从药物组合物中回收氟苯尼考的方法
阅读：1021发布：2020-11-03
专利汇可以提供从药物组合物中回收氟苯尼考的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 一般涉及从药物组合物中回收氟苯尼考和氟苯尼考类似物的方法。回收的氟苯尼考和类似物可以例如再利用制备新的药物组合物，且由此减少了制备新氟苯尼考和氟苯尼考类似物的需求和 费用 。，下面是从药物组合物中回收氟苯尼考的方法专利的具体信息内容。
1.包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物的药物剂型的制备方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)通过优先溶解从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(c)将氟苯尼考或氟苯尼考类似物配制成包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物剂型。
2.权利要求1的方法，其中：
氟苯尼考类似物是式Ⅱ的化合物(或其药学上可接受的盐)：
式Ⅱ；
R1是氢、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基亚磺酰基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基或C3-8杂环基；
R2、R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基、C3-8杂环基或C1-6苯基烷基，其中：
苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；且
R5是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基，其中：
苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
3.包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物的药物剂型的制备方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)通过色谱法从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(c)将氟苯尼考或氟苯尼考类似物配制成包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物剂型。
4.氟苯尼考或氟苯尼考类似物的纯化方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)通过优先溶解从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(c)将氟苯尼考或氟苯尼考类似物纯化至至少约90％的纯度。
5.权利要求4的方法，其中：
活性药物成分包含式Ⅱ的化合物(或其药学上可接受的盐)：
式Ⅱ；
R1是氢、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基亚磺酰基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基或C3-8杂环基；
R2、R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基、C3-8杂环基或C1-6苯基烷基，其中：
苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R5是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基，其中：
苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
6.氟苯尼考或氟苯尼考类似物的纯化方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)通过色谱法从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(c)将氟苯尼考或氟苯尼考类似物纯化至至少约90％的纯度。
7.从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和
(b)通过优先溶解从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
8.权利要求1、4和7任一项的方法，其中步骤(a)的药物组合物构成药物剂型。
9.权利要求8的方法，其中药物组合物构成选自下组的药物剂型：胃肠外剂型、局部剂型、口服固体剂型、液体剂型、颗粒剂型、混悬液、气雾剂型、透皮剂型、缓释剂型、控释剂型、植入剂型和粉末剂型。
10.权利要求1、4和7任一项的方法，其中步骤(a)的药物组合物构成药物剂型生产中的中间体。
11.权利要求1、4和7任一项的方法，其中药物组合物的辅助物质包括选自药学上可接受的赋形剂、另外的活性药物成分及其组合的物质。
12.权利要求1、4和7任一项的方法，其中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括相对于溶解至少一种辅助物质优先溶解氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
13.权利要求1、4和7任一项的方法，其中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物优先溶解至少一种辅助物质。
14.权利要求1、4和7任一项的方法，其中回收的优先溶解包括使至少一种辅助物质分配在第一种溶剂中而将氟苯尼考或氟苯尼考类似物分配在第二种溶剂中。
15.从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟苯尼考或氟苯尼考类似物以形成混合物；
(b)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶解，所述操作选自下组：
加热混合物，
冷却混合物，
调节混合物的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(c)从混合物中除去未溶解的辅助物质；
(d)减小混合物的溶剂体积以沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(e)从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(f)干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(g)纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
16.权利要求15的从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟苯尼考或氟苯尼考类似物以形成混合物，其中：
溶剂选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、
2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合；
(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶解，所述操作选自下组：
将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，
将混合物冷却至约-25℃至约25℃的温度，
将混合物的pH调节至约1至约12的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(c)通过离心或过滤从混合物中除去未溶解的辅助物质；
(d)通过蒸发或蒸馏减小混合物的溶剂体积以沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(d)通过离心或过滤从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(e)在约50℃至约100℃的温度下干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似
物；和
(f)通过重结晶或色谱法纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
17.从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物优先溶解辅助物质以形成混合物；
(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物的辅助物质的溶解，所述操作选自下组：
加热混合物，
冷却混合物，
调节混合物的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(d)从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(e)干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(f)纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
18.权利要求17的从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物优先溶解辅助物质以形成混合物，其中：
溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合；
(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物的辅助物质的溶解，所述操作选自下组：
将混合物加热至沸腾，
将混合物冷却至约-25℃至约25℃的温度，
将混合物的pH调节至大于约10或小于约4的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(d)通过离心或过滤从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(e)在约50℃至约100℃的温度下干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似
物；和
(f)通过重结晶或色谱法纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
19.权利要求14的方法，其中使辅助物质分配在第一种溶剂中而将氟苯尼考或氟苯尼考类似物分配在第二种溶剂的操作包括：
(i)将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟苯尼考或氟苯尼考类似物相对于辅助物质优先溶于至少一种溶剂；
