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羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途

阅读：136发布：2021-04-05

专利汇可以提供羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的羧酰胺化合物及它们在制备药物中的用途。所述羧酰胺化合物是 钙 蛋白酶(钙依赖性半胱 氨 酸蛋白酶) 抑制剂 。因此，本发明还涉及这些羧酰胺化合物在 治疗 与钙蛋白酶活性升高有关的 疾病 中的用途。所述的羧酰胺化合物是通式I的化合物，其互变异构体及其药学上适宜的盐，其中R1、R2、R3a、R3b、W、Y和X具有 权利要求 书和 说明书 中提到的含义。特别地，所述化合物具有通式I-A.a′和I-A.a″的结构，其中m、E、R1、R3a、R3b、R2、Ry、Rw和Rw6*具有权利要求书中提到的含义，n是0、1或2，其互变异构体及其药学上适宜的盐。，下面是羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途专利的具体信息内容。

1.通式I的羧酰胺化合物：
其中
1
R 是氢、C1-C10-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
芳基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后2个基团中的芳基和杂
1c
芳基可以是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R ；其中
1c
R 互相独立地选自卤素、CN、CF3、O-CF3、O-CHF2、C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基，
C3-C7-环烷基，
芳基、杂芳基、O-CH2-芳基，
c6 c7
-(CH2)p-NR R 其中p＝0、1、2、3、4、5或6和
c6
R 是H或C1-C6-烷基，和
c7
R 是H或C1-C6-烷基，或
c6 c7
两个基团R 和R 与N原子一起形成3至7-元、任选取代的氮杂环，其可以任选具有
1、2或3个其它不同或相同的选自O、N和S的杂原子作为环成员；
2
R 是C1-C10-烷基，
C3-C7-环烷基，其中所提及的最后1个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S置换，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中所述的环烷基部分可以进一步具有1、2、
2b
3或4个R 基团；
芳基或杂芳基，其中在所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或可
2c
以携带1、2、3或4个相同的或不同的R 基团；其中
2b
R 互相独立地选自卤素，或者
1b
与环烷基的相邻C原子键合的两个R 基团可以与它们键合的碳原子一起形成苯环，和
2c 1c
R 具有R 所示的含义之一；
3a 3b
R 和R 与它们连接的碳原子一起是C＝O；
x1 x2 x3
X是氢或式C(＝O)-O-R 或C(＝O)-NR R 的基团，其中
x1
R 是C1-C6-烷基，
x2
R 是H或C1-C6-烷基，和
x3
R 是H；
Y是二价的、芳香族的或6-元杂芳香族基，其具有1个氮原子作为环成员并且其任选具y
有1或2个相同的或不同的取代基R ：
y
R 互相独立地选自卤素、CN，
C3-C7-环烷基，
芳基，
y4
-NH-SO2-R 或
y6 y7
-(CH2)p-NR R 其中p＝0或1；
y4
R 是C1-C6-烷基，
y6 c6
R 具有R 所示的含义之一，和
y7 c7
R 具有R 所示的含义之一；
W是式W1，其通过氮连接：
其中
2
*是指与Y连接，以及#是指与R 连接，
m是0、1或2，和
w
R 选自卤素和C1-C6-烷基，其中所提及的最后1个基团可以被部分或全部卤代和/或wa
可以具有1个取代基R ，
芳基，和
w6 w7
-(CH2)p-NR R 其中p＝0、1、2、3、4、5或6；和
wa a2 a4 a2 a4
R 是C1-C6-烷氧基或NR SO2R ，其中R ＝H，并且R 是C1-C6-烷基，
w6 c6
R 具有R 所示的含义之一，
w7 c7
R 具有R 所示的含义之一，
或
2
W与R 一起形成通过氮连接的式W6的三环基团：
其中
*是指与Y连接，
m是0、1或2，和
w6* w
R 互相独立地具有R 所示的含义之一，
2 3 2 3
E具有下列含义之一：-CRERE-、-CHRE-CHRE、CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、CH2-SO-、-SO-CH2-、-CH2-SO2-、-SO2-CH2-，其中
2 3
RE、RE 是氢；
其中W与Y的C原子连接，该Y的C原子位于与羰基连接的Y的C原子的邻位；
其中
在每次出现时，芳基是苯基或萘基；并且
在每次出现时，杂芳基是5-或6-元芳香族杂环基，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，以及除碳原子作为环成员之外任选具有1、2或3个氮原子作为环成员，并且可以包含稠合的苯环，其中包含稠合的苯环的5-或6-元芳香族杂环基选自喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和色烯基；
及其互变异构体、其前药和其药学上适宜的盐，其中所述前药是这样的式I化合物，
1 2 3a 3b
其中R、R、W、X和Y如上所定义，并且其中R 和R 一起形成基团O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S，其中Alk是线性C2-C5-链烷二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自
3a 3b 3 3
C1-C4-烷基或卤素的基团取代，或者其中R 和R 与该碳原子一起形成基团C＝NR，其中R选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-链烯氧基、C3-C6-环烷氧基和C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基氧基。
w
2.权利要求1所述的羧酰胺化合物，其中m是0或1，以及当m＝1时，R 选自F、Cl、wa
和未取代的或可以具有1个取代基R 的C1-C6-烷基。
x2 x3
3.前面权利要求任一项所述的羧酰胺化合物，其中式I中的X是C(＝O)-NR R 基团，x2 x3
其中R 和R 具有上述含义之一。
4.权利要求3所述的羧酰胺化合物，其中X是C(O)-NH2。
1
5.权利要求1或2任一项所述的羧酰胺化合物，其中R 选自
C1-C10-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后2个基团中的苯基和杂
1c
芳基可以是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R 。
2
6.权利要求1或2任一项所述的羧酰胺化合物，其中R 选自：
C1-C10-烷基，
芳基和杂芳基，其中在所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或可
2c
以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R 。
2
7.权利要求6所述的羧酰胺化合物，其中R 选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可
2c
以是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R 。
8.权利要求1所述的羧酰胺化合物，其中式I中的Y是吡啶二基，并且任选具有1或2y
个相同或不同的取代基R。
y
9.权利要求1或8任一项所述的羧酰胺化合物，其中R 选自
y4 y6 y7 y4
F、Cl、CN、C1-C6-二烷基氨基、-NH-SO2-R 、-(CH2)p-NR R ，其中p是1，和R 是C1-C6-烷y6 y7
基，并且R 、R 是H或C1-C6-烷基，和苯基。
10.权利要求1或2任一项所述的羧酰胺化合物，其相当于式I-A′或I-A″，
其中m、E、X、R1、R2、R3a、R3b、Ry、Rw和Rw6*具有上述含义，n是0、1或2，变量Y1、Y2、Y3和Y4之一是氮原子，以及其余变量Y1、Y2、Y3和Y4是CH，它们的互变异构体、它们的前药和它们的药学上适宜的盐。
11.权利要求10所述的羧酰胺化合物，其相当于式I-A.a′或I-A.a"，
其中m、E、R1、R3a、R3b、R2、Ry、Rw和Rw6*具有上述含义，n是0、1或2，它们的互变异构体、它们的前药和它们的药学上适宜的盐。
12.式I的化合物，其选自
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰
胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟
酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]
烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡
唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-1-基)烟酰
胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-(3-苯基-H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(二乙氨基)苯基]-1H-吡
唑-1-基}烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}-1H-吡
唑-1-基)烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡
唑-1-基}烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[4-(二乙氨基)苯基]-1H-吡唑-1-基}
烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰
胺，
N-[3-氨基-1-(4-氯苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氟-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰
胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡
唑-1-基}烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(3-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]
烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡
唑-1-基}烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-2-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-哌啶-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基)烟酰
胺，
N-[3-氨基-1-(环己基甲基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[3-氨基-1-(4-氯苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡
唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡
唑-1-基}烟酰胺，
N-[1-苄基-3-(乙基氨基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡
唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺，
N-[3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氰基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡
唑-1-基}烟酰胺，
N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，6-二氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(吡啶-3-基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3，5-二氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氟苯
基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-甲基苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，6-二氯苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{3-[(苯基甲基)氧基]苯
基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氯-4-吗啉-4-基苯
基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-苯并吡喃并[4，3-c]吡
唑-2(4H)-基吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氟-4-吗啉-4-基苯
基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[(1S)-1-甲酰基-2-苯基乙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯甲
酰胺，
N-[(1S)-3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[(1S)-3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3-氯-2-噻吩基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)
吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，5-二氯苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-[3-(2，
4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-{-3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2,3-二氧代丙基}-2-[3-(2，4-二氯苯
基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2，4-二(甲氧基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[3，5-二甲基-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-溴苯基)甲基]-2,3-二氧代丙基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2,3-二氧代丙基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯
基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氟-2-(甲氧基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-苯
基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-苯基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(1，3-苯并 唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[5-氟-2-(甲氧基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[5-氯-2-(甲氧基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-苯
基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3- 氨 基 -2,3-二 氧 代-1-({4-[( 三 氟 甲 基 )氧 基 ]苯 基 }甲 基) 丙基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-{3-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(2，2-二氟-1，
3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨 基 -2,3-二 氧 代-1-({4-[( 三 氟 甲 基 )氧 基 ]苯 基} 甲 基) 丙基]-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氯-2-(甲氧基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氯苯并吡喃并[4，3-c]吡
唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4，5-二氢-2H-[1]苯并氧杂
并[5，4-c]吡唑-2-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[7-(甲氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氯-9-甲基苯并吡喃并[4，
3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[8-(1-甲基乙基)苯并吡喃并[4，
3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟萘-1-基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-{3-[3-(三氟甲基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-[(二乙氨基)甲基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺甲磺酸盐，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺甲磺酸盐，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺甲磺酸盐，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2，5-二(甲氧基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2-氯-3-氟苯
基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯
基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-异喹啉-5-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2,3-二氧代丙基}-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-喹啉-8-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]-2,3-二氧代丙基}-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-(吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氢-1-苯并呋
喃-7-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二氟甲基)氧基]苯
基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二乙氨基)甲基]-4-氟苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{3-[(三氟甲基)氧基]苯
基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-(4-氟苯基)-4-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-{3-氨基-1-[(4-溴苯基)甲基]-2,3-二氧代丙基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-(二甲氨基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡
唑-2(4H)-基吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(5，5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，
3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(6-氯苯并吡喃并[4，3-c]吡
唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-(吗啉-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-(4-氟苯基)-4-[(苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二乙氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氟苯并吡喃并[4，3-c]吡
唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[6-(乙氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[8-(甲氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-(二甲氨基)-3-(4-氟苯
基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-甲基苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-氰基-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
3-[({2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-氧代-4-苯
基丁酸乙酯，
2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(甲基氨基)-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]吡啶-3-羧酰胺，
2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(甲基氨基)-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-环己基-1H-吡唑-1-基)吡
啶-3-羧酰胺，
3，7
N-[3-氨 基-2,3- 二 氧 代-1-(苯 基 甲 基) 丙 基 ]-2-(3-三 环[3.3.1.1 ]癸-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
N-[3-氨基-2,3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺，
及其药学上适宜的盐。
13.式I的羧酰胺化合物，其是N-(3-氨基-1-苄基-2,3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺或其药学上适宜的盐。
14.式I的羧酰胺化合物，其是N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺或其药学上适宜的盐。
15.式 I的 羧 酰 胺 化 合 物，其 是 N-(3-氨 基 -1-苄 基-2,3- 二 氧 代 丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺或其药学上适宜的盐。
16.式I的羧酰胺化合物，其是N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2,3-二氧代丙基)-2-{3-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺或其药学上适宜的盐。
17.药物，包含至少一种权利要求1或12-16任一项所述的羧酰胺化合物、其互变异构体、前药或药学上适宜的盐。
18.权利要求1或12-16任一项所述的羧酰胺化合物、其互变异构体、其前药及其药学上适宜的盐在制备用于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病、损害或状况的药物中的用途。
19.权利要求1或12-16任一项所述的羧酰胺化合物、其互变异构体、其前药及其药学上适宜的盐在制备用于治疗疾病、损害或状况的药物中的用途，所述疾病、损害或状况选自神经变性疾病或损害，癫痫症，疼痛，心肌缺血后对心脏的损伤，肾缺血后对肾的损伤，骨骼肌损伤，肌营养不良，源于平滑肌细胞增生的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼白内障，血管成形术后血管再狭窄，以及与白细胞介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的疾病或损害。
20.权利要求1或12-16任一项所述的羧酰胺化合物、其互变异构体、其前药及其药学上适宜的盐在制备用于肿瘤及其转移的化疗的药物中的用途。
21.权利要求1或12-16任一项所述的羧酰胺化合物、其互变异构体、其前药及其药学上适宜的盐在制备用于治疗HIV患者的药物中的用途。
22.权利要求1或12-16任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗需要这种治疗的哺乳动物中如权利要求18-21任一项中所述的疾病、状况或损害的药物中的应用。

说明书全文

羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途

[0001] 说明
[0002] 本发明涉及新的羧酰胺化合物及它们在制备药物中的用途。所述羧酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)抑制剂。因此，本发明还涉及这些羧酰胺化合物在
治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病中的用途。
[0003] 钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶并可在许多细胞中发现。酶钙蛋白酶被升高的钙浓度所激活，并且可分为钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，其通过
μ-摩尔浓度的钙离子激活，和钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶，其通过m-摩尔浓度的钙离子
被激活。目前，还主张了其它钙蛋白酶同工酶(M.E.Saez等；Drug Discovery Today 2006，
11(19/20)，第917-923页；K.Suzuki等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，第523-9
页)。
[0004] 钙蛋白酶在各种生理学过程中起重要作用。这些过程包括裂解不同的调节蛋白如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白如MAP 2和血影蛋白和肌肉蛋白，类风湿性关节炎中蛋白质
降解，血小板激活中的蛋白，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白，等等，其列在：M.J.Barrett
等，Life Sci.1991，48，第1659-69页；K.Wang等，Trends in Pharmacol.Sci.1994，15，第
412-419页中。
[0005] 钙蛋白酶水平升高已经在各种病理生理学过程中进行测量，例如：心脏缺血(例如心肌梗死)，肾或中枢神经系统缺血(例如中风)，炎症，肌营养不良，眼白内障，糖尿病，
HIV疾病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，
多发性硬化等等(参见上面K.K.Wang)。假定这些疾病与通常或持续升高的胞内钙水平之
间存在联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并不再经历正常的生理控制。相应的钙蛋
白酶活动过强还可以引起病理生理过程。
[0006] 为此，目前主张，钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病。这种主张被多项研究所证实。例如，Seung-Chyul Hong等，Stroke 1994，25(3)，第663-669页和R.T.Bartus等，
Neurological Res.1995，17，第249-258页已经证明，钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤
或缺血如脑中风后出现的缺血具有神经保护作用。K.E.Saatman等，Proc.Natl.Acad.Sci.
USA，1996，93，第3428-3433页描述了下述实验性脑外伤，钙蛋白酶抑制剂还改善了记忆性
能不足和神经运动损伤的恢复。C.L.Edelstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，第
7662-6页发现钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾具有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等，Jap.
Circ.J.1995，59(1)，第40-48页，指出钙蛋白酶抑制剂对缺血或再灌注后产生的心脏损伤
具有有利的作用。
[0007] 最近几年表明，涉及形成阿尔茨海默氏病的一些重要蛋白的功能和代谢由钙蛋白酶调节。各种外界影响，例如，兴奋性毒素，氧化应激或淀粉样蛋白质作用导致神经细胞
中钙蛋白酶的活动过强，引起，作为级联，CNS-特异性激酶cdk5的失调并随后引起所谓的
tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管以及细胞骨架，磷酸化的tau
蛋白不再能够实现这种功能；细胞骨架崩溃，物质轴突运输受损并因此最终导致神经细胞
变性(G.Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；E.A.Monaco等；Curr.Alzheimer
Res.2004，1(1)，第33-38页)。此外，磷酸化的tau蛋白的累积导致所谓的神经原纤维缠结
(NFTs)的生成，与公知的淀粉样斑块一起，代表阿尔茨海默氏病的一个重要特点。在tau蛋
白方面的类似变化，通常称为tau途径，也在其它(神经)变性疾病中观察到，例如中风后，
脑部炎症，帕金森病，正常颅压脑积水和克-雅病中。
[0008] 借助于适宜的抑制剂，现已有可能证明在转基因小鼠的神经变性过程中涉及钙蛋白酶(Higuchi等；J.Biol.Chem.2005，280(15)，第15229-15237页)。借助于钙蛋白
酶抑制剂，在多发性硬化的小鼠模型中，可能明显减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征
(F.Mokhtarian等；J.Neuroimmunology 2006，Vol.180，第135-146页)。现已进一步证
明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞Aβ-诱导的神经元变性(Park等；J.Neurosci.2005，25，第
5365-5375页)，另一方面降低β-淀粉样前体蛋白(βAPP)的释放(J.Higaki等，Neuron，
1995，14，第651-659页)。在此背景下，具有足够CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新
的治疗原理，通常用于治疗神经变性疾病，还特别用于治疗阿尔茨海默氏病。
[0009] 钙蛋白酶抑制剂同样抑制白细胞介素-1α的释放(N.Watanabe等，Cytokine1994，6(6)，第597-601页)。此外，现已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞表现出细胞毒性
作用(E.Shiba等.20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25.-28.
