[0001] 本发明涉及抑制活化型凝血第十因子(以下简称为FXa)、显现强力的抗凝血作用、可口服的新颖的化合物或以其为有效成分的凝血抑制剂或血栓或栓塞的预防及/或治疗剂。

[0002] 不稳定性心绞痛、脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深部静脉血栓症、弥漫性血管内凝血症候群、人工瓣膜置换后的血栓形成、血流再建后的再闭塞及体外循环时的血栓形成等，凝血机能亢进是重要原因之一，所以需要剂量反应性优异、具有持续性、出血的危险性较低、副作用少、即使口服也可马上获得充分的效果的良好的抗凝药(Thrombosis Research，68卷，507-512页，1992年)。

[0003] 在基于各种作用机制的抗凝药的研究中，提示了FXa抑制剂成为良好的抗凝药的可能性。凝血系是通过多阶段的酶反应而经过放大过程、产生大量的凝血酶、生成不溶性的血纤维蛋白的一系列反应。内源性系统中在接触因子的活化后继续多阶段的反应，然后在活化型第八因子、钙离子的存在下，在磷脂质膜上活化型第九因子活化第十因子。此外，外源性系统中在组织因子的存在下活化型第七因子活化第十因子。即，凝血系统中的第十因子向FXa的活化是生成凝血酶所必需的反应。两系统中被活化的第十因子(FXa)限定分解凝血酶原，生成凝血酶。由于生成的凝血酶使上游的凝血因子活化，所以凝血酶的生成被进一步放大。如上所述，在FXa上游的凝血系统被分为内源性系统和外源性系统，所以抑制FXa上游的凝血系统酶并不能够充分抑制FXa的产生，其结果是生成凝血酶。此外，由于凝血系统是自我放大的反应，所以通过位于上游的FXa的抑制比抑制生成的凝血酶可实现更有效的凝血系统的抑制(Thrombosis Research，15卷，617-629页，1979年)。FXa抑制剂的另一优点是血栓模型中的有效用量和使实验出血模型的出血时间延长的用量的偏离较大，从该实验的结果可认为FXa抑制剂为出血的危险性较小的抗凝药。

[0004] 作为FXa抑制剂报道了各种化合物，但已知一般抗凝血酶III和抗凝血酶III依赖性的五糖等不会抑制机体内对血栓形成具有实际作用的凝血酶原酶复合体(Thrombosis Research，68 卷，507-512 页，1992 年，Journal of Clinical Investigation，71 卷，1383-1389页，1983年，Mebio，14卷，8月号，92-97页)，且口服不显现有效性。从作为吸血动物的螨虫和水蛭分离出来的蜱抗凝肽(TAP)(Science，248卷，593-596页，1990年)及水蛭素(AST)(Journal of Biological Chemistry，263卷，10162-10167页，1988年)对FXa也有抑制作用，从静脉血栓模型到动脉血栓模型都显现出抗血栓效果，但它们都是高分子肽，口服无效。因此，进行了直接抑制抗凝血酶III非依赖性凝血因子的可口服的低分子的FXa抑制剂的开发。

[0005] 发明的揭示

[0006] 因此，本发明的目的是提供具有强力的FXa抑制作用、口服可迅速显现充分且持续的抗血栓效果的新颖的化合物。

[0007] 本发明对新的FXa抑制剂的合成及药理作用进行探讨后找到了显现强力FXa抑制作用及强力抗凝作用的二胺衍生物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物。此外，由于口服这些化合物立刻且持续、有效地抑制FXa、显现出强力的抗凝作用及抗血栓作用，所以发现它们作为基于血栓·栓塞的各种疾病的预防剂及治疗剂有用，藉此完成了本发明。

[0008] 即，本发明提供了通式(1)

[0009] Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)

[0010] 表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；

[0011] 式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；

[0012] Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0013] Q2表示单键、直链状或支链状的碳原子数1～6的亚烷基、直链状或支链状的碳原子数2～6的亚烯基、直链状或支链状的碳原子数2～6的亚炔基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0014] Q3由下述基团

[0015]

[0016] 表示，该基团中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)；

[0017] R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、可具有取代基的3～6元杂环基、可具有取代基的3～6元杂环烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环氧基、N-烷基酰基氨基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、N-芳基氨基甲酰基、N-3～6元杂环氨基甲酰基、N-烷基N-芳基氨基甲酰基、N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基烷基、N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-芳基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基、氨基硫代甲酰基(carbothioyl)、N-烷基氨基硫代甲酰基、N，N-二烷基氨基硫代甲酰基、烷
3 4
氧基烷基(硫代羰基)、烷硫基烷基或N-酰基-N-烷基氨基烷基或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数1～5的亚烷二氧基或碳酰二氧基；

[0018] Q4表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的芳基炔基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基；

[0019] T0表示羰基或硫代羰基；

[0020] T1表示羰基、磺酰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-(基团中的R’表示氢原子、1 1
羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-A-N(R”)-(基团中的A 表示可具有取代基的碳原子数
1～5的亚烷基，R”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-、基-C(＝S)-NH-、
2 2
基-C(＝O)-NH-NH-、基-C(＝O)-A-C(＝O)-(基团中的A 表示单键或碳原子数1～5
3 3
的亚烷基)、基-C(＝O)-A-C(＝O)-NH-(基团中的A 表示碳原子数1～5的亚烷基)、a b a b a
基-C(＝O)-C(＝NOR)-N(R)-、基-C(＝S)-C(＝NOR)-N(R)-(基团中的R 表示氢原子、b
烷基或烷酰基，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-N＝N-、基-C(＝S)-Nc d c
＝N-、基-C(＝NOR)-C(＝O)-N(R)-(基团中的R 表示氢原子、烷基、烷酰基、芳基或芳烷d e f g
基，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝N-N-(R)(R)-C(＝O)-N(R)-(基团中e f g
的R 及R 各自独立，表示氢原子、烷基、烷酰基、烷基(硫代羰基)，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-NH-C(＝O)-、基-C(＝O)-NH-C(＝S)-、基-C(＝S)-NHC(＝S)-、基-C(＝O)-NH-SO2-、基-SO2-NH-、基-C(＝NCN)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-C(＝O)-或硫代羰基。

[0021] 此外，本发明还提供了含有上述通式(1)表示的化合物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物的医药品，特别提供了活化型凝血第十因子抑制剂、凝血抑制剂、血栓或栓塞的预防及/或治疗剂，还提供了脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深部静脉血栓症、弥漫性血管内凝血症候群、人工瓣膜/关节置换后的血栓形成、血流再建后的血栓形成及再闭塞、全身性炎症性反应症候群(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血的预防及/或治疗剂。

[0022] 另外，本发明提供了用于制备通式(1)表示的化合物(1)的中间体。

[0023] 本发明还提供了上述通式(1)表示的化合物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物在医药品的制备中的应用。

[0024] 本发明还提供了血栓或栓塞的治疗方法，该方法的特征是，服用有效量的上述通式(1)表示的化合物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物。

[0025] 本发明的环状二胺衍生物由于显现出强力的活化型凝血第十因子的抑制作用，所以可作为医药品、活化型凝血第十因子抑制剂、凝血抑制剂、血栓或栓塞的预防及/或治疗剂、血栓性疾病的预防及/或治疗药，还可作为脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深部静脉血栓症、弥漫性血管内凝血症候群、人工瓣膜/关节置换后的血栓形成、血流再建后的血栓形成及再闭塞、全身性炎症性反应症候群(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时的血栓形成或采血时的凝血的预防及/或治疗剂。

[0026] 实施发明的最佳方式

[0027] 以下，对通式(1)表示的本发明的二胺衍生物中的取代基进行说明。

[0028] (关于基团Q4)

[0029] 基团Q4表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的芳基炔基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基。

[0030] 基团Q4中，芳基是指碳原子数6～14的芳基，例如，可例举苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基链烯基表示由碳原子数6～14的芳基和碳原子数2～6的亚烯基构成的基团，例如可例举苯乙烯基。芳基炔基表示碳原子数6～14的芳基和碳原子数2～6的亚炔基构成的基团，例如可例举苯基乙炔基等。

[0031] 杂芳基表示具有选自氧原子、硫原子及氮原子的至少1个杂原子的芳香族性的1价基团，总环原子数为5或6的杂芳基，可例举吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、四唑基等。杂芳基链烯基表示由上述杂芳基和碳原子数2～6的亚烯基构成的基团，可例举噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基等。

[0032] 饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基表示饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃形成的1价基团，该饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃是同种或异种饱和或不饱和的5～6元的环状烃2～3个稠合而形成的2环性或3环性的稠合烃。该饱和或不饱和的5～6元环状烃可例举环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、苯等。饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基的具体例子可例举茚基、茚满基、四氢萘基、萘基等。对1
饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基的与通式(1)中的T 的结合位置无特别限定。

[0033] 饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基是饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环形成的1价基团，该饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环示于以下的1)～3)。

[0034] 1)同种或异种的饱和或不饱和的5～7元的杂环2～3个稠合形成的2环性或3环性的稠合杂环；

[0035] 2)1个饱和或不饱和的5～7元杂环和1～2个饱和或不饱和的5～6元环状烃稠合形成的2环性或3环性的稠合杂环；以及

[0036] 3)2个饱和或不饱和的5～7元杂环和1个饱和或不饱和的5～6元环状烃稠合形成的3环性的稠合杂环。

[0037] 对上述饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基的与通式(1)中的T1的结合位置无特别限定。

[0038] 上述饱和或不饱和5～7元杂环表示具有选自氧原子、硫原子及氮原子的至少1个杂原子的杂环，其具体例子可例举呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、噁唑烷、噻唑、噻二唑、呋咱、吡喃、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌嗪、哌啶、噁嗪、噁二嗪、吗啉、噻嗪、噻二嗪、硫代吗啉、四唑、三唑、三嗪、噻二嗪、噁二嗪、氮杂 二氮杂 三氮杂 硫杂 氧杂 此外，饱和或不饱和的5～6元环状烃为与饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基的说明中例示的饱和或不饱和的5～6元环状烃相同的化合物。饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基的具体例子可例举苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基、吲唑基、喹啉基、二氢喹啉基、4-氧代二氢喹啉基(二氢喹啉-4-酮)、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、4H-4-氧代苯并吡喃基、3，4-二氢-4H-4-氧代苯并吡喃基、4H-喹嗪基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、噌啉基、中氮茚基、四氢中氮茚基、苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、萘啶基、四氢萘啶基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、噻唑并哒嗪基、四氢噻唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、吡啶并喹唑啉基、二氢吡啶并喹唑啉基、吡啶并嘧啶基、四氢吡啶并嘧啶基、吡喃并噻唑基、二氢吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氢呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、四氢噁唑并吡啶基、噁唑并哒嗪基、四氢噁唑并哒嗪基、吡咯并噻唑基、二氢吡咯并噻唑基、吡咯并噁唑基、二氢吡咯并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻唑并嘧啶基、4-氧代四氢噌啉基、1，2，4-苯并噻二嗪基、1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、1，2，4-苯并噁二嗪基、环戊二烯并吡喃基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡喃基、吡啶并噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、吡嗪并哒嗪基、苯并异喹啉基、呋喃并噌啉基、吡唑并噻唑并哒嗪基、四氢吡唑并噻唑并哒嗪基、六氢噻唑并哒嗪并哒嗪基、咪唑并三嗪基、噁唑并吡啶基、苯并氧杂 基、苯并氮杂 基、四氢苯并氮杂 基、苯并二氮杂 基、苯并三氮杂 基、噻吩并氮杂 基、四氢噻吩并氮杂 基、噻吩并二氮杂 基、噻吩并三氮杂 基、噻唑并氮杂 基、四氢噻唑并氮杂 基、4，5，6，7-四氢-5，6-四亚甲基噻唑并哒嗪基、5，6-三亚甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并哒嗪基等。

[0039] 对上述稠合杂环基的稠合形式无特别限定，例如萘啶基，可以是1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶基中的任一种，噻吩并吡啶基，可以是噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[3，4-b]吡啶基、噻吩并[3，4-c]吡啶基中的任一种，噻吩并吡咯基，可以是噻吩并[2，3-b]吡咯基、噻吩并[2，3-b]吡咯基中的任一种，噻唑并吡啶基，可以是噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[3，4-a]吡啶基、噻唑并[3，2-a]吡啶基中的任一种，噻唑并哒嗪基，可以是噻唑并[4，5-c]哒嗪基、噻唑并[4，5-d]哒嗪基、噻唑并[5，4-c]哒嗪基、噻唑并[3，2-b]哒嗪基中的任一种，吡咯并吡啶基，可以是吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，4-c]吡啶基中的任一种，吡啶并嘧啶基，可以是吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[1，2-c]嘧啶基、吡啶并[1，2-a]嘧啶基中的任一种，吡喃并噻唑基，可以是吡喃并[2，3-d]噻唑基、吡喃并[4，3-d]噻唑基、吡喃并[3，4-d]噻唑基、吡喃并[3，2-d]噻唑基中的任一种，呋喃并吡啶基，可以是呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[3，4-b]吡啶基、呋喃并[3，4-c]吡啶基中的任一种，噁唑并吡啶基，可以是噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基、噁唑并[5，4-c]吡啶基、噁唑并[3，4-a]吡啶基、噁唑并[3，2-a]吡啶基中的任一种，噁唑并哒嗪基，可以是噁唑并[4，5-c]哒嗪基、噁唑并[4，5-d]哒嗪基、噁唑并[5，4-c]哒嗪基、噁唑并[3，4-b]哒嗪基中的任一种，吡咯并噻唑基，可以是吡咯并[2，1-b]噻唑基、吡咯并[1，2-c]噻唑基、吡咯并[2，3-d]噻唑基、吡咯并[3，2-d]噻唑基、吡咯并[3，4-d]噻唑基中的任一种，吡咯并噁唑基，可以是吡咯并[2，
1-b]噁唑基、吡咯并[1，2-c]噁唑基、吡咯并[2，3-d]噁唑基、吡咯并[3，2-d]噁唑基、吡咯并[3，4-d]噁唑基中的任一种，苯并氮杂 基，可以是1H-1-苯并氮杂 基、1H-2-苯并氮杂 基、1H-3-苯并氮杂 基中的任一种，4，5-二氢-1-氧代-1H-2-苯并氮杂 基，可以是二氢-氧代衍生物型的苯并氮杂 基，苯并二氮杂 基，可以是1H-1，3-苯并二氮杂基、1H-1，4-苯并二氮杂 基、1H-1，5-苯并二氮杂 基中的任一种，如4，5-二氢-4-氧代-1H-1，3-苯并二氮杂 基，可以是二氢-氧代衍生物型的苯并二氮杂 基，苯并三氮杂基，可以是1H-1，3，4-苯并三氮杂 基、1H-1，3，5-苯并三氮杂 基中的任一种，如4，
5-二氢-5-氧代-1H-1，3，4-苯并三氮杂 基，可以是二氢-氧代衍生物型的苯并三氮杂基，噻吩并氮杂 基，可以是噻吩并[2，3-b]氮杂 基、噻吩并[2，3-c]氮杂 基、噻吩并[2，3-d]氮杂 基、噻吩并[3，2-c]氮杂 基、噻吩并[3，2-b]氮杂 基中的任一种，如5，
6，7，8-四氢-4-氧代-4H-噻吩并[3，2-c]氮杂 基，可以是二氢-氧代衍生物型的噻吩并氮杂 基，噻吩并二氮杂 基或噻吩并三氮杂 基，同样可以是任一种稠合型的，也可以是二氢-氧代衍生物型的，苯并硫杂 基，可以是1H-1-苯并硫杂 基、1H-2-苯并硫杂基、1H-3-苯并硫杂 基中的任一种，如4，5-二氢-1-氧代-1H-2-苯并硫杂 基，可以是二氢-氧代衍生物型的苯并硫杂 基，苯并氧杂 基，可以是1H-1-苯并氧杂 基、1H-2-苯并氧杂 基、1H-3-苯并氧杂 基中的任一种，如4，5-二氢-1-氧代-1H-2-苯并氧杂 基，可以是二氢-氧代衍生物型的苯并氧杂 基，也可以是这些稠合形式以外的形式。

[0040] 上述芳基、杂芳基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基及饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基可分别具备1～3个取代基，该取代基可例举羟基，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等卤原子，1～3个卤原子取代的碳原子数1～6的卤代烷基，氨基，氰基，氨基烷基，硝基，羟基烷基(例如，羟基甲基、2-羟基乙基等)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等)，羧基，羧基烷基(例如，羧基甲基、2-羧基乙基等)，烷氧基羰基烷基(例如，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基等)，酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等烷酰基)，脒基，羟基脒基(氨基(羟基亚氨基)甲基)，直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷基(例如，甲基、乙基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷基取代的脒基(例如，亚氨基(甲基氨基)甲基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷氧基取代的脒基(例如，氨基(甲氧基亚氨基)甲基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数2～7的烷氧基羰基取代的脒基(例如，氨基(甲氧基羰基亚氨基)甲基、氨基(乙氧基羰基亚氨基)甲基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数2～6的链烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)，直链状或支链状的碳原子数2～6的炔基(例如，乙炔基、丙炔基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数2～6的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)，氨基甲酰基，在氮原子上有直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷基取代的一或二烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等)，被直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷基取代的一或二烷基氨基(例如，乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基)以及5～6元的含氮杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)等。

[0041] 上述基团表示的基团Q4中，较好为下述12种基团(a)～(1)。即，较好的基团可例举

[0042]

[0043] [基中，R5及R6各自独立，表示氢原子、氰基、卤原子、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基或可被氰基、羟基、卤原子、烷基或烷氧基取代的苯基，R7及R8各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，[0044]

[0045] [基中，R9及R10各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，[0046]

[0047] [基中，R11、R12及R13各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，[0048]1 14 15 16

[0049] [基中，X 表示CH2、CH、NH、NOH、N、O或S，R 、R 及R 各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，

[0050]

[0051] [基中，X2表示NH、N、O或S，X3表示N、C或CH，X4表示N、C或CH，R17及R18各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基，X3及X4为C和CH的组合的情况以及为C或CH的情况除外]，

[0052]

[0053] [基中，N表示R19取代的环的碳原子的1个或2个被氮原子取代，R19、R20及R21各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，

[0054]

[0055] [基中，X5表示CH2、CH、N或NH，Z1表示N、NH或O，Z2表示CH2、CH、C或N，Z3表示CH2、CH、S、SO2或C＝O，X5-Z2表示X5和Z2以单键或双键结合，R22及R23各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基，R24表示氢原子或烷基]，

[0056]6 25 26

[0057] [基中，X 表示O或S，R 及R 各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，

[0058]27 28

[0059] [基中，R 及R 各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，[0060]1 2 29 30

[0061] [基中，E 及E 各自独立，表示N或CH，R 及R 各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，

[0062]

[0063] [基中，Y1表示CH或N，Y2表示-N(R33)-(基中，R33表示氢原子或碳原子数1～631 32
的烷基)、O或S，R 及R 各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]，以及下述基团

[0064]

[0065] [基中，1～8的数字表示位置，各N表示1～4的碳原子的任一个及5～8的碳原子的任一个分别被1个氮原子取代，R34、R35及R36各自独立，表示氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基]。

[0066] 以下，对这些基团加以说明。

[0067] 上述基中的R5～R36的说明中的卤原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，烷基表示直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的基团，链烯基表示直链状、支链状或环状的碳原子数2～6的基团，炔基表示直链状或支链状的碳原子数2～6的基团，羟基烷基表示上述C1～C6烷基有1个羟基取代的基团，烷氧基表示直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的基团，烷氧基烷基表示上述C1～C6烷基有1个上述C1～C6烷氧基取代的基团，羧基烷基表示上述C1～C6烷基有1个羧基取代的基团，酰基表示碳原子数1～6的烷酰基(包含甲酰基)、苯甲酰基或萘甲酰基等芳酰基或上述C1～C6烷酰基有前述C6～C14芳基取代的芳基烷酰基，N-烷基氨基甲酰基表示上述C1～C6烷基在氮原子上取代的氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基表示2个上述C1～C6烷基在氮原子上取代的氨基甲酰基，烷氧基羰基表示由上述C1～C6烷氧基和羰基形成的基团，烷氧基羰基烷基表示上述C1～C6烷基有1个上述C1～C6烷氧基羰基取代的基团，卤代烷基表示上述C1～C6烷基有1～3个卤原子取代的基团。上述说明中，对取代位置无特别限定。

[0068] 下述基团

[0069]

[0070] [基中，R5、R6、R7、R8如前所述，1～6的数字表示位置]，其中，R5及R6各自独立，5 6
较好为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R 及R 更好为氢原子或烷基，
7 8
为烷基时，最好为甲基。R 及R 较好是一方为氢原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基的情况，其中，特别理想的情况是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子较好为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。上式表示的具体基团的较好例子可例举氯苯乙烯基、氟苯乙烯基、溴苯乙烯基、乙炔基苯乙烯基等，对这些基团中的卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，但特别理想的是上述式中的4位，具体的较好例子可例举4-氯苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、4-溴苯乙烯基、4-乙炔基苯乙烯基等。

[0071] 下述基团

[0072]

[0073] [基中，R9及R10如前所述，1～6的数字表示位置]，其中，R9及R10各自独立，较好为氢原子、卤原子、烷基或炔基。更好的情况是R9为氢原子，R10为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子较好为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。上式表示的具体基团的较好例子可例举氯苯乙炔基、氟苯乙炔基、溴苯乙炔基、乙炔基苯乙炔基等，对这些基团中的卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，但特别理想的是上述式中的4位，具体的较好例子可例举4-氯苯基乙炔基、4-氟苯基乙炔基、4-溴苯基乙炔基、4-乙炔基苯基乙炔基等。

[0074] 下述基团

[0075]

[0076] [基中，R11、R12及R13如前所述，1～8的数字表示位置]，其中，R11、R12及R13各自11
独立，较好为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R 更好为氢原子、烷基、
12 13
卤原子及羟基，特好为氢原子。R 及R 的较好情况是一方为氢原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子较好为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。上述萘基，2-萘基比1-萘基更理想，为2-萘基时，对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，但较好是上述式中的6位或7位，最好的是6位。更好的是氯原子、氟原子、溴原子、炔基等对这些萘基进行了取代后的基团，特好的是氯原子、氟原子、溴原子、炔基等进行了取代后的基团。具体的较好例子可例举6-氯-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-溴-2-萘基、6-乙炔基-2-萘基、7-氯-2-萘基、7-氟-2-萘基、7-溴-2-萘基、7-乙炔基-2-萘基等。

[0077] 下述基团

[0078]

[0079] [基中，X1、R14、R15及R16如前所述，4～7的数字表示位置]，其中，X1较好为NH、NOH、N、O及S，更好为NH、O及S。R14较好为氢原子、卤原子、酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷基，R15及R16各自独立，较好为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R15及R16的较好情况是一方为氢原子或卤原子，较好是氟原子或氯原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基的情况。这种情况下的卤原子较好为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，较好为上述式中的4位、5位或6位。上述式表示的具体基团的较好例子可例举5-氯吲哚基、5-氟吲哚基、5-溴吲哚基、5-乙炔基吲哚基、5-甲基吲哚基、5-氯-4-氟吲哚基、5-氯-3-氟吲哚基、5-氟-3-氯吲哚基、5-乙炔基-3-氟吲哚基、5-氯-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚基、5-氟-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚基、5-氯-3-甲酰基吲哚基、5-氟-3-甲酰基吲哚基、6-氯吲哚基、6-氟吲哚基、6-溴吲哚基、6-乙炔基吲哚基、6-甲基吲哚基、5-氯苯并噻吩基、5-氟苯并噻吩基、5-溴苯并噻吩基、5-乙炔基苯并噻吩基、5-甲基苯并噻吩基、5-氯-4-氟苯并噻吩基、6-氯苯并噻吩基、6-氟苯并噻吩基、6-溴苯并噻吩基、6-乙炔基苯并噻吩基、6-甲基苯并噻吩基、5-氯苯并呋喃基、5-氟苯并呋喃基、5-溴苯并呋喃基、5-乙炔基苯并呋喃基、5-甲基苯并呋喃基、5-氯-4-氟苯并呋喃基、6-氯苯并呋喃基、6-氟苯并呋喃基、6-溴苯并呋喃基、6-乙炔基苯并呋喃基、6-甲基苯并呋喃基等。对这些取代基与T1的结合位置无特别限定，但较好为上述式(d)中的2位或3位，具体可例举5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2-基、
5-氯-4-氟吲哚-2-基、5-氯-3-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氯吲哚-2-基、3-氯-5-氟
吲哚-2-基、3-溴-5-氟吲哚-2-基、5-溴-3-氯吲哚-2-基、5-溴-3-氟吲哚-2-基、
5-氯-3-甲酰基吲哚-2-基、5-氟-3-甲酰基吲哚-2-基、5-溴-3-甲酰基吲哚-2-基、
5-乙炔基-3-甲酰基吲哚-2-基、5-氯-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、
5-氟-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、5-溴-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、5-乙炔基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-乙炔基吲哚-2-基、6-甲基吲哚-2-基、5-氯吲哚-3-基、
5-氟吲哚-3-基、5-溴吲哚-3-基、5-乙炔基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯-4-氟吲哚-3-基、6-氯吲哚-3-基、6-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、6-乙炔基吲哚-3-基、
6-甲基吲哚-3-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、5-溴苯并噻吩-2-基、5-乙炔基苯并噻吩-2-基、5-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯-4-氟苯并噻吩-2-基、6-氯苯并噻吩-2-基、6-氟苯并噻吩-2-基、6-溴苯并噻吩-2-基、6-乙炔基苯并噻吩-2-基、6-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯苯并噻吩-3-基、5-氟苯并噻吩-3-基、5-溴苯并噻吩-3-基、5-乙炔基苯并噻吩-3-基、5-甲基苯并噻吩-3-基、5-氯-4-氟苯并噻吩-3-基、6-氯苯并噻吩-3-基、6-氟苯并噻吩-3-基、6-溴苯并噻吩-3-基、6-乙炔基苯并噻吩-3-基、6-甲基苯并噻吩-3-基、5-氯苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并呋喃-2-基、5-乙炔基苯并呋喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、6-氟苯并呋喃-2-基、6-溴苯并呋喃-2-基、6-乙炔基苯并呋喃-2-基、6-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯苯并呋喃-3-基、5-氟苯并呋喃-3-基、5-溴苯并呋喃-3-基、5-乙炔基苯并呋喃-3-基、5-甲基苯并呋喃-3-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-3-基、6-氯苯并呋喃-3-基、6-氟苯并呋喃-3-基、6-溴苯并呋喃-3-基、6-乙炔基苯并呋喃-3-基、6-甲基苯并呋喃-3-基等；特好的是5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2-基、5-氯-4-氟吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、
6-溴吲哚-2-基、6-乙炔基吲哚-2-基、6-甲基吲哚-2-基、5-氯-3-氟吲哚-2-基、
3-溴-5-氯吲哚-2-基、3-氯-5-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氟吲哚-2-基、5-溴-3-氯吲哚-2-基、5-溴-3-氟吲哚-2-基、5-氯-3-甲酰基吲哚-2-基、5-氟-3-甲酰基吲哚-2-基、
5-溴-3-甲酰基吲哚-2-基、5-乙炔基-3-甲酰基吲哚-2-基、5-氯-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、5-氟-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、5-溴-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、5-乙炔基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吲哚-2-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、5-溴苯并噻吩-2-基、5-乙炔基苯并噻吩-2-基、
5-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯-4-氟苯并噻吩-2-基、6-氯苯并噻吩-2-基、6-氟苯并噻吩-2-基、6-溴苯并噻吩-2-基、6-乙炔基苯并噻吩-2-基、6-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并呋喃-2-基、5-乙炔基苯并呋喃-2-基、
5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、6-氟苯并呋喃-2-基、6-溴苯并呋喃-2-基、6-乙炔基苯并呋喃-2-基、6-甲基苯并呋喃-2-基。

[0080] 下述基团

[0081]

[0082] [基中，X2、X3、X4、R17及R18如前所述，4～7的数字表示位置]，其中，X2较好为NH、3 4 17 18
O或S，X 及X 的任一方较好为CH或C，特好的是一方为C。R 及R 各自独立，较好为氢原
17 18
子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R 及R 较好是一方为氢原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子较好为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，较好为上述式中的5位或
6位。上述式表示的具体基团的较好例子可例举5-氯吲唑基、5-氟吲唑基、5-溴吲唑基、
5-乙炔基吲唑基、6-氯吲唑基、6-氟吲唑基、6-溴吲唑基、6-乙炔基吲唑基、5-氯苯并咪唑基、5-氟苯并咪唑基、5-溴苯并咪唑基、5-乙炔基苯并咪唑基、6-氯苯并咪唑基、6-氟苯并咪唑基、6-溴苯并咪唑基、6-乙炔基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、5-氟苯并噻唑基、5-溴苯并噻唑基、5-乙炔基苯并噻唑基、6-氯苯并噻唑基、6-氟苯并噻唑基、6-溴苯并噻唑基、
6-乙炔基苯并噻唑基、5-氯苯并噁唑基、5-氟苯并噁唑基、5-溴苯并噁唑基、5-乙炔基苯并噁唑基、6-氯苯并噁唑基、6-氟苯并噁唑基、6-溴苯并噁唑基、6-乙炔基苯并噁唑基、5-氯苯并异噻唑基、5-氟苯并异噻唑基、5-溴苯并异噻唑基、5-乙炔基苯并异噻唑基、6-氯苯并异噻唑基、6-氟苯并异噻唑基、6-溴苯并异噻唑基、6-乙炔基苯并异噻唑基、5-氯苯并异噁唑基、5-氟苯并异噁唑基、5-溴苯并异噁唑基、5-乙炔基苯并异噁唑基、6-氯苯并异噁唑
1
基、6-氟苯并异噁唑基、6-溴苯并异噁唑基、6-乙炔基苯并异噁唑基等，对这些取代基与T的结合位置无特别限定，但较好的是5-氯吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、
5-乙炔基吲唑-3-基、6-氯吲唑-3-基、6-氟吲唑-3-基、6-溴吲唑-3-基、6-乙炔基吲唑-3-基、5-氯苯并咪唑-2-基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、5-乙炔基苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-2-基、6-氟苯并咪唑-2-基、6-溴苯并咪唑-2-基、6-乙炔基苯并咪唑-2-基、5-氯苯并噻唑-2-基、5-氟苯并噻唑-2-基、5-溴苯并噻唑-2-基、5-乙炔基苯并噻唑-2-基、6-氯苯并噻唑-2-基、6-氟苯并噻唑-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6-乙炔基苯并噻唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、5-氟苯并噁唑-2-基、5-溴苯并噁唑-2-基、5-乙炔基苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基、6-氟苯并噁唑-2-基、6-溴苯并噁唑-2-基、
6-乙炔基苯并噁唑-2-基、5-氯苯并异噻唑-3-基、5-氟苯并异噻唑-3-基、5-溴苯并异噻唑-3-基、5-乙炔基苯并异噻唑-3-基、6-氯苯并异噻唑-3-基、6-氟苯并异噻唑-3-基、
6-溴苯并异噻唑-3-基、6-乙炔基苯并异噻唑-3-基、5-氯苯并异噁唑-3-基、5-氟苯并异噁唑-3-基、5-溴苯并异噁唑-3-基、5-乙炔基苯并异噁唑-3-基、6-氯苯并异噁唑-3-基、
6-氟苯并异噁唑-3-基、6-溴苯并异噁唑-3-基、6-乙炔基苯并异噁唑-3-基，特好的是5-氯苯并咪唑-2-基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、5-乙炔基苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-2-基、6-氟苯并咪唑-2-基、6-溴苯并咪唑-2-基、6-乙炔基苯并咪唑-2-基、5-氯苯并噻唑-2-基、5-氟苯并噻唑-2-基、5-溴苯并噻唑-2-基、5-乙炔基苯并噻唑-2-基、6-氯苯并噻唑-2-基、6-氟苯并噻唑-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6-乙炔基苯并噻唑-2-基、5-氯苯并噁唑-2-基、5-氟苯并噁唑-2-基、5-溴苯并噁唑-2-基、5-乙炔基苯并噁唑-2-基、6-氯苯并噁唑-2-基、6-氟苯并噁唑-2-基、6-溴苯并噁唑-2-基、
6-乙炔基苯并噁唑-2-基，最好的是5-氯苯并咪唑-2-基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、5-乙炔基苯并咪唑-2-基。

[0083] 下述基团

[0084]

[0085] [基中，N表示R19取代的环的碳原子的1个或2个被氮原子取代，R19、R20及R21如前所述，5～8的数字表示位置]，其中，R19、R20及R21各自独立，较好为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R19特好为氢原子，R20及R21较好是一方为氢原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，较好为上述式中的6位或7位。上述式表示的具体基团可例举喹啉基、异喹啉基、噌啉基，较好的是6-氯喹啉基、6-氟喹啉基、6-溴喹啉基、6-乙炔基喹啉基、6-氯异喹啉基、6-氟异喹啉基、6-溴异喹啉基、6-乙炔基异喹啉基、7-氯噌啉基、7-氟噌啉基、7-溴噌啉基、7-乙炔基噌啉基等。特别好的是6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-乙炔基喹啉-2-基、6-氯喹啉-3-基、6-氟喹啉-3-基、6-溴喹啉-3-基、6-乙炔基喹啉-3-基、7-氯喹啉-2-基、7-氟喹啉-2-基、7-溴喹啉-2-基、7-乙炔基喹啉-2-基、7-氯喹啉-3-基、7-氟喹啉-3-基、
7-溴喹啉-3-基、7-乙炔基喹啉-3-基、6-氯异喹啉-3-基、6-氟异喹啉-3-基、6-溴异喹啉-3-基、6-乙炔基异喹啉-3-基、7-氯异喹啉-3-基、7-氟异喹啉-3-基、7-溴异喹啉-3-基、7-乙炔基异喹啉-3-基、7-氯噌啉-3-基、7-氟噌啉-3-基、7-溴噌啉-3-基、
7-乙炔基噌啉-3-基等。其中最好的是6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、
6-乙炔基喹啉-2-基、7-氯喹啉-3-基、7-氟喹啉-3-基、7-溴喹啉-3-基、7-乙炔基喹啉-3-基、7-氯异喹啉-3-基、7-氟异喹啉-3-基、7-溴异喹啉-3-基、7-乙炔基异喹啉-3-基、7-氯噌啉-3-基、7-氟噌啉-3-基、7-溴噌啉-3-基、7-乙炔基噌啉-3-基。

[0086] 下述基团

[0087]

[0088] [基中，5～8的数字表示位置，X5表示CH2、CH、N或NH，Z1表示N、NH或O，Z2表示CH2、CH、C或N，Z3表示CH2、CH、S、SO2或C＝O，X5-Z2表示X5和Z2以单键或双键结合，R22、R23及R24如前所述]，其中，R22及R23各自独立，较好为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R22及R23较好是一方为氢原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，较好为上述式中的6位或7位。R24较好为氢原子或烷基，烷基较好为甲基。R24特好为氢原子。上述式表示的具体基团可例举4-氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、4-氧代二氢喹唑啉-2-基、4-氧代四氢噌啉基、4-氧代苯并吡喃基、4-氧代苯并噻二嗪基、1，1-二氧化-4-氧代苯并噻二嗪基、苯并噁二嗪基等。更具体的基团可例举6-氯-4-氧代二氢喹啉基、6-氟-4-氧代二氢喹啉基、6-溴-4-氧代二氢喹啉基、6-乙炔基-4-氧代二氢喹啉基、7-氯-4-氧代二氢喹啉基、7-氟-4-氧代二氢喹啉基、7-溴-4-氧代二氢喹啉基、7-乙炔基-4-氧代二氢喹啉基、6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、7-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、7-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉基、6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉基、6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉基、6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉基、7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉基、7-氟-1，2，3，4-四氢喹啉基、7-溴-1，2，3，4-四氢喹啉基、7-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉基、6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、6-氟-1，2，
3，4-四氢-4-氧代噌啉基、6-溴-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、6-乙炔基-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、7-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、7-氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、7-溴-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、7-乙炔基-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉基、
6-氯-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-氟-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-溴-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-氟-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-溴-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-氯-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、6-氟-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、6-溴-1，
1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、6-乙炔基-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、
7-氯-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、7-氟-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、7-溴-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、7-乙炔基-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、6-氯-2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、6-氟-2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、6-溴-2H-1，
2，4-苯并噁二嗪基、6-乙炔基-2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、7-氯-2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、7-氟-2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、7-溴-2H-1，2，4-苯并噁二嗪基、7-乙炔基-2H-1，2，
4-苯并噁二嗪基等。特好的是6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-氟-4-氧代-1，
4-二氢喹啉-2-基、6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、7-氯-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、
7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、7-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、6-溴-4-氧代-1，
4-二氢喹唑啉-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、7-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、7-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、
6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、6-乙炔基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、6-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、6-氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、6-溴-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、6-乙炔基-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、7-氯-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、7-氟-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、7-溴-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、7-乙炔基-1，2，3，4-四氢-4-氧代噌啉-2-基、6-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-氟-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、
6-溴-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-氟-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-溴-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、
7-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-氯-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、
6-氟-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、6-溴-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、6-乙炔基-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、7-氯-1，1-二氧化-2H-1，
2，4-苯并噻二嗪-3-基、7-氟-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、7-溴-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、7-乙炔基-1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基、
6-氯-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基、6-氟-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基、6-溴-2H-1，2，
4-苯并噁二嗪-3-基、6-乙炔基-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基、7-氯-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基、7-氟-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基、7-溴-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基、
7-乙炔基-2H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-基等。其中最好的是6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基、6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、6-溴-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-基。

[0089] 下述基团

[0090]

[0091] [基中，X6表示O或S，R25及R26如前所述，5～8的数字表示位置]，其中，X6较好25 26 25
为O，R 及R 各自独立，较好为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R
26
及R 较好是一方为氢原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，较好为上述式中的6位或7位。具体的基团可例举6-氯-2H-色烯-3-基、
6-氟-2H-色烯-3-基、6-溴-2H-色烯-3-基、6-乙炔基-2H-色烯-3-基、7-氯-2H-色烯-3-基、7-氟-2H-色烯-3-基、7-溴-2H-色烯-3-基、7-乙炔基-2H-色烯-3-基。特好的是7-氯-2H-色烯-3-基、7-氟-2H-色烯-3-基、7-溴-2H-色烯-3-基、7-乙炔
基-2H-色烯-3-基。

[0092] 下述基团

[0093]

[0094] [基中，R27及R28如前所述，1～6的数字表示位置]，其中，R27及R28较好是一方为氢原子或卤原子，另一方为氢原子、氰基、硝基、氨基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基或N，N-二烷基氨基甲酰基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。上述式表示的具体基团的较好例子可例举苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、乙炔基苯基、氯氟苯基等，对这些基团中的卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，取代基为1个时，特好是上述式中的3位及4位，取代基为2个时，特好是上述式中的4位和2位或3位的组合。具体例子可例举苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-乙炔基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二溴苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-溴-2-甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二溴苯基。

[0095] 下述基团

[0096]

[0097] [基中，E1、E2、R29及R30如前所述，1～6的数字表示位置]，其中，R29及R30较好是一方为氢原子或卤原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。上述式表示的具体基团可例举吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等，对这些基团中的卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，与1
基团T 的结合在上述式中的2位时，特好为上述式中的4位及5位。具体的较好例子可例举2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、4-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、4-乙炔基-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、
5-溴-3-吡啶基、5-乙炔基-3-吡啶基、5-氯-2-嘧啶基、5-氟-2-嘧啶基、5-溴-2-嘧啶基、5-乙炔基-2-嘧啶基、4-氯-3-哒嗪基、4-氟-3-哒嗪基、4-溴-3-哒嗪基、4-乙炔基-3-哒嗪基、6-氯-3-哒嗪基、6-氟-3-哒嗪基、6-溴-3-哒嗪基、6-乙炔基-3-哒嗪基等。特好的是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、
4-溴-2-吡啶基、4-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、4-乙炔基-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、
5-氟-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、5-乙炔基-3-吡啶基、6-氯-3-哒嗪基、6-氟-3-哒嗪基、6-溴-3-哒嗪基、6-乙炔基-3-哒嗪基、4-氯-3-哒嗪基、4-氟-3-哒嗪基、4-溴-3-哒嗪基、4-乙炔基-3-哒嗪基。其中最好的是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、
4-氯-5-氟-2-吡啶基、4-氯-3-哒嗪基、4-氟-3-哒嗪基、4-溴-3-哒嗪基、4-乙炔基-3-哒嗪基。

[0098] 此外，下述基团

[0099]1 2 31 32 31 32

[0100] [基中，Y、Y、R 及R 如前所述，1～5的数字表示位置]，其中，R 及R 较好是一方为氢原子或卤原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下的卤原子为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。上述式表示的具体基团可例举噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噻唑基等，对这些基团中的卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，特好为上述式中的4位及5位。具体可例举4-氯-2-噻吩基、4-氟-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、4-乙炔基-2-噻吩基、4-氯-2-吡咯基、4-氟-2-吡咯基、4-溴-2-吡咯基、4-乙炔基-2-吡咯基、4-氯-2-呋喃基、4-氟-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、4-乙炔基-2-呋喃基、5-氯-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-乙炔基-2-噻吩基、
5-氯-2-噻唑基、5-氟-2-噻唑基、5-溴-2-噻唑基、5-乙炔基-2-噻唑基、5-氯-2-噁唑基、5-氟-2-噁唑基、5-溴-2-噁唑基、5-乙炔基-2-噁唑基等。特好的是5-氯-2-噻唑基、5-氟-2-噻唑基、5-溴-2-噻唑基、5-乙炔基-2-噻唑基。

[0101] 下述基团

[0102]

[0103] [基中，1～8的数字表示位置，各N表示1～4的碳原子的任一个及5～8的碳34 36
原子的任一个分别被1个氮原子取代，R ～R 如前所述]，其中，各氮原子的位置可以是
34 35 36
任意的位置，R 较好为氢原子或卤原子，R 及R 较好是一方为氢原子或卤原子，另一方为氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基，其中特好的是另一方为氢原子、卤原子、烷基或炔基。卤原子较好为氟原子、氯原子及溴原子，烷基较好为甲基，炔基较好为乙炔基。对卤原子、烷基或炔基的取代位置无特别限定，上述式表示的具体基团可例举
6-氯-1，5-萘啶-2-基、6-氟-1，5-萘啶-2-基、6-溴-1，5-萘啶-2-基、6-乙炔基-1，5-萘啶-2-基、7-氯-1，5-萘啶-2-基、7-氟-1，5-萘啶-2-基、7-溴-1，5-萘啶-2-基、7-乙炔基-1，5-萘啶-2-基、6-氯-1，5-萘啶-3-基、6-氟-1，5-萘啶-3-基、6-溴-1，5-萘啶-3-基、6-乙炔基-1，5-萘啶-3-基、7-氯-1，5-萘啶-3-基、7-氟-1，5-萘啶-3-基、
7-溴-1，5-萘啶-3-基、7-乙炔基-1，5-萘啶-3-基、6-氯-1，7-萘啶-2-基、6-氟-1，7-萘啶-2-基、6-溴-1，7-萘啶-2-基、6-乙炔基-1，7-萘啶-2-基、6-氯-1，7-萘啶-3-基、
6-氟-1，7-萘啶-3-基、6-溴-1，7-萘啶-3-基、6-乙炔基-1，7-萘啶-3-基、6-氯-1，8-萘啶-2-基、6-氟-1，8-萘啶-2-基、6-溴-1，8-萘啶-2-基、6-乙炔基-1，8-萘啶-2-基、
7-氯-1，8-萘啶-2-基、7-氟-1，8-萘啶-2-基、7-溴-1，8-萘啶-2-基、7-乙炔基-1，8-萘啶-2-基、6-氯-1，8-萘啶-3-基、6-氟-1，8-萘啶-3-基、6-溴-1，8-萘啶-3-基、6-乙炔基-1，8-萘啶-3-基、7-氯-1，8-萘啶-3-基、7-氟-1，8-萘啶-3-基、7-溴-1，8-萘啶-3-基、7-乙炔基-1，8-萘啶-3-基、6-氯-2，5-萘啶-3-基、6-氟-2，5-萘啶-3-基、
6-溴-2，5-萘啶-3-基、6-乙炔基-2，5-萘啶-3-基、7-氯-2，5-萘啶-3-基、7-氟-2，5-萘啶-3-基、7-溴-2，5-萘啶-3-基、7-乙炔基-2，5-萘啶-3-基、7-氯-2，6-萘啶-3-基、
7-氟-2，6-萘啶-3-基、7-溴-2，6-萘啶-3-基、7-乙炔基-2，6-萘啶-3-基、6-氯-2，8-萘啶-3-基、6-氟-2，8-萘啶-3-基、6-溴-2，8-萘啶-3-基、6-乙炔基-2，8-萘啶-3-基、
7-氯-2，8-萘啶-3-基、7-氟-2，8-萘啶-3-基、7-溴-2，8-萘啶-3-基、7-乙炔基-2，
8-萘啶-3-基等。特好的是7-氯-2，5-萘啶-3-基、7-氟-2，5-萘啶-3-基、7-溴-2，
5-萘啶-3-基、7-乙炔基-2，5-萘啶-3-基等。

[0104] 除了上述(a)～(1)的12种基团之外，较好的是可具有取代基的噻吩并吡咯基。可具有1～3个取代基，该取代基可例举羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、脒基及烷氧基羰基烷基，其中，较好的是氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基及卤代烷基。具体的较好例子可例举2-氯噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基、2-氟噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基、2-溴噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基或2-乙炔基噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基等。

[0105] [关于基团Q1]

[0106] 本发明中，Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基。

[0107] 上述饱和或不饱和的5～6元环状烃基可例举环戊基、环戊烯基、环己基、环戊烯基、苯基等，较好的是环戊基、环己基及苯基，更好的是苯基。

[0108] 饱和或不饱和的5～7元杂环基表示具有选自氧原子、硫原子及氮原子的至少1个杂原子的杂环形成的1价基团，可例举呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、氮杂 基、二氮杂 基及三氮杂 基等。其中，较好的是噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、噻二嗪基及三唑基。更好的是噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基及哌啶基。此外，这些杂环基中，含氮杂环基可以形成为N-氧化物。4

[0109] 饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基与通式(1)的Q 的说明中记载的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基的含义相同，具体例子可例举茚基、茚满基、萘基、四氢萘基、蒽基、菲基等，较好的是茚基、茚满基、萘基及四氢萘基。

[0110] 饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基与通式(1)的Q4的说明中记载的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基的含义相同，具体例子可例举苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚满基、异吲哚基、异吲哚满基、吲唑基、喹啉基、二氢喹啉基、4-氧代二氢喹啉基(二氢喹啉-4-酮)、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、4H-4-氧代苯并吡喃基、3，4-二氢-4H-4-氧代苯并吡喃基、4H-喹嗪基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、噌啉基、四氢噌啉基、中氮茚基、四氢中氮茚基、苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、萘啶基、四氢萘啶基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、噻唑并哒嗪基、四氢噻唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、吡啶并喹唑啉基、二氢吡啶并喹唑啉基、吡啶并嘧啶基、四氢吡啶并嘧啶基、吡喃并噻唑基、二氢吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氢呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、四氢噁唑并吡啶基、噁唑并哒嗪基、四氢噁唑并哒嗪基、吡咯并噻唑基、二氢吡咯并噻唑基、吡咯并噁唑基、二氢吡咯并噁唑基、噻吩并吡咯基、噻唑并嘧啶基、二氢噻唑并嘧啶基、4-氧代四氢噌啉基、1，2，4-苯并噻二嗪基、1，1-二氧化-2H-1，2，4-苯并噻二嗪基、1，2，4-苯并噁二嗪基、环戊二烯并吡喃基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡喃基、吡啶并噁嗪基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、吡嗪并哒嗪基、苯并异喹啉基、呋喃并噌啉基、吡唑并噻唑并哒嗪基、四氢吡唑并噻唑并哒嗪基、六氢噻唑并哒嗪并哒嗪基、咪唑并三嗪基、噁唑并吡啶基、苯并氧杂 基、苯并氮杂 基、四氢苯并氮杂 基、苯并二氮杂 基、苯并三氮杂 基、噻吩并氮杂 基、四氢噻吩并氮杂 基、噻吩并二氮杂 基、噻吩并三氮杂 基、噻唑并氮杂基、四氢噻唑并氮杂 基、4，5，6，7-四氢-5，6-四亚甲基噻唑并哒嗪基、5，6-三亚甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并哒嗪基等。其中，较好的是苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、噻唑并哒嗪基、四氢噻唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、吡喃并噻唑基、二氢吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氢呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、四氢噁唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、噁唑并哒嗪基、四氢噁唑并哒嗪基、吡咯并噻唑基、二氢吡咯并噻唑基、吡咯并噁唑基、二氢吡咯并噁唑基、噻唑并嘧嗪基、二氢噻唑并嘧嗪基、苯并氮杂基、四氢苯并氮杂 基、噻唑并氮杂 基、四氢噻唑并氮杂 基、噻吩并氮杂 基、四氢噻吩并氮杂 基、4，5，6，7-四氢-5，6-四亚甲基噻唑并哒嗪基、5，6-三亚甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并哒嗪基。特别好的是四氢苯并噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、四氢噻唑并哒嗪基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢吡喃并噻唑基、四氢噁唑并吡啶基、二氢吡咯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-5，6-四亚甲基噻唑并哒嗪基、5，6-三亚甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并哒嗪基。

[0111] 对上述稠合杂环基的稠合形式无特别限定，例如噻吩并吡啶，可以是噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、噻吩并[3，
4-b]吡啶、噻吩并[3，4-c]吡啶中的任一种，较好的是噻吩并[2，3-c]吡啶及噻吩并[3，
2-c]吡啶。噻吩并吡咯，可以是噻吩并[2，3-b]吡咯、噻吩并[3，2-b]吡咯中的任一种。
噻唑并吡啶，可以是噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[4，5-c]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶、噻唑并[5，4-c]吡啶、噻唑并[3，4-a]吡啶、噻唑并[3，2-a]吡啶中的任一种，较好的是噻唑并[4，5-c]吡啶及噻唑并[5，4-c]吡啶。噻唑并哒嗪，可以是噻唑并[4，5-c]哒嗪、噻唑并[4，5-d]哒嗪、噻唑并[5，4-c]哒嗪、噻唑并[3，2-b]哒嗪中的任一种，较好的是噻唑并[4，5-d]哒嗪。吡咯并吡啶，可以是吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，
2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，4-b]吡啶、吡咯并[3，4-c]吡啶中的任一种，较好的是吡咯并[2，3-c]吡啶及吡咯并[3，2-c]吡啶。吡咯并嘧啶，可以是吡咯并[3，4-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶中的任一种，较好的是吡咯并[3，4-d]嘧啶。吡啶并嘧啶，可以是吡啶并[2，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-d]嘧啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶、吡啶并[4，3-d]嘧啶、吡啶并[1，2-c]嘧啶、吡啶并[1，2-a]嘧啶中的任一种，较好的是吡啶并[3，4-d]嘧啶及吡啶并[4，3-d]嘧啶。吡喃并噻唑，可以是吡喃并[2，3-d]噻唑、吡喃并[4，3-d]噻唑、吡喃并[3，4-d]噻唑、吡喃并[3，2-d]噻唑中的任一种，较好是吡喃并[4，
3-d]噻唑、吡喃并[3，4-d]噻唑。呋喃并吡啶，可以是呋喃并[2，3-b]吡啶、呋喃并[2，3-c]吡啶、呋喃并[3，2-b]吡啶、呋喃并[3，2-c]吡啶、呋喃并[3，4-b]吡啶、呋喃并[3，4-c]吡啶中的任一种，较好为呋喃并[2，3-c]吡啶及呋喃并[3，2-c]吡啶。噁唑并吡啶，可以是噁唑并[4，5-b]吡啶、噁唑并[4，5-c]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶、噁唑并[5，4-c]吡啶、噁唑并[3，4-a]吡啶、噁唑并[3，2-a]吡啶中的任一种，较好为噁唑并[4，5-c]吡啶及噁唑并[5，4-c]吡啶。噁唑并哒嗪，可以是噁唑并[4，5-c]哒嗪、噁唑并[4，5-d]哒嗪、噁唑并[5，
4-c]哒嗪、噁唑并[3，4-b]哒嗪中的任一种，较好为噁唑并[4，5-d]哒嗪。吡咯并噻唑，可以是吡咯并[2，1-b]噻唑、吡咯并[1，2-c]噻唑、吡咯并[2，3-d]噻唑、吡咯并[3，2-d]噻唑、吡咯并[3，4-d]噻唑中的任一种，较好为吡咯并[3，4-d]噻唑。吡咯并噁唑，可以是吡咯并[2，1-b]噁唑、吡咯并[1，2-c]噁唑、吡咯并[2，3-d]噁唑、吡咯并[3，2-d]噁唑、吡咯并[3，4-d]噁唑中的任一种，较好为吡咯并[3，4-d]噁唑。苯并氮杂 可以是1H-1-苯并氮杂 1H-2-苯并氮杂 1H-3-苯并氮杂 中的任一种，较好为1H-3-苯并氮杂 噻唑并
[4，5-c]氮杂 可以是4H-噻唑并[4，5-c]氮杂 4H-噻唑并[4，5-d]氮杂 4H-噻唑
并[5，4-c]氮杂 中的任一种，较好为4H-噻唑并[4，5-d]氮杂 噻吩并[2，3-c]氮杂可以是4H-噻吩并[2，3-d]氮杂 4H-噻吩并[3，2-c]氮杂 中的任一种，较好为4H-噻吩并[2，3-d]氮杂

[0112] 这些杂环基中，含氮杂环基可形成为N-氧化物。对上述取代基与Q2的结合位置无特别限定。

[0113] 上述饱和或不饱和5～6元环状烃基、饱和或不饱和5～7元杂环基、饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基或饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基可分别具有1～3个取代基，该取代基可例举羟基，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等卤原子，1～3个卤原子取代的卤代烷基，氨基，氰基，脒基、羟基脒基、直链状、支链状或环状的碳原子数
1～6的烷基(以下称为C1～C6烷基，表示直链状、支链状及环状的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等直链或支链状的C1～C6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、1-甲基环丙基等C3～C6环烷基)，C3～C6环烷基C1～C6烷基(例如，环丙基甲基等)，羟基C1～C6烷基(例如，羟基乙基、1，1-二甲基-2-羟基乙基等)，C1～C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)，C1～C6烷氧基C1～C6烷基，羧基，C2～C6羧基烷基(例如，羧基甲基等)，C2～C6烷氧基羰基C1～C6烷基(例如，甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基等)，C2～C6烷氧基羰基取代的脒基，C2～C6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)，C2～C6炔基(例如，乙炔基、丙炔基等)，C2～C6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，氨基C1～C6烷基(例如，氨基甲基、氨基乙基等)，C1～C6烷基氨基C1～C6烷基(例如，N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基等)，二(C1～C6烷基)氨基C1～C6烷基(例如，N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基乙基等)，C2～C6烷氧基羰基氨基C1～C6烷基(例如，甲氧基羰基氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基等)，C1～C6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、甲基丙酰基、环戊烷羰基等)，C1～C6烷酰基氨基C1～C6烷基(例如，乙酰基氨基甲基等)，C1～C6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)，C1～C6烷基磺酰基氨基C1～C6烷基(例如，甲磺酰基氨基甲基等)，氨基甲酰基，C1～C6烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等)，N，N-二(C1～C6烷基)氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等)，C1～C6烷基氨基(例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基等)，二(C1～C6烷基)氨基(例如，N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等)，氨基磺酰基，芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基等)，可被卤原子等取代的芳基羰基(例如，苯甲酰基、4-氟苯甲酰基等)，C2～C6烷氧基羰基(C1～C6烷基)氨基C1～C6烷基(例如，甲氧基羰基(甲基)氨基甲基、叔丁氧基羰基(甲基)氨基甲基等)，C1～C6烷基磺酰基C1～C6烷基(例如，甲基磺酰基甲基等)，含有1个或同种或不同种的2个氮、氧或硫原子的5～6元杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基等)，上述5～6元杂环基-C1～C4烷基(例如，吗啉基甲基等)，上述5～6元杂环基-羰基(例如，吡咯烷基羰基等)，上述5～6元杂环基-氨基-C1～C4烷基(例如，N-(噁唑-2-基)氨基甲基等)，上述5～6元杂环基-氨基(例如，吡啶基氨基等)，上述5～6元杂环基-氧基(例如，4-吡啶氧基、(1-甲基亚氨基哌啶-4-基)氧基等)，3～6元杂环基-羰基-C1～C4烷基(例如，(4，4-二氧代硫代吗啉-1-基)羰基甲基等)，以及上述5～6元杂环基(C1～C6烷基)氨基-C1～C4烷基(例如，N-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-N-甲基氨基甲基等)等。

[0114] Q1的具体例子可例举2-氨基磺酰基苯基等5～6元的环状烃基，5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-环丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-羧甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-丁基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-(4-吡啶基)-4，5，6，
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基、
6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、5-甲基-4，5，6，7-四氢噁唑并[5，
4-c]吡啶-2-基、5-甲基-4，6-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基、5，7-二氢-6-甲基吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基、5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、
5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噁唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、5-二甲基氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基、5-(4-吡啶基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基等2环性杂环基，4-吡啶基、2-吡啶基等吡啶基，4，5-二氢噁唑-2-基等二氢噁唑基，4-[N-(4，5-二氢噁唑-2-基)-N-甲基氨基甲基]噻吩-2-基、
4-[N-(4，5-二氢噁唑-2-基)-N-甲基氨基甲基]-3-氯噻吩-2-基、5-(N-甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5-(N-甲基氨基甲基)噻吩-2-基、5-(N，N-二甲基氨基甲基)噻唑-2-基、
5-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩-2-基、5-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-基等5～6元
1
的杂环基。但是，这些例子并不限定Q。

[0115] [关于基团Q2]

[0116] 基团Q2表示单键、直链状或支链状的碳原子数1～6的亚烷基、直链状或支链状的碳原子数2～6的亚烯基、直链状或支链状的碳原子数2～6的亚炔基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基。

[0117] 基团Q2中，直链状或支链状的碳原子数1～6的亚烷基可例举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

[0118] 直链状或支链状的碳原子数2～6的亚烯基可例举亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。此外，对双键的位置无特别限定。

[0119] 直链状或支链状的碳原子数2～6的亚炔基可例举亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。对三键的结合位置无特别限定。

[0120] 2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基为通式(1)中的Q4的说明中记载的饱和或不饱和的5～6元的环状烃的2价基团，具体例子可例举亚环己基、亚环己烯基、亚苯基等，较好的是亚环己基及亚苯基。

[0121] 2价饱和或不饱和的5～7元的杂环基为通式(1)中的Q4的说明中记载的饱和或不饱和的5～7元杂环的2价基团。具体例子可例举呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、噁唑烷、噻唑、噻二唑、呋咱、吡喃、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌嗪、哌啶、噁嗪、噁二嗪、吗啉、噻嗪、噻二嗪、硫代吗啉、四唑、三唑、三嗪、氮杂 二氮杂 三氮杂 等的2价基团，其中，较好的例子可例举吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、噻二唑、呋咱、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌嗪、哌啶、三唑、三嗪、氮杂 二氮杂 三氮杂 的2价基团。

[0122] 2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基为通式(1)中的Q4的说明中记载的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃的2价基团，其具体例子可例举茚、茚满、萘、四氢萘、蒽、菲等的2价基团，较好的例子可例举茚满及萘的2价基团。

[0123] 2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基为通式(1)中的Q4的说明中记载的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环的2价基团，具体例子可例举苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、喹喔啉、四氢喹喔啉、噌啉、四氢噌啉、中氮茚、四氢中氮茚、苯并噻唑、四氢苯并噻唑、萘啶、四氢萘啶、噻吩并吡啶、四氢噻吩并吡啶、噻唑并吡啶、四氢噻唑并吡啶、噻唑并哒嗪、四氢噻唑并哒嗪、吡咯并吡啶、二氢吡咯并吡啶、四氢吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、二氢吡啶并喹唑啉、吡喃并噻唑、二氢吡喃并噻唑、呋喃并吡啶、四氢呋喃并吡啶、噁唑并吡啶、四氢噁唑并吡啶、噁唑并哒嗪、四氢噁唑并哒嗪、吡咯并噻唑、二氢吡咯并噻唑、吡咯并噁唑、二氢吡咯并噁唑、苯并氮杂 等的2价基团，较好的例子可例举苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并噻唑、萘啶、噻吩并吡啶、噻唑并吡啶、四氢噻唑并吡啶、噻唑并哒嗪、吡咯并吡啶、四氢吡咯并吡啶、吡啶并嘧啶、吡喃并噻唑、二氢吡喃并噻唑、呋喃并吡啶、噁唑并吡啶、噁唑并哒嗪、吡咯并噻唑、二氢吡咯并噻唑、吡咯并噁唑及二氢吡咯并噁唑的2价基团。对上述稠合杂环基中的稠合形式无特别限定，例如，萘啶，可以是1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2，6-或2，7-萘啶中的任一种，噻吩并吡啶，可以是噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、噻吩并[3，4-b]吡啶、噻吩并[3，4-c]吡啶中的任一种，噻唑并吡啶，可以是噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[4，5-c]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶、噻唑并[5，4-c]吡啶、噻唑并[3，4-a]吡啶、噻唑并[3，2-a]吡啶中的任一种，噻唑并哒嗪，可以是噻唑并[4，5-c]哒嗪、噻唑并[4，5-d]哒嗪、噻唑并[5，4-c]哒嗪、噻唑并[3，2-b]哒嗪中的任一种，吡咯并吡啶，可以是吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，4-b]吡啶、吡咯并[3，4-c]吡啶中的任一种，吡咯并嘧啶，可以是吡咯并[3，4-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶中的任一种，吡啶并嘧啶，可以是吡啶并[2，
3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-d]嘧啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶中的任一种，吡喃并噻唑，可以是吡喃并[2，3-d]噻唑、吡喃并[4，3-d]噻唑、吡喃并[3，4-d]噻唑、吡喃并[3，2-d]噻唑中的任一种，呋喃并吡啶，可以是呋喃并[2，3-b]吡啶、呋喃并[2，3-c]吡啶、呋喃并[3，2-b]吡啶、呋喃并[3，2-c]吡啶、呋喃并[3，4-b]吡啶、呋喃并[3，4-c]吡啶中的任一种，噁唑并吡啶，可以是噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[4，5-c]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶、噁唑并[5，
4-c]吡啶、噁唑并[3，4-a]吡啶、噁唑并[3，2-a]吡啶中的任一种，噁唑并哒嗪，可以是噁唑并[4，5-c]哒嗪、噁唑并[4，5-d]哒嗪、噁唑并[5，4-c]哒嗪、噁唑并[3，4-b]哒嗪中的任一种，吡咯并噻唑，可以是吡咯并[2，1-b]噻唑、吡咯并[1，2-c]噻唑、吡咯并[3，2-d]噻唑、吡咯并[3，4-d]噻唑中的任一种，吡咯并噁唑，可以是吡咯并[2，1-b]噁唑、吡咯并[1，
2-c]噁唑、吡咯并[2，3-d]噁唑、吡咯并[3，2-d]噁唑、吡咯并[3，4-d]噁唑中的任一种。
此外，也可以是这些稠合形式以外的形式。

[0124] 上述2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、2价饱和或不饱和的5～7元杂环基、2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基及2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基可分别具有1～3个取代基，该取代基可例举羟基，氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等卤原子，1～3个卤原子取代的卤代烷基，氨基，氰基，氨基烷基，脒基，羟基脒基，直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷基(例如，甲基、乙基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数2～7的烷氧基羰基取代的脒基(例如，甲氧基羰基脒基、乙氧基羰基脒基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数2～6的链烯基(例如，乙烯基、烯丙基等)，直链状或支链状的碳原子数2～6的炔基(例如，乙炔基、丙炔基等)，直链状、支链状或环状的碳原子数2～6的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)及氨基甲酰基等。

[0125] 上述Q2中，较好为单键、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7元杂环基及可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基，其中更好的是单键、2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、2价饱和或不饱和的5～7元杂环基。

[0126] 基团Q1为可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有2
取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基时，基团Q 较好为单键。上述组合
2
中，Q 为单键时，通式(1)

[0127] Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)

[0128] [式中，R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、T0及T1如前所述]

[0129] 为下述通式(1’)所示。

[0130] Q1-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1′)

[0131] [式中，Q1表示上述2环性或3环性的稠合烃基或2环性或3环性的稠合杂环基，1 2 3 4 0 1
R、R、Q、Q、T 及T 如前所述]

[0132] 更好的是基团Q1为可具有取代基的噻吩并吡啶基、可具有取代基的四氢噻吩并吡啶基、可具有取代基的噻唑并吡啶基、可具有取代基的四氢噻唑并吡啶基、可具有取代基的噻唑并哒嗪基、可具有取代基的四氢噻唑并哒嗪基、可具有取代基的吡喃并噻唑基、可具有取代基的二氢吡喃并噻唑基、可具有取代基的呋喃并吡啶基、可具有取代基的四氢呋喃并吡啶基、可具有取代基的噁唑并吡啶基、可具有取代基的四氢噁唑并吡啶基、可具有取代基的吡咯并吡啶基、可具有取代基的二氢吡咯并吡啶基、可具有取代基的四氢吡咯并吡啶基、可具有取代基的吡咯并嘧啶基、可具有取代基的二氢吡咯并嘧啶基、可具有取代基的噁唑并哒嗪基、可具有取代基的四氢噁唑并哒嗪基、可具有取代基的吡咯并噻唑基、可具有取代基的二氢吡咯并噻唑基、可具有取代基的吡咯并噁唑基、可具有取代基的二氢吡咯并噁唑基、可具有取代基的苯并噻唑基、可具有取代基的四氢苯并噻唑基、可具有取代基的噻唑并嘧啶基、可具有取代基的二氢噻唑并嘧啶基、可具有取代基的苯并氮杂 基、可具有取代基的四氢苯并氮杂 基、可具有取代基的噻唑并氮杂 基、可具有取代基的四氢噻唑并氮杂基、可具有取代基的噻吩并氮杂 基、可具有取代基的四氢噻吩并氮杂 基、可具有取代基的4，5，6，7-四氢-5，6-四亚甲基噻唑并哒嗪基或可具有取代基的5，6-三亚甲基-4，5，2
6，7-四氢噻唑并哒嗪基，基团Q 为单键。
1

[0133] 基团Q 为可具有取代基的饱和或不饱和5～6元环状烃基或可具有取代基的饱2
和或不饱和5～7元杂环基时，基团Q 较好为可具有取代基的2价饱和或不饱和5～6元
1 2
环状烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7元杂环基，作为基团Q-Q-，较好例子可例举4-(4-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、5-(4-吡啶基)噻唑基、1-(4-吡啶基)哌啶基、4-(4-吡啶基)哌啶基、4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基、联苯基、4-(2-氨基磺酰基苯基)苯基、4-(2-脒基苯基)苯基、4-(2-甲基磺酰基苯基)苯基、4-(2-氨基甲基苯基)苯基、4-(2-氨基甲酰基苯基)苯基、4-(2-咪唑基)苯基、4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基、4-(2，3，4，5-四氢嘧啶-2-基)苯基、4-(1-甲基-2，3，4，5-四氢嘧啶-2-基)苯基、4-(5-四唑基)苯基、1-(4-吡啶基)哌啶-4-基、3-(4-哌啶基)异噁唑啉-5-基、
3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基、3-(4-哌啶基)异噁唑烷-5-基、3-(4-脒基苯基)异噁唑烷-5-基、2-(4-哌啶基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(4-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-5-基、
4-(4-哌啶基)哌啶-1-基、4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基、4-(4-哌嗪基)哌嗪-1-基、1-(4-嘧啶基)哌啶-1-基、1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基、1-(4-嘧啶基)吡咯烷-3-基、
1-(4-甲基嘧啶-6-基)哌嗪-4-基、1-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-4-基、1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基、5-(4-氯苯基)噻吩-2-基、2-(4-氯苯基)噻唑-4-基、3-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基、4-(4-嘧啶基)苯基、4-(4-咪唑基)苯基、5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基、2’-[(二甲基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基、4-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]苯基、4-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]苯基、2’-(氨基磺酰基)[1，1’-联苯基]-4-基、
4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基等。
3

[0134] [关于基团Q]3

[0135] 基团Q 由下述基团

[0136]

[0137] 表示，基团中，Q5表示碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-，1及2表示位置)；

[0138] R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、可具有取代基的3～6元杂环基、可具有取代基的3～6元杂环烷基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环氧基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、N-芳基氨基甲酰基、N-3～6元杂环氨基甲酰基、N-烷基-N-芳基氨基甲酰基、N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基、N-芳基氨基甲酰基烷基、N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-芳基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基、氨基硫代甲酰基、N-烷基氨基硫代甲酰基、N，N-二烷基氨基硫代磺酰基、烷氧基烷基(硫
3 4
代羰基)、烷硫基烷基或N-酰基-N-烷基氨基烷基或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数1～5的亚烷基二氧基或碳酰二氧基。

[0139] 对下述基团进行详细说明。

[0140]5 3 4

[0141] [基中，Q、R 及R 如前所述，1及2表不位置]5

[0142] 含上述基团Q 的环状结构的部分为可具有1个双键的3～10元的2价的环状烃基或具有1～2个杂原子的5～12元的2价杂环基，较好为3～8元的2价的环状烃基或5～8元的2价杂环基，更好为5～7元的2价的环状烃基或5～7元的2价的杂环基。其
5
中，Q 较好为碳原子数3～6的亚烷基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自
5
独立，表示0或1，A如前所述)，Q 特好为碳原子数4的亚烷基。

[0143] 此外，该环状烃基或杂环基在1位和2位的关系中可获得顺式及反式结构，为5元时，最好为顺式，6～7元时，最好可以是顺式也可以是反式。3 4

[0144] 对上述取代基R 及R 进行详细说明。卤原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。烷基可例举直链状、支链状或环状的C1～C6烷基(例如，甲基、环丙基、异丁基等)，卤代烷基可例举上述烷基有1～3个卤原子取代的基团(例如，氯甲基、1-溴乙基、三氟甲基等)。氰基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个氰基取代的基团(例如，氰基甲基、1-氰基乙基等)。链烯基可例举具有1个双键的直链状或支链状的碳原子数2～6的基团(例如，乙烯基、烯丙基等)。炔基可例举具有1个三键的直链状或支链状的碳原子数2～6的基团(例如，乙炔基、丙炔基等)。酰基可例举碳原子数1～6的烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基等)、苯甲酰基或萘甲酰基等C7～C15芳酰基或上述C1～C6烷酰基有1个C6～C14芳基取代的芳基烷酰基(例如，苯乙酰基等)。酰基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个上述酰基取代的基团(例如，乙酰基甲基等)。烷氧基可例举直链状、支链状或环状的C1～C6烷氧基(例如，甲氧基、环丙氧基、异丙氧基等)。烷氧基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个上述C1～C6烷氧基取代的基团(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基等)。羟基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个羟基取代的基团(例如，羟基甲基、1-羟基乙基等)。羧基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个羧基取代的基团(例如，羧甲基、1-羧乙基等)。烷氧基羰基可例举上述C1～C6烷氧基和羰基构成的基团(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)。烷氧基羰基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个上述烷氧基羰基取代的基团(例如，甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基等)。氨基甲酰基烷基可例举上述C1～C6烷基有氨基甲酰基取代的基团(例如，氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基)。

[0145] 可具有取代基的3～6元杂环基表示可含有1～3个杂原子(氮原子、氧原子、硫原子等)的饱和或不饱和的3～6元杂环基，杂环基可具有羟基、卤原子、氨基、C1～C6烷基、氧代基、卤代烷基等取代基，3～6元的杂环基为吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、噁二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、三唑基及三嗪基等。具体可例举噻唑基、4，5-二氢噻唑基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、5-甲基噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、1，2，4-噁二唑基、3-甲基-1，2，4-噁二唑基、5-甲基-1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑基、1，3-噁唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，
3，4-噻二唑基、1，3-噁唑烷基等。可具有取代基的3～6元杂环烷基可例举烷基有1个上述可具有取代基的3～6元杂环基取代的基团(例如，噻唑基甲基、4，5-二氢噻唑基甲基、吗啉基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基等)。芳基可例举苯基、萘基等碳原子数6～14的基团，芳基可被选自上述C1～C6烷基、上述C1～C6烷酰基、羟基、硝基、氰基、卤原子、上述C2～C6链烯基、上述C2～C6炔基、上述C1～C6卤代烷基、上述C1～C6烷氧基、羧基、氨基甲酰基、上述C1～C6烷氧基羰基等的1～3个基团取代。芳烷基可例举上述C1～C6烷基有1个上述C6～C14芳基取代的基团(例如，苄基、苯乙基等)。上述说明中，对取代位置无特别限定。作为可具有取代基的酰基氨基，可例举上述C1～C6酰基取代氨基的基团(例如，甲酰基氨基、乙酰基氨基等)，酰基上有1～数个卤原子、羟基、C1～C6烷氧基、酰基、N-C1～C6烷基氨基、N，N-二C1～C6烷基氨基、羧基、C2～C6烷氧基羰基等取代的酰基(例如，2-甲氧基乙酰基氨基、3-氨基丙酰基氨基等)。酰基氨基烷基可例举上述C1～C6酰基氨基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，甲酰基氨基甲基、乙酰基氨基甲基等)。氨基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个氨基取代的基团(例如，氨基甲基、1-氨基乙基等)。N-烷基氨基烷基可例举氨基-C1～C6烷基的氮原子上有1个C1～C6烷基取代的基团(例如，N-甲基氨基甲基、N-甲基氨基乙基等)、N，N-二烷基氨基烷基可例举氨基-C1～C6烷基的氮原子上有2个C1～C6烷基取代的基团(例如，N，N-二甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基等)。N-链烯基氨基甲酰基可例举直链状或支链状的C2～C6链烯基取代氨基甲酰基的基团(例如，烯丙基氨基甲酰基等)。N-链烯基氨基甲酰基烷基可例举上述N-C2～C6链烯基氨基甲酰基取代C1～C6烷基的基团(例如，烯丙基氨基甲酰基乙基等)。N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基可例举上述N-C2～C6链烯基氨基甲酰基烷基的氮原子上有直链状或支链状的C1～C6烷基取代的基团(例如，N-烯丙基-N-甲基氨基甲酰基甲基等)。N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基可例举上述N-C2～C6链烯基氨基甲酰基的氮原子上有直链状或支链状的C1～C6烷基取代的基团(例如，N-烯丙基-N-甲基氨基甲酰基等)。N-烷氧基氨基甲酰基可例举直链状或支链状的C1～C6烷氧基取代氨基甲酰基的基团(例如，甲氧基氨基甲酰基等)。N-烷氧基氨基甲酰基烷基可例举上述N-C1～C6烷氧基氨基甲酰基在直链状或支链状的C1～C6烷基上取代的基团(例如，甲氧基氨基甲酰基甲基等)。N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基可例举直链状或支链状的C1～C6烷氧基及C1～C6烷基在氨基甲酰基上取代的基团(例如，N-乙基-N-甲氧基氨基甲酰基等)。N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基可例举上述N-C1～C6烷基-N-C1～C6烷氧基氨基甲酰基在直链状或支链状的C1～C6烷基上取代的基团(例如，N-乙基-N-甲氧基氨基甲酰基甲基等)。可被1～3个烷基取代的咔唑基，除了咔唑基之外，可例举被1～3个直链状或支链状的C1～C6烷基取代的咔唑基(例如，1-甲基咔唑基、1，2-二甲基咔唑基等)。烷基磺酰基可例举直链状、支链状或环状的C1～C6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)。烷基磺酰基烷基可例举上述C1～C6烷基磺酰基取代直链状或支链状的C1～C6烷基的基团(例如，甲磺酰基甲基等)。烷氧基亚氨基可例举C1～C6烷氧基亚氨基(例如，甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)。烷氧基羰基烷基氨基可例举氨基有1个上述C1～C6烷氧基羰基烷基取代的基团(例如，甲氧基羰基甲基氨基、乙氧基羰基丙基氨基等)。羧基烷基氨基可例举氨基有1个上述羧基C1～C6烷基取代的基团(例如，羧甲基氨基、羧乙基氨基等)。烷氧基羰基氨基可例举氨基有1个上述C1～C6烷氧基羰基取代的基团(例如，甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)。烷氧基羰基氨基烷基可例举上述烷基有1个上述C1～C6烷乙基羰基氨基取代的基团(例如，甲氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基乙基等)。烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基表示被可具有取代基的直链状、支链状或环状的C1～C6烷基取代的氨基甲酰基，该取代基可例举羟基、氨基、N-C1～C6烷基氨基、脒基、卤原子、羧基、氰基、氨基甲酰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰基氨基、C1～C6烷基磺酰基氨基等，其具体例子可例举N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、N-(2-氟乙基)氨基甲酰基、N-(2-氰基乙基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-羧基甲基氨基甲酰基、N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基、N-(2-脒基乙基)氨基甲酰基等。烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基表示被2个可具有取代基的直链状、支链状或环状的C1～C6烷基取代的氨基甲酰基，该取代基可例举羟基、氨基、N-C1～C6烷基氨基、脒基、卤原子、羧基、氰基、氨基甲酰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰基氨基、C1～C6烷基磺酰基氨基等，其具体例子可例举N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、N，N-双(2-羟基乙基)氨基甲酰基、N，N-双(2-氟乙基)氨基甲酰基、N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、N-羧基甲基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-双(2-氨基乙基)氨基甲酰基等。烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基可例举上述C1～C6烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基取代直链状或支链状的C1～C6烷基的基团(例如，N-甲基氨基甲酰基甲基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基等)。烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基可例举上述C1～C6烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基取代直链状或支链状的C1～C6烷基的基团(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基等)。可具有取代基的3～6元杂环羰基可例举上述可具有取代基的3～6元杂环基和羰基构成的基团(例如，氮杂环丙烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、3-羟基氮杂环丁烷基羰基、3-甲氧基氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、3-羟基吡咯烷基羰基、3-氟吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基、1，
1-二氧代硫代吗啉基羰基、四氢吡喃基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩羰基等)。可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基是1个上述可具有取代基的3～6元杂环羰基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，氮杂环丁烷基羰基甲基、吡咯烷基羰基乙基等)。可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基可例举1个上述可具有取代基的3～6元杂环羰基和氧原子构成的3～6元杂环羰基氧基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，哌啶基羰基氧基乙基、吗啉基羰基氧基甲基等)。氨基甲酰氧基烷基可例举1个氨基甲酰基和氧原子构成的氨基甲酰氧基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，氨基甲酰氧基甲基、氨基甲酰氧基乙基等)。
N-烷基氨基甲酰氧基烷基可例举1个上述C1～C6烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基和氧原子构成的N-烷基氨基甲酰氧基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，N-甲基氨基甲酰氧基甲基、N-甲基氨基甲酰氧基乙基等)。N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基可例举1个上述C1～C6烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基和氧原子构成的N，N-二烷基氨基甲酰氧基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基乙基等)。烷基磺酰基氨基可例举1个具有上述C1～C6烷基的烷基磺酰基取代氨基的基团(例如，甲基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基等)。芳基磺酰氨基可例举1个上述具有芳基的芳基磺酰基取代氨基的基团(例如，苯基磺酰氨基、萘基磺酰氨基等)。烷基磺酰氨基烷基可例举1个上述C1～C6烷基磺酰氨基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，甲基磺酰氨基甲基、甲基磺酰氨基乙基等)。芳基磺酰氨基烷基可例举上述C1～C6烷基有1个上述芳基磺酰氨基取代的基团(例如，苯基磺酰氨基甲基、萘基磺酰氨基乙基等)。烷基磺酰氨基羰基可例举上述C1～C6烷基磺酰氨基和羰基构成的基团(例如，甲基磺酰氨基羰基、异丙基磺酰氨基羰基等)。芳基磺酰氨基羰基可例举上述芳基磺酰氨基和羰基构成的基团(例如，苯基磺酰氨基羰基、萘基磺酰氨基羰基等)。烷基磺酰氨基羰基烷基可例举上述C1～C6烷基磺酰氨基羰基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，甲基磺酰氨基羰基甲基、异丙基磺酰氨基羰基甲基等)。芳基磺酰氨基羰基烷基可例举上述芳基磺酰氨基羰基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，苯基磺酰氨基羰基甲基、萘基磺酰氨基羰基甲基等)。烷氧基羰基烷氧基可例举上述烷氧基羰基取代上述C1～C6烷氧基的基团(例如，甲氧基羰基甲氧基等)、酰氧基表示上述酰基和氧原子构成的基团(例如，甲酰氧基、乙酰氧基等)。酰氧基烷基可例举上述酰氧基取代上述C1～C6烷基的基团(例如，甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基等)。芳烷氧基可例举上述芳基取代上述C1～C6烷氧基的基团(例如，苄氧基、萘基甲氧基等)。羧基烷氧基可例举羧基取代上述烷氧基的基团(例如，羧基甲氧基、羧基乙氧基等)。

[0146] 芳基磺酰基可例举C6～C14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、萘基磺酰基等)。烷氧基羰基烷基磺酰基可例举上述C1～C6烷氧基羰基烷基和磺酰基构成的基团(例如，甲氧基羰基乙基磺酰基、乙氧基羰基乙基磺酰基等)。羧基烷基磺酰基可例举上述羧基烷基和磺酰基构成的基团(例如，羧基甲基磺酰基、羧基乙基磺酰基等)。烷氧基羰基酰基可例举上述烷氧基羰基烷基和羰基构成的基团(例如，甲氧基羰基甲基羰基、乙氧基羰基甲基羰基等)。烷氧基烷氧基羰基可例举1个上述C1～C6烷氧基取代上述烷氧基羰基的基团(例如，甲氧基甲氧基羰基、甲氧基乙氧基羰基等)。羟基酰基可例举1个羟基取代上述酰基(包括C1～C6烷酰基及芳酰基)的基团(例如，乙醇酰基、丙醇酰基、二苯乙醇酰基等)。烷氧基酰基可例举1个上述C1～C6烷氧基取代上述酰基的基团(例如，甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基等)。卤代酰基可例举上述卤代烷基和羰基构成的基团(例如，氯甲基羰基、三氟甲基羰基等)。羧基酰基可例举1个羧基取代上述酰基的基团(例如，羧基乙酰基、2-羧基丙酰基等)。氨基酰基可例举1个氨基取代上述酰基(包括C1～C6烷酰基及芳酰基)的基团(例如，氨基甲基羰基、1-氨基乙基羰基等)。酰氧基酰基可例举上述酰氧基烷基和羰基构成的基团(例如，甲酰氧基甲基羰基、乙酰氧基甲基羰基等)。酰氧基烷基磺酰基可例举上述酰氧基烷基和磺酰基构成的基团(例如，甲酰氧基甲基磺酰基、乙酰氧基甲基磺酰基等)。羟基烷基磺酰基可例举上述C1～C6羟基烷基和磺酰基构成的基团(例如，羟基甲基磺酰基、1-羟基乙基磺酰基等)。烷氧基烷基磺酰基可例举上述C1～C6烷氧基烷基和磺酰基构成的基团(例如，甲氧基甲基磺酰基、乙氧基乙基磺酰基等)。可具有取代基的3～6元杂环磺酰基可例举可具有上述取代基的3～6元杂环和磺酰基构成的基团(例如，氮杂环丙烷基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、哌嗪基磺酰基、吗啉基磺酰基、四氢吡喃基磺酰基等)。可具有取代基的3～6元杂环氧基可例举上述可具有取代基的3～6元杂环和氧原子构成的基团(例如，四氢呋喃氧基等)。N-烷基氨基酰基可例举上述氨基酰基的氮原子上有1个上述C1～C6烷基取代的基团(例如，N-甲基氨基乙酰基、N-乙基氨基乙酰基等)。N，N-二烷基氨基酰基可例举上述氨基酰基的氮原子上有2个上述C1～C6烷基取代的基团(例如，N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基-N-甲基氨基乙酰基等)。烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基可例举上述C1～C6烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基取代上述酰基的基团(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基乙酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基乙酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基乙酰基等)。烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基可例举上述C1～C6烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基和磺酰基构成的基团(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基磺酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基磺酰基等)。烷基磺酰基酰基可例举1个具有上述C1～C6烷基的烷基磺酰基取代酰基的基团(例如，甲基磺酰基乙酰基、异丙基磺酰基乙酰基等)。

[0147] N-芳基氨基甲酰基可例举上述芳基取代氨基甲酰基的基团(例如，苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)。N-3～6元杂环氨基甲酰基可例举上述可具有取代基的3～6元杂环基取代氨基甲酰基的基团(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基等)。N-烷基-N-芳基氨基甲酰基可例举上述N-芳基氨基甲酰基的氮原子上有直链状或支链状的C1～C6烷基取代的基团(例如，N-甲基-N-苯基氨基甲酰基等)。N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基可例举上述N-3～6元杂环氨基甲酰基的氮原子上有直链状或支链状的C1～C6烷基取代的基团(例如，N-甲基-N-噻吩基氨基甲酰基等)。N-芳基氨基甲酰基烷基可例举上述N-芳基氨基甲酰基取代直链状或支链状的C1～C6烷基的基团(例如，苯基氨基甲酰基甲基等)。N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基可例举上述N-3～6元的杂环氨基甲酰基取代直链状或支链状的C1～C6烷基的基团(例如，吡啶基氨基甲酰基甲基等)。
N-烷基-N-芳基氨基甲酰基烷基可例举上述N-芳基氨基甲酰基烷基的氮原子上有直链状或支链状的C1～C6烷基取代的基团(例如，N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基等)。N-烷基-N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基可例举上述N-3～6元杂环氨基甲酰基烷基的氮原子上有直链状或支链状的C1～C6烷基取代的基团(例如，N-甲基-N-噻吩基氨基甲酰基甲基等)。

[0148] 氨基硫代羰基为-C(＝S)-NH2表示的基团，N-烷基氨基硫代羰基表示被1个烷基取代的氨基硫代羰基，可例举(甲基氨基)硫代羰基、(乙基氨基)硫代羰基等。N，N-二烷基氨基硫代羰基表示被2个烷基取代的氨基硫代羰基，可例举(二甲基氨基)硫代羰基、(二乙基氨基)硫代羰基、(乙基甲基氨基)硫代羰基等。烷氧基烷基(硫代羰基)，烷基硫代烷基可例举直链状、支链状或环状的C1～C6烷硫基取代直链状、支链状或环状的C1～C6烷基的基团(例如，甲硫基甲基、1-甲硫基乙基等)。N-酰基-N-烷基氨基烷基可例举氨基-C1～C6烷基的氮原子上有C1～C6烷基和酰基取代的基团(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基甲基等)。表示上述烷氧基烷基和硫代羰基构成的基团，可例举2-乙氧基硫代乙酰基等。

[0149] 亚烷基表示碳原子数1～5的直链状或支链状的亚烷基，可例举亚甲基、亚乙基、亚丙基等。亚烯基为具有1个双键的碳原子数2～5的亚烯基，可例举亚乙烯基、亚丙烯基等。亚烷二氧基可例举亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基等碳原子数1～5的基团。碳酰二氧基为-O-C(＝O)-O-表示的基团。上述说明中，对取代位置无特别限定。

[0150] R3及R4表示的取代基中，较好为氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、氧代基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、羧基酰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代酰基、N，N-二烷基氨基酰基、酰氧基酰基、烷氧基酰基、烷氧基烷基磺酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、氨基硫代甲酰基、N-烷基氨基硫代甲酰基、N，N-二烷基氨基硫代甲酰基或烷氧基烷基(硫代羰基)等，此外，3 4
较好的是R 和R 一起表示亚烷基、亚烯基、亚烷二氧基、碳酰二氧基等。

[0151] 较好的情况是R3及R4中的R3为氢原子，R4为上述作为较好基团例举的取代基。4
这时作为R 的更好的基团可例举氢原子、羟基、烷基、卤原子、羟基亚氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、可具有取代基的酰基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环烷基、氨基甲酰基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、酰氧基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、羧基酰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代酰基、N，N-二烷基氨基酰基、酰氧基酰基、羟基酰基、烷氧基酰基、烷氧基烷基磺酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基、氨基硫代甲酰基、N-烷基氨基硫代甲酰基、N，N-二烷基氨基硫代甲酰基或烷氧基烷基(硫代羰基)等。

[0152] 这些基团中，作为R4的特别理想的基团可例举氢原子、羟基、烷基、N，N-二烷基氨基烷基、可具有取代基的酰基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、可具有取代基的3～6元杂环基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、酰氧基、酰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代酰基、N，N-二烷基氨基酰基、羟基酰基、烷氧基酰基、氨基硫代甲酰基、N-烷基氨基硫代甲酰基、N，N-二烷基氨基硫代甲酰基或烷氧基烷基(硫代羰基)等。

[0153] R3及R4的较好的具体的取代基的例子可例举氢原子、羟基、甲基、乙基、异丙基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基、乙酰基氨基、甲氧基乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、乙酰基氨基乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、N-烯丙基氨基甲酰基、N-烯丙基氨基甲酰基甲基、N-烯丙基-N-甲基氨基甲酰基、N-烯丙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基咔唑基、N，N，N’-三甲基咔唑基、甲烷磺酰基、甲烷磺酰基甲基、乙烷磺酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环丙基甲基氨基甲酰基、N-(1-乙氧基羰基环丙基)氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、N-(2-氟乙基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(羧基甲基)氨基甲酰基、N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基、N-(2-脒基乙基)氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-异丙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基甲酰基、N，N-双(2-羟基乙基)氨基甲酰基、N，N-双(2-氟乙基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、N-羧基甲基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-双(2-氨基乙基)氨基甲酰基、氮杂环丁烷基羰基、3-甲氧基氮杂环丁烷基羰基、3-羟基氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、3-羟基吡咯烷基羰基、3-氟吡咯烷基羰基、3，4-二甲氧基吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、(四氢吡喃-4-基)羰基、苯甲酰基、吡啶基羰基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、5-甲基噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、1，2，4-噁二唑基、3-甲基-1，2，4-噁二唑基、5-甲基-1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑基、1，3-噁唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、1，3-噁唑烷基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基乙基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-(2-氟乙基)氨基甲酰基甲基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基乙基、N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基、2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)乙基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-甲氧基乙氧基羰基、三氟乙酰基、N，N-二甲基氨基乙酰基、N-乙基-N-甲基氨基乙酰基、羟基乙酰基、1，1-二甲基-2-羟基乙基羰基、甲氧基乙酰基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙基羰基、氨基硫代甲酰基、(二甲基氨基)硫代甲酰基、2-甲氧基硫代乙酰基等。

[0154] 如前所述，R3及R4的较好情况是R3为氢原子、R4为上述具体的取代基等。特别好的是烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基，其中，更好为N，N-二甲基氨基甲酰3 4
基。R 及R 并不限定于这些具体的取代基。

[0155] [关于基团T0]

[0156] 基团T0表示羰基或硫代羰基，但更好为羰基。

[0157] [关于基团T1]

[0158] 基团T1表示羰基、磺酰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-(基团中的R’1 1
表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-A-N(R”)-(基团中的A 表示可具有取代基的碳原子数1～5的亚烷基，R”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-、
2 2
基-C(＝S)-NH-、基-C(＝O)-NH-NH-、基-C(＝O)-A-C(＝O)-(基团中的A 表示单键或
3 3
碳原子数1～5的亚烷基)、基-C(＝O)-A-C(＝O)-NH-(基团中的A 表示碳原子数1～a b a b
5的亚烷基)、基-C(＝O)-C(＝NOR)-N(R)-、基-C(＝S)-C(＝NOR)-N(R)-(基团中的a b
R 表示氢原子、烷基或烷酰基，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-N＝N-、c d c
基-C(＝S)-N＝N-、基-C(＝NOR)-C(＝O)-N(R)-(基团中的R 表示氢原子、烷基、烷d e f
酰基、芳基或芳烷基，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝N-N-(R)(R))-C(＝g e f g
O)-N(R)-(基团中的R 及R 各自独立，表示氢原子、烷基、烷酰基、烷基(硫代羰基)，R表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-NH-C(＝O)-、基-C(＝O)-NH-C(＝S)-、基-C(＝S)-NHC(＝S)-、基-C(＝O)-NH-SO2-、基-SO2-NH-、基-C(＝NCN)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-C(＝O)-或硫代羰基。

[0159] 上述基团中，A1、A2及A3中的碳原子数1～5的亚烷基表示碳原子数1～5的直链状、支链状或环状的亚烷基，例如可例举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、1，3-亚环戊a b c d e f g基等。R’、R”、R、R、R、R、R、R 及R 中的烷基为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，可例举甲基、乙基等。烷氧基可例举碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基，可例举甲氧基、乙氧基等。

[0160] Ra、Rc、Re及Rf中的烷酰基表示直链状、支链状或环状的碳原子数1～6的烷基和羰基构成的基团，可例举乙酰基、丙酰基等。

[0161] Rc中的芳基表示碳原子数6～14的基团，可例举苯基、萘基等。芳烷基表示碳原子数6～14的芳基取代碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基的基团，可例举苄基、苯乙基等。

[0162] 基团T1更好为羰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-及基-C(＝O)-CH2-N(R”)-，特别好为羰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-。

[0163] [关于基团R1及R2]

[0164] R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基，但较好为氢原子或烷基，更好为氢原子。

[0165] R1及R2中，烷基为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，可例举甲基、乙基等。烷氧基为碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷氧基，可例举甲氧基、乙氧1 2
基等。R 及R 较好为各自独立，表示氢原子或烷基的情况，更好是两者都为氢原子。

[0166] T1为羰基或磺酰基，基团Q3中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基或碳原子数2～84
的亚烯基时，Q 较好为前述12种基团中的(b)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)及(l)(基团
19
(f)中，N表示R 取代的环上的2个碳原子被氮原子取代)。

[0167] 此外，T1为羰基或磺酰基，基团Q3中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基或碳原子数5
2～8的亚烯基时，Q 上的取代基较好为N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基。

[0168] T1为基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝3 5
O)-C(＝S)-N(R’)-或基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-，基团Q 中的Q 为碳原子数1～8的
4
亚烷基或碳原子数2～8的亚烯基时，Q 较好为前述12种基团中的(i)、(j)及(k)。

[0169] 此外，T1为基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝3 5
O)-C(＝S)-N(R’)-或基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-，基团Q 中的Q 为碳原子数1～8的
5
亚烷基或碳原子数2～8的亚烯基时，Q 上的取代基较好为N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基。

[0170] 本发明的通式(1)表示的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物在基团T1和基3
团Q 的组合中具备特征，大致为以下2种情况((I)及(II))。

[0171] (I)T1表示羰基、磺酰基、基-C(＝O)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-NH-C(＝O)-、基-C(＝O)-NH-C(＝S)-、基-C(＝S)-NHC(＝S)-、基-C(＝O)-NH-SO2-、基-SO2-NH-、3
基-C(＝NCN)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-C(＝O)-或硫代羰基，Q 表示下述基团，

[0172]

[0173] 基中，Q5表示基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)的情况。

[0174] (II)T1表示基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-(基团中的R’表示氢原子、羟基、烷基或1 1
烷氧基)、基-C(＝O)-A-N(R”)-(基团中的A 表示可具有取代基的碳原子数1～5的亚烷基，R”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-、基-C(＝S)-NH-、基-C(＝
2 2
O)-NH-NH-、基-C(＝O)-A-C(＝O)-(基团中的A 表示单键或碳原子数1～5的亚烷基)、
3 3
基-C(＝O)-A-(＝O)-NH-(基团中的A 表示碳原子数1～5的亚烷基)、基-C(＝O)-C(＝a b a b a
NOR)-N(R)-、基-C(＝S)-C(＝NOR)-N(R)-(基团中的R 表示氢原子、烷基或烷酰基，b
R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-N＝N-、基-C(＝S)-N＝N-、基-C(＝c d c d
NOR)-C(＝O)-N(R)-(基团中的R 表示氢原子、烷基、烷酰基、芳基或芳烷基，R 表示氢原e f g e f
子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝N-N-(R)(R))-C(＝O)-N(R)-(基团中的R 及R 各自g
独立，表示氢原子、烷基、烷酰基、烷基(硫代羰基)，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-C(＝O)-、基-C(＝S)-NH-C(＝O)-、基-C(＝O)-NH-C(＝S)-、基-C(＝S)-NHC(＝S)-、基-C(＝O)-NH-SO2-、基-SO2-NH-、基-C(＝NCN)-NH-C(＝O)-、基-C(＝
3
S)-C(＝O)-或硫代羰基，Q 表示下述基团，

[0175]

[0176] 基中，Q5表示碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)的情况。

[0177] 上述(I)及(II)中，可例举以下的(i)及(ii)作为较好的例子。

[0178] (i)基团R1及基团R2各自独立，为氢原子或烷基，基团Q1为可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基，基团Q2为单键，基团Q3中的Q5为基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0或1，A如前所述)，基团Q4为前述12种中的选自(a)～(h)及(1)这9种的基团，基团T0为羰基或硫代羰基，基团T1为羰基或磺酰基。

[0179] (ii)通式(1)中，基团R1及基团R2各自独立，为氢原子或烷基，基团Q1为可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基，基团Q2为单键，基团Q3中的Q5为碳原子数3～6的亚烷基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0或1，A如前所述)，基团Q4为前述12种中的选自(i)、(j)及(k)这3种的基团，基团T0为羰基或硫代羰基，基团T1为基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C(＝S)-N(R’)-或基-C(＝S)-C(＝S)-N(R’)-。

[0180] 本发明的通式(1)表示的化合物可存在立体异构体或来自手性碳原子的光学异构体，这些立体异构体、光学异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。

[0181] 本发明的通式(1)表示的化合物的盐只要是医药中允许的盐即可，对其无特别限定，具体可例举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐及硫酸盐等无机酸盐类，苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐及对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐类，以及乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐及苦杏仁酸盐等有机羧酸盐类等。此外，通式(1)表示的化合物具有酸性基团时，也可与碱金属离子或碱土类金属离子形成盐。溶剂合物只要是医药中允许的即可，无特别限定，具体可例举水合物、乙醇合物等。此外，通式(1)中有氮原子存在时也可形成N-氧化物体。

[0182] 本发明的化合物特好为后述实施例中所示的化合物、化合物的盐及下述化合物、其盐等。

[0183] 1)3-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)[1，6]萘啶-7-甲酰胺(carboxamide)[0184] 2)7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氟噌啉-3-甲酰胺

[0185] 3)7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4a，8a-二氢-4H-1，2，4-苯并噁二嗪-3-甲酰胺

[0186] 4)N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺

[0187] 5)7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，3，4-苯并三氮杂 -2-甲酰胺

[0188] 6)6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-3，4-二氢-2(1H)-1，2，4-噌啉甲酰胺

[0189] 7)6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酰胺

[0190] 8)N-{(1R，2S，5S)-2-{[3-(3-氯苯基)-2-丙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0191] 9)N-{(1R，2S，5S)-2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0192] 10)N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-6-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂 -2-甲酰胺

[0193] 11)5-氯-N-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[5-(3-吡咯烷氧基)噻唑-2-基]羰基}氨基)环己基]吲哚-2-甲酰胺

[0194] 12)N1-(4-氯苯基)-N2-((1S，2R)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0195] 13)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0196] 14)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R)-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0197] 15)N1-(4-氯苯基)-N2-((1S，2R)-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0198] 16)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R)-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环戊基)乙二酰胺

[0199] 17)N1-(4-氯苯基)-N2-((1R，2R)-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环戊基)乙二酰胺

[0200] 18)N1-(4-氯苯基)-N2-((1R，2R)-2-[[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环庚基)乙二酰胺

[0201] 19)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环庚基)乙二酰胺

[0202] 20)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R)-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环庚基)乙二酰胺

[0203] 21)N1-(4-氯苯基)-N2-((1R，2R)-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环庚基)乙二酰胺

[0204] 22)N1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0205] 23)N1-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0206] 24)N1-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0207] 25)N1-(4- 氯 -3- 羟 基 苯 基 )-N2-((1S，2R，4S)-4-[( 二 甲 基 氨 基 ) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0208] 26)N1-(4- 氯 -2- 羟 基 苯 基 )-N2-((1S，2R，4S)-4-[( 二 甲 基 氨 基 ) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0209] 27)N1-[4-氯-2-(氟甲基)苯基]-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0210] 28)N1-[4-氯-2-(甲氧基甲基)苯基]-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0211] 29)N-{(1R，2S，5S)-2-({[1-(4-氯苯胺基)环丙基)羰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0212] 30)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R，4R)-4-(羟基甲基)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环戊基)乙二酰胺