(ii)通过进行至少一种操作促进氟苯尼考或氟苯尼考类似物溶于至少一种溶剂，所述操作选自下组：
加热混合物，
冷却混合物，
调节混合物的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(iii)从混合物中分离包含优先溶解的氟苯尼考的至少一种溶剂；
(iv)减小至少一种溶剂的溶剂体积以沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(v)从至少一种溶剂中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
20.权利要求19的从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
(b)将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先分配氟苯尼考或氟苯尼考类似物以形成混合物，其中：
溶剂选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、
2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合；
(c)通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶解，所述操作选自下组：
将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，
将混合物冷却至约-25℃至约25℃的温度，
将混合物的pH调节至约1至约12的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(c)从混合物中分离包含优先溶解的氟苯尼考的至少一种溶剂；
(d)通过蒸发或蒸馏减小混合物的溶剂体积以沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(d)通过离心或过滤从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(e)在约50℃至约100℃的温度下干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似
物；和
(f)通过重结晶或色谱法纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
21.从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(i)将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟苯尼考或氟苯尼考类似物相对于辅助物质优先分配在至少一种溶剂中；
(ii)通过进行至少一种操作促进氟苯尼考或氟苯尼考类似物溶于至少一种溶剂，所述操作选自下组：
加热混合物，
冷却混合物，
调节混合物的pH，
调节混合物的体积，
分离混合物中的溶剂相，
从混合物中除去溶剂相，和
搅拌混合物；
(iii)从混合物中分离包含优先溶解的氟苯尼考的至少一种溶剂；
(iv)减小至少一种溶剂的溶剂体积以沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(v)从至少一种溶剂中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
(vi)干燥从至少一种溶剂中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
(vii)纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
22.从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，其中所述方法包括：
(a)得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和
(b)通过色谱法从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
23.进行药物商业活动的方法，其中所述方法包括给患者或医疗保健提供者提供一种刺激以返回未利用部分的包含活性药物成分的药物剂型。
24.进行药物商业活动的方法，其中所述方法包括：
(a)制备包含活性药物成分和至少一种辅助物质的药物剂型；
(b)将药物剂型分发给患者；
(c)给患者提供一种刺激以返回未利用部分的药物剂型；
(d)得到未利用部分的药物剂型；
(e)从未利用部分的药物剂型中回收活性药物成分；和
(f)制备包含回收的活性药物成分的第二种剂型。
25.减少供水被药物产品污染的方法，其中所述方法包括给患者或医疗保健提供者提供一种刺激以返回未利用部分的包含活性药物成分的药物剂型，使得在排水系统中处理掉的活性成分的量得以减少。
26.权利要求23、24和25任一项的方法，其中活性药物成分包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
从药物组合物中回收氟苯尼考的方法
[0001] 相关申请的交叉参考
[0003] 本发明一般地涉及从药物组合物中回收氟苯尼考和氟苯尼考类似物的新方法。
[0004] 发明背景
[0005] 氟苯尼考是式Ⅰ的广谱抗生素：
[0006] 式Ⅰ
[0007] 氟苯尼考在兽药中具有治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及立克次体感染的宽泛应用。氟苯尼考也称作2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。
[0008] 氟苯尼考是大量药物产品中的活性药物成分。包含氟苯尼考的药物产品在如下文献中讨论，例如US4235892、US5082863、IT1233873、US2004/242546、JP59112913、US2003/036564、US2003/0068339、CN1459282、KR2003/097739、WO2004/014340、KR439853、US6787568、US2005/014828、CN1660079、KR2005/102309、KR2005/102310、KR2005/103357、WO2006/067138、US2006/223889、KR2006/105826、CN1947699、CN1961881、CN1965816、CN1969834、CN1985812、IN2003CH01036、CN10155534、PL192847、KR748251、KR748252、CN101129347、CN101152169和FR2910323。药物产品中的氟苯尼考前体药物在如下文献中讨论，例如US7153842和US2005/01428。而氟苯尼考与其他活性药物成分在药物产品中的联合应用在如下文献中讨论，例如US2003/0216447、US2004/198704、US6790867、US2006/122159、CN1582909、CN1660079、CN1861084、CN1915229、CN1939306、CN1931175、KR2004/020086和KR2004/104169。将该段落中引述的所有参考文献引入本专利参考。
[0009] 因为氟苯尼考是昂贵的活性药物成分，所以对从药物产品中回收氟苯尼考的方法存在需求，所述药物产品是生产尾料、不被接受或过期的批次，或者是否则就因技术、质量、生产或其他原因而无法得到利用的药物产品。在一些实施方案中，回收的氟苯尼考被再利用以制备新的药物产品。这就减少了破坏未利用的包含氟苯尼考的药物产品的需求(和由此与之相关的费用)，而能够使否则不被利用的氟苯尼考得到利用。
[0010] 除本发明提供的经济效益外，还存在环境效益。包含不被接受的、过期的或未利用的氟苯尼考或氟苯尼考类似物批次的药物废物(例如人药或兽药废物)可能在被处理后进入被排水系统污染的供水例如溪流、海洋和地下水。本发明提供再次利用通常被作为药物废物处理的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，由此可能减少对供水的污染。
[0011] 在一些实施方案中，本发明提供了从药物产品中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的有效和经济的方法。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明的目的在于提供从未利用的药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法。
[0014] 在一些实施方案中，本发明涉及从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，所述方法包括：
[0015] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和[0016] 通过优先溶解从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0017] 在一些实施方案中，本发明涉及制备药物剂型的方法，所述方法包括：
[0018] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0019] 通过优先溶解从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0020] 将回收的氟苯尼考或氟苯尼考类似物配制成包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物剂型。
[0021] 在一些实施方案中，本发明涉及氟苯尼考或氟苯尼考类似物的纯化方法，所述方法包括：
[0022] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0023] 通过优先溶解从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0024] 将氟苯尼考或氟苯尼考类似物纯化至至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的纯度。
[0025] 在一些实施方案中，将纯化的回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物再配制成新的剂型。
[0026] 在一些实施方案中，本发明涉及从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物的方法，所述方法包括：
[0027] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；和[0028] 通过色谱法从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0029] 在一些实施方案中，本发明涉及制备药物剂型的方法，所述方法包括：
