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基，1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基，2,3-二
氢-1,4-噻嗪-4-基，2H-1,2- 嗪-2-基，2H-1,2-噻嗪-2-基，4H-1,4- 嗪-4-基，
4H-1,4-噻嗪-4-基，1,4-二氢哒嗪-1-基，1,4-二氢吡嗪-1-基，1,2-二氢吡嗪-1-基，
1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
[0058] 杂芳基∶通常具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子的5-或6-元芳香杂环基，如果合适的话，除了作为环成员的碳原子以外，1、2或3个氮原子作为环成员∶例
如
C-键合的5-元杂芳环基团，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，如果
合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如∶
2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡唑-3-基，吡
唑-4-基，异 唑-3-基，异 唑-4-基，异 唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，
异噻唑-5-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基， 唑-2-基， 唑-4-基， 唑-5-基，噻
唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，1,2,3- 二唑-4-基，1,2,3- 二唑-5-基，
1,2,4- 二唑-3-基，1,2,4，- 二唑-5-基，1,3,4- 二唑-2-基，1,2,3-噻二
唑-4-基，1,2,3-噻二唑-5-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,3,4-噻二
唑基-2-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,4-三唑-3-基，四唑-5-基。
如
C-键合的5-元杂芳环基团，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，如果
合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如∶
2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡唑-3-基，吡
唑-4-基，异 唑-3-基，异 唑-4-基，异 唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，
异噻唑-5-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基， 唑-2-基， 唑-4-基， 唑-5-基，噻
唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，1,2,3- 二唑-4-基，1,2,3- 二唑-5-基，
1,2,4- 二唑-3-基，1,2,4，- 二唑-5-基，1,3,4- 二唑-2-基，1,2,3-噻二
唑-4-基，1,2,3-噻二唑-5-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,3,4-噻二
唑基-2-基，1,2,3-三唑-4-基，1,2,4-三唑-3-基，四唑-5-基。
[0059] 具有1、2、3或4个氮原子作为环成员的C-键合的6-元杂芳环基团，例如∶吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧
啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪-2-基，1,2,4-三嗪-3-基，1,2,4-三
嗪-5-基，1,2,4-三嗪-6-基，1,2,4,5-四嗪-3-基。
啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪-2-基，1,2,4-三嗪-3-基，1,2,4-三
嗪-5-基，1,2,4-三嗪-6-基，1,2,4,5-四嗪-3-基。
[0060] 具有1、2、3或4个氮原子作为环成员的N-键合的5-元杂芳环基团，例如∶吡咯-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,4-三唑-1-基，四
唑-1-基。
唑-1-基。
[0061] 杂环基还包括双环杂环，其具有一个上述5-或6-元杂环和与其稠合的进一步饱和、不饱和或芳香碳环，例如苯，环己烷，环己烯或环已二烯环，或与其稠合的进一步5-或
6-元杂环，其中后者同样可以是饱和、不饱和或芳香杂环。这些包括，例如喹啉基，异喹
啉基，吲哚基，茚嗪基，异氮茚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并[b]噻唑基，苯并
唑基，苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的苯环的5至6元芳香杂环化合物的实例包
括：二氢吲哚基，二氢茚嗪基（indolizynyl），二氢异吲哚基，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，
色烯基和苯并二氢吡喃基。
6-元杂环，其中后者同样可以是饱和、不饱和或芳香杂环。这些包括，例如喹啉基，异喹
啉基，吲哚基，茚嗪基，异氮茚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并[b]噻唑基，苯并
唑基，苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的苯环的5至6元芳香杂环化合物的实例包
括：二氢吲哚基，二氢茚嗪基（indolizynyl），二氢异吲哚基，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，
色烯基和苯并二氢吡喃基。
[0062] 芳烷基∶通过亚烷基，尤其是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的上述定义的芳基，例如苄基，1-苯乙基和2-苯乙基。
[0063] 芳基烯基∶通过亚烯基，尤其是通过1,1 -乙烯基、1,2 -乙烯基或1,3 -丙烯基连接的上述定义的芳基，例如2 -苯基乙烯- 1 -基和1 -苯基乙烯- 1 -基。
[0064] 环烷基氧基∶通过氧原子连接的上述定义的环烷基基团，例如环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基。
[0065] 环烷基烷基∶通过亚烷基，尤其是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的上述定义的环烷基基团，例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基或环己基甲基。
[0066] 杂环基烷基和杂芳基烷基∶通过亚烷基，尤其是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的上述定义的杂环基或杂芳基基团。
[0067] 在本发明的上下文中的表达“任选取代的”是指相应的部分被取代，或具有1、2或3个，尤其是1个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，OH，SH，CN，CF3，O-CF3，
COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷 氧 基，C1-C6-烷 硫 基，C3-C7-环 烷 基，COO-C1-C6- 烷 基，
CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，
NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，
SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂
芳基和NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具
有1，2或3个取代基，该取代基选自卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和
C1-C4-卤代烷氧基。
COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷 氧 基，C1-C6-烷 硫 基，C3-C7-环 烷 基，COO-C1-C6- 烷 基，
CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，
NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，
SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂
芳基和NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具
有1，2或3个取代基，该取代基选自卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和
C1-C4-卤代烷氧基。
[0068] 在它们用作需钙蛋白酶抑制剂的方面，变量R1、R2、W和X优选具有下列含义，其中这些独自和彼此组合代表式I化合物的具体实施方案∶
1
R ： C1-C10-烷基，优选C3-C10-烷基，其可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个
1a
取代基R ，尤其是未取代的C1-C10-烷基，特别是未取代的C3-C10-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是C3-C7-环烷基甲基，1-(C3-C7-环烷基)乙基或
1b
2-(C3-C7-环烷基)乙基，其中环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R ，非常特别地是环
己基甲基，
苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，尤其是苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，杂芳
基甲基，1-杂芳基乙基，2-杂芳基乙基，例如噻吩基甲基，吡啶基甲基，其中提及的最后基
1c
团中的苯基和杂芳基可以是未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
1
R ： C1-C10-烷基，优选C3-C10-烷基，其可以部分或完全被卤代，和/或具有1、2或3个
1a
取代基R ，尤其是未取代的C1-C10-烷基，特别是未取代的C3-C10-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是C3-C7-环烷基甲基，1-(C3-C7-环烷基)乙基或
1b
2-(C3-C7-环烷基)乙基，其中环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团R ，非常特别地是环
己基甲基，
苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，尤其是苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，杂芳
基甲基，1-杂芳基乙基，2-杂芳基乙基，例如噻吩基甲基，吡啶基甲基，其中提及的最后基
1c
团中的苯基和杂芳基可以是未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
[0069] 在这些当中，优选的是通式I的化合物，其中R1是C3-C10-烷基，其是未取代的或可1a
以部分或完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R ，尤其是C3-C10-烷基，最优选C3-C8-烷
基。
以部分或完全被卤代和/或具有1、2或3个取代基R ，尤其是C3-C10-烷基，最优选C3-C8-烷
基。
[0070] 同样，在这些当中，优选的是通式I的化合物，其中R1是苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或带有1、2、3或4
1c
个相同或不同的基团R 。在杂芳基-C1-C4-烷基中，杂芳基部分优选是吡啶基或噻吩基。
1c
个相同或不同的基团R 。在杂芳基-C1-C4-烷基中，杂芳基部分优选是吡啶基或噻吩基。
[0071] 在一个具体优选实施方案中，R1是苯基-C1-C4-烷基，最优选苄基，其中在苯1c
基-C1-C4-烷基或苄基中的苯基环是未取代的，或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
基-C1-C4-烷基或苄基中的苯基环是未取代的，或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
[0072] 在这方面，如果存在的话，R1a、R1b和R1c具有上述含义。尤其是∶1a
R 是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
1b
R 是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；和
1c
R 是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，OH，SH，CN，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，
C1-C4-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷
基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，
NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂
芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳
基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自下
列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，-(CH2)
c6 c7 c6 c7
p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，尤其是0，和-O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6，尤其是2，其c6 c7
中R 、R 彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯
烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自
1c
下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。R 尤其是
卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，尤其是C1-C2-氟烷基，例如CF3，CHF2，CH2F，特别是CF3，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基，尤其是C1-C2-氟烷氧基，例如O-CF3，O-CHF2或O-CH2F，
特别是O-CF3。
R 是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
1b
R 是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；和
1c
R 是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，OH，SH，CN，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，
C1-C4-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷
基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，
NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂
芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳
基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自下
列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，-(CH2)
c6 c7 c6 c7
p-NR R ，p=0、1、2、3、4、5或6，尤其是0，和-O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6，尤其是2，其c6 c7
中R 、R 彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯
烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自
1c
下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。R 尤其是
卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，尤其是C1-C2-氟烷基，例如CF3，CHF2，CH2F，特别是CF3，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基，尤其是C1-C2-氟烷氧基，例如O-CF3，O-CHF2或O-CH2F，
特别是O-CF3。
[0073] R2尤其是∶芳基或杂芳基，其中提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或携带1、
2b
2、3或4个相同或不同的基团R ，
芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后3个基团
2b
中的芳基和杂芳基可以是未取代的或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
2b
2、3或4个相同或不同的基团R ，
芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后3个基团
2b
中的芳基和杂芳基可以是未取代的或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
[0074] 在这些当中，优选的是那些通式I的化合物，其中R2选自芳基和杂芳基，特别选自苯基，萘基，噻吩基和吡啶基，最优选选自苯基和萘基，其中芳基和杂芳基(或苯基，萘基，
噻吩基和吡啶基)可以是未取代的或携带1、2、3或4个，尤其是1或2个相同或不同的基
2b
团R 。
噻吩基和吡啶基)可以是未取代的或携带1、2、3或4个，尤其是1或2个相同或不同的基
2b
团R 。
[0075] 在这方面，如果存在的话，R2b具有上述含义。尤其是∶2b
R 是卤素，C1-C4-烷基，OH，SH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，
C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷
基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，
SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂
芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中提及的
最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自下列的取代基：卤
c6 c7
素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，-(CH2)p-NR R ，p=0、
c6 c7 c6 c7
1、2、3、4、5或6，尤其是0，和-O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6，尤其是2，其中R 、R 彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌
嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自下列的基团：
C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
R 是卤素，C1-C4-烷基，OH，SH，CN，CF3，O-CF3，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，
C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷
基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，
SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂
芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中提及的
最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自下列的取代基：卤
c6 c7
素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，-(CH2)p-NR R ，p=0、
c6 c7 c6 c7
1、2、3、4、5或6，尤其是0，和-O-(CH2)q-NR R ，q=2、3、4、5或6，尤其是2，其中R 、R 彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌
嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自下列的基团：
C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0076] R3a、R3b尤其是OH，或基团CR3aR3b是羰基，其中后者是最优选的。
[0077] W：式W1或W2的基团，其中m是0或1，尤其是0，或基团W-R2是式W3的基团，其中k是0或1，尤其是0。
[0078] 其中m或k是1或2，Rw和Rw*优选选自卤素，C1-C6-烷基，被1、2或3个取代基Rwa取代的C1-C6-烷基，或OH，SH，CN，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-卤代烷基，尤其是C1-C2-氟烷
基，例如CF3，CHF2，CH2F，特别是CF3，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，尤其是C1-C2-氟烷氧基，例如O-CF3，O-CHF2或O-CH2F，特别是O-CF3，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷
基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，
SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂
芳基，NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有
1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤
w w* wa
代烷氧基。R 和R 尤其选自OH，F，Cl，CN，CF3，未取代的或可以具有1、2或3个取代基R
的C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基和C3-C7-环烷基。在这
wa w w*
方面，R 具有上述含义，尤其是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。R 和R 尤其优选选自
F，Cl，CN，CF3，CH3，C2H5和OCH3。
基，例如CF3，CHF2，CH2F，特别是CF3，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，尤其是C1-C2-氟烷氧基，例如O-CF3，O-CHF2或O-CH2F，特别是O-CF3，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷
基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，
SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂
芳基，NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有
1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤
w w* wa
代烷氧基。R 和R 尤其选自OH，F，Cl，CN，CF3，未取代的或可以具有1、2或3个取代基R
的C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基和C3-C7-环烷基。在这
wa w w*
方面，R 具有上述含义，尤其是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。R 和R 尤其优选选自
F，Cl，CN，CF3，CH3，C2H5和OCH3。
[0079] 在通式I的本发明化合物当中，尤其优选的式I的化合物是其中W是基团W1或W2的那些式I化合物，其中在所有情况下，Q选自S、O和NH，特别选自S和O，在这些当中，尤
其优选其中m是0或1(特别是0)的那些。特别优选的式I化合物，其中W是W1或W2，Q
是S。
其优选其中m是0或1(特别是0)的那些。特别优选的式I化合物，其中W是W1或W2，Q
是S。
[0080] 在通式I的本发明化合物当中，尤其优选的式I化合物是其中W-R2是基团W3的那些式I化合物，其中Q选自S、O和NH，特别选自S和O，在这些当中，尤其优选其中m是0
2
或1(特别是0)的那些。特别优选的式I化合物，其中W-R 是基团W3，其中Q是S。
2
或1(特别是0)的那些。特别优选的式I化合物，其中W-R 是基团W3，其中Q是S。
[0081] X是基团C(=O)-NRx2Rx3，其中Rx2和Rx3具有一种上述含义。在这些当中，化合物优选是其中符合下列条件的那些化合物∶
x2 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷
基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环
烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳
基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
xd x2 xa
个取代基R 。尤其是，R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基R 的
C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳
x2
基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。R 尤其非常优选氢。
x2 xa
R 是H，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷
基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环
烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳
基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
xd x2 xa
个取代基R 。尤其是，R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基R 的
C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳
x2
基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。R 尤其非常优选氢。
[0082] Rx3是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基。x3 xa x3
尤其是，R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基R 的C1-C6-烷基。R
尤其非常优选氢。
尤其是，R 是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1或2个取代基R 的C1-C6-烷基。R
尤其非常优选氢。
[0083] 同样优选的式I的化合物是其中基团NRx2Rx3是下式的氮杂环的那些式I的化合物：
x5 xb x5
其中R 是氢或具有对R 所表明的含义。尤其是，R 是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷
xa
基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环
烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，
xd
其中提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
或COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，
SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂
芳基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自
下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。尤
x5
其是，R 是氢或C1-C4-烷基。
x5 xb x5
其中R 是氢或具有对R 所表明的含义。尤其是，R 是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷
xa
基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环
烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，
xd
其中提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
或COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，
SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂
芳基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自
下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。尤
x5
其是，R 是氢或C1-C4-烷基。
[0084] 在本发明的一个尤其优选实施方案中，X是C(O)-NH2。
[0085] 在本发明的另一个尤其优选实施方案中，X是C(O)-NHRx2a，其中Rx2a具有一种上面x2 x2a
对R 所给出的含义，氢除外。在该特别实施方案中，R 优选选自OH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤
xa
代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷
基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，
O-C1-C6-烷基，其中提及的最后7个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是
xa
未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基和杂芳
基-C1-C4-烷基，其中提及的最后7个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
xd x2a
个取代基R 。尤其是，R 选自C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C2-C6-烯基，C3-C7-环烷基，
C3-C7-环烷基-甲基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基和O-C1-C6-烷基。
对R 所给出的含义，氢除外。在该特别实施方案中，R 优选选自OH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤
xa
代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷
基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，
O-C1-C6-烷基，其中提及的最后7个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是
xa
未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基，O-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基和杂芳
基-C1-C4-烷基，其中提及的最后7个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
xd x2a
个取代基R 。尤其是，R 选自C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C2-C6-烯基，C3-C7-环烷基，
C3-C7-环烷基-甲基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基和O-C1-C6-烷基。
[0086] 在本发明的另一个实施方案中，X是氢。
[0087] 在本发明的另一个实施方案中，X是C(O)ORx1，其中Rx1具有上述含义。尤其是，Rx1xa
是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷
基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基
xd
和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R 。
是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷
基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基
xd
和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R 。
[0088] 在这方面，Rxa具有上述含义，尤其是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。在这xd
方面，R 具有上述含义，并且优选F，Cl，OH，COOH，C(O)NH2，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C4-烷
基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，
CO-C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，NH-C1-C4-烷基，NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
方面，R 具有上述含义，并且优选F，Cl，OH，COOH，C(O)NH2，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C4-烷
基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，
CO-C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，NH-C1-C4-烷基，NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
[0089] Y1、Y2、Y3和Y4是CRy，或变量Y1至Y4中的一或两个是氮原子、其余变量Y1、Y2、Y3或4 y y
Y 是CR，其中基团R 可以相同或不同，每个具有一种上述含义。
Y 是CR，其中基团R 可以相同或不同，每个具有一种上述含义。
[0090] 在本发明的优选实施方案中，Y4是N。
[0091] 在本发明的一个特别优选实施方案中，Y4是N，Y1、Y2和Y3是CRy。由此，在该实施1 4
方案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元杂芳环基团是吡啶二基。
方案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元杂芳环基团是吡啶二基。
[0092] 在本发明的另一个特别优选实施方案中，Y4和Y1是N，Y2和Y3是CRy。由此，在该1 4
实施方案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元杂芳环基团是吡嗪二基。
实施方案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元杂芳环基团是吡嗪二基。
[0093] 在本发明的另一个特别优选实施方案中，Y4和Y2是N，Y1和Y3是CRy。由此，在该1 4
实施方案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元杂芳环基团是嘧啶二基。
实施方案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元杂芳环基团是嘧啶二基。
[0094] 在本发明的又一个特别优选实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4是CRy。由此，在该实施方1 4
案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元芳基是苯二基。
案中，包括变量Y 至Y 的式I的二价6元芳基是苯二基。
[0095] 包括变量Y1至Y4的式I的6-元(杂)芳基优选具有0、1或2个相同或不同的非y y
氢取代基R，且更优选0或1个非氢取代基R。尤其优选的式I的化合物是，其中所有的取
y
代基R 是氢。
氢取代基R，且更优选0或1个非氢取代基R。尤其优选的式I的化合物是，其中所有的取
y
代基R 是氢。
[0096] 如果存在非氢的取代基Ry，其优选选自OH，F，Cl，NH2，CN，CF3，CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，吡咯烷基，哌y2 y3 y2 y3
啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONR R ，SO2NR R ，
y4 y6 y7 y5 y2 y3 y4 y5 y6
NH-SO2-R ，-(CH2)p-NR R ，NH-CO-R ，其中p是0、1、2、3、4或5，其中R 、R 、R 、R 、R 、y7
R 具有上述含义，优选下面作为优选中所提到的含义，尤其是H和C1-C6-烷基，
苯基，苄基和O-苄基，其中提及的最后3个基团中的苯基环可以具有1、2或3个选自下
列的取代基：卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷
基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基。
啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONR R ，SO2NR R ，
y4 y6 y7 y5 y2 y3 y4 y5 y6
NH-SO2-R ，-(CH2)p-NR R ，NH-CO-R ，其中p是0、1、2、3、4或5，其中R 、R 、R 、R 、R 、y7
R 具有上述含义，优选下面作为优选中所提到的含义，尤其是H和C1-C6-烷基，
苯基，苄基和O-苄基，其中提及的最后3个基团中的苯基环可以具有1、2或3个选自下
列的取代基：卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷
基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基。
[0097] 尤其是，非氢的Ry是OH，F，Cl，NH2，CN，CF3，CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONH-C1-C6-烷基，SO2N(C1-C6-烷基)2，
NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p是2、3或4。
NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p是2、3或4。
[0098] 非氢的Ry尤其优选F，Cl，CN，CF3，CHF2，O-CF3，O-CHF2，O-CH2F或C1-C3-烷基。
[0099] 更优选的是式I的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0100] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0101] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0102] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0103] 还更优选的是式I的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0104] 还更优选的是式I的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0105] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0106] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0107] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0108] 还更优选的是式I的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0109] 还更优选的是式I的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0110] 还更优选的是式I的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所述，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0111] 另外，基团Rx4、Rya、Rwa、Ryb、Rwb、Ryd、Rwd、Ra1、Rb1、Rc1、Ry1、Rw1、Ra2、Rb2、Rc2、Ry2、Rw2、Ra3、b3 c3 y3 w3 a4 b4 c4 y4 w4 a5 b5 c5 y5 w5 a6 b6 c6 y6 w6 a7 b7 c7 y7R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、w7 ww