[0213] 31)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R，4S)-4-(羟基甲基)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环戊基)乙二酰胺

[0214] 32)N1-((3R，4S)-1-乙酰基-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡2
啶-2-基)羰基]氨基}哌啶基-4-基)-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[0215] 33)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R，4S)-1-(甲基磺酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶基-4-基)乙二酰胺

[0216] 34)N1-{(1S，2R，4S)-2-{[(3-氯苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-4-[(二甲基氨2
基)羰基]环己基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[0217] 35)N1-(5- 氯 吡 啶 -2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 硫 代 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0218] 36)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]氨基}环己基)乙二酰胺[0219] 37)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基硫代乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺

[0220] 38)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺

[0221] 39)N-[(3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0222] 40)N-[(3R，4S)-4-({2-[(5-氯 吡 啶 -2-基) 氨 基]-2-硫 代 乙 酰 基} 氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0223] 41)N1-(4-氯苯基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基硫代乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺

[0224] 42)N1-(4-氯苯基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺

[0225] 43)N-[(3R，4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0226] 44)N-[(3R，4S)-4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-2-硫代乙酰基}氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0227] 45)N1-((1S，2R，4S)-4-(1-氮杂环丁烷基羰基)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻2
唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[0228] 46)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(1-吡咯烷基羰基)环己基]乙二酰胺

[0229] 47)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(1-哌啶基羰基)环己基]乙二酰胺

[0230] 48)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(4-吗啉基羰基)环己基]乙二酰胺

[0231] 49)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0232] 50)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0233] 51)N1-(4-溴苯基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺

[0234] 52)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[4-(吡啶-4-基)苯甲酰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺

[0235] 53)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-({[2-(吡啶-4-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)哌啶-4-基]乙二酰胺

[0236] 54)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[2-(吡啶-4-基)嘧啶-5-基]羰基]氨基)环己基]乙二酰胺

[0237] 55)N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙烷(甲氧基)亚氨基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0238] 56)N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0239] 57)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4，4，5-三甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺[0240] 58)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4，
4-亚乙基-5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)
乙二酰胺

[0241] 59)N-{(1R，2S，5S)-2-({[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0242] 60)N-{(1R，2S，5S)-2-{[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0243] 61)N-{(1R，2S，5S)-2-[(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙酰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺[0244] 62)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0245] 63)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0246] 64)N-[(1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-氟-2-噻吩基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0247] 65)N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(3-氨基-4-氯苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0248] 66)N1-(4-氯噻唑-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0249] 67)N1-((1S，2R，4S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑2
并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(3-氟苯基)乙二酰胺

[0250] 68)N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑2
并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-苯基乙二酰胺

[0251] 69)N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑2
并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(吡啶-2-基)乙二酰胺

[0252] 70)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺[0253] 71)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4，4，
5，6，6-五甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0254] 72)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[2-甲基-2，3-二氢噻唑并[5，4-d]异噁唑-5-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0255] 73)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(2-甲基-2，3-二氢噻唑并[4，5-d]异噁唑-5-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0256] 74)N1-(5-氯-2-呋喃基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0257] 75)N1-(5-氯噁唑-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0258] 76)N1-(5- 氯-1H- 咪 唑-2- 基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基 ) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[0259] 77)N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-乙氧基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0260] 78)N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-苯氧基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0261] 79)N-{(1R，2S，5S)-2-{[1-苯甲氧基亚氨基-2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0262] 80)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-(4-氯 苯 胺 基)-1-亚 肼 基-2-氧 代 乙 基] 氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0263] 81)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-(2-甲基亚肼基)-2-氧代乙基]氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0264] 82)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-1-(2，2-二甲基亚肼基)-2-氧代乙基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0265] 83)N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-甲基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0266] 84)N-{(1R，2S，5S)-2-{[1-(2-乙酰基亚肼基)-2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0267] 85)N-{(1R，2S，5S)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-[(2-硫代乙酰基亚肼基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[0268] 86)N-{(1R，2S，5S)-2-{[(E)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺[0269] 以下，对本发明的二胺衍生物(1)的制备方法进行说明。

[0270] [制备方法1]

[0271] 通式(1)表示的化合物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物例如可按照以下方法制备。

[0272]1 2 3 4 1 2 1

[0273] [式中、Q、Q、Q、Q、R 及R 如前所述，T 为羰基]

[0274] 将羧酸(3)衍生为混合酸酐、酰卤化物或活性酯等，使其与二胺(2)反应而制得化合物(4)，在同样的条件下使所得化合物(4)与羧酸(5)反应，能够获得本发明的化合物(1)。上述各步骤的反应中，只要采用通常被用于肽合成的反应试剂和条件即可。上述混合酸酐例如在碱存在下，使氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类与羧酸(3)反应可制得。酰卤化物可通过氯化亚硫酰、草酰氯等酰卤化物对羧酸(3)进行处理而制得。活性酯可采用各种酯，例如采用N，N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等缩合剂，使对硝基苯酚等酚类、N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺等与羧酸(3)反应可制得。此外，通过羧酸(3)和三氟乙酸五氟苯酯等的反应，羧酸(3)和
1-苯并三唑氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐的反应，羧酸(3)和氰基膦酸二乙酯的反应(盐入法)，羧酸(3)和三苯膦及2，2’-二吡啶基二硫的反应(向山法)等，也可制得活性酯。
在适当的碱存在下，在惰性溶剂中，于-78℃～150℃使以上获得的羧酸(3)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯与二胺(2)反应，可制得化合物(4)。在同样的条件下，使所得化合物(4)与羧酸(5)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯反应，可制得本发明的化合物(1)。化合物(4)和羧酸(5)的反应中的试剂和反应条件与二胺(2)和羧酸(3)的反应中的试剂和反应条件相同。

[0275] 上述各步骤中所用的具体的碱可例举碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等碱金属或碱土类金属的碳酸盐、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物或氢化物，或以正丁基锂等烷基锂、二异丙基胺基锂等二烷基氨基锂为代表的有机金属碱，双(三甲基甲硅烷基)胺基锂等双甲硅烷基胺的有机金属碱，或吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)等有机碱等。

[0276] 用于本反应的惰性溶剂可例举二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等酰胺系溶剂，除此之外，根据不同情况还可使用二甲亚砜、环丁砜等亚砜系溶剂，丙酮、甲基乙基甲酮等酮系溶剂等。

[0277] [制备方法2]

[0278] 本发明的化合物(1)也可通过以下方法制得。

[0279]

[0280] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2如前所述，T1为羰基，Boc为叔丁氧基羰基，Boc-ON为2-(叔丁氧基羰基氧亚氨基)-2-苯基乙腈]

[0281] 如上所述，用Boc-ON(6)对二胺(2)进行处理，制备2个氨基的一个被叔丁氧基羰基保护起来的化合物(7)，使所得(7)与羧酸(5)反应，制得化合物(8)，然后用酸进行处理获得化合物(9)，再使(9)与羧酸(3)反应，制得本发明的化合物(1)。化合物(7)可通过在二氯甲烷等溶剂中，在三乙胺存在下，在-10℃～40℃下进行反应而制得。使化合物(7)和羧酸(5)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯在制备方法1所述的试剂和反应条件下进行反应，可制得化合物(8)。所得化合物(8)在-20℃～70℃通过三氟乙酸等的处理可制得胺(9)。在所得胺(9)和羧酸(3)的反应中，可采用与制备方法1所述同样的试剂和反应条件。

[0282] 但是，化合物(7)的叔丁氧基羰基可用其它的氨基保护基替代。这种情况下，试剂(6)也用其它试剂替代，必须采用与此对应的反应条件等。其它的氨基保护基可例举乙酰基等烷酰基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基，苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对(或邻)硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，苄基、三苯甲基等芳基甲基，苯甲酰基等芳酰基，或2，4-二硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基等芳基磺酰基。这些保护基可对应保护氨基的化合物的性质等进行取舍选择，即使在切断这些保护基时，也可选择对应于该保护基的试剂和反应条件。

[0283] [制备方法3]

[0284] 本发明的化合物(1)可通过使二胺(2)和磺酰卤化物(10)反应后，与羧酸(5)进行缩合而制得。

[0285]

[0286] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2如前所述，T1为磺酰基，X为卤原子]

[0287] 在惰性溶剂中，在三乙胺等碱的存在下，使二胺(2)和磺酰卤化物(10)在-10℃～30℃反应，可制得化合物(4)。惰性溶剂和碱可适当选择使用制备方法1中所述的溶剂和碱。采用制备方法1所述的试剂和反应条件使所得(4)与羧酸(5)缩合，可制得本发明化合物(1)。此外，磺酰卤化物(10)可在适当的碱存在下，通过公知的方法(WO 96/10022、WO
00/09480)或以此为基准的方法合成。

[0288] [制备方法4]

[0289] 本发明化合物(1)也可通过以下的方法制备。

[0290]1 2 3 4 1 2 1

[0291] [式中、Q、Q、Q、Q、R、R 及X如前所述，T 为磺酰基]

[0292] 即，在惰性溶剂中，在碱存在下，使胺(9)和磺酰卤化物(10)在-10℃～30℃进行反应，可制得化合物(1)。惰性溶剂和碱可从制备方法1所述的溶剂和碱中适当选择使用。

[0293] [制备方法5]3

[0294] 本发明的化合物(1)的Q 的部分为下述基团时，

[0295]3 4 5

[0296] [基团中，R、R 及Q 如前所述，1及2的数字表示位置]

[0297] 1位和2位的关系中可存在反式和顺式的几何异构体。以下，对该顺式及反式的化合物(1)的制备方法进行说明。

[0298] [反式体的制备方法]

[0299]5 3 4

[0300] [式中，Q、R 及R 如前所述]

[0301] 作为由环状烯(11)获得反式二醇(12a)的制备例，例如已知的有从环己烯转化为反式环己二醇(Organic Synthesis，1955年，III卷，217页)等。此外，作为由反式二醇(12a)转化为反式二胺(2a)的制备例，对由反式环戊二醇转化为反式环戊二胺(WO98/30574)等有报道。根据这些报道，可由环状烯(11)获得反式二胺(2a)。

[0302] 通过上述方法制得的反式二胺(2a)可再通过上述制备方法1～4的方法获得反式的化合物(1)。

[0303] [顺式体的制备方法]

[0304]

[0305] [式中，Q5、R3及R4如前所述]

[0306] 作为由环状烯(11)获得顺式二醇(12b)的制备例，例如已知的有从环己烯转化为顺式环己二醇(J.Org.Chem，1998年，63卷，6094页)等。此外，作为由顺式二醇(12b)转化为顺式二胺(2b)的制备例，对由顺式环戊二醇转化为顺式环戊二胺(WO 98/30574)等有报道。根据这些报道，可制得顺式二胺(2b)。

[0307] 通过上述方法制得的顺式二胺(2b)可再通过上述制备方法1～4的方法获得顺式的化合物(1)。

[0308] [制备方法6]

[0309] 如上所述，本发明的化合物(1)的Q3的部分有时存在反式和顺式，存在几何异构体，此外，还可分别存在光学异构体。以下，对光学活性体的制备方法进行说明。

[0310]

[0311] [式中、Q5、R1、R2、R3及R4如前所述，R50为氨基的保护基]

[0312] 关于光学活性体1，2-反式氨基醇衍生物(15)的制备方法，例如已知从环戊烯氧化物获得光学活性体1，2-反式-2-氨基环戊醇的制备方法或从环己烯氧化物获得光学活性体1，2-反式-2-氨基环己醇的制备方法(Tetrahedron：Asymmetry，1996年，7卷，843页；J.Org.Chem.，1985年，50卷，4154页；J.Med.Chem.，1998年，41卷，38页)。使通过该已知的方法或应用该方法制得的光学活性体氨基醇衍生物(15)的氨基与适当的保护试剂50
反应，可制得化合物(16)。与化合物(16)中的R 相当的保护基较好为通常的酰基型保护基中的甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对(或邻)硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，2，4-二硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基等芳基磺酰基。例如，由叔丁氧基羰基进行保护时，在惰性溶剂中，于-78℃～50℃，使氨基醇衍生物(15)与二碳酸二叔丁酯反应，可制得化合物(16)。惰性溶剂可从制备方法1所述的溶剂中适当选择使用。

[0313] 在惰性溶剂中，在碱存在下，于-78℃～50℃使化合物(16)和甲磺酰氯反应，可制得化合物(17)。惰性溶剂可从制备方法1所述的溶剂中适当选择使用。碱较好为吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)等有机碱等。

[0314] 在适当的溶剂中，于-10℃～150℃，使化合物(17)和叠氮化钠反应，可制得化合物(18)。作为溶剂较好为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等酰胺系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚系溶剂，甲苯等苯系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化碳，丙酮，二甲亚砜及这些溶剂和水的混合溶剂等。

[0315] 叠氮衍生物(18)转化为化合物(7a)的方法有采用钯系催化剂、拉尼镍催化剂或铂催化剂进行加氢的方法，采用氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锌等还原剂的反应，在氯化镍或氯化钴的存在下采用锌的反应，采用三苯膦的反应等各种方法，可根据化合物的性质选择适当的反应条件。例如，在适当的溶剂中，以1～20％的钯碳为催化剂，于-10℃～70℃的温度下加氢，可由叠氮化合物(18)获得化合物(7a)。可将氢压升至大气压以上。作为溶剂较好为甲醇、乙醇等醇系溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等酰胺系溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，乙酸，盐酸，水或这些溶剂的混合溶剂等。

[0316] 按照上述制备方法2，可由通过上述方法制得的光学活性胺(7a)获得光学活化型合物(1)。此外，可采用同样的方法由光学活性胺(7a)制得光学活性体(1)的对映体(1)。

[0317] 此外，光学活化型合物(1)也可通过由光学活性载体形成的柱子对外消旋体(1)进行分离而制得。利用光学活性载体形成的柱子分离制备外消旋体(1)的中间体(2)、(4)、(7)、(8)或(9)，再对具有光学活性的(2)、(4)、(7)、(8)或(9)进行离析，然后按照制备方法1～4也可制得具有光学活性的化合物(1)。作为具有光学活性的(1)、(2)、(4)、(7)、(8)或(9)的离析方法，可以是对与具有光学活性的羧酸的盐进行分步结晶的方法，或相反，对与具有光学活性的碱的盐进行分步结晶的方法。

[0318] [制备方法7]

[0319] 以下，对本发明的化合物(1)中的Q3中含有杂原子的化合物(1c)的制备方法进行详述。

[0320] 通式(1c)表示的化合物、其盐、它们的溶剂合物或它们的N-氧化物例如可按照以下方法制备。

[0321]

[0322] [式中，Q1、Q2、Q4、R3、R4、A、m及n如前所述，T1表示羰基]

[0323] 将羧酸(3)衍生为混合酸酐、酰卤化物或活性酯等，使其与化合物(2c)反应而制得化合物(4c)，在同样的条件下使所得化合物(4c)与羧酸(5)反应，能够获得本发明的化合物(1c)。

[0324] 上述各步骤的反应中，只要采用通常被用于肽合成的反应试剂和条件即可。上述混合酸酐例如在碱存在下，使氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类与羧酸(3)反应可制得。酰卤化物可通过氯化亚硫酰、草酰氯等酰卤化物对羧酸(3)进行处理而制得。活性酯可采用各种酯，例如采用N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等缩合剂，使其对硝基苯酚等酚类、N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺等与羧酸(3)反应可制得。此外，通过羧酸(3)和三氟乙酸五氟苯酯等的反应，羧酸(3)和1-苯并三唑氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐的反应，羧酸(3)和氰基膦酸二乙酯的反应(盐入法)，羧酸(3)和三苯膦及2，2’-二吡啶基二硫的反应(向山法)等，也可制得活性酯。在适当的碱存在下，在惰性溶剂中，于冷却下～加热下，使以上获得的羧酸(3)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯与化合物(2c)反应，可制得化合物(4c)。在同样的条件下，使所得化合物(4c)与羧酸(5)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯反应，可制得本发明的化合物(1c)。化合物(4c)和羧酸(5)的反应中的试剂和反应条件与化合物(2c)和羧酸(3)的反应中的试剂和反应条件相同。

[0325] 上述各步骤中所用的具体的碱可例举碳酸钠、碳酸钾等碱金属或碱土金属的碳酸盐，乙醇钠、丁醇钾等碱金属醇盐，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢化钠、氢化钾等或碱金属氢化物，或以正丁基锂等烷基锂、二异丙基胺基锂等二烷基氨基锂为代表的有机金属碱，双(三甲基甲硅烷基)胺基锂等双甲硅烷基胺的有机金属碱，或吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)等有机碱等。

[0326] 用于本反应的惰性溶剂可例举二氯甲烷、氯仿等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族溶剂，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂。除此之外，根据不同情况还可使用二甲亚砜等亚砜系溶剂，丙酮等酮系溶剂等。

[0327] 上述制备步骤中，可通过加入适当的保护基的加入和除去或官能团的转换的操作，制得本发明的化合物(1c)。

[0328] 氨基的保护基可采用有机化合物的合成中的肽合成中作为氨基保护基常用的保护基，具体可例举叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基，苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对(或邻)硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基，苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等芳基甲基，甲酰基、乙酰基等烷酰基，苯甲酰基等芳酰基，或2，4-二硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基等芳基磺酰基等。

[0329] 作为羟基的保护基，可采用通常用于有机化合物的合成的羟基的保护基，具体可例举甲氧基甲基等烷氧基甲基，苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等芳基甲基，乙酰基等烷酰基，苯甲酰基等芳酰基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。羧基可通过与甲基、乙基、叔丁基等烷基或苯甲基等芳基甲基形成酯而得到保护。上述保护基的加入和除去可根据常法进行。

[0330] 本发明的化合物(1c)中的化合物可通过变换该化合物的官能团而形成各种衍生物。例如，通常的有机化学方法，采用混合酸酐、酰卤化物或活性酯等使A为无取代的氮原子的化合物酰化而形成酰胺化合物，使其与磺酰卤化物等反应而制得磺酰胺化合物，使其与烷基卤化物反应而制得N-烷基化合物，使芳基卤化物等反应制得N-芳基化合物，通过使异氰酸酯反应的方法等而制得氨基甲酸酯化合物。A为无取代的氮原子的化合物，例如可通过由A被叔丁氧基羰基保护起来的二胺(2c)按照制备方法7而制得化合物(1c)，对该化合物(1c)进行酸处理而制得。

[0331] 以上制得的本发明化合物可通过公知的方法，例如萃取、沉淀、差示色谱法、分步结晶化、重结晶等进行离析和精制。此外，本发明化合物可通过通常的成盐反应形成所希望的盐。

[0332] 另外，本发明化合物由于具有手性碳而存在光学异构体。这些光学异构体除了由具有光学活性的二胺(2c)进行制备的方法之外，还可通过外消旋体与具有光学活性的胺或酸形成盐，然后分步结晶化的方法，或采用具有光学活性的载体的色谱柱等进行分离的方法而制得。

[0333] 另外，在化合物(2c)和羧酸(3)的反应中，用磺酰卤化物(10)替代羧酸(3)，可制1
得T 为磺酰基的化合物(1c)。

[0334] [制备方法8]

[0335] 本发明的化合物(1c)也可按照以下方法制得。

[0336]

[0337] [式中，Q1、Q2、Q4、R3、R4、A、m及n如前所述，T1表示羰基，R51及R61表示氨基的保护基]

[0338] 通过除去将化合物(2c)的氨基保护起来而获得的化合物(19)的保护基R61，可制得化合物(21)。这里，作为R51和R61例示的氨基的保护基只要是通常用于氨基的保护的基团即可，无特别限定，其代表例可例举制备方法7中记载的氨基的保护基。这种情况下，R51和R61必须是可在不同方法或条件下除去的保护基。例如可例举R51为叔丁氧基羰基，R61为苄氧基羰基的组合等为代表的例子。这些保护基可根据保护氨基的化合物的性质等进行取舍选择，在除去这些保护基时，也可选择对应于该保护基的试剂和反应条件。

[0339] 此外，将氨基醇体(20)的羟基变换为氨基也可制得化合物(21)。作为氨基醇体(20)的制备例，例如公知的有由甲硫氨酸转换为3-羟基-4-氨基噻喃-1，1-二氧化物(Tetrahedron Lett.，37卷，7457页，1996年)等。

[0340] 作为由氨基醇体(20)的羟基转换为氨基的方法，可例举使氨基醇体(20)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等反应后，使其与氨、苄胺、对甲氧基苄胺、2，4-二甲氧基苄胺等伯芳烷胺类，二苄胺等仲芳烷胺类，N-苄基羟胺，N，O-二苄基羟胺等羟胺类等反应，必要时除去苄基等，制得二胺(21)的方法。此外，氨基醇体(20)通过用三苯膦及偶氮二羧酸乙酯进行处理的反应(向山法)等，和邻苯二甲酰亚胺或琥珀酰亚胺反应后，用肼或N-甲基肼等进行处理，能够获得二胺(21)。此外，式中的A为SO2，n＝0时，使氨基醇体(20)和甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等反应后，用适当的碱进行处理或直接用三苯膦及偶氮二羧酸乙酯对氨基醇体(20)进行处理，再使生成的α，β-不饱和环状砜与氨水、苄胺、对甲氧基苄胺、2，4-二甲氧基苄胺等伯芳烷胺类，二苄胺等仲芳烷胺类，N-苄基羟胺、N，O-二苄基羟胺等羟胺类等进行加成，再除去苄基等，可制得二胺(21)。

[0341] 使所得二胺化合物(21)和羧酸(3)进行反应制备化合物(22)，然后除去保护基51
R ，获得化合物(4c)后，再使化合物(4c)和羧酸(5)进行反应，可制得本发明的化合物(1c)。化合物(21)和羧酸(3)的反应及化合物(4c)和羧酸(5)的反应中，采用与制备方法7所述同样的试剂和反应条件。

[0342] 同样，在化合物(21)和羧酸(3)的反应中，用磺酰卤化物(10)替代羧酸(3)，可制1
得T 为磺酰基的化合物(1c)。

[0343] [制备方法9]

[0344] 对制备方法7中记载的制备中间体(2c)的代表性的制备方法进行说明。

[0345]3 4

[0346] [式中，R、R、A、m及n如前所述]

[0347] 作为二醇体(23)的制备例，例如已知的有由1，2，3，6-四氢吡啶转换为1-苄氧基羰基-3，4-顺-二羟基吡咯烷(日本专利特开平7-138264)，由L-酒石酸转换为(R，R)-四氢呋喃二醇或(R，R)-N-苄基吡咯烷二醇(Tetrahedron：Asymmetry，8卷，1861页，1997年)等。采用这些已知的方法或应用该方法，根据需要除去保护基或进行官能团转换，可制备二醇体(23)。

[0348] 在惰性溶剂中，在碱存在下，于冷却下～室温下，使二醇体(23)和甲磺酰氯进行反应，能够制得化合物(24)。惰性溶剂可从制备方法7所述的溶剂中适当选择使用，特别好的是二氯甲烷、氯仿等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂。作为碱，较好为吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)等有机碱等。

[0349] 在适当的溶剂中，在冷却下～加热下，使化合物(24)和叠氮化钠进行反应，可制得叠氮体(25)。作为溶剂，较好的是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等酰胺系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂，二氯甲烷、氯仿等卤代烷基系溶剂，二甲亚砜，丙酮等。也可采用上述常用溶剂和水的混合物。

[0350] 由叠氮体(25)转换为化合物(2c)的方法有采用钯系催化剂、拉尼镍催化剂或铂催化剂进行加氢的方法，采用氢化铝锂、硼氢化钠等还原剂的反应，在氯化镍或氯化钴的存在下采用锌的反应，采用三苯膦的反应等各种方法，可根据化合物的性质选择适当的试剂和反应条件。可将氢压升至大气压以上。作为溶剂较好为甲醇、乙醇等醇系溶剂、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等酰胺系溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，乙酸，盐酸，水或这些溶剂的混合溶剂等。利用上述方法制得的二胺体(2c)，按照上述制备方法7可制得本发明化合物(1c)。

[0351] 二醇体(23)为反-3，4-二羟基四氢呋喃或反-1-取代-3，4-二羟基吡咯烷等时存在光学活性体。由这些具有光学活性的二醇体(23)可获得具有光学活性的二胺体(2c)，再按照制备方法7可获得具有光学活性的本发明化合物(1c)。

[0352] [制备方法10]

[0353] 对制备方法8记载的化合物(19)中包含的具有光学活性的化合物(30)、(31)及(32)的代表性制备法进行说明。下述制备路径所示的手性碳的构型作为1例表示。

[0354]

[0355] [式中，m、n、R3、R51及R61如前所述，R71表示羧基的保护基]

[0356] 具有光学活性的α，β-不饱和酯体(26)可采用文献(J.Org.Chem.，61卷，581页，1996年；J.Org.Chem.，57卷，6279页，1992年等)记载的方法或应用该方法制得。在适当的溶剂中，在冷却下～加热下，使具有光学活性的α，β-不饱和酯体(26)和胺反应，可制得非对映异构体(27a)和(27b)。胺可从上述制备方法8所述的胺中适当选择使用。作为溶剂可采用与基质、生成物或试剂等不反应的有机溶剂，特好为甲醇、乙醇等醇系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚系溶剂。此外，应用文献(J.Org.Chem.，63卷，7263页，1998年)记载的方法，使α，β-不饱和酯体(26)和N-苄基(三甲基甲硅烷基)胺基锂等有机金属碱等反应，也可制得非对映异构体(27a)和(27b)。通过分离该非对映异构体，例如能够将(27a)用于其后的反应。

[0357] 在适当的溶剂中，在冷却下～加热下，对化合物(27a)进行酸处理，能够制得化合物(28)。所用酸可例举盐酸、硫酸、三氟化硼等路易斯酸，三氟乙酸、对甲苯磺酸等。用于反应的溶剂，可采用水，甲醇和乙醇等醇系溶剂等。也可采用上述溶剂和水的混合物。此外，61
本反应中存在氨基的保护基R 被切断的情况。这种情况下，可根据需要与适当的氨基保护试剂进行反应。

[0358] 在溶剂中，在冷却下～加热下，对化合物(28)进行酸处理，能够制得具有光学活性的化合物(30)。所用酸可从前述酸中适当选择使用，特好的是三氟化硼等路易斯酸及对甲苯磺酸等。作为用于反应的溶剂，可采用1，4-二噁烷、四氢呋喃等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂。此外，化合物(30)也可由叠氮体(29)制得。作为具有光学活性的叠氮体(29)的制备例，例如已知的有由L-天冬氨酸转换为(R，R)-(3S，4S)-3-氨基-4-叠氮基-5-氧代四氢呋喃(Can，J.Chem.，71卷，1407页，1993年)等。采用该已知的方法或应用该方法，根据需要除去保护基或进行官能团的转换，能够制得具有光学活性的叠氮体(29)。还原叠氮体(29)的叠氮基，形成为氨基后，与适当的氨基保护试剂进行反应，能够制得化合物(30)。叠氮基的还原可采用与制备方法9的将叠氮体(25)转换为化合物(2c)的方法中所述同样的反应条件和试剂。

[0359] 将化合物(28)的羟基部分转换为氨基后，利用碱进行处理可制得化合物(31)。作为将化合物(28)的羟基转换为氨基的方法，例如可按照上述制备方法8进行。或者，用氧化剂对醇体(28)进行处理，然后将所得醛体还原氨基化，也可制得化合物(31)。上述反应中所用的氧化剂的具体例子较好为吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、三氧化硫吡啶络盐等。作为胺，可例举氨水、甲胺、乙胺等伯烷基胺类，苄胺、对甲氧基苄胺、2，4-二甲氧基苄胺等伯芳烷胺类等。还原方法有采用钯系催化剂、拉尼镍催化剂或铂催化剂进行加氢的方法，采用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂的反应等，可根据化合物的性质等取舍选择试剂和条件。此外，用于上述步骤的碱可从制备方法7所述的碱中适当选择使用。采用上述化合物(30)和胺，利用文献(Tetrahedron，Lett.，41卷，1141页，2000年；Heterocycles，53卷，173页，2000年)记载的方法或应用该方法，可制得化合物(31)。所用胺可例举氨、甲胺、乙胺等伯烷胺类，苄胺、对甲氧基苄胺等伯芳烷胺类，苯胺等。

[0360] 在溶剂中，在冷却下～加热下，用还原剂对上述化合物(31)进行处理可制得化合物(32)。作为还原剂，可例举硼烷·四氢呋喃络合物、硼烷·甲基硫醚络合物、氢化铝锂等还原剂，可根据化合物的性质取舍选择试剂和反应条件。作为溶剂，可采用不会与基质、生成物或试剂等发生反应的有机溶剂，特好为四氢呋喃、1，4-二噁烷等。

[0361] 利用上述方法制得的化合物(30)、(31)及(32)，按照上述制备方法8可制得本发明化合物的光学活性体(1c)。

[0362] 上述制备步骤是对光学活性体的1种进行的例示，对于立体构型不同的光学活性体，只要采用立体构型不同的起始物质，通过同样的步骤可以制得。

[0363] [制备方法11]

[0364] T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)的化合物(1)可按照以下的步骤制得。

[0365]

[0366] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R’如前所述，T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)]

[0367] 即，将羧酸(33)衍生为酰卤化物或活性酯等，使其与二胺(2)反应而制得化合物(4)，在同样的条件下使所得化合物(4)与羧酸(5)反应，能够获得本发明的化合物(1)。上述各步骤的反应中，只要采用通常被用于肽合成的反应试剂和条件即可。上述酰卤化物可通过氯化亚硫酰、草酰氯等酰卤化物对羧酸(33)进行处理而制得。活性酯可采用各种酯，例如采用N，N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等缩合剂，使对硝基苯酚等酚类、N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺等与羧酸(33)反应可制得。此外，通过羧酸(33)和三氟乙酸五氟苯酯等的反应，羧酸(33)和1-苯并三唑氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐的反应，羧酸(33)和氰基膦酸二乙酯的反应(盐入法)，羧酸(33)和三苯膦及2，2’-二吡啶基二硫的反应(向山法)等，也可制得活性酯。在适当的碱存在下，在惰性溶剂中，于-78℃～150℃使以上获得的羧酸(33)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯与二胺(2)反应，可制得化合物(4)。在同样的条件下，使所得化合物(4)与羧酸(5)的混合酸酐、酰卤化物或活性酯反应，可制得本发明的化合物(1)。化合物(4)和羧酸(5)的反应中的试剂和反应条件与二胺(2)和羧酸(3锇)的反应中的试剂和反应条件相同。用于上述各步骤的碱和溶剂可适当选择制备方法1中记载的碱和溶剂。

[0368] 此外，在制备Q3为下述基团，

[0369]

[0370] [基团中，R3、R4及Q5如前所述，1及2的数字表示位置]1位和2位的关系为反式和顺式的化合物(1)时，可采用制备方法5记载的二胺(2a)或(2b)。

[0371] 另外，在制备Q5中含有氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的化合物(1)时，在制备方法7记载的化合物(2c)和羧酸(3)的反应中，可用羧酸(33)替代羧酸(3)。即，通过下述步骤可制备Q5中含杂原子的化合物(1)，即化合物(1c)。

[0372]

[0373] [式中、Q1、Q2、Q4、R3、R4、R’、A、m及n如前所述，T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)]

[0374] [制备方法12]

[0375] T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)的化合物(1)也可通过以下步骤制备。

[0376]

[0377] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R’如前所述，T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)]

[0378] 在胺(9)和羧酸(33)的反应中，可采用与制备方法1所述同样的试剂和反应条件。

[0379] 这里所用的胺(9)，除了可通过制备方法2记载的步骤制备，例如还可通过作为下述胺(41)的制备步骤的步骤制得。

[0380]

[0381] [式中、R3、R4、Q1、Q2及Q5如前所述，R52表示氨基的保护基]

[0382] 在二氯甲烷等溶剂中，用过苯甲酸或其衍生物等对环烯进行处理而环氧化，可制得上述制备步骤中的化合物(34)。该反应条件可采用将烯环氧化的常规条件。此外，化合物(34)也可通过J.Org.Chem.，61卷，8687-8691(1996年)记载的方法或以此为基准的方法制得。

[0383] 按照常规方法，催化还原用叠氮化钠等对化合物(34)进行处理获得的叠氮体(35)后，保护氨基，可制得化合物(36)。这时的氨基的保护基可例举制备方法2中记载的保护基。与制备方法5记载的方法同样操作，由化合物(36)形成叠氮化物(38)后，除去氨基的保护基，可制得化合物(39)。使化合物(39)和羧酸(5)进行反应，形成化合物(40)后，通过催化还原可制得化合物(41)。

[0384] [制备方法13]

[0385] 将制备方法2记载的步骤中的化合物(9)和羧酸(3)的反应改为化合物(9)和羧1
酸(33)的反应，也可制得T 为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)的化合物(1)。

[0386]

[0387] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R’如前所述，T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中的R’如前所述)]

[0388] 反应条件可采用制备方法2记载的条件。

[0389] 此外，在制备Q3为下述基团，

[0390]

[0391] [基团中，R3、R4及Q5如前所述，1及2的数字表示位置]

[0392] Q5中含有氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的化合物(1)时，在制备方法8记载的化合物(21)和羧酸(3)的反应中，可用羧酸(33)替代羧酸(3)。即，通过下述步骤可制备5
Q 中含杂原子的化合物(1)，即化合物(1c)。

[0393]

[0394] [式中、Q1、Q2、Q4、R3、R4、R’、A、m及n如前所述，T1为-CO-CO-N(R’)-基(基团中51
的R’如前所述)，R 表示氨基的保护基]

[0395] [制备方法14]

[0396] 在惰性溶剂中，采用缩合剂，于-50～50℃使制备方法2记载的化合物(9)和4 1 1 1
Q-N(R”)-A-CO2H(42)反应，可制得T 为-CO-A-N(R”)-基(式中，R”表示氢原子、羟基、
1
烷基或烷氧基，A 表示可具有取代基的碳原子数1～5的亚烷基)的化合物(1)。作为缩合剂，可例举N，N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等。作为惰性溶剂，可例举二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等。

[0397]1 2 3 4 1 2 1 1

[0398] [式中、Q、Q、Q、Q、R、R 及R”如前所述，T 为-CO-A-N(R”)-基(式中，R”表1
示氢原子、羟基、烷基或烷氧基，A 表示可具有取代基的碳原子酸1～5的亚烷基)][0399] 例如，在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碳酸钾等碱存在下，于40～120℃使4-氯苯胺等芳胺和溴烷酸的酯反应后，用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等碱对酯进行水解可制得上述制备方法中记载的化合物(42)。化合物42的钾盐等可直接用于反应。

[0400] [制备方法15]4

[0401] 在惰性溶剂中，于-20～50℃使制备方法2记载的化合物(9)和异氰酸酯(Q-N＝4 1
C＝O)或异硫氰酸酯(Q-N＝C＝S)反应，可制得T 为-C(＝O)-NH-基或-C(＝S)-NH-基的化合物(1)。作为惰性溶剂，可例举制备方法14记载的溶剂作为代表例。所用的异氰酸酯或异硫氰酸酯不可用市售品时，可通过作为异氰酸酯或异硫氰酸酯的制备方法的常用方法制备。

[0402]

[0403] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2如前所述，T1为-C(＝O)-NH-基或-C(＝S)-NH-基][0404] [制备方法16]

[0405] 在惰性溶剂中，根据需要在碱存在下，于室温～150℃使制备方法2记载的化合物4 1
(9)和Q-NH-NH-CO2Ph(43)反应，可制得T 为-CO-NH-NH-基的化合物(1)。作为惰性溶剂，除了乙腈或N，N-二甲基甲酰胺之外，可例举制备方法14记载的溶剂作为代表例。作为碱，可例举吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)。

[0406]1 2 3 4 1 2 1

[0407] [式中、Q、Q、Q、Q、R 及R 如前所述，T 为-CO-NH-NH-基，Ph为苯基]

[0408] 例如，在乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、苯、甲苯等溶剂中，于室温～120℃下使4-氯苯肼等芳基肼和碳酸二苯酯反应，可制得上述制备方法中记载的化合物(43)。

[0409] [制备方法17]

[0410] 在惰性溶剂中，使用缩合剂，于-50～50℃使制备方法2记载的化合物(9)和4 2 1 2 2
Q-CO-A-CO2H(44)反应，可制得T 为-CO-A-CO-基(式中，A 为单键或碳原子数1～5的亚烷基)的化合物(1)。作为缩合剂，可例举N，N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等。作为溶剂，可例举制备方法16中记载的溶剂等。

[0411]

[0412] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1及R2如前所述，T1为-CO-A2-CO-基(式中，A2为单键或碳原子数1～5的亚烷基)]

[0413] 在A2为单键时，例如可采用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等碱，对通过氯苯等芳香族烃或噻吩等芳香族杂环和氯氧代乙酸乙酯(例如，ClCO-CO2Et)的弗里德尔-克拉夫4
茨反应制得的化合物(例如，Q-CO-CO2Et)进行水解，可制得上述制备方法中记载的化合物(44)。

[0414] 此外，A2为亚甲基时，例如在氯化镁及三乙胺的存在下，使4-氯苯甲酰氯等芳基甲酰氯类和噻吩甲酰氯等杂芳基甲酰氯与丙二酸一酯一羧酸钾盐反应而获得酮酯衍生物4
(例如，Q-CO-CH2-CO2Et)，然后用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等碱对该衍生物进行水解，可制得化合物(44)。上述酮酯衍生物的羰基经乙二醇缩酮化后水解获得的羧酸也可用于与
2
化合物(9)的反应。此外，A 为碳原子数2个以上的亚烷基时，例如用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等碱，对通过苯等芳香族烃或噻吩等芳香族杂环和亚烷基二羧酸一酯一酰氯的弗
4 2
里德尔-克拉夫茨反应制得的酮酯衍生物(例如，Q-CO-A-CO2Et)进行水解，可制备化合物(44)。

[0415] [制备方法18]

[0416] 在惰性溶剂中，使用缩合剂，于-50～50℃使制备方法2记载的化合物(9)和4 3 1 3 3
Q-NH-CO-A-CO2H(45)反应，可制得T 为-CO-A-CO-NH-基(式中，A 为碳原子数1～5的亚烷基)的化合物(1)。作为缩合剂，可例举N，N’-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐等。作为惰性溶剂，可例举二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等。

[0417]1 2 3 4 1 2 1 3 3

[0418] [式中、Q、Q、Q、Q、R 及R 如前所述，T 为-CO-A-CO-基(式中，A 为碳原子数1～5的亚烷基)]
4

[0419] 在惰性溶剂中，使用缩合剂，于-50～50℃使相当于Q-NH2的4-氯苯胺等芳胺或氨基吡啶等杂芳胺和亚烷基二羧酸一酯一羧酸钾盐反应，制得化合物(例如，
4 3
Q-NH-CO-A-CO2Et)，再用氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠等碱对该化合物进行水解，可制得化合物(45)。

[0420] [制备方法19]1

[0421] T 为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)可按照以下步骤制备。

[0422]1 2 3 4 1 2 1

[0423] [式中、Q、Q、Q、Q、R、R 及R’如前所述，T 为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]

[0424] 即，将硫代硫酸钠(46)和化合物(9)溶解或悬浮于溶剂并加热，可制得本发明的化合物(1)。反应温度较好为80～200℃，特好为150℃左右。用于该反应的溶剂可例举水，甲醇、乙醇等醇类，吡啶、N-甲基吗啉等碱性溶剂，二氯甲烷、氯仿等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂等。这些溶剂可适当混合使用，作为混合溶剂的例子，可例举甲醇和二氯甲烷的混合溶剂等。此外，该反应中，并不一定要使溶剂回流，例如，在使用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂时，将反应液(或反应混合物)加热至外温150℃，蒸去溶剂后，在相同温度继续对残留物进行加热。

[0425] [制备方法20]1

[0426] T 为-CO-CS-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)可按照以下步骤制备。

[0427]1 2 3 4 1 2 1

[0428] [式中、Q、Q、Q、Q、R、R 及R’如前所述，T 为-CO-CS-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]

[0429] 即，在碱存在下，使化合物(9)和氯乙酰氯反应，获得化合物(47)后，在溶剂中对化合物(47)和硫代硫酸钠进行加热，可制得硫代硫酸钠衍生物(48)。对以上获得的(48)4
和胺，即NH(R’)-Q 进行加热，可制得本发明化合物(1)。

[0430] 从化合物(9)制备化合物(47)的反应条件和溶剂等可采用胺和酰氯反应中常用的反应条件和溶剂。从化合物(47)制备化合物(48)时，可使其与硫代硫酸钠在乙醇等溶剂中加热回流大约1小时。化合物(47)为盐酸等的盐时，可在碳酸氢钠等碱存在下进行反应。化合物(48)的制备条件并不限定于此记载的内容，温度、溶剂的种类、碱的种类可适当4
变化。化合物(48)和NH(R’)-Q 的反应条件与制备方法19所述相同。

[0431] [制备方法21]0

[0432] T 为硫代羰基(-CS-基)的化合物(1)可通过以下步骤制得。

[0433]1 2 3 4 2 1

[0434] [式中，Q、Q、Q、Q 及R 如前所述，T 为-SO2-基、-CO-基、-CO-NH-基、-CS-NH-基、-CO-NH-NH-基、-CO-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)、-CO-CS-N(R’)-基(基中，R’如前所述)、-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)、-CS-CS-N(R’)-基(基中，R’如前1 1 2 2
所述)、-CO-A-N(R”)-基(基中，A 及R”如前所述)、-CO-A-CO-基(基中，A 如前所
3 3 3 3
述)、-CO-A-CO-NH-基(基中，A 如前所述)、-CO-A-CO-基(基中，A 如前所述)]

[0435] 即，在对甲苯磺酸等酸催化剂的存在下，使化合物(49)和胺(50)进行脱水反应，获得化合物(51)后，在甲醇/二氯甲烷混合液等溶剂中，对其和硫粉一起加热，可制得本发明的化合物(1)。由化合物(49)和胺(50)制备化合物(51)的条件可采用一般制备席夫碱时常用的条件。具体来讲，可采用迪安-斯达克装置等，在从反应系中除去水的条件下，在酸催化剂存在下，使化合物在苯或甲苯中加热回流。此外，在从反应系中除去水的情况下，也可采用分子筛。

[0436] [制备方法22]

[0437] T1为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)可按照以下步骤制备。

[0438]1 2 3 4 1 2 1

[0439] [式中，Q、Q、Q、Q、R、R 及R’如前所述，T 为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]

[0440] 在N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂或吡啶等碱性溶剂中，于-78℃～150℃使相4
当于HN(R’)Q 的4-氯苯胺等芳胺或氨基吡啶等杂芳胺和二氯乙酰氯反应，可制得化合物
4
(52)。此外，在制备方法1所述的试剂和条件下，使二氯乙酸和相当于HN(R’)Q 的胺反应，也可制得化合物(52)。

[0441] 使化合物(52)及硫粉悬浮于溶剂中，加入二异丙基乙胺或三乙胺等碱和二胺(9)，于0℃～200℃的反应温度下使它们进行反应，可更有效地制得化合物(1)。用于反应的硫粉的量较好为1N。反应温度较好为60℃～160℃，特好为90℃～140℃。用于该反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂，N-甲基吗啉、吡啶等碱性溶剂，乙醇、丁醇等醇类，二噁烷等醚系溶剂，乙腈，水等。

[0442] [制备方法23]1

[0443] T 为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)可按照以下步骤制备。

[0444]1 2 3 4 1 2 1

[0445] [式中，Q、Q、Q、Q、R、R 及R’如前所述，T 为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]

[0446] 在N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂或吡啶等碱性溶剂中，于-78℃～150℃使相当4
于HN(R’)Q 的4-氯苯胺等芳胺或氨基吡啶等杂芳胺和氯乙酰氯反应，可制得化合物(53)。
4
此外，在制备方法1所述的试剂和条件下，使一氯乙酸和相当于HN(R’)Q 的胺反应，也可制得化合物(53)。

[0447] 使化合物(53)及硫粉悬浮于溶剂中，加入二异丙基乙胺或三乙胺等碱，搅拌5分钟～8小时后，加入二胺(9)和缩合剂，使反应进行，可制得化合物(1)。用于反应的硫粉的量较好为2N以上。反应温度较好为0℃～80℃。作为缩合剂，可例举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐或N，N’-二环己基碳化二亚胺等。用于该反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂，N-甲基吗啉、吡啶等碱性溶剂，二氯甲烷、氯仿等卤代烷基系溶剂，二噁烷等醚系溶剂，乙腈等。此外，该反应也可在无缩合剂的条件下进行制得化合物(1)。此时，除了前述溶剂之外，还可使用甲醇、乙醇等醇类和水等。

[0448] [制备方法24]

[0449] T1为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)也可通过经由T1为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(4)的以下步骤制备。

[0450]

[0451] [式中、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2及R’如前所述，T1为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]

[0452] 即，在溶剂中，在碱存在下，使二氯乙酰胺体(52)或氯乙酰胺体(53)、硫粉及胺(7)反应后，脱去保护基，制得化合物(4)，使所得化合物(4)与羧酸(5)缩合，可制得本发明的化合物(1)。使化合物(52)及硫粉悬浮于溶剂中，加入二异丙基乙胺或三乙胺等碱和胺(7)，于0～200℃的反应温度使反应进行，可更有效地制得化合物(54)。用于反应的硫粉的量较好为1N。反应温度较好为60℃～160℃，特好为90℃～140℃。用于该反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂，N-甲基吗啉、吡啶等碱性溶剂，乙醇、丁醇等醇类，二噁烷等醚系溶剂，乙腈和水等。此外，使化合物(53)及硫粉悬浮于溶剂中，加入二异丙基乙胺或三乙胺等碱，搅拌5分钟～5小时后，加入胺(7)及缩合剂反应，也可制得化合物(54)。用于反应的硫粉的量较好为2N以上。反应温度较好为0℃～80℃。作为缩合剂，可例举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐或N，N’-二环己基碳化二亚胺等。用于该反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂，N-甲基吗啉、吡啶等碱性溶剂，二氯甲烷、氯仿等卤代烷基系溶剂，二噁烷等醚系溶剂，乙腈等。此外，该反应也可在无缩合剂的条件下进行制得化合物(54)。此时，除了前述溶剂之外，还可使用甲醇、乙醇等醇类和水等。另外，采用制备方法19所述的反应条件，使硫代硫酸钠盐(46)和胺(7)进行反应，也可制得化合物(54)。在-20℃～70℃下，用三氟乙酸等对化合物(54)进行处理，可制得化合物(4)。

[0453] 采用制备方法1所述的方法，使以上制得的T1为-CS-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(4)与羧酸(5)反应，可制得本发明的化合物(1)。

[0454] 化合物(7)的叔丁氧基羰基可用制备方法2记载的其它氨基保护基替代。可根据化合物性质等取舍选择保护基的种类，在切断保护基时，也可根据该保护基选择试剂和反应条件。

[0455] [制备方法25]

[0456] T1为-CO-N(R’)-CO-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)可按照以下步骤制备。

[0457]1 2 3 4 1 2 1

[0458] [式中、Q、Q、Q、Q、R、R 及R’如前所述，T 为-CO-N(R’)-CO-基(基中，R’如前所述)]4

[0459] 即，使相当于NH(R’)COQ(55)的4-氯苯甲酰胺等芳基酰胺或甲基吡啶酰胺等杂芳基酰胺经由酰基异氰酸酯中间体与胺(7)反应，制得化合物(54)，然后，对该化合物(54)脱保护，再使所得化合物(4)与羧酸(5)缩合，可制得本发明的化合物(1)。

[0460] 例如，在惰性溶剂中，在20℃～100℃的反应温度下，使酰胺(55)和草酰氯反应，制得酰基异氰酸酯衍生物，在0℃～100℃的反应温度下，使该衍生物与胺(7)反应，可制得化合物(54)。用于本反应的惰性溶剂可例举二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂，乙腈等。

[0461] 在-20℃～70℃，用三氟乙酸等对化合物(54)进行处理可制得化合物(4)。1

[0462] 采用制备方法1记载的方法，使以上制得的T 为-CO-N(R’)-CO-基(基中，R’如前所述)的化合物(4)与羧酸(5)反应，可制得本发明的化合物(1)。

[0463] 化合物(7)的叔丁氧基羰基可用制备方法2记载的其它氨基保护基替代。可根据化合物性质等取舍选择保护基的种类，在切断保护基时，也可根据该保护基选择试剂和反应条件。

[0464] [制备方法26]1

[0465] T 为-SO2-N(R’)-基(基中，R’如前所述)的化合物(1)可按照以下步骤制备。

[0466]1 2 3 4 1 2 1

[0467] [式中、Q、Q、Q、Q、R、R 及R’如前所述，T 为-SO2-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]4

[0468] 在惰性溶剂中，在-78℃～30℃的反应温度下，使相当于HN(R’)Q 的4-氯苯胺等胺和氯磺酸反应，可制得氨基磺酸衍生物，用五氯化磷这样的试剂使该衍生物活化后，使其与胺(9)反应，可制得化合物(1)。作为使氨基磺酸衍生物活化的试剂，除了五氯化磷、氯氧化磷等卤化试剂之外，例如也可采用1，1-羰基二咪唑等缩合剂。本反应中，采用五氯化磷、氯氧化磷等卤化试剂进行活化时，最好于50℃～120℃进行加热。用于本反应的惰性溶剂可例举二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烷基系溶剂，四氢呋喃、二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯等芳香族系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂，乙腈等。

[0469] 以下，对本发明的化合物(1)的制备方法1～21中记载的重要的中间体进行说明。

[0470] 1)上述制备方法1、3及11中记载的下述通式(4)表示的化合物是本发明的化合物(1)的重要制备中间体。1 3 2 1 4

[0471] HN(R)-Q-N(R)-T-Q(4)1 2 3 4 1

[0472] [式中、R、R、Q 及Q 如前所述，T 为羰基、磺酰基或-CO-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]1

[0473] 上述中间体中，较好为T 为-C(＝O)-C(＝O)-N(R’)-(基中，R’为氢原子、羟基、1 3
烷基或烷氧基)的化合物及上述式中的T 为羰基、Q 为下述基团

[0474]

[0475] (基中，R3及R4如前所述，Q5表示基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)的化合物。

[0476] 2)制备方法2、4及12中记载的下述通式(9)表示的化合物为本发明的化合物(1)的重要中间体。

[0477] Q1-Q2-C(＝O)-N(R1)-Q3-NHR2(9)

[0478] [式中、R1、R2、Q1、Q2及Q3如前所述]

[0479] 上述中间体中，较好是Q3为下述基团

[0480]

[0481] (基中，R3及R4如前所述，Q5表示基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)的化合物。

[0482] 3)制备方法7、11及13中记载的下述化合物(4c)为本发明的化合物(1)的重要的制备中间体。

[0483]4 3 4 1

[0484] [式中、Q、R、R、A、m及n如前所述，T 为羰基、磺酰基或-CO-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)]1

[0485] 上述中间体中，较好是上述式中的T 为-CO-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)1
的化合物，以及T 为羰基，A为氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

[0486] 4)制备方法8及13中记载的下述化合物(22)是本发明的化合物(1)的重要制备中间体。

[0487]

[0488] [式中、Q4、R3、R4、A、m及n如前所述，T1为羰基、磺酰基或-CO-CO-N(R’)-基(基51
中，R’如前所述)，R 为氨基的保护基]

[0489] 上述中间体中，较好是上述式中的T1为-CO-CO-N(R’)-基(基中，R’如前所述)1
的化合物，以及T 为羰基，A为氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

[0490] 5)制备方法6中记载的具有光学活性的下述化合物(7a)为本发明的化合物(1)的重要的制备中间体。

[0491]5 1 2 3 4 50

[0492] [式中、Q、R、R、R 及R 如前所述，R 为氨基的保护基]5

[0493] 上述中间体中，较好是上述式中的Q 表示基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基中，m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)的化合物。

[0494] 6)制备方法8中记载的下述化合物(21)是本发明的化合物(1)的重要的制备中间体。

[0495]

[0496] [式中、R3、R4、A、m及n如前所述，R51为氨基的保护基]

[0497] 上述中间体中，较好是上述式中的A为氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

[0498] 7)制备方法10中记载的下述化合物是本发明的化合物(1)的重要的制备中间体。

[0499] 即，具有光学活性的下述反式化合物(30)、(31)及(32)，

[0500]

[0501] [式中、R3、m及n如前所述，R51及R61为氨基的保护基]

[0502] 同样制得的上述化合物的对映体(30a)、(31a)及(32a)，

[0503]3 51 61

[0504] [式中、R、m及n如前所述，R 及R 为氨基的保护基]

[0505] 顺式化合物(30b)、(31b)、(32b)，

[0506]

[0507] [式中、R3、m及n如前所述，R51及R61为氨基的保护基]

[0508] 以及它们的对映体(30c)、(31c)、(32c)，

[0509]

[0510] [式中、R3、m及n如前所述，R51及R61为氨基的保护基]作为本发明的化合物(1)的制备中间体非常重要。

[0511] 本发明的二胺衍生物由于显现出强力的活化型凝血第十因子的抑制作用，所以作为包括人在内的哺乳类的医药品，特别是活化型凝血第十因子抑制剂，凝血抑制剂，血栓或栓塞的预防及/或治疗剂，血栓性疾病的预防及/或治疗剂，脑梗塞、脑栓塞、心肌梗塞、心绞痛、肺梗塞、肺栓塞、血栓闭塞性脉管炎、深部静脉血栓症、弥漫性血管内凝血症候群、人工瓣膜/关节置换后的血栓形成、血流再建后的血栓形成及再闭塞、全身性炎症性反应症候群(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、体外循环时的血栓形成或采血时的血液凝固的预防及/或治疗剂有用。

[0512] 本发明化合物作为人体用医药品使用时，给药量成人1天1mg～1g，较好为10mg～300mg。动物用给药量根据给药目的(治疗或预防)、需处置的动物的种类和大小、感染的病原菌的种类和程度而有所不同，1天的给药量一般对应于每1kg动物体重为0.1mg～
200mg，较好为0.5mg～100mg。该1天的量可1天1次或分2～4次给药。此外，1天的给药量也可根据需要超过上述量。

[0513] 含有本发明化合物的医药组合物可根据给药方法选择适当的制剂，可通过常用的各种制剂的调制法调制。以本发明化合物为主剂的医药组合物的剂型可例举作为口服制剂的片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂及溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性～水性的悬浮剂等。

[0514] 作为注射剂，可在制剂中使用稳定剂、防腐剂和助溶剂，将含有这些助剂的溶液装入容器后，通过冷冻干燥等形成作为固体制剂的使用时再进一步调制的制剂。此外，可将1次给药量装入一个容器中，也可将多次给药量装入一个容器中。

[0515] 作为外用制剂可例示溶液剂、悬浮剂、乳剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂、贴剂等。

[0516] 固体制剂中除了本发明化合物之外，还可含有药学中允许的添加物，例如可根据需要选择混合填充剂类、增量剂类、粘合剂类、崩解剂类、促溶剂类、湿润剂类、润滑剂等，然后制剂化。

[0517] 作为液体制剂可例举溶液、悬浮剂、乳剂等，作为添加剂可含有悬浮剂、乳化剂等。

[0518] 作为本发明化合物的例子，可例举以下的化合物(A)～(E)。

[0519] (A)通式(1)

[0520] Q1-C(＝O)-N(R1)-Q2-N(R2)-T1-Q3(1)

[0521] 表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；

[0522] 式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；

[0523] Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0524] Q2表示下述基团，

[0525]

[0526] 该基团中的Q4为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-，1及2表示位置)；

[0527] R3及R4在含Q4的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基
3 4
等或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数1～
5的亚烷二氧基或碳酰二氧基；

[0528] Q3表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃1
基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基；T 表示羰基或磺酰基。

[0529] (B)通式(1)

[0530] Q1-Q2-C(＝O)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)

[0531] 表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；

[0532] 式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；

[0533] Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0534] Q2表示单键、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6环杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0535] Q3表示下述基团，

[0536]

[0537] 该基团中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)；

[0538] R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基、烷基磺酰基酰基
3 4
等或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数1～
5的亚烷二氧基或碳酰二氧基；

[0539] Q4表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基；

[0540] T1表示羰基、磺酰基或基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-(基团中的R’表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)。

[0541] (C)通式(1)

[0542] Q1-Q2-C(＝O)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)

[0543] 表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；

[0544] 式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；

[0545] Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0546] Q2表示单键、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7环杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0547] Q3表示下述基团，

[0548]

[0549] 该基团中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)；

[0550] R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基或烷基磺酰基3 4
酰基等或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数
1～5的亚烷二氧基或碳酰二氧基；

[0551] Q4表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的芳基炔基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基；

[0552] T1表示羰基、磺酰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-(基团中的R’表示氢原子、1 1
羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-A-N(R”)-(基团中的A 表示可具有取代基的碳原子数
1～5的亚烷基，R”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-、基-C(＝S)-NH-、
2 2
基-C(＝O)-NH-NH-、基-C(＝O)-A-C(＝O)-(基团中的A 表示单键或碳原子数1～5的
3 3
亚烷基)、基-C(＝O)-A-C(＝O)-NH-(基团中的A 表示碳原子数1～5的亚烷基)或硫代羰基。

[0553] (D)通式

[0554] Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)

[0555] 表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；

[0556] 式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；

[0557] Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0558] Q2表示单键、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7环杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0559] Q3表示下述基团，

[0560]

[0561] 该基团中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)；

[0562] R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基或烷基磺酰基3 4
酰基等或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数
1～5的亚烷二氧基或碳酰二氧基；

[0563] Q4表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的芳基炔基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基；

[0564] T0表示羰基或硫代羰基；

[0565] T1表示羰基、磺酰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C-(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C-(＝S)-N(R’)-(基团中的R’
1 1
表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-A-N(R”)-(基团中的A 表示可具有取代基的碳原子数1～5的亚烷基，R”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-、
2 2
基-C(＝S)-NH-、基-C(＝O)-NH-NH-、基-C(＝O)-A-C(＝O)-(基团中的A 表示单键或
3 3
碳原子数1～5的亚烷基)、基-C(＝O)-A-(＝O)-NH-(基团中的A 表示碳原子数1～
a b a b
5的亚烷基)、基-C(＝O)-C(＝NOR)-N(R)-、基-C(＝S)-C(＝NOR)-N(R)-(基团中的a b
R 表示氢原子、烷基或烷酰基，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-N＝N-、基-C(＝S)-N＝N-或硫代羰基。

[0566] (E)通式(1)

[0567] Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4(1)

[0568] 表示的化合物、其盐，它们的溶剂合物或它们的N-氧化物；

[0569] 式中，R1及R2各自独立，表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基；

[0570] Q1表示可具有取代基的饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的饱和或不饱和的5～7元杂环基、可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0571] Q2表示单键、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～6元环状烃基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的5～7环杂环基、可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合烃基或可具有取代基的2价饱和或不饱和的2环性或3环性的稠合杂环基；

[0572] Q3表示下述基团，

[0573]

[0574] 该基团中的Q5为碳原子数1～8的亚烷基、碳原子数2～8的亚烯基或基-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-(基团中的m及n各自独立，表示0、1～3的整数，A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-)；

[0575] R3及R4在含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上进行取代，各自独立，表示氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰基、酰基烷基、可具有取代基的酰基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基、在烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基、N-链烯基氨基甲酰基烷基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基、N-链烯基-N-烷基氨基甲酰基烷基、N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基、N-烷氧基氨基甲酰基烷基、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰基烷基、可被1～3个烷基取代的咔唑基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基、氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N-烷基氨基甲酰基烷基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基烷基、可具有取代基的3～6元杂环羰基氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷基磺酰氨基羰基、芳基磺酰氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基烷基、芳基磺酰氨基羰基烷基、氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺酰基、烷氧基羰基烷基磺酰基、羧基烷基磺酰基、烷氧基羰基酰基、烷氧基烷氧基羰基、羟基酰基、烷氧基酰基、卤代酰基、羧基酰基、氨基酰基、酰氧基酰基、酰氧基烷基磺酰基、羟基烷基磺酰基、烷氧基烷基磺酰基、可具有取代基的3～6元杂环磺酰基、N-烷基氨基酰基、N，N-二烷基氨基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基酰基、烷基上可具有取代基的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基磺酰基或烷基磺酰基3 4
酰基等或R 和R 一起表示碳原子数1～5的亚烷基、碳原子数2～5的亚烯基、碳原子数
1～5的亚烷二氧基或碳酰二氧基；

[0576] Q4表示可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳基链烯基、可具有取代基的芳基炔基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的杂芳基链烯基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合烃基、可具有取代基的饱和或不饱和2环性或3环性的稠合杂环基；

[0577] T0表示羰基或硫代羰基；

[0578] T1表示羰基、磺酰基、基-C(＝O)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝S)-C-(＝O)-N(R’)-、基-C(＝O)-C-(＝S)-N(R’)-、基-C(＝S)-C-(＝S)-N(R’)-(基团中的R’
1 1
表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-A-N(R”)-(基团中的A 表示可具有取代基的碳原子数1～5的亚烷基，R”表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-NH-、
2 2
基-C(＝S)-NH-、基-C(＝O)-NH-NH-、基-C(＝O)-A-C(＝O)-(基团中的A 表示单键或
3 3
碳原子数1～5的亚烷基)、基-C(＝O)-A-C(＝O)-NH-(基团中的A 表示碳原子数1～a b a b
5的亚烷基)、基-C(＝O)-C(＝NOR)-N(R)-、基-C(＝S)-C(＝NOR)-N(R)-(基团中的a b
R 表示氢原子、烷基或烷酰基，R 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基)、基-C(＝O)-N＝N-、基-C(＝S)-N＝N-或硫代羰基。
实施例

[0579] 以下，例举实施例对本发明进行说明

[0580] [参考例1]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

[0581] 将4-氨基吡啶(10g)溶于四氢呋喃(500ml)中，再加入二碳酸二叔丁酯(25.5g)，室温下搅拌10分钟。对反应液在减压下浓缩，用己烷洗涤析出的固体，获得标题化合物(16.9g)。

[0582] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，6.86(1H，br.s)，7.30(2H，dd，J ＝ 1.5，4.9Hz)，8.44(2H，dd，J＝1.5，4.9Hz).

[0583] MS(FAB)m/z：195(M+H)+.

[0584] [参考例2]3-巯基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

[0585]

[0586] 将参考例1获得的化合物(61.6g)溶于四氢呋喃(2000ml)中，于-78℃搅拌10分钟。在反应液中滴入正丁基锂(1.59N的己烷溶液，500ml)，搅拌10分钟后，在冰冷却下搅拌2小时。反应液冷却至-78℃后，加入硫黄粉末(12.2g)，升温至室温后搅拌1小时。在反应液中加水(1000ml)分液。在水层加入3N的盐酸将pH调整为3～4后，加入二氯甲烷分液。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)精制，获得标题化合物(33.2g)。

[0587] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52(9H，s)，7.89(1H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝6.4Hz)，8.20(1H，s)，9.91(1H，br.s).

[0588] MS(FAB)m/z：227(M+H)+.

[0589] [参考例3]噻唑并[5，4-c]吡啶

[0590]

[0591] 将参考例2获得的化合物(33.2g)溶于甲酸(250ml)中，加热回流3天。减压下浓缩反应液，在残渣中加入5N的氢氧化钾水溶液(100ml)和乙醚进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)精制，获得标题化合物(9.03g)。

[0592] 1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，d，J＝5.4Hz)，8.70(1H，d，J＝5.4Hz)，9.23(1H，s)，9.34(1H，s).

[0593] MS(FAB)m/z：137(M+H)+.

[0594] [参考例4]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶

[0595]

[0596] 使参考例3获得的化合物(1.61g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入甲基碘(1.50ml)后，于80℃加热搅拌4小时。减压下浓缩反应液，将残渣溶于甲醇(100ml)中，加入硼氢化钠(1.53g)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入饱和碳酸钾水溶液和乙醚进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)精制，获得标题化合物(1.28g)。

[0597] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.9Hz)，2.98(2H，t，J＝5.9Hz)，3.70(2H，s)，8.63(1H，s).

[0598] MS(FAB)m/z：155(M+H)+.

[0599] [参考例5]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0600]

[0601] 将参考例4获得的化合物(6.43g)溶于无水四氢呋喃(200ml)中，于-78℃滴入正丁基锂(1.47N的己烷溶液，34.0ml)搅拌40分钟。于-78℃在反应液中导入二氧化碳气体后，升温至室温，减压下浓缩反应液，获得标题化合物(9.42g)。

[0602] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.37(3H，s)，2.64-2.77(4H，m)，3.54(2H，s).

[0603] MS(FAB)m/z：199(M+H)+.

[0604] [参考例6]2-氨基-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5[4H]-羧酸叔丁酯

[0605]

[0606] 将1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(40.0g)溶于环己烷(80ml)中，加入对甲苯磺酸1水合物(191mg)和吡咯烷(17.6ml)，用迪安-斯达克装置脱水的同时加热回流2小时。
减压下浓缩反应液后，将残渣溶于甲醇(60ml)，加入硫黄粉末(6.42g)。冰冷却下慢慢滴入氨腈(8.44g)的甲醇溶液(10ml)，室温下搅拌5小时。滤取析出的固体，获得标题化合物(31.0g)。

[0607] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(9H，s)，2.44(2H，t，J＝5.6Hz)，3.57(2H，t，J＝5.6Hz)，4.29(2H，s)，6.79(2H，s).

[0608] MS(EI)m/z：255(M+).

[0609] [参考例7]2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5[4H]-羧酸叔丁酯

[0610]

[0611] 将溴化铜(1.05g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，冰冷却下加入亚硝酸叔丁酯(0.696ml)及参考例6获得的化合物(1.00g)后，于40℃加热搅拌反应液30分钟。减压下浓缩反应液，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)精制，获得标题化合物(568mg)。

[0612] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.85(2H，br.s)，3.72(2H，br.s)，4.56(2H，br.s).[0613] MS(FAB)m/z：319(M+H)+.

[0614] [参考例8]2-溴-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶三氟乙酸盐

[0615]

[0616] 将参考例7获得的化合物(890mg)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(15ml)在室温下搅拌30秒。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(867mg)。

[0617] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.98(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，4.35(2H，s)，9.53(2H，br.s).

[0618] MS(FAB)m/z：219(M+H)+.

[0619] [参考例9]2-溴-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶

[0620]

[0621] 将参考例8获得的化合物(422mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.356ml)溶解后，依次加入乙酸(0.216ml)、甲醛水溶液(35％溶液，0.202ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(428mg)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、二氯甲烷(100ml)及3N的氢氧化钠水溶液(3ml)，进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得标题化合物(286mg)。

[0622] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，2.79(2H，t，J ＝ 5.7Hz)，2.85-2.93(2H，m)，3.58(2H，t，J＝1.8Hz).

[0623] MS(FAB)m/z：233(M+H)+.

[0624] [参考例10]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0625]

[0626] 将参考例9获得的化合物(531mg)溶于无水乙醚(20ml)中，于-78℃滴入正丁基锂(1.54N的己烷溶液，1.63ml)，冰冷却下搅拌30分钟。于-78℃在反应液中导入二氧化碳气体10分钟后，升温至室温。减压下浓缩反应液，获得标题化合物(523mg)。

[0627] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.37(3H，s)，2.64-2.85(4H，m)，3.54(2H，s).

[0628] [参考例11]2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑-4-羧酸乙酯

[0629]

[0630] 按照Panek等的报告(J.Org.Chem.，1996年，61卷，6496页)合成。室温下在肉桂酰胺(10.0g)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入碳酸氢钠(22.8g)及溴丙酮酸乙酯(10.5ml)，加热回流48小时。反应混合液自然冷却至室温后，用硅藻土过滤，减压下浓缩获得残渣。于0℃在该残渣的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三氟乙酸酐(30ml)，慢慢升温至室温。搅拌63小时后，在反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)及乙酸乙酯(150ml)进行分液，水层用乙酸乙酯(150ml)萃取。合并有机层用饱和食盐水(150ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)精制，获得标题化合物(10.9g)。1

[0631] H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(1H，d，J＝16.6Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz)，7.63(1H，d，J＝16.6Hz)，8.20(1H，s).

[0632] [参考例12]2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑-4-甲醛

[0633]

[0634] 于-78℃在参考例11获得的化合物(8.57g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0N的己烷溶液，66ml)。搅拌15分钟后，滴加甲醇(11ml)，用1小时升温至室温。反应混合液用硅藻土过滤后，将所得糊状物溶于乙酸乙酯(200ml)及饱和氯化铵水溶液(200ml)，分液后水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)及饱和食盐水(100ml)洗涤，合并硅藻土过滤时的滤液，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，获得标题化合物(5.86g)。

[0635] 1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(1H，d，J＝16.6Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.56(2H，d，J＝6.4Hz)，7.67(1H，d，J＝16.6Hz)，8.26(1H，s)，9.98(1H，s).

[0636] MS(FAB)m/z：200(M+H)+.

[0637] [参考例13]2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-乙烯基噁唑

[0638]

[0639] 于0℃在溴化(甲基)三苯基鏻(8.16g)的四氢呋喃(80ml)溶液中滴加正丁基锂(1.54N的己烷溶液，14.2ml)，室温下搅拌30分钟。再次将反应混合液冷却至0℃，加入参考例12获得的化合物(3.64g)的四氢呋喃(20ml)溶液，升温至室温。搅拌2小时后，加入水(200ml)及乙酸乙酯(100ml)后分液，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)精制，获得标题化合物(2.84g)。

[0640] 1H-NMR(CDCl3)δ：5.33(1H，dd，J ＝ 1.5，10.7Hz)，5.98(1H，dd，J ＝ 1.5，17.6Hz)，6.56(1H，dd，J＝ 10.7，17.6Hz)，6.95(1H，d，J＝ 16.6Hz)，7.31-7.42(3H，m)，
7.49-7.56(4H，m).

[0641] MS(FAB)m/z：198(M+H)+.

[0642] [参考例14]2-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑-4-基}-1-乙醇

[0643]

[0644] 于0℃在参考例13获得的化合物(13.0g)的四氢呋喃(500ml)溶液中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(0.5N的四氢呋喃溶液，158ml)，室温下搅拌15小时。于0℃依次在反应混合液中滴下水(10ml)、3N的氢氧化钠水溶液(80ml)及过氧化氢水溶液(80ml)，室温下搅拌6小时。在反应混合液中加入水(600ml)及乙酸乙酯(200ml)进行分液后，水层用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并有机层用饱和食盐水(200ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→仅用乙酸乙酯)精制，获得标题化合物(14.1g)。

[0645] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(1H，br.s)，2.80(2H，t，J ＝ 5.6Hz)，3.90-3.97(2H，m)，6.91(1H，d，J＝16.6Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.43-7.56(3H，m).

[0646] MS(FAB)m/z：216(M+H)+.

[0647] [参考例15]2-(2-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑-4-基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

[0648]

[0649] 室温下，在参考例14获得的化合物(292mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(200mg)、三苯膦(357mg)及偶氮二羧酸二乙酯(0.214ml)，搅拌4小时。减压下蒸去反应混合液的溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(447mg)。

[0650] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.03(2H，t，J＝7.2Hz)，6.88(1H，d，J＝16.6Hz)，7.28-7.45(5H，m)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.71(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz)，7.84(2H，dd，J＝2.9，5.4Hz).

[0651] MS(FAB)m/z：345(M+H)+.

[0652] [参考例16]2-{2-[(E)-2-苯基乙烯基]噁唑-4-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

[0653]

[0654] 室温下，在参考例15获得的化合物(6.40g)的乙醇(150ml)溶液中加入肼1水合物(1.50ml)，搅拌1小时后，再次于室温加入肼1水合物(0.500ml)，搅拌2小时。然后，于室温在反应混合液中加入二氯甲烷(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)及二碳酸二叔丁酯(13.4g)。搅拌30分钟后分液，水层用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)精制，获得标题化合物(5.06g)。

[0655] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.46(2H，dt，J＝5.9，6.6Hz)，4.92(1H，br.s)，6.91(1H，d，J ＝ 16.6Hz)，7.29-7.45(4H，m)，7.48(1H，d，J ＝
16.6Hz)，7.52(2H，d，J＝7.3Hz).

[0656] MS(FAB)m/z：315(M+H)+，259(M-isobutene+H)+，315(M-Boc+H)+.

[0657] [参考例17]2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，7-二氢噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯

[0658]

[0659] 室温下，在参考例16获得的化合物(190mg)的甲苯(15ml)溶液中加入多聚甲醛(54.5mg)及对甲苯磺酸(7.2mg)。加热回流1小时后自然冷却，在反应混合液中加入乙酸乙酯(15ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)进行分液。水层用乙酸乙酯(10ml)萃取后，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)精制，获得标题化合物(153mg)。

[0660] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.67(2H，br.s)，3.73(2H，br.s)，4.55(2H，s)，6.90(1H，d，J＝16.1Hz)，7.29-7.42(3H，m)，7.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(2H，d，J＝
7.3Hz).

[0661] MS(FAB)m/z：327(M+H)+，271(M-isobutene+H)+，227(M-Boc+H)+.

[0662] [参考例18]2-甲酰基-6，7-二氢噁唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯[0663]

[0664] 室温下，在参考例17获得的化合物(803mg)的四氢呋喃(16ml)溶液中加入丙酮(8.0ml)、水(4.0ml)、N-氧化-N-甲基吗啉(577mg)及0.039摩尔四氧化饿水溶液(3.20ml)，彻夜搅拌。在反应混合液中加入乙酸乙酯(50ml)及10％硫代硫酸钠水溶液(50ml)进行分液后，水层用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。室温下，在残渣的四氢呋喃(16ml)溶液中加入甲醇(8.0ml)、水(8.0ml)及偏高碘酸钠(790mg)。搅拌3小时后，在反应混合液中加入乙酸乙酯(30ml)及水(50ml)进行分液，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)精制，获得标题化合物(234mg)。该醛不稳定，所以马上用于其后的反应。

[0665] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.77(2H，br.s)，3.77(2H，br.s)，4.62(2H，s)，9.70(1H，s).

[0666] [参考例19]6，7-二氢噁唑并[5，4-c]吡啶-2，5(4H)-二羧酸5-(叔丁酯)2-甲酯

[0667]

[0668] 室温下，在参考例18获得的化合物(225mg)的甲醇(9.0ml)溶液中加入氰化钠(220mg)及二氧化锰(780mg)，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯经硅藻土进行过滤。滤液用水(50ml)及饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→1∶1)精制，获得标题化合物(120mg)。

[0669] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.73(2H，br.s)，3.74(2H，br.s)，4.01(3H，s)，4.59(2H，s).

[0670] MS(FAB)m/z：283(M+H)+.

[0671] [参考例20]5-甲基-4，5，6，7-四氢噁唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸甲酯

[0672]

[0673] 室温下，在参考例19获得的化合物(500mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(15ml)，搅拌10分钟。减压下浓缩反应混合液，室温下在所得残渣中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(0.495ml)、乙酸(205ml)、福尔马林(0.230ml)及三乙酰氧基硼氢化钠(570mg)。搅拌15分钟后，在反应混合液中加入二氯甲烷(20ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)进行分液后，水层用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1)精制，获得标题化合物(257mg)。

[0674] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H，s)，2.72-2.78(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.61(2H，t，J＝1.7Hz)，4.00(3H，s).

[0675] MS(FAB)m/z：197(M+H)+，165(M-OCH3)+.

[0676] [参考例21]5-甲基-4，5，6，7-四氢噁唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0677]

[0678] 室温下，在参考例20获得的化合物(800mg)的四氢呋喃(24ml)溶液中加入水(6.0ml)及氢氧化锂(99.7mg)，搅拌10分钟。减压下浓缩反应混合液，获得标题化合物(825mg)。

[0679] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.37(3H，s)，2.47(2H，t，J＝5.6Hz)，2.64(2H，t，J＝5.6Hz)，3.43(2H，s).

[0680] [参考例22]5-氯-6-氟吲哚-2-羧酸甲酯

[0681]

[0682] 回流下，对3-氯-4-氟-α-叠氮肉桂酸甲酯(日本专利特开平7-149723号公报)(1.85g)和二甲苯(140ml)的混合物加热1小时后，蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得标题化合物(491mg)。

[0683] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，7.13-7.15(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝9.3，0.49Hz)，7.71(1H，d，J＝7.3Hz)，8.93(1H，br.s).

[0684] MS(FAB)m/z：227(M+).

[0685] [参考例23]5-氯-6-氟吲哚-2-羧酸

[0686]

[0687] 使参考例22获得的化合物(461mg)溶于四氢呋喃(15ml)、甲醇(10ml)及水(10m1)的混合溶剂中，室温下加入氢氧化锂(283mg)搅拌4小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入1N的盐酸，调整为弱酸性后，滤取所得粉末，干燥，获得标题化合物(422mg)。1

[0688] H-NMR(CDCl3)δ：7.08-7.10(1H，m)，7.34(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，7.88(1H，d，J ＝7.6Hz)，12.04(1H，s)，13.16(1H，s).
+

[0689] MS(FAB)m/z：213(M).

[0690] [参考例24]5-(吡啶-4-基)4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶

[0691]

[0692] 1)冰冷却下，使五硫化二磷(500g)悬浮于甲酰胺(3000ml)中，搅拌一晚。在反应液中加入水和乙醚进行分液操作。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，获得油状物。将其溶于正丁醇(350ml)，加入按照文献记载的方法(Tetrahedron，1983年，39卷，3767页)合成的3-氯-4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(150g)后，于100℃搅拌2.5小时。用硅藻土过滤反应液，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷～乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，获得6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯(79.0g)。

[0693] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.96(2H，br.s)，3.82(2H，br.s)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，br.s)8.68(1H，s).

[0694] MS(FAB)m/z：213(M+H)+.

[0695] 2)在上述生成物(33.5g)中加入3.5N的氢氧化钠水溶液(250ml)，加热回流一晚。使反应液冷却至室温后，冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯(103g)，室温下搅拌一晚。在反应液中加入3N的盐酸，将pH调整为1～2后，加入二氯甲烷进行分液操作。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩后，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，获得6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(21.1g)。

[0696] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.94(2H，br.s)，3.76(2H，br.s)，4.68(2H，s)，8.67(1H，s).

[0697] MS(FAB)m/z：241(M+H)+.

[0698] 3)室温下，在上述2)获得的化合物(5.00g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三氟乙酸(25ml)。搅拌10分钟后，减压下浓缩反应液。于室温在残渣中加入4-溴吡啶(5.20g)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)及三乙胺(15.5ml)，于150℃搅拌2天后，自然冷却至室温。滤去生成的无色沉淀，减压下浓缩滤液后，加入二氯甲烷(50ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，用食盐使水层饱和。分液后水层用二氯甲烷(5×30ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→8∶1)精制，获得标题化合物(2.97g)。

[0699] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.07(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81(2H，t，J＝5.9Hz)，4.61(2H，s)，6.74(2H，t，J＝6.5Hz)，8.30(2H，t，J＝6.5Hz)，8.70(1H，s).

[0700] MS(ESI)m/z：218(M+H)+.

[0701] [参考例25]2-氯-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑

[0702]

[0703] 1)将四氢-4H-吡喃-4-酮(5.0g)溶于环己烷(20ml)，加入吡咯烷(4.35ml)、对甲苯磺酸1水合物(48mg)，用迪安-斯达克装置除去水的同时加热回流70分钟。反应液冷却至室温后，分取上清液，减压下浓缩之。将残渣溶于甲醇(15ml)，水冷下加入硫黄粉末(1.60g)，15分钟后用20分钟滴加氨腈(2.10g)的甲醇溶液(10ml)，搅拌3天。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1→4∶1)进行分离，获得6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基胺(3.97g)。1

[0704] H-NMR(CDCl3)δ：2.66-2.70(2H，m)，3.97(2H，t，J ＝ 5.6Hz)，4.63(2H，s)，4.94(2H，br.s).
+

[0705] MS(FAB)m/z：157(M+H).

[0706] 2)将氯化铜(4.10g)溶于乙腈(50ml)中，水冷下，一次加入亚硝酸叔丁酯(3.93g)。10分钟后，用约1小时加入上述反应获得的化合物(3.97g)，室温下搅拌1小时。然后，将反应液加热至65℃，继续搅拌2小时。在反应液中加入硅胶(20g)后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(1.78g)。
1

[0707] H-NMR(CDCl3)δ：2.85-2.89(2H，m)，4.02(2H，t，J＝5.6Hz)，4.73(2H，s).+

[0708] MS(FAB)m/z：175(M+H).

[0709] [参考例26]6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-羧酸锂盐

[0710]

[0711] 1)将参考例25获得的化合物(1.78g)溶于甲醇(30ml)中，加入10％钯碳(300mg)和乙酸钠(830mg)，在5个气压的氢气流下搅拌5天。滤去催化剂后浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑(1.14g)。

[0712] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.97-3.01(2H，m)，4.04(2H，t，J ＝ 5.6Hz)，4.87(2H，s)，8.69(1H，s).

[0713] MS(FAB)m/z：142(M+H)+.

[0714] 2)将上述生成物(1.14g)溶于乙醚(30ml)中，冷却至-78℃后，加入1.6N的丁基锂(6.6ml)进行搅拌。20分钟后，用15分钟导入二氧化碳气体。反应液的温度回复至室温后，减压下浓缩，获得标题化合物(1.65g)。

[0715] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83(2H，t，J＝5.6Hz)，3.92(2H，t，J＝5.6Hz)，4.73(2H，s).

[0716] [参考例27]噻唑并[4，5-c]吡啶

[0717]

[0718] 将3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-巯基吡啶(日本专利特开平4-321691号公报)(9.20g)溶于甲酸(60ml)，加热回流4小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入5N的氢氧化钾水溶液(100ml)和乙醚进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，获得标题化合物(3.97g)。

[0719] 1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(1H，d，J＝5.4Hz)，8.60(1H，d，J＝5.4Hz)，9.07(1H，s)，9.46(1H，s).

[0720] [参考例28]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶

[0721]

[0722] 采用与参考例4同样的方法，由参考例27获得的化合物制得标题化合物。

[0723] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H，s)，2.77(2H，t，J ＝ 5.4Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.69(2H，t，J＝2.0Hz)，8.61(1H，s).

[0724] MS(FAB)m/z：155(M+H)+.

[0725] [参考例29]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0726]

[0727] 采用与参考例5同样的方法，由参考例28获得的化合物制得标题化合物。

[0728] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，2.64(2H，br.s)，2.80(2H，br.s)，3.44(2H，br.s).

[0729] [参考例30]2-氯-N，N-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-6-胺

[0730]

[0731] 将2-氯-4，7-二氢-1，3-苯并噻唑-6(5H)-酮(Helv.Cim.Acta.，1994年，77卷，1256页)(2.0g)溶于甲醇(100ml)中，加入乙酸铵(8.2g)和氰基硼氢化钠(4.0g)，加热回流20小时。在反应液中加入盐酸分解过剩的氰基硼氢化钠，减压下除去溶剂，用1N的氢氧化钠溶液使反应液呈碱性后，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得淡黄色的油状物。将该油状物溶于甲醇(50ml)，室温下加入甲醛水溶液(4.29g)、氰基硼氢化钠(3.49g)，搅拌12小时。减压下蒸去溶剂，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，获得标题化合物(740mg)。

[0732] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.78(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，2.35(6H，s)，2.66-2.94(5H，m).

[0733] MS(FAB)m/z：217(M+H)+.

[0734] [参考例31]6-(二甲基氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-羧酸锂盐

[0735]

[0736] 将参考例30获得的化合物(750mg)溶于乙醚(15ml)，冷却至-78℃后加入1.5N的叔丁基锂(3.5ml)，搅拌20分钟后，用约15分钟导入二氧化碳气体。反应液温度回复至室温后，减压下浓缩，获得标题化合物。

[0737] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.78(1H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.50(6H，s)，2.64-2.88(5H，m).

[0738] [参考例32]2-氨基-4，6-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯

[0739]

[0740] 将1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(1.58g)溶于环己烷(10ml)，加入对甲苯磺酸1水合物(8.12mg)和吡咯烷(607mg)，用迪安-斯达克装置脱水的同时加热回流1.5小时。分取上清液，减压下浓缩后，将残渣溶于甲醇(5ml)，加入硫黄粉末(274mg)，冰冷却下搅拌
15分钟。在反应液中慢慢滴入氨腈(377mg)的甲醇溶液(2ml)，室温下彻夜搅拌。然后，加热回流2小时，浓缩反应液后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶39)精制，获得标题化合物(248mg)。

[0741] 1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，4.34-4.37(1H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.49-4.55(2H，m)，4.99(2H，m).

[0742] [参考例33]2-溴-4，6-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯

[0743]

[0744] 将溴化铜(445mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺，室温下滴入亚硝酸叔丁酯(256mg)。冰冷却下，加入参考例32获得的化合物(400mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)后，于
60℃对反应液搅拌1.5小时。在反应液中加入乙醚及饱和食盐水，有机层用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(174mg)。
1

[0745] H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，4.52-4.55(1H，m)，4.57-4.67(3H，m).+

[0746] MS(FAB)m/z：305(M+H).

[0747] [参考例34]5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0748]

[0749] 采用与参考例10同样的方法，由参考例7获得的化合物制备标题化合物。

[0750] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(9H，s)，2.69-2.77(2H，m)，3.60-3.68(2H，m)，4.51-4.58(2H，m).

[0751] [参考例35]2-溴-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸甲酯

[0752]

[0753] 冰冷却下，在亚硝酸叔丁酯(15.5g)的乙腈(500ml)溶液中一次加入溴化铜(26.8g)。用45分钟在该反应液中滴入2-氨基-5-甲氧基羰基-4-噻唑乙酸甲酯(药学杂志，1966年，86卷，300页)(23.0g)的乙腈溶液(500ml)，冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，在残渣中加入10％盐酸及乙醚，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(25.9g)。

[0754] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.73(3H，s)，3.87(3H，s)，4.21(2H，s).

[0755] [参考例36]2-[5-(羟基甲基)噻唑-4-基]-1-乙醇

[0756]

[0757] 冰冷却下，在氢化铝锂(9.03g)的四氢呋喃(500ml)悬浮液中用1小时滴入参考例35获得的化合物(23.4g)的四氢呋喃(500ml)溶液。在冰冷却下搅拌1小时后，依次加入水(9ml)、35％氢氧化钠水溶液(9ml)和水(27ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入无水硫酸镁并搅拌后，通过硅藻土过滤除去不溶物，浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝7∶93)精制，获得标题化合物(8.64g)。1

[0758] H-NMR(CDCl3)δ：3.01(2H，t，J ＝ 5.5Hz)，3.30(1H，br.s)，3.57(1H，br.s)，3.90(2H，br.s)，4.75(2H，br.s)，8.66(1H，s).
+

[0759] MS(ESI)m/z：160(M+H).

[0760] [参考例37]甲磺酸2-(5-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}噻唑-4-基)乙酯

[0761]

[0762] 将参考例36获得的化合物(8.64g)及三乙胺(45.4ml)溶于二氯甲烷(500ml)中，于-78℃用20分钟在此溶液中滴入甲磺酰氯(12.6ml)的二氯甲烷溶液。于-78℃搅拌15分钟，于0℃搅拌1小时后加水，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(13.4g)。

[0763] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.93(3H，s)，3.03(3H，s)，3.28(2H，t，J＝6.3Hz)，4.61(2H，t，J＝6.3Hz)，5.44(2H，s)，8.84(1H，s).

[0764] [参考例38]5-(1-甲基环丙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶

[0765]

[0766] 冰冷却下，在含参考例37获得的化合物(4.46g)的二氯甲烷(20ml)中加入1-甲基环丙胺盐酸盐(J.Org.Chem.，1989年，54卷，1815页)(1.89g)，室温下彻夜搅拌。然后，追加1-甲基环丙胺盐酸盐(1.89g)，室温下搅拌20小时，接着加热回流搅拌5小时。在反应液中加入二氯甲烷及水，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶49)精制，获得标题化合物(944mg)。

[0767] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.40-0.50(2H，m)，0.68-0.73(2H，m)，1.16(3H，s)，2.88-2.94(2H，m)，3.03(2H，t，J＝5.7Hz)，3.89(2H，br.s)，8.60(1H，s).

[0768] MS(ESI)m/z：195(M+H)+.

[0769] [参考例39]5-(1-甲基环丙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0770]

[0771] 采用与参考例5同样的方法，由参考例38获得的化合物制备标题化合物。

[0772] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.39(2H，br.s)，0.56(2H，br.s)，1.10(3H，br.s)，2.66(2H，br.s)，2.89(2H，br.s)，3.75(2H，br.s).

[0773] [参考例40]2-[6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基]-2-甲基-1-丙醇[0774]

[0775] 通过与参考例38同样的方法，由参考例37获得的化合物及2-氨基-2-甲基-1-丙醇获得标题化合物。
1

[0776] H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H，s)，2.91(4H，s)，3.45(2H，s)，3.87(2H，s)，8.63(1H，s).

[0777] [参考例41]5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，1-二甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶

[0778]

[0779] 室温下，在参考例40获得的化合物(1.24g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入叔丁基氯二苯基硅烷(1.93g)及咪唑(994mg)，彻夜搅拌。在反应液中加入水和乙醚，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，获得标题化合物(2.46g)。1

[0780] H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.15(6H，s)，2.83-2.90(2H，m)，2.93-3.00(2H，m)，3.63(2H，s)，3.97(2H，s)，7.35-7.48(6H，m)，7.63-7.70(4H，m)，8.58(1H，s).+

[0781] MS(ESI)m/z：451(M+H).

[0782] [参考例42]5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，1-二甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐

[0783]

[0784] 采用与参考例5同样的方法，由参考例41获得的化合物制备标题化合物。1

[0785] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(9H，s)，1.11(6H，s)，2.55-2.65(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.57(2H，s)，3.80(2H，br.s)，7.40-7.52(6H，m)，7.60-7.65(4H，m).

[0786] [参考例43]4，7，8，10-四氢-6H-吡唑并[1，2-a]噻唑并[4，5-d]哒嗪

[0787]

[0788] 1)室温下，使4，5-二甲基噻唑(5.00g)、N-溴琥珀酰亚胺(15.7g)及α，α’-偶氮二异丁腈(362mg)溶于二氯乙烷(500ml)，加热回流1小时。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙醚＝1∶4)精制，获得4，5-双(溴甲基)噻唑(5.24g)。

[0789] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.64(2H，s)，4.74(2H，s)，8.75(1H，s).

[0790] 2)冰冷却下，使4，5-双(溴甲基)噻唑(1.37g)及1，2-三亚甲基肼盐酸盐(WO9532965)(732mg)悬浮于乙醇(15ml)，5分钟内滴入三乙胺(2.82ml)。室温下搅拌2小时后蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷(50ml)及饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶47)精制，获得标题化合物(358mg)。

[0791] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.10-2.25(2H，m)，3.01(4H，br.s)，3.95(2H，s)，3.99(2H，+br.s)，8.64(1H，s).MS(FAB)m/z：182(M+H).

[0792] [参考例44]4，7，8，10-四氢-6H-吡唑并[1，2-a]噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-羧酸锂盐

[0793]

[0794] 采用与参考例5同样的方法，由参考例43获得的化合物制备标题化合物。

[0795] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90-2.10(2H，m)，2.60-3.10(4H，br.s)，3.65-4.00(4H，m).[0796] [参考例45]4，6，7，8，9，11-六氢哒嗪并[1，2-a]噻唑并[4，5-d]哒嗪[0797]

[0798] 采用与参考例43同样的方法，由参考例43的1)获得的4，5-双(溴甲基)噻唑(2.20g)及1，2-四亚甲基肼盐酸盐(US5726126)获得标题化合物。1

[0799] H-NMR(CDCl3)δ：1.77(4H，br.s)，2.20-3.50(4H，br)，3.92(4H，br.s)，8.65(1H，s).+

[0800] MS(FAB)m/z：196(M+H).

[0801] [参考例46]4，6，7，8，9，11-六氢哒嗪并[1，2-a]噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-羧酸锂盐

[0802]

[0803] 采用与参考例5同样的方法，由参考例45获得的化合物制备标题化合物。

[0804] [参考例47]2-(甲硫基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]哒嗪-6-羧酸叔丁酯[0805]

[0806] 室温下，加入1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷酮(4.57g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(30ml)，于140℃加热1小时。反应液冷却至室温后，减压下浓缩。在残渣中加入己烷，滤取析出的黄色粉末，使其溶于乙醇(100ml)，室温下在溶液中加入甲基异硫脲硫酸盐(9.24g)及乙醇钠(4.52g)，加热回流24小时。在反应液中加入饱和食盐水及乙醚进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶99)精制，获得标题化合物(1.10g)。

[0807] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.57(3H，m)，4.15-4.45(4H，m)，8.39(1/2H，s)，8.43(1/2H，s).

[0808] MS(FAB)m/z：268(M+H)+.

[0809] [参考例48]2-(甲基磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯

[0810]

[0811] 冰冷却下，在参考例47获得的化合物(1.08g)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入间氯过苯甲酸(1.99g)，搅拌5小时。在反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，在残留物中加入己烷，滤取析出的粉末，获得标题化合物(1.09g)。

[0812] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，3.36(3H，m)，4.77-4.90(4H，m)，8.77(1/2H，s)，8.81(1/2H，s).

[0813] MS(FAB)m/z：300(M+H)+.

[0814] [参考例49]2-氰基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯

[0815]

[0816] 室温下，在参考例48获得的化合物(1.05g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入氰化四丁基铵(1.04g)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N的氢氧化钠，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)精制，获得标题化合物(776mg)。1

[0817] H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，4.70-4.85(4H，m)，8.68-8.77(1H，m).+

[0818] MS(FAB)m/z：247(M+H).

[0819] [参考例50]5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，6-二羧酸6-(叔丁酯)2-甲酯

[0820]

[0821] 室温下，在参考例49获得的化合物(776mg)的甲醇(10ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)，于100℃搅拌1小时。自然冷却后，减压下浓缩反应液，将残渣溶于甲醇(10ml)，室温下加入三乙胺(2.20ml)及二碳酸二叔丁酯(1.37g)，搅拌1小时。减压下浓缩，加入二氯甲烷及饱和食盐水进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶97)精制，获得标题化合物(317mg)。

[0822] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，4.09(3H，s)，4.75-4.85(4H，m)，8.81(1/2H，s)，8.85(1/2H，s).

[0823] MS(FAB)m/z：280(M+H)+.

[0824] [参考例51]5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-羧酸锂盐[0825]

[0826] 1)将参考例43的1)获得的4，5-双(溴甲基)噻唑(600mg)溶于乙醇(20ml)，冰冷却下加入1，2-二甲基肼盐酸盐(294mg)后，一次加入三乙胺(1.23ml)，室温下搅拌30分钟后于50℃搅拌30分钟。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-d]哒嗪(90mg)。

[0827] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.43(3H，s)，2.56(3H，s)，3.92(2H，s)，4.06(2H，br.s)，+8.68(1H，s).MS(FAB)m/z：170(M+H).

[0828] 2)采用与参考例5同样的方法，由5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-d]哒嗪获得标题化合物。

[0829] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.28(3H，s)，2.39(3H，s)，3.66(2H，br.s)，3.88(2H，br.s).[0830] [参考例52]5-氯吲哚-2-羧酸4-硝基苯酯

[0831]

[0832] 将5-氯吲哚-2-羧酸(20g)悬浮于二氯甲烷(1500ml)，加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)后，室温下滴加氯化亚硫酰(11ml)。对反应液加热回流一晚后，减压下浓缩。将残渣溶于二氯甲烷(1000ml)，冰冷却下加入三乙胺(8.47ml)后，加入对硝基苯酚(14.2g)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯和0.2N的盐酸进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(29.9g)。

[0833] 1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(1H，dd，J＝9.0，1.7Hz)，7.39-7.42(2H，m)，7.45(2H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，7.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.35(2H，dd，J＝7.3，1.7Hz)，9.09(1H，br.s).[0834] MS(FD)m/z：316(M+).

[0835] [参考例53]6-氯-2-喹啉甲腈

[0836]

[0837] 将6-氯喹啉(2.50g)溶于二氯甲烷(25ml)，冰冷却下加入间氯过苯甲酸(3.71g)，室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释后，用硫代硫酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣溶于二氯甲烷(40ml)，再加入氰化三甲基甲硅烷(2.0ml)、N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.50ml)，加热回流9小时。然后，加入氰化三甲基甲硅烷(1.0ml)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.80ml)，加热回流16小时后，用二氯甲烷稀释，加入10％碳酸钾水溶液(40ml)，搅拌30分钟。分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。在残渣中加入二氯甲烷，滤取析出的结晶，获得标题化合物(1.77g)。然后，浓缩母液，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得标题化合物(0.80g)。
1

[0838] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.94(1H，dd，J ＝ 9.0，2.2Hz)，8.09(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz)，8.29(1H，d，J＝2.2Hz)，8.63(1H，d，J＝8.5Hz).
+

[0839] MS(FAB)m/z：189(M+H).

[0840] [参考例54]6-氯-2-喹啉羧酸

[0841]

[0842] 将参考例53获得的化合物(1.73g)溶于浓盐酸(40ml)，加热回流19小时。将温度降至室温后，滤取析出物，水洗，获得标题化合物(1.81g)。

[0843] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.87(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.10-8.20(2H，m)，8.24(1H，d，J＝2.2Hz)，8.52(1H，d，J＝8.5Hz).

[0844] MS(FAB)m/z：208(M+H)+.

[0845] [参考例55]3-(4-氯苯基)-2-(甲酰基氨基)丙酸甲酯

[0846]

[0847] 将(±)-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯盐酸盐(2.00g)溶于二氯甲烷(20ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.60g)、1-羟基苯并三唑1水合物(1.23g)、N-甲基吗啉(1.90ml)和甲酸(0.30ml)，搅拌15分钟，然后，加入甲酸(0.30ml)搅拌15分钟，将此操作重复进行3次后，用二氯甲烷稀释反应液。有机层水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)精制，获得标题化合物(1.21g)。

[0848] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(1H，dd，J＝13.9，5.6Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.9，5.9Hz)，3.75(3H，s)，4.95(1H，m)，6.07(1H，br)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，
8.18(1H，s).

[0849] MS(FAB)m/z：242(M+H)+.

[0850] [参考例56]7-氯-3-异喹啉羧酸甲酯

[0851]

[0852] 将参考例55获得的化合物(1.45g)溶于二氯甲烷(40ml)，滴入草酰氯(0.57ml)。室温下搅拌30分钟后，在外温约-10℃加入氯化铁(1.17g)，室温下搅拌4天。加入1N的盐酸，用二氯甲烷稀释后分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣溶于甲醇(38ml)，再加入浓硫酸(2ml)加热回流20小时。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)精制，获得标题化合物(0.25g)。

[0853] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(3H，s)，7.74(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.94(1H，d，J ＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，s)，9.28(1H，s).

[0854] [参考例57]7-氯-3-异喹啉羧酸盐酸盐

[0855]

[0856] 将参考例56获得的化合物(0.23g)溶于浓盐酸(10ml)，加热回流18小时。将反应液温度降至室温后，滤取析出物，水洗，获得标题化合物(0.21g)。1

[0857] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.96(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.5Hz)，8.44(1H，s)，8.72(1H，s)，9.45(1H，d，J＝6.6Hz).+

[0858] MS(FAB)m/z：208(M+H).

[0859] [参考例58](3R)-1-苄基-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷

[0860]

[0861] 将(3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷(500μl)及咪唑(466mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，冰冷却下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(1.57ml)，室温下搅拌9天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷及水进行分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(1.27g)。

[0862] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.70-1.85(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.45-2.65(3H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，
7.20-7.45(11H，m)，7.60-7.70(4H，m).

[0863] MS(ESI)m/z：416(M+H)+.

[0864] [参考例59]N-[(1R*，2S*)-2-氨基环丙基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[0865]

[0866] 室温下，在顺-1，2-环丙二胺盐酸盐(J.Med.Chem.，1998年，41卷，4723-4732页)(405mg)及5-氯吲哚-2-羧酸(546mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑1水合物(377mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(642mg)及异丙基乙胺(1.95ml)，搅拌50小时。减压下浓缩反应混合液后，加入二氯甲烷(50ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，滤去析出的无色固体。对滤液分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得残渣。用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶7→10∶1)对所得残渣进行精制，获得标题化合物(110mg)。

[0867] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.44(1H，dd，J ＝ 10.7，4.4Hz)，1.11(1H，dd，J ＝ 14.0，7.4Hz)，2.63-2.70(1H，m)，3.07-3.16(1H，m)，6.77(1H，s)，6.97(1H，br.s)，7.23(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，s)，9.32(1H，s).