[0030] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0031] 通过色谱法从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0032] 将回收的氟苯尼考或氟苯尼考类似物配制成包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物剂型。
[0033] 在一些实施方案中，本发明涉及氟苯尼考或氟苯尼考类似物的纯化方法，所述方法包括：
[0034] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0035] 通过色谱法从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0036] 将氟苯尼考或氟苯尼考类似物纯化至至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的纯度。
[0037] 在一些实施方案中，将纯化的回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物再配制成新的剂型。
[0038] 在一些实施方案中，回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括相对于溶解至少一种辅助物质优先溶解氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0039] 在一些实施方案中，回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物优先溶解至少一种辅助物质。
[0040] 在一些实施方案中，回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括使至少一种辅助物质分配在第一种溶剂中而将氟苯尼考或氟苯尼考类似物分配在第二种溶剂中。
[0041] 在一些实施方案中，本发明涉及进行药物商业活动的方法，所述方法包括给患者或医疗保健提供者提供一种刺激以返回未利用部分的药物剂型。
[0042] 在其他实施方案中，本发明涉及进行药物商业活动的方法，所述方法包括：
[0043] 从患者或医疗保健提供者得到未利用部分的药物剂型；和
[0044] 从未利用部分的药物剂型中回收活性药物成分。
[0045] 在一些实施方案中，本发明涉及进行药物商业活动的方法，所述方法包括：
[0046] 制备包含活性药物成分和至少一种辅助物质的药物剂型；
[0047] 将药物剂型分发给患者或医疗保健提供者；
[0048] 从患者或医疗保健提供者得到未利用部分的药物剂型；和
[0049] 从未利用部分的药物剂型中回收活性药物成分。
[0050] 在涉及进行上述公开的药物商业活动的方法的一些实施方案中，如果没有另外披露，则提供一种刺激(例如付款或折扣)(例如给患者或医疗保健提供者)以得到未利用部分的药物剂型。
[0051] 在一些实施方案中，本发明涉及预防环境(例如供水和垃圾填埋场)污染的方法，所述方法包括：
[0052] 给患者或医疗保健提供者提供一种刺激以返回未利用部分的药物剂型；和[0053] 从患者或医疗保健提供者得到未利用部分的药物剂型。
[0054] 在这种方法中，药物剂型一般以这种方式被处理掉：活性药物成分最终可能污染供水、否则就是污染环境(例如在垃圾填埋场中)。
[0055] 在一些实施方案中，本发明涉及通过相对于溶解活性药物成分优先溶解辅助物质(例如药学上可接受的赋形剂或非式Ⅱ的化合物的活性药物成分)从药物组合物中回收式Ⅱ的化合物(或其药学上可接受的盐)的方法。式Ⅱ的化合物具有如下结构：
[0056] 式Ⅱ
[0057] 其中：
[0058] R1是氢、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基亚磺酰基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素-取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基或C3-8杂环基。
[0059] R2、R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基、C3-8杂环基或C1-6苯基烷基。苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。在一些优选的实施方案中，R2和R3各是氢，R4是氟。
[0060] R5是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基。苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。在一些优选的实施方案中，R5是CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。
[0061] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0062] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0063] 将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物优先溶解辅助物质以形成混合物；
[0064] 通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物的辅助物质的溶解，所述操作选自下组：
[0065] 加热混合物，
[0066] 冷却混合物，
[0067] 调节混合物的pH，
[0068] 调节混合物的体积，
[0069] 分离混合物中的溶剂相，
[0070] 从混合物中除去溶剂相，和
[0071] 搅拌混合物；
[0072] 从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0073] 任选地干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0074] 任选地纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0075] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0076] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0077] 将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物优先溶解辅助物质以形成混合物(溶剂可以例如选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合)；
[0078] 通过进行至少一种操作促进混合物中相对于氟苯尼考或氟苯尼考类似物的辅助物质的溶解，所述操作选自下组：
[0079] 将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，
[0080] 将混合物冷却至约-25℃至约25℃的温度，
[0081] 将混合物的pH调节至约1至约12的pH，或可选择地调节至大于约10或小于约4的pH，
[0082] 调节混合物的体积，
[0083] 分离混合物中的溶剂相，
[0084] 从混合物中除去溶剂相，和
[0085] 搅拌混合物；
[0086] 通过离心或过滤从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物(包括任选地用一种或多种溶剂洗涤氟苯尼考或氟苯尼考类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；
[0087] 任选地在约50℃至约100℃的温度下干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0088] 任选地通过重结晶或色谱法纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0089] 在一些实施方案中，本发明涉及通过相对于溶解辅助物质优先溶解式Ⅱ的化合物从药物组合物中回收式Ⅱ的化合物的方法。
[0090] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0091] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0092] 将溶剂添加到药物组合物中(在本文的所有实施方案中还意指包括将药物组合物添加到溶剂中)，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟苯尼考或氟苯尼考类似物以形成混合物；
[0093] 通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶解，所述操作选自下组：
[0094] 加热混合物，
[0095] 冷却混合物，
[0096] 调节混合物的pH，
[0097] 调节混合物的体积，
[0098] 分离混合物中的溶剂相，
[0099] 从混合物中除去溶剂相，和
[0100] 搅拌混合物；
[0101] 从混合物中除去未溶解的辅助物质；
[0102] 从混合物中沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物(通过例如减小混合物的溶剂体积)；
[0103] 从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0104] 任选地干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0105] 任选地纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0106] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0107] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0108] 将溶剂添加到药物组合物中，所述溶剂相对于辅助物质优先溶解氟苯尼考或氟苯尼考类似物以形成混合物(溶剂可以例如选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合)；
[0109] 通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶解，所述操作选自下组：
[0110] 将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，
[0111] 将混合物冷却至约-25℃至约25℃的温度，