R 和R 优选彼此独立地具有下列一种含义，除非另有陈述∶
x4
R ∶氢或C1-C6-烷基。
R 和R 优选彼此独立地具有下列一种含义，除非另有陈述∶
x4
R ∶氢或C1-C6-烷基。
[0112] Rya、Rwa彼此独立地是∶C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0113] Ryb、Rwb彼此独立地是∶卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0114] Ryd、Rwd彼此独立地是∶F，Cl，OH，COOH，C(O)NH2，CN，NH2，OCH2COOH，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-卤代烷硫基，CO-C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，NH-C1-C4-烷基，NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
[0115] Ra1、Rb1、Rc1、Ry1、Rw1彼此独立地是∶氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代
烷氧基。
烷氧基。
[0116] Ra2、Rb2、Rc2、Ry2、Rw2彼此独立地是∶氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0117] Ra3、Rb3、Rc3、Ry3、Rw3彼此独立地是∶氢或C1-C6-烷基，a2 a3 b2 b3 c2 c3 y2 y3 w2 w3
或R 与R (同样，R 与R ，R 与R ，R 与R 和R 与R )与它们键合的氮原子一
起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以
携带1、2、3或4个选自下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤
代烷氧基。
或R 与R (同样，R 与R ，R 与R ，R 与R 和R 与R )与它们键合的氮原子一
起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以
携带1、2、3或4个选自下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤
代烷氧基。
[0118] Ra4、Rb4、Rc4、Ry4、Rw4彼此独立地是∶氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0119] Ra5、Rb5、Rc5、Ry5、Rw5彼此独立地是∶氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0120] Ra6、Rb6、Rc6、Ry6、Rw6彼此独立地是∶氢，C1-C6-烷基，苯基，苄基，杂芳基和杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0121] Ra7、Rb7、Rc7、Ry7、Rw7彼此独立地是∶氢或C1-C6-烷基，a6 a7 b6 b7 c6 c7 y6 y7 w6 w7
或R 与R (同样，R 与R ，R 与R ，R 与R 和R 与R )与它们键合的氮原子一
起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以
携带1、2、3或4个选自下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤
代烷氧基。
或R 与R (同样，R 与R ，R 与R ，R 与R 和R 与R )与它们键合的氮原子一
起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以
携带1、2、3或4个选自下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤
代烷氧基。
[0122] Rww∶氢或C1-C4-烷基。
[0123] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，优选的是相当于通式I-A的那些化合物，1 2 3 4 1 2 3a 3b w
其中m、X、Q、Y、Y、Y、Y、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的
含义。在式I-A中，m优选是0或1，尤其是0。变量Q优选是硫原子，氧原子或NH-部分。
4 1 2 3 1 4 2 4
优选，变量Y 是氮原子，而其余变量Y、Y 和Y 各自是CH-部分，或变量Y 和Y 或Y 和Y
2 3 1 3 1 2 3
各自是氮原子，而其余变量Y 和Y 或Y 和Y 各自是CH-部分，或所有的变量Y、Y、Y 和
4
Y 各自是CH-部分。还优选的是I-A的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
其中m、X、Q、Y、Y、Y、Y、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的
含义。在式I-A中，m优选是0或1，尤其是0。变量Q优选是硫原子，氧原子或NH-部分。
4 1 2 3 1 4 2 4
优选，变量Y 是氮原子，而其余变量Y、Y 和Y 各自是CH-部分，或变量Y 和Y 或Y 和Y
2 3 1 3 1 2 3
各自是氮原子，而其余变量Y 和Y 或Y 和Y 各自是CH-部分，或所有的变量Y、Y、Y 和
4
Y 各自是CH-部分。还优选的是I-A的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0124] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-B的那些化合物，1 2 3 4 1 2 3a 3b w
其中m、X、Q、Y、Y、Y、Y、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的
含义。在式I-B中，优选，m是0或1，尤其是0。变量Q优选是硫原子，氧原子或NH-部分。
4 1 2 3 1 4 2 4
优选，变量Y 是氮原子，而其余变量Y、Y 和Y 各自是CH-部分，或变量Y 和Y 或Y 和Y
2 3 1 3 1 2 3
各自是氮原子，而其余变量Y 和Y 或Y 和Y 各自是CH-部分，或所有的变量Y、Y、Y 和
4
Y 各自是CH-部分。还优选的是I-B的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
其中m、X、Q、Y、Y、Y、Y、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的
含义。在式I-B中，优选，m是0或1，尤其是0。变量Q优选是硫原子，氧原子或NH-部分。
4 1 2 3 1 4 2 4
优选，变量Y 是氮原子，而其余变量Y、Y 和Y 各自是CH-部分，或变量Y 和Y 或Y 和Y
2 3 1 3 1 2 3
各自是氮原子，而其余变量Y 和Y 或Y 和Y 各自是CH-部分，或所有的变量Y、Y、Y 和
4
Y 各自是CH-部分。还优选的是I-B的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0125] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-C的那些化合物，其中m、X、Q、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R3a、R3b和Rw具有上述含义，尤其是以优选形式提到的含
义。在式I-C中，优选，m是0或1，尤其是0。变量Q优选是硫原子，氧原子或NH-部分。优
选，变量Y4是氮原子，而其余变量Y1、Y2和Y3各自是CH-部分，或变量Y1和Y4或Y2和Y4各
2 3 1 3 1 2 3 4
自是氮原子，而其余变量Y 和Y 或Y 和Y 各自是CH-部分，或所有的变量Y、Y、Y 和Y
各自是CH-部分。还优选的是I-C的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
义。在式I-C中，优选，m是0或1，尤其是0。变量Q优选是硫原子，氧原子或NH-部分。优
选，变量Y4是氮原子，而其余变量Y1、Y2和Y3各自是CH-部分，或变量Y1和Y4或Y2和Y4各
2 3 1 3 1 2 3 4
自是氮原子，而其余变量Y 和Y 或Y 和Y 各自是CH-部分，或所有的变量Y、Y、Y 和Y
各自是CH-部分。还优选的是I-C的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0126] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-a的那些化合物，1 2 3a 3b yy y
其中X、W、R、R、R 、R 具有上述含义。R 具有对R 所表明含义中的不同于氢的一种
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
2
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R 一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-a的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
其中X、W、R、R、R 、R 具有上述含义。R 具有对R 所表明含义中的不同于氢的一种
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
2
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R 一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-a的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0127] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-b的那些化合物，1 2 3a 3b yy y
其中X、W、R、R、R 、R 具有上述含义。R 具有对R 所表明含义中的不同于氢的一种
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
2
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R 一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-b的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
其中X、W、R、R、R 、R 具有上述含义。R 具有对R 所表明含义中的不同于氢的一种
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
2
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R 一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-b的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0128] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-c的那些化合物，其中X、W、R1、R2、R3a、R3b具有上述含义。Ryy具有对Ry所表明含义中的不同于氢的一种
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R2一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-c的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R2一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-c的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0129] 在式I的本发明甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-d的那些化合物，其中X、W、R1、R2、R3a、R3b具有上述含义。Ryy具有对Ry所表明含义中的不同于氢的一种
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
2
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R 一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-d的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
含义，尤其是以优选形式提到的含义。变量n优选是0或1，尤其是0。W优选选自W1或W2，
2
其中在所有情况下，Q优选选自S、O和NH，或W与R 一起形成基团W3，其中Q优选选自S、
O和NH。还优选的是I-d的互变异构体、其药学合适的盐和其互变异构体。
[0130] 尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0131] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0132] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0133] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0134] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0135] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
X是CONH2，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0136] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0137] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W1，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0138] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0139] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶W是W2，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0140] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0141] 同样尤其优选的是式I-a和I-b的化合物，其中∶2
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
W-R 是W3，其中Q是O、S或NH，尤其是O或S，
1
R 是C3-C8-烷基，
x2a x2a
X是CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0142] 在式I-A的本发明的甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-A.a、I-A.b、I-A.c或I-A.d的化合物，
yy W 1 2 3a 3b
其中n、R 、m、R、Q、X、R、R、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的那些含
义。
yy W 1 2 3a 3b
其中n、R 、m、R、Q、X、R、R、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的那些含
义。
[0143] 尤其优选的是式I-A.a和I-A.b的化合物，其中∶m是0；
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0144] 尤其优选的是式I-A.a和I-A.b的化合物，其中∶m是0；
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0145] 优选的式I-A.a和I-A.b化合物的例子包括：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(萘-2-基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)烟酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰
胺，
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)
烟酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)烟酰
胺和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基 唑-2-基)烟酰胺，和其
药学合适的盐、它们的前体药物、它们的水合物和其互变异构体。
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(萘-2-基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)烟酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰
胺，
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)
烟酰胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)烟酰
胺和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基 唑-2-基)烟酰胺，和其
药学合适的盐、它们的前体药物、它们的水合物和其互变异构体。
[0146] 在式I-B的本发明的甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-B.a、I-B.b、I-B.c或I-B.d的化合物，
其中n、Ryy、m、RW、Q、X、R1、R2、R3a和R3b具有上述含义，尤其是以优选形式提到的那些含
义。
其中n、Ryy、m、RW、Q、X、R1、R2、R3a和R3b具有上述含义，尤其是以优选形式提到的那些含
义。
[0147] 尤其优选的是式I-B.a和I-B.b的化合物，其中∶m是0；
R1是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，
R2是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
R2b取代，
X是CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a如上所定义，和
R3a和R3b各自是OH，或基团CR3aR3b是羰基。
R1是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，
R2是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
R2b取代，
X是CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a如上所定义，和
R3a和R3b各自是OH，或基团CR3aR3b是羰基。
[0148] 尤其优选的是式I-B.a和I-B.b的化合物，其中∶m是0；
R1是C3-C8-烷基，
R2是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
R2b取代，
X是CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a如上所定义，和
R3a和R3b各自是OH，或基团CR3aR3b是羰基。
R1是C3-C8-烷基，
R2是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
R2b取代，
X是CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a如上所定义，和
R3a和R3b各自是OH，或基团CR3aR3b是羰基。
[0149] 优选的式I-B.a和I-B.b化合物的例子包括：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-4-基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰
胺，
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺，和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基 唑-4-基)烟酰胺，和其
药学合适的盐、它们的前体药物、它们的水合物和其互变异构体。
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-4-基}吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲
酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺，
N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰
胺，
N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺，
N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺，和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基 唑-4-基)烟酰胺，和其
药学合适的盐、它们的前体药物、它们的水合物和其互变异构体。
[0150] 在式I-C的本发明的甲酰胺化合物当中，还优选的是相当于通式I-C.a、I-C.b、I-C.c或I-C.d的化合物，
yy W 1 3a 3b
其中n、R 、m、R、Q、X、R、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的那些含义。
yy W 1 3a 3b
其中n、R 、m、R、Q、X、R、R 和R 具有上述含义，尤其是以优选形式提到的那些含义。
[0151] 尤其优选的是式I-C.a和I-C.b的化合物，其中∶m是0；
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1 1c
R 是苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0152] 尤其优选的是式I-C.a和I-C.b的化合物，其中∶m是0；
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
1
R 是C3-C8-烷基，
2
R 是苯基或是萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基团
2b
R 取代，
x2a x2a
X是CONH2或CONHR ，其中R 如上所定义，和
3a 3b 3a 3b
R 和R 各自是OH，或基团CR R 是羰基。
[0153] 优选的式I-C.a化合物的例子包括：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-甲酰
胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺；和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并[d] 唑-2-基)吡
啶-3-甲酰胺，和
其药学合适的盐、它们的前体药物、它们的水合物和其互变异构体。
胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺；和
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并[d] 唑-2-基)吡
啶-3-甲酰胺，和
其药学合适的盐、它们的前体药物、它们的水合物和其互变异构体。
[0154] 在下面表1至160中表明的通式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中CR3aR3b是羰基官能团或C(OH)2基团，和它们的互变异构体、前体药物和可药用盐，本身代表本发明的
1 2 1
优选实施方案。在下面表A中表明的R 和R 的含义以及在下面表B中表明的R 和W3(由
2
W-R 代表)的含义，代表本发明的实施方案，其同样是彼此独立地优选的实施方案，特别是
组合形式。
1 2 1
优选实施方案。在下面表A中表明的R 和R 的含义以及在下面表B中表明的R 和W3(由
2
W-R 代表)的含义，代表本发明的实施方案，其同样是彼此独立地优选的实施方案，特别是
组合形式。
[0155] 在随后的表1至80中，变量W1a、W1b、W2a和W2b具有下列含义∶其中*和#具有上述含义。
[0156] 表 13a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0157] 表 23a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0158] 表 33a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0159] 表 43a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0160] 表 53a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0161] 表 63a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0162] 表 73a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0163] 表 83a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0164] 表 93a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0165] 表 103a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0166] 表 113a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合(在每种情况下相当于表A的一
行)。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合(在每种情况下相当于表A的一
行)。
[0167] 表 123a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0168] 表 133a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0169] 表 143a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0170] 表 153a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0171] 表 163a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0172] 表 173a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0173] 表 183a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0174] 表 193a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0175] 表 203a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0176] 表 213a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0177] 表 223a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0178] 表 233a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0179] 表 243a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0180] 表 253a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0181] 表 263a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0182] 表 273a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0183] 表 283a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0184] 表 293a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0185] 表 303a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0186] 表 313a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0187] 表 323a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0188] 表 333a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0189] 表 343a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0190] 表 353a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0191] 表 363a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0192] 表 373a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0193] 表 383a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0194] 表 393a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0195] 表 403a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0196] 表 413a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0197] 表 423a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0198] 表 433a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0199] 表 443a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0200] 表 453a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0201] 表 463a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0202] 表 473a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0203] 表 483a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0204] 表 493a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0205] 表 503a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0206] 表 513a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0207] 表 523a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0208] 表 533a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0209] 表 543a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0210] 表 553a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0211] 表 563a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0212] 表 573a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0213] 表 583a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0214] 表 593a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0215] 表 603a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0216] 表 613a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0217] 表 623a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0218] 表 633a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0219] 表 643a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0220] 表 653a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0221] 表 663a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0222] 表 673a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0223] 表 683a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0224] 表 693a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0225] 表 703a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0226] 表 713a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0227] 表 723a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-F，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0228] 表 733a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0229] 表 743a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0230] 表 753a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0231] 表 763a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0232] 表 773a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0233] 表 783a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0234] 表 793a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0235] 表 803a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0236] 表 813a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0237] 表 823a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0238] 表 833a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0239] 表 843a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0240] 表 853a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0241] 表 863a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0242] 表 873a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0243] 表 883a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0244] 表 893a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0245] 表 903a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0246] 表 913a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0247] 表 923a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0248] 表 933a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0249] 表 943a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0250] 表 953a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0251] 表 963a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0252] 表 973a 3b y
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R)
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R)
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0253] 表 983a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0254] 表 993a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0255] 表 1003a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0256] 表 1013a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0257] 表 1023a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0258] 表 1033a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0259] 表 1043a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0260] 表 1053a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0261] 表 1063a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0262] 表 1073a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0263] 表 1083a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0264] 表 1093a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0265] 表 1103a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0266] 表 1113a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1 2
(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0267] 表 1123a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1 2
W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0268] 表 1133a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0269] 表 1143a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0270] 表 1153a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0271] 表 1163a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0272] 表 1173a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1 2