[0868] MS(FAB)m/z：250(M+H)+.

[0869] [参考例60]N-[(1R*，2S*)-2-氨基环丁基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[0870]

[0871] 采用与参考例59同样的方法，由顺-1，2-环丁二胺盐酸盐(J，Am.Chem.Soc.，1942年，64卷，2696-2700页)获得标题化合物。

[0872] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-2.20(4H，m)，3.52-3.62(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.7，2.1Hz)，7.19(1H，s)，7.42(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.70(1H，d，J ＝
2.1Hz)，8.36(1H，d，J＝7.8Hz)，11.77(1H，br.s).

[0873] MS(ESI)m/z：264(M+H)+.

[0874] [参考例61](1R*，2R*)-2-氨基环戊基氨基甲酸叔丁酯

[0875]

[0876] 将(±)-反-1，2-环戊二胺(WO 98/30574)(692mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，于0℃加入三乙胺(1.1ml)、2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(493mg)，于0℃搅拌
1小时。然后，追加2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(493mg)，室温下搅拌7小时。在反应液中加水分液，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，获得标题化合物(395mg)。
1

[0877] H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.40(2H，m)，1.49(9H，s)，1.59-1.77(2H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.10-2.17(1H，m)，2.98(1H，q，J＝7.2Hz)，3.48-3.53(1H，m)，4.49(1H，br.s).
+

[0878] MS(ESI)m/z：201(M+H).* *

[0879] [参考例62]N-[(1R，2R)-2-氨基环戊基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[0880]

[0881] 将参考例61获得的化合物(175mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐(纯度90％，258mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(252mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(60mg)，室温下搅拌2天。用泵减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷、饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制。将所得淡黄色油状物溶于盐酸乙醇(5ml)，室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯，减压下浓缩溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(120mg)。

[0882] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63-1.73(4H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.91(3H，s)，3.09-3.14(1H，m)，3.25-3.70(4H，m)，4.27-4.32(1H，m)，4.42-4.46(1H，m)，4.68-4.71(1H，m)，8.20-8.23(3H，m)，9.09(1H，d，J＝8.3Hz)，11.82-12.01(1H，m).

[0883] MS(ESI)m/z：281(M+H)+.

[0884] [参考例63]N-[(1R*，2R*)-2-氨基环戊基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐[0885]

[0886] 将参考例61获得的化合物(1.40g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入5-氯吲哚-2-羧酸(1.64g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.68g)和1-羟基苯并三唑1水合物(473mg)，室温下搅拌23小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液，滤取沉淀物。用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇洗涤沉淀物。另一方面，对滤液进行分液，分取有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)精制，获得淡黄色固体。合并该淡黄色固体和通过滤取获得的沉淀，将它们溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌3小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷及1N的氢氧化钠水溶液，滤取沉淀。分取滤液的有机层，用无水硫酸钠干燥。在该溶液中加入滤取的沉淀，再加入4N的盐酸二噁烷溶液(20ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入二氯甲烷(10ml)和4N的盐酸二噁烷溶液(10ml)，再次在减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(1.83g)。

[0887] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.75(4H，m)，2.05-2.10(2H，m)，3.49(1H，q，J ＝7.6Hz)，4.27(4H，quintet，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，s)，8.24(3H，br.s)，8.85(1H，d，J＝7.3Hz)，11.91(1H，s).[0888] MS(ESI)m/z：278(M+H)+.

[0889] [参考例64](1R*，2R*)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯

[0890]

[0891] 采用与参考例61同样的方法，由(±)-反-1，2-环己二胺获得标题化合物。

[0892] 熔点：79～81℃1

[0893] H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.34(4H，m)，1.45(9H，s)，1.68-1.75(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.32(1H，dt，J＝10.3，3.9Hz)，3.08-3.20(1H，m)，4.50(1H，br.s).+

[0894] MS(FAB)m/z：215(M+H).* *

[0895] [参考例65]N-[(1R，2R)-2-氨基环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(及盐酸盐)

[0896]

[0897] 采用与参考例62同样的方法，由参考例64获得的化合物制得标题化合物。1

[0898] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.80(7H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.97(3H，s)，3.00-3.20(3H，m)，3.63(2H，br.s)，3.72-3.88(1H，m)，4.61(2H，br.s)，7.98(3H，s)，
8.89(1H，d，J＝9.2Hz).
+

[0899] MS(FAB)m/z：295(M+H).

[0900] 同样获得盐酸盐。* *

[0901] [参考例66](1R，2S)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯

[0902]

[0903] 采用与参考例61同样的方法，由顺-1，2-环己二胺获得标题化合物。

[0904] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.70(17H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.60(1H，br.s)，4.98(1H，br.s).

[0905] MS(FAB)m/z：215(M+H)+.

[0906] [参考例67]N-[(1R*，2S*)-2-氨基环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(及三氟乙酸盐)

[0907]

[0908] 采用与参考例62同样的方法，由参考例66获得的化合物制备标题化合物。

[0909] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.90(8H，m)，2.92(3H，s)，3.05-3.79(5H，m)，4.23(1H，br.s)，4.34-4.79(2H，m)，8.01-8.34(3H，m)，8.30-8.49(1H，m)，11.90-12.30(1H，m).[0910] MS(FAB)m/z：295(M+H)+.

[0911] 同样获得三氟乙酸盐。

[0912] [参考例68](1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[0913]

[0914] 室温下，在参考例64获得的化合物(3.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入5-氯吲哚-2-羧酸(2.88g)、1-羟基苯并三唑1水合物(2.08g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.95g)。搅拌3天后，减压下浓缩反应混合液，在所得残渣中加入二氯甲烷(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)及水(150ml)，滤取生成的无色沉淀后，干燥，获得标题化合物(5.21g)。

[0915] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.45(4H，m)，1.21(9H，s)，1.68(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，1.86(2H，t，J ＝ 16.2Hz)，3.22-3.42(1H，m)，3.69(1H，br.s)，6.66(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，
7.02(1H，s)，7.15(1H，dd，J ＝ 8.5，2.0Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，7.67(1H，d，J ＝
2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，11.73(1H，br.s).

[0916] MS(ESI)m/z：392(M+H)+.

[0917] [参考例69]N-[(1R*，2R*)-2-氨基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[0918]

[0919] 室温下，在参考例68获得的化合物(5.18g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入盐酸乙醇溶液(100ml)。搅拌2天后，减压下浓缩反应混合液，在所得残渣中加入乙醚(300ml)，滤取生成的无色沉淀后干燥，获得标题化合物(4.30g)。1

[0920] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.36(2H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.60(2H，br.s)，1.90(1H，d，J＝13.0Hz)，2.07(1H，d，J＝13.7Hz)，3.06(1H，br.s)，3.83-3.96(1H，m)，
7.15-7.24(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，s)，8.00(3H，br.s)，8.60(1H，d，J＝
8.3Hz)，11.86(1H，s).
+

[0921] MS(ESI)m/z：292(M+H)* *

[0922] [参考例70](1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[0923]

[0924] 采用与参考例68同样的方法，由参考例66获得的化合物制备标题化合物。

[0925] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.45(11H，m)，1.45-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，3.76(1H，br.s)，4.08(1H，br.s)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝
8.8，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝6.9Hz)，
11.80(1H，br.s).

[0926] MS(ESI)m/z：392(M+H)+.

[0927] [参考例71]N-[(1R*，2S*)-2-氨基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[0928]

[0929] 采用与参考例69同样的方法，由参考例70获得的化合物制备标题化合物。

[0930] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.95(6H，m)，3.41(1H，br.s)，4.32(1H，br.s)，7.19(1H，dd，J ＝ 8.7，2.0Hz)，7.33(1H，s)，7.45(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，
7.60-7.90(4H，m)，8.17(1H，d，J＝7.1Hz)，11.91(1H，s).

[0931] MS(FAB)m/z：292(M+H)+.

[0932] [参考例72](1R*，2R*)-1，2-环庚二醇

[0933]

[0934] 在30％过氧化氢水溶液(45ml)及88％甲酸(180ml)中每次少量加入环庚烯(3.85g)，于40～50℃搅拌1小时后，室温下搅拌一晚。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入35％氢氧化钠水溶液调整为碱性。于40～50℃对反应液搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯进行分液，用乙酸乙酯从水层进行4次萃取操作。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(4.56g)。

[0935] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.56(6H，m)，1.63-1.70(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.91(2H，br.s)，3.40-3.44(2H，m).

[0936] MS(FAB)m/z：131(M+H)+.

[0937] [参考例73](1R*，2R*)-1，2-环庚二胺盐酸盐

[0938]

[0939] 将参考例72获得的化合物(4.56g)溶于二氯甲烷(35ml)，加入三乙胺(29ml)，冷却至-78℃。在其中滴入甲磺酰氯(8.13ml)。追加二氯甲烷(10ml)，在相同温度下搅拌20分钟后，于0℃搅拌1.5小时。在反应液中加水分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得油状物。将该油状物溶于N，N-二甲基甲酰胺(90ml)，加入叠氮化钠(13.65g)，于65℃搅拌18小时。在反应液中加入乙醚和水进行分液，乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得油状物。

[0940] 将该油状物溶于乙醇(70ml)，加入10％钯碳(含50％水分，4g)，在氢(3.5气压)气氛中搅拌4天。过滤10％钯碳，在滤液中加入1N的盐酸乙醇溶液(70ml)，减压下蒸去溶剂。将其溶于甲醇，加入乙酸乙酯，再次在减压下蒸去溶剂。滤取生成的沉淀，获得标题化合物(3.57g)。

[0941] 1H-NMR(DMSO)δ：1.44(4H，br.s)，1.73-1.81(6H，m)，3.43(2H，br.s)，8.63(6H，+br.s).MS(ESI)m/z：129(M+H).

[0942] [参考例74]N-[(1R*，2R*)-2-氨基环庚基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[0943]

[0944] 采用与参考例59同样的方法，由参考例73获得的化合物制备标题化合物。

[0945] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49-1.52(4H，m)，1.72-1.91(6H，m)，4.04-4.10(1H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.44(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.72(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.96(2H，br.s)，
8.75(1H，d，J＝8.5Hz)，11.89(1H，br.s).

[0946] MS(ESI)m/z：306(M+H)+.

[0947] [参考例75](1R*，2S*)-1，2-环辛二醇盐酸盐

[0948]

[0949] 将环辛烯(4.41g)溶于乙腈(45ml)和水(15ml)中，加入N-氧化-N-甲基吗啉(5.15g)和微囊化的四氧化锇(1g，含有10％四氧化锇)，在40～50℃搅拌21小时。滤去不溶的微囊化四氧化锇，用乙腈洗涤。减压下浓缩滤液后，残渣用硅胶快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得标题化合物(4.97g)。

[0950] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-1.58(6H，m)，1.64-1.75(4H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.28(2H，d，J＝2.9Hz)，3.90(2H，d，J＝8.3Hz).

[0951] MS(FAB)m/z：145(M+H)+.

[0952] [参考例76](1R*，2S*)-1，2-二叠氮环辛烷

[0953]

[0954] 将顺-1，2-环辛二醇(4.82g)溶于二氯甲烷(60ml)，加入三乙胺(27.7ml)，将容器内的气体置换为氩气后，冷却至-78℃，滴入甲磺酰氯(7.7ml，100mmol)。在相同温度下总计搅拌1小时后，于0℃搅拌1小时，在反应液中加水分液，有机层用水、0.5N的盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，加入叠氮化钠(13.0g)，于65℃搅拌19小时。在反应液中加入乙醚和水进行分液，乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，获得标题化合物(4.85g)。

[0955] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.64(6H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.81-1.97(4H，m)，3.74-3.76(2H，m).

[0956] [参考例77](1R*，2S*)-1，2-环辛二胺盐酸盐

[0957]

[0958] 将参考例76获得的化合物(4.85g)溶于乙醇(55ml)中，加入10％钯碳(含50％水分，3.0g)，在氢(4.5气压)气氛中搅拌21小时。滤去催化剂，在滤液中加入1N的盐酸乙醇溶液(50ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(4.14g)。

[0959] 1H-NMR(DMSO)δ：1.51(6H，br.s)，1.69(2H，br.s)，1.79-1.99(4H，m)，3.68-3.70(2H，m)，8.66(6H，br.s).

[0960] MS(ESI)m/z：143(M+H)+.

[0961] [参考例78]N-[(1R*，2S*)-2-氨基环辛基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[0962]

[0963] 采用与参考例59同样的方法，由参考例77获得的化合物制备标题化合物。

[0964] MS(ESI)m/z：320(M+H)+.

[0965] [参考例79](1R*，2R*)-4-甲氧基-1，2-环戊二醇(4位的立体异构体的混合物)[0966]

[0967] 将3-环戊烯-1-醇(1.68g)和甲基碘(1.25ml)溶于四氢呋喃(20ml)，冰冷却下，在该溶液中每次少量加入60％氢化钠(800mg)，室温下彻夜搅拌。在该反应液中加入水和乙醚进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥，冰冷却下减压下蒸去溶剂，获得粗制的4-甲氧基-1-环戊烯。

[0968] 室温下，在所得的4-甲氧基-1-环戊烯中加入88％甲酸(90ml)及30％过氧化氢(3.17ml)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液，在残渣中加入35％氢氧化钠水溶液，使反应液呈碱性，于50℃搅拌10分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(1.21g)。

[0969] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.85(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.28(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.26(1H，br.s).

[0970] [参考例80](1R*，2R*)-1，2-二叠氮-4-甲氧基环戊烷(4位的立体异构体的混合物)

[0971]

[0972] 将参考例79获得的化合物(1.21g)及三乙胺(7.66ml)溶于二氯甲烷(20ml)，于-78℃用20分钟滴入甲磺酰氯(2.13ml)。滴加结束后，升温至0℃，搅拌80分钟，获得* *粗制的(1R，2R)-1，2-双(甲磺酰氧基)-4-甲氧基环戊烷。将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入叠氮化钠(3.57g)，于65℃加热搅拌22小时。然后，加入叠氮化钠(3.57g)，于70℃搅拌2天。自然冷却反应液，用水及乙醚分液后，有机层用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题化合物(584mg)。
1

[0973] H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.80(2H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)，3.21(3H，s)，3.55-3.65(1H，m)，3.75-3.90(2H，m).
* *

[0974] [参考例81](1R，2R)-4-甲氧基-1，2-环戊二胺盐酸盐(4位的立体异构体的混合物)

[0975]

[0976] 将参考例80获得的化合物(584mg)溶于乙醇，加入10％钯碳(321mg)，常温常压下加氢2天。滤去催化剂后浓缩，在残渣中加入1N的盐酸乙醇溶液和乙酸乙酯，浓缩后获得标题化合物(488mg)。

[0977] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.83(1H，m)，1.91-2.03(1H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.37-2.50(1H，m)，3.19(3H，s)，3.55-3.75(2H，br)，3.85-3.95(1H，m)，8.60-8.90(6H，br).[0978] MS(ESI)m/z：261(2M+H)+.

[0979] [参考例82]N-[(1R*，2R*)-2-氨基-4-甲氧基环戊基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(4位的立体异构体的混合物)

[0980]

[0981] 将参考例81获得的化合物(470mg)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入三乙胺(0.966ml)及5-氯吲哚-2-羧酸对硝基苯酯(805mg)，室温下搅拌4天。减压下蒸去溶剂，加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)精制，获得标题化合物(268mg)。

[0982] [参考例83](1R*，2R*)-4-[(苄氧基)甲基]-1，2-环戊二醇(4位的立体异构体的混合物)

[0983]

[0984] 通过与参考例79同样的方法，用苄基溴使4-羟基甲基-1-环戊烯(J.Heterocycl.Chem.，1989年，26卷，451页)苄基化后，利用甲酸-过氧化氢获得标题化合物。

[0985] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.52(1H，m)，1.77-1.85(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.46-2.58(1H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.89(1H，br.s)，4.08(1H，br.s)，
4.54(2H，s)，7.27-7.39(5H，m).

[0986] MS(FAB)m/z：223(M+H)+.

[0987] [参考例84](1R*，2R*)-4-[(苄氧基)甲基]-1，2-环戊二胺(4位的立体异构体的混合物)

[0988]

[0989] 采用与参考例80同样的方法，由参考例83获得的化合物制得(1R*，2R*)-4-苄氧基甲基-1，2-二叠氮环戊烷。不用精制，采用与参考例81同样的方法制得标题化合物。

[0990] [参考例85]N-{(1R*，2R*)-2-氨基-4-[(苄氧基)甲基]环戊基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺(4位的立体异构体的混合物)

[0991]

[0992] 采用与参考例59同样的方法，由参考例84的化合物制备标题化合物。

[0993] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07-1.15(0.5H，m)，1.26-1.35(0.5H，m)，1.47-1.55(0.5H，m)，1.61-1.79(1H，m)，1.83-1.92(0.5H，m)，1.99-2.10(0.5H，m)，2.12-2.20(0.5H，m)，2.27-2.40(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.81-3.92(1H，m)，4.48(2H，s)，
7.13-7.20(2H，m)，7.22-7.39(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，
8.34(1H，t，J＝7.1Hz).

[0994] MS(FAB)m/z：398(M+H)+.

[0995] [参考例86](1R*，3R*，6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯

[0996]* * *

[0997] 将(1R，4R，5R)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮(J.Org.Chem.，1996年，61卷，8687页)(14.3g)溶于乙醇(130ml)，冰冷却下加入2N的氢氧化钠水溶液(34.5ml)后，室温下搅拌7小时。减压下蒸去溶剂后，在残渣中加水用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝83∶17)精制，获得标题化合物(6.54g)。
1

[0998] H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.70(2H，m)，1.71-1.82(1H，m)，2.08-2.28(4H，m)，3.16(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz).
* * *

[0999] [参考例87](1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基环己烷羧酸乙酯

[1000]

[1001] 将参考例86获得的化合物(13.6g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，室温下依次加入氯化铵(6.45g)及叠氮化钠(7.8g)后，于75℃搅拌12小时。溶剂浓缩至1/3左右后，用水和乙酸乙酯稀释，搅拌3分钟。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(15.8g)。

[1002] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37-1.67(2H，m)，1.86-1.95(1H，m)，2.04-2.18(2H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.68-2.78(1H，m)，3.40-3.60(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz).

[1003] [参考例88](1R*，3S*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基环己烷羧酸乙酯[1004]

[1005] 将参考例87获得的化合物(100mg)及二碳酸二叔丁酯(133mg)溶于乙酸乙酯(12ml)，加入催化量的10％钯碳，在氢气流下于室温搅拌12小时。滤去不溶物后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(145mg)。

[1006] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.38-1.57(2H，m)，1.86-1.95(1H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.29-2.39(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，3.25-3.66(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，br.s).

[1007] [参考例89](1R*，3S*，4R*)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙* * *酯及(1R，3S，4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯

[1008]

[1009] 将参考例88获得的化合物(16g)及三乙胺(38ml)溶于二氯甲烷(150ml)，冷却至-78℃后，相同温度下滴加甲磺酰氯(13ml)。然后，在相同温度下搅拌15分钟，升温至0℃后搅拌30分钟，再于室温下搅拌2小时。加入0.1N的盐酸，用二氯甲烷稀释后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得粗制的(1R*，3S*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷羧酸乙酯

[1010] 将上述生成物溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，室温下加入叠氮化钠(18g)，升温至75℃后搅拌12小时。将溶剂浓缩至1/3左右后，用水和乙酸乙酯进行稀释，搅拌3分钟。分离有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物[(1R*，3S*，4R*)体，6.74g]及[(1R*，3S*，4S*)体，1.32g]。

[1011] (1R*，3S*，4R*)体：

[1012] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.38-2.33(6H，m)，2.57-2.68(1H，m)，3.77-4.20(4H，m)，4.63(1H，br.s).

[1013] (1R*，3S*，4S*)体：

[1014] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.53-2.30(6H，m)，2.50-2.65(1H，m)，3.42-3.72(2H，m)，4.15(2H，q.J＝7.1Hz)，4.67(1H，br.s).[1015] [参考例90](1R*，3S*，4R*)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯[1016]

[1017] 将参考例89获得的(1R*，3S*，4R*)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯(5.4g)溶于乙醇(10ml)及乙酸乙酯(10ml)的混合溶剂中，加入催化量的10％钯碳，在氢气流下于室温搅拌20小时。过滤不溶物后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(4.7g)。

[1018] [参考例91](1R*，3S*，4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[1019]

[1020] 将参考例90获得的化合物(4.62g)溶于二氯甲烷(50ml)中，室温下加入5-氯吲哚-2-羧酸(3.63g)、1-羟基苯并三唑1水合物(2.43g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.45g)，搅拌12小时。在反应液中加入0.1N的盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)精制，获得标题化合物(5.3g)。

[1021] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.43(9H，s)，1.35-2.46(7H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.79(1H，br.s)，6.79(1H，s)，7.18-7.40(2H，m)，
7.59(1H，s)，8.00(1H，br.s)，9.13(1H，br.s).

[1022] [参考例92](1S，3S，6R)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯

[1023] 将(1S，4S，5S)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮(J.Org.Chem，.1996年，61卷，8687页)(89.3g)悬浮于乙醇(810ml)，加入2N的氢氧化钠水溶液(213ml)后，室温下搅拌3小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加水，用二氯甲烷萃取后，用无水硫酸镁干燥。
减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)精制，获得标题化合物(41.3g)。

[1024] [α]D25＝-58°(c＝1.0，氯仿).

[1025] [参考例93](1S，3R，4R)-3-叠氮基-4-羟基环己烷羧酸乙酯

[1026] 将参考例92获得的化合物(41g)溶于N，N二甲基甲酰胺(300ml)，室温下依次加入氯化铵(19.3g)和叠氮化钠(23.5g)后，于76℃搅拌13小时。过滤反应液，浓缩滤液，在残渣中加入先前的滤取物，加水溶解。用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(51.5g)。

[1027] [α]D25＝+8°(c＝1.0，氯仿)

[1028] [参考例94](1S，3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基环己烷羧酸乙酯[1029] 将参考例93获得的化合物(51.2g)及二碳酸二叔丁酯(68.1g)溶于乙酸乙酯(1000ml)中，加入5％钯碳(5.0g)，室温下以7kg/cm2的氢压彻夜搅拌。过滤不溶物后，减压下浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)精制，加入己烷固化，获得标题化合物(46.9g)。

[1030] [α]D25＝+25°(c＝1.0，氯仿).

[1031] [参考例95](1S，3R，4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯及(1S，3R，4R)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯

[1032] 将参考例94获得的化合物(53.5g)及三乙胺(130ml)溶于二氯甲烷(500ml)中，于-10～-15℃冷却下，用20分钟滴入甲磺酰氯(42ml)。相同温度下搅拌20分钟后，用2小时升温至室温。将反应液冷却至0℃，滴入0.5N的盐酸(800ml)，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得粗制的(1S，3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷羧酸乙酯。

[1033] 将上述粗制的化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(335ml)，加入叠氮化钠(60.5g)，于67～75℃搅拌16小时。过滤反应液，浓缩滤液，蒸去250ml的溶剂。合并残渣和先前的滤取物，将它们溶于水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得作为标题化合物的(1S，3R，4S)体(18.4g)及作为标题化合物的(1S，3R，4R)体(3.3g)。(1S，3R，4S)体：
25 25
[α]D ＝+62°(c＝1.0，氯仿)，(1S，3R，4R)体：[α]D ＝-19°(c＝1.0，氯仿).[1034] [参考例96](1S，3R，4S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯[1035] 将参考例95获得的化合物(4.0g)溶于乙醇(150m)及乙酸乙酯(150ml)的混合
2
溶剂中，加入5％钯碳(0.5g)，在氢气氛下(5kg/cm)于室温搅拌17小时。滤去不溶物后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(4.2g)。

[1036] [参考例97](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[1037]

[1038] 将参考例96获得的化合物(4.2g)溶于二氯甲烷(50ml)，室温下加入5-氯吲哚-2-羧酸(3.33g)、1-羟基苯并三唑1水合物(2.52g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.15g)，搅拌12小时。在反应液中加入0.1N的盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，获得标题化合物(4.36g)。

[1039] [α]D＝-27°(c＝1.0，氯仿).* * *

[1040] [参考例98](1R，3S，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[1041]

[1042] 采用与参考例91同样的方法，由参考例90获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[1043] [参考例99]3-环己烯-1-羧酸苄酯

[1044]

[1045] 将(±)-3-环己烯-1-羧酸(50g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(550ml)，冰冷却下加入三乙胺(170ml)和苄基溴(61ml)，室温下搅拌12小时。加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(70.8g)。1

[1046] H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.76(1H，m)，2.00-2.13(3H，m)，2.27-2.29(2H，m)，2.58-2.65(1H，m)，5.13(2H，s)，5.66(2H，br.s)，7.29-7.38(5H，m).
* * *

[1047] [参考例100](1R，3S，6S)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯

[1048]

[1049] 将参考例99获得的化合物(40g)溶于二氯甲烷(500ml)，冰冷却下加入间氯过苯甲酸(86g)搅拌2小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液搅拌20分钟后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制，获得标题化合物(23.4g)和(1R*，3R*，6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(12.1g)。

[1050] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.39-1.49(1H，m)，1.75-1.82(1H，m)，1.90-2.04(3H，m)，2.30(1H，dd，J＝14.9，4.9Hz)，2.54-2.61(1H，m)，3.12-3.14(1H，m)，3.22-3.24(1H，m)，
5.12(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).

[1051] MS(FAB)m/z：233(M+H)+.

[1052] [参考例101](1R*，3S*，4S*)-4-叠氮基-3-羟基环己烷羧酸苄酯

[1053]

[1054] 将参考例100获得的化合物(52.3g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)，加入氯化铵(21.9g)和叠氮化钠(18.1g)，于70℃加热，搅拌24小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(61.8g)。

[1055] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.66(2H，m)，1.91-1.98(1H，m)，2.07-2.10(1H，m)，2.27-2.32(1H，m)，2.51-2.52(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.30-3.36(1H，m)，3.70-3.75(1H，m)，5.13(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).

[1056] [参考例102](1R*，3S*，4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸苄酯[1057]

[1058] 将参考例101获得的化合物(5.27g)溶于四氢呋喃(25ml)中，加入三苯膦(5.53g)及水(0.55ml)，室温下搅拌20小时。在反应液中加入二碳酸二叔丁酯(4.82g)，再继续搅拌2小时。减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题化合物(6.22g)。

[1059] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.59-1.66(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.29-2.32(1H，m)，2.80-2.85(1H，m)，3.02(1H，br.s)，3.42(1H，br.s)，3.59-3.65(1H，m)，
4.56(1H，br.s)，5.12(2H，q，J＝12.5Hz)，7.30-7.38(5H，m).

[1060] MS(FAB)m/z：350(M+H)+.

[1061] [参考例103](1R*，3S*，4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸甲酯[1062]

[1063] 将参考例102获得的化合物(2.54g)溶于乙酸乙酯(15ml)，加入催化量的10％钯碳，在氢气流下于室温搅拌20小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液，获得呈无色油状物的* * *(1R，3S，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸。将其溶于甲醇(8ml)和甲苯(15ml)的混合溶液中，冰冷却下加入2N的三甲基甲硅烷基重氮甲烷己烷溶液(10ml)，室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得标题化合物(1.82g)。

[1064] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.36-2.32(7H，m)，2.74-2.82(1H，m)，3.04(1H，br.s)，3.33-3.47(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.68(3H，s)，4.56(1H，br.s).[1065] MS(FAB)m/z：274(M+H)+.

[1066] [参考例104](1R*，3R*，4S*)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸* * *甲酯及(1R，3S，4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯

[1067]

[1068] 将参考例103获得的化合物(1.81g)溶于二氯甲烷(36ml)，于-78℃加入三乙胺(4.6ml)和甲磺酰氯(1.63ml)，30分钟后升温至0℃，再搅拌30分钟。加入1N的盐酸，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得粗制的(1R*，3S*，4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[(甲基磺酰基)氧基]环己烷羧酸甲酯。将上述粗制化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(23ml)，加入叠氮化钠(1.29g)，于70℃加热，搅拌12小时。在反应液中加水用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶17)精制，获得(1R*，3S*，4S*)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(85mg)及(1R*，3R*，4S*)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(590mg)。

[1069] (1R*，3R*，4S*) 体：1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.35-2.35(7H，m)，2.45-2.55(1H，m)，3.73(3H，s)，3.67-3.84(2H，m)，4.70(1H，br.s).

[1070] MS(FAB)m/z：299(M+H)+.

[1071] (1R*，3S*，4S*) 体：1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.56-2.25(7H，m)，2.68-2.80(1H，m)，3.70(3H，s)，3.48-3.68(2H，m)，4.56(1H，br.s).

[1072] MS(FAB)m/z：299(M+H)+.

[1073] [参考例105](1R*，3R*，4S*)-3-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯

[1074]

[1075] 将参考例104获得的(1R*，3R*，4S*)化合物(230mg)溶于乙酸乙酯(8ml)，加入催化量的10％钯碳，在氢气流下搅拌20小时。滤去不溶物，减压下浓缩滤液，获得标题化合物(220mg)。

[1076] [参考例106](1R*，3R*，4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

[1077]

[1078] 采用与参考例91同样的方法，由参考例105获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[1079] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.53-1.95(5H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.50(3H，s)，2.50-2.53(1H，m)，2.80-2.96(4H，m)，3.67(3H，s)，3.69-3.74(1H，m)，4.10(2H，br.s)，4.88(1H，br.s).

[1080] MS(FAB)m/z：453(M+H)+.

[1081] [参考例107](1R*，3R*，4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

[1082]

[1083] 采用与参考例91同样的方法，由参考例105获得的化合物制备标题化合物。1

[1084] H-NMR(CDCl3)δ：1.33(9H，s)，1.42-2.47(6H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.70(3H，s)，3.86-4.15(2H，m)，4.65-4.75(1H，m)，6.86(1H，br.s)，7.18-7.38(2H，m)，7.57-7.61(1H，+
m)，8.32(1H，br.s).MS(ESI)m/z：450(M+H).

[1085] [参考例108](1S，3R，6R)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯

[1086] 1)采用与参考例99同样的方法，由(1R)-3-环己烯-1-羧酸(J.Am.Chem.Soc，1978年，100卷，5199页)获得(1R)-3-环己烯-1-羧酸苄酯。

[1087] 2)采用与参考例100同样的方法，由上述生成物获得标题化合物。

[1088] MS(FAB)m/z：233(M+H)+.

[1089] [参考例109](1R，3S，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸苄酯[1090] 1)采用与参考例101同样的方法，由参考例108获得的化合物制得(1R，3S，4S)-4-叠氮基-3-羟基环己烷羧酸苄酯。

[1091] 2)采用与参考例102同样的方法，由上述生成物制备标题化合物。

[1092] MS(FAB)m/z：350(M+H)+.

[1093] [参考例110](1R，3R，4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸苄酯

[1094]

[1095] 采用与参考例104同样的方法，由参考例109获得的化合物制备标题化合物。1

[1096] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.52-1.66(2H，m)，1.83-2.01(3H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，3.77(2H，br.s)，4.70(1H，br.s)，5.15(2H，ABq，J＝
12.2Hz)，7.33-7.38(5H，m).
+

[1097] MS(FAB)m/z：375(M+H).

[1098] [参考例111](1R，3R，4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯

[1099]

[1100] 将参考例110获得的化合物(3.5g)溶于四氢呋喃(130ml)和水(16ml)中，冰冷却下加入氢氧化锂(291mg)，10分钟后将温度回复为室温，搅拌20小时。减压下蒸去溶剂后采用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)对残渣进行精制，获得呈淡黄色油状物的(1R，3R，4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸(3.34g)。将其溶于甲醇(18ml)和甲苯(64ml)中，冰冷却下加入2摩尔的三甲基甲硅烷基重氮甲烷己烷溶液(6.1ml)，10分钟后将温度回复为室温，搅拌2小时。减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(3.35g)。

[1101] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.57-1.63(2H，m)，1.82-1.85(1H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.48-2.51(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(2H，br.s)，
4.70-4.72(1H，m).

[1102] MS(FAB)m/z：299(M+H)+.

[1103] [参考例112](1R，3R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

[1104]

[1105] 1)采用与参考例105同样的方法，由参考例111获得的化合物制备(1R，3R，4S)-3-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯。

[1106] 2)采用与参考例106同样的方法，由上述生成物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[1107] MS(FAB)m/z：453(M+H)+.

[1108] [参考例113](1R*，2S*，5S*)-5-氨基羰基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[1109]

[1110] 将参考例91获得的化合物(590mg)溶于乙醇(3ml)及四氢呋喃(6ml)的混合溶剂中，室温下加入1N的氢氧化钠水溶液(2.5ml)，搅拌12小时。蒸去溶剂，获得(1R*，3S*，4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸钠盐。
将其悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，室温下加入二碳酸二叔丁酯(654mg)和碳酸氢铵(1g)，搅拌18小时。减压下蒸去溶剂，加水用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制，获得标题化合物(82mg)。

[1111] MS(ESI)m/z：435(M+H)+.

[1112] [参考例114](1R，6S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-环己烯-1-基氨基甲酸苄酯

[1113]

[1114] 将4-环己烯-1，2-二胺盐酸盐(4.0g)溶于水(20ml)和乙腈(20ml)的混合溶剂，加入氯甲酸苄酯(7.66ml)、碳酸钾(14.9g)，室温下搅拌3天。在反应液中注入水，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得标题化合物(8.22g)。

[1115] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(2H，m)，2.53(2H，d，J＝17.1Hz)，3.77(2H，m)，5.03(2H，q，J＝12.3Hz)，5.09(2H，q，J＝12.3Hz)，5.59(2H，s)，7.32(10H，m).

[1116] MS(ESI)m/z：381(M+H)+.

[1117] [参考例115](1R*，2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基环己基氨基甲酸苄酯

[1118]

[1119] 将参考例114获得的化合物(10g)溶于无水四氢呋喃(70ml)，于0℃加入硼烷二甲基硫醚络合物(7.4ml)，慢慢升温至室温后搅拌14小时。在反应液中加冰，分解过剩的硼烷，再加入1N的氢氧化钠水溶液(80ml)和30％过氧化氢水(80ml)，直接搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制，获得标题化合物(9.2g)。

[1120] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(1H，m)，2.08(1H，m)，2.30(1H，m)，3.43(2H，m)，3.73(1H，m)，5.06(6H，m)，7.32(10H，s).

[1121] MS(ESI)m/z：399(M+H)+.

[1122] [参考例116](1R*，2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-氧代环己基氨基甲酸苄酯

[1123]

[1124] 于-60℃冷却搅拌下，在溶解了草酰氯(9.9ml)的二氯甲烷(90ml)的溶液中加入二甲亚砜(8.2ml)，然后-次加入参考例115获得的化合物(9.2g)的四氢呋喃(90ml)溶液。1小时后升温至-40℃，一次加入三乙胺(26ml)。直接升温至室温后搅拌3小时。将反应液注入水中，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，获得标题化合物(8.0g)。1

[1125] H-NMR(CDCl3)δ：2.27-2.43(4H，m)，2.78(1H，dd，J＝14.4，3.9Hz)，3.86(2H，m)，5.08(4H，m)，5.22(2H，m)，7.32(10H，m).
+

[1126] MS(ESI)m/z：397(M+H).* *

[1127] [参考例117](1R，2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5，5-二甲氧基环己基氨基甲酸苄酯

[1128]

[1129] 将参考例116获得的化合物(3.89g)溶于甲醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)的混合溶剂中，加入2，2-二甲氧基丙烷(10.7ml)和对甲苯磺酸(187mg)，室温下搅拌3小时。浓缩溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，获得标题化合物(3.54g)。1

[1130] H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.41(4H，m)，1.93(1H，m)，2.38(1H，m)，3.19(6H，s)，3.46(1H，m)，3.59(1H，m)，5.03(2H，q，J＝12.5Hz)，5.09(2H，q，J＝12.5Hz)，7.32(10H，s).
* *

[1131] [参考例118]N-[(1R，2S)-2-氨基-4，4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰* *胺及N-[(1R，2S)-2-氨基-5，5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[1132]

[1133] 将参考例117获得的化合物(1.45g)溶于甲醇(12ml)中，加入10％钯碳(290mg)，在氢气氛中于室温搅拌20小时。再追加10％钯碳(290mg)及甲醇(10ml)，搅拌8小时。用硅藻土过滤反应液，浓缩母液后，将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入5-氯吲哚-2-羧酸(320mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(377mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(301mg)和N-甲基吗啉(360ml)，室温下搅拌14小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)分离精制，获得N-[(1R*，
2S*)-2-氨基-4，4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(1R*，2S*)-2-氨基-5，
5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)(98mg)及N-[(1R*，2S*)-2-氨基-5，5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(1R*，2S*)-2-氨基-4，4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)(105mg)。

[1134] N-[(1R*，2S*)-2-氨基-4，4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺：

[1135] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.50(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.34(1H，d，J＝13.1Hz)，2.78(1H，dt，J＝2.9，13.1Hz)，3.18(3H，s)，3.23(3H，s)，3.75-3.77(1H，m)，6.24(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，9.53(1H，br.s).

[1136] MS(ESI)m/z：352(M+H)+.

[1137] N-[(1R*，2S*)-2-氨基-5，5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺：

[1138] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.83-1.87(1H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.39(1H，br，J ＝13.2Hz)，2.86-2.90(1H，m)，3.22-3.28(10H，m)，4.00-4.02(1H，m)，6.77(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，s)，9.49(1H，br.s).

[1139] MS(ESI)m/z：352(M+H)+.

[1140] [参考例119](7R*，8S*)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸苄酯

[1141]

[1142] 将参考例116获得的化合物(4.0g)溶于无水四氢呋喃(30ml)，加入乙二醇(5.6ml)和对甲苯磺酸(192mg)，室温下搅拌17小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，获得标题化合物(4.23g)。

[1143] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.71(4H，m)，2.00(1H，m)，2.11(1H，m)，3.49(1H，m)，3.73(1H，m)，3.93(4H，s)，5.03(2H，q，J＝12.2Hz)，5.08(2H，q，J＝12.2Hz)，7.32(10H，s).

[1144] MS(ESI)m/z：441(M+H)+.

[1145] [参考例120]N-[(7R*，8S*)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲* *哚-2-甲酰胺及N-[(7R，8S)-8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[1146]*

[1147] 采用与参考例118同样的方法，由参考例119获得的化合物，获得N-[(7R，* * *8S)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺或(N-[(7R，8S)-8-氨* *
基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)及N-[(7R，8S)-8-氨基-1，* *
4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(7R，8S)-7-氨基-1，4-二
氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)。
* *

[1148] N-[(7R，8S)-8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺* *(或N-[(7R，8S)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)：
1

[1149] H-NMR(CDCl3)δ：1.68-1.81(4H，m)，2.11(2H，m)，2.87(1H，td，J＝3.9，11.2Hz)，3.77(1H，m)，3.97(4H，s)，6.27(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，s)，7.24(1H，d，J＝9.0Hz)，
7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，s)，9.47(br.s，1H).
+

[1150] MS(ESI)m/z：350(M+H).* *

[1151] N-[(7R，8S)-8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺* *(或N-[(7R，8S)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)：
1

[1152] H-NMR(CDCl3)δ：1.65(2H，m)，1.88(1H，m)，1.96(1H，m)，2.31(1H，dd，J＝12.9，3.2Hz)，2.96(1H，m)，3.98(1H，m)，4.02(4H，s)，4.12(1H，m)，6.77(1H，s)，7.06(1H，br.s)，
7.23(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，9.49(1H，br.s).
+

[1153] MS(ESI)m/z：350(M+H).

[1154] [参考例121](1R，6S)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-环己烯-1-基氨基甲酸叔丁酯

[1155]

[1156] 将顺-4-环己烯-1，2-二胺盐酸盐(4.0g)溶于水(40ml)和乙腈(40ml)中，加入二叔丁氧基碳酸酯(11.8g)和三乙胺(12ml)，室温下搅拌4.5小时。将反应液注入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(6.12g)。

[1157] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(18H，s)，1.98(2H，dd，J＝9.3，15.9Hz)，2.48(2H，br.d，J＝15.9Hz)，3.66(2H，br.s)，4.88(2H，br.s)，5.58(2H，d，J＝2.7Hz).

[1158] [参考例122](1R*，2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)

[1159]

[1160] 将参考例121获得的化合物(6.1g)溶于无水四氢呋喃(40ml)中，冰冷却下加入硼烷-二甲基硫醚络合物(2.22ml)，直接慢慢升温至室温的同时搅拌16小时。在反应液中加冰，加入1N的氢氧化钠水溶液和30％过氧化氢水溶液(50ml)，直接于室温搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2→2∶1)精制，获得标题化合物(6.1g)。

[1161] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.43(9H，s)，1.83-1.67(5H，m)，2.15(1H，m)，2.22(1H，s)，3.34(1H，m)，3.78(1H，m)，4.15(1H，s)，4.98(1H，q，J＝9.0Hz)，5.02(1H，q，J＝9.0Hz).

[1162] MS(ESI)m/z：331(M+H)+.

[1163] [参考例123](1R*，2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯

[1164]

[1165] 将草酰氯(8.2ml)和二甲亚砜(6.8ml)溶于二氯甲烷(100ml)，冷却至-60℃，一次加入参考例122获得的化合物(立体异构体的混合物)(6.32g)的四氢呋喃溶液(80ml)，搅拌1小时。升温至-40℃，加入三乙胺(21ml)，升温至室温，3小时后注入水中。用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制，获得标题化合物(3.8g)。

[1166] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.44(9H，s)，2.24-2.36(3H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.75(1H，dd，J＝14.6，2.9Hz)，3.66-3.81(2H，m)，4.95-4.90(1H，m)，4.97-5.03(1H，m).[1167] MS(ESI)m/z：329(M+H)+.

[1168] [参考例124](1R*，2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(甲氧基亚氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[1169]

[1170] 将参考例123获得的化合物(1.5g)溶于甲醇(30ml)中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(572mg)和吡啶(737ml)，室温下搅拌17小时。浓缩反应液后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(1.52g)。

[1171] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(18H，s)，1.64(1H，m)，2.16(2H，m)，2.44(1H，m)，3.45-3.63(3H，m)，3.82(3H，s)，4.93(1H，m).

[1172] MS(ESI)m/z：358(M+H)+.

[1173] [参考例125](1R*，2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A)

[1174]

[1175] 采用与参考例58同样的方法，由参考例122获得的化合物(立体异构体的混合物)获得标题混合物。此外，回收(1R*，2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体B)。

[1176] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(9H，s)，1.39(9H，s)，1.40(9H，s)，1.72(1H，m)，1.86(1H，m)，2.13(1H，m)，3.24(2H，m)，3.65(1H，m)，4.83(1H，m)，7.37(10H，m).

[1177] [参考例126](1R*，2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基-5-甲基环己基氨基甲酸苄酯

[1178]

[1179] 将无水氯化铈(6.4g)悬浮于四氢呋喃(50ml)，在氩气流下，冷却至-78℃。在悬浮液中加入甲基锂溶液(1.14N的乙醚溶液，22.5ml)，于-78℃搅拌30分钟。于-78℃滴加参考例116获得的混合物(3.0g)的四氢呋喃溶液(50ml)，搅拌30分钟。将反应液注入3％乙酸水溶液(100ml)中，加入乙醚(50ml)，室温下搅拌10分钟。反应液用乙酸乙酯萃取，有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶氯仿＝0∶100～1∶19)进行2次精制，获得标题化合物(立体异构体A)(780mg)和标题化合物(立体异构体B)(1.1g)。

[1180] 立体异构体A：

[1181] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，s)，1.27-2.08(6H，m)，3.48(1H，br.s)，3.59(1H，br.s)，5.02-5.09(5H，m)，5.33(1H，br.s)，7.30-7.32(10H，s)

[1182] MS(FAB)m/z：413(M+H)+.

[1183] 立体异构体B：

[1184] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，s)，1.29-2.07(6H，m)，3.39(1H，br.s)，3.82(1H，br.s)，5.02-5.23(6H，m)，7.30(10H，s)

[1185] MS(FAB)m/z：413(M+H)+.

[1186] [参考例127](3R*，4S*)-3，4-二氨基-]-甲基环己醇(立体异构体A)

[1187]

[1188] 将10％钯碳(350mg)悬浮于参考例126获得的化合物(立体异构体A)(780mg)的甲醇溶液(100ml)中，在氢气流下搅拌5小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液。残渣溶于二氯甲烷(100ml)，用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，获得标题化合物(立体异构体A)(190mg)。

[1189] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，s)，1.25-2.48(11H，m)，2.62(1H，br.s)，2.78(1H，br.s).

[1190] [参考例128]N-[(1R*，2S*)-2-氨基-4-羟基-4-甲基环己基]-5-氯吲哚-2-甲* *酰胺(立体异构体A)和N-[(1R，2S)-2-氨基-5-羟基-5-甲基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(立体异构体A)的混合物

[1191]

[1192] 采用与参考例59同样的方法，由参考例127获得的化合物(立体异构体A)及5-氯吲哚-2-羧酸获得标题化合物。

[1193] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，s)，1.34-2.29(6H，m)，4.42-4.70(4H，br)，7.13(2H，s)，7.50(2H，s)，8.00(1H，s)，11.0(1H，br).

[1194] [参考例129](1R*，2R*，5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[1195]

[1196] 1)由参考例89获得的(1R*，3S*，4S*)体，采用与参考例90～91记载的方法同样* * *的方法，获得(1R，3S，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯。

[1197] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.72(6H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.85(1H，brs)，3.62-3.75(1H，m)，3.78-3.92(1H，m)，4.12-4.28(2H，m)，4.56-4.63(1H，m)，
6.88(1H，brs)，7.20(1H，dd，J＝8.8and 2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，9.24(1H，s).

[1198] MS(ESI)m/z：464(M+H)+.

[1199] 2)将上述生成物(735mg)溶于二氯甲烷(10ml)，于-78℃加入氢化二异丁基铝的1N的己烷溶液(5ml)，搅拌3小时后，于0℃搅拌30分钟。于-78℃加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。
减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)精制，获得标题化合物(480mg)。

[1200] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-2.30(7H，m)，3.60-3.86(4H，m)，4.64(1H，br.s)，6.87(1H，s)，7.20-7.48(3H，m)，9.15(1H，br.s).

[1201] MS(ESI)m/z：422(M+H)+.

[1202] [参考例130](1R*，3R*，6S*)-3-(甲氧基甲基)氧杂二环[4.1.0]庚烷

[1203]

[1204] 1)将(1R*，4R*，5R*)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮(2.8g)溶于四氢呋喃(27ml)和水(3ml)的混合溶剂中，加入浓盐酸(0.1ml)，加热回流1小时。减压下蒸去溶* * *剂，获得呈无色固体的(1R，3R，4R)-3-羟基-4-碘环己烷羧酸(3.23g)。

[1205] 2)将上述反应获得的生成物(3.22g)溶于四氢呋喃(50ml)，冰冷却下加入硼烷-二甲基硫醚络合物(2摩尔四氢呋喃溶液，47ml)，室温下搅拌12小时。减压下蒸去溶剂，将残渣溶于异丙醇(10ml)，室温下加入1N的氢氧化钠水溶液(12ml)，搅拌12小时。溶剂浓缩至1/5左右后，用水及二氯甲烷稀释，搅拌10分钟。分离有机层，依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙* * *酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，获得呈无色油状物的(1R，3R，6S)-7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基甲醇(1.25g)。

[1206] 3)将上述2)的反应获得的生成物(4.63g)溶于四氢呋喃(50ml)，于-78℃加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钾(0.5N的甲苯溶液，80ml)，相同温度下搅拌10分钟后，加入甲基碘(2.93ml)。升温至0℃后搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚稀释。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(3.7g)。

[1207] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.63(5H，m)，1.80-2.05(2H，m)，1.89-3.06(4H，m)，3.16(3H，s).

[1208] [参考例131](1R*，2R*，4S*)-2-叠氮基-4-(甲氧基甲基)环己醇

[1209]

[1210] 采用与参考例87同样的方法，由参考例130获得的化合物制备标题化合物。1

[1211] H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.70(5H，m)，1.77-1.95(2H，m)，1.98-2.08(1H，m)，3.30(2H，d，J＝6.8Hz)，3.35(3H，s)，3.45-3.65(2H，m).
* * *

[1212] [参考例132](1R，2R，5S)-2-羟基-5-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯[1213]

[1214] 采用与参考例88同样的方法，由参考例131获得的化合物制备标题化合物。

[1215] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-2.01(16H，m)，3.05(1H，br.s)，3.32(2H，d，J＝7.1Hz)，3.34(3H，s)，3.44-3.62(2H，m)，4.59(1H，br.s).

[1216] [参考例133](1R*，2S*，5S*)-2-叠氮基-5-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯[1217]

[1218] 采用与参考例89同样的方法，由参考例132获得的化合物经由其甲磺酸酯获得标题化合物。

[1219] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.93(16H，m)，3.27(2H，d，J ＝ 6.4Hz)，3.32(3H，s)，3.57-3.70(1H，m)，3.67(1H，br.s)，3.95(1H，br.s).

[1220] [参考例134](1R*，2S*，5S*)-2-氨基-5-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯[1221]

[1222] 采用与参考例90同样的方法，由参考例133获得的化合物制备标题化合物。

[1223] [参考例135](1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[1224]

[1225] 采用与参考例91同样的方法，由参考例134获得的化合物及5-氯吲哚-2-羧酸获得标题化合物。1

[1226] H-NMR(CDCl3)δ：1.12-2.31(16H，m)，3.14-3.30(2H，m)，3.34(3H，s)，3.92(1H，br.s)，4.13(1H，br.s)，4.88(1H，br.s)，6.82(1H，s)，7.21(1H，br.d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，8.09(1H，br.s)，9.42(1H，br.s).+

[1227] MS(ESI)m/z：436(M+H).* * *

[1228] [参考例136](1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[1229]

[1230] 采用与参考例129同样的方法，由参考例91获得的化合物制备标题化合物。

[1231] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-2.30(16H，m)，3.41-3.59(3H，m)，3.86-3.95(1H，m)，4.12-4.20(1H，m)，4.82-4.91(1H，m)，6.81(1H，s)，7.17-7.40(2H，m)，7.60(1H，s)，
8.03(1H，br.s)，9.18(1H，br.s).

[1232] MS(ESI)m/z：422(M+H)+.

[1233] [参考例137](1R*，2S*，5S*)-5-(叠氮基甲基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[1234]

[1235] 采用与参考例80同样的方法，由参考例136获得的化合物制备标题化合物。

[1236] [参考例138]3-环己烯-1-基氨基甲酸叔丁酯

[1237]

[1238] 将3-环己烯-1-羧酸(25.3g)溶于叔丁醇(250ml)，加入三乙胺(28ml)和二苯基磷酰叠氮(43.0ml)，室温下搅拌1小时，然后在90℃搅拌2天。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)再精制，获得标题化合物(24.9g)。

[1239] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.45-1.60(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.35-2.45(1H，m)，3.78(1H，br)，4.56(1H，br)，5.55-5.65(1H，m)，
5.65-5.75(1H，m).

[1240] [参考例139](3R*，4S*)-3，4-二羟基环己基氨基甲酸叔丁酯

[1241]

[1242] 将参考例138获得的化合物(1.24g)溶于乙腈(15ml)和水(5ml)的混合溶剂中，加入N-氧化-N-甲基吗啉(0.90g)和微囊化的10％四氧化锇(1g)，于约80℃搅拌1天。滤去不溶物后，减压浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，获得标题化合物(1.28g)。1

[1243] H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.30(1/2H，m)，1.35-2.00(15H，m)，2.15-2.30(3/2H，m)，2.40-2.60(1H，m)，3.64(1H，br)，3.75-3.90(3/2H，m)，4.00(1/2H，br).
+

[1244] MS(FAB)m/z：232(M+H).* *

[1245] [参考例140](3R，4S)-3，4-二叠氮基环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A及立体异构体B)

[1246]

[1247] 采用与参考例80同样的方法，由参考例139获得的化合物制备标题化合物(立体异构体A及立体异构体B).

[1248] 立体异构体A：

[1249] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.40-1.55(1H，m)，1.55-1.80(3H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.53(1H，m)，3.59(1H，br)，3.80(1H，m)，4.70(1H，br).[1250] 立体异构体B：

[1251] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(1H，m)，1.44(9H，s)，1.40-1.55(1H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.21(1H，m)，3.48(1H，m)，3.77(1H，br)，3.89(1H，br)，4.34(1H，br).[1252] [参考例141](1R，3R，4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯

[1253]

[1254] 将参考例96获得的化合物(3.10g)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。冰冷却下在反应液中滴入苄氧基羰基氯(1.71ml)后，室温下搅拌4天。在反应液中加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。滤取析出的固体，获得标题化合物(3.24g)。

[1255] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.29-1.44(1H，m)，1.44(9H，s)，1.51-1.64(1H，m)，1.72-2.10(4H，m)，2.27-2.43(1H，m)，3.60-3.73(1H，m)，4.00-4.18(3H，m)，4.62(1H，br.s)，5.01-5.13(2H，m)，5.26(1H，br.s)，7.27-7.38(5H，m).[1256] [参考例142](1S，3R，4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸

[1257]

[1258] 将参考例141获得的化合物(620mg)溶于四氢呋喃(20ml)，加入氢氧化锂1水合物(93mg)的水溶液(10ml)，室温下搅拌16小时。在反应液中追加氢氧化锂1水合物(217mg)，室温下搅拌2小时后，加入1N的盐酸水溶液进行中和，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，获得标题化合物(600mg)。

[1259] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-2.20(6H，m)，1.44(9H，s)，2.45(1H，br.s)，3.60-3.80(1H，br)，4.09(1H，br.s)，4.66(1H，br.s)，5.00-5.20(2H，m)，5.26(1H，br.s)，7.20-7.40(5H，m).

[1260] MS(ESI)m/z：393(M+H)+.

[1261] [参考例143](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸苄酯

[1262]

[1263] 将参考例142获得的化合物(600mg)和二甲胺盐酸盐(240mg)悬浮于二氯甲烷(50ml)后，加入适量的四氢呋喃形成溶液。在该溶液中加入三乙胺(0.41ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(422mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(338mg)，室温下搅拌1小时。在反应液中追加二甲胺盐酸盐(480mg)和三乙胺(0.82ml)，室温下再搅拌18小时。将反应液注入水中，分离有机层，用1N的盐酸和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶47→2∶23)精制，获得标题化合物(620mg)。

[1264] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.50(2H，m)，1.44(9H，s)，1.50-2.10(4H，m)，2.60(1H，br.t，J＝11.6Hz)，2.93(3H，s)，3.02(3H，s)，3.70(1H，br.s)，4.14(1H，br.s)，4.65(1H，br.s)，5.00-5.30(3H，m)，7.26-7.40(5H，m).

[1265] MS(ESI)m/z＝420(M+H)+.

[1266] [参考例144](1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1267]

[1268] 在参考例143获得的化合物(190g)的甲醇(8000ml)溶液中加入10％钯碳(57g)，在7个气压的氢气下搅拌3小时。滤去催化剂后，减压下浓缩滤液。在残渣中加入甲苯减压浓缩后，加入己烷(2500ml)固化，滤取，干燥，获得标题化合物(121g)。

[1269] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.77(6H，m)，1.45(9H，s)，2.20-2.35(1H，br)，2.63-2.74(1H，m)，2.92(3H，s)，3.02(3H，s)，3.02-3.11(2H，m)，3.74-3.82(1H，m)，
4.88-5.00(1H，br)MS(ESI)m/z：286(M+H)+.

[1270] [参考例145](1R，2S，5S)-2-{[(6-氯喹啉-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1271]

[1272] 采用与参考例91同样的方法，由参考例144获得的化合物及参考例54获得的化合物制备标题化合物。

[1273] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，br)，1.50-1.70(1H，m)，1.75-1.95(2H，m)，1.95-2.25(3H，m)，2.65-2.80(1H，m)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.15-4.30(1H，m)，
4.30-4.40(1H，m)，4.95(1H，br)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，8.00(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz).

[1274] MS(FAB)m/z：475(M+H)+.

[1275] [参考例146](1R，2S，5S)-2-{[(7-氯喹啉-3-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1276]

[1277] 采用与参考例91同样的方法，由参考例144获得的化合物及参考例57获得的化合物制备标题化合物。

[1278] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.65(10H，br)，1.75-1.90(2H，m)，1.90-2.25(3H，m)，2.65-2.90(1H，br)，2.96(3H，s)，3.08(3H，s)，4.20-4.30(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，
4.93(1H，br)，7.68(1H，m)，7.90(1H，br)，7.99(1H，s)，8.35-8.70(2H，m)，9.01(1H，br).[1279] MS(FAB)m/z：475(M+H)+.

[1280] [参考例147]2-溴-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶

[1281]

[1282] 与参考例9同样，由参考例8获得的化合物制备标题化合物。

[1283] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J ＝ 6.5Hz)，2.86(4H，s)，2.89-3.00(1H，m)，3.70(2H，s).

[1284] [参考例148]5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸锂盐[1285]

[1286] 与参考例10同样，由参考例147获得的化合物制备标题化合物。1

[1287] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(6H，d，J ＝ 6.4Hz)，2.68-2.70(2H，m)，2.75-2.77(2H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.66(2H，s).

[1288] [参考例149]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸4-硝基苯酯[1289]

[1290] 与参考例52同样，由参考例10获得的化合物和对硝基苯酚制备标题化合物。

[1291] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(3H，s)，2.88(2H，t，J ＝ 5.7Hz)，3.06-3.12(2H，m)，3.80(2H，s)，7.46(2H，d，J＝9.3Hz)，8.32(2H，d，J＝9.3Hz).

[1292] MS(ESI)m/z：320(M+H+).

[1293] [参考例150]3-氧代环丁烷羧酸苄酯

[1294]

[1295] 在3-氧代环丁烷羧酸(J.Org.Chem.，53卷，3841-3843页，1981年)(995mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三乙胺(2.0ml)和苄基溴(1.2ml)，室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)精制，获得标题化合物(886mg)。

[1296] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.22-3.33(3H，m)，3.37-3.48(2H，m)，5.19(2H，s)，+7.31-7.42(5H，m).MS(FAB)m/z：205(M+H).

[1297] [参考例151]3-羟基环丁烷羧酸苄酯

[1298]

[1299] 0℃，在参考例150获得的化合物(781mg)的四氢呋喃(10ml)、甲醇(0.5ml)的混合溶液中加入硼氢化钠(76mg)，相同温度下搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，获得标题化合物(770mg)。

[1300] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.13-2.27(3H，m)，2.55-2.71(3H，m)，4.14-4.23(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.39(5H，m).

[1301] MS(FAB)m/z：207(M+H+).

[1302] [参考例152]3-羟基环丁烷羧酸

[1303]

[1304] 在参考例151获得的化合物(706mg)的乙醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(108mg)，于室温下在氢气氛中搅拌2小时。用硅藻土过滤催化剂后，减压浓缩滤液，获得标题化合物(399mg)。

[1305] 1H-NMR(CD3OD)δ：2.00-2.21(2H，m)，2.41-2.61(3H，m)，4.01-4.13(1H，m).[1306] [参考例153]3-甲氧基环丁烷羧酸苄酯

[1307]

[1308] 在参考例151获得的化合物(317mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入甲基碘(194μl)、氧化银(237mg)，于45℃搅拌1小时。在反应液中再加入甲基碘(194μl)、氧化银(226mg)，于45℃搅拌16小时。滤去催化剂后，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)精制，获得标题化合物(152mg)。

[1309] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.14-2.24(2H，m)，2.44-2.54(2H，m)，2.59-2.72(1H，m)，3.21(3H，s)，3.73-3.81(1H，m)，5.11(2H，s)，7.22-7.39(5H，m).

[1310] MS(ESI)m/z：221(M+H+).

[1311] [参考例154]3-甲氧基环丁烷羧酸

[1312]

[1313] 与参考例152同样，由参考例153获得的化合物制备标题化合物。

[1314] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.17-2.27(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，2.62-2.73(1H，m)，3.25(3H，s)，3.76-3.86(1H，m)，8.60-9.30(1H，br).

[1315] [参考例155]3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙酸甲酯

[1316]

[1317] 在2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(1.0ml)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇钠(1.21g)，加热回流26小时。反应液冷却后用乙醚稀释，滤去沉淀物，减压浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(726mg)。1

[1318] H-NMR(CDCl3)δ：2.90-2.96(1H，m)，3.34(6H，s)，3.57(2H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，3.64(2H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，3.73(3H，s).
13

[1319] C-NMR(CDCl3)δ：172.71，70.31，59.91，46.49.+

[1320] MS(ESI)m/z：163(M+H).

[1321] [参考例156]四氢-2H-吡喃-4-羧酸

[1322]

[1323] 在四氢-4H-吡喃-4，4-二羧酸二甲酯(4.04g)中加入20％盐酸(20ml)，加热回流19小时。在反应液中加水用乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。所得残渣用己烷固化后，滤取所得固体，洗涤后获得标题化合物(2.63g)。

[1324] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.95(4H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.93-4.05(2H，m).

[1325] [参考例157]3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙酸甲酯[1326]

[1327] 与参考例41同样，由2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯获得标题化合物。

[1328] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(9H，s)，1.20(6H，s)，3.64-3.68(5H，m)，7.38-7.44(6H，m)，7.63-7.65(4H，m).

[1329] [参考例158]3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙酸

[1330]

[1331] 冰冷却下，在叔丁醇钾(5.32g)和乙醚(100ml)形成的悬浮液中加水(0.24ml)搅拌5分钟。在其中加入参考例157获得的化合物(2.22g)，室温下搅拌一晚。在反应液中加水，用1N的盐酸水溶液使该溶液呈酸性，用乙醚萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)精制，获得标题化合物(735mg)。

[1332] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H，d，J ＝ 0.7Hz)，1.22(6H，s)，3.65(2H，s)，7.36-7.45(6H，m)，7.64-7.66(4H，m).

[1333] [参考例159]3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸甲酯

[1334]

[1335] 冰冷却下，在悬浮于油的60％氢化钠(8.32g)和四氢呋喃(100ml)形成的悬浮液中滴入3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(25.0g)的四氢呋喃(300ml)溶液，于60℃搅拌1小时。在该反应液中加入甲基碘(53.7g)，室温下再搅拌2小时。小心地加水，用二氯甲烷萃取2次，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。蒸馏所得油状物，获得标题化合物(12.8g)。

[1336] 沸点：140～142℃(常压)1

[1337] H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H，d，J＝1.0Hz)，3.33(3H，d，J＝1.0Hz)，3.38(2H，d，J＝1.0Hz)，3.69(3H，d，J＝1.0Hz).

[1338] [参考例160]3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸

[1339]

[1340] 与参考例158同样对参考例159获得的化合物进行处理，获得标题化合物。

[1341] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H，d，J＝0.7Hz)，3.38(3H，d，J＝0.7Hz)，3.40(2H，d，J＝0.7Hz).

[1342] [参考例161]1-(甲氧基羰基)环丙烷羧酸

[1343]

[1344] 将1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(25g)溶于甲醇(250ml)，用冰冷却。然后，滴入1N的氢氧化钠水溶液(158ml)，将温度回复至室温，搅拌一晚。蒸去甲醇后，用氯仿洗涤，以冰冷却水层，用浓盐酸水溶液将pH调整为2后，用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(16.8g)。

[1345] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.80(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，3.79(3H，s)，12.73(1H，br).

[1346] [参考例162]1-(羟基甲基)环丙烷羧酸甲酯

[1347]

[1348] 将参考例161获得的化合物(9.0g)及三乙胺(9.7ml)溶于四氢呋喃(180ml)，冷却至-10℃，滴入氯甲酸异丁酯(9.1ml)，搅拌1小时。另一方面，将硼氢化钠(7.1g)溶于四氢呋喃(100ml)-水(25ml)中，以冰冷却。在滤去不溶物的同时滴入先前的溶液，在相同温度下搅拌1小时。在冷的10％柠檬酸水溶液中注入反应液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～2∶1)精制，获得标题化合物(4.25g)。1

[1349] H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.93(2H，m)，1.28-1.30(2H，m)，3.63(2H，s)，3.70(3H，s).[1350] [参考例163]1-(溴甲基)环丙烷羧酸甲酯

[1351]

[1352] 在氮气氛中，室温下，在参考例162获得的化合物(4.20g)的二氯甲烷溶液(168ml)中加入三苯膦(10g)及四溴化碳(16g)，2分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(2.15g)。

[1353] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.05(2H，m)，1.52-1.59(2H，m)，3.61(2H，s)，3.73(3H，s).[1354] [参考例164](4S)-4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1355]

[1356] 于100℃对(4R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(11.7g)、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(20.7g)及甲苯(100ml)形成的混合溶液加热搅拌18小时。浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，获得标题化合物(17g)。

[1357] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.43-1.56(15H，m)，3.80(1H，dd，J ＝ 9.0，2.4Hz)，4.09(1H，dd，J ＝ 9.0，6.6Hz)，4.11-4.23(2H，m)，4.30-4.61(1H，m)，5.83-6.02(1H，m)，6.74-6.89(1H，m).

[1358] [参考例165](4S)-4-[1-(苄基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1359]

[1360] 对参考例164获得的化合物(22.2g)、苄胺(16g)和乙醇(100ml)形成的混合溶液加热回流2天。浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，获得标题化合物(26g)。

[1361] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝6.6Hz)，1.42-1.63(15H，m)，2.24-2.33(0.5H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.63-2.74(0.5H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.67-3.80(1H，m)，3.83(2H，s)，3.89-4.00(1H，m)，4.03-4.22(4H，m)，7.23-7.45(5H，m).

[1362] [参考例166](4S)-4-(1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1363]

[1364] 在参考例165获得的化合物(13.6g)的乙醇(200ml)溶液中加入10％钯碳(10g)，在氢气氛下搅拌2天。使其通过硅藻土垫滤去不溶物，减压下浓缩滤液，获得标题化合物(10.5g)。1

[1365] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(1.5H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.20(1.5H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.32-1.50(15H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.22-3.34(2H，m)，3.93(1H，dd，J＝10.0，6.8Hz)，
4.08(2H，q，J＝6.6Hz)，4.20-4.30(1H，m).

[1366] [参考例167](4S)-4-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1367]

[1368] 使参考例166获得的化合物(3.0g)悬浮于9％碳酸氢钠水溶液(56ml)，冰冷却下滴入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.3g)的二噁烷(12ml)溶液，慢慢使温度回复到室温的同时搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水、10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得标题化合物(3.8g)。1

[1369] H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.48(9H，s)，1.56(6H，s)，2.40-2.51(2H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.92-4.04(1H，m)，4.06-4.10(2H，m)，4.14-4.22(1H，m)，5.09(2H，s)，7.30-7.43(5H，m).

[1370] [参考例168](3S，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基戊酸乙酯(低极性化合物)及(3R，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基戊酸乙酯(高极性化合物)

[1371]

[1372] 低极性化合物 高极性化合物

[1373] 冰冷却下，在参考例167获得的化合物(30g)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴入三氟乙酸(100ml)，慢慢回复到室温的同时搅拌3小时。减压下浓缩反应液，将所得残渣溶于二氯甲烷(100ml)。冰冷却下，在该溶液中依次滴入三乙胺(20ml)及二碳酸二叔丁酯(19g)的二氯甲烷(100ml)溶液，慢慢回复到室温的同时搅拌4小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题的低极性化合物(7.6g)及标题的高极性化合物(10g)。

[1374] 低极性化合物：

[1375] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.42(9H，s)，2.63(2H，d，J ＝4.4Hz)，3.30-3.41(1H，m)，3.50(1H，t，J ＝ 9.7Hz)，3.65(1H，t，J ＝ 9.7Hz)，3.75(1H，d，J ＝ 11.7Hz)，3.90-4.00(1H，m)，4.03-4.23(2H，m)，5.12(2H，s)，5.13-5.25(1H，m)，
5.79-6.02(1H，m)，7.32-7.41(5H，m).

[1376] 高极性化合物：

[1377] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.41(9H，s)，2.50-2.70(2H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.56-3.70(1H，m)，3.74-3.78(1H，m)，4.00-4.19(2H，m)，4.23-4.30(1H，m)，4.78-4.89(1H，m)，5.10(2H，s)，5.56-5.67(1H，m)，7.31-7.40(5H，m).

[1378] [参考例169]甲磺酸(3R，4S)-4-[(甲基磺酰基)氧基]四氢-3-呋喃酯

[1379]

[1380] 冰冷却下，在1，4-脱水赤藓醇(5.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中依次滴加三乙胺(12.0ml)及甲磺酰氯(3.6ml)，冰冷却下搅拌10分钟。反应液用二氯甲烷稀释，用10％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(9.2g)。

[1381] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.15(6H，s)，3.99(2H，dd，J＝11.2，2.5Hz)，4.16(2H，dd，J＝11.2，4.6Hz)，5.10-5.20(2H，m).

[1382] [参考例170](3R，3S)-3，4-二叠氮基四氢呋喃

[1383]

[1384] 将参考例169获得的化合物(9.2g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入叠氮化钠(18g)，于100℃加热搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释后用水及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(3.8g)。

[1385] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(2H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，3.96-4.12(4H，m).[1386] [参考例171](3R，4S)-四氢-3，4-呋喃二胺2盐酸盐

[1387]

[1388] 将参考例170获得的化合物(3.8g)溶于乙醇(50ml)，加入10％钯碳(1.0g)，在氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土垫滤去不溶物，减压下浓缩滤液。在所得残渣中加入1N的盐酸乙醇溶液形成盐酸盐后，用乙醇和乙醚的混合溶剂重结晶，获得标题化合物(2.0g)。

[1389] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(2H，dd，J＝9.0，3.7Hz)，4.01-4.13(4H，m)，8.84(6H，s).[1390] [参考例172]N-[(3R*，4S*)-4-氨基四氢-3-呋喃基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺[1391]

[1392] 室温下，在参考例171获得的化合物(0.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中依次加入5-氯吲哚-2-羧酸(0.29g)、1-羟基苯并三唑(0.2g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.6g)，于50℃加热搅拌1天。浓缩反应液，所得残渣用氯仿∶甲醇(9∶1)形成的混合溶剂稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)精制，获得标题化合物(0.2g)。1

[1393] H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.92(1H，m)，3.62(1H，dd，J ＝ 9.3，4.2Hz)，3.68-3.80(2H，m)，4.06(1H，dd，J ＝ 9.3，5.6Hz)，4.21(1H，dd，J ＝ 9.3，6.8Hz)，
4.36-4.52(2H，m)，6.87(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.44-7.56(1H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，9.41(1H，s).

[1394] [参考例173](4R)-4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1395]

[1396] 与参考例164同样，由(4S)-4-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯获得标题化合物。

[1397] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.40-1.60(15H，m)，3.80(1H，dd，J ＝ 9.0，2.4Hz)，4.09(1H，dd，J ＝ 9.0，6.6Hz)，4.11-4.21(2H，m)，4.32-4.64(1H，m)，5.78-6.01(1H，m)，6.67-6.89(1H，m).

[1398] [参考例174](4R)-4-[1-(苄基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1399]

[1400] 与参考例165同样，由参考例173获得的化合物制备标题化合物。

[1401] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝6.6Hz)，1.40-1.61(15H，m)，2.21-2.32(0.5H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.61-2.72(0.5H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.67-3.80(1H，m)，3.83(2H，s)，3.90-4.03(1H，m)，4.04-4.22(4H，m)，7.20-7.40(5H，m).

[1402] [参考例175](4R)-4-(1-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯

[1403]

[1404] 与参考例166同样，催化还原参考例174获得的化合物，除去苄基后，与参考例172同样，通过与5-氯吲哚-2-羧酸的缩合，获得标题化合物。

[1405] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(1.5H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.25(1.5H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.50(4.5H，s)，1.54(4.5H，s)，1.62(6H，s)，2.50-2.70(1.5H，m)，2.86(0.5H，dd，J ＝
16.4，5.5Hz)，3.80-3.90(0.5H，m)，4.00-4.31(5H，m)，4.41-4.67(0.5H，m)，6.85(0.5H，s)，
6.87(0.5H，s)，7.10-7.20(1H，m)，7.34(0.5H，d，J＝8.8Hz)，7.38(0.5H，d，J＝8.8Hz)，
7.57(0.5H，s)，7.63(0.5H，s)，7.88(0.5H，d，J ＝ 7.6Hz)，8.54(0.5H，d，J ＝ 7.6Hz)，
9.40(0.5H，s)，9.54(0.5H，s).

[1406] [参考例176](3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(低极性化合物)及(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(高极性化合物)

[1407]

[1408] 低极性化合物 高极性化合物

[1409] 在参考例175获得的化合物(1.0g)的乙醇(20ml)溶液中加入1N的氢氧化钠水溶液(4.0ml)，搅拌4小时。在反应液中加入柠檬酸将pH调整为4.0后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣溶于甲醇(50ml)，加入甲苯磺酸1水合物(0.1g)搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，获得标题的低极性化合物(0.3g)及高极性化合物(0.3g)。

[1410] 低极性化合物：

[1411] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝16.5，4.9Hz)，2.85(1H，dd，J＝16.5，4.6Hz)，3.50-3.61(1H，m)，3.71-3.81(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，5.30(1H，d，J ＝
9.5Hz)，6.89(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝9.5Hz)，9.30(1H，s).

[1412] 高极性化合物：

[1413] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.75(1H，dd，J＝16.5，4.9Hz)，2.82(1H，dd，J＝16.5，4.6Hz)，3.41-3.52(2H，m)，3.71-3.82(1H，m)，3.85-3.94(1H，m)，5.03(1H，d，J ＝
9.3Hz)，6.99(1H，s)，7.22-7.31(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，
7.83(1H，d，J＝9.3Hz)，9.28(1H，s).

[1414] [参考例177]1，1，3-三氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯

[1415]

[1416] 将N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸磺基甲酯(60.2g)的四氢呋喃(900ml)溶液冷却至-78℃，滴入0.5M双(三甲基甲硅烷基)胺基钾(甲苯溶液，900ml)后，于-78℃搅拌2小时，于室温搅拌4小时半。加入1M氯化铵水溶液进行搅拌。分离反应液后，有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，滤取生成的固体，获得标题化合物(12.4g)。用乙酸乙酯对先前分离的水层进行2次萃取，合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。然后，合并用于洗涤的水层，再次用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。合并乙酸乙酯萃取液，干燥后减压下浓缩，获得标题化合物(27.7g)(标题化合物的全量：40.1g)。

[1417] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.85-1.96(1H，m)，2.76-2.78(1H，m)，3.34-3.46(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝13.5，3.7Hz)，4.14(1H，d，J＝13.5Hz)，4.38-4.44(1H，m)，5.46(1H，br).

[1418] MS(ESI)m/z：262(M-H)-.

[1419] [参考例178](3R*，4R*)-3-羟基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯

[1420]

[1421] 在参考例177获得的化合物(10.1g)的甲醇(200ml)悬浮液中加入硼氢化钠(2.17g)，室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应液。在残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离后，水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用硫酸镁干燥后，减压下浓缩，获得标题化合物(9.96g)。

[1422] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.21-2.36(2H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.26-3.28(2H，m)，3.77-3.80(2H，m)，4.26-4.28(1H，m)，5.05-5.07(1H，m).[1423] MS(ESI)m/z：264[(M-H)-].

[1424] [参考例179](3R*，4R*)-3-氨基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(低极性化合物)及(3R*，4S*)-3-氨基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(高极性化合物)

[1425]

[1426] 低极性化合物 高极性化合物

[1427] (外消旋体) (外消旋体)

[1428] 在参考例178获得的化合物(9.66g)和三苯膦(10.5g)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(6.96g)，室温下搅拌4小时半。减压下浓缩反应液后，在残渣中加入乙醚，滤取生成的固体。滤取的固体用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，获得呈无色固体的含1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(7.25g)。然后，减压下浓缩母液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制，获得呈无色固体的含1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(9.18g)(全量：16.4g)。将所得混合物溶于二噁烷(60ml)，加入28％氨水(60ml)，在封管中于60℃搅拌4小时半。自然冷却后，减压下浓缩反应液。蒸去二噁烷后，用二氯甲烷萃取5次。合并有机层，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)分离精制，获得标题的低极性化合物(2.31g)及高极性化合物(4.31g)。

[1429] 低极性化合物：

[1430] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.14-2.28(2H，m)，3.01-3.08(3H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.8，3.9Hz)，3.47-3.49(1H，m)，3.71-3.76(1H，m)，5.32(1H，d，J＝7.3Hz).[1431] MS(ESI)m/z：265(M+H+).

[1432] 高极性化合物：

[1433] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.91(1H，dd，J ＝ 11.2，14.1Hz)，3.04-3.07(2H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.26-3.30(1H，m)，3.39-3.42(1H，m)，4.62(1H，br).

[1434] MS(ESI)m/z：265(M+H+).

[1435] [参考例180](2S，3S)-2，3-双(甲氧基甲氧基)-1，4-丁二醇

[1436]

[1437] 冰冷却下，在L-酒石酸二乙酯(8.6g)和二异丙基乙胺(40ml)及二氯甲烷(40ml)形成的混合溶液中滴入氯甲基甲醚(4.8ml)，慢慢升温至室温的同时搅拌18小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释所得残渣，用10％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于四氢呋喃。冰冷却下，在氢化铝锂(2.2g)的四氢呋喃悬浮液中滴入上述溶液，冰冷却下搅拌2小时。冰冷却下，小心加入10％硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时后，用饱和食盐水稀释，萃取乙酸乙酯。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(3.0g)。1

[1438] H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.64(2H，m)，3.44(6H，s)，3.70-3.81(6H，m)，4.70(2H，d，J＝6.9Hz)，4.76(2H，d，J＝6.9Hz).

[1439] [参考例181](3S，4S)-3，4-双(甲氧基甲氧基)四氢呋喃

[1440]

[1441] 在参考例180获得的化合物(3.0g)、三苯膦(4.5g)、四氢呋喃(10ml)及甲苯(40ml)形成的混合溶液中滴入偶氮二羧酸二乙酯(2.64ml)，室温下搅拌4天。浓缩反应液，在所得残渣中加入己烷∶乙醚(1∶1)的混合溶剂(160ml)，搅拌3小时后滤去析出的不溶物。浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(1.95g)。

[1442] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.38(6H，s)，3.80(2H，dd，J ＝ 9.2，1.7Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，4.23(2H，dd，J＝4.4，1.7Hz)，4.67(2H，d，J＝6.9Hz)，4.71(2H，d，J＝6.9Hz).

[1443] [参考例182](3S，4S)四氢-3，4-呋喃二醇

[1444]

[1445] 在参考例181获得的化合物(1.95g)的甲醇(6.0ml)溶液中加入浓盐酸(2.1ml)，搅拌18小时。浓缩反应液，用氯仿稀释所得残渣，用碳酸钾干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(0.52g)。

[1446] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.77(2H，d，J＝4.7Hz)，3.73(2H，d，J＝10.2Hz)，4.08(2H，dd，J＝10.2，3.7Hz)，4.18-4.34(2H，m).

[1447] [参考例183](3S，4S)四氢-3，4-呋喃二胺

[1448]

[1449] 由参考例182获得的化合物，采用与参考例169～171记载的方法同样的方法，获得标题化合物。

[1450] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.46(4H，m)，3.19(2H，dd，J＝5.6，4.1Hz)，3.50(2H，dd，J＝9.0，4.1Hz)，4.09(2H，dd，J＝9.0，5.6Hz).

[1451] [参考例184](2R，3R)-2，3-双(甲氧基甲氧基)-1，4-丁二醇

[1452]

[1453] 与参考例180同样，由D-酒石酸二乙酯获得标题化合物。1

[1454] H-NMR：与作为对映体的参考例180一致。

[1455] [参考例185](3R，4R)-3，4-双(甲氧基甲氧基)四氢呋喃

[1456]

[1457] 与参考例181同样，由参考例184获得的化合物获得标题化合物。

[1458] 1H-NMR：与作为对映体的参考例181一致。

[1459] [参考例186](3R，4R)四氢-3，4-呋喃二醇

[1460]

[1461] 与参考例182同样，由参考例185获得的化合物制备标题化合物。

[1462] 1H-NMR：与作为对映体的参考例182一致。

[1463] [参考例187](3R，4R)四氢-3，4-呋喃二胺

[1464]

[1465] 与参考例183同样，由参考例186获得的化合物获得标题化合物。

[1466] 1H-NMR：与作为对映体的参考例183一致。

[1467] [参考例188](3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基-2，5-吡咯烷二酮

[1468]

[1469] 将L-酒石酸(30g)及苄胺(22ml)加入二甲苯(150ml)中，用迪安-斯达克脱水装置，于150。℃加热回流3小时。反应液自然冷却一晚后，滤取结晶，用丙酮洗涤。所得粗体用乙醇重结晶，获得标题化合物(23.2g)。

[1470] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.36-4.40(2H，m)，4.55(每 个1H，AB类型d，J＝ 15Hz)，6.26-6.30(2H，m)，7.25-7.35(5H，m).

[1471] [参考例189](3S，4S)-1-苄基-3，4-吡咯烷二醇

[1472]

[1473] 冰冷却下，将参考例188获得的化合物(11g)溶于四氢呋喃(110ml)，每次少量加入氢化铝锂(5.69g)。升温至室温后加热回流1小时，再继续加热回流一晚。自然冷却后用冰冷却，依次加入水(5.7ml)、15％氢氧化钠水溶液(5.7ml)和水(17.1ml)，使温度回复到室温搅拌1小时。用硅藻土过滤析出物，浓缩母液后，用乙酸乙酯重结晶，获得标题化合物(6.35g)。

[1474] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.40-2.44(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，3.58(每个1H，AB 类型d，J＝7.8Hz)，4.04(2H，t，J＝4.2Hz)，7.25-7.34(5H，m).

[1475] [参考例190]甲磺酸(3S，4S)-1-苄基-4-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷酯

[1476]

[1477] 与参考例169同样，由参考例189获得的化合物制备标题化合物。

[1478] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.76(2H，dd，J ＝ 11，4.6Hz)，3.08(6H，s)，3.64(2H，d，J ＝2.5Hz)，3.68-3.75(2H，m)，5.12-5.15(2H，m)，7.27-7.35(5H，m).

[1479] [参考例191](3S，4S)-3，4-双[(甲基磺酰基)氧基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯[1480]

[1481] 将参考例190获得的化合物(1.57g)溶于1，2-二氯乙烷(16ml)，室温下加入氯甲酸1-氯乙酯(0.73ml)，加热回流4小时。减压下蒸去溶剂后，在所得残渣中加入甲醇(16ml)，加热回流1小时，自然冷却后浓缩，用乙酸乙酯滤取结晶，获得呈无色结晶的(3S，4S)-3，4-双[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷盐酸盐(1.30g)。在所得盐酸盐及三乙胺(1.40ml)的二氯甲烷(26ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.15ml)，室温下搅拌一晚。浓缩后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～1∶1)精制，获得标题化合物(1.40g)。

[1482] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，3.12(6H，s)，3.70-3.73(2H，m)，3.79(1H，d，J＝4.5Hz)，3.82(1H，d，J＝4.5Hz)，5.19(2H，br).

[1483] [参考例192](3R，4R)-3，4-二叠氮基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯

[1484]

[1485] 与参考例170同样，由参考例191获得的化合物制备标题化合物。1

[1486] H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，3.37-3.46(2H，m)，3.64-3.71(2H，m)，3.96(2H，t，J＝3.2Hz).

[1487] [参考例193](3R，4R)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[1488]

[1489] 采用与参考例171及172记载的方法同样的方法，由参考例192获得的化合物制备标题化合物。

[1490] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，2.95-3.00(1H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝10，6.5Hz)，3.68(1H，dd，J＝10，7.8Hz)，4.04-4.09(2H，m)，7.16(1H，s)，7.18(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝1.5Hz)，8.50(1H，d，J＝6.5Hz)，11.77(1H，br).

[1491] [参考例194](3S)-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯

[1492]

[1493] 在(3S)-(-)-四氢-5-氧代-3-呋喃基氨基甲酸苄酯(3.3g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.1g)及10％钯碳(0.4g)，在氢气氛中搅拌1天。通过硅藻土垫滤去不溶物，减压下浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(1.5g)。

[1494] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝17.8，2.7Hz)，2.86(1H，dd，J＝17.8，7.3Hz)，4.12-4.23(1H，m)，4.54-4.62(2H，m)，4.85-4.95(1H，m).

[1495] [参考例195](3S，4S)-4-叠氮基-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯

[1496]

[1497] 于-78℃在参考例194获得的化合物(0.87g)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴入1M双(三甲基甲硅烷基)胺基钾(四氢呋喃溶液，8.65ml)，搅拌30分钟。然后，加入对甲苯磺酰叠氮(1.02g)的四氢呋喃(10ml)溶液，搅拌5分钟后加入三甲基氯硅烷(1.7ml)，慢慢使温度回复到室温的同时搅拌2小时。用乙醚稀释反应液，用10％盐酸水溶液、5％饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(0.62g)。

[1498] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，4.09(1H，dt，J＝15.3，7.6Hz)，4.12-4.23(1H，m)，4.37-4.50(1H，m)，4.54(1H，dd，J＝9.0，7.6Hz)，4.81-4.90(1H，m).

[1499] [参考例196](3S，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯

[1500]

[1501] 采用与参考例90及91记载的方法同样的方法，由参考例195的化合物制备标题化合物。

[1502] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，4.01-4.13(1H，m)，4.20-4.36(1H，m)，4.78-4.93(2H，m)，6.15(1H，s)，6.93(1H，s)，7.03-7.11(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，
7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，s)，9.27(1H，s).

[1503] [参考例197](3S，4S)-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯

[1504]

[1505] 与参考例90同样，由参考例195获得的化合物制备(3S，4S)-4-氨基-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯后，按照参考例91的反应条件，使参考例10获得的化合物反应制备标题化合物。

[1506] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.52(3H，s)，2.83(2H，t，J ＝ 5.9Hz)，2.79-3.02(2H，m)，3.74(2H，s)，4.03-4.12(1H，m)，4.21-4.36(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，
6.14-6.24(1H，m)，7.76-7.85(1H，m).

[1507] [参考例198]2-[((3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-羟基丁酰基)氨基]乙酸乙酯

[1508]

[1509] 在乙醇(20ml)中加入参考例196获得的化合物(0.4g)、甘氨酸乙酯盐酸盐(1.0g)和三乙胺(1.0ml)，于60℃加热回流18小时。反应液用氯仿稀释，用10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，获得标题化合物(0.31g)。

[1510] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J ＝ 7.0Hz)，1.34(6H，s)，1.36(3H，s)，3.51-3.63(0.6H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.06(2H，q，J ＝ 7.0Hz)，4.11-4.23(1.4H，m)，
4.67-4.82(1H，m)，4.85-4.91(1H，m)，6.48(0.4H，d，J＝9.5Hz)，6.80(0.6H，d，J＝9.5Hz)，
7.10-7.22(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(0.4H，d，J＝2.0Hz)，7.73(0.6H，d，J＝
2.0Hz)，8.23-8.31(0.6H，m)，8.34-8.41(0.4H，m)，8.43-8.50(1H，m)，11.83(1H，s).[1511] [参考例199]2-((4R)-4-氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯盐酸盐

[1512]

[1513] 采用与参考例181记载的反应条件，将参考例198获得的化合物转化为吡咯烷酮衍生物后，与参考例69同样，除去叔丁氧基羰基，获得标题化合物。

[1514] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(2H，t，J ＝ 7.0Hz)，1.23(1H，t，J ＝ 7.0Hz)，3.31-3.40(0.6H，m)，3.57(0.4H，d，J＝11.2Hz)，3.90-4.23(4H，m)，4.42(0.6H，dd，J＝
12.0，6.1Hz)，4.50-4.60(0.4H，m)，4.62(0.6H，dd，J ＝ 12.0，3.9Hz)，5.12-5.23(0.4H，m)，7.17(0.4H，s)，7.20(0.4H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.28(0.6H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，
7.30(0.6H，s)，7.44(0.4H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.50(0.6H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.75(1H，d，J ＝
2.0Hz)，8.20-8.33(1H，m)，8.71-8.94(3.6H，m)，9.22-9.35(0.4H，m)，11.97(0.4H，s)，
12.44(0.6H，s).

[1515] [参考例200](3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1516]

[1517] 与参考例198同样，在与参考例181同样的条件下，对参考例196获得的化合物和甲胺(40％甲醇溶液)反应而获得的化合物进行处理，获得标题化合物。

[1518] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.90(3H，s)，4.26(1H，br.s)，4.36(2H，m)，4.51-4.52(1H，m)，5.35(1H，br.s)，6.95-6.99(2H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.63(1H，s)，
8.95(1H，br.s)

[1519] [参考例201]N-[(3S，4R)-4-氨基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺

[1520]

[1521] 与参考例69同样，对参考例200获得的化合物进行处理，获得标题化合物。

[1522] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.95(3H，d，J ＝ 5.1Hz)，3.91-3.93(1H，m)，4.19(1H，d，J ＝3.7Hz)，4.36(1H，dd，J ＝ 11，1.7Hz)，4.48(1H，dd，J ＝ 11，2.0Hz)，6.90-6.97(2H，m)，
7.21-7.33(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.90(1H，s)

[1523] [参考例202]3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯

[1524]

[1525] 在1，2，3，6-四氢吡啶(2.50g)和10％碳酸钠水溶液(3.0ml)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(6.55g)，室温下搅拌20小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用0.5N的盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(5.08g)。1

[1526] H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.12(2H，br.s)，3.48(2H，t，J＝5.6Hz)，3.88(2H，br.s)，5.60(1H，br.s)，5.78-5.90(1H，m).

[1527] [参考例203](3R*，4S*)-3，4-二羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯

[1528]

[1529] 将参考例202获得的化合物(18.45g)溶于乙腈(200ml)，加入水(38ml)、0.039摩尔四氧化锇水溶液(82ml)、N-氧化-N-甲基吗啉(23.13g)，室温下搅拌17小时。用饱和亚硫酸钠水溶液对过剩的氧化剂进行处理，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、0.5N的盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，获得标题化合物(15.0g)。

[1530] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.60-1.73(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，2.68(1H，br.s)，2.80-3.20(1H，br)，3.22-3.32(1H，m)，3.42(1H，dd，J ＝ 14.3，3.4Hz)，
3.50-3.62(2H，m)，3.77(1H，brs)，3.81-3.92(1H，m).

[1531] [参考例204](3R*，4S*)-3，4-双[(甲基磺酰基)氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯[1532]

[1533] 与参考169同样，由参考例203获得的化合物制备标题化合物。

[1534] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.85-1.97(1H，m)，2.08-2.20(1H，m)，3.00-4.20(4H，m)，3.12(6H，s)，4.85(1H，br.s)，4.94(1H，br.s).

[1535] [参考例205](3R*，4S*)-3，4-二叠氮基-1-哌啶羧酸叔丁酯

[1536]

[1537] 与参考例170同样，由参考例204获得的化合物制备标题化合物。

[1538] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.70-1.80(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，3.05-4.00(6H，m).

[1539] [参考例206](3R*，4S*)-3，4-二氨基-1-哌啶羧酸叔丁酯

[1540]

[1541] 与参考例171同样，由参考例205获得的化合物制备标题化合物。1

[1542] H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.48-1.60(2H，m)，1.80-2.10(4H，br)，2.85-2.91(2H，m)，2.97(1H，br.s)，3.09(1H，dd，J＝13.6，2.7Hz)，3.74(1H，dd，J＝13.6，
4.2Hz)，3.81(1H，s).
* *

[1543] [参考例207](3R，4S)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯

[1544]

[1545] 将参考例206获得的化合物(3.23g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，加入三乙胺(2.08ml)和参考例52获得的化合物(3.80g)，室温下搅拌3天。减压下浓缩反应液，在残渣中加水用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制，获得标题化合物(2.70g)。

[1546] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.58(3H，m)，1.41(9H，s)，1.75-1.90(1H，m)，2.95(1H，br.s)，2.98-3.05(1H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.74(1H，dd，J ＝ 19.5，15.4Hz)，3.79(1H，br.s)，4.04-4.12(1H，m)，7.17(1H，dd，J ＝ 8.7，1.9Hz)，7.21(1H，s)，7.42(1H，d，J ＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝1.9Hz)，8.00(1H，br.d，J＝7.6Hz)，11.80(1H，s).

[1547] [参考例208](3R*，4S*)-3-氨基-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯

[1548]

[1549] 将参考例206获得的化合物(3.23g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，加入三乙胺(2.08ml)。然后，加入参考例149获得的化合物(3.83g)，室温下搅拌3天。减压下浓缩反应液，在残渣中加水用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1～5∶1)分离，获得标题化合物(2.27g)。

[1550] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.62(3H，m)，1.47(9H，s)，1.78-1.88(1H，m)，2.51(3H，s)，2.81(2H，t，J＝5.9Hz)，2.85-2.98(3H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.71(2H，s)，3.80-4.15(3H，m)，7.79(1H，br.s).

[1551] [参考例209](3R*，4S*)-3-氨基-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯

[1552]

[1553] 与参考例172同样，由参考例206获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[1554] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.70(3H，m)，1.48(9H，s)，2.79-2.92(1H，m)，2.99-3.14(1H，m)，4.00-4.23(3H，m)，6.85(1H，s)，7.04(1H，td，J ＝ 9.0，2.4Hz)，
7.07-7.20(1H，br)，7.27(1H，dd，J ＝ 9.0，2.4Hz)，7.35(1H，d，J ＝ 9.0，4.4Hz)，
9.25-9.50(1H，br).

[1555] MS(ESI)m/z：377(M+H)+.

[1556] [参考例210](3S，4R)-5-叠氮基-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸乙酯

[1557]

[1558] 冰冷却下，在参考例168获得的(3S，4S)-化合物(低极性化合物)(7.1g)的二氯甲烷(100ml)溶液中依次滴入三乙胺(4.80ml)和甲磺酰氯(1.55mml)，冰冷却下搅拌30分钟。反应液用氯仿稀释，用10％柠檬酸水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得甲磺酰体(9.20g)。于80℃，对所得甲磺酰体、叠氮化钠(5.64g)及N，N-二甲基甲酰胺(100ml)形成的混合溶液搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，获得标题化合物(5.42g)。1

[1559] H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.43(9H，s)，2.56-2.68(2H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.88-3.97(1H，m)，4.04-4.20(3H，m)，4.88-4.97(1H，br)，5.10(2H，s)，
5.60-5.75(1H，br)，7.30-7.40(5H，m).
+

[1560] MS(ESI)m/z：436(M+H).

[1561] [参考例211](4S，5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代哌啶-4-基氨基甲酸苄酯

[1562]

[1563] 在参考例210获得的化合物(5.42g)的乙醇(150ml)、四氢呋喃(10.0ml)混合溶液中加入林德拉催化剂(2.71g)，在氢气氛中搅拌3小时后，在氮条件下搅拌14小时。通过硅藻土垫滤去不溶物，减压下浓缩滤液后，将所得残渣形成四氢呋喃(30ml)溶液，加入三乙胺(3.0ml)，室温下搅拌1.5小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝25∶1)精制，获得标题化合物(2.50g)。1

[1564] H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.30-2.50(1H，br)，2.65-2.90(1H，br)，3.15-3.30(1H，br)，3.35-3.65(1H，br)，4.00-4.25(2H，br)，5.11(2H，s)，5.55-5.60(1H，br)，5.65-5.90(1H，br)，6.25-6.55(1H，br)，7.28-7.40(5H，m).
+

[1565] MS(ESI)m/z：364(M+H).

[1566] [参考例212](3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-4-基氨基甲酸苄酯[1567]

[1568] 冰冷却下，在参考例211获得的化合物(2.49g)的四氢呋喃(70ml)溶液中滴入1摩尔硼烷·四氢呋喃络合物(四氢呋喃溶液，34.0ml)，慢慢升温至室温的同时搅拌20小时。在反应液中加入甲醇(100ml)，减压下蒸去溶剂。在所得残渣中加入乙醇(45ml)、水(5ml)及三乙胺(10ml)，加热回流24小时。浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1，下层)精制，获得标题化合物(1.61g)。

[1569] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.65-1.72(2H，m)，2.67(1H，t，J ＝ 12.0Hz)，2.82(12H，d，J ＝ 12.0Hz)，2.90-3.10(1H，br)，3.60-3.80(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，+
5.00-5.20(2H，m)，5.40-5.60(2H，br)，7.25-7.74(5H，m).MS(FAB)m/z：350(M+H).[1570] [参考例213](3R，4S)-1-乙酰基-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1571]

[1572] 在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使参考例212获得的化合物与乙酰氯反应，获得标题化合物。

[1573] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.85-2.15(2H，m)，2.07(1.5H，s)，2.14(1.5H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.10-3.20(0.5H，m)，3.25-3.35(0.5H，br.d，J ＝ 14.2Hz)，3.65-4.05(3H，m)，4.38-4.47(0.5H，br.d，J ＝ 13.0Hz)，4.5，4-4.63(0.5H，m)，
4.69-4.83(1H，br)，4.98-5.20(2.5H，m)，5.90-6.05(0.5H，br)，7.30-7.40(5H，m).[1574] MS(ESI)m/z：392(M+H+).

[1575] [参考例214](3R，4S)-1-乙酰基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1576]

[1577] 在参考例213获得的化合物(745mg)的乙醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(532mg)，在氢气氛中于室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。与参考例68同样，用5-氯吲哚-2-羧酸(467mg)对所得残渣进行处理，获得标题化合物(650mg)。

[1578] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.12(1H，s)，2.16(2H，s)，2.30-2.45(0.5H，m)，2.67-2.82(0.3H，m)，2.89(0.7H，d，J ＝ 13.7Hz)，3.23(0.7H，t，J ＝ 12.9Hz)，3.37(0.3H，d，J ＝ 13.7Hz)，3.81-3.95(1H，m)，4.05-4.33(2H，m)，
4.62-4.72(0.3H，br)，4.77(0.7H，d，J＝13.7Hz)，5.10-5.27(1H，m)，6.81(0.3H，br.s)，
6.85(0.7H，s)，7.21(1H，br.d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(0.3H，br.s)，
7.61(0.7H，s)，8.55-8.65(0.5H，br)，9.43-9.53(0.7H，br)，9.60-9.70(0.3H，br).[1579] MS(ESI)m/z：435(M+H+).

[1580] [参考例215](3R，4R)-5-叠氮基-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸乙酯

[1581]

[1582] 与参考例210同样，由参考例168获得的(3R，4S)-化合物(高极性化合物)制备标题化合物。1

[1583] H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J ＝ 6.6Hz)，1.42(9H，s)，2.51-2.63(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.03-4.23(3H，m)，5.10(2H，s)，5.11-5.24(1H，m)，
5.54-5.60(1H，m)，7.32-7.44(5H，m).

[1584] [参考例216](4R，5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代哌啶-4-基氨基甲酸苄酯

[1585]

[1586] 与参考例211同样，对参考例215所得化合物进行处理，获得标题化合物。

[1587] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(9H，s)，2.19(1H，dd，J＝17.4，9.1Hz)，2.41-2.51(1H，m)，2.97(1H，t，J ＝ 9.1Hz)，3.00-3.11(1H，m)，3.51-3.64(1H，m)，3.67-3.73(1H，m)，5.00(2H，s)，6.71-6.80(1H，m)，7.20-7.30(5H，m)，7.44-7.52(1H，m)，8.30(1H，s).[1588] [参考例217](3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-4-基氨基甲酸苄酯[1589]

[1590] 与参考例212同样，对参考例216所得化合物进行处理，获得标题化合物。

[1591] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.05(2H，d，J ＝ 12.9Hz)，2.40(1H，t，J ＝11.0Hz)，2.63(1H，t，J＝12.0Hz)，3.09(1H，d，J＝12.0Hz)，3.31(1H，d，J＝11.0Hz)，
3.42-3.53(2H，m)，4.80-4.91(1H，m)，5.09(2H，s)，5.23-5.32(1H，m)，7.34-7.41(5H，m).[1592] [参考例218](3R，4R)-1-乙酰基-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1593]

[1594] 与参考例213同样，对参考例217所得化合物进行处理，获得标题化合物。

[1595] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.53-1.67(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.09(1.5H，s)，2.15(1.5H，s)，2.57(1H，t，J＝12.0Hz)，2.78(1H，t，J＝12.0Hz)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.56(2H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.45-4.56(1H，m)，5.01-5.08(1H，m)，5.10(2H，s)，
7.32-7.44(5H，m).