[0112] 将混合物的pH调节至约1至约12的pH，或可选择地调节至大于约10或小于约4的pH，
[0113] 调节混合物的体积，
[0114] 分离混合物中的溶剂相，
[0115] 从混合物中除去溶剂相，和
[0116] 搅拌混合物；
[0117] 通过离心或过滤从混合物中除去未溶解的辅助物质(包括任选地用一种或多种溶剂洗涤辅助物质以进一步除去氟苯尼考或氟苯尼考类似物)；
[0119] 通过离心或过滤从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物(包括任选地用一种或多种溶剂洗涤氟苯尼考或氟苯尼考类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；
[0120] 任选地在约50℃至约100℃的温度下干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0121] 任选地通过重结晶或色谱法纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0122] 在一些实施方案中，本发明包括从药物组合物中回收式Ⅱ的化合物的方法，所述方法通过使辅助物质分配在一种溶剂或溶剂系统中而将式Ⅱ的化合物分配在不同溶剂或溶剂系统中来进行。
[0123] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0124] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0125] 将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟苯尼考或氟苯尼考类似物相对于辅助物质优先分配在至少一种溶剂中；
[0126] 通过进行至少一种操作促进氟苯尼考或氟苯尼考类似物溶于至少一种溶剂，所述操作选自下组：
[0127] 加热混合物，
[0128] 冷却混合物，
[0129] 调节混合物的pH，
[0130] 调节混合物的体积，
[0131] 分离混合物中的溶剂相，
[0132] 从混合物中除去溶剂相，和
[0133] 搅拌混合物；
[0134] 从混合物中分离包含优先溶解的氟苯尼考的至少一种溶剂；
[0135] 任选地对包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶剂重复上述步骤b-d一次或多次以进一步除去辅助物质；
[0136] 任选地对包含辅助物质的残留混合物重复上述步骤b-d一次或多次以进一步除去氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0137] 通过例如减小溶剂体积从至少一种溶剂中沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0138] 从至少一种溶剂中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物(包括任选地用一种或多种溶剂洗涤氟苯尼考或氟苯尼考类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；
[0139] 任选地干燥从至少一种溶剂中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0140] 任选地纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0141] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0142] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0143] 将药物组合物溶于至少两种溶剂以形成混合物，使得氟苯尼考或氟苯尼考类似物相对于辅助物质优先分配在至少一种溶剂中(溶解氟苯尼考的溶剂可以例如选自水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合)；
[0144] 通过进行至少一种操作促进混合物中相对于辅助物质的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶解，所述操作选自下组：
[0145] 将混合物加热到高至并且包括溶剂或溶剂组合的沸点，
[0146] 将混合物冷却至约-25℃至约25℃的温度，
[0147] 将混合物的pH调节至约1至约12的pH，或可选择地调节至大于约10或小于约4的pH，
[0148] 调节混合物的体积，和
[0149] 搅拌混合物；
[0150] 从混合物中分离包含优先溶解的氟苯尼考的至少一种溶剂；
[0151] 任选地对包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物的溶剂重复上述步骤b-d一次或多次，以进一步除去辅助物质；
[0152] 任选地对剩余的包含辅助物质的混合物重复上述步骤b-d一次或多次，以进一步除去氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0153] 通过蒸发或蒸馏减小溶剂体积以沉淀或结晶氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0154] 通过离心或过滤从混合物中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物(包括任选地用一种或多种溶剂洗涤氟苯尼考或氟苯尼考类似物以进一步除去可溶性辅助物质)；
[0155] 任选地在约50℃至约100℃的温度下干燥从混合物中分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0156] 任选地通过重结晶或色谱法纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0157] 在本文公开的一些实施方案中，回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括将药物组合物溶于适宜溶剂或溶剂系统、将溶解的药物组合物注射到色谱柱上、通过经带有适宜流动相的色谱柱洗脱彼此分离氟苯尼考和/或氟苯尼考类似物(如果存在一种以上)和至少一种辅助物质和收集和分离所分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0158] 在色谱回收后，任选地干燥和/或纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。在一些实施方案中，在约50℃至约100℃的温度下干燥氟苯尼考或氟苯尼考类似物，并且任选地通过重结晶或再通过色谱法进行纯化。
[0159] 通过本发明，申请人通过从药物组合物中回收式Ⅱ的化合物提供了显著的加工优点。
[0160] 在一些优选的实施方案中，从药物组合物中回收式Ⅲ的化合物(或其药学上可接受的盐)。式Ⅲ具有如下结构：
[0161] 式Ⅲ
[0162] 其中：
[0163] R1、R4和R5如上述所定义。
[0164] 在一些优选的实施方案中：
[0165] R1是CH3SO2，R4和R5如上述所定义。
[0166] R4是F，R1和R5如上述所定义。
[0167] R5是CHCl2，R1和R4如上述所定义。
[0168] R1是CH3SO2，R4是F，R5如上述所定义。
[0169] R1是CH3SO2，R5是CHCl2，R4如上述所定义。
[0170] R5是CHCl2，R4是F和R1如上述所定义。
[0171] 在一些特别优选的实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考。
[0172] 从药物组合物中回收式Ⅰ-Ⅲ的化合物消除了与破坏不可用组合物相关的费用。在一些实施方案中，再利用回收的式Ⅰ-Ⅲ的化合物制备新的药物剂型，由此通过消除制备这种化合物(例如氟苯尼考)的需求而节约了额外的费用。另外，回收式Ⅰ-Ⅲ的化合物消除了处理药物废物的需求。这由此可以减少对环境的污染。
[0173] 本发明一般具有从药物组合物中回收和再利用氟苯尼考的有效和经济方法的优点。
[0174] 本发明包括其中存在一种辅助物质的情况和其中存在一种以上辅助物质的情况，且有必要重复本文公开的方法(部分或全部)，以从辅助物质中分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物。例如，公开的方法可以相对于另一种辅助物质例如另一种活性药物成分优先溶解一种辅助物质(例如赋形剂)。这可以导致除沉淀其他辅助物质例如另外的活性药物成分外还沉淀氟苯尼考或氟苯尼考类似物。在一些实施方案中，然后使得到的沉淀进行本文公开的相同或不同的回收方法一次或多次，以回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0175] 此外，本发明的一些实施方案包括测定药物组合物中一些或全部成分的溶解度的附加步骤。通过测定组合物中成分的溶解度，可以选择必要的溶剂或溶剂系统，以优先溶解、优先不溶解或分配特定成分。
[0176] 在本专利公开的方法的一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物，并且用于制备相同或不同的药物组合物。例如，在一些这种实施方案中，从透皮剂型中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物，然后掺入透皮或固体口服剂型。在一些实施方案中，不可用的和新生产的药物组合物独立地选自胃肠外剂型、局部剂型、口服固体剂型、液体剂型、颗粒剂型、混悬液剂型、气雾剂型、透皮剂型、缓释或控释剂型、植入剂型和粉末剂型。
[0178] 优选实施方案的详细描述
[0179] 这种优选实施方案的详细描述仅用于使本领域技术人员熟知本发明、其原理及其实际应用，以便本领域技术人员可以以许多形式采用和应用本发明，因为它们最适合于具体应用的需求。这种详细描述及其具体实施例仅用于示例目的，同时显示本发明的优选实施方案。因此，本发明不限于上述实施方案并且可以以不同方式变型。
[0180] 在本专利(包括权利要求)中，除非另作陈述，否则将下列术语如下定义解读。这些定义(和在本专利上下文中发现的其他定义)适用于所定义术语的所有形式，包括单数、复数、主动和过去式，直到存在的多种形式的程度。
[0181] 术语“氟苯尼考类似物”意指式Ⅱ的化合物，其为非氟苯尼考的化合物。术语“氟苯尼考类似物”还包括式Ⅱ的化合物的盐，包括氟苯尼考的盐。一般而言，这种盐优选是药学上可接受的。
[0182] 术语“辅助物质”意指非指定回收的活性药物成分的任意成分。这种成分可以包括，例如赋形剂或另外的活性药物成分。在一些实施方案中，本专利公开的方法用于从药物组合物中回收两种或多种活性药物成分。这种实施方案可能需要重复一些或全部公开的步骤一次或多次。
[0183] 术语“杂质”意指非指定回收的活性药物成分和辅助物质的成分。杂质可以包括，例如元素物质或降解产物例如二聚体、羟基化化合物、酮类、氧化物、羟醛加合物、半醌类、游离基过氧化物、醚-连接的加合物和脱氢化化合物。