n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0273] 表 1183a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0274] 表 1193a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0275] 表 1203a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0276] 表 1213a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c(环)-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应(这里和下面的-c-C3H5是环丙基)。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c(环)-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应(这里和下面的-c-C3H5是环丙基)。
[0277] 表 1223a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0278] 表 1233a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0279] 表 1243a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0280] 表 1253a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0281] 表 1263a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
[0282] 表 1273a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
(R )n是5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
(R )n是5-F，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0283] 表 1283a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0284] 表 1293a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0285] 表 1303a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W1a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0286] 表 1313a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0287] 表 1323a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0288] 表 1333a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0289] 表 1343a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0290] 表 1353a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0291] 表 1363a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
[0292] 表 1373a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
y 1 2
(R)n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
y 1 2
(R)n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0293] 表 1383a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0294] 表 1393a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0295] 表 1403a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0296] 表 1413a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0297] 表 1423a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0298] 表 1433a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0299] 表 1443a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0300] 表 1453a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0301] 表 1463a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
[0302] 表 1473a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
(R )n是5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
(R )n是5-F，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0303] 表 1483a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0304] 表 1493a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0305] 表 1503a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W2a，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0306] 表 1513a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1 2
即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相
对应。
[0307] 表 1523a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-F，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0308] 表 1533a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0309] 表 1543a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0310] 表 1553a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1 2
5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0311] 表 1563a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
n=0，即(R )n不存在，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一
行相对应。
[0312] 表 1573a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
(R )n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1 2
(R )n是5-F，W是W1b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对
应。
[0313] 表 1583a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-Cl，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0314] 表 1593a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CN，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0315] 表 1603a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1 2
n是5-CH3，W是W2b，并且化合物中的R 和R 的组合在每种情况下与表A中的一行相对应。
[0316] 表A编号 R1 R2
A-1 正丁基 苯基
A-2 正丁基 2-甲基苯基
A-3 正丁基 2-甲氧基苯基
A-4 正丁基 2-氯苯基
A-5 正丁基 2-氟苯基
A-6 正丁基 2-三氟甲基苯基
A-7 正丁基 3-甲基苯基
A-8 正丁基 3-甲氧基苯基
A-9 正丁基 3-氯苯基
A-10 正丁基 3-氟苯基
A-11 正丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-12 正丁基 3-吗啉-4-基苯基
A-13 正丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-14 正丁基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-15 正丁基 4-甲基苯基
A-16 正丁基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-17 正丁基 4-甲氧基苯基
A-18 正丁基 4-氯苯基
A-19 正丁基 4-氟苯基
A-20 正丁基 4-三氟甲基苯基
A-21 正丁基 4-二乙基氨基苯基
A-22 正丁基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-23 正丁基 4-氰基苯基
A-24 正丁基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-25 正丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-26 正丁基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-27 正丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-28 正丁基 4-吗啉-4-基苯基
A-29 正丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-30 正丁基 2,4-二氟苯基
A-31 正丁基 2,6-二氟苯基
A-32 正丁基 3,5-二氟苯基
A-33 正丁基 2,4-二氯苯基
A-34 正丁基 2,6-二氯苯基
A-35 正丁基 3,5-二氯苯基
A-36 正丁基 2-氯-4-氟苯基
A-37 正丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-38 正丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-39 正丁基 吡啶-2-基
A-40 正丁基 吡啶-4-基
A-41 正丁基 噻吩-2-基
A-42 正丁基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-43 异丁基 苯基
A-44 异丁基 2-甲基苯基
A-45 异丁基 2-甲氧基苯基
A-46 异丁基 2-氯苯基
A-47 异丁基 2-氟苯基
A-48 异丁基 2-三氟甲基苯基
A-49 异丁基 3-甲基苯基
A-50 异丁基 3-甲氧基苯基
A-51 异丁基 3-氯苯基
A-52 异丁基 3-氟苯基
A-53 异丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-54 异丁基 3-吗啉-4-基苯基
A-55 异丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-56 异丁基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-57 异丁基 4-甲基苯基
A-58 异丁基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-59 异丁基 4-甲氧基苯基
A-60 异丁基 4-氯苯基
A-61 异丁基 4-氟苯基
A-62 异丁基 4-三氟甲基苯基
A-63 异丁基 4-二乙基氨基苯基
A-64 异丁基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-65 异丁基 4-氰基苯基
A-66 异丁基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-67 异丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-68 异丁基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-69 异丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-70 异丁基 4-吗啉-4-基苯基
A-71 异丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-72 异丁基 2,4-二氟苯基
A-73 异丁基 2,6-二氟苯基
A-74 异丁基 3,5-二氟苯基
A-75 异丁基 2,4-二氯苯基
A-76 异丁基 2,6-二氯苯基
A-77 异丁基 3,5-二氯苯基
A-78 异丁基 2-氯-4-氟苯基
A-79 异丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-80 异丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-81 异丁基 吡啶-2-基
A-82 异丁基 吡啶-4-基
A-83 异丁基 噻吩-2-基
A-84 异丁基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-85 苄基 苯基
A-86 苄基 2-甲基苯基
A-87 苄基 2-甲氧基苯基
A-88 苄基 2-氯苯基
A-89 苄基 2-氟苯基
A-90 苄基 2-三氟甲基苯基
A-91 苄基 3-甲基苯基
A-92 苄基 3-甲氧基苯基
A-93 苄基 3-氯苯基
A-94 苄基 3-氟苯基
A-95 苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-96 苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-97 苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-98 苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-99 苄基 4-甲基苯基
A-100 苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-101 苄基 4-甲氧基苯基
A-102 苄基 4-氯苯基
A-103 苄基 4-氟苯基
A-104 苄基 4-三氟甲基苯基
A-105 苄基 4-二乙基氨基苯基
A-106 苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-107 苄基 4-氰基苯基
A-108 苄基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-109 苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-110 苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-111 苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-112 苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-113 苄基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-114 苄基 2,4-二氟苯基
A-115 苄基 2,6-二氟苯基
A-116 苄基 3,5-二氟苯基
A-117 苄基 2,4-二氯苯基
A-118 苄基 2,6-二氯苯基
A-119 苄基 3,5-二氯苯基
A-120 苄基 2-氯-4-氟苯基
A-121 苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-122 苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-123 苄基 吡啶-2-基
A-124 苄基 吡啶-4-基
A-125 苄基 噻吩-2-基
A-126 苄基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-127 4-氯苄基 苯基
A-128 4-氯苄基 2-甲基苯基
A-129 4-氯苄基 2-甲氧基苯基
A-130 4-氯苄基 2-氯苯基
A-131 4-氯苄基 2-氟苯基
A-132 4-氯苄基 2-三氟甲基苯基
A-133 4-氯苄基 3-甲基苯基
A-134 4-氯苄基 3-甲氧基苯基
A-135 4-氯苄基 3-氯苯基
A-136 4-氯苄基 3-氟苯基
A-137 4-氯苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-138 4-氯苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-139 4-氯苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-140 4-氯苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-141 4-氯苄基 4-甲基苯基
A-142 4-氯苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-143 4-氯苄基 4-甲氧基苯基
A-144 4-氯苄基 4-氯苯基
A-145 4-氯苄基 4-氟苯基
A-146 4-氯苄基 4-三氟甲基苯基
A-147 4-氯苄基 4-二乙基氨基苯基
A-148 4-氯苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-149 4-氯苄基 4-氰基苯基
A-150 4-氯苄基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-151 4-氯苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-152 4-氯苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-153 4-氯苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-154 4-氯苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-155 4-氯苄基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-156 4-氯苄基 2,4-二氟苯基
A-157 4-氯苄基 2,6-二氟苯基
A-158 4-氯苄基 3,5-二氟苯基
A-159 4-氯苄基 2,4-二氯苯基
A-160 4-氯苄基 2,6-二氯苯基
A-161 4-氯苄基 3,5-二氯苯基
A-162 4-氯苄基 2-氯-4-氟苯基
A-163 4-氯苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-164 4-氯苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-165 4-氯苄基 吡啶-2-基
A-166 4-氯苄基 吡啶-4-基
A-167 4-氯苄基 噻吩-2-基
A-168 4-氯苄基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-169 4-甲氧苯甲基 苯基
A-170 4-甲氧苯甲基 2-甲基苯基
A-171 4-甲氧苯甲基 2-甲氧基苯基
A-172 4-甲氧苯甲基 2-氯苯基
A-173 4-甲氧苯甲基 2-氟苯基
A-174 4-甲氧苯甲基 2-三氟甲基苯基
A-175 4-甲氧苯甲基 3-甲基苯基
A-176 4-甲氧苯甲基 3-甲氧基苯基
A-177 4-甲氧苯甲基 3-氯苯基
A-178 4-甲氧苯甲基 3-氟苯基
A-179 4-甲氧苯甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-180 4-甲氧苯甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-181 4-甲氧苯甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-182 4-甲氧苯甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-183 4-甲氧苯甲基 4-甲基苯基
A-184 4-甲氧苯甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-185 4-甲氧苯甲基 4-甲氧基苯基
A-186 4-甲氧苯甲基 4-氯苯基
A-187 4-甲氧苯甲基 4-氟苯基
A-188 4-甲氧苯甲基 4-三氟甲基苯基
A-189 4-甲氧苯甲基 4-二乙基氨基苯基
A-190 4-甲氧苯甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-191 4-甲氧苯甲基 4-氰基苯基
A-192 4-甲氧苯甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-193 4-甲氧苯甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-194 4-甲氧苯甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-195 4-甲氧苯甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-196 4-甲氧苯甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-197 4-甲氧苯甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-198 4-甲氧苯甲基 2,4-二氟苯基
A-199 4-甲氧苯甲基 2,6-二氟苯基
A-200 4-甲氧苯甲基 3,5-二氟苯基
A-201 4-甲氧苯甲基 2,4-二氯苯基
A-202 4-甲氧苯甲基 2,6-二氯苯基
A-203 4-甲氧苯甲基 3,5-二氯苯基
A-204 4-甲氧苯甲基 2-氯-4-氟苯基
A-205 4-甲氧苯甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-206 4-甲氧苯甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-207 4-甲氧苯甲基 吡啶-2-基
A-208 4-甲氧苯甲基 吡啶-4-基
A-209 4-甲氧苯甲基 噻吩-2-基
A-210 4-甲氧苯甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-211 环己基甲基 苯基
A-212 环己基甲基 2-甲基苯基
A-213 环己基甲基 2-甲氧基苯基
A-214 环己基甲基 2-氯苯基
A-215 环己基甲基 2-氟苯基
A-216 环己基甲基 2-三氟甲基苯基
A-217 环己基甲基 3-甲基苯基
A-218 环己基甲基 3-甲氧基苯基
A-219 环己基甲基 3-氯苯基
A-220 环己基甲基 3-氟苯基
A-221 环己基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-222 环己基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-223 环己基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-224 环己基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-225 环己基甲基 4-甲基苯基
A-226 环己基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-227 环己基甲基 4-甲氧基苯基
A-228 环己基甲基 4-氯苯基
A-229 环己基甲基 4-氟苯基
A-230 环己基甲基 4-三氟甲基苯基
A-231 环己基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-232 环己基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-233 环己基甲基 4-氰基苯基
A-234 环己基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-235 环己基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-236 环己基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-237 环己基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-238 环己基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-239 环己基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-240 环己基甲基 2,4-二氟苯基
A-241 环己基甲基 2,6-二氟苯基
A-242 环己基甲基 3,5-二氟苯基
A-243 环己基甲基 2,4-二氯苯基
A-244 环己基甲基 2,6-二氯苯基
A-245 环己基甲基 3,5-二氯苯基
A-246 环己基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-247 环己基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-248 环己基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-249 环己基甲基 吡啶-2-基
A-250 环己基甲基 吡啶-4-基
A-251 环己基甲基 噻吩-2-基
A-252 环己基甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-253 2-噻吩基甲基 苯基
A-254 2-噻吩基甲基 2-甲基苯基
A-255 2-噻吩基甲基 2-甲氧基苯基
A-256 2-噻吩基甲基 2-氯苯基
A-257 2-噻吩基甲基 2-氟苯基
A-258 2-噻吩基甲基 2-三氟甲基苯基
A-259 2-噻吩基甲基 3-甲基苯基
A-260 2-噻吩基甲基 3-甲氧基苯基
A-261 2-噻吩基甲基 3-氯苯基
A-262 2-噻吩基甲基 3-氟苯基
A-263 2-噻吩基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-264 2-噻吩基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-265 2-噻吩基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-266 2-噻吩基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-267 2-噻吩基甲基 4-甲基苯基
A-268 2-噻吩基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-269 2-噻吩基甲基 4-甲氧基苯基
A-270 2-噻吩基甲基 4-氯苯基
A-271 2-噻吩基甲基 4-氟苯基
A-272 2-噻吩基甲基 4-三氟甲基苯基
A-273 2-噻吩基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-274 2-噻吩基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-275 2-噻吩基甲基 4-氰基苯基
A-276 2-噻吩基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-277 2-噻吩基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-278 2-噻吩基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-279 2-噻吩基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-280 2-噻吩基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-281 2-噻吩基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-282 2-噻吩基甲基 2,4-二氟苯基
A-283 2-噻吩基甲基 2,6-二氟苯基
A-284 2-噻吩基甲基 3,5-二氟苯基
A-285 2-噻吩基甲基 2,4-二氯苯基
A-286 2-噻吩基甲基 2,6-二氯苯基
A-287 2-噻吩基甲基 3,5-二氯苯基
A-288 2-噻吩基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-289 2-噻吩基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-290 2-噻吩基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-291 2-噻吩基甲基 吡啶-2-基
A-292 2-噻吩基甲基 吡啶-4-基
A-293 2-噻吩基甲基 噻吩-2-基
A-294 2-噻吩基甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-295 吡啶-3-基甲基 苯基
A-296 吡啶-3-基甲基 2-甲基苯基
A-297 吡啶-3-基甲基 2-甲氧基苯基
A-298 吡啶-3-基甲基 2-氯苯基
A-299 吡啶-3-基甲基 2-氟苯基
A-300 吡啶-3-基甲基 2-三氟甲基苯基
A-301 吡啶-3-基甲基 3-甲基苯基
A-302 吡啶-3-基甲基 3-甲氧基苯基
A-303 吡啶-3-基甲基 3-氯苯基
A-304 吡啶-3-基甲基 3-氟苯基
A-305 吡啶-3-基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-306 吡啶-3-基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-307 吡啶-3-基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-308 吡啶-3-基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-309 吡啶-3-基甲基 4-甲基苯基
A-310 吡啶-3-基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-311 吡啶-3-基甲基 4-甲氧基苯基
A-312 吡啶-3-基甲基 4-氯苯基
A-313 吡啶-3-基甲基 4-氟苯基
A-314 吡啶-3-基甲基 4-三氟甲基苯基
A-315 吡啶-3-基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-316 吡啶-3-基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-317 吡啶-3-基甲基 4-氰基苯基
A-318 吡啶-3-基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-319 吡啶-3-基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-320 吡啶-3-基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-321 吡啶-3-基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-322 吡啶-3-基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-323 吡啶-3-基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-324 吡啶-3-基甲基 2,4-二氟苯基
A-325 吡啶-3-基甲基 2,6-二氟苯基
A-326 吡啶-3-基甲基 3,5-二氟苯基
A-327 吡啶-3-基甲基 2,4-二氯苯基
A-328 吡啶-3-基甲基 2,6-二氯苯基
A-329 吡啶-3-基甲基 3,5-二氯苯基
A-330 吡啶-3-基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-331 吡啶-3-基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-332 吡啶-3-基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-333 吡啶-3-基甲基 吡啶-2-基
A-334 吡啶-3-基甲基 吡啶-4-基
A-335 吡啶-3-基甲基 噻吩-2-基
A-336 吡啶-3-基甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
2
A-1 正丁基 苯基
A-2 正丁基 2-甲基苯基
A-3 正丁基 2-甲氧基苯基
A-4 正丁基 2-氯苯基
A-5 正丁基 2-氟苯基
A-6 正丁基 2-三氟甲基苯基
A-7 正丁基 3-甲基苯基
A-8 正丁基 3-甲氧基苯基
A-9 正丁基 3-氯苯基
A-10 正丁基 3-氟苯基
A-11 正丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-12 正丁基 3-吗啉-4-基苯基
A-13 正丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-14 正丁基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-15 正丁基 4-甲基苯基
A-16 正丁基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-17 正丁基 4-甲氧基苯基
A-18 正丁基 4-氯苯基
A-19 正丁基 4-氟苯基
A-20 正丁基 4-三氟甲基苯基
A-21 正丁基 4-二乙基氨基苯基
A-22 正丁基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-23 正丁基 4-氰基苯基
A-24 正丁基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-25 正丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-26 正丁基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-27 正丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-28 正丁基 4-吗啉-4-基苯基
A-29 正丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-30 正丁基 2,4-二氟苯基
A-31 正丁基 2,6-二氟苯基
A-32 正丁基 3,5-二氟苯基
A-33 正丁基 2,4-二氯苯基
A-34 正丁基 2,6-二氯苯基
A-35 正丁基 3,5-二氯苯基
A-36 正丁基 2-氯-4-氟苯基
A-37 正丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-38 正丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-39 正丁基 吡啶-2-基
A-40 正丁基 吡啶-4-基
A-41 正丁基 噻吩-2-基
A-42 正丁基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-43 异丁基 苯基
A-44 异丁基 2-甲基苯基
A-45 异丁基 2-甲氧基苯基
A-46 异丁基 2-氯苯基
A-47 异丁基 2-氟苯基
A-48 异丁基 2-三氟甲基苯基
A-49 异丁基 3-甲基苯基
A-50 异丁基 3-甲氧基苯基
A-51 异丁基 3-氯苯基
A-52 异丁基 3-氟苯基
A-53 异丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-54 异丁基 3-吗啉-4-基苯基
A-55 异丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-56 异丁基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-57 异丁基 4-甲基苯基
A-58 异丁基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-59 异丁基 4-甲氧基苯基
A-60 异丁基 4-氯苯基
A-61 异丁基 4-氟苯基
A-62 异丁基 4-三氟甲基苯基
A-63 异丁基 4-二乙基氨基苯基
A-64 异丁基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-65 异丁基 4-氰基苯基
A-66 异丁基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-67 异丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-68 异丁基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-69 异丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-70 异丁基 4-吗啉-4-基苯基
A-71 异丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-72 异丁基 2,4-二氟苯基
A-73 异丁基 2,6-二氟苯基
A-74 异丁基 3,5-二氟苯基
A-75 异丁基 2,4-二氯苯基
A-76 异丁基 2,6-二氯苯基
A-77 异丁基 3,5-二氯苯基
A-78 异丁基 2-氯-4-氟苯基
A-79 异丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-80 异丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-81 异丁基 吡啶-2-基
A-82 异丁基 吡啶-4-基
A-83 异丁基 噻吩-2-基
A-84 异丁基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-85 苄基 苯基
A-86 苄基 2-甲基苯基
A-87 苄基 2-甲氧基苯基
A-88 苄基 2-氯苯基
A-89 苄基 2-氟苯基
A-90 苄基 2-三氟甲基苯基
A-91 苄基 3-甲基苯基
A-92 苄基 3-甲氧基苯基
A-93 苄基 3-氯苯基
A-94 苄基 3-氟苯基
A-95 苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-96 苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-97 苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-98 苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-99 苄基 4-甲基苯基
A-100 苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-101 苄基 4-甲氧基苯基
A-102 苄基 4-氯苯基
A-103 苄基 4-氟苯基
A-104 苄基 4-三氟甲基苯基
A-105 苄基 4-二乙基氨基苯基
A-106 苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-107 苄基 4-氰基苯基
A-108 苄基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-109 苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-110 苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-111 苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-112 苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-113 苄基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-114 苄基 2,4-二氟苯基
A-115 苄基 2,6-二氟苯基
A-116 苄基 3,5-二氟苯基
A-117 苄基 2,4-二氯苯基
A-118 苄基 2,6-二氯苯基
A-119 苄基 3,5-二氯苯基
A-120 苄基 2-氯-4-氟苯基
A-121 苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-122 苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-123 苄基 吡啶-2-基
A-124 苄基 吡啶-4-基
A-125 苄基 噻吩-2-基
A-126 苄基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-127 4-氯苄基 苯基
A-128 4-氯苄基 2-甲基苯基