[1596] [参考例219](3R，4R)-1-乙酰基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1597]

[1598] 与参考例214同样，对参考例218所得化合物进行处理，获得标题化合物。

[1599] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H，s)，1.42-1.56(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.12(1.5H，s)，2.17(1.5H，s)，2.31-2.43(1H，m)，2.67-3.00(1H，m)，3.55-3.63(1H，m)，3.78-4.00(1H，m)，4.03-4.21(1H，m)，4.78-5.24(2H，m)，6.91(0.5H，s)，6.92(0.5H，s)，7.22-7.32(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，s)，9.45(0.5H，s)，9.51(0.5H，s).

[1600] [参考例220](3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯

[1601]

[1602] 与参考例213同样，由参考例212获得的化合物和甲氧基乙酰氯，获得标题化合物。

[1603] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.70-2.15(2H，m)，2.70-2.85(1H，m)，2.90-3.30(1H.m)，3.35-3.70(1H，m)，3.43(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，3.90-4.25(3H，m)，
4.40-4.80(1H，m)，5.05-5.09(1H，m)，5.10(2H，br.s)，7.30-7.40(5H，m).

[1604] MS(ESI)m/z：322(M+H+).

[1605] [参考例221](3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1606]

[1607] 与参考例214同样，由参考例220获得的化合物制备标题化合物。

[1608] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.60-1.80(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.70-2.80(0.6H，m)，2.90-3.00(0.4H，m)，3.15-3.30(0.4H，m)，3.32-3.40(0.6H，m)，
3.46，3.49(全部3H，每个s)，3.85-4.30(5H，m)，4.55-4.80(1H，m)，5.11(0.4H，br.s)，
6.05(0.6H，br.s)，6.86(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.7Hz)，
7.61(1H，s)，8.40-8.60(1H，m)，9.41(1H，br.s).

[1609] MS(FAB)m/z：465(M+H+).

[1610] [参考例222](3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯

[1611]

[1612] 与参考例213同样，由参考例217获得的化合物和甲氧基乙酰氯制备标题化合物。1

[1613] H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.45-1.67(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.63(1H，t，J＝12.0Hz)，2.75(1H，t，J＝12.0Hz)，3.20-3.30(1H，m)，3.32-3.41(5H，m)，3.44-3.56(2H，m)，4.21-4.32(1H，m)，4.50-4.63(1H，m)，5.03-5.08(1H，m)，5.09(2H，s)，7.32-7.40(5H，m).

[1614] [参考例223](3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1615]

[1616] 与参考例214同样，由参考例222获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[1617] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(9H，s)，1.41-1.56(2H，m)，2.11-2.23(0.5H，m)，2.34-2.50(0.5H，m)，2.78-2.89(0.5H，m)，3.01-3.12(0.5H，m)，3.42(5H，s)，
3.45-3.56(1H，m)，3.78-3.89(1H，m)，4.00-4.21(2H，m)，4.78-5.21(2H，m)，6.91(0.5H，s)，6.93(0.5H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，s)，
9.37(0.5H，s)，9.54(0.5H，s).

[1618] [参考例224](3R，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊酸乙酯

[1619]

[1620] 冰冷却下，依次在参考例168获得的(3R，4S)-化合物(高极性化合物)(0.74g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三乙胺(0.47ml)、咪唑(0.19g)及叔丁基氯二苯基硅烷(0.7ml)，慢慢回复到室温的同时搅拌4天。用乙酸乙酯稀释反应液，用10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，获得标题化合物(0.85g)。

[1621] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.19(3H，t，J ＝ 7.4Hz)，1.40(9H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.60(1H，dd，J ＝ 15.9，4.5Hz)，3.56-3.67(1H，m)，3.74(1H，dd，J ＝ 11.2，4.5Hz)，3.78-3.89(1H，m)，4.08(2H，q，J ＝ 7.4Hz)，4.21-4.30(1H，m)，
4.99-5.13(3H，m)，5.41-5.52(1H，m)，7.40-7.53(6H，m)，7.60-7.72(4H，m).[1622] [参考例225](3R，4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}戊酸乙酯

[1623]

[1624] 与参考例214同样，除去参考例224获得的化合物的苄氧基羰基，与5-氯吲哚-2-羧酸缩合，获得标题化合物。

[1625] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(9H，s)，1.20(3H，t，J ＝ 7.4Hz)，1.32(9H，s)，2.40-2.52(1H，m)，2.71(1H，dd，J ＝ 15.9，4.5Hz)，3.67-3.81(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.56-4.74(1H，m)，5.00-5.11(1H，m)，6.81(1H，s)，7.21(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，
7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.50(6H，m)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.74(5H，m)，
9.01-9.14(1H，m).

[1626] [参 考例226](3R*，4R*)-3-{[(5- 甲基-4，5，6，7- 四氢 噻 唑并[5，4-c] 吡啶-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯

[1627]

[1628] 与参考例68同样，由参考例179获得的(3R*，4R*)-化合物(低极性化合物)和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[1629] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.30-2.37(2H，m)，2.51(3H，s)，2.82-2.85(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.17-3.20(4H，m)，3.40-3.43(1H，m)，3.69-3.77(2H，m)，3.97-3.98(1H，m)，4.98(1H，br)，5.25(1H，br).

[1630] [参考例227]N-(3R*，4R*)-4-氨基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[1631]

[1632] 与参考例69同样，对参考例226获得的化合物进行处理，制备标题化合物。1

[1633] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29-2.33(2H，m)，2.93(3H，s)，3.16(2H，br)，3.40(2H，br)，3.52(2H，br)，3.69-3.76(3H，m)，4.48(1H，br)，4.71-4.82(2H，m)，8.34(2H，br)，8.82(1H，br).

[1634] MS(ESI)m/z：345(M+H)+.

[1635] [参考例228](3R*，4R*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯

[1636]

[1637] 与参考例68同样，由参考例179获得的(3R*，4R*)-化合物(低极性化合物)和5-氯吲哚-2-羧酸，制备标题化合物。
1

[1638] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(9H，s)，2.09(2H，br)，3.07(1H，d，J ＝ 12.6Hz)，3.24-3.28(1H，m)，3.48(2H，br)，4.12(1H，br)，4.53(1H，br)，7.04(1H，s)，7.16-7.18(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，s)，8.37(1H，br)，11.81(1H，s).
+

[1639] MS(ESI)m/z：442(M+H).* *

[1640] [参考例229]N-[(3R，4R)-4-氨基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[1641]

[1642] 与参考例69同样，对参考例228获得的化合物进行处理，制备标题化合物。

[1643] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24-2.33(2H，m)，3.43-3.55(3H，m)，3.60-3.66(1H，m)，3.77(1H，br)，4.75-4.79(1H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz)，8.39(2H，br)，8.58(1H，d，J＝6.8Hz)，11.93(1H，s).

[1644] MS(ESI)m/z：342(M+H+).

[1645] [参 考例230](3R*，4S*)-3-{[(5- 甲基-4，5，6，7- 四氢 噻 唑并[5，4-c] 吡啶-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯

[1646]

[1647] 与参考例98同样，由参考例179获得的(3R*，4S*)-化合物(高极性化合物)和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[1648] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(9H，s)，2.14-2.24(1H，m)，2.33-2.38(1H，m)，2.50(3H，s)，2.78-2.83(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.08-3.14(3H，m)，3.55(1H，d，J ＝ 13.4Hz)，3.68(1H，d，J＝15.5Hz)，3.72(1H，d，J＝15.5Hz)，3.86-3.88(1H，m)，4.45-4.53(1H，m)，
4.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz).

[1649] MS(ESI)m/z：445(M+H)+.

[1650] [参考例231]N-[(3R*，4S*)-4-氨基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[1651]

[1652] 与参考例69同样，对参考例230获得的化合物进行处理，制备标题化合物。

[1653] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.03-2.12(1H，m)，2.51(1H，br)，2.93(3H，s)，3.14(2H，d，J ＝ 12.2Hz)，3.28(2H，br)，3.33(2H，br)，3.48(3H，br)，3.72(2H，br)，4.49(2H，br)，4.71-4.74(1H，m)，8.38(2H，br)，9.21-9.24(1H，m).

[1654] MS(ESI)m/z：345(M+H+).

[1655] [参考例232](3R*，4R*)-3-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基氨基甲酸叔丁酯

[1656]

[1657] 与参考例68同样，由参考例179获得的(3R*，4R*)-化合物(低极性化合物)和5-氟吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[1658] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(9H，s)，2.10-2.13(2H，m)，3.06(1H，br)，3.37-3.49(3H，m)，4.13(1H，br)，4.57(1H，br)，6.95-7.01(2H，m)，7.14(1H，br)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.8，4.5Hz)，8.28(1H，br)，11.68(1H，s).

[1659] MS(ESI)m/z：426(M+H+).

[1660] [参考例233]N-[(3R*，4R*)-4-氨基-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基]-5-氟吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[1661]

[1662] 与参考例69同样，对参考例232获得的化合物进行处理，制备标题化合物。

[1663] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25-2.31(1H，m)，2.47(1H，br)，3.30(1H，br)，3.49-3.53(2H，m)，3.60-3.66(1H，m)，3.78(1H，br)，4.79(1H，br)，7.01-7.05(1H，m)，
7.21(1H，s)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，8.40(2H，br)，8.56(1H，br)，11.81(1H，s).

[1664] MS(ESI)m/z：326(M+H+).

[1665] [参考例234](3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代戊酸乙酯

[1666]

[1667] 室温下，在参考例168获得的(3R，4S)-化合物(高极性化合物)(0.5g)、二甲亚砜(6.8ml)和三乙胺(2.6ml)形成的混合溶剂中慢慢加入三氧化硫吡啶络盐(1.5g)，搅拌20分钟。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，所得有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(0.51g)。

[1668] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J ＝ 7.4Hz)，1.44(9H，s)，2.51-2.70(2H，m)，4.01-4.23(2H，m)，4.45-4.67(1H，m)，5.00-5.23(2H，s)，5.24-5.42(1H，m)，7.23-7.43(5H，m)，9.63(0.5H，s)，9.67(0.5H，s).

[1669] [参考例235](4R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-氧代哌啶-4-基氨基甲酸苄酯

[1670]

[1671] 冰冷却下，在参考例234获得的化合物(0.51g)的乙醇(10ml)溶液中依次加入乙酸(0.27ml)及2M的甲胺(四氢呋喃溶液，1.0ml)，慢慢回复到室温的同时搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(0.15g)并搅拌18小时。反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣溶于甲苯(20ml)。在该溶液中加入三乙胺(2ml)，加热回流2小时，减压下浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，获得标题化合物(0.28g)。

[1672] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(3.6H，s)，1.38(5.4H，s)，2.22-2.43(1H，m)，2.44-2.61(1H，m)，2.72(1.2H.s)，2.80(1.8H.s)，3.10(0.5H，dd，J ＝ 12.5，8.3Hz)，
3.21-3.30(0.5H，m)，3.33-3.45(1H，m)，3.56-3.82(1H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.94(1H，d，J＝8.1Hz)，5.00(1.2H.s)，5.01(0.8H，s)，6.89-7.02(0.5H，m)，7.23-7.44(5.5H，m).[1673] [参考例236](4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-6-氧代哌
啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[1674]

[1675] 与参考例214同样，由参考例235获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[1676] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(5.4H，s)，1.35(3.6H，s)，2.43-2.56(2H，m)，2.80(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，3.30-3.52(1H，m)，3.83-3.91(0.4H，m)，4.02-4.10(0.6H，m)，4.20-4.31(0.6H，m)，4.43-4.54(0.4H，m)，6.94(0.6H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.08(1H，s)，
7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(0.4H，s)，8.36(0.4H，d，J＝7.3Hz)，8.43(0.6H，d，J＝8.3Hz)，11.75(0.6H，s)，11.78(0.4H，s).[1677] [参考例237]4-(吡啶-4-基)苯甲酸盐酸盐

[1678]

[1679] 将4-溴吡啶盐酸盐(11.7g)和4-羧基苯基硼酸(10.0g)溶于甲苯(250ml)-水(250ml)的混合溶剂中，依次加入四(三苯膦)钯(0)(5.0g)和无水碳酸钠(25.4g)，于120℃加热回流19小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯，用水萃取，在水层中加入浓盐酸使其呈酸性。水层用乙酸乙酯洗涤后，浓缩水层，滤取析出的固体，制备标题化合物(8.37g)。
1

[1680] H-NMR(DMSO-d6)δ：8.11(2H，d，J＝8.8Hz)，8.14(2H，dJ＝8.8Hz)，8.35(2H，d，J＝6.6Hz)，8.97(2H，d，J＝6.6Hz).+

[1681] MS(FAB)m/z：200(M+H).

[1682] [参考例238]4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯

[1683]

[1684] 将参考例237获得的化合物(12.4g)溶于甲醇(200ml)，室温下加入浓硫酸(5ml)，加热回流3小时。反应结束后蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，在残渣中加入己烷进行固化，获得标题化合物(9.86g)。1

[1685] H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，7.54(2H，d，J＝5.9Hz)，7.71(2H，dJ＝8.3Hz)，8.16(2H，d，J＝8.3Hz)，8.71(2H，d，J＝5.9Hz).

[1686] [参考例239]4-[4-(甲氧基羰基)苯基]吡啶N-氧化物

[1687]

[1688] 将参考例238获得的化合物(1.49g)溶于二氯甲烷(30ml)，加入70％间氯过苯甲酸(3.46g)，室温下搅拌1小时。加入亚硫酸钠水溶液进行分液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(1.33g)。

[1689] 1H-NMR(DMSO)δ：3.88(3H，s)，7.86(2H，d，J＝7.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz)，8.30(2H，d，J＝7.2Hz).

[1690] MS(FAB)m/z：230(M+H)+.

[1691] [参考例240]4-(4-羧基苯基)吡啶N-氧化物

[1692]

[1693] 将参考例239获得的化合物(802mg)溶于二噁烷(20ml)，加入1N的氢氧化钠水溶液(5ml)，回流1小时后，室温下搅拌2小时。加入1N的盐酸水溶液(5ml)进行中和，再加水(5ml)，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(627mg)。1

[1694] H-NMR(DMSO)δ：7.85(2H，d，J＝7.2Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz)，8.30(2H，d，J＝7.2Hz).

[1695] [参考例241]2-(4-羧基苯基)-1-吡啶N-氧化物

[1696]

[1697] 由2-溴吡啶，与参考例237、238、239、240同样，获得标题化合物。1

[1698] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.41-7.45(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.94(2H，d，J ＝8.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34-8.38(1H，m)，13.09(1H，s).
+

[1699] MS(FAB)m/z：216(M+H).

[1700] [参考242]2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酸乙酯

[1701]

[1702] 冰冷却下，在4-氯苯胺(1.16g)和二氯甲烷(26ml)的溶液中依次加入三乙胺(1.52ml)和氯氧代乙酸乙酯(1.11ml)，室温下搅拌14小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作后，有机层依次用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩溶剂后，在残渣中加入己烷使结晶析出，滤取，干燥，获得标题化合物(1.89g)。

[1703] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.86(1H，br.s).

[1704] MS(ESI)m/z：228(M+H)+.

[1705] [参考例243]2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[1706]

[1707] 将2-氨基-5-氯吡啶(1.16g)和三乙胺(1.51ml)溶于二氯甲烷(26ml)，冰冷却下，加入氯氧代乙酸乙酯(1.10ml)，室温下搅拌14小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制。将所得的淡黄色固体溶于甲醇(20ml)，于50℃搅拌11小时。减压下浓缩反应液，滤取析出的结晶，干燥后获得标题化合物(0.43g)。

[1708] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.73(1H，dd，J ＝ 8.8，2.2Hz)，8.24(1H，d，J ＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)，9.39(1H，br.s).

[1709] MS(ESI)m/z：215(M+H)+.

[1710] [参考例244](1S)-3-环己烯-1-羧酸

[1711]

[1712] 将(1S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-(+)-α-甲基苄胺盐(J.Am.Chem.Soc.，1978年，100卷，5199-5203页)(95.0g)溶于乙酸乙酯(1.61)和2N的盐酸(1.61)，分取有机层后，水层用乙酸乙酯(500ml×2次)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(300ml×2次)洗涤，分取有机层。水层用乙酸乙酯(200ml)萃取后，有机层用饱和食盐水(100ml)洗涤，合并所有的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，获得标题化合物(48.3g)。

[1713] [α]25D＝-104°(c＝1，氯仿).

[1714] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.77(1H，m)，2.00-2.20(3H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.57-2.65(1H，m)，5.65-5.75(2H，m).

[1715] [参考例245](1S，4S，5S)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮

[1716]

[1717] 内温5℃下，在参考例244获得的化合物(48.0g)、二氯甲烷(580ml)、碘化钾(82.1g)、碳酸氢钠(42.0g)及水(530ml)的混合物中加入碘(125.4g)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入1N的硫代硫酸钠水溶液(800ml)后，用二氯甲烷(1L，500ml)萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液(300ml)、水(500ml)及饱和食盐水(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。滤取析出的结晶，用己烷洗涤后干燥，获得标题化合物(89.5g)。

[1718] 熔点：130～131℃

[1719] [α]25D＝-41°(c＝1，氯仿)

[1720] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-1.96(2H，m)，2.12(1H，dd，J ＝ 16.5Hz，5.2Hz)，2.35-2.50(2H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.80(1H，d，J ＝ 12.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，
4.77-4.87(1H，m).

[1721] [参考例246](1S，3S，6R)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯

[1722]

[1723] 室温下，一边对参考例245获得的化合物(89.3g)的乙醇(810ml)悬浮液进行搅拌一边在其中加入2N的氢氧化钠水溶液(213ml)，搅拌3小时。在35℃的浴温上减压浓缩反应液后，在所得油状物中加水(500ml)，用二氯甲烷(500ml及300ml)萃取。有机层用水(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)精制，获得标题化合物(41.3g)。

[1724] [α]25D＝-58°(c＝1，氯仿).

[1725] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-1.70(2H，m)，1.71-1.82(1H，m)，2.08-2.28(4H，m)，3.16(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz).

[1726] [参考例247](1S，3R，4R)-3-叠氮基-4-羟基环己烷羧酸乙酯

[1727]

[1728] 于76℃对参考例246获得的化合物(41.0g)、N，N-二甲基甲酰胺(300ml)、氯化铵(19.3g)及叠氮化钠(23.5g)的混合物进行13小时的搅拌。滤取不溶物后，在滤液不干固的状态下减压浓缩，在残留物中加入先前的滤取物，溶于水(500ml)中。用乙酸乙酯(500ml、300ml)萃取，水洗，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩，获得标题化合物(51.5g)。

[1729] [α]25D＝+8°(c＝1，氯仿)

[1730] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37-1.64(3H，m)，1.86-1.95(1H，m)，2.04-2.16(1H，m)，232-2.41(1H，m)，2.44(1H，br.s)，2.68-2.78(1H，m)，3.45-3.60(2H，m)，
4.17(2H，q，J＝7.1Hz).

[1731] [参考例248](1S，3R，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基环己烷羧酸乙酯[1732]

[1733] 氢压(7kg/cm2)下，于室温彻夜搅拌参考例247获得的化合物(51.2g)、二碳酸二叔丁酯(68.1g)、5％钯碳(5.0g)及乙酸乙酯(1000ml)的混合物。过滤反应液，浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)精制。用己烷结晶化，获得标题化合物(46.9g)。此外，母液用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得标题化合物(6.74g)。

[1734] [α]25D＝+25°(c＝1，氯仿).

[1735] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.38-1.57(3H，m)，1.45(9H，s)，1.86-1.95(1H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.61-2.68(1H，m)，3.34(1H，br.s)，3.39-3.48(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，4.10-4.24(2H，m)，4.54(1H，br.s).[1736] [参考例249](1S，3R，4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯

[1737]

[1738] 于-10℃～-15℃，用20分钟在参考例248获得的化合物(53.5g)、二氯甲烷(500ml)及三乙胺(130ml)的溶液中滴入甲磺酰氯(42ml)。用2小时使温度升至室温，搅拌2小时。于0℃，在反应液中滴入0.5N的盐酸(800ml)使溶液呈酸性，用二氯甲烷(500ml，
300ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。
将所得结晶溶于N，N-二甲基甲酰胺(335ml)，加入叠氮化钠(60.5g)，于67～75℃搅拌16小时。过滤反应液后，将滤液减压浓缩蒸除250ml的溶剂。合并残留物和先前的滤取物，溶于水(500ml)中，用乙酸乙酯(11及300ml)萃取。有机层用饱和食盐水(400ml、200ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩，所得结晶用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(18.4g)。

[1739] [α]25D＝+62°(c＝1，氯仿).

[1740] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-2.00(15H，s)，2.60-2.68(1H，m)，3.80-3.96(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(1H，br.s).

[1741] [参考例250](1S，3R，4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸[1742]

[1743] 在参考例249获得的化合物(1.0g)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入氢氧化锂(102mg)及水(5ml)，搅拌17小时后，再加入氢氧化锂(50mg)搅拌4小时。在反应液中加入1N的盐酸水溶液(6.3ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(980mg)。1

[1744] H-NMR(CDCl3)δ：1.30-2.20(6H，m)，1.45(9H，s)，2.70-2.80(1H，m)，3.94(2H，br.s)，4.73(1H，br.s).

[1745] [参考例251](1R，2S，5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1746]

[1747] 将参考例250获得的化合物(4.77g)溶于二氯甲烷(150ml)，加入二甲胺盐酸盐(3.26g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.60g)、1-羟基苯并三唑1水合物(3.24g)及N-甲基吗啉(8.09g)，室温下搅拌18小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行分液后，干燥有机层，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶50)精制，获得标题化合物(4.90g)。1

[1748] H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.90(4H，m)，1.45(9H，s)，1.97-2.18(2H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.92(3H，s)，3.02(3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，
4.55-4.75(1H，m).

[1749] [参考例252]N-{(1R，2S，5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[1750]

[1751] 将参考例251获得的化合物(9.13g)溶于二氯甲烷(100ml)，加入盐酸乙醇溶液(100ml)，室温下搅拌1分钟。减压下浓缩反应液，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，加入参考例10获得的化合物(7.75g)、1-羟基苯并三唑1水合物(4.47g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.2g)和三乙胺(2.02ml)，室温下搅拌一晚。接着，加入参考例10获得的化合物(2.38g)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.60g)，搅拌3天。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，所得有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制，获得标题化合物(7.38g)。
1

[1752] H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.97(4H，m)，2.10-2.27(2H，m)，2.51(3H，s)，2.77-3.05(11H，m)，3.68(1H，d，J＝15.4Hz)，3.74(1H，d，J＝15.4Hz)，3.86-3.93(1H，m)，
4.54-4.60(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz).

[1753] [参考253]N-{(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[1754]

[1755] 在参考例252获得的化合物(9.0g)的甲醇(300ml)溶液中加入10％钯碳(6.0g)，4个氢气压下，室温下剧烈搅拌11小时。滤去催化剂，浓缩滤液，获得标题化合物(7.67g)。
1

[1756] H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.54(1H，m)，1.66-1.89(5H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.51(3H，s)，2.68-3.05(6H，m)，2.92(3H，s)，3.00(3H，s)，3.10-3.18(1H，m)，3.65-3.77(2H，m)，4.21-4.28(1H，m)，7.52(1H，d，J＝6.1Hz).

[1757] [参考例254]2-(4-氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1758]

[1759] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-氟苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1760] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.00-7.14(2H，m)，7.55-7.68(2H，m)，8.85(1H，br.s).

[1761] MS(ESI)m/z：198(M+H)+.

[1762] [参考例255]2-(4-溴苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1763]

[1764] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-溴苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1765] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.85(1H，br.s).

[1766] MS(FAB)m/z：258M+.

[1767] [参考例256]2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1768]

[1769] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-氯-2-甲基苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。1

[1770] H-NMR(CDCl3)δ：2.31(3H，s)，3.99(3H，s)，7.15-7.30(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，br).
+

[1771] MS(FAB)m/z：228(M+H).

[1772] [参考例257]2-[(4-氯-3-甲基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1773]

[1774] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-氯-3-甲基苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1775] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，3.98(3H，s)，7.33(1H，d，J＝12.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝12.5，2.5Hz)，7.53(1H，d，J＝2.5Hz)，8.81(1H，br.s).

[1776] MS(ESI)m/z：228(M+H)+.

[1777] [参考例258]2-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1778]

[1779] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-氯-2-氟苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1780] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.15-7.24(2H，m)，8.33(1H，t，J ＝ 8.4Hz)，9.05(1H，br.s).

[1781] MS(ESI)m/z：232(M+H)+.

[1782] [参考例259]2-(2，4-二氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1783]

[1784] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由2，4-二氟苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1785] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，6.87-7.00(2H，m)、8.29-8.38(1H，m)，8.99(1H，br.s).

[1786] MS(ESI)m/z：215M+.

[1787] [参考例260]2-(3，4-二氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[1788]

[1789] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由3，4-二氟苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1790] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.10-7.28(2H，m)，7.67-7.78(1H，m)，8.83(1H，br.s).

[1791] MS(ESI)m/z：215M+.

[1792] [参考例261]2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙酸甲酯

[1793]

[1794] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-氨基吡啶和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1795] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.58(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.60(2H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，9.04(1H，br.s).

[1796] MS(ESI)m/z：181(M+H)+.

[1797] [参考例262]2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[1798]

[1799] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由2-氨基-5-溴吡啶和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。1

[1800] H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.87(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.19(1H，d，J ＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，9.38(1H，br.s).
+

[1801] MS(FAB)m/z：259M.

[1802] [参考例263]2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯

[1803]

[1804] 将5-氨基-2-氯吡啶(386mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中，再加入2-乙氧基-2-氧代乙酸钾盐(469mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(863mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(203mg)，室温下搅拌2天。减压下蒸去溶剂，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩溶剂后，用硅胶快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得含标题化合物的残渣(200mg)。1

[1805] H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，9.03(1H，br.s).[1806] [参考例264]2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[1807]

[1808] 将3-氨基-6-氯哒嗪(516mg)溶于吡啶(26ml)中，冰冷却下，依次加入三乙胺(665μl)、氯氧代乙酸甲酯(441μl)，室温下搅拌14小时。在反应液中加水后分液，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(748mg)。

[1809] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，7.59(1H，d，J＝9.3Hz)，8.52(1H，d，J＝9.3Hz)，9.88(1H，br.s).

[1810] MS(FAB)m/z：215M+.

[1811] [参考例265]2-[(5-氯噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[1812]

[1813] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由2-氨基-5-氯噻唑和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[1814] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.02(3H，s)，7.48(1H，s)，11.03(1H，br.s).

[1815] MS(ESI)m/z：221(M+H)+.

[1816] [参考例266]2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐

[1817]

[1818] 室温下，在参考例243获得的化合物(1.12g)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入水(5.0ml)和氢氧化锂(128mg)，搅拌5小时。减压下蒸去溶剂，在所得白色固体中加入己烷(30ml)搅拌30分钟，滤取固体后，干燥获得标题化合物(1.02g)。1

[1819] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.90(1H，dd，J ＝ 8.9，2.6Hz)，8.12(1H，d，J ＝ 8.9Hz)，8.34(1H，d，J＝2.6Hz)，10.18(1H，s).

[1820] [参考例267]2-(4-氯苯胺基)乙酸乙酯

[1821]

[1822] 将4-氯苯胺(2.0g)溶于乙腈(20ml)中，加入溴乙酸乙酯(2.1g)和碳酸锂(2.2g)，于60℃搅拌2天。通过硅藻土垫过滤反应液，减压下浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶氯仿＝2∶1)精制，获得标题化合物(2.3g)。

[1823] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，3.86(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.26-4.35(1H，m)，6.53(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.14(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz).[1824] [参考例268]2-(4-氯-2-氟苯胺基)乙酸乙酯

[1825]

[1826] 采用与参考例267记载的方法同样的方法，由4-氯-2-氟苯胺和溴乙酸乙酯获得标题化合物。

[1827] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，3.91(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.42-4.51(1H，m)，6.49(1H，t，J＝8.8Hz)，6.98(1H，dt，J＝8.8，2.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝11.3，2.5Hz).

[1828] [参考例269]2-[((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯

[1829]

[1830] 将参考例253获得的化合物(1.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入2-乙氧基-2-氧代乙酸钾盐(962mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.18g)和1-羟基苯并三唑1水合物(277mg)，室温下搅拌14小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷后分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制，获得标题化合物(1.13g)。

[1831] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.55-2.15(6H，m)，2.52(3H，s)，2.77-2.89(3H，m)，2.94(5H，br.s)，3.06(3H，s)，3.71(1H，d，J＝15.5Hz)，3.73(1H，d，J＝
15.5Hz)，4.06-4.13(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.63(1H，m)，7.39(1H，d，J＝
8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz).

[1832] MS(ESI)m/z：466(M+H)+.

[1833] [参考例270]2-[((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐

[1834]

[1835] 将参考例269获得的化合物(1.13g)溶于四氢呋喃(20ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)中，加入氢氧化锂(58mg)，室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(1.10g)。

[1836] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.73(4H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.39(3H，s)，2.74-2.99(11H，m)，3.67(2H，s)，3.82-3.88(1H，m)，4.28-4.30(1H，m)，8.66-8.70(2H，m).[1837] [参考例271]N-{(1S，2S，5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-甲酰胺

[1838]

[1839] 采用与参考例252记载的方法同样的方法，由参考例293获得的化合物和参考例251获得的化合物制备标题化合物。
1

[1840] H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.87(4H，m)，2.11-2.20(2H，m)，2.67(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，2.93(3H，s)，3.00(3H，s)，3.90-4.10(5H，m)，4.57-4.62(1H，m)，
7.20-7.22(1H，m).
+

[1841] MS(FAB)m/z：378(M+H).

[1842] [参考例272]N-{(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-甲酰胺

[1843]

[1844] 采用与参考例253记载的方法同样的方法，由参考例271获得的化合物制备标题化合物。1

[1845] H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.97(6H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.67(3H，s)，2.92(3H，s)，3.00(3H，s)，3.07-3.18(1H，m)，3.92-3.95(2H，m)，4.02-4.06(2H，m)，4.23-4.26(1H，m)，
7.50-7.52(1H，m).

[1846] [参考例273]5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸甲酯

[1847]

[1848] 在氩气氛中，于0℃在氢化钠(含有60％，4.7g)中加入乙醇(100ml)搅拌10分钟。在反应液中加入2-硝基丙烷(11ml)搅拌10分钟后，加入1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(10g)，室温下搅拌3.5小时。滤去沉淀减压下浓缩滤液。将残渣分配入乙醚和水中，有机层依次用1N的氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)精制，获得呈淡黄色油状化合物的粗制的3-氯-2-氟苯甲醛(5.5g)。在氩气氛中，于0℃在氢化钠(含有60％，1.6g)中加入甲醇(20ml)搅拌10分钟。将反应液冷却至-20℃，在20分钟以内加入粗制的3-氯-2-氟苯甲醛(5.5g)和2-叠氮乙酸甲酯(5.0g)的甲醇(10ml)溶液。将反应液升温至0℃，搅拌2.5小时后加水(40ml)。减压下浓缩反应液，残渣用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲苯∶己烷＝
3∶17)精制，获得粗制的2-叠氮基-3-[(3-氯-2-氟)苯基]丙烯酸甲酯(2.6g)。将其溶于二甲苯(50ml)，于130～140℃搅拌3小时。浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制后，用乙醚-己烷重结晶，获得标题化合物(440mg)。

[1849] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.08(3H，s)，7.20(1H，s)，7.31-7.38(2H，m).

[1850] MS(FAB)m/z：228(M+H)+.

[1851] [参考例274]5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸

[1852]

[1853] 将参考例273获得的化合物(440mg)溶于四氢呋喃(10ml)，加入氢氧化锂(160mg)的水溶液(5ml)，室温下搅拌3小时。在反应液中追加氢氧化锂(240mg)的水溶液(5ml)，室温下再搅拌1小时后，减压下浓缩反应液。残渣用1N的盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(390mg)。

[1854] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.79(1H，s)，7.16-7.26(2H，m)

[1855] MS(FAB)m/z：214(M+H)+.

[1856] [参考例275]1-苯甲基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯

[1857]

[1858] 将5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(1.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，再加入碳酸钾(2.9g)和苄基氯(2.4ml)，在100℃的浴温下加热搅拌1.5小时。减压下浓缩反应液，将残渣注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)精制，用乙醚-己烷结晶化，获得标题化合物(1.6g)。

[1859] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.83(2H，s)，7.00-7.02(2H，d)，7.20-7.38(6H，m)，7.67(1H，d，J＝1.7Hz).

[1860] [参考例276]1-苯甲基-5-氯-3-氟吲哚-2-羧酸乙酯

[1861]

[1862] 在参考例275获得的化合物(2.2g)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入1-氟-2，6-二氯吡啶鎓三氟甲磺酸盐(4.4g)，加热回流3天。将反应液分配至乙酸乙酯和水中，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1N的盐酸、水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶24)精制，获得粗制的标题化合物(2.8g)。用制备硅胶薄层色谱法对其一部分进行精制，获得标题化合物。

[1863] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.77(2H，s)，6.97-6.99(2H，m)，7.18-7.28(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.78(1H，d，J＝2.1Hz)

[1864] [参考例277]5-氯-3-氟吲哚-2-羧酸乙酯

[1865]

[1866] 将参考例276获得的粗制的化合物(1.4g)溶于苯甲醚(30ml)，在冰冷却下每次少量地添加氯化铝(2.9g)。在室温下对反应液搅拌30分钟，再加入氯化铝(2.9g)搅拌18小时。在反应液中加入氯化铝(8.0g)搅拌5小时后加水。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次对合并的有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制，获得标题化合物(470mg)。

[1867] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.66(1H，d，J＝0.73Hz)，8.53(1H，br.s).

[1868] MS(FAB)m/z：242(M+H)+.

[1869] [参考例278]5-氯-3-氟吲哚-2-羧酸

[1870]

[1871] 采用与参考例274同样的方法，由参考例277获得的化合物制备标题化合物。

[1872] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.31(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，11.78(1H，s)

[1873] MS(FAB)m/z：214(M+H)+.

[1874] [参考例279](1R，2S，5S)-{[(5-氯-3-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1875]

[1876] 采用与参考例97同样的方法，由参考例144获得的化合物和参考例278获得的化合物制备标题化合物。1

[1877] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.73-2.11(6H，m)，2.65(1H，br.s)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.20(1H，br.s)，4.28(1H，br.s)，4.78(1H，br)，7.23-7.30(3H，m)，7.58(1H，s)，9.03(1H，s).
+

[1878] MS(FAB)m/z：481(M+H).

[1879] [参考例280]3-溴-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯

[1880]

[1881] 冰冷却下，在5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(440mg)。室温下对反应液搅拌18小时后减压下蒸去溶剂。将残渣分配至乙酸乙酯和水中，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)精制，用己烷对所得白色粉末进行洗涤，获得标题化合物(680mg)。

[1882] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-1.48(3H，m)，4.43-4.49(2H，m)，7.30-7.32(2H，m)，7.65(1H，d，J＝0.74Hz)，9.11(1H，s)

[1883] MS(FAB)m/z：303(M+H)+.

[1884] [参考例281]3-溴-5-氯吲哚-2-羧酸

[1885]

[1886] 采用与参考例274同样的方法，由参考例280获得的化合物制备标题化合物。

[1887] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.35(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.48-7.53(2H，m)，12.33(1H，s)

[1888] MS(FAB)m/z：275(M+H)+.

[1889] [参考例282](1R，2S，5S)-2-{[(3-溴-5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1890]

[1891] 采用与参考例97同样的方法，由参考例144获得的化合物和参考例281获得的化合物制备标题化合物。

[1892] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.58-2.17(6H，m)，2.70(1H，br.s)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.23-4.28(2H，m)，4.83(1H，br)，7.34-7.41(3H，m)，7.52(1H，s)，9.76(1H，s).[1893] MS(FAB)m/z：542(M+H)+.

[1894] [参考例283]3-氯-5-氟吲哚-2-羧酸乙酯

[1895]

[1896] 将5-氟吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，冰冷却下，滴入N-氯琥珀酰亚胺(1.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，室温下搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得标题化合物(1.9g)。1

[1897] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.4Hz)，4.46(2H，q，J＝7.4Hz)，7.14(1H，dt，J＝8.0，2.7Hz)，7.32-7.36(2H，m)，8.91(1H，br).

[1898] [参考例284]3-氯-5-氟吲哚-2-羧酸

[1899]

[1900] 采用与参考例274同样的方法，由参考例283获得的化合物制备标题化合物。

[1901] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.20(1H，dt，J＝8.8，2.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，12.12(1H，br).

[1902] [参考例285]5-氯-3-甲酰基吲哚-2-羧酸乙酯

[1903]

[1904] 在N-甲基-N-甲酰苯胺(2.9g)中加入氯氧化磷(2.0ml)，搅拌15分钟后加入1，2-二氯乙烷(50ml)和5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(4.0g)，加热回流1小时。冰冷却下，将反应液注入乙酸钠(14g)的水溶液(28ml)中，搅拌18小时后滤取不溶物。将其依次用水及乙醚洗涤后，获得标题化合物(3.56g)。

[1905] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，d，J＝1.4Hz)，10.53(1H，s).[1906] [参考例286]5-氯-3-甲酰基吲哚-2-羧酸

[1907]

[1908] 将参考例285获得的化合物(1.0g)溶于乙醇(10ml)，滴入1N的氢氧化钠水溶液(10ml)后，于50℃加热搅拌2小时。在反应液中加入1N的盐酸水溶液(11ml)，搅拌后滤取析出的不溶物，获得标题化合物(0.86g)。

[1909] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，s)，10.58(1H，s)，12.90(1H，br).

[1910] [参考例287]5-氯-2-乙氧基羰基吲哚-3-羧酸

[1911]

[1912] 将参考例286获得的化合物(1.5g)及氨基磺酸(1.7g)溶于叔丁醇(30ml)-水(30ml)中，加入亚氯酸钠(1.6g)搅拌8小时。用水稀释反应液，再用乙酸乙酯萃取，依次用1N的盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用异丙醚-己烷形成的混合溶剂重结晶，获得标题化合物(0.7g)。

[1913] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97(1H，d，J＝1.4Hz)，12.75(1H，br).[1914] [参考例288]5-氯-3-[(二甲基氨基)羰基]吲哚-2-羧酸乙酯

[1915]

[1916] 将参考例287获得的化合物(0.7g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，再加入二甲胺盐酸盐(0.26g)、1-羟基苯并三唑1水合物(0.43g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.0g)，室温下搅拌2天。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用异丙醚-己烷的混合溶剂重结晶，获得标题化合物(0.6g)。

[1917] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.78(3H，s)，3.04(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.45(1H，d，J＝1.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，12.29(1H，s).

[1918] [参考例289]5-氯-3-[(二甲基氨基)羰基]吲哚-2-羧酸

[1919]

[1920] 采用与参考例286同样的方法，由参考288获得的化合物制备标题化合物。

[1921] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91(6H，s)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，s)，12.16(1H，s).

[1922] [参考例290]5-(苯基磺酰基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑

[1923]

[1924] 冰冷却下，使苯磺酰胺(638mg)及4，5-双(溴甲基)噻唑(M.Al.Hariri，O.Galley，F.Pautet，H.Fillion，Eur.J.Org.Chem.1998，593-594)(1.10g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，一下子加入氢化钠(60％油性，357mg)，室温下搅拌3小时。加入水和二氯甲烷进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，获得标题化合物(137mg)。

[1925] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.60-4.63(2H，m)，4.70-4.73(2H，m)，7.52-7.64(3H，m)，7.88-7.92(2H，m)，8.71(1H，s).

[1926] MS(FAB)m/z：267(M+H)+.

[1927] [参考例291]5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑2氢溴酸盐

[1928]

[1929] 使参考例290获得的化合物(800mg)、苯酚(800μl)及47％的氢溴酸水溶液(5.00ml)的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水进行分液，减压下从水层中蒸去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯滤取析出物，干燥后获得标题化合物(521mg)。

[1930] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.42(2H，br s)，4.56(2H，br s)，9.14(1H，s).[1931] MS(FAB)m/z：127(M+H)+.

[1932] [参考例292]5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑

[1933]

[1934] 采用与参考例9记载的同样的方法，由参考例291获得的化合物制备标题化合物。

[1935] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(3H，s)，3.95-3.99(2H，m)，4.01-4.05(2H，m)，8.69(1H，s).[1936] MS(ESI)m/z：141(M+H)+.

[1937] [参考例293]5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-羧酸锂盐

[1938]

[1939] 采用与参考例5记载的同样的方法，由参考例292获得的化合物制备标题化合物。1

[1940] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.52(3H，s)，3.73(2H，t，J＝3.2Hz)，3.87(2H，t，J＝3.2Hz).[1941] [参考例294](1R，2S，5S)-2-[(6-氯-2-萘甲酰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1942]

[1943] 采用与参考例97同样的方法，由参考例144获得的化合物及6-氯萘-2-羧酸(Eur.J.Chem-Chim.Ther.，1984年，19卷，205-214页)获得标题化合物。

[1944] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-2.00(15H，m)，2.60-2.80(1H，m)，2.96(3H，s)，3.09(3H，s)，4.00-4.20(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.75-4.95(1H，m)，7.44(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.70-7.95(5H，m)，8.31(1H，s).

[1945] MS(FAB)m/z：474(M+H)+.

[1946] [参考例295](E)-3-(吗啉-4-基)-2-丙烯酸乙酯

[1947]

[1948] 将丙酸乙酯(2.0ml)溶于二氯甲烷(20ml)中，在冰冷却下滴入吗啉(1.70ml)，室温下搅拌1小时后，减压浓缩，由硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，获得标题化合物(3.72g)。1

[1949] H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，3.21(4H，t，J＝5.1Hz)，3.71(4H，t，J＝5.1Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(1H，d，J＝13.4Hz)，7.36(1H，d，J＝13.4Hz).+

[1950] MS(FAB)m/z：186(M+H).

[1951] [参考例296]3-氯重氮苯四氟硼酸盐

[1952]

[1953] 将3-氯苯胺(2.0g)溶于水(30ml)和浓盐酸(3.5ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入亚硝酸钠(1.30g)搅拌10分钟。然后，加入浓盐酸(5.3ml)、四氟硼酸钠(6.90g)，在冰冷却下搅拌30分钟后，滤取析出物，用水、甲醇、乙醚洗涤，获得标题化合物(2.63g)。将其直接用于其后的反应。

[1954] [参考例297]7-氯噌啉-3-羧酸乙酯

[1955]

[1956] 将参考例295获得的化合物(1.45g)溶于乙腈(100ml)，加入参考例296获得的化合物(1.73g)，室温下搅拌1小时后加热回流7天。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷→二氯甲烷∶乙酸乙酯10∶1，然后己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)精制，获得标题化合物(0.25g)。

[1957] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，t，J＝7.1Hz)，4.62(2H，q，J＝7.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz).[1958] [参考例298]7-氯噌啉-3-羧酸

[1959]

[1960] 采用与参考例286同样的方法，由参考例297获得的化合物制备标题化合物。1

[1961] H-NMR(DMSO-d6)δ：8.02(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，8.34(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.70(1H，s)，8.90(1H，s).
+

[1962] MS(FAB)m/z：209(M+H).

[1963] [参考例299](1R，2S，5S)-2-{[(7-氯噌啉-3-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1964]

[1965] 采用与参考例97同样的方法，由参考例144获得的化合物及参考例298获得的化合物制备标题化合物。

[1966] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(9H，s)，1.80-2.20(5H，m)，2.72(1H，m)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，3.49(1H，d，J＝3.7Hz)，4.30-4.45(2H，m)，4.87(1H，br)，7.77(1H，dd，J＝
8.8，2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(2H，br)，8.72(1H，s).

[1967] MS(FAB)m/z：476(M+H)+.

[1968] [参考例300](1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[1969]

[1970] 在参考例143获得的化合物(235mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)，在氢气氛中于室温彻夜搅拌。过滤反应混合液后浓缩滤液，然后，室温下在所得生成物和5-氯苯并咪唑-2-羧酸(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1989年，62卷，2668页)(165mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑1水合物(100mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(171mg)，搅拌4天。浓缩反应混合液后，加入二氯甲烷、碳酸氢钠水溶液及水进行分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，获得标题化合物(250mg)。

[1971] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01-2.00(6H，m)，1.34(9H，s)，2.79(3H，s)，2.80-2.95(1H，m)，2.98(3H，s)，3.89-4.06(2H，m)，7.08(1H，d，J ＝ 6.6Hz)，7.31(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，7.62(2H，br.s)，8.47(1H，d，J＝8.5Hz)，13.46(1H，br.s).

[1972] MS(ESI)m/z：466(M+H)+.

[1973] [参考例301]3-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸甲酯

[1974]

[1975] 将2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(2.01g)、对甲苯磺酰氯(2.25g)、4-二甲基氨基吡啶(309mg)溶于氯仿(30ml)，加入吡啶(3.0ml)加热回流4.5小时。再加入对甲苯磺酰氯92.20g)，加热回流3.5小时。将反应液注入冰和1N的盐酸(17ml)中进行分液后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)精制，获得标题化合物(2.89g)。

[1976] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(3H，s)，2.90-3.10(2H，m)，3.51(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，5.04(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.60-7.70(2H，m).

[1977] MS(ESI)m/z：352(M+H)+.

[1978] [参考例302]7-氟-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯

[1979]

[1980] 将参考例301获得的化合物(1.50g)、多聚甲醛(207mg)溶于氯仿(40ml)，用氩气置换。然后，加入三氟硼烷-乙醚络合物(1.20ml)，室温下搅拌7.5小时。将反应液注入冰、饱和碳酸氢钠水溶液中进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(1.45g)。

[1981] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.15(2H，d，J ＝ 3.9Hz)，3.46(3H，s)，4.45(1H，d，J＝ 15.9Hz)，4.69(1H，d，J＝ 15.9Hz)，5.01(1H，t，J＝ 4.4Hz)，6.70-6.80(1H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz).[1982] MS(ESI)m/z：364(M+H)+.

[1983] [参考例303]7-氟异喹啉-3-羧酸甲酯

[1984]

[1985] 将参考例302获得的化合物(1.45g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)。在该反应液中导入氧，于100℃搅拌3.5小时。减压下对反应液进行浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行分液后，有机层依次用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得标题化合物(0.59g)。

[1986] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(3H，s)，7.55-7.65(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.00-8.05(1H，m)，8.61(1H，s)，9.30(1H，s).

[1987] MS(ESI)m/z：206(M+H)+.

[1988] [参考例304]7-氟异喹啉-3-羧酸盐酸盐

[1989]

[1990] 将参考例303获得的化合物(1.45g)溶于浓盐酸(18ml)，加热回流2.5小时。冷却反应液后滤取析出的结晶，用水洗涤后干燥，获得标题化合物(0.46g)。

[1991] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.90-8.00(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.40-8.50(1H，m)，8.82(1H，s)，9.55(1H，s).

[1992] MS(FAB)m/z：192(M+H)+.

[1993] [参考例305]7-氯-2H-色烯-3-羧酸乙酯

[1994]

[1995] 将4-氯-2-羟基苯甲醛(Acta.Chem.Scand.，1999年，53卷，258页)(510mg)溶于四氢呋喃(40ml)，加入氢化钠(60％油性，157mg)在室温下搅拌2小时。然后，在反应液中加入2-二乙基膦酰基丙烯酸乙酯(J.Org.Chem.1978年，43卷，1256页)(769mg)的四氢呋喃溶液(10ml)，室温下搅拌2小时后加热回流一晚。将反应液冷却至室温后，加入水和乙醚进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，获得标题化合物(247mg)。

[1996] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.99(2H，d，J＝1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝1.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝1.0Hz).

[1997] MS(EI)m/z：238(M+).

[1998] [参考例306]7-氯-2H-色烯-3-羧酸

[1999]

[2000] 采用与参考例274同样的方法，由参考例305获得的化合物制备标题化合物。

[2001] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.92(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.01(1H，+dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，s).MS(EI)m/z：210(M).[2002] [参考例307](1R，2S，5S)-2-{[(E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2003]

[2004] 采用与参考例97同样的方法，由参考例144获得的化合物及4-氯肉桂酸制备标题化合物。1

[2005] H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.55(3H，m)，1.48(9H，s)，1.60-2.30(4H，m)，2.57-2.70(1H，m)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，4.01(1H，br s)，4.10-4.20(1H，m)，4.78(1H，br.s)，6.30(1H，d，J＝15.6Hz)，7.02(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝
8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝15.6Hz).
+

[2006] MS(ESI)m/z：450(M+H).

[2007] [参考例308]6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯

[2008]

[2009] 在4-氯苯胺(12.76g)的甲醇(150ml)溶液中加入乙炔二羧酸二甲酯(13.5ml)加热回流8小时。减压下浓缩反应液，将残渣溶于二苯醚(70ml)，于240℃加热搅拌4小时。冷却反应液后加入己烷和乙醚的混合溶剂，滤取析出的结晶并洗涤，获得标题化合物(11.09g)。

[2010] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.97(3H，s)，7.76(1H，dd，J ＝ 9.0，2.5Hz)，7.90-8.05(2H，m)，12.28(1H，br.s).

[2011] MS(ESI)m/z：238(M+H)+.

[2012] [参考例309]6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸

[2013]

[2014] 采用与参考例286同样的方法，由参考例308获得的化合物制备标题化合物。

[2015] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.90-7.05(1H，m)，7.90-8.05(2H，m)，10.10-10.30(1H，m)，12.13(1H，br.s).

[2016] MS(ESI)m/z：224(M+H)+.

[2017] [参考例310](1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2018]

[2019] 在参考例97获得的化合物(5.00g)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入水(10ml)和氢氧化锂(263mg)，室温下彻夜搅拌。过滤反应混合液后浓缩滤液，室温下在所得残渣和二甲胺盐酸盐(1.85g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑1水合物(1.75g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.32g)和二异丙基乙胺(11.3ml)，搅拌2天。浓缩反应混合液后，加入二氯甲烷、碳酸氢钠水溶液及水进行分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝2∶1→1∶1)精制，获得标题化合物(4.59g)。

[2020] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.76(2H，m)，1.73(9H，s)，1.76-1.87(1H，m)，1.93(1H，br.s)，2.14(1H，br.s)，2.28(1H，br.s)，2.65(1H，br.s)，2.95(3H，s)，3.05(3H，s)，4.01(1H，br.s)，4.21(1H，br.s)，4.84(1H，br.s)，6.81(1H，br.s)，7.20(1H，dd，J＝8.8，
1.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，br.s)，8.02(1H，br.s)，10.06(1H，br.s).[2021] MS(FAB)m/z：465(M+H)+.

[2022] [参考例311](1R，2S，5S)-2-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2023]

[2024] 1)与参考例91同样，由参考例96获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸获得(1R，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基羧酸乙酯

[2025] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.52(9H，s)，1.67-2.41(7H，m)，3.97(1H，br.s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.08-4.22(1H，m)，6.83(1H，s)，7.00-7.05(1H，m)，7.32-7.36(1H，m)，8.02(1H，s)，9.51(1H，s).

[2026] MS(FAB)m/z：448(M+H)+.

[2027] 2)采用与参考例310同样的方法，由上述化合物制备标题化合物。

[2028] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.57-1.79(2H，m)，1.79-2.00(2H，m)，2.14(1H，br.s)，2.31(1H，br.s)，2.65(1H，br.s)，2.95(3H，s)，3.07(3H，s)，4.02(1H，br.s)，4.17-4.25(1H，m)，4.80(1H，br.s)，6.82(1H，br.s)，7.02(1H，dt，J ＝ 2.3，9.0Hz)，
7.24(1H，br.s)，7.35(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，7.91(1H，br.s)，9.49(1H，br.s).[2029] MS(FAB)m/z：447(M+H)+.

[2030] [参考例312]2-氨基-6，6-二甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯

[2031]

[2032] 在氩气流下，将氰化铜(I)(918mg)溶于四氢呋喃(50ml)，冷却至-20℃后用5分钟滴入正丁基锂(1.56N的己烷溶液，6.41ml)，于-20℃搅拌30分钟。将该反应液冷却至-50℃后，用20分钟滴入氢化二异丁基铝(1.00摩尔己烷溶液)，于-50℃搅拌1小时。用5分钟在该反应液中滴入含2，2-二甲基-5-氧代-5，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸乙酯(Helv.Chim.Acta，1998年，81卷，303页)(986mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，于-50℃搅拌2小时。升温至-20℃后，一次滴入溴(4.90ml)，于-20℃搅拌30分钟。在反应液中加入水及乙酸乙酯进行分液，有机层用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入硫脲(760mg)于50℃彻夜搅拌。蒸去溶剂后加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)精制，获得标题化合物(412mg)。

[2033] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.54(6H，s)，2.65-2.67(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44-4.46(2H，m)，4.78(2H，br.s).

[2034] [参考例313]2-溴-6，6-二甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯

[2035]

[2036] 将溴化铜(431mg)悬浮于乙腈(8ml)中，室温下滴入亚硝酸叔丁酯(249mg)。冰冷却下在反应液中加入参考例312获得的化合物(412mg)的乙腈溶液(8ml)后升温至50℃，搅拌15分钟。蒸去溶剂，在残渣中加入乙醚及10％盐酸进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，获得标题化合物(151mg)。

[2037] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.55(6H，s)，2.79-2.81(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65-4.67(2H，m).

[2038] MS(ESI)m/z：319(M+H)+.

[2039] [参考例314]6，6-二甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯[2040]

[2041] 于-78℃在参考例313获得的化合物(432mg)的乙醚溶液(5ml)中加入正丁基锂(1.56N的己烷溶液，1.04ml)，于-78℃搅拌30分钟。在该反应液中加水和乙醚进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，获得标题化合物(307mg)。

[2042] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(6H，s)，2.90(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，m)，8.63(1H，s).

[2043] [参考例315]6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶

[2044]

[2045] 将参考例314获得的化合物(307mg)溶于水(5ml)、乙醇(5ml)及二噁烷(5ml)的混合溶剂中，在该反应液中加入氢氧化锂(598mg)加热回流7天。放置至室温后，加入水及二氯甲烷进行分液，水层用二氯甲烷萃取6次。有机层用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，获得标题化合物(207mg)。

[2046] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H，s)，2.71-2.73(2H，m)，4.09-4.11(2H，m)，8.61(1H，s).[2047] MS(ESI)m/z：168(M+).

[2048] [参考例316]6，6-二甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯[2049]

[2050] 将参考例315获得的化合物(207mg)溶于二氯甲烷(5ml)，加入二碳酸二叔丁酯(404mg)及4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(151mg)，室温下搅拌2小时。然后，再加入二碳酸二叔丁酯(404mg)于室温彻夜搅拌，接着再加入二碳酸二叔丁酯(1.00g)搅拌1小时。加入二氯甲烷及10％盐酸水溶液进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(95.4mg)。

[2051] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.52(6H，s)，2.87(2H，s)，4.69(2H，s)，8.62(1H，s).

[2052] MS(ESI)m/z：269(M+H)+.

[2053] [参考例317]4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻唑-2-羧酸锂盐

[2054]

[2055] 将2，4-二氯噻唑-5-甲醛缩乙二醇(J.Che m.Soc.Perkin Trans.1，1992，973页)(2.26g)溶于四氢呋喃(15ml)，用干冰-丙酮冷却下加入正丁基锂(1.5N的己烷溶液，6.8ml)，搅拌20分钟后在相同温度下导入二氧化碳。从该状态用1.5小时慢慢升温至室温后减压下浓缩，加入己烷粉末化，滤取后悬浮于乙酸乙酯，再次滤取粉末获得标题化合物(1.65g).

[2056] [参考例318]4-氯-5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻唑-2-羧酸乙酯

[2057]

[2058] 将参考例317获得的化合物(242mg)和乙醇(0.2ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(136mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(250mg)，室温下搅拌一晚。减压下浓缩溶剂，加入乙醚及稀盐酸分离有机层。有机层用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(170mg)。

[2059] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.3Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.48(2H，q，J＝7.3Hz)，6.15(1H，s).

[2060] MS(ESI)m/z：264(M+H)+.

[2061] [参考例319]4-氯-5-甲酰基噻唑-2-羧酸乙酯

[2062]

[2063] 将参考例318获得的化合物(132mg)溶于乙醚(5ml)，加入20％盐酸水溶液(0.3ml)室温下搅拌7小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(110mg)。

[2064] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.52(2H，q，J＝7.1Hz)，10.12(1H，s).[2065] [参考例320]4-叠氮基-5-甲酰基噻唑-2-羧酸乙酯

[2066]

[2067] 将参考例319获得的化合物(5.15g)溶于二甲亚砜(30ml)中，加入叠氮化钠(1.52g)于室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入冰水，用乙醚萃取，水洗2次后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，获得标题化合物(1.78g)。

[2068] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，9.95(1H，s).[2069] [参考例321]6-甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-d]吡啶-2-羧酸乙酯

[2070]

[2071] 将参考例320获得的化合物(1.56g)溶于二氯甲烷(20ml)，加入乙酸(2ml)、甲胺(2N的四氢呋喃溶液，21ml)及三乙酰氧基硼氢化钠(2.98g)进行搅拌。1小时后追加三乙酰氧基硼氢化钠(2.98g)，再继续搅拌4.5小时。在反应液中加入0.5N的氢氧化钠水溶液(100ml)使其呈碱性，用二氯甲烷萃取后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得褐色油状物(1.43g)。将该油状物溶于乙醇(50ml)，加入10％钯碳(2.0g)，常温常压下进行氢化反应。2.5小时后滤去催化剂，浓缩滤液，将残渣溶于二氯甲烷(30ml)，再加入原甲酸三甲酯(0.7ml)及三氟化硼-乙醚络合物(0.3ml)，室温下搅拌15小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)精制，获得标题化合物(100mg)。

[2072] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.95(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，4.87(2H，s)，7.06(1H，s).

[2073] MS(ESI)m/z：226(M+H)+.

[2074] [参考例322]6-甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-羧酸锂盐

[2075]

[2076] 将参考例321获得的化合物(463mg)溶于四氢呋喃(20ml)，加入氢氧化锂(54.1mg)及水(4ml)室温下搅拌4.5小时。减压下蒸去溶剂，用真空泵干燥获得标题化合物(460mg)。

[2077] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.86(3H，s)，4.71(2H，s)，7.03(1H，s).

[2078] [参考例323](1R，2S，5S)-2-叠氮基-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[2079]

[2080] 进行参考例250获得的化合物和乙基甲基胺的缩合，获得标题化合物。

[2081] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.08，1.18(3H，每个t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.52-1.80(4H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.89，2.98(3H，每个s)，3.32，3.39(2H，每个q，J＝7.1Hz)，3.74-3.76(1H，m)，4.09-4.11(1H，m)，4.60(1H，br.s).

[2082] MS(EI)m/z：326(M+H)+.

[2083] [参考例324](1R，2S，5S)-2-{[(7-氯异喹啉-3-基)羰基]氨基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[2084]

[2085] 将参考例323获得的化合物(1.44g)溶于甲醇(20ml)，加入10％钯碳(150mg)在氢气流下进行搅拌。24小时后滤去催化剂，减压下浓缩溶剂获得无色油状物，将其直接用于以下的反应。

[2086] 将该油状物溶于二氯甲烷(30ml)，加入参考例57获得的化合物(850mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.27g)、1-羟基苯并三唑1水合物)(900mg)、N-甲基吗啉(1.34g)，室温下进行搅拌。17小时后，在反应液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶50)进行精制，获得标题化合物(1.61g)。

[2087] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.10，1.22(3H，每个t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，1.84-2.17(6H，m)，2.66(1H，br.s)，2.92，3.03(3H，每个s)，3.35-3.44(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，5.30(1H，br.s)，7.70(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.92(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，8.00(1H，s)，8.40(1H，br.s)，8.56(1H，s)，9.03(1H，s).

[2088] MS(FAB)m/z：489(M+H)+.

[2089] [参考例325]N-((1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(7-氯异喹啉-3-基)羰基]-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}环己基)-7-氯异喹啉-3-甲酰胺

[2090]

[2091] 将参考例324获得的化合物(1.60g)溶于盐酸乙醇溶液(25ml)，室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，在残渣用加入二氯甲烷和1N的氢氧化钠水溶液进行分液。由水层用二氯甲烷进行萃取，用碳酸钾对合并的有机层进行干燥，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入己烷滤取沉淀，获得标题化合物(1.22g)。

[2092] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10，1.23(3H， 每 个 t，J ＝ 7.1Hz)，1.26(2H，br.s)，1.69-2.11(6H，m)，2.89(1H，br.s)，2.93，3.05(3H，每个s)，3.38-3.45(2H，m)，3.52(1H，s)，
4.18(1H，br.s)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝
2.0Hz)，8.50(1H，br.s)，8.59(1H，s)，9.11(1H，s).

[2093] MS(FAB)m/z：389(M+H)+.

[2094] [参考例326](1R*，3S*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯

[2095]

[2096] 将参考例88获得的化合物(28.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)，加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(63.5ml)和咪唑(19.9g)。室温下搅拌10小时后，在反应液中加入乙酸乙酯和水进行分液。由水层用乙酸乙酯进行萃取，用水对合并的有机层洗涤2次。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0→47∶3)精制，获得混有0.4分子的N，N-二甲基甲酰胺的标题化合物(52.5g)。

[2097] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.27(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.38(9H，s)，1.43-1.59(3H，m)，1.63-1.67(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.37-2.42(1H，m)，3.66(1H，br.s)，3.80(1H，br.s)，4.16(2H，q，J ＝ 7.1Hz)，4.32(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，
7.34-7.46(6H，m)，7.65-7.73(4H，m).

[2098] [参考例327](1R*，2R*，5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2099]

[2100] 在氩气置换下，于0℃使氢化铝锂(7.11g)悬浮于干燥乙醚(100ml)中，用30分钟滴入参考例326获得的化合物(52.5g)的乙醚溶液(500ml)。于0℃搅拌30分钟后，在反应液中滴入甲醇(100ml)。用硅藻土滤去生成的浆料，浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(29.6g)。

[2101] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.32-1.74(16H，m)，1.87(1H，t，J ＝ 10.4Hz)，3.35-3.55(2H，m)，3.71(1H，br.s)，3.79(1H，br.s)，4.36(1H，br.s)，7.34-7.44(6H，m)，
7.65-7.72(4H，m).

[2102] [参考例328]甲磺酸((1R*，3S*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲酯

[2103]

[2104] 将参考例327获得的化合物(29.5g)溶于二氯甲烷(200ml)和吡啶(20ml)中，加入甲磺酰氯(9.5ml)，室温下搅拌6小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和水进行分液。由水层用乙酸乙酯进行萃取，用水对合并的有机层进行2次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题化合物(29.8g)。

[2105] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(9H，s)，1.38(9H，s)，1.43-1.61(5H，m)，1.86-1.89(2H，m)，3.02(3H，s)，3.77(1H，br.s)，3.81(1H，br.s)，4.10(2H，d，J＝ 5.4Hz)，4.32(1H，br.s)，
7.35-7.45(6H，m)，7.64-7.68(4H，m).

[2106] MS(ESI)m/z：562(M+H)+.

[2107] [参考例329](1R*，2R*，5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-5-(氰基甲基)环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2108]

[2109] 将参考例328获得的化合物(29.8g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(400ml)，加入氰化钠(3.64g)，于80℃搅拌11小时。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。由水层用乙酸乙酯萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，获得标题化合物(20.6g)。

[2110] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(9H，s)，1.38(9H，s)，1.43-1.68(5H，m)，1.79-1.85(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.32(2H，d，J＝7.1Hz)，3.77(1H，br.s)，3.82(1H，br.s)，4.32(1H，br.d，J＝6.8Hz)，7.35-7.45(6H，m)，7.65-7.71(4H，m).

[2111] [参考例330](1R*，2R*，5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-5-(2-氧代乙基)环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2112]

[2113] 将参考例329获得的化合物(2.00g)溶于无水二氯甲烷(20ml)，用氩气置换后，冷却至-78℃。在其中滴入氢化二异丁基铝(0.95M己烷溶液，8.55ml)，然后升温至室温搅拌3小时。将反应液冷却至0℃后，滴入甲醇(10ml)。用硅藻土滤去生成的浆料，减压下蒸去滤液，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0→49∶1)精制，获得标题化合物(1.45g)。

[2114] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.38(9H，s)，1.43-1.54(5H，m)，1.82-1.88(1H，m)，2.06(1H，br.s)，2.42-2.43(2H，m)，3.72(1H，br.s)，3.77(1H，br.s)，4.38(1H，br.s)，7.34-7.44(6H，m)，7.65-7.68(4H，m)，9.77(1H，t，J＝1.7Hz).

[2115] MS(FAB)m/z：496(M+H)+.

[2116] [参考例331]2-((1R*，3S*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)乙酸

[2117]

[2118] 将参考例330获得的化合物(8.40g)溶于水(33ml)、叔丁醇(120ml)的混合溶剂中，再加入2-甲基-2-丁烯(8.08ml)、磷酸二氢钠二水合物(2.64g)和亚氯酸钠(3.45g)，于室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入二氯甲烷和水进行稀释，水层用1N的盐酸水溶液将pH调整为4左右。分液后水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)精制，获得标题化合物(7.62g)。1

[2119] H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.22-1.63(15H，m)，1.82(1H，br.s)，2.17(1H，br.s)，2.27-2.33(1H，m)，3.69(1H，br.s)，3.84(1H，br.s)，7.00(1H，br.s)，7.33-7.42(6H，+m)，7.63-7.65(4H，m).MS(ESI)m/z：512(M+H).
* * *

[2120] [参考例332](1R，2R，5S)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2121]

[2122] 将参考例331获得的化合物(7.62g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，加入二甲胺盐酸盐(6.07g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(8.56g)、1-羟基苯并三唑1水合物(1.01g)和三乙胺(10.3ml)，室温下搅拌4天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。由水层用二氯甲烷进行萃取，合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，蒸去溶剂，加入己烷，滤取生成的白色沉淀，获得标题化合物(6.42g)。

[2123] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(9H，s)，1.38(9H，br.s)，1.43-1.55(5H，m)，1.79-1.86(1H，m)，2.03(1H，br.s)，2.21-2.32(2H，s)，2.94(3H，s)，3.03(3H，s)，3.74(1H，br.s)，3.80(1H，br.s)，4.49(1H，br.s)，7.33-7.44(6H，m)，7.64-7.69(4H，m).

[2124] MS(ESI)m/z：539(M+H)+.

[2125] [参考例333](1R*，2R*，5S*)-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-羟基环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2126]

[2127] 将参考例332获得的化合物(6.36g)溶于四氢呋喃(50ml)，加入氟化四丁基铵(1N的四氢呋喃溶液，17.85ml)，室温下搅拌13小时。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，获得标题化合物(3.49g)。

[2128] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.46-1.60(4H，m)，1.79-1.84(2H，m)，2.28-2.35(3H，s)，2.82(1H，br.s)，2.95(3H，s)，3.01(3H，s)，3.56(2H，br.s)，4.67(1H，br.s).

[2129] MS(ESI)m/z：301(M+H)+.

[2130] [参考例334]甲磺酸(1R*，2R*，4S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己酯

[2131]

[2132] 将参考例333获得的化合物(8.05mg)溶于二氯甲烷(50ml)，在氩气氛下，冷却至-78℃，滴入甲磺酰氯(2.70ml)。升温至0℃搅拌30分钟后，于室温下搅拌2小时。在反应液中加水进行分液，由水层用二氯甲烷进行萃取。用水对合并的有机层进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)精制，获得标题化合物(3.63g)。

[2133] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.59-1.74(4H，m)，1.85-2.30(5H，m)，2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，3.10(3H，s)，3.79-3.83(1H，m)，4.72(1H，br.s)，4.91(1H，br.s).[2134] MS(ESI)m/z：379(M+H)+.

[2135] [参考例335](1R*，2S*，5S*)-2-叠氮基-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2136]

[2137] 将参考例334获得的化合物(3.62g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入叠氮化钠(3.11g)后，于75℃搅拌17小时。将反应液注入水和乙酸乙酯的混合液中进行分液。由水层用乙酸乙酯萃取2次，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水对合并的有机层进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯)精制，获得标题化合物(1.30g)。

[2138] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.21(1H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.45(9H，s)，1.61-1.71(1H，m)，1.78-1.91(3H，m)，2.22-2.27(3H，m)，2.94(3H，s)，3.00(3H，s)，
3.60-3.62(1H，m)，3.97(1H，br.s)，4.76(1H，br.s).

[2139] MS(ESI)m/z：326(M+H)+.

[2140] [参考例336]N-{(1R*，2S*，4S*)-2-氨基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[2141]

[2142] 采用与参考例324同样的方法，使参考例335获得的化合物催化还原后，对与5-氯吲哚-2-羧酸缩合而获得的生成物进行和参考例69同样的处理，获得标题化合物。

[2143] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.19(1H，m)，1.51-1.56(1H，m)，1.70-1.73(1H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.19-2.30(3H，m)，2.83(3H，s)，2.99(3H，s)，
3.63(1H，br.s)，4.08(1H，br.s)，7.19(1H，dd，J＝8.7，1.7Hz)，7.35(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝1.7Hz)，8.22(3H，br.s)，8.62(1H，d，J＝7.1Hz)，11.91(1H，+
s).MS(ESI)m/z：377(M+H).

[2144] [参考例337](1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟基甲基)环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2145]

[2146] 采用与参考例129的2)同样的方法，由参考例97获得的化合物制备标题化合物。

[2147] [参考例338]甲磺酸((1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)甲酯

[2148]

[2149] 将参考例337获得的化合物(500mg)和三乙胺(329ml)溶于四氢呋喃(8ml)-二氯甲烷(8ml)，于-78℃进行冷却。在该溶液中滴入甲磺酰氯(138ml)后，将液温慢慢升至-5℃，同温下搅拌15小时。浓缩反应液后在残渣中加水，用二氯甲烷萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(654mg)。

[2150] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(9H，s)，1.84-2.01(4H，m)，2.28-2.31(1H，m)，3.04(3H，s)，3.68(1H，s)，3.74-3.75(1H，m)，3.91-3.93(1H，m)，4.02-4.12(2H，m)，4.18-4.20(1H，m)，4.85(1H，br.s)，6.81(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，8.02(1H，br.s)，9.27(1H，br.s).

[2151] MS(ESI)m/z：500(M+H)+.

[2152] [参考例339](1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(甲硫基)甲基]环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2153]

[2154] 将参考例338获得的化合物(654mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)，加入15％硫甲醇钠水溶液(1.8ml)，室温下搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后再浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，获得标题化合物(492mg)。

[2155] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H，s)，1.87-3.04(13H，m)，3.91-3.94(1H，m)，4.12-4.15(1H，m)，4.95(1H，br.s)，6.81(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，9.82(1H，br.s).

[2156] MS(ESI)m/z：452(M+H)+.

[2157] [参考例340](1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(甲基磺酰基)甲基]环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2158]

[2159] 将参考例339获得的化合物(300mg)溶于二氯甲烷(10ml)，于0℃搅拌下加入间氯过苯甲酸(70％，400mg)。直接搅拌1小时后，将反应液注入水中，用二氯甲烷萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，通过饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯进行分液后，浓缩有机层，获得标题化合物(254mg)。

[2160] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-2.19(13H，m)，2.22-2.30(2H，m)，2.89-3.25(7H，m)，3.93-4.15(2H，m)，4.98(1H，br.s)，6.82(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，br.s)，9.54(1H，br.s).

[2161] [参考例341](5-氯噻吩-3-基)甲醇

[2162]

[2163] 将5-氯噻吩-3-羧酸(Monatsh.Chem.，1989年，120卷，53页)(6.93g)溶于四氢呋喃(750ml)，加入三乙胺(27.3ml)、氯甲酸乙酯(18.7ml)，室温下搅拌2个半小时。然后，用10分钟滴入硼氢化钠(19.3g)的水溶液(41ml)，室温下搅拌18.5小时。在反应液中加入乙酸使其呈酸性后，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入水和二氯甲烷进行分离后，有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)精制，获得标题化合物(5.17g)。1

[2164] H-NMR(CDCl3)δ：1.63(1H，t，J＝5.8Hz)，4.59(2H，d，J＝5.3Hz)，6.91(1H，d，J＝1.7Hz)，6.98-6.99(1H，m).

[2165] [参考例342]5-氯噻吩-3-甲醛

[2166]

[2167] 将参考例341获得的化合物(5.17g)溶于二氯甲烷(400mD，再加入二氧化锰(51.3g)，室温下搅拌15小时。过滤反应液后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(2.84g)。

[2168] 1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(1H，d，J＝1.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.7Hz)，9.75(1H，s).[2169] [参考例343]2-叠氮基-3-(5-氯噻吩-3-基)丙烯酸乙酯

[2170]

[2171] 在20％乙醇钠的乙醇溶液(10.7ml)中加入乙醇(15ml)，于0℃冷却后，在30分钟内滴入参考例342获得的化合物(1.01g)和叠氮基乙酸乙酯(3.55g)的混合物，于0℃搅拌3小时。在反应液中加入冷的氯化铵水溶液，用乙醚萃取3次。合并有机层，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶49)精制，获得标题化合物(1.04g)。

[2172] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.75(1H，s)，7.39(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz).

[2173] [参考例344]2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸乙酯

[2174]

[2175] 将参考例343获得的化合物(0.97g)溶于二甲苯(20ml)，加热回流30分钟。放冷后减压下蒸去溶剂。在残渣中加入己烷，滤取生成的固体，获得标题化合物(0.608g)。

[2176] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，6.90(1H，s)，7.00(1H，d，J＝1.9Hz)，9.32(1H，br).

[2177] [参考例345]2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸

[2178]

[2179] 采用与参考例274同样的方法，由参考例344获得的化合物制备标题化合物。

[2180] 1H-NMR(CD3OD)δ：3.35(1H，s)，6.94(1H，s)，6.96(1H，s).

[2181] MS(ESI)m/z：200(M-H)-.

[2182] [参考例346]1-氯-4-(2，2-二溴乙烯基)苯

[2183]

[2184] 将4-氯苯甲醛(2.81g)溶于二氯甲烷(300ml)，加入四溴化碳(13.3g)和三苯膦(21.0g)，于室温下搅拌90分钟。滤去析出的不溶物后，减压下浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，获得标题化合物(5.54g)。

[2185] 1H-NMR(CDCl3)δ：7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz).[2186] MS(EI)m/z：296(M+).

[2187] [参考例347]3-(4-氯苯基)-2-丙炔酸

[2188]

[2189] 将参考例346获得的化合物(1.0g)溶于四氢呋喃(30ml)，在氩气流下，于-78℃滴入正丁基锂(1.59N的己烷溶液，4.46ml)。将反应液升温至室温后搅拌1小时。将反应液再次冷却到-78℃，在二氧化碳气流下搅拌2分钟后，升温至室温。减压下浓缩反应液后，在残渣中加入饱和食盐水和乙酸乙酯进行分液。在水层中加入3N的盐酸，使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，获得标题化合物(453mg)。1

[2190] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，13.90(1H，br.s).+

[2191] MS(EI)m/z：180(M).

[2192] [参考例348]6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯

[2193]

[2194] 在2-氨基-5-氯苯甲酰胺(2.50g)的吡啶(15ml)溶液中加入氯氧代乙酸乙酯(2.0ml)，于室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应液，将所得残渣溶于乙酸(50ml)，加入乙酸酐(5.0ml)加热回流16小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙醇，滤取析出的结晶，洗涤，获得标题化合物(2.71g)。

[2195] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，8.10(1H，d，J＝2.3Hz)，12.85(1H，br.s).[2196] MS(ESI)m/z：253(M+H)+.

[2197] [参考例349]6-氯-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-羧酸

[2198]

[2199] 在参考例348获得的化合物(1.26g)的水(5ml)-四氢呋喃(15ml)的混合溶液中加入氢氧化锂(263mg)，室温下搅拌18小时。在冰冷却下，用1N的盐酸(11ml)中和反应液，搅拌1小时。滤取析出的结晶，水洗后获得标题化合物(0.96g)。

[2200] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.50-8.20(3H，m)，12.44(1H，br.s).

[2201] MS(ESI)m/z：265(M+H+CH3CN)+.

[2202] [参考例350]2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺

[2203]

[2204] 将对氯苯胺(3.82g)溶于乙酸乙酯(30ml)，室温下加入氯乙酰氯(2.39ml)，搅拌1小时。于60℃对反应液加热搅拌3.5小时后，滤取析出的结晶，获得标题化合物(4.78g)。然后，将滤液浓缩至约1/4，滤取析出的结晶，获得标题化合物(1.01g)。
1

[2205] H-NMR(CDCl3)δ：4.19(2H，s)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(1H，br.s).

[2206] [参考例351]S-[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]硫代硫酸钠盐

[2207]

[2208] 将参考例350获得的化合物(5.79g)溶于乙醇(140ml)，于70℃搅拌下一次加入硫代硫酸钠5水合物(7.04g)的水溶液(140ml)，加热回流1.5小时。将反应液浓缩至约1/10后，滤取析出的粉末，获得标题化合物(8.20g)。

[2209] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.73(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，10.30(1H，s).

[2210] [参考例352]2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐

[2211]

[2212] 将2-氨基-5-氯吡啶(3.85g)溶于乙酸乙酯(60ml)，室温下加入氯乙酰氯(2.39ml)搅拌1小时。于60℃对反应液加热搅拌30分钟后，追加氯乙酰氯(0.5ml)再于
60℃搅拌1小时。滤取析出的粉末，获得标题化合物(6.18g)。

[2213] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.36(2H，s)，7.94(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz)，11.03(1H，s).

[2214] [参考例353]S-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠盐

[2215]

[2216] 于80℃搅拌下，在参考例352获得的化合物(6.18g)溶于乙醇(130ml)而形成的溶液中，一次加入溶解了硫代硫酸钠5水合物(6.35g)和碳酸氢钠(2.15g)的水溶液(130ml)，于外温110℃下加热回流2小时。减压下浓缩至干固，在残渣中加入乙醇(500ml)，加热，萃取2次。将萃取液浓缩至约1/20，加入乙醚，滤取析出的不溶物，获得标题化合物(6.65g)。

[2217] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.77(2H，s)，7.89(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(1H，d，J＝2.7Hz)，10.57(1H，s).

[2218] [参考例354]N-{(1R，2S，5S)-2-[(2-氯乙酰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[2219]

[2220] 将参考例253获得的化合物(100mg)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯乙酰氯(21.6μl)，于60℃加热搅拌30分钟。放冷后滤取不溶物，将其溶于二氯甲烷-甲醇后，减压下蒸去溶剂，获得粗制的标题化合物(112mg)。

[2221] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(1H，m)，1.55-2.00(5H，m)，2.78(3H，s)，2.98(3H，s)，3.00-3.25(5H，m)，3.17(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.96(1H，d，J ＝ 12.9Hz)，4.00-4.15(1H，m)，4.02(1H，d，J ＝ 12.9Hz)，4.45-4，70(2H，m)，7.85-8.00(1H，br)，
8.12(1H，d，J＝7.3Hz)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz).

[2222] MS(ESI)m/z：442(M+H)+.

[2223] [参考例355]S-{2-[((1R，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠盐

[2224]

[2225] 将参考例354获得的化合物(106mg)溶于乙醇(1.5ml)，于90℃搅拌下一次加入溶解了硫代硫酸钠5水合物(55mg)和碳酸氢钠(18.6mg)的水溶液(1.5ml)，加热回流1小时。减压下浓缩至干固，在残渣中加入乙醇(10ml)，加热时萃取。将萃取液浓缩至约1/2，加入异丙醚(10ml)，滤取析出的不溶物，获得标题化合物(72mg)。1

[2226] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(1H，m)，1.55-1.90(5H，m)，2.40(3H，s)，2.78(3H，s)，2.80-3.10(5H，m)，2.96(3H，s)，3.44(1H，d，J＝14.2Hz)，3.50(1H，d，J＝14.2Hz)，3.68(2H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.45-4.50(1H，m)，8.01(1H，d，J＝7.4Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz).

[2227] [参考例356]2-[(5-氯噻吩-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[2228]

[2229] 在5-氯噻吩-2-羧酸(0.99g)的甲苯(20ml)悬浮液中加入三乙胺(1.25ml)和二苯基磷酰叠氮(1.55ml)，于80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温后加入叔丁醇(2ml)，加热回流19小时。减压下浓缩反应液，在所得残渣中加入二氯甲烷(200ml)，用蒸馏水、10％柠檬酸水溶液、蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得5-氯-2-噻吩基氨基甲酸叔丁酯(1.05g)。

[2230] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，6.21(1H，d，J＝3.1Hz)，6.60(1H，d，J＝3.1Hz)，6.91(1H，br.s).

[2231] MS(ESI)m/z：234(M+H)+.

[2232] 将上述生成物(1.87g)加入4N的盐酸二噁烷溶液(40ml)中，室温下搅拌4小时后，减压下蒸去溶剂。将残渣悬浮于四氢呋喃(50ml)，在冰冷却下加入碳酸氢钠(2.02g)和氯氧代乙酸甲酯(0.883ml)，室温下搅拌18小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入水和二氯甲烷进行分液后，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，蒸去溶剂，获得标题化合物(1.44g)。

[2233] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，6.61(1H，d，J＝4.2Hz)，6.75(1H，d，J＝4.2Hz)，9.42(1H，br.s).

[2234] MS(FAB)m/z：220(M+H)+.

[2235] [参考例357]2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[2236]

[2237] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由2-氨基-5-氟吡啶和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[2238] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.48-7.53(1H，m)，8.21(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，8.27-8.31(1H，m)，9.41(1H，br.s).

[2239] MS(FAB)m/z：198(M+H)+.

[2240] [参考例358]2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氧代乙酸甲酯

[2241]

[2242] 采用与参考例242记载的方法同样的方法，由4-氯-2-三氟苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[2243] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.58(1H，dd，J ＝ 8.8，2.2Hz)，7.65(1H，d，J ＝2.2Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，9.30(1H，br.s).

[2244] MS(EI)m/z：281(M+H)+.

[2245] [参考例359]2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氧代乙酸

[2246]

[2247] 在参考例358获得的化合物(297mg)的四氢呋喃(7ml)-水(3ml)的混合溶液中加入氢氧化锂(28mg)，室温下搅拌2小时。在反应溶剂中加入1N的盐酸(8ml)和二氯甲烷(20ml)，进行分液操作。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去·干燥溶剂，获得标题化合物(291mg)。1

[2248] H-NMR(CDCl3)δ：7.61(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.5Hz)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，9.36(1H，br.s).-

[2249] MS(ESI，阴离子)m/z：267(M-H).

[2250] [参考例360]5-氯-N，N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺

[2251]

[2252] 采用与参考例143同样的方法，进行5-氯-2-硝基苯甲酸和二甲胺的缩合，获得标题化合物。

[2253] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.86(3H，s)，3.16(3H，s)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz).

[2254] [参考例361]2-氨基-5-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺

[2255]

[2256] 在参考例360获得的化合物(2.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)-水(40ml)混合溶液中加入三氯化铁6水合物(9.93g)和锌粉末(8.01g)，加热回流20分钟。反应液用硅藻土545过滤，在滤液中加入乙酸乙酯(200ml)进行分液操作。水层用乙酸乙酯(100ml×2)洗涤，用蒸馏水(100ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶己烷＝1∶1→1∶0→甲醇∶二氯甲烷＝1∶100)精制，获得标题化合物(2.41g)。
1

[2257] H-NMR(CDCl3)δ：3.13(6H，s)，4.33(2H，br)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz).+

[2258] MS(ESI)m/z：240(M+MeCN).

[2259] [参考例362]2-{4-氯-2-[(二甲基氨基)羰基]苯胺基}-2-氧代乙酸甲酯

[2260]

[2261] 采用与参考例242同样的方法，由参考例361获得的化合物和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[2262] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(6H，br)，3.96(3H，s)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8，2.4Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，10.46(1H，br).

[2263] MS(ESI)m/z：285(M+H)+.

[2264] [参考例363]4-氯-2-甲氧基苯胺

[2265]

[2266] 采用与参考例361同样的方法，由5-氯-2-硝基苯甲醚获得标题化合物。

[2267] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.65-3.95(2H，br)，3.87(3H，s)，6.61(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.74-6.78(2H，m).

[2268] MS(ESI)m/z：199(M+MeCN+H)+.

[2269] [参考例364]2-(4-氯-2-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[2270]

[2271] 采用与参考例242同样的方法，由参考例363获得的化合物和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。1

[2272] H-NMR(CDCl3)δ：3.92(3H，s)，3.97(3H，s)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz)，9.33-9.44(1H，br).+

[2273] MS(ESI)m/z：244(M+H).

[2274] [参考例365]2-(4-氯苯胺基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯

[2275]

[2276] 采 用 与 文 献 (Cilchrist，T.L.；Peek，M.E.；Rees，C.W.；J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1975，913.)记载的方法同样的方法，由4-氯苯胺(3.03g)和2-氯-2-羟基亚氨基乙酸乙酯制备标题化合物。

[2277] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.80(1H，br)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15-8.45(1H，br).[2278] MS(ESDm/z：243(M+H)+.

[2279] [参考例366](1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(羟基亚氨基)乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2280]

[2281] 在参考例365获得的化合物(350mg)的乙醇(5.0ml)溶液中加入参考例144获得的化合物(597mg)，于70℃搅拌3天。减压浓缩反应液后，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得标题化合物(180mg)。

[2282] 1H-NMR(CD3OD)δ：1.46(9H，s)，1.47-1.84(6H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.90(3H，s)，3.08(3H，s)，3.90-3.97(1H，m)，4.11-4.17(1H，m)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz).

[2283] MS(ESI)m/z：504(M+Na)+.

[2284] [参考例367](3R，4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2285]

[2286] 由参考例374获得的化合物和参考例220获得的化合物，以与参考例214同样的方法制备标题化合物。1

[2287] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.55-1.75(1H，br)，1.94-2.07(1H，br)，2.70-3.00(1H，m)，3.10-3.37(1H，m)，3.44(3H，s)，3.88-4.22(4H，m)，4.55-4.69(1H，br)，
4.80-4.90(0.5H，br)，5.36-5.48(0.5H，br)，7.20-7.30(1H，br)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.40(1H，br)，9.15-9.25(1H，br).
+

[2288] MS(ESI)m/z：469(M+H).

[2289] [参考例368](3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2290]

[2291] 采用与参考例214同样的方法，由参考例266获得的化合物和参考例220获得的化合物制备标题化合物。1

[2292] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.65-2.30(2H，br)，2.68-3.02(1H，m)，3.10-3.35(1H，m)，3.44(3H，s)，3.80-4.25(4H，m)，4.45-4.70(1H，m)，5.05-5.20(0.5H，m)，
5.80-5.93(0.5H，m)，7.30-7.40(1H，br)，7.71(1H，brd，J＝8.7Hz)，7.95-8.05(0.3H，br)，
8.19(1H，br d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，br.s)，8.38-8.53(0.7H，br)，9.74-9.84(1H，br).+

[2293] MS(ESI)m/z：470(M+H).

[2294] [参考例369](3R，4S)-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2295]

[2296] 采用与参考例214同样的方法，由参考例375获得的化合物和参考例220获得的化合物制备标题化合物。

[2297] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.50-1.75(1H，m)，1.95-2.13(1H，br)，2.70-2.98(1H，m)，3.05-3.36(1H，m)，3.45(3H，s)，3.80-4.24(4H，m)，4.57-4.73(1H，br)，
4.85-4.95(0.25H，br)，5.10-5.15(0.25H，br)，5.45-5.58(0.5H，br)，7.30-7.38(1H，m)，
7.84(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30-8.55(1H，br)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，9.68(1H，br.s).

[2298] [参考例370]3-(4-氯苯胺基)-3-氧代丙酸乙酯

[2299]

[2300] 室温下，依次在4-氯苯胺(2.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入丙二酸乙酯钾盐(3.2g)、1-羟基苯并三唑(2.1g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.5g)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(4.0g)。

[2301] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.47(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，9.32(1H，br.s).

[2302] [参考例371]3-(4-氯苯胺基)-3-氧代丙酸

[2303]

[2304] 室温下，在参考例370获得的化合物(1.0g)的乙醇(10ml)溶液中滴入1N的氢氧化钠水溶液(10ml)搅拌2小时。在反应液中加入1N的盐酸水溶液(10ml)，搅拌后滤取析出的不溶物，获得标题化合物(0.5g)。

[2305] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.34(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，10.26(1H，s)，12.66(1H，br.s).

[2306] [参考例372]3-(3-氯苯胺基)-3-氧代丙酸乙酯

[2307]

[2308] 采用与参考例370同样的方法，通过3-氯苯胺和丙二酸乙酯钾盐的缩合获得标题化合物。1

[2309] H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.47(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，9.35(1H，br.s).

[2310] [参考例373]3-(3-氯苯胺基)-3-氧代丙酸

[2311]

[2312] 采用与参考例371同样的方法，由参考372获得的化合物制备标题化合物。

[2313] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.35(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，s)，10.31(1H，s)，12.67(1H，br.s).

[2314] [参考例374]2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酸

[2315]

[2316] 采用与参考例359同样的方法，由参考例242获得的化合物制备标题化合物。

[2317] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，10.66(1H，s).

[2318] [参考例375]2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸

[2319]

[2320] 采用与参考例359同样的方法，由参考例262获得的化合物制备标题化合物。

[2321] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95-8.00(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，10.74(1H，s).

[2322] [参考例376]4-氯-3-氟苯甲酸

[2323]

[2324] 冰冷却下，在4-氯-3-氟苯甲醛(10g)、氨基磺酸(18g)、叔丁醇(50ml)及水(50ml)形成的混合溶液中每次少量加入亚氯酸钠(17g)，慢慢升温至室温的同时搅拌4天。反应液用乙酸乙酯稀释，用水、1N的盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂后，所得残渣用二异丙醚和己烷形成的混合溶剂重结晶，获得标题化合物(11.2g)。
1

[2325] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.72(1H，dt，J＝8.3，1.5Hz)，7.77(1H，dt，J＝8.3，1.6Hz)，7.82(1H，dt，J＝9.7，1.5Hz)，13.45(1H，s).

[2326] [参考例377]2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[2327]

[2328] 采用与参考例356同样的方法，使参考例376获得的化合物进行库尔提斯重排反应后，通过与氯氧代乙酸甲酯的缩合获得标题化合物。1

[2329] H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.25-7.27(1H，m)，7.39(1H，t，J ＝ 8.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，8.90(1H，br.s).

[2330] [参考例378]2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-氧代乙酸

[2331]

[2332] 采用与参考例359同样的方法，由参考例377获得的化合物制备标题化合物。

[2333] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.52(1H，t，J ＝ 8.8Hz)，7.63(1H，dd，J ＝ 8.8，2.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝12.0，2.2Hz)，10.83(1H，br.s).

[2334] [参考例379]3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯

[2335]

[2336] 冰冷却下，在丙二酸乙酯钾盐(8.2g)的乙酸乙酯(100ml)悬浮液中加入三乙胺(17ml)和氯化镁(5.5g)，慢慢升温至室温的同时搅拌18小时。另外，使4-氯苯甲酸(5.0g)、氯化亚硫酰(12ml)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)及甲苯(100ml)形成的悬浮液加热回流1小时后，浓缩反应液。将所得残渣溶于乙酸乙酯，在冰冷却下滴加入上述反应液中，慢慢升温至室温的同时搅拌18小时。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液，搅拌30分钟后分取有机层，所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)分离，精制，获得标题化合物(6.4g)。

[2337] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.96(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz).

[2338] [参考例380]3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯

[2339]

[2340] 冰冷却下，在参考例379获得的化合物(1.0g)的四氢呋喃(10ml)溶液中每次少量地添加硼氢化钠(0.2g)，慢慢升温至室温的同时搅拌2小时。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)分离精制，获得标题化合物(0.56g)。

[2341] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.70(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，2.71(1H，d，J ＝ 3.4Hz)，3.37(1H，d，J ＝ 3.4Hz)，4.18(2H，q，J ＝ 7.3Hz)，5.09-5.13(1H，m)，7.30-7.35(5H，m).

[2342] [参考例381]3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸

[2343]

[2344] 采用与参考例359同样的方法，由参考例380获得的化合物制备标题化合物。1

[2345] H-NMR(DMSO-d6)δ：3.25-3.32(1H，m)，4.89-4.95(1H，m)，5.45-5.53(1H，m)，7.35-7.36(5H，m)，12.11-12.18(1H，m).
-

[2346] MS(ESI，阴离子)m/z：198(M-H).

[2347] [参考例382](1R，2S，5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2348]

[2349] 采用与参考例91同样的方法，通过参考例144获得的化合物和参考例381获得的化合物的缩合获得标题化合物。1

[2350] H-NMR(CDCl3)δ：1.21-1.44(2H，m)，1.46(9H，s)，1.76-1.92(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.55-2.68(1H，m)，2.94(3H，s)，3.05(3H，s)，
3.82-3.96(1H，m)，4.02-4.17(1H，m)，4.65-4.80(2H，m)，5.03-5.13(1H，m)，7.28-7.33(5H，m).

[2351] MS(ESI)m/z：468(M+H)+.

[2352] [参考例383](1R，2S，5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2353]

[2354] 室温下，在参考例382获得的化合物(0.5g)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中加入二氧化锰(0.47g)，搅拌4天。通过硅藻土垫滤去不溶物，减压下浓缩所得滤液，获得标题化合物(0.46g)。1

[2355] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.39(1H，m)，1.40(9H，s)，1.41-1.63(3H，m)，2.25-2.42(2H，m)，2.76(3H，s)，2.90-2.97(1H，m)，2.98(3H，s)，3.56(2H，s)，
3.89-3.97(1H，m)，4.88-4.98(1H，m)，6.65-6.70(1H，m)，7.30-7.35(4H，m)，7.33(1H，dd，J＝2.9，1.7Hz).
-

[2356] MS(ESI，阴离子)m/z：464(M-H).

[2357] [参考例384](1R，3R，4R)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯

[2358]

[2359] 采用与参考例249同样的方法，由参考例248获得的化合物制备标题化合物。

[2360] [α]25D+62°(c＝1，氯仿)

[2361] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.61(1H，s)，1.61-1.71(2H，m)，1.81-1.90(1H，m)，1.97-2.03(1H，m)，2.22-2.28(1H，m)，2.56-2.60(1H，m)，3.54(1H，br.s)，3.63-3.68(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.58(1H，br.s)，[2362] [参考例385](1R，2R，5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己烷氨基甲酸叔丁酯

[2363]

[2364] 采用与参考例250及参考例251同样的方法，由参考例384获得的化合物制备标题化合物。

[2365] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.40-2.20(6H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.93(3H，s)，3.03(3H，s)，3.60-3.78(1H，m)，3.83-3.95(1H，m)，4.65(1H，d，J＝7.2Hz).[2366] [参考例386](1R，2R，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代乙酰基}氨
基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2367]

[2368] 采用与参考例90同样的方法，将参考例385获得的化合物的叠氮基转变为氨基后，采用与参考例91同样的方法，通过与参考例266获得的化合物的缩合，制备标题化合物。1

[2369] H-NMR(CDCl3)δ：1.13-2.25(16H，m)，2.94(3H，s)，3.03(3H，s)，3.60-3.78(1H，m)，4.13-4.31(1H，m)，4.45-4.65(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.03(1H，br.s)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz)，9.71(1H，s).
+

[2370] MS(ESI)m/z：468(M+H).

[2371] [参考例387]N-{(1R，2R，5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[2372]

[2373] 采用与参考例252同样的方法，由参考例385获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[2374] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-2.08(6H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.51(3H，s)，2.75-2.97(4H，m)，2.95(3H，s)，3.04(3H，s)，3.65-3.80(3H，m)，4.27-4.39(1H，m)，
7.17-7.28(1H，m).

[2375] MS(ESI)m/z：392(M+H)+.

[2376] [参考例388]4-[(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2377]

[2378] 采用与参考例242同样的方法，由(4-氨基-N-叔丁氧基羰基)哌啶和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[2379] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(9H，s)，1.34-1.51(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.82-2.96(2H，m)，3.91(3H，s)，3.88-4.14(3H，m)，6.96-7.07(1H，m).

[2380] MS(FAB)m/z：287(M+H)+.

[2381] [参考例389]4-{[2-({(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)-2-氧代乙酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[2382]

[2383] 采用与参考例191同样的方法，由参考例310获得的化合物和参考例388获得的化合物制备标题化合物。

[2384] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(9H，s)，1.35-2.28(11H，m)，2.70-3.18(9H，m)，3.80-4.57(4H，m)，6.78(1H，s)，7.15-8.12(6H，m)，9.45(1H，s).

[2385] MS(FAB)m/z：617(M+H)+.

[2386] [参考例390]2-[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[2387]

[2388] 采用与参考例242同样的方法，由5-氯-N-甲基-2-吡啶胺和氯氧代乙酸甲酯制备标题化合物。1

[2389] H-NMR(CDCl3)δ：3.43(3H，s)，3.81(3H，s)，7.08(1H，br.s)，7.68-7.78(1H，m)，8.27(1H、br.s).
+

[2390] MS(ESI)m/z：229(M+H).

[2391] [参考例391]2-[(5-氯-嘧啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[2392]

[2393] 采用与参考例242同样的方法，由2-氨基-5-氯嘧啶和氯氧代乙酸甲酯制备标题化合物。

[2394] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，8.63(2H，s)，9.58(1H，br.s).

[2395] MS(ESI)m/z：215(M+H)+.

[2396] [参考例392]N-((1R，2S，5S)-2-叠氮基-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-甲酰胺

[2397]

[2398] 采用与参考例252同样的方法，由参考例323获得的化合物和参考例293获得的化合物制备标题化合物。1

[2399] H-NMR(CDCl3)δ：1.08，1.15(3H， 每 个 t，J ＝ 7.1Hz)，1.74-1.88(4H，m)，2.12-2.22(2H，m)，2.67(3H，s)，2.81-2.86(1H，m)，2.89，2.96(3H，每个s)，3.28-3.43(2H，m)，3.91-4.10(5H，m)，4.60-4.62(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz).

[2400] MS(ESI)m/z：392(M+H)+.

[2401] [参考例393]2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[2402]

[2403] 采用与参考例361同样的方法，还原2-氯-5-硝基苯甲醚获得氨基体后，采用与参考例242同样的方法，与氯氧代乙酸甲酯缩合，获得标题化合物。

[2404] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，3.98(3H，s)，7.00(1H，dd，J ＝ 8.5，2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.89(1H，br.s).

[2405] [参考例394]2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙酸

[2406]

[2407] 采用与参考例359同样的方法，通过对参考例393获得的化合物进行水解而获得标题化合物。

[2408] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝2.2Hz)，10.79(1H，s).

[2409] MS(ESI，阴离子)m/z：288(M-H)-.

[2410] [参考 例395]N1-{(1S，2R，4S)-2- 氨基-4-[(二 甲基 氨基)羰 基]环 己2
基}-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙二酰胺

[2411]

[2412] 采用与参考例97同样的方法，使参考例144获得的化合物和参考例394获得的化合物缩合后，采用与参考例69同样的方法，用盐酸进行处理，用1N的氢氧化钠水溶液进行中和，获得标题化合物。

[2413] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-2.00(8H，m)，2.84-2.93(1H，m)，2.95(3H，s)，3.08(3H，s)，3.33-3.35(1H，m)，3.89-3.94(4H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝2.2Hz)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，9.43(1H，br.s).

[2414] MS(ESI)m/z：397(M+).

[2415] [参考例396]2-(4-乙炔基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯

[2416]

[2417] 采用与参考例242同样的方法，由4-乙炔基苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

[2418] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.09(1H，s)，3.98(3H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，8.89(1H，br.s).

[2419] [参考例397]2-(4-乙炔基苯胺基)-2-氧代乙酸钠盐

[2420]

[2421] 采用与参考例266同样的方法，用氢氧化钠对参考例396获得的化合物进行水解，制得标题化合物。

[2422] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.06(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，10.33(1H，br.s).

[2423] [参考例398]2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[2424]

[2425] 采用与参考例242同样的方法，由按照文献(Sato，Nobuhiro等，J.Heterocycl.Chem.1982，19(3)，673-4)合成的2-氨基-5-氯吡嗪和氯氧代乙酸甲酯制备标题化合物。1

[2426] H-NMR(CDCl3)δ：4.02(3H，s)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，9.37(1H，d，J＝1.5Hz)，9.41(1H，br.s).
+

[2427] MS(FAB)m/z：216(M+H).

