因子Xa是类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶类的成员。其为凝固级联中的关 键酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的-对-结合使凝血酶原转化成凝血酶。 在通过将可溶性血浆蛋白质、纤维蛋白原转化成不可溶的纤维蛋白的血液凝 固机制中，凝血酶起关键作用。不溶性纤维蛋白基质是基本止血塞稳定化所 必需的。很多重要的病状与止血异常有关。对于冠状动脉脉管系统，因已确 立的动脉粥样斑的破裂而导致的异常血栓的形成，是造成急性心肌梗死和不 稳定心绞痛的主要原因。通过溶血栓疗法和经皮腔内冠状血管成形术(PTCA) 的闭合性冠状动脉血栓的治疗，经常拌有受影响血管的急性血栓再次形成， 这需要立即溶解。对于静脉脉管系统，高百分比的下肢或腹部进行大手术的 病人，患有静脉脉管系统的血栓形成，这可能导致到受影响下肢的血流降低， 并诱导肺部栓塞。弥散性的血管内凝血病，通常在脓毒性休克、某些病毒性 感染和癌症期间发生于脉管内，其特征在于迅速消耗凝固因子，并在整个脉 管系统中形成危及生命的血栓，导致全身性凝固，造成广泛的器官衰竭。除 了其在形成富纤维蛋白血凝块中的直接作用之外，还报导过凝血酶对脉管系 统和血液内的很多细胞组分具有深远的生物再调节作用(Shuman，M.A.，Ann. NY Acad.Sci.，405：349(1986))。
因子Xa抑制剂可用于治疗急性血管疾病，如冠状动脉血栓形成(例如心 肌梗死和不稳定心绞痛)，血栓栓塞，与溶血栓疗法和经皮腔内冠状血管成 形术有关的急性血管闭合，短暂性缺血性发作，肺栓塞，深静脉血栓形成， 周围动脉堵塞，预防血管鲁米那狭窄(再狭窄)，以及预防与心房颤动有关的 血栓栓塞性事件，例如中风。它们还可以用作体内或体外的抗凝血剂，以及 用于浮肿和发炎。已经报导过凝血酶对肺部成纤维细胞的增殖有贡献，因而， 因子Xa抑制剂可用于治疗一些肺部纤维变性疾病。因子Xa抑制剂还可以 用于治疗癌转移，预防由于因子Xa的不当活化而导致的纤维蛋白沉积和转 移，所述不当活化是由于某些癌细胞所产生的半胱氨酸蛋白酶所致。凝血酶 可以引发神经突回缩，因而，因子Xa抑制剂具有应用于神经原性疾病如帕 金森和阿尔茨海默氏疾病的潜力。还报导过它们可与溶解血栓药剂联合使 用，从而可以使用较低剂量的溶解血栓药剂。

本发明提供式(I)的化合物：

式中：
R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，-NRaRb或-CN，
Z’代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，或-CN，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
R2代表氢，-C1-3烷基CONRaRb，-C1-3烷基CO2C1-4烷基，-C1-3烷基吗啉 代，-CO2C1-4烷基，或-C1-3烷基CO2H；
X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，-CN， -C1-4烷基，-C2-4链烯基，-CF3，-NRaRb，-NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NHCOC1-4 烷基，-NHSO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及 -S(O)2NRaRb；
Y代表(i)选自下列的取代基：氢，卤素，-CN，-C1-4烷基，-C2-4链烯基， -CF3，-NRaRb，-NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NHCOC1-4烷基，-NHSO2Rc， C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，或-S(O)2NRaRb，或者(ii) 苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂 环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，-CN，-C1-4烷基， -CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc， -C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，＝O，环N氧化物，-CHO，-NO2，及 -N(Ra)(SO2Rc)；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代，即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
Rd代表氢或-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的衍生物。
本发明的其它方面如下：
-一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及药用载体和/或赋形剂。
-本发明的化合物在治疗中的用途。
-本发明的化合物在制备药物中的用途，其中该药物用于治疗患有易于 通过因子Xa抑制剂而得到改善的疾病的患者。
-一种治疗患有易于通过因子Xa抑制剂而得到改善的疾病的患者的方 法，该方法包括给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供式(I)的化合物，其中：
R1代表选自下列的基团：

Z代表任选的取代基卤素，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
R2代表氢；
X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，CN-， -C1-4烷基，-CF3，-NRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， -S(O)2NRaRb；
Y代表(i)选自下列的取代基氢，卤素，CN-，-C1-4烷基，-CF3，-NRaRb， -(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb或者(ii)苯基或 者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基， 各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，CN-，-C1-4烷基，-CF3， -(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代，即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供具有下面式(IA)的式(I)化合物：

式中：
R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，-NRaRb或-CN，
Z’代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，或-CN，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
R2代表氢，-C1-3烷基CONRaRb，-C1-3烷基CO2C1-4烷基，-C1-3烷基吗啉 代，-CO2C1-4烷基，或-C1-3烷基CO2H；
X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，-CN， -C1-4烷基，-C2-4链烯基，-CF3，-NRaRb，-NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NHCOC1-4 烷基，-NHSO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及 -S(O)2NRaRb；
Y代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，-CN， -C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd， -C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，＝O，环N氧化物，-CHO， -NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
Rd代表氢或-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供式(IA)的化合物，其中：
R1代表选自下列的基团：

Z代表任选的取代基卤素，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
R2代表氢；
X代表任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基：卤素，CN-，-C1-4烷 基，-CF3，-NRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb；
Y代表任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基：卤素，CN-，-C1-4烷 基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， -S(O)2NRaRb；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
再一方面，本发明提供具有下面式(IB)的式(I)化合物：

式中：
R1代表选自下列的基团：

Z代表任选的取代基卤素，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
X代表任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基：卤素，CN-，-C1-4烷 基，-CF3，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb；
Y代表-NRaRb；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
又一方面，本发明提供具有下面式(IC)的式(C)化合物：

式中：
R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，-NRaRb或-CN，
Z’代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，或-CN，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
R2代表氢，-C1-3烷基CONRaRb，-C1-3烷基CO2C1-4烷基，-C1-3烷基吗啉 代，-CO2C1-4烷基，或-C1-3烷基CO2H；
X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN， -C1-4烷基，-C2-4链烯基，-CF3，-NRaRb，-NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NHCOC1-4 烷基，-NHSO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及 -S(O)2NRaRb；
Y代表选自下列的取代基：氢，卤素，-CN，-C1-4烷基，-C2-4链烯基， -CF3，-NRaRb，-NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NHCOC1-4烷基，-NHSO2Rc， C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，或-S(O)2NRaRb；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
Rd代表氢或-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供式(IC)的化合物，其中：
R1代表选自下列的基团：

Z代表任选的取代基卤素，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S，O或NH；
R2代表氢；
X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素，CN-， -C1-4烷基，-CF3，-NRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， -S(O)2NRaRb；
Y代表选自下列的取代基：氢，卤素，CN-，-C1-4烷基，-CF3，-NRaRb， -(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb；
Ra和Rb独立地代表氢，-C1-6烷基，或者与其所连接的N原子一起形成 5、6或7员杂环，该杂环任选包含另外的选自O、N或S的杂原子，任选被 C1-4烷基所取代，且S硫杂原子任选被O所取代即代表S(O)n；
Rc代表-C1-6烷基；
n代表0～2；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中X和Y的定义同上，且R1 代表氯亚萘基，优选6-氯亚萘基。
式(I)的化合物包含手性(不对称)中心。各个立体异构体(对映异构体和非 对映异构体)及其混合物均包括在本发明的范围内。
在式(I)的化合物中：
优选R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，-NRaRb或-CN，
Z’代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，或-CN，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S或O。
更优选R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S或O。
还要更优选R1代表选自下列的基团：

最优选R1代表：

优选R2代表氢，CH2CONH2，CH2CO2CH3，CH2CO2C4烷基，CH2CO2H， CO2C4烷基，(CH2)2吗啉代。优选R2代表氢或CH2CONH2。优选当R2代表 C2H4吗啉代时，该吗啉代环N-连接到烷基链上。
优选X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6 员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代卤素， -CN，-C1-4烷基，C2-4链烯基，-NRaRb，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NO2，-NHCOC1-4 烷基，NH2SO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，及-C(O)NRaRb。更优选X代表 苯基或包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族杂环基，各基 团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷基，-C2-4链烯 基，-NRaRb，-N(C1-4烷基)(CHO)，NO2，NHSO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc， 和-C(O)NRaRb。还要更优选X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S 的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的 基团所取代：卤素，-CN，-C2-4链烯基，-N(C1-4烷基)(CHO)，-C(O)Rc，及 -C(O)NRaRb。还要更优选X代表任选被卤素取代的苯基或者包含至少一个选 自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基。还要更优选X代表 被氢或卤素取代的苯基，或者吡啶。最优选X代表2-位被氟取代的苯基， 或者吡啶。
优选Y代表(i)选自下列的取代基：氢，卤素，-CN，C1-4烷基，-C2-4链 烯基，-NRaRb，-N(C1-4烷基)(CHO)，NO2，-NHCOC1-4烷基，-NHSO2Rc，C0-4 烷基ORd，-C(O)Rc，或-C(O)NRaRb，或者(ii)苯基或者包含至少一个选自O、 N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自 下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb， -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb， 环N氧化物，-CHO，-NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)。更优选Y代表(i)选自下列的 取代基：氢，卤素，-CN，-C2-4链烯基，-NRaRb，-N(C1-4烷基)(CHO)，NO2， -NHSO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，或-C(O)NRaRb，或者(ii)苯基或者包含 至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团 任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3， -(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)NRaRb， -S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，环N氧化物，-CHO，-NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)。还 要更优选Y代表(i)选自下列的取代基：氢，卤素，-CN，-C2-4链烯基，-N(C1-4 烷基)(CHO)，-C(O)Rc，或-C(O)NRaRb，或者(ii)苯基或者包含至少一个选自 O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个 选自下列的基团所取代：  卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb， -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb， NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)。最优选Y代表(i)选自下列的取代基氢，卤素，-CN， -C(O)Rc，或-C(O)NRaRb，或者(ii)苯基，吡唑，咪唑或吡啶，各基团任选被 0～2个选自下列的基团所取代卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb， -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb， NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)。在另一优选方面，Y代表(i)选自下列的取代基：氢， 卤素，-CN，-C1-4烷基，-C2-4链烯基，-CF3，-NRaRb，NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)， -NHCOC1-4烷基，-NHSO2Rc，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， 或-S(O)2NRaRb，(ii)任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基卤素，-CN， -C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， -S(O)2NRaRb，-CHO，-NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)，(iii)包含至少一个选自O、 N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团被选自下列的基团 所取代：-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，-NO2，或-N(Ra)(SO2Rc)，或者(iv)当R1 代表下列基团时，

Y代表包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环 基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷基， -CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc， -C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，-CHO，NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)。
更优选Y代表(i)选自下列的取代基氢，卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3， -NRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，或-S(O)2NRaRb，(ii) 任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基：卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3， -(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及-S(O)2NRaRb， (iii)包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基， 各基团被选自下列的基团所取代：-S(O)nRc，或-S(O)2NRaRb，或者(iv)当R1 代表

且Z代表任选的取代基卤素时，
Y代表包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族 杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷 基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， -S(O)2NRaRb。
最优选Y代表(i)选自下列的取代基氢，卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3， -NRaRb，(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，或-S(O)2NRaRb，或 者(ii)任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3， -(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及-S(O)2NRaRb， 或者(iii)当R1代表

且Z代表任选的取代基卤素时，
Y代表吡唑，咪唑或吡啶，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代 卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb， -S(O)nRc，-S(O)2NRaRb。优选当X为苯基时，Y是位于苯环4-位(即分子其 余部分的对位)的取代基。
优选Ra和Rb独立地代表氢或-C1-6烷基。
在式(IA)的化合物中：
优选R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，-NRaRb或-CN，
Z’代表任选的取代基卤素，-CH2NH2，或-CN，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S或O。
更优选R1代表选自下列的基团：

上述各基团任选进一步包含N杂原子，
Z代表任选的取代基卤素，
alk代表亚烷基或亚烯基，
T代表S或O。
还要更优选R1代表选自下列的基团：

最优选R1代表选自下列的基团：

优选R2代表氢，CH2CONH2，CH2CO2CH3，CH2CO2C4烷基，CH2CO2H， CO2C4烷基，(CH2)2吗啉代。优选R2代表氢或CH2CONH2。优选当R2代表 C2H4吗啉代时，吗啉代环N-连接到烷基链上。
优选X代表任选被卤素取代的苯基或者包含至少一个选自O、N或S 的杂原子的5或6员芳族杂环基。更优选X代表苯基或者包含至少一个选自 O、N或S的杂原子的5或6员杂环基，各基团任选被1～2各选自卤素的基 团所取代。还要更优选X代表被卤素取代的苯基，或者吡啶。最优选X代 表2-位氟取代的苯基，或者吡啶。
优选Y代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6 员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素， -CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基 ORd，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，环N氧化物，-CHO，NO2，或 -N(Ra)(SO2Rc)。更优选Y代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原 子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所 取代：卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2， C0-4烷基ORd，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，-NO2，或-N(Ra)(SO2Rc)。 最优选Y代表苯基，吡啶或吡唑，其任选被0～2个选自下列的基团所取代： 卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2， C0-4烷基ORd，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，NO2，或-N(Ra)(SO2Rc)。 在又一优选的方面，Y代表(i)任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基：卤 素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb， -S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，-CHO，-NO2，及-N(Ra)(SO2Rc)，(ii)包含至少一个 选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环基，各基团被选自下 列的基团所取代：-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，NO2，或-N(Ra)(SO2Rc)，或者(iii) 当R1代表下列基团时，

Y代表包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环 基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷基， -CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nN+RaRbCH2CONH2，C0-4烷基ORd，-C(O)Rc， -C(O)NRaRb，-S(O)nRc，-S(O)2NRaRb，-CHO，NO2，-N(Ra)(SO2Rc)。
更优选Y代表(i)任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基卤素，-CN， -C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， 及-S(O)2NRaRb，(ii)包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 或非芳族杂环基，各基团被选自下列的基团所取代-S(O)nRc，或-S(O)2NRaRb， 或者(iii)当R1代表下列基团时，

Y代表包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族或非芳族杂环 基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-C1-4烷基， -CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及 -S(O)2NRaRb。
最优选Y代表(i)任选被0～2个选自下列的基团取代的苯基卤素，-CN， -C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc，-C(O)NRaRb，-S(O)nRc， 及-S(O)2NRaRb，或者(iii)当R1代表下列基团时，

Y代表苯基，吡唑，咪唑或吡啶，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取 代：卤素，-CN，-C1-4烷基，-CF3，-(CH2)nNRaRb，-(CH2)nORc，-C(O)Rc， -C(O)NRaRb，-S(O)nRc，及-S(O)2NRaRb。
优选当X为苯基时，Y为苯环上的4-位(即分子剩余部分的对位)取代基。
优选Ra和Rb独立地代表氢或-C1-6烷基。
在式(IC)的化合物中：
优选R1代表选自下列的基团：