A-129 4-氯苄基 2-甲氧基苯基
A-130 4-氯苄基 2-氯苯基
A-131 4-氯苄基 2-氟苯基
A-132 4-氯苄基 2-三氟甲基苯基
A-133 4-氯苄基 3-甲基苯基
A-134 4-氯苄基 3-甲氧基苯基
A-135 4-氯苄基 3-氯苯基
A-136 4-氯苄基 3-氟苯基
A-137 4-氯苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-138 4-氯苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-139 4-氯苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-140 4-氯苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-141 4-氯苄基 4-甲基苯基
A-142 4-氯苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-143 4-氯苄基 4-甲氧基苯基
A-144 4-氯苄基 4-氯苯基
A-145 4-氯苄基 4-氟苯基
A-146 4-氯苄基 4-三氟甲基苯基
A-147 4-氯苄基 4-二乙基氨基苯基
A-148 4-氯苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-149 4-氯苄基 4-氰基苯基
A-150 4-氯苄基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-151 4-氯苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-152 4-氯苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-153 4-氯苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-154 4-氯苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-155 4-氯苄基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-156 4-氯苄基 2,4-二氟苯基
A-157 4-氯苄基 2,6-二氟苯基
A-158 4-氯苄基 3,5-二氟苯基
A-159 4-氯苄基 2,4-二氯苯基
A-160 4-氯苄基 2,6-二氯苯基
A-161 4-氯苄基 3,5-二氯苯基
A-162 4-氯苄基 2-氯-4-氟苯基
A-163 4-氯苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-164 4-氯苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-165 4-氯苄基 吡啶-2-基
A-166 4-氯苄基 吡啶-4-基
A-167 4-氯苄基 噻吩-2-基
A-168 4-氯苄基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-169 4-甲氧苯甲基 苯基
A-170 4-甲氧苯甲基 2-甲基苯基
A-171 4-甲氧苯甲基 2-甲氧基苯基
A-172 4-甲氧苯甲基 2-氯苯基
A-173 4-甲氧苯甲基 2-氟苯基
A-174 4-甲氧苯甲基 2-三氟甲基苯基
A-175 4-甲氧苯甲基 3-甲基苯基
A-176 4-甲氧苯甲基 3-甲氧基苯基
A-177 4-甲氧苯甲基 3-氯苯基
A-178 4-甲氧苯甲基 3-氟苯基
A-179 4-甲氧苯甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-180 4-甲氧苯甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-181 4-甲氧苯甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-182 4-甲氧苯甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-183 4-甲氧苯甲基 4-甲基苯基
A-184 4-甲氧苯甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-185 4-甲氧苯甲基 4-甲氧基苯基
A-186 4-甲氧苯甲基 4-氯苯基
A-187 4-甲氧苯甲基 4-氟苯基
A-188 4-甲氧苯甲基 4-三氟甲基苯基
A-189 4-甲氧苯甲基 4-二乙基氨基苯基
A-190 4-甲氧苯甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-191 4-甲氧苯甲基 4-氰基苯基
A-192 4-甲氧苯甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-193 4-甲氧苯甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-194 4-甲氧苯甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-195 4-甲氧苯甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-196 4-甲氧苯甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-197 4-甲氧苯甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-198 4-甲氧苯甲基 2,4-二氟苯基
A-199 4-甲氧苯甲基 2,6-二氟苯基
A-200 4-甲氧苯甲基 3,5-二氟苯基
A-201 4-甲氧苯甲基 2,4-二氯苯基
A-202 4-甲氧苯甲基 2,6-二氯苯基
A-203 4-甲氧苯甲基 3,5-二氯苯基
A-204 4-甲氧苯甲基 2-氯-4-氟苯基
A-205 4-甲氧苯甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-206 4-甲氧苯甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-207 4-甲氧苯甲基 吡啶-2-基
A-208 4-甲氧苯甲基 吡啶-4-基
A-209 4-甲氧苯甲基 噻吩-2-基
A-210 4-甲氧苯甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-211 环己基甲基 苯基
A-212 环己基甲基 2-甲基苯基
A-213 环己基甲基 2-甲氧基苯基
A-214 环己基甲基 2-氯苯基
A-215 环己基甲基 2-氟苯基
A-216 环己基甲基 2-三氟甲基苯基
A-217 环己基甲基 3-甲基苯基
A-218 环己基甲基 3-甲氧基苯基
A-219 环己基甲基 3-氯苯基
A-220 环己基甲基 3-氟苯基
A-221 环己基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-222 环己基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-223 环己基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-224 环己基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-225 环己基甲基 4-甲基苯基
A-226 环己基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-227 环己基甲基 4-甲氧基苯基
A-228 环己基甲基 4-氯苯基
A-229 环己基甲基 4-氟苯基
A-230 环己基甲基 4-三氟甲基苯基
A-231 环己基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-232 环己基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-233 环己基甲基 4-氰基苯基
A-234 环己基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-235 环己基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-236 环己基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-237 环己基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-238 环己基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-239 环己基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-240 环己基甲基 2,4-二氟苯基
A-241 环己基甲基 2,6-二氟苯基
A-242 环己基甲基 3,5-二氟苯基
A-243 环己基甲基 2,4-二氯苯基
A-244 环己基甲基 2,6-二氯苯基
A-245 环己基甲基 3,5-二氯苯基
A-246 环己基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-247 环己基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-248 环己基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-249 环己基甲基 吡啶-2-基
A-250 环己基甲基 吡啶-4-基
A-251 环己基甲基 噻吩-2-基
A-252 环己基甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-253 2-噻吩基甲基 苯基
A-254 2-噻吩基甲基 2-甲基苯基
A-255 2-噻吩基甲基 2-甲氧基苯基
A-256 2-噻吩基甲基 2-氯苯基
A-257 2-噻吩基甲基 2-氟苯基
A-258 2-噻吩基甲基 2-三氟甲基苯基
A-259 2-噻吩基甲基 3-甲基苯基
A-260 2-噻吩基甲基 3-甲氧基苯基
A-261 2-噻吩基甲基 3-氯苯基
A-262 2-噻吩基甲基 3-氟苯基
A-263 2-噻吩基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-264 2-噻吩基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-265 2-噻吩基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-266 2-噻吩基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-267 2-噻吩基甲基 4-甲基苯基
A-268 2-噻吩基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-269 2-噻吩基甲基 4-甲氧基苯基
A-270 2-噻吩基甲基 4-氯苯基
A-271 2-噻吩基甲基 4-氟苯基
A-272 2-噻吩基甲基 4-三氟甲基苯基
A-273 2-噻吩基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-274 2-噻吩基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-275 2-噻吩基甲基 4-氰基苯基
A-276 2-噻吩基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-277 2-噻吩基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-278 2-噻吩基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-279 2-噻吩基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-280 2-噻吩基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-281 2-噻吩基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-282 2-噻吩基甲基 2,4-二氟苯基
A-283 2-噻吩基甲基 2,6-二氟苯基
A-284 2-噻吩基甲基 3,5-二氟苯基
A-285 2-噻吩基甲基 2,4-二氯苯基
A-286 2-噻吩基甲基 2,6-二氯苯基
A-287 2-噻吩基甲基 3,5-二氯苯基
A-288 2-噻吩基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-289 2-噻吩基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-290 2-噻吩基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-291 2-噻吩基甲基 吡啶-2-基
A-292 2-噻吩基甲基 吡啶-4-基
A-293 2-噻吩基甲基 噻吩-2-基
A-294 2-噻吩基甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-295 吡啶-3-基甲基 苯基
A-296 吡啶-3-基甲基 2-甲基苯基
A-297 吡啶-3-基甲基 2-甲氧基苯基
A-298 吡啶-3-基甲基 2-氯苯基
A-299 吡啶-3-基甲基 2-氟苯基
A-300 吡啶-3-基甲基 2-三氟甲基苯基
A-301 吡啶-3-基甲基 3-甲基苯基
A-302 吡啶-3-基甲基 3-甲氧基苯基
A-303 吡啶-3-基甲基 3-氯苯基
A-304 吡啶-3-基甲基 3-氟苯基
A-305 吡啶-3-基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-306 吡啶-3-基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-307 吡啶-3-基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-308 吡啶-3-基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-309 吡啶-3-基甲基 4-甲基苯基
A-310 吡啶-3-基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-311 吡啶-3-基甲基 4-甲氧基苯基
A-312 吡啶-3-基甲基 4-氯苯基
A-313 吡啶-3-基甲基 4-氟苯基
A-314 吡啶-3-基甲基 4-三氟甲基苯基
A-315 吡啶-3-基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-316 吡啶-3-基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-317 吡啶-3-基甲基 4-氰基苯基
A-318 吡啶-3-基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-319 吡啶-3-基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-320 吡啶-3-基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-321 吡啶-3-基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-322 吡啶-3-基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-323 吡啶-3-基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基
A-324 吡啶-3-基甲基 2,4-二氟苯基
A-325 吡啶-3-基甲基 2,6-二氟苯基
A-326 吡啶-3-基甲基 3,5-二氟苯基
A-327 吡啶-3-基甲基 2,4-二氯苯基
A-328 吡啶-3-基甲基 2,6-二氯苯基
A-329 吡啶-3-基甲基 3,5-二氯苯基
A-330 吡啶-3-基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-331 吡啶-3-基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-332 吡啶-3-基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-333 吡啶-3-基甲基 吡啶-2-基
A-334 吡啶-3-基甲基 吡啶-4-基
A-335 吡啶-3-基甲基 噻吩-2-基
A-336 吡啶-3-基甲基 2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
2
[0317] 关于随后的表161至200，按照上述定义，式I-a、I-b、I-c和I-d中的基团W-R 代表基团W3。
[0318] 表 1613a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1
(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，n=0，即
yy 1
(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0319] 表 1623a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-F，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0320] 表 1633a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-Cl，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0321] 表 1643a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CN，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0322] 表 1653a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是氨基甲酰基，(R )n是5-CH3，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0323] 表 1663a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1
(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，n=0，即
yy 1
(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0324] 表 1673a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-F，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0325] 表 1683a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-Cl，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0326] 表 1693a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CN，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0327] 表 1703a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHCH3，(R )n是5-CH3，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0328] 表 1713a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0329] 表 1723a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0330] 表 1733a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0331] 表 1743a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0332] 表 1753a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0333] 表 1763a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0334] 表 1773a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1
n是5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )
1
n是5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0335] 表 1783a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0336] 表 1793a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0337] 表 1803a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0338] 表 1813a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1
(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，n=0，即
yy 1
(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0339] 表 1823a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是5-F，
1
并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0340] 表 1833a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0341] 表 1843a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0342] 表 1853a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0343] 表 1863a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0344] 表 1873a 3b yy
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1
n是5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )
1
n是5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0345] 表 1883a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0346] 表 1893a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0347] 表 1903a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NHOCH3，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0348] 表 1913a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，n=0，
yy 1
即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0349] 表 1923a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0350] 表 1933a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0351] 表 1943a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0352] 表 1953a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C=O，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )n是
1
5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0353] 表 1963a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1
n=0，即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对
应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1
n=0，即(R )n不存在，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对
应。
[0354] 表 1973a 3b
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1
(R )n是5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，
yy 1
(R )n是5-F，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0355] 表 1983a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1
n是5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1
n是5-Cl，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0356] 表 1993a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1
n是5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1
n是5-CN，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0357] 表 2003a 3b yy
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1
n是5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
式I-a、I-b和I-d的化合物，其中基团C(R R )是C(OH)2，X是-C(O)NH-c-C3H5，(R )
1
n是5-CH3，并且化合物中的R 和W3的组合在每种情况下与表B中的一行相对应。
[0358] 表B编号 R1 W3
B-1 正丁基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-2 正丁基 苯并[d]噻唑-2-基
B-3 正丁基
苯并[d] 唑-2-基
B-4 异丁基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-5 异丁基 苯并[d]噻唑-2-基
B-6 异丁基
苯并[d] 唑-2-基
B-7 苄基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-8 苄基 苯并[d]噻唑-2-基
B-9 苄基
苯并[d] 唑-2-基
B-10 4-氯苄基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-11 4-氯苄基 苯并[d]噻唑-2-基
B-12 4-氯苄基
苯并[d] 唑-2-基
B-13 4-甲氧苯甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-14 4-甲氧苯甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-15 4-甲氧苯甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-16 环己基甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-17 环己基甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-18 环己基甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-19 2-噻吩基甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-20 2-噻吩基甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-21 2-噻吩基甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-22 吡啶-3-基甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-23 吡啶-3-基甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-24 吡啶-3-基甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-1 正丁基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-2 正丁基 苯并[d]噻唑-2-基
B-3 正丁基
苯并[d] 唑-2-基
B-4 异丁基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-5 异丁基 苯并[d]噻唑-2-基
B-6 异丁基
苯并[d] 唑-2-基
B-7 苄基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-8 苄基 苯并[d]噻唑-2-基
B-9 苄基
苯并[d] 唑-2-基
B-10 4-氯苄基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-11 4-氯苄基 苯并[d]噻唑-2-基
B-12 4-氯苄基
苯并[d] 唑-2-基
B-13 4-甲氧苯甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-14 4-甲氧苯甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-15 4-甲氧苯甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-16 环己基甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-17 环己基甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-18 环己基甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-19 2-噻吩基甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-20 2-噻吩基甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-21 2-噻吩基甲基
苯并[d] 唑-2-基
B-22 吡啶-3-基甲基 1H-苯并[d]咪唑-2-基
B-23 吡啶-3-基甲基 苯并[d]噻唑-2-基
B-24 吡啶-3-基甲基
苯并[d] 唑-2-基
[0359] 通式I的本发明的化合物和用于制备它们所需的起始原料可以按照类似于有机化学的标准文献所描述的已知的有机化学方法来制备，例如Houben-Weyl, "Methoden der
Organischen Chemie", Thieme-Verlag Stuttgart; Jerry March "Advanced Organic
Chemistry", 第5版, Wiley & Sons 和其中引用的文献;和R. Larock, "Comprehensive
Organic Transformations", 第2版, Weinheim 1999和其中引用的文献。优选，利用如
下所述方法和/或实验部分中的方法，制备通式I的本发明化合物。
Organischen Chemie", Thieme-Verlag Stuttgart; Jerry March "Advanced Organic
Chemistry", 第5版, Wiley & Sons 和其中引用的文献;和R. Larock, "Comprehensive
Organic Transformations", 第2版, Weinheim 1999和其中引用的文献。优选，利用如
下所述方法和/或实验部分中的方法，制备通式I的本发明化合物。
[0360] 在下面，变量R1、R2、W和X表示上述含义，变量Y代表双自由基：y 1 2 3 4
其中，n、R、Y、Y、Y 和Y 如本文所定义，其中*表示与W的连结点，而#表示与羰基
的连结点。
其中，n、R、Y、Y、Y 和Y 如本文所定义，其中*表示与W的连结点，而#表示与羰基
的连结点。
[0361] 用作制备通式I化合物的式Y的C-二取代的杂芳基残基的合成，可以按照杂环化学的标准文献中所述方法来完成，例如J. Joule等人， "Heterocyclic Chemistry",
Blackwell; 和 T. Eicher, S. Hauptmann ，"The Chemistry of Heterocycles",
Wiley-VCH, 第1版。
Blackwell; 和 T. Eicher, S. Hauptmann ，"The Chemistry of Heterocycles",
Wiley-VCH, 第1版。
[0362] 式I的化合物可以按照类似于反应路线和WO 99/54305与WO 2008/080969中所描述的方法来制备。
[0363] 反应路线1∶如反应路线1所示，在第一步i)中，通过与氨基醇III反应，羧酸II转化为相应的
羟基酰胺IV。在这方面，通常使用常规肽偶合方法，如同例如下列中所描述的方法一样：
R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pages
th
972-976或Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4 edition, E5, Chap.
V。首先活化羧酸II可能有利的。为了该目的，例如，在羟基苯并三唑(HOBt)、硝基苯酚、五
氟苯酚、2,4,5-三氯酚或N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，使羧酸II与碳二亚胺反应，例如二
环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，得到活化的
酯IIa。在碱(例如叔胺)的存在下，制备活化酯IIa可以进一步具有优点。随后使活化
酯IIa与式III的氨基醇或它的氢卤化物盐反应，得到羟基酰胺IV。该反应通常在无水惰
性溶剂中进行，例如氯代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷，醚，例如四氢呋喃或1,4-二 烷
或甲酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。步骤i)通常
在-20℃至+25℃的温度范围内进行。
羟基酰胺IV。在这方面，通常使用常规肽偶合方法，如同例如下列中所描述的方法一样：
R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pages
th
972-976或Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4 edition, E5, Chap.
V。首先活化羧酸II可能有利的。为了该目的，例如，在羟基苯并三唑(HOBt)、硝基苯酚、五
氟苯酚、2,4,5-三氯酚或N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，使羧酸II与碳二亚胺反应，例如二
环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，得到活化的
酯IIa。在碱(例如叔胺)的存在下，制备活化酯IIa可以进一步具有优点。随后使活化
酯IIa与式III的氨基醇或它的氢卤化物盐反应，得到羟基酰胺IV。该反应通常在无水惰
性溶剂中进行，例如氯代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷，醚，例如四氢呋喃或1,4-二 烷
或甲酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。步骤i)通常
在-20℃至+25℃的温度范围内进行。
[0364] 随后，在第二个步骤ii)中，将羟基酰胺化合物IV氧化为甲酰胺化合物I。各种常规氧化反应适合于这种氧化(参见R. C. Larock，Comprehensive Organic
Transformations，VCH Publisher，1989，page 604 et seq.)，例如Swern氧化和Swern类
似氧化(T.T. Tidwell，Synthesis 1990，pp. 857-870)或Pfitzner-Moffatt氧化。合适
的氧化剂是二甲亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳
二亚胺的组合物、二甲亚砜与吡啶-SO3复合物的组合物或二甲亚砜与草酰氯的组合物、次
氯酸钠/TEMPO(S.L. Harbenson等人，J. Med∶Chem. 1994，37，2918-2929)和高价碘试
剂，例如2-碘酰基苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem. 1995，60，7272)，Dess-Martin试剂(J.
Org. Chem. 1983，48，4155)或聚合物承载的IBX(H.S Jang，Tetrahedron Lett. 2007，48，
3731-3734)。根据使用的氧化剂，在-50至+25℃的温度下进行羟基酰胺化合物IV的氧化。
Transformations，VCH Publisher，1989，page 604 et seq.)，例如Swern氧化和Swern类
似氧化(T.T. Tidwell，Synthesis 1990，pp. 857-870)或Pfitzner-Moffatt氧化。合适
的氧化剂是二甲亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳
二亚胺的组合物、二甲亚砜与吡啶-SO3复合物的组合物或二甲亚砜与草酰氯的组合物、次
氯酸钠/TEMPO(S.L. Harbenson等人，J. Med∶Chem. 1994，37，2918-2929)和高价碘试
剂，例如2-碘酰基苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem. 1995，60，7272)，Dess-Martin试剂(J.
Org. Chem. 1983，48，4155)或聚合物承载的IBX(H.S Jang，Tetrahedron Lett. 2007，48，
3731-3734)。根据使用的氧化剂，在-50至+25℃的温度下进行羟基酰胺化合物IV的氧化。
[0365] 式IV的化合物，其中X是-C(O)N(Rx4)-(C1-C6-亚烷基)-NRx2Rx3或是-C(O)N(Rx4)x2 x3 x2 x3 x4
NR R ，其中R 、R 和R 具有上述含义，可以另外如下制备：式III的化合物，其中X是
x4 x2 x3 x4 x2 x3
COOH，与式NH(R )NR R 的肼化合物或式NH(R )-(C1-C6-亚烷基)-NR R 的二胺进行反
应。然后该反应可以按照类似于反应路线1中的步骤i)来进行。
NR R ，其中R 、R 和R 具有上述含义，可以另外如下制备：式III的化合物，其中X是
x4 x2 x3 x4 x2 x3
COOH，与式NH(R )NR R 的肼化合物或式NH(R )-(C1-C6-亚烷基)-NR R 的二胺进行反
应。然后该反应可以按照类似于反应路线1中的步骤i)来进行。
[0366] 氨基醇III可以购买得到，或可以利用在文献中公开的方法制备(对于氨基羟基羧酸衍生物，参见例如，S.L. Harbenson等人，J. Med. Chem. 1994，37，2918-2929或J. P.
Burkhardt等人，Tetrahedron Lett. 1988，29，3433-3436)，或利用WO 2008/08969中所描
述的方法和过程制备。
Burkhardt等人，Tetrahedron Lett. 1988，29，3433-3436)，或利用WO 2008/08969中所描
述的方法和过程制备。
[0367] 羧酸II可以如下制备：在通常条件下，用酸或碱将羧酸酯V水解。该水解优选用碱进行，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在水介质或
水与有机溶剂的混合物中，有机溶剂例如醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如四氢呋喃或二
烷，在室温下或高温下，例如25-100℃。
水与有机溶剂的混合物中，有机溶剂例如醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如四氢呋喃或二
烷，在室温下或高温下，例如25-100℃。
[0368] 反应路线2∶2
在式II和V中，R、W和Y具有上述含义。在式V中，R'是烷基，优选C1-C6-烷基。
在式II和V中，R、W和Y具有上述含义。在式V中，R'是烷基，优选C1-C6-烷基。
[0369] 通常，如反应路线3所描述，式V的羧酸酯可以采用合适的起始原料、使用Suzuki或Stille反应来制备。
[0370] 反应路线3∶在反应路线3中，LG代表基团例如卤素或三氟甲磺酸基，已知其在金属催化反应(例
如Suzuki或Stille反应)中可以被取代。变量V代表这些反应需要的辅助基团，例如在
Suzuki偶合情况下代表硼酸或硼酯，或对于Stille反应，代表有机甲锡烷基化合物。
如Suzuki或Stille反应)中可以被取代。变量V代表这些反应需要的辅助基团，例如在
Suzuki偶合情况下代表硼酸或硼酯，或对于Stille反应，代表有机甲锡烷基化合物。
[0371] 合适苯基或杂芳基硼酸和硼酯的Suzuki偶合分别描述在下列中：例如1)对于噻唑，描述在T. Bach等人Synlett 2002, 12, 2089-2091; Tetrahedron Lett.