[2428] [参考例399]2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-3-氧代乙酸

[2429]

[2430] 采用与参考例359同样的方法，由参考例398获得的化合物制备标题化合物。

[2431] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(1H，s)，9.02(1H，br.s)，11.30(1H，s).

[2432] MS(EI)m/z：201M+.

[2433] [参考例400]2-(4-氯-3-硝基苯胺基)-2-氧代乙酸

[2434]

[2435] 采用与参考例242同样的方法，使4-氯-3-硝基苯胺和氯氧代乙酸甲酯缩合后，采用与参考例359同样的方法进行水解，获得标题化合物。1

[2436] H-NMR(DMSO-d6)δ：7.76(1H，dd，J ＝ 8.8Hz)，8.04(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，11.24(1H，s).未见羧酸的质子。
+

[2437] MS(EI)m/z：244M.

[2438] [参考例401]2-(4-氯-2-硝基苯胺基)-2-氧代乙酸钠盐

[2439]

[2440] 采用与参考例242同样的方法，使4-氯-2-硝基苯胺和氯氧代乙酸甲酯缩合后，按照与参考例266记载的方法进行水解，将所得残渣溶于甲醇，加入1N的氢氧化钠水溶液，滤取生成的沉淀，获得标题化合物。

[2441] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.84(1H，dd，J ＝ 9.0，2.5Hz)，8.20(1H，d，J ＝ 2.5Hz)，8.67(1H，d，J＝9.0Hz)，11.89(1H，s).

[2442] [参考例402]6-氯-4-甲基-3-吡啶胺

[2443]

[2444] 将2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(173mg)溶于乙醇(5ml)，加入催化量的拉尼镍，在氢气氛下室温下搅拌9小时。滤去催化剂，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，获得标题化合物(113mg)。

[2445] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.85(2H，br.s)，6.96(1H，s)，7.74(1H，s).[2446] MS(EI)m/z：142M+.

[2447] [参考例403]N1-(2-氨基苯基)-N2-(4-氯苯基)乙二酰胺

[2448]

[2449] 采用与参考例59同样的方法，通过1，2-苯二胺和参考例374获得的化合物的缩合制备标题化合物。

[2450] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.00(2H，s)，6.59-6.63(1H，m)，6.78(1H，dd，J ＝ 8.1，1.2Hz)，6.96-7.01(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，10.04(1H，s)，10.91(1H，s).

[2451] MS(FAB)：290(M+H)+.

[2452] [参考例404]N-((1R，2S，5S)-2-叠氮基-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[2453]

[2454] 采用与参考例252同样的方法，用盐酸对参考例323获得的化合物进行处理，脱保护后，通过与参考例10获得的化合物的缩合，获得标题化合物。

[2455] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(1/2 of 3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.14(1/2 of 3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.70-1.90(4H，m)，2.10-2.25(2H，m)，2.52(3H，s)，2.78-3.00(8H，m)，3.25-3.45(2H，m)，3.69(1H，d，J＝13.4Hz)，3.73(1H，d，J＝13.4Hz)，3.87-3.95(1H，m)，
4.55-4.62(1H，m)，7.26(1H，d，J＝7.6Hz).

[2456] [参考例405]2-(4-氯苯基)-1-肼基羧酸苯酯

[2457]

[2458] 使(4-氯苯基)肼盐酸盐(3.00g)溶于四氢呋喃(50ml)、乙醚(50ml)及饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后获得作为褐色固体的(4-氯苯基)肼。将其溶于苯(15ml)后加热回流，再用30分钟滴入碳酸二苯酯(5.22g)的苯(8.0ml)溶液。回流19小时后，自然冷却至室温，浓缩后加入苯(15ml)，通过超声波使其悬浮，加入己烷(50ml)，搅拌30分钟后滤取不溶物，干燥后获得标题化合物(1.05g)。

[2459] 1H-NMR(CDCl3)δ：5.86(1H，br.s)，6.83-6.92(3H，m)，7.17(1H，br.s)，7.20-7.32(4H，m)，7.37(2H，t，J＝7.7Hz).

[2460] MS(ESI)m/z：263(M+H)+.

[2461] [参考例406]5-叔丁氧基羰基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-羧酸锂盐

[2462]

[2463] 采用与参考例10同样的方法，由参考例33获得的化合物制备标题化合物。

[2464] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(9H，s)，4.30-4.70(4H，m).

[2465] [参考例407]1-羟基环丙烷羧酸苯甲酯

[2466]

[2467] 在1-羟基环丙烷羧酸(409mg)的四氢呋喃(3.0ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml)和苄基溴(650μl)，室温下搅拌23小时。在反应液中加入二氯甲烷和1N的盐酸水溶液，分为2层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。粗生成物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(607mg)。1

[2468] H-NMR(CDCl3)δ：1.16(2H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，1.32(2H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，3.09(0.5H，s)，3.11(0.5H，s)，5.17(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).
+

[2469] MS(FAB)m/z：192(M+H).

[2470] [参考例408]1-甲氧基环丙烷羧酸苯甲酯

[2471]

[2472] 在参考例407获得的化合物(600mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入60％油性氢化钠(345mg)和甲基碘(900μl)，回流28小时。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，分为2层。有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。粗生成物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，获得标题化合物(340mg)。1

[2473] H-NMR(CDCl3)δ：1.16(2H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，1.31(2H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，3.42(3H，s)，5.18(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).
+

[2474] MS(FAB)m/z：207(M+H).

[2475] [参考例409]1-甲氧基环丙烷羧酸

[2476]

[2477] 采用与参考例152同样的方法，由参考例408获得的化合物制备标题化合物。

[2478] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(2H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，1.38(2H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，3.45(3H，s)，8.80-9.00(1H，br).

[2479] [参考例410](3R，4S)-4-{[(7-氯异喹啉-3-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2480]

[2481] 采用与参考例214同样的方法，由参考例220获得的化合物和参考例57获得的化合物制备标题化合物。

[2482] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，br s)，1.62-1.80(1H，m)，2.04-2.22(1H，m)，2.95-3.32(1H，m)，3.38-3.53(1H，m)，3.46(3H，s)，3.84-3.95(1H，m)，4.02-4.27(3H，m)，4.30-4.65(2H，m)，4.87-4.98(0.5H，br)，5.32-5.43(0.5H，br)，7.71(1H，dd，J ＝
8.8，2.0Hz)，7.94(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.02(1H，s)，8.55-8.66(0.7H，br)，8.58(1H，s)，
8.73-8.85(0.3H，br)，9.14(1H，br s).

[2483] MS(ESI)m/z：477(M+H)+.

[2484] [参考例411](3R，4S)-4-{[2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-氧代乙酰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2485]

[2486] 采用与参考例214同样的方法，通过参考例220获得的化合物和参考例377获得的化合物的缩合制备标题化合物。

[2487] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.92-2.08(1H，m)，2.68-2.80(0.5H，m)，2.88-3.03(0.5H，m)，3.06-3.24(0.5H，m)，3.27-3.36(0.5H，m)，
3.45(3H，s)，3.90-4.22(5H，m)，4.56-4.71(1H，m)，4.80-4.92(0.3H，br)，5.44-5.54(0.7H，br)，7.24(1H，d，J＝ 12.9Hz)，7.35(1H，t，J＝ 8.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝ 8.3，2.3Hz)，
8.20-8.

[2488] 42(1H，br)，9.18-9.28(1H，br).

[2489] MS(ESI)m/z：487(M+H)+.

[2490] [参考例412](3R，4S)-4-({2-[(5-氯-2-噻吩基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2491]

[2492] 采用与参考例214同样的方法，由参考例220获得的化合物和参考例356获得的化合物水解所得的羧酸的锂盐获得标题化合物。

[2493] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.55-1.75(1H，br)，1.90-2.10(1H，br)，2.68-2.80(0.7H，m)，2.90-3.03(0.3H，br)，3.07-3.22(0.3H，br)，3.25-3.35(0.7H，br)，3.45(3H，s)，3.83-4.22(5H，m)，4.55-4.70(1H，br)，4.80-4.90(0.2H，br)，
5.07-5.14(0.2H，br)，5.44-5.55(0.6H，br)，6.58-6.64(1H，br)，6.73(1H，d，J＝3.9Hz)，
8.05-8.27(1H，br)，9.65-9.88(1H，br).

[2494] MS(FAB)m/z：475(M+H)+.

[2495] [参考例413]5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑并-2-羧酸乙酯

[2496]

[2497] 1)在3-溴-2-丁酮(26.36g)的乙醇(250ml)溶液中加入2-硫代乙酸乙酯(26.75g)，回流14小时。反应液冷却后，减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分为2层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，获得4，5-二甲基噻唑-2-羧酸乙酯(19.53g)。

[2498] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，2.44(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz).

[2499] 2)在上述生成物(19.53g)的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(62.42g)和2，2’-偶氮二异丁腈(227mg)，回流42小时。冷却反应液后，加入水和二氯甲烷，分为2层，有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩，获得呈暗褐色油状物的粗生成物(40.54g)。于0℃，在所得粗生成物(8.41g)的乙腈溶液(400ml)中加入三乙胺(8.0ml)和2摩尔的甲胺四氢呋喃溶液(11.0ml)，室温下搅拌3天。减压浓缩反应液后，在残渣中加入二氯甲烷和饱和食盐水，分为2层。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得标题化合物(270mg)。

[2500] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，6.73(1H，d，J＝1.7Hz)，7.30(1H，d，J＝1.7Hz).

[2501] MS(ESI)m/z：211(M+H)+.

[2502] [参考例414]6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯

[2503]

[2504] 在氩气的置换下，在乙醇(10ml)中加入油性的约60％的氢化钠(1.68g)，室温下搅拌10分钟。加入草酸二乙酯(3.36ml)后，滴入5’-氯-2’-羟基苯乙酮(2.82g)的乙醇溶液(20ml)，追加乙醇(40ml)，回流1个半小时后，于50℃搅拌14小时。在混合液中加入浓硫酸(1.5ml)和乙醇(10ml)，回流4小时。冷却后通过减压浓缩，使溶剂减至一半，在浓缩液中加入甲苯和1N的氢氧化钠水溶液(15ml)。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制后，所得固体用己烷洗涤，获得标题化合物(1.20g)。

[2505] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.12(1H，s)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).[2506] MS(ESI)m/z：293(M+MeCN+H)+.

[2507] [参考例415]6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸

[2508]

[2509] 采用与参考例359同样的方法，由参考例414获得的化合物制备标题化合物。

[2510] 1H-NMR(CDCl3)δ：7.12(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).

[2511] MS(FAB)m/z：225(M+H)+.

[2512] [参考例416](1S，3R，4S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯[2513]

[2514] 采用与参考例90同样的方法，由参考例249获得的化合物制备标题化合物。1

[2515] H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.80(4H，m)，1.25(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.85-2.00(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.84(1H，br s)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(1H，br s).

[2516] [参考例417](1R，2S，5S)-2-{[(6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2517]

[2518] 在参考例415获得的化合物(213mg)的氯化亚硫酰(2.0ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.02ml)，回流15分钟。减压浓缩反应液，将残渣调制成四氢呋喃(4.0ml)溶液，加入三乙胺(500μl)和参考例144获得的化合物(294mg)，室温下搅拌15分钟。在反应液中加入乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液，分为2层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制，获得标题化合物(230mg)。
1

[2519] H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.77(3H，m)，1.50(9H，s)，1.81-2.34(3H，m)，2.63-2.80(1H，m)，2.95(3H，s)，3.10(3H，s)，3.90-4.04(1H，br)，4.18-4.31(1H，br)，
4.93-5.12(1H，br)，7.13(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，
8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.77-8.92(1H，br).

[2520] MS(ESI)m/z：492(M+H)+.

[2521] [参考例418](3R，4S)-4-{[(7-氯噌啉-3-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2522]

[2523] 采用与参考例214同样的方法，由参考例220获得的化合物和参考例297中记载的酯水解所得的羧酸的锂盐获得标题化合物。1

[2524] H-NMR(CDCl3)δ：1.38(9H，s)，1.65-1.90(1H，m)，1.90-2.15(1H，m)，2.80-3.00(0.6H，m)，3.00-3.15(0.4H，m)，3.20-3.50(1H，m)，3.46(3H，s)，3.80-4.70(6H，m)，4.87(0.4H，br s)，5.30(0.6H，br s)，7.78(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.97(1H，d，J ＝
8.8Hz)，8.61(1H，s)，8.62-8.90(1H，br)，8.73(1H，s).
+

[2525] MS(ESI)m/z：478(M+H).

[2526] [参考例419](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2527]

[2528] 采用与参考例68同样的方法，使参考例144获得的化合物和参考例266获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[2529] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.65(1H，m)，1.45(9H，s)，1.65-1.89(2H，m)，1.90-2.10(3H，m)，2.56-2.74(1H，br)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.94-4.01(1H，m)，
4.18-4.27(1H，m)，4.70-4.90(0.7H，br)，5.80-6.20(0.3H，br)，7.68(1H，dd，J ＝ 8.9，
2.6Hz)，7.83(1H，brs)，8.14(1H，br d，J＝7.8Hz)，8.30(1H，s)，9.72(1H，s).[2530] MS(ESI)m/z：468(M+H)+.

[2531] [参考 例420]N1-{(1S，2R，4S)-2- 氨基-4-[(二 甲基 氨基)羰 基]环 己2
基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺盐酸盐

[2532]

[2533] 采用与参考例69同样的方法，由参考例419获得的化合物制备标题化合物。

[2534] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.51(1H，m)，1.65-1.85(3H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.81(3H，s)，3.07(3H，s)，3.23-3.33(1H，m)，3.74(1H，br s)，3.84-3.92(1H，m)，8.02(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，8.34(3H，br s)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz)，
8.96(1H，d，J＝6.6Hz)，10.34(1H，s).

[2535] MS(ESI)m/z：368(M+H)+.

[2536] [参考例421]2-[({(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-(4H)-羧酸叔丁酯

[2537]

[2538] 使参考例420获得的化合物和5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(WO 94/21599)进行缩合，获得标题化合物。1

[2539] H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.73-1.95(3H，m)，1.95-2.06(1H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.82(3H，br s)，2.94(3H，s)，3.03(3H，s)，3.60-3.80(2H，m)，
3.96-4.08(1H，m)，4.44(2H，br s)，4.66(1H，br s)，6.74(1H，br s)，7.20-7.32(1H，m)，
7.66(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，8.13-8.25(1H，m)，8.28(1H，d，J＝
2.4Hz)，9.75(1H，s).
+

[2540] MS(ESI)m/z：633(M+H).

[2541] [参考例422]2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺

[2542]

[2543] 采用与参考例350同样的方法，通过对氟苯胺获得标题化合物。

[2544] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.19(2H，s)，7.05(2H，t，J＝8.6Hz)，7.51(2H，dd，J＝9.1，4.7Hz)，8.19(1H，br s).

[2545] [参考例423]S-[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代乙基]硫代硫酸钠盐

[2546]

[2547] 采用与参考例351同样的方法，由参考例422获得的化合物制备标题化合物。1

[2548] H-NMR(DMSO-d6)δ：3.72(2H，s)，7.14(2H，t，J＝9.0Hz)，7.56(2H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，10.21(1H，s).

[2549] [参考例424](1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[2550]

[2551] 将参考例144获得的化合物(1.1g)和参考例423获得的化合物(1.24g)溶于N-甲基吗啉(20ml)，用15分钟将浴温从室温升至140℃，在相同温度下加热搅拌15分钟。自然冷却后，在反应液中加入冰水，滤取不溶物。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1→197∶3)对所得不溶物进行精制，获得标题化合物(1.43g)。
1

[2552] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.70-2.10(5H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.60-2.80(1H，m)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.30-4.50(2H，m)，4.65-4.85(1H，m)，
7.06(2H，t，J＝8.5Hz)，7.50-7.70(2H，m)，9.75-9.95(1H，m)，10.13(1H，s).+

[2553] MS(ESI)m/z：467(M+H).

[2554] [参考例425]2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐

[2555]

[2556] 采用与参考例352同样的方法，由2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物。

[2557] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.35(2H，s)，7.74-7.82(1H，m)，8.10(1H，dd，J ＝ 9.0，4.2Hz)，8.36(1H，d，J＝2.9Hz)，(1H，br s).

[2558] MS(ESI)m/z：188(M+H)+.

[2559] [参考例426]S-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}硫代硫酸钠盐[2560]

[2561] 采用与参考例353同样的方法，由参考例425获得的化合物制备标题化合物。

[2562] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.75(2H，s)，7.67-7.77(1H，m)，8.07(1H，dd，J ＝ 9.2，4.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.9Hz)，10.48(1H，s).

[2563] [参考例427](1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[2564]

[2565] 于120℃对参考例144获得的化合物(1.20g)的吡啶(70ml)溶液进行加热，加入参考例426获得的化合物(2.42g)，搅拌30分钟后自然冷却至室温，减压下蒸去溶剂。在所得残渣中加入二氯甲烷(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)及水(50ml)进行分液后，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶四氢呋喃＝1∶1)精制，所得固体以异丙醚(40ml)用1小时形成为浆料后滤取，干燥，获得标题化合物(920mg)。

[2566] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.70-2.10(5H，m)，2.27(1H，br s)，2.70(1H，br s)，2.96(3H，s)，3.08(3H，s)，4.34-4.44(2H，m)，4.77(1H，br s)，7.44-7.51(1H，m)，8.18-8.27(2H，m)，9.90(1H，br s)，10.57(1H，s).

[2567] MS(ESI)m/z：468(M+H)+.

[2568] [参考例428](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2569]

[2570] 采用与参考例427同样的方法，由参考例144获得的化合物和参考例353获得的化合物制备标题化合物。

[2571] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.65-2.35(6H，m)，2.70(1H，br s)，2.95(3H，s)，3.09(3H，s)，4.30-4.60(2H，m)，4.87(1/2H，br s)，6.92(1/2H，br s)，7.69(1H，dd，J＝8.9，
2.6Hz)，7.95-8.20(1H，br)，8.29(1H，s)，9.67(1/2H，br s)，9.93(1/2H，br s)，10.54(1H，br s).

[2572] [参考例429]2-氯-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-6-基甲酰胺

[2573]

[2574] 在2-氯-5-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(Helv.Cim.Acta.，1994年，77卷，1256页)(4.53g)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酸铵(18.58g)和氰基硼氢化钠(10.68g)，加热回流。19小时后加入盐酸，分解过剩的试剂后减压下浓缩反应液，以1N的氢氧化钠水溶液使反应液呈碱性后，加入二氯甲烷分液。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，蒸去溶剂获得淡黄色油状物(2.42g)。将该油状物溶于二氯甲烷(100ml)，再加入甲酸(530μl)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.68g)、1-羟基苯并三唑(2.60g)和N-甲基吗啉(3.88g)，室温下搅拌。20小时后在反应液中加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。有机层用无水硫酸镁干燥后减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，获得标题化合物(2.21g)。

[2575] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.93-2.11(2H，m)，2.63-2.69(1H，m)，2.83-2.89(2H，m)，3.[2576] 13(1H，dd，J＝16.2，4.4Hz)，4.46-4.48(1H，m)，5.76(1H，br s)，8.17(1H，s).[2577] [参考例430]N-(2-氯-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-6-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯[2578]

[2579] 在参考例429获得的化合物(2.11g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入1M硼烷-四氢呋喃络合物四氢呋喃溶液(14.6ml)，加热回流。15小时后追加1M硼烷-四氢呋喃络合物四氢呋喃溶液(6.0ml)，加热回流。4小时后加入乙醇(10ml)、1N的盐酸(15ml)加热回流。3小时后减压下浓缩反应液，加入1N的氢氧化钠水溶液及二氯甲烷，分液后有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(1.28g)和二碳酸二叔丁酯(2.21g)，室温下搅拌。30分钟后，加入二氯甲烷和1N的盐酸分液，有机层用无水硫酸镁干燥后减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题化合物(2.26g)。

[2580] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.96-1.98(2H，m)，2.80-2.96(7H，m)，4.40-4.50(1H，m).

[2581] MS(FAB)m/z：303(M+H)+.

[2582] [参考例431]N-(2-[({(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-6-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

[2583]

[2584] 在参考例430获得的化合物(1.0g)的乙醚(10ml)-四氢呋喃(5ml)溶液中加入冷却至-78℃的1.6N的叔丁基锂的戊烷溶液(3.1ml)，搅拌20分钟后，用20分钟导入二氧化碳气体。反应液温度回复至室温后，减压下浓缩，获得6-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-羧酸锂盐。

[2585] 在参考例420获得的化合物(490.5mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入上述反应所得的羧酸锂盐(350.2mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(287.6mg)、1-羟基苯并三唑(202.7mg)及N-甲基吗啉(0.319ml)，室温下搅拌4天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入水和二氯甲烷进行分液后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1→20∶1)精制，获得标题化合物(323.9mg)。

[2586] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48，1.49(全部9H，每个s)，1.60-1.92(4H，m)，1.95-2.20(6H，m)，2.78-3.10(3H，m)，2.83(3H，s)，2.95(3H，s)，3.06，3.07( 全 部 3H， 每 个 s)，4.05-4.15(1H，m)，4.20-4.60(1H，m)，4.63-4.73(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，dt，J ＝ 8.8，2.6Hz)，7.95-8.10(1H，m)，8.13-8.22(1H，m)，8.30-8.35(1H，m)，9.72(1H，brs).

[2587] MS(ESI)m/z：662(M+H)+.

[2588] [参考例432]N-{(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[2589]

[2590] 采用与参考例69同样的方法，对参考例310获得的化合物脱保护，获得标题化合物。

[2591] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.56(0.5H，m)，1.72-1.97(4.5H，m)，2.82(3H，s)，3.06(3H，s)，3.11-3.26(1H，m)，3.75-3.84(1H，m)，4.07-4.14(1H，m)，4.22-4.41(1H，m)，
7.19(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，8.07(3H，br)，8.47(1H，m)，11.85(1H，br).

[2592] [参考例433]2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐

[2593]

[2594] 于0℃，在2-氨基-5-氯吡啶(100g)及碳酸氢钠(78.4g)的四氢呋喃(2000ml)悬浮液中滴入氯氧代乙酸甲酯(78.7ml)，室温下搅拌2小时。搅拌下将反应液加入到乙醚(2000ml)、氯化铵(62.4g)及水(1000ml)的混合物中后进行分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂后干燥，获得2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯(162g)。在该酯(160g)的四氢呋喃(1800ml)中加入水(450ml)及氢氧化锂(18.2g)。室温下搅拌2小时后，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入己烷(3000ml)搅拌3小时。滤取固体，干燥后在所得固体(190g)中加入乙腈(1000ml)，搅拌1小时后滤取生成的固体，用乙醚(500ml)洗涤后干燥，获得标题化合物(158g)。

[2595] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.92(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，8.13(1H，dd，J＝9.1，0.5Hz)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，10.19(1H，s).

[2596] [参考例434](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2597]

[2598] 采用与参考例91同样的方法，由参考例144获得的化合物和参考例433获得的化合物制备标题化合物。

[2599] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.55(1H，m)，1.45(9H，s)，1.60-2.15(5H，m)，2.56-2.74(1H，br)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，
4.70-4.85(0.7H，br)，5.70-6.00(0.3H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.75-8.00(1H，br)，8.16(1H，br d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，9.73(1H，s).

[2600] MS(ESI)m/z：468(M+H)+.

[2601] [参考 例435]N1-{(1S，2R，4S)-2- 氨基-4-[(二 甲基 氨基)羰 基]环 己2
基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺盐酸盐

[2602]

[2603] 采用与参考例69同样的方法，由参考例434获得的化合物制备标题化合物。

[2604] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.51(1H，m)，1.65-1.85(3H，m)，1.92-2.09(2H，m)，2.80(3H，s)，3.06(3H，s)，3.20-3.32(1H，m)，3.55-4.40(2H，br)，8.02(1H，dd，J＝9.1，
2.5Hz)，8.07(1H，d，J＝9.1Hz)，8.15-8.40(3H，br)，8.45(1H，d，J＝2.5Hz)，8.96(1H，d，J＝6.6Hz)，10.33(1H，s).

[2605] [参考例436](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸苄酯

[2606]

[2607] 采用与参考例143同样的方法，由参考例142获得的化合物及甲胺盐酸盐制备标题化合物。

[2608] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，1.40-1.61(4H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.23-2.48(1H，m)，2.53(3H，d，J ＝ 4.6Hz)，3.48(1H，br.s)，
3.80-3.91(1H，m)，5.01(1H，1/2ABq，J ＝ 12.1Hz)，5.03(1H，1/2ABq，J ＝ 12.1Hz)，
6.28-6.40(1H，m)，6.82-6.98(1H，m)，7.25-7.40(5H，m)，7.50-7.60(1H，m).[2609] MS(FAB)m/z：406(M+H)+.

[2610] [参考例437](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2611]

[2612] 采用与参考例144同样的方法，将参考例436获得的化合物脱保护后，采用与参考例91同样的方法，使所得胺与参考例433获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[2613] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.75(3H，m)，1.39(9H，s)，1.75-1.86(2H，m)，1.87-1.95(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.55(3H，d，J ＝ 4.6Hz)，3.79-3.90(2H，m)，
6.73-6.90(1H，m)，7.58-7.70(1H，m)，8.00-8.13(2H，m)，8.46(1H，dd，J ＝ 2.2，1.0Hz)，
8.67(1H，d，J＝7.6Hz)，10.26(1H，s).

[2614] MS(ESI：：阴离子)m/z：452[(M-H)-，Cl35]，454[(M-H)-，Cl37]

[2615] [参考例438]2-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺盐酸盐

[2616]

[2617] 采用与参考例425同样的方法，由2-氨基-5-甲基吡啶获得标题化合物。1

[2618] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，4.40(2H，s)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，11.40(1H，s).

[2619] [参考例439]S-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠盐[2620]

[2621] 采用与参考例353同样的方法，由参考例438获得的化合物制备标题化合物。1

[2622] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.24(3H，s)，3.74(2H，s)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)，10.26(1H，s).

[2623] [参考例440](1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[2624]

[2625] 采用与参考例427同样的方法，由参考例144获得的化合物和参考例439获得的化合物制备标题化合物。

[2626] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.60-2.10(5H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.31(3H，s)，2.60-2.80(1H，m)，2.95(3H，s)，3.07(3H，s)，4.30-4.45(2H，m)，4.65-4.85(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.06(1H，br.d)，8.18(1H，s)，9.70-9.90(1H，m)，10.48(1H，s).

[2627] MS(ESI)m/z：464(M+H)+.

[2628] [参考例441](3R，4S)-4-{[2-(4-氯 苯胺基)-2-氧代 硫代乙酰基] 胺基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2629]

[2630] 采用与参考例214同样的方法，通过催化还原使参考例220获得的化合物脱保护后，采用与参考例427同样的方法，使所得胺和参考例351获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[2631] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.59-1.84(1H，m)，2.10-2.33(1H，m)，2.68-2.81(0.7H，m)，2.94-2.04(0.3H，m)，3.15-3.40(1H，m)，3.44(3H，s)，3.91-4.32(4H，m)，4.45-4.58(1H，m)，4.60-4.77(1H，m)，5.15-5.30(0.3H，br)，5.84-5.94(0.7H，m)，
7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，10.12(1H，s)，10.19-10.33(1H，br).[2632] MS(FAB)m/z：485[(M+H)+，Cl35]，487[(M+H)+，Cl37].

[2633] [参考例442](1R，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

[2634]

[2635] 将参考例144获得的化合物(856mg)溶于丙酮(10ml)，加入五氟苯基氨基甲酸9-芴基甲酯(1.34g)和碳酸氢钠(302mg)，室温下搅拌2.5小时。然后，追加五氟苯基氨基甲酸9-芴基甲酯(609mg)和碳酸氢钠(151mg)，加热回流30分钟。减压下蒸去溶剂，残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(SI-40B，二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制，获得标题化合物(1.47g)。

[2636] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.30-2.05(6H，m)，2.63(1H，br.s)，2.94(3H，s)，3.04(3H，s)，3.69(1H，br.s)，4.15(1H，br.s)，4.21(1H，br.s)，4.37(2H，br.s)，4.73(1H，br.s)，5.41(1H，br.s)，7.29(2H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(2H，d，J＝
7.3Hz)，7.75(2H，d，J＝7.3Hz).

[2637] MS(ESI)m/z：508(M+H)+.

[2638] [参考例443](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)硫代甲酰基]环己基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

[2639]

[2640] 将参考例442获得的化合物(1.26g)溶于甲苯(50ml)，加入ロ-ソン试剂(1.00g)，于60℃搅拌1小时。滤去不溶物，减压下蒸去溶剂。将残渣溶于乙醇(50ml)，加入二碳酸二叔丁酯(541mg)和碳酸氢钠(208mg)。室温下搅拌1小时，减压下蒸去溶剂，残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制。获得呈白色固体的标题化合物(609mg)。

[2641] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.43-2.10(6H，m)，2.92(1H，br.s)，3.31(3H，s)，3.47(3H，s)，3.74(1H，br.s)，4.09-4.19(2H，m)，4.38(2H，br.s)，4.75(1H，br)，5.29(1H，br.s)，7.29(2H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.3Hz)，7.55(2H，br.s)，7.75(2H，d，J＝
7.3Hz).

[2642] [参考例444](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)硫代甲酰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2643]

[2644] 将参考例443获得的化合物(1.11g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，加入哌嗪(3.0ml)，室温下搅拌15分钟。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和水进行分液。水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。采用与参考例91同样的方法，使该残渣与参考例433获得的化合物缩合，获得标题化合物(629mg)。
1

[2645] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.48-2.23(6H，m)，2.98(1H，br.s)，3.36(3H，s)，3.49(3H，s)，3.98-4.04(1H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.75(1H，br.s)，7.70(1H，dd，J＝8.8，
2.7Hz)，7.85(1H，br.s)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，9.73(1H，s).+ l35 + l37

[2646] MS(FAB)m/z：484[(M+H)，C ]，486[(M+H)，C ].1

[2647] [参考例445]N-{(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)硫代甲酰基]环己2
基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺二盐酸盐

[2648]

[2649] 采用与参考例69同样的方法，由参考例444获得的化合物制备标题化合物。

[2650] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-2.11(6H，m)，3.38(3H，s)，3.42(3H，s)，3.52(1H，br.s)，3.75(1H，br.s)，3.88(1H，br.s)，8.03-8.09(2H，m)，8.21(3H，br.s)，8.48(1H，d，J ＝
2.2Hz)，9.06(1H，d，J＝6.8Hz)，10.34(1H，s).

[2651] MS(FAB)m/z：384[(M+H)+，Cl35]，386[(M+H)+，Cl37].

[2652] [参考例446](3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

[2653]

[2654] 采用与参考例214同样的方法，通过催化还原使参考例220获得的化合物脱保护，然后采用与参考例442同样的方法，对所得胺进行处理，获得标题化合物。

[2655] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.55-1.80(1H，m)，1.92-2.20(1H，m)，2.70-3.35(2H，m)，3.44(3H，s)，3.77-4.90(10H，m)，5.29-5.45(0.6H，br)，
5.75-5.90(0.4H，br)，7.26-7.34(2H，m)，7.39(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，7.55-7.65(2H，m)，
7.76(2H，d，J＝7.6Hz).

[2656] MS(FAB)m/z：510(M+H)+.

[2657] [参考例447](3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲氧基硫代乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

[2658]

[2659] 采用与参考例443同样的方法，由参考例446获得的化合物制备标题化合物。1

[2660] H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.50-1.80(1H，m)，2.07-2.23(1H，m)，3.04-3.18(0.5H，m)，3.25-3.37(0.5H，m)，3.44(1.5H，s)，3.47(1.5H，s)，3.88-4.75(9H，m)，5.00-5.70(2H，br)，5.98-6.23(1H，br)，7.26-7.29(2H，m)，7.39(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，
7.55-7.68(2H，m)，7.77(2H，d，J＝7.3Hz).
+

[2661] MS(FAB)m/z：526(M+H).

[2662] [参考例448](3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-1-(2-甲氧基硫代乙酰基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯

[2663]

[2664] 采用与参考例444同样的方法，用二乙胺对参考例447获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例433获得的化合物缩合，制得标题化合物。1

[2665] H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.73-1.88(1H，m)，2.07-2.22(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.27-3.42(1H，m)，3.45(1H，s)，3.48(2H，s)，4.10-4.54(5H，m)，
5.12-5.21(0.3H，br)，5.48-5.56(0.7H，br)，5.61-5.74(1H，br)，7.70(1H，dd，J ＝ 8.5，
2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝ 8.5Hz)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42-8.60(1H，br)，9.72(1H，br.s).
+ l35 + l37

[2666] MS(ESI)m/z：486[(M+H)，C ]，488[(M+H)，C ].

[2667] [参考例449](1S，3R，4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯

[2668]

[2669] 在参考例141获得的化合物(10.0g)的四氢呋喃(40ml)和乙醇(40ml)的混合溶液中加入10％钯碳催化剂(10.2g)，在氢气氛中于室温下搅拌63小时。催化剂用硅藻土过滤后，减压下浓缩滤液。将所得无色油状物溶于四氢呋喃(25ml)，室温下加入吡啶(2.3ml)后，于0℃滴入氯甲酸烯丙酯(2.70ml)，搅拌20分钟。在反应液中加入冰和乙酸乙酯，搅拌5分钟后加入10％柠檬酸水溶液使其呈酸性。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩获得残渣。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)精制，获得标题化合物(6.03g)。

[2670] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.31-1.40(1H，m)，1.45(9H，s)，1.51-1.65(1H，m)，1.72-1.86(1H，m)，1.89-2.10(3H，m)，2.25-2.50(1H，br)，3.63-3.72(1H，m)，4.03-4.15(1H，br)，4.13(2H，q，J ＝ 7.1Hz)，4.49-4.59(2H，m)，
4.60-4.75(1H，m)，5.20(1H，d，J＝10.5Hz)，5.22-5.32(1H，br)，5.29(1H，dd，J＝17.1，
1.7Hz)，5.85-5.97(1H，m).

[2671] MS(ESI)m/z：371(M+H)+.

[2672] [参考例450](1S，3R，4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸

[2673]

[2674] 采用与参考例142同样的方法，由参考例449获得的化合物制备标题化合物。

[2675] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-2.15(6H，br)，1.45(9H，s)，2.35-2.65(1H，br)，3.65-3.75(1H，m)，4.00-4.15(1H，br)，4.48-4.63(2H，m)，4.63-4.80(1H，br)，
5.03-5.33(1H，br)，5.21(1H，d，J ＝ 10.3Hz)，5.29(1H，dd，J ＝ 17.1，1.5Hz)，
5.86-5.97(1H，m).

[2676] MS(ESI)m/z：343(M+H)+.

[2677] [参考例451](1S，3R，4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸2，2，2-三氯乙酯

[2678]

[2679] 在参考例450获得的化合物(5.93g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.99g)、1-羟基苯并三唑(2.81g)、2，
2，2-三氯乙醇(4.15ml)和4-二甲基氨基吡啶(4.15g)，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液对合并的有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)精制，获得标题化合物(8.88g)。

[2680] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.50(1H，m)，1.46(9H，s)，1.55-1.73(1H，m)，1.77-2.22(4H，m)，2.50-2.65(1H，br)，3.66-3.75(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，
4.50-4.60(2H，m)，4.60-4.80(1H，br)，4.71(1H，d，J ＝ 11.8Hz)，4.77(1H，d，J ＝
11.8Hz)，5.18-5.34(1H，br)，5.20(1H，d，J＝ 10.5Hz)，5.30(1H，dd，J＝ 17.4，1.0Hz)，
5.86-5.97(1H，m).

[2681] MS(ESI)m/z：473[(M+H)+，3×Cl35]，475[(M+H)+，2×Cl35，Cl37]，477[(M+H)+，Cl35，l372×C ].

[2682] [参考例452](1S，3R，4S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸2，2，2-三氯乙酯

[2683]

[2684] 在参考例451获得的化合物(8.83g)的四氢呋喃(35ml)溶液中加入二乙胺(20ml)、四(三苯膦)钯(719mg)，在氩气中于室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(250ml)使其呈酸性，再加入乙醚。水层用乙醚洗涤后，加入碳酸钠使其呈碱性，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，获得标题化合物(4.35g)。
1

[2685] H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.50(3H，m)，1.46(9H，s)，1.58-1.69(1H，m)，1.70-1.81(2H，m)，1.98-2.07(1H，m)，2.22-2.31(1H，m)，2.55-2.66(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.79-3.93(1H，br)，4.70(1H，d，J ＝ 12.0Hz)，4.75-4.85(1H，br)，4.78(1H，d，J ＝
12.0Hz).
+ l35 + l35 l37 + l35

[2686] MS(ESI)m/z：389[(M+H)，3×C ]，391[(M+H)，2×C ，C ]，393[(M+H)，C ，l372×C ].

[2687] [参考例453](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)环己烷羧酸2，2，2-三氯乙酯

[2688]

[2689] 采用与参考例91同样的方法，通过参考例452获得的化合物和参考例433获得的化合物的缩合而制备标题化合物。

[2690] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.50-1.63(1H，m)，1.65-1.79(2H，m)，1.87-2.08(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.50-2.70(1H，br)，3.94-4.02(1H，m)，
4.17-4.30(1H，br)，4.73(1H，d，J＝12.0Hz)，4.78(1H，d，J＝12.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝
8.8，2.4Hz)，7.90-8.07(1H，br)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.72(1H，br.s).

[2691] MS(ESI)m/z：571[(M+H)+，3×Cl35]，573[(M+H)+，2×Cl35，Cl37]，575[(M+H)+，Cl35，l372×C ].

[2692] [参考例454]2-[((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-2-(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯

[2693]

[2694] 将参考例144获得的化合物(435mg)及2-(甲氧基亚氨基)-2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(WO 99/67209)(233mg)溶于四氢呋喃(5ml)，在该溶液中加入三乙胺(332μl)，于70℃彻夜搅拌。减压下浓缩反应液，加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，油层用无水硫酸钠干燥。浓缩后，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝91；9)精制，获得标题化合物(111mg)。

[2695] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-2.10(6H，m)，2.52(3H，s)，2.70-3.10(11H，m)，3.71(2H，br.s)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，4.22-4.35(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，5.16(1H，d，J ＝8.8Hz)，7.25-7.30(1H，m).

[2696] MS(ESI)m/z：481(M+H)+.

[2697] [参考例455]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N2-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙二酰胺

[2698]

[2699] 将实施例204获得的化合物(658mg)溶于四氢呋喃(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和三乙胺(20ml)中，加入三苯膦(87mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(471μl)和乙酸钯(50mg)，在氩气氛中于80℃搅拌14小时。用硅藻土过滤反应液，用二氯甲烷充分洗涤。在滤液中加水进行分液，有机层用活性碳(约3g)脱色，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制，获得标题化合物(360mg)。

[2700] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.25(9H，s)，1.66-2.13(6H，m)，2.52(3H，s)，2.78-2.96(8H，m)，3.05(3H，s)，3.70(1H，d，J＝15.4Hz)，3.73(1H，d，J＝15.4Hz)，4.08-4.15(1H，m)，4.66-4.69(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，8.03(1H，d，J＝
8.1Hz)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，d，J＝2.1Hz)，9.74(1H，s).

[2701] MS(ESI)m/z：610(M+H)+.

[2702] [参考例456]5-甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-2-羧酸甲酯

[2703]

[2704] 将4，5-双(氯甲基)-2-噻吩羧酸甲酯(D.J.Zwanenburg and Hans wynberg，J.Org.Chem.，34，333-340，(1969))(520mg)溶于乙腈(600ml)，加入甲胺(40％甲醇溶液，722μl)，室温下搅拌3天。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝
1∶0→19∶1)精制，获得标题化合物(176mg)。
1

[2705] H-NMR(CDCl3)δ：2.63(3H，s)，3.82-3.83(2H，m)，3.86(3H，s)，3.97-3.99(2H，m)，7.51(1H，s).
+

[2706] MS(ESI)m/z：198(M+H).

[2707] [参考例457]2-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺

[2708]

[2709] 将3-氨基-6-氯哒嗪(10.4g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，加入氯乙酰氯(7.48ml)室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。滤取析出的固体，用乙酸乙酯和水洗涤，获得标题化合物(9.39g)。

[2710] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.30(2H，s)，7.56(1H，d，J＝9.3Hz)，8.51(1H，d，J＝9.3Hz)，9.68(1H，br.s).

[2711] [参考例458]S-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠盐

[2712]

[2713] 采用与参考例353同样的方法，由参考例457获得的化合物制备标题化合物。1

[2714] H-NMR(DMSO-d6)δ：3.84(2H，s)，7.87(1H，d，J＝9.4Hz)，8.36(1H，d，J＝9.4Hz)，11.21(1H，br.s).

[2715] [参考例459](1R，2S，5S)-2-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2716]

[2717] 采用与参考例427同样的方法，由参考例458获得的化合物和参考例144获得的化合物制备标题化合物。1

[2718] H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.58(10H，m)，1.71-1.80(1H，m)，1.86-1.94(2H，m)，2.09(1H，br.s)，2.30(1H，br.s)，2.96(3H，s)，3.08(3H，s)，4.36(2H，br.s)，4.79(1H，br.s)，5.30(1H，br.s)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz)，10.03(1H，br.s)，
11.03(1H，s).

[2719] [参考例460](1S，3R，4S)-3-氨基-4-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)]氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐

[2720]

[2721] 采用与参考例69同样的方法，由参考例459获得的化合物制备标题化合物。1

[2722] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.53(1H，m)，1.73-1.85(3H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.15-2.24(1H，m)，2.82(3H，s)，3.08(3H，s)，3.32-3.37(1H，m)，4.06(1H，br.s)，4.39(1H，br.s)，8.01(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，d，J＝9.3Hz)，8.43(3H，br.s)，11.11(1H，d，J＝
6.6Hz)，11.37(1H，s).
+ l35 + l37

[2723] MS(FAB)m/z：385[(M+H)，C ]，387[(M+H)，C ].

[2724] [参考例461]2-氯-N-(6-氯吡啶-3-基)乙酰胺

[2725]

[2726] 采用与参考例457同样的方法，由5-氨基-2-氯吡啶制备标题化合物。

[2727] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.22(2H，s)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.30(1H，br.s)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz).

[2728] [参考例462]S-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠盐

[2729]

[2730] 采用与参考例353同样的方法，由参考例461获得的化合物制备标题化合物。

[2731] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.77(2H，s)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，10.51(1H，s).

[2732] [参考例463](1R，2S，5S)-2-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2733]

[2734] 采用与参考例427同样的方法，由参考例462获得的化合物和参考例144获得的化合物制备标题化合物。

[2735] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，br.s)，1.60-2.23(6H，m)，2.68(1H，br.s)，2.96(3H，s)，3.08(3H，s)，4.34-4.38(2H，m)，4.78(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，br.s)，8.63(1H，s)，9.91(1H，br.s)，10.24(1H，s).

[2736] MS(ESI)m/z：506[(M+Na)+，Cl35]，508[(M+Na)+，Cl37].

[2737] [参考例464](1S，3R，4S)-3-氨基-4-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐

[2738]

[2739] 采用与参考例69同样的方法，由参考例463获得的化合物制备标题化合物。1

[2740] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.49(1H，m)，1.79-1.81(3H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.14-2.16(1H，m)，2.82(3H，s)，3.06(3H，s)，3.25-3.28(1H，m)，3.99(1H，br.s)，4.30-4.60(1H，br)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.38(3H，br.s)，
8.85(1H，d，J＝2.4Hz)，10.90(1H，d，J＝6.8Hz)，11.07(1H，s).

[2741] MS(FAB)m/z：384[(M+H)+，Cl35]，386[(M+H)+，Cl37].

[2742] [参考例465]2’-氨基磺酰基-1，1’-联苯-4-羧酸

[2743]

[2744] 使2-溴苯磺酰胺(800mg)和4-羧基苯基硼酸(563mg)悬浮于甲苯(5ml)-水(5ml)的混合溶剂中。在该反应液中依次加入四(三苯膦)钯(392mg)和无水碳酸钠
(1.08g)，彻夜加热回流。冷却至室温后，加入乙醚和水进行分液，有机层用水萃取2次。合并获得的所有水层，在该溶液中加入12N的盐酸水溶液使溶液呈酸性。减压下浓缩至约
20ml，滤取析出的无色粉末，减压下干燥，获得标题化合物(539mg)。
+

[2745] MS(EI)m/z：277M.

[2746] [参考例466]2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯

[2747]

[2748] 采用与参考例242同样的方法，由2-氨基-5-甲基吡啶和氯氧代乙酸甲酯制备标题化合物。

[2749] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(3H，s)，3.98(3H、s)，7.57(1H，dd，J ＝ 8.4，2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz).

[2750] MS(ESI)m/z：195(M+H)+.

[2751] [参考例467]2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐

[2752]

[2753] 采用与参考例266同样的方法，由参考例466获得的化合物制备标题化合物。

[2754] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25(3H，s)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，s)，10.00(1H，br.s).

[2755] MS(FAB)m/z：181(M-Li+2H)+.

[2756] [参考例468]2-氧代-2-(4-甲苯胺基)乙酸甲酯

[2757]

[2758] 采用与参考例242同样的方法，由对甲苯胺和氯氧代乙酸甲酯制备标题化合物。

[2759] MS(ESI)m/z：194(M+H)+.

[2760] [参考例469](1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[2-氧代-2-(4-甲苯胺基)乙酰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[2761]

[2762] 采用与参考例91同样的方法，通过将水解参考例468记载的酯所得的羧酸的锂盐和参考例144获得的化合物的缩合，制备标题化合物。

[2763] MS(ESI)m/z：447(M+H)+.

[2764] [参考例470]4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯

[2765]

[2766] 在3-氯-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯(3.81g)的四氯化碳(40ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.56g)和α，α’-偶氮二异丁腈(200mg)，加热回流2.5小时。滤去不溶物后，减压下浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19→1∶9)精制，获得呈黄色油状物的标题化合物(2.92g)。

[2767] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，4.46(2H，s)，7.59(1H，s).

[2768] MS(ESI)m/z：269(M+H)+.

[2769] [参考例471]4-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-3-氯-2-噻吩羧酸

[2770]

[2771] 在甲胺(2摩尔/升，四氢呋喃溶液，27ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中，用30分钟滴入参考例470获得的化合物(2.92g)的四氢呋喃(50ml)溶液。室温下搅拌1小时后，减压下浓缩至反应液的一半左右，加入二碳酸二叔丁酯(3.0g)，室温下用75分钟进行搅拌。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯放置一晚。加水分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→19∶1)精制，获得无色油状物(4.0g)。在该油状物(4.0g)的甲醇(35ml)溶液中加入水(5ml)和氢氧化钠(1.2g)，室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，在残渣中加入冰水后，用浓盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，加入己烷使其结晶化，获得呈无色粉末的标题化合物(2.67g)。

[2772] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.74(3H，br.s)，4.14(2H，br.s)，7.40(0.5H，br.s)，7.48(0.5H，br.s).

[2773] [参考例472](1R，2S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[2774]

[2775] 采用与参考例68同样的方法，通过(1R，2S)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(WO01/74774)和参考例266获得的化合物的缩合，获得标题化合物。

[2776] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.90(8H，m)，1.46(9H，s)，3.97(1H，br.s)，4.00-4.12(1H，m)，4.73-4.82(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.90(1H，br。s)，8.17(1H，dd，J＝8.8，0.55Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.5，0.55Hz)，9.76(1H，br.s).

[2777] MS(ESI)m/z：397(M+H)+.

[2778] [参考例473]5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 -2-基胺

[2779]

[2780] 在3-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-氮杂庚环酮(J.Chem.Soc.PerkinTrans.，1995年，1卷，2355页)(6.54g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入硫脲(1.44g)，于60℃彻夜加热搅拌。减压下蒸去溶剂后，在残渣中加入二氯甲烷(100ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)进行分液。水层用二氯甲烷(100ml)萃取，与先前获得的有机层合并，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯(100ml)，滤取析出的淡黄色粉末，获得作为粗精制物的5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 -2-基甲酰胺(1.86g)。减压下浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 2-基甲酰胺和标题化合物的混合物(4.01g)。合并该混合物和前述粗制物，使它们悬浮于二噁烷(50ml)，加入3N的盐酸(50ml)，加热回流1小时。减压下蒸去溶剂，加入二氯甲烷(250ml)和饱和碳酸钠水溶液(200ml)进行分液，油层用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。在残渣中加入二异丙醚(100ml)，滤取析出的淡黄色粉末，获得标题化合物(4.47g)。

[2781] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.87(2H，m)，2.40(3H，s)，2.62(2H，t，J ＝ 5.7Hz)，3.53(2H，t，J＝5.7Hz)，4.37(2H，s)，4.73(2H，br.s)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz).

[2782] MS(ESI)m/z：324(M+H)+.

[2783] [参考例474]5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 -2-基胺氢溴酸盐[2784]

[2785] 对参考例473获得的化合物与参考例291同样处理，获得标题化合物。

[2786] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.95(2H，br.s)，2.70-2.90(2H，m)，3.38(2H，br.s)，4.56(2H，br.s)，9.07(3H，br.s).

[2787] MS(ESI)m/z：170(M+H)+.

[2788] [参考例475]5-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 -2-基胺[2789]

[2790] 将参考例474获得的化合物(2.73g)悬浮于甲醇，冰冷却下在该悬浮液中加入三乙胺(2.30ml)、乙酸(453μl)、37％甲醛水溶液(668μl)及氰基硼氢化钠(544mg)。室温下彻夜搅拌后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，浓缩至干固。残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶17)精制。在所得粗精制物中加入甲醇(100ml)和无水碳酸钠(20g)，室温下搅拌30分钟后滤去不溶物。减压下浓缩滤液后，在残渣中加入二氯甲烷(250ml)和甲醇(50ml)，滤去不溶物。减压下浓缩滤液后，用乙腈(100ml)洗涤所得的淡黄色粉末，获得标题化合物(1.23g)。

[2791] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.85(2H，s)，2.38(3H，s)，2.77(2H，t，J ＝ 5.6Hz)，2.97(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65(2H，s)，4.68(2H，br.s).

[2792] MS(ESI)m/z：184(M+H)+.

[2793] [参考例476]2-溴-5-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂

[2794]

[2795] 将参考例475获得的化合物(1.13g)悬浮于水(10ml)中，加入48％氢溴酸水溶液(7.0ml)，在冰冷却下搅拌。在该反应液中小心滴入含亚硝酸钠(639mg)的水溶液(3.0ml)。滴加完毕后，室温下对该悬浮液彻夜搅拌。冰冷却下，在反应液中加入二氯甲烷(100ml)并搅拌的同时加入饱和碳酸钠水溶液进行中和。分液后水层用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。然后，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶47)精制，获得呈淡橙色油状物的标题化合物(582mg)。

[2796] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.85(2H，s)，2.38(3H，s)，2.95-3.05(4H，m)，3.79(2H，s).[2797] MS(ESI)m/z：247(M+H)+.

[2798] [参考例477]5-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 -2-羧酸锂盐[2799]

[2800] 采用与参考例10同样的方法，由参考例476获得的化合物制备标题化合物。1

[2801] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65(2H，br.s)，2.23(3H，s)，2.80-2.97(4H，m)，3.75(2H，s).[2802] [参考例478]4，4，5-三甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基胺[2803]

[2804] 在1，2，2-三甲基吡咯烷-3-酮(1.00g)的环己烷(5ml)溶液中依次加入吡咯烷(1.31ml)及对甲苯磺酸1水合物(7.48mg)，加热回流3天。放置至室温后，减压下浓缩，获得粗制的1，2，2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基)-2，5-二氢-1H-吡咯(972mg)。在溶解了该化合物的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入二硫化甲脒盐酸盐(1.20g)，室温下搅拌4天。减压下浓缩后，在残渣中加入甲醇(50ml)和无水碳酸钠(20g)，室温下搅拌1小时，滤去不溶物，用甲醇洗涤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶99→1∶9)精制，获得标题化合物(580mg)。

[2805] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，s)，2.48(3H，s)，3.83(2H，s)，4.83(2H，br.s).[2806] MS(ESI)m/z：184(M+H)+.

[2807] [参考例479]2-溴-4，4，5-三甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑

[2808]

[2809] 采用与参考例476同样的方法，由参考例478获得的化合物制备标题化合物。

[2810] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，s)，2.49(3H，s)，3.91(2H，s).

[2811] MS(ESI)m/z：247(M+H)+.

[2812] [参考例480]2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羧酸

[2813]

[2814] 对2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羧酸乙酯(Chem.Commun.，2001年，1102页)进行与参考例291同样的处理，获得标题化合物。1

[2815] H-NMR(CDCl3)δ：4.60-4.75(4H，m)，8.17(1H，s)，8.78(1H，s)，9.69(2H，br.s).+

[2816] MS(ESI)m/z：165(M+H).

[2817] [参考例481]2-(叔丁氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羧酸锂盐

[2818]

[2819] 在参考例480获得的化合物(1.66g)的甲醇(100ml)溶液中加入氯化亚硫酰(3.0ml)，加热回流一晚。放置至室温后减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)进行分液。在水层中加入二氯甲烷(100ml)和二碳酸二叔丁酯(1.40g)室温下搅拌2小时。分液后，有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入己烷(50ml)，滤取析出的淡黄色粉末，获得粗制的2-(叔丁氧基羰基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯(602mg)。在该粗制物(564mg)的甲醇(10ml)溶液中加入1N的氢氧化锂水溶液(2.20ml)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩至干固，获得呈淡茶色固体的标题化合物(591mg)。

[2820] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(9H，br.s)，4.63(2H，br.s)，4.65(2H，br.s)，7.93(0.5H，br.s)，7.96(0.5H，br.s)，8.40(1H，br.s).

[2821] MS(ESI)m/z：265(M-Li+2H)+.

[2822] [参考例482]5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-羧酸甲酯

[2823]

[2824] 采用参考例237记载的方法，采用甲醇及氯化亚硫酰，使吡啶-4-基硼酸和5-溴嘧啶-2-羧酸形成的化合物酯化，获得标题化合物。

[2825] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.12(3H，s)，7.57(2H，d，J＝6.1Hz)，8.83(2H，d，J＝6.1Hz)，9.18(2H，s).

[2826] MS(ESI)m/z：216(M+H)+.

[2827] [参考例483]5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-羧酸锂盐

[2828]

[2829] 采用与参考例322同样的方法，由参考例482获得的化合物制备标题化合物。

[2830] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.85(2H，d，J＝6.0Hz)，8.69(2H，d，J＝6.0Hz)，9.12(2H，s).

[2831] MS(ESI)m/z：202(M-Li+2H)+.

[2832] [参考例484]2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-甲醛

[2833]

[2834] 采用与参考例237同样的方法，由2-溴甲苯和4-甲酰基苯硼酸制备标题化合物。

[2835] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，7.20-7.33(4H，m)，7.50(2H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，10.07(1H，s).

[2836] MS(ESI)m/z：197(M+H)+.

[2837] [参考例485]2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-羧酸

[2838]

[2839] 将参考例484获得的化合物(1.51g)悬浮于水(100ml)中，在该悬浮液中依次加入叔丁醇(10ml)、2-甲基-2-丁烯(20ml)、亚氯酸钠(3.67g)及磷酸二氢钠二水合物(3.62g)，室温下彻夜搅拌。在反应液中加入二异丙醚(200ml)进行分液，有机层用3N的盐酸(50ml)进行洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用己烷洗涤，获得呈无色粉末的标题化合物(1.43g)。1

[2840] H-NMR(CDCl3)δ：2.29(3H，s)，7.20-7.35(4H，m)，7.65(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，8.18(2H，d，J＝8.1Hz).
+

[2841] MS(ESI)m/z：213(M+H).

[2842] [参考例486]2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-羧酸甲酯

[2843]

[2844] 将参考例485获得的化合物(1.42g)悬浮于甲醇中，在该悬浮液中加入氯化亚硫酰(1ml)加热回流2小时。放置至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)及二氯甲烷(100ml)进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得呈无色油状物的标题化合物(1.51g)。

[2845] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，s)，3.94(3H，s)，7.20-7.35(4H，m)，7.40(2H，d，J＝7.8Hz)，8.08(2H，d，J＝7.8Hz).

[2846] MS(ESI)m/z：227(M+H)+.

[2847] [参考例487]2’-[(二甲基氨基)甲基]-[1，1’-联苯]-4-羧酸甲酯

[2848]

[2849] 将参考例486获得的化合物(663mg)溶于1，2-二氯乙烷(30ml)，在该溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(521mg)和2，2’-偶氮二异丁腈(48.1mg)加热回流1小时。反应结束后，将混合物冷却至0℃，加入二甲胺(40％水溶液，0.99ml)，室温下搅拌3天。在该混合物中加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶25)精制，获得呈无色油状物的标题化合物(607mg)。

[2850] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(6H，s)，3.31(2H，s)，3.95(3H，s)，7.23(1H，dd，J＝7.4，1.5Hz)，7.31(1H，dt，J ＝ 1.5，7.4Hz)，7.37(1H，dt，J ＝ 1.5，7.4Hz)，7.46(2H，d，J ＝
8.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.4，1.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.2Hz).

[2851] MS(ESI)m/z：270(M+H)+.

[2852] [参考例488]2’-[(二甲基氨基)甲基]-[1，1’-联苯]-4-羧酸锂盐

[2853]

[2854] 采用与参考例322同样的方法，由参考例487获得的化合物制备标题化合物。

[2855] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06(6H，s)，3.29(2H，s)，7.20-7.38(5H，m)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.88(2H，d，J＝8.0).

[2856] MS(ESI)m/z：256(M-Li+2H)+.

[2857] [参考例489]4-[4-(甲氧基羰基)苯基]-2-甲基-1-吡啶N-氧化物

[2858]

[2859] 采用参考例239记载的方法，由4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(日本专利特开2000-143623)获得标题化合物。

[2860] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(3H，s)，3.96(3H，s)，7.42(1H，dd，J ＝ 6.8，2.7Hz)，7.53(1H，d，J＝2.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，8.14(2H，d，J＝8.2Hz)，8.3[2861] 3(1H，d，J＝6.8Hz).

[2862] MS(FAB)m/z：244(M+H)+.

[2863] [参考例490]4-{2-[(乙酰氧基)甲基]吡啶-4-基}苯甲酸甲酯

[2864]

[2865] 于130℃对参考例489获得的化合物(980mg)的乙酸酐(25ml)溶液进行30分钟的搅拌。冷却至90℃后，加入甲醇(50ml)搅拌1小时。在反应液中加入二氯甲烷(50ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)后，加入固体的碳酸氢钠直至反应液呈碱性。搅拌3小时后分液，水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1→10∶1)精制后，用以硅胶为载体的中压柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)精制，获得呈白色固体的标题化合物(749mg)。

[2866] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H，s)，3.96(3H，s)，5.29(2H，s)，7.47(1H，dd，J＝5.1，1.7Hz)，7.57-7.60(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，d，J＝5.1Hz).MS(ESI)m/z：286(M+H)+.

[2867] [参考例491]4-(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}吡啶-4-基)苯甲酸甲酯

[2868]

[2869] 室温下，在参考例490获得的化合物(532mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入水(1.0ml)和氢氧化锂(137mg)。搅拌24小时后，减压下蒸去四氢呋喃，加入水(4.0ml)和1N的盐酸(5.65ml)。滤取生成的固体后用水洗涤，干燥后获得白色固体(400mg)。使该固体的一部分(272mg)悬浮于四氢呋喃(10ml)，室温下加入甲醇(2.0ml)及三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，890μl)。搅拌1小时后，减压下浓缩反应液。室温下，在所得固体的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸乙酯(5.0ml)、三甲胺盐酸盐(12mg)、甲磺酰氯(140μl)及三乙胺(252μl)。搅拌3小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)及二氯甲烷(20ml)进行分液，水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。室温下，在所得红紫色油状物的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入叠氮化钠(155mg)。搅拌1小时后加入水(100ml)及二氯甲烷(30ml)进行分液，水层用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，加入二噁烷(5.0ml)，减压下浓缩至约5ml。在所得茶色溶液中加入四氢呋喃(5.0ml)、二碳酸二叔丁酯(400mg)及10％钯碳(100mg)，在氢气氛下于室温搅拌14小时。过滤反应液后减压下浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝20∶1)精制，获得呈淡黄色油状物的标题化合物(270mg)。

[2870] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.96(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，4.94(0.5H，br.s)，5.59(0.5H，br.s)，7.42(1H，dd，J＝5.1，1.7Hz)，7.51(1H，br.s)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15(2H，d，J＝8.3Hz)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz).

[2871] MS(ESI)m/z：343(M+H)+.

[2872] [参考例492]1-(苯基磺酰基)哌啶-4-羧酸乙酯

[2873]

[2874] 在六氢异菸酸乙酯(1.08ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.40ml)，于0℃再加入苯磺酰氯(1.02ml)，室温下搅拌21小时。然后，加冰搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯和0.5N的盐酸，使反应液分为2层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)精制，获得呈白色固体的标题化合物(1.66g)。

[2875] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.49(2H，dt，J＝2.9，11.4Hz)，3.59-3.67(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，7.51-7.63(3H，m)，7.74-7.78(2H，m).

[2876] MS(ESI)m/z：298(M+H)+.

[2877] [参考例493]1-(苯基磺酰基)哌啶-4-羧酸

[2878]

[2879] 采用与参考例274同样的方法，由参考例492获得的化合物制备标题化合物。

[2880] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.90(2H，m)，1.90-2.04(2H，m)，2.23-2.33(1H，m)，2.39-2.54(2H，m)，3.58-3.72(2H，m)，7.48-7.64(3H，m)，7.67-7.80(2H，m).[2881] MS(ESI)m/z：270(M+H)+.

[2882] [参考例494]1-(4-氟苯甲酰)哌啶-4-羧酸乙酯

[2883]

[2884] 采用与参考例492同样的方法，由六氢异菸酸乙酯和对氟苯甲酰氯制备标题化合物。1

[2885] H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.60-2.10(4H，br)，2.54-2.62(1H，m)，2.95-3.13(2H，m)，3.55-3.90(1H，br)，4.16(2H，q，J ＝ 7.1Hz)，4.30-4.70(1H，br)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.41(2H，dd，J＝8.8，5.4Hz).
+

[2886] MS(ESI)m/z：280(M+H).

[2887] [参考例495]1-(4-氟苯甲酰)哌啶-4-羧酸

[2888]

[2889] 采用与参考例274同样的方法，由参考例494获得的化合物制备标题化合物。

[2890] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.20(4H，br)，2.57-2.68(1H，m)，2.98-3.20(2H，m)，3.55-4.00(1H，br)，4.25-4.65(1H，br)，7.09(2H，t，J＝8.5Hz)，7.40(2H，dd，J＝8.5，
5.4Hz).

[2891] MS(ESI)m/z：252(M+H)+.

[2892] [参考例496]4-(吡咯烷-1-基羰基)苯甲酸甲酯

[2893]

[2894] 采用与参考例492同样的方法，由吡咯烷和对苯二甲酸一甲酯酰氯获得标题化合物。

[2895] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.85-1.93(2H，m)，1.94-2.01(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.66(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(3H，s)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz).[2896] MS(ESI)m/z：234(M+H)+.

[2897] [参考例497]4-(吡咯烷-1-基羰基)苯甲酸

[2898]

[2899] 采用与参考例274同样的方法，由参考例496获得的化合物制备标题化合物。

[2900] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.85-2.03(4H，m)，3.43(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，3.67(2H，t，J ＝6.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.14(2H，d，J＝8.6Hz).

[2901] MS(ESI)m/z：220(M+H)+.

[2902] [参考例498]4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯

[2903]

[2904] 对参考例496获得的化合物进行与参考例212同样的处理，获得标题化合物。1

[2905] H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.84(4H，m)，2.47-2.56(4H，m)，3.37(2H，s)，3.90(3H，s)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz).
+

[2906] MS(ESI)m/z：220(M+H).

[2907] [参考例499](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

[2908]

[2909] 在参考例436获得的化合物(823mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(117mg)，氢气氛中于室温搅拌3小时。用玻璃过滤器过滤催化剂，减压浓缩滤液。在所得的无色的粘稠油状物(622mg)的1，2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(2ml)、琥珀酰亚胺基羧酸芴-9-基甲酯(867mg)，室温下搅拌13小时。用乙酸乙酯稀释反应液，加水分为2层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥减压浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯进行浆料洗涤后，滤取白色粉末。另外，减压浓缩母液后用乙醚进行浆料洗涤，滤取白色粉末。将滤取的粉末溶于乙酸乙酯后，混合，减压下蒸去溶剂，用真空泵干燥，获得呈白色粉末的标题化合物(939mg)。

[2910] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，br.s)，1.60-1.74(1H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.92-2.07(2H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.81(3H，d，J ＝ 4.9Hz)，3.62-3.77(1H，br)，
3.85-4.63(5H，m)，5.30-5.67(2H，br)，7.24-7.33(2H，m)，7.39(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，
7.58(2H，br.d，J＝7.1Hz)，7.76(2H，d，J＝7.6Hz).

[2911] MS(ESI)m/z：394(M-COOtBu)+.

[2912] [参考例500](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基氨基)硫代甲酰基]环己基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

[2913]

[2914] 采用与参考例443同样的方法，由参考例499获得的化合物制备标题化合物。

[2915] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，br.s)，1.55-2.10(6H，m)，2.45-2.72(1H，br)，3.17(3H，d，J ＝ 4.4Hz)，3.65-3.77(1H，br)，3.78-3.88(0.5H，m)，4.00-4.65(4H，br)，
4.75-5.25(0.5H，br)，5.30-5.60(0.5H，br)，6.85-7.00(0.5H，br)，7.25-7.34(2H，m)，
7.39(2H，t，J＝7.6Hz)，7.42-7.53(0.5H，br)，7.58(2H，br.d，J＝6.6Hz)，7.75(2H，d，J＝7.6Hz)，7.80-7.90(0.5H，br).

[2916] MS(ESI)m/z：410(M-COOtBu)+.

[2917] [参考例501](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(甲基氨基)硫代甲酰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2918]

[2919] 采用与参考例444同样的方法，由参考例500获得的化合物制备标题化合物。

[2920] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.50-1.70(1H，m)，1.80-2.16(5H，m)，2.60-2.75(1H，br)，3.19(3H，d，J ＝ 4.9Hz)，3.94-4.05(1H，br)，4.10-4.28(1H，br)，
4.80-5.00(0.8H，br)，5.75-5.90(0.2H，br)，7.40-7.55(1H，br)，7.68(1H，dd，J ＝ 8.8，
2.2Hz)，7.96-8.07(1H，br)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，9.76(1H，s).[2921] MS(ESI)m/z：414(M-tBu+H)+.

[2922] [参考例502]2，2-二氯-N-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺

[2923]

[2924] 在2-氨基-5-氯嘧啶(1.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入二氯乙酰氯(1.44ml)和碳酸氢钠(1.26g)，室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和水进行分液。用二氯甲烷萃取水层，合并有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制。所得白色固体用己烷-乙醚(4∶1)的混合溶剂进行浆料洗涤后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(1.24g)。

[2925] 1H-NMR(CDCl3)δ：6.43(1H，br.s)，8.65(2H，s)，9.07(1H，br.s).

[2926] MS(ESI)m/z：240(M+H)+.

[2927] [参考例503](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2928]

[2929] 在N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中加入参考例144获得的化合物(8.03g)、参考例502获得的化合物(6.76g)、硫(947mg)，于120℃加热，在混合物中加入二异丙基乙胺(9.57ml)，相同温度下搅拌10分钟。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷，不溶物用硅藻土过滤除去。在滤液中加水分液，有机层用水洗涤。通过以硅胶为载体的快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)精制，将所得粗精制物溶于二氯甲烷，加入己烷滤取固体，获得呈淡黄色固体的标题化合物(940mg)。此外，滤液用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡茶色固体的含N，N-二甲基甲酰胺的标题化合物(940mg)。

[2930] 1H-NMR(DMSO)δ：1.28-2.22(15H，m)，2.71(1H，br.s)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.25-4.42(2H，m)，8.62(2H，s)，9.88(1H，br.s)，10.89(1H，s).

[2931] [参考例504]2-氯-N-(4-氯-3-硝基苯基)乙酰胺

[2932]

[2933] 采用与参考例502同样的方法，由4-氯-3-硝基苯胺和氯乙酰氯制备标题化合物。

[2934] 1H-NMR(CDCl3)δ：4.23(2H，s)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.39(1H，br.s).

[2935] [参考例505](1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯-3-硝基苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2936]

[2937] 在参考例504获得的化合物(498mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入硫(128mg)、三乙胺(833μl)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入参考例144获得的化合物(571mg)和3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺盐酸盐(767mg)，室温下搅拌一晚。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和水分液，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。用以硅胶为载体的快速柱色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈黄色固体的标题化合物(688mg)。

[2938] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，m)，1.48-1.59(1H，m)，1.72-1.81(1H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.04(1H，br.s)，2.23(1H，br.s)，2.69(1H，br.s)，2.96(3H，s)，3.09(3H，s)，4.34-4.39(2H，m)，4.78(1H，br.s)，7.52(1H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.39(1H，br.s)，9.95(1H，br.s)，10.37(1H，s).

[2939] MS(ESI)m/z：528(M+H)+.

[2940] [参考例506](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(7-氯噌啉-3-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[2941]

[2942] 与参考例97同样，使参考例96获得的化合物和参考例298获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[2943] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.36(9H，s)，1.53-2.16(6H，m)，2.48(1H，br.s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.30-4.35(2H，m)，4.86(1H，br.s)，7.78(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.97(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.59-8.60(1H，m)，8.64(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，
8.73(1H，s).

[2944] MS(ESI)m/z：477(M+H)+.

[2945] [参考例507](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(7-氯噌啉-3-基)硫代甲酰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[2946]

[2947] 采用与参考例443同样的方法，由参考例506获得的化合物制备标题化合物。1

[2948] H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.37(9H，br.s)，1.59-2.26(6H，m)，2.49(1H，br.s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(1H，br.s)，4.83-4.87(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，8.57(1H，s)，9.20(1H，s)，10.64(1H，br.s).+

[2949] MS(ESI)m/z：493(M+H).

[2950] [参考例508](1R，2S，5S)-2-{[(7-氯噌啉-3-基)硫代甲酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2951]

[2952] 采用与参考例251同样的方法，水解参考例507获得的化合物，使所得羧酸和二甲胺盐酸盐缩合，制备标题化合物。

[2953] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(9H，br.s)，1.66(1H，br.s)，1.82-2.05(4H，m)，2.29-2.32(1H，m)，2.76(1H，br.s)，2.97(3H，s)，3.09(3H，s)，4.56-4.59(1H，m)，4.90(2H，br.s)，7.75(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，8.56(1H，s)，9.19(1H，br.s)，
10.60(1H，d，J＝7.8Hz).

[2954] MS(ESI)m/z：492(M+H)+.

[2955] [参考例509](1S，3R，4S)-3-氨基-4-{[(7-氯噌啉-3-基)硫代甲酰基]氨基}-N，N-二甲基环己烷甲酰胺

[2956]

[2957] 采用与参考例325同样的方法，由参考例508所得的化合物制备标题化合物。

[2958] MS(ESI)m/z：392(M+H)+.

[2959] [参考例510](1R，2S，5S)-2-({[(4-氯苯甲酰)氨基]羰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2960]

[2961] 在对氯苯甲酰胺(311mg)的二氯乙烷(20ml)溶液中加入草酰氯(435μl)，加热回流3小时。减压下蒸去溶剂，将残渣的乙腈(10ml)溶液滴入参考例144获得的化合物(571mg)的乙腈(20ml)溶液中，室温下搅拌10分钟。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙醚滤取固体，获得呈白色固体的标题化合物。

[2962] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.52-2.01(6H，m)，2.68(1H，br.s)，2.95(3H，s)，3.08(3H，s)，3.95(1H，br.s)，4.29(1H，br.s)，4.84(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝ 8.3Hz)，
7.88(2H，br.s)，8.92(1H，d，J＝7.6Hz)，9.78(1H，s).

[2963] MS(ESI)m/z：489(M+Na)+.

[2964] [参考例511](1S，3R，4S)-3-氨基-4-({[(4-氯苯甲酰)氨基]羰基}氨基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺

[2965]

[2966] 采用与参考例325同样的方法，由参考例510获得的化合物制备标题化合物。

[2967] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(2H，br.s)，1.67-1.96(6H，m)，2.90(1H，br.s)，2.95(3H，s)，3.08(3H，s)，3.44(1H，br.s)，3.93(1H，br.s)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85(1H，br.s)，8.93(1H，d，J＝7.3Hz).

[2968] MS(ESI)m/z：367(M+H)+.

[2969] [参考例512](E)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯酸甲酯

[2970]

[2971] 于-30℃，在悬浮有氢化钠(60％油，580mg)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.35ml)的四氢呋喃(30ml)溶液。同温下搅拌30分钟后，加入四氢呋喃(10ml)及5-氯吡啶-2-甲醛(J.Med.Chem.1970年，13卷，1124页)(1.96g)的四氢呋喃(15ml)溶液。用1小时慢慢升温至室温后，加入水(100ml)及乙醚(50ml)进行分液，水层用乙醚(50ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。在所得白色固体中加入己烷(30ml)搅拌30分钟后滤取，获得呈白色固体的标题化合物(1.89g)。1

[2972] H-NMR(CDCl3)δ：3.82(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝15.7，0.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，d，J＝15.7Hz)，7.68(1H，ddd，J＝8.3，2.4，0.9Hz)，8.59(1H，d，J ＝
2.4Hz).
+

[2973] MS(ESI)m/z：197(M).

[2974] [参考 例513](1R，2S，5S)-2-{[(E)-3-(5-氯 吡啶-2-基 )丙烯 酰基] 氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[2975]

[2976] 采用与参考例97同样的方法，利用参考例512获得的化合物对所得化合物进行水解，使所得羧酸的锂盐和参考例144获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[2977] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.65-1.88(3H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.05-2.22(1H，m)，2.65(1H，br.s)，2.94(3H，s)，3.05(3H，s)，4.05(1H，br.s)，
4.10-4.18(1H，m)，4.78(1H，br.s)，6.71(1H，br.s)，6.89(1H，d，J＝15.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，d，J＝15.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz).[2978] MS(ESI)m/z：451(M+H)+.

[2979] [参考例514]3-(4-氯苯基)-2-氟-3-羟基丙酸乙酯

[2980]

[2981] 在4-氯苯甲醛(141mg)的苯(20ml)溶液中加入锌粉(1.96g)，在加热回流的同时加入催化量的碘。在其中滴入溴氟乙酸乙酯(185mg)的苯溶液(2.5ml)，搅拌2.5小时。用冰冷却反应液，加入1N的盐酸(12.5ml)，室温下搅拌1.5小时。加入水和乙酸乙酯分液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用制备薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，获得呈无色油状物的非对映异构体混合物的标题化合物(117mg)。
1

[2982] H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.24(3H，m)，3.35(1H，br.d，J＝51.9Hz)，4.15-4.25(2H，m)，4.89-5.11(2H，m)，7.31-7.33(4H，m).+

[2983] MS(EI)m/z：246(M).

[2984] [参考例515](Z)-3-(4-氯苯基)-2-氟丙烯酸乙酯

[2985]

[2986] 在参考例514获得的化合物(51mg)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中加入吡啶(100μl)，于0℃冷却，加入氯化亚硫酰(20μl)，于0℃搅拌20分钟。加入1N的盐酸水溶液和乙酸乙酯进行分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣溶于二氯甲烷(2ml)，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(34μl)，室温下搅拌3.5小时。加入1N的盐酸、二氯甲烷分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用制备薄层色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得呈淡黄色固体的标题化合物(22mg)。

[2987] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，6.87(1H，d，J＝34.9Hz)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz).

[2988] [参考例516](Z)-3-(4-氯苯基)-2-氟丙烯酸

[2989]

[2990] 采用与参考例274同样的方法，由参考例515获得的化合物制备标题化合物。

[2991] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.06(1H，d，J＝36.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.2Hz).

[2992] MS(ESI-阴离子)m/z：198(M-H)-.

[2993] [参考例517](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯

[2994]

[2995] 在参考例144获得的化合物(10.0g)的吡啶(175ml)溶液中滴入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(10.6ml)，室温下搅拌一晚。减压下蒸去溶剂，加入二氯甲烷和0.5N的盐酸水溶液分液，所得有机层用0.5N的盐酸水溶液洗涤2次，然后用饱和食盐水洗涤1次。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣溶于少量的二氯甲烷中，加入己烷滤取固体。用乙醚对其进行浆料洗涤，获得呈白色固体的标题化合物(13.6g)。1

[2996] H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.62-1.97(6H，m)，2.67(1H，br.s)，2.94(3H，s)，3.05(3H，s)，3.71-3.76(1H，m)，4.16(1H，br.s)，4.64-4.86(3H，m)，5.62(1H，d，J ＝7.3Hz).
+

[2997] MS(ESI)m/z：460(M+H).

[2998] [参考例518](1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯[2999]

[3000] 采用与参考例252同样的方法，用盐酸对参考例517获得的化合物进行处理，脱保护后，与所得参考例10的化合物进行缩合，获得标题化合物。

[3001] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53-2.17(6H，m)，2.52(3H，s)，2.74-2.93(8H，m)，3.03(3H，s)，3.72(2H，br.s)，3.83-3.90(1H，m)，4.62-4.79(3H，m)，5.65(1H，br.d，J ＝ 6.8Hz)，7.36(1H，br.d，J＝8.5Hz).

[3002] MS(ESI)m/z：540(M+H)+.

[3003] [参考例519](1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯

[3004]

[3005] 将参考例518获得的化合物(5.01g)溶于乙醇(100ml)、水(5ml)的混合溶剂中，加入锌(6.06g)和氯化铵(2.48g)，于40℃搅拌4.5小时。用硅藻土滤去锌，在滤液中加入碳酸氢钠(7.78g)和二碳酸二叔丁酯(6.08g)，室温下搅拌一晚。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和水分液，水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3)精制，再用制备循环HPLC(日本分析工业LC908-C60，柱：JAIGEL 1H-40及2H-40，溶剂：氯仿)精制，获得呈淡黄色固体的标题化合物(2.30g)。

[3006] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.48-2.07(6H，m)，2.52(3H，s)，2.70-2.96(8H，m)，3.00(3H，s)，3.68-3.77(3H，m)，4.57-4.60(1H，m)，4.94(1H，br.s)，7.33(1H，br.s).[3007] MS(ESI)m/z：466(M+H)+.

[3008] [参考例520]2，2-二氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺

[3009]

[3010] 采用与参考例457同样的方法，由2-氨基-5-氯吡啶制备标题化合物。

[3011] 1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.15(1H，dd，J＝+9.0，0.5Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.5，0.5Hz)，8.78(1H，s).MS(ESI)m/z：239(M+H).[3012] [参考例521](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[3013]

[3014] 在参考例436获得的化合物(1.01g)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(0.35g)，在氢气氛中于室温搅拌16小时。滤去催化剂减压下浓缩滤液。将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)，加入参考例520获得的化合物(600mg)、二异丙基乙胺(5.0ml)和硫(80.3g)，于120℃搅拌2小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加水用二氯甲烷(200ml)萃取2次。有机层依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→30∶1)精制，获得呈黄色玻璃状固体的标题化合物(812mg)。

[3015] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-2.50(7H，m)，1.46(9H，s)，2.82(3H，d，J ＝ 4.9Hz)，4.23-4.43(2H，m)，4.80-5.10(0.8H，br)，5.50-5.80(1H，br)，580-6.05(0.2H，br)，
7.69(1H，dd，J＝8.8，22.4Hz)，8.02(1H，s)，8.10-8.23(1H，m)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，
9.50-9.85(0.2H，br)，9.85-10.15(0.8H，br)，10.56(1H，s).

[3016] MS(ESI)m/z：470(M+H)+.

[3017] [参考例522](1S，3R，4S)-3-氨基-4-({2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐

[3018]

[3019] 采用与参考例69同样的方法，由参考例427获得的化合物制备标题化合物。1

[3020] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.55(1H，m)，1.72-1.90(3H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.11-2.28(1H，m)，2.82(3H，s)，3.08(3H，s)，3.27-3.40(1H，m)，4.03(1H，br.s)，4.35-4.45(1H，m)，7.89(1H，dt，J＝2.9，9.0Hz)，8.14(1H，dd，J＝9.0，4.2Hz)，8.33(3H，br.s)，8.44(1H，d，J＝2.9Hz)，10.64(1H，s)，10.97(1H，d，J＝7.1Hz).
+

[3021] MS(ESI)m/z：368(M+H).

[3022] [参考例523]3-脒基苯甲酸乙酯盐酸盐

[3023]

[3024] 在冰冷搅拌下，在3-氰基苯甲酸(5g)的乙醇(100ml)溶液中导入氯化氢气体使溶液达到饱和。在所得悬浮液中加入乙醇(400ml)使其溶解，升温至室温后密封放置18小时。减压下浓缩至干固，在所得残留物中加入乙醇(100ml)使其溶解，在冰冷搅拌下导入氨气使溶液达到饱和。升温至室温后，密封放置18小时。减压下蒸去溶剂，所得残留物用合成吸附剂HP-20(水→乙腈∶水＝1∶4)精制。将所得粗精制物溶于甲醇/二氯甲烷＝1/4，滤去不溶物，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶4)精制，获得呈无色粉末的标题化合物(5.53g)。

[3025] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，7.78(1H，t，J＝7.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，8.27(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，9.41(1H，br.s)，9.61(1H，br.s).

[3026] MS(FAB)m/z：193(M+H)+

[3027] [参考例524]3-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基]苯甲酸乙酯

[3028]

[3029] 在参考例523获得的化合物(250mg)的甲醇(5.0ml)溶液中加入二异丙基乙胺(952μl)及二叔丁氧基碳酸酯(480mg)。搅拌3天后减压下蒸去溶剂，用以硅胶为载体的中压柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)对所得残渣进行精制，获得呈白色泡状固体的标题化合物(285mg)。

[3030] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(9H，s)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43(1H，s).[3031] MS(ESI)m/z：293(M+H)+.

[3032] [参考例525](1R，2S，5S)-2-[(3-氰基苯甲酰)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[3033]

[3034] 室温下，在参考例144获得的化合物(800mg)及3-氰基苯甲酰氯(560mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入二异丙基乙胺(730μl)。搅拌4小时后，加入水和饱和氯化铵水溶液进行分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝5∶1→1∶1)精制，获得呈白色泡状固体的标题化合物(1.15g)。

[3035] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.78(2H，m)，1.47(9H，s)，1.78-1.94(2H，m)，2.08-2.40(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.96(3H，s)，3.09(3H，s)，3.94-4.08(1H，m)，
4.16-4.34(1H，m)，4.79-4.88(1H，m)，7.55(1H，t，J＝7.9Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.0[3036] 6-8.16(3H，m).

[3037] MS(ESI)m/z：415(M+H)+.

[3038] [参考例526]3-[[(乙氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基]苯甲酸乙酯

[3039]

[3040] 在参考例523获得的化合物(250mg)中加入二氯甲烷(10ml)、二异丙基乙胺(952μl)及氯甲酸乙酯(160μl)。搅拌8小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷进行分液，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用以硅胶为载体的中压柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)精制，获得呈白色固体的标题化合物(270mg)。

[3041] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.84(1H，br.s)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，8.10-8.25(2H，m)，8.45(1H，s)，9.63(1H，br.s).

[3042] MS(ESI)m/z：265(M+H)+.

[3043] [参考例527]2，2-二氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺

[3044]

[3045] 室温下，在2-氨基-5-氟吡啶(250mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入二氯乙酰氯(279μl)后，于60～70℃搅拌2.5小时。冷却反应液后加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得粗制的标题化合物(438mg)。

[3046] 1H-NMR(CDCl3)δ：6.05(1H，s)，7.45-7.55(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)，8.72(1H，s).[3047] MS(ESI)m/z：223(M+H)+.

[3048] [参考例528](1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3049]

[3050] 在参考例527获得的化合物(112mg)、参考例144获得的化合物(143mg)及硫(17mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)及二异丙基乙胺(1.0ml)，于130℃将混合物搅拌20分钟。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。该溶液用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)精制，再用二异丙醚洗涤，获得标题化合物(121mg)。NMR数据与参考例424的化合物完全一致。

[3051] [参考例529]4-吗啉基苯甲酸甲酯

[3052]

[3053] 冰冷却下，在甲醇(10ml)中滴入氯化亚硫酰(436μl)。在该溶液中加入4-吗啉基苯甲酸(207mg)，加热回流1.5小时后，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入二氯甲烷和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物。

[3054] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.28(4H，t，J＝4.9Hz)，3.84-3，87(7H，m)，6.86(2H，dt，J＝9.6，2.5Hz)，7.94(2H，dt，J＝9.6，2.4Hz).

[3055] MS(EI)m/z：222(M+H)+.

[3056] [参考例530]4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酸甲酯

[3057]

[3058] 在参考例529获得的化合物(207mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化苄基三乙基铵(639mg)和高锰酸钾(222mg)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，获得标题化合物(41mg)。

[3059] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.80-3.83(2H，m)，3.92(3H，s)，4.03-4.07(2H，m)，4.36(2H，s)，7.47(2H，dt，J＝9.0，2.2Hz)，8.08(2H，dt，J＝9.0，2.2Hz).

[3060] MS(EI)m/z：236(M+H)+.

[3061] [参考例531]4-(3-氧代吗啉-4-基)苯甲酸

[3062]

[3063] 采用与参考例274同样的方法，由参考例530获得的化合物制备标题化合物。1

[3064] H-NMR(DMSO-d6)δ：3.78-3.82(2H，m)，3.97-4.01(2H，m)，4.23(2H，s)，7.57(2H，dt，J＝9.1，2.2Hz)，7.96(2H，dt，J＝9.1，2.2Hz)，12.97(1H，br.s)

[3065] [参考例532]3-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟-3-羟基丙酸乙酯

[3066]

[3067] 在5-氯噻吩-2-甲醛(1.07ml)的苯(200ml)溶液中加入锌粉(19.6g)加热回流。在其中加入催化量的碘，然后滴入溴氟乙酸乙酯(3.70g)的苯(25ml)溶液。加热回流1.5小时后，追加催化量的碘，再加热回流3.5小时。自然冷却反应液后，在冰冷却下加入1N的盐酸水溶液(125ml)搅拌1小时。用硅藻土过滤不溶物，用乙酸乙酯洗涤。对滤液进行分液，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，获得标题化合物(2.53g)。

[3068] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.31(3H，m)，3.09-3.21(1H，m)，4.21-4.31(2H，m)，4.97-5.12(1H，m)，5.21-5.28(1H，m)，6.79-6.86(2H，m).

[3069] MS(EI)m/z：252(M+).

[3070] [参考例533](Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟丙烯酸乙酯

[3071]

[3072] 冰冷却下，在参考例532获得的化合物(2.46g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(4.70ml)和氯化亚硫酰(849μl)，于0℃搅拌30分钟，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N的盐酸水溶液进行分液，水层用二氯甲烷萃取。有机层用1N的盐酸水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣溶于二氯甲烷(150ml)，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.60ml)，室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，用以硅胶为载体的快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制，获得标题化合物(1.05g)。

[3073] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(1H，dd，J＝3.9，2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝33.7Hz)，7.08-7.10(1H，m).

[3074] MS(FAB)m/z：235(M+H)+.

[3075] [参考例534](Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟丙烯酸

[3076]

[3077] 采用与参考例274同样的方法，由参考例533获得的化合物制备标题化合物。

[3078] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.22(1H，dd，J＝3.9，2.0Hz)，7.35-7.40(2H，m)，13.76(1H，br.s).

[3079] MS(ESI-neg.)m/z：205(M-H)-.

[3080] [参考例535]6-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂 -2-基胺[3081]

[3082] 与参考例475所述的方法同样，由5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基胺(日本专利特开平2-45489号公报)获得标题化合物。

[3083] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(3H，s)，2.66-2.69(2H，m)，2.71(4H，s)，2.80-2.83(2H，m)，4.66(2H，s).

[3084] MS(ESI)m/z：184(M+H)+.

[3085] [参考例536]2-溴-6-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂

[3086]

[3087] 采用与参考例476同样的方法，由参考例535获得的化合物制备标题化合物。

[3088] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(3H，s)，2.66-2.72(4H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.03-3.06(2H，m).

[3089] MS(ESI)m/z：247(M+H)+.

[3090] [参考例537]6-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂 -2-羧酸锂盐[3091]

[3092] 采用与参考例10同样的方法，由参考例536获得的化合物制备标题化合物。1

[3093] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，2.56-2.63(4H，m)，2.77-2.93(4H，m)+

[3094] MS(ESI)m/z：213(M+H).

[3095] [参考例538]5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶-2-甲腈盐酸盐

[3096]

[3097] 在2-氰基-7，8-二氢-5H-[1，6]萘啶-6-羧酸叔丁酯(WO 00/09480)(3.74g)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入4N的盐酸-二噁烷溶液(14ml)，室温下搅拌65分钟，40℃搅拌40分钟。在反应液中追加4N的盐酸-二噁烷溶液(8ml)，于45℃再搅拌75分钟。在反应液中加入乙酸乙酯，滤取析出的粉末，获得呈无色粉末的标题化合物(3.20g)。

[3098] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.14(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，3.50-3.70(2H，m)，4.40(2H，s)，7.93(1H，s)，8.30(1H，s)，9.49(1H，br.s).

[3099] [参考例539]6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶-2-甲腈

[3100]

[3101] 采用与参考例9同样的方法，使参考例538获得的化合物反应，获得标题化合物。

[3102] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，2.81(2H，q，J＝6.0Hz)，3.10(2H，t，J＝6.0Hz)，3.71(2H，s)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz).

[3103] [参考例540]6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶-2-羧酸盐酸盐

[3104]

[3105] 在参考例539获得的化合物(2.46g)中加入浓盐酸(12ml)，于100～110℃加热5.5小时。在反应液中加水减压下浓缩后加水，用1N的氢氧化钠水溶液使其呈碱性。将该溶液浓缩至一半左右后用1N的盐酸中和，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙醇，于40～50℃加温，通过硅藻土滤去不溶物。减压下浓缩滤液，将残渣溶于乙醇后，加入1N的盐酸-乙醇(18ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，滤取不溶物，获得粗制的标题化合物(2.33g)。

[3106] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.93(3H，s)，3.16(1H，d，J ＝ 16.4Hz)，3.37-3.80(3H，m)，4.35-4.47(1H，m)，4.59(1H，d，J ＝16.8Hz)，7.83(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.93(1H，d，J ＝
8.1Hz).

[3107] [参考例541](1S，3R，4S)-4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸叔丁酯

[3108]

[3109] 将参考例142获得的化合物(7.15g)溶于二氯甲烷(100ml)，加入2-甲基-2-丙醇(4.88ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.89g)、4-二甲基氨基吡啶(2.08g)，室温下搅拌19小时。反应液用二氯甲烷(200ml)稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶丙酮＝30∶1→20∶1)精制，获得标题化合物(7.07g)。

[3110] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-2.09(6H，m)，1.43(9H，s)，1.44(9H，s)，2.26(1H，br.s)，3.62-3.72(1H，m)，4.10(1H，br.s)，4.52-5.40(4H，m)，7.27-7.38(5H，m).

[3111] MS(FAB)m/z：449(M+H)+.

[3112] [参考例542](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己烷羧酸叔丁酯

[3113]

[3114] 在参考例541获得的化合物(700mg)的甲醇(7.0ml)-四氢呋喃(7.0ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(湿，350mg)，在氢气氛下于室温搅拌16小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液。残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入硫(65mg)、参考例520获得的化合物(374mg)及二异丙基乙胺(0.816ml)，于120℃搅拌8小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷，依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1→50∶1)精制，获得标题化合物(373mg)。
1

[3115] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.48(9H，s)，1.49-1.70(2H，m)，1.80-2.40(5H，m)，4.26-4.39(2H，m)，4.79(1H，br.s)，7.70(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz)，
8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，10.01(1H，br.s)，10.58(1H，s).
+

[3116] MS(ESI)m/z：513(M+H).

[3117] [参考例543](1S，3R，4S)-3-氨基-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己烷羧酸叔丁酯盐酸盐

[3118]

[3119] 在参考例542获得的化合物(530mg)的乙酸乙酯(3.90ml)溶液中加入1N的盐酸-乙酸乙酯溶液(1.30ml)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，减压下干燥，获得标题化合物(284mg)。

[3120] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(9H，s)，1.49-1.61(1H，m)，1.71-1.88(2H，m)，1.88-2.03(1H，m)，2.04-2.26(2H，m)，2.71-2.85(1H，m)，3.84-4.12(1H，m)，4.44(1H，br.s)，8.00-8.29(5H，m)，8.44-8.51(1H，m)，10.67(1H，s)，10.91(1H，d，J＝6.8Hz).[3121] MS(ESI)m/z：413(M+H)+.

[3122] [参考例544](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)环己烷羧酸叔丁酯

[3123]

[3124] 在参考例541获得的化合物(1.00g)的甲醇(20ml)-四氢呋喃(20ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(湿，500mg)，在氢气氛下于室温搅拌4小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液后，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，在该溶液中依次加入参考例266获得的化合物(231mg)、1-羟基苯并三唑(139mg)及1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(288mg)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液进行分液。油层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。油层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(364mg)。

[3125] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.46(9H，s)，1.54-2.09(6H，m)，2.20-2.38(1H，m)，3.83-3.98(1H，m)，4.08-4.29(1H，m)，4.71(1H，br.s)，7.69(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，8.00(1H，br.s)，8.18(1H，d，J＝8.9Hz)，8.31(1H，d，J＝2.5Hz)，9.72(1H，br.s).[3126] MS(ESI)m/z：441(M-tBu)+.

[3127] [参考例545]2-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉羧酸甲酯

[3128]

[3129] 冰冷却下，在3，4-二氢(1H)异喹啉-2，6-二羧酸2-(叔丁基)酯6-甲酯(WO00/09480)(344mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)搅拌30分钟。浓缩反应液用氯仿稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿/甲醇(4/1)萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩后，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1→1∶1)精制，获得1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯(154mg)。将该化合物溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入福尔马林(90.6μl)。搅拌10分钟后，在冰冷却下加入乙酸(46μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(269mg)。室温下搅拌105分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用氯仿萃取。
有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，获得标题化合物(162mg)。

[3130] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(3H，s)，2.70(2H，dd，J＝6.0Hz)，2.96(2H，dd，J＝6.0Hz)，3.62(2H，s)，3.90(3H，s)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，s).[3131] MS(ESI)m/z：206(M+H)+.

[3132] [参考例546](1R，2R，4S)-4-(氨基羰基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基氨基甲酸芴-9-基甲酯

[3133]

[3134] 冰冷却下，将参考例142获得的化合物(1.92g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，在该溶液中依次加入氯化铵(523mg)、1-羟基苯并三唑(661mg)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.41g)及二异丙基乙胺(1.70ml)后，放置至温度回复为室温，搅拌3天。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液进行分液。油层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入己烷固化，获得粗制的(1R，2S，5S)-5-(氨基羰基)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(1.66g)。在氢气氛下于室温对该粗制物(1.65g)、10％钯碳催化剂(400mg)及甲醇(150ml)的混合物进行彻夜搅拌。滤去催化剂后，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入琥珀酰亚胺基羧酸9-芴基甲酯(2.13g)、1，2-二甲氧基乙烷(130ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(130ml)，室温下彻夜搅拌。在该反应液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水及水进行分液，所得有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(1.99g)。

[3135] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.53-2.08(6H，m)，2.30(1H，br.s)，3.71(1H，br.s)，4.07-4.15(1H，m)，4.21(1H，br.s)，4.37(2H，br.s)，4.70-5.80(4H，m)，7.26-7.33(2H，m)，7.39(2H，t，J＝7.3Hz)，7.53-7.61(2H，m)，7.76(2H，d，J＝7.3Hz).[3136] MS(ESI)m/z：502(M+Na)+.

[3137] [参考例547](1S，2R，4S)-4-(氨基硫代甲酰基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基氨基甲酸芴-9-基甲酯

[3138]

[3139] 将参考例546获得的化合物(1.98g)溶于四氢呋喃(200ml)，在该溶液中加入ロ-ソン试剂(1.22g)，室温下搅拌4天。然后，在该反应液中追加ロ-ソン试剂(0.50g)彻夜搅拌。在反应液中加入硅胶，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制。在所得油状物中加入乙醚并搅拌，滤取析出的粉末，获得标题化合物(1.25g)。

[3140] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，br.s)，1.57-2.10(6H，m)，2.69(1H，br.s)，3.71(1H，br.s)，4.06-4.27(2H，m)，4.36(2H，br.s)，4.89(1H，br.s)，5.46(1H，br.s)，7.11(1H，br.s)，7.26-7.34(2H，m)，7.39(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(3H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.1Hz).[3141] MS(ESI)m/z：518(M+Na)+.

[3142] [参考例548](1R，2S，5S)-5-(氨基硫代甲酰基)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯及(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-氰基环己基氨基甲酸叔丁酯

[3143]

[3144] 将参考例547获得的化合物(4.64g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，在该溶液中加入哌啶(2.78ml)，室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶47→3∶17)精制，获得粗制的(1R，2S，5S)-2-氨基-5-(氨基硫代甲酰基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.17g)。将该化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，在该溶液中依次加入参考例266获得的化合物(1.78g)、1-羟基苯并三唑(1.07g)及1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.28g)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液后，在残渣中加入二氯甲烷及10％柠檬酸水溶液进行分液。油层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制，获得5位具有氰基的标题化合物(427mg)及5位具有氨基硫代甲酰基的标题化合物(718mg)。

[3145] 5-氰基体：1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.56-1.66(1H，m)，1.74-1.87(1H，m)，1.90-2.23(4H，m)，2.72(1H，br.s)，4.02-4.23(2H，m)，4.71(1H，br.s)，7.71(1H，dd，J＝
8.8，2.4Hz)，7.85(1H，br.s)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.69(1H，br.s).

[3146] 5-(氨基硫代甲酰基)体：1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.74-2.17(6H，m)，2.70(1H，s)，3.94-4.04(1H，m)，4.23(1H，br.s)，4.86(1H，br.s)，6.97(1H，br.s)，7.50(1H，br.s)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.98(1H，br.s)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.72(1H，s).

[3147] MS(ESI)m/z：456(M+H)+.

[3148] [参考例549](1R，2S，5RS)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(噻唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3149]

[3150] 将参考例548获得的5位具有氨基硫代甲酰基的化合物(72mg)及溴乙醛二甲基缩醛(20.4μl)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，于50℃搅拌8小时。然后，加入溴乙醛二甲基缩醛(80μl)搅拌13小时，放置至室温。在该反应液中加入二碳酸二叔丁酯(34.5mg)及无水碳酸氢钠(200mg)，室温下搅拌1小时后加入三乙胺(97μl)，搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液进行分液，有机层用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制，获得标题化合物(37.5mg)。

[3151] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.51(9H，m)，1.75-2.16(5H，m)，2.19-2.39(1H，m)，3.10-3.38(1H，m)，3.91-4.08(1H，m)，4.21-4.40(1H，m)，4.80-4.94(0.5H，m)，5.61-5.90(0.5H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.66-7.74(2H，m)，7.80-7.90(0.5H，m)，
8.02-8.11(0.5H，m)，8.16-8.22(1H，m)，8.27-833(1H，m)，9.66-9.80(1H，m).[3152] MS(ESI)m/z：480(M+H)+.

[3153] [参考例550](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3154]

[3155] 将参考例548获得的5位具有氰基的化合物(427mg)及无水碳酸氢钠(84.9mg)悬浮于乙醇，在该悬浮液中加入羟胺硫酸盐(82.9mg)，于60℃加热，搅拌6天。减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)对所得残渣进行精制，获得粗制的(1R，2S，5S)-5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(183mg)。室温下，在该化合物中加入原甲酸甲酯(5ml)及三氟化硼乙醚络合物(1滴)，于55℃加热，搅拌20分钟。放置至室温后，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)精制，获得标题化合物(57.6mg)。

[3156] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.53-1.70(1H，m)，1.73-1.94(1H，m)，1.95-2.30(4H，m)，3.03(1H，br.s)，4.00-4.11(1H，m)，4.27(1H，br.s)，4.87(1H，br.s)，
7.70(1H，dd，J ＝ 8.9，2.4Hz)，8.04(1H，s)，8.19(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.31(1H，d，J ＝
2.4Hz)，8.66(1H，s)，9.74(1H，br.s).

[3157] MS(ESI)m/z：463(M-H)-.