Z代表任选的取代基卤素，
T代表S。
还要更优选R1代表选自下列的基团：

Z代表任选的取代基卤素，
T代表S。
更优选R1代表选自下列的基团：

最优选R1代表：

优选R2代表氢或CH2CONH2。
优选X代表苯基或者包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5或6 员芳族或非芳族杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素， -CN，-C1-4烷基，-C2-4链烯基，-NRaRb，-N(C1-4烷基)(CHO)，NO2，-NHCOC1-4 烷基，-NHSO2Rc，C0-4烷基OH，-C(O)Rc，及-C(O)NRaRb。更优选X代表 苯基或者至少包含一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族杂环基，各 基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，C2-4链烯基，-NRaRb， -N(C1-4烷基)(CHO)，NO2，C0-4烷基OH，-C(O)Rc，及-C(O)NRaRb。还要更 优选X代表苯基或者至少包含一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族 杂环基，各基团任选被0～2个选自下列的基团所取代：卤素，-CN，-N(C1-4 烷基)(CHO)，-C(O)Rc，及-C(O)NRaRb。还要更优选X代表任选被卤素取代 的苯基或者至少包含一个选自O、N或S的杂原子的5或6员芳族杂环基。 还要更优选X代表被卤素取代的苯基，或吡啶。还要更优选X代表被卤素 取代的苯基。最优选X代表2-位被卤素取代的苯基。
优选Y代表选自下列的取代基：氢，卤素，CN-，-C1-4烷基，-C2-4链烯 基，-NRaRb，NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，-NHCOC1-4烷基，-NHSO2Rc，C0-4 烷基ORd，-C(O)Rc，或-C(O)NRaRb。更优选Y代表选自下列的取代基：氢， 卤素，-CN，-C2-4链烯基，-NRaRb，NO2，-N(C1-4烷基)(CHO)，C1-4烷基OH， -C(O)Rc，或-C(O)NRaRb。还要更优选Y代表选自下列的取代基：氢，卤素， -CN，-C2-4链烯基，-N(C1-4烷基)(CHO)，C1-4烷基OH，-C(O)Rc，或-C(O)NRaRb。 最优选Y代表选自下列的取代基氢，卤素，-CN，-C(O)Rc，或-C(O)NRaRb。 优选当X为苯基时，Y为苯环4-位(即分子剩余部分的对位)上的取代基。
应当理解，本发明包括本文中上述优选、更优选、还要更优选及最优选 基团的所有组合。
本文所用术语“烷基”是指直链和支链的饱和烃基。烷基的实例包括甲基 (-CH3)，乙基(-C2H5)，丙基(-C3H7)和丁基(-C4H9)。
本文所用术语“亚烷基”是指直链和支链的饱和烃连接基团。亚烷基的实 例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
本文所用术语“亚烯基”是指直链和支链的不饱和烃连接基团，其中所述 不饱和现象仅表现为双键。亚烯基的实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯 基(-CH2-CH＝CH-)。
本文所用术语“杂环基”是指任选取代的包含一个或多个选自氧原子、氮 原子和硫原子的杂原子的环。该杂环可以是芳族或非芳族的，即可以是饱和 的、部分不饱和或完全不饱和的。5员环基团的实例包括噻吩基，呋喃基， 吡咯烷基，噻唑基，唑基和咪唑基。6员环基团的实例包括吡啶基，哌啶 基，嘧啶基和吗啉基。7员环基团的实例包括六亚甲基亚氨基。某些杂环基， 如噻吩基，呋喃基，噻唑基，唑基，吡啶基和嘧啶基是C-连接到分子的其 它部分上的。其它杂环基，如吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，吗啉基和六亚甲 基亚氨基可以C-连接或N-连接到分子的其它部分上。
本文所用术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所用术语“药学上可接受的”是指适于药用的化合物。
本文所用术语“药学上可接受的衍生物”是指式(I)化合物的任何药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药，例如酯或氨基甲酸酯，或者该前药的盐或溶 剂化物，其给药于受者时可以(直接或间接)提供式(I)的化合物或其活性代谢 物或残余物。优选的药学上可接受的衍生物是盐，溶剂化物，酯，氨基甲 酸酯和磷酸酯。特别优选的药学上可接受的衍生物是盐，溶剂化物和酯。最 优选的药学上可接受的衍生物是盐和溶剂化物。
本发明的合适盐包括那些与有机和无机酸和碱形成的盐。药学上可接受 的酸加成盐包括那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，以及柠檬酸、 酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸，琥珀酸、草酸、甲酸、富马酸、 马来酸、丁酮二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸等有 机酸形成的盐。特别优选的药学上可接受的盐包括那些由盐酸、三氟乙酸和 甲酸形成的盐。
有机化学领域的技术人员应当理解，很多有机化合物可与溶剂形成复合 物，这些化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物称 之为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称之为“水合物”。式(I)化合物的溶剂 化物包括在本发明的范围内。
适于药用的式(I)化合物的盐和溶剂化物是其中的抗衡离子或缔合的溶 剂为药学上可接受的那些盐和溶剂化物。然而，具有非药学上可接受的抗衡 离子或缔合的溶剂的盐和溶剂化物也包括在本发明的范围内，例如，用作制 备其它式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的中间体。
本文所用术语“前药”是指通过血液中的水解作用而在体内转化成其具 有药效的活性形式的化合物。药学上可接受的前药可参见T.Higuchi and V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，及D.Fleisher，S.Ramon and H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130， 各文献均引入本文作为参考。酯本身可能是活性的和/或可以在人体内的体内 条件下水解。适宜的药学上可接受的可体内可水解酯基团包括那些容易在人 体内断裂并留下母酸或其盐的基团。
优选的本发明的化合物包括：
实施例1
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧 代吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺
N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}异喹 啉-5-磺酰胺
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
5′-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-2，2′-联噻吩-5-磺酰胺
6-(二甲氨基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}萘-2-磺酰胺
N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}喹啉 -8-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟苯基)-2-氧代 吡咯烷-3-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺甲酸盐(1∶1)
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1- 基}-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-1-烯-1-磺酰胺甲酸盐(1∶1)
N-{(3S)-1-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-y1}-6- 氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
4′-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]-3′-氟-1，1′-联苯-2-磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[5-(2-硝基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}乙烯磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(3-氟-2′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代吡 咯烷-3-基]乙烯磺酰胺
4′-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3′-氟-N-甲基-1，1′-联苯-2-磺酰胺
4′-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3′-氟-1，1′-联苯-2-磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-{2-[(甲磺酰基)氨基]苯基}吡啶-2- 基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烯磺酰胺
(E)-N-{(3S)-1-[5-(2-叔丁基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2-(5-氯 噻吩-2-基)乙烯磺酰胺
5-氯-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)-1- 苯并呋喃-2-磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-2-氧代-1-{5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2- 基}吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}乙烯磺酰胺
2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯磺酰胺
2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}-N-甲基苯磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯基}吡啶 -2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烯磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[5-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-2-氧代-1-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
5-氯-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰胺
4-氰基-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}苯磺酰胺
3-氰基-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}苯磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}丙-1-烯-1-磺酰胺
[{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酸叔丁酯
[{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酸
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧 代吡咯烷-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙烯磺酰胺甲酸盐(1∶1)
2-[{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酰胺
[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联 苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙烯磺酰胺
2-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰 基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙酰胺
({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰 基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙酸叔丁酯
{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡 啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酸
({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰 基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙酸
4′-[(S)-3-(6-氯-萘-2-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3′-氟-联苯-3-羧酰 胺
6-氯-萘-2-磺酸[(S)-1-[5-(2-甲硫基苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基] 酰胺
6-氯-萘-2-磺酸[(S)-1-[5-(2-甲磺酰基苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3- 基]酰胺
3-(氨基甲基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}苯磺酰胺
4-(氨基甲基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}苯磺酰胺
6-氯-N-[(3 S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}萘-2-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-3-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-丙基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
6-氯-N-((3S)-1-{2-氟-4-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-基) 萘-2-磺酰胺
N-{(3S)-1-[4-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-6-氯萘-2- 磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-5-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
N-{(3S)-1-[3′-(氨基甲基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-6-氯 萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(3-呋喃基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰 胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-噻吩-3-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(3-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1- 基}-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烯磺酰胺二(三氟乙酸盐)
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-环氧吡啶-4-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(2-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(2-氰基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
(E)-N-{(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2-(5-氯 噻吩-2-基)乙烯磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-2-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺甲酸盐
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}-1，3-噻唑-5-磺酰胺
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-磺酰胺
2-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]噻吩-3-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙 烯磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
5′-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2，2′-联噻吩-5-磺酰 胺
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷基]乙烷磺酰 胺
6-氯-N-[(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷基]-1-苯并噻吩-2-磺酰 胺
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷基]乙 烯磺酰胺
5′-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2，2′-联噻吩-5-磺 酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-1-苯并噻吩-2-磺 酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 乙烯磺酰胺
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烷 磺酰胺
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-1-(2-氟-4-异丙烯基苯基)-2-氧代吡咯烷 基]乙烯磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
N-[(3S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷基]-6-氯-2-萘磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代吡咯烷基}-2-萘磺酰胺
4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-2-氧代 吡咯烷基}乙烯磺酰胺
6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]烟酰胺
4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3-氟苯甲酰胺
4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-3- 氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-3- 氟-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺
(E)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-(5-氯噻吩-2- 基)乙烯磺酰胺
(E)-N-[(3S)-1-(5-乙酰基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-(5-氯噻吩-2- 基)乙烯磺酰胺
N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷基]-3-氟苯基}乙酰胺
N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷基]-3-氟苯基}丙酰胺
N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]-3-氟苯基}-2-甲基丙酰胺
N-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷基)-3- 氟苯基]乙酰胺
N-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷基)-3- 氟苯基]丙酰胺
N-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷基)-3- 氟苯基]-2-甲基丙酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{2-氟-4-[甲酰基(异丙基)氨基]苯基}-2- 氧代吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
6-氯-N-((3S)-1-{2-氟-4-[甲酰基(异丙基)氨基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3- 基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺 酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氧代吡咯烷基]-2-萘磺酰胺
N-[(3S)-1-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷基]-6-氯-2-萘磺酰胺
N-[(3S)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡咯烷基]-6-氯-2-萘磺酰胺
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-2-氧代-1-吡嗪-2-基吡咯烷-3-基]丙-1- 烯-1-磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷基]-2-萘磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷基}-2- 萘磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷基}-2-萘磺酰 胺
N-[(3S)-1-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷基]-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烷 磺酰胺
6-氯-N-[(3S)-1-(吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烷-1- 磺酰胺
4-[(3S)-3-((2-氨基-2-氧代乙基){[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基} 氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯甲酰胺
4-[(3S)-3-((2-氨基-2-氧代乙基){[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基} 氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-羟基乙基)苯基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}乙烯磺酰胺
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙 -1-烯-1-磺酰胺
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{2-氟-4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-氧 代吡咯烷-3-基)丙-1-烯-1-磺酰胺
(E)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-(5-氯噻吩-2-基)乙 烯磺酰胺
2-({(3S)-1-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}{[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)乙酰胺
2-({(3S)-1-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}{[(1Z)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)乙酰胺
2-{(6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-[(S)-1-(3-氟-2’-氨磺酰基-联苯-4-基)-2- 氧代-吡咯烷-3-基]-氨基}-乙酰胺甲酸盐
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟 苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烷磺酰胺
2-氨基-N-[(1-{4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨 基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-N，N-二甲基-2-氧代 乙铵甲酸盐(ethanaminium formate)
2-氨基-N-[(1-{4-[(3S)-3-({[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]磺酰基}氨基)-2-氧代 吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-N，N-二甲基-2-氧代乙铵甲酸盐
2-氨基-N-({1-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代 吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N，N-二甲基-2-氧代乙铵甲酸 盐。
本发明的化合物显示良好的性质，它们可能更有效，显示更大的选择性， 具有更小的副作用，具有更长的作用时间，更好地通过优选路径生物利用， 或者具有比相似的已知化合物更理想的性质。
式(I)的化合物是因子Xa抑制剂，其本身可以用于治疗易于通过给药因 子Xa抑制剂而得到改善的临床疾病。这类疾病包括急性的血管疾病如冠状 动脉血栓形成(例如心肌梗死和不稳定心绞痛)，血栓栓塞，与溶血栓疗法和 经皮腔内冠状血管成形术有关的急性血管闭合(PTCA)，短暂性缺血性发作， 肺栓塞，深静脉血栓形成，周围动脉堵塞，预防血管鲁米那狭窄(再狭窄)， 以及预防与心房颤动有关的血栓栓塞性事件，例如中风；用于浮肿和PAF 介导的炎性疾病如成人呼吸休克综合症，脓毒性休克及灌注损伤；用于治疗 肺纤维化；用于治疗癌转移、神经性疾病如帕金森和阿尔茨海默氏疾病、病 毒感染、Kasabach Merritt综合症、溶血性尿毒综合症、关节炎、骨质疏松症； 用作体外血液(如透析、血液过滤、旁路及血制品贮存中)的抗凝血剂；用于 假肢、人造辩膜、导尿管等侵入性装置的涂覆，以降低血栓形成的危险的抗 凝血剂。
因此，本发明一方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其 用于治疗，特别是用于改善需要因子Xa抑制剂的哺乳动物包括人的临床疾 病。
另一方面，本发明提供一种治疗和/或预防哺乳动物包括人患有的易于 通过因子Xa抑制剂而改善的疾病的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合 物或其药学上可接受的衍生物给药于患者。
再一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备 药物中的用途，该药物用于治疗和/或预防易于通过因子Xa抑制剂而改善的 疾病。
优选易于通过因子Xa抑制剂而改善的疾病选自冠状动脉血栓形成(例 如心肌梗死和不稳定心绞痛)，血栓栓塞，与溶血栓疗法和经皮腔内冠状血 管成形术有关的急性血管闭合，短暂性缺血性发作，肺栓塞，深静脉血栓形 成，周围动脉堵塞，预防血管鲁米那狭窄(再狭窄)等急性血管疾病的治疗， 以及与心房颤动有关的血栓栓塞性事件例如中风的预防。
更优选易于通过因子Xa抑制剂而改善的疾病选自冠状动脉血栓形成 (例如心肌梗死和不稳定心绞痛)，肺栓塞，深静脉血栓形成，及与心房颤动 有关的血栓栓塞性事件例如中风的预防。
应当理解，所述治疗，除了改善已确立的症状外，还包括急性症状的治 疗和预防。
尽管本发明的化合物可以未加工的化学药品的形式给药用于治疗，但是 优选该活性成分呈药物制剂的形式。
又一方面，本发明提供药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或其 药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述载体和 /或赋形剂必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其它成分相容，并且不对其 接受者有害。
因此，本发明还提供药物制剂，其包含至少一种式(I)的化合物或其药学 上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。载体和/或赋形 剂必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其它成分相容，并且不对其接受者 有害。
还一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括至少一种式(I)的化合物 或其药学上可接受的衍生物作为活性成分，以及药学上可接受的载体和/或赋 形剂，该药物组合物用于治疗，特别是用于患有易于通过因子Xa抑制剂而 改善的疾病的人或哺乳动物的治疗。
本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种 式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体和/或赋形 剂一起混合。
根据本发明的化合物可以配制成经口给药、口腔给药、胃肠外给药、局 部给药、直肠给药或皮下给药的形式，或者适于通过吸入或吹入给药的形式 (或者通过口腔或者鼻腔)。
对于经口给药，药物组合物可以呈例如片剂或胶囊的形式，其是通过常 规方法用药学上可接受的赋形剂制备的，所述赋形剂的实例包括粘结剂(例 如预凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例 如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩 解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。 片剂可以通过本领域中公知的方法包覆。经口给药的液体制剂可以呈例如溶 液、糖浆或悬浮液的形式，它们也可以制成干制品，并在使用前用水或其它 适宜载体配制。这类液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂配 制，所述添加剂的实例包括悬浮剂(例如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化 食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(例如杏仁油，油 状酯，乙醇或分馏的植物油)；及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者 山梨酸)。该制剂还可以包含合适的缓冲剂盐，调味剂，着色剂和甜味剂。
可以适当地配制经口给药的制剂，使活性化合物受控地释放。
对于口腔给药，组合物可以呈根据常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
根据本发明的化合物可以配制成通过注射(例如快速浓注和连续灌注) 的胃肠外给药的形式。用于注射的剂型可以呈单位剂量的形式，例如含有所 添加的防腐剂的安瓿或多剂量容器。该组合物可以呈含油或含水载体中的悬 浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分 散剂。作为选择，活性成分可以为粉状，并在使用前用适宜的载体如灭菌的 无致热源的水配制。
根据本发明的化合物还可以配制成通过吹入或吸入而局部给药的形式。 局部给药剂型的实例包括用于吸入器或吹入器的喷雾剂和气溶胶。
外用的粉剂可以借助于任何适宜的粉末基料如乳糖，滑石或淀粉来制 备。喷雾剂组合物可以配制成水溶液或悬浮液或气溶胶，其依靠加压包装如 定量剂量的吸入器，利用适宜的推进剂提供。
根据本发明的化合物还可以配制成直肠组合物如栓剂或留存的灌肠剂， 例如包含常规栓剂基料如可可脂或其它甘油酯等的栓剂或留存的灌肠剂。
除了前述剂型之外，所述化合物还可以配制成长效制剂。这类长效剂型 可以通过灌注(例如皮下、经皮或肌肉灌注)或者通过肌肉注射给药。因而， 例如，根据本发明的化合物可以用适宜的聚合物或疏水材料(例如于可接受 油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者以微溶的衍生物如微溶的盐来配制。
推荐本发明的化合物给药于人(体重大约70kg)的剂量为每单位剂量 0.1mg至1g，优选1mg至500mg的活性成分，按游离碱的重量计。该单位 剂量可以每日给药例如1～4次。剂量取决于给药途径。应当理解，需要根据 患者的年龄、体重以及要治疗的疾病的严重性改变惯常的剂量。该剂量也取 决于给药途径。精确的剂量和给药途径最终由值班的医师或兽医来判断。
式(I)的化合物还可以与其它治疗药物联合给药。因而，本发明进一步提 供包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它治疗药剂的组合。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与治疗相同病状的第二治 疗药剂联合使用时，各化合物的剂量可与其单独使用时不同。本领域的技术 人员容易理解适宜的剂量。应当理解的是，治疗所需的本发明的化合物的用 量将随要治疗的疾病的实质以及患者的年龄和状况而变化，且最终由值班医 师或兽医来判断。可与本发明的化合物联合使用的其它抗血栓形成药物包括 凝血酶抑制剂，凝血烷受体拮抗剂，环前列腺素拟态药，磷酸二酯酶抑制 剂，纤维蛋白原拮抗剂，溶解血栓药物如组织plaminogen活化剂及链激酶， 非固醇类抗炎药物如阿司匹林等。
上述组合药物可以方便地以药物制剂的形式使用，因而包含上述组合药 物及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的又一方面。这种 组合药物的各组分可以通过任何适宜的途径以单独或组合的药物制剂顺序 地或同时给药。
当顺序给药时，或者是因子Xa抑制剂或者是第二治疗药剂首先给药。 同时给药时，组合药物可以相同或不同的药物组合物给药。
当以相同的剂型联合给药时，应当理解，这两种化合物必须稳定并彼此 相容，并与剂型的其它组分相容。当单独配制时，它们可以任何方便的剂型 按本领域中已知的适于这些化合物的方式方便地提供。
式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以根据下文中所述方法制 备，所述制备方法构成本发明的又一方面。在下面的说明中，式(I)化合物的 基团的定义同上，除非另外说明。
本发明进一步提供制备式(I)化合物的方法(A)，该方法包括：使式(II)的 化合物与式(III)的化合物反应，其中V为反应性基团，如卤素，优选为氯该 反应可以在室温下，在碱如吡啶存在下，于适宜溶剂如DCM中方便地进行。