Sept.，Int.J.Oncol.S(Suppl.)，1994，381)。
[0010] HIV疾病中涉及钙蛋白酶仅在最近才被证明。例如，现已表明，HIV-诱导的神经毒性由钙蛋白酶介导(O′Donnell等；J.Neurosci.2006，26(3)，第981-990页)。还已证明
钙蛋白酶涉及HIV病毒的复制(Teranishi等；Biochem.Biophys.Res.Comm.2003，303(3)，
第940-946页)。
[0011] 最新研究表示，钙蛋白酶在所谓的伤害感受、疼痛感觉中起作用。在各种临床前相关的疼痛模型中，例如大鼠中热诱导的痛觉过敏，(Kunz等；Pain 2004，110，第409-418
页)，在紫杉醇诱导的神经病中(Wang等；Brain 2004，127，第671-679页)以及在急性
和慢性炎性过程中(Cuzzocrea等；American Journal of Pathololgy 2000，157(6)，第
2065-2079页)，钙蛋白酶抑制剂表现出明显有益的作用。
[0012] 钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用详细描述在：M.E.Saez等；DrugDiscoveryToday 2006，11(19/20)，第917-923页；N.O.Carragher，Curr.Pharm.Design 2006，12，第
615-638页；K.K.Wang等；Drugs of theFuture 1998，23(7)，第741-749页；和Trends in
Pharmacol.Sci.，1994，15，pp.412-419中。
[0013] 到目前为止，钙蛋白酶抑制剂被大体区分为不可逆性抑制剂和可逆抑制剂，以及肽和非肽抑制剂。
[0014] 不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是它们首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂经常表现出不需要的副作用例如毒性，因此，其应用显
著受到限制。所述不可逆抑制剂包括例如环氧化物类例如E64、α-卤代酮类和二硫化物
类。
[0015] 许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，其特别是衍生于二或三肽，例如，Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构来源于醛的衍生物和前药，尤其是相应的缩醛
和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类，羟基噁唑烷类，羟基吗啉类等)，以及亚胺类或腙类。
但是，在生理条件下，由于它们的活性，肽醛类和相关化合物通常具有下述缺点：它们常
常是不稳定的，迅速地被代谢，并且趋向于无特异性的反应(这也可能引起有毒作用)
(J.A.Fehrentz和B.Castro，Synthesis 1983，第676-78页)。
[0016] 在最近几年中，已经描述了在胺部分中具有β-酮基官能团的一些非肽羧酰胺并且其抑制钙蛋白酶。例如，WO-98/16512描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中氨基
被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO-99/17775描述了类似的化合物，其用喹啉羧酸酰胺化。
WO-98/25883、WO-98/25899和WO-99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中的氨
基用取代苯甲酸酰胺化。WO-99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中的氨基用携
带四氢喹啉/异喹啉和2，3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳香族羧酸酰胺化。在WO-99/54320、
WO-99/54310、WO-99/54304和WO-99/54305中描述了类似的化合物，其中芳香族羧酸残基
携带任选通过连接基连接的杂环烷基或(杂)芳基。WO-99/54293描述了4-氨基-3-氧代
羧酸衍生物的苯甲酰胺。WO-03/080182描述了上述酰胺治疗肺疾病的用途。在本文中所提
及的非肽钙蛋白酶抑制剂还具有一些缺点，特别是对相关半胱氨酸蛋白酶例如对多种组织
蛋白酶具有低的或不存在的选择性，此外还可能导致不需要的副作用。
[0017] 因此，本发明的目的是提供化合物，其甚至在低的血清浓度下抑制，特别是选择性地，钙蛋白酶。所述化合物特别地表现出对抑制钙蛋白酶的高选择性，即完全不会抑制或仅
在较高浓度下才抑制其它半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶。
[0018] 此目的和其它目的通过如下所述的通式I的羧酰胺化合物、其药学上适宜的盐、前药和互变异构体实现：
[0019]
[0020] 其中
[0021] R1是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基，其中所提及的最后3个基团可1a
以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个取代基R ，
[0022] C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S置换，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中所述
1b
环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个基团R ，
[0023] 芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-链烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中在所提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或可以
1c
携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R ；其中
[0024] R1a互相独 立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧 基、C1-C6-卤a1 a2 a3
代烷氧基、C3-C7-环烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、COOR 、CONR R 、
a2 a3 a2 a4 a2 a5 a4 a6 a7
SO2NR R 、-NR -SO2-R 、NR -CO-R 、SO2-R 、NR R ，
[0025] R1b互相独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基1d
R 的苯基，或C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基，其中在所提及的最后3个基团中
1a
的烷基部分可以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个取代基R ，
[0026] COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4、NRb6Rb7，[0027] 此外，两个R1b基团可以一起形成C1-C4-亚烷基基团，或与环烷基的相邻C原子键1b
合的两个R 基团还可以与它们连接的碳原子一起形成苯环，
[0028] R1c互相独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中在所提及的最后4个基团中的烷基部分可以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个1a
取代基R ，
[0029] C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后31b
个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，
[0030] 芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后3个基团在所述芳基部分1d
中是未取代的或可以携带1、2、3或4个R 基团，
[0031] COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、
[0032] -(CH2)p-NRc6Rc7其中p＝0、1、2、3、4、5或6和
[0033] O-(CH2)q-NRc6Rc7其中q＝2、3、4、5或6；其中
[0034] Ra1、Rb1和Rc1互相独立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷
基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具
1d
有1、2或3个取代基R ，
[0035] Ra2、Rb2和Rc2互相独立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷
基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具
1d
有1、2或3个取代基R ，和
[0036] Ra3、Rb3和Rc3互相独立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷
基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具
1d a2 a3 b2 b3 c2 c3
有1、2或3个取代基R ，或两个基团R 和R ，或R 和R 或R 和R 与N原子一起形成3
至7-元、任选取代的氮杂环，其可以任选具有1、2或3个其它不同或相同的选自O、N、S的
杂原子作为环成员，
[0037] Ra4、Rb4和Rc4互相独立地是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、
C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基
或杂芳基-C1-C4-烷基、其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有
1d
1、2或3个取代基R ，和
[0038] Ra5、Rb5和Rc5互相独立地具有Ra1、Rb1和Rc1所提及的含义之一；
[0039] Ra6、Rb6和Rc6互相独立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1a
1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环
烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷
基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基，
[0040] O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、
CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳
基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中在所提及的最后18个基团中的芳基
1d
和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
[0041] Ra7、Rb7和Rc7互相独立地是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷
基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具
1d a6 a7 b6 b7 c6 c7
有1、2或3个取代基R ，或两个基团R 和R ，或R 和R 或R 和R 与N原子一起形成
3至7-元、任选取代的氮杂环，其可以任选具有1、2或3个其它不同或相同的选自O、N和S
的杂原子作为环成员，
[0042] 或与相邻C原子连接的两个基团R1b和R1c与它们所连接的C原子一起形成4、5、6或7-元的、任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述杂环具有1、2或3个不同的或相同的
选自O、N和S作为环成员的杂原子；
[0043] R1d选 自 卤 素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6- 烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和
SO2-C1-C6-烷基；
[0044] R2是氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基，其中所提及的2a
最后4个基团可以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个取代基R ，
[0045] C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S代替，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中所述
2b
环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个R 基团；
[0046] 芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-链烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中在所提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基
2c
可以是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的R 基团；其中
[0047] R2a具有R1a所示的含义之一，
[0048] R2b具有R1b所示的含义之一，和
[0049] R2c具有R1c所示的含义之一；
[0050] R3a和R3b互相独立地是羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们连接的碳原子一起是C＝O；
[0051] X是 氢 或 式C( ＝O)-O-Rx1、C( ＝O)-NRx2Rx3、C( ＝O)-N(Rx4)-(C1-C6- 亚 烷x2 x3 x4 x2 x3
基)-NR R 或C(＝O)-N(R )NR R 的基团，其中
[0052] Rx1是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环
烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后6个基团中的烷基、链
xa
烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或芳基、芳
基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂
xd
芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
[0053] Rx2是H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基，其中在所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、xa杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
[0054] 芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、O-CH2-杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷
基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、
SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中在所
xd
提及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
[0055] Rx3是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、其中在所提及的最后6个基团中的烷基、链烯
xa
基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
[0056] 芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个xd
基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或
[0057] 两个基团Rx2和Rx3与N原子一起形成3至7-元氮杂环，其可以任选具有1、2或3个其它不同或相同的选自O、N、S作为环成员的杂原子，并且其可以具有1、2或3个取代基
xb
R ，
[0058] Rx4是H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，其中在所提及的最后9个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未xa
取代的或具有1、2或3个取代基R ，
[0059] 芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、
SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中在所提及的最后18个基团中
xd
的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
[0060] 其中Rxa具有R1a所示含义之一，Rxb具有R1b所示含义之一，以及Rxd具有R1d所示含义之一；
[0061] Y是二价的、芳香族的或6-元杂芳香族基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且y
其任选具有1或2个相同的或不同的取代基R ：
[0062] Ry互相独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其ya中所提及的最后4个基团可以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基-O，其中在所提及的最后3个基团
yb
中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，
[0063] 芳基、O-芳基、CH2-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中yd
是未取代的或可以携带1、2、3或4个基团R ，
[0064] COORy1、CONRy2Ry3、SO2NRy2Ry3、-NH-SO2-Ry4、NH-CO-Ry5，SO2-Ry4、
[0065] -(CH2)p-NRy6Ry7其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和
[0066] O-(CH2)q-NRy6Ry7其中q＝2、3、4、5或6；
[0067] 或与相邻的C原子连接的两个Ry基团与它们所连接的C原子一起形成4、5、6或7-元的、任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述杂环具有1、2或3个不同的或相同的选自
O、N、S作为环成员的杂原子，其中
[0068] Rya具有R1a所示的含义之一，
[0069] Ryb具有R1b所示的含义之一，
[0070] Ryd具有R1d所示的含义之一，
[0071] Ry1具有Rc1所示的含义之一，
[0072] Ry2具有Rc2所示的含义之一，
[0073] Ry3具有Rc3所示的含义之一，
[0074] Ry4具有Rc4所示的含义之一，
[0075] Ry5具有Rc5所示的含义之一，
[0076] Ry6具有Rc6所示的含义之一，和
[0077] Ry7具有Rc7所示的含义之一；
[0078] W是式W1或W2的基团，其通过氮连接：
[0079]
[0080] 其中2
[0081] *是指与Y连接，以及#是指与R 连接，
[0082] m是0、1或2，和w
[0083] R 选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中所提wa及的最后4个基团可以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个取代基R ，
[0084] C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3wb
个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，
[0085] 芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基，其中所提及的最后4个基团在所述芳基部分wd
中是未取代的或可以携带1、2、3或4个R 基团，
w1 w2 w3 w2 w3 w2 w4 w2 w5 w4
[0086] COOR 、CONR R 、SO2NR R 、NR -SO2-R 、NR -CO-R 、SO2-R 、w6 w7
[0087] -(CH2)p-NR R 其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和w6 w7
[0088] O-(CH2)q-NR R 其中q＝2、3、4、5或6；
[0089] 或与相邻的C原子连接的两个Rw基团与它们所连接的C原子一起形成4、5、6或7-元的、任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述杂环具有1、2或3个不同的或相同的选自
O、N、S作为环成员的杂原子，其中
[0090] Rwa具有R1a所示的含义之一，
[0091] Rwb具有R1b所示的含义之一，
[0092] Rwd具有R1d所示的含义之一，
[0093] Rw1具有Rc1所示的含义之一，
[0094] Rw2具有Rc2所示的含义之一，
[0095] Rw3具有Rc3所示的含义之一，
[0096] Rw4具有Rc4所示的含义之一，
[0097] Rw5具有Rc5所示的含义之一，
[0098] Rw6具有Rc6所示的含义之一，
[0099] Rw7具有Rc7所示的含义之一，
[0100] 或
[0101] W与R2一起形成通过氮连接的式W3、W4、W5、W6、W7或W8的二或三环基团：
[0102]
[0103]
[0104] 其中
[0105] *是指与Y连接，
[0106] m是0、1或2，和w3* w4* w5* w6* w7* w8* w
[0107] R ，R ，R ，R ，R 和R 互相独立地具有R 所示的含义之一，2 3 2 3 1
[0108] E具有下列含义之一：-CRERE-，-CHRE-CHRE，CH2-CH2-CH2-，-CO-，-CO-NRE-，-NR1
E-CO-，-O-，-CH2-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，-CH2-S-，-SO-，CH2-SO-，-SO-CH2-，-SO2-，-CH2-
1 1 1 1 1
SO2-，-SO2-CH2-，-NRE-，-NRE-CH2-，-CH2-NRE，-SO2-NRE-，-NRE-SO2-，-CO-O-，-O-CO-，-C(＝
2 3 2 3
CRERE)-，-CRE ＝CRE-，
[0109] RE1是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基RE1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷
基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳
基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳
基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷
基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中在所提及的最后16个基团中的芳基和杂芳基是未
1d
取代的或具有1、2或3个取代基RE ，和
[0110] RE2，RE3互相独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，1a
其中所提及的最后4个基团可以被部分或全部卤代和/或可以具有1、2或3个取代基RE ，
[0111] C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基-O，其中在所提及的最后3个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S代替，或两个相邻的C原子可以形成
1b
双键，其中所述环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个RE 基团，
[0112] 芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个1d
基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团RE ；
以及其中
[0113] RE1a具有R1a所示含义之一，RE1b具有R1b所示含义之一，以及RE1d具有R1d所示含义之一。
[0114] 因此，本发明涉及通式I的羧酰胺化合物、它们的互变异构体、羧酰胺化合物I的药学上适宜的盐、I的前药和I的前药或互变异构体的药学上适宜的盐。
[0115] 本发明的式I羧酰胺化合物、它们的盐、它们的前药和它们的互变异构体甚至在低浓度下能有效地抑制钙蛋白酶。此外，与其它半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶B、组织蛋白
酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相区别，它们在抑制钙蛋白酶方面具有高选择性。
[0116] 因此，本发明的式I羧酰胺化合物、它们的盐、它们的前药和它们的互变异构体特别适合于在生物中尤其是人类中治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病和状况。
[0117] 因此，本发明还涉及式I的羧酰胺化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐用于制备药物的用途，特别是用于制备适合于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病
和状况的药物方面的用途。
[0118] 此外，本发明涉及药物、特别是涉及适合于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况的药物。所述药物包含至少一种此文所述的式I的羧酰胺化合物、该化合物I的互
变异构体或药学上适宜的盐或I的互变异构体或前药、或所述前药的盐或互变异构体。
[0119] 式I的羧酰胺化合物可以是β-酮基化合物的形式，即在式I化合物中的基团R3a3b
和R 与它们连接的碳原子一起形成如方案A中左边式中所示的羰基。本发明的化合物还
3a 3b
可以是以水合物的形式，即基团R 和R 每个是OH，如方案A中右边通式中所示。在方案
1 2
A中的R、R、W、X和Y具有上述含义。
[0120] 方案A：
[0121]
[0122] I(R3a/R3b＝O) I(R3a＝R3b＝OH)
[0123] 在水存在下，尤其是在生理条件下，通常该β-酮基形式和水合物形式以混合物的形式存在。
[0124] 如果仅仅是β-酮基形式表示在下面的通式或说明中，除非另有说明，否则，这还用来包括所述水合物以及其与该β-酮基形式的混合物。水合物和β-酮基形式同样适合
作为钙蛋白酶抑制剂。
[0125] 当R3a和R3b与它们连接的碳原子一起形成羰基时，本发明的式I的羧酰胺化合物还能够形成互变异构体。所述互变异构体同样适宜作为钙蛋白酶抑制剂。要提及的互变异
构体的特别实例是式I-T的化合物：
[0126]
[0127] 在式I-T中的R1、R2、W、X和Y具有上述含义。
[0128] 本发明的式I羧酰胺化合物还能够与链烷醇形成半缩醛、半缩酮、缩醛或缩酮。因为它们是该化合物I的前药，这些化合物同样适宜作为钙蛋白酶抑制剂，其中CR3aR3b是羰基
(即C＝O)或C(OH)2。因此，本发明还能够使用这样的化合物，其中一个或两个基团R3a和
R3b是来源于链烷醇的基团，尤其是C1-C6-烷氧基。
[0129] 在本文以及权利要求书中所使用的术语前药是指在代谢条件下转化为式I化合物的化合物。除上述半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮外，该化合物I的前药包括式I的化合物，
其中R3a和R3b一起形成基团O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S，其中Alk是线性C2-C5-链烷二
基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代，这样的基团
的例子包括O(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等。其它前药或化合物I包括式I的化合物，其中R3a和R3b与该碳原子一起形成基团C＝NR3，其中R3选自
H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、
C2-C6-链烯氧基、C3-C6-环烷氧基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基氧基。在代谢条件下，上述前
药被转化为相应的式I的β-酮基化合物(CR3aR3b是C＝O)或转化为其水合物(CR3aR3b是
C(OH)2)。因此，所述前药和它们的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分。
[0130] 同样可以使用该式I羧酰胺化合物的互变异构体或前药的药学上适宜的盐，尤其是与生理学耐受的有机或无机酸形成的酸加成盐。适宜的生理学上耐受的有机和无机酸的
例子是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、具有1-12个碳原子的有机磺酸，例如，C1-C4-烷基磺酸如甲磺酸，环脂族磺酸如S(+)10-樟脑磺酸，以及芳香族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸，具有
2-10个碳原子的二和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、粘酸、乳酸、
酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸和己二酸，以及顺-和反式桂皮酸，呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其
它适宜的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，Volume 10，第224页后，
Verlag，Basel and Stuttgart，1966。该式I化合物的生理耐受盐可以是单、
二、三或四盐，是指每个式I分子可以包含1、2、3或4个上述酸分子。所述酸分子可以以它
们的酸性形式或阴离子形式存在。
[0131] 本发明化合物可以以非对映异构体的混合物存在，或以其中两种非对映异构体之一是富集的非对映异构体的混合物存在，或以基本上非对映异构体纯的化合物(非对映体
过量de＞90％)存在。所述化合物优选是基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构
体过量de＞90％)的形式。此外，本发明的化合物I可以是对映异构体的混合物(例如作
为外消旋体)、其中两个对映异构体之一是富集的对映异构体混合物、或基本上对映异构体
纯的化合物(对映异构体过量ee＞90％)的形式。然而，在携带基团R1的碳原子的立体
化学方面，本发明的化合物经常倾向于外消旋化，因此经常获得相对于此碳原子的混合物，
或相对于此C原子表现出一致立体化学的化合物在生理条件下形成混合物。但是，关于对
映异构体和非对映异构体的其它立构中心和与此相关的事件，优选使用对映异构体纯的或
非对映异构体纯的化合物。
[0132] 除非另有说明，在本说明书的上下文中，术语″烷基″、″烷氧基″、″烷硫基″、″卤代烷基″、″卤代烷氧基″、″卤代烷硫基″、″链烯基″、″炔基″、″亚
烷基″和衍生于这些的基团始终分别包括不分支的和分支的″烷基″、″烷氧基″、″烷
硫基″、″卤代烷基″、″卤代烷氧基″、″卤代烷硫基″、″链烯基″、″炔基″和″
亚烷基″。
[0133] 前缀Cn-Cm-表示烃单元中碳的各自数目。除非另有说明，否则，卤代取代基优选具有1-5个相同的或不同的卤原子，尤其是氟原子或氯原子。在本说明书的上下文中，除非另
有说明，否则，C0-亚烷基或(CH2)0或类似表述是指单键。
[0134] 术语″卤素″在每种情况下是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
[0135] 其它术语的含意的例子是：
[0136] 烷基，以及例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基部分：具有一个或多个C原子如1-4个、1-6个或1-10个碳原子的饱和、直链或
支链烃基，例如C1-C6-烷基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基
丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、
1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基
戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁
基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，
2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一种实施方案
中，烷基表示小烷基例如C1-C4-烷基。在本发明的另一种实施方案中，烷基表示大烷基例如
C5-C10-烷基。
[0137] 卤代烷基：通常具有1-6个或1-4个C原子的如上所述的烷基，其氢原子部分或全部被卤原子如氟、氯、溴和/或碘代替，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘
乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二
氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，
3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯
乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。
[0138] 环烷基，以及例如在环烷氧基或环烷基-C1-C6-烷基中的环烷基部分：具有3个或以上C原子的单环的、饱和烃基，例如3-7个碳环成员，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己
基。
[0139] 链烯基，以及例如在芳基-(C2-C6)-链烯基中的链烯基部分：具有两个或多个C原子，例如2-4个、2-6个或2-10个碳原子以及在任何位置中具有一个双键的单不饱和的、直
链或支链烃基，例如C2-C6-链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁
烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、
2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲
基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁
烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、
1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、
1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯
基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲
基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊
烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲
基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，
2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁
烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二
甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯
基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙
基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯
基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
[0140] 炔基：具有两个或多个C原子，例如2-4个、2-6个或2-10个碳原子以及在任何但不相邻的位置中具有一个或两个三键的直链或支链烃基，例如C2-C6-炔基，例如乙炔基、
1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊
炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、
3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、
3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔
基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲
基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，
2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔
基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
[0141] 烷氧基或例如在烷氧基烷基中的烷氧基部分：
[0142] 如上所定义的烷基，优选具有1-6个或1-4个碳原子的烷基，其通过O原子连接：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或
1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基
丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、
2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，
3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或
1-乙基-2-甲基丙氧基。
[0143] 卤代烷氧基：如上所述的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或全部被卤原子代替，即例如C1-C6-卤代烷氧基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲
氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、
2-溴代乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、
2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙
氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，
3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴
甲基)-2-溴代乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-1-戊氧
基、5-氯-1-戊氧基、5-溴-1-戊氧基、5-碘-1-戊氧基、5，5，5-三氯-1-戊氧基、十一氟
戊氧基、6-氟-1-己氧基、6-氯-1-己氧基、6-溴-1-己氧基、6-碘-1-己氧基、6，6，6-三
氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟
乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
[0144] 烷氧基烷基：通常具有1-4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1-6个或1-4个C原子的烷氧基代替。其例子是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙
基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、
2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲
氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧
基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙
基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、
3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙
氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)
丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二
甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基
乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、
3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、
4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧
基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等等。
[0145] 烷硫基：如上所定义的烷基，优选具有1-6个或1-4个碳原子，其通过S原子连接，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
[0146] 卤代烷硫基：如上所定义的卤代烷基，优选具有1-6个或1-4个碳原子的卤代烷基，其通过S原子连接，例如，氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、2，2-二氟丙硫基、2，3-二氟丙硫基和七氟丙硫基。
[0147] 芳基：单-、二-或三环芳香族烃基例如苯基或萘基，尤其是苯基。
[0148] 杂环基：其可以是饱和、部分不饱和或芳香族的并且其通常具有3、4、5、6、7或8个环原子，其中除碳原子作为环成员之外，通常1、2、3或4个，特别是1、2或3个环原子是杂
原子例如N、S或O。
[0149] 饱和杂环的例子特别是：
[0150] 杂环烷基：即饱和杂环基，其通常具有3、4、5、6或7个环原子，其中除碳原子作为环成员之外，通常1、2或3个环原子是杂原子例如N、S或O。这些杂环基例如包括：
[0151] C-连接的、3-4-元的饱和环，例如2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮丙啶基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。
[0152] C-连接的、5-元的饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡
唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1，2-氧硫杂环戊
烷-3-基、1，2-氧硫杂环戊烷-4-基、1，2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异
噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫杂环戊烷-3-基、1，2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢
咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻
唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧戊环-4-基、
1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基、1，3-二
硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基、1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基。
[0153] C-连接的、6-元的饱和环，例如：
[0154] 四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁
烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，3-二噻烷-4-基、
1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己
烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、
1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二噻烷-3-基、1，2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢
嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，
3-噁嗪-2-基、四氢-1，3-噁嗪-4-基、四氢-1，3-噁嗪-5-基、四氢-1，3-噁嗪-6-基、
四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻
嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噁嗪-2-基、四氢-1，
4-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-3-基、四氢-1，2-噁嗪-4-基、四氢-1，2-噁嗪-5-基、四
氢-1，2-噁嗪-6-基。
[0155] N-连接的、5-元的饱和环，例如：
[0156] 四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
[0157] N-连接的、6-元的饱和环，例如：
[0158] 哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-噁嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-噁嗪-4-基、四氢-1，
2-噁嗪-2-基。
[0159] 不饱和的杂环基，其通常具有4、5、6或7个环原子，其中除碳原子作为环成员之外，通常1、2或3个环原子是杂原子例如N、S或O。这些基团例如包括：