[3158] [参考例551](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3159]

[3160] 将参考例142获得的化合物(4.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，在该溶液中加入肼1水合物(765mg)、1-羟基苯并三唑(1.38g)及1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.93g)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷及碳酸氢钠水溶液进行分液。水层用二氯甲烷萃取，合并所得有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去无水硫酸钠后，在所得滤液中加入硅胶(25g)及甲醇(15ml)并搅拌，滤去不溶物。减压下蒸去溶剂，获得粗制的(1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(肼基羰基)环己基氨基甲酸苄酯(3.71g)。在所得粗制物(1.73g)中加入原乙酸甲酯(10ml)及三氟化硼乙醚络合物(2滴)，于70℃加热，彻夜搅拌。放置至室温后，减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入二氯甲烷及碳酸氢钠水溶液进行分液。水层用二氯甲烷萃取后，合并所得有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(1.10g)。

[3161] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.68-2.27(6H，m)，2.50(3H，s)，2.95-3.09(1H，m)，3.66-3.86(1H，m)，4.08-4.24(1H，m)，4.76(1H，br.s)，5.04-5.16(2H，m)，5.27-5.36(1H，m)，7.29-7.39(5H，m).

[3162] MS(ESI)m/z：431(M+H)+.

[3163] [参考例552](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3164]

[3165] 氢气氛中，于室温对参考例551获得的化合物(1.10g)、10％钯碳催化剂(300mg)及甲醇(50ml)的混合物搅拌1小时。滤去催化剂后，减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。在该溶液中依次加入参考例266获得的化合物(632mg)、1-羟基苯并三唑(381mg)及1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(810mg)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液进行分液。油层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(944mg)。1

[3166] H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.58-1.88(2H，m)，1.92-2.31(4H，m)，2.52(3H，s)，3.04(1H，br.s)，3.98-4.09(1H，m)，4.27(1H，br.s)，4.83(1H，br.s)，7.71(1H，dd，J＝8.8，
2.4Hz)，8.02(1H，br.s)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，9.72(1H，br.s).+

[3167] MS(ESI)m/z：479(M+H).

[3168] [参考例553](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3169]

[3170] 采用与参考例551同样的方法，使参考例142获得的化合物与肼缩合后，用原甲酸甲酯进行环化反应，获得标题化合物。

[3171] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.71-2.30(6H，m)，3.04-3.15(1H，m)，3.80(1H，br.s)，4.17(1H，br.s)，4.75(1H，br.s)，5.05-5.15(2H，m)，5.25(1H，s)，7.30-7.38(5H，m)，8.35(1H，s).

[3172] MS(ESI)m/z：417(M+H)+.

[3173] [参考例554](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3174]

[3175] 采用与参考例552同样的方法，对参考例553获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3176] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.59-1.92(2H，m)，2.00-2.33(4H，m)，3.02-3.22(1H，m)，3.94-4.10(1H，m)，4.27(1H，br.s)，4.83(1H，br.s)，7.71(1H，dd，J＝
8.9，2.6Hz)，8.00(1H，br.s)，8.19(1H，d，J＝8.9Hz)，8.32(1H，d，J＝2.6Hz)，8.37(1H，br.s)，9.72(1H，s).

[3177] MS(ESI)m/z：465(M+H)+.

[3178] [参考例555](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}环己基氨基甲酸苄酯

[3179]

[3180] 与参考例143同样，使参考例142获得的化合物与2-氨基乙醇缩合，获得标题化合物。

[3181] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.50-2.07(6H，m)，2.28-2.39(1H，m)，3.26-3.49(1H，m)，3.45-3.63(1H，m)，3.65-3.84(3H，m)，3.90-4.07(1H，m)，5.02-5.28(4H，m)，6.21-6.35(1H，m)，7.28-7.39(5H，m).

[3182] MS(ESI)m/z：436(M+H)+.

[3183] [参考例556](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1，3-噁唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3184]

[3185] 氮气氛下，在冷却至-60℃的草酰氯(2.85ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴入二甲亚砜(3.47ml)，然后用15分钟滴入参考例555获得的化合物(3.55g)的二氯甲烷(20ml)溶液。在-60℃搅拌45分钟后，滴入三乙胺(11.4ml)，再搅拌30分钟。于-60℃，在反应液中加水，在温度回复至室温后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1→10∶1)精制，获得黄色固体(2.43g)。在三苯膦(4.41g)的二氯甲烷(25ml)溶液中依次加入六氯乙烷(3.32g)、三乙胺(4.69ml)及所得黄色固体(2.43g)的二氯甲烷(35ml)溶液，室温下搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液再搅拌30分钟后，用氯仿萃取反应混合液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得浓缩残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，获得噁唑环化体和氧化三苯膦的混合物。将所得混合物溶于甲醇(30ml)，加入10％钯碳催化剂(2.08g)，在氢气氛下于室温搅拌14小时。追加10％钯碳催化剂(1.02g)，在氢气氛下再搅拌6小时后过滤催化剂，减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1→10∶1)精制后，室温下在所得化合物和参考例266获得的化合物(612mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(872mg)及1-羟基苯并三唑1水合物(461mg)。对反应液搅拌12小时后，在反应液中加入氯仿，依次用水和保护碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，所得残渣用硅胶快速柱色谱法(甲醇∶氯仿＝50∶1)精制，获得标题化合物(390mg)。

[3186] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.54-2.30(6H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.97-4.08(1H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.91-5.10(1H，m)，7.03(1H，s)，7.58(1H，s)，
7.70(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.98-8.11(1H，m)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝
2.4Hz)，9.75(1H，s).

[3187] MS(ESI)m/z：464(M+H)+.

[3188] [参考例557](1S，3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)环己烷羧酸

[3189]

[3190] 氢气氛下于室温对参考例141获得的化合物(4.20g)、10％钯碳催化剂(1.0g)及乙醇(100ml)的混合物搅拌5小时。滤去催化剂后减压下蒸去溶剂。在所得残渣中加入二噁烷(50ml)、水(50ml)及三乙胺(2.09ml)，用冰冷却。在该混合物中加入1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2，5-二酮(2.85g)，室温下搅拌24小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液进行分液。油层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得淡黄色油状物(4.46g)。在该油状物的四氢呋喃(50ml)溶液中加入水(10ml)及氢氧化锂(479mg)，室温下彻夜搅拌。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液进行分液。油层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。所得无色粉末用己烷洗涤，获得标题化合物(3.51g)。

[3191] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(9H，s)，0.97(2H，t，J ＝ 7.8Hz)，1.46(9H，br.s)，1.52-2.22(6H，m)，2.47(1H，br.s)，3.68(1H，s)，3.97-4.24(3H，m)，4.69(0.5H，br.s)，
4.95(0.5H，br.s)，5.18(0.5H，br.s)，6.42(0.5H，br.s).

[3192] MS(ESI)m/z：401(M-H)-].

[3193] [参考例558]N-羟基乙脒

[3194]

[3195] 将羟胺(含水50％，661mg)溶于乙腈(10ml)，于60℃彻夜搅拌。减压下蒸去溶剂，所得无色粉末用乙醚洗涤，获得标题化合物(673mg)。

[3196] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62(3H，s)，5.33(2H，br.s)，8.66(1H，br.s).[3197] [参考例559](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3198]

[3199] 将参考例557获得的化合物(201mg)及参考例558获得的化合物(37mg)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(5ml)，在该悬浮液中加入1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg)，室温下彻夜搅拌。然后，在该反应液中加入分子筛(MS-4A，粉末，1.0g)，彻夜加热回流。减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得标题化合物(96.5mg)。

[3200] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(9H，s)，0.98(2H，t，J ＝ 8.4Hz)，1.46(9H，s)，1.60-1.83(2H，m)，1.87-2.28(4H，m)，2.38(3H，s)，3.04(1H，br.s)，3.76(1H，br.s)，
4.07-4.22(3H，m)，4.72(1H，br.s)，5.14(1H，br.s).

[3201] MS(ESI)m/z：341(M-Boc+2H)+.

[3202] [参考例560](1S，2R，4S)-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3203]

[3204] 将参考例559获得的化合物(96.5mg)的溶于乙醇(10ml)，室温下在该溶液中加入对甲苯磺酸(45.8mg)。将反应液加热至60℃彻夜搅拌。放置至室温后减压下蒸去溶剂，获得无色粉末。在该粉末中加入参考例10获得的化合物(67mg)及N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。在该溶液中加入1-羟基苯并三唑(44.5mg)及1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(84mg)，室温下彻夜搅拌。减压下蒸去溶剂后，在残渣中加入二氯甲烷及碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶47)精制，获得标题化合物(110mg)。

[3205] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(9H，s)，0.97(2H，dd，J ＝ 9.9，7.0Hz)，1.57-1.72(1H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.06-2.37(4H，m)，2.38(3H，s)，2.53(3H，s)，2.84-2.89(2H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.76(2H，br.s)，3.85-3.94(1H，m)，4.14(2H，dd，J＝
9.9，7.0Hz)，4.60-4.69(1H，m)，5.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz).[3206] MS(ESI)m/z：521(M+H)+.

[3207] [参考例561](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3208]

[3209] 将参考例557获得的化合物(1.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在该溶液中依次加入甲酰肼(149mg)、1-羟基苯并三唑(335mg)及1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(713mg)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液分液。油层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得无色粉末(1.12g)。室温下在该粉末中加入甲苯(50ml)和ロ-ソン试剂(2.0g)后，加热回流1小时。放置至室温，在该溶液中加入硅胶，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)精制，获得标题化合物(511mg)。

[3210] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(9H，s)，0.99(2H，t，J ＝ 8.4Hz)，1.46(9H，s)，1.59-1.85(2H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.29-2.40(1H，m)，3.31-3.44(1H，m)，3.69-3.86(1H，m)，4.09-4.23(3H，m)，4.71-4.93(1H，m)，
5.07-5.34(1H，m)，9.05(1H，s).

[3211] MS(ESI)m/z：443(M+H)+.

[3212] [参考例562](1S，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3213]

[3214] 采用与参考例560同样的方法，用对甲苯磺酸对参考例561获得的化合物进行处理，脱保护后与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[3215] H-NMR(CDCl3)δ：0.03(9H，s)，0.97(2H，t，J ＝ 8.5Hz)，1.63-1.75(1H，m)，1.81-1.93(1H，m)，2.01-2.22(2H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.42-2.51(1H，m)，2.52(3H，s)，
2.81-2.89(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，3.47-3.57(1H，m)，3.73(2H，s)，3.86-3.96(1H，m)，
4.14(2H，t，J＝8.5Hz)，4.61-4.69(1H，m)，5.21-5.28(1H，m)，7.41-7.53(1H，m)，9.06(1H，s).

[3216] MS(ESI)m/z：523(M+H)+.

[3217] [参考例563](1S，3R，4S)-3-氨基-4-({2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐

[3218]

[3219] 用5分钟在参考例427获得的化合物(73.3g)的二噁烷(350ml)-甲醇(200ml)悬浮液中滴入4N的盐酸-二噁烷溶液(350ml)，在冰水中搅拌10分钟后室温下搅拌2个半小时。减压下浓缩反应液，使其与二噁烷和四氢呋喃共沸后干燥，获得标题化合物(76.4mg)。

[3220] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34-1.55(1H，m)，1.64-1.84(3H，m)，1.97-2.11(1H，m)，2.11-2.30(1H，m)，2.80(3H，br.s)，3.06(3H，br.s)，3.20-3.58(1H，m)，3.91-4.07(1H，m)，
4.22-4.42(1H，m)，7.74-7.91(1H，m)，8.00-8.16(1H，m)，8.25-8.60(4H，m)，10.64(1H，d，J＝11.9Hz)，10.89-10.99(1H，m).

[3221] MS(ESI)m/z：367(M+H)+.

[3222] [参考例564]5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐[3223]

[3224] 在参考例10获得的化合物(3.00g)中加入1N的盐酸乙醇溶液(36ml)，室温下搅拌1小时。过滤析出的结晶，用乙醇(9ml)洗涤。室温下减压干燥湿体，获得标题化合物(2.76g)。

[3225] 1H-NMR(D2O)δ：4.82-4.88(1H，d，J＝16.0Hz)，4.51-4.57(1H，d，J＝16.0Hz)，3.88-3.96(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.15(3H，s).

[3226] [参考例565](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3227]

[3228] 采用与参考例561同样的方法，使参考例557获得的化合物与乙酰肼缩合，再与ロ-ソン试剂反应后，加热获得标题化合物。

[3229] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(9H，s)，0.98(2H，t，J ＝ 8.5Hz)，1.46(9H，s)，1.61-1.75(1H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.22-2.31(1H，m)，2.75(3H，s)，
3.17-3.32(1H，m)，3.61-3.88(1H，m)，4.07-4.22(3H，m)，4.82(1H，br.s)，5.24(1H，br.s).[3230] MS(ESI)m/z：457(M+H)+.

[3231] [参考例566](1S，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3232]

[3233] 采用与参考例560同样的方法，用对甲苯磺酸对参考例565获得的化合物进行处理，脱保护后与参考例564获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[3234] H-NMR(CDCl3)δ：0.02(9H，s)，0.97(2H，t，J ＝ 7.8Hz)，1.59-1.73(1H，m)，1.74-1.87(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.08-2.20(1H，m)，2.20-2.31(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，2.52(3H，s)，2.75(3H，s)，2.84(2H，t，J ＝ 5.5Hz)，2.95(2H，t，J ＝
5.5Hz)，3.35-3.49(1H，m)，3.73(2H，br.s)，3.89(1H，br.s)，4.14(2H，t，J ＝ 7.8Hz)，
4.58-4.69(1H，m)，5.29(1H，br.s)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz).
+

[3235] MS(ESI)m/z：537(M+H).

[3236] [参考例567](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1，3-噁唑-5-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3237]

[3238] 减压下于75℃，在喹啉(8.00ml)和对甲苯磺酰氯(4.84g)的混合物中滴入N-甲基甲酰胺(0.99ml)。用李比希冷凝管冷却生成的气体使其变为液体后，用冷却至-78℃的茄型烧瓶回收，获得甲胩(553mg)。在氮气气氛下于-78℃在甲胩(349mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入正丁基锂(1.57M己烷溶液，6.95ml)搅拌15分钟。于-78℃在反应液中滴入参考例141获得的化合物(1.02g)的四氢呋喃(10ml)溶液，搅拌30分钟。反应液升温至0℃，搅拌15分钟后，再次冷却至-78℃，加入乙酸(0.62ml)。在0℃对反应液再搅拌45分钟后，用乙醚稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩，所得残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶49→3∶97)精制，获得标题化合物(663mg)。

[3239] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.50-2.20(6H，m)，2.75-2.88(1H，m)，3.69-3.81(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.65-4.84(1H，m)，5.05-5.18(2H，m)，6.78(1H，s)，
7.30-7.45(6H，m)，7.77(1H，s).

[3240] MS(ESI)m/z：416(M+H)+.

[3241] [参考例568](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1，3-噁唑-5-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3242]

[3243] 采用与参考例552同样的方法，对参考例567获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，获得标题化合物。
1

[3244] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.53-1.68(1H，m)，1.70-1.92(2H，m)，1.94-2.24(3H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.16-4.30(1H，m)，4.88-5.04(1H，m)，6.78(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.78(1H，s)，7.95-8.10(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，9.74(1H，s).
+

[3245] MS(ESI)m/z：464(M+H).

[3246] [参考例569](1S，2R，4S)-4-(氨基羰基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3247]

[3248] 与参考例143同样，使参考例557获得的化合物和氯化铵缩合，获得标题化合物。

[3249] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(9H，s)，0.97(2H，t，J ＝ 8.3Hz)，1.45(9H，s)，1.62-2.07(6H，m)，2.33(1H，br.s)，3.69(1H，br.s)，4.00-4.21(3H，m)，4.93(1H，br.s)，
5.15(1H，br.s)，5.60(1H，br.s)，5.75(1H，br.s).

[3250] MS(ESI)m/z：302(M-Boc)+.

[3251] [参考例570](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氰基环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3252]

[3253] 将参考例569获得的化合物(1.48g)和三乙胺(1.04ml)溶于二氯甲烷(25ml)，冰冷却下在该溶液中加入三氟乙酸酐(0.790ml)。室温下搅拌1小时后，在该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷进行分液。所得有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入己烷固化，获得标题化合物(1.18g)。

[3254] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.01(9H，s)，0.91(2H，dd，J ＝ 9.0，7.1Hz)，1.38(9H，s)，1.48-1.64(3H，m)，1.65-1.77(1H，m)，1.81(2H，t，J＝5.9Hz)，3.03(1H，br.s)，3.62(1H，br.s)，3.78(1H，br.s)，4.02(2H，dd，J＝9.0，7.1Hz)，6.54(1H，br.s)，6.74(1H，br.s).[3255] MS(ESI)m/z：406(M+Na)+，328(M-tBu)+，284(M-Boc)+.

[3256] [参考例571](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3257]

[3258] 采用与参考例550同样的方法，使参考例570获得的化合物与羟胺反应，然后用原乙酸三甲酯进行环化反应，获得标题化合物。

[3259] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.03(9H，s)，0.98(2H，t，J ＝ 8.4Hz)，1.35-2.18(6H，m)，1.45(9H，s)，2.56(3H，s)，2.81-2.96(1H，m)，3.65-3.79(1H，m)，4.05-4.23(3H，m)，
4.65-4.83(1H，m)，5.10-5.30(1H，m).

[3260] [参考例572](1S，2R，4S)-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3261]

[3262] 采用与参考例560同样的方法，用对甲苯磺酸对参考例571获得的化合物进行处理，脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3263] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(9H，s)，0.96(2H，t，J ＝ 8.4Hz)，1.52-1.66(1H，m)，1.73-1.90(1H，m)，2.00-2.29(4H，m)，2.56(3H，s)，2.58(3H，s)，2.85-3.11(5H，m)，
3.73-3.93(3H，m)，4.13(2H，t，J ＝ 8.4Hz)，4.59-4.68(1H，m)，5.15-5.26(1H，m)，
7.34-7.45(1H，m).

[3264] MS(ESI)m/z：521(M+H)+.

[3265] [参考例573](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)环己基氨基甲酸苄酯

[3266]

[3267] 在参考例142获得的化合物(3.14g)的甲苯(60ml)溶液中加入三乙胺(1.67ml)和二苯基磷酰叠氮(2.06ml)，于80℃搅拌2小时。冷却至室温后加入三甲基甲硅烷基乙醇(4.59ml)，于90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后减压下浓缩，溶于乙酸乙酯。该溶液依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)精制，在所得固体中加入己烷滤取，获得标题化合物(2.72g)。1

[3268] H-NMR(CDCl3)δ：0.03(9H，s)，0.91-1.01(2H，m)，1.23-1.64(3H，m)，1.44(9H，s)，1.90-2.08(3H，m)，3.51-3.75(2H，m)，4.04-4.18(3H，m)，4.49(1H，br.s)，4.78(1H，br.s)，
5.03-5.14(2H，m)，5.36(1H，br.s)，7.28-7.38(5H，m).

[3269] MS(ESI)m/z：508(M+H)+.

[3270] [参考例574](1S，2R，4S)-4-氨基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基氨基甲酸苄酯

[3271]

[3272] 在参考例573获得的化合物(1.02g)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入1N的四丁基铵的四氢呋喃溶液(6.0ml)，室温下搅拌3天。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1)精制，获得标题化合物(660mg)。

[3273] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.63(3H，m)，1.44(9H，s)，1.80-2.06(3H，m)，2.79-2.91(1H，m)，3.63-3.72(1H，m)，4.11(1H，br.s)，4.68(1H，br.s)，5.03-5.14(2H，m)，
5.27(1H，br.s)，7.28-7.38(5H，m).

[3274] MS(ESI)m/z：363(M+H)+.

[3275] [参考例575](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]环己基氨基甲酸苄酯

[3276]

[3277] 在参考例574获得的化合物(182mg)的吡啶(3.0ml)溶液中加入1，2-二甲酰肼(154mg)、三乙胺(0.464ml)和氯三甲基硅烷(0.952ml)，于80℃加热搅拌6小时。反应液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液，有机层用饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇30∶1→10∶1)精制，获得标题化合物(127mg)。

[3278] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.54-1.91(3H，m)，1.91-2.15(2H，m)，2.21(1H，d，J＝12.5Hz)，2.37(1H，d，J＝12.9Hz)，3.82(1H，br.s)，4.24(1H，br.s)，4.36(1H，br.s)，5.05-5.16(2H，m)，5.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.40(5H，m)，8.26(2H，s).[3279] MS(ESI)m/z：416(M+H)+.

[3280] [参考例576](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3281]

[3282] 采用与参考例552同样的方法，对参考例575获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[3283] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60-1.98(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.36-2.45(1H，m)，4.03-4.13(1H，m)，4.37(1H，br.s)，4.47(1H，br.s)，
5.42(1H，br.s)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.04(1H，br.s)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，
8.31-8.33(3H，m)，9.71(1H，s).

[3284] MS(ESI)m/z：464(M+H)+.

[3285] [参考例577](1R，2S，5S)-2-氨基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3286]

[3287] 将参考例551获得的化合物(5.74g)溶于甲醇(110ml)，加入10％钯碳催化剂(1.22g)，在氢气氛中于室温下搅拌17小时。滤去催化剂后减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(3.95g)。

[3288] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.65-2.45(6H，m)，2.51(3H，s)，3.03-3.60(3H，m)，4.12-4.35(1H，m)，5.45-5.76(1H，m)，6.86-7.17(1H，m).

[3289] MS(ESI)m/z：297(M+H)+.

[3290] [参考例578]2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐

[3291]

[3292] 采用与参考例266同样的方法，由参考例262获得的化合物制备标题化合物。1

[3293] H-NMR(DMSO-d6)δ：8.03(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.09(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)，10.18(1H，s).

[3294] [参考例579](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3295]

[3296] 在参考例577获得的化合物(900mg)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入参考例578获得的化合物(1.24g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g)及1-羟基苯并三唑(205mg)，于40℃搅拌7小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水分液，有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)精制，获得标题化合物(1.51g)。

[3297] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.56-2.31(6H，m)，2.52(3H，s)，3.01-3.12(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，4.26(1H，br.s)，4.92(1H，br.s)，7.84(1H，dd，J ＝ 8.8，2.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2.9Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.41(1H，d，J＝2.5Hz)，9.72(1H，s).[3298] [参考例580](1R，2S，5S)-2-{[(7-氯噌啉-3-基)羰基]氨基}-5-(5-甲基-1，
3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3299]

[3300] 采用与参考例579同样的方法，对参考例297获得的化合物进行水解，使所得羧酸锂盐和参考例577获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[3301] H-NMR(CDCl3)δ：1.37(9H，s)，1.68-1.82(1H，m)，1.82-1.99(1H，m)，2.01-2.37(4H，m)，2.53(3H，s)，3.12(1H，br.s)，4.40(2H，br.s)，4.96(1H，br.s)，7.79(1H，dd，J ＝ 8.8，1.8Hz)，7.98(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.61(1H，s)，8.69(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，
8.74(1H，s).
+

[3302] MS(ESI)m/z：487(M+H).

[3303] [参考例581](1R，2S，5S)-2-{[(7-氯异喹啉-3-基)羰基]氨基}-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3304]

[3305] 采用与参考例579同样的方法，使参考例577获得的化合物和参考例57获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[3306] H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.57-1.74(1H，m)，1.79-2.49(5H，m)，2.53(3H，s)，3.00-3.16(1H，m)，4.24-4.38(2H，m)，5.00(1H，br.s)，7.71(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.90-7.97(1H，m)，8.02(1H，d，J＝1.7Hz)，8.45-8.62(2H，m)，9.05(1H，s).+

[3307] MS(ESI)m/z：486(M+H).

[3308] [参考例582](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3309]

[3310] 于120℃对参考例569获得的化合物(994mg)及N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛(10ml)的混合物搅拌2小时。放置至室温后减压下浓缩反应液，在残渣中加入己烷获得无色粉末。在该粉末中加入70％乙酸水溶液(10ml)及羟胺(含水50％，197mg)，室温下彻夜搅拌。减压蒸去溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液分液。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，获得标题化合物(759mg)。1

[3311] H-NMR(CDCl3)δ：0.04(9H，s)，0.91-1.04(2H，m)，1.46(9H，s)，1.61-2.44(6H，m)，2.98-3.49(1H，m)，3.73(1H，br.s)，4.03-4.25(2H，m)，4.85(1H，br.s)，5.30(1H，br.s)，
6.70(1H，br.s)，8.34(1H，s).
+ +

[3312] MS(ESI)m/z：449(M+Na)，327(M-Boc).

[3313] [参考例583](1S，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)环己基氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

[3314]

[3315] 采用与参考例560同样的方法，用对甲苯磺酸对参考例583获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例564获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3316] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.02(9H，s)，0.97(2H，dd，J ＝ 9.9，7.0Hz)，1.58-1.94(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.21-2.30(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.53(3H，s)，2.85(2H，t，J＝5.6Hz)，2.95(2H，t，J＝5.6Hz)，3.20-3.32(1H，m)，3.74(2H，s)，3.90(1H，br.s)，4.14(2H，dd，J＝9.9，7.0Hz)，4.62-4.69(1H，m)，5.19(1H，br.s)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，8.35(1H，s).

[3317] MS(ESI)m/z：507(M+H)+.

[3318] [参考例584](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[2-(2，2，2-三氟乙酰基)肼基]羰基}环己基氨基甲酸苄酯

[3319]

[3320] 在参考例142获得的化合物(4.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入肼的1水合物(765mg)、1-羟基苯并三唑(1.38g)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.93g)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷及碳酸氢钠水溶液分液。水层用二氯甲烷萃取，合并所得有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去无水硫酸钠后，在所得滤液中加入硅胶(25g)及甲醇(15ml)进行搅拌，滤去不溶物。减压下蒸去溶剂，获得呈无色油状物质的粗制的(1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(肼基羰基)环己基氨基甲酸苄酯(3.71g)。在所得无色油状物质(306mg)中加入二氯甲烷(10ml)及三乙胺(115μl)，冰冷却下在该混合物中加入三氟乙酸酐(116μl)，室温下搅拌5小时。然后，追加三乙胺(115μl)及三氟乙酸酐(116μl)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入二氯甲烷和水分液，水层用二氯甲烷萃取后，合并所得有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(283mg)。1

[3321] H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.52-2.06(6H，m)，2.53(1H，br.s)，3.73(1H，br.s)，4.09(1H，br.s)，4.99-5.15(3H，m)，5.34(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，7.27-7.36(5H，m)，8.92-9.36(1H，m).
+ +

[3322] MS(ESI)m/z：525(M+Na)，403(M-Boc).

[3323] [参考例585](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]环己基氨基甲酸苄酯

[3324]

[3325] 将三苯膦(392mg)溶于二氯甲烷(10ml)，冰冷却下在该溶液中依次加入六氯乙烷(296mg)和三乙胺(416μl)及参考例584获得的化合物(250mg)的二氯甲烷(5ml)。室温下彻夜搅拌后，在反应液中加入二氯甲烷及10％柠檬酸水溶液分液。有机层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，获得标题化合物(204mg)。

[3326] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.51-1.62(1H，m)，1.71-1.90(1H，m)，1.92-2.16(2H，m)，2.16-2.25(1H，m)，2.28-2.38(1H，m)，3.16(1H，br.s)，3.81(1H，br.s)，
4.20(1H，br.s)，4.56-4.84(1H，m)，5.04-5.16(2H，m)，5.20-5.28(1H，m)，7.29-7.39(5H，m).

[3327] MS(ESI)m/z：429(M-tBu)+，385(M-Boc)+.

[3328] [参考例586](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]环己基氨基甲酸叔丁酯

[3329]

[3330] 采用与参考例552同样的方法，对参考例585获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3331] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.55-1.66(1H，m)，1.79-1.94(1H，m)，1.98-2.19(2H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.32-2.41(1H，m)，3.18(1H，br.s)，4.00-4.10(1H，m)，4.29(1H，br.s)，4.86(1H，br.s)，7.71(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，7.98(1H，br.s)，
8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，9.72(1H，s).

[3332] MS(ESI)m/z：477(M-tBu)+，433(M-Boc)+.

[3333] [参考例587](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(2-氯乙氧基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸苄酯

[3334]

[3335] 冰冷却下，在参考例574获得的化合物(872mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入氯甲酸氯乙酯(323μl)和三乙胺(499μl)，于0℃搅拌1小时。在反应液中加水分液，有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，获得标题化合物(1.03g)。

[3336] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.70(12H，m)，1.99-2.03(3H，m)，3.59-3.73(4H，m)，4.06-4.13(1H，m)，4.29(2H，t，J ＝ 5.5Hz)，4.82(1H，br.s)，4.86(1H，br.s)，5.05-5.12(2H，m)，5.41(1H，br.s)，7.28-7.36(5H，m).

[3337] MS(ESI)m/z：492(M+Na)+.

[3338] [参考例588](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3339]

[3340] 在60％氢化钠(87mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)悬浮液中加入参考例587获得的化合物(926mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制，获得标题化合物(680mg)。

[3341] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.45-2.08(6H，m)，3.44-3.54(2H，m)，3.64(1H，br.s)，3.77-3.87(1H，m)，4.20(1H，br.s)，4.29-4.36(2H，m)，4.84(1H，br.s)，
5.05-5.13(2H，m)，5.37(1H，br.s)，7.27-7.36(5H，m).

[3342] MS(ESI)m/z：434(M+H)+.

[3343] [参考例589](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3344]

[3345] 采用与参考例552同样的方法，对参考例588所得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[3346] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.58-1.65(2H，m)，1.79-2.05(4H，m)，3.47-3.55(2H，m)，3.84-3.93(2H，m)，4.29(1H，br.s)，4.33-4.39(2H，m)，5.08(1H，br.s)，
7.70(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.10(1H，br.s)，8.19(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.5，0.7Hz)，9.71(1H，s).

[3347] MS(ESI)m/z：504(M+Na)+.

[3348] [参考例590](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(甲酰基氨基)环己基氨基甲酸苄酯

[3349]

[3350] 在参考例574获得的化合物(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入甲酸(31.1μl)、1-羟基苯并三唑(108mg)、三乙胺(115μl)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(210mg)，室温下搅拌22小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝49∶1→97∶3)精制，获得标题化合物(100mg)。

[3351] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.50(2H，m)，1.44(9H，s)，1.94-2.07(4H，m)，3.66-3.74(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，4.80-4.88(1H，m)，5.05(1H，d，J＝12.2Hz)，5.10(1H，d，J＝12.0Hz)，5.33-5.41(1H，m)，5.43-5.50(1H，m)，7.30-7.37(5H，m)，8.12(1H，s).

[3352] MS(ESI)m/z：392(M+H)+.

[3353] [参考例591](1R，2S，5S)-2-[(苄氧基羰基)氨基]-5-(四唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3354]

[3355] 冰冷却下，在参考例590获得的化合物(792mg)及吡啶(1.63ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴入氯甲酸三氯甲酯(268μl)，在相同温度下搅拌10分钟。反应混合物回复至室温后搅拌15分钟，加入叠氮化三甲基甲硅烷(295μl)，继续搅拌22小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，滤取不溶物，用水洗涤，所得固体用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝199∶1→49∶1)精制，获得标题化合物(60mg)。

[3356] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.55-1.59(1H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.41-2.49(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)，5.07-5.16(3H，m)，5.21-5.28(1H，m)，7.32-7.38(5H，m)，8.68(1H，s).

[3357] MS(ESI)m/z：417(M+H)+.

[3358] [参考例592](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(四唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3359]

[3360] 采用与参考例552同样的方法，对参考例591获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，获得标题化合物。
1

[3361] H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.73-1.92(1H，m)，2.07-2.21(2H，m)，2.28-2.41(2H，m)，2.45-2.53(1H，m)，4.10-4.19(1H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.71-4.89(1H，m)，4.99-5.14(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.96-8.04(1H，m)，8.17(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.69(1H，s)，9.71(1H，s).
+

[3362] MS(ESI)m/z：465(M+H).

[3363] [参考例593](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1H-吡咯-1-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3364]

[3365] 在参考例574获得的化合物(200mg)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(71.3μl)、水(10ml)及1，2-二氯乙烷(10ml)的混合物中加入1N的盐酸(550μl)，于80℃搅拌2.5小时。放置至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)精制，获得标题化合物(84mg)。

[3366] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.71-2.20(5H，m)，2.22-2.31(1H，m)，3.78(1H，br.s)，3.99(1H，br.s)，4.22(1H，br.s)，4.73(1H，br.s)，5.04-5.16(2H，m)，5.29(1H，br.s)，6.15(2H，t，J＝2.2Hz)，6.70(2H，t，J＝2.2Hz)，7.29-7.39(5H，m).

[3367] MS(ESI)m/z：436(M+Na)+.

[3368] [参考例594](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1H-吡咯-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3369]

[3370] 采用与参考例552同样的方法，对参考例593获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3371] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.80-2.33(6H，m)，3.92-4.08(2H，m)，4.31(1H，br.s)，4.89(1H，br.s)，6.17(2H，t，J＝2.0Hz)，6.71(2H，t，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.02(1H，br.s)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)，9.72(1H，br.s).

[3372] MS(ESI)m/z：462(M+H)+.

[3373] [参考例595](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-({[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}羰基)环己基氨基甲酸苄酯

[3374]

[3375] 在参考例142获得的化合物(1.50g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入氯化铵(409mg)、1-羟基苯并三唑(516mg)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.03g)及三乙胺(1.06ml)，室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯及10％柠檬酸水溶液分液。有机层用饱和食盐水、碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。将所得粉末悬浮于N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛(30ml)，于120℃搅拌2小时。放置至室温后滤取析出的无色粉末，用乙醚洗涤，获得标题化合物(957mg)。

[3376] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.40(1H，m)，1.44(9H，s)，1.53-1.66(1H，m)，1.73-2.08(4H，m)，2.32-2.46(1H，m)，3.07(3H，s)，3.11(3H，s)，3.63-3.75(1H，m)，
4.13(1H，br.s)，4.59-4.75(1H，m)，5.07(1H，d，J＝12.2Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)，
5.30-5.45(1H，m)，7.28-7.37(5H，m)，8.40(1H，s).

[3377] MS(ESI)m/z：447(M+H)+.

[3378] [参考例596](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1，2，4-三唑-5-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3379]

[3380] 在参考例595获得的化合物(400mg)的乙酸(10ml)溶液中加入肼的1水合物(51.9μl)，室温下搅拌2小时。减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(370mg)。

[3381] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，1.48-1.62(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.88-2.06(2H，m)，3.06(1H，br.s)，3.56(1H，br.s)，3.95(1H，br.s)，4.95-5.10(2H，m)，
6.62(1H，br.s)，7.00(1H，br.s)，7.27-7.38(5H，m)，13.59(1H，br.s).

[3382] MS(ESI)m/z：416(M+H)+.

[3383] [参考例597](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1，2，4-三唑-5-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3384]

[3385] 采用与参考例552同样的方法，对参考例596获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，制得标题化合物。

[3386] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，1.50-2.03(5H，m)，2.05-2.17(1H，m)，2.94-3.20(1H，m)，3.85-3.99(2H，m)，7.06(1H，br.s)，7.80(0.5H，br.s)，8.03(1H，dd，J ＝ 8.8，2.2Hz)，8.06(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.39(0.5H，s)，8.47(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，
8.56-8.69(1H，m)，10.27(1H，s)，13.59-13.66(1H，m).

[3387] MS(ESI)m/z：464(M+H)+.

[3388] [参考例598](1S，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)环己基氨基甲酸苄酯

[3389]

[3390] 在参考例595获得的化合物(400mg)的乙酸(10ml)溶液中加入甲基肼(56.9μl)，室温下彻夜搅拌。减压下蒸去溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(224mg)。

[3391] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.53-1.80(2H，m)，1.88-2.18(4H，m)，2.77-2.89(1H，m)，3.71-3.83(1H，m)，3.86(3H，s)，4.17(1H，br.s)，4.74(1H，br.s)，
5.08(1H，d，J＝12.2Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)，5.25-5.42(1H，m)，7.29-7.39(5H，m)，
7.91(1H，s).

[3392] MS(ESI)m/z：430(M+H)+.

[3393] [参考例599](1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)环己基氨基甲酸叔丁酯

[3394]

[3395] 采用与参考例552同样的方法，对参考例598获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，制得标题化合物。

[3396] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.50-1.65(1H，m)，1.72-1.87(1H，m)，1.95-2.22(4H，m)，2.81-2.94(1H，m)，3.87(3H，s)，3.97-4.06(1H，m)，4.25(1H，br.s)，
4.91(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，7.93(1H，s)，8.06(1H，br.s)，
8.20(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.74(1H，s).

[3397] MS(ESI)m/z：478(M+H)+.

[3398] [参考例600](3R，4S)-4-[(苄氧基羰基)氨基]-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯

[3399]

[3400] 在参考例212获得的化合物(5.98g)的二噁烷(50ml)溶液中加入9％碳酸氢钠水溶液(150ml)，冷却至0℃后，加入1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2，5-二酮(4.83g)的二噁烷(20ml)溶液，室温下搅拌20小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)精制，获得标题化合物。

[3401] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.00(9H，s)，0.96(2H，t，J ＝ 8.3Hz)，1.36-1.53(1H，m)，1.41(9H，s)，1.82-2.00(1H，m)，2.85(1H，t，J ＝ 12.1Hz)，3.01(1H，d，J ＝ 13.4Hz)，
3.66-3.81(1H，m)，3.87-4.25(5H，m)，4.63-4.81(1H，m)，5.06(2H，br.s)，5.22-5.69(1H，br)，7.23-7.40(5H，m).

[3402] ESI-MSm/z：394(M-Boc)+.

[3403] [参考例601](3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯

[3404]

[3405] 采用与参考例552同样的方法，对参考例600获得的化合物脱保护后，与参考例266获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3406] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(9H，s)，0.84-0.92(2H，m)，1.47(9H，s)，1.51-1.70(1H，m)，1.98(1H，d，J＝11.2Hz)，2.84-2.98(1H，m)，3.07(1H，d，J＝13.9Hz)，3.94-4.29(6H，m)，
4.81-4.95(1H，br)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09-8.34(1H，br)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，
8.31(1H，s)，9.69(1H，s).

[3407] MS(ESI)m/z：442(M-Boc)+，486(M-tBu)+.

[3408] [参考例602](3R，4S)-[4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

[3409]

[3410] 在参考例601获得的化合物(6.92g)的四氢呋喃(90ml)溶液中加入1.0mmol/l氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(40ml)，室温下搅拌5天。在反应液中加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液。水层用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液对合并的有机层进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→20∶1→10∶1)精制，获得粗精制物(7.96g)。在粗精制物中加入乙酸乙酯，滤取不溶物，获得标题化合物(466mg)。此外，在滤液中加水，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，分别用饱和氯化钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得约含30％氟化四丁基铵的标题化合物的混合物(4.86g)。

[3411] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.55-1.72(2H，m)，1.84-1.99(1H，m)，2.71(1H，t，J＝10.7Hz)，2.85(1H，d，J＝11.2Hz)，3.03(2H，t，J＝12.7Hz)，3.85-3.98(1H，m)，3.98-4.09(1H，m)，5.40-5.71(1H，m)，7.70(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.13(1H，br.s)，
8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.75(1H，s).

[3412] MS(ESI)m/z：398(M+H)+.

[3413] [参考例603](3R，4S)-[4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-1-(噻唑-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯

[3414]

[3415] 在参考例602获得的氟化四丁基铵的混合物(401mg)的甲苯(4ml)溶液中加入2-溴噻唑(115μl)、叔丁醇钠(91mg)、(S)-(-)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(65mg)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(28mg)，在氩气氛下于80℃搅拌3天。冷却反应液后加入乙酸乙酯，通过硅藻土滤去不溶物，在滤液中加入饱和氯化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)精制，获得标题化合物(169mg)。

[3416] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.78-1.93(1H，m)，2.07-2.18(1H，m)，3.05-3.19(1H，m)，3.27(1H，dd，J ＝ 13.2，1.7Hz)，3.98(1H，br.d，J ＝ 12.9Hz)，
4.04-4.15(2H，m)，4.18-4.29(1H，br)，5.04-5.34(1H，m)，6.65(1H，d，J ＝ 3.7Hz)，
7.21(1H，d，J ＝ 3.7Hz)，7.70(1H，dd，J ＝ 8.8，2.4Hz)，8.21(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，
8.23-8.33(1H，br)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，9.73(1H，br.s).

[3417] MS(ESI)m/z：481(M+H)+.

[3418] [实施例1]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环丙基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3419]

[3420] 室温下，在参考例59获得的化合物(108mg)及参考例10获得的化合物(124mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)而形成的溶液中加入1-羟基苯并三唑1水合物(71mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(100mg)，搅拌8天。用真空泵减压下浓缩反应液后，加入水(50ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制。在所得非晶态物质中加入1N的盐酸乙醇溶液、二氯甲烷及甲醇后浓缩，获得标题化合物(72mg)。

[3421] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.35(2H，m)，2.88(3H，s)，2.95-3.25(4H，m)，3.35-3.75(2H，m)，4.32-4.45(1H，m)，4.68(1H，br，J＝15.4Hz)，7.08(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，s)，8.50(1H，br，J＝11.0Hz)，8.56(1H，br.s)，11.56(1H，br，J＝19.3Hz)，11.86(1H，s).

[3422] MS(FAB)m/z：430(M+H)+.

[3423] [实施例2]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环丁基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3424]

[3425] 将参考例60获得的化合物(117mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入参考例10获得的化合物(136mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(255mg)及
1-羟基苯并三唑1水合物(90mg)，室温下搅拌一晚。用真空泵减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液分液。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝7∶93)精制。在所得化合物中加入乙酸乙酯和1N的盐酸乙醇溶液使反应液呈酸性，减压下浓缩溶剂。再次加入乙酸乙酯，滤取生成的沉淀，干燥后获得标题化合物(56mg)。

[3426] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.35(4H，m)，2.88(3H，s)，3.10(2H，br.s)，3.20-3.75(3H，m)，4.20-4.85(3H，m)，7.09(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.3Hz)，8.85(1H，d，J＝8.6Hz)，10.85-11.20(1H，br)，11.81(1H，s).

[3427] MS(FAB)m/z：444(M+H)+.

[3428] [实施例3]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环戊基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3429]

[3430] 将参考例62获得的化合物(120mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入5-氯吲哚-2-羧酸(80mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(98mg)及1-羟基苯并三唑1水合物(23mg)及三乙胺(141μl)，室温下搅拌3天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制。在所得淡黄色固体中加入二氯甲烷(5ml)和1N的盐酸乙醇溶液(282μl)。然后，加入乙酸乙酯，减压下浓缩溶剂，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(109mg)。

[3431] 1H-NMR(DMS0-d6)δ：1.64-1.74(4H，m)，1.98-2.02(2H，m)，2.89(3H，s)，3.14(2H，br.s)，3.47-3.65(2H，m)，4.29-4.63(4H，m)，7.10(1H，d，J＝1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，d，J＝8.5Hz)，8.91(1H，d，J＝8.5Hz)，11.49(1H，br.s)，11.76(1H，s).

[3432] MS(ESI)m/z：458(M+H)+.

[3433] [实施例4]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)磺酰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3434]

[3435] 将参考例67获得的化合物(400mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.514ml)和5-氯-1-苯基磺酰基吲哚-2-磺酰氯(日本专利特开2000-119253)(319mg)，室温下搅拌15分钟。在反应液中加水进行分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得淡黄色泡状物质。将该物质溶于四氢呋喃(3ml)，加入甲醇(2ml)和1N的氢氧化钠水溶液(1.5ml)，加热回流2小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和1N的盐酸水溶液进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制。在所得生成物中加入1N的盐酸(1ml)减压下浓缩，获得标题化合物(108mg)。

[3436] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.78(8H，m)，2.94(3H，s)，3.13(2H，br.s)，3.22-3.40(1H，m)，3.44-3.70(3H，m)，3.83-3.95(1H，m)，4.20-4.70(1H，m)，6.78(1H，s)，
7.18-7.30(2H，m)，7.44(1H，s)，7.69(1H，br.s)，8.09(1H，br.s)，11.92(1H，s).[3437] MS(FAB)m/z：508(M+H)+.

[3438] [实施例5]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3439]

[3440] 将参考例65获得的化合物(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入5-氯吲哚-2-羧酸(109mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(9mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(321mg)及三乙胺(0.232ml)，室温下搅拌一晚。用真空泵减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和水进行分液操作后有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)精制，获得无色泡状物质。在其中加入1N的盐酸(1ml)，减压下浓缩，获得标题化合物(203mg)。

[3441] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.40(2H，m)，1.46-1.81(4H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.89(3H，s)，3.00-3.76(5H，m)，3.86-3.97(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.25-4.72(1H，m)，
7.03(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.5Hz)，8.54(1H，d，J＝8.5Hz)，11.70(1H，s).

[3442] MS(FAB)m/z：472(M+H)+.

[3443] [实施例6]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3444]

[3445] 采用与实施例5同样的方法，由参考例67获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[3446] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.70(6H，m)，1.80-2.06(2H，m)，2.89(3H，s)，3.00-3.27(2H，m)，3.35-3.51(1H，m)，3.57-3.82(1H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.32-4.48(1H，m)，4.60-4.74(1H，m)，7.15(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，br.s)，8.36-8.48(1H，m)，11.51(1H，br.s)，11.86(1H，s).

[3447] MS(FAB)m/z：472(M+H)+.

[3448] [实施例7]N-{(1R*，2S*)-2-[(6-氯-2-萘甲酰基)氨基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3449]

[3450] 采用与实施例5同样的方法，将参考例67获得的化合物(275mg)、6-氯萘-2-羧酸(Eur.J.Chem.Chim.Ther.，1984年，19卷，205-214页)(148mg)、三乙胺(0.298ml)及1-羟基苯并三唑1水合物(11mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(412mg)，使它们反应而获得标题化合物(186mg)。

[3451] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.56(2H，m)，1.57-1.77(4H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.90(3H，s)，3.13(2H，br.s)，3.28-3.74(2H，m)，4.26(2H，br.s)，4.30-4.74(2H，m)，
7.59(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03-8.11(2H，m)，8.25-8.58(3H，m)，11.52(1H，br.s).

[3452] MS(FAB)m/z：483(M+H)+.

[3453] [实施例8]N-((1R*，2R*)-2-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3454]

[3455] 采用与实施例5同样的方法，将参考例65获得的化合物(255mg)、6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸(日本专利特开2000-119253)(141mg)、三乙胺(0.276ml)及1-羟基苯并三唑1水合物(10mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(382mg)，使它们反应而获得标题化合物(239mg)。

[3456] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.98(8H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.72(4H，m)，3.84-4.09(2H，m)，4.20-4.75(2H，m)，7.41(1H，dd，J ＝ 8.6，1.7Hz)，7.91(1H，d，J ＝
8.6Hz)，7.99(1H，s)，8.12(1H，s)，8.54-8.67(2H，m)，11.53(1H，br.s).

[3457] MS(FAB)m/z：489(M+H)+.

[3458] [实施例9]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3459]

[3460] 采用与实施例5同样的方法，由参考例65获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[3461] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.38(2H，m)，1.40-1.57(1H，m)，1.54-1.68(1H，m)，1.71(2H，d，J ＝ 7.3Hz)，1.88(2H，d，J ＝ 12.0Hz)，2.86(3H，s)，2.95-3.24(2H，m)，
3.40(1H，br.s)，3.63(1H，br.s)，3.90(1H，br.s)，3.97-4.10(1H，m)，4.20-4.44(1H，m)，
4.53-4.70(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝9.2，2.3Hz)，7.01(1H，s)，7.31-7.39(2H，m)，8.26(1H，d，J＝8.6Hz)，8.59(1H，d，J＝8.4Hz)，11.21(1/2H，br.s)，11.42(1/2H，br.s)，11.60(1H，s).

[3462] MS(ESI)m/z：456(M+H)+.

[3463] [实施例10]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氟-6-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3464]

[3465] 采用与实施例5同样的方法，由参考例65获得的化合物和参考例23获得的化合物制备标题化合物。

[3466] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.40(2H，m)，1.40-1.80(4H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.87(3H，s)，3.01(2H，br.s)，3.30-3.80(2H，m)，3.81-3.97(2H，m)，4.20-4.80(2H，m)，
7.06(1H，s)，7.28(1H，d，J＝10.0Hz)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，8.32(1H，d，J＝8.5Hz)，
8.59(1H，d，J＝8.5Hz)，11.77(1H，s).

[3467] MS(FAB)m/z：490(M+H)+.

[3468] [实施例11]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-溴吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3469]

[3470] 采用与实施例5同样的方法，由参考例67获得的化合物和5-溴吲哚-2-羧酸制备标题化合物。

[3471] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(2H，br.s)，1.61(4H，br.s)，1.80-2.10(2H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.26(2H，m)，3.40(1H，br.s)，3.65(1H，br.s)，4.22(1H，br.s)，4.26(1H，br.s)，4.41(1H，br.s)，4.67(1H，d，J＝15.6Hz)，7.14(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，s)，8.13(1H，br.s)，8.33-8.52(1H，m)，11.51(1H，br.s)，11.86(1H，s).

[3472] MS(ESI)m/z：515(M+).

[3473] [实施例12]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-乙炔基吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3474]

[3475] 室温下在实施例11获得的化合物(300mg)及三苯膦(70mg)的四氢呋喃溶液(2ml)中加入三乙胺(6ml)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.250ml)及乙酸钯(20mg)。于90℃搅拌2小时后将反应液自然冷却至室温，加入二氯甲烷(20ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分液。水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂获得残渣。用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶丙酮∶甲醇＝10；10∶1)对所得残渣进行精制，获得无色固体。将该固体溶于甲醇(6ml)，加入碳酸钾(120mg)搅拌1小时。在反应液中加入二氯甲烷(20ml)及水(20ml)分液，水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶丙酮∶甲醇＝10；10∶1)进行精制，将其溶于水-甲醇-二氯甲烷后浓缩，获得标题化合物(72mg)。

[3476] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.25(8H，m)，2.53(3H，s)，2.85(2H，br.s)，2.93(2H，br.s)，3.01(1H，s)，3.74(1H，d，J＝14.1Hz)，3.77(1H，d，J＝14.1Hz)，4.21(1H，br.s)，4.45(1H，br.s)，6.91(1H，s)，7.25-7.42(2H，m)，7.61(1H，br.s)，7.80-7.97(2H，m)，
9.72(1H，s).

[3477] MS(FAB)m/z：462(M+H)+.

[3478] [实施例13]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-甲酰胺盐酸盐

[3479]

[3480] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例51获得的化合物制备标题化合物。

[3481] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(2H，m)，1.50-1.75(4H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.70(3H，br.s)，2.79(3H，br.s)，4.10-4.70(6H，m)，7.10-7.27(2H，m)，7.41(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.12(1H，d，J＝6.8Hz)，8.47(1H，d，J＝7.6Hz)，11.85(1H，s).[3482] MS(FAB)m/z：487(M+H)+.

[3483] [实施例14]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-甲酰胺

[3484]

[3485] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例26获得的化合物制备标题化合物。

[3486] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36-1.72(6H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，3.93(2H，t，J＝5.6Hz)，4.20-4.32(2H，m)，4.81(2H，s)，7.12(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.8，
2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝6.6Hz)，8.36(1H，d，J＝8.3Hz)，11.78(1H，s).

[3487] MS(FAB)m/z：459(M+H)+.

[3488] [实施例15]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3489]

[3490] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例29获得的化合物制备标题化合物。

[3491] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.74(6H，m)，1.82-2.10(2H，m)，2.92(3H，s)，3.12-3.50(3H，m)，3.69(1H，br.s)，4.13-4.39(3H，m)，4.51(1H，br.s)，7.10-7.19(2H，m)，
7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，s)，8.10(1H，br.s)，8.40(1H，br.s)，11.41(1H，br.s)，
11.87(1H，s).

[3492] MS(FAB)m/z：472(M+H)+.

[3493] [实施例16]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噁唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3494]

[3495] 采用与实施例2同样的方法，由参考例69获得的化合物和参考例21获得的化合物制备标题化合物。

[3496] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23-1.39(2H，m)，1.40-1.81(4H，m)，1.82-1.98(2H，m)，2.60-3.00(5H，m)，3.20-3.70(2H，m)，3.87-3.96(1H，m)，3.98-4.10(1H，m)，4.12-4.70(2H，m)，7.04(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.12(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，
7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，d，J＝8.6Hz)，8.72(1H，d，J＝8.6Hz)，11.61(1H，br.s)，
11.72(1H，s).

[3497] MS(FAB)m/z：456(M+H)+.

[3498] [实施例17]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3499]

[3500] 采用与实施例2同样的方法，使参考例71获得的化合物和5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(WO 94/21599)缩合，用盐酸进行处理脱保护，获得标题化合物。

[3501] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(2H，br.s)，1.56-1.76(4H，m)，1.98-2.11(2H，m)，3.04(2H，br.s)，3.32-3.45(2H，m)，4.15(3H，br.s)，4.26(1H，br.s)，7.14(1H，dd，J＝8.8，
2.0Hz)，7.23(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，s)，8.18-8.30(2H，m)，
9.42(2H，br.s)，11.92(1H，s).

[3502] MS(FAB)m/z：457(M+H)+.

[3503] [实施例18]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3504]

[3505] 将实施例17获得的化合物(171mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)，加入三乙胺(0.104ml)室温下搅拌10分钟。在反应液中加入乙酸(0.059m1)后，加入35％福尔马林(0.070ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(118mg)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入1N的氢氧化钠水溶液(3ml)后加水进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶3)精制，获得无色泡状物质。在其中加入1N的盐酸使其悬浮后，减压下浓缩获得标题化合物(85mg)。

[3506] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(2H，br.s)，1.50-1.71(4H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.87(3H，s)，2.98-3.20(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.54-3.70(1H，m)，4.05-4.42(4H，m)，
7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，s)，7.77(1H，s)，
8.17-8.27(2H，m)，10.83(1H，br.s)，11.92(1H，s).

[3507] MS(FAB)m/z：471(M+H)+.

[3508] [实施例19]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-6-(二甲基氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-甲酰胺盐酸盐

[3509]

[3510] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例31获得的化合物制备标题化合物。1

[3511] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(2H，br.s)，1.52-1.68(4H，m)，1.87-2.08(3H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.77(6H，s)，2.95-3.17(2H，m)，3.30-3.70(2H，m)，
4.15-4.30(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，s)，8.11(1H，d，J＝5.1Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，10.95(1H，br.s)，11.83(1H，s).
+

[3512] MS(FAB)m/z：500(M+H).* *

[3513] [实施例20]N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3514]

[3515] 于-78℃在参考例24获得的化合物(204mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中滴入正丁基锂(1.60N的己烷溶液，0.704ml)后，于0℃搅拌30分钟。再次冷却至-78℃后，在导入二氧化碳气体的同时用20分钟升温至室温，减压下浓缩反应液。室温下在所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入参考例71获得的化合物(400mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(254mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(360mg)及二异丙胺(0.491ml)。搅拌3天后减压下浓缩反应混合液，在残渣中加入二氯甲烷(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)及水(100ml)分液后，水层用二氯甲烷(4×15ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)精制，将其溶于1N的盐酸水溶液-甲醇-二氯甲烷后浓缩，获得标题化合物(245mg)。

[3516] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(2H，br.s)，1.60(4H，br.s)，1.84-1.94(1H，m)，1.94-2.08(1H，m)，2.97(2H，br.s)，3.97-4.13(2H，m)，4.19(1H，br.s)，4.27(1H，br.s)，
5.03(2H，s)，7.13(1H，br.s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.32(2H，br.s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，br，J＝7.3Hz)，8.31(2H，d，J＝5.9Hz)，
8.39(1H，d，J＝8.1Hz)，11.90(1H，s)，14.03(1H，br.s).

[3517] MS(ESI)m/z：535(M+H)+.

[3518] [实施例21]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环庚基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3519]

[3520] 采用与实施例2同样的方法，由参考例74获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[3521] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-1.55(4H，m)，1.75-1.80(6H，m)，2.88(3H，s)，3.12(1H，br.s)，3.35-3.63(4H，m)，4.10-4.13(1H，m)，4.29-4.61(2H，m)，7.06(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝8.3Hz)，8.77(1H，d，J＝8.3Hz)，11.21-11.35(1H，m)，11.71(1H，s).

[3522] MS(ESI)m/z：486(M+H)+.

[3523] [实施例22]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环辛基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3524]

[3525] 采用与实施例2同样的方法，由参考例78获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[3526] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-2.06(12H，m)，2.90(3H，s)，3.08-3.17(2H，m)，3.43-3.45(1H，m)，3.67(1H，br.s)，4.43(3H，br.s)，4.67(1H，br.s)，7.16-7.18(2H，m)，
7.42(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.24(1H，br.s)，8.58(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，11.43，
11.63(1H，每个br.s)，11.80(1H，s).

[3527] MS(ESI)m/z：500(M+H)+.

[3528] [实施例23]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环戊基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3529]

[3530] 与实施例2同样，对参考例63获得的化合物和参考例34获得的化合物的反应生成物用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[3531] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.82(4H，m)，1.91-2.15(2H，m)，3.08(2H，s)，3.37-3.49(2H，m)，4.28-4.56(4H，m)，7.13(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.61(1H，d，J＝8.3Hz)，8.88(1H，d，J＝8.3Hz)，10.05(2H，br.s)，
11.82(1H，s).

[3532] MS(FAB)m/z：444(M+H)+.

[3533] [实施例24]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环戊基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3534]

[3535] 将实施例23获得的化合物(30mg)悬浮于二氯甲烷(20ml)，加入三乙胺(260μl)室温下搅拌15分钟。在反应液中加入乙酸(179μl)和丙酮(920μl)室温下搅拌2分钟。在反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(796mg)，室温下搅拌5小时。在反应液中加入1N的氢氧化钠水溶液(10ml)进行分液操作。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得无色泡状物质。将其溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(1ml)。减压下浓缩溶液获得标题化合物(205mg)。

[3536] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27-1.39(6H，m)，1.58-1.80(4H，m)，1.95-2.10(2H，m)，3.00-3.12(1H，m)，3.25-3.45(2H，m)，3.59-3.77(2H，m)，4.25-4.39(1H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.57-4.65(1H，m)，7.10(1H，s)，7.14(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，
7.68(1H，s)，8.56(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.90(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，11.39(1H，br.s)，
11.76(0.5H，s)，11.80(0.5H，s).

[3537] MS(FAB)m/z：486(M+H)+.

[3538] [实施例25]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环戊基)-5-乙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3539]

[3540] 将实施例23获得的化合物(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入三乙胺(576μl)和乙基碘(329μl)后室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液，在残渣中加水滤取不溶物。将其用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得淡褐色泡状物质。将其悬浮于1N的盐酸(2ml)，减压下浓缩溶液获得标题化合物(180mg)。

[3541] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.60-1.80(4H，m)，1.96-2.10(2H，m)，3.20-3.39(5H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.26-4.58(3H，m)，4.68-4.79(1H，m)，7.11(1H，s)，7.15(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.39(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.69(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝8.5Hz)，8.92(1H，d，J＝8.5Hz)，11.38(1H，br.s)，11.70-11.80(1H，m).[3542] MS(FAB)m/z：472(M+H)+.

[3543] [参考例26]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环戊基)-5-(1-甲基环丙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3544]

[3545] 采用与实施例2同样的方法，由参考例63获得的化合物和参考例39获得的化合物制备标题化合物。

[3546] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.81(2H，br.s)，1.20-1.55(5H，br)，1.55-1.80(4H，m)，1.95-2.12(2H，m)，3.05-3.40(2H，br)，3.60-3.80(2H，br)，4.25-4.80(4H，m)，7.10(1H，s)，
7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.53(1H，d，J＝8.6Hz)，
8.85-8.95(1H，m)，10.60-10.90(1H，br)，11.73(1H，br.s).

[3547] MS(FAB)m/z：498(M+H)+.

[3548] [实施例27]N-((1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-甲氧基环戊基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(立体异构体A及立体异构体B)

[3549]

[3550] 由参考例82获得的化合物(4位的立体异构体的混合物)(268mg)，采用与实施例2同样的方法，与参考例10获得的化合物缩合，合成标题化合物的立体异构体A和B的混合物，通过硅胶柱色谱法分离后，形成盐酸盐，获得标题化合物的立体异构体A(75mg)及立体异构体B(70mg)。

[3551] 立体异构体A：1

[3552] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-2.15(4H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.90(8H，m)，4.10-4.80(4H，m)，7.08(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.56(1H，d，J＝8.8Hz)，8.88(1H，d，J＝8.3Hz)，10.96(1H，br.s)，11.75(1H，br.s).+

[3553] MS(FAB)m/z：488(M+H).

[3554] 立体异构体B：

[3555] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-2.10(4H，m)，2.89(3H，s)，3.00-3.70(7H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.20-4.80(4H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.3Hz)，8.90(1H，d，J＝8.5Hz)，11.26(1H，br.s)，11.74(1H，br.s).[3556] MS(FAB)m/z：488(M+H)+.

[3557] [实施例28]N-[(1R*，2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(羟基甲基)环戊基]-5-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(立体异构体A)

[3558]

[3559] 1)采用与实施例2同样的方法，由参考例85获得的化合物和参考例42获得的化* *合物，制备N-((1R，2R)-4-[(苄氧基)甲基]-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环戊基)-5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，1-二甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺的立体异构体A和立体异构体B。

[3560] 立体异构体A：

[3561] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.168，1.171(6H，每 个 s)，1.53-1.61(1H，m)，1.76-1.88(1H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.78-2.79(2H，m)，2.87-2.90(1H，m)，2.96-3.00(1H，m)，3.37-3.47(2H，m)，3.58(2H，s)，3.96(1H，q，J ＝ 13.1Hz)，4.41-4.45(1H，m)，
4.51-4.57(2H，m)，6.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.23-7.43(12H，m)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，9.37(1H，br.s).

[3562] 立体异构体B：

[3563] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.17(6H，s)，1.43-1.47(1H，m)，1.85-1.88(1H，m)，2.09-2.14(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.78-2.79(2H，m)，2.86-2.90(1H，m)，2.96-3.00(1H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.59(2H，s)，3.95(1H，q，J ＝ 13.3Hz)，4.15-4.20(1H，m)，
4.45-4.56(3H，m)，6.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.27-7.43(12H，m)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，9.48(1H，br.s).

[3564] 2)将上述立体异构体A(288mg)悬浮于二氯甲烷(20ml)，加入二甲基硫醚(1.15ml)、无水氯化铝(350mg)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N的氢氧化钠水溶液(10ml)，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，获得5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，* *
1-二甲基乙基)-N-[(1R，2R)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(羟基甲基)环
戊基]-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)(184mg)。

[3565] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H，s)，1.15(6H，s)，1.54-1.62(1H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.99-2.25(2H，m)，2.34-2.38(2H，m)，2.67-2.85(3H，m)，2.92-2.97(1H，m)，3.48-3.62(4H，m)，3.93(1H，q，J ＝ 15.6Hz)，4.20-4.28(1H，m)，4.47-4.56(1H，m)，6.89(1H，s)，
7.11-7.18(1H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.32-7.43(6H，m)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.63(4H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.90-7.92(2H，m)，10.13(1H，br.s).

[3566] MS(FAB)m/z：784(M+H)+.

[3567] 3)将上述2)获得的立体异构体(A)(180mg)溶于1N的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2ml)中，室温下搅拌一晚。在反应液中加入二氯甲烷、1N的氢氧化钠水溶液及氯化钠进行分液操作，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)精制，将所得粉末溶于甲醇，加入1N的盐酸乙醇溶液(229μl)，加入乙酸乙酯减压下浓缩溶剂，获得标题化合物(63mg)。

[3568] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33-1.50(8H，m)，1.70-1.91(2H，m)，2.07-2.14(1H，m)，2.23-2.24(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.27-3.44(4H，m)，3.57-3.70(2H，m)，3.92-3.95(1H，m)，4.29-4.72(4H，m)，5.81(1H，br.s)，7.11(1H，s)，7.15(1H，dd，J ＝ 8.6，2.0Hz)，
7.39(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.68(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.53-8.56(1H，m)，8.83(1H，d，J ＝
8.3Hz)，10.36(1H，br.s)，11.75，11.77(1H，每个s).

[3569] MS(ESI)m/z：546(M+H)+.

[3570] [实施例29]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，7，8，10-四氢-6H-吡唑并[1，2-a]噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-甲酰胺盐酸盐

[3571]

[3572] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例44获得的化合物制备标题化合物。

[3573] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(2H，m)，1.61(4H，br.s)，1.80-2.00(2H，m)，2.27(2H，br.s)，2.80-4.80(10H，m)，7.14(1H，d，J＝1.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，
7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.44(1H，br.s)，
11.81(1H，br.s).

[3574] MS(FAB)m/z：499(M+H)+.

[3575] [实施例30]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，6，7，8，9，11-六氢哒嗪并[1，2-a]噻唑并[4，5-d]哒嗪-2-甲酰胺盐酸盐

[3576]

[3577] 采用与实施例2同样的方法，由参考例46获得的化合物和参考例71获得的化合物制备标题化合物。

[3578] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.55(2H，m)，1.55-2.10(10H，m)，2.80-4.80(10H，m)，7.10-7.25(2H，m)，7.42(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.72(1H，d，J ＝ 1.7Hz)，8.12(1H，br.s)，
8.41(1H，br.s)，11.83(1H，br.s).

[3579] MS(FAB)m/z：513(M+H)+.

[3580] [实施例31]5-氯-N-{(1R*，2S*)-2-[(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基羰基)氨基]环己基}吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[3581]

[3582] 氩气氛下，使参考例33获得的化合物(171mg)溶于乙醚(5ml)，于-78℃滴入正丁基锂(1.60N的己烷溶液，385μl)。于-78℃搅拌10分钟后用20分钟导入二氧化碳气体后，升温至室温。减压下浓缩反应液，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入参考例71获得的化合物(184mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(76mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(215mg)，室温下搅拌3天。浓缩反应液后加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶97)精制，在所得生成物中加入盐酸乙醇溶液(5ml)，室温下搅拌1小时，浓缩反应液。在所得残留物中加入乙酸乙酯固化，滤取粉末，获得标题化合物(31mg)。

[3583] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.52(2H，m)，1.55-1.80(4H，m)，1.82-2.05(2H，m)，4.22(1H，br.s)，4.28(1H，br.s)，4.38(2H，s)，4.56(2H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝1.7Hz)，8.10(1H，d，J＝7.1Hz)，8.45(1H，d，J＝7.8Hz)，+
10.10-10.50(2H，br)，11.83(1H，br.s).MS(FAB)m/z：444(M+H).

[3584] [实施例32]2-{[((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯

[3585]

[3586] 用氢氧化锂水解参考例50获得的化合物后，采用与实施例2同样的方法，使其与参考例71获得的化合物反应，获得标题化合物。

[3587] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(9H，s)，1.55-2.30(8H，m)，4.23(1H，br.s)，4.53(1H，br.s)，4.74-4.83(4H，m)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝2.1Hz)，8.11(1H，br.s)，8.48-8.53(1H，br)，8.70-8.76(1H，br)，9.60-9.70(1H，br).

[3588] MS(ESI)m/z：539(M+H)+.

[3589] [实施例33]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3590]

[3591] 室温下在将实施例32获得的化合物(34.0mg)溶于二氯甲烷(1ml)而形成的溶液中加入三氟乙酸(1ml)搅拌1小时。减压下浓缩，残渣溶于二氯甲烷(1ml)，室温下加入三乙胺(17.6μl)、乙酸(7.21μl)、35％福尔马林(8.13μl)及三乙酰氧基硼氢化钠(20.1mg)，搅拌1小时。在反应液中加入二氯甲烷(10ml)及饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝7∶93)精制，加入1N的盐酸乙醇溶液及乙酸乙酯使其固化，滤取，获得标题化合物(8.00mg)。1

[3592] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.55(2H，m)，1.55-1.75(4H，m)，1.80-2.05(2H，m)，2.98(3H，br.s)，4.28(2H，br.s)，4.65(4H，br.s)，7.14-7.20(2H，m)，7.41(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.17(1H，d，J＝6.9Hz)，8.65(1H，d，J＝8.3Hz)，8.93(1H，s)，11.73(1H，br.s)，11.82(1H，br.s).
+

[3593] MS(FAB)m/z：453(M+H).* *

[3594] [实施例34]N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3595]

[3596] 采用与实施例2同样的方法，对参考例71获得的化合物和参考例34获得的化合物的反应生成物用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[3597] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.52(2H，m)，1.62(4H，br.s)，1.86-2.09(2H，m)，3.03(2H，br.s)，3.40-3.47(2H，m)，4.17-4.32(2H，m)，4.44(2H，s)，7.15(1H，s)，
7.17(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，s)，8.10-8.15(1H，m)，
8.40-8.47(1H，m)，9.69(2H，br.s)，11.85(1H，s).

[3598] MS(FAB)m/z：458(M+H)+.

[3599] [实施例35]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3600]

[3601] 采用与实施例25同样的方法，由实施例34获得的化合物和2-甲氧基乙基溴制备标题化合物。

[3602] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(2H，br.s)，1.62(4H，br.s)，1.85-2.10(2H，m)，2.76-3.21(6H，m)，3.28(3H，s)，3.64(2H，br.s)，4.00-4.52(4H，m)，7.14(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08-8.20(1H，m)，
8.36-8.48(1H，m)，11.84(1H，s).

[3603] MS(FAB)m/z：516(M+H)+.

[3604] [实施例36]2-[2-{[((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基]乙酸甲酯盐酸盐

[3605]

[3606] 采用与实施例25同样的方法，由实施例34获得的化合物和溴乙酸甲酯获得标题化合物。

[3607] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.98(7H，m)，2.17(1H，br.s)，2.87-3.10(4H，m)，3.49(2H，s)，3.76(3H，s)，3.93(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，3.99(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，4.22(1H，br.s)，4.45(1H，br.s)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝
8.8Hz)，7.58-7.63(2H，m)，7.87(1H，br.s)，9.88(1H，br.s).

[3608] MS(FAB)m/z：530(M+H)+.

[3609] [实施例37]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3610]

[3611] 采用与实施例24同样的方法，由实施例34获得的化合物和丙酮制备标题化合物。

[3612] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-1.73(8H，m)，1.81-2.10(2H，m)，2.97-3.16(1H，m)，3.20-3.41(2H，m)，3.52-3.80(2H，m)，4.19-4.31(2H，m)，4.34-4.77(2H，m)，7.17(1H，s)，
7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，br.s)，8.28-8.51(1H，m)，11.31(1H，br.s)，11.86(1H，s).

[3613] MS(FAB)m/z：500(M+H)+.

[3614] [实施例38]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3615]

[3616] 采用与实施例24同样的方法，由实施例34获得的化合物和四氢-4H-吡喃-4-酮制备标题化合物。1

[3617] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-3.56(19H，m)，3.70-4.01(3H，m)，4.17-4.30(2H，m)，4.32-4.80(1H，m)，7.15(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，br.s)，8.39(1H，br.s)，11.84(1H，s).
+

[3618] MS(FAB)m/z：542(M+H).* *

[3619] [实施例39]2-[2-{[((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基氨基甲酸叔丁酯

[3620]

[3621] 采用与实施例24同样的方法，由实施例34获得的化合物及N-(叔丁氧基羰基)氨基乙醛(J.Org.Chem.，1988年，53卷，3457页)制备标题化合物。

[3622] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.54-1.98(7H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.74(2H，br.s)，2.92(4H，br.s)，3.34(2H，br.s)，3.84(2H，br.s)，4.21(1H，br.s)，4.45(1H，br.s)，6.86(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.63(2H，m)，
7.81(1H，br.s)，9.66(1H，br.s).

[3623] MS(FAB)m/z：601(M+H)+.

[3624] [实施例40]5-(2-氨基乙基)-N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3625]

[3626] 将实施例39获得的化合物(450mg)溶于二氯甲烷(5ml)，加入盐酸乙醇溶液(30ml)于室温搅拌1分钟。减压下浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，获得标题化合物(367mg)。

[3627] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.50(2H，m)，1.61(4H，br.s)，1.85-2.08(2H，m)，3.00-4.62(12H，m)，7.14(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝6.6Hz)，8.15-8.68(4H，m)，11.85(1H，s).[3628] MS(FAB)m/z：501(M+H)+.

[3629] [实 施 例41]N-((1R*，2S*)-2-{[(5- 氯 吲 哚 -2-基 )羰 基 ]氨 基 }环 己基)-5-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3630]

[3631] 将实施例40获得的化合物(110mg)溶于吡啶(3ml)，加入甲磺酰氯(30μl)后，室温下搅拌-晚。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷∶甲醇＝85∶15的溶液和水进行分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得淡黄色泡状物质。将其悬浮于1N的盐酸(0.3ml)中，减压下浓缩溶液获得标题化合物(63mg)。1

[3632] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.50(2H，m)，1.55-1.70(4H，m)，1.86-2.05(2H，m)，2.97(3H，s)，3.02-3.25(2H，m)，3.30-3.60(5H，m)，3.78(1H，br.s)，4.18-4.30(2H，m)，
4.45-4.86(2H，m)，7.14(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.41(1H，br.s)，7.69(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.09(1H，br.s)，8.43(1H，br.s)，11.18(1H，br.s)，11.82(1H，s).
+

[3633] MS(FAB)m/z：579(M+H).* *

[3634] [实施例42]2-[2-{[((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基氨基甲酸甲酯盐酸盐

[3635]

[3636] 将实施例40获得的化合物(144mg)溶于吡啶(3ml)，加入三乙胺(138μl)后室温下搅拌5分钟。室温下，在该溶液中滴入在含甲醇(20μl)的四氢呋喃(1ml)中加入了三光气(49mg)进行调整后的溶液，搅拌1小时。减压下浓缩反应液，将残渣溶于二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，加水进行分液后分取有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得无色泡状物质。将其悬浮于1N的盐酸(0.2ml)，减压下浓缩溶液获得标题化合物(60mg)。

[3637] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.50(2H，m)，1.61(4H，br.s)，1.85-2.04(2H，m)，2.80-3.49(8H，m)，3.52(3H，s)，3.62-4.91(4H，m)，7.14(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.8，
2.0Hz)，7.37(1H，br.s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.11(1H，d，J＝6.8Hz)，
8.40(1H，br.s)，11.05(1H，br.s)，11.82(1H，br.s).

[3638] MS(FAB)m/z：559(M+H)+.

[3639] [实施例43]5-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3640]

[3641] 将实施例40获得的化合物(90mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入三乙胺(65μl)和乙酸酐(22μl)后室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和0.3N的氢氧化钠水溶液进行分液操作后有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得无色泡状物质。将其悬浮于1N的盐酸(0.3ml)，减压下浓缩溶液获得标题化合物(73mg)。

[3642] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.52(2H，m)，1.54-1.70(4H，m)，1.83(3H，s)，1.84-2.06(2H，m)，3.02-3.87(8H，m)，4.16-4.32(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.78-4.88(1H，m)，7.14(1H，s)，7.16(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.40(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.70(1H，s)，
8.07-8.17(1H，m)，8.22-8.30(1H，m)，8.38-8.52(1H，m)，11.14(1H，br.s)，11.83(1H，s).[3643] MS(FAB)m/z：543(M+H)+.

[3644] [实施例44]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-(2-羟基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3645]

[3646] 采用与实施例25同样的方法，由实施例34获得的化合物和2-溴乙醇制备标题化合物。1

[3647] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37-1.69(6H，m)，1.86-2.03(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.75-2.86(4H，m)，3.52-3.59(2H，m)，3.75(2H，s)，4.47(1H，t，J＝5.4Hz)，7.12(1H，s)，
7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.05-8.13(1H，m)，
8.28-8.35(1H，m)，11.78(1H，s).
+

[3648] MS(FAB)m/z：502(M+H).* *

[3649] [实施例45]5-丁基-N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3650]

[3651] 采用与实施例25同样的方法，由实施例34获得的化合物和1-溴丁烷制备标题化合物。1

[3652] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.70(10H，m)，1.87-2.05(2H，m)，2.55-3.40(8H，m)，4.16-4.30(2H，m)，7.13(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.05-8.14(1H，m)，8.35(1H，br.s)，11.81(1H，s).+

[3653] MS(FAB)m/z：514(M+H).* *

[3654] [实施例46]5-乙酰基-N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3655]

[3656] 将实施例34获得的化合物(100mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入三乙胺(84μl)、乙酸酐(29μl)后室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和1N的盐酸进行分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得标题化合物(86mg)。

[3657] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.52-1.85(5H，m)，1.91(2H，br.s)，2.10-2.28(4H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3.70-4.00(2H，m)，4.19-4.38(1H，m)，4.45(1H，br.s)，4.68-4.99(2H，m)，6.85(1H，s)，7.17-7.22(1H，m)，7.30-7.39(1H，m)，7.50-7.84(3H，m)，9.7[3658] 2-10.05(1H，m).

[3659] MS(FAB)m/z：500(M+H)+.

[3660] [实施例47]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-(甲基磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3661]

[3662] 将实施例34获得的化合物(100mg)溶于吡啶(3ml)中，加入三乙胺(168μl)、甲磺酰氯(48μl)后室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和1N的盐酸，分取有机层后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)精制，获得标题化合物(79mg)。

[3663] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.82(5H，m)，1.90(2H，br.s)，2.13(1H，br.s)，2.89(3H，s)，2.91-2.98(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.30(1H，br.s)，4.44(1H，br.s)，4.58(2H，s)，6.87(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(3H，br.s)，9.91(1H，br.s).

[3664] MS(FAB)m/z：536(M+H)+.

[3665] [实施例48]5-甲基-N-((1R*，2S*)-2-{[(5-甲基吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3666]

[3667] 采用与实施例5同样的方法，由参考例67获得的化合物和5-甲基吲哚-2-羧酸制备标题化合物。1

[3668] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(2H，m)，1.50-1.80(4H，m)，1.85-2.07(2H，m)，2.36(3H，s)，2.88(3H，s)，3.12(2H，br.s)，3.53(2H，br.s)，4.15-4.30(2H，m)，4.30-4.80(2H，br)，7.00(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.30(1H，d，J＝
8.4Hz)，7.38(1H，s)，8.00(1H，d，J＝7.3Hz)，8.43(1H，br.s)，11.45(1H，br.s)，11.49(1H，br.s).

[3669] MS(FAB)m/z：452(M+H)+.

[3670] [实施例49](1R*，3S*，4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[3671]

[3672] 将参考例91获得的化合物(1.40g)悬浮于乙醇(8ml)，室温下加入盐酸乙醇溶液* * *(10ml)搅拌12小时。减压下蒸去溶剂，获得(1R，3S，4R)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯盐酸盐(1.25g)。

[3673] 采用与实施例2同样的方法，由上述生成物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。1

[3674] H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.52-1.80(2H，m)，2.03-2.37(4H，m)，2.53(3H，s)，2.57-2.71(1H，m)，3.73 and 3.78(每 个 1H，每 个d，J ＝ 14.4Hz)，4.08-4.17(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.55-4.65(1H，m)，6.85(1H，br.s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，d，J＝
2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，9.30(1H，s).
+

[3675] MS(ESI)m/z：544(M+H).

[3676] [实施例50](1R，3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[3677]

[3678] 将参考例97获得的化合物(4.2g)悬浮于乙醇(25ml)，室温下加入盐酸乙醇溶液(55ml)搅拌11小时。减压下蒸去溶剂，获得无色固体(4.15g)。

[3679] 上述生成物(4.15g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，室温下加入参考例10获得的化合物(2.86g)、1-羟基苯并三唑1水合物(1.72g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.15g)，搅拌39小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加水用氯仿萃取后有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得标题化合物(1.71g)。

[3680] [d]D-94°(c＝1.0，氯仿)

[3681] [实施例51](1R*，3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

[3682]

[3683] 采用与实施例49同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例107获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3684] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.80(3H，m)，1.80-2.20(3H，m)，2.60-2.75(1H，m)，2.92(3H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.57(3H，s)，3.55-3.70(1H，m)，
4.20-4.30(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，7.02(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，s)，8.20-8.35(1H，m)，8.35-8.45(1H，m)，11.82(1H，br).[3685] MS(FAB)m/z：530(M+H)+.

[3686] [实施例52](1R*，3S*，4R*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯

[3687]

[3688] 采用与实施例49同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例98获得的化合物进行处理后，使其与5-氯吲哚-2-羧酸缩合，获得标题化合物。

[3689] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.82-2.30(6H，m)，2.49(3H，s)，2.62-2.73(1H，m)，3.74-3.85(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，3.71(2H，s)，4.12-4.29(3H，m)，
4.49-4.59(1H，m)，6.89(1H，br.s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.33(1H，br.s)，7.41(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，9.37(1H，s).

[3690] MS(ESI)m/z：544(M+H)+.

[3691] [实施例53](1R*，3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐[3692]

[3693] 采用与实施例49同样的方法，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例106获得的化合物进行处理后，使其与5-氯吲哚-2-羧酸缩合，获得标题化合物。

[3694] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.80(3H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.55-2.70(1H，m)，2.89(3H，s)，3.05-3.20(1H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，
3.62(3H，s)，4.20-4.30(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，7.23(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，8.03(1H，d，J＝6.8Hz)，8.73(1H，d，J＝8.5Hz)，
11.15-11.38(1H，br)，11.85(1H，s).

[3695] MS(FAB)m/z：530(M+H)+.

[3696] [实施例54](1R，3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯

[3697]

[3698] 采用与实施例49同样的方法，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例112获得的化合物进行处理后，使其与5-氯吲哚-2-羧酸缩合，获得标题化合物。1

[3699] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.67-1.76(3H，m)，1.88-1.91(1H，m)，2.01(1H，br.s)，2.13-2.22(1H，m)，2.52-2.67(4H，m)，2.86(2H，br.s)，3.04(2H，br.s)，3.33-3.41(1H，m)，
3.61(3H，s)，4.22-4.36(3H，m)，7.17-7.22(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，
8.00(1H，d，J＝6.9Hz)，8.68(1H，d，J＝8.6Hz)，11.80(1H，s).
+

[3700] MS(FAB)m/z：530(M+H).* * *

[3701] [实施例55]N-((1R，2S，5S)-5-(氨基羰基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3702]

[3703] 采用与实施例49同样的方法，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例113获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[3704] H-NMR(CDCl3)δ：0.78-2.40(7H，m)，2.53(3H，s)，2.80-2.89(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.68-3.76(2H，m)，4.08-4.19(1H，m)，4.54-4.65(1H，m)，6.80(1H，br.s)，7.21(1H，dd，J ＝ 8.4，1.6Hz)，7.33(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.38-7.43(1H，m)，
7.49-7.55(1H，m)，7.63(1H，br.s)，9.14(1H，br.s).

[3705] MS(ESI)m/z：515(M+H)+.

[3706] [实施例56](1R*，3S*，4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸

[3707]

[3708] 将实施例49获得的化合物(916mg)悬浮于乙醇(10ml)及四氢呋喃(8ml)的混合溶剂，室温下加入1N的氢氧化钠水溶液(3.3ml)，同温下搅拌12小时。加入1N的盐酸乙醇溶液(3.3ml)后，减压下蒸去溶剂，残渣用水及乙醚洗涤后获得标题化合物(712mg)。

[3709] [实施例57]N-{(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3710]

[3711] 在实施例56获得的化合物(168mg)的氯仿悬浮液(10ml)中加入三乙胺(0.25ml)、二甲胺盐酸盐(133mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(53mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(75mg)，搅拌72小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加水用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制，使所得的无色固体(135mg)悬浮于乙醇(5ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.5ml)搅拌2小时。蒸去溶剂，获得标题化合物(112mg)。

[3712] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-2.07(6H，m)，2.73-3.70(10H，m)，2.88(3H，s)，2.97(3H，s)，4.03-4.20(1H，m)，4.51-4.67(1H，m)，7.04(1H，br.s)，7.16(1H，br，J ＝ 8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，br.s)，8.32-8.47(2H，m)，10.76(1H，br.s).[3713] MS(ESI)m/z：543(M+H)+.

[3714] [实施例58](1S，3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸

[3715]

[3716] 使实施例50获得的化合物(1.6g)悬浮于乙醇(20ml)及四氢呋喃(15ml)的混合溶剂中，室温下加入1N的氢氧化钠水溶液(5.9ml)，同温下搅拌12小时。加入1N的盐酸(5.9ml)后减压下蒸去溶剂，残渣用水及乙醚洗涤，获得标题化合物(1.19g)。

[3717] 熔点：234～236℃

[3718] [α]D-57°(c＝1.0，甲醇)

[3719] [实施例59]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(环丙基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3720]

[3721] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物和环丙胺制备标题化合物。

[3722] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.32-0.40(2H，m)，0.53-0.63(2H，m)，1.50-2.10(6H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.45-2.70(2H，m)，2.91(3H，s)，3.05-3.80(3H，m)，4.05-4.17(1H，m)，
4.30-4.55(2H，m)，4.55-4.80(1H，m)，7.03(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.8，
2.0Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.68(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.86(1H，br，J ＝ 3.4Hz)，
8.06(1H，br.s)，8.40(1H，br，J＝7.6Hz)，11.20-11.60(1H，br)，11.79(1H，s).[3723] MS(FAB)m/z：555(M+H)+.

[3724] [实施例60]N-[(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3725]

[3726] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物和吡咯烷制备标题化合物。

[3727] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-2.10(10H，m)，2.75-2.90(2H，m)，2.90(3H，s)，3.10-3.70(H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.25-4.80(3H，m)，7.05(1H，s)，7.17(1H，d，J ＝
8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，s)，8.32(1H，br，J＝7.6Hz)，8.38(1H，br，J＝
7.1Hz)，11.22(1H，br.s)，11.78(1H，s).

[3728] MS(FAB)m/z：569(M+H)+.

[3729] [实施例61]N-[(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(4-吗啉基羰基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3730]

[3731] 采用与实施例57同样的方法，由实施例56获得的化合物和吗啉制备标题化合物。

[3732] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-2.05(6H，m)，2.75-3.70(18H，m)，4.02-4.17(1H，m)，4.55-4.69(1H，m)，7.05(1H，br.s)，7.17(1H，br，J ＝ 8.8Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，
7.67(1H，br.s)，8.35(1H，d，J＝7.6Hz)，8.40(1H，d，J＝7.6Hz)，10.79(1H，br.s).[3733] MS(ESI)m/z：585(M+H)+.

[3734] [实施例62]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(乙基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3735]

[3736] 将实施例58获得的化合物(150mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入N-乙胺盐酸盐(119mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(79mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(112mg)及三乙胺(326μl)，室温下搅拌4天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液用二氯甲烷萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制。将所得固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(171μl)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇及乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(74mg)。1

[3737] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，1.57-2.02(6H，m)，2.33-2.38(1H，m)，2.92(3H，s)，3.01-3.08(2H，m)，3.17-3.20(2H，s)，3.45-3.70(2H，m)，4.10-4.17(1H，m)，4.40-4.69(3H，m)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.08-8.12(1H，m)，8.40(1H，d，J＝8.1Hz)，11.23(1H，br.s)，11.79(1H，br.s).+

[3738] MS(FAB)m/z：543(M+H).

[3739] [实施例63]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3740]

[3741] 将实施例58获得的化合物(900mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入二甲胺盐酸盐(304mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(262mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(369mg)、二异丙基乙胺(1.83ml)，室温下搅拌12小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取后有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制，将所得白色固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(1.49ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇及乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(777mg)。

[3742] [α]D-53.9°(18°，c＝0.505，甲醇)

[3743] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.70-1.85(3H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.80(3H，s)，2.91(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，2.97(3H，s)，3.10-3.75(4H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.35-4.75(3H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，s)，8.30-8.45(2H，m)，11.63(1H，br)，11.78(1H，s).[3744] MS(FAB)m/z：543(M+H)+.

[3745] [实施例64]N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3746]

[3747] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物制备标题化合物。

[3748] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.99(6H，m)，2.80，3.01(3H， 每 个 s)，2.91(3H，s)，3.03(1H，br.s)，3.16(2H，s)，3.23(3H，s)，3.35-3.67(6H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.43-4.67(3H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.69(1H，br.s)，8.29-8.41(2H，m)，11.59(1H，br.s)，11.80(1H，br.s).[3749] MS(FAB)m/z：587(M+H)+.

[3750] [实施例65]N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3751]

[3752] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物制备标题化合物。1

[3753] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.55(1H，m)，1.74-1.84(3H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.67，3.02(3H，每个s)，2.91(3H，s)，3.10-3.68(9H，m)，4.11-4.13(1H，m)，4.43-4.66(4H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.7，2.0Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.68(1H，s)，
8.34-8.40(2H，m)，11.47(1H，br.s)，11.79(1H，s).

[3754] MS(FAB)m/z：573(M+H)+.

[3755] [实施例66]N-((1R，2S，5S)-5-(1-氮杂环丁烷基羰基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3756]

[3757] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物和氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。

[3758] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.55(1H，m)，1.65-1.82(3H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.16(2H，quint.，J＝7.6Hz)，3.17-3.67(5H，m)，3.82(2H，t，J＝7.6Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.43-4.67(3H，m)，7.06(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.7，1.7Hz)，7.41(1H，d，J＝8.7Hz)，
7.69(1H，br.s)，8.31(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，8.38(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，11.41(1H，br.s)，
11.80(1H，s).

[3759] MS(FAB)m/z：555(M+H)+.

[3760] [ 实 施 例 67]N-((1R，2S，5S)-2-{[(5- 氯 吲 哚 -2- 基 ) 羰 基 ] 氨基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷基]羰基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3761]

[3762] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物和(S)-3-氟吡咯烷(Synlett.，1995年，55页)获得标题化合物。

[3763] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23-3.77(22H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.58-4.51(1H，m)，5.23-5.42(1H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，8.34-8.37(2H，m)，11.78(1H，s).

[3764] MS(FAB)m/z：587(M+H)+.

[3765] [实施例68](1R*，3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸锂盐

[3766]

[3767] 将实施例51获得的化合物(1.20g)溶于四氢呋喃(32ml)，冰冷却下依次加入氢氧化锂(60.8mg)和水(4ml)，室温下搅拌14小时。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(1.12g)。1

[3768] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.70(2H，m)，1.70-2.05(4H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.25-2.40(4H，m)，2.50-2.80(4H，m)，3.45-3.65(3H，m)，4.10-4.30(2H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.50-7.65(2H，m).
* * *

[3769] [实施例69]N-{(1R，2S，4S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3770]

[3771] 采用与实施例57同样的方法，由实施例68获得的化合物和二甲胺盐酸盐制备标题化合物。

[3772] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.84(3H，s)，2.90-3.05(1H，m)，2.92(3H，s)，3.06(3H，s)，3.15-3.75(4H，m)，4.25-4.75(4H，m)，7.02(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.15(1H，dd，J ＝ 8.8，2.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，8.05(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝7.7Hz)，
11.20(1H，br)，11.79(1H，s).

[3773] MS(FAB)m/z：543(M+H)+.

[3774] [ 实 施 例 70]N-((1R，2S，5S)-2-{[(5- 氯 吲 哚 -2- 基 ) 羰 基 ] 氨基}-5-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]羰基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3775]

[3776] 1)将参考例58获得的化合物(1.18g)溶于甲醇(12ml)，加入1N的盐酸(240μl)和氢氧化钯(221mg)，导入氢气，室温下用4.5小时以常压进行催化还原反应。滤去催化剂，减压下浓缩滤液至干固，获得粗制的(3R)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷盐酸盐(984mg)。

[3777] 将所得生成物(249mg)、实施例58获得的化合物(295mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(126mg)及1-羟基苯并三唑1水合物(87mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。冰冷却下，滴入二异丙基乙胺(450μl)，室温下搅拌12小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液操作后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝3∶97)精制，获得N-((1R，2S，5S)-5-[((3R)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷基)羰基]-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(248mg)。
1

[3778] H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，1.50-1.60(1H，m)，1.75-2.10(5H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.54(3H，d，J ＝ 2.8Hz)，2.60-3.00(5H，m)，3.30-3.80(6H，m)，
4.10-4.20(1H，m)，4.40-4.70(2H，m)，6.85(1H，s)，7.15-7.25(1H，m)，7.30-7.50(8H，m)，
7.60-7.70(5H，m)，7.90-8.00(1H，m)，9.38(1H，s).
+

[3779] MS(FAB)m/z：823(M+H).

[3780] 2)将上述生成物(240mg)溶于吡啶(10ml)，冰冷却下，滴入氟化氢·吡啶(3.0ml)，于0℃搅拌4.5小时。冰冷却下，在反应液中加入乙酸乙酯(80ml)进行稀释，将稀释后的反应液注入冰水中。在该溶液中加入碳酸氢钠使其呈碱性后进行分液操作，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝
1∶19→1∶9)精制。将所得粗精制物溶于二氯甲烷及甲醇中，加入1N的盐酸乙醇溶液(225μl)一次蒸发至干固，在残渣中加甲醇-乙醚，使之固化，获得标题化合物(114mg)。
1

[3781] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.60(1H，m)，1.70-2.10(6H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.92(3H，s)，3.10-3.80(8H，m)，4.10-5.10(6H，m)，7.05(1H，d，J＝1.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，8.30-8.45(2H，m)，11.10-11.40(1H，m)，11.78(1H，s).
+

[3782] MS(FAB)m/z：585(M+H).* *

[3783] [实施例71]N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5，5-二甲氧基环* *己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4，4-二甲氧基环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3784] 采用与实施例2同样的方法，由参考例118获得的化合物与参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[3785] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.11-2.15(1H，m)，2.21-2.25(1H，m)，2.41-2.43(1H，m)，2.46(3H，s)，2.70-2.75(1H，m)，2.81-2.88(1H，m)，3.21(3H，s)，3.24(3H，s)，3.49(1H，s)，
3.58(1H，d，J＝15.6Hz)，3.71(1H，d，J＝15.6Hz)，3.87-3.93(1H，m)，4.26-4.29(1H，m)，
6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，s)，9.21(1H，s).

[3786] [实施例72]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氧代环己* *基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((1R，2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-氧代环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3787] 将实施例71获得的化合物(100mg)溶于氯仿(2ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)及水(0.5ml)，室温下搅拌3.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)精制。将所得无色固体溶于甲醇(4ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.38ml)，减压下蒸去溶剂，获得标题化合物(35mg)。

[3788] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.83-1.90(1H，m)，2.08-2.10(1H，m)，2.28-2.32(1H，m)，2.50-2.59(1H，m)，2.87(3H，s)，2.96(1H，t，J ＝ 13.0Hz)，3.06-3.10(2H，m)，3.33-3.36(3H，m)，4.02-4.04(2H，m)，4.55-4.57(2H，m)，7.03(1H，s)，7.15(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.43(1H，d，J＝8.8Hz)，8.91(1H，d，J＝
8.8Hz)，11.75(1H，s).

[3789] [实施例73]N-[(1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟基亚*氨基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-[(1R，*
2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(羟基亚氨基)环己基]-5-甲基-4，5，6，
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3790] 将实施例72获得的化合物(133mg)溶于吡啶(8ml)和甲醇(8ml)的混合溶剂中，加入盐酸羟胺(30mg)，室温下搅拌3天。浓缩反应液在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3→17∶3)精制，获得标题化合物(131mg)。

[3791] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.86(3H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.26-2.30(1H，m)，2.45(3H，s)，2.47-2.51(1H，m)，2.67-2.71(1H，m)，2.78-2.86(3H，m)，3.86-3.43(2H，m)，
4.16-4.24(2H，m)，6.85(1H，s)，7.13-7.16(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.46，7.50(全部1H，s)，7.56-7.64(2H，m)，9.59，9.62(全部1H，s).

[3792] [实施例74]N-((7R*，8S*)-8-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂*螺[4.5]癸-7-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((7R，*
8S)-7-([(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4，
5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3793] 采用与实施例2同样的方法，由参考例120获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[3794] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.87(6H，m)，2.14-2.17(1H，m)，2.30-2.32(1H，m)，2.47(3H，s)，2.70-2.75(1H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.58(1H，d，J＝15.4Hz)，3.72(1H，d，J＝15.4Hz)，3.89-3.91(1H，m)，3.99(4H，s)，4.37-4.40(1H，m)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，
7.19(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，9.15(1H，s).

[3795] [实施例75]N-[(1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(甲氧基*亚氨基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-[(1R，*
2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-甲基-4，5，
6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3796] 1)将参考例124获得的化合物(2.21g)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三氟乙酸(6ml)，室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液用真空泵干燥后，溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入5-氯吲哚-2-羧酸(500mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(593mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(473mg)及N-甲基吗啉(2.8ml)，室温下搅拌10小时。然后，加入5-氯吲哚-2-羧酸(242mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(237mg)及1-羟基苯并三唑1水合物(189mg)，搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯及乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇* *＝97∶3→4∶1)精制，获得N-[(1R，2S)-2-氨基-5-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-氯* *
吲哚-2-甲酰胺(368mg)及N-[(1R，2S)-2-氨基-4-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(300mg)。

[3797] 2)由上述反应获得的生成物之一的N-[(1R*，2S*)-2-氨基-5-(甲氧基亚氨基)环* *己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺或N-[(1R，2S)-2-氨基-4-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺与参考例10获得的化合物，通过与实施例2同样的方法，制备标题化合物(甲氧基亚氨基部分的syn及anti异构体混合物)。

[3798] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.84-2.00(3H，m)，2.26-2.56(3H，m)，2.46(3H，s)，2.80-2.83(4H，m)，3.57(1H，q，J＝15.4Hz)，3.70(1H，q，J＝15.4Hz)，3.84，3.85(全部3H，s)，4.08-4.14(1H，m)，4.26-4.30(1H，m)，6.84(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.56(1H，m)，9.42，9.55(全部1H，s).

[3799] [实施例76]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-羟基环己*基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)或N-((1R，*
2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-羟基环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)

[3800] 1)采用与实施例75的1)同样的方法，除去参考例125获得的(1R*，2S*)体(立* *体异构体A)的叔丁氧基羰基后，通过与5-氯吲哚-2-羧酸反应，获得N-((1R，2S)-2-氨基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氯吲哚-2-甲酰胺(立体异构
* *
体A)及N-((1R，2S)-2-氨基-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)-5-氯
吲哚-2-甲酰胺(立体异构体A)。

[3801] 2)由上述生成物和参考例10获得的混合物，采用与实施例2同样的方法，获得* *N-((1R，2S)-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)或* *
N-((1R，2S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)。

[3802] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，1.55-1.61(1H，m)，1.85-1.90(1H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.46(3H，s)，2.51(2H，d，J＝7.6Hz)，2.68-2.76(1H，m)，3.56(1H，s)，
3.57(1H，d，J＝15.3Hz)，3.72(1H，d，J＝15.3Hz)，3.71-3.81(1H，m)，3.88-3.95(1H，m)，
6.78(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.37-7.44(7H，m)，7.59(1H，s)，7.65-7.68(6H，m)，9.30(1H，s).

[3803] 3)由上述反应获得的化合物，通过与实施例28的3)同样的方法制备标题化合物。

[3804] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.30(2H，m)，1.45-1.64(2H，m)，1.86(1H，d，J ＝9.0Hz)，1.98-2.03(1H，m)，2.33(3H，s)，2.66-2.73(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，3.54(1H，d，J＝15.6Hz)，3.62(1H，d，J＝15.6Hz)，3.96-4.02(2H，m)，4.78(1H，d，J＝4.2Hz)，7.00(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，8.20(1H，d，J＝
7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7.8Hz)，11.69(1H，s).

[3805] [实施例77]N-((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-羟基-5-甲基*环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(异构体A1)或N-((1R，*
2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-4，5，6，
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(异构体A2)

[3806] 采用与实施例2同样的方法，使参考例128获得的化合物与参考例10获得的化合物反应，获得标题化合物。

[3807] 异构体A1：

[3808] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H，s)，1.33-1.82(4H，m)，2.34(3H，s)，2.67-3.64(8H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.67(1H，br.s)，7.02(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21-8.26(1H，m)，8.59(1H，d，J＝8.1Hz)，11.73(1H，br.s)

[3809] MS(FAB)m/z：502(M+H)+.

[3810] 异构体A2：

[3811] 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，s)，1.33-1.79(4H，m)，2.33(3H，s)，2.65-3.63(8H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，4.59(1H，br)，7.01(1H，s)，7.13(1H，d，J ＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.67(1H，s)，8.29(1H，br)，8.43(1H，d，J ＝ 9.3Hz)，
11.67(1H，br)

[3812] MS(FAB)m/z：502(M+H)+.