式(III)的化合物可以根据文献中已知的方法或本领域的技术人员公知 的方法1制备。
式(II)的化合物可由下面式(IV)的化合物，通过在标准条件下去除保护基 来制备：

式中P1为适宜的氨基保护基，例如Boc(叔丁氧基羰基)。例如，当P1代表 Boc时，保护基的去除可以在酸性条件和室温下进行，例如采用TFA(三氟 乙酸)于溶剂如DCM中或者氯化氢于二烷中。
式(IV)的化合物可以由下面式(V)的化合物通过环化制备：

式中L代表离去基团。例如当L为羟基时，可以通过用芳基或烷基膦如三正 丁基膦，及偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二异丙酯，于适当的溶剂如 THF(四氢呋喃)中进行闭环。
本领域的技术人员应当理解，式(V)的化合物可以利用任选由标准保护 基保护的式(V)化合物为前体通过互变作用来制备。例如，L为OH的式(V) 化合物可以通过现有技术中公知的方法(见Smith，M.B.and March，J.， Advanced Organic Chemistry，5th Edition 2001，John Wiley & Sons)转换成L上 具有另外取代基如卤素、+SMeRW-或OSO2R的式(V)化合物。一般地，R将 代表烷基或芳烷基，W将代表卤素，特别是碘或硫酸根。这种情况下，可以 通过用碱在适宜溶剂如MeCN中处理而闭环。
其中L为羟基的式(V)化合物可以通过下面式(VI)的化合物与下面式 (VII)的化合物反应来制备：

式中P1为如上所述的适宜保护基。反应可方便地进行：在室温下和适当的溶 剂如DCM中，于惰性气氛如氮气氛下，将Lewis酸如三乙基铝加到式(VII) 化合物中，然后加入于相容溶剂如DCM中的式(VI)的化合物。
式(VI)的化合物可以由其中HA为适宜盐如盐酸盐的下面式(VIII)化合 物，利用本领域中公知的方法制备。例如参见“Protective groups in organic synthesis”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或 “Protecting Groups”by P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。

本发明进一步提供制备式(IV)的化合物的方法(B)。
根据方法(B)，式(IV)的化合物可以通过金属催化偶联下面式(IX)的化合 物与下面式(X)的化合物来制备，式中C1和C2为适宜的偶联基团，例如当连 接到环碳原子上时，C1和C2可以为二羟硼基[B(OH)2]，卤素优选碘(I)，三 氟甲磺酸基(OTf)或锡烷如三烷基锡，且P1的定义同上。C2还可以是氢，当 其直接连接到Y的杂原子上时。适宜的金属催化包括在配位体如三苯基膦和 碱如碳酸钠存在下的钯(0)或其盐与任选适宜的共溶剂如水，并且在室温至 150℃的适宜温度下。例如，当C1为B(OH)2且C2为溴时，式(IX)的化合物 与式(X)的化合物的偶联可以在75℃和碳酸钠存在下，用四(三苯基膦)合钯(0) 于四氢呋喃水溶液中进行。

本领域的技术人员应当理解，式(IX)和(X)的化合物中偶联基团C1和C2 和催化剂的某些组合是优选的。其实例可以参见Smith，M.B.and March，J.， Advanced Organic Chemistry，5th Edition 2001，John Wiley & Sons。而且，本 领域的技术人员还应当理解，式(IX)和(X)的化合物中，偶联基团C1和C2可 以利用已知的方法互变。
作为选择，如果Y-C2代表基团NHRaRb，亦即当C2为与Y的杂原子直 接相连的氢时，式(IV)的化合物可以通过金属催化偶联式(IX)的化合物与式 (X)的化合物来制备，其中C1为适宜的偶联基团，例如二羟硼基[B(OH)2]， 卤素优选碘(I)，且P1的定义同上。适宜的金属催化包括在配位体如三邻甲苯 基膦或铜盐如碘化亚铜(I)和碱如叔丁醇钠和碳酸钾存在下的钯(0)或其盐与 任选适宜的共溶剂如三乙胺，并且在室温至150℃的适宜温度下。例如，当 C1为碘时，式(IX)的化合物与式(X)的化合物的偶联可以如此进行：利用碘化 亚铜(I)，在碳酸钾存在下，在二甲亚砜中于123℃下进行，或者利用三(二 亚苄基丙酮)合二钯(0)和三邻甲苯基膦，在叔丁醇钠存在下，在二烷中于 100℃下进行。
因此，式(IX)的化合物可以由下面式(XI)的化合物通过环化制备，其中 P1，L及C1的定义同上：

这里L代表离去基团。例如，当L为羟基时，可以通过用芳基或烷基膦如三 正丁基膦，及偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二异丙酯，在适宜溶剂如 THF(四氢呋喃)中处理进行闭环。
其中L为羟基的式(XI)化合物可以通过式(VI)的化合物与NH2-XC1反应 来制备。该反应可以如此方便地进行：在惰性气氛如氮气氛和室温下，于适 宜溶剂如DCM中，将Lewis酸如三甲基铝加到NH2-XC1中，然后加入于相 容溶剂如DCM中的式(VI)的化合物。
本发明进一步提供由式(XII)的化合物制备式(I)的化合物的方法(C)：

包括金属催化偶联式(XII)的化合物与式(X)的化合物，其中C1和C2为适宜的 偶联基团，例如二羟硼基[B(OH)2]，卤素优选碘(I)，三氟甲磺酸基(OTf)或锡 烷如三烷基锡，且P1的定义同上。适宜的金属催化包括在配位体如三苯基膦 和碱如碳酸钠或碳酸钾存在下的碘化亚铜(I)合钯(0)或其盐与任选适宜的共 溶剂如水，并且在室温至150℃的适宜温度下。例如，当C1为B(OH)2且 C2为溴时，式(XII)的化合物与式(X)的化合物的偶联可以利用四(三苯基膦) 合钯(0)，在碳酸钠存在下，于含水四氢呋喃中和75℃下进行。
作为选择，如果Y-C2代表基团NHRaRb，亦即当C2为与Y的氮杂原子 相连的氢时，式(I)的化合物可以由式(XII)的化合物通过金属催化偶联式(XII) 的化合物与式(X)的化合物来制备，其中C1为适宜的偶联基团，例如二羟硼 基[B(OH)2]，卤素优选碘(I)，且P1的定义同上。适宜的金属催化包括在配位 体如三邻甲苯基膦或铜盐如碘化亚铜(I)和碱如叔丁醇钠或碳酸钾存在下的 钯(0)或其盐与任选适宜的共溶剂如三乙胺，并且在室温至150℃的适宜温度 下。例如，当C1为碘时，式(XII)的化合物与式(X)的化合物的偶联，可以通 过碘化亚铜(I)在碳酸钾存在下于二甲亚砜中和123℃下进行，或者通过三(二 亚苄基丙酮)合二钯(0)和三邻甲苯基膦在叔丁醇钠存在下于二烷中和 100℃下进行。
式(XII)的化合物可以通过下面式(XIII)的化合物与式(III)的化合物反应 来制备：

该反应可以在室温下在碱如吡啶存在下于适当的溶剂如DCM中方便地 进行。
式(XIII)的化合物可以通过上述式(IX)的化合物的去保护来制备。
本发明进一步提供通过下面式(XIV)的化合物与下面式(XV)的化合物的 偶联制备式(I)化合物的方法(D)，其中C3为适宜的偶联基团，例如B(OH)2 或卤素如溴：


该反应可以在室温至200℃的温度和金属催化作用(例如Cu(OAc)2或 CuCl等铜盐)下，在碱(三乙胺或K2CO3)存在下，于适当的溶剂(DCM或二甲 苯)中，以及任选在分子筛或另一种碱如三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存 在下适当地进行。
本发明进一步提供利用上述方法通过式(XIV)的化合物与C3-X-C1偶联 而合成式(XII)化合物的方法(E)。
式(XIV)的化合物可以利用本领域中公知的方法由已知的3-氨基吡咯烷 -2-酮或其盐来制备，例如参见《(±)-氮杂环丁烷-2-羧酸及2-吡咯烷酮衍生 物的合成》，Yamada，Yasuhiro；Emori，Tomio；Kinoshita，Shinichi；Okada， Hirosuke，Fac.，Eng.，Osaka Univ.，Suita，Japan.Agr.Biol.Chem.(1973)，37(3)， 649-52。
本发明还提供制备其中R2为除氢之外的取代基的式(I)化合物的方法 (F)，该方法包括使下面式(XVI)的化合物与下面式(XVII)的化合物反应：

                    R2-T    (XVII)
式中R1和R2的定义同上，且T为适宜的离去基团，如溴等卤素。该反应可 以在适宜的有机溶剂如THF、DMF中，在碱如LiHMDS(六甲基二甲硅烷基 氨基化锂)、碳酸钾或碳酸钠存在下，在-78℃至+50℃、优选-78℃至室温的 温度下进行。而且，应当理解，除氢之外的取代基R2可以在不同的中间阶 段通过本领域的技术人员公知的方法引入。
式(XVI)的化合物可以根据上述有关其中R2代表氢的式(I)的化合物的方 法制备。
本领域的技术人员应当理解，式(I)的化合物或其溶剂化物可以通过固相 化学方法由适宜的中间体合成。
本领域的技术人员应当理解，含适宜基团Ra和Rb的化合物可以转化成 它们相应的其中Y为杂环的化合物。这些互变的实例参见Smith，M.B.and March，J.，Advanced Organic Chemistry，5th Edition 2001，John Wiley & Sons。
本领域的技术人员应当理解，在式(I)的化合物或其溶剂化物的制备中， 可能需要和/或期望保护分子或适宜中间体中的一个或多个敏感基团，以防止 不合需要的副反应。用于本发明的合适保护基是本领域的技术人员公知的， 并且可以按常规方式使用。例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis”(John Wiley & sons 1991)或P.J.Kocienski， “Protecting Groups”(Georg Thieme Verlag 1994)。适宜氨基保护基的实例包括 酰基型保护基(例如甲酰基，三氟乙酰基，乙酰基)，芳族尿烷型保护基(例如 苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz)，脂肪族尿烷保护基(例如9-芴基甲氧基羰基 (Fmoc)，叔丁氧基羰基(Boc)，异丙氧基羰基，环己氧基羰基)以及烷基或芳 烷基型保护基(例如苄基，三苯甲基，氯代三苯甲基)。适宜的氧保护基的实 例可以包括烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基 醚如四氢吡喃基或叔丁基；或者酯如乙酸酯。
上述方法中所用各种中间体化合物，包括但不限于式(II)，(IV)，(V)， (IX)，(XI)，(XII)，(XIII)，及(XIV)的某些化合物，是新的化合物，因此构 成本发明的又一方面。
现将通过所附实施例进一步阐述本发明，但是无论如何不应将所述实施 例解释为是对本发明的范围的限制。
本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，均引 入本文作为参考，如同逐一和单独地指出各出版物全文地引入本文作为参考 一样。
实施例
缩写
THF     四氢呋喃
TFA     三氟乙酸
DCM     二氯甲烷
BOC     叔丁氧基羰基
Cbz或Z  苄氧基羰基
HOBT    1-羟基苯并三唑
br      宽峰
m       多重峰
q       四重峰
s       单峰
t       三重峰
实施例1
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺

室温下，将胺，(3S)-3-氨基-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]吡咯烷 -2-酮(0.042g)溶解于无水DCM(2ml)。向该溶液中加入吡啶(0.012ml)和(C)6- 氯-2-萘基磺酰氯1。将反应混合物在室温下搅拌19小时。此后有机相用饱和 的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离的有机层洗涤并减压浓缩得到粗产物，其为黄 色的玻璃状物，其后通过质谱控制的制备高效液相色谱纯化，得到标题化合 物(0.046g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+573
高效液相色谱(1)保留时间3.52分钟
实施例2：
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氯代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺

室温下，将(3S)-3-氨基-1-[4-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-2-酮(0.0074g)溶解 于无水DCM(2ml)。向该溶液中加入吡啶(0.005ml)和6-氯-2-萘基磺酰氯 1(0.014g)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在氮气流下蒸发。将所 得剩余物溶解于1∶1的DMSO∶甲醇(0.5ml)混合物，并通过质谱控制的制备高 效液相色谱纯化，得到标题化合物(0.007g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+444
高效液相色谱保留时间3.44分钟
利用类似的化学方法制备下列化合物：
实施例3
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧 代吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+538
高效液相色谱(1)保留时间3.23分钟
实施例4
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-554
高效液相色谱(1)保留时间3.29分钟
实施例5
5-氯-N-{[3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+563
高效液相色谱(1)保留时间3.19分钟
实施例6
N-{[(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}异喹 啉-5-磺酰胺
质谱：测定值：MH+540
高效液相色谱(1)保留时间2.78分钟
实施例7
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2-′(甲磺酰基)-1，1′联苯-4-基]-2-氧代基吡 咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+549
高效液相色谱(1)保留时间3.27分钟
实施例8
5′氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-2，2′-联噻吩-5-磺酰胺
质谱：测定值：MH+611
高效液相色谱(1)保留时间3.48分钟
实施例9
6-(二甲氨基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2-′(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+582
高效液相色谱(1)保留时间3.25分钟
实施例10
N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}喹啉 -8-磺酰胺
质谱：测定值：MH+540
高效液相色谱(1)保留时间2.99分钟
实施例11
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+579
高效液相色谱(1)保留时间3.40分钟
实施例12
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+579
高效液相色谱(1)保留时间3.39分钟
实施例13
6-氯-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟苯基)-2-氧代 吡咯烷-3-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺甲酸盐(1∶1)
质谱：测定值：MH+548
高效液相色谱(1)保留时间2.56分钟
实施例14
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1- 基}-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-1-烯-1-磺酰胺甲酸盐(1∶1)
质谱：测定值：MH+538
高效液相色谱(1)保留时间2.46分钟
实施例15
N-{(3S)-1-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-6- 氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+580
高效液相色谱(1)保留时间3.37分钟
实施例16
4′-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]-3′-氟-1，1′-联苯-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+570
高效液相色谱(1)保留时间3.33分钟
实施例17
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[5-(2-硝基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-503
高效液相色谱(1)保留时间3.50分钟
实施例18
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(3-氟-2′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代吡 咯烷-3-基]乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-520
高效液相色谱(1)保留时间3.44分钟
实施例19
4′[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3′-氟-N-甲基-1，1′-联苯-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH-568
高效液相色谱(1)保留时间3.31分钟
实施例20
4′-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3′-氟-1，1′-联苯-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH-568
高效液相色谱(1)保留时间3.31分钟
实施例21
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-{2-[(甲磺酰基)氨基]苯基}吡啶-2- 基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-551
高效液相色谱(1)保留时间3.23分钟
实施例22
(E)-N-{(3S)-1-[5-(2-叔丁基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2-(5-氯 噻吩-2-基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-514
高效液相色谱(1)保留时间3.90分钟
实施例23
5-氯-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)-1- 苯并呋喃-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+545
高效液相色谱(1)保留时间3.33分钟
实施例24
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-2-氧代-1-{5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2- 基}吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-526
高效液相色谱(1)保留时间3.73分钟
实施例25
2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
质谱：测定值：MH-529
高效液相色谱(1)保留时间3.17分钟
实施例26
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-483
高效液相色谱(1)保留时间3.47分钟
实施例27
2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺
质谱：测定值：MH-537
高效液相色谱(1)保留时间3.18分钟
实施例28
2-{6-[(3S)-3-({[E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯磺酰胺
质谱：测定值：MH-565
高效液相色谱(1)保留时间3.42分钟
实施例29
2-{6-[(3S)-3-({[E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]吡啶-3-基}-N-甲基苯磺酰胺
质谱：测定值：MH+553
高效液相色谱(1)保留时间3.33分钟
实施例30
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯基}吡啶 -2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+567
高效液相色谱(1)保留时间3.32分钟
实施例31
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[5-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+518
高效液相色谱(1)保留时间3.79分钟
实施例32
6-氯-N-[(3S)-2-氧代-1-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+562
高效液相色谱(1)保留时间3.42分钟
实施例33
5-氯-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+472
高效液相色谱(1)保留时间3.79分钟
实施例34
4-氰基-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}苯磺酰烷
质谱：测定值：MNH4 +531
高效液相色谱(1)保留时间3.17分钟
实施例35
3-氰基-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}苯磺酰胺
质谱：测定值：MNH4 +531
高效液相色谱(1)保留时间3.16分钟
实施例36
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+563
高效液相色谱(1)保留时间3.35分钟
实施例37
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+580
高效液相色谱(1)保留时间3.24分钟
实施例38
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+580
高效液相色谱(1)保留时间3.19分钟
实施例39
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}丙-1-烯-1-磺酰胺
质谱：测定值：MNH4 +586
高效液相色谱(1)保留时间3.37分钟
实施例40
[{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酸叔丁酯
在反应管瓶(reactivial)中，将实施例3化合物(0.05g)溶解于无水 DMF(1ml)。加入叔丁氧基羰基溴乙酸酯(0.029g)，然后加入碳酸钾(0.037g)， 并将该混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和 的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并减压浓缩，得到标题化合物(0.049g)， 其为澄清的油状物。
质谱：测定值：MH+652
高效液相色谱(1)保留时间3.81分钟
利用类似的化学方法制备下列化合物：
实施例41
[{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酸
质谱：测定值：MH+610
高效液相色谱(1)保留时间3.41分钟
实施例42
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧 代吡咯烷-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙烯磺酰胺甲酸盐(1∶1)
质谱：测定值：MH+651
高效液相色谱(1)保留时间2.64分钟
实施例43
2-[{(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酰胺
质谱：测定值：MH+595
高效液相色谱(1)保留时间3.11分钟
实施例44
[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基{(3S)1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联 苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+655
高效液相色谱(1)保留时间3.69分钟
实施例45
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+668
高效液相色谱(1)保留时间2.88分钟
实施例46
2-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰 基)-1，，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙酰胺
质谱：测定值：MH+612
高效液相色谱(1)保留时间3.33分钟
实施例47
({(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰 基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+669
高效液相色谱(1)保留时间3.91分钟
实施例48
{[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}((3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡 啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基]乙酸
将实施例40化合物(0.0497g)溶解于无水DCM(0.5ml)。加入三氟乙酸 (0.50ml)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。剩余 物利用SPE(硅胶，以DCM、乙醚、乙酸乙酯和乙腈洗脱)纯化，得到标题化 合物(0.03g)，其为奶油状固体。
质谱：测定值：MH+596
高效液相色谱(1)保留时间3.53分钟
利用类似的化学方法和实施例47化合物，制备下列化合物：
实施例49
({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基]乙烯基]磺酰基}{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰 基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙酸
质谱：测定值：MH+613
高效液相色谱(1)保留时间3.53分钟
实施例50
4′-[(3S)-3-(6-氯-萘-2-磺酰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3′-氟-联苯-3-甲酰 胺
将6-氯-萘-2-磺酸[(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺 (0.083g)，3-(氨基羰基)苯基硼酸(0.03g)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.01g)于含 0.5M碳酸钠溶液(1ml)的DME(5ml)中的溶液用氮气脱气，然后在室温下搅 拌18小时。其后将该混合物在80℃下加热4小时，使之冷却并减压浓缩。 剩余物利用快速柱色谱(硅胶，用DCM然后用乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得 到标题化合物(0.066g)，其为奶油状的固体。
质谱：测定值：MH+538
高效液相色谱(1)保留时间3.31分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例51
6-氯-萘-2-磺酸[(S)-1-[5-(2-甲硫基苯基)噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基] 酰胺
质谱：测定值：MH+530
高效液相色谱(1)保留时间3.58分钟
实施例52
6-氯-萘-2-磺酸[(S)-1-[5-(2-甲磺酰基苯基)-噻唑-2-基]-2-氧代-吡咯烷-3- 基]酰胺
向实施例51化合物(0.085g)的DCM(5ml)溶液中加入间氯过苯甲酸 (0.102g)，并将该溶液搅拌4小时，然后用饱和的碳酸钠溶液洗涤。分离有 机层，干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩。剩余物利用快速柱色谱进行纯化(硅胶， 用DCM，DCM∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱)，得到标题化合物(0.032g)，其为白色 固体。
质谱：测定值：MH+562
高效液相色谱(1)保留时间3.35分钟
实施例53
3-(氨基甲基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}苯磺酰胺
将实施例35化合物(0.109g)溶解于乙醇(4.5ml)和稀盐酸(2N，0.5ml)。向 该溶液中加入20％氢氧化钯-碳(0.0086g)，所得到的悬浮液在氢气氛(60 psi) 和60℃下搅拌60小时。通过Celite过滤催化剂，在减压下除去滤液的挥发 性组分。剩余物通过离子交换固相萃取(用甲醇及随后10％氨水的甲醇溶液 洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.066g)，其为灰白色胶状物。
质谱：测定值：MH+518
高效液相色谱(1)保留时间2.17分钟
利用实施例34化合物及类似的化学方法，制备下列化合物：
实施例54
4-(氨基甲基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}苯磺酰胺
质谱：测定值：MH+518
高效液相色谱(1)保留时间2.24分钟
实施例55
6-氯-N-(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
在氮气氛下，将中间体70(0.242g)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.025g)的二甲 氧基乙烷(用氮气吹扫，10ml)溶液在室温下搅拌10分钟。加入吡啶-4-硼酸 (0.66g)，然后加入0.5M的碳酸钠(2.7ml)。将所得混合物在80～85℃下加热 18小时。将冷却的溶液用DCM稀释并通过疏水的玻璃料过滤。将滤液加到 SCX-2 SPE柱子中(硅胶，用甲醇然后用2M的氨甲醇溶液洗脱)，得到标题 化合物(0.14g)，其为桃红色固体。
质谱：测定值：MH+496
高效液相色谱(1)保留时间3.08分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例56
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+557
高效液相色谱(1)保留时间3.46分钟
实施例57
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-3-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+496
高效液相色谱(1)保留时间3.22分钟
实施例58
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+526
高效液相色谱(1)保留时间3.53分钟
实施例59
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-丙基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+538
高效液相色谱(1)保留时间3.48分钟
实施例60
6-氯-N-((3S)-1-{2-氟-4-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-基) 萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+542
高效液相色谱(1)保留时间3.74分钟
实施例61
N-{(3S)-1-[4-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-6-氯萘-2- 磺酰胺
质谱：测定值：MH+576
高效液相色谱(1)保留时间3.68分钟
实施例62
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+526
高效液相色谱(1)保留时间2.91分钟
实施例63
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-5-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+497
高效液相色谱(1)保留时间3.12分钟
实施例64
N-{(3S)-1-[3′-(氨基甲基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-6-氯 萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+524
高效液相色谱(1)保留时间2.79分钟
实施例65
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(3-呋喃基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰 胺
质谱：测定值：MH+485
高效液相色谱(1)保留时间3.55分钟
实施例66
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+515
高效液相色谱(1)保留时间3.79分钟
实施例67
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-噻吩-3-基苯基)-2氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+501
高效液相色谱(1)保留时间3.90分钟
实施例68
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+515
高效液相色谱(1)保留时间3.70分钟
实施例69
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+515
高效液相色谱(1)保留时间3.86分钟
实施例70
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+529
高效液相色谱(1)保留时间3.62分钟
实施例71
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
质谱：测定值：MH+535
高效液相色谱(1)保留时间4.01分钟
实施例72
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+514
高效液相色谱(1)保留时间3.40分钟
实施例73
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+499
高效液相色谱(1)保留时间3.70分钟
实施例74
6-氯-N-[(3S)-1-(3-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+495
高效液相色谱(1)保留时间3.68分钟
实施例75
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1- 基}-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烯磺酰胺二(三氟乙酸盐)
向中间体72(0.245g)的DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将该溶液 搅拌1小时，然后减压浓缩。将剩余物溶解于乙腈(10ml)。取5ml等分试样 并用乙腈(5ml)稀释。向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.332ml)和(E)-2-(5- 氯噻吩-2-基)乙烯磺酰氯(0.071g)。在室温和氮气氛下搅拌18小时之后，将 反应混合物加载到SCX-2 SPE柱子(硅胶，用甲醇然后用0.5M的氨甲醇溶液 洗脱)，得到标题化合物的不纯样品。利用质谱控制的制备高效液相色谱进 一步纯化，得到标题化合物的纯样品(0.052g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+524
高效液相色谱(1)保留时间2.45分钟
1H NMR(DMSO)：δ10.08(1H，br.s)，8.08(1H，d)，7.70-7.62(2H，m)， 7.61(1H，d)，7.51(1H，d)，7.43(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.20(1H， d)，7.00(1H，d)，4.48(2H，s)，4.29(1H，m)，3.79(1H，m)，3.68(1H，t)， 2.81(6H，s)，2.54(1H，m)，2.05(1H，m)ppm。
实施例76
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-氧化吡啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
向实施例55的化合物(0.045g)的DCM溶液中加入(57～86％)3-氯过苯甲 酸(0.031g)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后用DCM稀释，并用10％ 的碳酸氢钠洗涤。有机相通过疏水的玻璃料并加载到SPE柱子上(硅胶，用 乙醚，乙酸乙酯，丙酮及最后用甲醇洗脱)，得到标题化合物(0.025g)，其为 棕褐色固体。
质谱：测定值：MH+512
高效液相色谱(1)保留时间3.06分钟
实施例77
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
将2-溴-1-甲基咪唑(0.161g)，乙酸钾(0.294g)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂 铁二氯合钯(II)络合物与DCM(0.041g)和二频哪醇根合(bispinacolatodiboron) 二硼(0.279g)于二甲氧基乙烷(12.5ml，脱气)中的混合物在80℃加热6小时。 将反应混合物减压浓缩，并将剩余物分配于乙酸乙酯与50％饱和氯化纳溶液 之间。将分离的有机相干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到1-甲基-2-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧硼杂茂烷-2-基)-1H-咪唑(0.358g)。将其溶解于二甲氧基乙 烷(17ml，脱气)并加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.115g)。5分钟之后，加入乙酸 钾(0.294g)，中间体70(0.46g)和水(4ml)，并将该混合物在80℃加热84小时。 将反应混合物减压浓缩，剩余物分配于DCM与水之间。有机相通过疏水的 玻璃料加载到SPE SCX-2柱子(硅胶，用甲醇然后用0.5M氨甲醇溶液洗脱)， 得到标题化合物(0.045g)，其为棕色固体。