[0160] C-连接的、5-元的、部分不饱和的环例如：
[0161] 2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢
噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二
氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡
咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡
咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡
咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡
唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡
唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异噁唑-3-基、4，5-二氢异噁唑-4-基、
4，5-二氢异噁唑-5-基、2，5-二氢异噁唑-3-基、2，5-二氢异噁唑-4-基、2，5-二氢异噁
唑-5-基、2，3-二氢异噁唑-3-基、2，3-二氢异噁唑-4-基、2，3-二氢异噁唑-5-基、4，5-二
氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、
2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻
唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、
4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二
氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢噁
唑-2-基、4，5-二氢噁唑-4-基、4，5-二氢噁唑-5-基、2，5-二氢噁唑-2-基、2，5-二氢噁
唑-4-基、2，5-二氢噁唑-5-基、2，3-二氢噁唑-2-基、2，3-二氢噁唑-4-基、2，3-二氢噁
唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻
唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻
唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烯-2-基、1，3-二氧杂环戊烯-4-基、1，
3-二硫杂环戊烯-2-基、1，3-二硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊烯-2-基、1，3-氧硫
杂环戊烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊烯-5-基。
[0162] C-连接的、6-元的、部分不饱和的环例如：
[0163] 2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢
噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、
1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，
4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡
喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、
2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二
氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡
啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、
2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，
5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡
喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二
氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、
2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻
喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢吡啶-3-基、1，2-二氢吡
啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡
啶-3-基、3，4-二氢吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡
啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡
啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡
啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁
嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-5，6-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁
嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、4H-5，6-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁
嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，6-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁
嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，4-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、
2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，
6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、
4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁
嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二
氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、
3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，
6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、
2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，
3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-噁嗪-2-基、2H-1，3-噁嗪-4-基、2H-1，3-噁嗪-5-基、
2H-1，3-噁嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，
3-噻嗪-6-基、4H-1，3-噁嗪-2-基、4H-1，3-噁嗪-4-基、4H-1，3-噁嗪-5-基、4H-1，3-噁
嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻
嗪-6-基、6H-1，3-噁嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噁
嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噻
嗪-6-基、2H-1，4-噁嗪-2-基、2H-1，4-噁嗪-3-基、2H-1，4-噁嗪-5-基、2H-1，4-噁
嗪-6-基、2H-1，41-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻
嗪-6-基、4H-1，4-噁嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻
嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒
嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡
嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧
啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧
啶-5-基或3，4-二氢嘧啶-6-基。
[0164] N-连接的、5-元的、部分不饱和的环例如：
[0165] 2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异噁唑-2-基、
2，3-二氢异噁唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪
唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢噁唑-3-基、
2，3-二氢噻唑-3-基。
[0166] N-连接的、6-元的、部分不饱和的环例如：
[0167] 1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，
6-二氢-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噁嗪-2-基、
2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、
1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，
4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，
4-噻嗪-4-基、2H-1，2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、4H-1，4-噻
嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧
啶-1-基或3，4-二氢嘧啶-3-基。
[0168] 杂芳基：5-或6-元芳香族杂环基，其通常具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，以及，如果合适的话，除碳原子作为环成员之外具有1、2或3个氮原子作为环成
员：例如
[0169] C-连接的、5-元杂芳香族基，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子，以及，如果合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
[0170] 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异
噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻
唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、
1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、
1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、
1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基。
[0171] 具有1、2、3或4个氮原子作为环成员的C-连接的、6-元杂芳香族基，例如：
[0172] 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三
嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基。
[0173] 具有1、2、3或4个氮原子作为环成员的N-连接的、5-元杂芳香族基，例如：
[0174] 吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基。
[0175] 杂环基还包括双环杂环，其具有上述5-或6-元杂环之一以及与其稠合的其它饱和的、不饱和的或芳香族的碳环，例如苯环、环己烷环、环己烯环或环己二烯环，或与其稠合
的其它5-或6-元杂环，其中后者同样可以是饱和的、不饱和的或芳香族的。这些包括例如
喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲哚嗪基(indolizynyl)、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合苯环的5-至
6-元芳香杂环化合物的例子包括二氢吲哚基、二氢吲哚嗪基(dihydroindolizynyl)、二氢
异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、色烯基和苯并二氢吡喃基。
[0176] 芳烷基：如上所定义的芳基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接，例如苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
[0177] 芳基链烯基：如上所定义的芳基，其通过亚烯基连接，特别是通过1，1-乙烯基、1，2-乙烯基或1，3-丙烯基连接，例如2-苯基乙烯-1-基和1-苯基乙烯-1-基。
[0178] 环烷氧基：如上所定义的环烷基，其通过氧原子连接，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
[0179] 环烷基烷基：如上所定义的环烷基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
[0180] 杂环基烷基和杂芳基烷基：如上所定义的杂环基或杂芳基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接。
[0181] 在本发明的上下文中，术语″任选取代的″是指各个部分被取代或具有1、2或3个(特别是1个)取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、
O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、
NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中在所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可
以具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧
基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0182] 关于它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途，变量R1、R2、W、X和Y优选具有下列含义，其中这些表示式I化合物的特定构型，既考虑它们本身，也考虑与其它变量的组合：
[0183] R1C1-C10-烷基，优选C3-C8-烷基，其可以被部分或全部卤代和/或具有1、2或3个1a
取代基R ，特别是未取代的C1-C10-烷基，特别是未取代的C3-C8-烷基，
[0184] C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，特别是C3-C7-环烷基甲基，1-(C3-C7-环烷基)乙基或1b
2-(C3-C7-环烷基)乙基，其中所述环烷基部分可以具有1、2、3或4个R 基团，尤其特别地
是环己基甲基，
[0185] 苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，特别是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、杂芳基甲基、1-杂芳基乙基、2-杂芳基乙基例如噻吩基甲基、吡啶基甲基，其中在所提及的
最后基团中提及的苯基和杂芳基可以是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的
1c
基团R 。
[0186] 在这方面，R1a、R1b和R1c如果存在的话，具有上述含义。特别是：
[0187] R1a是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
[0188] R1b是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；和
[0189] R1c是卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、
SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳
基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中在所提及的
最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个取代基，所述取代基选
自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，
[0190] -(CH2)p-NRc6Rc7其中p＝0、1、2、3、4、5或6，特别是0，和-O-(CH2)q-NRc6Rc7其中q＝c6 c72、3、4、5或6，特别是2，其中R 、R 互相独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原
子一起是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取
代的或可以携带1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤
1c
代烷氧基的基团。R 特别是卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤
代烷氧基。
[0191] R2不是氢的上述基团之一，特别是：
[0192] C1-C10-烷基，其可以被部分或全部卤代和/或携带1、2或3个取代基R2a，
[0193] 芳基或杂芳基，其中在所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的2c
或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R ，芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-链烯基
或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后3个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或
2c
可以携带1、2、3或4个相同的或不同的基团R 。
[0194] 在这些当中，优选的是那些通式I的化合物，其中R2选自芳基和杂芳基，特别是选自苯基、噻吩基和吡啶基，其中芳基和杂芳基(或苯基、噻吩基和吡啶基)可以是未取代的
2c
或可以携带1、2、3或4个(特别是1或2个)相同的或不同的基团R 。
[0195] 在这方面，R2a、R2b和R2c如果存在的话，具有上述含义。特别是：
[0196] R2a是 OH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷 氧 基、C1-C6-烷 硫 基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷
基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂
a6 a7
芳基、NH-CO-杂芳基、NR R ，其中
[0197] Ra6、Ra7互相独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原子一起是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、
2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基的基团；
[0198] R2b是卤素、C1-C4-烷基、OH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、
NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基或
[0199] NRb6Rb7，其中Rb6、Rb7互相独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原子一起是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧
基的基团；和
[0200] R2c是卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、
SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳
基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中在所提及的
最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个取代基，所述取代基选
自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，
[0201] -(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，特别是0，和
[0202] -O-(CH2)q-NRc6Rc7其中q＝2、3、4、5或6，特别是2，其中Rc6、Rc7互相独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原子一起是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤
代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基的基团。
[0203] R3a，R3b特别是OH或基团CR3aR3b是羰基。
[0204] W式W1或W2的基团或基团W-R2是式W6的基团。
[0205] 在式W1和W2中，如下式W1a、W1b和W2a所示，R2优选与3或4位的碳连接：
[0206]w
[0207] 在式W1a、W1b和W2a中，*、#、m和R 的含义是上述那些。特别地，m是0或1，特别w wa
是0。其中m是1，R 优选选自卤素、C1-C6-烷基、被1、2或3个取代基R 取代的C1-C6-烷
基，或OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、
SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、
O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯
基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中在所提及的最后11个基团中的苯
基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、
w
C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。特别是R 选自OH、F、Cl、CN、CF3、未
wa
取代的或可以具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、
wa
C1-C6-卤代烷氧基和C3-C7-环烷基。在这方面，R 具有上述含义并且特别地是C1-C4-烷氧
w
基或C1-C4-卤代烷氧基。R 特别优选选自F、Cl、CN、CF3、CH3、C2H5和OCH3。
2 w6
[0208] 如果基团W-R 是式W6的基团，那么m优选是0或1，以及特别是0。当m是1，R＊ wa
优选选自卤素、C1-C6-烷基、被1、2或3个取代基R 取代的C1-C6-烷基，或OH、SH、CN、
CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中在所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以
具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基
w6＊
和C1-C4-卤代烷氧基。R 特别选自OH、F、Cl、CN、CF3、未取代的或可以具有1、2或3个取
wa
代基R 的C1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C7-环烷
wa
基。在这方面，R 具有上述含义并且特别地是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。W6中
1
的E优选具有下列含义之一：CH2、CH2CH2、CO、CO-NH、O、CH＝CH、CH2O、OCH2、SO2、SO2NRE 或
1 1 1
NRESO2，以及特别是CH2、CH2CH2、O、CH＝CH、CH2O、OCH2、SO2、SO2NRE 或NRESO2。在这方面，
1
RE 具有上述含义之一并且特别是氢或C1-C4-烷基。
[0209] 在本发明的通式I的化合物当中，特别优选的式I化合物是那些其中W是基团W1a的化合物，以及在这些当中，特别优选的是那些其中m是0或1并且特别是0的式I化合物。
[0210] 在本发明的通式I的化合物当中，特别优选的式I化合物是那些其中W-R2是基团W6的化合物，以及在这些当中，特别优选的是那些其中m是0或1并且特别是0的式I化合
物。
[0211] X是基团C(＝O)-NRx2Rx3，其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。在这些当中，优选的化合物是那些，其中：
[0212] Rx2是H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳
基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2
xd x2 xa
或3个取代基R 。特别地，R 是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1或2个取代基R
的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳
x2
基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。R 尤其特别优选是氢。
[0213] Rx3是H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基。x3 xa x3
特别地，R 是氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1或2个取代基R 的C1-C6-烷基。R
尤其特别优选是氢。
[0214] 同样优选的是那些式I的化合物，其中基团NRx2Rx3是下式的氮杂环：
[0215]x5 xb x5
[0216] 其中R 是氢或具有R 所示的含义。特别地，R 是C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷xa
基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环
烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，
其中在所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基
xd
R ，或COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6烷基)2、
SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基，其中在所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个
取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷
x5
氧基。特别地，R 是氢或C1-C4-烷基。
[0217] 在本发明的一种特别优选的实施方案中，X是C(O)-NH2。
[0218] 在本发明的另一种实施方案中，X是氢。
[0219] 在本发明的另一种实施方案中，X是C(O)ORx1，其中Rx1具有上述含义。特别地，R1xa
是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及的最后4个基团中的芳基和
xd
杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R 。
[0220] 在这方面，Rxa具有上述含义，并且特别地是C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。在xd
这方面，R 具有上述含义并且优选是F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、CO-C1-C4-烷基、CO-O-C1-C4-烷基、NH-C1-C4-烷基、NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
[0221] Y二价的、6-元杂芳香族基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且优选选自吡啶y
二基和嘧啶二基，其任选具有1或2个相同的或不同的取代基R。Y特别是吡啶二基，其是
y
未取代的或具有1或2个相同的或不同的取代基R。Y特别是未取代的或具有一个取代基
y
R。W优选与Y的C原子连接，该Y的C原子位于与Y的羰基连接的C原子的邻位。因此，Y
优选选自吡啶-2，3-二基、吡啶-3，4-二基和嘧啶-5，6-二基。氮原子优选在Y的与W连
接的C原子的另一个邻位存在。
[0222] 存在Ry时，Ry优选选自OH、F、Cl、NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、y2 y3 y2 y3 y4 y6 y7C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONR R 、SO2NR R 、NH-SO2-R 、-(CH2)p-NR R 、y5 y2 y3 y4 y5 y6 y7
NH-CO-R ，其中p是0、1、2、3、4或5，以及其中R 、R 、R 、R 、R 、R 具有上述含义，优选具有下面所提及的优选含义，以及特别是H、C1-C6-烷基、苯基、苄基和O-苄基，其中在所提
及的最后3个基团中的苯环可以具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、OH、SH、NO2、
COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基。
[0223] 特 别 地，Ry 是 OH、F、Cl、NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6- 烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONH-C1-C6-烷基、SO2N(C1-C6烷基)2、
NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p是2、3或4。
[0224] Ry特别优选是F、Cl、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F或C1-C3-烷基。
[0225] 另外，基团Rx4、Rya、Rwa、RE1a、Ryb、Rwb、RE1b、Ryd、Rwd、RE1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ry1、Rw1、Ra2、Rb2、c2 y2 w2 a3 b3 c3 y3 w3 a4 b4 c4 y4 w4 a5 b5 c5 y5 w5 a6 b6 c6 y6 w6R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、a7 b7 c7 y7 w7
R 、R 、R 、R 和R ，除非另有说明，互相独立地优选具有下列含义之一：
[0226] Rx4：氢或C1-C6-烷基。
[0227] Rya、Rwa、RE1a互相独立地：C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0228] Ryb、Rwb、RE1b互相独立地：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
[0229] Ryd、Rwd、RE1d互相独立地：F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、CO-C1-C4-烷基、CO-O-C1-C4-烷基、NH-C1-C4-烷基、NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
[0230] Ra1、Rb1、Rc1、Ry1、Rw1互相独立地：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0231] Ra2、Rb2、Rc2、Ry2、Rw2互相独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0232] Ra3、Rb3、Rc3、Ry3、Rw3互相独立地：氢或C1-C6-烷基，
[0233] 或Ra2与Ra3(以及同样Rb2与Rb3、Rc2与Rc3、Ry2与Ry3和Rw2与Rw3)与它们所连接的氮原子一起是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团
是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或
C1-C4-卤代烷氧基的基团。
[0234] Ra4、Rb4、Rc4、Ry4、Rw4互相独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0235] Ra5、Rb5、Rc5、Ry5、Rw5互相独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0236] Ra6、Rb6、Rc6、Ry6、Rw6互相独立地：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中在所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
[0237] Ra7、Rb7、Rc7、Ry7、Rw7互相独立地：氢或C1-C6-烷基，
[0238] 或Ra6与Ra7(以及同样Rb6与Rb7、Rc6与Rc7、Ry6与Ry7和Rw6与Rw7)与它们所连接的氮原子一起是吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团
是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或
C1-C4-卤代烷氧基的基团。
[0239] 在本发明的式I的羧酰胺化合物当中，优选的化合物是那些相当于通式I-A的化合物，
[0240]
[0241] 其中X、W、R1、R2、R3a、R3b、Ry具有上述含义，特别是作为优选提到的含义，n是0、1或1 2 3 4 1 2 3 4
2，特别是0或1，变量Y、Y、Y 和Y 之一是氮原子以及其余的变量Y、Y、Y 或Y 是CH(或
y
C-R 如果n不是0的话)。同样优选的是I-A的互变异构体、其药学上适宜的盐和其互变
异构体。
[0242] 在本发明的式I-A的羧酰胺化合物当中，又优选的化合物是那些相当于通式I-A′或I-A″的化合物，
[0243]
[0244] 其中m、X、E、R1、R2、R3a、R3b、Ry、Rw和Rw6具有上述含义，特别是作为优选被提及的1 2 3 4 1 2
含义，n是0、1或2，特别是0或1，变量Y、Y、Y 和Y 之一是氮原子以及其余的变量Y、Y、
3 4 y
Y 或Y 是CH(或C-R 如果n不是0的话)。同样优选的是I-A′和I-A″的互变异构体、
其药学上适宜的盐和其互变异构体。
[0245] 在本发明的式I-A的羧酰胺化合物当中，又优选的化合物是那些相当于通式I-A.a的化合物，
[0246]
[0247] 其中X、W、R1、R2、R3a、R3b、Ry具有上述含义，特别是作为优选被提及的那些含义，以及n是0、1或2，特别是0或1。同样优选的是I-A.a的互变异构体、其药学上可接受的盐和其互变异构体。
[0248] 在本发明的式I-A.a的羧酰胺化合物当中，又优选的化合物是那些相当于通式I-A.a′或I-A.a ″的化合物，
[0249]1 3a 3b 2 y w w6
[0250] 其中m、E、R、R 、R 、R、R、R 和R 具有上述含义，特别是作为优选被提及的那些含义，以及n是0、1或2，特别是0或1。同样优选的是I-A.a′和I-A.a″的互变异构体、
其药学上适宜的盐和其互变异构体。
3a 3b
[0251] 通式I-A.a的化合物表示在下表1-20中，并且其中CR R 是羰基或C(OH)2基团，这些化合物以及它们的互变异构体、前药和药学上可接受的盐，本身代表本发明的优选实
1 2
施方案。在下表A中所示的R、R 和W的含义代表互相独立地同样是优选的，尤其是在组合
中是优选的本发明的实施方案。
[0252]
[0253] CR3aR3b＝C＝O (I-A.a)CR3aR3b＝C(OH)2
[0254] 表1
[0255] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是氨基甲酰基，n＝0，即(Ry)n1 2
不存在，以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0256] 表2
[0257] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-F，以1 2
及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0258] 表3
[0259] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-Cl，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0260] 表4
[0261] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-CN，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0262] 表5
[0263] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-CH3，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0264] 表6
[0265] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是-C(O)NHCH3，n＝0，即(Ry)n1 2
不存在，以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0266] 表7
[0267] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-F，以1 2
及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0268] 表8
[0269] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-C1，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0270] 表9
[0271] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-CN，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0272] 表10
[0273] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C＝O，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-CH3，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0274] 表11
[0275] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是氨基甲酰基，n＝0，即(Ry)1 2
n不存在，以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0276] 表12
[0277] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-F，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0278] 表13
[0279] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-Cl，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0280] 表14
[0281] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-CN，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0282] 表15
[0283] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是氨基甲酰基，(Ry)n为5-CH3，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0284] 表16
[0285] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，n＝0，即(Ry)1 2
n不存在，以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0286] 表17
[0287] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-F，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0288] 表18
[0289] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-Cl，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0290] 表19
[0291] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-CN，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0292] 表20
[0293] 式I-A.a的化合物，其中基团C(R3aR3b)是C(OH)2，X是-C(O)NHCH3，(Ry)n为5-CH3，1 2
以及化合物的R、R 和W的组合在每种情况下相当于表A的一行。
[0294] 表A
[0295]No. R1 R2 W
A-1 正丁基 苯基 W1a(m＝0)
A-2 正丁基 2-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-3 正丁基 2-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-4 正丁基 2-氯苯基 W1a(m＝0)
A-5 正丁基 2-氟苯基 W1a(m＝0)
A-6 正丁基 2-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-7 正丁基 3-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-8 正丁基 3-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-9 正丁基 3-氯苯基 W1a(m＝0)
A-10 正丁基 3-氟苯基 W1a(m＝0)
A-11 正丁基 3-三氟甲基 W1a(m＝0)
A-12 正丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W1a(m＝0)
A-13 正丁基 3-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-14 正丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-15 正丁基 3-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-16 正丁基 4-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-17 正丁基 4-(1-甲基乙基)苯基 W1a(m＝0)
A-18 正丁基 4-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
[0296]No. R1 R2 W
A-19 正丁基 4-氯苯基 W1a(m＝0)
A-20 正丁基 4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-21 正丁基 4-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-22 正丁基 4-二乙氨基苯基 W1a(m＝0)
A-23 正丁基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W1a(m＝0)
A-24 正丁基 4-氰基苯基 W1a(m＝0)
A-25 正丁基 4-(哌啶-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-26 正丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-27 正丁基 4-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-28 正丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-29 正丁基 4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-30 正丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-31 正丁基 2，4-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-32 正丁基 2，6-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-33 正丁基 3，5-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-34 正丁基 2，4-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-35 正丁基 2，6-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-36 正丁基 3，5-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-37 正丁基 2-氯-4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-38 正丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-39 正丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-40 正丁基 吡啶-2-基 W1a(m＝0)