[3813] [实施例78]N-[(1R*，2R*，5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟基甲基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3814]

[3815] 与实施例49同样，用盐酸乙醇溶液对参考例129获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[3816] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.90(5H，m)，2.07-2.26(3H，m)，2.46(3H，s)，2.67-2.95(4H，m)，3.55-3.80(4H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.13-4.25(1H，m)，6.84(1H，br.s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.23-7.35(2H，m)，7.43(1H，d，J＝7.2Hz)，7.58(1H，br.s)，9.29(1H，s).

[3817] MS(ESI)m/z：502(M+H)+.

[3818] [实施例79]N-[(1R*，2S*，5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3819]

[3820] 与实施例49同样，用盐酸乙醇溶液对参考例135获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，制备标题化合物。1

[3821] H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.38(1H，m)，1.50-1.67(2H，m)，1.88-2.03(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.53(3H，s)，2.75-2.95(2H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.37(3H，s)，3.73(1H，d，J＝16.0Hz)，3.76(1H，d，J＝16.0Hz)，4.04-4.13(1H，m)，
4.53-4.62(1H，m)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝
8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝7.2Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，9.49(1H，br.s).
* * *

[3822] [实施例80]N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺[3823]

[3824] 1)将参考例137获得的化合物(437mg)溶于乙醇(5ml)，室温下加入4N的盐酸二噁烷溶液(5ml)，搅拌13小时。蒸去溶剂，将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入三乙胺(0.7ml)、参考例10获得的化合物(300mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(162mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(230mg)，搅拌13小时。减压下蒸去溶剂，加水用氯仿萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干*
燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)精制，获得N-((1R，* *
2S，5S)-5-(叠氮基甲基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，
6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(330mg)。
1

[3825] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-2.08(7H，m)，2.33(3H，s)，2.34-2.95(6H，m)，3.64(2H，s)，4.05-4.17(1H，m)，4.36-4.47(1H，m)，7.02(1H，s)，7.15(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，d，J＝
7.6Hz)，11.8(1H，s).

[3826] 2)将上述反应获得的化合物(300mg)溶于乙醇(8ml)，加入催化量的10％钯碳，* * *氢气流下于室温搅拌168小时。过滤不溶物，蒸去溶剂，将粗制的N-((1R，2S，5S)-5-(氨基甲基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(150mg)溶于氯仿(6ml)，冰冷却下加入三乙胺(0.2ml)和甲磺酰氯(0.035ml)搅拌13小时。减压下蒸去溶剂，加水用氯仿萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，获得标题化合物(56mg)。
1

[3827] H-NMR(CDCl3)δ：1.18-1.34(2H，m)，1.50-1.75(4H，m)，1.90-2.30(4H，m)，2.53(3H，s)，2.78-2.90(2H，m)，2.90-3.05(6H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.68-3.81(2H，m)，
3.98-4.08(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.10-6.19(1H，m)，6.86(1H，s)，7.19(1H，dd，J ＝
8.8，2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，
8.21(1H，d，J＝5.6Hz)，9.89(1H，s).
+

[3828] MS(ESI)m/z：579(M+H).* * *

[3829] [实施例81]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐

[3830]

[3831] 采用与实施例24同样的方法，由实施例80的2)获得的胺制备标题化合物。

[3832] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-2.22(7H，m)，2.40-2.65(2H，m)，2.68-2.85(6H，m)，2.92-3.08(5H，m)，3.10-3.18(2H，m)，4.08-4.20(1H，m)，4.35-4.51(2H，m)，7.04(1H，s)，
7.14-7.20(1H，m)，7.41(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.67(1H，s)，8.25-8.42(2H，m)，9.11(1H，br.s)，9.89(1H，s).

[3833] MS(ESI)m/z：529(M+H)+.

[3834] [实施例82](3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(异构体B)及(3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(异构体B)

[3835]

[3836] 将参考例140获得的化合物(立体异构体B)(1.79g)溶于四氢呋喃(36ml)，加入10％钯碳(0.40g)，氢气流下于室温搅拌20小时。滤去催化剂后减压下浓缩滤液，将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(36ml)，加入5-氯吲哚-2-羧酸对硝基苯酚酯(2.02g)搅拌16小时。减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水滤取不溶物，用乙酸乙酯洗涤，获得粗制的(3R*，
4S*)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(或(3R*，
4S*)-4-氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯)(异构体B1)(1.49g)。水洗滤液的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→10∶1)精制，获得(3R*，4S*)-4-氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(或(3R*，4S*)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯)(异构体B2)(0.37g)。

[3837] 采用与实施例2同样的方法，由上述异构体B1和参考例10获得的化合物制备标题化合物之一。

[3838] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.50(1H，m)，1.37(9H，s)，1.50-1.65(1H，m)，1.75-2.20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.70-3.00(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，4.13(1H，br.s)，
4.43(1H，br.s)，6.92(1H，d，J ＝ 7.1Hz)，7.05(1H，s)，7.17(1H，dd，J ＝ 8.8，2.2Hz)，
7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.1Hz)，
11.78(1H，s).

[3839] MS(FAB)m/z：587(M+H)+.

[3840] 此外，用同样的方法由上述异构体B2制得另一标题化合物。

[3841] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.30(1H，m)，1.35(9H，s)，1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.34(3H，s)，2.65-2.85(4H，m)，3.55-3.70(3H，m)，4.05-4.14(1H，m)，4.40(1H，br.s)，6.80(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，
7.15-7.25(2H，m)，7.43(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.73(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.05(1H，d，J ＝
6.6Hz)，8.51(1H，d，J＝8.8Hz)，11.82(1H，s).

[3842] MS(FAB)m/z：587(M+H)+.

[3843] [实施例83]N-((1R*，2S*)-5-氨基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环* *
己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(或N-((1R，2S)-4-氨基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺)盐酸盐(立体异构体B)

[3844]

[3845] 将实施例82中由异构体B1合成的化合物(立体异构体B)(1.11g)悬浮于二氯甲烷(20ml)，加入盐酸乙醇溶液(20ml)室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂，残渣经硅胶过滤(Sephadex LH-20，甲醇)精制，获得标题化合物(1.05g)。

[3846] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.65(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，1.95-2.20(2H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.90(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，3.20-3.50(3H，m)，3.65-3.75(1H，m)，
4.10-4.20(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.65-4.75(1H，m)，7.07(1H，s)，
7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.05-8.30(3H，br)，
8.40-8.50(2H，m)，11.70-11.90(2H，m).

[3847] MS(FAB)m/z：487(M+H)+.

[3848] [实施例84]N-[(1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(甲基磺酰*基)氨基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-[(1R，*
2S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-5-甲基-4，
5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B)

[3849]

[3850] 使实施例83获得的化合物(0.20g)悬浮于二氯甲烷(7ml)，加入三乙胺(0.16ml)及甲磺酰氯(28μl)，室温下搅拌20小时。反应液用二氯甲烷稀释后，用氢氧化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→15∶1)精制，获得标题化合物(67.9mg)。

[3851] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.55(1H，m)，1.65-1.85(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.41(3H，s)，2.75-2.95(4H，m)，2.92(3H，s)，3.55-3.80(3H，m)，
4.10-4.20(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，7.08(1H，s)，7.15-7.20(2H，m)，7.41(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.3Hz)，8.33(1H，d，J＝8.1Hz)，11.77(1H，s).[3852] MS(FAB)m/z：565(M+H)+.

[3853] [实施例85]N-((1R*，2S*)-5-(乙酰基氨基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}* *环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((1R，2S)-4-(乙酰基氨基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B)

[3854]

[3855] 将实施例83获得的化合物(立体异构体B)(0.20g)悬浮于二氯甲烷(7ml)，室温下加入三乙胺(0.16ml)和乙酸酐(34μl)室温下搅拌20小时。在反应液中加入二氯甲烷及氢氧化钠水溶液，滤取不溶物。分离滤液的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1→10∶1)精制，获得标题化合物(0.12g)。1

[3856] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(1H，m)，1.55-1.70(1H，m)，1.80(3H，s)，1.80-2.05(3H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.47(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.75-4.00(3H，m)，
4.15-4.30(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，7.07(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，8.31(1H，d，J＝7.3Hz)，11.77(1H，s).
+

[3857] MS(FAB)m/z：528(M+H).

[3858] [实施例86]N-((1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3859]

[3860] 将实施例58获得的化合物(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(142mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(111mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(89mg)、N-甲基吗啉(213ml)，室温下搅拌19小时。反应液浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3→23∶2)精制，获得无色非晶态固体(179mg)。将该固体溶于甲醇-四氢呋喃，加入1N的盐酸乙醇溶液(960ml)，获得标题化合物。
1

[3861] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.57-1.91(4H，m)，1.96-2.00(1H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.92(3H，s)，2.93-3.03(2H，m)，3.08(3H，s)，3.10-3.28(2H，m)，4.16-4.19(1H，m)，
4.50-4.52(1H，m)，4.69(1H，br.s)，7.06(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.33(1H，br.s)，8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，11.81(1H，br.s).+

[3862] MS(ESI)m/z：559(M+H).

[3863] [实施例87]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(2，2-二甲基肼基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3864]

[3865] 采用与实施例57同样的方法，由实施例58获得的化合物和N，N-二甲基肼获得标题化合物。1

[3866] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49-1.54(1H，m)，1.76-1.81(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.33-3.60(14H，m)，4.15-4.19(1H，m)，4.40-4.47(2H，m)，4.70-4.72(1H，m)，7.04(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.70(1H，s)，8.17-8.22(1H，m)，8.41-8.43(1H，m)，11.80(1H，br.s).

[3867] MS(ESI)m/z：558(M+H)+.

[3868] [实施例88]6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2-喹啉甲酰胺盐酸盐[3869]

[3870] 采用与实施例49同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例145获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[3871] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.75-1.90(3H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.80(3H，s)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，3.10-3.30(5H，m)，3.56(1H，br)，
4.10-4.20(1H，m)，4.40-4.70(2H，m)，7.88(2H，s)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)，
8.52(1H，d，J＝8.6Hz)，8.72(1H，d，J＝8.3Hz)，8.89(1H，d，J＝8.3Hz).

[3872] MS(FAB)m/z：555(M+H)+.

[3873] [实施例89]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-4-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3874]

[3875] 采用与参考例91同样的方法，使参考例144获得的化合物和参考例274获得的化合物缩合，再用4N的盐酸二噁烷溶液对所得化合物进行处理，然后使其与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[3876] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.98(6H，m)，2.33-3.33(6H，m)，2.81(3H，s)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，4.12(1H，br.s)，4.30-4.70(1H，m)，4.60(1H，br.s)，7.21(1H，s)，7.27(2H，br.s)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.43(1H，d，J＝7.6Hz).12.11(1H，s).

[3877] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[3878] [实施例90]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐[3879]

[3880] 采用与实施例49同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例146获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，制得标题化合物。1

[3881] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.65(1H，m)，1.70-1.85(3H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.80(3H，s)，2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，3.10-3.40(3H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.40-4.60(2H，m)，4.65-4.80(1H，m)，7.83-7.93(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.60(1H，s)，8.85-9.00(2H，m)，9.30-9.40(1H，m).
+

[3882] MS(FAB)m/z：555(M+H).* *

[3883] [实施例91]N-((3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3884]

[3885] 在参考例172获得的化合物(0.12g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中依次加入参考例10获得的化合物(0.1g)、1-羟基苯并三唑1水合物(78mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.2g)，室温下搅拌1天。浓缩反应液，所得残渣用氯仿∶甲醇(9∶1)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)精制，获得标题化合物的游离碱，用盐酸乙醇溶液进行处理，获得标题化合物(0.1g)。

[3886] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H，s)，2.70-2.90(4H，m)，3.67(1H，s)，3.70(1H，s)，3.86(1H，dd，J＝9.2，6.3Hz)，3.97(1H，dd，J＝9.7，4.1Hz)，4.15(1H，dd，J＝9.7，5.8Hz)，
4.24(1H，dd，J＝9.2，7.0Hz)，4.75-4.89(1H，m)，4.92-5.03(1H，m)，6.88(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(1H，m)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，
7.64(1H，d，J＝7.1Hz)，9.38(1H，s).

[3887] MS(FAB)m/z：460(M+H+).

[3888] [实施 例92]N-((3S，4S)-4-{[(5-氯吲 哚-2-基)羰 基]氨基 }四氢 呋喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3889]

[3890] 由参考例183获得的化合物，按照参考例172及实施例91的方法获得标题化合物。

[3891] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(3H，s)，2.83(2H，t，J＝5.3Hz)，2.93(2H，t，J＝5.3Hz)，3.72(2H，s)，3.78-3.89(2H，m)，4.31(1H，dd，J ＝ 9.2，7.3Hz)，4.41-4.56(2H，m)，
4.63-4.75(1H，m)，6.88(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.35-7.46(1H，m)，7.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，9.38(1H，s).[3892] MS(FAB)m/z：460(M+H+).

[3893] [实施 例93]N-((3R，4R)-4-{[(5-氯吲 哚-2-基)羰 基]氨基 }四氢 呋喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3894]

[3895] 由参考例187获得的化合物，按照参考例172及实施例91的方法制备标题化合物。

[3896] 1H-NMR及MS(FAB)：与作为对映体的实施例92一致。

[3897] [实施例94](3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[3898]

[3899] 由参考例193获得的化合物与参考例10获得的化合物，按照实施例91的方法制备标题化合物。

[3900] 熔点：190～192℃

[3901] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.46(3H，s)，2.74-2.81(4H，m)，3.24-3.37(2H，m)，3.54-3.70(2H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.77-4.82(1H，m)，6.79，6.87(全部1H，每个s)，7.12-7.95(5H，m)，9.91，9.97(全部1H，每个s).[3902] MS(FAB)m/z：559(M+H+).

[3903] [实 施 例95]N-((3R，4R)-4-{[(5- 氯 吲 哚-2- 基) 羰 基 ]氨 基 }吡 咯烷-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3904]

[3905] 将实施例94获得的化合物(170mg)溶于二氯甲烷(3ml)，室温下加入三氟乙酸(2ml)搅拌1小时。浓缩后加入氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用制备硅胶薄层色谱法(氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1，下层)精制，在目的物中加入盐酸甲醇使其形成盐酸盐，获得标题化合物(90mg)(NMR以游离碱测定)。

[3906] 熔点：248～250℃(分解)

[3907] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(3H，s)，2.70-2.80(4H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.46-3.68(4H，m)，4.49-4.52(1H，m)，4.60-4.65(1H，m)，6.86(1H，s)，7.05-7.08(1H，m)，
7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，s)，7.89(2H，br)，10.51(1H，br).

[3908] MS(FAB)m/z：459(M+H+).

[3909] [实施例96]N-((3S，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3910]

[3911] 与参考例69同样，除去参考例196获得的化合物的叔丁氧基羰基后，与实施例91同样，使其与参考例10获得的化合物反应，获得标题化合物。

[3912] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.90(3H，s)，3.02-3.17(2H，m)，3.23-3.34(4H，m)，4.20(1H，t，J＝8.6Hz)，4.61(1H，t，J＝8.6Hz)，4.92-5.01(1H，m)，5.14-5.26(1H，m)，7.09(1H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，9.27(1H，d，J＝6.8Hz)，9.35(1H，d，J＝6.8Hz)，11.22-11.33(1H，m)，11.89(1H，s).

[3913] MS(FAB)m/z：474(M+H+).

[3914] [实施例97]N-((3S，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-2-氧代四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3915]

[3916] 与参考例69同样，除去参考例197获得的化合物的叔丁氧基羰基后，与实施例91同样，使其与5-氯吲哚-2-羧酸反应，获得标题化合物。1

[3917] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.52(3H，s)，2.83(2H，t，J ＝ 5.9Hz)，2.91-3.00(2H，m)，3.73(2H，s)，4.23(1H，t，J＝8.6Hz)，4.40-4.53(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝10.8，5.2Hz)，
5.16(1H，dd，J＝9.2，7.3Hz)，7.01(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝
8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.4Hz)，8.51-8.63(1H，m)，9.22(1H，s).+

[3918] MS(FAB)m/z：474(M+H).

[3919] [实施例98](3S，4R)-2-(3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯盐酸盐

[3920]

[3921] 由参考例199获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例91同样，获得标题化合物(NMR以游离碱测定)。

[3922] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，2.35(3H，s)，2.71-2.84(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.40(1H，d，J＝10.3Hz)，3.61(2H，d，J＝10.8Hz)，3.84(1H，dd，J＝
10.3，5.6Hz)，4.01-4.23(4H，m)，4.80-4.94(1H，m)，5.04(1H，t，J＝8.6Hz)，7.01(1H，s)，
7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.73(1H，d，J＝8.6Hz)，8.90(1H，d，J＝8.8Hz)，11.86(1H，s).

[3923] MS(FAB)m/z：559(M+H+).

[3924] [实施例99]N-((3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3925]

[3926] 由参考例201获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例91同样获得标题化合物。

[3927] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(3H，s)，2.77-2.82(2H，m)，2.86-2.91(5H，m)，3.69(2H，d，J＝1.2Hz)，4.39-4.54(3H，m)，4.93-4.98(1H，m)，6.98(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05-7.34(3H，m)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，9.00(1H，s)

[3928] MS(FAB)m/z：487(M+H+).

[3929] [实施例100]2-[((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]乙酸甲酯

[3930]

[3931] 将实施例95获得的化合物(230mg)及三乙胺(0.10ml)溶于二氯甲烷(6.9ml)，用冰冷却。然后，加入甲氧基羰基甲磺酰氯(Synthesis，321页，1975年)(105mg)，将温度回复到室温，搅拌一晚。用氯仿稀释后用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用制备硅胶薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制后，用甲醇-水粉末化，获得标题化合物(150mg)。

[3932] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，2.76-2.86(4H，m)，3.49-3.73(4H，m)，3.87(3H，s)，3.94-3.98(1H，m)，4.08-4.11(1H，m)，4.13(2H，s)，4.69-4.72(1H，m)，4.88-4.91(1H，m)，6.89(1H，s)，7.12-7.15(1H，m)，7.27-7.28(1H，m)，7.50(1H，s)，7.81-7.86(2H，m)，9.92(1H，s).

[3933] MS(FAB)m/z：595(M+H+).

[3934] [实施例101]2-[((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]乙酸

[3935]

[3936] 将实施例100获得的化合物(100mg)溶于四氢呋喃(4ml)-水(1ml)，用冰冷却。然后，加入氢氧化锂1水合物(7.8ml)，将温度回复到室温后搅拌4小时。用1N的盐酸水溶液中和后浓缩，滤取析出物，用水和50％乙醇洗涤，于50℃减压干燥一晚，获得标题化合物(87mg)。
1

[3937] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，2.92(4H，s)，3.34-3.43(4H，m)，3.76-3.85(2H，m)，4.27(每个1H，AB类型d，J＝14.5Hz)，4.65-4.71(1H，m)，4.78-4.84(1H，m)，7.14(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，8.87(1H，d，J＝7.8Hz)，9.12(1H，d，J＝8.2Hz)，11.83(1H，s).

[3938] [实施例102]2-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)乙酸甲酯

[3939]

[3940] 将实施例95获得的化合物(230mg)及碳酸钾(90mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.6ml)，用冰冷却。然后，加入溴乙酸甲酯(0.062ml)搅拌45分钟。反应液用乙酸乙酯稀释后，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用制备硅胶薄层色谱法(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制后，用甲醇-水粉末化，获得标题化合物(190mg)。

[3941] 1H-NMR(CDCl3)δ：2.35(2H，s)，2.48(3H，s)，2.73-2.95(4H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.46(2H，q，J＝6.5Hz)，3.67(2H，q，J＝6.5Hz)，3.75(3H，s)，4.57-4.71(2H，m)，6.91(1H，s)，7.10-7.13(1H，m)，7-31(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.53(1H，s)，7.77(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，+
7.87(1H，d，J＝6.8Hz)，10.22(1H，s).MS(FAB)m/z：531(M+H).

[3942] [实施例103]2-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)乙酸

[3943]

[3944] 由实施例102获得的化合物，与实施例101同样制备标题化合物。1

[3945] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42(3H，s)，2.69-2.87(6H，m)，3.13(1H，t，J ＝ 9.0Hz)，3.22(1H，t，J ＝ 9.0Hz)，3.33( 每 个 1H，AB 类 型 d，J ＝ 6.8Hz)，3.72(2H，s)，
4.53-4.60(1H，m)，4.65-4.72(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.85(1H，d，J＝7.5Hz)，9.00(1H，d，J＝8.3Hz)，11.79(1H，s).

[3946] [实施例104]3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸甲酯

[3947]

[3948] 由实施例95获得的化合物和3-溴丙酸甲酯，与实施例102同样，获得标题化合物。

[3949] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.96-2.20(2H，m)，2.49(3H，s)，2.61-2.96(8H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.62-3.72(2H，m)，3.69(3H，s)，4.46-4.49(1H，m)，4.56-4.61(1H，m)，
6.87(1H，s)，7.05-7.14(1H，m)，7.32(1H，d，J＝9.2Hz)，7.53(1H，s)，7.65-7.71(2H，m)，
10.02(1H，s).

[3950] MS(FAB)m/z：545(M+H+).

[3951] [实施例105]3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸

[3952]

[3953] 由实施例104获得的化合物，与实施例101同样获得标题化合物。

[3954] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38(3H，s)，2.39-2.84(10H，m)，2.93(1H，t，J ＝ 8.8Hz)，3.05(1H，t，J＝8.8Hz)，3.65(2H，s)，4.51-4.56(1H，m)，4.63-4.68(1H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.97(1H，d，J＝8.3Hz)，
11.75(1H，s).

[3955] [实施例106]3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙酸乙酯[3956]

[3957] 由实施例95获得的化合物和丙二酸乙酯酰氯，与实施例100同样操作制备标题化合物。

[3958] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，t，J ＝ 7.0Hz)，2.37(3H，s)，2.73-2.75(2H，m)，2.82-2.84(2H，m)，3.35-3.38(2H，m)，3.64(2H，s)，3.68-3.83(2H，m)，3.91-4.00(2H，m)，
4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.61-4.84(2H，m)，7.13(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，
7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，s)，8.73(1H，t，J＝9.0Hz)，9.10(1H，d，J＝9.0Hz)，
11.79(1H，s).

[3959] [实施例107]3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙酸

[3960]

[3961] 由实施例106获得的化合物，与实施例101同样操作制备标题化合物。

[3962] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，2.77(2H，s)，2.85(2H，s)，3.29-3.55(4H，m)，3.68(2H，s)，3.82-4.01(2H，m)，4.62-4.68(1H，m)，4.77-4.86(1H，m)，7.14(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，s)，8.75(1H，t，J＝8.8Hz)，
9.12(1H，d，J＝7.8Hz)，11.81(1H，s).

[3963] [实施例108]1-[((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)甲基]环丙烷羧酸甲酯

[3964]

[3965] 由实施例95获得的化合物与1-(溴甲基)环丙烷羧酸甲酯，与实施例102同样操作获得标题化合物。

[3966] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-0.79(2H，m)，1.24-1.26(2H，m)，2.49(3H，s)，2.62-2.88(6H，m)，3.20-3.28(2H，m)，3.66(3H，s)，3.61-3.75(4H，m)，4.45-4.62(2H，m)，
6.86(1H，s)，7.12-7.15(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，s)，
7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，10.00(1H，s).

[3967] MS(ESI)m/z：571(M+H+).

[3968] [实施例109]1-[((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)甲基]环丙烷羧酸

[3969]

[3970] 由实施例108获得的化合物，实施例101同样操作，获得标题化合物。

[3971] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.73-0.78(2H，m)，1.04-1.07(2H，m)，2.37(3H，s)，2.65-2.84(6H，m)，3.11-3.20(4H，m)，3.64(2H，s)，4.59-4.74(2H，m)，7.16(1H，s)，
7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，s)，8.84(1H，d，J＝7.5Hz)，
9.12(1H，d，J＝7.5Hz)，11.77(1H，s).

[3972] [实施例110](3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

[3973]

[3974] 由参考例193获得的化合物和参考例148获得的化合物，与实施例91同样操作获得标题化合物。

[3975] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.47(9H，s)，2.83-2.88(4H，m)，2.94-2.99(1H，m)，3.20-3.29(1H，m)，3.31-3.42(1H，m)，3.75-3.81(2H，m)，3.98(1H，t，J＝
8.5Hz)，4.15-4.35(2H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.85，6.91(全部1H，每个s)，7.15-7.90(5H，m)，9.41，9.50(全部1H，每个s).

[3976] [实 施 例 111]N-((3R，4R)-4-{[(5-氯 吲 哚-2- 基)羰 基] 氨 基 }吡 咯烷-3-基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[3977]

[3978] 由实施例110获得的化合物，与实施例95同样操作，获得标题化合物。

[3979] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J ＝ 6.3Hz)，2.85(4H，br.s)，2.96-3.05(3H，m)，4.51-4.52(1H，m)，4.76-4.80(2H，m)，5.36-5.39(2H，m)，5.53-5.58(1H，m)，7.17-7.19(1H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.57(1H，s)，7.64(2H，br)，9.82(1H，br).

[3980] [实施例112]3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸乙酯[3981]

[3982] 由实施例111获得的化合物和3-溴丙酸乙酯，与实施例102同样操作，获得标题化合物。

[3983] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H，d，J ＝ 6.5Hz)，1.26(3H，t，J ＝ 7.0Hz)，2.51(3H，t，J ＝ 7.0Hz)，2.63(1H，dd，J ＝ 9.5，6.5Hz)，2.73-2.91(6H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.22(2H，q，J＝7.0Hz)，3.81(每个1H，AB 类型 d，J＝14.5Hz)，4.16(2H，q，J＝
7.0Hz)，4.40-4.45(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17-7.19(1H，m)，
7.30-7.32(2H，m)，7.59(1H，s)，7.62(1H，s)，9.56(1H，s).

[3984] MS(FAB)m/z：587(M+H+).

[3985] [实施例113]3-((3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸

[3986]

[3987] 由实施例112获得的化合物，与实施例101同样操作，获得标题化合物。

[3988] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，2.40(2H，q，J＝7.0Hz)，2.50(4H，s)，2.60-2.74(4H，m)，2.90-2.94(2H，m)，3.02-3.06(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，4.50-4.53(1H，m)，4.61-4.65(1H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，8.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.90(1H，d，J＝8.0Hz)，11.73(1H，s).

[3989] [实施例114]N-((3R，4R)-1-乙酰基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-3-基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[3990]

[3991] 由实施例111获得的化合物和乙酸酐，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[3992] 熔点：254～258℃(分解)

[3993] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34-1.37(6H，m)，1.96(3H，s)，3.30-3.55(5H，m)，3.66-3.82(3H，m)，3.95(1H，q，J＝8.3Hz)，4.45-4.82(4H，m)，7.15(1H，s)，7.18(1H，d，J＝
9.0Hz)，7.41(1H，d，J＝9.0Hz)，7.71(1H，s)，8.75-8.81(1H，m)，9.21(1H，d，J＝8.0Hz)，
11.32(1H，br)，11.83(1H，d，J＝7.3Hz).

[3994] MS(FAB)m/z：529(M+H+).

[3995] [实施例115]N-[(3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[3996]

[3997] 由实施例111获得的化合物和甲磺酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[3998] 熔点：230～235℃(分解)

[3999] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.36(6H，m)，3.32(3H，s)，3.43-3.46(5H，m)，3.68-3.75(4H，m)，4.48(1H，m)，4.62-4.72(2H，m)，4.83(1H，t，J＝5.5Hz)，7.14(1H，s)，
7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，s)，8.82(1H，br)，9.20(1H，d，J＝8.3Hz)，11.30(1H，br)，11.86(1H，d，J＝7.5Hz).

[4000] MS(FAB)m/z：565(M+H+).

[4001] [实施例116](3R，4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸乙酯盐酸盐

[4002]

[4003] 由实施例111获得的化合物和氯甲酸乙酯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4004] 熔点：225～228℃(分解)1

[4005] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(3H，t，J ＝ 7.0Hz)，1.31-1.37(6H，m)，3.33-3.45(5H，m)，3.66-3.75(4H，m)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，4.45-4.77(4H，m)，7.15(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.77(1H，d，J＝7.0Hz)，9.20(1H，d，J＝8.0Hz)，11.30(1H，br)，11.83(1H，d，J＝7.5Hz).
+

[4006] MS(FAB)m/z：559(M+H).* *

[4007] [实施例117](3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[4008]

[4009] 由参考例207获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例91同样操作，获得标题化合物。

[4010] 熔点：152～154℃(分解)

[4011] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，1.62-1.80(1H，m)，2.23-2.30(1H，m)，2.52(3H，s)，2.75-3.05(5H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.68-3.82(2H，m)，4.15-4.45(4H，m)，6.89(1H，s)，
7.19(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75(1H，br.s)，8.21(1H，br.s)，9.39(1H，s).

[4012] MS(ESI)m/z：573(M+H)+.

[4013] [实 施 例 118]N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯 吲 哚-2- 基 )羰 基 ]氨 基 } 哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐

[4014]

[4015] 由实施例117获得的化合物，与实施例95同样，制备标题化合物。

[4016] 熔点：240～258℃(分解)

[4017] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-2.00(1H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.93(3H，s)，3.05-3.60(7H，m)，3.65-3.75(1H，m)，4.10-4.52(2H，m)，4.60-4.75(2H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，s)，8.50(1H，br.d，J＝7.8Hz)，8.90-9.05(2H，m)，
9.27(1H，br.s)，11.9(1H，br.d，J＝13.4Hz).

[4018] MS(ESI)m/z：473(M+H)+.

[4019] [实施例119]((3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[4020]

[4021] 由参考例208获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸，与实施例91同样操作，获得标题化合物。

[4022] 熔点：187～189℃(分解)

[4023] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.72-1.90(1H，m)，2.00(1H，br.s)，2.00-2.10(1H，m)，2.45(3H，s)，2.60-2.70(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.23(1H，t，J ＝ 10.8Hz)，3.35-3.50(1H，m)，3.50-3.72(2H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，6.85(1H，d，J＝1.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝1.9Hz)，10.17(1H，s).

[4024] MS(ESI)m/z：573(M+H+).

[4025] [实 施 例 120]N-((3R*，4S*)-3-{[(5-氯 吲 哚-2- 基 )羰 基 ]氨 基 } 哌啶-4-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐

[4026]

[4027] 由实施例119获得的化合物，与实施例95同样操作，获得标题化合物。

[4028] 熔点：276～278℃(分解)

[4029] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.77-1.88(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.89(3H，s)，2.90-3.20(4H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.63(1H，br.s)，4.33-4.47(2H，m)，4.62-4.75(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，br.s)，7.71(1H，d，J＝1.9Hz)，8.66(1H，br.s)，8.95(1H，d，J＝8.1Hz)，9.20-9.30(1H，m)，9.45-9.70(1H，m)，
11.61(1H，s)，11.90(1H，s).

[4030] MS(ESI)m/z：473(M+H)+.

[4031] [实施例121](3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[4032]

[4033] 由参考例209获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例91同样操作，获得标题化合物。1

[4034] H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，1.65-1.78(1H，m)，2.23-2.32(1H，br)，2.52(3H，s)，2.78-3.03(5H，m)，3.15-3.24(1H，br)，3.68-3.82(2H，br)，4.16-4.45(4H，br)，6.91(1H，s)，7.02(1H，td，J＝9.0，2.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，7.65-7.90(1H，br)，8.10-8.40(1H，br)，9.31-9.41(1H，br).+

[4035] MS(ESI)m/z：557(M+H).* *

[4036] [实 施 例 122]N-((3R，4S)-4-{[(5-氟 吲 哚-2- 基 )羰 基 ]氨 基 } 哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐

[4037]

[4038] 由实施例121获得的化合物，与实施例95同样操作，获得标题化合物。

[4039] 熔点：236～245℃(分解)1

[4040] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-1.98(1H，br)，2.06-2.18(1H，br)，2.89(3H，s)，3.05-3.75(8H，s)，4.34-4.54(2H，br)，4.60-4.75(2H，br)，7.04(1H，td，J ＝ 9.3，
2.4Hz)，7.15(1H，br.s)，7.37-7.44(2H，m)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.88-9.00(1H，br)，
9.09-9.27(2H，br)，11.55-11.75(1H，br)，11.76-11.84(1H，br).
+

[4041] MS(FAB)m/z：457(M+H).* *

[4042] [实施例123]N-((3R，4S)-1-乙酰基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4043]

[4044] 由实施例118获得的化合物和乙酸酐，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4045] 熔点：215～225℃(分解)

[4046] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.85(1H，m)，1.88，2.06( 全 部 3H， 每 个 s)，1.90-2.10(1H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.60-3.90(3H，m)，
3.98-4.50(4H，m)，4.65-4.75(1H，m)，7.09(1H，d，J＝15.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.23-8.53(2H，m)，11.20-11.55(1H，m)，11.85(1H，br.d，J＝5.4Hz).

[4047] MS(ESI)m/z：515(M+H+).

[4048] [实施例124]N-((3R*，4S*)-1-乙酰基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4049]

[4050] 由实施例120获得的化合物和乙酸酐，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4051] 熔点：225～250℃(分解)

[4052] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.80(1H，m)，1.81，2.05( 全 部 3H， 每 个 s)，2.00-2.20(1H，m)，2.70-2.85(1H，m)，2.89(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，
3.64(1H，br.s)，3.78-4.30(2H，m)，4.30-4.50(3H，m)，4.55-4.75(1H，m)，7.05-7.23(2H，m)，7.38-7.48(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.79，8.12(全部1H，每个d，J＝6.8Hz)，8.73，
8.83(全部1H，每个d，J＝8.3Hz)，11.20-11.50(1H，m)，11.89，11.92(全部1H，每个s).[4053] MS(FAB)m/z：515(M+H+).

[4054] [实施例125]N-((3R*，4S*)-1-乙酰基-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4055]

[4056] 由实施例122获得的化合物和乙酸酐，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4057] 熔点：202℃(分解)1

[4058] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.67-1.85(1H，m)，1.87(1.5H，s)，1.87-2.10(1H，m)，2.06(1.5H，s)，2.88-2.96(3H，br.s)，3.05-3.30(2H，m)，3.32-3.83(5H，br)，3.97-4.33(2H，m)，4.35-4.50(2H，br)，4.67-4.78(1H，br)，7.01-7.14(2H，m)，
7.38-7.44(2H，m)，8.25-8.50(2H，m)，10.85-11.15(1H，br)，11.72-11.80(1H，br).+

[4059] MS(FAB)m/z：499(M+H).* *

[4060] [实施例126]N-[(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4061]

[4062] 由实施例118获得的化合物和甲磺酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4063] 熔点：225～23℃(分解)

[4064] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80-1.90(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.30-2.80(5H，m)，2.85-3.80(9H，m)，4.20-4.90(4H，m)，7.08(1H，d，J ＝ 1.7Hz)，7.18(1H，dd，J ＝ 8.7，
1.7Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.77(1H，s)，8.02-8.20(1H，m)，8.40-8.50(1H，m)，
11.00-11.60(1H，m)，11.87(1H，s).

[4065] MS(ESI)m/z：551(M+H+).

[4066] [实施例127]N-[(3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4067]

[4068] 由实施例120获得的化合物和甲磺酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4069] 熔点：228～245℃(分解)1

[4070] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.85(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.76(3H，br.s)，2.90(3H，s)，2.93-3.05(3H，m)，3.12(1H，d，J＝10.6Hz)，3.55-3.80(2H，m)，4.25-4.40(4H，m)，7.17(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝6.6Hz)，8.78(1H，d，J＝7.4Hz)，
10.90-11.20(1H，br.s)，11.89(1H，s).
+

[4071] MS(ESI)m/z：551(M+H).* *

[4072] [实施例128]N-[(3R，4S)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4073]

[4074] 由实施例122获得的化合物和甲磺酰氯，与实施例100同样操作，制备标题化合物。

[4075] 熔点：216～250℃(分解)

[4076] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80-1.90(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.92(3H，s)，2.94(3H，s)，3.00-3.80(8H，m)，4.28-4.53(3H，m)，4.60-4.80(1H，br)，7.01-7.12(2H，m)，7.37-7.44(2H，m)，8.00-8.18(1H，br)，8.39-8.50(1H，br)，11.00-11.60(1H，br)，
11.72-11.80(1H，br).

[4077] MS(FAB)m/z：535(M+H+).

[4078] [实施例129](3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸甲酯盐酸盐

[4079]

[4080] 由实施例118获得的化合物和氯甲酸甲酯，与实施例100同样操作，制备标题化合物。

[4081] 熔点：248～253℃(分解)

[4082] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.78(1H，m)，1.88-2.03(1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.80(9H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.95-4.08(1H，m)，4.20-4.70(4H，m)，7.10(1H，s)，
7.17(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.8Hz)，8.29(1H，br.s)，8.41(1H，d，J＝8.1Hz)，11.29(1H，br.s)，11.85(1H，s).

[4083] MS(ESI)m/z：531(M+H+).

[4084] [实施例130](3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐

[4085]

[4086] 由实施例118获得的化合物和氯甲酸乙酯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4087] 熔点：215～225℃(分解)1

[4088] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85-1.30(3H，m)，1.65-1.78(1H，m)，1.90-2.03(1H，m)，2.90(3H，s)，3.10-3.40(4H，m)，3.48(1H，br.s)，3.65(1H，br.s)，3.75-4.15(4H，m)，
4.25(1H，br.s)，4.32-4.50(2H，m)，4.66(1H，br.s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，dd，J ＝8.8，
2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，br.s)，8.45(1H，br.d，J＝8.1Hz)，11.50(1H，br.s)，11.86(1H，s).
+

[4089] MS(ESI)m/z：545(M+H).* *

[4090] [实施例131](3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯盐酸盐

[4091]

[4092] 由实施例118获得的化合物和氯甲酸2-甲氧基乙酯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4093] 熔点：224～226℃(分解)

[4094] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.68-1.78(1H，m)，1.90-2.03(1H，m)，2.89(3H，s)，3.00-3.75(11H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.95-4.18(3H，m)，4.20-4.70(4H，m)，7.10(1H，s)，
7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，br.s)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，11.30(1H，br.s)，11.86(1H，s).

[4095] MS(ESI)m/z：575(M+H+).

[4096] [实施例132](3R*，4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-e]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羰酸乙酯盐酸盐

[4097]

[4098] 由实施例120获得的化合物和氯甲酸乙酯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4099] 熔点：213～225℃(分解)

[4100] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75-1.30(3H，m)，1.60-1.72(1H，m)，2.12-2.25(1H，m)，2.89(3H，s)，2.95-3.20(4H，m)，3.40-3.88(4H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.10-4.30(2H，m)，
4.30-4.40(1H，m)，4.40-4.80(1H，m)，7.10(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.79(1H，s)，11.37(1H，s)，11.88(1H，s).

[4101] MS(ESI)m/z：545(M+H+).

[4102] [实施例133]N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-丙酰基哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4103]

[4104] 由实施例118获得的化合物和丙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4105] 熔点：214～228℃(分解)1

[4106] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.88-1.10(3H，m)，1.70-2.05(2H，m)，2.06-2.60(2H，m)，2.91(3H，s)，3.14(2H，br.s)，3.20-3.90(5H，m)，3.95-4.80(5H，m)，7.09(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，7.17(1H，dd，J ＝ 8.8，1.2Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.20-8.50(2H，m)，11.00-11.40(1H，m)，11.86(1H，s).
+

[4107] MS(ESI)m/z：529(M+H).* *

[4108] [实施例134]N-((3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-异丁酰基哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4109]

[4110] 由实施例118获得的化合物和异丁酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4111] 熔点：266～272℃(分解)1

[4112] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80-1.15(6H，m)，1.70-2.05(2H，m)，2.65-2.80(1H，m)，2.90(3H，s)，2.90-4.80(12H，m)，7.09(1H，d，J ＝ 11.0Hz)，7.17(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.00-8.30(1H，m)，8.30-8.50(1H，m)，
10.95-11.50(1H，m)，11.86(1H，s).
+

[4113] MS(ESI)m/z：543(M+H).* *

[4114] [实施例135]N-[(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2，2-二甲基丙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4115]

[4116] 由实施例118获得的化合物和三甲基乙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4117] 熔点：250～255℃(分解)

[4118] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20(9H，s)，1.70-1.81(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.88(3H，s)，3.10(2H，br.s)，3.20-3.70(4H，m)，3.95-4.08(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，
4.25-4.35(1H，m)，4.35-4.80(3H，m)，7.10(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝1.9Hz)，8.06(1H，br.s)，8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，11.31(1H，br.s)，11.84(1H，s).

[4119] MS(ESI)m/z：557(M+H+).

[4120] [实施例136]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(3，3-二甲基丁酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4121]

[4122] 由实施例118获得的化合物和叔丁基乙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4123] 熔点：260～265℃(分解)

[4124] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91，1.04( 全 部 9H， 每 个 s)，1.68-1.82(1H，m)，1.93-2.40(3H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-4.80(10H，m)，7.08(1H，s)，
7.17(1H，dd，J ＝ 8.7，1.2Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.69(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，
7.93-8.18(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)，10.95-11.30(1H，m)，11.80-11.90(1H，m).[4125] MS(ESI)m/z：571(M+H+).

[4126] [实施例137]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4127]

[4128] 由实施例118获得的化合物和三氟乙酸酐，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4129] 熔点：262～267℃(分解)

[4130] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82-1.98(1H，m)，2.05-2.21(1H，m)，2.89(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，3.40-3.75(4H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.00-4.07(1H，m)，4.20-4.70(4H，m)，7.10(1H，s)，7.18(1H，dd，J ＝ 8.6，1.9Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.72(1H，s)，
8.47(1H，dd，J＝22.4，7.9Hz)，8.60(1H，br)，11.08(1H，br.s)，11.87(1H，s).[4131] MS(ESI)m/z：569(M+H+).

[4132] [实施例138]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4133]

[4134] 由实施例118获得的化合物和环丙烷羰基氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4135] 熔点：280～286℃(分解)1

[4136] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.25-0.80(4H，m)，1.65-2.15(4H，m)，2.91(3H，s)，2.90-3.20(3H，m)，3.35-3.70(2H，m)，4.00-4.80(6H，m)，7.06(1H，s)，7.18(1H，d，J ＝
8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，s)，8.18(1H，br.s)，8.40，8.48(全部1H，每个br.s)，11.11(1H，br.s)，11.85(1H，s).
+

[4137] MS(ESI)m/z：542(M+H).* *

[4138] [实施例139]N-[(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(环丁基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4139]

[4140] 由实施例118获得的化合物和环丁烷羰基氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4141] 熔点：271～275℃(分解)

[4142] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-2.30(8H，m)，2.89(3H，s)，3.12(2H，br.s)，3.20-3.75(6H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.05-4.80(4H，m)，7.08(1H，s)，7.15(1H，dd，J ＝
9.0，2.0Hz)，7.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，br.s)，8.39(1H，br)，11.19(1H，br.s)，11.84(1H，s).

[4143] MS(ESI)m/z：555(M+H+).

[4144] [实施例140]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(环戊基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4145]

[4146] 由实施例118获得的化合物和环戊烷羰基氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4147] 熔点：254～260℃(分解)

[4148] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-2.10(10H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.75(5H，m)，3.80-4.80(6H，m)，7.09(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.71(1H，s)，7.95-8.30(1H，m)，8.35-8.50(1H，m)，11.23(1H，br.s)，
11.85(1H，s).

[4149] MS(ESI)m/z：569(M+H+).

[4150] [实施例141]乙酸2-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙酯[4151]

[4152] 由实施例118获得的化合物和乙酰氧基乙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。1

[4153] H-NMR(CDCl3)δ：1.70-2.00(1H，m)，2.05-2.48(3H，m)，2.51(3H，s)，2.70-3.05(4H，m)，3.05-4.10(5H，m)，4.20-4.48(1H，m)，4.50-5.10(4H，m)，6.87(1H，br.s)，7.10-7.82(4H，m)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，8.35(1H，br.s)，9.34，9.45(全部1H，每个br.s).
+

[4154] MS(ESI)m/z：573(M+H).* *

[4155] [实施例142]N-((3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-乙醇酰哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4156]

[4157] 将实施例141获得的化合物(301.8mg)溶于四氢呋喃(10ml)，加入1N的氢氧化钠水溶液(0.53ml)，室温下搅拌18小时。在反应液中加水，用二氯甲烷萃取，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制，减压下蒸去溶剂。将该精制物溶于乙醇(3ml)及二氯甲烷(2ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.40ml)搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，残渣用乙醚固化，获得标题化合物(195mg)。

[4158] 熔点：216～230℃(分解)

[4159] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.80(1H，m)，1.88-2.10(2H，m)，2.68(3H，s)，3.18(2H，s)，3.08-3.70(5H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.00-4.25(3H，m)，4.25-4.50(2H，m)，
4.50-4.65(1H，m)，7.09(1H，d，J＝11.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.33(1H，br.s)，8.35-8.50(1H，m)，10.80-11.30(1H，br.s)，
11.84(1H，br.s).

[4160] [实施例143]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4161]

[4162] 由实施例118获得的化合物，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4163] 熔点：214～228℃(分解)

[4164] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.80(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.16(3H，s)，3.22-3.82(7H，m)，3.88-4.80(5H，m)，7.09(1H，d，J ＝
9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，
8.29(1H，br.s)，8.40-8.50(1H，m)，11.34(1H，br.s)，11.86(1H，s).

[4165] MS(ESI)m/z：545(M+H)+.

[4166] [实施例144]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4167]

[4168] 由实施例122获得的化合物和甲氧基乙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4169] 熔点：190～208℃(分解)1

[4170] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.83(1H，br)，1.85-2.10(1H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.55(10H，m)，3.62-3.85(1H，m)，3.90-4.50(6H，m)，4.63-4.78(1H，br)，7.04(1H，td，J ＝ 9.4，2.4Hz)，7.07-7.13(1H，br)，7.37-7.44(1H，m)，8.16-8.49(2H，m)，
11.30-11.70(1H，br)，11.72-11.80(1H，br).
+

[4171] MS(FAB)m/z：529(M+H).* *

[4172] [实施例145]N-[(3R，4S)-1-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丙酰基)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4173]

[4174] 在参考例158获得的化合物(261mg)的氯仿(10ml)溶液中加入氯化亚硫酰(3.0ml)和催化量的二甲基甲酰胺，于60℃搅拌一晚。减压下浓缩反应液，由所得黄色油状物和实施例118获得的化合物(200mg)，与实施例100同样操作，获得标题化合物(241mg)。

[4175] 熔点：153℃

[4176] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.39(6H，d，J＝3.9Hz)，1.57(1H，br.s)，2.26(1H，d，J＝10.7Hz)，2.57(3H，s)，2.86(4H，s)，2.97-3.01(2H，m)，3.78(4H，s)，4.20(1H，br.s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，br.s)，4.67(1H，d，J＝13Hz)，6.88(1H，s)，7.20-7.23(1H，m)，7.32-7.46(7H，m)，7.64-7.65(6H，m)，7.86(1H，d，J＝6.8Hz)，8.23(1H，s)，9.10(1H，s).

[4177] [实施例146]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺[4178]

[4179] 冰冷却下，在实施例145获得的化合物(241mg)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入氟化四丁基铵(1摩尔四氢呋喃溶液，0.594ml)，室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液后，将所得残渣溶于二氯甲烷，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。所得残渣用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，获得标题化合物(116mg)。

[4180] 熔点：220℃(分解)1

[4181] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(6H，d，J＝8.3Hz)，1.79(1H，br.s)，1.91-1.97(1H，m)，2.49(3H，s)，2.87(4H，s)，3.35-3.50(4H，m)，3.81(1H，br.s)，3.97(1H，m)，4.10-4.15(1H，m)，4.32(1H，br.s)，4.42(1H，br.s)，4.52(1H，t，J＝5.7Hz)，7.10(1H，s)，7.16-7.19(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝7.3Hz)，
11.8(1H，s).
+

[4182] MS(FAB)m/z：573(M+H).* *

[4183] [实施例147]N-[(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(3-甲氧基-2，2-二甲基丙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4184]

[4185] 由实施例118获得的化合物和参考例160获得的化合物，与实施例145同样，获得标题化合物。

[4186] 熔点：240℃(分解)

[4187] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，s)，1.37(3H，s)，1.65-1.77(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.53(3H，s)，2.82-3.29(6H，m)，3.34(3H，s)，3.41(1H，d，J＝9.3Hz)，3.56(1H，d，J＝9.3Hz)，3.76(2H，d，J＝5.9Hz)，4.26(1H，m)，4.44-4.53(2H，m)，4.82(1H，d，J＝13.7Hz)，
6.88(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.33(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.64(1H，d，J ＝
1.5Hz)，7.90(1H，d，J＝7-1Hz)，8.22(1H，d，J＝5.1Hz)，9.18(1H，s).

[4188] MS(FAB)m/z：587(M+H+).

[4189] [实施例148]乙酸2-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代乙酯

[4190]

[4191] 由实施例118获得的化合物和2-乙酰氧基异丁酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4192] 熔点：190℃(分解)

[4193] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.67(8H，m)，2.08(3H，s)，2.35(1H，d，J ＝ 10.5Hz)，2.52(3H，s)，2.82-2.84(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.14(1H，br.s)，3.75(2H，s)，4.25(1H，br.s)，4.40-4.47(1H，m)，4.54(1H，br.s)，4.80(1H，br.s)，6.86(1H，s)，7.20-7.33(3H，m)，
7.64(1H，d，J＝1.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，9.11(1H，s).

[4194] MS(FAB)m/z：601(M+H+).

[4195] [实施例149]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4196]

[4197] 在实施例148获得的化合物(190mg)的甲醇(50ml)溶液中加入甲醇钠(76.8mg)，室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液后，所得残渣用制备薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，获得标题化合物(130mg)。

[4198] 熔点：190℃(分解)

[4199] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(3H，s)，1.56-1.78(5H，m)，2.34(1H，d，J ＝ 10.5Hz)，2.53(3H，s)，2.83-2.86(2H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.30(1H，d，J＝12.5Hz)，3.75(2H，s)，
4.28(1H，d，J＝5.6Hz)，4.43(1H，s)，4.65(1H，d，J＝13.5Hz)，4.95(1H，d，J＝13.5Hz)，
6.92(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.33(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.65(1H，d，J ＝
2.0Hz)，8.43(1H，d，J＝5.6Hz)，9.14(1H，s).

[4200] MS(FAB)m/z：559(M+H+).

[4201] [实施例150]N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(3-羟基环丁基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4202]

[4203] 在参考例152获得的化合物(117mg)的四氢呋喃(20ml)、二氯甲烷(3.0ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)的混合溶液中加入实施例118获得的化合物(306mg)、N-甲基吗啉(200μl)、1-羟基苯并三唑1水合物(87mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(197mg)，室温下搅拌3天。反应液用二氯甲烷稀释后加入饱和碳酸氢钠水溶液分为2层。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制，获得标题化合物的游离碱(207mg)。用1N的盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4204] 熔点：200℃(分解)

[4205] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.78-2.10(4H，m)，2.24-2.68(3H，m)，2.75-5.20(14H，m)，2.91(3H，s)，7.08(0.5H，s)，7.09(0.5H，s)，7.18(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05-8.28(1H，br)，8.38(0.5H，br.d，J＝7.3Hz)，
8.43(0.5H，br.d，J＝8.3Hz)，10.80-11.25(1H，br)，11.84(1H，br.s).

[4206] MS(ESI)m/z：571(M+H+).

[4207] [实施例151]N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(甲氧基环丁基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4208]

[4209] 由实施例118获得的化合物和参考例154获得的化合物，与实施例150同样操作，获得标题化合物。

[4210] 熔点：191℃(分解)

[4211] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-2.23(4H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.71-2.84(0.5H，m)，2.89-3.93(9.5H，m)，2.91(3H，s)，3.01(1H，s)，3.14(2H，s)，4.05-4.80(5H，m)，7.09(1H，s)，7.18(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.70(1H，s)，8.00-8.30(1H，br)，
8.36-8.53(1H，m)，11.25-11.75(1H，br)，11.85(1H，br.s).

[4212] MS(ESI)m/z：585(M+H+).

[4213] [实施例152]N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙酰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4214]

[4215] 对参考例155获得的化合物进行水解，使所得羧酸和实施例118获得的化合物与实施例150同样进行缩合，获得标题化合物。

[4216] 熔点：178～184℃(分解)

[4217] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.82(1H，m)，1.84-2.04(1H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.75(17H，m)，3.95-4.55(5H，m)，4.60-4.80(1H，m)，7.10(1H，br.s)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(0.5H，br.s)，7.71(1H，br.s)，8.18-8.28(1H，br)，8.35-8.50(1H，br)，11.83(1H，br.s).

[4218] MS(ESI)m/z：603(M+H+).

[4219] [实施例153]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4220]

[4221] 由实施例118获得的化合物和参考例156获得的化合物，与实施例150同样操作，获得标题化合物。

[4222] 熔点：225～248℃(分解)

[4223] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-1.68(4H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.60-2.95(1H，m)，2.89(3H，s)，2.95-3.20(3H，m)，3.20-4.00(9H，m)，4.00-4.80(4H，m)，7.08(1H，s)，7.17(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.71(1H，s)，
8.00-8.30(1H，m)，8.35-8.50(1H，m)，11.16(1H，br.s)，11.85(1H，s).

[4224] MS(ESI)m/z：585(M+H+).

[4225] [实施例154]N-((3R*，4S*)-1-苯甲酰-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4226]

[4227] 由实施例118获得的化合物和苯甲酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4228] 熔点：215～225℃(分解)

[4229] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.90(1H，m)，1.90-2.20(1H，m)，2.93(3H，s)，3.10-4.00(8H，m)，4.05-4.80(4H，m)，7.00-7.60(5H，m)，7.08(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝
8.8，1.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.6Hz)，8.31(1H，br.s)，8.46(1H，br.s)，11.39(1H，br.s)，11.86(1H，s).

[4230] MS(FAB)m/z：577(M+H+).

[4231] [实施例155](3R*，4S*)-3-{[(5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，1-二甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[4232]

[4233] 由参考例207获得的化合物和参考例42获得的化合物，与实施例91同样操作，获得标题化合物。

[4234] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(9H，s)，1.12(6H，s)，1.15-1.50(9H，m)，1.63-1.75(1H，m)，1.82-2.00(1H，m)，2.60-2.80(3H，m)，2.83-2.95(2H，m)，3.12-3.30(1H，m)，3.30(2H，s)，3.58(2H，s)，3.85-4.10(2H，m)，4.19(1H，br.s)，4.37(1H，br.s)，7.04(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.50(7H，m)，7.50-7.65(4H，m)，7.70(1H，s)，7.99(1H，d，J＝6.8Hz)，8.45(1H，br.s)，11.82(1H，s).

[4235] MS(ESI)m/z：869(M+H+).

[4236] [实施例156]5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，1-二甲基乙* *
基)-N-((3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐

[4237]

[4238] 与实施例95同样，对实施例155获得的化合物进行处理，获得标题化合物。1

[4239] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(9H，s)，1.43，1.48(全部6H，每个s)，1.85-2.00(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.25-3.60(6H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.60-4.85(3H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.35-7.55(7H，m)，7.55-7.75(5H，m)，8.52(1H，dd，J ＝ 14.4，7.8Hz)，8.93(1H，br)，9.20-9.40(2H，m)，
11.30-11.50(1H，m)，11.87，11.92(全部1H，每个s).
+

[4240] MS(ESI)m/z：769(M+H).

[4241] [实施例157]5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1，1-二甲基乙* *
基)-N-[(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基}哌
啶-3-基]-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4242]

[4243] 由实施例156获得的化合物和甲氧基乙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4244] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.20(6H，s)，1.60-1.85(1H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.36(2H，s)，2.70-3.20(4H，m)，3.20-3.55(4H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.95-4.10(3H，m)，4.10-4.90(4H，m)，6.90(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.30-7.50(6H，m)，7.60-7.70(5H，m)，8.15-8.22(1H，m)，8.46(1H，d，J＝5.1Hz)，9.28(1H，s).[4245] MS(ESI)m/z：842(M+H)+.

[4246] [实施例158]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4247]

[4248] 由实施例157获得的化合物，与实施例146同样操作，获得标题化合物。

[4249] 熔点：221-232℃(分解)

[4250] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(3H，s)，1.40(3H，s)，1.70-1.85(1H，m)，1.85-2.10(1H，m)，2.60-3.35(8H，m)，3.40-3.82(3H，m)，3.85-4.05(3H，m)，4.05-4.35(2H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.55-4.80(2H，m)，5.75-5.85(1H，m)，7.08(1H，br.s)，7.17(1H，d，J＝ 8.8Hz)，7.41(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.20-8.35(1H，m)，8.40-8.55(1H，m)，
10.00-10.35(1H，m)，11.87(1H，s).

[4251] MS(ESI)m/z：603(M+H)+.

[4252] [实施例159](3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

[4253]

[4254] 由参考例209获得的化合物和参考例148获得的化合物，与实施例91同样操作，获得标题化合物。1

[4255] H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.53(9H，s)，1.65-1.80(1H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.80-3.10(6H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.80-3.90(2H，m)，4.00-4.50(4H，m)，6.91(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.40(2H，m)，7.74(1H，br.s)，8.21(1H，br.s)，
9.30(1H，s).
+

[4256] MS(ESI)m/z：585(M+H).* *

[4257] [实 施 例 160]N-((3R，4S)-4-{[(5-氟 吲 哚-2- 基 )羰 基 ]氨 基 } 哌啶-3-基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐

[4258]

[4259] 与实施例95同样，对实施例159获得的化合物进行处理，获得标题化合物。

[4260] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28-1.40(6H，m)，1.85-2.00(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.95-3.90(8H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.60-4.75(2H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.30-7.50(2H，m)，8.45-8.60(1H，m)，8.85-9.05(1H，m)，9.05-9.50(2H，m)，
11.60-11.90(2H，m).

[4261] MS(ESI)m/z：485(M+H)+.

[4262] [实施例161]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4263]

[4264] 由实施例160获得的化合物和甲氧基乙酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4265] 熔点：214～228℃(分解)1

[4266] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.40(6H，m)，1.68-1.82(1H，m)，1.85-2.10(1H，m)，2.90-3.60(8H，m)，3.60-3.85(2H，m)，3.85-4.40(5H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.60-4.75(1H，m)，7.00-7.15(2H，m)，7.35-7.50(2H，m)，8.15-8.50(2H，m)，10.80-11.30(1H，m)，
11.73(1H，d，J＝6.6Hz).
+

[4267] MS(ESI)m/z：557(M+H).* *

[4268] [实施例162]N-{(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4269]

[4270] 由实施例118获得的化合物和N，N-二甲基氨基甲酰氯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4271] 熔点：267～270℃(分解)

[4272] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.78(1H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.70(6H，s)，2.90(3H，s)，2.95-3.80(8H，m)，4.25-4.80(4H，m)，7.08(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.8，
1.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，8.31(1H，br.s)，8.40(1H，d，J＝7.3Hz)，
11.15-11.60(1H，m)，11.82(1H，s).

[4273] MS(ESI)m/z：544(M+H)+.

[4274] [实施例163]N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4275]

[4276] 由实施例118获得的化合物和异氰酸乙酯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4277] 熔点：221～235℃(分解)

[4278] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，1.60-1.70(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.90(3H，s)，2.95-3.40(6H，m)，3.40-4.00(4H，m)，4.25-4.80(4H，m)，6.60-6.80(1H，m)，7.09(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝1.9Hz)，8.02(1H，br.s)，8.35(1H，d，J＝7.1Hz)，11.20-11.70(1H，m)，11.82(1H，s).[4279] MS(FAB)m/z：544(M+H)+.

[4280] [实施例164]N-((3R*，4S*)-1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4281]

[4282] 由实施例118获得的化合物和异氰酸叔丁酯，与实施例100同样操作，获得标题化合物。

[4283] 熔点：236～238℃(分解)

[4284] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(9H，s)，1.60-1.70(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.87(3H，s)，3.00-3.40(6H，m)，3.49(1H，br.s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，
4.20-4.35(2H，m)，4.47(1H，br.s)，5.90(1H，s)，7.06(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.8，
1.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝6.8Hz)，8.34(1H，d，J＝7.3Hz)，11.22(1H，br.s)，11.79(1H，s).

[4285] MS(FAB)m/z：572(M+H)+.

[4286] [实施例165]2-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)乙酸乙酯2盐酸盐

[4287]

[4288] 由实施例118获得的混合和溴乙酸甲酯，与实施例102同样操作，获得标题化合物。

[4289] 熔点：253～255℃(分解)

[4290] 1H-NMR(DMSO-d6， δ：1.95-2.10(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.73(8H，m)，3.75(3H，s)，3.97-4.15(2H，m)，4.30-4.80(4H，m)，7.08-7.20(2H，m)，
7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.42(1H，d，J＝7.3Hz)，8.62(1H，br.s)，
11.82(1H，br.s).

[4291] MS(ESI)m/z：545(M+H)+.

[4292] [实施例166]2-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)乙酸盐酸盐[4293]

[4294] 对实施例165获得的化合物进行与实施例101同样的处理，获得标题化合物。

[4295] 熔点：234～240℃(分解)

[4296] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75-1.95(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.88(3H，s)，2.95-3.90(10H，m)，4.20-4.70(4H，m)，7.11(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，
7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，br.d，J＝7.8Hz)，8.65(1H，br.s)，11.60-12.70(2H，br.s)，11.91(1H，br.s).

[4297] [实施例167]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐[4298]

[4299] 由实施例118获得的化合物和2-溴乙基甲基醚，与实施例102同样获得标题化合物(NMR以游离碱测定)。

[4300] 熔点：238～242℃(分解)

[4301] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.83(2H，m)，2.27-2.39(2H，m)，2.52(3H，s)，2.60-2.66(1H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.81-2.90(2H，m)，2.96-3.07(2H，m)，3.41(3H，s)，
3.53-3.60(2H，m)，3.75(每个1H，AB 类型d，J＝15.5Hz)，4.02-4.05(1H，m)，4.40(1H，br)，6.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.31-7.33(1H，m)，7.63(1H，d，J＝1.5Hz)，
8.17(1H，d，J＝5.0Hz)，8.26(1H，d，J＝7.0Hz)，9.30(1H，br.s).

[4302] MS(FAB)m/z：531(M+H)+.

[4303] [实施例168]N-[(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺2盐酸盐

[4304]

[4305] 由实施例118获得的化合物和2-氟乙基溴，与实施例102同样处理，获得标题化合物(NMR以游离碱测定)。

[4306] 熔点：228～233℃(分解)

[4307] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.77(2H，dq，J＝12.5，4.0Hz)，2.28-2.32(1H，m)，2.41(1H，t，J＝12.5Hz)，2.52(3H，s)，2.65(1H，d，J＝10.5Hz)，2.76-2.81(1H，m)，2.83-2.86(3H，m)，2.98-3.05(3H，m)，3.75(每个1H，AB类型d，J＝15.5Hz)，4.02-4.08(1H，m)，4.45(1H，br)，
4.54-4.59(1H，m)，4.64-4.70(1H，m)，6.87(1H，d，J＝1.5Hz)，7.19-7.22(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，d，J＝5.5Hz)，8.20(1H，d，J＝7.3Hz)，
9.30(1H，br).

[4308] MS(FAB)m/z：519(M+H)+.

[4309] [实施例169]N-((3R，4S)-1-乙酰基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4310]

[4311] 在参考例214获得的化合物(630mg)的二噁烷溶液(15ml)中加入4N的盐酸二噁烷溶液(7.0ml)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，用所得黄色固体(590mg)和参考例10获得的化合物(379mg)，与实施例91同样操作，获得标题化合物的游离碱(330mg)。将该游离碱用盐酸乙醇溶液进行处理，获得标题化合物(NMR以游离碱测定)。

[4312] 熔点：202～222℃(分解)

[4313] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.85(1H，m)，1.87，2.06( 全 部 3H， 每 个 s)，1.88-2.10(1H，m)，2.37(3H，s)，2.65-2.77(2H，m)，2.79-2.89(2H，m)，2.99-3.09(0.5H，m)，
3.30-3.52(2H，m)，3.64(2H，s)，3.70-3.80(0.5H，m)，3.96-4.21(2H，m)，4.27(1H，br.s)，
4.35-4.48(1H，m)，7.07，7.11(全部1H，每个s)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝
8.8Hz)，7.71(1H，s)，8.16-8.22(1H，m)，8.37，8.46(全部1H，每个d，J＝7.8Hz)，11.81，
11.83(全部1H，每个s).

[4314] MS(ESI)m/z：515(M+H)+.

[4315] [α]D25＝-56.0°(c＝0.50，甲醇)

[4316] [实施例170]N-((3R，4R)-1-乙酰基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4317]

[4318] 与实施例169同样处理，由参考例219获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[4319] 熔点：221～238℃

[4320] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.56(0.5H，m)，1.60-1.70(0.5H，m)，1.89-2.01(1H，m)，2.05(3H，s)，2.51-2.67(1H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.22(3H，m)，3.31-3.40(3H，m)，3.56-3.67(0.5H，m)，3.78-4.02(1.5H，m)，4.22-4.44(2H，m)，4.56-4.72(1H，m)，7.02(1H，s)，7.15(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.37(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.67(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，
8.42(1H，d，J ＝ 9.8Hz)，8.67-8.78(1H，m)，11.02-11.14(1H，m)，11.72(0.5H，s)，
11.74(0.5H，s).

[4321] MS(FAB)m/z：515(M+H)+.

[4322] [α]D25＝-105.4°(c＝0.58，甲醇)

[4323] [实施例171]N-[(3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4324]

[4325] 与实施例169同样处理，由参考例221获得的化合物制备标题化合物。

[4326] 熔点：207～220℃(分解)

[4327] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.80(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.16(3H，s)，3.22-3.82(7H，m)，3.88-4.80(5H，m)，7.09(1H，d，J ＝
9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，
8.29(1H，br.s)，8.40-8.50(1H，m)，11.20-11.50(1H，m)，11.85(1H，s).

[4328] MS(ESI)m/z：545(M+H)+.

[4329] [α]D25＝-53.4°(c＝0.52，甲醇)

[4330] [实施例172]N-[(3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4331]

[4332] 与实施例169同样处理，由参考例223获得的化合物制备标题化合物。

[4333] 熔点：213～230℃

[4334] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.56(0.5H，m)，1.61-1.70(0.5H，m)，1.89-2.00(1H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.67(1H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.21(4H，m)，3.32-3.56(7H，m)，3.78-3.89(2H，m)，4.00-4.24(2H，m)，4.26-4.43(2H，m)，7.02(1H，s)，7.13(1H，dd，J ＝
8.8，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.41(1H，d，J＝9.8Hz)，
8.74(1H，d，J＝9.8Hz)，10.80-10.90(1H，m)，11.72(1H，s).

[4335] MS(FAB)m/z：545(M+H)+.

[4336] [α]D25＝-100.3°(c＝0.51，甲醇)

[4337] [实施例173]N-((3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4338]

[4339] 由参考例176获得的低极性化合物和参考例10获得的化合物，与实施例169同样处理，获得标题化合物。1

[4340] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41-2.56(2H，m)，2.91(3H，s)，3.01-3.23(1H，m)，3.24-3.56(5H，m)，3.62-3.67(1H，m)，4.21-4.44(1H，m)，4.56-4.78(2H，m)，7.11(1H，s)，
7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.40-8.50(1H，m)，11.34-11.56(1H，m)，11.82(1H，s).
+

[4341] MS(FAB)m/z：488(M+H).

[4342] [实施例174]N-((3R，4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4343]

[4344] 由参考例176获得的高极性化合物和参考例10获得的化合物，与实施例169同样处理，获得标题化合物。

[4345] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41-2.56(2H，m)，2.91(3H，s)，3.23-3.41(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.56-3.67(2H，m)，4.37(1H，dd，J＝13.9，7.1Hz)，4.40-4.50(1H，m)，
4.56-4.78(2H，m)，7.12(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.44(1H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，11.42-11.53(1H，m)，11.79(1H，s).

[4346] MS(FAB)m/z：488(M+H+).

[4347] [实施例175](3R，4S)-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}戊酸乙酯

[4348]

[4349] 由参考例225获得的化合物，与实施例169同样处理，获得标题化合物。1

[4350] H-NMR(CDCl3)δ：1.09(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，2.49(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝15.9，5.4Hz)，2.67-2.90(5H，m)，3.60(1H，d，J＝14.9Hz)，3.72(1H，d，J＝14.9Hz)，3.78-3.91(2H，m)，4.00-4.21(2H，m)，4.43-4.50(1H，m)，4.78-4.89(1H，m)，6.81(1H，s)，
7.20(1H，dd，J ＝ 8.8，2.0Hz)，7.32-7.52(m，7H)，7.63-7.74(6H，m)，7.89-8.01(1H，m)，
9.18(1H，s).

[4351] [实施例176](3R，4S)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-羟基-4-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}戊酸乙酯

[4352]

[4353] 冰冷却下，在参考例175获得的化合物(0.54g)、吡啶(4.0ml)及四氢呋喃(10ml)形成的混合溶液中滴入氟化氢·吡啶(0.4ml)后，将反应液慢慢升至室温的同时搅拌18小时。浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，获得标题化合物(0.31g)。1

[4354] H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J ＝ 7.4Hz)，2.49(3H，s)，2.67-2.90(6H，m)，3.62-3.74(3H，m)，3.78-3.94(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.80-4.89(1H，m)，6.93(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝
8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，9.29(1H，s)

[4355] [实施例177]N-((3S，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4356]

[4357] 在实施例176获得的化合物(0.31g)中加入4N的盐酸二噁烷溶液(20ml)，加热回流4小时。浓缩反应液，所得残渣用乙醚重结晶，获得标题化合物(0.23g)。

[4358] 熔点：221～238℃(分解)1

[4359] H-NMR及MS：与作为对映体的实施例174一致* *

[4360] [实施例178]N-((3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4361]

[4362] 由参考例227获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸，与实施例91同样处理，获得标题化合物的游离碱。用盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4363] 熔点：241～244℃

[4364] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.14(1H，br)，2.30-2.34(1H，m)，2.92(3H，s)，3.10-3.18(2H，m)，3.41(4H，br)，3.68(2H，br)，4.44(1H，br)，4.63-4.78(3H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.21(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，d，J＝4.6Hz)，8.39(1H，br)，8.94(1H，br)，
11.82(1H，br).

[4365] MS(ESI)m/z：522(M+H)+.

[4366] [实施例179]N-((3R*，4R*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4367]

[4368] 由参考例227获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸，与实施例91同样处理，获得标题化合物的游离碱。用盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4369] 熔点：243～245℃

[4370] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.14(1H，br)，2.30-2.33(1H，m)，2.92(3H，s)，3.13(2H，br)，3.51(4H，br)，3.63(2H，br)，4.63(3H，br)，4.78(1H，br)，7.01-7.05(1H，m)，7.21(1H，s)，
7.37-7.44(2H，m)，8.36(1H，br)，8.93(1H，d，J＝6.8Hz)，11.72(1H，br).

[4371] MS(ESI)m/z：506(M+H+).

[4372] [实施例180]N-((3R*，4R*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4373]

[4374] 由参考例229获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例91同样处理，获得标题化合物的游离碱。用盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4375] 熔点：242～247℃

[4376] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.16(1H，br)，2.45(1H，br)，2.93(3H，s)，3.13(2H，br)，3.26(4H，br)，3.69(2H，br)，4.45(1H，br)，4.65-4.77(3H，m)，7.01(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.7，1.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s)，8.35-8.40(1H，m)，9.04(1H，br)，
11.86(1H，s).

[4377] MS(ESI)m/z：522(M+H+).

[4378] [实施例181]N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4379]

[4380] 由参考例231获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸，与实施例91同样处理，获得标题化合物的游离碱。用盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4381] 熔点：244～249℃

[4382] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.17-2.27(2H，m)，2.90(3H，s)，3.09(1H，br)，3.18-3.21(2H，m)，3.31-3.34(2H，m)，3.60-3.67(3H，m)，4.41-4.49(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，7.04(1H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝9.9Hz)，8.52-8.56(1H，m)，8.83-8.85(1H，m)，11.65(1H，d，J＝11.9Hz).

[4383] MS(ESI)m/z：522(M+H+).

[4384] [实施例182]N-((3R*，4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4385]

[4386] 由参考例231获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸，与实施例91同样处理，获得标题化合物的游离碱。用盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4387] 熔点：236～241℃

[4388] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20-2.24(2H，m)，2.89(3H，s)，3.07(1H，br)，3.19-3.22(2H，m)，3.60-3.66(4H，m)，4.43-4.58(5H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.04(1H，s)，7.32-7.38(2H，m)，8.50(1H，d，J＝8.5Hz)，8.83(1H，d，J＝8.5Hz)，11.59(1H，s).

[4389] MS(ESI)m/z：506(M+H+).

[4390] [实施例183]N-((3R*，4R*)-3-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1，1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4391]

[4392] 由参考例233获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例91同样处理，获得标题化合物的游离碱。用盐酸乙醇溶液对该游离碱进行处理，获得标题化合物。

[4393] 熔点：244～249℃1

[4394] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.12-2.18(1H，m)，2.50(1H，br)，2.92(3H，s)，3.17(3H，br)，3.50-3.61(5H，m)，4.45(1H，br)，4.62-4.78(3H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，
8.30(1H，br)，9.00(1H，d，J＝8.0Hz)，11.74(1H，s).
+

[4395] MS(ESI)m/z：506(M+H).

[4396] [实施例184]N-((3S，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(低极性化合物)及N-((3R，4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺(高极性化合物)

[4397]

[4398] 低极性化合物 高极性化合物

[4399] 由参考例236获得的化合物和参考例10获得的化合物，与实施例169同样处理，获得标题化合物。

[4400] 低极性化合物：

[4401] 熔点：189～203℃(分解)1

[4402] H-NMR(CDCl3)δ：2.52(3H，s)，2.59(1H，q，J ＝ 8.8Hz)，2.71-2.78(2H，m)，2.89-3.00(2H，m)，3.03(3H，s)，3.12(1H，dd，J＝17.6，5.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝12.7，
5.1Hz)，3.70(1H，d，J＝15.2Hz)，3.77(1H，d，J＝15.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz)，
4.55-4.67(2H，m)，6.99(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝5.1Hz)，8.16(1H，d，J＝5.4Hz)，9.43(1H，s).+

[4403] MS(FAB)m/z：501(M+H).

[4404] 高极性化合物：

[4405] 熔点：183～195℃(分解)1

[4406] H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，2.41-2.50(1H，m)，2.62-2.73(3H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.82(3H，s)，3.21-3.32(2H，m)，3.34-3.50(2H，m)，3.55(1H，d，J ＝
15.4Hz)，3.63(1H，d，J＝15.4Hz)，4.30-4.40(0.5H，m)，4.50-4.60(0.5H，m)，7.04(1H，s)，
7.15(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.5Hz)，8.71(1H，d，J＝8.5Hz)，11.74(1H，s).

[4407] MS(FAB)m/z：501(M+H+).

[4408] [实施例185]5-氯-N-((1R*，2S*)-2-{[4-(吡啶-4-基)苯甲酰]氨基}环己基)吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4409]

[4410] 通过与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例237获得的化合物制备标题化合物。

[4411] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.52(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.96-2.10(2H，m)，4.24-4.39(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.21(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(4H，s)，8.18(1H，J＝7.3Hz)，8.34-8.42(3H，m)，8.94(2H，d，J＝6.9Hz)，11.91(1H，s).

[4412] MS(FAB)m/z：473(M+H)+

[4413] [实施例186]4-(4-{[((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}苯基)吡啶N-氧化物

[4414]

[4415] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例240获得的化合物制备标题化合物。1

[4416] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.52(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.88-2.00(2H，m)，4.21-4.36(2H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，s)，7.80-7.87(4H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.3Hz)，8.27(2H，d，J＝6.6Hz)，11.79(1H，s).
+

[4417] MS(FAB)m/z：489(M+H).* *

[4418] [实施例187]5-氯-N-((1R，2S)-2-{[4-(吡啶-2-基)苯甲酰]氨基}环己基)吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4419]

[4420] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和4-(2-吡啶基)苯甲酸(日本专利特开2000-119253)获得标题化合物。

[4421] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.51(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.89-2.00(2H，m)，4.24-4.38(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87-7.90(1H，m)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98-8.11(3H，m)，8.15(2H，d，J＝8.3Hz)，8.69(1H，d，J＝4.6Hz)，11.80(1H，s).

[4422] MS(FAB)m/z：473(M+H)+.

[4423] [实施例188]2-(4-{[((1R*，2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}苯基)吡啶N-氧化物

[4424]

[4425] 采用与实施例2同样的方法，由参考例71获得的化合物和参考例241获得的化合物制备标题化合物。

[4426] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39-1.51(2H，m)，1.60-1.79(4H，m)，1.89-2.00(2H，m)，4.23-4.37(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.39-7.43(3H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(4H，s)，8.00-8.06(1H.m)，8.08-8.02(1H，m)，8.32-8.35(1H，m)，11.79(1H，s).

[4427] MS(FAB)m/z：489(M+H)+.

[4428] [实施例189]5-氯-N-[(1R*，2R*)-2-({[5-(4-吡啶-2-基)噻唑-2-基]羰基}氨基}环己基]吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4429]

[4430] 采用与实施例2同样的方法，由参考例69获得的化合物和5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酸锂盐(日本专利特开2000-143623)制备标题化合物。1

[4431] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(2H，br.s)，1.65(4H，br.s)，1.85-2.06(2H，m)，4.23(1H，br.s)，4.30(1H，br.s)，7.14-7.23(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，
8.04-8.13(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，d，J＝8.0Hz)，8.75-8.87(3H，m)，
11.83(1H，s).

[4432] MS(ESI)m/z：480(M+H)+.

[4433] [实施例190]5-氯-N-[(1R*，2S*)-2-({[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]羰基}氨基}环己基]吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4434]

[4435] 将1-(4-吡啶基)哌啶-4-羧酸(Tetrahedron，1998年，44卷，7095页)(206mg)悬浮于二氯甲烷(50ml)，在冰冷却下加入氯化亚硫酰(144μl)搅拌30分钟。在反应液中加入三乙胺(969μl)后，加入参考例71获得的化合物(328mg)室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，在残渣中加水后减压下浓缩溶液，滤取析出的沉淀物，获得标题化合物(310mg)。

[4436] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-2.00(10H，m)，2.74(1H，br.s)，3.18(2H，q，J ＝12.3Hz)，4.03(1H，br.s)，4.10-4.25(3H，m)，7.15-7.55(4H，m)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.65(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.35(3H，m)，11.91(1H，s)，13.47(1H，br.s).[4437] MS(FAB)m/z：480(M+H)+.

[4438] [实 施 例 191]N1-(4- 氯 苯 基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4439]

[4440] 将参考例242获得的化合物(288mg)溶于四氢呋喃(8.0ml)，依次加入氢氧化锂(46mg)和水(1.0ml)，室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应液至干固，获得呈无色固体的2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酸锂盐的粗生成物(292mg)。将该粗生成物及参考例253获得的化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(164mg)和
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(251mg)，室温下搅拌64.5小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂后，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制。将所得淡黄色固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.52ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇和乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(245mg)。

[4441] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，2.92(3H，s)，2.94(3H，s)，3.10-3.40(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，d，J＝7.1Hz)，9.00-9.10(1H，br)，10.81(1H，s)，11.45-11.75(1H，m).

[4442] MS(FAB)m/z：547(M+H)+.

[4443] [实施例192]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4444]

[4445] 将参考例243获得的化合物(240mg)溶于四氢呋喃(8.0ml)，依次加入氢氧化锂(41mg)和水(1.0ml)，室温下搅拌2.5小时。减压下浓缩反应液至于固，获得2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐(249mg)。

[4446] 另一方面，在参考例252获得的化合物(293mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(200mg)，氢气氛中于室温搅拌18小时。滤去钯碳后减压下浓缩滤液，获得N-{(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺的粗生成物(259mg)。

[4447] 在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中加入该粗生成物(259mg)和上述锂盐(249mg)，再加入1-羟基苯并三唑1水合物(166mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(235mg)，室温下搅拌63.5小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液后，所得有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制。将所得淡黄色固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.855ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇和乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(209mg)。

[4448] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.57(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.13(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，2.92(3H，s)，2.94(3H，s)，3.10-3.40(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.37-4.80(3H，m)，7.90-8.10(2H，m)，8.45(1H，d，J＝
2.2Hz)，8.71(1H，d，J＝7.6Hz)，9.10-9.30(1H，br)，10.26(1H，s)，11.30-11.60(1H，br).[4449] MS(FAB)m/z：548(M+H)+.

[4450] [实 施 例 193]N1-(3- 氯 苯 基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4451]

[4452] 将参考例270获得的化合物(222mg)和3-氯苯胺(63μl)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(68mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(144mg)，室温下搅拌40小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制。将所得淡黄色固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.50ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(174mg)。

[4453] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.62(1H，m)，1.65-1.90(3H，m)，1.98-2.20(2H，m)，2.79(3H，s)，2.88-3.10(1H，m)，2.93(3H，s)，2.94(3H，s)，3.15-3.40(2H，m)，3.40-3.90(2H，m)，3.95-4.10(1H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.19(1H，dd，J ＝ 9.3，2.0Hz)，
7.37(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，7.77(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.92-8.05(1H，m)，8.75(1H，d，J ＝
7.3Hz)，8.95-9.20(1H，br)，10.87(1H，s)，11.25-11.45(1H，br).

[4454] [实施例194]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(4-氟苯基)乙二酰胺盐
酸盐

[4455]

[4456] 与实施例191记载的方法同样，对参考例254获得的化合物进行水解，与参考例253获得的化合物缩合后，利用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4457] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-2.13(6H，m)，2.77(3H，s)，2.93(3H，s)，2.97(3H，s)，3.12-3.82(7H，m)，3.93-4.04(1H，m)，4.38-4.46(1H，m)，4.35-4.75(1H，m)，7.11-7.21(2H，m)，7.72-7.84(2H，m)，8.73(1H，d，J＝7.6Hz)，8.93-9.02(1H，m)，10.70(1H，s).[4458] MS(FAB)m/z：531(M+H)+.

[4459] [实 施 例 195]N1-(4- 溴 苯 基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4460]

[4461] 将参考例255获得的化合物(152mg)溶于四氢呋喃(5.0ml)，依次加入1N的氢氧化钠水溶液(1.20ml)和甲醇(5.0ml)，室温下搅拌2.5小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷(10ml)和1N的盐酸(2.0ml)进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，获得呈无色固体的2-(4-溴苯胺基)-2-氧代乙酸的粗生成物。将该粗生成物及参考例253获得的化合物(280mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(90mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(226mg)，室温下搅拌一晚。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)精制。将所得淡黄色固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(191μl)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇和乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(103mg)。

[4462] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.57(1H，m)，1.59-1.80(3H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.79(3H，s)，2.84-2.98(7H，m)，3.18(2H，br.s)，3.39-3.72(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，
4.20-4.80(3H，m)，7.53(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.77(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.75(1H，d，J ＝
7.3Hz)，8.97-9.09(1H，m)，10.82(1H，s)，11.11(1H，br.s).

[4463] MS(FAB)m/z：591(M+H)+.

[4464] [实施例196]N1-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4465]

[4466] 采用与实施例191同样的方法，对参考例256获得的化合物进行水解，再使其与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。1

[4467] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.19(3H，s)，2.79(3H，s)，2.80-3.00(7H，m)，3.31(2H，br.s)，3.40-3.70(2H，br)，3.95-4.05(1H，m)，4.35-4.70(3H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，8.76(1H，d，J＝6.6Hz)，9.00-9.15(1H，br)，10.19(1H，s).
+

[4468] MS(FAB)m/z：561(M+H).

[4469] [实施例197]N1-(4-氯-3-甲基苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4470]

[4471] 采用与实施例191同样的方法，对参考例257获得的化合物进行水解，再使其与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4472] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.53(1H，m)，1.68-1.80(3H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.29(3H，s)，2.79(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，2.95(6H，s)，3.17-3.19(3H，m)，3.40-3.80(1H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.44-4.56(3H，m)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，8.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.96(1H，d，J＝8.0Hz)，10.69(1H，s).

[4473] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4474] [实施例198]N1-(4-氯-2-氟苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4475]

[4476] 采用与实施例191同样的方法，对参考例258获得的化合物进行水解，再使其与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。1

[4477] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.55(1H，m)，1.58-1.80(3H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.77(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，2.91(3H，s)，2.92(3H，s)，3.10-3.40(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.30-4.80(3H，m)，7.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.4Hz)，8.72(1H，d，J＝6.8Hz)，9.00-9.20(1H，br)，
10.38(1H，s)，11.20-11.45(1H，br).
+

[4478] MS(FAB)m/z：565(M+H).1 2

[4479] [实施例199]N-(2，4-二氯苯基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4480]

[4481] 将参考例270获得的化合物(300mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入2，4-二氯苯胺(165mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(260mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(91mg)，室温下搅拌2天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分液后，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制，获得标题化合物的游离碱。将其溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(108μl)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入少量的甲醇，在进行超声波照射的同时滴入乙醚，滤取生成的沉淀，用乙醚对其进行洗涤，获得标题化合物(60mg)。
1

[4482] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.77(4H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.79(3H，s)，2.92-2.96(7H，m)，3.25(2H，br.s)，3.49(1H，br.s)，3.69(1H，br.s)，3.98-4.04(1H，m)，4.40-4.43(1H，m)，4.45(1H，br.s)，4.69(1H，br.s)，7.48(1H，dd，J ＝ 8.5，2.4Hz)，
7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝8.5Hz)，8.75(1H，d，J＝6.8Hz)，9.21(1H，br.s)，
10.25(1H，s)，11.55(1H，br.s).
+

[4483] MS(FAB)m/z：581(M+H).1 2

[4484] [实施例200]N-(3，4-二氯苯基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[4485]

[4486] 将3，4-二氯苯胺(1.62g)溶于二氯甲烷(20ml)，在冰冷却下依次加入三乙胺(1.67ml)、氯氧代乙酸甲酯(1.01ml)，室温下搅拌21小时。在反应液中加入水和二氯甲烷分液后，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。将所得残渣溶于乙醇(50ml)，依次加入水(25ml)、氢氧化锂1水合物(629mg)，室温下搅拌12.5小时。然后，加入氢氧化锂1水合物(629mg)，室温下搅拌5.5小时。减压下浓缩反应液至干固。在残渣中加入水和乙醚分液后，在水层中加入盐酸使其呈酸性。通过滤取生成的固体，获得呈无色固体的2-(3，4-二氯苯胺基)-2-氧代乙酸的粗生成物(1.62g)。将该粗生成物(191mg)和参考例253获得的化合物(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(110mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(157mg)，室温下搅拌67小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液后，水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制，获得标题化合物(154mg)。

[4487] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-1.88(1H，m)，1.91-1.95(1H，m)，2.05-2.10(3H，m)，2.51(3H，s)，2.77-2.99(6H，m)，2.95(3H，s)，3.05(3H，s)，3.68(1H，d，J ＝ 15.5Hz)，
3.74(1H，d，J＝15.5Hz)，4.08-4.13(1H，m)，4.69-4.72(1H，m)，7.40(2H，s)，7.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.90(1H，s)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，9.27(1H，s).

[4488] MS(ESI)m/z：581(M+H)+.

[4489] [实施例201]N1-(2，4-二氟苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[4490]

[4491] 采用与实施例191同样的方法，对参考例259获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4492] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.62(1H，m)，1.67-1.98(2H，m)，2.01-2.18(4H，m)，2.52(3H，s)，2.77-3.00(4H，m)，2.95(3H，s)，2.99(3H，s)，3.65-3.78(2H，m)，4.06-4.15(1H，m)，4.66-4.73(1H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22-8.29(1H，m)，9.36(1H，br).

[4493] [实施例202]N1-(3，4-二氟苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[4494]

[4495] 采用与实施例191同样的方法，对参考例260获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4496] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.73(1H，m)，1.77-1.99(2H，m)，2.00-2.18(4H，m)，2.52(3H，s)，2.75-3.00(4H，m)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.64-3.79(2H，m)，4.05-4.14(1H，m)，4.68-4.75(1H，m)，7.09-7.21(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，ddd，J＝12.0，7.1，2.6Hz)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，9.22(1H，br).

[4497] [实施例203]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(吡啶-4-基)乙二酰胺
盐酸盐

[4498]

[4499] 采用与实施例191同样的方法，对参考例261获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，然后以盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4500] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-2.10(6H，m)，2.77(3H，s)，2.927(3H，s)，2.933(3H，s)，3.05-4.20(8H，m)，4.40-4.55(1H，m)，8.27(2H，d，J＝6.8Hz)，8.67(1H，d，J＝8.0Hz)，
8.71(2H，d，J＝6.8Hz)，9.10-9.30(1H，br)，11.81(1H，s).
+

[4501] MS(FAB)m/z：514(M+H).1 2

[4502] [实施例204]N-(5-溴吡啶-2-基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4503]

[4504] 采用与实施例195同样的方法，对参考例262获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4505] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.57(1H，m)，1.61-1.81(3H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.79(3H，s)，2.86(3H，s)，2.89-3.01(4H，m)，3.18(2H，br.s)，3.50(2H，br.s)，3.95-4.05(1H，m)，4.35-4.62(3H，m)，7.97(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，8.12(1H，dd，J ＝ 9.0，
2.4Hz)，8.52(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，8.70(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，9.18(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，
10.25(1H，br.s).

[4506] MS(FAB)m/z：592(M+H)+.

[4507] [实施例205]N1-(6-氯吡啶-3-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4508]

[4509] 将作为粗生成物的参考例263获得的化合物(200mg)溶于甲醇(10ml)，于50℃加热，加入1N的氢氧化钠水溶液(3ml)搅拌5分钟。在其中加入1N的盐酸水溶液，将pH调整为弱酸性，减压下蒸去溶剂，获得含2-[(2-氯吡啶-5-基)氨基]-2-氧代乙酸的残渣。在该残渣和参考例253获得的化合物(250mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，再加入
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(328mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(46mg)，室温下搅拌3天。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝47∶3)精制，获得呈淡黄色固体的标题化合物的游离碱。将其溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(862μl)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入少量的甲醇，在照射超声波的同时滴入乙酸乙酯和乙醚，滤取生成的沉淀，用乙酸乙酯进行洗涤，获得标题化合物(229mg)。

[4510] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.75(4H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.79(3H，s)，2.92-2.95(7H，m)，3.12-3.53(3H，m)，3.70(1H，br.s)，3.99-4.06(1H，m)，4.44(2H，br.s)，
4.69，4.73(1H，每个s)，7.53(1H，d，J＝ 8.5Hz)，8.23-8.25(1H，m)，8.72-8.77(1H，m)，
8.85(1H，s)，9.07，9.16(1H，每个d，J＝8.1Hz)，11.09(1H，d，J＝8.1Hz)，11.78(1H，br.s).[4511] MS(FAB)m/z：548(M+H)+.

[4512] [实施例206]N1-(6-氯哒嗪-3-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4513]

[4514] 采用与实施例191同样的方法，将参考例264获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4515] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.57(1H，m)，1.62-1.80(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.79(3H，s)，2.86(3H，br.s)，2.94(3H，s)，2.95-3.01(1H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.45-3.63(2H，m)，3.96-4.08(1H，m)，4.40-4.60(3H，m)，7.97(1H，d，J＝9.3Hz)，8.26(1H，d，J＝9.3Hz)，8.69(1H，d，J＝7.6Hz)，9.20(1H，d，J＝7.6Hz)，11.06(1H，s).[4516] MS(FAB)m/z：549(M+H)+.

[4517] [实施例207]N1-(5-氯噻唑-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4518]

[4519] 采用与实施例191同样的方法，将参考例265获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。1

[4520] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-2.10(6H，m)，2.77(3H，s)，2.92(3H，s)，2.93(3H，s)，3.05-4.23(8H，m)，4.32-4.80(2H，m)，7.59(1H，s)，8.63(1H，d，J＝7.6Hz)，9.14(1H，d，J＝7.6Hz).
+

[4521] MS(FAB)m/z：554(M+H).1 2

[4522] [实施例208]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)
乙二酰胺盐酸盐

[4523]

[4524] 将参考例266获得的化合物(210mg)和参考例272获得的化合物(350mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(205mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(290mg)，室温下搅拌20小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，将所得淡黄色固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.46ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇和乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(248mg)。

[4525] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.50(1H，m)，1.69-1.76(3H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.79(3H，s)，2.95(3H，s)，2.98-3.05(1H，m)，3.10(3H，s)，3.49-4.62(6H，m)，7.98-8.03(2H，m)，8.45(1H，s)，8.73(1H，d，J＝7.6Hz)，9.10(1H，d，J＝8.0Hz)，10.30(1H，s).

[4526] MS(FAB)m/z：534(M+H)+.

[4527] [实施例209]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4528]

[4529] 将参考例267获得的化合物(2.3g)溶于乙醇(10ml)，加入1N的氢氧化钠水溶液(20ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入1N的盐酸水溶液(20ml)后，用水稀释，搅拌30分钟。滤取析出的不溶物。获得呈无色固体的2-(4-氯苯胺基)乙酸(1.05g)。将该固体及参考例253获得的化合物(0.25g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入1-羟基苯并三唑1水合物(0.11g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g)，室温下搅拌4天。用氯仿稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，将所得淡黄色固体溶于乙醇，加入1N的盐酸乙醇溶液，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入甲醇和乙醚，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(0.15g)。

[4530] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.41(1H，m)，1.59-1.80(3H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.76(3H，s)，2.93(3H，s)，2.94(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，3.10-3.22(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.60-3.77(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.35-4.48(2H，m)，4.68-4.80(1H，m)，6.40(1H，d，J＝6.7Hz)，6.44(1H，d，J＝6.7Hz)，6.90(1H，d，J＝6.7Hz)，7.00(1H，d，J＝6.7Hz)，7.70-7.89(1H，m)，8.35-8.42(1H，m)，11.05-11.38(1H，m).

[4531] [实 施 例 210]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯-2- 氟 苯 胺 基) 乙 酰 基] 氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4532]

[4533] 采用与实施例209同样的方法，对参考例268获得的化合物水解后，与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理获得标题化合物。1

[4534] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.42(1H，m)，1.55-1.78(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.76(3H，s)，2.92(3H，s)，2.94(3H，s)，2.99-3.10(1H，m)，3.10-3.22(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.60-3.77(2H，m)，3.85-4.00(1H，m)，4.33-4.48(2H，m)，4.65-4.80(1H，m)，6.41(1H，t，J＝8.8Hz)，6.73(1H，dt，J＝8.8，1.2Hz)，7.08(1H，dd，J＝11.7，1.2Hz)，
7.78-7.92(1H，m)，8.35-8.42(1H，m)，11.18-11.50(1H，m).

[4535] [实施例211]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4536]

[4537] 采用与实施例2同样的方法，使参考例432获得的化合物和参考例34获得的化合物缩合后用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4538] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.70-2.15(6H，m)，2.80(3H，s)，2.97(3H，s)，2.95-3.15(2H，m)，3.35-3.55(2H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.46(2H，s)，4.50-4.65(1H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，dd，J ＝8.8，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，8.30-8.45(1H，br)，9.30-9.50(1H，br)，11.78(1H，s).
+

[4539] MS(ESI)m/z：529(M+H).

[4540] [实施例212]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4541]

[4542] 将实施例211获得的化合物(250mg)悬浮于二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液充分搅拌。分离有机层，用无水硫酸镁干燥后，加入三乙胺(0.5ml)和溴代异氰酸乙酯(43μl)，室温下搅拌20小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝22∶3)精制，获得标题化合物(227mg).

[4543] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.15(4H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.80-3.00(1H，m)，2.97(3H，s)，3.11(3H，s)，3.70-3.95(4H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.30-4.50(2H，m)，
4.60-4.70(1H，m)，4.74(2H，s)，6.85(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.87(1H，br.s)，9.48(1H，br.s).

[4544] MS(ESI)m/z：598(M+H)+.

[4545] [实施例213]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-4-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4546]

[4547] 将参考例144获得的化合物(140mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入参考例274获得的化合物(100mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(140mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(110mg)，室温下搅拌18小时。减压下蒸去溶剂，将残渣分配入水-乙酸乙酯中，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-4-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯(260mg)。

[4548] 将上述粉末溶于二氯甲烷(5ml)，加入4N的盐酸二噁烷溶液(1.2ml)。室温下对反应液搅拌3.5小时后，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入二氯甲烷(10ml)进行浓缩，将该操作重复3次后，减压下干燥残渣，获得粗制的N-{(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-氯-4-氟吲哚-2-甲酰胺。将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入参考例10获得的化合物(150mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(140mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(110mg)，室温下搅拌18小时。减压下蒸去溶剂，将残渣分配入水-乙酸乙酯-四氢呋喃混合液中，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物的游离碱(270mg)。将该碱溶于二氯甲烷(10ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.72ml)，室温下搅拌30分钟，滤取析出的结晶，获得标题化合物(200mg)。

[4549] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24-1.98(6H，m)，2.33-3.33(6H，m)，2.81(3H，s)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，4.12(1H，br.s)，4.30-4.70(1H，m)，4.60(1H，br.s)，7.21(1H，s)，7.27(2H，br.s)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.43(1H，d，J＝7.6Hz)，12.11(1H，s).

[4550] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4551] [实施例214]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-3-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4552]

[4553] 将参考例279获得的化合物(250mg)溶于二氯甲烷(60ml)，加入4N的盐酸二噁烷溶液(1.3ml)。室温下对反应液搅拌5.5小时后，再加入4N的盐酸二噁烷溶液(0.65ml)，室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷(10ml)进行浓缩，将该操作重复3次。减压下干燥残渣，将所得粗生成物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入参考例10获得的化合物(160mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(150mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(120mg)，室温下搅拌18小时。减压下蒸去溶剂，将残渣分配入水-乙酸乙酯混合液中，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝2∶23→1∶9)进行2次精制，获得标题化合物的游离碱(260mg)。将该碱溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.69ml)，室温下搅拌30分钟后蒸去溶剂。将残渣溶于甲醇，加入乙醚和己烷使其结晶，滤取结晶，获得标题化合物(230mg)。

[4554] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.56(1H，m)，1.73-1.78(3H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.33-3.55(6H，m)，2.80(3H，s)，2.92(3H，s)，2.98(3H，s)，4.17(1H，br.s)，4.30-4.80(1H，br)，4.62(1H，br.s)，7.25(1H，d，J＝8.8，1.7Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8，1.7Hz)，7.65(1H，d，J＝1.7Hz)，7.72(1H，d，J＝5.9Hz)，8.74(1H，d，J＝8.0Hz)，10.85-11.35(1H，br)，
11.71(1H，s).

[4555] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4556] [实施例215]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(3-溴-5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4557]

[4558] 采用与实施例214同样的方法，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例282获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，制得标题化合物。

[4559] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-2.01(6H，m)，2.33-3.29(7H，m)，2.81(3H，s)，2.88(3H，s)，3.01(3H，s)，4.20(1H，br.s)，4.48(1H，br)，4.70-4.73(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，7.45-7.49(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，8.76(1H，d，J＝8.8Hz)，12.31(1H，s).[4560] MS(FAB)m/z：622(M+H)+.

[4561] [实施例216]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(3-氯-5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4562]

[4563] 采用与实施例5同样的方法，由参考例253获得的化合物和参考例284获得的化合物制备标题化合物。

[4564] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.51(1H，m)，1.75-2.00(5H，m)，2.79(3H，s)，2.92(3H，s)，2.99(3H，s)，3.10-3.21(3H，m)，3.29-3.41(4H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.62-4.75(1H，m)，7.14(1H，dt，J＝8.8，2.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.69(1H，d，J＝2.5Hz)，8.79(1H，d，J＝2.5Hz)，12.10(1H，s).

[4565] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4566] [实施例217]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯-3-甲酰基吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4567]

[4568] 采用与实施例5同样的方法，由参考例253获得的化合物和参考例286获得的化合物制备标题化合物。1

[4569] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.51(1H，m)，1.75-1.89(4H，m)，1.90-2.01(1H，m)，2.80(3H，s)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.05-3.33(3H，m)，3.60-3.71(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.32-4.44(1H，m)，4.62-4.75(2H，m)，7.35(1H，dd，J ＝ 8.0，1.4Hz)，
7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.21(1H，d，J＝1.4Hz)，8.65(1H，t，J＝7.4Hz)，9.92(1H，d，J＝
6.8Hz)，10.15(1H，t，J＝9.1Hz)，13.00(1H，d，J＝6.4).
+

[4570] MS(FAB)m/z：571(M+H).2

[4571] [实施例218]5-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，3 3
5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N，N-二甲基吲哚-2，
3-二甲酰胺盐酸盐

[4572]

[4573] 采用与实施例5同样的方法，由参考例253获得的化合物和参考例289获得的化合物制备标题化合物。

[4574] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.51(1H，m)，1.75-2.01(5H，m)，2.78(9H，s)，2.93(3H，s)，3.01(3H，s)，3.10-3.33(3H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，4.01-4.09(1H，m)，4.32-4.44(1H，m)，4.62-4.75(2H，m)，7.25(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.40-7.50(2H，m)，8.62(1H，br)，9.08(1H，br)，12.28(1H，br).