[0185] 术语“活性药物成分”是使药物产品具有药理学活性的药理学活性物质。
[0186] 术语“药物组合物”与术语“药物产品”同义并且意指一种或多种活性药物成分与一种或多种赋形剂的组合。药物组合物可以是最终的药物剂型，也可以是制备药物剂型的中间体。“药物剂型”可以是例如胃肠外剂型、局部剂型、口服固体剂型、液体剂型、颗粒剂型、混悬液剂型、气雾剂型、透皮剂型、缓释或控释剂型、植入剂型或粉末剂型的形式。中间体可以是在生产剂型过程中使用的任意组合物，例如来自压片机的自由流动粉末或待加工成适宜胃肠外剂型的活性药物成分溶液。
[0187] 术语“患者”定义为接受医疗或兽医关注、护理或治疗的任意受试者并且包括人和动物。
[0188] 术语“医疗保健提供者”定义为将医疗保健递送给任意患者的组织和个人。“医疗保健提供者”可以是例如医院、研究实验室、医疗和临床实验室、临床医师、医师助理、援助人员、护士、药剂师、临床医学家、心理学家、牙科医生、配镜师、精神病学专家、临床心理学家、临床社会工作者、精神科护士、朋友、家庭成员、兽医、动物拥有者或动物看护者。
[0189] 术语“色谱法”意指用于分离成分混合物的技术，通过使溶于适宜流动相的成分混合物通过固定相来进行，所述固定相分离所关注的化合物，使得可以分离它们。
[0190] 术语“乙酰基”意指CH3CO-基团。
[0191] 术语“醇溶剂”包括C1-10一元醇(例如甲醇、乙醇及其混合物)、C2-10二元醇(例如乙二醇)和C1-10三元醇(例如甘油)。术语“醇溶剂”还包括与任意适宜共溶剂混合的这样的醇类(即加入到起始溶剂中的第二种溶剂，一般浓度较低，以形成因协同作用显著增强溶解能力的混合物)。这种共溶剂包括与醇溶剂混溶的溶剂例如C4-10烷类、芳族溶剂(例如苯、甲苯和二甲苯)、卤代苯类(例如氯苯)、醚类(例如乙醚、叔-丁基甲基醚、异丙基醚和四氢呋喃)和任意上述共溶剂的混合物。
[0192] 术语“将一种或多种溶剂加入到药物组合物中”还意指将药物组合物加入到溶剂中且反之亦然。
[0193] 术语“纯度”意指活性药物成分不含或基本上不含辅助物质和/或不含或基本上不含杂质例如降解产物或其他非辅助物质的杂质。各纯度独立地是至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％。在一些实施方案中，纯度相对于辅助物质是至少约99％且相对于杂质是至少约97％。
[0194] 术语“得到药物组合物”意指收集药物剂型以使其进行本文公开的方法。收集可以来自例如生产尾料或不被接受的或过期的批量产物。
[0196] 术语“C2-6烯基”意指具有至少一个双键碳-碳(-C＝C-)键且包含2-6个碳原子的不饱和支链或无支链烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-戊烯基、2-己烯基等。
[0197] 术语“C2-6炔基”意指具有至少一个三键碳-碳(-C≡C-)键且包含2-6个碳原子的不饱和支链或无支链烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊-4-炔基等。
[0198] 术语“C1-6烷氧基”意指烷基-O-基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正-丙氧基和异丙氧基)、叔-丁氧基等。
[0199] 术语“C1-6芳基烷基”意指被芳基取代的C1-6烷基，所述芳基是通过除去氢原子衍生自芳族烃的任意基团。芳基任选被卤素或C1-6烷基取代。
[0200] 术语“C2-6芳基烯基”意指被芳基取代的C2-6烯基，所述芳基是通过除去氢原子衍生自芳族烃的任意基团。芳基任选被卤素或C1-6烷基取代。
[0201] 术语“溴”意指化学元素溴。
[0202] 术语“苄基”意指单价基团C6H5CH2-，其在形式上衍生自甲苯(即甲基苯)。
[0203] 术语“氯”意指化学元素氯。
[0204] 术语“C3-8环烷基”意指包含3-8个碳原子的饱和环烃(即环状烷基)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0205] 术语“C3-8卤代环烷基”意指被一个或多个卤素取代的C3-8环烷基。当存在一个以上卤素时，卤素可以相同或不同。在一些实施方案中，C3-8卤代环烷基是“C3-8一卤代环烷基”即被一个卤素取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中，C3-8卤代环烷基是“C3-8二卤代环烷基”即被两个卤素取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中，C3-8卤代环烷基是“C3-8三卤代环烷基”即被三个卤素取代的C3-8环烷基。
[0206] 术语“C2-10二元醇”意指包含两个羟基和2-10个碳原子的醇。
[0207] 术语“氟”意指化学元素氟。
[0208] 术语“氟甲基磺酰基”意指CH2FSO2-基团。
[0209] 术语“氟甲基亚磺酰基(suofoxy)”意指CH2FSO-基团。
[0210] 术语“氟甲硫基”意指CH2FS-基团。
[0211] 术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
[0212] 术语“C1-6卤代烷基”意指C1-6烷基，其中一个或多个氢被卤素替代。当存在一个以上卤素时，卤素可以相同或不同。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基是“C1-6一卤代烷基”即被一个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基是“C1-6二卤代烷基”即被两个卤素取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，C1-6卤代烷基是“C1-6三卤素烷基”即被三个卤素取代的C1-6烷基。
[0213] 术语“卤素取代的苯基”意指被卤素取代的苯基。
[0214] 术语“C3-8杂环基”意指环系基团，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如氧、氮或硫原子的杂原子替代，包括单-或多环(即具有2或2个以上稠合环)环系以及螺环系。环系可以包含3-8个碳原子且可以是芳族或非芳族的。
[0215] 术语“碘”意指化学元素碘。
[0216] 术语“甲基磺酰基”意指CH3SO2-基团。
[0217] 术语“甲基亚磺酰基”意指CH3SO-基团。
[0218] 术语“甲硫基”意指CH3S-基团。
[0219] 术语“C1-10一元醇”意指包含一个羟基和1-10个碳原子的醇。
[0220] 术语“硝基”意指-NO2基团。
[0221] 术语“苯基”意指苯的一价基团C6H5-，苯为芳族烃C6H6。
[0222] 术语“C1-6苯基烷基”意指被苯基取代的C1-6烷基。
[0223] 术语“C1-10三元醇”意指包含三个羟基和1-10个碳原子的醇。
[0224] 术语“药学上可接受的”在以形容词使用时意指修饰的名词适用于药物产品。当它使用时，例如用于描述盐时，其特征在于该盐对指定接受者无害，所述有害的程度是指有害效果超过了盐的有益效果。
[0225] 在本说明书和待批权利要求的上下文中，指定的化学式或名称应包括所有立体和旋光异构体及其外消旋物以及不同比例单独的对映异构体的混合物(其中存在这种异构体和对映异构体)及其药学上可接受的盐和溶剂合物例如水合物。可以使用常规技术例如色谱法或分级结晶分离异构体。可以通过例如经分级结晶、拆分或高效(或高压)液相色谱法(HPLC)分离外消旋混合物来分离对映异构体。可以通过例如经分级结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离非对映异构体。还可以通过在不导致外消旋化或差向异构化的条件下由手性原料的手性合成或通过使用手性试剂的衍生化来制备立体异构体。原料和条件在本领域技术人员理解的范围内。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
[0227] 指定的化学式或名称还应包括所有代谢物例如羟基化代谢物。
[0228] 在一些实施方案中，提供了从药物组合物中回收式Ⅱ的化合物(或其药学上可接受的盐)的方法，所述方法通过优先溶解辅助物质来进行：
[0229] 式Ⅱ
[0230] 其中：
[0231] R1是氢、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基亚磺酰基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基或C3-8杂环基；
[0232] R2、R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基、C3-8杂环基或C1-6苯基烷基。苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。在一些优选的实施方案中，R2和R3各是氢，R4是氟；
[0233] R5是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳基烷基、C2-6芳基烯基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基。苯基可以被一个或两个卤素、C3-8杂环基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。在一些优选的实施方案中，R5是CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。
[0234] 与之相当的化合物是用于制备药物剂型的有用的活性药物成分。
[0235] 在一些实施方案中，式Ⅱ的化合物是式Ⅲ的化合物：
[0236] 式Ⅲ
[0237] 其中R1、R4和R5如上述所定义。
[0238] 在其他实施方案中，式Ⅲ的化合物是式Ⅳ的化合物：
[0239] 式Ⅳ
[0240] 其中R4和R5如上述所定义。
[0241] 在其他实施方案中，式Ⅲ的化合物是式Ⅴ的化合物：
[0242] 式Ⅴ
[0243] 其中R5如上述所定义。
[0244] 在其他实施方案中，式Ⅲ的化合物是式Ⅵ的化合物：
[0245] 式Ⅵ
[0246] 其中R4如上述所定义。
[0247] 在其他实施方案中，式Ⅲ的化合物是式Ⅶ的化合物：
[0248] 式Ⅶ
[0249] 其中R1和R5如上述所定义。
[0250] 在其他实施方案中，式Ⅲ的化合物是式Ⅷ的化合物：
[0251] 式Ⅷ
[0252] 其中R1如上述所定义。
[0253] 在其他实施方案中，式Ⅲ的化合物是式Ⅸ的化合物：
[0254] 式Ⅸ
[0255] 其中R1和R4如上述所定义。
[0256] 在一些优选的实施方案中，化合物是氟苯尼考。
[0257] 辅助物质的优先溶解
[0258] 相当于本发明的一种优选方法包括下列步骤：