2000, 41,11, 1707-1710; WO 2003/2977和WO 2005/19161中；2)对于咪唑，描述在US
2003/220372和WO 2003/93252中；3)对于 唑，描述在H. Araki等人Synlett 2006,
4, 555-558; E. Flegau等人Organic Letters 2006, 8,12, 2495-2498中。可以应用带有
卤代苯基-或杂芳基残基的合适的甲锡烷基有机基（stannyl organyls）的Stille偶合，如
下列所描述：1)对于噻唑：M. Wentland等人，J. Med.Chem. 1993, 36, 11, 1580-1596；
J. Haemmerle等人，Synlett 2007, 19, 2975-2978，和2)对于 唑：Kelly等人，
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 30, 5319-5322。
2000, 41,11, 1707-1710; WO 2003/2977和WO 2005/19161中；2)对于咪唑，描述在US
2003/220372和WO 2003/93252中；3)对于 唑，描述在H. Araki等人Synlett 2006,
4, 555-558; E. Flegau等人Organic Letters 2006, 8,12, 2495-2498中。可以应用带有
卤代苯基-或杂芳基残基的合适的甲锡烷基有机基（stannyl organyls）的Stille偶合，如
下列所描述：1)对于噻唑：M. Wentland等人，J. Med.Chem. 1993, 36, 11, 1580-1596；
J. Haemmerle等人，Synlett 2007, 19, 2975-2978，和2)对于 唑：Kelly等人，
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 30, 5319-5322。
[0372] 或者，通式V的化合物可以从下面列出的合适前体起始、通过直接组装杂芳基残基W来制备。
[0373] 如果W代表基团W1或W2，同时Q=S，或如果W-R2代表基团W3，同时Q=S，则可以购买式VII或IX的合适起始原料，或通过已经提及的方法来制备。合成取代的噻唑
的常规概述可以在例如下列中得到：G. Vernin, in: "Chemistry of Heterocyclic
Compounds" 1979, 34, 165-335; Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie",
Vol. E8, Hetarenes III Part 2, Thieme-Verlag Stuttgart; or J. V. Metzger, in:
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry" A. R. Katritzky, C. W. Rees, Eds.,
Pergamon Press, New York, 1984, Vol. 6, pp 235-332。
的常规概述可以在例如下列中得到：G. Vernin, in: "Chemistry of Heterocyclic
Compounds" 1979, 34, 165-335; Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie",
Vol. E8, Hetarenes III Part 2, Thieme-Verlag Stuttgart; or J. V. Metzger, in:
"Comprehensive Heterocyclic Chemistry" A. R. Katritzky, C. W. Rees, Eds.,
Pergamon Press, New York, 1984, Vol. 6, pp 235-332。
[0374] 式V的化合物，其中W是W1、W2，或其中W与R2一起是W3，Q在每种情况下是S，尤其优选利用Hantzsch(A. Hantzsch, J. H. Weber，Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887，20，
3118)最初公开的方法来制备，在该方法中，按照实验部分中描述的反应条件，使α-卤代
或α-羟基酮与硫代酰胺反应，得到相应的噻唑V。
3118)最初公开的方法来制备，在该方法中，按照实验部分中描述的反应条件，使α-卤代
或α-羟基酮与硫代酰胺反应，得到相应的噻唑V。
[0375] 在其中W代表基团W1、W2或与R2一起是基团W3、同时Q在每种情况下是NH的情况下，可以购买合适的起始原料，或通过已经提及的方法来制备。合成取代的咪唑的常规概
述可以在例如下列中得到：Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8,
Hetarenes III Part 3, Thieme-Verlag, Stuttgart；和M. R. Grimmett, Advances in
Heterocyclic Chemistry 1970, 12, 103-83。
述可以在例如下列中得到：Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8,
Hetarenes III Part 3, Thieme-Verlag, Stuttgart；和M. R. Grimmett, Advances in
Heterocyclic Chemistry 1970, 12, 103-83。
[0376] 式II的苯基-或杂芳基取代的咪唑化合物(Q=NH)尤其优选利用WO 2005/002503和CA2027347A1所公开的方法来制备，其描述在反应路线4中，由苯基作为实例来代表Y∶
通过用α-卤代酮进行烷基化，3-亚氨基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮转变为2-取代的
3-亚氨基-2-(2-氧代-2-乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，当对其进行碱处理重排
时，得到相应的4-取代的2-(-1H-咪唑-2-基)苯甲酸。
通过用α-卤代酮进行烷基化，3-亚氨基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮转变为2-取代的
3-亚氨基-2-(2-氧代-2-乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，当对其进行碱处理重排
时，得到相应的4-取代的2-(-1H-咪唑-2-基)苯甲酸。
[0377] 反应路线4∶2
在其中W代表基团W1、W2或与R 一起是基团W3、同时Q在每种情况下是O的情况下，
可以购买合适的起始原料，或通过已经提及的方法来制备。合成取代的 唑的常规概述
可以在例如下列中得到：Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8,
Hetarenes III Part 1, Thieme-Verlag, Stuttgart；或D.C. Palmer, Ed. "Oxazoles:
The Chemistry of Heterocyclic compounds", Part A, Vol. 60, Wiley, New York,
2003。
在其中W代表基团W1、W2或与R 一起是基团W3、同时Q在每种情况下是O的情况下，
可以购买合适的起始原料，或通过已经提及的方法来制备。合成取代的 唑的常规概述
可以在例如下列中得到：Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Vol. E8,
Hetarenes III Part 1, Thieme-Verlag, Stuttgart；或D.C. Palmer, Ed. "Oxazoles:
The Chemistry of Heterocyclic compounds", Part A, Vol. 60, Wiley, New York,
2003。
[0378] 按照本发明的一个方面，连接碳原子(携带化合物I的基团R1)的氢原子被氘原子1 2 3a 3b 1 2 3 4
取代，如下面式I-D所示。在式I-D中，R、R、R 、R 、Y、Y、Y、Y、W和X具有上述含义。
取代，如下面式I-D所示。在式I-D中，R、R、R 、R 、Y、Y、Y、Y、W和X具有上述含义。
[0379] 式I-D的化合物可以按照类似于下列中所描述的方法来制备：F. Maltais等人，J. Med. Chem. 2009, 52(24), 7993-8001(DOI 10.1021/jm901023f)。在所述位置上的
氘化度通常超过80%，优选超过90%，尤其超过95%。与式I的对应部分相比，氘化的式I-D
化合物针对消旋作用常常显现显著高的稳定性，这可能是由于动态同位素效应(参见F.
Maltais等人，J. Med. Chem. 2009, 52(24), 7993-8001)。
氘化度通常超过80%，优选超过90%，尤其超过95%。与式I的对应部分相比，氘化的式I-D
化合物针对消旋作用常常显现显著高的稳定性，这可能是由于动态同位素效应(参见F.
Maltais等人，J. Med. Chem. 2009, 52(24), 7993-8001)。
[0380] 用常规方式将反应混合物后处理，例如，与水混合，分离各相，如果合适的话，用色谱纯化粗品。在某些情况下，中间体和最终产品导致形成无色或淡褐色的粘稠油，从其中除
去挥发物，或在减压下、在中等高温下纯化。如果得到固体形式的中间体和最终产品，还可
以通过重结晶或煮解的方式进行纯化。
去挥发物，或在减压下、在中等高温下纯化。如果得到固体形式的中间体和最终产品，还可
以通过重结晶或煮解的方式进行纯化。
[0381] 如果不能通过上面所描述途径获得单独的化合物I，则可以通过其它化合物I的衍生来制备。
[0382] 在抑制需钙蛋白酶方面，本发明的化合物显现极其低的Ki值，由此可以以低血清水平有效抑制需钙蛋白酶，尤其是需钙蛋白酶I。在体外抑制需钙蛋白酶方面，本发明的化
合物通常显现<500 nM的Ki值，尤其是<100 nM，特别是<40 nM。因此，本发明的化合物尤
其适合于治疗与需钙蛋白酶活性升高相关的病症。
合物通常显现<500 nM的Ki值，尤其是<100 nM，特别是<40 nM。因此，本发明的化合物尤
其适合于治疗与需钙蛋白酶活性升高相关的病症。
[0383] 另外，本发明的化合物是选择性的需钙蛋白酶抑制剂，即，只是在明显比抑制需钙蛋白酶所必需的浓度高的浓度下才抑制其它半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B，组织蛋白
酶K，组织蛋白酶L或组织蛋白酶S。相应地，与现有技术化合物(在抑制需钙蛋白酶方面
是相对非选择性的，并且也类似地抑制其它半胱氨酸蛋白酶)相比，本发明的化合物应该
显现明显更少的副作用。
酶K，组织蛋白酶L或组织蛋白酶S。相应地，与现有技术化合物(在抑制需钙蛋白酶方面
是相对非选择性的，并且也类似地抑制其它半胱氨酸蛋白酶)相比，本发明的化合物应该
显现明显更少的副作用。
[0384] 在抑制组织蛋白酶B方面，按照本发明优选的化合物相应地具有选择性，这可以用抑制组织蛋白酶B的Ki与抑制需钙蛋白酶的Ki的比例≥10的形式来表达，尤其是≥30。
[0385] 在抑制组织蛋白酶K方面，按照本发明优选的化合物相应地具有选择性，这可以用抑制组织蛋白酶K的Ki与抑制需钙蛋白酶的Ki的比例≥10的形式来表达，尤其是≥30。
[0386] 在抑制组织蛋白酶L方面，按照本发明优选的化合物相应地具有选择性，这可以用抑制组织蛋白酶L的Ki与抑制需钙蛋白酶的Ki的比例≥30的形式来表达，尤其是≥50。
[0387] 在抑制组织蛋白酶S方面，按照本发明优选的化合物相应地具有选择性，这可以用抑制组织蛋白酶S的Ki与抑制需钙蛋白酶的Ki的比例≥50的形式来表达，尤其是
≥100。
≥100。
[0388] 另外，本发明的化合物具有在人细胞胞液中稳定性提高的特征，这显著地有助于它们良好的总体代谢稳定性。胞液稳定性可以如下测定：例如，用特定物种(例如大鼠，狗，
猴子或人)的肝脏胞液培养本发明化合物的溶液，并在此条件下测定该化合物的半衰期。
可以由更大的半衰期来推断该化合物的代谢稳定性提高。在人肝脏胞液存在下的稳定性是
特别使人感兴趣的，因为它可以预测化合物在人肝脏中的代谢性降解。因此，胞液稳定性提
高的化合物可以在肝中以降低速率降解。在肝中的代谢性降解减慢也可以导致化合物在身
体内的更高和/或更长时间持续的浓度(有效水平)，使得本发明化合物的消除半衰期提
高。提高和/或更长时间持续的有效水平可以导致化合物在治疗或预防各种需钙蛋白酶依
赖性疾病中的更好的效果。代谢稳定性提高可以另外导致口服之后的生物利用率提高，因
为化合物在肠管中吸收之后，在肝中的代谢性降解更少(称为首过效应)。因为化合物的浓
度(有效水平)提高，所以口服生物利用率提高可以导致口服之后的化合物的更好效果。
猴子或人)的肝脏胞液培养本发明化合物的溶液，并在此条件下测定该化合物的半衰期。
可以由更大的半衰期来推断该化合物的代谢稳定性提高。在人肝脏胞液存在下的稳定性是
特别使人感兴趣的，因为它可以预测化合物在人肝脏中的代谢性降解。因此，胞液稳定性提
高的化合物可以在肝中以降低速率降解。在肝中的代谢性降解减慢也可以导致化合物在身
体内的更高和/或更长时间持续的浓度(有效水平)，使得本发明化合物的消除半衰期提
高。提高和/或更长时间持续的有效水平可以导致化合物在治疗或预防各种需钙蛋白酶依
赖性疾病中的更好的效果。代谢稳定性提高可以另外导致口服之后的生物利用率提高，因
为化合物在肠管中吸收之后，在肝中的代谢性降解更少(称为首过效应)。因为化合物的浓
度(有效水平)提高，所以口服生物利用率提高可以导致口服之后的化合物的更好效果。
[0389] 相应地，由于本发明化合物的胞液稳定性提高，所以，它们可以更长时间保持在胞液中，即，降低胞液廓清率，并因此应该显现提高的人药物动力学。
[0390] 在人肝脏胞液中，按照本发明优选的化合物相应地具有≤30µl/min/mg的胞液廓清率，尤其是≤15µl/min/mg。
[0391] 按照本发明化合物的胞液稳定性提高，可能主要由于它们在人和猴子的肝胞液中对介导具有羰基的化合物的代谢性降解的醛酮还原酶(AKRs)的敏感性降低。由此，与较不
稳定的酮酰胺相比，式I的酮酰胺的AKR催化还原应该更不明显。由此，母体化合物(即式
I的酮酰胺)的浓度与代谢物(即，由酮酰胺的羟基酰胺形式（stemming form）)浓度的比
是测定本发明化合物的稳定性的量度标准。
稳定的酮酰胺相比，式I的酮酰胺的AKR催化还原应该更不明显。由此，母体化合物(即式
I的酮酰胺)的浓度与代谢物(即，由酮酰胺的羟基酰胺形式（stemming form）)浓度的比
是测定本发明化合物的稳定性的量度标准。
[0392] 在人肝细胞中培养4小时之后，按照本发明优选的化合物相应地具有< 5的羟基酰胺代谢物与其相应的式I母体化合物的浓度比，尤其是< 2，特别是< 0.5。
[0393] 通过和其它半胱氨酸蛋白酶比较，由于对需钙蛋白酶的抑制效果和它们对需钙蛋白酶的选择性，式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐尤其适合于
治疗与需钙蛋白酶活性升高(如例如在开头引用的现有技术中所描述)有关的病症、损伤
或症状。
治疗与需钙蛋白酶活性升高(如例如在开头引用的现有技术中所描述)有关的病症、损伤
或症状。
[0394] 与需钙蛋白酶活性升高有关的病症、损伤或症状尤其是神经变性病症，尤其是以慢性脑给养缺陷、缺血(中风)或创伤例如脑外伤的结果形式出现的那些神经变性病症，和
神经变性病症中的阿尔茨海默氏病、帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化和亨丁顿舞蹈症，还有
多发性硬化和与其有关的对神经系统的损害，尤其是对视神经的损害(视神经炎)和对控
制眼睛运动的神经的损害。相应地，本发明的优选实施方案涉及治疗人的神经变性病症，尤
其是上述神经变性病症，涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适
盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗这些病症。
神经变性病症中的阿尔茨海默氏病、帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化和亨丁顿舞蹈症，还有
多发性硬化和与其有关的对神经系统的损害，尤其是对视神经的损害(视神经炎)和对控
制眼睛运动的神经的损害。相应地，本发明的优选实施方案涉及治疗人的神经变性病症，尤
其是上述神经变性病症，涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适
盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗这些病症。
[0395] 与需钙蛋白酶活性升高有关的病症、损伤或症状还包括癫痫。相应地，本发明的优选实施方案涉及治疗人的癫痫，涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药
学合适盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗癫痫。
学合适盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗癫痫。
[0396] 与需钙蛋白酶活性升高有关的病症、损伤或症状还包括疼痛和疼痛症状。相应地，本发明的优选实施方案涉及治疗哺乳动物(特别是人)的疼痛和疼痛症状，和式I的本发
明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗
疼痛和疼痛症状。
明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗
疼痛和疼痛症状。
[0397] 与需钙蛋白酶活性升高有关的病症、损伤或症状还包括：心脏缺血之后对心脏的损害，肾缺血之后对肾的损害，骨骼肌损伤，肌原纤维营养不良，通过平滑肌细胞增生产生
的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼睛的白内障或血管成形术之后的血管再
狭窄。相应地，本发明的优选实施方案涉及治疗哺乳动物(特别是人)与下列有关的疾病
或病症：心脏缺血之后对心脏的损害，肾缺血之后对肾的损害，骨骼肌损伤，肌原纤维营养
不良，通过平滑肌细胞增生产生的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼睛的白内
障或血管成形术之后的血管再狭窄，和涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它
们的药学合适盐用于制备治疗这些病症的药物的用途。
的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼睛的白内障或血管成形术之后的血管再
狭窄。相应地，本发明的优选实施方案涉及治疗哺乳动物(特别是人)与下列有关的疾病
或病症：心脏缺血之后对心脏的损害，肾缺血之后对肾的损害，骨骼肌损伤，肌原纤维营养
不良，通过平滑肌细胞增生产生的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼睛的白内
障或血管成形术之后的血管再狭窄，和涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它
们的药学合适盐用于制备治疗这些病症的药物的用途。
[0398] 进一步显现的是，抑制需钙蛋白酶可以对肿瘤细胞引起细胞毒素效果。相应地，本发明的化合物适合于肿瘤和其转移病变的化疗。因此，本发明的优选实施方案涉及式I
的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐在肿瘤和转移病变的治疗中的用
途，和涉及它们用于制备药物的用途，该药物用于肿瘤和转移病变的治疗。
的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐在肿瘤和转移病变的治疗中的用
途，和涉及它们用于制备药物的用途，该药物用于肿瘤和转移病变的治疗。
[0399] 进一步发现，与HIV病症有关的各种损伤，尤其是神经损伤(HIV-诱导的神经毒性)，是通过需钙蛋白酶介导的，因此，抑制需钙蛋白酶可以治疗这种损伤或使其减轻。相
应地，式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐适合于治疗HIV患者。
因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学
合适盐用于治疗HIV-感染患者的用途，尤其是治疗由HIV诱导的神经毒性所引起的那些损
伤，和涉及它们用于制备药物的用途，该药物用于治疗HIV患者。
应地，式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学合适盐适合于治疗HIV患者。
因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学
合适盐用于治疗HIV-感染患者的用途，尤其是治疗由HIV诱导的神经毒性所引起的那些损
伤，和涉及它们用于制备药物的用途，该药物用于治疗HIV患者。
[0400] 进一步发现，白细胞间介素-I、TNF或ß-淀粉状肽(Aß或Aß-肽)的释放可以通过需钙蛋白酶抑制剂而得到降低或完全抑制。相应地，与白细胞间介素-I、TNF或Aß水平
升高有关的损伤或病症可以通过使用式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药
学合适盐来治疗。因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构
体、它们的前体药物和它们的可药用盐用于治疗与白细胞间介素-I、TNF或Aß水平升高有
关的损伤或病症，例如风湿病、类风湿性关节炎的用途，和涉及它们用于制备药物的用途，
该药物用于治疗这种损伤或病症。
升高有关的损伤或病症可以通过使用式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药
学合适盐来治疗。因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构
体、它们的前体药物和它们的可药用盐用于治疗与白细胞间介素-I、TNF或Aß水平升高有
关的损伤或病症，例如风湿病、类风湿性关节炎的用途，和涉及它们用于制备药物的用途，
该药物用于治疗这种损伤或病症。
[0401] 通式(I)的化合物尤其还通过良好的代谢稳定性来加以区别。可以如下测定化合物的代谢稳定性：例如，用特别物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体培养该化合物的溶液，
并在此条件下测定该化合物的半衰期(RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001,
4, 36-44)。可以由更大的半衰期推断该化合物的代谢稳定性提高。在人肝微粒体存在下
的稳定性是特别使人感兴趣的，因为它使得可以预测化合物在人肝脏中的代谢性降解。因
此，代谢稳定性提高的化合物还很可能在肝中更慢地降解(在肝微粒体试验中测定)。在肝
中的代谢性降解减慢可以导致化合物在身体内的更高和/或更长时间持续的浓度(有效水
平)，使得本发明化合物的消除半衰期提高。提高和/或更长时间持续的有效水平可以导致
化合物在治疗或预防各种需钙蛋白酶依赖性疾病中的更好的效果。代谢稳定性提高可以另
外导致口服之后的生物利用率提高，因为化合物在肠管中吸收之后，在肝中经受的代谢性
降解更少(称为首过效应)。因为化合物的浓度(有效水平)提高，所以口服生物利用率提
高可以导致口服之后的化合物的更好效果。
并在此条件下测定该化合物的半衰期(RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001,
4, 36-44)。可以由更大的半衰期推断该化合物的代谢稳定性提高。在人肝微粒体存在下
的稳定性是特别使人感兴趣的，因为它使得可以预测化合物在人肝脏中的代谢性降解。因
此，代谢稳定性提高的化合物还很可能在肝中更慢地降解(在肝微粒体试验中测定)。在肝
中的代谢性降解减慢可以导致化合物在身体内的更高和/或更长时间持续的浓度(有效水
平)，使得本发明化合物的消除半衰期提高。提高和/或更长时间持续的有效水平可以导致
化合物在治疗或预防各种需钙蛋白酶依赖性疾病中的更好的效果。代谢稳定性提高可以另
外导致口服之后的生物利用率提高，因为化合物在肠管中吸收之后，在肝中经受的代谢性
降解更少(称为首过效应)。因为化合物的浓度(有效水平)提高，所以口服生物利用率提
高可以导致口服之后的化合物的更好效果。
[0402] 与现有技术公开的式I的甲酰胺化合物相比较，通过在患者中或在允许用于治疗预测性陈述的相关动物模型中显现提高的药理学活性，可以进一步区别式I的本发明化合
物。
物。
[0403] 本发明还涉及药物组合物(即药物)，其包含至少一种式I的本发明化合物或其互变异构体或药学合适盐，如果合适的话，包含一或多种合适赋形剂/药物载体。
[0404] 按照药物形式和目标给药模式选择药物载体/赋形剂。
[0405] 通式I的本发明化合物、它们的互变异构体和这些化合物的药学合适盐可用于制备口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给予的药物组合物，以单元剂量形式给予动物或人，与常规药物载体混合，用于预防或治疗上述损伤或疾病。
[0406] 合适单元剂量形式包括下列形式：口服形式，例如口服摄入的片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和溶液剂或混悬剂，舌下、颊、气管内或鼻内给予形式，气雾剂，植入物，皮下、肌
内、或静脉内给予形式，和直肠给予形式。
内、或静脉内给予形式，和直肠给予形式。
[0407] 可以在用于局部给予的乳膏剂、软膏剂或洗剂中使用本发明的化合物。
[0408] 为了实现目标预防或治疗效果，活性基础组份的剂量可以在每天0.01和50 mg/kg体重之间变化。
[0409] 在与药物载体的组合物中，每个单元剂量可以包含0.05至5000 mg，优选1至1000mg活性组分。这种单元剂量可以一天给予1至5次，使得给予的日剂量为0.5至25000 mg，
优选1至5000 mg。
优选1至5000 mg。
[0412] 明胶胶囊形式制剂可以如下得到：将活性组分与膨胀剂混合，并将得到的混合物容纳在软或硬明胶胶囊中。
[0415] 直肠给予是通过利用栓剂实现的，其用粘合剂制备，粘合剂在直肠温度下熔化，例如可可基黄油或聚乙二醇。通过使用水悬浮液、等渗压盐溶液或无菌和可注射溶液(包含
药理学合适的分散剂和/或湿润剂，例如丙二醇或聚乙二醇)来实施肠胃外给药。
药理学合适的分散剂和/或湿润剂，例如丙二醇或聚乙二醇)来实施肠胃外给药。
[0416] 还可以将活性基础组分配制为微囊或脂质体/中心体，如果合适的话，使用一或多种载体或添加剂。
[0417] 除了通式I的化合物、它们的互变异构体或它们的药学合适盐之外，本发明的组合物可以进一步包含对治疗上述损伤或疾病有好处的活性基础组份。
[0418] 由此，本发明进一步涉及药物组合物，在该药物组合物中，多种活性基础组份存在于一起，其中至少一种是本发明的化合物。
[0419] 本发明的化合物还包括其中一个或多个原子已经被其稳定、非放射性的同位素取代的那些化合物，例如，氘取代氢原子。
[0420] 稳定同位素(例如氘，13C，15N，18O)是非放射性同位素，与相应原子的正常丰度的同位素相比，其包含一个额外中子。氘化化合物已经用于药物研究，通过评价非氘化母
体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果(Blake等人，J. Pharm.