质谱：测定值：MH+499
高效液相色谱保留时间2.65分钟
实施例78
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(2-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
向中间体74(0.067g)的DCM(20ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。搅拌1.5 小时之后，将该溶液减压浓缩，得到(3S)-3-氨基-1-[4-(2-氯吡啶-3-基)-2-氟苯 基]吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(0.083g)。将该物质悬浮于乙腈(7.5ml)，并加入 N，N-二异丙基乙基胺(0.116ml)和6-氯-2-萘基磺酰氯1(0.044g)，将所得溶液在 氮气氛和室温下搅拌72小时。除去溶剂之后，将剩余物分配于DCM与饱和 的碳酸氢钠溶液之间。将有机相干燥(利用疏水的玻璃料)并加载到SPE柱子 (硅胶，用DCM、乙醚、乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(0.023g)，其为白 色固体。
质谱：测定值：MH+530
高效液相色谱保留时间3.44分钟
实施例79
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(2-氰基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘 -2-磺酰胺
利用中间体75及上面实施例78所述的合成方法，得到标题化合物 (0.029g)，其为灰色的胶状物。
质谱：测定值：MH+521
高效液相色谱保留时间3.36分钟
实施例80
(E)-N-{(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2-(5-氯 噻吩-2-基)乙烯磺酰胺
将中间体76(0.205g)的乙腈(10ml)悬浮液用N，N-二异丙基乙基胺(0.24ml) 处理，所得溶液冷却于冰浴中。加入(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯磺酰氯 (0.068g)，并放置该溶液，使温度经18小时升高至室温。将反应混合物减压 浓缩，剩余物利用SPE(硅胶，用DCM、乙醚及最终的乙酸乙酯洗脱)纯化， 得到标题化合物的不纯样品。利用SPE(以甲醇及然后的0.5M氨甲醇溶液洗 脱)，得到标题化合物(0.100g)，其为棕褐色的油状物。
质谱：测定值：MH+512
高效液相色谱保留时间3.36分钟
实施例81
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-2-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺 利用中间体77，6-氯-2-萘基磺酰氯，及实施例78的合成方法，得到标 题化合物，其为浅黄色固体。
质谱：测定值：MH+497
高效液相色谱保留时间3.45分钟
实施例82
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
利用中间体78，6-氯-2-萘基磺酰氯，及实施例78的合成方法，得到标 题化合物，其为白色泡沫状物。
质谱：测定值：MH+530
高效液相色谱保留时间3.55分钟
实施例83
6-氯-N-{(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2- 磺酰胺
利用中间体71，3-氯-4-吡啶硼酸五水合物，及实施例55的合成方法， 得到标题化合物，其为灰白色固体。
质谱：测定值：MH+530
高效液相色谱保留时间3.46分钟
实施例84
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺甲酸盐
利用中间体70，4-溴-1-甲基-1H-咪唑，及实施例77的合成方法，得到 标题化合物，其为棕褐色胶状物。
质谱：测定值：MH+499
高效液相色谱保留时间2.81分钟
实施例85
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 萘-2-磺酰胺
利用中间体70，5-溴-1-甲基-1H-咪唑，及实施例77的合成方法，得到 标题化合物，其为栗色的油状物。
质谱：测定值：MH+499
高效液相色谱保留时间2.81分钟
实施例86
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}-1，3-噻唑-5-磺酰胺
在-78℃和氮气氛下，向中间体65(0.1332g)于干燥THF(3ml)中的溶液 中加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.46ml)。搅拌25分钟之后，将二氧化 硫凝结到反应中10分钟，然后将该混合物加热至室温并减压浓缩。所得固 体与N-氯琥珀酰亚胺(0.108g)于干燥DCM(5ml)中搅拌5小时，过滤并减压 浓缩，得到粗2-(5′-氯噻吩-2′-基)-2-噻唑基-5-磺酰氯(0.203g)，其为黄色固体。
将(3S)-3-氨基-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]吡咯烷-2-酮 (0.019g)，粗2-(5′-氯噻吩-2′-基)-2-噻唑基-5-磺酰氯(0.032g)和吡啶(0.015ml) 于乙腈(0.5ml)中的混合物用超声波处理2分钟，并在室温搅拌18小时。将 反应混合物在氮气流下蒸发，得到棕色的剩余物(0.040g)，利用质谱控制的 制备高效液相色谱对其进行纯化，得到标题化合物(0.0069g)，其为精细的灰 白色结晶。
质谱：测定值：MH+612
高效液相色谱(1)保留时间3.48分钟
利用2-氯噻吩并[3，2-b]噻吩*及类似的化学方法，并通过相同的反应制 备和分离下列化合物：
*Bugge，Andreas，Chem.Scr.(1972)，2(3)，137-42
实施例87
5-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MNH4 +602
高效液相色谱(1)保留时间3.39分钟
实施例88
2-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-基} 噻吩并[3，2-b]噻吩-3-磺酰胺
质谱：测定值：MNH4 +602
高效液相色谱(1)保留时间3.28分钟
实施例89
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
将(3S)-3-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(2.67g)悬浮于DCM (80ml)中。加入N，N-二异丙基乙基胺(2.13g)，然后加入6-氯-萘基-2-磺酰氯1 (1.97g)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后倒在SCX-2 SPE柱子上并用 DCM洗涤。将DCM减压浓缩，用甲醇/乙醚(1∶1)重结晶，得到标题化合物 (1.4g)，其为白色的针状物。通过BiotageTM色谱(用DCM然后用环己烷∶乙酸 乙酯＝2∶1洗脱)纯化母液，得到其它物质(1.56g)。
质谱：测定值：MH+545
高效液相色谱(1)保留时间3.60分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例90
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙 烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+510
高效液相色谱(1)保留时间3.54分钟
实施例91
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+548
高效液相色谱(1)保留时间3.65分钟
实施例92
5′氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2，2′-联噻吩-5-磺酰 胺
质谱：测定值：MH-580
高效液相色谱(1)保留时间3.80分钟
实施例93
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷基]乙烷磺酰 胺
质谱：测定值：MH+528
高效液相色谱(1)保留时间3.59分钟
实施例94
6-氯-N-[(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷基]-1-苯并噻吩-2-磺酰 胺
质谱：测定值：MH-468
高效液相色谱(1)保留时间3.45分钟
实施例95
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷基]乙 烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-444
高效液相色谱(1)保留时间3.30分钟
实施例96
5′-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2，2′-联噻吩-5-磺 酰胺
质谱：测定值：MH-500
高效液相色谱(1)保留时间3.60分钟
实施例97
6-氯-N-[(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-1-苯并噻吩-2-磺 酰胺
质谱：测定值：MH-447
高效液相色谱(1)保留时间3.36分钟
实施例98
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-424
高效液相色谱(1)保留时间3.19分钟
实施例99
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烷 磺酰胺
质谱：测定值：MH-426
高效液相色谱(1)保留时间3.23分钟
实施例100
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[(3S)-1-(2-氟-4-异丙烯基苯基)-2-氧代吡咯烷基] 乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+441
高效液相色谱(1)保留时间3.53分钟
实施例101
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
通过硼酸偶联得到联产物(biproduct)。通过制备高效液相色谱纯化得到 标题化合物，其为白色固体。
LC/MS ESI保留时间1.51分钟，未发现离子。
实施例102
N-[(3S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷基]-6-氯-2-萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+501
高效液相色谱(1)保留时间3.84分钟
实施例103
6-氯-N-{(3S)-1-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代吡咯烷基}-2-萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+504
高效液相色谱(1)保留时间3.41分钟
实施例104
4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
质谱：测定值：MH-470
高效液相色谱(1)保留时间2.89分钟
实施例105
(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-2-氧代 吡咯烷基}乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+498
高效液相色谱(1)保留时间3.01分钟
实施例106
6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]烟酰胺
质谱：测定值：MH+427
高效液相色谱(1)保留时间2.78分钟
实施例107
4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷
质谱：测定值：MH-442
高效液相色谱(1)保留时间3.80分钟
实施例108
4-[(3S)-3-([(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯烷 -1-基]-3-氟-N-甲基苯甲酰烷
质谱：测定值：MH-456
高效液相色谱(1)保留时间2.86分钟
实施例109
4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-3- 氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
质谱：测定值：MH-494
高效液相色谱(1)保留时间3.08分钟
实施例110
4-[(3S)-3-([(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
质谱：测定值：MH-484
高效液相色谱(1)保留时间2.98分钟
实施例111
4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-3- 氟-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺
质谱：测定值：MH-522
高效液相色谱(1)保留时间3.27分钟
实施例112
(E)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-(5-氯噻吩-2- 基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-441
高效液相色谱(1)保留时间3.16分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例113
(E)-N-[(3S)-1-(5-乙酰基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-(5-氯噻吩-2- 基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+426
高效液相色谱(1)保留时间3.11分钟
实施例114
N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷基]-3-氟苯基}乙酰胺
质谱：测定值：MH+458
高效液相色谱(1)保留时间2.96分钟
实施例115
N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷基]-3-氟苯基}丙酰胺
质谱：测定值：MH+472
高效液相色谱(1)保留时间3.09分钟
实施例116
N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代吡咯 烷-1-基]-3-氟苯基}-2-甲基丙酰胺
质谱：测定值：MH+486
高效液相色谱(1)保留时间3。20分钟
实施例117
N-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷基)-3- 氟苯基]乙酰胺
质谱：测定值：MH+482
高效液相色谱(1)保留时间3.16分钟
实施例118
N-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷基)-3- 氟苯基]丙酰胺
质谱：测定值：MH+496
高效液相色谱(1)保留时间3.28分钟
实施例119
N-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷基)-3- 氟苯基]-2-甲基丙酰胺
质谱：测定值：MH+510
高效液相色谱(1)保留时间3.36分钟
实施例120
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{2-氟-4-[甲酰基(异丙基)氨基]苯基}-2- 氧代吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
质谱：测定值：MH-484
高效液相色谱(1)保留时间3.10分钟
实施例121
6-氯-N-((3S)-1-{2-氟-4-[甲酰基(异丙基)氨基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3- 基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH-508
高效液相色谱(1)保留时间3.27分钟
实施例122
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺 酰胺
向中间体106(0.05g)的DCM(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。搅拌2 小时之后，将反应混合物减压浓缩，得到(3S)-3-氨基-1-[2-氟-4-(1H-咪唑-1- 基)苯基]吡咯烷-2-酮(0.071g)，其为油状物。加入乙腈(5ml)，然后加入N，N- 二异丙基乙基胺(84.8μl)和6-氯-萘基-2-磺酰氯1(0.036g)。在室温搅拌18小 时之后，将反应混合物减压浓缩，并分配于DCM与饱和碳酸氢钠溶液之中。 将有机相干燥(疏水的玻璃料)并加载到SPE(硅胶，用DCM、乙醚、乙酸乙 酯和丙酮洗脱)，得到标题化合物(0.030g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+485
高效液相色谱(1)保留时间2.79分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例123
6-氯-N-[(3S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氧代吡咯烷基]-2-萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+473
高效液相色谱(1)保留时间3.67分钟
实施例124
N-[(3S)-1-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷基]-6-氯-2-萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+464
高效液相色谱(1)保留时间3.94分钟
实施例125
N-[(3S)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡咯烷基]-6-氯-2-萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+457
高效液相色谱(1)保留时间3.90分钟
实施例126
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-2-氧代-1-吡嗪-2-基吡咯烷-3-基]丙-1-烯 -1-磺酰胺
质谱：测定值：MH+399
高效液相色谱(1)保留时间3.08分钟
实施例127
6-氯N-[(3S)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷基]-2-萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+408
高效液相色谱(1)保留时间3.31分钟
实施例128
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷基}-2- 萘磺酰胺
质谱：测定值：MH+499
高效液相色谱(1)保留时间2.73分钟
实施例129
6-氯-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷基}-2-萘磺酰 胺
质谱：测定值：MH+485
高效液相色谱(1)保留时间3.37分钟
实施例130
N-[(3S)-1-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷基]-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烷 磺酰胺
质谱：测定值：MH+471.5
高效液相色谱(1)保留时间3.63分钟
实施例131
6-氯-N-[(3S)-1-(吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+409
高效液相色谱(1)保留时间3.26分钟
实施例132
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烷-1- 磺酰胺
质谱：测定值：MH+512
高效液相色谱(1)保留时间3.59分钟
实施例133
4-[(3S)-3-((2-氨基-2-氧代乙基){[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基} 氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯甲酰胺
将实施例107化合物(0.10g)于干燥乙腈(5ml)中的溶液用碳酸铯(0.092g) 和溴乙酰胺(0.039g)处理，并于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂，并将剩 余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之中。分离的有机层用水洗涤，干 燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗产物，其经质谱控制的制备高效液相色 谱纯化，得到标题化合物(0.038g)，其为白色粉末。
质谱：测定值：MH+501
高效液相色谱(1)保留时间2.66分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例134
4-[(3S)-3-((2-氨基-2-氧代乙基){[(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基]磺酰基} 氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺
质谱：测定值：MH-529
高效液相色谱(1)保留时间2.76分钟
实施例135
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-羟基乙基)苯基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}乙烯磺酰胺
将悬浮于干燥甲醇(5ml)中的实施例112的化合物(0.163g)用硼氢化钠 (0.028g)处理，并将该混合物在氮气氛和室温下搅拌90分钟。用3滴水使反 应终止并减压浓缩，同时将剩余物分配于DCM与水之中。将分离的有机层 干燥(疏水的玻璃料)并减压浓缩，得到标题化合物(0.149g)，其为浅褐色的泡 沫状固体。
质谱：测定值：MH+445
高效液相色谱(1)保留时间3.00分钟
实施例136
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙 -1-烯-1-磺酰胺
质谱：测定值：MH+524
高效液相色谱(1)保留时间3.65分钟
利用类似于实施例89的化学方法，制备下列化合物：
实施例137
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{2-氟-4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2 -氧 代吡咯烷-3-基)丙-1-烯-1-磺酰胺
质谱：测定值：MH+508
高效液相色谱(1)保留时间3.10分钟
实施例138
(E)-N-[(3S)-1-(4-乙酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-2-(5-氯噻吩-2-基)乙 烯磺酰胺
质谱：测定值：MH+424
高效液相色谱(1)保留时间3.16
实施例139
(A)2-({(3S)-1-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}{[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)乙酰胺，和
(B)2-({(3S)-1-[2′-(氨基磺酰基)-3-氟-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡咯烷-3- 基}{[(1Z)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨基)乙酰胺
利用实施例16化合物和2-溴乙酰胺，以及实施例40的合成方法，制备 标题化合物。
实例A
质谱：测定值：MH+627
高效液相色谱(1)保留时间3.13分钟
实例B
质谱：测定值：MH+627
高效液相色谱(1)保留时间3.09分钟
利用相似的化学方法，仍制备下列化合物：
实施例140
2-{(6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-[(S)-1-(3-氟-2’-氨磺酰基-联苯-4-基)-2- 氧代-吡咯烷-3-基]-氨基}-乙酰胺甲酸盐
质谱：测定值：MH+637
高效液相色谱(1)保留时间3.21分钟
实施例141
2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟 苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙烷磺酰胺
利用中间体16和中间体146，及实施例1的合成方法，制备标题化合 物。
质谱：测定值：MH+526
高效液相色谱(1)保留时间2.36分钟
实施例142
2-氨基-N-[(1-{4-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯基]磺酰基}氨 基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-N，N-二甲基-2-氧代 乙铵甲酸盐
利用实施例14和2-溴乙酰胺，及合成实施例40的方法，制备标题化合 物。
质谱：测定值：MH+595
高效液相色谱(1)保留时间2.44分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例143
2-氨基-N-[(1-{4-[(3S)-3-({[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]磺酰基}氨基)-2-氧代 吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-N，N-二甲基-2-氧代乙铵甲酸盐
质谱：测定值：MH+583
高效液相色谱(1)保留时间2.36分钟
实施例144
2-氨基-N-({1-[4-((3S)-3-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-氧代 吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-N，N-二甲基-2-氧代乙铵甲酸盐
质谱：测定值：MH+605
高效液相色谱(1)保留时间2.52分钟
中间体1