[0259] 将一种或多种溶剂加入到包含式Ⅱ的化合物的药物组合物中，使得优先溶解药物组合物的辅助物质，而不优先溶解式Ⅱ的化合物。在一些实施方案中，将药物组合物放入反应容器，加入一种或多种溶剂。就本发明的目的而言，术语“反应容器”应理解为意指本领域技术人员所理解的能够装载反应物并且能够进行完全回收的容器。当然，容器的大小和类型依赖于选择批次的大小和具体的反应物。根据辅助物质溶解度的不同，溶解用溶剂的非限制性清单是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、三氟乙醇或其组合。在一些实施方案中，溶解辅助物质的溶剂是水、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇及其组合。在一些优选的实施方案中，溶解辅助物质的溶剂是水。在一些实施方案中，溶剂与药物组合物的体积比是约1∶1至约20∶1。在一些实施方案中，溶剂(例如水)与药物产品的体积比是约5∶1至约10∶1。可以在任意适宜时间内将溶剂加入到反应容器中，例如约24小时内、约12小时内或约3小时内。在一些实施方案中，在约6小时内加入水。
[0260] 加热、冷却，调节pH、调节体积、添加一种或多种其他溶剂、分离和/或除去不同溶剂相、搅拌或搅拌混合物以促进辅助物质进一步溶解和式Ⅱ的化合物不溶解。在一些实施方案中，将该混合物加热至所用溶剂的沸点(或混合物的沸点)。在其他实施方案中，将该混合物冷却至小于约25℃的温度，例如约-25℃至约25℃、约-15℃至约15℃或约-5℃至约5℃。在一些实施方案中，将该混合物的温度维持在约-15℃至约30℃或约-20℃至约25℃。在一些实施方案中，用碱将pH调节至例如大于约8的pH，例如约8至约12或约9至约11。在其他实施方案中，用酸将pH调节至小于约5的pH，例如调节至约1的pH。适合于碱性pH调节的试剂的非限制性清单包括无机碱例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3或有机碱例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾及其组合。适合于酸性pH调节的试剂的非限制性清单包括无机酸例如HCl、H2SO4、HNO3、H3PO4、有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其组合。在一些实施方案中，通过添加碱、酸或缓冲剂将pH调节至中性pH，将其定义为pH在约6至约8。缓冲剂的非限制性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分离应出现相分离的相来减小混合物体积。可以通过添加更多的进一步提高辅助物质溶解度的溶剂或共溶剂来增加体积。搅拌或搅动也可以提高辅助物质的溶解度。在一些实施方案中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在其他实施方案中，将混合物搅拌或搅动约1小时至约10小时。
[0261] 从混合物中分离未溶解的式Ⅱ的化合物(通过例如过滤)和任选地用一种或多种溶剂洗涤以进一步除去可溶性辅助物质。在一些实施方案中，通过离心或过滤分离未溶解的式Ⅱ的化合物。在一些实施方案中，然后用相同或不同的溶解辅助物质的溶剂洗涤分离的式Ⅱ的化合物，以进一步除去可溶性辅助物质。根据辅助物质溶解度的不同，洗涤溶剂的非限制性清单包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其组合。在一些实施方案中，溶解辅助物质赋形剂的溶剂是水、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇或其组合。在一些优选的实施方案中，溶解辅助物质的溶剂是水。所用洗涤溶剂的体积依赖于辅助物质的相对溶解度和式Ⅱ的化合物的不溶解性。在一些实施方案中，洗涤溶剂与式Ⅱ的化合物的体积-重量比是约0.1∶1至约10∶1或约0.1∶1至约3∶1。在其他实施方案中，该比例是约1至约5∶1或约1至
约1.5∶1。
约1.5∶1。
[0262] 如果必要，干燥粗的回收的式Ⅱ的化合物。在一些实施方案中，直接使用粗的回收的式Ⅱ的化合物。在其他实施方案中，在例如约50℃至约100℃的温度下干燥粗的回收的式Ⅱ的化合物。在其他实施方案中，在例如约70℃至约90℃的温度下干燥粗的回收的式Ⅱ的化合物。将干燥进行适宜时间(例如约1至约24小时)，以得到期望的含湿量。在优选的实施方案中，含湿量小于约5％或小于约1％。
[0263] 如果必要，通过例如重结晶或色谱法纯化粗的回收的式Ⅱ的化合物，以生产纯化的式Ⅱ的化合物。在一些实施方案中，纯化式Ⅱ的化合物包括使用醇溶剂例如C1-10烷基一元醇、C1-10烷基二元醇或C1-10烷基三元醇(均任选地与水混合)，以形成纯化的式Ⅱ的化合物。C1-10一元醇的非限制性清单包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇、戊醇及其混合物。C1-10二元醇的非限制性清单包括乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。C1-10三元醇的非限制性实例是甘油。在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化的C1-10一元醇包括异丙醇。在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化的C1-10二元醇包括丙二醇。在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化的C1-10三元醇包括甘油。在本发明方法的一些实施方案中，纯化包括使用醇和水的混合物。在一些实施方案中，混合物包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物。在一些实施方案中，醇例如异丙醇和水的存在比例为约1∶5至约5∶1(例如约1∶1)。在一些实施方案中，醇包括异丙醇，且异丙醇与水混合物的比例是约1∶1。在一些实施方案中，式Ⅱ的化合物与约1∶1的异丙醇和水的混合物具有重量-体积比是约1∶1至约10∶1。在一些实施方案中，式Ⅱ的化合物与异丙醇/水混合物的重量-体积比是约1∶4.6。
[0264] 在纯化的一些实施方案中，将式Ⅱ的化合物溶于约1∶1的异丙醇和水的混合物，使得式Ⅱ的化合物与异丙醇/水混合物的体积比是约1∶4.6。将得到的混合物加热至回流。通过用活性炭和过滤器过滤净化得到的溶液，然后冷却至约10℃至约30℃的温度，得到纯的结晶的式Ⅱ的化合物。如本专利中使用的术语“纯的”或“纯化的”意指与未纯化的化合物相比杂质水平下降且色泽改善。在一些实施方案中，得到的式Ⅱ的化合物达到至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的纯度水平。在一些实施方案中，将溶液冷却至约20℃至约25℃的温度，以从溶液中结晶纯化的式Ⅱ的化合物。通过过滤分离纯化的式Ⅱ的化合物，用1∶1异丙醇和水洗涤。在一些实施方案中，异丙醇/水混合物与式Ⅱ的化合物的体积-重量洗涤比是约0.25至约1.5∶1。在一些实施方案中，洗涤比是约0.6至约0.7∶1。然后在约60至约90℃的温度下干燥纯化的式Ⅱ的化合物。在一些实施方案中，在约75至约85℃的温度下干燥纯化的式Ⅱ的化合物。将干燥持续约24小时。在一些实施方案中，将干燥持续至纯化的式Ⅱ的化合物的含湿量小于约2％。在一些实施方案中，将干燥持续至含湿量小于约0.5％。在优选的实施方案中，从溶液中结晶的纯化的式Ⅱ的化合物是氟苯尼考。
[0265] B.氟苯尼考或氟苯尼考类似物的优先溶解
[0266] 相当于本发明的另一种优选方法包括下列步骤：
[0267] 将一种或多种溶剂加入到包含式Ⅱ的化合物的药物组合物中，使得式Ⅱ的化合物优先溶解，而辅助物质不优先溶解。在一些实施方案中，如上述A部分中所述将药物组合物放入反应容器，加入溶剂或多种溶剂。用于式Ⅱ的化合物的溶解溶剂的非限制性清单包括水、甲醇、丙酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其组合。在一些实施方案中，用于式Ⅱ的化合物的溶解溶剂是水、甲醇、丙酮及其组合。在一些优选的实施方案中，用于式Ⅱ的化合物的溶解溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂与药物组合物的体积比是约1∶1至约20∶1。在一些实施方案中，甲醇与药物产品的体积比是约2∶1至约8∶1。可以将溶剂在任意适宜时间内加入到反应容器中例如约24小时内、约12小时内或约3小时内。在一些实施方案中，在约6小时内加入甲醇。
[0268] 加热、冷却，调节pH、调节体积、添加一种或多种其他溶剂、分离和/或除去不同溶剂相、搅拌或搅拌混合物以促进式Ⅱ的化合物进一步溶解和辅助物质不溶解。在一些实施方案中，将该混合物加热至所用溶剂的沸点(或混合物的沸点)。在一些实施方案中，将该混合物冷却至小于约25℃的温度，例如约-25℃至约25℃、约-15℃至约15℃或约-5℃至约5℃。在一些实施方案中，将该混合物的温度维持在约-15℃至约30℃或约-20℃至约25℃。在一些实施方案中，用碱将pH调节至例如大于约8的pH，例如约8至约12或约9至约11。在一些实施方案中，用酸将pH调节至小于约5的pH，例如调节至约1的pH。适合于碱性pH调节的试剂的非限制性清单包括无机碱例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3或有机碱例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾及其组合。适合于酸性pH调节的试剂的非限制性清单包括无机酸例如HCl、H2SO4、HNO3、H3PO4、有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其组合。在一些实施方案中，通过添加碱、酸或缓冲剂将pH调节至中性pH，将其定义为pH在约
6至约8。缓冲剂的非限制性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分离应出现相分离的相来减小混合物体积。可以通过添加更多的进一步提高式Ⅱ的化合物溶解度的溶剂或共溶剂来增加体积。搅拌或搅动也可以提高式Ⅱ的化合物的溶解度。在一些实施方案中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在其他实施方案中，将混合物搅拌或搅动约1小时至约10小时。
6至约8。缓冲剂的非限制性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分离应出现相分离的相来减小混合物体积。可以通过添加更多的进一步提高式Ⅱ的化合物溶解度的溶剂或共溶剂来增加体积。搅拌或搅动也可以提高式Ⅱ的化合物的溶解度。在一些实施方案中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在其他实施方案中，将混合物搅拌或搅动约1小时至约10小时。
