发明领域

本发明涉及新型药用化合物，特别地为血管紧张素II(AngII)激动剂的化 合物，更特别地为AngII型2受体激动剂(下文为AT2受体)，以及尤其地选 择性地结合该受体的激动剂。本发明还涉及这些化合物作为药物的用途，包 含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的合成路线。

                           背景技术

内源性激素AngII是线性的八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7- Phe8)，是肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性成分。其通过肾素和血管紧张素 转化酶(ACE)对激素原血管紧张素原的连续加工而产生。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压、体液以及电解质的体内平衡的调节 中发挥重要作用。AngII在许多器官中显示出这些生理作用，包括肾脏、肾 上腺、心脏、血管、脑、胃肠道以及生殖器官(de Gasparo et al，Pharmacol. Rev.(2000)52，415-472)。

已经鉴定出两类主要的AngII受体，并指定为1型受体(下文为ATl受 体)和AT2受体。ATl受体在绝大多数器官中表达，据信控制多数AngII生 理作用。AT2受体比AT1受体更广泛地存在于胎组织、成人卵巢、肾上腺髓 质以及胰腺中。据报道二者在脑和子宫中有均等的分布(Ardaillou，J.Am.Soc. Nephrol.，10，S30-39(1999))。

在成人个体中的数相研究似乎证实下列事实：在AngII刺激后响应的调 节中，AT2受体激活具有与AT1受体调节相反的效果。

已经证明AT2受体参与细胞凋亡以及细胞增殖的抑制(参见de Gasparo etal，supra)。而且，似乎在血压控制中也发挥作用。例如，缺失AT2受体的 转基因小鼠中血压升高。此外，已经推断出AT2受体参与试探性行为、疼痛 敏感性以及体温调节。

已经证明AT2受体的表达在病理情况下会升高，如脉管损伤、伤口愈 合以及心力衰竭(参见de Gasparo et al，supra)。

AT2受体激动的预期药理作用在de Gasparo et al，supra中进行了一般性 地描述。

最近，已经表明AT2受体激动剂可能用于治疗和/或预防消化道疾病， 如消化不良和过敏性肠综合征，以及多器官衰竭(参见国际专利申请WO 99/43339)。

AngII拮抗剂(其结合到AT1和/或AT2受体)已经尤其在欧洲专利申请 EP409332、EP512675；国际专利申请WO94/27597、WO94/02142、WO95/23792 和WO94/03435；以及美国专利5,091,390、5,177,074、5,412,097、5,250,521、 5,260,285、5,376,666、5,252,574、5,312,820、5,330,987、5,166,206、5,932,575 和5,240,928中进行了公开。这些文件的任何一种都没有考虑AngII激动剂， 特别是AT2受体激动剂。

国际专利申请WO00/68226以及US6,235,766公开包括取代咪唑基的化 合物，这些基团通过亚甲基桥，连接到苯基噻吩部分上，作为血管紧张素-(1-7) 受体激动剂。国际专利申请WO01/44239公开了联苯基磺酰胺化合物作为组 合的血管紧张素和内皮缩血管素受体拮抗剂。这些文件的任何一种都没有提 及和暗示将这些化合物用作AngII受体激动剂。

美国专利5,444,067公开了包括5，7-二甲基-2-乙基吡啶并咪唑基的化合 物，该基团通过甲基桥，与苯基噻吩部分连接，作为AT2受体激动剂。没有 提及和暗示含未取代咪唑化合物的用途。

与这里描述的化合物结构上不相关的肽和非肽AT2受体激动剂，及其 潜在的用途，已经公开在，例如，国际专利申请WO00/38676、WO00/56345、 WO00/09144、WO99/58140、WO99/52540、WO99/46285、WO99/45945、 WO99/42122、WO99/40107、WO99/40106、WO99/39743、WO99/26644、 WO98/33813、WO00/02905和WO99/46285；美国专利5,834,432；以及日本 专利申请JP143695中。

然而，仍然存在有效的和/或选择性AT2受体激动剂的需求，预期尤其 可用于上述疾病。

                          发明内容

本发明提供了式I化合物，

其中

X1和X2之一表示-N-，并且另一个表示-C(R1)-；

X3表示-N-或-C(R2)-；

X4表示-N-或-C(R3)-；

R1、R2和R3独立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷 基或卤素；

条件是，当X1表示-C(R1)-，X3表示-C(R2)-且X4表示-C(R3)-的时候， 则R1表示H；

Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-或-CF-；

Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-；

Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-；

条件是：

(a)Z1和Z2不相同；

(b)当Z1表示-CH＝CH-的时候，则Z2只表示-CH-或-N-；且

(c)除了在特定的情况下，其中Z1表示-CH＝CH-，且Z2表示-CH-， 当Z1和Z2之一表示-CH-的时候，则另一个表示-O-或-S-；

R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6，或， 当Z1表示-CH＝CH-的时候，R4可表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7或 -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7；

R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基 -C1-4-烷基；

R6表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6- 烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及

R7表示C1-6烷基，

或其可药用盐，

这些化合物及其盐一起在后文中指定为“本发明的化合物”。

可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规的方法形成，例 如通过将本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一或更多当量的合适的酸 或碱反应，反应任选在盐不溶的溶剂或溶媒中进行，然后利用标准技术(如 真空或通过冰冻干燥)除去所述的溶剂，或所述的溶媒。盐也可通过利用另 一种反离子交换盐形式的本发明化合物的反离子进行制备，例如使用合适的 离子交换树脂进行。