Sci. 64, 3, 367-391(1975))。在安全、有效治疗药物的设计方面，这种代谢研究是
重要的，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明
是毒性的或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36,
Academic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,
36(10):927-932(1995); Kushner 等 人 Can. J. Physiol. Pharmacol., 77,
79-88(1999)。
体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢结果(Blake等人，J. Pharm.
Sci. 64, 3, 367-391(1975))。在安全、有效治疗药物的设计方面，这种代谢研究是
重要的，这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明
是毒性的或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36,
Academic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,
36(10):927-932(1995); Kushner 等 人 Can. J. Physiol. Pharmacol., 77,
79-88(1999)。
[0421] 重原子的结合，尤其是氘取代氢，可以引起同位素效应，这可以改变药物的药物动力学。如果示踪位于分子的代谢惰性位置，则这种效果通常是轻微的。
[0422] 用稳定同位素示踪的药物，可以改变药物的理化性质，例如pKa和脂质溶解度。这些变化可以影响药物在沿着身体经过的不同步骤中的结果。可以改变吸收、分配、代谢或排
泄。吸收和分配是主要取决于分子大小和物质的亲油性的过程。如果同位素取代影响配
体-受体相互作用中涉及的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。
泄。吸收和分配是主要取决于分子大小和物质的亲油性的过程。如果同位素取代影响配
体-受体相互作用中涉及的区域，那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。
[0423] 在该过程中，如果键结于氘原子的化学键的断裂是速率限制步骤，则药物代谢可以引起大的同位素效应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子
的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一种重要的不同是∶由于重同位素的质量增
加，涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。在这
种键的断裂是速率限制步骤的任何反应中，由于“动态同位素效应”，对于带有重同位素的
分子，使反应进行得更慢。与C--D键断裂有关的反应可以比与C--H键断裂有关的类似反
应更慢高达700%。如果C--D键不涉及任何导致代谢的步骤，则可能对改变药物的性能不会
有任何效果。如果氘位于药物代谢所涉及的位点，只有C--D键的断裂是速率限制步骤，才
可观察到同位素效应。有证据说明，只要出现脂肪族C--H键的断裂(通常通过混合功能氧
化酶的氧化催化)，氘对氢的置换将会导致可观察到的同位素效应。同样重要的是，应该理
解，氘在代谢位点的结合可以减缓它的速率，达到在未被氘取代的碳原子处通过攻击所产
生的另一种代谢物变成主要途径的程度(称为“代谢转换”的过程)。
的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一种重要的不同是∶由于重同位素的质量增
加，涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。在这
种键的断裂是速率限制步骤的任何反应中，由于“动态同位素效应”，对于带有重同位素的
分子，使反应进行得更慢。与C--D键断裂有关的反应可以比与C--H键断裂有关的类似反
应更慢高达700%。如果C--D键不涉及任何导致代谢的步骤，则可能对改变药物的性能不会
有任何效果。如果氘位于药物代谢所涉及的位点，只有C--D键的断裂是速率限制步骤，才
可观察到同位素效应。有证据说明，只要出现脂肪族C--H键的断裂(通常通过混合功能氧
化酶的氧化催化)，氘对氢的置换将会导致可观察到的同位素效应。同样重要的是，应该理
解，氘在代谢位点的结合可以减缓它的速率，达到在未被氘取代的碳原子处通过攻击所产
生的另一种代谢物变成主要途径的程度(称为“代谢转换”的过程)。
[0424] 数千毫克的氘化水的氘示踪物，例如氘示踪的药物和剂量，在某些重复情况下，还用于所有年龄的健康人，包括婴儿和孕妇，没有不良事件的报告(例如Pons G 和Rey
E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A等人，Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P,
Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E等人，J. Pediatr. 1989
114: 885; Butte N F等人，Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H等人，Am. J.
Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。由此，很明显，任何释放的氘，例如，在本发明化合物的
代谢期间，没有健康危险。
E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A等人，Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P,
Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E等人，J. Pediatr. 1989
114: 885; Butte N F等人，Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H等人，Am. J.
Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。由此，很明显，任何释放的氘，例如，在本发明化合物的
代谢期间，没有健康危险。
[0425] 氢在哺乳动物中的重量百分数(大约9%)和氘的天然丰度(大约0.015%)表明，70 kg的人通常含有接近一克的氘。此外，已经用氘替代至多大约15%的正常氢，并且在
哺乳动物中保持几天至几周，包括啮齿类和狗，同时观察到最小的副作用(Czajka D M和
Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad.
Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。高氘浓度，通
常超过20%，可以在动物中产生毒性。然而，在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%的氢，
发现不会导致毒性(Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron
Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced
Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
哺乳动物中保持几天至几周，包括啮齿类和狗，同时观察到最小的副作用(Czajka D M和
Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad.
Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。高氘浓度，通
常超过20%，可以在动物中产生毒性。然而，在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%的氢，
发现不会导致毒性(Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron
Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced
Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
[0426] 存在于化合物中的氘的量提高至高于它的天然丰度，被称作富集或氘-富集。富集的量的例子包括从大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，
54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100 mol%。
54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100 mol%。
[0427] 存在于特定有机化合物上的氢具有不同的与氘交换的能力。在生理条件下，某些氢原子容易被交换，且如果被氘原子取代，则预期在将它们给予患者之后，容易交换为质
子。通过含氘酸例如D2SO4/D2O的作用，可以将某些氢原子交换为氘原子。或者，在本发明
化合物的合成期间，氘原子可以在各种组合方式中被结合。某些氢原子不容易交换为氘原
子。然而，在本发明化合物的构成期间，通过利用氘化起始原料或中间体，在其余位置可以
结合氘原子。
子。通过含氘酸例如D2SO4/D2O的作用，可以将某些氢原子交换为氘原子。或者，在本发明
化合物的合成期间，氘原子可以在各种组合方式中被结合。某些氢原子不容易交换为氘原
子。然而，在本发明化合物的构成期间，通过利用氘化起始原料或中间体，在其余位置可以
结合氘原子。
[0428] 本发明的氘化和氘富集的化合物可以使用文献中所描述的已知方法来制备。这种方法可以如下进行：使用相应的氘化和任选含有其它同位素的试剂和/或中间体，合
成本文描述的化合物，或使用本领域已知的标准合成方案，将同位素原子引入到化学结
构中。相关的方法和中间体公开在例如下列中：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11),
1116(1996); Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B等人，
Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公开 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271,
WO2006008754; 美 国 专 利 US7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421;
7514068; 7511013;和美国专利申请公开20090137457; 20090131485; 20090131363;
20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422;
20090088416; 20090082471，本文结合这些方法作为参考。
成本文描述的化合物，或使用本领域已知的标准合成方案，将同位素原子引入到化学结
构中。相关的方法和中间体公开在例如下列中：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11),
1116(1996); Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B等人，
Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT公开 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271,
WO2006008754; 美 国 专 利 US7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421;
7514068; 7511013;和美国专利申请公开20090137457; 20090131485; 20090131363;
20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422;
20090088416; 20090082471，本文结合这些方法作为参考。
[0430] 制备实施例实施例1∶
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-甲酰
胺
1.1 2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸
将呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(2.0 g，13.41 mmol)和苯-1,2-二胺(1.45 g，
13.41 mmol)在20 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物加热至100℃，保持3小时。
蒸干该反应混合物，将得到的残余物吸收在15 mL二氯甲烷中，并在5℃搅拌30分钟。抽吸
过滤，干燥，得到1.0g红色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-甲酰
胺
1.1 2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸
将呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(2.0 g，13.41 mmol)和苯-1,2-二胺(1.45 g，
13.41 mmol)在20 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物加热至100℃，保持3小时。
蒸干该反应混合物，将得到的残余物吸收在15 mL二氯甲烷中，并在5℃搅拌30分钟。抽吸
过滤，干燥，得到1.0g红色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
[0431] ESI-MS[M+H]+=240.1。
[0432] 1.2 (4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟酰胺
在5℃，将0.2 g N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1.04 g
1-羟基苯并三唑水合物和150µL三乙胺(Et3N)依次加入到2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)
烟酸(0.2 g，0.836 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(170mg，0.875mmol)的40ml
二氯甲烷溶液中，并在5℃搅拌该混合物大约5分钟。通过加入50µl Et3N，将pH值调节至
8-9，在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。为了后处理，将该反应混合物蒸
干，用50 ml水处理，抽吸滤出沉淀，用水洗涤三次，在50℃干燥过夜。通过用10 ml 2-丙
醇结晶来纯化粗品，得到50 mg标题化合物白色非晶固体。
在5℃，将0.2 g N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1.04 g
1-羟基苯并三唑水合物和150µL三乙胺(Et3N)依次加入到2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)
烟酸(0.2 g，0.836 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(170mg，0.875mmol)的40ml
二氯甲烷溶液中，并在5℃搅拌该混合物大约5分钟。通过加入50µl Et3N，将pH值调节至
8-9，在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。为了后处理，将该反应混合物蒸
干，用50 ml水处理，抽吸滤出沉淀，用水洗涤三次，在50℃干燥过夜。通过用10 ml 2-丙
醇结晶来纯化粗品，得到50 mg标题化合物白色非晶固体。
[0433] ESI-MS[M+H]+=416.2。
[0434] 1.3 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺
将160 mg EDC和36µL 2,2-二氯乙酸加入到在2 mL干燥二甲亚砜(DMSO)中的42 mg
N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟酰胺
(0.096 mmol)中，并在室温下搅拌该反应混合物25分钟。为了后处理，将该反应混合物与
40 ml NaCl溶液和饱和NaHCO3(1:1)混合10分钟。抽吸滤出得到的固体，用水洗涤，干燥。
得到24 mg标题化合物淡灰非晶固体。
将160 mg EDC和36µL 2,2-二氯乙酸加入到在2 mL干燥二甲亚砜(DMSO)中的42 mg
N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)烟酰胺
(0.096 mmol)中，并在室温下搅拌该反应混合物25分钟。为了后处理，将该反应混合物与
40 ml NaCl溶液和饱和NaHCO3(1:1)混合10分钟。抽吸滤出得到的固体，用水洗涤，干燥。
得到24 mg标题化合物淡灰非晶固体。
[0435] ESI-MS[M+H]+=414.1。
[0436] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 13.0(s 宽峰, 1H), 9.55(m, 1H), 8.78(m,2H), 8.02(s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.6-7.5(m, 3H), 7.3-6.90(m, 6H), 5.51(m, 1H),
3.21(m, 部分地与水峰重叠), 3.06(m, 1H)。
3.21(m, 部分地与水峰重叠), 3.06(m, 1H)。
[0437] 实施例2∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺
2.1 7-亚氨基-6-(2-氧代-2-苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡
啶-5-酮
向7-亚氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(147 mg，1 mmol)和2-溴
苯乙酮(219 mg，1.1 mmol)的3 mL丙酮悬浮液中加入K2CO3(276 mg，2.0 mmol)和KI(100
mg，0.60 mmol)，并搅拌该混合物过夜。过滤后，蒸干母液，用30 ml甲基-叔丁醚处理得到
的残余物，过滤，干燥，得到140 mg标题化合物非晶固体。
酰胺
2.1 7-亚氨基-6-(2-氧代-2-苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡
啶-5-酮
向7-亚氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(147 mg，1 mmol)和2-溴
苯乙酮(219 mg，1.1 mmol)的3 mL丙酮悬浮液中加入K2CO3(276 mg，2.0 mmol)和KI(100
mg，0.60 mmol)，并搅拌该混合物过夜。过滤后，蒸干母液，用30 ml甲基-叔丁醚处理得到
的残余物，过滤，干燥，得到140 mg标题化合物非晶固体。
[0438] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 9.96(s, 1H), 9.02(dd, 1H), 8.34(dd, 1H),8.1(m, 2H), 7.81(dd, 1H), 7.74(m, 1H), 7.61(m, 2H), 5.35(s, 2H)。
[0439] 2.2 2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟酸向7-亚氨基-6-(2-氧代-2-苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
(825 mg，3.11 mmol)的1N NaOH(6.22 mL)悬浮液中加入40 mL水，并将该反应混合物回流
加热1.5小时。冷却至室温后，用100 ml水稀释该混合物，并通过加入2N HCl将pH值调
+
节至2-3。滤出得到的沉淀，干燥，得到414 mg标题化合物固体；ESI-MS[M+H]: 266.1。
(825 mg，3.11 mmol)的1N NaOH(6.22 mL)悬浮液中加入40 mL水，并将该反应混合物回流
加热1.5小时。冷却至室温后，用100 ml水稀释该混合物，并通过加入2N HCl将pH值调
+
节至2-3。滤出得到的沉淀，干燥，得到414 mg标题化合物固体；ESI-MS[M+H]: 266.1。
[0440] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 14.01(s 宽峰), 8.81(dd, 1H), 8.48(dd, 1H),7.94(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.46(m, 2H), 7.32(m,
1H)。
1H)。
[0441] 2.3 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟酰胺
按照与实施例1.2相似的方式，2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟酸(200 mg，0.754
mmol)与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(161 mg，0.829 mmol)偶合，得到142 mg粗品，
用硅胶色谱将其纯化(洗脱液∶CH2Cl2 + 0-20%甲醇)。将合并的产物馏份蒸发之后，用
水处理剩余油，滤出得到的沉淀，干燥，得到55 mg标题化合物。
按照与实施例1.2相似的方式，2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟酸(200 mg，0.754
mmol)与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(161 mg，0.829 mmol)偶合，得到142 mg粗品，
用硅胶色谱将其纯化(洗脱液∶CH2Cl2 + 0-20%甲醇)。将合并的产物馏份蒸发之后，用
水处理剩余油，滤出得到的沉淀，干燥，得到55 mg标题化合物。
[0442] ESI-MS[M+H]+: 442.2。
[0443] 2.4 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟酰胺
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟
酰胺(60 mg，0.136 mmol)在2 mL DMSO和10 mL二氯甲烷混合物中的溶液中加入IBX-聚
苯乙烯(371 mg，0.408 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物16小时。滤出聚合物，用二
氯甲烷洗涤，用水洗涤合并的有机层，干燥，蒸干。用水处理剩余的油状残余物，得到黄色固
体，将其滤出，再次干燥。向得到的固体的20 ml乙酸乙酯(EtOAc)溶液中加入两滴4N HCl/
二 烷，并滤出得到的沉淀。用15 ml乙酸乙酯将粗品重结晶，得到31 mg标题化合物固
体。
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)烟
酰胺(60 mg，0.136 mmol)在2 mL DMSO和10 mL二氯甲烷混合物中的溶液中加入IBX-聚
苯乙烯(371 mg，0.408 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物16小时。滤出聚合物，用二
氯甲烷洗涤，用水洗涤合并的有机层，干燥，蒸干。用水处理剩余的油状残余物，得到黄色固
体，将其滤出，再次干燥。向得到的固体的20 ml乙酸乙酯(EtOAc)溶液中加入两滴4N HCl/
二 烷，并滤出得到的沉淀。用15 ml乙酸乙酯将粗品重结晶，得到31 mg标题化合物固
体。
[0444] ESI-MS[M+H2O+H]+: 458.2。
[0445] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 9.55(m, 1H), 8.86(m, 1H), 8.04(m, 2H),7.85(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.25-7.11(m, 6H), 5.50(m,
1H), 3.7和2.90(每个 dd, 1H)。
1H), 3.7和2.90(每个 dd, 1H)。
[0446] 实施例3∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲
酰胺
3.1 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)
吡啶-3-甲酰胺
在5℃，将0.58 g 1-羟基苯并三唑水合物、0.75 mL二异丙基乙胺(DIPEA)和0.82 g
EDC依次加入到2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，3.90 mmol)在1.5 mL DMF和
20 mL THF的混合物中的溶液中，并在5℃搅拌1小时。加入3-氨基-2-羟基-4-苯基丁
酰胺(0.8g，3.9 mmol)，在5℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。为了后处
理，在冷却下加入水，抽吸滤出形成的沉淀，干燥，得到1.33 g标题化合物。
酰胺
3.1 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)
吡啶-3-甲酰胺
在5℃，将0.58 g 1-羟基苯并三唑水合物、0.75 mL二异丙基乙胺(DIPEA)和0.82 g
EDC依次加入到2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，3.90 mmol)在1.5 mL DMF和
20 mL THF的混合物中的溶液中，并在5℃搅拌1小时。加入3-氨基-2-羟基-4-苯基丁
酰胺(0.8g，3.9 mmol)，在5℃搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。为了后处
理，在冷却下加入水，抽吸滤出形成的沉淀，干燥，得到1.33 g标题化合物。
[0447] ESI-MS[M+H]+=433.3。
[0448] 3.1 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡
啶-3-甲酰胺(0.5 g，1.16 mmol)的1.5 mL DMSO和15 mL二氯甲烷溶液中加入3.04g
N-环己基碳二亚胺-N'-甲基聚苯乙烯(1.9 mmol/g；5.78 mmol)和0.24 mL二氯乙酸(0.38
g，2.89 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。为了后处理，滤出聚合物，用二氯甲烷
洗涤，蒸干合并的有机层。用正己烷/乙酸乙酯的混合物处理，过滤，干燥，得到260mg标题
化合物白色非晶固体∶
+
ESI-MS[M+H]=431.04。
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡
啶-3-甲酰胺(0.5 g，1.16 mmol)的1.5 mL DMSO和15 mL二氯甲烷溶液中加入3.04g
N-环己基碳二亚胺-N'-甲基聚苯乙烯(1.9 mmol/g；5.78 mmol)和0.24 mL二氯乙酸(0.38
g，2.89 mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物过夜。为了后处理，滤出聚合物，用二氯甲烷
洗涤，蒸干合并的有机层。用正己烷/乙酸乙酯的混合物处理，过滤，干燥，得到260mg标题
化合物白色非晶固体∶
+
ESI-MS[M+H]=431.04。
[0449] 1H-NMR(400 MHz DMSO)δ ppm: 9.06(d, 1H), 8.74(d, 1H), 8.12(d, 1H),8.05(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.48(m, 2H), 7.26(d,
2H), 7.07-7.18(m, 3H), 5.53-5.59(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.94(dd, 1H)。
2H), 7.07-7.18(m, 3H), 5.53-5.59(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.94(dd, 1H)。
[0450] 实施例4∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]
吡啶-3-甲酰胺
4.1 2-硫代氨甲酰基烟酸乙酯
将Et3N(10 mL)加入到2-氰基烟酸乙酯(1.9 g，10.78 mmol)的20 mL吡啶溶液中。
在5℃，使硫化氢通过反应混合物20分钟，然后在室温下搅拌该混合物1小时。为了后处
理，用氮气吹扫该溶液30分钟，蒸干，并将剩余固体溶解在200 ml二氯甲烷中。依次用水
和盐水洗涤有机层，干燥，蒸发，并用乙酸乙酯处理，得到2.15g红色油，其不用进一步纯化
就可以进行反应。
吡啶-3-甲酰胺
4.1 2-硫代氨甲酰基烟酸乙酯
将Et3N(10 mL)加入到2-氰基烟酸乙酯(1.9 g，10.78 mmol)的20 mL吡啶溶液中。
在5℃，使硫化氢通过反应混合物20分钟，然后在室温下搅拌该混合物1小时。为了后处
理，用氮气吹扫该溶液30分钟，蒸干，并将剩余固体溶解在200 ml二氯甲烷中。依次用水
和盐水洗涤有机层，干燥，蒸发，并用乙酸乙酯处理，得到2.15g红色油，其不用进一步纯化
就可以进行反应。
[0451] ESI-MS[M+H]+: 211.1。
[0452] 4.2 2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酸乙酯向2-硫代氨甲酰基烟酸乙酯(1.9 g，9.04 mmol)的20 mL DMF悬浮液中加入4-氟苯
甲酰甲基溴(2.0 g，9.22 mmol)，并在室温下将得到的混合物搅拌2小时。抽吸过滤该混合
物，蒸干母液，并用硅胶色谱纯化剩余油(洗脱液∶CH2Cl2 + 0-5%甲醇)，得到434 mg标
题化合物非晶固体。
甲酰甲基溴(2.0 g，9.22 mmol)，并在室温下将得到的混合物搅拌2小时。抽吸过滤该混合
物，蒸干母液，并用硅胶色谱纯化剩余油(洗脱液∶CH2Cl2 + 0-5%甲醇)，得到434 mg标
题化合物非晶固体。
[0453] ESI-MS[M+H]+: 329.1。
[0454] 4.3 2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酸将3 ml 2N NaOH溶液加入到2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酸乙酯(430 mg，1.31
mmol)的25 mL甲醇溶液中，然后在60℃搅拌2小时。随后蒸干反应混合物，与水混合，并
加入2N HCl进行中和。抽吸过滤，干燥形成的沉淀，产生356 mg黄色非晶固体酸。
mmol)的25 mL甲醇溶液中，然后在60℃搅拌2小时。随后蒸干反应混合物，与水混合，并
加入2N HCl进行中和。抽吸过滤，干燥形成的沉淀，产生356 mg黄色非晶固体酸。
[0455] ESI-MS[M+H]+: 301.05。
[0456] 4.4 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
按照与实施例1.2所描述方式类似的方式，2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酸(356
mg，1,185 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(280 mg，1.442 mmol)偶合，得到530
mg标题化合物白色非晶固体。
按照与实施例1.2所描述方式类似的方式，2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酸(356
mg，1,185 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(280 mg，1.442 mmol)偶合，得到530
mg标题化合物白色非晶固体。
[0457] ESI-MS[M+H]+: 477.2。
[0458] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 8.69(m, 1H), 8.22(m, 2H), 8.01(m, 2H),7.71(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.26-7.10(m, 9H), 5.75(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.82(m,
1H), 2.80(m, 2H)。
1H), 2.80(m, 2H)。
[0459] 4.5 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟酰胺
按照与实施例1.3相似的方式，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基
丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟-酰胺(310 mg，0.651 mmol)氧化。将后
处理之后得到的粗品用2-丙醇结晶，抽吸滤出形成的沉淀，干燥，得到205 mg标题化合物
白色固体；ESI-MS[M+H+]: 475.15.