[0269] 通过例如过滤从混合物中除去未溶解的辅助物质固体。在一些实施方案中，通过离心或过滤分离未溶解的辅助物质。在一些实施方案中，然后用溶解式Ⅱ的溶剂或进一步除去可溶性式Ⅱ的化合物的其他溶剂洗涤分离的辅助物质。在一些实施方案中，溶解式Ⅱ的溶剂选自上述公开的清单。所用洗涤溶剂的体积依赖于式Ⅱ的化合物的相对溶解度和辅助物质的不溶解性。在一些实施方案中，洗涤溶剂与辅助物质的体积-重量比是约0.1∶1至约10∶1。在一些实施方案中，该比例是约1至约3∶1。
[0270] 通过例如在冷却至约-25℃至约10℃的温度的同时减小溶剂体积或通过冷却至约-25℃至约10℃的温度沉淀或结晶式Ⅱ的化合物。在一些实施方案中，冷却是达到约-5℃至约5℃的温度。
[0271] 使用上述A部分讨论的技术从混合物中分离式Ⅱ的化合物。
[0272] 如果必要，如上述A部分中所述干燥和/或纯化粗的回收的式Ⅱ的化合物。
[0273] 通过分配氟苯尼考或氟苯尼考类似物和辅助物质的优先溶解
[0274] 相当于本发明的一种优选方法包括下列步骤：
[0275] 将至少两种溶剂添加到包含式Ⅱ的化合物的药物组合物中，使得药物组合物的辅助物质优选被分配在一种溶剂(或溶剂系统)中而式Ⅱ的化合物被优先分配在另一种溶剂(或溶剂系统)中。在一些实施方案中，如上述A部分中所述将药物组合物放入反应容器中。根据辅助物质溶解度的不同，溶解辅助物质的溶剂的非限制性清单可以包括，例如上述A部分所公开的那些溶剂。此外，用于分配式Ⅱ的化合物的溶剂可以例如选自上述B部分所公开的那些溶剂。在一些实施方案中，按照上述A和B部分讨论的比例和时间期限将溶剂加入到药物组合物中。
[0276] 加热、冷却，调节pH、调节体积、添加一种或多种其他溶剂、搅动或搅拌混合物以促进辅助物质和式Ⅱ的化合物进一步分配在其相应的溶剂或溶剂系统中。在一些实施方案中，将该混合物加热至混合物的沸点。在其他实施方案中，将该混合物冷却至小于约25℃的温度例如约-25℃至约25℃、约-15℃至约15℃或约-5℃至约5℃。在一些实施方案中，将该混合物的温度维持在约-15℃至约30℃或约-20℃至约25℃。在一些实施方案中，用碱将pH调节至例如大于约8的pH，例如约8至约12或约9至约11。在一些实施方案中，用酸将pH调节至小于约5的pH，例如调节至约1的pH。适合于碱性pH调节的试剂的非限制性清单包括无机碱例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3或有机碱例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾及其组合。适合于酸性pH调节的试剂的非限制性清单包括无机酸例如HCl、H2SO4、HNO3、H3PO4、有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其组合。在一些实施方案中，通过添加碱、酸或缓冲剂将pH调节至中性pH，将其定义为pH在约6至约8。缓冲剂的非限制性清单包括生物缓冲剂例如三(羟甲基)甲胺、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸和商品缓冲剂例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钠的组合。可以通过例如蒸馏溶剂或通过分离应出现相分离的相来减小混合物体积。可以通过添加更多的进一步促进辅助物质和式Ⅱ的化合物分配的溶剂或共溶剂来增加体积。搅拌或搅动也可以促进辅助物质和式Ⅱ的化合物的分配。在一些实施方案中，将混合物搅拌或搅动至多约24小时。在一些实施方案中，将混合物搅拌或搅动约1小时至约10小时。
[0277] 如果必要，通过将上述公开的一个或多个步骤重复一次或多次进一步分配辅助物质和式Ⅱ的化合物；
[0278] 从混合物中分离包含优先溶解的式Ⅱ的化合物的至少一种溶剂；
[0279] 任选地对包含分配的式Ⅱ的化合物的溶剂重复上述步骤一次或多次以进一步除去辅助物质；
[0280] 任选地对剩余的包含分配的辅助物质的混合物重复上述步骤一次或多次以进一步除去式Ⅱ的化合物；
[0281] 收集包含分配的式Ⅱ的化合物的溶剂或溶剂系统并且如上述A部分中公开的沉淀或结晶化合物；
[0282] 如上述A部分中公开的从混合物中分离未溶解的式Ⅱ的化合物固体，包括任意的进一步洗涤以除去额外的辅助物质；和
[0283] 如果必要，如上述A部分所公开的干燥和/或纯化粗的回收的式Ⅱ的化合物。
[0284] D.通过色谱法回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物和/或辅助物质
[0285] 在一些实施方案中，可以使用色谱法回收氟苯尼考、氟苯尼考类似物或辅助物质。术语“色谱法”如IUPAC Nomenclature for Chromatography，Pure&Appl.Chem.，Vol.65，No.4，pp.819-872，1993中所述，将该文献的公开内容引入本文参考，该术语意指分离方法，其中待分离的成分被分配在两相之间，其中之一是固定的(固定相)而另一相(流动相)以确定的方向运动。可以用于本发明的色谱法包括：例如迎头色谱法、置换色谱法、洗脱色谱法、柱色谱法(例如填充柱和开管柱色谱法)、平面色谱法(例如纸色谱法(PC)、薄层色谱法(TLC))、气-液色谱法(GLC)、气-固色谱法GSC)、液-液色谱法(LLC)、液-固色谱法(LSC)、气相色谱法(GC)、液相色谱法(LC)(例如高效或高压液相色谱法(HPLC))、模拟移动床色谱法(SMB)、超临界流体色谱法(SFC)、吸附色谱法、分配色谱法、离子交换色谱法(IC)、排阻色谱法、亲和色谱法、反相色谱法、模拟移动床色谱法(SMBC)、正相色谱法、等度分析、梯度洗脱法、阶段洗脱法、二维色谱法、多维色谱法、等温色谱法、程序变温色谱法、程序变流色谱法、程序变压色谱法、反应色谱法、裂解气相色谱法、柱后衍生化及其任意的组合。
[0286] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0287] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0288] 将药物组合物溶于适宜溶剂或溶剂系统；
[0289] 将溶解的药物组合物导入(例如注射)到色谱柱上；
[0290] 通过经带有适宜流动相的色谱柱洗脱使辅助物质与氟苯尼考或氟苯尼考类似物分离；
[0291] 收集和合并包含分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的级分或多种级分；
[0292] 如果必要，进一步分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物、使合并的包含分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的级分或多种级分进行上述步骤b-e；
[0293] 如上述A部分中所述通过沉淀或结晶分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0294] 任选地干燥分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0295] 任选地纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0296] 在一些实施方案中，从药物组合物中回收氟苯尼考或氟苯尼考类似物包括：
[0297] 得到包含氟苯尼考或氟苯尼考类似物和至少一种辅助物质的药物组合物；
[0298] 将药物组合物溶于适宜溶剂或溶剂系统(溶剂或溶剂系统可以例如选自水、甲醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氟乙醇及其组合)；
[0299] 将溶解的药物组合物导入(例如注射)到色谱柱上；
[0300] 通过经色谱柱洗脱使氟苯尼考或氟苯尼考类似物彼此(如果存在一种以上)和辅助物质分离，所述色谱柱包含正或反固定相例如二氧化硅、氰基二氧化硅、氨基二氧化硅、辛基硅烷、丁基硅烷、十八烷基硅烷、二异丙基十八烷基硅烷或二异丁基十八烷基硅烷与适宜的流动相例如有机溶剂、水、缓冲水溶液或其组合；
[0301] 收集和合并包含分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的级分或多种级分；
[0302] 如果必要，进一步分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物、使合并的包含分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的级分或多种级分进行上述步骤b-e；
[0303] 如上述A部分中所述通过沉淀或结晶分离氟苯尼考或氟苯尼考类似物；
[0304] 如上述A部分中所述任选地干燥分离的氟苯尼考或氟苯尼考类似物；和
[0305] 如上述A部分中所述任选地纯化氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0306] E.进行药物商业活动的方法
[0307] 在涉及进行本文公开的药物商业活动的方法的一些实施方案中，制造商从患者或医疗保健提供者中得到了未利用部分的药物剂型并且进行回收其中包含的活性药物成分。在一些实施方案中，然后将回收的活性药物成分再循环成为新的剂型。
[0308] 未利用部分的药物剂型可以因任意数量的原因所致例如药物过期或患者因不耐受而停止疗法、从疾病中恢复或剂量强度或药物疗法改变。
[0309] 在优选的实施方案中，给患者或医疗保健提供者一种刺激以促进剂型的返回。在一些实施方案中，所述的刺激例如是付款、折扣、赠券、商业交易或商业交易代金券。
[0310] 在一些实施方案中，原始的制造商得到了未利用部分的药物剂型或第三方得到了未利用部分的药物剂型。在一些这种实施方案中，第三方然后从剂型中回收了活性药物成分并且使用回收的活性剂再销售或应用于其生产方法中。在一些实施方案中，建立从多个制造商和来源中得到未利用部分的药物活性剂的票据交换所(clearinghouse)。
[0311] 在一些实施方案中，得到未利用部分的活性药物成分的原始制造商或第三方外包了其中包含的活性药物成分的回收。
[0312] 在一些实施方案中，上述公开的方法还用于减少未利用部分的活性药物成分的处理，以减少其例如在排水系统或垃圾填埋场中的处理。这可能潜在地减少药物活性剂对水源(例如溪流、海洋和地下水)的污染。
[0313] 除氟苯尼考和氟苯尼考类似物外，进行药物商业活动的方法还适用于其他活性药物成分例如类固醇化合物(例如莫米松、倍他米松或其药学上可接受的盐)、抗生素(例如莫西沙星、环丙沙星、奥比沙星、庆大霉素、头孢罗宁、恩拉霉素(enraymicin)或其药学上可接受的盐)、抗蠕虫药(例如奈托比胺、伊维菌素或其药学上可接受的盐)、抗球虫药(例如地克珠利或其药学上可接受的盐)、免疫抑制剂(例如环孢菌素或其药学上可接受的盐)、杀虫药(例如埃玛菌素(emmacectin)、茚虫威或其药学上可接受的盐)、合成代谢药(例如折仑诺或其药学上可接受的盐)、不育药(例如氯前列醇或其药学上可接受的盐)、抗组胺药(例如氯雷他定、地氯雷他定或其药学上可接受的盐)、β激动剂(例如沙丁胺醇、福莫特罗或其药学上可接受的盐)、抗真菌药(例如克霉唑、泊沙康唑或其药学上可接受的盐)、阿片样物质衍生物(例如丁丙诺啡、纳洛酮或其药学上可接受的盐)、化疗剂(例如替莫唑胺、多柔比星、氨磷汀或其药学上可接受的盐)、抗病毒药(例如利巴韦林或其药学上可接受的盐)、单克隆抗体(例如英夫利西单抗)、降高血脂药(例如依折麦布或其药学上可接受的盐)、非类固醇抗炎药(例如替泊沙林、氟尼辛或其药学上可接受的盐)、干扰素(例如培干扰素α-2b)、抗凝血药(例如依替巴肽或其药学上可接受的盐)和血管扩张剂(例如硝酸甘油)。实施例