A-41 正丁基 吡啶-4-基 W1a(m＝0)
A-42 正丁基 噻吩-2-基 W1a(m＝0)
A-43 正丁基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W1a(m＝0)
A-44 异丁基 苯基 W1a(m＝0)
A-45 异丁基 2-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-46 异丁基 2-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-47 异丁基 2-氯苯基 W1a(m＝0)
A-48 异丁基 2-氟苯基 W1a(m＝0)
[0297]No. R1 R2 W
A-49 异丁基 2-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-50 异丁基 3-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-51 异丁基 3-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-52 异丁基 3-氯苯基 W1a(m＝0)
A-53 异丁基 3-氟苯基 W1a(m＝0)
A-54 异丁基 3-三氟甲基 W1a(m＝0)
A-55 异丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W1a(m＝0)
A-56 异丁基 3-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-57 异丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-58 异丁基 3-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-59 异丁基 4-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-60 异丁基 4-(1-甲基乙基)苯基 W1a(m＝0)
A-61 异丁基 4-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-62 异丁基 4-氯苯基 W1a(m＝0)
A-63 异丁基 4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-64 异丁基 4-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-65 异丁基 4-二乙氨基苯基 W1a(m＝0)
A-66 异丁基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W1a(m＝0)
A-67 异丁基 4-氰基苯基 W1a(m＝0)
A-68 异丁基 4-(哌啶-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-69 异丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-70 异丁基 4-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-71 异丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-72 异丁基 4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-73 异丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-74 异丁基 2，4-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-75 异丁基 2，6-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-76 异丁基 3，5-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-77 异丁基 2，4-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-78 异丁基 2，6-二氯苯基 W1a(m＝0)
[0298]No. R1 R2 W
A-79 异丁基 3，5-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-80 异丁基 2-氯-4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-81 异丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-82 异丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-83 异丁基 吡啶-2-基 W1a(m＝0)
A-84 异丁基 吡啶-4-基 W1a(m＝0)
A-85 异丁基 噻吩-2-基 W1a(m＝0)
A-86 异丁基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W1a(m＝0)
A-87 苄基 苯基 W1a(m＝0)
A-88 苄基 2-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-89 苄基 2-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-90 苄基 2-氯苯基 W1a(m＝0)
A-91 苄基 2-氟苯基 W1a(m＝0)
A-92 苄基 2-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-93 苄基 3-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-94 苄基 3-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-95 苄基 3-氯苯基 W1a(m＝0)
A-96 苄基 3-氟苯基 W1a(m＝0)
A-97 苄基 3-三氟甲基 W1a(m＝0)
A-98 苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W1a(m＝0)
A-99 苄基 3-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-100 苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-101 苄基 3-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-102 苄基 4-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-103 苄基 4-(1-甲基乙基)苯基 W1a(m＝0)
A-104 苄基 4-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-105 苄基 4-氯苯基 W1a(m＝0)
A-106 苄基 4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-107 苄基 4-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-108 苄基 4-二乙氨基苯基 W1a(m＝0)
[0299]No. R1 R2 W
A-109 苄基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W1a(m＝0)
A-110 苄基 4-氰基苯基 W1a(m＝0)
A-111 苄基 4-(哌啶-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-112 苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-113 苄基 4-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-114 苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-115 苄基 4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-116 苄基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-117 苄基 2，4-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-118 苄基 2，6-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-119 苄基 3，5-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-120 苄基 2，4-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-121 苄基 2，6-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-122 苄基 3，5-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-123 苄基 2-氯-4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-124 苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-125 苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-126 苄基 吡啶-2-基 W1a(m＝0)
A-127 苄基 吡啶-4-基 W1a(m＝0)
A-128 苄基 噻吩-2-基 W1a(m＝0)
A-129 苄基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W1a(m＝0)
A-130 4-氯苄基 苯基 W1a(m＝0)
A-131 4-氯苄基 2-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-132 4-氯苄基 2-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-133 4-氯苄基 2-氯苯基 W1a(m＝0)
A-134 4-氯苄基 2-氟苯基 W1a(m＝0)
A-135 4-氯苄基 2-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-136 4-氯苄基 3-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-137 4-氯苄基 3-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-138 4-氯苄基 3-氯苯基 W1a(m＝0)
[0300]No. R1 R2 W
A-139 4-氯苄基 3-氟苯基 W1a(m＝0)
A-140 4-氯苄基 3-三氟甲基 W1a(m＝0)
A-141 4-氯苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W1a(m＝0)
A-142 4-氯苄基 3-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-143 4-氯苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-144 4-氯苄基 3-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-145 4-氯苄基 4-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-146 4-氯苄基 4-(1-甲基乙基)苯基 W1a(m＝0)
A-147 4-氯苄基 4-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-148 4-氯苄基 4-氯苯基 W1a(m＝0)
A-149 4-氯苄基 4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-150 4-氯苄基 4-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-151 4-氯苄基 4-二乙氨基苯基 W1a(m＝0)
A-152 4-氯苄基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W1a(m＝0)
A-153 4-氯苄基 4-氰基苯基 W1a(m＝0)
A-154 4-氯苄基 4-(哌啶-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-155 4-氯苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-156 4-氯苄基 4-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-157 4-氯苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W1a(m＝0)
A-158 4-氯苄基 4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-159 4-氯苄基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-160 4-氯苄基 2，4-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-161 4-氯苄基 2，6-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-162 4-氯苄基 3，5-二氟苯基 W1a(m＝0)
A-163 4-氯苄基 2，4-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-164 4-氯苄基 2，6-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-165 4-氯苄基 3，5-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-166 4-氯苄基 2-氯-4-氟苯基 W1a(m＝0)
A-167 4-氯苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-168 4-氯苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
[0301]1 2
No. R R W
A-169 4-氯苄基 吡啶-2-基 W1a(m＝0)
A-170 4-氯苄基 吡啶-4-基 W1a(m＝0)
A-171 4-氯苄基 噻吩-2-基 W1a(m＝0)
A-172 4-氯苄基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W1a(m＝0)
A-173 4-甲氧基苄基 苯基 W1a(m＝0)
A-174 4-甲氧基苄基 2-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-175 4-甲氧基苄基 2-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-176 4-甲氧基苄基 2-氯苯基 W1a(m＝0)
A-177 4-甲氧基苄基 2-氟苯基 W1a(m＝0)
A-178 4-甲氧基苄基 2-三氟甲基苯基 W1a(m＝0)
A-179 4-甲氧基苄基 3-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-180 4-甲氧基苄基 3-甲氧基苯基 W1a(m＝0)
A-181 4-甲氧基苄基 3-氯苯基 W1a(m＝0)
A-182 4-甲氧基苄基 3-氟苯基 W1a(m＝0)
A-183 4-甲氧基苄基 3-三氟甲基 W1a(m＝0)
A-184 4-甲氧基苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W1a(m＝0)
A-185 4-甲氧基苄基 3-吗啉-4-基苯基 W1a(m＝0)
A-186 4-甲氧基苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W1a(m＝0)
A-187 4-甲氧基苄基 3-吡咯烷-1-基苯基 W1a(m＝0)
A-188 4-甲氧基苄基 4-甲基苯基 W1a(m＝0)
A-189 4-甲氧基苄基 4-(1-甲基乙基)苯基 W1a(m＝0)
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[0302]No. R1 R2 W
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A-206 4-甲氧基苄基 2，4-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-207 4-甲氧基苄基 2，6-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-208 4-甲氧基苄基 3，5-二氯苯基 W1a(m＝0)
A-209 4-甲氧基苄基 2-氯-4-氟苯基 W1a(m＝0)
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[0303]No. R1 R2 W
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[0304]No. R1 R2 W
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[0306]No. R1 R2 W
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No. R R W
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[0308]No. R1 R2 W
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[0309]No. R1 R2 W
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[0310]No. R1 R2 W
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A-636 2-噻吩基甲基 2，4-二氯苯基 W1b(m＝0)
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A-638 2-噻吩基甲基 3，5-二氯苯基 W1b(m＝0)
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A-678 吡啶-3-基甲基 3，5-二氟苯基 W1b(m＝0)
[0318]No. R1 R2 W
A-679 吡啶-3-基甲基 2，4-二氯苯基 W1b(m＝0)
A-680 吡啶-3-基甲基 2，6-二氯苯基 W1b(m＝0)
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A-707 正丁基 4-氯苯基 W2a(m＝0)
A-708 正丁基 4-氟苯基 W2a(m＝0)
[0319]No. R1 R2 W
A-709 正丁基 4-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
A-710 正丁基 4-二乙氨基苯基 W2a(m＝0)
A-711 正丁基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W2a(m＝0)
A-712 正丁基 4-氰基苯基 W2a(m＝0)
A-713 正丁基 4-(哌啶-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-714 正丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-715 正丁基 4-吡咯烷-1-基苯基 W2a(m＝0)
A-716 正丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-717 正丁基 4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-718 正丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W2a(m＝0)
A-719 正丁基 2，4-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-720 正丁基 2，6-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-721 正丁基 3，5-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-722 正丁基 2，4-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-723 正丁基 2，6-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-724 正丁基 3，5-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-725 正丁基 2-氯-4-氟苯基 W2a(m＝0)
A-726 正丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-727 正丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-728 正丁基 吡啶-2-基 W2a(m＝0)
A-729 正丁基 吡啶-4-基 W2a(m＝0)
A-730 正丁基 噻吩-2-基 W2a(m＝0)
A-731 正丁基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W2a(m＝0)
A-732 异丁基 苯基 W2a(m＝0)
A-733 异丁基 2-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-734 异丁基 2-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-735 异丁基 2-氯苯基 W2a(m＝0)
A-736 异丁基 2-氟苯基 W2a(m＝0)
A-737 异丁基 2-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
A-738 异丁基 3-甲基苯基 W2a(m＝0)
[0320]No. R1 R2 W
A-739 异丁基 3-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
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A-742 异丁基 3-三氟甲基 W2a(m＝0)
A-743 异丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W2a(m＝0)
A-744 异丁基 3-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-745 异丁基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W2a(m＝0)
A-746 异丁基 3-吡咯烷-1-基苯基 W2a(m＝0)
A-747 异丁基 4-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-748 异丁基 4-(1-甲基乙基)苯基 W2a(m＝0)
A-749 异丁基 4-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-750 异丁基 4-氯苯基 W2a(m＝0)
A-751 异丁基 4-氟苯基 W2a(m＝0)
A-752 异丁基 4-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
A-753 异丁基 4-二乙氨基苯基 W2a(m＝0)
A-754 异丁基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W2a(m＝0)
A-755 异丁基 4-氰基苯基 W2a(m＝0)
A-756 异丁基 4-(哌啶-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-757 异丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-758 异丁基 4-吡咯烷-1-基苯基 W2a(m＝0)
A-759 异丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-760 异丁基 4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-761 异丁基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W2a(m＝0)
A-762 异丁基 2，4-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-763 异丁基 2，6-二氟苯基 W2a(m＝0)
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A-765 异丁基 2，4-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-766 异丁基 2，6-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-767 异丁基 3，5-二氯苯基 W2a(m＝0)
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[0321]No. R1 R2 W
A-769 异丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-770 异丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
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A-772 异丁基 吡啶-4-基 W2a(m＝0)
A-773 异丁基 噻吩-2-基 W2a(m＝0)
A-774 异丁基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W2a(m＝0)
A-775 苄基 苯基 W2a(m＝0)
A-776 苄基 2-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-777 苄基 2-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-778 苄基 2-氯苯基 W2a(m＝0)
A-779 苄基 2-氟苯基 W2a(m＝0)
A-780 苄基 2-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
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A-782 苄基 3-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
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A-786 苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W2a(m＝0)
A-787 苄基 3-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-788 苄基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W2a(m＝0)
A-789 苄基 3-吡咯烷-1-基苯基 W2a(m＝0)
A-790 苄基 4-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-791 苄基 4-(1-甲基乙基)苯基 W2a(m＝0)
A-792 苄基 4-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-793 苄基 4-氯苯基 W2a(m＝0)
A-794 苄基 4-氟苯基 W2a(m＝0)
A-795 苄基 4-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
A-796 苄基 4-二乙氨基苯基 W2a(m＝0)
A-797 苄基 4-[(二乙氨基)甲基]苯基 W2a(m＝0)
A-798 苄基 4-氰基苯基 W2a(m＝0)
[0322]No. R1 R2 W
A-799 苄基 4-(哌啶-1-基)苯基 W2a(m＝0)
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A-805 苄基 2，4-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-806 苄基 2，6-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-807 苄基 3，5-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-808 苄基 2，4-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-809 苄基 2，6-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-810 苄基 3，5-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-811 苄基 2-氯-4-氟苯基 W2a(m＝0)
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A-813 苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
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A-815 苄基 吡啶-4-基 W2a(m＝0)
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A-825 4-氯苄基 3-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
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A-827 4-氯苄基 3-氟苯基 W2a(m＝0)
A-828 4-氯苄基 3-三氟甲基 W2a(m＝0)
[0323]No. R1 R2 W
A-829 4-氯苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W2a(m＝0)
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A-835 4-氯苄基 4-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
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A-837 4-氯苄基 4-氟苯基 W2a(m＝0)
A-838 4-氯苄基 4-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
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[0324]No. R1 R2 W
A-859 4-氯苄基 噻吩-2-基 W2a(m＝0)
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[0325]No. R1 R2 W
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[0326]No. R1 R2 W
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A-938 环己基甲基 2，6-二氯苯基 W2a(m＝0)
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[0327]1 2
No. R R W
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A-973 2-噻吩基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基 W2a(m＝0)
A-974 2-噻吩基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基 W2a(m＝0)
A-975 2-噻吩基甲基 4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-976 2-噻吩基甲基 4-(吗啉-4-基甲基)苯基 W2a(m＝0)
A-977 2-噻吩基甲基 2，4-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-978 2-噻吩基甲基 2，6-二氟苯基 W2a(m＝0)
[0328]No. R1 R2 W
A-979 2-噻吩基甲基 3，5-二氟苯基 W2a(m＝0)
A-980 2-噻吩基甲基 2，4-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-981 2-噻吩基甲基 2，6-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-982 2-噻吩基甲基 3，5-二氯苯基 W2a(m＝0)
A-983 2-噻吩基甲基 2-氯-4-氟苯基 W2a(m＝0)
A-984 2-噻吩基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-985 2-噻吩基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-986 2-噻吩基甲基 吡啶-2-基 W2a(m＝0)
A-987 2-噻吩基甲基 吡啶-4-基 W2a(m＝0)
A-988 2-噻吩基甲基 噻吩-2-基 W2a(m＝0)
A-989 2-噻吩基甲基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基 W2a(m＝0)
A-990 吡啶-3-基甲基 苯基 W2a(m＝0)
A-991 吡啶-3-基甲基 2-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-992 吡啶-3-基甲基 2-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-993 吡啶-3-基甲基 2-氯苯基 W2a(m＝0)
A-994 吡啶-3-基甲基 2-氟苯基 W2a(m＝0)
A-995 吡啶-3-基甲基 2-三氟甲基苯基 W2a(m＝0)
A-996 吡啶-3-基甲基 3-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-997 吡啶-3-基甲基 3-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-998 吡啶-3-基甲基 3-氯苯基 W2a(m＝0)
A-999 吡啶-3-基甲基 3-氟苯基 W2a(m＝0)
A-1000 吡啶-3-基甲基 3-三氟甲基 W2a(m＝0)
A-1001 吡啶-3-基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基 W2a(m＝0)
A-1002 吡啶-3-基甲基 3-吗啉-4-基苯基 W2a(m＝0)
A-1003 吡啶-3-基甲基 3-(吗啉-4-基甲基)苯基 W2a(m＝0)
A-1004 吡啶-3-基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基 W2a(m＝0)
A-1005 吡啶-3-基甲基 4-甲基苯基 W2a(m＝0)
A-1006 吡啶-3-基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基 W2a(m＝0)
A-1007 吡啶-3-基甲基 4-甲氧基苯基 W2a(m＝0)
A-1008 吡啶-3-基甲基 4-氯苯基 W2a(m＝0)
[0329]
[0330]
[0331] 本发明的通式I化合物和制备它们所使用的起始材料可以以类似于有机化学权威著作中所述的已知有机化学方法进行制备，例如，Houben-Weyl，″Methoden der
Organischen Chemie″，Thieme-Verlag，Stuttgart，Jerry March″Advanced Organic
th
Chemistry″，5 版，Wiley &Sons以及其中所引用的文献，和R.Larock，″Comprehensive
nd
OrganicTransformations″，2 版，Weinheim，1999以及其中所引起的参考文献。本发明
的通式I的羧酰胺化合物有利地通过下面所述的方法和/或实验部分中所述的方法进行制
备。
[0332] 式I的化合物可以以类似于WO 99/54305，pp.6-10中所述的方案和方法进行制备。式I化合物的一种重要制备方法描述在方案1中。
[0333] 方案1：
[0334]
[0335] 在方案1中，R1、R2、W、Y和X具有上述含义。
[0336] 在第一步i)中，通过与氨基醇III反应，羧酸II转化为相应的羟基酰胺IV。在这方面，通常使用常规肽偶合方法，如R.C.Larock，Comprehensive Organic
Transformations，VCH Publisher，1989，第972-976页中所述或如Houben-Weyl，Methoden
th
der organischen Chemie，4 版，E5，Chap.V中所述。首先活化羧酸II可能是有利的。为
此，例如，羧酸II与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙
基)碳二亚胺(EDC)在羟基苯并三唑(HOBt)、硝基酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯酚或N-羟基
琥珀酰亚胺存在下反应，得到活化的酯IIa。在碱如叔胺存在下，可以还有利地制备该活化
的酯IIa。该活化的酯IIa随后与式III的氨基醇或其氢卤化盐反应，得到羟基酰胺IV。
该反应通常在无水惰性溶剂如氯代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷，醚，例如四氢呋喃或1，
4-二噁烷或羧酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中进
行。步骤i)通常在-20℃-+25℃的温度范围进行。
[0337] 随后，在第二步ii)中，该羟基酰胺化合物IV被氧化成本发明的羧酰胺化合物I。各种常规的氧化反应适合于此(参见R.C.Larock，Comprehensive Organic
Transformations，VCH Publisher，1989，第604页及以下)例如，swern氧化和swern类似
氧化(T.T.Tidwell，Synthesis1990，pp.857-870)或普菲茨纳-莫法特(Pfizner-Moffatt)
氧化。适宜的氧化剂是二甲亚砜(DMSO)联合二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基
氨基丙基)碳二亚胺，二甲亚砜联合吡啶-SO3配合物或二甲亚砜联合草酰氯，次氯酸钠/
TEMPO(S.L.Harbenson等，J.MED：Chem.1994，37，2918-2929)或Dess-Martin试剂(J.Org.
Chem.1983，48，4155)。取决于所使用的氧化剂，该羟基酰胺化合物IV的氧化在-50至+25℃
的温度范围进行。
[0338] 此外，式I的化合物，其中X是-C(O)N(Rx4)-(C1-C6-亚烷基)-NRx2Rx3或是-C(O)x4 x2 x3 x2 x3 x4 x4
N(R )NR R 其中R 、R 和R 具有上述含义，可以通过X是COOH的式I化合物与式NH(R )
x2 x3 x4 x2 x3
NR R 的肼化合物或式NH(R )-(C1-C6亚烷基)-NR R 的二胺反应制备。该反应可以类似
于方案1步骤i)进行。
[0339] 氨基醇III可以商购或可以通过文献中公开的方法制备(对于氨基羟基羧酸衍生物，例如，参见S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-2929或J.P.Burkhardt等
人，Tetrahedron Lett.1988，29，3433-3436)或类似于制备实施例中所述的方法进行制备。
[0340] 羧酸II可以通过羧酸酯V与酸或碱在常规条件下水解制备。该水解反应优选在碱如碱金属或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下在水性介
质中或在水和有机溶剂例如醇，如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃或二噁烷的混合物中在室温
下或升温(例如25-100℃)下进行。
[0341]2
[0342] 在式II和V中，R、W和Y具有上述含义。在式V中，R′是烷基，优选C1-C6-烷基。
[0343] 式V的羧酸酯可以有利地通过通式VI的羧酸酯与咪唑或吡唑化合物VII反应获得，参见方案2。
[0344] 方案2：
[0345]
[0346] 在方案2中，LG表示亲核可替代离去基团。适宜的亲核可替代离去基团的实例是卤素，例如氯或溴，或甲苯磺酸酯。R′是烷基，优选C1-C6-烷基。R2、Y和W具有上述含义。
[0347] 如方案2所示，酯VI与适宜的式VII的咪唑或吡唑化合物反应。该反应通常在常规条件下、在碱存在下、在惰性溶剂中、在升温下进行。如果合适的话，在催化活性量的过渡
金属存在下，特别是在元素周期表第10或11族的金属存在下，进行反应可以是有利的。
[0348] 当Y是二价杂芳香族基团，特别是二价含氮杂芳香族基团时，该反应优选在升温没有稀释剂下或在惰性溶剂如醚(例如四氢呋喃或二噁烷)、羧酰胺(例如N，N-二甲基
甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)或芳烃(例如苯、甲苯或o、m或p-二甲
苯)中进行。该反应在无机或有机碱以及冠醚存在下进行。适宜的无机碱是碱金属或碱土
金属氨化物例如氨基钠、碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯、或碱金属氢化物例
如氢化钠。适宜的有机碱是叔胺，例如，三甲胺或三乙胺。适宜的冠醚是18-冠-6。如果合
适的话，加入Cu(I)盐(例如，CuI、CuCN、Cu2O)作为催化剂(参见，例如，US 4,826,835和
WO88/00468)。
[0349] 在Y是二价芳基的情况中，羧酸酯VI与吡唑或咪唑化合物VII的反应优选通过过渡金属催化的N-芳基化反应进行，例如如H.J.Cristeau等人，Eur.J.Org.Chem.2004，第
695-709页和S.L.Buchwald等人；J.Org.Chem.2004，69，第5578-5587页中所述。该反应
经常在催化活性量的元素周期表第10族金属存在下进行，尤其是在Ni(II)化合物、Ni(0)
化合物、Pd(II)化合物或Pd(0)化合物存在下进行。适宜的方法的例子是Buchwald交叉
偶联反应。
[0350] 该Buchwald交叉偶联反应通常在含磷配体存在下进行，尤其是单齿膦配体或二齿膦配体存在下进行。钯上的优选配体是大体积的、单齿或二齿膦配体如三苯基膦、三
(o-甲苯基)膦、三(环己基)膦、BINAP(2，2′-二-(二苯基膦基)-1，1′-联萘)或
Buchwald膦。该配体可以存在于所述钯化合物中或单独加入。适宜的钯化合物包括三(二
亚苄基丙酮)二钯(0)、钯(II)二(o-甲苯基)膦氯化物和乙酸钯(II)。该Buchwald交
叉偶联反应通常在有机溶剂中进行。适宜的有机溶剂是芳香族烃如苯或甲苯，卤代芳香族
烃如氯苯，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷，醚如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚，或酰胺类化合物如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，及它们的混合物。该
Buchwald偶联反应可以在标准条件下或使用微波进行。
[0351] 所述咪唑或吡唑化合物VII可以商购或可以通过常规方法(其简要地在下面列出)由商购的前体制备。
[0352] 制备咪唑的一般综述在W.M.Menge，Pharmacochemistry Library1998，30，第145-158页中找到。所使用的咪唑化合物VII特别有利地由Bredereck等人所述的方法进
行制备(Chem.Ber.1953，86，第88-96页)，其中α-卤代或α-羟基酮与甲酰胺反应-通
常在加热下-得到咪唑VII。
[0353] 制备通式VII的吡唑的一般方法描述在例如R.Fusco，″TheChemistry ofHeterocyclic Compounds：Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles and
Condensed Rings″，Wiley，R.H.，editor；Wiley：New York，1967；Vol.22，第1-174页；或J.Elguero，″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″；Potts，K.T.，Ed.；Pergamon：
Oxfbrd 1984；Vol.5，第291-298页中。最通常使用的方法之一是1，3-二羰基化合物或相
应活性的类似物与肼或取代肼衍生物的环化缩合反应。
[0354] 通过1-芳基或1-杂芳基-3-二甲氨基-2-丙烯化合物与肼以类似于例如在M.A.Halcrow等人；J.Chem.Soc.Dalton Trans.1997，第4025-4035页中所述的方法反应，
可特别有利地制备3-芳基或3-杂芳基-取代的吡唑VII。通过类似的芳香族乙酰基化合
物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(或类似地使用相应的二乙基缩醛)缩合，可以容易地
制备作为起始物料的所需的1-芳基或1-杂芳基-3-二甲氨基-2-丙烯。该反应通常在没
有稀释剂下在升温下进行或在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中在升温下进行。通过微波
将反应所需的活化能引入反应混合物中是特别有利的，并如A.K.Pleier，Synthesis 2001，
1，第55-62页中所述在高压下进行该反应。
[0355] 例如从芳基或杂芳基乙酸类化合物开始，其通过Vilsmeier试剂被转化为相应的γ-二甲氨基-2-丙烯醛化合物，接着与肼成环，可以制备通式VII的类似的4-取代的吡
唑，例如，参见US4,888,352。
[0356] 制备式VII的取代吡唑的其它一般可能方法是适宜的吡唑硼酸或吡唑硼酸酯的Suzuki偶合反应，其例如描述在N.Zhe等；J.Med.Chem.2005，48(5)，第1569-1609
页；Young 等；J.Med.Chem.2004，47(6)，第 1547-1552 页；C.Slee 等；Bioorg.Med.Chem.