[4575] MS(FAB)m/z：614(M+H)+.

[4576] [实施例219]N-{(1R，2S，5S)-2-[(6-氯-2-萘甲酰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4577]

[4578] 将参考例294获得的化合物(270mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入1N的盐酸乙醇(10ml)，搅拌90分钟。减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)，加入参考例10获得的化合物(110mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(100mg)和1-羟基苯并三唑1水合物(70mg)，室温下搅拌23小时。减压浓缩反应液加水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)进行2次精制，将所得游离碱溶于甲醇，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.30ml)。减压蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(130mg)。

[4579] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.81(3H，s)，2.91(3H，s)，3.00(3H，s)，3.00-3.22(3H，m)，3.53(2H，br)，4.10-4.20(1H，m)，
4.30-4.70(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，s)，8.43(1H，d，J＝
8.1Hz)，8.52(1H，d，J＝7.3Hz).

[4580] MS(FAB)m/z：554(M+H)+.

[4581] [实施例220]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)噌啉-3-甲酰胺盐酸盐[4582]

[4583] 采用与实施例219同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例299获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，制得标题化合物。

[4584] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.65(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.81(3H，s)，2.85-3.05(8H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.40-3.80(1H，m)，
4.25-4.80(4H，m)，8.02(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz)，8.66(1H，s)，
8.91(1H，s)，8.96(1H，d，J＝7.3Hz)，9.53(1H，br).

[4585] MS(FAB)m/z：556(M+H)+.

[4586] [实施例221]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4587]

[4588] 采用与实施例219同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例300获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4589] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.60-1.83(3H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.78(3H，s)，2.92(6H，s)，3.00-3.30(3H，m)，3.47(2H，br.s)，4.10-4.75(4H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝12.5Hz)，7.63(1H，s)，8.75-8.87(1H，m)，9.09(1H，dd，J＝
12.5，8.8Hz)，11.20-11.40(1H，m).

[4590] MS(FAB)m/z：546(M+H)+.

[4591] [实施例222]N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-7-氟异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐

[4592]

[4593] 采用与实施例5同样的方法，由参考例253获得的化合物和参考例304获得的化合物制备标题化合物。

[4594] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.60(1H，m)，1.70-1.85(3H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.80(3H，s)，2.90-3.90(5H，m)，2.93(3H，s)，2.96(3H，s)，4.10-4.75(4H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.00-8.05(1H，m)，8.30-8.35(1H，m)，8.61(1H，s)，
8.93(2H，d，J＝7.3Hz)，9.31(1H，s).

[4595] MS(FAB)m/z：539(M+H)+.

[4596] [实施例223]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(7-氯-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4597]

[4598] 将参考例252获得的化合物(220mg)溶于甲醇(10ml)，加入10％钯碳(180mg)，在氢气氛中于室温搅拌4小时。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，加入参考例306获得的化合物(108mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(78mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(196mg)，室温下搅拌一晚。减压下浓缩反应液，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)精制，获得淡黄色泡状物质。将该泡状物质溶于二氯甲烷(2ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(363μl)。
减压下浓缩溶液后，在残渣中加入乙醚，滤取析出的沉淀物，获得标题化合物(175mg)。

[4599] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.52(1H，m)，1.55-1.96(5H，m)，2.78(3H，s)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.01-3.12(1H，m)，3.13-3.28(2H，m)，3.40-3.85(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.35-4.80(3H，m)，4.84(1H，d，J＝14.5Hz)，4.89(1H，d，J＝14.5Hz)，6.92(1H，s)，6.98(1H，dd，J ＝ 8.1，1.7Hz)，7.08(1H，s)，7.17(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，8.12(1H，d，J ＝
8.1Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz).

[4600] MS(FAB)m/z：558(M+H)+.

[4601] [实 施例 224]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(E)-3-(4-氯 苯基 )-2-丙 烯酰 基] 氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4602]

[4603] 采用与实施例219同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例307获得的化合物进行处理后，使其与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4604] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.55(1H，m)，1.55-1.90(4H，m)，2.79(3H，s)，2.92(3H，s)，2.99(3H，s)，3.05-3.30(3H，m)，3.40-3.55(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.93-4.03(2H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.60-4.75(1H，m)，6.65(1H，d，J ＝ 15.7Hz)，7.35(1H，d，J＝15.7Hz)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.34(1H，br.s)，11.25-11.70(1H，br).

[4605] MS(ESI)m/z：530(M+H)+.

[4606] [实施例225]6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺盐酸盐

[4607]

[4608] 采用与实施例5同样的方法，由参考例253获得的化合物和参考例309获得的化合物制备标题化合物。1

[4609] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.60(1H，m)，1.65-2.10(3H，m)，2.79(3H，s)，2.92(3H，s)，2.99(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，3.20-3.80(5H，m)，4.08-4.20(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.70(1H，d，J＝15.6Hz)，6.77(1H，br.s)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，7.94(1H，d，J ＝ 8.9Hz)，7.97(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，8.54(1H，br.s)，8.80-9.00(1H，m)，
11.18-11.42(1H，br)，11.70-12.50(1H，br).
+

[4610] MS(ESI)m/z：571(M+H).

[4611] [实施例226]2-[({(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-4，6-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯

[4612]

[4613] 1)将参考例310获得的化合物(1.46g)溶于二氯甲烷(10ml)，室温下加入盐酸乙醇溶液(10ml)搅拌1小时。反应结束后，蒸去溶剂，加入乙醇浓缩，在残渣中加入异丙醚，固化，滤取，获得N-{(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺盐酸盐。

[4614] 2)室温下，将该盐酸盐溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入参考例406获得的化合物(1.31mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(640mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.36g)，室温下搅拌3天。浓缩反应液，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(1.22g)。

[4615] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，1.70-2.40(6H，m)，2.80-3.20(7H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.55-4.80(5H，m)，6.83(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，7.20(1H，dd，J ＝ 8.8，
2.0Hz)，7.33(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.61(1H，br.s)，7.72-7.80(1H，m)，
9.41(1H，br.s).

[4616] MS(ESI)m/z：615(M+H)+.

[4617] [实施例227]5-氯-N-{(1S，2R，4S)-2-[[(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4618]

[4619] 将实施例226获得的化合物(1.22g)溶于二氯甲烷(5ml)，室温下加入盐酸乙醇溶液(10ml)搅拌1小时。浓缩反应液后加入饱和碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)精制，获得呈无色玻璃状固体的标题化合物的游离碱(636mg)。将该游离碱(200mg)溶于1N的盐酸乙醇溶液(1ml)，浓缩后加入乙酸乙酯固化，滤取所得的无色粉末，干燥后获得标题化合物(195mg)。

[4620] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.80(3H，s)，2.98(3H，s)，2.98-3.15(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.44(2H，br.s)，4.58(3H，br.s)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，
7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)，10.45-10.65(2H，br)，11.78(1H，br.s).

[4621] MS(FAB)m/z：515(M+H)+.

[4622] [实施例228]5-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基}吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4623]

[4624] 采用与实施例18同样的方法，由实施例227获得的化合物和福尔马林制备标题化合物。

[4625] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.90(3H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.80(3H，s)，2.98(3H，s)，2.98-3.06(1H，m)，3.06(3H，s)，4.05-4.20(1H，m)，4.30-5.00(5H，br.s)，7.04(1H，d，J＝1.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.1Hz)，8.36(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(1H，d，J＝8.1Hz)，
11.78(1H，br.s)，12.14(1H，br.s).

[4626] MS(FAB)m/z：529(M+H)+.

[4627] [实施例229]2-{[((1R，2S，5S)-5-[( 二甲基氨 基)羰基]-2-{[(5-氟 吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-4，6-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯

[4628]

[4629] 采用与实施例226同样的方法，由参考例311获得的化合物和参考例406获得的化合物制备标题化合物。

[4630] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.53(9H，s)，1.60-2.40(6H，m)，2.80-3.20(7H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.55-4.80(5H，m)，6.84-6.87(1H，m)，7.01(1H，dt，J ＝ 2.4，9.1Hz)，
7.25-7.30(1H，m)，7.34(1H，dd，J ＝ 9.1，4.3Hz)，7.42-7.49(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，
9.37-9.45(1H，m).

[4631] MS(ESI)m/z：599(M+H)+.

[4632] [实施例230]N-{(1S，2R，4S)-2-[[(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-氟吲哚-2-甲酰胺盐酸盐

[4633]

[4634] 采用与实施例227同样的方法，由实施例229获得的化合物制备标题化合物。

[4635] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.90(3H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.80(3H，s)，2.97(3H，s)，2.98-3.15(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.35-4.50(2H，m)，
4.58(3H，br.s)，6.97-7.10(2H，m)，7.35-7.47(2H，m)，8.34(1H，d，J＝7.8Hz)，8.41(1H，d，J＝8.1Hz)，10.53(2H，br.s)，11.68(1H，br.s).

[4636] MS(FAB)m/z：499(M+H)+.

[4637] [实施例231]N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-氟吲哚-2-甲酰胺盐酸盐[4638]

[4639] 采用与实施例18同样的方法，由实施例230获得的化合物和福尔马林制备标题化合物。

[4640] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.90(3H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.80(3H，s)，2.90-3.20(7H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.30-5.00(5H，br.s)，6.95-7.10(2H，m)，7.35-7.50(2H，m)，8.33(1H，d，J＝7.6Hz)，8.41(1H，d，J＝8.1Hz)，11.67(1H，br.s)，
12.37(1H，br.s).

[4641] MS(FAB)m/z：513(M+H)+.

[4642] [实施例232]N-{(1R，2S，5S)-2-[(6-氯-2-萘甲酰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-甲酰胺盐酸盐

[4643]

[4644] 采用与实施例226同样的方法，由参考例294获得的化合物和参考例293获得的化合物制备标题化合物。

[4645] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48-1.56(1H，m)，1.71-1.84(3H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.81(3H，s)，3.00(3H，s)，3.02(3H，s)，3.06-3.15(2H，m)，4.13-4.14(1H，m)，4.52-4.63(4H，m)，7.60(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，7.87(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.96(1H，d，J ＝
8.5Hz)，8.01(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.10(1H，s)，8.32(1H，s)，8.45(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，
8.51(1H，d，J＝7.3Hz).

[4646] MS(FAB)m/z：540(M+H)+.

[4647] [实施例233]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)噌啉-3-甲酰胺盐酸盐
及7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)噌啉-3-甲酰胺

[4648]

[4649] 在参考例299获得的化合物(330mg)的二噁烷(3.0ml)-二氯甲烷(3.0ml)混合悬浮液中加入4N的盐酸二噁烷溶液(3.0ml)，室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，将所得白色粉末溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)，加入参考例293获得的化合物(172mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(130mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(192mg)，室温下搅拌15小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制。在所得高极性的主生成物的乙醇(4.0ml)溶液中加入1N的盐酸乙醇溶液(0.35ml)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入乙醇和乙醚，滤取生成的沉淀，获得7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)噌啉-3-甲酰胺盐酸盐(184mg)。

[4650] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.65(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.81(3H，s)，2.90-3.05(1H，m)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.28-4.37(1H，m)，4.40-4.95(5H，br)，8.02(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz)，
8.66(1H，s)，8.91(1H，s)，8.97(1H，d，J＝7.1Hz)，9.43-9.57(1H，br)，11.75-11.95(0.5H，br)，12.35-12.55(0.5H，br).

[4651] MS(FAB)m/z：542(M+H)+.

[4652] 此外，通过硅胶柱色谱法的精制，获得作为低极性的副生成物的7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)噌啉-3-甲酰胺(98mg).

[4653] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.25(6H，m)，2.85-3.00(1H，m)，2.95(3H，s)，3.05(3H，s)，3.91(3H，s)，4.43-4.54(1H，m)，4.86-4.95(1H，m)，6.70(1H，d，J＝1.5Hz)，7.19(1H，d，J＝
1.5Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.53(1H，s)，8.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，s).

[4654] MS(FAB)m/z：540(M+H)+.

[4655] [实施例234]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)异喹啉-3-甲酰胺盐酸
盐

[4656]

[4657] 将参考例146获得的化合物(500mg)溶于盐酸乙醇溶液(5ml)，室温下搅拌30分钟。减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)，加入参考例293获得的化合物(299mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(71mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(403mg)，室温下搅拌一晚。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠的水溶液和二氯甲烷进行分液后，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制，获得呈淡黄色固体的标题化合物的游离碱(260mg)。将该固体溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(961μl)，减压下蒸去溶剂。在残渣中加入少量的甲醇，并滴入乙醚，滤取生成的沉淀，用乙醚洗涤，获得标题化合物(260mg)。

[4658] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.56(1H，m)，1.71-1.75(3H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.12-2.15(1H，m)，2.78(3H，s)，2.95(3H，s)，2.98(1H，br.s)，3.05(3H，s)，4.19-4.22(1H，m)，4.44-4.52(3H，m)，4.74-4.88(2H，m)，7.87(1H，dd，J ＝ 8.8，1.7Hz)，8.24(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.36(1H，d，J ＝ 1.7Hz)，8.58(1H，s)，8.90-8.92(2H，m)，9.30(1H，s)，
12.65-12.75(1H，m).

[4659] MS(FAB)m/z：541(M+H)+.

[4660] [实施例235]2-[({(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-6，6-二甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯

[4661]

[4662] 在氩气氛下，将参考例316获得的化合物(95.4mg)溶于乙醚(1ml)，于-78℃滴入叔丁基锂(1.60N的戊烷溶液，244μl)。于-78℃搅拌1小时后，用10分钟导入二氧化碳气体。升温至室温后减压下浓缩反应液，将残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，依次加入参考例432获得的化合物(178mg)、1-羟基苯并三唑1水合物(48.0mg)及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(136mg)，室温下彻夜搅拌。浓缩反应液，加入二氯甲烷及饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)精制，获得标题化合物(140mg)。

[4663] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.52(3H，s)，1.54(3H，s)，1.70-2.10(4H，m)，2.15-2.45(2H，m)，2.80-3.20(9H，m)，4.10-4.25(1H，br)，4.60-4.75(3H，m)，6.85(1H，br.s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，
7.61-7.63(1H，m)，7.89(1H，br.s)，9.27(1H，br.s).

[4664] MS(ESI)m/z：657(M+H)+.

[4665] [实施例236]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4666]

[4667] 采用与实施例227同样的方法，由实施例235获得的化合物制备标题化合物。

[4668] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(6H，s)，1.45-1.60(1H，m)，1.70-2.05(5H，m)，2.81(3H，s)，2.95-3.15(6H，m)，4.05-4.20(1H，br)，4.25-4.45(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，7.06(1H，d，J＝1.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34-8.39(2H，m)，9.77(1H，br.s)，9.84(1H，br.s)，11.79(1H，br.s).[4669] MS(ESI)m/z：557(M+H)+.

[4670] [实施例237]2-[({(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯

[4671]

[4672] 将参考例50获得的化合物(1.27g)溶于四氢呋喃(48ml)，加入氢氧化锂(117mg)和水(6.0ml)，室温下搅拌4.5小时。减压下蒸发反应液至干固，获得粗制的羧酸锂盐(1.24g)后，采用与实施例226的2)同样的方法，与参考例432获得的化合物缩合制备标题化合物。

[4673] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-1.70(1H，m)，1.54(9H，s)，1.80-2.10(3H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，2.99(3H，s)，3.14(3H，s)，4.15-4.25(1H，m)，
4.65-4.75(1H，m)，4.80-4.90(4H，m)，6.97(1H，s)，7.15-7.25(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，
7.60-7.65(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.40-8.45(1H，m)，8.75-8.85(1H，m)，9.40-9.45(1H，m).

[4674] MS(ESI)m/z：611(M+H)+.

[4675] [实施例238]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐[4676]

[4677] 将实施例237获得的化合物(367mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌2小时。减压下蒸发反应液至干固，由所得粗生成物和福尔马林，采用与实施例18同样的方法获得标题化合物。
1

[4678] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.60(1H，m)，1.65-2.10(5H，m)，2.81(3H，s)，2.90-3.00(1H，m)，2.96(3H，s)，3.05(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，
4.65-4.90(4H，br)，7.06(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.66(1H，d，J＝1.7Hz)，8.35-8.45(1H，m)，8.57(1H，d，J＝8.1Hz)，9.00(1H，s)，11.80(1H，s)，11.90-12.20(1H，m).
+

[4679] MS(FAB)m/z：524(M+H).

[4680] [实施例239]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(6-甲基-6，7-二氢噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}环己基)异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐

[4681]

[4682] 采用与实施例49同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例146获得的化合物进行处理后，使其与参考例322获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4683] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.60(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.81(3H，s)，2.95(3H，s)，2.90-3.05(1H，m)，3.26(3H，s)，4.20-4.55(2H，m)，5.00(2H，s)，
7.91(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，s)，8.54(1H，s)，8.62(1H，s)，
8.79(1H，d，J＝8.3Hz)，8.94(1H，d，J＝8.1Hz)，9.32(1H，s).

[4684] MS(ESI)m/z：554(M+H)+

[4685] [实施例240]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)异喹啉-3-甲酰胺盐酸盐

[4686]

[4687] 采用与实施例2同样的方法，由参考例325获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。1

[4688] H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98，1.04(3H，每 个 t，J ＝ 7.1Hz)，1.52-1.60(1H，m)，1.74-1.77(3H，m)，1.96-2.05(1H，m)，2.15-2.18(1H，m)，2.77-2.93(8H，m)，3.17-3.32(3H，m)，3.49(1H，br.s)，4.22(1H，br.s)，4.41-4.45(1H，m)，4.51(1H，br.s)，4.69-4.72(1H，m)，
7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，d，J＝8.7Hz)，8.37(1H，s)，8.60(1H，s)，8.91-8.98(2H，m)，9.32(1H，d，J＝6.6Hz)，11.39，11.53(1H，每个m).
+

[4689] MS(FAB)m/z：569(M+H).* * *

[4690] [实施例241]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4691]

[4692] 采用与实施例2同样的方法，由参考例336获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[4693] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.13-1.22(1H，m)，1.40-1.46(1H，m)，1.68-1.99(5H，m)，2.18-2.29(2H，m)，2.80(3H，s)，2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，3.22(2H，br.s)，3.49(1H，br.s)，3.70(1H，br.s)，4.09-4.16(1H，m)，4.42-4.46(2H，m)，4.67(1H，br.s)，7.03(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，s)，8.01(1H，d，J＝
8.5Hz)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz)，11.35-11.58(1H，m)，11.76(1H，br.s).

[4694] MS(FAB)m/z：557(M+H)+.

[4695] [实施例242]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(甲基磺酰基)甲基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4696]

[4697] 采用与实施例219同样的方法，用盐酸乙醇溶液对参考例340获得的化合物进行处理，再与参考例10获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4698] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.40(1H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.70-1.76(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.13-2.17(1H，m)，2.30-2.33(1H，m)，2.43-3.48(10H，m)，3.60-3.73(2H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.40-4.42(2H，m)，
4.68-4.73(1H，m)，7.05(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.68(1H，s)，8.26(1H，d，J＝7.8Hz)，8.39(1H，d，J＝7.8Hz)，11.78(1H，br.s).[4699] MS(ESI)m/z：564(M+H)+.

[4700] [实施例243]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4701]

[4702] 采用与实施例223同样的方法，将参考例252获得的化合物催化还原后，使其与参考例345获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[4703] H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.66(1H，m)，1.76-1.93(2H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.30-2.34(1H，m)，2.52(3H，s)，2.79-2.88(3H，m)，2.91-2.94(2H，m)，2.96(3H，s)，3.09(3H，s)，3.69-3.77(2H，m)，4.13-4.19(1H，m)，4.58-4.61(1H，m)，
6.72(1H，s)，6.84(1H，s)，7.50(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60(1H，d，J＝5.8Hz)，10.54(1H，br).+

[4704] MS(ESI)m/z：549(M+H).

[4705] [实施例244]N-{(1R，2S，5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-2-丙炔酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4706]

[4707] 采用与实施例223同样的方法，将参考例252获得的化合物催化还原后，使其与参考例347获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4708] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.50(1H，m)，1.58-1.92(4H，m)，2.78(3H，s)，2.90(3H，s)，2.97(3H，s)，3.01-3.24(3H，m)，3.26-3.80(2H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.30-4.78(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.83(1H，d，J＝7.8Hz).

[4709] MS(FAB)m/z：528(M+H)+.

[4710] [实施例245]6-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺盐酸盐

[4711]

[4712] 采用与实施例223同样的方法，将参考例252获得的化合物催化还原后，与参考例349获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4713] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.70-1.90(3H，m)，1.90-2.20(3H，m)，2.80(3H，s)，2.93(3H，s)，2.97(3H，s)，2.98-3.80(4H，m)，4.05-4.20(2H，m)，4.35-4.80(3H，m)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，d，J＝7.3Hz)，8.75-9.00(2H，m)，
11.00-11.50(1H，br)，12.53(1H，br.s).

[4714] MS(ESI)m/z：573(M+H)+.

[4715] [实施例246]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4716]

[4717] 将参考例253获得的化合物(184mg)和参考例351获得的化合物(150mg)溶于甲醇(1ml)-二氯甲烷(4ml)中，于150℃加热搅拌，蒸去溶剂后继续加热5分钟。自然冷却后生成物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，获得标题化合物(59mg)。

[4718] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.90(2H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.52(3H，s)，2.75-2.95(5H，m)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，3.68(1H，d，J＝15.2Hz)，3.75(1H，d，J＝15.7Hz)，4.45-4，60(1H，m)，4.80-4.85(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，9.99(1H，d，J＝7.6Hz)，
10.15(1H，s).

[4719] MS(ESI)m/z：563(M+H)+.

[4720] [实施例247]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4721]

[4722] 将参考例253获得的化合物(184mg)和参考例353获得的化合物(150mg)溶于甲醇(0.3ml)-二氯甲烷(0.3ml)中，于150℃加热搅拌，蒸去溶剂后继续加热5分钟。自然冷却后生成物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝24∶1)精制，获得标题化合物(52mg)。

[4723] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.00(3H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.53(3H，s)，2.80-2.95(5H，m)，2.96(3H，s)，3.08(3H，s)，3.70(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，
3.75(1H，d，J＝15.4Hz)，4.45-4，60(1H，m)，4.75-4.85(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.67(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.0Hz)，10.06(1H，d，J＝6.3Hz)，10.56(1H，s).

[4724] MS(ESI)m/z：564(M+H)+.

[4725] [实施例248]N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺

[4726]

[4727] 将参考例355获得的化合物(72mg)和2-氨基-5-氯吡啶(100mg)溶于甲醇(0.2ml)-二氯甲烷(0.2ml)中，于150℃加热搅拌，蒸去溶剂后加热8分钟。自然冷却后生成物用制备硅胶薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝23∶2)精制，获得标题化合物(4mg)。
1

[4728] H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.00(3H，m)，2.00-2.20(3H，m)，2.53(3H，s)，2.75-3.00(5H，m)，2.95(3H，s)，3.05(3H，s)，3.65-3.80(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，
4.70-4.80(1H，m)，7.28(1H，d)，7.43(1H，d，J＝9.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，
8.41(1H，d，J＝2.7Hz)，9.05(1H，d，J＝8.8Hz)，11.56(1H，s).
+

[4729] MS(ESI)m/z：564(M+H).1 2

[4730] [实施例249]N-(5-氯-2-噻吩基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4731]

[4732] 采用与实施例191同样的方法，对参考例356获得的化合物进行水解，与参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。
1

[4733] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.55(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.79(3H，s)，2.90-3.15(1H，m)，2.92(3H，s)，2.94(3H，s)，3.15-3.30(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.35-4.90(3H，m)，6.90(1H，d，J＝4.2Hz)，6.94(1H，d，J＝4.2Hz)，8.72(1H，d，J＝7.3Hz)，9.13(1H，br.s)，11.21(1H，br.s)，12.32(1H，br.s).+

[4734] MS(ESI)m/z：553(M+H).

[4735] [实施例250]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(4-氯苯胺基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4736]

[4737] 在参考例253获得的化合物(183mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入异氰酸4-氯苯酯(76.8mg)，室温下搅拌24小时。减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→10∶1)精制，蒸去溶剂。将残渣溶于乙醇(2ml)及二氯甲烷(2ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.4ml)，室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，用乙醚将残渣固化，获得标题化合物(160mg)。

[4738] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.50(1H，m)，1.60-1.90(5H，m)，2.79(3H，s)，2.92(3H，s)，3.00(3H，s)，3.10-3.60(4H，m)，3.60-3.90(2H，m)，4.35-4.80(3H，m)，6.26(1H，br.s)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)，7.37(2H，d，J＝9.0Hz)，8.53(1H，br.s)，8.72(1H，br.s)，11.35，
11.67(全部1H，每个s).

[4739] MS(ESI)m/z：519(M+H)+.

[4740] [实施例251]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(5-氟吡啶-2-基)乙二
酰胺盐酸盐

[4741]

[4742] 采用与实施例191同样的方法，对参考例357获得的化合物进行水解，与参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4743] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.53(1H，m)，1.68-1.75(3H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.80(3H，s)，2.80-3.00(1H，m)，2.95(6H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，
3.87-4.82(4H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.01-8.05(1H，m)，8.40(1H，d，J＝2.9Hz)，8.71(1H，d，J＝7.7Hz)，9.13(1H，d，J＝7.3Hz)，10.27(1H，s).

[4744] MS(FAB)m/z：532(M+H)+.

[4745] [实 施 例 252]N1-(4- 氯 苯 基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4746]

[4747] 采用与实施例191同样的方法，由参考例242获得的化合物和参考例272获得的化合物制备标题化合物。1

[4748] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.51(1H，m)，1.69-1.75(3H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.80(3H，s)，2.95(3H，s)，2.98-3.04(1H，m)，3.10(3H，s)，3.40-4.61(6H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.76(1H，d，J＝7.6Hz)，8.95(1H，d，J＝8.3Hz)，
10.79(1H，s).
+

[4749] MS(FAB)m/z：533(M+H).1 2

[4750] [实施例253]N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4751]

[4752] 在参考例359获得的化合物(269mg)的氯仿溶液(10ml)中加入氯化亚硫酰(1ml)，于75℃搅拌30分钟，减压下蒸去溶剂并干燥。冰冷却下，在其中加入参考例253获得的化合物(286mg)的二氯甲烷溶液(7ml)、吡啶(3ml)，升温至室温的同时搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)进行分液操作后，所得有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂后，所得残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)及LH-20柱色谱法(分子筛，甲醇)精制，获得呈淡黄色非晶态固体的标题化合物的游离碱(90mg)。
在其中加入二氯甲烷(5ml)、乙醇(5ml)和1N的盐酸乙醇溶液(1ml)，减压下蒸馏干燥，获得标题化合物。

[4753] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.55(1H，m)，1.59-1.80(3H，m)，1.98-2.13(2H，m)，2.77(3H，s)，2.91(6H，s)，3.12-3.26(2H，m)，3.30-3.58(2H，m)，3.60-3.78(1H，m)，
3.94-4.04(1H，m)，4.35-4.63(2H，m)，4.64-4.80(1H，m)，7.73-7.82(2H，m)，7.85(1H，s)，
8.68-8.73(1H，m)，9.18(1H，br.s)，10.31(1H，s).

[4754] MS(ESI)m/z：615(M+H)+.

[4755] [实施例254]N1-{4-氯-2-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4756]

[4757] 采用与实施例191同样的方法，对参考例362获得的化合物进行水解，与参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4758] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.56(1H，m)，1.59-1.82(3H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.79(3H，s)，2.91(3H，s)，2.93(3H，s)，2.95(3H，s)，2.98(3H，s)，3.10-3.30(4H，m)，
3.62-3.79(1H，m)，3.92-4.01(1H，m)，4.34-4.50(2H，m)，4.66-4.79(1H，m)，7.52(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.55(1H，dd，J ＝ 2.4，8.5Hz)，8.05(1H，d，J ＝ 8.5Hz)，8.75(1H，br)，
9.10-9.24(1H，m)，10.52(1H，s).

[4759] MS(ESI)m/z：618(M+H)+.

[4760] [实施例255]N1-[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4761]

[4762] 采用与实施例199同样的方法，使参考例270获得的化合物和4-氯-2-羟基甲基苯胺进行缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4763] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.57(1H，m)，1.58-1.81(3H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.79(3H，s)，2.93(6H，s)，3.12-3.58(4H，m)，3.67-3.80(1H，m)，3.94-4.04(1H，m)，
4.37-4.50(1.5H，m)，4.55(2H，s)，4.67-4.80(1H，m)，5.77-5.92(0.5H，m)，7.37(1H，dd，J ＝ 2.4，8.6Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.91(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，8.74-8.81(1H，m)，
9.03-9.19(1H，m)，10.79(1H，s).

[4764] MS(ESI)m/z：577(M+H)+.

[4765] [实施例256]N1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4766]

[4767] 采用与实施例191同样的方法，对参考例364获得的化合物进行水解，再与参考例253获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理，获得标题化合物。
1

[4768] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.55(1H，m)，1.58-1.79(3H，m)，1.94-2.11(2H，m)，2.77(3H，s)，2.92(6H，s)，3.05-3.55(4H，m)，3.65-3.75(1H，br)，3.90(3H，s)，3.91-4.00(1H，m)，4.36-4.47(2H，br)，4.65-4.77(1H，br)，7.04(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，
7.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.65-8.80(1H，br)，9.10-9.25(1H，br)，
9.74(1H，s)，11.10-11.35(1H，br).
+

[4769] MS(ESI)m/z：577(M+H).

[4770] [实施例257]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(羟基亚氨基)乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4771]

[4772] 采用与实施例214同样的方法，通过盐酸处理使参考例366获得的化合物脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4773] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41-1.53(1H，m)，1.57-1.77(3H，m)，1.88-2.04(2H，m)，2.77(3H，s)，2.91(6H，s)，3.00-3.60(4H，m)，3.65-3.74(1H，br)，3.87-3.96(1H，m)，
4.37-4.48(2H，m)，4.66-4.76(1H，m)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.10(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.40-8.53(2H，m)，8.57-8.66(1H，m)，10.30-10.47(1H，br)，
10.66-10.76(1H，br).

[4774] MS(ESI)m/z：562(M+H)+.

[4775] [实施例258]N1-(4-氯苯基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4776]

[4777] 采用与实施例214同样的方法，通过盐酸处理使参考例367获得的化合物脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4778] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.72(1H，m)，1.99-2.22(1H，m)，2.90(3H，s)，3.03-4.80(17H，m)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56-8.73(1H，br)，
9.14-9.33(1H，br)，10.83(1H，s)，11.20-11.55(1H，br).

[4779] MS(ESI)m/z：549(M+H)+.

[4780] [实 施 例 259]N1-(5- 氯 吡 啶-2- 基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲 氧 基 乙 酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4781]

[4782] 采用与实施例214同样的方法，通过盐酸处理使参考例368获得的化合物脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4783] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.72(1H，m)，1.98-2.20(1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-4.77(17H，m)，7.20-7.35(0.8H，br)，7.48-7.56(0.2H，br)，7.94-8.07(1H，br)，
8.40-8.70(1H，br)，8.48-8.70(1H，br)，9.23-9.45(1H，br)，10.21-10.35(1H，br)，
11.30-11.70(1H，br).

[4784] MS(ESI)m/z：550(M+H)+.

[4785] [实 施 例 260]N1-(5- 溴 吡 啶-2- 基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲 氧 基 乙 酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4786]

[4787] 采用与实施例214同样的方法，通过盐酸处理使参考例369获得的化合物脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4788] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.73(1H，m)，1.97-2.20(1H，m)，2.90(3H，s)，3.03-3.52(7H，m)，3.64-4.07(5H，m)，4.10-4.50(4H，m)，4.65-4.78(1H，m)，7.28-7.35(0.2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55-8.67(1H，m)，9.22-9.41(1H，m)，10.20-10.31(0.8H，m)，11.25-11.70(1H，br).

[4789] MS(ESI)m/z：594(M+H)+.

[4790] [实 施 例 261]N1-(4- 氯 苯 基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)丙二酰胺盐酸盐

[4791]

[4792] 采用与实施例5同样的方法，使参考例371获得的化合物与参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4793] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.50(1H，m)，1.55-1.87(5H，m)，2.78(3H，m)，2.92(3H，s)，2.98(3H，s)，2.99-3.00(1H，m)，3.05-3.50(5H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.80-3.92(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，7.34(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.10(1H，m)，8.30-8.40(1H，m)，10.29(1H，d，J＝12.5Hz)，
12.40(1H，br.s)

[4794] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4795] [实 施 例 262]N1-(3- 氯 苯 基)-N3-((1S，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)丙二酰胺盐酸盐

[4796]

[4797] 采用与实施例5同样的方法，使参考例373获得的化合物和参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4798] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.50(1H，m)，1.55-1.90(5H，m)，2.77(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，2.99-3.00(1H，m)，3.05-3.50(5H，m)，3.65-3.80(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，7.09(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.31(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.38(1H，t，J ＝ 8.8Hz)，7.79(1H，s)，8.00-8.10(1H，m)，
8.30-8.40(1H，m)，10.28(1H，d，J＝12.5Hz)，11.67(1H，br.s).

[4799] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4800] [实施例263]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4801]

[4802] 在参考例404获得的化合物(0.33g)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(0.3g)，氢气氛下搅拌24小时。通过硅藻土滤去不溶物，减压下浓缩滤液。将所得残渣(0.37g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，室温下依次加入参考例266获得的化合物(0.3g)、1-羟基苯并三唑1水合物(0.2g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.37g)，室温下搅拌18小时。减压下浓缩反应液，所得残渣用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂后，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)分离精制，浓缩作为目的物的部分。在所得残渣中加入1N的盐酸乙醇溶液，形成为盐酸盐后，用甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，获得标题化合物(0.28g)。

[4803] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(1.5H，t，J ＝ 6.9Hz)，1.42(1.5H，t，J ＝ 6.9Hz)，1.40-1.52(1H，m)，1.60-1.78(3H，m)，1.92-2.11(2H，m)，2.74(3H，s)，2.90(3H，s)，
3.10-3.38(5H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.68-3.70(1H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.41(2H，s)，
4.70(1H，d，J＝15.9Hz)，8.00-8.01(2H，m)，8.44(1H，s)，8.71(1H，dd，J＝10.1，2.2Hz)，
9.14(0.5H，d，J＝7.8Hz)，9.22(0.5H，d，J＝8.3Hz)，10.24(0.5H，s)，10.28(0.5H，s)，
11.48(1H，br.s)，11.61(1H，br.s).

[4804] MS(FAB)m/z：562(M+H)+.

[4805] [实施例264]N1-(4-氯苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4806]

[4807] 采用与实施例263同样的方法，将参考例404获得的化合物转变为胺后，与参考例374获得的化合物缩合，用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4808] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97(1.5H，t，J ＝ 6.9Hz)，1.04(1.5H，t，J ＝ 6.9Hz)，1.40-1.60(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.92-2.11(2H，m)，2.74(3H，s)，2.89(3H，s)，
3.10-3.32(5H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.65-3.80(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.40(2H，s)，
4.70(1H，d，J＝15.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，dd，J＝10.1，2.2Hz)，9.00(0.5H，d，J＝7.8Hz)，9.08(0.5H，d，J＝8.3Hz)，10.81(1H，d，J＝
4.9Hz)，11.45(1H，br.s).

[4809] MS(FAB)m/z：561(M+H)+.

[4810] [实施例265]N1-(5-溴吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4811]

[4812] 采用与实施例263同样的方法，将参考例404获得的化合物转变为胺后，与参考例375获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。
1

[4813] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(1.5H，t，J ＝ 6.9Hz)，1.08(1.5H，t，J ＝ 6.9Hz)，1.49-1.60(1H，m)，1.60-1.86(3H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.81(3H，s)，2.97(3H，s)，
3.15-3.42(6H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.48(2H，s)，4.77(1H，d，J ＝
15.9Hz)，8.04(1H，d，J＝ 8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝ 8.8Hz)，8.58(1H，s)，8.78(1H，dd，J＝10.1，2.2Hz)，9.21(0.5H，d，J＝7.8Hz)，9.29(0.5H，d，J＝8.3Hz)，10.29(0.5H，s)，
10.33(0.5H，s)，11.53(0.5H，br.s)，11.65(0.5H，br.s).

[4814] MS(FAB)m/z：607(M+H)+.

[4815] [实施例266]N1-(4-氯-3-氟苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4816]

[4817] 采用与实施例263同样的方法，将参考例252获得的化合物转变为胺后，与参考例378获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。
1

[4818] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.52(1H，m)，1.65-1.76(3H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.77(3H，s)，2.93(6H，s)，2.94-3.00(1H，m)，3.10-3.38(3H，m)，3.68-3.70(1H，m)，
3.96-4.05(1H，m)，4.42(2H，s)，4.70(1H，d，J＝15.9Hz)，7.56(1H，t，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝11.7，1.5Hz)，8.73(1H，dd，J＝12.5，7.3Hz)，9.06(1H，dd，J＝12.5，8.1Hz)，11.01(1H，d，J＝5.8Hz)，11.30-11.42(1H，m).
+

[4819] MS(FAB)m/z：565(M+H).

[4820] [实施例267]N-{(1R，2S，5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺[4821]

[4822] 采用与实施例214同样的方法，通过盐酸处理使参考例383获得的化合物脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4823] 1H-NMR(CDCl3)(游离碱)δ：1.22-1.32(1H，m)，1.49-1.92(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.53(3H，s)，2.70-2.79(1H，m)，2.80-2.90(2H，m)，2.93(6H，s)，2.95-3.09(2H，m)，3.72(2H，s)，3.87(2H，s)，4.05-4.19(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，7.20-7.40(2H，m)，
7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.87(2H，d，J＝8.3Hz).

[4824] MS(FAB)m/z：546(M+H)+.

[4825] [实施例268]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[4826]

[4827] 采用与实施例214同样的方法，通过盐酸处理使参考例386获得的化合物脱保护后，与参考例293获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[4828] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-2.35(7H，m)，2.96(3H，s)，3.04(3H，s)，3.85-3.95(1H，m)，3.88(3H，s)，4.60-4.75(1H，m)，6.68(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.17(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.20-7.32(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.8Hz)，9.64(1H，s).

[4829] HRMS(FAB)m/z：532.1520(M+H)+.

[4830] (计算值；C23H27ClN7O4S：532.1534)

[4831] [实施例269]N1-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-N2-((1R，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4832]

[4833] 采用与参考例253同样的方法，还原参考例387获得的化合物，与实施例208记载的方法同样，与参考例266获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4834] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.98(6H，m)，2.82(3H，s)，2.91(3H，s)，2.95(3H，s)，2.86-3.92(7H，m)，4.30-4.81(2H，m)，7.92-8.09(2H，m)，8.39-8.47(1H，m)，8.56-8.72(2H，m)，10.17(1H，s).
+

[4835] MS(ESI)m/z：548(M+H).1 2

[4836] [实 施 例 270]N-(4- 氯 苯 基)-N-((1R，2R，4S)-4-[(二 甲 基 氨 基) 羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[4837]

[4838] 与参考例253记载的方法同样，还原参考例387获得的化合物，与实施例191记载的方法同样，与水解参考例242获得的化合物而形成的锂盐缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4839] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.97(6H，m)，2.82(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，2.83-3.88(7H，m)，4.30-4.79(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，
8.34(1H，d，J＝8.4Hz)，8.63(1H，d，J＝8.8Hz)，10.72(1H，s).

[4840] MS(ESI)m/z：547(M+H)+.

[4841] [实施例271]N1-{(1R，2R，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲2
基氨基)羰基]环己基}-N-(吡啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4842]

[4843] 通过盐酸处理使参考例310获得的化合物脱保护，与实施例191记载的方法同样，与参考例261获得的化合物水解而得的2-[(吡啶-4-基)氨基]-2-氧代乙酸锂盐缩合后，用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4844] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-2.01(6H，m)，2.79(3H，s)，3.01(3H，s)，3.00-3.18(1H，m)，4.02-4.19(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，7.09(1H，s)，7.13-7.22(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，br.s)，8.28(2H，d，J＝6.8Hz)，8.36(1H，d，J＝8.0Hz)，8.62(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.72(2H，d，J＝6.8Hz)，11.74(1H，s)，11.83(1H，s).

[4845] MS(FAB)m/z：511(M+H)+.

[4846] [实施例272]N1-{(1R，2R，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-N2-(吡啶-3-基)乙二酰胺盐酸盐

[4847]

[4848] 与参考例242记载的方法同样，使3-氨基吡啶和2-氯-2-氧代乙酸甲酯缩合，以所得2-[(吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯和参考例310获得的化合物为原料，采用与实施例271同样的方法，获得标题化合物。

[4849] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-2.05(6H，m)，2.80(3H，s)，3.02(3H，s)，2.92-3.15(1H，m)，4.02-4.17(1H，m)，4.42-4.58(1H，m)，7.10(1H，s)，7.12-7.19(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62-7.87(2H，m)，8.36-8.64(4H，m)，9.18(1H，s)，11.39(1H，s)，11.79(1H，s).[4850] MS(FAB)m/z：511(M+H)+.

[4851] [实施例273]N1-{(1R，2S，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲2
基氨基)羰基]环己基}-N-(哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4852]

[4853] 室温下，在参考例389获得的化合物(400mg)的乙醇(5.0ml)溶液中加入4N的盐酸二噁烷溶液(8.0ml)，相同温度下搅拌5小时。减压下蒸去溶剂，用二氯甲烷洗涤后，过滤洗涤不溶物，获得标题化合物(320mg)。

[4854] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-1.92(10H，m)，2.77(3H，s)，2.96(3H，s)，2.82-3.35(6H，m)，3.88-4.10(2H，m)，4.34-4.43(1H，m)，7.05(1H，s)，7.11-7.17(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，d，J＝7.6Hz)，8.89(1H，d，J＝
8.4Hz)，11.75(1H，s).

[4855] MS(ESI)m/z：517(M+H)+.

[4856] [实施例274]N1-{(1R，2R，5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲2
基氨基)羰基]环己基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4857]

[4858] 与参考例9记载的方法同样，将实施例273获得的化合物甲基化后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4859] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-2.01(11H，m)，2.67(3H，s)，2.79(3H，s)，2.98(3H，s)，2.85-4.48(7H，m)，7.07(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25-8.35(1H，m)，8.37(1H，d，J＝7.6Hz)，8.90-9.02(1H，m)，
9.82(1H，br.s)，11.78(1H，s).

[4860] MS(ESI)m/z：531(M+H)+.

[4861] [实施例275]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己1
基)-N-甲基乙二酰胺盐酸盐

[4862]

[4863] 采用与实施例191同样的方法，对参考例390获得的化合物进行水解，与参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4864] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.97(6H，m)，2.42-2.51(1H，m)，2.76(3H，s)，2.91(3H，s)，2.93(3H，s)，3.27(3H，s)，3.00-4.80(8H，m)，7.45(1H，br.s)，7.88-7.97(1H，m)，8.25-8.41(2H，m)，8.78-8.91(1H，m).

[4865] MS(FAB)m/z：562(M+H)+.

[4866] [实施例276]N1-(5-氯嘧啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4867]

[4868] 与实施例191记载的方法同样，对参考例391获得的化合物进行水解，与参考例253获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。
1

[4869] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-2.10(7H，m)，2.77(3H，s)，2.90(3H，s)，2.93(3H，s)，3.04-4.80(8H，m)，8.60-8.70(2H，m)，8.82(2H，s)，9.08(1H，br.s)，10.64(1H，s)，11.57(1H，br.s).
+

[4870] MS(FAB)m/z：549(M+H).1 2

[4871] [实施例277]N-(4-氯苯基)-N-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)
乙二酰胺盐酸盐

[4872]

[4873] 与参考例253记载的方法同样，还原参考例392获得的化合物，与实施例195记载的方法同样，与水解参考例242所得化合物而获得的羧酸缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4874] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96，1.02(3H，每 个 t，J ＝ 7.0Hz)，1.47-1.58(1H，m)，1.65-1.77(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.76-2.91(4H，m)，3.07(3H，s)，3.19-3.41(2H，m)，
3.98-4.04(1H，m)，4.42(1H，br.s)，4.46-4.94(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.74-8.80(1H，m)，9.02(1H，d，J＝7.3Hz)，10.82(1H，s)，12.41(1H，br.s).[4875] MS(FAB)m/z：547(M+H)+.

[4876] [实施例278]N1-(5-溴吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4877]

[4878] 与实施例277记载的方法同样，由参考例392获得的化合物和参考例262获得的化合物制备标题化合物。

[4879] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.08(3H，m)，1.40-2.13(6H，m)，2.70-3.53(13H，m)，3.92-4.08(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，7.95(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.10(1H，dd，J ＝ 8.8，
2.4Hz)，8.50-8.55(1H，m)，8.68-8.78(1H，m)，9.12-9.18(1H，m)，10.26(1H，s).[4880] MS(FAB)m/z：592(M+H)+.

[4881] [实施例279]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4882]

[4883] 与实施例277记载的方法同样，由参考例392获得的化合物和参考例243获得的化合物制备标题化合物。

[4884] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：[0.95(t，J ＝ 7.0Hz)，1.01(t，J ＝ 6.8Hz)，3H]，1.45-1.72(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.74-2.90(4H，m)，3.06(3H，s)，3.18-3.40(2H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.41(1H，br.s)，4.54-4.90(4H，m)，8.00(2H，br.s)，8.45(1H，s)，
8.70-8.75(1H，m)，9.15(1H，br.s)，10.27(1H，br.s)，12.29(1H，br.s).

[4885] MS(ESI)m/z：548(M+H)+.

[4886] [实施例280]N1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4887]

[4888] 与实施例2记载的方法同样，使参考例395获得的化合物和参考例10获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4889] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.54(1H，m)，1.67-1.77(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.79(3H，s)，2.92-2.98(7H，m)，3.21(2H，br.s)，3.49(1H，br.s)，3.69(1H，br.s)，3.80(3H，s)，3.98-4.03(1H，m)，4.42-4.50(2H，m)，4.69(1H，br.s)，7.37(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，
7.48(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.75(1H，d，J＝7.3Hz)，9.06(1H，br.s)，10.77(1H，s)，11.44(1H，br.s).

[4890] MS(FAB)m/z：577(M+H)+.

[4891] [实施例281]N1-(4-氯苯基)-N2-((1R*，2R*)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环戊基)乙二酰胺盐酸盐

[4892]

[4893] 与实施例195记载的方法同样，水解参考例242获得的化合物后，与参考例62获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4894] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.73(4H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.91(3H，s)，3.15(2H，br.s)，3.49(1H，br.s)，3.66(1H，br.s)，4.32-4.42(3H，m)，4.66(1H，br.s)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)，7.84(2H，d，J＝8.9Hz)，8.92(1H，d，J＝8.5Hz)，9.03(1H，d，J＝8.3Hz)，10.76(1H，s)，11.32(1H，br.s).

[4895] MS(FAB)m/z：462(M+H)+.

[4896] [实施例282]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R*，2R*)-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环戊基)乙二酰胺盐酸盐

[4897]

[4898] 与实施例208记载的方法同样，使参考例62获得化合物和参考例266获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4899] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71(4H，br.s)，1.96(2H，br.s)，2.90(3H，s)，3.14(1H，br.s)，3.21(1H，br.s)，3.47(1H，br.s)，3.68(1H，br.s)，4.34-4.45(3H，m)，4.66(1H，br.s)，7.99-8.06(2H，m)，8.43-8.44(1H，m)，8.94(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，9.20(1H，d，J ＝8.5Hz)，10.20(1H，br.s)，11.78(1.1H，br.s).

[4900] MS(FAB)m/z：463(M+H)+.

[4901] [实施例283]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(4-乙炔基苯基)乙二酰
胺

[4902]

[4903] 采用与实施例263同样的方法，使参考例252获得的化合物和参考例397获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[4904] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-2.16(6H，m)，2.51(3H，s)，2.76-2.91(5H，m)，2.94(3H，s)，3.04(3H，s)，3.07(1H，s)，[3.65(1H，d，J＝15.5Hz)，3.73(1H，d，J＝15.5Hz)AB型]，4.09-4.16(1H，m)，4.72-4.75(1H，m)，7.42-7.46(3H，m)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝8.1Hz)，9.36(1H，s).

[4905] MS(FAB)m/z：537(M+H)+.

[4906] [实施例284]N1-(5-氯吡嗪-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4907]

[4908] 与参考例97记载的方法同样，使参考例253获得的化合物和参考例399获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4909] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.52(1H，m)，1.65-1.77(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.77(3H，s)，2.91-2.97(7H，m)，3.20(2H，br.s)，3.48(1H，br.s)，3.68(1H，br.s)，3.97-4.02(1H，m)，4.40-4.46(2H，m)，4.68(1H，br.s)，8.64(1H，d，J＝1.2Hz)，8.70(1H，d，J＝7.3Hz)，9.02(1H，s)，9.21(1H，br.s)，10.91(1H，br.s)，11.50(1H，br.s).[4910] MS(FAB)m/z：549(M+H)+.

[4911] [实施例285]N1-(4-氯-3-硝基苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4912]

[4913] 与参考例97记载的方法同样，使参考例253获得的化合物和参考例400获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4914] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.53(1H，m)，1.66-1.73(3H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.77(3H，s)，2.89-3.05(7H，m)，3.20(2H，br.s)，3.55(2H，br.s)，4.00(1H，br.s)，4.44(1H，br.s)，4.52(2H，br.s)，7.75(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.08(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.59(1H，s)，
8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，9.07(1H，d，J＝8.0Hz)，11.24(1H，s)，11.58(1H，br.s).[4915] MS(FAB)m/z：592(M+H)+.

[4916] [实施例286]N1-(4-氯-2-硝基苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4917]

[4918] 与实施例208记载的方法同样，使参考例253获得的化合物和参考例401获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4919] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.54(1H，m)，1.66-1.77(3H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.79(3H，s)，2.90-2.93(7H，m)，3.17-3.28(2H，m)，3.49(1H，br.s)，3.68(1H，br.s)，
3.99-4.04(1H，m)，4.41(1H，br.s)，4.46(1H，br.s)，4.68(1H，br.s)，7.89(1H，d，J ＝
9.0Hz)，8.20-8.21(2H，m)，8.73(1H，d，J ＝ 6.4Hz)，9.28(1H，br.s)，11.49(1H，br.s)，
11.56(1H，s).

[4920] MS(FAB)m/z：592(M+H)+.

[4921] [实施例287]N1-(3-氨基-4-氯苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4922]

[4923] 将实施例285获得的化合物(236mg)溶于乙醇(25ml)，加入催化量的拉尼镍，在氢气氛中于室温搅拌17小时。然后，追加催化量的拉尼镍再搅拌7小时。滤去催化剂，减压下蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝23∶2)精制，获得淡黄色固体(101mg)。将其溶于二氯甲烷，加入1N的盐酸乙醇溶液(360μl)。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入少量甲醇，在照射超声波的同时滴入乙醚。滤取生成的沉淀，用乙醚洗涤，获得标题化合物(95mg)。

[4924] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.53(1H，m)，1.66-1.73(3H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.78(3H，s)，2.91-2.94(7H，br.s)，3.11-3.19(1H，m)，3.29(1H，br.s)，3.48(1H，br.s)，
3.69(1H，br.s)，3.95-4.02(1H，m)，4.44(2H，br.s)，4.68，4.72(1H，每个br.s)，4.86(2.5H，br.s)，6.98(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35，7.38(1H，每个br.s)，
8.72-8.77(1H，m)，[8.91(d，J＝7.8Hz)，8.99(d，J＝8.5Hz)，1H]，10.45，10.47(1H，每个br.s)，11.74(1H，br.s).

[4925] MS(FAB)m/z：562(M+H)+.

[4926] [实施例288]N1-(2-氨基-4-氯苯基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4927]

[4928] 与实施例287记载的方法同样，由实施例286获得的化合物制备标题化合物。

[4929] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.77(4H，m)，2.06-2.09(2H，m)，2.78(3H，s)，2.92(7H，br.s)，3.12-3.19(1H，m)，3.26-3.28(1H，m)，3.48(1H，br.s)，3.70(1H，br.s)，
4.00-4.44(5.7H，m)，4.70，4.74(1H， 每 个 br.s)，6.63-6.66(1H，m)，6.85(1H，br.s)，
7.18-7.21(1H，m)，8.77-8.81(1H，m)，[8.97(d，J ＝ 7.8Hz)，9.06(d，J ＝ 8.1Hz)，1H]，
9.98(1H，s)，11.60(1H，br.s).

[4930] MS(FAB)m/z：562(M+H)+.

[4931] [实施例289]N1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4932]

[4933] 采用与实施例199同样的方法，使参考例270获得的化合物和参考例402获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4934] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.54(1H，m)，1.65-1.77(3H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.22(3H，s)，2.79(3H，s)，2.89-2.93(7H，m)，3.19(2H，br.s)，3.54(2H，br.s)，3.99-4.04(1H，m)，4.40-4.42(1H，m)，4.50(2H，br.s)，7.49(1H，s)，8.32(1H，s)，8.75(1H，d，J＝7.1Hz)，9.09(1H，d，J＝7.3Hz)，10.48(1H，s)，11.40(0.9H，br.s).
+

[4935] MS(FAB)m/z：562(M+H).

[4936] [实施例290]N-{(1R，2S，5S)-2-({[(E)-2-(4-氯苯基)二氮烯基]羰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4937]

[4938] 在参考例252获得的化合物(700mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入10％钯碳(200mg)，在1气压的氢气氛中于室温搅拌2天后过滤，浓缩滤液，在所得胺的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入参考例405获得的化合物(470mg)，于95℃搅拌18小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)及二氯甲烷(30ml)，分液后水层用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后浓缩，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)精制，再用1N的盐酸进行处理，获得标题化合物(100mg)。1

[4939] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.60(1H，m)，1.65-2.05(5H，m)，2.80(3H，s)，2.91(3H，s)，2.99(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.32(1H，m)，3.43(1H，br.s)，3.69(1H，br.s)，3.95(1H，br.s)，4.45(1H，br.s)，4.60-4.80(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，8.41(1H，br.s)，8.68(1H，d，J＝7.6Hz)，11.40-11.80(1H，br).
+

[4940] MS(ESI)m/z：532(M+H).

[4941] [实施例291]N-{(1R，2S，5S)-2-({[2-(4-氯苯基)肼基]羰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4942]

[4943] 将实施例290记载的反应的反应条件改为40℃搅拌3天，获得标题化合物。

[4944] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.50(1H，m)，1.50-1.80(3H，m)，1.80-1.97(2H，m)，2.76(3H，s)，2.80-3.05(2H，m)，2.91(6H，s)，3.05-3.30(2H，m)，3.47(2H，br.s)，4.30-4.50(2H，m)，4.72(1H，t，J ＝ 12.8Hz)，6.40-6.60(2H，m)，6.55-6.70(2H，m)，
6.95-7.20(2H，m)，7.88(1H，d，J＝11.3Hz)，8.48-8.65(1H，m)，11.48-11.80(1H，br).[4945] MS(ESI)m/z：534(M+H)+.

[4946] [实施例292]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4947]

[4948] 与实施例17记载的方法同样，使参考例34获得的化合物和参考例420获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4949] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.78(3H，s)，2.85-3.00(4H，m)，3.11(2H，br s)，3.40-3.55(2H，m)，3.95-4.07(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.48(2H，br s)，8.00-8.01(2H，m)，8.10(1H，d，J ＝ 7.1Hz)，
8.43-8.47(1H，m)，9.16(1H，d，J＝7.8Hz)，9.43(2H，br s)，10.27(1H，s).

[4950] MS(FAB)m/z：534(M+H)+.

[4951] [实施例293]N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(1-羟基环丙基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4952]

[4953] 采用与实施例150同样的方法，使实施例118获得的化合物和1-羟基-1-环丙烷羧酸缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4954] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.60-0.90(3H，br)，0.92-1.03(1H，m)，1.71-1.84(1H，m)，1.85-2.03(1H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.80(7H，m)，4.05-4.80(5H，m)，6.28-6.42(1H，br)，
7.09(1H，s)，7.18(1H，dd，J ＝ 8.8，1.5Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，d，J ＝
1.5Hz)，8.14-8.29(1H，br)，8.41(1H，brd，J＝7.6Hz)，11.83(1H，s).

[4955] MS(ESI)m/z：557(M+H)+.

[4956] [实施例294]N-{(3R*，4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(1-甲氧基环丙基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4957]

[4958] 采用与实施例150同样的方法，使实施例118获得的化合物和参考例409获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4959] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.65-1.05(4H，m)，1.74-1.88(1H，m)，1.92-2.10(1H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.80(10H，m)，4.05-4.83(6H，m)，7.08(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.6，
2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08-8.30(1H，br)，8.41(1H，br d，J＝7.8Hz)，10.60-10.80(0.5H，br)，10.85-11.05(0.5H，br)，11.84(1H，s).[4960] [实施例295]7-氯-N-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)-3-异喹啉甲酰胺盐酸盐[4961]

[4962] 与实施例219记载的方法同样，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例410获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4963] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.80(1H，m)，2.13-2.38(1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.87(10H，m)，3.89-4.10(2H，m)，4.15-4.58(4H，m)，4.60-4.78(1H，m)，7.89(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.25(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.37(1H，s)，8.61(1H，s)，8.70-8.95(1H，m)，
9.05-9.29(1H，m)，9.36(1H，s)，11.20-11.40(0.5H，br)，11.45-11.65(0.5H，br).[4964] MS(ESI)m/z：557(M+H)+.

[4965] [实 施 例 296]N1-(4- 氯-3- 氟 苯 基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲 氧 基 乙 酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4966]

[4967] 与实施例219记载的方法同样，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例411获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4968] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.72(1H，m)，1.98-2.21(1H，m)，2.91(3H，s)，3.00-3.52(9H，m)，3.56-4.05(3H，m)，4.08-4.50(4H，m)，4.60-4.78(1H，br)，7.56(1H，t，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.50-8.72(1H，m)，
9.15-9.35(1H，m)，11.02(1H，s)，11.15-11.33(0.5H，br)，11.35-11.50(0.5H，br).[4969] MS(FAB)m/z：567(M+H)+.

[4970] [实 施 例 297]N1-(5- 氯-2- 乙 炔 基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲 氧 基 乙 酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[4971]

[4972] 与实施例219记载的方法同样，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例412获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4973] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.73(1H，m)，1.96-2.19(1H，m)，2.91(3H，s)，3.04-3.54(9H，m)，3.60-4.05(3H，m)，4.07-4.34(3H，m)，4.35-4.54(1H，br)，
4.60-4.80(1H，br)，6.89(1H，d，J＝4.2Hz)，6.93(1H，d，J＝4.2Hz)，8.48-8.70(1H，m)，
9.18-9.40(1H，m)，12.31(1H，s).
+

[4974] MS(ESI)m/z：555(M+H).

[4975] [实施例298]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐[4976]

[4977] 与实施例223记载的方法同样，还原参考例252获得的化合物，与对氯苯氧基乙酸缩合后用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4978] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.47(1H，m)，1.55-1.90(5H，m)，2.77(3H，s)，2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，2.98-3.10(1H，m)，3.10-3.80(3H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.35-4.50(4H，m)，4.50-4.80(1H，br)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(1H，br)，7.88-8.03(1H，br)，8.46(1H，d，J＝8.8Hz)，11.30-11.65(1H，br).

[4979] MS(FAB)m/z：534(M+H)+.

[4980] [实施例299]7-氯-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)-3-异喹啉甲酰胺盐酸盐

[4981]

[4982] 水解参考例413获得的化合物，使所得羧酸的锂盐和对参考例146获得的化合物进行酸处理经脱保护后的化合物缩合后，用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4983] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.11(2H，m)，1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.85(1H，m)，1.95-2.06(1H，m)，2.10-2.24(1H，m)，2.78(3H，s)，2.87-3.02(1H，m)，2.94(3H，s)，
3.88(3H，s)，4.16-4.27(1H，m)，4.45-4.56(1H，m)，7.03(1H，s)，7.55(1H，s)，7.87(1H，br d，J＝8.3Hz)，8.24(1H，br d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，s)，8.59(1H，s)，8.85(1H，br d，J＝7.6Hz)，9.01(1H，br d，J＝7.8Hz)，9.28(1H，s).
+

[4984] MS(ESI)m/z：539(M+H).

[4985] [实施例300]N-{(1R，2S，5S)-2-{[(6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[4986]

[4987] 与实施例219记载的方法同样，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例417获得的化合物进行处理，使所得化合物和参考例10获得的化合物缩合后用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[4988] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.53(1H，m)，1.67-2.04(5H，m)，2.40-2.53(1H，m)，2.80(3H，s)，2.92(3H，s)，3.01(3H，s)，3.09-3.22(3H，m)，3.66-3.77(1H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.34-4.49(1H，m)，4.58-4.76(2H，m)，6.80(1H，d，J ＝ 4.9Hz)，
7.59-7.70(1H，m)，7.90-8.00(1H，m)，7.96(1H，s)，8.52-8.60(1H，m)，8.80-8.90(1H，m)，
11.10-11.25(0.5H，br)，11.40-11.55(0.5H，br).

[4989] MS(ESI)m/z：572(M+H)+.

[4990] [实施例301]7-氯-N-((3R，4S)-1-(2-甲氧基乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)-3-噌啉甲酰胺盐酸盐

[4991]

[4992] 与实施例219记载的方法同样，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例418获得的化合物进行处理，使所得化合物和参考例10获得的化合物缩合后用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[4993] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.80(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.16(3H，s)，3.22-3.82(7H，m)，3.88-4.80(5H，m)，7.09(1H，d，J ＝
9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝1.9Hz)，
8.29(1H，br s)，8.40-8.50(1H，m)，11.20-11.50(1H，br m)，11.85(1H，s).+

[4994] MS(ESI)m/z：558(M+H).1 2

[4995] [实施例302]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[4996]

[4997] 用盐酸使参考例421获得的化合物脱保护，与实施例18记载的方法同样甲基化后，用盐酸进行处理获得标题化合物。

[4998] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.58(1H，m)，1.59-1.80(3H，m)，1.83-1.95(1H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.78(3H，s)，2.89(3H，s)，2.96(3H，s)，3.00-3.10(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.80(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.00-4.50(3H，m)，7.77(1H，s)，
7.95-8.05(3H，m)，8.44(1H，t，J＝1.6Hz)，8.90(1H，d，＝8.6Hz)，10.25(1H，s)，11.12(1H，br s).

[4999] MS(ESI)m/z：547(M+H)+.

[5000] [实施例303]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5001]

[5002] 与实施例2记载的方法同样，使参考例148获得的化合物和参考例420获得的化合物缩合后，用盐酸进行处理获得标题化合物。1

[5003] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.40(6H，m)，1.38-1.58(1H，m)，1.59-1.82(3H，m)，1.95-2.13(2H，m)，2.40-2.65(1H，m)，2.49(3H，s)，2.87-3.55(4H，m)，2.49(3H，s)，
3.60-3.82(2H，m)，3.93-4.04(1H，m)，4.37-4.55(2H，m)，4.55-4.72(1H，m)，7.94-8.10(2H，m)，8.43(1H，s)，8.64-8.77(1H，m)，9.12(1/2H，d，J＝7.8Hz)，9.24(1/2H，d，J＝7.8Hz)，
10.22(1/2H，s)，10.26(1/2H，s)，11.25(1/2H，brs)，11.44(1/2H，br s).
+

[5004] MS(FAB)m/z：578(M+H).

[5005] [实施例304]N-((1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}环己基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5006]

[5007] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例424获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[5008] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.79(3H，s)，2.93(3H，s)，2.95(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.35-4.50(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，7.77(2H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，8.80(1H，br)，
10.42(1H，s)，10.93(1H，br)，11.28(1H，br).
+

[5009] MS(ESI)m/z：547(M+H).

[5010] [实施例305]N-[(1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5011]

[5012] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例427获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5013] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43-1.57(1H，m)，1.64-1.87(3H，m)，2.00(1H，br s)，2.17-2.34(1H，m)，2.78(3H，s)，2.90(3H，s)，2.95(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，
3.10-3.30(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.68(1H，br s)，4.44(1H，br s)，4.45-4.56(1H，m)，4.60-4.73(2H，m)，7.80-7.90(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝9.1，3.9Hz)，8.41(1H，d，J＝
2.9Hz)，8.79(1H，d，J＝6.6Hz)，10.49(1H，s)，11.07(1H，brs)，11.69(1H，br).[5014] MS(ESI)m/z：548(M+H)+.

[5015] [实施例306]N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-甲酰胺

[5016]

[5017] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例428获得化合物进行处理脱保护后，与参考例293获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[5018] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.58(1H，m)，1.63-1.73(2H，m)，1.73-1.87(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.79(3H，s)，2.95(3H，s)，2.96-3.10(1H，m)，
3.89(3H，s)，4.48-4.58(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，7.05(1H，d，J＝1.7Hz)，7.55(1H，d，J＝1.7Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)，
8.71(1H，d，J＝7.3Hz)，10.57(1H，s)，11.13(1H，d，J＝7.8Hz).

[5019] MS(FAB)m/z：548(M+H)+.

[5020] [实施例307]N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-甲酰胺盐酸盐

[5021]

[5022] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例428获得的化合物进行处理脱保护后，在氩气氛中与参考例293获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5023] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.58(1H，m)，1.65-1.87(3H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.17-2.30(1H，m)，2.80(3H，s)，2.96(3H，s)，2.98-3.10(1H，m)，3.07(3H，s)，4.30-5.00(6H，m)，8.00-8.10(1H，m)，8.46(1H，d，J＝2.4Hz)，8.79(1H，t，J＝7.3Hz)，
10.54(1H，s)，11.04(1H，d，J＝7.8Hz)，12.24(1H，br s).

[5024] MS(ESI)m/z：550(M+H)+.

[5025] [实施例308]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[6-(二甲基氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]羰基}氨基)环己基]乙二酰胺

[5026]

[5027] 用盐酸对参考例431获得的化合物进行处理脱保护后，与实施例18记载的方法同样甲基化，用盐酸进行处理获得标题化合物。

[5028] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.58(1H，m)，1.59-1.80(3H，m)，1.90-2.12(3H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.70-3.00(11H，m)，2.92(3H，s)，3.00-3.20(2H，m)，3.25-3.45(1H，m)，3.63-3.80(1H，m)，3.88-4.02(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，8.02(1H，s)，8.42-8.55(1H，m)，8.60-8.68(1H，m)，8.93(1H，dd，J ＝ 14.5，8.2Hz)，9.19(1H，dd，J ＝ 17.7，8.2Hz)，
10.28(1H，s)，10.91(1H，br s).

[5029] MS(ESI)m/z：576(M+H)+.

[5030] [实施例309]N-{(1R，2S，5S)-2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5031]

[5032] 在参考例253获得的化合物(328.0mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入异氰酸4-氯苯基磺酰基酯(148μl)，室温下搅拌24小时。减压下蒸去溶剂，残渣用制备硅胶薄层柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制。将所得生成物溶于乙醇(2ml)及二氯甲烷(2ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.25ml)，室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，残渣用乙醚固化，获得标题化合物(104.3mg)。

[5033] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.45(1H，m)，1.45-1.80(5H，m)，2.76(3H，s)，2.94(3H，s)，2.97(3H，s)，3.00-3.80(6H，m)，4.35-4.85(3H，m)，6.53(1H，brs)，7.66(2H，d，J ＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，8.50-8.82(1H，m)，10.64(1H，br s)，11.10-11.80(1H，br).[5034] MS(ESI)m/z：583(M+H)+.

[5035] [实施例310]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[5036]

[5037] 与实施例2的方法同样，由参考例435获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

[5038] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.98(3H，m)，2.00-2.16(3H，m)，2.52(3H，s)，2.78-2.90(3H，m)，2.92-2.98(2H，m)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.69(1H，d，J＝15.4Hz)，
3.75(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，4.07-4.15(1H，m)，4.66-4.72(1H，m)，7.40(1H，d，J ＝ 8.8，
0.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝ 8.8，2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝ 7.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝ 8.8，
0.6Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.4，0.6Hz)，9.72(1H，s).

[5039] MS(ESI)m/z：548(M+H)+.

[5040] [实施例311]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐1水合物

[5041]

[5042] 将实施例310获得的化合物6.2g溶于二氯甲烷(120ml)，加入1mol/L的对甲苯磺酸-乙醇溶液(11.28ml)，蒸去溶剂。在残渣中加入15％含水乙醇(95ml)，于60℃进行搅拌溶解。然后，冷却至室温，搅拌1天。滤取析出的结晶，用乙醇洗涤后室温下减压干燥2小时，获得标题化合物(7.4g).

[5043] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.54(1H，m)，1.66-1.78(3H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.79(3H，s)，2.91-3.02(1H，m)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.13-3.24(2H，m)，
3.46-3.82(2H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.43-4.80(3H，m)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，8.01(2H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，t，J＝1.8Hz)，8.75(1H，d，J＝6.9Hz)，
9.10-9.28(1H，br)，10.18(1H，br)，10.29(1H，s).

[5044] MS(ESI)m/z：548(M+H)+

[5045] 元素分析：C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O

[5046] 理论值：C；50.43，H；5.46，N；13.28，Cl；4.80，S；8.69

[5047] 实测值：C；50.25，H；5.36，N；13.32，Cl；4.93，S；8.79

[5048] mp(分解)：245～248℃

[5049] [实施例312]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5050]

[5051] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例437获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理获得标题化合
1
物。 H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48-1.61(1H，m)，1.61-1.74(2H，m)，1.74-1.82(1H，m)，
1.98-2.12(2H，m)，2.29-2.38(1H，m)，2.53(3H，d，J＝4.2Hz)，2.92(3H，s)，3.10-3.40(4H，br)，3.40-3.80(1H，br)，3.97-4.05(1H，m)，4.28-4.34(1H，m)，4.34-4.80(1H，br)，
7.70-7.78(1H，m)，7.97-8.07(2H，m)，8.43-8.50(1H，m)，8.49(1H，br.s)，9.27(1H，d，J＝+ 35 +
7.8Hz)，10.26(1H，br.s)，11.48(1H，br.s).MS(ESI)m/z：534[(M+H)，Cl ]，535[(M+H)，
37
Cl ].
1 2

[5052] [实 施 例 313]N-(5- 氯 吡 啶-2- 基)-N-((3R，4S)-1-(2-甲 氧 基 乙 酰基)-3-{[4-(吡啶-4-基)苯甲酰]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[5053]

[5054] 与实施例219记载的方法同样，用4N的盐酸二噁烷溶液对参考例368获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例237获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5055] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-1.75(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.80-4.40(11H，m)，7.90-8.00(4H，m)，8.05-8.13(2H，m)，8.14-8.43(3H，m)，8.40-8.45(1H，m)，8.87-9.04(3H，m)，10.20-10.50(2H，br).

[5056] MS(FAB)m/z 551[(M+H)+，Cl35]，553[(M+H)+，Cl37].

[5057] [实施例314]N-{(1R，2S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5058]

[5059] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例440获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理获得标题化合物。1

[5060] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.65-1.90(3H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.28(3H，s)，2.80(3H，s)，2.91(3H，s)，2.95-3.10(1H，m)，2.96(3H，s)，
3.15-3.30(1H，m)，3.32(2H，s)，3.50-3.80(1H，m)，4.45-4.60(2H，m)，4

[5061] .60-4.80(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，s)，8.83(1H，d，J＝7.3Hz)，10.38(1H，s)，11.06(1H，d，J＝7.6Hz)，11.49(1H，br.s).+

[5062] MS(ESI)m/z：544(M+H).

[5063] [实施例315]N-[(3R，4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代硫代乙酰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5064]

[5065] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例441获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理获得标题化合物。

[5066] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71-1.82(1H，m)，2.18-2.44(1H，m)，2.89(3H，s)，3.00-4.85(17H，m)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，8.48-8.73(1H，m)，
10.48(1H，br.s)，10.90-11.06(1H，m)，11.45-11.90(1H，br).

[5067] MS(ESI)m/z：565[(M+H)+，Cl35]，567[(M+H)+，Cl37].

[5068] [实施例316]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)硫代甲酰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5069]

[5070] 与实施例3记载的方法同样，使参考例445获得的化合物和参考例10获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5071] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66-2.15(6H，m)，2.93(3H，s)，3.15-3.40(9H，m)，3.49(1H，br.s)，3.71(1H，br.s)，3.97-4.01(1H，m)，4.42(2H，br.s)，4.70(1H，br.s)，8.01(2H，br.s)，8.46(1H，br.s)，8.78(1H，d，J＝6.8Hz)，9.24(1H，br.s)，10.28(1H，s)，11.29(1H，br.s).

[5072] MS(FAB)m/z：564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37].

[5073] [实施例317]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R，4S)-1-(2-甲氧基硫代乙酰基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基)乙二酰胺盐酸盐

[5074]

[5075] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例448获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5076] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.74-1.85(1H，m)，2.13-2.35(1H，m)，2.89(3H，s)，2.95-3.98(9H，m)，4.05-5.33(8H，m)，7.95-8.06(2H，m)，8.43(1H，s)，8.48-8.73(1H，br)，
9.29-9.45(1H，br)，10.21-10.34(1H，br)，11.45-11.90(1H，br).

[5077] MS(ESI)m/z：566[(M+H)+，Cl35]，568[(M+H)+，Cl37].

[5078] [实施例318](1S，3R，4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸2，2，2-三氯乙酯

[5079]

[5080] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例453获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[5081] H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.87(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.21-2.32(2H，m)，2.52(3H，s)，2.73-2.89(3H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.71(1H，d，J＝15.4Hz)，3.73(1H，d，J＝15.4Hz)，4.08-4.16(1H，m)，4.66-4.71(1H，m)，4.72(1H，d，J＝12.0Hz)，4.82(1H，d，J＝
12.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，
8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，9.69(1H，s).
+ 35 + 35 37 + 35

[5082] MS(ESI)m/z：651[(M+H)，3×Cl ]，653[(M+H)，2×Cl ，Cl ]，655[(M+H)，Cl ，37
2×Cl ].

[5083] [实施例319](1S，3R，4S)-4-({2-(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-3-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸[5084]

[5085] 将实施例318获得的化合物(475mg)溶于四氢呋喃(50ml)，在该溶液中依次加入锌(2.85g)及乙酸(5.7ml)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入硅藻土545(2.85g)滤去不溶物，减压下浓缩滤液后，在所得残渣中加入二氯甲烷，一边搅拌一边加入1N的氢氧化钠水溶液，将液性调整为pH7。分离有机层后，在水层中加入饱和食盐水(50ml)，用二氯甲烷(10×50ml)萃取。合并所得有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5→9∶1→4∶1)精制，获得标题化合物(140mg)。1

[5086] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.80(3H，m)，1.84-1.95(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.38(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，
3.66(2H，m)，4.03(1H，br.s)，4.33(1H，br.s)，7.97-8.10(2H，m)，8.45(1H，s)，8.53(1H，d，J＝6.8Hz)，9.19(1H，d，J＝8.3Hz)，10.27(1H，br.s).
+ 35 + 37

[5087] MS(FAB)m/z：521[(M+H)，Cl]，523[(M+H)，Cl].

[5088] [实施例320]N-{(1R，2S，5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-甲氧基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5089]

[5090] 与参考例142记载的方法同样，水解参考例454获得的化合物的酯后，与参考例143记载的方法同样，与4-氯苯胺缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5091] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.17(1H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.62-1.75(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.76(3H，s)，2.93(6H，br.s)，3.00-3.10(1H，m)，3.18(1H，br.s)，
3.27(1H，br.s)，3.49(1H，br.s)，3.71(1H，br.s)，3.76(3H，s)，3.93(1H，br.s)，
4.35-4.50(2H，m)，4.66-4.77(1H，m)，6.09(0.5H，d，J＝7.8Hz)，6.19(0.5H，d，J＝7.8Hz)，
7.38(2H，d，J ＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，8.70-8.79(1H，m)，10.28(1H，d，J ＝
11.0Hz)，11.53(0.5H，br.s)，11.45(0.5H，br.s).

[5092] MS(FAB)m/z：576[(M+H)+，35Cl]，578[(M+H)+，37Cl].

[5093] [实施例321]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]羰基}氨基)环己基]乙二酰胺盐酸盐

[5094]

[5095] 与实施例2记载的方法同样，使参考例420获得的化合物和1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(WO 96/10022)缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5096] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35-1.49(1H，m)，1.49-1.78(6H，m)，1.78-1.98(3H，m)，2.75-2.90(1H，m)，2.78(3H，s)，3.02(3H，s)，3.03-3.14(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，
3.74-3.85(1H，m)，4.13-4.30(3H，m)，7.18(2H，d，J＝7.3Hz)，7.99(2H，s)，8.10-8.23(3H，m)，8.41(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.1Hz)，10.19(1H，s)，13.73(1H，br.s).

[5097] MS(FAB)m/z：556[(M+H)+，35Cl]，558[(M+H)+，37Cl].

[5098] [实施例322]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(5-乙炔基吡啶-2-基)
乙二酰胺

[5099]

[5100] 将参考例455获得的化合物(348mg)溶于四氢呋喃(14ml)，加入氟化四丁基铵(1N的四氢呋喃溶液，628μl)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入活性炭(约1g)脱色，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝93∶7)精制。将残渣溶于二氯甲烷(约1ml)，加入己烷(约10ml)，滤取生成的沉淀，获得标题化合物(116mg)。

[5101] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-2.14(8H，m)，2.52(3H，s)，2.79-2.95(6H，m)，3.05(3H，s)，3.19(1H，s)，[AB型3.71(1H，d，J＝15.5Hz)，3.74(1H，d，J＝15.5Hz)]，4.08-4.14(1H，m)，4.66-4.69(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.2Hz)，9.75(1H，s).

[5102] MS(ESI)m/z538(M+H)+.

[5103] [实施例323]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺

[5104]

[5105] 与实施例191记载的方法同样，对参考例456获得的化合物进行水解，再与参考例420获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[5106] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.15(6H，m)，2.64(3H，s)，2.76-2.79(1H，m)，2.94(3H，s)，3.03(3H，s)，3.84-3.86(2H，m)，3.94-3.99(3H，m)，4.58-4.59(1H，m)，6.70(1H，d，J＝6.3Hz)，7.31(1H，s)，7.70(1H，dd，J ＝8.8，2.3Hz)，8.15-8.18(2H，m)，8.30(1H，d，J ＝
2.3Hz)，9.72(1H，br.s).

[5107] MS(FAB)m/z：533[(M+H)+，Cl35]，535[(M+H)+，Cl37].

[5108] [实施例324]N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5109]

[5110] 与实施例3记载的方法同样，使参考例460获得的化合物和参考例10获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5111] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.48-1.51(1H，m)，1.71-1.79(3H，m)，2.00(1H，br.s)，2.20-2.23(1H，m)，2.78(3H，s)，2.90(3H，s)，2.96(3H，s)，3.05(1H，br.s)，3.16-3.47(3H，m)，3.69(1H，br.s)，4.43(1H，br.s)，4.53(1H，br.s)，4.69(2H，br.s)，7.97(1H，d，J ＝ 9.6Hz)，8.32(1H，d，J ＝ 9.6Hz)，8.73(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，11.08(2H，br.s)，
11.61-11.75(1H，m).

[5112] MS(FAB)m/z：565[(M+H)+，Cl35]，567[(M+H)+，Cl37].

[5113] [实施例325]N-{(1R，2S，5S)-2-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐

[5114]

[5115] 与实施例3记载的方法同样，使参考例464获得的化合物和参考例10获得的化合物缩合后用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5116] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.55(1H，m)，1.66-1.78(3H，m)，2.02-2.05(1H，m)，2.21-2.33(1H，m)，2.79(3H，s)，2.91(3H，s)，2.95(3H，s)，2.99-3.04(1H，m)，3.21(2H，br.s)，3.45-3.75(2H，br)，4.40-4.75(4H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝
8.6，2.6Hz)，8.77(1H，d，J＝ 7.3Hz)，8.80(1H，d，J＝ 2.6Hz)，10.73(1H，s)，10.94(1H，br.d，J＝7.6Hz)，11.37(1H，br.s).

[5117] MS(FAB)m/z：564[(M+H)+，Cl35]，566[(M+H)+，Cl37].

[5118] [实施例326]N1-[(3R，4S)-3-({[2’-(氨基磺酰基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}氨基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[5119]

[5120] 采用与实施例219同样的方法，用盐酸对参考例368获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例465获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[5121] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.85(1H，m)，2.09-2.23(1H，m)，2.88-3.13(1H，m)，3.29-3.51(4H，m)，4.06-4.20(4H，m)，4.51-4.78(4H，m)，7.09(0.25H，br.s)，7.30(1H，d，J＝7.1Hz)，7.51-7.54(3.75H，m)，7.60(1H，t，J＝7.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，
7.94-7.96(2H，m)，8.13-8.22(2H，m)，8.30(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，8.91(0.75H，br.d，J ＝
5.9Hz)，9.18(0.25H，br.s)，9.70(1H，s).

[5122] MS(FAB)m/z：629[(M+H)+，Cl35]，631[(M+H)+，Cl37]

[5123] [实施例327]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-{(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-[(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}乙二酰胺盐酸盐

[5124]

[5125] 采用与实施例2同样的方法，使参考例420获得的化合物和噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂盐(日本专利特开2001-294572)缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5126] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.57(1H，m)，1.62-1.84(3H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.04-2.19(1H，m)，2.78(3H，s)，2.99(3H，s)，3.11-3.25(1H，m)，3.85-4.10(1H，br)，
4.44-4.55(1H，br)，7.51-7.62(1H，m)，7.98(2H，br.s)，8.43(2H，br.s)，8.60(1H，s)，
8.66(1H，br.d，J ＝ 8.1Hz)，8.81(1H，br.d，J ＝ 4.2Hz)，9.05(1H，br.d，J ＝ 7.8Hz)，
10.24(1H，s).

[5127] MS(ESI)m/z：529[(M+H)+，Cl35]，531[(M+H)+，Cl37].

[5128] [实施例328]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙
二酰胺盐酸盐

[5129]

[5130] 与实施例208记载的方法同样，使参考例467获得的化合物和参考例253获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5131] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.57(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.28(3H，s)，2.78(3H，s)，2.90-3.10(1H，m)，2.92(3H，s)，2.94(3H，s)，3.07-3.38(2H，m)，3.40-3.58(1H，br)，3.60-3.80(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.36-4.50(2H，m)，
4.66-4.80(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90-7.94(1H，m)，8.24(1H，s)，8.70-8.80(1H，m)，9.13(0.5H，d，J＝7.3Hz)，9.21(0.5H，d，J＝8.0Hz)，10.06(1H，s)，11.46(0.5H，br.s)，
11.57(0.5H，br.s).

[5132] MS(FAB)m/z：528(M+H)+.

[5133] [实施例329]N1-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，2
7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N-(4-甲基苯基)乙二酰胺
盐酸盐

[5134]

[5135] 与实施例219记载的方法同样，用盐酸对参考例469获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例10获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5136] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.55(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.26(3H，s)，2.79(3H，s)，2.93(7H，br.s)，3.07-3.35(2H，m)，3.40-3.55(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.38-4.52(2H，br)，4.67-4.80(1H，m)，7.13(2H，d，J＝ 8.3Hz)，7.66(2H，d，J＝ 8.3Hz)，8.72-8.80(1H，m)，8.96(0.5H，d，J＝ 7.8Hz)，
9.04(0.5H，d，J＝8.1Hz)，10.56(1H，d，J＝6.6Hz)，11.30(1H，br.s).

[5137] MS(FAB)m/z：527(M+H)+.

[5138] [实施例330]{4-氯-5-[({(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-3-噻吩基}甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

[5139]

[5140] 采用与实施例2同样的方法，使参考例471获得的化合物和参考例420获得的化合物缩合，获得标题化合物。

[5141] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.50-1.70(1H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.72-2.83(1H，m)，2.88，2.89(全部3H，每个s)，
2.96(3H，s)，3.04(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.32-4.50(1H，m)，4.73-4.80(1H，m)，
7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，br.s)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝
7.6Hz)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，9.70(1H，br.s).

[5142] MS(ESI)m/z：655(M+H)+.

[5143] [实施例331]N1-{(1S，2R，4S)-2-[({3-氯-4-[(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}2
羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[5144]

[5145] 采用与实施例227同样的方法，由实施例330获得的化合物制备标题化合物。

[5146] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-1.70(1H，m)，1.75-1.98(2H，m)，2.00-2.22(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.52(3H，s)，2.72-2.86(1H，m)，2.96(3H，s)，3.05(3H，s)，3.53-3.82(1H，m)，3.78(2H，s)，4.05-4.16(1H，m)，4.72-4.80(1H，m)，7.27(1H，d，J ＝
7.8Hz)，7.52(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝7.6Hz)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，9.90-11.00(1H，br).[5147] MS(ESI)m/z：555(M+H)+.

[5148] [实施例332]N1-{(1S，2R，4S)-2-{[(3-氯-4-{[4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基(甲2
基)氨基]甲基}-2-噻吩基)羰基]氨基}-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-N-(5-氯
吡啶-2-基)乙二酰胺盐酸盐

[5149]

[5150] 在实施例331获得的化合物(590mg)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入三乙胺(0.735ml)、2-溴乙基异氰酸酯(0.106ml)，室温下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释反应液，依次用水、0.5N的盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩。残渣用以硅胶为载体的快速柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，减压下蒸去溶剂。将所得粗生成物溶于二氯甲烷(2ml)及乙醇(3ml)，加入1N的盐酸乙醇溶液(0.5ml)，室温下搅拌30分钟后减压下浓缩。在残渣中加入乙醚，滤取析出的固体，洗涤后获得呈无色粉末的标题化合物(197mg)。

[5151] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.60(1H，m)，1.60-1.83(3H，m)，1.85-2.02(3H，m)，2.80(3H，s)，2.84(3H，s)，2.90-3.01(1H，m)，2.97(3H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.60(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95-4.05(1H，m)，4.30-4.45(3H，m)，6.80(1H，t，J＝5.5Hz)，7.51(1H，s)，
7.94-8.06(2H，m)，8.10(1H，d，J＝6.8Hz)，8.42-8.50(1H，m)，8.97(1H，d，J＝8.6Hz)，
10.27(1H，s).

[5152] MS(ESI)m/z：624(M+H)+.

[5153] [实施例333][4-氯-5-({[(1R，2S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)环己基]氨基}羰基)-3-噻吩基]甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

[5154]

[5155] 与实施例214记载的方法同样，用盐酸对参考例472获得的化合物进行处理脱保护后，与参考例471获得的化合物缩合，获得标题化合物。1

[5156] H-NMR(CDCl3)δ：1.15-2.00(6H，m)，1.46(9H，s)，2.87(3H，s)，4.15-4.25(1H，m)，4.30-4.45(2H，m)，4.48-4.56(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝
2.6Hz)，9.73(1H，br.s).
+

[5157] MS(ESI)m/z：584(M+H).1

[5158] [实施例334]N-{(1S，2R)-2-[({3-氯-4-[(甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}羰2
基)氨基]环己基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[5159]

[5160] 采用与实施例227同样的方法，由实施例333获得的化合物制备标题化合物。

[5161] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-2.02(8H，m)，2.46(3H，s)，3.72(2H，s)，4.15-4.25(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，
8.03(1H，d，J＝9.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.8，0.73Hz)，8.31(1H，dd，J＝2.6，0.73Hz).[5162] MS(ESI)m/z：484(M+H)+.

[5163] [实施例335]N1-((1S，2R)-2-{[(3-氯-4-{[4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基(甲基)2
氨基]甲基}-2-噻吩基}羰基]氨基}环己基)-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺

[5164]

[5165] 采用与实施例332同样的方法，由实施例334获得的化合物制得标题化合物。

[5166] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.00(8H，m)，2.94(3H，s)，3.80(2H，t，J ＝ 8.5Hz)，4.17-4.25(1H，m)，4.32(2H，t，J＝ 8.5Hz)，4.39(1H，d，J ＝ 16.5Hz)，4.41(1H，d，J ＝
16.5Hz)，4.58-4.67(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.8，
2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz)，9.73(1H，br.s).

[5167] MS(ESI)m/z：553(M+H)+.

[5168] [实施例336]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[5，4-c]氮杂 -2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5169]

[5170] 采用与实施例2同样的方法，使参考例477获得的化合物和参考例420获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[5171] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42-1.58(1H，m)，1.60-1.84(3H，m)，1.85-2.15(4H，m)，2.79(6H，br.s)，2.93(4H，br.s)，3.05-3.25(2H，m)，3.49(1H，br.s)，3.63(1H，br.s)，
3.95-4.05(1H，m)，4.42(1H，br.s)，4.64(1H，br.s)，4.78(1H，br.s)，8.01(2H，br.s)，
8.46(1H，br.s)，8.65(1H，d，J＝7.3Hz)，9.19(1H，d，J＝8.1Hz)，10.29(1H，s)，10.64(1H，br.s).
+

[5172] MS(FAB)m/z：562(M+H).1 2

[5173] [实施例337]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4，4，5-三甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5174]

[5175] 采用与参考例10同样的方法，由参考例479获得的化合物制备4，4，5-三甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑-2-羧酸锂盐。然后，与实施例2记载的方法同样，使该锂盐与参考例420获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5176] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.55(4H，m)，1.60-1.85(6H，m)，1.85-2.10(2H，m)，2.78(3H，s)，2.85-3.08(7H，m)，3.93-4.05(1H，br)，4.41-4.53(1H，br)，4.52-4.68(1H，br)，4.70-4.83(1H，br)，8.01(2H，br.s)，8.45(1H，br.s)，8.63(0.5H，d，J ＝ 7.6Hz)，
8.68(0.5H，d，J ＝ 7.6Hz)，9.07-9.20(1H，m)，10.29(0.5H，s)，10.26(0.5H，s)，
11.83(0.5H，br.s)，11.76(0.5H，br.s).

[5177] MS(FAB)m/z：562(M+H)+.

[5178] [实施例338]6-[({(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基)羰基]-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯

[5179]

[5180] 与实施例2记载的方法同样，使参考例481获得的化合物和参考例420获得的化合物进行缩合，制备标题化合物。1

[5181] H-NMR(CDCl3)δ：1.53(4.5H，s)，1.61(4.5H，s)，1.54-2.20(6H，m)，2.76-2.90，(1H，m)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.46-4.85(5H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.10-8.23(3H，m)，8.30(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，8.30-8.40(1H，m)，8.45(0.5H，br.s)，8.49(0.5H，br.s)，9.72(1H，br.s).
+

[5182] MS(ESI)m/z：614(M+H).1 2

[5183] [实施例339]N-(5-氯-2-吡啶基)-N-{(1S，2R，4S)-2-[(2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}乙二酰胺盐酸盐[5184]

[5185] 采用与实施例227同样的方法，由实施例338获得的化合物制备标题化合物。

[5186] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.61(1H，m)，1.62-1.84(3H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.78(3H，s)，2.79-2.90(1H，m)，2.90(3H，s)，3.90-4.15(1H，m)，4.45-4.53(1H，br)，
4.55-4.68(4H，m)，8.00(2H，br.s)，8.10(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1.5Hz)，8.67(1H，d，J＝
7.6Hz)，8.75(1H，s)，9.19(1H，d，J＝8.3Hz)，10.11(2H，br.s)，10.26(1H，br.s).[5187] MS(FAB)m/z：514(M+H)+.

[5188] [实施例340]N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5189]

[5190] 采用与实施例18同样的方法，由实施例339获得的化合物和福尔马林制备标题化合物。1

[5191] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.59(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，1.91-2.10(2H，m)，2.78(3H，br.s)，2.80-2.90(1H，m)，2.90(1.5H，s)，2.92(1.5H，s)，3.01(1.5H，s)，3.02(1.5H，s)，3.90-4.05(1H，m)，4.42-4.60(3H，m)，4.80-5.00(2H，m)，8.00(2H，br.s)，
8.11(1H，s)，8.44(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，8.60-8.70(1H，m)，8.75(1H，s)，9.18(1H，d，J ＝
7.8Hz)，10.25(0.5H，s)，10.28(0.5H，s)，11.95(0.5H，s)，12.02(0.5H，s).+

[5192] MS(FAB)m/z：528(M+H).1 2

[5193] [实施例341]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-{(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-[(5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶-2-基羰基)氨基]环己基}乙二酰胺盐酸盐

[5194]

[5195] 与实施例2同样，对6-(叔丁氧基羰基)-5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶-2-羧酸甲酯(日本专利特开2000-119253)进行水解，使所得羧酸的锂盐和参考例420获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[5196] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.62(1H，m)，1.62-1.87(3H，m)，1.89-2.05(2H，m)，2.80(3H，s)，2.81-2.94(1H，m)，2.95(3H，s)，3.15-3.35(2H，m)，3.51(2H，br.s)，3.90-4.05(1H，m)，4.38(2H，br.s)，4.43-4.55(1H，m)，7.88(2H，br.s)，8.01(2H，br.s)，
8.45(1H，d，J＝1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝8.3Hz)，9.16(1H，d，J＝7.8Hz)，9.85(1H，br.s)，
10.02(1H，br.s)，10.27(1H，br.s).
+

[5197] MS(FAB)m/z：528(M+H).1 2

[5198] [实施例342]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(6-甲基-5，6，7，8-四氢[1，6]萘啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐

[5199]

[5200] 采用与实施例18同样的方法，由实施例341获得的化合物和福尔马林制备标题化合物。

[5201] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.62(1H，m)，1.63-1.80(3H，m)，1.86-2.06(2H，m)，2.80(3H，br.s)，2.81-2.96(7H，m)，3.14-3.27(1H，m)，3.11-3.63(2H，m)，3.76(1H，br.s)，
3.99(1H，br.s)，4.35-4.52(2H，m)，4.53-4.65(1H，m)，7.84(1H，J＝8.0Hz)，7.89(1H，J＝
8.0Hz)，8.00(2H，br.s)，8.40-8.55(2H，m)，9.07(0.4H，d，J＝7.6Hz)，9.19(0.6H，d，J＝
8.1Hz)，10.24(0.6H，s)，10.28(0.4H，s)，11.42-11.80(1H，br).

[5202] MS(FAB)m/z：542(M+H)+.

[5203] [实施例343]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基]羰基}氨基)环己基]乙二酰胺盐酸盐

[5204]

[5205] 与实施例2同样，使参考例420获得的化合物和参考例483获得化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。1

[5206] H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.63(1H，m)，1.67-1.85(3H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.80(3H，s)，2.86-2.95(1H，m)，2.95(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，
8.01(2H，br.s)，8.34(2H，d，J ＝ 5.6Hz)，8.44-8.47(1H，m)，8.79(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，
8.99(2H，d，J＝5.6Hz)，9.08(1H，d，J＝8.3Hz)，9.54(2H，s)，10.31(1H，s).+

[5207] MS(FAB)m/z：551(M+H).1 2

[5208] [实施例344]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-{(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-[({2’-[(二甲基氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}羰基)氨基]环己基}乙二酰胺盐酸盐

[5209]

[5210] 与实施例2同样，使参考例420获得的化合物和参考例488获得的化合物缩合，用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5211] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.56(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，1.85-2.15(2H，m)，2.40-2.55(6H，m)，2.80(3H，s)，2.99(3H，s)，3.05-3.20(1H，m)，3.93-4.06(1H，m)，
4.25-4.33(2H，m)，4.45-4.55(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.48(2H，d，J ＝ 8.3Hz)，
7.50-7.58(2H，m)，7.84-7.90(1H，m)，7.95-8.05(4H，m)，8.15(1H，d，J＝7.3Hz)，8.46(1H，br.s)，9.20(1H，d，J＝8.3Hz)，10.15-10.29(1H，br)，10.30(1H，br.s).

[5212] MS(FAB)m/z：605(M+H)+.

[5213] [实施例345]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({4-[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]苯甲酰}氨基)环己基]乙二酰胺盐酸盐

[5214]

[5215] 与实施例2同样，将参考例490的化合物水解，使所得羧酸的锂盐和参考例420获得的化合物缩合，然后用盐酸进行处理，制备标题化合物。

[5216] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44-1.58(1H，m)，1.63-1.81(3H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.99-2.13(1H，m)，2.79(3H，s)，2.97(3H，s)，3.06-3.17(1H，m)，3.93-4.02(1H，m)，
4.44-4.51(1H，m)，4.89(2H，s)，7.99(2H，s)，8.08(4H，m)，8.19(1H，d，J ＝ 6.3Hz)，
8.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，s)，8.44-8.46(1H，m)，8.80(1H，d，J＝5.9Hz)，9.01(1H，d，J＝8.3Hz)，10.27(1H，s).

[5217] MS(ESI)m/z：579(M+H)+.

[5218] [实施例346]N1{(1S，2R，4S)-2-({4-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]苯甲酰}氨2
基)-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-N-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺盐酸盐

[5219]

[5220] 与实施例2同样，对参考例491的化合物水解，使所得羧酸的锂盐和参考例420获得的化合物缩合，再用盐酸进行处理，获得标题化合物。

[5221] 1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.58(1H，m)，1.58-1.83(3H，m)，1.87-1.98(1H，m)，1.98-2.13(1H，m)，2.78(3H，s)，2.97(3H，s)，3.05-3.17(1H，m)，3.93-4.03(1H，m)，
4.17-4.30(2H，m)，4.40-4-50(1H，m)，7.80(1H，dd，J ＝ 5.2，1.6Hz)，7.90-8.06(7H，m)，
8.18(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，8.43-8.46(1H，m)，8.50(3H，br.s)，8.70(1H，d，J ＝ 5.2Hz)，
9.01(1H，d，J＝8.5Hz)，10.27(1H，s).

[5222] MS(ESI)m/z：578(M+H)+.

[5223] [实施例347]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基]羰基}氨基)环己基]乙二酰胺

[5224]

[5225] 采用与实施例2同样的方法，使参考例420获得的化合物和参考例493获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[5226] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.10(10H，m)，2.12-2.21(1H，m)，2.40(2H，br.t，J ＝11.2Hz)，2.65-2.77(1H，m)，2.92(3H，s)，2.99(3H，s)，3.77(2H，br.d，J ＝ 11.7Hz)，
3.92-4.05(1H，m)，4.42-4.53(1H，m)，6.31(1H，br.d，J＝7.3Hz)，7.53(2H，t，J＝7.3Hz)，
7.62(1H，t，J＝7.3Hz)，7.67-7.78(3H，m)，8.01(1H，brd，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)，9.72(1H，s).

[5227] MS(ESI)m/z：619(M+H)+.

[5228] [实施例348]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[1-(4-氟苯甲酰)哌啶-4-基]羰基}氨基)环己基]乙二酰胺D22-5792

[5229]

[5230] 采用与实施例2同样的方法，使参考例420获得的化合物和参考例495获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[5231] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.16(10H，m)，2.37-2.48(1H，m)，2.64-2.78(1H，m)，2.80-3.13(2H，m)，2.94(3H，s)，3.02(3H，s)，3.65-4.18(1H，br)，3.93-4.01(1H，m)，
4.43-4.80(2H，br)，6.32(1H，br.d，J＝7.1Hz)，7.09(2H，t，J＝8.5Hz)，7.40(2H，dd，J＝
8.5，5.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.04(1H，br.d，J＝7.6Hz)，8.15(1H，d，J＝
8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，9.71(1H，s).

[5232] MS(ESI)m/z：601(M+H)+.

[5233] [实施例349]N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯甲酰]氨基}环己基)乙二酰胺

[5234]

[5235] 采用与实施例2同样的方法，使参考例420获得的化合物和参考例497获得的化合物缩合，制备标题化合物。

[5236] 1H-NMR(CDCl3)δ：1.68-2.23(9H，m)，2.33(1H，br.d，J＝7.4Hz)，2.85-3.02(1H，m)，2.92(3H，s)，2.98(3H，s)，3.31(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，3.61(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，4，13-4.22(1H，m)，4.54-4.63(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.69(1H，m)，7.66(2H，d，J＝8.1Hz)7.95(1H，br.d，J＝5.6Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，
8.54(1H，brd，J＝8.3Hz)，9.76(1H，s).

[5237] MS(ESI)m/z：569(M+H)+.