1
H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 8.96(m, 1H), 8.69(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10(s,
1H), 7.89(m, 3h), 7.58(m, 2H), 7.23-7.10(m, 7H), 5.70(m, 1H), 3.12和2.68(每
个 dd, 1H)。
按照与实施例1.3相似的方式，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基
丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烟-酰胺(310 mg，0.651 mmol)氧化。将后
处理之后得到的粗品用2-丙醇结晶，抽吸滤出形成的沉淀，干燥，得到205 mg标题化合物
白色固体；ESI-MS[M+H+]: 475.15.
1
H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 8.96(m, 1H), 8.69(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10(s,
1H), 7.89(m, 3h), 7.58(m, 2H), 7.23-7.10(m, 7H), 5.70(m, 1H), 3.12和2.68(每
个 dd, 1H)。
[0460] 实施例5∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺
5.1 2-(2-溴乙酰基)-3-(甲氧羰基)溴化吡啶
向2-乙酰基烟酸甲酯(750 mg，4.19 mmol)(按照H. Nagano等人；Heterocycles
1987，26，1263-1270制备)的2 ml 33% HBr/乙酸的溶液中加入过溴化氢溴化吡啶(1.4 g，
4.38 mmol)的5 ml乙酸悬浮液，并在室温下搅拌5小时。抽吸滤出形成的沉淀，用正戊烷
洗涤，干燥，得到1.17 g标题化合物。
吡啶-3-甲酰胺
5.1 2-(2-溴乙酰基)-3-(甲氧羰基)溴化吡啶
向2-乙酰基烟酸甲酯(750 mg，4.19 mmol)(按照H. Nagano等人；Heterocycles
1987，26，1263-1270制备)的2 ml 33% HBr/乙酸的溶液中加入过溴化氢溴化吡啶(1.4 g，
4.38 mmol)的5 ml乙酸悬浮液，并在室温下搅拌5小时。抽吸滤出形成的沉淀，用正戊烷
洗涤，干燥，得到1.17 g标题化合物。
[0461] 5.2 2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酸甲酯向2-(2-溴乙酰基)-3-(甲氧羰基)溴化吡啶(1.17 g，3.45 mmol)的10 mL DMF溶
液中加入4-氟苯硫代酰胺(0.7 g，4.51 mmol)，并在室温下搅拌过夜。为了后处理，蒸干该
反应混合物，用硅胶色谱纯化得到的粗品油(洗脱液∶CH2CL2 + 0.2%甲醇)，得到865 mg
噻唑黄色油。
液中加入4-氟苯硫代酰胺(0.7 g，4.51 mmol)，并在室温下搅拌过夜。为了后处理，蒸干该
反应混合物，用硅胶色谱纯化得到的粗品油(洗脱液∶CH2CL2 + 0.2%甲醇)，得到865 mg
噻唑黄色油。
[0462] ESI-MS[M+H]+: 315.05。
[0463] 5.3 2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酸将5.5 ml 2N NaOH溶液加入到2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酸甲酯(850 mg，
2.7 mmol)的30 mL甲醇溶液中，然后在50℃搅拌4小时。蒸干反应混合物，与水混合，并
加入2N HCl进行中和。抽吸过滤，干燥形成的沉淀，产生690 mg非晶固体酸。
2.7 mmol)的30 mL甲醇溶液中，然后在50℃搅拌4小时。蒸干反应混合物，与水混合，并
加入2N HCl进行中和。抽吸过滤，干燥形成的沉淀，产生690 mg非晶固体酸。
[0464] ESI-MS[M+H]+: 301.0。
[0465] 5.4 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酰胺
按照与实施例1.2所描述方式类似的方式，2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酸(350
mg，1.165 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(270 mg，1.39 mmol)偶合，得到520
mg标题化合物白色非晶固体；ESI-MS[M+H+]: 477.1。
按照与实施例1.2所描述方式类似的方式，2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酸(350
mg，1.165 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(270 mg，1.39 mmol)偶合，得到520
mg标题化合物白色非晶固体；ESI-MS[M+H+]: 477.1。
[0466] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm 8.68(m, 1H), 8.28(d, 1H), 7.96(m, 3H),7.70(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.30-7.20(m, 9H), 5.76(d, 1H), 4.37(m, 1H), 3.83(m,
1H), 2.82和2.67(每个 m, 1H)。
1H), 2.82和2.67(每个 m, 1H)。
[0467] 5.5 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酰胺
按照与实施例1.3相似的方式，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基
丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酰胺(350mg，0.734 mmol)氧化。将后处理
之后得到的粗品用2-丙醇结晶，抽吸滤出形成的沉淀，干燥，得到208 mg标题化合物白色
固体；
+
ESI-MS[M+H]: 475.1.
1
H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.86(m, 1H), 8.68(m, 1H), 8.11(s, 2H), 7.87(m,
3H), 7.60(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 5H), 5.55(m, 1H), 3.10和
2.81(每个 dd, 1H)。
按照与实施例1.3相似的方式，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基
丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)烟酰胺(350mg，0.734 mmol)氧化。将后处理
之后得到的粗品用2-丙醇结晶，抽吸滤出形成的沉淀，干燥，得到208 mg标题化合物白色
固体；
+
ESI-MS[M+H]: 475.1.
1
H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.86(m, 1H), 8.68(m, 1H), 8.11(s, 2H), 7.87(m,
3H), 7.60(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 5H), 5.55(m, 1H), 3.10和
2.81(每个 dd, 1H)。
[0468] 如果不另外指明的话，按照与实施例5的制备相似的方式制备下列实施例的化合物∶
实施例6∶
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-4-基}吡啶-3-甲酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 525.0。
实施例6∶
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻
唑-4-基}吡啶-3-甲酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 525.0。
[0469] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.82(m, 1H), 8.71(m, 1H), 8.19(s, 1H),8.01(m, 2H), 7.81(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.1-7.0(m, 5H), 5.41(m,
1H), 3.1和2.68(每个 dd, 1H)。
1H), 3.1和2.68(每个 dd, 1H)。
[0470] 实施例7∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲
酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 457.2。
酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 457.2。
[0471] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.86(m, 1H), 8.69(m, 1H), 8.10(s, 1H),8.05(s, 1H), 7.83(m, 3H), 7.62(m, 1H), 7.44(m, 4H), 7.15(m, 5H), 5.56(m, 1H),
3.12和2.75(每个 dd, 1H)。
3.12和2.75(每个 dd, 1H)。
[0472] 实施例8∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 491.1。
吡啶-3-甲酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 491.1。
[0473] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.82(d, 1H), 8.70(m, 1H), 8.30(s, 1H),8.12(, 1H), 8.04(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.38(m, 1H),
7.0(m, 5H), 5.52(m, 1H), 3.08和2.69(每个 dd, 1H)。
7.0(m, 5H), 5.52(m, 1H), 3.08和2.69(每个 dd, 1H)。
[0474] 实施例9∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]
吡啶-3-甲酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 507.2。
吡啶-3-甲酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 507.2。
[0475] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.92(m, 1H), 8.71(m, 1H), 8.47(s, 1H),8.15(s, 1H), 8.08(m, 2H), 7.98(m, 3H), 7.83(s, 1H), 7.63(m, 3H), 7.49(m, 1H),
7.12(m, 2H), 7.05(m, 3H), 5.61(m, 1H), 3.11和2.76(每个 dd, 1H)。
7.12(m, 2H), 7.05(m, 3H), 5.61(m, 1H), 3.11和2.76(每个 dd, 1H)。
[0476] 实施例10∶N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺
+
ESI-MS[M+H]: 423.1。
+
ESI-MS[M+H]: 423.1。
[0477] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.69(m, 1H), 8.65(d, 1H), 8.23(s, 1H),7.98(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.55(m, 4H), 5.18(m, 1H), 1.68(m, 1H),
1.43(m, 1H), 1.13(m, 4H), 0.68(m, 3H)。
1.43(m, 1H), 1.13(m, 4H), 0.68(m, 3H)。
[0478] 实施例11∶N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺
11.1 N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例1.2所描述方式类似的方式，2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酸(200 mg，
0.711 mmol)和1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-氯化铵(145 mg，0.737 mmol)偶合，得到
264 mg标题化合物白色固体。
11.1 N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例1.2所描述方式类似的方式，2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酸(200 mg，
0.711 mmol)和1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-氯化铵(145 mg，0.737 mmol)偶合，得到
264 mg标题化合物白色固体。
[0479] ESI-MS[M+H]+: 424.15。
[0480] 11.2 N-(1-氨基-1,2-二氧代庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺
按照与实施例1.3相似的方式，将N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-2-(2-苯
基噻唑-4-基)苯甲酰胺(120 mg，0.283 mmol)氧化。用2-丙醇将粗品重结晶，得到50mg
标题化合物。
按照与实施例1.3相似的方式，将N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚-3-基)-2-(2-苯
基噻唑-4-基)苯甲酰胺(120 mg，0.283 mmol)氧化。用2-丙醇将粗品重结晶，得到50mg
标题化合物。
[0481] ESI-MS[M+H]+: 422.1。
[0482] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.66(d, 1H), 7.98(m, 3H), 7.89(d, 1H),7.81(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.55-7.41(m, 7H), 5.06(m, 1H), 1.69和1.45(每个 m,
1H), 1.18(m, 4H), 0.75(m, 3H)。
1H), 1.18(m, 4H), 0.75(m, 3H)。
[0483] 实施例12∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰
胺
按照与制备实施例10相似的方式制备，得到60 mg标题化合物白色固体。
胺
按照与制备实施例10相似的方式制备，得到60 mg标题化合物白色固体。
[0484] ESI-MS[M+H]+: 456.1。
[0485] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.90(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.92(m, 3H),7.84(s, 1H), 7.45-7.23(m, 13H), 5.45(m, 1H), 3.20和2.78(每个 dd, 1H)。
[0486] 实施例13N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺
13.1 2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺基)丁酸乙酯
在5℃，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(700 mg，3.65
mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(550 mg，3.59 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.2
mL，6.87 mmol)依次加入到(2-苯基噻唑-4-基)烟酸(820 mg，2.90 mmol)和4-乙氧
基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-氯化铵(800 mg，3.08 mmol)的二氯甲烷(70 mL)溶液
中，并在5℃搅拌该混合物大约5分钟。通过加入0.6 ml DIPEA，将pH值调节至8，在5℃
搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩该混合物，倒入200ml水中，
抽吸滤出形成的沉淀，真空干燥，得到1.33 g标题产物白色非晶固体。
胺
13.1 2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺基)丁酸乙酯
在5℃，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(700 mg，3.65
mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(550 mg，3.59 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.2
mL，6.87 mmol)依次加入到(2-苯基噻唑-4-基)烟酸(820 mg，2.90 mmol)和4-乙氧
基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-氯化铵(800 mg，3.08 mmol)的二氯甲烷(70 mL)溶液
中，并在5℃搅拌该混合物大约5分钟。通过加入0.6 ml DIPEA，将pH值调节至8，在5℃
搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩该混合物，倒入200ml水中，
抽吸滤出形成的沉淀，真空干燥，得到1.33 g标题产物白色非晶固体。
[0487] 1H-NMR(400 MHz DMSO)δ[ppm],: 8.68(m, 1H), 8.23(m, 1H), 7.96(m, 2H),7.86(s, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.40(m, 3H), 7.17(m, 5H), 5.45(d, 1H), 4.42(m,
1H), 3.99(m, 3H), 2.82和2.66(每个 m, 1H), 1.12(m, 3H)。
1H), 3.99(m, 3H), 2.82和2.66(每个 m, 1H), 1.12(m, 3H)。
[0488] 13.2 2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺基)丁酸在10℃，向2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺基)丁酸乙酯(1.31
g，2.69 mmol)的THF(40 mL)溶液中加入LiOH(0.14 g，5.85 mmol)/水(10 mL)，并在室温
下搅拌该混合物1小时，然后在60℃搅拌2小时。然后减压浓缩该混合物，加入水和3 ml
2N HCl，倒入300 ml二氯甲烷和5%丙酮的混合物中。干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到
1.19 g标题酸；
+
ESI-MS[M+H]=460.1。
g，2.69 mmol)的THF(40 mL)溶液中加入LiOH(0.14 g，5.85 mmol)/水(10 mL)，并在室温
下搅拌该混合物1小时，然后在60℃搅拌2小时。然后减压浓缩该混合物，加入水和3 ml
2N HCl，倒入300 ml二氯甲烷和5%丙酮的混合物中。干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到
1.19 g标题酸；
+
ESI-MS[M+H]=460.1。
[0489] 13.3 N-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺
在5℃，向2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺基)丁酸(230 mg，0.501
mmol)和环丙胺(40µL，0.570 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(230 mg，0.605 mmol)和DIPEA(100µL，
0.605 mmol)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌5小时。减压浓缩该混合物，
加入40 ml水，抽吸滤出形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到227mg白色非晶固体；
+
ESI-MS[M+H]=499.2。
在5℃，向2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺基)丁酸(230 mg，0.501
mmol)和环丙胺(40µL，0.570 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(230 mg，0.605 mmol)和DIPEA(100µL，
0.605 mmol)。在5℃搅拌该混合物1小时，然后在室温下搅拌5小时。减压浓缩该混合物，
加入40 ml水，抽吸滤出形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到227mg白色非晶固体；
+
ESI-MS[M+H]=499.2。
[0490] 13.4 N-(4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺
将EDC(700 mg，3.65 mmol)和2,2-二氯乙酸(120µl，1.46mmol)加入到N-(4-(环丙
基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺(217 mg，
0.435 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(4 mL)溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物10分钟。为
了后处理，将反应混合物与80 ml饱和NaHCO3溶液混合10分钟。抽吸滤出得到的固体，用
水洗涤，真空干燥，得到193 mg标题产物白色非晶固体；
+
ESI-MS[M+H]=497.1。
将EDC(700 mg，3.65 mmol)和2,2-二氯乙酸(120µl，1.46mmol)加入到N-(4-(环丙
基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺(217 mg，
0.435 mmol)的二甲亚砜(DMSO)(4 mL)溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物10分钟。为
了后处理，将反应混合物与80 ml饱和NaHCO3溶液混合10分钟。抽吸滤出得到的固体，用
水洗涤，真空干燥，得到193 mg标题产物白色非晶固体；
+
ESI-MS[M+H]=497.1。
[0491] 1H-NMR(400 MHz DMSO), δ[ppm]: 8.84(d, 1H), 8.72(m, 2H), 8.11(s, 1H),7.84(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.45(m, 4H), 7.21(m, 5H), 5.58(m, 1H), 3.09(m, 1H),
2.70(m 2H), 0.67(m, 2H), 0.57(m, 2H)。
2.70(m 2H), 0.67(m, 2H), 0.57(m, 2H)。
[0492] 实施例14∶N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰
胺
14.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻
唑-4-基)烟酰胺
在5℃，将DIPEA(200µl，0.567 mmol)加入到2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻
唑-4-基)烟酰胺基)丁酸(250 mg，0.544 mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(90 mg，
1.078 mmol)的二氯甲烷(50 mL)悬浮液中。大约5分钟之后，加入2-(1H-7-氮杂苯并三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(665 mg，1.748 mmol)，通过再加入DIPEA
将pH值调节至8，然后将该混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后加入二
氯甲烷(50ml)，用10ml水和盐水洗涤2x，干燥，过滤，浓缩，得到430mg粗品，将其用硅胶色
谱纯化(二氯甲烷+ 11-12%甲醇)。将合并的馏份浓缩，干燥，得到224mg白色非晶固体；
+
ESI-MS[M+H]: 489.1。
胺
14.1 N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻
唑-4-基)烟酰胺
在5℃，将DIPEA(200µl，0.567 mmol)加入到2-羟基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻
唑-4-基)烟酰胺基)丁酸(250 mg，0.544 mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(90 mg，
1.078 mmol)的二氯甲烷(50 mL)悬浮液中。大约5分钟之后，加入2-(1H-7-氮杂苯并三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(665 mg，1.748 mmol)，通过再加入DIPEA
将pH值调节至8，然后将该混合物在5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。然后加入二
氯甲烷(50ml)，用10ml水和盐水洗涤2x，干燥，过滤，浓缩，得到430mg粗品，将其用硅胶色
谱纯化(二氯甲烷+ 11-12%甲醇)。将合并的馏份浓缩，干燥，得到224mg白色非晶固体；
+
ESI-MS[M+H]: 489.1。
[0493] 14.2 N-(4-(甲氧基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺
向聚合物-承载的IBX(Novabiochem，1.1mmol/g；400 mg，0.440 mmol)(在二氯甲烷
(5ml)中)中加入N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基
噻唑-4-基)烟酰胺(140 mg，0.287 mmol)(在10ml二氯甲烷中)，并在室温下摇动该混合
物2天。以1天的间隔时间，再加入两次IBX(200 mg，0.220 mmol)。再过4天之后，过滤该
混合物，减压浓缩，得到135mg粗品，将其用硅胶色谱纯化。将合并的馏份浓缩，用水处理残
余物，抽吸滤出，干燥，得到84mg目标产物；
+
ESI-MS[M+H]: 489.1
1
H-NMR(400 MHz DMSO), δ[ppm]: 12.01(s 宽 峰 , 1H), 8.89(s broad, 1H),
8.68(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.45(m, 4H), 7.21(m, 5H),
5.48(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.16和2.66(每个 m, 1H)。
向聚合物-承载的IBX(Novabiochem，1.1mmol/g；400 mg，0.440 mmol)(在二氯甲烷
(5ml)中)中加入N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基
噻唑-4-基)烟酰胺(140 mg，0.287 mmol)(在10ml二氯甲烷中)，并在室温下摇动该混合
物2天。以1天的间隔时间，再加入两次IBX(200 mg，0.220 mmol)。再过4天之后，过滤该
混合物，减压浓缩，得到135mg粗品，将其用硅胶色谱纯化。将合并的馏份浓缩，用水处理残
余物，抽吸滤出，干燥，得到84mg目标产物；
+
ESI-MS[M+H]: 489.1
1
H-NMR(400 MHz DMSO), δ[ppm]: 12.01(s 宽 峰 , 1H), 8.89(s broad, 1H),
8.68(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.45(m, 4H), 7.21(m, 5H),
5.48(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.16和2.66(每个 m, 1H)。
[0494] 实施例15∶N-(4-氨基-1-(4-氟苯基)-3,4-二氧代丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)烟酰胺
按照与实施例5的制备相似的方式制备标题化合物，得到146 mg标题化合物白色固
体；ESI-MS[M+H+]: 475.05。
按照与实施例5的制备相似的方式制备标题化合物，得到146 mg标题化合物白色固
体；ESI-MS[M+H+]: 475.05。
[0495] 1H-NMR(500 MHz DMSO)δ ppm: 8.80(d, 1H), 8.70(m, 1H), 8.13(s,1H),8.03(m, 1H), 7.82(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.47(m, 5h), 7.15(m, 2h), 6.88(m, 2H),
5.47(m, 1H), 3.1和2.68(每个 m, 1H)。
5.47(m, 1H), 3.1和2.68(每个 m, 1H)。
[0496] 实施例16∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酰胺
16.1 2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酸乙酯
通过将微波辐射施加于混合物，将2-氯烟酸乙酯(100 mg，0.539 mmol)、2-(三丁基甲
锡烷基)苯并[d] 唑(314 mg，0.539 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二
氯钯(II)(39.4 mg，0.054 mmol)的混合物在DMF(2 mL)中加热至110℃，保持1小时。以
相同的规模重复该反应，并将由此得到的反应混合物合并。加入过量水和EtOAc。分离有机
层，用EtOAc提取水层。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。用快速柱色谱纯化(EtOAc/
DCM，梯度∶1-10% DCM)，提供标题化合物(290 mg，90%)；ESI-MS[M+H+]=269.1。
16.1 2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酸乙酯
通过将微波辐射施加于混合物，将2-氯烟酸乙酯(100 mg，0.539 mmol)、2-(三丁基甲
锡烷基)苯并[d] 唑(314 mg，0.539 mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二
氯钯(II)(39.4 mg，0.054 mmol)的混合物在DMF(2 mL)中加热至110℃，保持1小时。以
相同的规模重复该反应，并将由此得到的反应混合物合并。加入过量水和EtOAc。分离有机
层，用EtOAc提取水层。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。用快速柱色谱纯化(EtOAc/
DCM，梯度∶1-10% DCM)，提供标题化合物(290 mg，90%)；ESI-MS[M+H+]=269.1。
[0497] 16.2 2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酸将NaOH(1.65 mL，2M，在水中)加入到2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酸乙酯(290 mg，
0.973 mmol)的EtOH溶液中。在室温下搅拌3小时之后，真空除去溶剂。将残余物溶解在
水(4 mL)中，加入稀HCl(1.8 mL，2M，在水中)，使混合物的pH值为2-3。用二氯甲烷提取
该混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。除去溶剂，提供标题化
合物(190 mg，81%)；ESI-MS[M+H+]=241.1。
0.973 mmol)的EtOH溶液中。在室温下搅拌3小时之后，真空除去溶剂。将残余物溶解在
水(4 mL)中，加入稀HCl(1.8 mL，2M，在水中)，使混合物的pH值为2-3。用二氯甲烷提取
该混合物。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。除去溶剂，提供标题化
合物(190 mg，81%)；ESI-MS[M+H+]=241.1。
[0498] 16.3 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d]唑-2-基)烟酰胺
利用与实施例1.2所描述方法类似的方法，使用DIPEA代替三乙胺，进行2-(苯并
[d] 唑-2-基)烟酸(190 mg，0.791 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(169
mg，0.780 mmol)的偶合。该反应得到279 mg的标题化合物；ESI-MS[M+H+]=417.1。
利用与实施例1.2所描述方法类似的方法，使用DIPEA代替三乙胺，进行2-(苯并
[d] 唑-2-基)烟酸(190 mg，0.791 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(169
mg，0.780 mmol)的偶合。该反应得到279 mg的标题化合物；ESI-MS[M+H+]=417.1。
[0499] 16.4 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d]唑-2-基)烟酰胺
利用类似于实施例1.3的方法，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基
丁-2-基)-2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酰胺(60 mg，0.144 mmol)氧化。用快速柱色谱纯
化粗品(二氯甲烷/MeOH，梯度1-9% MeOH)，提供8.5 mg标题化合物；ESI-MS[M+H+]=415.1.