Lett.2001，9，第3243-3253页中。适宜的另一种方法是卤代吡唑衍生物与适宜的有机锡化
合物(tin organyls)的Stille偶合反应，例如如J.Eluguero等人；Synthesis 1997，5，第
563-566页中所述。
[0357] 1，4-二氢苯并吡喃并吡唑类化合物的制备可以根据由Chandrasekhar，S.等；Tetrahedron Letters 2001，42(37)，6599-6601所述的方法进行。
[0358] 该反应混合物以常规方法进行后处理，例如通过与水混合，分离相，以及如果合适的话，通过色谱提纯粗产物。在一些情况中，生成的中间体和最终产品是无色或浅棕色、粘
稠油类，它们不是挥发物或在减压下和在温和升温下进行提纯。如果所获得的中间体和最
终产物是固体，那么还可以通过重结晶或溶出进行提纯。
[0359] 如果个别化合物I不能通过如上所述的途径获得，那么它们可以由其它化合物I的衍生化反应来制备。
[0360] 本发明的化合物在抑制钙蛋白酶方面表现出非常低的Ki值，因此可以在低的血清水平下有效抑制钙蛋白酶，尤其是钙蛋白酶I。本发明的化合物对钙蛋白酶体外抑制通常
表现出＜500nM的Ki值，特别是＜100nM，以及更具体地≤40nM。因此，本发明的化合物特
别适合于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病。
[0361] 此外，本发明的化合物是选择性钙蛋白酶抑制剂，即抑制其它半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶S仅在这样的浓度下发生，该浓
度比抑制钙蛋白酶所需浓度要明显高。因此，本发明的化合物比现有技术化合物应该表现
出明显更小的副作用，所述现有技术化合物对于抑制钙蛋白酶来说是不太具有选择性的并
且同样抑制其它半胱氨酸蛋白酶。
[0362] 因此，本发明优选的化合物对于抑制组织蛋白酶B具有的选择性，以抑制组织蛋白酶B的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥10，特别是≥30。
[0363] 因此，本发明优选的化合物对于抑制组织蛋白酶K具有的选择性，以抑制组织蛋白酶K的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥10，特别是≥30。
[0364] 因此，本发明优选的化合物对于抑制组织蛋白酶L具有的选择性，以抑制组织蛋白酶L的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥30，特别是≥50。
[0365] 因此，本发明优选的化合物对于抑制组织蛋白酶S具有的选择性，以抑制组织蛋白酶S的Ki对抑制钙蛋白酶的Ki的比的形式表示，为≥50，特别是≥100。
[0366] 由于对钙蛋白酶的抑制作用以及相比其它半胱氨酸蛋白酶对钙蛋白酶具有选择性，因此本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐特别适合于治
疗疾病或状况，所述疾病或状况与钙蛋白酶活性升高有关，例如在本文开头引用的现有技
术中所述的那些。
[0367] 与钙蛋白酶活性升高有关的疾病特别是神经变性疾病，尤其是那些以慢性脑供给不足引起的神经变性疾病，局部缺血(中风)或创伤如脑外伤所引起的神经变性疾病，以及
神经变性疾病阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿病，以及多发性硬
化及对与此有关的神经系统损害，尤其是对视神经的损害(视神经炎)和控制眼睛运动神
经所造成的损害。因此，本发明的优选实施方案涉及人类中神经变性疾病的治疗，尤其是上
述神经变性疾病的治疗，以及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适
宜的盐在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途。
[0368] 与钙蛋白酶活性升高有关的疾病还包括癫痫症。因此，本发明的优选实施方案涉及在人类中治疗癫痫症，以及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适
宜的盐在制备用于治疗癫痫症的药物中的用途。
[0369] 与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况还包括疼痛和疼痛状况。因此，本发明的优选实施方案涉及在哺乳动物中尤其人中治疗疼痛和痛苦状况，以及本发明的式I化合
物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在制备用于治疗疼痛和痛苦状况的药物中
的用途。
[0370] 与钙蛋白酶活性升高有关的疾病或状况还包括心肌缺血后对心脏的损伤，肾缺血后对肾的损伤，骨骼肌损伤，肌营养不良，通过平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动脉痉挛，
脑血管痉挛，黄斑变性，眼白内障，或血管成形术后血管再狭窄。因此，本发明的优选实施方
案涉及在哺乳动物中尤其是人中治疗与心肌缺血后对心脏的损伤，肾缺血后对肾的损伤，
骨骼肌损伤，肌营养不良，通过平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动脉痉挛，脑血管痉挛，黄
斑变性，眼白内障，或血管成形术后血管再狭窄有关的疾病或状况，以及本发明的式I化合
物、它们的互变异构体、前药和它们的药学上适宜的盐在制备用于治疗这些疾病的药物中
的用途。
[0371] 现已进一步表明，钙蛋白酶抑制对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。因此，本发明的化合物适合于肿瘤及其转移(灶)的化疗。因此，本发明的优选实施方案涉及本发明的式
I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐在治疗肿瘤和转移方面的用途，以及
它们在制备用于治疗肿瘤和转移的药物中的用途。
[0372] 现已进一步发现，各种与HIV疾病有关的损害，尤其是神经损伤(HIV-引起的神经毒性)，由钙蛋白酶介导，因此抑制钙蛋白酶可以治疗或减轻这样的损害。因此，本发明的
式I化合物、它们的互变异构体、它们的前药和它们的药学上适宜的盐适合于治疗HIV患
者。因此，本发明的优选实施方案涉及本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药
学上适宜的盐在治疗HIV感染患者中的用途，尤其是治疗由HIV诱导神经毒性所引起的那
些损害，以及涉及它们在制备用于治疗HIV患者的药物中的用途。
[0373] 现已进一步发现，钙蛋白酶抑制剂可以减少或完全抑制白细胞介素-I、TNF或β-淀粉样肽(Aβ或Aβ-肽)的释放。因此，与白细胞介素-I、TNF或Aβ水平升高有关
的损害或疾病可以使用本发明的式I化合物、它们的互变异构体和它们的药学上适宜的盐
进行治疗。因此，本发明的优选实施方案涉及本发明的式I化合物、它们的互变异构体、它
们的前药和它们的药学上可接受的盐用于治疗与白细胞介素-I、TNF或Aβ水平升高有关
的损害或疾病如风湿病、类风湿性关节炎的用途，以及涉及它们在制备用于治疗这样的损
害或疾病的药物中的用途。
[0374] 特别地，通式(I)的化合物的特征还在于具有良好的代谢稳定性。化合物的代谢稳定性可以例如通过将此化合物的溶液与特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体一起
培养，然后在这些条件下测定化合物的半衰期来确定(RS Obach，Curr Opin Drug Discov
Devel.2001，4，36-44)。较长的半衰期有可能得出该化合物的代谢稳定性得到改善的结
论。在人肝微粒体存在下的稳定性是特别使人感兴趣的，因为它能够预测在人肝脏中该化
合物的代谢分解。因此，具有增加的代谢稳定性的化合物(在肝微粒体测试中进行测定)
或许在肝脏中还分解得更慢。在肝脏中的缓慢代谢分解可以导致化合物在体内的较高和/
或更长时间保持的浓度(有效水平)，由此提高本发明化合物的消除半衰期(elimination
half-life)。提高的和/或更长时间持续的有效水平可以导致该化合物在治疗或预防各种
与钙蛋白酶相关的疾病中的更好的效力。此外，改善的代谢稳定性可以导致在口服给药后
生物利用度提高，这是因为所述化合物在肠内吸收后在肝脏中发生较低的代谢分解(称为
首过效应)。因为该化合物的浓度(有效水平)提高了，提高的口服生物利用度可以导致口
服给药后该化合物的效果更好。
[0375] 与现有技术中公开的式I的羧酰胺化合物相比，本发明的式I化合物的另一区别在于在用于预测治疗用途的患者或相关动物模型中表现出改善的药理学活性。
[0376] 本发明还涉及药物组合物(即药物)，其包含至少一种本发明的式I化合物或其互变异构体或其药学上适宜的盐，如果合适的话，一种或多种适宜的药物载体。
[0377] 这些药物载体根据药物形式和所需的给药方式进行选择。
[0378] 本发明的通式(I)化合物、它们的互变异构体和这些化合物的药学上适宜的盐可以用于制备口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，所述药物组合物可以与常规药物载体混合以单位剂型的形式给予动物或人，用于预
防或治疗上述损害或疾病。
[0379] 适宜的单位剂型包括口服给药形式，例如片剂、胶囊、粉剂、粒剂、口服溶液或悬浮液，用于舌下、口腔、气管内或鼻内给药的形式，气溶胶，植入物，皮下、肌内或静脉内给药形式以及直肠给药形式。
[0380] 对于局部给药，本发明的化合物可以以霜剂、膏剂或洗剂的形式使用。
[0381] 为了达到所期望的预防或治疗效果，该活性基础组分(active basicingredient)的剂量可以在0.01至50mg/kg体重/天的范围变化。
[0382] 每一单位剂量可以包含0.05至5000mg，优选1-1000mg的该活性成分并包含药物载体。此单位剂量可以每日给药1-5次，这样给予0.5-25000mg，优选1-5000mg的日剂量。
[0383] 如果制备的是片剂形式的固体组合物，那么主要的成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等混合。
[0384] 所述片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣或者另外处理，以使其具有持久或延迟的活性，并使得连续释放出预定量的活性基础成分。
[0385] 胶囊形式制剂通过将该活性组分与填充剂混合并将所得混合物容纳在软或硬胶囊中获得。
[0386] 糖浆或酏剂形式的制剂或者以滴剂形式给药的制剂可以包含活性组分以及甜味剂(其优选是无卡路里的)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂
以及适宜的着色剂。
[0387] 水可分散性粉剂或粒剂可以包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或矫味剂混合的活性组分。
[0388] 直肠给药通过使用栓剂实现，栓剂使用在肛温融化的粘合剂进行制备，所述粘合剂例如是可可脂或聚乙二醇。肠胃外给药通过使用水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注
射溶液来实施，其包含药理学适宜的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
[0389] 所述活性基础组分还可以配制成微胶囊或脂质体/中心体，如果适宜的话，与一种或多种载体或添加剂一起进行配制。
[0390] 除通式I的化合物或它们的互变异构体或它们的药学上适宜的盐外，本发明的组合物还可以包含其它活性基础组分，所述其它活性基础组分对治疗如上所述的损害或疾病
是有益的。
[0391] 因此，本发明还涉及药物组合物，其中多种活性基础组分一起共存，其中这些活性基础组分中的至少一种是本发明的化合物。
[0392] 下列实施例用于举例说明本发明，而不是用于限制本发明。根据反应和后处理的安排，通式I的化合物得到的是羰基形式和相应水合物的混合物。通过将所述物质用HCl
在惰性溶剂中处理，通常转化为纯的羰基化合物。
[0393] 制备实施例
[0394] 实施例1：
[0395] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0396] 1.12-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯
[0397] 将5.0g 2-氯烟酸乙酯(26.94mmol)、3.4g 4-苯基咪唑(23.58mmol)、7.6g K2CO3和80mg 18-冠-6在18ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在微波中在160℃下加热约1小
时。接着浓缩，将残余物导入到二氯甲烷中，用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过
滤并蒸发。硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇2％-5％)提纯，得到2g深色油，将该油立即
+
进行下一步反应；ESI-MS[M+H] ＝294.15.
[0398] 1.22-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酸
[0399] 将15ml 2N NaOH溶液加入到2.0g 2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯(6.82mmol)在30ml甲醇中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌2小时。随后，将
反应混合物蒸发至干，与10ml H2O混合并加入2N HCl进行中和。抽吸过滤，干燥析出的沉
淀，得到1.3g棕色无定形固体形式的酸。
[0400] ESI-MS[M+H]+＝266.05.
[0401] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：13.99-13.45(s宽峰，1H)，8.74(m，1H)，8.37(m，1H)，8.08(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(m，1H)，7.84(m，1H)，7.62(m，1H)，7.39(m，2H)，7.25(m，1H).[0402] 1.3N-[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-苯基-1H-咪
唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0403] 在0-4℃下，将0.75g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、0.51g羟基苯并三唑(HOBt)和0.55ml三乙胺(Et3N)依次加入到1.0g 2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)
吡啶-3-羧酸(3.77mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液，接着将该混合物在0-4℃下搅拌1小
时。然后，加入0.9g 3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(3.9mmol)和0.55ml Et3N，
接着约5分钟后，加入0.5ml Et3N将pH值调节到8-9。所述混合物在0-4℃下搅拌1小时，
然后在室温下搅拌过夜。然后，将50ml饱和NaHCO3溶液加入到该混合物中，分离出有机相。
干燥并蒸除溶剂，得到620mg微红色油，其在没有进一步提纯的情况下立即进行下一步反
应。
[0404] ESI-MS[M+H]+＝442.15.
[0405] 1.4N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0406] 将2.7g EDC和0.5ml二氯乙酸加入到在15ml干燥二甲亚砜中的620mg N-[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酰
胺(1.45mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物进行后处理，将其
与40ml NaCl溶液和饱和NaHCO3溶液(1∶1)混合，接着抽吸滤出所得固体，干燥并与甲
基叔丁基醚一起进行搅拌。以这种方式获得的残余物通过进一步与2N HCl一起搅拌然后
与10ml 1∶1乙腈/水一起搅拌进行提纯。抽吸滤出剩余残余物并干燥。以这种方式获
得50mg浅色无定形固体形式的目标化合物。
[0407] ESI-MS[M+H2O+H]+＝458.15.
[0408] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.51(d，1H)，8.72(dd，2H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(m，2H)，7.88(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.85(m，2H)，7.38(m，1H)，7.27(m，4H)，
7.19(m，1H)，6.54(m，1H)，3.24(dd，1H)，2.87(dd，1H).
[0409] 实施例2：
[0410] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0411] 2.1N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)戊基]-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0412] 使用0.23g 3-氨基-2-羟基庚酰胺盐酸盐(1.17mmol)，以类似于1.3的方式进行制备。在常规后处理期间，从水相中沉淀析出白色固体形式的目标产物。抽吸滤出固体并
在40℃在真空干燥箱中进行干燥。获得219mg标题化合物。
[0413] ESI-MS[M+H]+＝408.15.
[0414] 2.2N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0415] 200mg N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)戊基]-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺(0.49mmol)以与实施例1.4类似的方式进行氧化。将后处理后获得的粗
产物用硅胶色谱提纯(洗脱液：CH2Cl2/甲醇0％-7％)。蒸除溶剂，得到37mg标题化合物。
[0416] ESI-MS[M+H]+＝406.15.
[0417] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.15(d，1H)，8.65(d，1H)，8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.84(m，3H)，7.56(m，1H)，7.39(m，2H)，7.24(m，1H)，5.16(m，
1H)，1.77和1.50(each m，H)，1.26(m，4H)，0.77(m，3H).
[0418] 实施例3：
[0419] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0420] 3.12-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯
[0421] 将3.6g 2-氯烟酸乙酯(19.4mmol)、1.3g 4-苯基吡唑(8.12mmol)、4.4g K2CO3、40mg 18-冠-6和30mg KI在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在130℃搅拌6小时。
对于后处理，加入H2O，用乙酸乙酯萃取后，将有机相用H2O和饱和NaCl溶液洗涤。将所述
溶液干燥并浓缩后获得的粗产物用硅胶色谱提纯(洗脱液：CH2Cl2/甲醇1-10％)。获得总
计1.9g油，其在冰箱中静置时完全结晶。
[0422] ESI-MS[M+H]+＝294.15.
[0423] 3.22-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸
[0424] 以类似于1.2的方式进行1.0g 2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯(6.48mmol)的水解。获得白色无定形固体形式的0.8g所述羧酸。
[0425] ESI-MS[M+H]+＝266.1
[0426] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.64(s，1H)，8.32(m，1H)，8.06(s，1H)，7.77(m，1H)，7.67(m，2H)，7.40(m，1H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H).
[0427] 3.3N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)戊基]-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0428] 使用0.19g 3-氨基-2-羟基庚酰胺盐酸盐(1.0mmol)，以类似于1.3的方式进行制备。反应结束后，将其浓缩，加入H2O，接着抽吸过滤所得沉淀，然后将沉淀干燥。粗产物
用乙醇结晶，得到白色无定形固体形式的290mg标题化合物。
[0429] ESI-MS[M+H]+＝408.3.
[0430] 3.4N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0431] 将0.47gEDC和0.08ml二氯乙酸加入到在4ml二甲亚砜中的100mg N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)戊基]-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺(0.25mmol)
中，将该混合物在室温下搅拌过夜。对于后处理，将所述反应混合物倾倒入H2O中，抽吸滤
出所得沉淀，然后在真空干燥箱中在40℃进行干燥。获得77mg无定形白色固体的标题化合
物。
[0432] ESI-MS[M+H]+＝406.2
[0433] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.87(d，1H)，8.68(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.76(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.41(m，2H)，7.27(m，1H)，
5.11(m，1H)，1.76(m，1H)，1.51(m，1H)，1.35-1.25(m，4H)，0.85-0.82(m，3H).
[0434] 实施例4：
[0435] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0436] 4.1N-[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0437] 0.23g 3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(1.0mmol)与2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酸以类似于实施例3.3的方式进行反应，生成280mg白色无定形固
体形式的标题化合物。
[0438] ESI-MS[M+H]+＝442.4.
[0439] 4.2N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0440] 250mg N-[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺(0.57mmol)以类似于实施例3.4的方式进行氧化，得到228mg
白色固体形式的标题化合物。
[0441] ESI-MS[M+H]+＝440.1.
[0442] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.92(d，1H)，8.86(s，1H)，8.58(dd，1H)，8.05(s，2H)，7.82(s，1H)，7.75(m，3H)，7.49(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，5H)，7.20(m，1H)，
5.39(m，1H)，3.18(dd，1H)，2.91(dd，1H).
[0443] 实施例5：
[0444] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0445] 5.12-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯
[0446] 4.3g 3-苯基-1H-吡唑(29.82mmo1)以与实施例3.1类似的方式进行反应，并将所得粗产物进行硅胶色谱提纯(洗脱液：CH2Cl2)，得到浅色油状的9.7g标题化合物。
[0447] ESI-MS[M+H]+＝294.0.
[0448] 5.22-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸
[0449] 以类似于实施例1.2的方式进行水解。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，水相用2N HCl酸化并用二氯甲烷萃取。用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，干燥，蒸发，得到
5.1g浅色固体形式的所述酸。
[0450] ESI-MS[M+H]+＝266.0.
[0451] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：13.2(s宽峰，1H)，8.61(m，1H)，8.56(m，1H)，8.11(m，1H)，7.92(m，2H)，7.52-7.39(m，2H)，7.39(m，1H)，7.08(m，1H).
[0452] 5.3N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)戊基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0453] 以类似于实施例3.3的方式进行偶合和后处理，得到5.1g白色固体形式的标题化合物。
[0454] ESI-MS[M+H]+＝442.1.
[0455] 5.4N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0456] 以与实施例3.4类似的方式氧化5.1g N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)戊基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺(11.55mmol)，用乙酸乙酯重结晶对粗
产物进行提纯，得到3.5g白色固体形式的标题化合物，其熔点为190℃。
[0457] ESI-MS[M+H]+＝440.0.
[0458] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.93(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.49(dd，1H)，8.48(m，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(m，2H)，7.7.73(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.42-7.35(m，
3H)，7.19(m，5H)，7.02(d，1H)，5.58(m，1H)，3.15(dd，1H)，2.81(dd，1H).
[0459] 实施例6：
[0460] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0461] 以类似于实施例5的方式进行2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸和3-氨基-2-羟基庚酰胺盐酸盐的偶合，接着氧化，制得40mg白色固体形式的标题化合物。
[0462] ESI-MS[M+H]+＝406.1
[0463] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.73(d，1H)，8.58(d，1H)，8.52(d，1H)，8.02(s，1H)，7.90-7.85(m，3H)，7.79(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.05(m，1H)，
5.17(m，1H)，1.73(m，1H)，1.46(m，1H)，1.15(m，4H)，0.70(m，3H).
[0464] 实施例7：
[0465] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0466] 7.1N-[1-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)-3-甲基丁基]-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0467] 0.39g 3-氨基-2-羟基-5-甲基己酰胺盐酸盐(1.0mmol)与2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酸以与实施例3.3类似的方式偶合，得到280mg白色无定形固体形
式的标题化合物。
[0468] ESI-MS[M+H]+＝442.4.
[0469] 7.2N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0470] 氧化200mg N-[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺(0.49mmol)，得到102mg浅色固体形式的标题化合
物。
[0471] ESI-MS[M+H]+＝406.24.
[0472] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.18(d，1H)，8.69(d，1H)，8.13(m，2H)，8.01(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.85(m，3H)，7.61(m，1H)，7.41(m，2H)，7.27(m，1H)，5.25(m，1H)，1.65(m，
1H)，1.53(dd，1H)，1.44(dd，1H).
[0473] 实施例8-13的化合物可以以与上述实施例类似的方式制备。
[0474] 实施例8：
[0475] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0476] ESI-MS[M+H]+＝458.15.
[0477] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.34(m，1H)，8.63(m，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91-7.75(m，5H)，7.56(m，1H)，7.31-7.20(m，7H)，5.50(m，1H)，3.22(m被H2O重叠)，
2.83(dd，1H).
[0478] 实施例9：
[0479] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0480] ESI-MS[M+H]+＝474.15.
[0481] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.38(m，1H)，8.64(m，1H)，8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.76(m，1H)，7.56(m，1H)，7.45(m，2H)，7.31-7.21(m，
5H)，5.45(m，1H)，3.23(m被H2O重叠)，2.82(dd，1H).
[0482] 实施例10：
[0483] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0484] ESI-MS[M+H]+＝440.2.
[0485] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.20(m，1H)，8.69(dd，1H)，8.17(s，1H)，8.14(m，1H)，8.03(m，2H)，7.89(m，3H)，7.61(dd，1H)，7.48(m，1H)，7.46(m，1H)，5.18(m，1H)，1.78和
1.52(每个dd，1H)，1.26(m，4H)，0.79(m，3H).
[0486] 实施例11：
[0487] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0488] ESI-MS[M+H]+＝424.2.
[0489] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.17(m，1H)，8.68(m，1H)，8.13(m，1H)，8.11(m，1H)，8.03(m，1H)，7.97(s，1H)，7.91-7.86(m，3H)，7.60(m，1H)，7.24(m 3H)，5.17(m，1H)，
1.78(m，1H)，1.52(m，1H)，1.27(m，4H)，0.79(m，3H).
[0490] 实施例12：
[0491] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0492] ESI-MS[M+H]+＝436.25.
[0493] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.19(m，1H)，8.66(m，1H)，8.11(m，2H)，8.01(m，1H)，7.85(m，2H)，7.71(m，2H)，7.58(m，1H)，6.99(m，2H)，5.19(m，1H)，3.79(s，3H)，1.79(m，1H)，
1.52(m，1H)，1.29(m，4H)，0.80(m，3H).
[0494] 实施例13：
[0495] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0496] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.45(d，1H)，8.66(dd，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81(m，2H)，7.75(m，2H)，7.61(m，1H)，7.30-7.24(m，5H)，
7.01(d，1H)，5.46(m，1H)，3.82(s，3H)，3.26(dd，1H)，2.85(dd，1H).
[0497] 实施例14：
[0498] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0499] 14.14-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]吗啉
[0500] 3.0g 2-溴-1-(4-吗啉-4-基苯基)乙酮和8ml甲酰胺在微波中在180℃下加热约30分钟。然后，所述混合物倾倒入150ml H2O中，加入2N NaOH溶液将pH值调节到10-12，
抽吸滤出所得固体并干燥，得到2.2g标题化合物。
[0501] ESI-MS[M+H]+＝230.1.
[0502] 14.22-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-1-基]吡啶-3-羧酸乙酯
[0503] 由0.9g 4-[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]吗啉(3.93mmol)，并以类似于实施例3.2反应，得到深色油形式的0.6g标题化合物。
[0504] ESI-MS[M+H]+＝379.15.