(2S)-1-({[4-(二甲氨基)苯基]氨基}羰基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，于大约10分钟内向4-(N，N-二甲氨基)苯胺(0.061g) 的无水DCM(2ml)溶液中滴加三甲基铝溶液(2.0M己烷溶液；0.224ml)进行处 理。所得溶液在室温下进一步搅拌15分钟，然后缓慢地加入(S)-N-(叔丁氧 基羰基)高丝氨酸(0.060g)的无水DCM(1ml)溶液。在室温下搅拌18小时之后， 通过加入0.5N的盐酸水溶液将混合物猝灭。分离的有机层用盐水洗涤，通 过疏水的玻璃料过滤并在氮气流下蒸发。所得剩余物利用10g的RedisepTM 柱(硅胶，用5％～60％梯度的乙酸乙酯∶环己烷洗脱)进行纯化，得到标题化合 物(0.029g)。
质谱：测定值：MH+338
中间体2
(3S)-1-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，将偶氮二羧酸二异丙酯(0.023g)的无水THF(1ml)溶 液用三正丁基膦(0.028ml)处理，并将该溶液搅拌5分钟。然后在氮气氛下， 将该溶液滴加到冷却至0℃的(2S)-1-({[4-(二甲氨基)苯基]氨基}羰基)-3-羟基 丙基氨基甲酸叔丁酯(0.029g)的无水THF(1ml)溶液中。将所得溶液升温至室 温，然后进一步搅拌18小时。将反应物在氮气流下蒸发。剩余物分配于饱 和的碳酸氢钠水溶液(5ml)与DCM(5ml)之中。分离有机层，通过疏水的玻璃 料过滤，并在氮气流下蒸发。所得剩余物利用4g的RedisepTM柱(硅胶，以 环己烷∶乙酸乙酯＝3∶1并在15分钟内增加至1∶1的梯度液洗脱)进行纯化， 得到标题化合物(0.026g)。
质谱：测定值：MH+320
中间体3
(3S)-3-氨基-1-[4-(二甲氨基)苯基]吡咯烷-2-酮
室温下，将(3S)-1-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯(0.026g)用TFA-DCM(1∶1，1ml)处理，将该溶液老化1小时，并在氮气流 下蒸发。剩余物重新溶解于DCM/甲醇，并加载到预平衡的SCX SPE柱(1g) 上。非碱性组分用甲醇洗脱，所需的胺用5％的氨∶甲醇洗脱。减压蒸发溶剂， 得到标题化合物(0.0074g)。
高效液相色谱(1)保留时间2.38分钟
中间体4
(2S)-1-({[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]氨基}羰基)-3-羟基丙基氨基 甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，于大约10分钟内向3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4- 基胺(0.318g)的无水DCM(3ml)溶液中滴加三甲基铝溶液(2.0M的庚烷溶液； 0.6ml)进行处理。所得溶液在室温下进一步搅拌15分钟，然后缓慢地加入 (S)-N-(叔丁氧基羰基)高丝氨酸(0.200g)的无水DCM(3ml)溶液。在室温下搅 拌18小时之后，通过加入盐酸水溶液(1N，4ml)使混合物猝灭。分离的有机 层用盐水洗涤，干燥(通过硫酸镁)，并减压浓缩。剩余物利用35g的RedisepTM 柱(硅胶，以环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1并于20分钟内增加至1∶2的梯度液洗脱) 进行纯化，得到标题化合物(0.203g)，其为无色的玻璃状物。
质谱：测定值：MH+466
中间体5
(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡烷-3-基氨基甲酸 叔丁酯
在室温和氮气氛下，将偶氮二羧酸二异丙酯(0.128g)的无水THF(3ml)溶 液用三正丁基膦(0.198ml)处理，并将该溶液搅拌5分钟。然后在氮气氛下， 将该溶液滴加到冷却至0℃的(2S)-1-({[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]氨 基}羰基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.200g)的无水THF(3ml)溶液中。将所 得溶液升温至室温，然后进一步搅拌28小时。将反应物减压浓缩。剩余物 分配于碳酸氢钠溶液与DCM之中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(通过硫 酸镁)并减压浓缩，得到粗标题化合物(0.300g)，其为淡黄色胶状物。
质谱：测定值：MH+449
将部分该物质利用SPE(硅胶，用30～40％(21分钟)梯度的环己烷∶乙酸 乙酯洗脱)，得到纯标题化合物的样品，其为无色的胶状物。
中间体6
(3S)-3-氨基-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]吡咯烷-2-酮
室温下，将未纯化的(3S)-1-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-2-氧代吡 咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.150g)用三氟乙酸-DCM(1∶1，1ml)处理，并使该 溶液老化1小时，然后减压浓缩。将剩余物重新溶解于甲醇(2ml)，并加载到 预平衡的SCX SPE柱上。非碱性组分用甲醇洗脱，所需的胺用5％的氨/甲醇 洗脱。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(0.042g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+348
中间体7
1-溴-2-(甲磺酰基)苯
将2-溴硫代茴香醚(6.0g)溶解于DCM(234ml)，并在氮气氛下于-5℃的 冰/盐浴中搅拌。逐份地加入3-氯过苯甲酸(22.8g)，同时保持温度为-5～0℃。 加完之后，将反应混合物升温至室温并搅拌4.5小时。将反应混合物用饱和 的亚硫酸钠水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(通过硫酸镁)，过滤 并减压浓缩。剩余物用40～60石油醚研磨，过滤并在30℃真空干燥，得到 标题化合物(7.58g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+237
中间体8
(1S)-3-羟基-1-{[(5-碘吡啶-2-基)氨基]羰基}丙基氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向冷却至0℃的2-氨基-5-碘吡啶(20g)的无水DCM(150ml) 溶液中缓慢地加入三甲基铝溶液(2M的己烷溶液，45.15ml)。将该混合物进 一步搅拌1小时(升温至10℃)。滴加冷却至0℃的(S)-N-(叔)丁氧基羰基)高 丝氨酸(15.1g)的无水DCM(150ml)溶液。在1小时内使所得溶液升温至室温。 进一步搅拌26小时之后，将反应混合物用DCM(200ml)稀释并加入氟化钠 (15.2g)。将该混合物冷却至0℃并滴加水(4.87ml)。进一步在0℃下剧烈搅 拌10分钟，在室温下搅拌30分钟，通过CeliteTM过滤该混合物，并用DCM 洗涤。减压浓缩合并的有机溶液，得到粗产物，其通过逆相BiotageTM色谱(硅 胶，用10～100％的乙腈：水洗脱)进行纯化，得到标题化合物(12.7g)，其为白 色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ(1H，br.s)，(1H，d)，(1H，br.d)，7.96(1H， dd)，(1H，br.d)，4.55(1H，br.s)，(2H，m)，2.15-(2H，2xm)， (9H，s)ppm。
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体9
(1S)-1-{[(2-氟-4-碘苯基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+439
中间体10
(3S)-1-(5-碘吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃和氮气氛下，向偶氮二羧酸二叔丁酯(8.9g)的无水THF(50ml)溶 液中，加入三正丁基膦(9.61ml)，然后加入中间体8(12.5g)的无水THF(100ml) 溶液。将反应混合物在0℃进一步搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。 将反应混合物减压浓缩，并用DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液处理。分离有 机层，用盐水洗涤，干燥(通过硫酸镁)并过滤。有机相减压浓缩，得到粗产 物，用快速柱色谱(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯洗脱，5∶2至2∶1)进行纯化，得 到标题化合物(12.5g)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δδ(1H，d)，8.25(1H，d)，7.95(1H，dd)， 5.15(1H，m)，4.55(1H，br.m)，4.20-3.80(2H，2xm)，2.73-1.97(2H，2xm)， 1.60(9H，s)ppm。
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体11
(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+421
中间体12
(3S)-2-氧代-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂茂烷-2-基)吡啶-2-基]吡 咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将中间体8(1.0g)溶解于无水DMF(12ml)并在室温和氮气氛下搅拌。加 入乙酸钾(0.733g)和二(频哪醇根)合二硼(0.067g)，然后加入1，1’-二(二苯基膦 基)二茂铁二氯合钯(II)(0.09g)，并将反应混合物在80℃和氮气氛下加热搅拌 5.5小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水、 水洗涤，然后干燥(通过硫酸镁)，过滤并减压浓缩。剩余物在高真空下干燥， 得到标题化合物，其为棕色固体(1.42g)。
Tlc(SiO2，环己烷∶乙醚，1∶3)，Rf0.40。
中间体13
(3S)-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔 丁酯
将中间体12(1.42g)溶解于无水DME(40ml)并在室温和氮气氛下搅拌。 加入中间体7(1.0g)，然后加入碳酸钾(2.43g)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二 氯合钯(II)(0.213g)。将暗棕色的反应混合物在80℃下搅拌22小时。将反应 混合物冷却至室温并减压浓缩。将剩余物分配于乙酸乙酯与水之中。分出水 层，并重新用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(通过硫酸镁)，过滤并减 压浓缩。剩余物利用BiotageTM色谱(硅胶，用环己烷∶乙醚＝1∶7洗脱)进行纯 化，得到标题化合物(0.49g)，其为黄色的泡沫状物。
质谱：测定值：MH+432
中间体14
(3S)-3-氨基-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}吡咯烷-2-酮
将中间体13(0.49g)溶解于无水DCM(15ml)，并在氮气氛下于冰浴中搅 拌。将三氟乙酸(15ml)缓慢地加到反应混合物中，然后升温至室温并搅拌2.5 小时。将反应混合物减压浓缩。剩余物通过SPE(硅胶，用甲醇至2～5％氨甲 醇溶液洗脱)，得到标题化合物(0.310g)，其为白色的泡沫状物。
质谱：测定值：MH+332
中间体15
(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，搅拌中间体11(2.10g)，2-(N，N-二甲氨基)甲基咪唑 (0.682g)，无水碳酸钾(0.737g)，8-羟基喹啉(0.047g)于无水二甲亚砜(5ml)中的 悬浮液。加入碘化亚铜(I)(0.045g)，并将反应混合物加热至122℃且搅拌17 小时。将反应混合物冷却至室温。加入17％的氢氧化铵水溶液，并将该混合 物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用17％的氢氧 化铵水溶液洗涤，干燥(通过硫酸镁)，过滤并减压浓缩。剩余物利用BiotageTM 色谱(硅胶，用DCM∶甲醇＝9∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合物(1.75g)，其 为暗棕色的油状物。
Tlc(SiO2，CHCl3∶MeOH∶H2O，65∶30∶5)Rf0.7
中间体16
(3S)-3-氨基-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟苯基)吡咯烷 -2-酮
将中间体15(1.75g)溶解于DCM(11ml)并在室温和氮气氛下搅拌。加入 三氟乙酸(11ml)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓 缩。剩余物利用SPE(硅胶，用甲醇∶氨水＝50∶1，及然后用19∶1洗脱)以及 BiotageTM色谱(硅胶，用DCM∶甲醇＝9∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合物 (0.679g)，其为棕色的油状物。
Tlc(SiO2，CHCl3∶MeOH∶H2O，65∶30∶5)Rf0.40
中间体17
(2-溴苯基)磺酰基亚氨基二碳酸二叔丁酯
将1-溴苯磺酰胺(15.40g)逐份地溶解于无水乙腈(300ml)并在室温和氮气 氛下搅拌。逐份地加入二碳酸二叔丁酯(68g)，然后加入4-二甲氨基吡啶 (3.30g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。逐份地加入二碳酸二叔丁酯 (34.0g)，然后加入4-二甲氨基吡啶(2.55g)。将反应混合物在室温下搅拌18 小时。将反应混合物减压浓缩，剩余物利用快速真空色谱(硅胶，用环己烷∶ 乙醚＝3∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合物(17.3g)，其为黄色固体。
Tlc(SiO2，环己烷∶乙醚，3∶1)，Rf0.32。
中间体18
(3S)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂茂烷-2-基)苯基]-2-氧代吡 咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将中间体11(2.0g)溶解于无水DMF(23ml)并在室温和氮气氛下搅拌。加 入乙酸钾(1.41g)和二(频哪醇根)合二硼(1.29g)，然后加入1，1’-二(二苯基膦基) 二茂铁二氯合钯(II)(0.173g)，并将反应混合物在80℃和氮气氛下加热搅拌5 小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和盐水、水 洗涤，然后干燥(通过硫酸镁)，过滤并减压浓缩。剩余物在高真空下干燥， 得到标题化合物(2.8g)，其为棕色固体。
Tlc(SiO2，环己烷∶乙醚，1∶3)，Rf0.30。
中间体19
(4′-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-3′-氟-1，1′-联苯-2- 基)磺酰基亚氨基二碳酸二叔丁酯
将中间体18(2.5g)溶解于无水DME(70ml)，并在室温和氮气氛下搅拌。 加入中间体17(2.58g)，然后加入碳酸钾(4.11g)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁 二氯合钯(II)(0.36g)。将暗棕色的反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反 应混合物冷却至室温并减压浓缩。将剩余物分配于乙酸乙酯与水之中。分出 水层并用乙酸乙酯重新萃取两次。将合并的有机层干燥(通过硫酸镁)，过滤 并减压浓缩。剩余物利用BiotageTM色谱(硅胶，用环己烷∶乙醚＝1∶3洗脱)进 行纯化，得到标题化合物(0.53g)，其为奶油状泡沫。
质谱：测定值：MH+651
中间体20
{4′-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3′-氟-1，1′-联苯-2-基}磺酰基亚氨基 二碳酸二叔丁酯
将中间体19(0.53g)溶解于无水DCM(5ml)并在室温和氮气氛下搅拌。加 入三氟乙酸(5ml)并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。剩余 物利用SPE(硅胶，用甲醇，甲醇∶氨水＝50∶1，19∶1洗脱)进行纯化，得到标 题化合物(0.287g)，其为奶油状泡沫。
质谱：测定值：MH+350
中间体21
(3S)-1-[5-(2-硝基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将粗中间体12(0.128g)于干燥的乙二醇二甲醚(8ml)中的溶液依次用1- 碘-2-硝基苯(0.095g)，碳酸钾(0.219g)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯 (0.018g)处理。将该混合物在氮气氛和80℃下加热6小时。将所得黑色悬浮 液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化纳溶液和水洗涤。将分离的有 机层干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗的棕色胶状物。该胶状固体通过 SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至1∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合 物(0.095g)，其为淡黄色的胶状物。
质谱：测定值：MH+399
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体22
(3S)-1-(3-氟-2′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+416
中间体23
(3S)-3-氨基-1-[5-(2-硝基苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-酮盐酸盐
在0℃下，将中间体21(0.095g)于4N盐酸/二氧己环(10ml)中搅拌1小时， 同时使之在18小时内升温至室温。将所得淡黄色悬浮液减压浓缩，得到标 题化合物(0.081g)，其为黄色的粉末。
质谱：测定值：MH+299
利用类似的化学方法和中间体22，制备下列化合物：
中间体24
(3S)-3-氨基-1-(3-氟-2′-硝基-1，1′-联苯-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
质谱：测定值：MH+316
中间体25
(3S)-2-氧代-1-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将中间体10(0.15g)于乙二醇二甲醚∶水(15ml，2∶1)中的溶液依次用碳酸 钠(0.103g)，苯基硼酸(0.054g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.015g)处理。将该淡黄色 溶液在80℃加热5小时。将冷却的反应混合物减压浓缩，同时将剩余物分配 于乙醚与水之中。将分离的有机层干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗的 橙色剩余物，其通过SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱)进行纯化， 得到标题化合物(0.10g)，其为白色粉末。
质谱：测定值：MH+354
中间体26
1-溴-2-异丙氧基苯
将2-溴苯酚(1.0g)于干燥N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用碳酸钾 (1.2g)处理，然后用2-溴丙烷(0.711g)处理。将该混合物在60℃加热18小时。 将冷却的反应物减压浓缩，并将剩余物分配于乙醚与1N氢氧化钠之间，分 离的有机层用饱和氯化纳溶液和水洗涤。将分离的有机层干燥(通过硫酸镁) 并减压浓缩，得到标题化合物(1.18g)，其为无色的油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(d，6H)，4.55(七重峰，1H)，6.82(t，1H)，6.93 (d，1H)，7.24(t，1H)，7.53(d，1H)ppm。
中间体27
(2-溴苯基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
在5℃下，将氨水溶液(50ml)加到搅拌的2-溴苯磺酰氯(5.0g)的四氢呋喃 (100ml)溶液中。将该混合物搅拌20分钟并减压浓缩，且剩余物用水研磨。 通过过滤收集固体，并将该固体悬浮于DCM(100ml)中。加入4-(二甲氨基) 吡啶(0.25g)和三乙胺(3.2ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(5.8g)，并将该溶液 在室温下搅拌1小时。将该溶液用1N盐酸、水洗涤，干燥(通过硫酸钠)。 减压下除去溶剂，得到标题化合物(5.8g)，其为白色粉末。
高效液相色谱(1)保留时间3.08分钟
中间体28
(2-溴苯基)磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将中间体27(1.0g)于干燥THF(15ml)中的溶液用氢化钠(0.14g) 逐份地进行处理。将该混合物搅拌45分钟，然后滴加2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基甲基氯(0.63ml)的THF(10ml)溶液。使反应物升温至室温并搅拌18小 时。将所得白色悬浮液减压浓缩，同时将剩余物分配于乙醚与水之中。分离 的有机层用饱和的氯化纳洗涤，干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗的产 物，其为淡黄色油状物。其通过SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝20∶1和4∶1 洗脱)进行纯化，得到标题化合物(1.29g)，其为淡黄色油状物。
质谱：测定值：MH+485
中间体29
N-(2-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺
在0℃下，将N-(2-溴苯基)甲磺酰胺(0.2g)于干燥乙腈(5ml)中的溶液用 碳酸钾(0.167g)处理，然后用碘甲烷(0.34g)处理。将该混合物升温至室温并 搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物分配于DCM与水之中。有机 层通过疏水的玻璃料干燥并减压浓缩。剩余物利用SPE(硅胶，用环己烷∶乙 酸乙酯＝20∶1至2∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.19g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+266
中间体30
(2-溴苯基)磺酰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，将中间体27(1.0g)于干燥的THF(30ml)中的溶液用氢化钠(0.14g) 逐份地处理。将该混合物搅拌45分钟，然后缓慢地加入碘甲烷(1.27g)。将 该混合物升温至室温并搅拌18小时。减压除去溶剂，并将剩余物分配于乙 酸乙酯与水之中。分离的有机层用饱和的氯化纳洗涤，干燥(通过硫酸镁)并 减压浓缩，得到粗产物。其通过SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝20∶1至2∶1 洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.56g)，其为白色固体。
质谱：测量到MNH4 +369
该反应的副产物为：
中间体31
2-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺
质谱：测定值：MH+266
中间体32
N-(2-溴苯基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲磺酰胺
利用N-(2-溴苯基)甲磺酰胺及中间体28的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测量到MNH4 +399
中间体33
1-溴-2-叔丁基苯
将溴(0.25ml)滴加到冷却的含三溴化磷(0.47ml)烧瓶中。向其中加入2- 叔丁基苯酚(3g)并将该混合物在230℃加热2.5小时。将冷却的反应物分配于 乙醚与10％的硫代硫酸钠水溶液之中。分离的有机层用2N氢氧化钾洗涤， 干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗的橙色油状物。剩余物利用BiotageTM 色谱(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝19∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合物 (0.54g)，其为无色的油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.50(s，9H)，7.02(t，1H)，7.23(t，1H)，7.42(d，1H)， 7.59(d，1H)ppm。
中间体34
(3S)-1-(3-氟-2′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用1-碘-2-硝基苯及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+416
中间体35
(4′-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-3′-氟-1，1′-联苯-2- 基)磺酰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
利用中间体29及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MNH4 +399
中间体36
(4′-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-3′-氟-1，1′-联苯-2- 基)磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
利用中间体28及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MNH4 +697
中间体37
(3S)-1-{5-[2-((甲磺酰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)苯基] 吡啶-2-基}-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用中间体32及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+577
中间体38