1
H-NMR(500 MHz DMSO): δ ppm: 9.19(d, 1H), 8.85(d, 1H), 8.09(s, 1H),
7.84-7.71(m, 5H), 7.51-7.44(m, 2H), 7-29-7.17(m, 5H), 5.48-5.46(m, 1H),
3.22-3.18(m, 1H), 2.96-2.88(m, 1H)。
利用类似于实施例1.3的方法，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基
丁-2-基)-2-(苯并[d] 唑-2-基)烟酰胺(60 mg，0.144 mmol)氧化。用快速柱色谱纯
化粗品(二氯甲烷/MeOH，梯度1-9% MeOH)，提供8.5 mg标题化合物；ESI-MS[M+H+]=415.1.
1
H-NMR(500 MHz DMSO): δ ppm: 9.19(d, 1H), 8.85(d, 1H), 8.09(s, 1H),
7.84-7.71(m, 5H), 7.51-7.44(m, 2H), 7-29-7.17(m, 5H), 5.48-5.46(m, 1H),
3.22-3.18(m, 1H), 2.96-2.88(m, 1H)。
[0500] 实施例17∶N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基 唑-4-基)烟酰胺
17.1 2-苯基 唑-4-基三氟甲磺酸酯
按照下列所描述的方法，制备2-苯基 唑-4-基三氟甲磺酸酯：N. F. Langille,
L. A. Dakin, J. S. Panek, Organic Letters 2002, 4, 15, 2485。
17.1 2-苯基 唑-4-基三氟甲磺酸酯
按照下列所描述的方法，制备2-苯基 唑-4-基三氟甲磺酸酯：N. F. Langille,
L. A. Dakin, J. S. Panek, Organic Letters 2002, 4, 15, 2485。
[0501] 17.2 2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)唑
按照下列公开的方法，由2-苯基 唑-4-基三氟甲磺酸酯制备2-苯
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 唑：H. Araki, T. Katoh,
M. Inoue, Synlett 2006, 4, 555。
按照下列公开的方法，由2-苯基 唑-4-基三氟甲磺酸酯制备2-苯
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 唑：H. Araki, T. Katoh,
M. Inoue, Synlett 2006, 4, 555。
[0502] 17.3 2-(2-苯基 唑-4-基)烟酸乙酯将[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(22 mg，
0.032 mmol)加入到乙基-2-氯烟酸酯(120 mg，0.647 mmol)和2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 唑(220 mg，0.811 mmol)在二 烷(5 mL)中
的混合物中。加入K2CO3(402 mg，2.910 mmol)之后，将该反应混合物在65℃加热4小时，然
后冷却至室温。加入水，并用EtOAc提取该混合物。用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)。
将由此得到的初级产品用快速柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOAc，梯度5-10% EtOAc)，提供标
题化合物(80 mg，42%)；ESI-MS[M+H+]=295.1。
0.032 mmol)加入到乙基-2-氯烟酸酯(120 mg，0.647 mmol)和2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 唑(220 mg，0.811 mmol)在二 烷(5 mL)中
的混合物中。加入K2CO3(402 mg，2.910 mmol)之后，将该反应混合物在65℃加热4小时，然
后冷却至室温。加入水，并用EtOAc提取该混合物。用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)。
将由此得到的初级产品用快速柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOAc，梯度5-10% EtOAc)，提供标
题化合物(80 mg，42%)；ESI-MS[M+H+]=295.1。
[0503] 17.4 2-(2-苯基 唑-4-基)烟酸将NaOH水溶液(0.27 mL，2M，在水中，0.54 mmol)加入到2-(2-苯基 唑-4-基)
烟酸乙酯(80 mg，0.27 mmol)的EtOH(2.7 mL)溶液中。在室温下搅拌过夜之后，真空除去
溶剂，将残余物溶解在水中，加入HCl(2M，在水中)，直到得到pH～1为止。真空除去溶剂，
得到的粗品不用进一步纯化就可以使用；ESI-MS[M+H+]=267.1。
烟酸乙酯(80 mg，0.27 mmol)的EtOH(2.7 mL)溶液中。在室温下搅拌过夜之后，真空除去
溶剂，将残余物溶解在水中，加入HCl(2M，在水中)，直到得到pH～1为止。真空除去溶剂，
得到的粗品不用进一步纯化就可以使用；ESI-MS[M+H+]=267.1。
[0504] 17.5 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)烟酰胺
利用类似于实施例1.2的方法，使用DIPEA代替NEt3，2-(2-苯基 唑-4-基)烟酸
(120 mg，60%纯，0.270 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(58 mg，0.297 mmol)进
行偶合，得到87 mg标题化合物；ESI-MS[M+H+]=443.2。
利用类似于实施例1.2的方法，使用DIPEA代替NEt3，2-(2-苯基 唑-4-基)烟酸
(120 mg，60%纯，0.270 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(58 mg，0.297 mmol)进
行偶合，得到87 mg标题化合物；ESI-MS[M+H+]=443.2。
[0505] 17.6 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基 唑-4-基)烟酰胺
利 用类 似 于 实 施 例1.3的 方 法，将 N-(4-氨 基-3-羟 基-4-氧 代-1- 苯
基 丁-2- 基 )-2-(2-苯 基 唑 -4-基 ) 烟 酰 胺 (80 mg，0.181 mmol) 氧 化；
ESI-MS[M+H+]=441.1.
1
H-NMR(400 MHz DMSO)δ ppm: 8.98(d, 1H), 8.69(dd, 1H), 8.40(s, 1H),
8.07, s, 1H), 7.92-7.90(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.55(m, 3H),
7.47-7.46(m, 1H), 7.28-7.13(m, 5H), 5.53-5.50(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 2.81(dd,
1H)。
利 用类 似 于 实 施 例1.3的 方 法，将 N-(4-氨 基-3-羟 基-4-氧 代-1- 苯
基 丁-2- 基 )-2-(2-苯 基 唑 -4-基 ) 烟 酰 胺 (80 mg，0.181 mmol) 氧 化；
ESI-MS[M+H+]=441.1.
1
H-NMR(400 MHz DMSO)δ ppm: 8.98(d, 1H), 8.69(dd, 1H), 8.40(s, 1H),
8.07, s, 1H), 7.92-7.90(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.55(m, 3H),
7.47-7.46(m, 1H), 7.28-7.13(m, 5H), 5.53-5.50(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 2.81(dd,
1H)。
[0506] 抑制需钙蛋白酶和组织蛋白酶的生物学研究使用下列溶液和缓冲液∶
- HBS(40 ml)∶ 800µl 1M HEPES；2.16 ml 100 mM KCl；4.8 ml 1M NaCl；3.59 ml
5%葡萄糖；60µl 1M MgSO4；400µl 100 mM丙酮酸钠，28.19 ml水；pH7.2-7.5。
- HBS(40 ml)∶ 800µl 1M HEPES；2.16 ml 100 mM KCl；4.8 ml 1M NaCl；3.59 ml
5%葡萄糖；60µl 1M MgSO4；400µl 100 mM丙酮酸钠，28.19 ml水；pH7.2-7.5。
[0507] - 溶解缓冲液(20 ml)∶ 400µl 1M Tris pH8.2；2.74 ml 1M NaCl；520µl 0.5MEDTA；2 ml 10% triton X-100；0.8 ml(=1:25)CompletePlus(1片/2 ml水)；200µl 100
mM Pefabloc；13.34 ml水，pH8.2。
mM Pefabloc；13.34 ml水，pH8.2。
[0508] - TBST(10x)(1升)∶ 100 mM Tris(12.1 g)；1.5M NaCl(87 g)；1% Tween 20(10g)，调节至pH8。
[0509] I 体外酶抑制∶测试相应酶活性的阻抑是利用动力学荧光试验(激发390 nm，发射460 nm)进行的。
[0510] 利用假定可逆竞争性酶抑制的Cheng-Prussoff关系，由实验测定的IC50值计算表观Ki值。在如上所述试验条件下使用的底物的Km值是∶90µM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋
白酶B)，10µM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，组织蛋白酶K)，2µM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶L)，和
30µM(Z-Val-Val-Arg-AMC，组织蛋白酶S)。
白酶B)，10µM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，组织蛋白酶K)，2µM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶L)，和
30µM(Z-Val-Val-Arg-AMC，组织蛋白酶S)。
[0511] 所示的Ki值是基于2至4个独立剂量效果图计算的抑制常数的平均值。
[0512] 使用下列试验∶1. 需钙蛋白酶I∶
20 nM需 钙 蛋 白 酶 -I：从 人 红 细 胞 (Calbiochem #208713)中 分 离，100µM
Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem #I-1355)作为底物，在含有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2、0.10%
CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT的缓冲液中，在pH7.3和室温条件下。
20 nM需 钙 蛋 白 酶 -I：从 人 红 细 胞 (Calbiochem #208713)中 分 离，100µM
Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem #I-1355)作为底物，在含有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2、0.10%
CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT的缓冲液中，在pH7.3和室温条件下。
[0513] 2. 组织蛋白酶B∶0.25 nM组 织 蛋 白 酶B：从 人 肝 脏(Calbiochem #219362) 中 分 离，100µM
Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，50 mM MES，2 mM EDTA，0.05% Brij 35，2.5 mM
L-半胱氨酸，pH6.0，室温。
Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，50 mM MES，2 mM EDTA，0.05% Brij 35，2.5 mM
L-半胱氨酸，pH6.0，室温。
[0514] 3. 组织蛋白酶K∶3 nM组织蛋白酶K：用得自于大肠杆菌(Calbiochem #342001)的重组人组织蛋白酶
(procathepsin)K进行活化，10µM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142)作为底物，在50 mM
MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH6.0，室温。
(procathepsin)K进行活化，10µM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142)作为底物，在50 mM
MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH6.0，室温。
[0515] 4. 组织蛋白酶L∶1 nM 组 织 蛋 白 酶 L：从 人 肝 脏 (Calbiochem #219402) 中 分 离，2µM
Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5
mM L-半胱氨酸中，pH6.0，室温。
Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5
mM L-半胱氨酸中，pH6.0，室温。
[0516] 5. 组织蛋白酶S∶0.5 nM重组人组织蛋白酶S得自于大肠杆菌(Calbiochem #219343)，20µM
Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem #I-1540)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、
2.5 mM L-半胱氨酸中，pH6.0，室温。
Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem #I-1540)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、
2.5 mM L-半胱氨酸中，pH6.0，室温。
[0517] 体外测定的结果示于表1中。下列缩写用于表1中∶在“需钙蛋白酶活性”栏中，+++代表≤40 nM的需钙蛋白酶Ki(Ki(需钙蛋白酶))，++
是指∶40 nM
是指∶40 nM
[0518] “Sel.cat.B”栏表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(需钙蛋白酶)比例。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶B)/Ki(需钙蛋白酶)比例≥30，+是指10≤Ki(组织蛋白酶B)/Ki(需
钙蛋白酶)<30。
钙蛋白酶)<30。
[0519] “Sel.cat.K”栏表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(需钙蛋白酶)比例。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶K)/Ki(需钙蛋白酶)比例≥30，+是指10≤Ki(组织蛋白酶K)/Ki(需
钙蛋白酶)<30。
钙蛋白酶)<30。
[0520] “Sel.cat.L”栏表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(需钙蛋白酶)比例。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶L)/Ki(需钙蛋白酶)比例>50，+是指30蛋白酶)<50。
[0521] “Sel.cat.S”栏表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(需钙蛋白酶)比例。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶S)/Ki(需钙蛋白酶)比例>100，+是指50蛋白酶)<100。
[0522] 表1∶。
[0523] II 测定细胞需钙蛋白酶抑制的血影蛋白molt-4试验∶Chatterjee；BMC 1998，6，pp. 509-522公开了试验设计和方法；由随剂量而变的血影
蛋白的百分比降解计算EC50值。
蛋白的百分比降解计算EC50值。
[0524] 细胞培养条件∶在37℃，在5% CO2条件下，将molt-4细胞保持在含有10% FCS和TM
50µg/ml庆大霉素的RPMI 1640 + Glutamax I介质(Gibco)中，并每周两次分裂1:15。
50µg/ml庆大霉素的RPMI 1640 + Glutamax I介质(Gibco)中，并每周两次分裂1:15。
[0525] 制备molt-4细胞∶洗涤细胞，统计并以2×107个细胞/ml的浓度吸收在HBS缓冲液中。
[0526] 抑制剂物质的稀释∶将所有抑制剂以10-2M的浓度溶解在DMSO中。然后以1:15将-4
储备溶液稀释在DMSO中(=6.67×10 M)。而后，在DMSO中，在两个步骤中，将稀释至1:15
-4 -5
的储备溶液稀释至1:4(=1.67×10 M和4.17×10 M)。而后，将这三个溶液以1:50进一步
-5 -6 -7
稀释在HBS缓冲液中，得到具有1.33×10 M、3.36×10 M和8.34×10 M浓度的溶液。
储备溶液稀释在DMSO中(=6.67×10 M)。而后，在DMSO中，在两个步骤中，将稀释至1:15
-4 -5
的储备溶液稀释至1:4(=1.67×10 M和4.17×10 M)。而后，将这三个溶液以1:50进一步
-5 -6 -7
稀释在HBS缓冲液中，得到具有1.33×10 M、3.36×10 M和8.34×10 M浓度的溶液。
[0527] 试验混合物∶对于每个混合物，将106个细胞(参见上面)加入到1.5 ml-5
Eppendorf管中。在每种情况下，向这些中加入150µl稀释的物质(最终浓度10 M；
-6 -7
2.5×10 M和6.25×10 M)，并充分地混合。阴性对照和阳性对照用作对照物。在这种情
况下，开始只是将150µl HBS缓冲液用管移到细胞上。在37℃、在含有5% CO2的培养箱中，
将所有的混合物培养10分钟。而后，阴性对照除外，在每种情况下，加入CaCl2(最终浓度
5 mM)离子霉素(最终浓度5µM)，充分地混合，并在37℃和5% CO2条件下、在培养箱中培养
30分钟。然后在700 g下离心5分钟。除去上清液，并将颗粒接纳在20µl溶菌缓冲液中。
随后将混合物放置在冰上30-60分钟，然后在15000g下离心15分钟。除去上清液，并放进
新的Eppendorf管中。然后对其进行蛋白质测定，例如，用MicroBCA试验(Pierce)。
Eppendorf管中。在每种情况下，向这些中加入150µl稀释的物质(最终浓度10 M；
-6 -7
2.5×10 M和6.25×10 M)，并充分地混合。阴性对照和阳性对照用作对照物。在这种情
况下，开始只是将150µl HBS缓冲液用管移到细胞上。在37℃、在含有5% CO2的培养箱中，
将所有的混合物培养10分钟。而后，阴性对照除外，在每种情况下，加入CaCl2(最终浓度
5 mM)离子霉素(最终浓度5µM)，充分地混合，并在37℃和5% CO2条件下、在培养箱中培养
30分钟。然后在700 g下离心5分钟。除去上清液，并将颗粒接纳在20µl溶菌缓冲液中。
随后将混合物放置在冰上30-60分钟，然后在15000g下离心15分钟。除去上清液，并放进
新的Eppendorf管中。然后对其进行蛋白质测定，例如，用MicroBCA试验(Pierce)。
[0528] SDS-PAGE电泳∶将得自于每个混合物的10µg总蛋白放进新的Eppendorf管中，
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