[0505] 以与上述实施例类似的方式进行进一步反应，得到78mg N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺。
[0506] ESI-MS[M+H2O+H+]＝543.2.
[0507] 实施例15：
[0508] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐
[0509] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0510] ESI-MS[M+H]+＝491.29.
[0511] 实施例16：
[0512] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(二乙氨基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐
[0513] 16.1N，N-二乙基-4-(1H-咪唑-4-基)苯胺
[0514] 以与实施例14.1类似的方式进行制备。硅胶色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇2-7％)提纯，得到1.1g深色固体形式的标题化合物。
[0515] ESI-MS[M+H]+＝216.15.
[0516] 以与上述实施例类似的方式制备该标题化合物，得到32mg N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(二乙氨基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐。
[0517] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68-7.52(m，5H)，7.35-7.17(m，7H)，6.72(s 宽峰，2H)，5.47(m，
1H)，3.38和3.28(被H2O重叠)，2.86(dd，1H)，1.14(m，6H).
[0518] 实施例17：
[0519] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐
[0520] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0521] ESI-MS[M+H]+＝474.21.
[0522] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.24(m，1H)，8.74(m，1H)，8.63(s，1H)，8.31(s，1H)，8.15-8.12(m，4H)，7.88(s，1H)，7.90(m，2H)，7.71(m，1H)，6.13(s 宽 峰 )，5.17(m，1H)，
1.78(m，1H)，1.52(m，1H)，1.25(m，4H)，0.77(m，3H).
[0523] 实施例18：
[0524] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐
[0525] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0526] ESI-MS[M+H]+＝508.26.
[0527] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.46(m，1H)，8.69(m，1H)，8.37(s，1H)，8.20(m，2H)，8.07(m，2H)，7.95(s，1H)，7.86(m，3H)，7.65(m，1H)，7.28(m，4H)，7.21(m，1H)，5.47(m，1H)，
5.27(s宽峰)，3.26和2.86(每个dd，1H).
[0528] 实施例19：
[0529] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐
[0530] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0531] ESI-MS[M+H2O+H+]＝492.17.
[0532] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.46(m，1H)，8.71(m，2H)，8.14(s，2H)，8.04(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.58(d，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，5H)，7.14(m，
1H)，5.45(m，1H)，3.23和2.84(每个dd，1H).
[0533] 实施例20：
[0534] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺盐酸盐
[0535] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。粗产物用硅胶色谱提纯(洗脱液：CH2Cl2/甲醇1-10％)，加入1当量HCl后进行冷冻干燥。得到白色固体形式的50mg标
题化合物。
[0536] ESI-MS[M+H]+＝440.21.
[0537] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.17(d，1H)，8.72(m，1H)，8.49(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，8.06(m，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.46(m，
1H)，7.36(m，1H)，5.16(m，1H)，4.09(s宽 峰 )，1.75 和 1.49( 每 个 m，1H)，1.21(m，4H)，
0.74(m，3H).
[0538] 实施例21：
[0539] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0540] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0541] ESI-MS[M+H]+＝440.21.
[0542] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.16(m，1H)，8.69(m，1H)，8.14-8.03(m，4H)，7.91-7.82(m，3H)，7.62(m 1H)，7.44(m，1H)，7.32(m，1H)，5.16(m，1H)，1.78(m，1H)，
1.51(m，1H)，1.25(m，4H)，0.79(m，3H).
[0543] 实施例22：
[0544] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]烟酰胺
[0545] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0546] ESI-MS[M+H3O]+＝492.14.
[0547] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.40(dd，1H)，8.66(m，1H)，8.16(s，1H)，8.04(m，2H)，7.95(s，1H)，7.89(s，1H)，7.78(m，2H)，7.59(m，1H)，7.45(m，1H)，7.33-7.25(m，5H)，
7.22(m，1H)，5.46(m，1H)，3.26(dd，被H2O重叠)，2.84(dd，1H).
[0548] 实施例23：
[0549] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺盐酸盐
[0550] 5.4g 2，5-二氯烟酸甲酯(26.2mmol)和2.8g 4-苯基咪唑以与实施例3.1类似的方式反应。色谱提纯，得到1.7g深色油形式的5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡
啶-3-羧酸甲酯。
[0551] ESI-MS[M+H]+＝314.05.
[0552] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式由5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯制备。获得110mg浅色固体形式的标题化合物。
[0553] ESI-MS[M+H2O+H+]＝492.11.
[0554] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.54(dd，1H)，8.83(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(m，2H)，7.85(m，2H)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27(m，4H)，7.21(m，
1H)，5.45(m，1H)，4.97(s宽峰)，3.26和2.89(每个dd，1H).
[0555] 实施例24：
[0556] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺盐酸盐
[0557] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0558] ESI-MS[M+H]+＝440.19.
[0559] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.26(m，1H)，8.77(m，1H)，8.16(m，1H)，8.13(m，2H)，7.96(s，1H)，7.89-7.84(m，3H)，7.41(m，2H)，7.27(m，1H)，5.19(m，1H)，1.79和1.54(每个m，1H)，1.28(m，4H)，0.80(m，3H).
[0560] 实施例25：
[0561] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-5-氯-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)烟酰胺
[0562] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0563] ESI-MS[M+H]+＝440.2.
[0564] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.26(m，1H)，8.78(m，1H)，8.13(m，3H)，7.94(s，1H)，7.85(m，3H)，7.41(m，2H)，7.28(m，1H)，5.26(m，1H)，1.68(m，1H)，1.54(m，1H)，1.44(m，1H)，
0.87(m，6H).
[0565] 实施例26：
[0566] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}烟酰胺盐酸盐
[0567] 26.11-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮
[0568] 在氩气中，将4.7g 1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶羧酸酯和1.3g三氟甲磺酸钪加入到在100ml四氢呋喃中的2.75g 4-乙酰基苯甲醛(18.56mmol)、1.7ml吗啉和3g
分子筛中，并将该混合物加热回流3小时。将所述混合物浓缩。残余物与乙酸乙酯混合并
用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。将所述混合物干燥并蒸发，得到一种粗产物，将
该粗产物用硅胶色谱提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯40-80％)。获得1.85g浅黄色油。
[0569] ESI-MS[M+H]+＝220.1.
[0570] 26.24-{[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]甲基}吗啉
[0571] 在5℃下，将0.55ml溴(溶于5ml 47％HBr中)滴加到在15ml 47％HBr中的1.76g 1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙酮(8.03mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌约
2小时。然后，将水加入到反应混合物中，并通过加入NaHCO3中和反应混合物并用二氯甲烷
萃取。该合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并蒸发。将该所得浅黄色油(2.7g)与
8ml甲酰胺混合并在微波中在185℃下加热30分钟。所述反应混合物通过用H2O稀释进行
后处理，加入2N NaOH将pH值调节到11-12，用二氯甲烷萃取，合并的有机相再一次用饱和
NaCl溶液洗涤。将有机相干燥并蒸除溶剂，接着剩余的残余物用甲基叔丁基醚处理，得到棕
色油形式的1.3g标题化合物。
[0572] ESI-MS[M+H]+＝244.15.
[0573] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。获得盐酸盐形式的115mgN-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-咪
唑-1-基}烟酰胺。
[0574] ESI-MS[M+H]+＝541.1.
[0575] 实施例27：
[0576] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0577] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0578] ESI-MS[M+H]+＝474.2.
[0579] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.02(d，1H)，8.64(d，1H)，8.48(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(m，2H)，7.66(d，1H)，7.38(m，3H)，7.21(m，6H)，5.59(m，1H)，3.20(dd，
1H)，2.83(dd，1H).
[0580] 实施例28：
[0581] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0582] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0583] ESI-MS[M+H]+＝440.2.
[0584] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.84(dd，1H)，8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(s，1h)，7.94(s，1H)，7.84(m，3H)，7.45(m，2H)，7.39(m，1H)，7.08(s，1H)，5.19(m，1H)，1.75(m，
1H)，1.49(m，1H)，1.17(m，4H)，0.71(m，3H).
[0585] 实施例29：
[0586] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺盐酸盐
[0587] 29.14-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]吗啉
[0588] 将2.05g 4-吗啉代乙酰苯(10mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺二甲基缩醛的混合物在回流下加热7小时。然后，所述混合物与30ml甲醇混合，加入0.57ml水合肼后，在回流
下再加热约6小时。将混合物冷却，抽吸滤出析出的固体，接着用甲醇充分洗涤，得到3.8g
标题化合物。
[0589] ESI-MS[M+H]+＝230.1.
[0590] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。获得82mg N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺盐酸盐。
[0591] ESI-MS[M+H]+＝525.3.
[0592] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.93(d，1H)，8.54(d，1H)，8.45(d，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.70(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.30(m，8H)，6.94(d，1H)，5.58(m，1H)，4.86(s 宽峰)，3.87(m，4H)，3.29(m，4H)，3.16(dd，1H)，2.81(dd，1H).
[0593] 实施例30：
[0594] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0595] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0596] ESI-MS[M+H]+＝406.02.
[0597] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.73(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.01(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.85(m，2H)，7.78(s宽 峰，1H)，7.51(dd，1H)，7.44(m，2H)，7.37(m，1H)，
7.03(d，1H)，5.25(m，1H)，1.60(m，1H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，0.79和0.76(每个d，3H).[0598] 实施例31：
[0599] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氯-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0600] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0601] ESI-MS[M+H]+＝559.2.
[0602] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.96(d，1H)，8.57(d，1H)，8.38(d，1H)，8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.18(m，5H)，.89(m，3H)，5.57(m，1H)，3.74(m，4H)，3.14(m，5H)，
2.81(dd，1H).
[0603] 实施例32：
[0604] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-5-氯-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0605] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。ESI-MS[M+H+]＝440.04.
[0606] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.34(d，1H)，8.67(s，1H)，8.50(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(m，3H)，7.40-7.37(3H)，7.07(d，1H)，5.25(m，1H)，1.62(m，1H)，1.51(m，
1H)，1.41(m，1H)，0.80(m，6H).
[0607] 实施例33：
[0608] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0609] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。ESI-MS[M+H+]＝491.1.
[0610] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.70(d，1H)，8.55(d，1H)，8.46(d，1H)，8.03(s，1H)，7.85(d，1H)，7.80(s，1H)，7.72(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.01(m，2H)，6.93(m，1H)，5.18(m，
1H)，3.85(s宽峰，被H2O重叠)，3.19(m，4H)，1.72(m，1H)，1.47(m，1H)，1.25-1.15(m，4H)，
0.82(m，3H).
[0611] 实施例34：
[0612] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]-3-甲基丁基}-2-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0613] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0614] ESI-MS[M+H]+＝491.2.
[0615] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.71(d，1H)，8.56(d，1H)，8.45(d，1H)，8.02(s，1H)，7.87(d，1H)，7.79(s，1H)，7.71(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，1H)，5.28(m，
1H)，3.78(m宽峰，4H)，3.20(m，4H)，1.63(m，1H)，1.48(m，1H)，1.39(m，1H)，0.81(m，6H).[0616] 实施例35：
[0617] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0618] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.97(d，1H)，8.60(m，2H)，8.49(m，2H)，8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.69(m，3H)，
7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.19-7.13(m，5H)，7.04(m，1H)，5.55(m，1H)，3.15(m，1H)，
2.79(m，1H).
[0619] 实施例36：
[0620] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0621] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0622] ESI-MS[M+H]+＝407.2.
[0623] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.73(d，1H)，8.62(m，2H)，8.53(d，1H)，8.03(s，1H)，7.90(m，3H)，7.79(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.08(d，1H)，5.18(m，1H)，1.71(m，
1H)，1.44(m，1H)，1.11(m，4H)，0.67(m，3H).
[0624] 实施例37：
[0625] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0626] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0627] ESI-MS[M+H]+＝440.05.
[0628] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.71(d，1H)，8.59(d，1H)，8.52(s宽峰，1H)，8.04(s，1H)，7.98-7.88(m，3H)，7.81(s，1H)，7.51(m，3H)，7.08(m，1H)，5.17(m，1H)，1.70(m，1H)，
1.44(m，1H)，1.12(m，4H)，0.69(m，3H).
[0629] 实施例38：
[0630] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0631] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0632] ESI-MS[M+H]+＝458.1.
[0633] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.93(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.09(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(m，2H)，7.71(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.20-7.16(m，7H)，7.0(m，1H)，
5.58(m，1H)，3.15(m，1H)，2.79(m，1H).
[0634] 实施例39：
[0635] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0636] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0637] ESI-MS[M+H]+＝474.05.
[0638] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.94(dd，1H)，8.57(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.44(m，2H)，7.19(m，5H)，
7.04(m，1H)，5.56(m，1H)，3.15和2.78(每个dd，1H).
[0639] 实施例40：
[0640] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0641] 40.1苯基甲基[2-羟基-1-(2-噻吩基甲基)乙基]氨基甲酸酯
[0642] 将24.8g 3-(2-噻吩基)丙氨酸(144.8mmol)分批加入到加热至回流下的在550ml四氢呋喃中的11.0g LiAlH4中。然后，将所述混合物在回流下加热8小时，随后在
室温下搅拌过夜。加入17.6ml 10％NaOH溶液，然后缓慢滴加22ml H2O，接着将该混合物
搅拌5分钟。然后，先加入391ml 10％NaOH溶液，随后在-5℃下加入22.2g氯甲酸苄基酯
(130.32mmol)，接着将该混合物在室温下搅拌3小时。对于后处理，所述混合物用二氯甲烷
萃取，将有机相干燥，蒸除溶剂，剩余残余物通过硅胶过滤(洗脱液：CH2Cl2/甲醇2.5％)。
获得浅黄色油形式的36.8g标题化合物。
[0643] ESI-MS[M+H]+＝292.
[0644] 40.2苯基甲基[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]氨基甲酸酯
[0645] 在约16℃下，将40.2g吡啶-SO3配合物分批加入到在220ml二甲亚砜中的36.8g苯基甲基[2-羟基-1-(2-噻吩基甲基)乙基]氨基甲酸酯(126.3mmol)和51.2g三乙胺
的混合物中，将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，将其倾倒入冰-水(1.51)中并用乙
酸乙酯萃取，有机相用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并蒸发。将所得油(38g)溶于
150ml四氢呋喃中，并滴加44.4g NaCN在225ml饱和NaHCO3溶液中的溶液。2小时后，分
离相，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩。将以
这种方式得到的残余物再次溶于400ml四氢呋喃中，用30分钟时间，在冰中冷却的同时，并
行地滴加65ml浓HCl和150ml浓H2SO4，并将该混合物在室温下进行搅拌。反应结束后，将
反应混合物倾倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取，将有机相用1NNaOH和饱和NaCl溶液洗涤，
干燥并浓缩。将剩余的油状残余物与乙醚一起进行搅拌，抽吸滤出所得固体并干燥，得到白
灰色无定形固体形式的16.3g标题化合物。
[0646] ESI-MS[M+H]+＝335.
[0647] 40.33-氨基-2-羟基-4-(2-噻吩基)丁酰胺
[0648] 将70ml在冰乙酸中的30％HBr加入到在30ml冰乙酸中的11g苯基甲基[3-氨基-2-羟基-3-氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]氨基甲酸酯(29.66mmol)中。约2小时
后，将混合物浓缩，所得残余物先与环己烷一起进行搅拌，然后与二氯甲烷一起进行搅拌。
获得氢溴酸盐形式的7.8g标题化合物。
[0649] ESI-MS[M+H]+＝201.
[0650] 以与上述实施例类似的方式制备该标题化合物，得到25mg白色固体形式的N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡
啶-3-羧酰胺。
[0651] ESI-MS[M+H]+＝446.05.
[0652] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.01(d，1H)，8.59(m，1H)，8.50(m，1H)，8.05(s，1H)，7.84-7.78(m，4H)，7.50(m，1H)，7.41(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，7.02(m，1H)，6.84(m，2H)，
5.52(m，1H)，3.38和3.12(每个dd，1H).
[0653] 实施例41：
[0654] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0655] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0656] ESI-MS[M+H]+＝424.05.
[0657] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.71(d，1H)，8.57(d，1H)，8.51(m，1H)，8.03(s，1H)，7.89(m，2H)，7.80(s，1H)，7.51(m，1H)，7.28(m，1H)，7.04(s，1H)，5.17(m，1H)，1.70(m，1H)，
1.44(m，1H)，1.13(m，4H)，0.70(m，3H).
[0658] 实施例42：
[0659] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(二乙氨基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0660] 该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[0661] ESI-MS[M+H]+＝511.3.
[0662] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.52(d，1H)，8.41(d，1H)，8.07(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(d，1H)，7.56(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.21(m，5H)，6.82(d，1H)，6.66 和
6.63(每个s，1H)，5.57(m，1H)，3.39(m，4H)，3.17和2.84(每个dd，1H)，1.15(m，6H).
[0663] 实施例43：
[0664] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺盐酸盐
[0665] 43.11-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}乙酮
[0666] 在室温下，将5.3g二乙胺加入到在150ml N，N-二甲基甲酰胺中的10g 4-[氯甲基]苄腈(65.96mmol)、18.24g K2CO3和1.1g KI中，接着将该混合物在室温下搅拌，直到反
应完成为止。然后，将混合物倾倒到冰-水中并用乙醚萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗
涤，干燥并蒸发，得到油形式的12.1g 4-[二乙氨基甲基]苄腈。
[0667] ESI-MS[M+H]+＝189.05.
[0668] 将12.1g 4-[二乙氨基甲基]苄腈在40ml甲苯中的溶液加入到溴化甲基镁(43ml在乙醚中的3M溶液)在40ml甲苯中的溶液中，并将该混合物加热至回流。反应结束后，将
其倾倒入冰-水中，用甲基叔丁基醚萃取，加入NaOH将水相pH值调节至11-12，再次用甲基
叔丁基醚萃取。将有机相干燥并蒸除溶剂。获得12.1g标题化合物。
[0669] ESI-MS[M+H]+＝206.15.
[0670] 可以与上述实施例类似的方式制备N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺盐酸盐。
[0671] ESI-MS[M+H]+＝525.35.
[0672] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：10.02(s 宽 峰，1H)，8.95(d，1H)，8.51(d，1H)，8.05(s，1H)，7.86-7.81(m，3H)，7.76(m，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.19-7.12(m，5H)，
7.078m，1H)，5.53(m，1H)，4.35(d，2H)，3.10(m，5H)，2.80(dd，1H)，1.29(m，6H).
[0673] 可以与上述实施例类似的方式制备实施例44-105的化合物。
[0674] 实施例44：
[0675] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0676] ESI-MS[M+H]+＝491.35.
[0677] 实施例45：
[0678] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0679] ESI-MS[M+H]+＝505.15.
[0680] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.72(d，1H)，8.58(d，1H)，8.51(m，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，1H)，7.82-7.78(m，3H)，7.50(dd，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.02(m，1H)，5.16(m，
1H)，3.61(m，4H)，3.52(m，2H)，2.40(m，4H)，1.71和1.43(每个 m，1H)，1.26-1.11(m，4H)，
0.69(m，1H).
[0681] 实施例46：
[0682] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0683] ESI-MS[M+H]+＝539.35
[0684] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.92(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(m，3H)，7.47(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(m，5H)，
6.98(d，1H)，5.56(m，1H)，3.61(m，4H)，3.51(s，2H)，3.12(m，1H)，2.82(m，1H)，2.39(m，4H).[0685] 实施例47：
[0686] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[4-(二乙氨基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0687] ESI-MS[M+H]+＝477.15
[0688] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.71(d，1H)，8.54(d，1H)，8.44(m，1H)，8.03(s，1H)，7.84(d，1H)，7.78(s，1H)，7.63(m，1H)，7.44(m，1H)，6.84(s，1H)，6.69(m，2H)，5.18(m，1H)，
3.40(m，4H)，1.74和1.50(每个m，1H)，1.30-1.12(m，10H)，0.75(m，3H).
[0689] 实施例48：
[0690] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0691] ESI-MS[M+H]+＝470.45.
[0692] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.92(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72-7.68(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.21(m，5H)，6.96(s，1H)，6.93(m，2H)，
5.59(m，1H)，3.82(s，3H)，3.16和2.81(每个dd，1H).
[0693] 实施例49：
[0694] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0695] ESI-MS[M+H]+＝436.45.
[0696] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.72(d，1H)，8.56(d，1H)，8.47(d，1H)，8.03(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.49(m，1H)，7.01(s，1H)，6.99(s，1H)，6.96(dd，1H)，
5.18(m，1H)，3.83(s，3H)，1.73和1.47(每个m，1H)，1.17(m，4H)，0.72(m，3H).
[0697] 实施例50：
[0698] N-[3-氨基-1-(4-氯苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0699] ESI-MS[M+H]+＝474.13.
[0700] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.57(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.74(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.18(m，4H)，7.0(m，1H)，
5.50(m，1H)，3.12和2.77(每个m，1H).
[0701] 3-氨基-4-(4-氯苯基)-2-羟基丁酰胺以与实施例40中制备3-氨基-2-羟基-4-(2-噻吩基)丁酰胺类似的方式进行制备。
[0702] 实施例51：
[0703] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氟-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0704] ESI-MS[M+H]+＝458.6.
[0705] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.01(d，1H)，8.62(d，1H)，8.42(d，1H)，8.08(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.23-7.17(m，5H)，
7.02(d，1H)，5.58(m，1H)，3.17和2.83(每个dd，1H).
[0706] 实施例52：
[0707] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺盐酸盐
[0708] ESI-MS[M+H]+＝539.35.
[0709] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：10.89(s， 宽 峰，1H)，8.96(d，1H)，8.58(m，1H)，8.49(d，1H)，8.08(s，2H)，7.84(m，2H)，7.76(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，
7.15(5H)，7.03(d，1H)，5.52(m，1H)，4.38(s宽峰，2H)，3.95和3.77(每个m，2H)，3.26(dd，
1H)，3.10(m，4H)，2.80(dd，1H).
[0710] 实施例53：
[0711] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-{3-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺盐酸盐
[0712] ESI-MS[M+H]+＝505.35.
[0713] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：11.03(s 宽 峰，1H)，8.72(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.54(d，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.81(m，1H)，7.62(m，1H)，
7.54(m，2H)，7.06(d，1H)，5.16(m，1H)，4.43(s，2H)，3.96和3.81(每个m，2H)，3.3(m，被H2O重叠)，3.15(m，2H)，1.67和1.43(每个m，1H)，1.14(m，4H)，0.68(m，3H).