(3S)-1-[5-(2-叔丁基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用1-碘-2-硝基苯及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+410
中间体39
(3S)-2-氧代-1-{5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔 丁酯
利用中间体10及中间体25的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+422
中间体40
(3S)-1-(5-{2-[(二甲氨基)羰基]苯基}吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基 甲酸叔丁酯
利用2-碘-N，N-二甲基苯甲酰胺及中间体21的合成方法，制备标题化合 物。
质谱：测定值：MH+425
中间体41
(3S)-1-[5-(2-氰基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用2-溴苄腈及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+379
中间体42
[2-(6-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}吡啶-3-基)苯基] 磺酰基{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
利用中间体28及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+663
中间体43
(3S)-1-(5-{2-[(二甲氨基)磺酰基]苯基}吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨 基甲酸叔丁酯
利用中间体31及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+461
中间体44
[2(6-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}吡啶-3-基)苯基] 磺酰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
利用中间体30及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+547
中间体45
(3S)-1-(5-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯基}吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基 氨基甲酸叔丁酯
利用中间体29及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+461
中间体46
(3S)-1-[5-(2-异丙氧基苯基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯
利用中间体26及中间体21的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+461
中间体47
4′-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3′-氟-N-甲基-1，1′-联苯-2-磺酰胺盐 酸盐
利用中间体35及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH-362
中间体48
4′[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3′-氟-1，1′-联苯-2-磺酰胺盐酸盐
利用中间体36及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MNH4 +367
中间体49
N-(2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)甲磺酰胺盐酸 盐
利用中间体37及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+346
中间体50
(3S)-3-氨基-1-[5-(2-叔丁基苯基)吡啶-2-基]吡咯烷-2-酮盐酸盐
利用中间体39及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+346
中间体51
(3S)-3-氨基-1-{5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}吡咯烷-2-酮盐酸盐
利用中间体38及中间体23的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+322
中间体52
2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺 盐酸盐
利用中间体40及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+325
中间体53
2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苄腈盐酸盐
利用中间体41及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+279
中间体54
2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺盐酸盐
利用中间体42及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+333
中间体55
2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-N，N-二甲基苯磺酰胺 盐酸盐
利用中间体43及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+361
中间体56
2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-N-甲基苯磺酰胺盐酸 盐
利用中间体44及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+347
中间体57
N-(2-{6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)-N-甲基甲磺 酰胺盐酸盐
利用中间体45及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+361
中间体58
(3S)-3-氨基-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}吡咯烷-2-酮盐酸盐
利用中间体13及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+332
中间体59
(3S)-3-氨基-1-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}吡咯烷-2-酮盐酸盐
利用中间体46及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+312
中间体60
(3S)-3-氨基-1-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
利用中间体25及中间体24的合成方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+254
中间体61
[(S)-1-(5-溴-噻唑-2-基氨甲酰基)-3-羟基-丙基]-3-氨基甲酸叔丁酯
利用中间体8中所述的化学方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+379
中间体62
[(S)-1-(溴-噻唑-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
利用中间体61及中间体10中所述的化学方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+362
中间体63
(S)-3-氨基-1-(5-溴-噻唑-2-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
利用中间体62及中间体23中所述的化学方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+262
中间体64
6-氯-萘-2-磺酸[(S)-1-(5-溴-噻唑-2-基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]酰胺
利用中间体63及实施例1中所述的化学方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+326
中间体65
2-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑
在氮气氛下，向2-溴噻唑(0.325g)和5-氯噻吩-2-硼酸(0.322g)于DME (10ml)中的混合物中加入碳酸钠(0.546g)的水(10ml)溶液，然后加入三(二亚苄 基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物(0.051g)和三苯基膦(0.052g)的DME(10ml)溶 液。将该混合物在80℃和氮气氛下加热18小时并减压浓缩。得到的含水混 合物用乙酸乙酯萃取，干燥(通过硫酸镁)，过滤并减压浓缩。剩余物的一部 分通过SPE(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯19∶1至9∶1)进行纯化，得到标题中间体 的不纯样品。一部分(0.088g)通过制备TLC(20cm×20cm，1mm厚Whatman PK6F SiO2 60板，用环己烷∶乙酸乙酯＝1∶9洗脱两次)进一步纯化，得到纯 的标题中间体批料(0.058g)，其为灰白色固体。
质谱：测定值：MH+202
中间体66
N-Boc-N 1 -(2-氟-4-溴苯基)-L-高丝氨酰胺
利用2-氟-4-溴苯胺及合成中间体8的方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+391
中间体67
(3S)-1-(2-氟-4-溴苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用中间体66及合成中间体11的方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+373
中间体68
(3S)-3-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
将4N的盐酸二烷溶液(70ml)加到中间体11(5.23g)中并在室温下搅拌 45分钟。将该混合物减压浓缩，剩余物在乙醚中研磨。过滤固体，洗涤并干 燥，得到标题化合物(3.79g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+321
利用类似的化学方法和中间体67，制备下列化合物：
中间体69
(3S)-3-氨基-1-(2-氟-4-溴苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
质谱：测定值：MH+273
中间体70
6-氯-N-[(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
利用中间体68及合成实施例1的方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+545
利用类似的化学方法和中间体69，制备下列化合物：
中间体71
N-[(3S)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-6-氯萘-2-磺酰胺
质谱：测定值：MH+497
中间体72
(3S)-1-(4-{2-[(二甲氨基)甲基]-1H-咪唑-1-基}-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷 -3-基氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将碘化亚铜(I)加到中间体11(0.420g)，N-(1H-咪唑-2-基甲 基)-N，N-二甲基胺(0.327g)和碳酸钾(0.345g)于二甲亚砜(2.5ml)中的混合物 中，该混合物通过真空/氮气循环脱气四次。利用相同的方法将该混合物再次 脱气四次，并在123℃下加热18小时。待冷却至45℃后，加入17％的氢氧 化铵溶液(5ml)，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。将该混合物分配于乙酸 乙酯与水之中。分离的水相用乙酸乙酯进一步萃取，合并的有机萃取液用盐 水洗涤，然后萃取于10％的柠檬酸中。该溶液用2N的NaOH中和并萃取到 DCM中。将合并的有机萃取液干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到标题化合 物(0.390g)，其为棕褐色的泡沫状物。
质谱：测定值：MH+418
中间体73
4-丙基吡啶-3-基硼酸
在-95℃和氮气氛下，将3-溴-4-丙基吡啶(4.6g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴 加到正丁基锂(15.4ml，1.62M己烷溶液)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将该溶 液升温至-78℃，搅拌5分钟并通过滴加硼酸三异丙酯(6.0g)的四氢呋喃(10ml) 溶液来处理。使所得悬浮液升温至室温，搅拌30分钟，并用水(200ml)处理。 用盐酸(2N，约12ml)中和该混合物并用乙醚萃取。将干燥(通过硫酸镁)的有 机萃取液减压浓缩，得到标题化合物(1.75g)，其为淡黄色固体。
质谱：测定值：MH+166
中间体74
(3S)-1-[4-(2-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将中间体18(0.084g)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯 (II)络合物与DCM(0.016mg)，乙酸钾(0.138g)及2-氯-3-溴吡啶(0.046g)于脱 气的二甲氧基乙烷(5ml)中的混合物在80℃加热过夜，然后用甲醇稀释并加 到SPE(SCX-2)柱子(用甲醇洗脱)上，得到标题化合物(0.067g)，其为灰白色 固体。
质谱：测定值：MH+406
中间体75
(3S)-1-[4-(2-氰基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯
利用中间体18和3-溴-2-氰基吡啶，以及中间体74的合成方法，制备 标题化合物(0.053g)。
质谱：测定值：MH+397
中间体76
(3S)-3-氨基-1-[4-(3-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基]吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐
将中间体11(0.420g)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.025g)于脱气的二甲氧基 乙烷(20ml)中的溶液用氮气吹扫5分钟。加入3-氯吡啶-4-基硼酸五水合物 (0.248g)和脱气的0.5M碳酸钠(6ml)。将所得溶液在85℃加热3小时。然后 将反应混合物减压浓缩并分配于DCM与水之中。将分离的有机层干燥(疏水 的玻璃料)并加载到SPE(SCX-2)柱子(硅胶，用甲醇，及然后的1N氨/甲醇洗 脱)，得到(3S)-1-[4-(2-氯吡啶-4-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔 丁酯(0.269g)。然后将该物质溶解于DCM(10ml)，加入三氟乙酸(1ml)，并将 该溶液在室温搅拌2小时。将该溶液减压浓缩，得到标题化合物(0.205g)， 其为棕色的油状物。
质谱：测定值：MH+306
中间体77
(3S)-1-(2-氟-4-嘧啶-2-基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用中间体18，2-溴嘧啶，及中间体74的合成方法，得到标题化合物。
质谱：测定值：MH+372
中间体78
(3S)-1-[4-(3-氯吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将中间体18(0.25)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.025g)，2，3-二氯吡啶(0.074g)， 2M磷酸钾(0.5ml)及甲苯(1.5ml)的混合物在80℃加热18小时。将反应混合 物用DCM稀释并干燥(利用疏水的玻璃料)。粗溶液通过SPE(SCX-2，用甲 醇，然后用0.5M氨甲醇溶液洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.086g)，其 为棕色胶状物。
质谱：测定值：MH+406
中间体79
2-(5-氯噻吩-2-基)-2-羟基丙烷-1-磺酸乙酯
在-78℃和氮气氛下，将甲磺酸乙酯(4.97g)的THF(20ml)溶液滴加到六 甲基二甲硅烷基胺化锂溶液(42.0ml的1M的THF溶液，加20ml的THF)， 并将该溶液搅拌30分钟。并于15分钟内，向其中加入2-乙酰基-5-氯噻吩 (6.75g)的THF(70ml)溶液，且在-78℃下保持90分钟。将该反应用饱和的氯 化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机部分用盐水洗涤， 干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗的油状物，该油状物通过BiotageTM色 谱(硅胶，用乙醚-环己烷＝1∶3洗脱)纯化，得到标题化合物(10.9g)，其为无 色的油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.79(1H，d)，6.73(1H，d)，4.26(2H，m)，4.14(1H， s)，3.32(1H，d)，3.52(1H，d)，1.8(3H，s)，1.36(3H，t)ppm。
中间体80
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯-1-磺酸乙酯
在氮气氛下，将中间体79(10.9g)的DCM(300ml)溶液冷却至0℃，向其 中以滴加的方式加入甲磺酸(15.0ml)。搅拌90分钟之后，加入饱和的碳酸氢 钠水溶液，然后加入水和盐水。进行分层，用DCM反萃取水层，合并有机 部分，用盐水洗涤，干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩。粗的混合物用BiotageTM 色谱(硅胶，用氯仿和1 5％的叔丁基甲基醚环己烷溶液洗脱)进行纯化，得到 标题化合物(2.9g)，其为白色的结晶固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.16(1H，d)，6.92(1H，d)，6.47(1H，d)4.26(2H， q)，2.50(3H，d)，1.42(3H，t)ppm。
中间体81
(1E)-2-(5-氯噻吩-2-基)丙-1-烯-1-磺酰氯
在氮气氛下，将碘化四丁基铵(4.03g)加到中间体80(2.9g)的丙酮(180ml) 溶液中，并将该溶液加热回流17小时。冷却该溶液并减压浓缩，制得黄棕 色固体。将该黄棕色固体在室温下于磷酰氯(30ml)中搅拌3.5小时，其后减 压浓缩挥发物，剩余物与甲苯共蒸发两次。剩余物经BiotageTM色谱(硅胶， 用环己烷和环己烷∶乙醚＝1∶1洗脱)纯化，得到标题化合物(2.1g)，其为黄色 的结晶固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.31(1H，d)，6.99(1H，d)，6.96(1H，q)，2.64(3H， d)ppm。
中间体82
(1S)-1-{[(2-氟-4-硝基苯基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
利用合成中间体8的方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+358
用类似方法制备下列化合物：
中间体83
(1S)-1-{[(4-氰基-2-氟苯基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+338
中间体84
(1S)-1-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+363
中间体85
(1S)-1-{[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁 酯
质谱：测定值：MH+357
中间体86
(1S)-1-({[4-(苄氧基)苯基]氨基}羰基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+400
中间体87
(1S)-1-{[(4-二甲氨基)苯基]氨基}羰基)-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+337
中间体88
(1S)-1-{[(4-苯基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+＝350
中间体89
(1S)-1-[(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)羰基]-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+334
中间体90
(1S)-3-羟基-1-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+386
中间体91
(1S)-3-羟基-1-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+302
中间体92
(1S)-1-[(1，3-苯并噻唑-2-基氨基)羰基]-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+352
中间体93
(1S)-1-{[(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基]羰基}-3羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+398
中间体94
(1S)-3-羟基-1-{[(吡嗪-2-基)氨基]羰基}丙基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+297
高效液相色谱(1)保留时间2.12分钟
中间体95
(3S)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
利用合成中间体10的方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+340
同样，用类似方法制备下列混合物：
中间体96
(3S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+320
中间体97
(3S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+345
中间体98
(3S)-1-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH(-Boc)+240
中间体100
(3S)-1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+333
中间体101
(3S)-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH(-Boc)+217
中间体102
(3S)-2-氧代-1-(4-苯氧基苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH(-Boc)+269
中间体103
(3S)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+284
中间体104
(3S)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+334
中间体105
(3S)-1-(2-氟-4-异丙烯基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向冷却至-78℃的2-溴丙烯(0.18ml)于无水THF(3ml)中的 溶液中，缓慢地加入正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，0.86ml)。将该混合物进 一步搅拌15分钟，然后缓慢地加入氯化锌溶液(1M的乙醚溶液，2.14ml)。 将所得溶液在-78℃和氮气氛下再搅拌30分钟，然后将其加到冷却至-78℃ 的中间体11(0.300g)和二氯二(三苯基膦)合钯(II)(0.060g)的无水THF(3.5ml) 溶液中。将反应混合物升温至室温并进一步搅拌20小时。将反应混合物减 压浓缩，并将剩余物分配于氯化铵水溶液与DCM之中。将有机相减压浓缩， 所得粗产物经BiotageTM色谱(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1洗脱)纯 化，然后用质谱控制的制备高效液相色谱纯化，得到标题化合物(120mg)， 其为灰白色固体。
质谱：测定值：MH+335
高效液相色谱(1)保留时间3.19分钟
中间体106
(3S)-1-[2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将中间体11(0.420g)，1H-咪唑(0.068g)，碘化亚铜(I) (0.0048g)，磷酸钾(0.446g)和反式二氨基环己烷于二烷(2ml)中的混合物在 110℃加热43小时。将反应混合物分配于DCM与水之中。将有机相干燥(疏 水的玻璃料)并加载到SPE柱子(用DCM，甲醇及最终的0.5M氨/甲醇洗脱)， 得到标题化合物的不纯样品。在SPE(硅胶，用DCM，氯仿，乙醚洗脱)上进 一步纯化，得到标题化合物(0.05g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+361
高效液相色谱(1)保留时间2.17分钟
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体107
(3S)-1-[2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸 叔丁酯
质谱：测定值：MH+375
中间体108
(3S)-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+361
中间体109
(3S)-1-(吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+279
中间体110
(3S)-3-氨基-1-(5-碘吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
利用合成中间体24的方法，制备标题化合物。
质谱：测定值：MH+304
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
实施例111
(3S)-3-氨基-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐
质谱：测定值：MH+240
实施例112
4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苄腈盐酸盐
质谱：测定值：MH+220
中间体113
(3S)-3-氨基-1-(2-氟-4-异丙烯基苯基)吡咯烷-2-酮
质谱：测定值：MH+235
中间体114
4-N-(3S)-3-氨基-1-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
质谱：测定值：MH+179
中间体115
(3S)-3-氨基-1-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气氛和室温下，将偶氮二羧酸二异丙酯(0.288g)和三正丁基膦 (0.45ml)于干燥THF(2ml)中的混合物搅拌5分钟。然后将该溶液滴加到 (1S)-1-{[(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基]羰基}-3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯 (0.379g)的干燥THF(4ml)溶液中，并于室温下搅拌20小时。将该混合物减压 浓缩，得到奶油状的白色固体(1.09g)，并用DCM/TFA(1∶1，9ml)处理。在室 温下静置3.5小时之后，将反应混合物减压浓缩，得到油状物，并用饱和的 碳酸氢钠水溶液碱化。用DCM萃取，得到淡棕色油状物(0.913g)。将该粗产 物溶解于甲醇，加载到SCX-2离子交换柱上(用甲醇和浓氨水/甲醇＝1∶9洗 脱)，得到标题化合物(0.25g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+280
中间体116
4-N(3S)-3-氨基-1-(吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
质谱：测定值：MH+179
中间体117
(3S)-1-{4-[(二甲氨基)羰基]-2-氟苯基}-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯
将(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.6g)在干 燥N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液用二甲胺(2N的四氢呋喃溶液，3.56ml) 和氯化二(三苯基膦)合钯(II)(0.06g)处理。用一氧化碳气体鼓泡通过该混合物 10分钟，然后将反应物在正压的一氧化碳气氛下于80℃加热18小时。将冷 却的反应物减压浓缩，并将剩余物分配于乙酸乙酯与水之中。将分离的有机 层干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩，得到粗产物，将该粗产物溶解于最小量的 DCM，并加载到预处理的硅胶相SPE上(用环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，5∶2及 净乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(0.188g)，其为白色粉末。
质谱：测定值：MH+366
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体118
(3S)-1-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔 丁酯
质谱：测定值：MH+392
中间体119
(3S)-1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+321
中间体120
(3S)-1-[4-(氨基羰基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基亚氨基二碳酸二叔丁 酯
质谱：测定值：MH+438
中间体121
(3S)-1-{2-氟-4-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+352
中间体122
(3S)-1-(2-氟-4-{[异丙基(甲基)氨基]羰基}苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基 甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+394
中间体123
(3S)-3-氨基-1-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]吡咯烷-2-酮
质谱：测定值：MH+292
中间体124
6-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]烟酰胺盐酸盐
该物质以粗产物的形式用于合成顺序中的下一步骤。
中间体125
4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯甲酰胺盐酸盐
该物质以粗产物的形式用于合成顺序中的下一步骤。
中间体126
4[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
质谱：测定值：MH+252
中间体127
4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐
质谱：测定值：MH+266
中间体128
4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺盐 酸盐
质谱：测定值：MH+294
中间体129
(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基亚氨基二碳酸二叔丁酯
在0℃下，将悬浮于干燥乙腈(10ml)中的(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代 吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)用二碳酸二叔丁酯(0.571g)的干燥乙腈 (2.5ml)溶液和4-(二甲氨基)吡啶(0.05g)处理。在氮气氛下将反应物升温至室 温并搅拌3.5小时。向该混合物中再次加入二碳酸二叔丁酯(0.571g)的干燥乙 腈(2.5ml)溶液和4-(二甲氨基)吡啶(0.05g)，并将该混合物在氮气氛下搅拌18 小时。减压除去溶剂，并将剩余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之中。 分离的有机层用水洗涤，干燥(通过硫酸镁)并减压浓缩。将剩余物溶解于最 小量的DCM并加载到预处理的SPE上(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝20∶1至 9∶1洗脱)，得到标题化合物(0.991g)，其为白色固体。
质谱：测定值为MH+521
中间体130
(3S)-1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将脱气的(3S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (1.05g)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液依次用碳酸钠(0.42g)，三乙胺 (0.67ml)，丁基乙烯基醚(1.62ml)，1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.124g)和乙酸钯 (II)(0.034g)处理。将该混合物在氮气氛下于80℃加热7小时，使之冷却并搅 拌18小时。减压除去溶剂，粗的剩余物用0.1％的甲酸∶水(10ml)和乙腈(10ml) 处理。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。将剩余物溶解于最 小量的DCM并加载到预处理的SPE上(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至纯 乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(0.362g)，其为黄色粉末。
质谱：测定值：MH+337
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体131
(3S)-1-(5-乙酰基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+320
中间体132
(3S)-1-(4-乙酰基-2-氟苯基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐
质谱：测定值：MH+237
中间体133
(3S)-1-(5-乙酰基吡啶-2-基)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐
质谱：测定值：MH+220
中间体134
(E)-N-{(3S)-1-[4-(1-溴乙基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2-(5-氯噻吩 -2-基)乙烯磺酰胺
0℃下，将(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[2-氟-4-(1-羟基乙基)苯基]-2- 氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺(实施例135)(0.149g)于干燥DCM(6ml)中的溶 液用四溴化碳(0.136g)处理，并搅拌5分钟。向该混合物中逐份地加入三苯 基膦(0.106g)，并将反应物在0℃搅拌2小时，然后再次加入四溴化碳(0.136g) 和三苯基膦(0.106g)。将反应物升温至室温并在氮气氛下搅拌18小时。将该 混合物用DCM稀释并用水洗涤。将分离的有机层干燥(疏水的玻璃料)并减 压浓缩至小体积，并加载到预处理的SPE上(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1 至2∶1洗脱)，得到标题化合物(0.09g)，其为米色固体。
质谱：测定值：MH-506
中间体135
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-1-{4-[1-(二甲酰氨基)乙基]-2-氟苯基}-2- 氧代吡咯烷-3-基)乙烯磺酰胺
将中间体134(0.09g)于干燥N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液用二甲酰 胺钠(sodium diformamide)(0.019g)处理，然后在氮气氛和50℃下加热3.5小 时。将反应物冷却至室温，减压除去溶剂，并将剩余物分配于DCM水水之 中。将分离的有机层干燥(疏水的玻璃料)并再次减压浓缩，得到标题化合物 (0.075g)，其为橙色的胶状物。
质谱：测定值：MH-498
中间体136
(3S)-1-[2-氟-4-(异丙基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将(3S)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.329g) 于乙醇(4ml)中的溶液用干燥的丙酮(0.118ml)和异丙醇钛(IV)(0.106ml)处理， 并将该混合物在室温下搅拌18小时。逐份地加入硼氢化钠(0.027g)，并将反 应物进一步搅拌3小时，然后用35％的氨水(1ml)猝灭。滤出所得沉淀物并 将滤液减压浓缩。将粗产物溶解于最小量的DCM中并加载到预处理的SPE 上(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶2洗脱)，得到标题化合物(0.080g)， 其为黄色粉末。
质谱：测定值：MH+352
中间体137
(3S)-1-[2-氟-4-(异丁酰基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将(3S)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.133g) 溶解于DCM(4ml)，并利用冰盐浴将该混合物冷却至0℃。滴加2-甲基丙酰 氯(0.041ml)，并将该混合物静置4小时，然后减压浓缩，得到白色固体。该 固体经SPE(苯磺酸于硅胶上，甲醇洗脱)，得到标题化合物(0.086g)，其为白 色固体。
质谱：测定值：MH+380
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体138
(3S)-1-[4-(乙酰氨基)-2-氟苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+352
中间体139
(3S)-1-[2-氟-4-(丙酰基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
质谱：测定值：MH+366.2
中间体140
(3S)-1-{2-氟-4-[甲酰基(异丙基)氨基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸 叔丁酯
0℃下，将98％的甲酸(0.344ml)加到乙酸酐(0.718ml)中。将该混合物在 60℃加热2小时，冷却至室温并用干燥四氢呋喃(6ml)稀释。将反应物再次冷 却至0℃，并以滴加方式用(3S)-1-[2-氟-4-(异丙基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3- 基氨基甲酸叔丁酯(0.10g)的干燥四氢呋喃(6ml)溶液处理，然后升温至室温并 搅拌2小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.10g)，其为粉红色的胶状物。
质谱：测定值：MNH4 +297
中间体141
N-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-2-甲基丙酰胺
将(3S)-1-[2-氟-4-(异丁酰基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯(0.086g)溶解于甲醇(2ml)，并利用盐/冰浴冷却至0℃。滴加乙酰氯(1ml)， 并静置该混合物以升温至室温。将该混合物搅拌1.5小时，然后在氮气流下 浓缩，得到标题化合物(0.063g)，其为澄清的胶状物。
质谱：测定值：MH+280
利用相似的化学方法，制备下列化合物：
中间体142
N-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}乙酰胺
质谱：测定值：MH+252.2
中间体143
N-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}丙酰胺
质谱：测定值：MH+266
中间体144
4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基(异丙基)甲酰胺盐酸盐
质谱：测定值：ME+297
中间体145
2-(2-溴乙基)-5-氯噻吩
0℃下，向2-(5-氯-2-噻吩基)-乙醇*(12.2g)和三苯基膦(21.4g)的无水 THF(150ml)溶液中加入四溴化碳(27.5g)。将该反应物在5℃搅拌15分钟， 在室温搅拌2.5小时。加入乙醚，然后过滤反应物并浓缩滤液。所得剩余物 通过快速柱色谱(硅胶，用环己烷∶DCM＝8∶1洗脱)进行纯化，得到标题化合 物(15g)，其为油状物。
1H NMR in CDCl3：δ3.27(2H，t，J 8Hz)，3.53(2H，t，J 8Hz)，6.66(1H，d，J 4Hz)，6.76(1H，d，J 4Hz)ppm。
*Schick等，J.Amer.Chem.Soc.，70，1948，1646。
中间体146
2-(5-氯噻吩-2-基)乙磺酰氯
向搅拌的中间体145(14g)的丙酮(125ml)溶液中加入亚硫酸钠水溶液 (10.5g于125ml的水中)。将反应物加热回流18小时然后浓缩，得到粉红色 固体，将该固体在50℃真空干燥18小时。将该盐于磷酰氯(90ml)中的悬浮 液在150℃加热2.5小时。浓缩反应物，并向得到的剩余物中加入DCM和 水。收集有机部分并浓缩，所得油状物通过快速柱色谱(硅胶，用石油醚∶甲 苯＝7∶3洗脱)进行纯化，得到标题化合物(12.47g)，其为棕色的油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ3.70(2H，m)，3.22(2H，m)，6.72(1H，d，J 4 Hz)，6.79(1H，d，J 4Hz)ppm。
中间体147
(3S)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
在真空下，将中间体95(2.50g)的乙醇(220ml)溶液加到10％的钯-碳 (1.54g，50％重量)。所得悬浮液在氢气氛下搅拌16小时，然后通过CeliteTM 过滤，并用乙醇彻底洗涤。减压蒸发合并的滤液，得到灰色的泡沫状物，其 经SPE-SCX(用10％(比重0.88)的氨甲醇溶液洗脱)纯化，得到标题化合物 (1.985g)，其为白色泡沫状物。
质谱：测定值：MH+310
中间体148
(3S)-1-{2-氟-4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁 酯
将中间体147(0.1g)的无水DCM(1ml)溶液在氮气氛下冷却至0℃，并依 次用无水吡啶(0.06ml)和甲磺酰氯(0.03ml)处理，然后在0℃搅拌2小时(观察 到该过程中溶液颜色的变化：澄清→黄色→橙色→粉红色)。使该溶液升温至 室温，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。将黄色的有机层干燥(疏水的玻 璃料)并在氮气氛下蒸发，得到粉红色固体，其经SPE(硅胶，用DCM，然后 用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(0.068g)，其为白色固体。
质谱：测定值：MH+388
中间体149
N-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}甲磺酰胺盐酸盐
将中间体148(0.066g)的甲醇(5ml)溶液用乙酰氯(0.5ml)处理，并在氮气 氛下搅拌6小时，然后静置48小时。将该溶液减压蒸发，得到白色的泡沫 状物，其经SPE(C18，用水洗脱)纯化，得到盐酸盐，其为白色的泡沫状物 (0.055g)。将该盐酸盐应用于SPE(硅胶，用DCM∶甲醇∶0.88(SG)氨水＝ 100∶10∶1洗脱)，得到标题化合物(0.033g)，其为澄清的玻璃状物。
质谱：测定值：MH+288
参考文献
1.Klimkowski，Valentine Joseph；Kyle，Jeffrey Alan；Masters，John Joseph； Wiley，Michael Robert.PCT Int.Appl.(2000)，WO0039092。
因子Xa抑制作用的体外试验(1)
试验本发明的化合物(实施例2，19，20，21，22，23，52，73，83，85， 89，90，102，105，123，124，125，127)，以利用N-α-苄氧基羰基-D-Arg-Gly-Arg- 对硝基酰替苯胺作为发色基质，通过其在发色试验中抑制人类因子Xa的能 力，测定其体外的因子Xa抑制活性。将各化合物以适当的浓度由10mM的 二甲亚砜储备液稀释。试验在室温下利用缓冲液进行，所述缓冲液包含： 50mMTris-HCl，150mM NaCl，5mM CaCl2，pH7.4，并包含人类因子Xa(最 终浓度为0.0015U·ml-1)。将化合物和酶预培养15分钟，然后加入基质(最终 浓度为200μM)。30分钟后，通过加入大豆胰蛋白酶抑制剂或H-D-PHE- PRO-ARG-氯甲基酮终止反应。利用BioTek EL340或Tecan Spectrafluoro加 平板阅读器监测405nm处的吸光度。为了获得IC50值，利用ActivityBase 和XLfit分析数据。
因子Xa抑制作用的体外试验(2)
试验本发明的所有其它化合物，以利用丹若明110、二(CBZ-甘氨酰甘 氨酰-L-精氨酸)酰胺作为荧光基质，通过其在荧光试验中抑制人类Xa因子的 能力，测定其体外的因子Xa抑制活性。将各化合物以适当的浓度由10mM 的二甲亚砜储备液稀释。试验在室温下利用缓冲液进行，所述缓冲液包含： 50mM Tris-HCl，150mM NaCl，5mM CaCl2，pH7.4，且包含因子Xa(最终 浓度为0.0003U·ml-1)。将化合物和酶预培养15分钟，然后加入基质(最终浓 度为10μM)。3小时后，通过加入H-D-PHE-PRO-ARG-氯甲基酮使反应终 止。利用LJL-Analyst荧光计监测具有485nm激发/535nm发射的荧光。为 了获得IC50值，利用ActivityBase和XLfit分析数据。
Ki值的计算：
Ki＝IC50/(1+[基质]/Km)
上述试验的Ki可以通过IC50值除以1.6而得到。
通过上述因子Xa体外试验之一而试验的所有合成实施例化合物均具有 抑制活性。
优选化合物的Ki值小于1μM(实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，11， 12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，23，24，25，26，27，28，29， 30，31，32，33，34，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47， 48，49，50，51，53，55，56，57，58，60，61，63，63，64，65，67，68， 69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85， 86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101， 102，103，104，105，106，107，108，110，111，112，113，117，118， 120，121，122，123，125，128，129，132，133，135，136，137，138， 139，140，141，142，143，144)。更优选化合物的Ki值小于200nM(实施 例1，2，3，4，5，7，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21， 24，25，26，27，28，29 30，31，32，33，36，37，38，39，40，41，42， 43，44，45，46，47，48，49，50，51，53，55，56，57，58，60，61，62， 63，64，65，67，68，69，70，71，72，74，75，76，77，78，79，80，82， 83，84，85，86，87，88，89，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100， 102，104，105，106，107，108，110，112，113，120，121，122，123， 125，128，129，132，133，135，136，137，138，139，140，141，142， 143，144)，还要更优选化合物的Ki值小于20nM(1，2，3，4，5，7，8， 11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，24，25，26，27，28，29， 30，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，53， 55，57，62，64，70，72，75，76，77，78，79，80，82，83，84，85，86， 87，88，91，92，93，95，96，97，100，104，107，110，112，120，121， 122，128，129，132，133，136，137，139，140，141，142，143，144)， 最优选化合物的Ki值小于1 0nM(1，3，4，5，7，8，11，12，13，14，15， 16，17，18，19，20，24，26，27，28，29，30，36，38，39，40，41，42， 43，44，45，46，47，48，49，50，55，57，62，64，75，77，78，79，80， 82，83，85，87，91，92，93，97，100，104，107，109，110，112，120， 122，128，129，133，134，136，139，140，141，142，143，144)。
测量凝血酶原时间(PT)的方法
将血液收集于柠檬酸钠溶液中(比例9∶1)，以得到最终浓度为0.38％的柠 檬酸盐。在4℃下，以1200×g离心分离柠檬酸处理的血液试样20分钟， 得到血浆。
PT试验在37℃下于包含磁性滚珠的塑料试管中进行。将50μL柠檬酸 处理的血浆以及25μL用于对照的2.8％的DMSO或者25μL的试验化合物(溶 解于DMSO，并稀释于水和2.8％DMSO中，并在试验中最终给出0.4％的 DMSO)，以7倍于最终浓度的浓度移液至各试管中。将该混合物在37℃培 养1分钟，然后加入100μL的促凝血酶原激酶混合物(包含冻干的兔促凝血 酶原激酶和氯化钙，其是根据各制造商[Sigma]的用法说明书，用蒸馏水重新 配制的)。一旦加入促凝血酶原激酶混合物，计时器自动启动并一直持续到 血浆凝结。记录凝结所需的时间(人类血浆的正常范围为10～13秒)。
测量凝血酶原时间(PT)的方法-试验2
将血液收集于柠檬酸钠溶液中(比例9∶1)，以得到最终浓度为0.38％的柠 檬酸盐。在4℃下，以1200×g离心分离柠檬酸处理的血液20分钟，得到 血浆。
PT试验在37℃下于塑料试管中进行，并采用MCA210微样凝结分析 仪(Bio/Data公司)。为了试验，将25ul包含浓度范围为0.1～100uM的试验 化合物的血浆(由1mM于10％DMSO中的储备液和血浆制备)及25ul的促 凝血酶原激酶C Plus(Dade Berhing)自动地注入盒中。一旦加入促凝血酶原 激酶C Plus，仪器就测定并记录凝结所需的时间(人类血浆的正常范围为 10～13秒)。
通用的纯化与分析方法
LC/MS方法
分析的HPLC在Supelcosil LCABZ+PLUS柱子(3μm，3.3cm×4.6mm ID) 上进行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)，以及95％乙腈和 0.05％HCO2H水溶液(溶剂B)洗脱，同时采用下列洗脱梯度：0～0.7分钟0％B， 0.7～4.2分钟0→100％B，4.2～5.3分钟100％B，5.3～5.5分钟100→0％B，流 速为3ml/分钟(系统1)。质谱(MS)记录在Fisons VG Platform质谱仪上，采 用电喷雾正电离[(ES+ve给出MH+和M(NH4)+分子离子]或者电喷雾负电离 [(ES-ve给出(M-H)-分子离子]方式。
1H NMR波谱是利用Bruker DPX 400MHz波谱仪记录的，其采用四甲基 硅烷作为内标物。
BiotageTM色谱是指利用Dyax公司出售的设备(Flash 40i或Flash 150i) 以及预装了KPSil的柱而进行的纯化。
自动的质谱控制的制备色谱法是指这样的方法，其中物质通过于 HPLCABZ+5μm柱子(5cm×10mmi.d.)上的高效液相色谱纯化，使用0.1％ HCO2H水溶液和95％的MeCN，5％水(0.5％的HCO2H)，并采用下列梯度洗 脱条件：0～1.0分钟5％B，1.0～8.0分钟5→30％B，8.0～8.9分钟30％B，8.9～9.0 分钟30→95％B，9.0～9.9分钟95％B，9.9～10分钟95→0％B，流速为8ml/ 分钟(系统2)。Gilson 202-馏分收集器由VG Platform质谱仪根据检测到感兴 趣的物质而触发。
疏水的玻璃料是指Whatman出售的过滤管。
SPE(固相萃取)是指采用International Sorbent Technology有限公司出售 的柱。
TLC(薄层色谱)是指采用Merck出售的涂有硅胶60254的TLC板。