[0314] 下列制备实施例是本发明方法和化合物的代表。尽管根据本发明的一些实施方案描述具有特异性的本发明，但是下列实施例仅用于使本发明典型化和示例本发明，且不用以限制或限定本发明的有效范围。
[0315] 实施例1.从 中回收氟苯尼考。
[0316] 是Intervet/Schering-Plough Animal Health药物产品，其包含300mg氟苯尼考、250mg N-甲基-2-吡咯烷酮、150mg丙二醇和聚乙二醇，稀释至1mL。
[0317] 实施例1A.在约4小时内将1.5L水加入到约350g 溶液中，同时维持温度小于30℃。将得到的混合物搅拌约4小时，同时持续维持温度小于30℃。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用450mL水洗涤，然后在约75-85℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约124g粗氟苯尼考(化合物I)(92％)。
[0318] 实施例1B.从 中回收氟苯尼考的可选择方法。Nuflor(约100mL)可以溶于乙腈(约300mL)，然后将其注射在制备型十八烷基硅烷HPLC柱上。用约2∶1的0.01M乙酸钠水溶液和乙腈稀释氟苯尼考，用冰醋酸调节至约pH 4.4，同时维持温度小于30℃。
通过在254nm的紫外线检测鉴定氟苯尼考。可以收集包含氟苯尼考的级分，并集中在一起。
如果必要，可以通过柱反向循环包含任意残留氟苯尼考的洗脱液或包含不纯氟苯尼考的任意级分以进一步回收额外的氟苯尼考。蒸发集中的级分中的溶剂，然后在约75-85℃干燥可以得到粗氟苯尼考。
通过在254nm的紫外线检测鉴定氟苯尼考。可以收集包含氟苯尼考的级分，并集中在一起。
如果必要，可以通过柱反向循环包含任意残留氟苯尼考的洗脱液或包含不纯氟苯尼考的任意级分以进一步回收额外的氟苯尼考。蒸发集中的级分中的溶剂，然后在约75-85℃干燥可以得到粗氟苯尼考。
[0319] 实施例2.纯化得自 的粗氟苯尼考。
[0320] 将氟苯尼考(化合物I)(约124g，0.3462mol)在回流状态下溶于水(约285mL)和异丙醇(约285mL)。添加活性炭后，通过过滤净化溶液，冷却至约20℃至约25℃。过滤固体，用约1∶1的水/异丙醇(约85mL)洗涤，然后在约80℃干燥至约小于0.5％的含湿量，得到纯氟苯尼考(化合物I)(114g，0.3185mol，92％)。
[0321] 实施例3.从Nuflor 中回收氟苯尼考。
[0322] Nuflor 是Intervet/Schering-Plough Animal Health药物产品，其包含300mg氟苯尼考、300mg 2-吡咯烷酮和三醋精，稀释至1mL。在约1小时内将176.4g Nuflor 加入到加热至约60℃的1764mL水中。将得到的混合物搅拌约1小时，然后
冷却至约20℃，维持在该温度下，同时再搅拌约30分钟。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用约264mL水洗涤，然后在约60℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约39.6g粗氟苯尼考(化合物I)(90％)。
冷却至约20℃，维持在该温度下，同时再搅拌约30分钟。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用约264mL水洗涤，然后在约60℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约39.6g粗氟苯尼考(化合物I)(90％)。
[0323] 实施例4.从Florfenicol 中回收氟苯尼考。
[0324] Florfenicol 是 Intervet/Schering-Plough AnimalHealth 药 物产品，其包含1-25％重量的氟苯尼考、稻壳和矿物油。将甲醇(约400mL)加入到100g Florfenicol 2％(包含2％氟苯尼考)中，搅拌约1小时。过滤出不溶性赋形
剂，用100mL甲醇洗涤。将甲醇洗涤液与甲醇滤液合并。蒸发合并的甲醇，得到约4g固体。
在80℃、在12mL 1∶1异丙醇和水中搅拌固体，然后冷却至室温，再搅拌约12小时。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用约6mL水洗涤，然后在约70℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约2g粗氟苯尼考(化合物I)(100％)。
剂，用100mL甲醇洗涤。将甲醇洗涤液与甲醇滤液合并。蒸发合并的甲醇，得到约4g固体。
在80℃、在12mL 1∶1异丙醇和水中搅拌固体，然后冷却至室温，再搅拌约12小时。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用约6mL水洗涤，然后在约70℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约2g粗氟苯尼考(化合物I)(100％)。
[0325] 实施例5.从 中回收氟苯尼考。
[0326] 是Intervet/Schering-Plough Animal Health药物产品，其包含50％氟苯尼考、47％乳糖和3％聚维酮。在约1小时内将约150g 加入到约
750mL搅拌的水中。将得到的混合物加热至约80℃，在该温度搅拌约1小时。然后将该混合物冷却至约20℃，保持在该温度下，同时搅拌约30分钟。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用约300mL水洗涤，然后在约60℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约73g粗氟苯尼考(化合物I)(97％)。
750mL搅拌的水中。将得到的混合物加热至约80℃，在该温度搅拌约1小时。然后将该混合物冷却至约20℃，保持在该温度下，同时搅拌约30分钟。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，用约300mL水洗涤，然后在约60℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约73g粗氟苯尼考(化合物I)(97％)。
[0327] 实施例6.从 中回收氟苯尼考。
[0328] 是Intervet/Schering-Plough Animal Health药物产品，其包含在1mL中的300mg氟苯尼考、27.4mg氟尼辛葡甲胺、250mg N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinonem)、10mg柠檬酸、150mg丙二醇和聚乙二醇。
[0329] 实施例6A.在约1小时内将约300g 加入到搅拌的加热至约50℃温度的约24mL浓氨水的约3L水溶液中。再加入浓氨水以确保pH约为9。搅拌该混合物，冷却至室温。通过过滤收集得到的沉淀的氟苯尼考，然后在约70℃干燥至小于约1％的含湿量，得到约73.5g粗氟苯尼考(化合物I)(100％)。
[0330] 实施例6B.从 中回收氟苯尼考的可选择方法。Resflor(约100mL)可以溶于乙腈(约300mL)，然后将其注射在制备型二异丙基十八烷基硅烷HPLC柱上。通过用约9∶1的乙腈∶10mM 1-辛磺酸钠盐水溶液洗脱分离氟苯尼考，同时维持温度小于30℃。
通过在275nm的紫外线检测鉴定氟苯尼考。可以收集包含氟苯尼考的级分，并集中在一起。
如果必要，可以通过柱反向循环包含任意残留氟苯尼考的洗脱液或包含不纯氟苯尼考的任意级分以进一步回收额外的氟苯尼考。蒸发集中的含有氟苯尼考的级分中的溶剂，然后在约75-85℃干燥可以得到粗氟苯尼考。
通过在275nm的紫外线检测鉴定氟苯尼考。可以收集包含氟苯尼考的级分，并集中在一起。
如果必要，可以通过柱反向循环包含任意残留氟苯尼考的洗脱液或包含不纯氟苯尼考的任意级分以进一步回收额外的氟苯尼考。蒸发集中的含有氟苯尼考的级分中的溶剂，然后在约75-85℃干燥可以得到粗氟苯尼考。
[0331] 实施例7.从Maxflor中回收氟苯尼考。
[0332] Maxflor是包含2％氟苯尼考的Virbac Philippines，Inc.的产品。将甲醇(约730mL)加入到182g Maxflor中，在环境室温下将得到的混合物搅拌约1小时。过滤出不溶物，用甲醇(约180mL)洗涤。蒸发合并的甲醇溶液，得到7.82g黄-棕色固体。将该固体溶于加热至约80℃的异丙醇(约20mL)和水(约16mL)，用己烷(约16mL)洗涤以除去矿物油。将该溶液冷却至室温，过滤得到的固体，用约1∶1的异丙醇和水的混合物(约
4mL)洗涤，然后再在约45-60℃干燥约12小时，得到3.81g棕色固体。加入二氯甲烷(约
11mL)，搅拌约30分钟。过滤固体，用二氯甲烷(约2mL)洗涤，然后在约60℃干燥至恒重，得到2.97g(81.6％)粗氟苯尼考。
4mL)洗涤，然后再在约45-60℃干燥约12小时，得到3.81g棕色固体。加入二氯甲烷(约
11mL)，搅拌约30分钟。过滤固体，用二氯甲烷(约2mL)洗涤，然后在约60℃干燥至恒重，得到2.97g(81.6％)粗氟苯尼考。
[0333] 实施例8.从Fencol S中回收氟苯尼考。
[0334] Fencol S包含韩国(Korea)生产的4％氟苯尼考/kg。将甲醇(约1482mL)加入到370g Fencol S中，将得到的混合物在环境室温下搅拌约1小时。过滤出不溶物，用甲醇(约370mL)洗涤。蒸发合并的甲醇溶液，得到33.5g粘稠黄色固体。将该固体溶于异丙醇(约83mL)和水(约83mL)，加热至约80℃约20分钟。将该溶液冷却至室温，过滤得到的固体，用约1∶1的异丙醇和水的混合物(约34mL)洗涤，然后在约45-60℃干燥约12小时，得到14.8g黄色固体。加入二氯甲烷(约65mL)，搅拌约30分钟。过滤固体，用二氯甲烷(约7mL)洗涤，然后在约60℃干燥至恒重，得到11.8g(72％)粗氟苯尼考。
[0335] 实施例9.从Floron中回收氟苯尼考。
[0336] Floron是KRKA的药物产品，其在二甲亚砜、丙二醇和聚乙二醇400溶液中包含300mg/mL氟苯尼考。在约30分钟内将USP水(约500mL)加入到100mL Floron中，同时
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