[0714] 实施例54：
[0715] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0716] ESI-MS[M+H]+＝474.06.
[0717] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.94(d，1H)，8.57(d，1H)，8.50(d，1H)，7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.47-7.54(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，7.13(s，5H)，7.02(s，1H)，
5.48-5.53(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.77(dd，1H).
[0718] 实施例55：
[0719] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0720] ESI-MS[M+H]+＝446.0.
[0721] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.94(d，0.5H)，8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(s，0.5H)，7.75-7.86(m，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.22-7.264(m，5H)，7.12(s，1H)，6.89(s，
0.5H)，6.70(s，0.5H)，6.39(s，0.5H)，6.11(s，0.5H)5.50-5.56(m，0.5H)，4.46-4.52(m，
0.5H)，3.18(dd，0.5H)，3.06(dd，0.5H)，2.85-2.92(m，0.5H)，2.71-2.77(m，0.5H).
[0722] 该化合物以羰基和水合物形式的混合物存在。
[0723] 实施例56：
[0724] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-(3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0725] ESI-MS[M+H]+＝407.15.
[0726] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.75(d，1H)，8.65-8.58(m，3H)，8.03(s，1H)，7.93(m，1H)，7.80(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.22(d，1H)，5.17(m，1H)，1.71和 1.43( 每 个m，
1H)，1.12(m，4H)，0.69(m，3H).
[0727] 实施例57：
[0728] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0729] ESI-MS[M+H]+＝464.45.
[0730] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.75(d，1H)，8.65-8.58(m，3H)，8.03(s，1H)，7.93(m，1H)，7.80(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.22(d，1H)，5.17(m，1H)，1.71和 1.43( 每 个m，
1H)，1.12(m，4H)，0.69(m，3H).
[0731] 实施例58：
[0732] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0733] ESI-MS[M+H]+＝525.25.
[0734] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.90(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.29(m，2H)，7.12(m，5H)，7.03(d，1H)，
6.99(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，4H)，3.21(m，4H)，3.13和2.80(每个dd，1H).
[0735] 实施例59：
[0736] N-{1-[氨基(氧代)乙酰基]戊基}-2-[3-(3-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0737] ESI-MS[M+H]+＝491.25.
[0738] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.68(d，1H)，5.57(d，1H)，8.51(m，1H)，8.00(s，1H)，7.86(m，1H)，7.78(d，1H)，7.50(m，1H)，7.44(s，1H)，7.31(m，2H)，7.04(m，1H)，6.95(d，1H)，
5.14(m，1H)，3.81(m，4H)，3.20(m，4H)，1.67(m，1H)，1.45(m，1H)，1.14(m，4H)，0.67(m，3H).[0739] 实施例60：
[0740] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0741] ESI-MS[M+H]+＝508.0.
[0742] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.95(d，1H)，8.57(d，1H)，8.51(d，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，2H)，7.86(s，1H)，7.74(d，1H)，7.71(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.14-7.16(m，4H)，
7.11-7.13(m，2H)，5.51-5.56(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.75(dd，1H).
[0743] 实施例61：
[0744] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0745] ESI-MS[M+H]+＝454.1
[0746] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.83(d，1H)，8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.85(d，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.34(dd，2H)，7.27(dd，1H)，7.10-7.17(m，
3H)，7.06(d，2H)，6.64(s，1H)，5.26-5.31(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.67(dd，1H)，2.49(s，3H).[0747] 实施例62：
[0748] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0749] ESI-MS[M+H]+＝465.1.
[0750] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.96(d，1H)，8.57(s，1H)，8.51(s，1H)，8.09(s，1H)，7.82-7.92(m，5H)，7.72(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.17(s，5H)，7.14(s，1H)，5.51-5.56(m，1H)，
3.12(dd，1H)，2.74(dd，1H)
[0751] 实施例63：
[0752] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4，5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-2-基)烟酰胺
[0753] ESI-MS[M+H]+＝466.09
[0754] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.94(d，1H)，8.51(d，1H)，8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.70(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.13-7.24(m，7H)，
5.50-5.55(m，1H)，3.16(dd，1H)，2，90(t，2H)，2.80(dd，1H)，2.73-2.79(m，2H).
[0755] 实施例64：
[0756] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-哌啶-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0757] ESI-MS[M+H]+＝523.18.
[0758] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.53(d，1H)，8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，2H)，7.43(m，1H)，7.20(m，5H)，6.91(m，3H)，5.58(m，1H)，
3.23(m，4H)，3.15(m重叠，1H)，1.66-1.60(m，6H).
[0759] 实施例65：
[0760] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0761] ESI-MS[M+H]+＝441.16.
[0762] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.98(m，1H)，8.62-8.53(m，4H)，8.09(s，1H)，7.87(m，1H)，7.75(m，1H)，7.67(m，2H)，7.54(m，1H)，7.18(m，6H)，5.56(m，1H)，3.15 和
2.78(每个m，1H).
[0763] 实施例66：
[0764] N-[3-氨基-1-(环己基甲基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0765] ESI-MS[M+H]+＝446.15.
[0766] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.77(d，1H)，8.59(m，1H)，8.51(d，1H)，7.96(s，1H)，7.87(m，3H)，7.76(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.37(m，1H)，7.05(m，1H)，5.22(m，
1H)，1.65(m，1H)，1.54-1.24(m，7H)，1.01(m，2H)，0.89-0.68(m，3H).
[0767] 实施例67：
[0768] N-[3-氨基-1-(4-氯苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0769] ESI-MS[M+H]+＝492.09.
[0770] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.57(d，1H)，8.48(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.74(m，3H)，7.50(m，1H)，7.19(m，6H)，6.98(m，1H)，5.48(m，1H)，3.12(m，1H)，
2.75(m，1H).
[0771] 实施例68：
[0772] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0773] ESI-MS[M+H]+＝538.24.
[0774] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.54(m，1H)，8.42(m，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.44(m，1H)，7.20(m，5H)，6.92(m，3H)，5.58(m，
1H)，3.20(m，5H)，2.81(m，1H)，2.49(m被DMSO重叠)，2.26(s，3H).
[0775] 实施例69：
[0776] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0777] ESI-MS[M+H]+＝509.25.
[0778] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.51(m，1H)，8.40(d，1H)，8.07(s，1H)，7.848s，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，2H)，7.41(m，1H)，7.22(m，5H)，6.83(m，1H)，6.54(m，2H)，
5.59(m，1H)，3.29(m被H2O重叠)，3.10和2.83(每个dd，1H)，2.01(m，4H).
[0779] 实施例70：
[0780] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0781] ESI-MS[M+H]+＝474.05.
[0782] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.58(d，1H)，8.50(d，1H)，8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.41(m，2H)，7.16(m，5H)，7.09(m，
1H)，5.51(m，1H)，3.15和2.80(每个dd，1H).
[0783] 实施例71：
[0784] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0785] ESI-MS[M+H]+＝492.05
[0786] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.93(d，1H)，8.58(d，1H)，8.52(d，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.15(m，5H)，7.01(d，
1H)，5.51(m，1H)，3.12(dd，1H)，2.78(dd，1H).
[0787] 实施例72：
[0788] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0789] ESI-MS[M+H]+＝508.06.
[0790] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.94(d，1H)，8.57(d，1H)，8.50(d，1H)，7.98(s，1H)，7.75-7.83(m，3H)，7.46-7.74(m，4H)，7.09(s，5H)，6.67(s，1H)，5.40-5.45(m，1H)，
3.08(dd，1H)，2.74-2.80(dd，1H).
[0791] 实施例73：
[0792] N-[1-苄基-3-(乙基氨基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0793] ESI-MS[M+H]+＝468.10
[0794] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.92(d，1H)，8.70(t，1H)，8.54(dd，1H)，8.47(d，1H)，7.75(d，2H)，7.71(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.13-7.21(m，5H)，6.99(d，
1H)，5.56-5.61(m，1H)，3.10-3.20(m，3H)，2.76-2.81(dd，1H)，1.05(t，3H).
[0795] 实施例74：
[0796] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(3-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0797] ESI-MS[M+H]+＝509.15.
[0798] 实施例75：
[0799] N-(3-氨 基-1-苄 基-2，3-二 氧 代 丙基 )-2-[3-(2，3-二 氢苯 并[b] 呋喃-5-基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0800] ESI-MS[M+H]+＝482.1.
[0801] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.87(d，1H)，8.52(d，1H)，8.44(d，1H)，8.01(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.15-7.21(m，6H)，6.88(d，1H)，
6.75(d，1H)，5.56-5.62(m，1H)，4.55(t，2H)，3.11-3.20(m，3H)，2.81(dd，1H).
[0802] 实施例76：
[0803] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0804] ESI-MS[M+H]+＝458.07.
[0805] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.57(d，1H)，8.50(d，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.19(dd，
1H)，7.15(s，5H)，6.85(dd，1H)，5.50-5.56(m，1H)，3.12(dd，1H)，2.76(dd，1H)
[0806] 实施例77：
[0807] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(1H-吲唑-1-基)烟酰胺
[0808] 77.12-(1H-吲唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯和2-(2H-吲唑-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯
[0809] 4.7g 2-氯烟酸乙酯(25.39mmol)与2.5g吲唑(21.16mmol)反应，得到该异构体的混合物，所述异构体通过硅胶色谱分离(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯5-40％)。
[0810] 流份1：2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-3-羧酸乙酯约80％，被流份2污染。
[0811] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.74(d，1H)，8.41(s，1H)，8.36(d，1H)，8.23(d，1H)，8.18(d，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，1H)，4.23(q，2H)，1.12(t，3H).
[0812] 流份2：2-(2H-吲唑-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯
[0813] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.11(s，1H)，8.75(d，1h9，8.24(d，1H)，7.83(d，1H)，7.67(m，2H)，7.36(m，1h)，7.15(m，1H)，4.26(q，2H)，1.05(t，3H).
[0814] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(1H-吲唑-1-基)烟酰胺：
[0815] ESI-MS[M+H]+＝414.05.
[0816] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.93(d，1H)，8.64(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(m，1H)，7.80(m，2H)，7.53(m，1H)，7.48(m，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，
5H)，5.36(m，1H)，3.15和2.19(每个dd，1H).
[0817] 实施例78：
[0818] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(2H-吲唑-2-基)烟酰胺
[0819] ESI-MS[M+H+]＝414.05.
[0820] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.07(d，1H)，8.98(s，1H)，8.67(m，1H)，8.05(s，1H)，7.86-7.79(m，3H)，7.62(m，1H)，7.52(d，1H)，7.32-7.19(m，6H)，7.12(m，1H)，5.41(m 1H)，
3.18和2.92(每个dd，1H).
[0821] 实施例79：
[0822] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0823] ESI-MS[M+H]+＝508.03
[0824] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.93(d，1H)，8.57(d，1H)，8.51(d，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.13(s，
5H)，7.03(s，1H)，5.46-5.51(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.75(dd，1H).
[0825] 实施例80：
[0826] N-[3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0827] ESI-MS[M+H]+＝470.25.
[0828] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.89(m，1H)，8.50(m，2H)，8.49(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80-7.58(m，4H)，7.49(m，1H)，7.40-7.37(m，3H)，7.09(m，2H)，7.01(m，1H)，6.75(m，1H)，
5.52(m，1H)，3.69(s，3H)，3.06和2.76(每个dd，1H).
[0829] 实施例81：
[0830] N-[3-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氧代丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺
[0831] ESI-MS[M+H]+＝488.25.
[0832] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.89(dd，1H)，8.56(dd，1H)，8.47(s，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.21(m，2H)，7.10(m，2H)，7.0(m，1H)，6.75(m，
2H)，5.51(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07和2.73(每个dd，1H).
[0833] 实施例82：
[0834] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-5-氰基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0835] ESI-MS[M+H]+＝465.3.
[0836] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.03(s，1H)，8.99(d，1H)，8.63(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(m，2H)，7.34(m，3H)，7.18(m，5H)，6.91(m，1H)，5.67(m，1H)，
3.20(dd，1H)，2.86(dd，1H).
[0837] 实施例83：
[0838] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
[0839] ESI-MS[M+H]+＝508.05.
[0840] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.57(d，1H)，8.51(d，1H)，8.49(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，1H)，7.80(s，1H)，7.76(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.50(dd，
1H)，7.16(dd，1H)，7.09(s，5H)，5.42-5.47(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.75(dd，1H).
[0841] 实施例84：
[0842] N-(3-氨基-1-苄基-2，3-二氧代丙基)-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
[0843] ESI-MS[M+H]+＝454.08.
[0844] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.88(d，1H)，8.52(d，1H)，8.32(s，1H)，8.01(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69(d，1H)，7.64(d，2H)，7.33-7.43(m，4H)，7.15(s，5H)，5.50-5.55(m，1H)，
3.12(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.29(s，3H).
[0845] 实施例85：
[0846] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，6-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0847] ESI-MS[M+H]+＝476.05.
[0848] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.81(d，1H)，8.58(d，1H)，8.49(d，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，1H)，7.73(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.15(d，2H)，7.11(s，5H)，
6.77(s，1H)，5.36-5.41(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.78(dd，1H).
[0849] 实施例86：
[0850] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0851] ESI-MS[M+H]+＝454.07.
[0852] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，1H)，8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(d，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.23-7.32(m，5H)，7.19(dd，1H)，
5.39-5.44(m，1H)，3.17(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.23(s，3H).
[0853] 实施例87：
[0854] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[0855] ESI-MS[M+H]+＝482.09
[0856] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.92(m，1H)，8.56(m，1H)，8.46(m，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(m，1H)，7.68(m，2H)，7.46(m，1H)，7.25(m，2H)，7.18(m，5H)，6.95(m，1H)，
5.56(m，1H)，3.15(dd，1H)，2.94(m，1H)，2.82(dd，1H)，1.26(d，6H).
[0857] 实施例88：
[0858] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(吡啶-3-基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺盐酸盐
[0859] ESI-MS[M+H]+＝441.15.
[0860] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.16(d，1H)，8.69(s，1H)，8.58(m，2H)，8.46(d，1H)，8.31(d，1H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.49(dd，
1H)，7.35(m，3H)，6.98(d，1H)，5.39(m，1H)，3.36和3.03(每个dd，1H).
[0861] 实施例89：
[0862] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0863] ESI-MS[M+H+]＝581.09.
[0864] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.90(d，1H)，8.59(m，1H)，8.51(m，1H)，7.94(s，1H)，7.76(m，4H)，7.55(s，1H)，7.52(m，1H)，7.17-7.05(m，6H)，7.49(m，1H)，3.15和2.79(每个dd，1H).
[0865] 实施例90：
[0866] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[0867] ESI-MS[M+H]+＝470.13.
[0868] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.90(d，1H)，8.54(d，1H)，8.44(s，1H)，8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73(dd，2H)，7.44(t，1H)，7.32(t，1H)，7.15(m，5H)，7.10(d，1H)，6.96(d，
1H)，6.92(t，1H)，5.52-5.57(m，1H)，3.89(s，3H)，3.12(dd，1H)，2.79(dd，1H).
[0869] 实施例91：
[0870] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0871] ESI-MS[M+H]+＝476.16.
[0872] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.58(m，1H)，8.51(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.14(m，7H)，5.47(m，1H)，3.14 和
2.77(每个dd，1H).
[0873] 实施例92：
[0874] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0875] ESI-MS[M+H]+＝488.15.
[0876] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：3.86(d，1H)，3.58(m，1H)，8.51(m，1H)，8.02(s，1H)，7.78(m，3H)，7.51(m 1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，7.20(m，1H)，7.05(m，2H)，6.86(s，1H)，
6.71(m，2H)，5.47(m，1H)，3.68(s，3H)，3.04和2.72(每个dd，1H).
[0877] 实施例93：
[0878] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0879] ESI-MS[M+H]+＝454.10.
[0880] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.87(d，1H)，8.56(d，1H)，8.49(d，1H)，7.97(s，1H)，7.77(m，2H)，7.54(d，1H)，7.47(t，1H)，7.22(m，3H)，7.11(m，5H)，6.81(m，1H)，
5.48-5.42(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.77(dd，1H)，2.36(s，3H).
[0881] 实施例94：
[0882] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0883] ESI-MS[M+H]+＝476.05.
[0884] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.89(d，1H)，8.56(d，1H)，8.49(d，1H)，8.06(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.15(s，5H)，
7.06(dd，1H)，6.81(dd，1H)，5.48-5.53(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.73(dd，1H).
[0885] 实施例95：
[0886] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0887] ESI-MS[M+H]+＝508.05.
[0888] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.92(d，1H)，8.57(d，1H)，8.51(d，1H)，8.50(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，1H)，7.67(s，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.40(dd，1H)，7.50(dd，1H)，
7.08(s，5H)，6.60(s，1H)，5.22-5.27(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.85(dd，1H).
[0889] 实施例96：
[0890] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0891] ESI-MS[M+H]+＝546.17.
[0892] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.88(d，1H)，8.54-8.56(m，1H)，8.45(d，1H)，7.97(s，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.45-7.50(m，4H)，7.27-7.41(m，5H)，7.10-7.20(m，6H)，
6.97-7.01(d，1H)，5.49-5.54(m，1H)，5.15(s，2H)，3.12(dd，1H)，2.80(dd，1H).
[0893] 实施例97：
[0894] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0895] ESI-MS[M+H]+＝506.15.
[0896] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.85(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.51(m，1H)，8.05(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.06(m，3H)，6.83(m，1H)，
6.72(s，1H)，6.70(s，1H)，5.46(m，1H)，3.69(s，3H)，3.04和2.70(每个dd，1H).
[0897] 实施例98：
[0898] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0899] ESI-MS[M+H]+＝538.05.
[0900] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.87(d，1H)，8.60(m，1H)，8.53(d，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.62(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.04(m，
3H)，6.69(s，1H)，6.67(s，1H)，5.44(m，1H)，3.68(s，3H)，3.03和2.70(每个dd，1H).
[0901] 实施例99：
[0902] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氯-4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0903] ESI-MS[M+H]+＝559.15.
[0904] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.90(d，1H)，8.56(m，1H)，8.48(m，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(m，1H)，7.56(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.17(m，5H)，7.04(d，1H)，6.95(d，
1H)，6.87(dd，1H)，5.56(m，1H)，3.77(m，4H)，3.20(m，4H)，3.15和2.81(每个dd，1H).
[0905] 实施例100：
[0906] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基吡啶-3-羧酰胺
[0907] ESI-MS[M+H]+＝468.1.
[0908] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.97(d，1H)，8.54(d，1H)，8.27(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.24(s，5H)，7.18(dd，1H)，6.97dd，
2H)，5.43-5.54(m，1H)，5.31(s，2H)，3.16(dd，1H)，2.82(dd，1H).
[0909] 实施例101：
[0910] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0911] ESI-MS[M+H]+＝506.1.
[0912] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.94(d，1H)，8.55(d，1H)，8.48(d，1H)，8.33(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(s，2H)，7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.47(dd，1H)，
7.13-7.19(m，6H)，7.06(d，1H)，5.56-5.60(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.77(dd，1H).
[0913] 实施例102：
[0914] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氟-4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0915] ESI-MS[M+H]+＝543.2.
[0916] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.99(d，1H)，8.55(m，1H)，8.48(m，1H)，8.17(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(m，1H)，7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.20(m，5H)，6.84-6.75(m，3H)，
5.59(m，1H)，3.77(m，4H)，3.22-3.15(m，5H)，2.78(dd，1H).
[0917] 实施例103：
[0918] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0919] ESI-MS[M+H]+＝480.5.
[0920] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.55(d，1H)，8.45(d，1H)，8.01(s，1H)，7.80(m，1H)，7.77(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.35(m，1H)，7.34(m，5H)，7.21(d，1H)，6.91(d，
1H)，5.51(m，1H)，3.17和2.86(每个dd，1H).
[0921] 实施例104：
[0922] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0923] 4-(2-氟苯基)-1H-吡唑
[0924] 在0-5℃同时搅拌下，将11.08ml N，N-二甲基甲酰胺缓慢滴加到11.03ml POCl3中，约5分钟后，滴加2-氟苯基乙酸(6g，38.9mmol)在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。
然后，将该混合物在70℃加热约17小时。随后，该混合物用冰-水淬灭，并将该混合物通过
加入NaOH进行碱化。滤出所得固体，所述溶液用二氯甲烷萃取，将有机相干燥并浓缩。将
以这种方式得到的油直接溶于50ml乙醇中。加入7.3ml水合肼，将该反应混合物在55℃
加热3小时。反应结束后，蒸除溶剂，剩余固体用水搅拌然后干燥。获得2.65g 4-(2-氟苯
基)-1H-吡唑。
[0925] ESI-MS[M+H]+＝163.1.
[0926] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：13.07(s，1H)，8.10(s 宽 峰，2H)，7.73(m，1H)，7.24(m，3H).
[0927] 然后，使以这种方式获得的4-(2-氟苯基)-1H-吡唑以与上述实施例类似的方式反应，得到N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡
唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺。
[0928] ESI-MS[M+H]+＝458.2.
[0929] 1H-NMR(500MHz DMSO)ppm：8.91(d，1H)，8.79(s 宽 峰，1H)，8.59(d，1H)，8.05(m，2H)，7.88(m，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，1H)，7.51(m，1H)，7.35-7.20(m，7H)，7.18(m，1H)，
5.34(m，1H)，3.18和2.90(每个dd，1H).
[0930] 实施例105：
[0931] N-[(1S)-1-甲酰基-2-苯基乙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0932] N-[(1S)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0933] 1.0g 2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酸(3.77mmol)与0.63g L-苯基氨基丙醇偶合，得到1.14g白色固体形式的N-[(1S)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-2-(3-苯
基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺。
[0934] ESI-MS[M+H]+＝399.2.
[0935] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：8.54(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.30(d，1H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，1H)，7.42(m，3H)，7.35(m，1H)，7.28(m，2H)，7.20(m，3H)，
7.01(1H)，4.70(t，1H)，4.09(m，1H)，3.49(m，1H)，3.35(m，被H2O重叠)，2.91和2.71(每个dd，1H).
[0936] 以与上述实施例类似的方式氧化N-[(1S)-2-羟基-1-(苯基甲基)乙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺，随后所得粗产物用在二噁烷中的HCl
处理，并用醚搅拌所得残余物，得到71mg白色固体形式的标题化合物。
[0937] ESI-MS[M+H]+
[0938] 1H-NMR(500MHz DMSO)δppm：9.58(s，1H)，8.99(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.51(d，1H)，7.83(m，2H)，7.80(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27-7.19(m，5H)，
7.05(d，1H)，4.48(m，1H)，3.13和2.87(每个dd，1H).
[0939] 实施例106：
[0940] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
[0941] ESI-MS[M+H]+＝439.
[0942] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：9.01(d，1H)，8.07(s，1H)，7.8(s，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，2H)，7.70(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.34(dd，2H)，7.23-7.28(m，
5H)，6.81(d，1H)，5.35-5.41(m，1H)，3.18(dd，1H)，2.78(dd，1H).
[0943] 实施例107和108的化合物可以以与实施例5类似的方式使用(3S)-氨基-2-(R/S)-羟基-4-苯基-丁酰胺制备(例如根据WO 98/29401或DE19642591制备)：
[0944] 实施例107：
[0945] N-[(1S)-3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0946] ESI-MS[M+H]+＝440.1；
[0947] [α]D20：+71°(c：1％，在DMF中；新鲜制得的溶液)
[0948] 实施例108：
[0949] N-[(1S)-3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0950] ESI-MS[M+H]+＝458.2；
[0951] [α]D20：+62.5°(c：1％，在二甲基甲酰胺(DMF)中；新鲜制得的溶液)
[0952] 以与上述实施例类似的方式制备下列实施例
[0953] 实施例109：
[0954] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(3-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0955] ESI-MS[M+H]+＝480.2
[0956] 实施例110：
[0957] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[0958] ESI-MS[M+H]+＝490.0
[0959] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.90(d，1H)，8.75(d，1H)，8.60(s，1H)，8.59(d，1H)，7.75(dd，3H)，7.81(d，1H)，7.75(d，1H)，7.74(s，1H)，7.48-7.63(m，4H)，6.91-6.96(m，2H)，
6.82-6.88(m，4H)，5.47-5.53(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.70(dd，1H).
[0960] 实施例111：
[0961] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0962] ESI-MS[M+H]+＝522.1
[0963] 实施例112：
[0964] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0965] ESI-MS[M+H]+＝508.1.
[0966] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.88(d，1H)，8.59(d，1H)，8.52(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.76(s，1H)，7.64(d，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.02-7.10(m，6H)，
5.35-5.41(m，1H)，3.13(dd，1H)，2.77(dd，1H).
[0967] 实施例113：
[0968] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0969] ESI-MS[M+H]+＝615.2
[0970] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.87(d，1H)，8.57(dd，1H)，8.51(d，1H)，8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.59(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.30-7.43(m，
6H)，7.04(d，2H)，7.02(s，1H)，6.75(d，2H)，5.39-5.45(m，1H)，4.97(s，2H)，3.01(dd，1H)，
2.68(dd，1H).
[0971] 实施例114：
[0972] N-{-3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0973] ESI-MS[M+H]+＝526.1
[0974] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.91(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.35(dd，1H)，
7.13(dd，2H)，7.03(d，1H)，6.90(dd，2H)，5.38-5.44(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.72(dd，1H).[0975] 实施例115：
[0976] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0977] ESI-MS[M+H]+＝508.1
[0978] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.92(d，1H)，8.58(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.33(dd，1H)，
7.12(s，5H)，7.02(d，1H)，5.44-5.50(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.76(dd，1H).
[0979] 实施例116：
[0980] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0981] ESI-MS[M+H]+＝494.04
[0982] 实施例117：
[0983] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2，4-二(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[0984] ESI-MS[M+H]+＝500.2
[0985] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.88(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(t，2H)，7.41(dd，1H)，7.17(s，5H)，6.88(d，1H)，6.63(d，1H)，
6.49(dd，1H)，5.54-5.59(m，1H)，3.87(s，3H)，3.80(s，3H)，3.16(dd，1H)，2.79(dd，1H).[0986] 实施例118：
[0987] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0988] ESI-MS[M+H]+＝520.1
[0989] 实施例119：
[0990] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0991] ESI-MS[M+H]+＝520.1
[0992] 实施例120：
[0993] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氯-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[0994] ESI-MS[M+H]+＝526.1
[0995] 1H-NMR(400MHz DMSO)δppm：8.96(d，1H)，8.58(d，1H)，8.54(d，1H)，7.86(s，1H)，7.79(d，1H)，7.69(s，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.03-7.13(m，5H)，6.64(d，1H)，5.21-5.27(m，
1H)，3.08(dd，1H)，2.84(dd，1H).
[0996] 实施例121：
[0997] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[3，5-二甲基-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[0998] ESI-MS[M+H]+＝498.02
[0999] 实施例122：
[1000] N-{3-氨基-1-[(4-溴苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1001] ESI-MS[M+H]+＝518.1
[1002] 实施例123：
[1003] N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1004] ESI-MS[M+H]+＝458.1
[1005] 实施例124：
[1006] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1007] ESI-MS[M+H]+＝524.2
[1008] 实施例125：
[1009] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1010] ESI-MS[M+H]+＝488.1.
[1011] 实施例126：
[1012] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1013] ESI-MS[M+H]+＝537.5
[1014] 实施例127：
[1015] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(苯基甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1016] ESI-MS[M+H]+＝546.3
[1017] 实施例128：
[1018] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-苯基-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1019] ESI-MS[M+H]+＝516.25.
[1020] 实施例129：
[1021] N-[3-氨 基 -2，3-二 氧 代-1-(苯 基 甲 基 )丙 基 ]-2-[3-(1，3-苯 并 噁唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1022] ESI-MS[M+H2O+H]+＝499.1
[1023] 实施例130：
[1024] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1025] ESI-MS[M+H]+＝488.1
[1026] 实施例131：
[1027] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1028] ESI-MS[M+H]+＝504.1
[1029] 实施例132：
[1030] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1031] ESI-MS[M+H]+＝542.1
[1032] 实施例133：
[1033] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1034] ESI-MS[M+H]+＝524.1
[1035] 实施例134：
[1036] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1037] ESI-MS[M+H]+＝592.1.
[1038] 实施例135：
[1039] N-(3- 氨 基 -1-{[4-( 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 甲 基 }-2，3- 二 氧 代 丙基)-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1040] ESI-MS[M+H]+＝520.2
[1041] 实施例136：
[1042] N-(3- 氨 基 -1-{[4-( 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 甲 基 }-2，3- 二 氧 代 丙基)-2-{3-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1043] ESI-MS[M+H]+＝518.2
[1044] 实施例137：
[1045] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1046] ESI-MS[M+H]+＝550.1
[1047] 实施例138：
[1048] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)丙基]-2-(3-萘-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1049] ESI-MS[M+H]+＝573.5
[1050] 实施例139：
[1051] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氯-2-(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1052] ESI-MS[M+H]+＝504.1
[1053] 实施例140：
[1054] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氯苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺
[1055] ESI-MS[M+H]+＝502.2
[1056] 实施例141：
[1057] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(4，5-二氢-2H-[1]苯并氧杂并[5，4-c]吡唑-2-基)吡啶-3-羧酰胺
[1058] ESI-MS[M+H]+＝482.1
[1059] 实施例142：
[1060] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[7-(甲氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺
[1061] ESI-MS[M+H]+＝498.1
[1062] 实施例143：
[1063] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氯-9-甲基苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺
[1064] ESI-MS[M+H]+＝516.2
[1065] 实施例144：
[1066] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[8-(1-甲基乙基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺
[1067] ESI-MS[M+H]+＝510.2
[1068] 实施例145：
[1069] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1070] ESI-MS[M+H]+＝492.1
[1071] 实施例146：
[1072] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟萘-1-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1073] ESI-MS[M+H]+＝508.1
[1074] 实施例147：
[1075] N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1076] ESI-MS[M+H]+＝526.2
[1077] 实施例148：
[1078] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-[(二乙氨基)甲基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺甲磺酸盐
[1079] ESI-MS[M+H]+＝543.20(游离碱)
[1080] 实施例149：
[1081] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺甲磺酸盐
[1082] ESI-MS[M+H]+＝557.2(游离碱)
[1083] 实施例150：
[1084] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[4-氟-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺甲磺酸盐
[1085] ESI-MS[M+H]+＝557.2(游离碱)
[1086] 实施例151：
[1087] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2，5-二(甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1088] ESI-MS[M+H]+＝500.1
[1089] 实施例152：
[1090] N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1091] ESI-MS[M+H]+＝542.1
[1092] 实施例153：
[1093] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1094] ESI-MS[M+H]+＝538.2
[1095] 实施例154：
[1096] N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1097] ESI-MS[M+H]+＝511.1
[1098] 实施例155：
[1099] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1100] ESI-MS[M+H]+＝542.2
[1101] 实施例156：
[1102] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-异喹啉-5-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1103] ESI-MS[M+H]+＝491.1
[1104] 实施例157：
[1105] N-(3-氨基-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，3-二氧代丙基)-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1106] ESI-MS[M+H]+＝522.2
[1107] 实施例158：
[1108] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1109] ESI-MS[M+H]+＝533.2
[1110] 实施例159：
[1111] N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1112] ESI-MS[M+H]+＝526.2
[1113] 实施例160：
[1114] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-喹啉-8-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1115] ESI-MS[M+H]+＝491.1
[1116] 实施例161
[1117] N-{3-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1118] ESI-MS[M+H]+＝607.2
[1119] 实施例162：
[1120] N-{3-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-(3-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1121] ESI-MS[M+H]+＝542.2
[1122] 实施例163：
[1123] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-[2-(吗啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1124] ESI-MS[M+H]+＝607.25
[1125] 实施例164：
[1126] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1127] ESI-MS[M+H]+＝482.1
[1128] 实施例165：
[1129] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1130] ESI-MS[M+H]+＝571.2
[1131] 实施例166：
[1132] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1133] ESI-MS[M+H]+＝506.1
[1134] 实施例167：
[1135] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二乙氨基)甲基]-4-氟苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1136] ESI-MS[M+H]+＝543.25
[1137] 实施例168：
[1138] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1139] ESI-MS[M+H]+＝524.15
[1140] 实施例169：
[1141] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1142] ESI-MS[M+H]+＝541.25
[1143] 实施例170：
[1144] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-(4-氟苯基)-4-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1145] ESI-MS[M+H]+＝502.2
[1146] 实施例171：
[1147] N-{3-氨基-1-[(4-溴苯基)甲基]-2，3-二氧代丙基}-2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1148] ESI-MS[M+H]+＝536.1
[1149] 实施例172：
[1150] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-(二甲氨基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1151] ESI-MS[M+H]+＝483.25
[1152] 实施例173：
[1153] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基吡啶-3-羧酰胺
[1154] ESI-MS[M+H]+＝484.2
[1155] 实施例174：
[1156] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(5，5-二氧化硫代苯并吡喃并(dioxidothiochromeno)[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺
[1157] ESI-MS[M+H]+＝516.2
[1158] 实施例175：
[1159] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(6-氯苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺
[1160] ESI-MS[M+H]+＝502.3
[1161] 实施例176：
[1162] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1163] ESI-MS[M+H]+＝565.2
[1164] 实施例177：
[1165] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-(吗 啉-4-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1166] ESI-MS[M+H]+＝607.25
[1167] 实施例178：
[1168] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1169] ESI-MS[M+H]+＝591.25
[1170] 实施例179：
[1171] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-{3-(4-氟苯基)-4-[(苯氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-羧酰胺
[1172] ESI-MS[M+H]+＝564.15
[1173] 实施例180：
[1174] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-{2-[(二乙氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1175] ESI-MS[M+H]+＝593.15
[1176] 实施例181：
[1177] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-氟苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺
[1178] ESI-MS[M+H]+＝486.2
[1179] 实施例182：
[1180] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[6-(乙氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺
[1181] ESI-MS[M+H]+＝512.3
[1182] 实施例183：
[1183] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[8-(甲氧基)苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基]吡啶-3-羧酰胺
[1184] ESI-MS[M+H]+＝498.2
[1185] 实施例184：
[1186] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1187] ESI-MS[M+H]+＝492.1
[1188] 实施例185：
[1189] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[4-(二甲氨基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1190] ESI-MS[M+H]+＝483.55
[1191] 实施例186：
[1192] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(8-甲基苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-2(4H)-基)吡啶-3-羧酰胺
[1193] ESI-MS[M+H]+＝482.1
[1194] 实施例187：
[1195] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(4-氟苯基)-4-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1196] ESI-MS[M+H]+＝565.15.
[1197] 实施例188：
[1198] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-5-氰基-2-[3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1199] ESI-MS[M+H]+＝483.15
[1200] 实施例189：
[1201] 3-[({2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯
[1202] 3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯根据WO 2005/124673进行制备。该标题化合物以与上述实施例类似的方式制备。
[1203] ESI-MS[M+H]+＝487.14
[1204] 实施例190：
[1205] 2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(甲基氨基)-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]吡啶-3-羧酰胺
[1206] ESI-MS[M+H]+＝472.15
[1207] 实施例191：
[1208] 2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(甲基氨基)-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]吡啶-3-羧酰胺
[1209] ESI-MS[M+H]+＝459.1
[1210] 在下列实施例中使用的3-烷基-和3-环烷基-1H-吡唑以与如上所述3-异丙基-1H-吡唑类似的方式制备(Trofimenko等；Inorganic Chemistry1989，28(6)，
1091-1101)。
[1211] 实施例192：
[1212] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-环己基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1213] ESI-MS[M+H]+＝446.2
[1214] 实施例193：
[1215] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-(3-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-羧酰胺
[1216] ESI-MS[M+H]+＝498.2
[1217] 实施例194：
[1218] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(2，2-二甲丙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1219] ESI-MS[M+H]+＝434.2
[1220] 实施例195：
[1221] N-[3-氨基-2，3-二氧代-1-(苯基甲基)丙基]-2-[3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-羧酰胺
[1222] ESI-MS[M+H]+＝420.2
[1223] 抑制钙蛋白酶和组织蛋白酶的生物学研究
[1224] 使用下列溶液和缓冲液：
[1225] -HBS(对于40ml)：800μl 1M HEPES；2.16ml 100mM KCl；4.8ml1M NaCl；3.59ml5％葡萄糖；60μl 1M MgSO4；400μl 100mM丙酮酸钠，28.19ml水；pH 7.2-7.5。
[1226] -溶胞缓冲液(对于20ml)：400μl 1M Tris pH 8.2；2.74ml 1MNaCl；520μl0.5M EDTA；2ml 10％ triton X-100；0.8ml(＝1∶25)CompletePlus(1片/2ml H2O)；
200μl 100mM Pefabloc；13.34ml水，pH 8.2。
[1227] -TBST(10x)( 对 于 1L)：100mM Tris(12.1g)；1.5M NaCl(87g)；1 ％ Tween20(10g)，调节到pH 8。
[1228] I体外酶抑制：
[1229] 通过动力学荧光试验(激发390nm，发射460nm)进行相应酶活性阻断的测试。
[1230] 表观Ki值由实验测得的IC50值通过Cheng-Prussoff方程计算，假定可逆竞争性酶抑制。在如上所述的试验条件下，所使用底物的Km值是：90μM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋
白酶B)，10μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，组织蛋白酶K)，2μM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶L)，
和30μM(Z-Val-Val-Arg-AMC，组织蛋白酶S)。
[1231] 所示Ki值是基于2-4个独立的剂量-效果图计算的抑制常数的平均值。
[1232] 使用下列被分析物：
[1233] 1.钙蛋白酶I：
[1234] 20nM钙蛋白酶-I-从人红细胞中分离得到(Calbiochem#208713)，100μMSuc-Leu-Tyr-AMC(Bachem #I-1355)作为底物，在含有62mM咪唑、0.3mM CaCl2、0.10％
CHAPS、0.05％BSA、1mMDTT的pH 7.3缓冲液中和室温下。
[1235] 2.组织蛋白酶B：
[1236] 0.25nM组织蛋白酶B-从人肝脏中分离得到(Calbiochem#219362)，100μMZ-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％ Brij 35，
2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
[1237] 3.组织蛋白酶K：
[1238] 3nM组织蛋白酶K-由E.coli的重组人前组织蛋白酶(procathepsin)K激活(Calbiochem #342001)，10μMZ-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142)作为底物，在50mM
MES，2mMEDTA，0.05％Brij 35，2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
[1239] 4.组织蛋白酶L：
[1240] 1nM组织蛋白 酶L-从人肝脏 中分离得 到(Calbiochem #219402)，2μMZ-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％ Brij 35，
2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
[1241] 5.组织蛋白酶S：
[1242] 0.5nM来自E.coli的重 组人组 织蛋白 酶S(Calbiochem #219343)，20μMZ-Val-Val-Arg-AMC(Bachem #I-1540)作为底物，在50mM MES，2mM EDTA，0.05％ Brij 35，
2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0中，室温。
[1243] 体外测定结果表示在表1中。表1中使用下列缩写：
[1244] ″钙蛋白酶活性″列，++表示钙蛋白酶Ki(Ki(钙蛋白酶))≤40nM，和+是指：40nM＜Ki(钙蛋白酶)≤100nM。
[1245] ″Sel.cat.B″列表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值≥30以及+是指10≤Ki(组织蛋白酶B)/
Ki(钙蛋白酶)＜30。
[1246] ″Sel.cat.K″列表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值≥30以及+是指10≤Ki(组织蛋白酶K)/
Ki(钙蛋白酶)＜30.
[1247] ″Sel.cat.L″列表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值≥50以及+是指30≤Ki(组织蛋白酶L)/
Ki(钙蛋白酶)＜50。
[1248] ″Sel.cat.S″列表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值。在这方面，++是指Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值≥100以及+是指50≤Ki(组织蛋白酶S)/
Ki(钙蛋白酶)＜100。
[1249] 表1：
[1250]实施例 钙蛋白酶活性 Sel cat.B Sel cat.K Sel cat.L Sel cat.S
2 ++ ++
4 ++
5 ++ + + ++ ++
6 ++ +
9 ++ + ++
10 ++
12 ++
13 + ++ +
14 + ++
15 ++ ++ +
16 + + +
17 ++ ++ +
18 ++ + ++
19 ++
20 ++
21 ++
22 ++ + ++
23 ++ +
24 ++ +
25 ++
26 ++ ++
27 ++ ++ + +
28 ++ +
29 ++ + ++ ++
31 ++ ++ + +
32 ++ +
33 ++ + +
35 + + + ++ ++
38 + + + ++ ++
[1251]实施例 钙蛋白酶活性 Sel cat.B Sel cat.K Sel cat.L Sel cat.S
39 + ++ ++
40 ++ + ++ ++
42 ++ ++
43 + ++
44 ++ +
45 ++ +
46 + ++
47 ++ ++
48 + + + ++ ++
49 + + ++
50 + + + + +
52 + ++
54 + ++ ++ ++ ++
55 ++ + + ++ ++
57 + ++ ++
58 ++ + + ++ ++
59 ++ ++ +
60 + + + ++ +
61 + ++
62 + ++ ++
63 ++ + + ++ ++
64 ++ + ++
65 ++
66 ++ + + ++
67 + + + ++ ++
68 + + ++
69 + + + ++ ++
70 ++ + + ++ ++
71 + ++ ++ ++ ++
72 + + + + ++
74 ++ ++ ++ ++
75 + + ++ ++
76 ++ ++ + ++ ++
[1252]实施例 钙蛋白酶活性 Sel cat.B Sel cat.K Sel cat.L Sel cat.S
77 ++
78 + ++ +
79 + ++ ++ ++ ++
80 + ++ + ++ ++
81 ++ + + ++ ++
82 + ++ ++ ++
83 ++ + ++ ++ ++
84 ++ + ++ ++
85 ++ + ++ ++ ++
86 ++ ++
87 ++ ++ ++ ++ ++
88 + + ++ ++ ++
89 + + + ++ ++
90 ++ ++ + ++ ++
91 ++ ++ + ++ ++
92 + ++ + ++ ++
93 ++ ++ + ++ ++
94 + ++ + ++ ++
95 ++ ++ ++ ++ ++
96 ++ ++ ++ ++ ++
97 ++ ++ + ++ ++
98 ++ ++ ++ ++ ++
99 ++ ++ ++ ++ ++
100 ++ + ++ ++ ++
101 ++ ++
102 ++ + ++ ++ ++
103 ++ + + ++ ++
104 ++ +
105 ++ ++ ++ ++
106 ++ + ++
107 ++ + + ++ ++
109 ++ ++ ++ ++ ++
110 ++ ++ ++ ++ ++
[1253]实施例 钙蛋白酶活性 Sel cat.B Sel cat.K Sel cat.L Sel cat.S
111 ++ ++ ++ ++ ++
112 ++ ++ ++ ++ ++
114 + ++ ++ ++ ++
115 ++ ++ ++ ++ ++
116 ++ ++ + ++ ++
117 ++ ++ ++ ++ ++
118 ++ ++ + ++ ++
119 ++ ++ ++ ++ ++
120 ++ ++ ++ + ++
121 ++ ++ ++ ++ ++
122 ++ ++ ++ ++
123 ++ ++ ++ ++ ++
124 ++ ++ ++ ++ ++
125 ++ ++ ++ ++ ++
126 ++ ++ ++ ++ ++
127 ++ ++ ++ ++ ++
129 + ++
130 ++ ++ ++ ++ ++
131 ++ ++ ++ ++ ++
132 + + ++ ++ ++
133 + ++ ++ ++ ++
134 ++ ++ + +
135 ++ ++ ++ ++ ++
136 ++ ++ ++ ++ ++
137 + + + ++ ++
138 ++ ++ ++ ++
139 + + ++ ++ ++
140 ++ + ++ ++ ++
141 + ++ ++
142 ++ + + ++ ++
143 + ++ ++ ++ ++
144 ++ + ++ ++
151 + ++ ++ ++
[1254]实施例 钙蛋白酶活性 Sel cat.B Sel cat.K Sel cat.L Sel cat.S
152 ++ ++ ++ ++ ++
153 ++ ++ ++ ++ ++
154 ++ ++ ++ ++
155 + ++ ++ ++ ++
156 + + ++
157 ++ ++ ++ ++ ++
158 + ++ ++ ++ ++
160 + ++ ++ ++ ++
161 + + ++
162 + ++ ++ ++ ++
163 + + + + ++
164 ++ + ++ ++ ++
165 + ++
166 ++ + ++ ++ ++
168 ++ + + ++ ++
170 + +
173 ++ + + ++ ++
174 ++ + + ++ ++
175 ++ ++ ++ ++ ++
176 ++
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178 + ++
179 + ++
183 ++ + + ++ ++
184 + + + ++ ++
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188 + ++ ++
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