除非另有说明，烷基，以及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基 氨基和烷基氨基烷基的烷基部分，如这里所定义可为直链或，当有足够数目 的碳原子(即最少3个)的时候，为支链，和/或环状。此外，当有足够数目的 碳原子(即最少4个)的时候，这些基团也可为部分环状的/无环的。这些烷基， 以及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基和烷基氨基烷基的烷基 部分，可为饱和的或，当有足够数目的碳原子(即最少2个)的时候，为不饱 和的。除非另有说明，这些基团可被一或多个卤素，并且尤其地氟原子取代。

为了避免疑惑，烷氧基和烷氧基烷氧基通过该基团中的氧原子连接到分 子的其余部分，烷基氨基通过该基团氨基部分的氮原子连接到分子的其余部 分，并且烷基氨基烷基和烷氧基烷基通过该基团的烷基部分。

术语“卤素”，当这里使用的时候，包括氟、氯、溴和碘。

包括取代基Y1、Y2、Y3和Y4的优选环体系包括苯基。为了避免疑惑， 包括基团Z1和Z2的式I化合物中的环体系，本质上是芳香性。在一些情况 下，例如在当Z1和Z2中的一或多个表示-CH-或-N-时候的情况中，本领域 普通技术人员将意识到另外的氢原子将必须地键合到CH基或N原子上，以 保证遵守价键规则。包括基团Z1和Z2的优选环体系包括噁唑基、噻唑基、 苯基、吡啶基、噻吩基以及呋喃基。

因此，本发明的化合物可存在互变现象。所有的互变异构形式及其混合 物包括在本发明范围之内。

本发明的化合物也包含一或多个不对称碳原子并因此显示光学活性和/ 或非对映异构体。非对映异构体可用常规技术进行分离，如色谱或分级结晶。 使用常规的，如分级结晶或HPLC技术，对化合物的外消旋或其他混合物进 行分离，可以得到各种立体异构体。或者，期望的光学异构体可通过利用合 适的光学活性起始物在不引起外消旋或差向异构作用的条件下进行反应， 或，例如用同手性酸(homochiral acid)衍生化尔后用常规方法(如HPLC，硅胶 色谱)对非对映体衍生物进行分离进行制备。所有的立体异构体包括在本发 明范围之内。

优选的本发明的化合物包括这些化合物，其中：

(i)当X1表示-C(R1)-的时候，则：

   (a)X3表示-C(R2)-且X4表示-N-；

   (b)X3和X4都表示N；或

   (c)X3表示-C(R2)-且X4表示-C(R3)-；或

(ii)当X1表示-N-的时候，则

   (a)X3表示-N-；或

   (b)X3表示-C(R2)且X4表示-C(R3)-。

在上述(i)(a)的情况中，进一步优选R1表示H。

在上述(ii)(a)的情况中，当X4表示-C(R3)-的时候，进一步优选R3表示 H。

优选的式I化合物包括这些化合物，其中：

R1表示C1-3烷基，如乙基、-CF3或，尤其地，H；

R2表示C1-3烷基，如甲基、卤素，或，尤其地，H；

R3表示C1-3烷基、卤素或，尤其地，H；

Y1、Y2、Y3和Y4都表示-CH-；

Z1表示-S-或-CH＝CH-；

Z2表示-CH-；

R4表示S(O)2N(H)C(O)R6；

R5表示正丁基或，特别地，异丁基；

R6表示正丁氧基甲基、异丁氧基并尤其地，正丁氧基。

包括取代基X1、X2、X3和X4的优选环体系包括吡唑基、咪唑基、1，2，4- 三唑基和四唑基。

可提及的本发明的化合物包括这些化合物，其中，当X1、X3和X4都表 示-CH-，Y1、Y2、Y3和Y4都表示-CH-，Z1表示-CH＝CH-或，特别地-S-， Z2表示-CH-且R5表示正丁基或，特别地异丁基的时候，则R4表示 -S(O)2N(H)C(O)R6，其中R6表示-O-异丙基(即异丙氧基)、-O-异丁基(即异丁 氧基)、-CH2-O-n-丁基(即正丁氧基甲基)或，特别地，-O-n-丁基(即正丁氧基)。

另外可提及的本发明的化合物包括这些化合物，其中，当X1、X3和X4 都表示-CH-，Y1、Y2、Y3和Y4都表示-CH-，Z1表示-CH＝CH-或-S-，Z2表 示-CH-且R5表示正丁基或异丁基的时候，则R4不表示-S(O)2N(H)C(O)R6， 其中R6表示-O-异丙基、-O-异丁基、-CH2-O-正丁基或-O-正丁基。

可提及的其他的本发明的化合物包括这些化合物，其中：

R4不表示-S(O)2N(H)S(O)2R6；

R5不表示二-C1-3烷基氨基-C1-4-烷基；

R6不表示C1-3烷氧基-C1-6烷氧基。

更优选的本发明化合物包括下文中描述的实施例化合物。

式I化合物依照本领域普通技术人员熟悉的技术进行制备，例如下文中 描述的方法。

根据本发明的另一方面，提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法 包括：

(i)对于式I化合物，其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6或-S(O)2N(H)S(O)2R6， 并且R6如上文定义，将式II的化合物，

其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定义与式 III的化合物进行反应，

                 R6GL1            III

其中G表示C(O)或S(O)2(适当地)，L1表示合适的离去基，如卤素(如氯 或溴)且R6如上文定义，例如反应在约室温或之上(如高达60-70℃)在适当碱 (如吡咯烷基吡啶(pyrollidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁基胺、三甲基胺、 二甲基氨基吡啶、二-异丙基胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠 或其混合物)以及适当的溶剂(如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基 甲酰胺、三氟甲基苯或三乙胺)的存在下进行。适于其中G为C(O)的式III 化合物的优选碱/溶剂体系包括吡咯烷基吡啶/吡啶、吡咯烷基吡啶/三乙胺、 二甲基氨基吡啶/吡啶或二甲基氨基吡啶/三乙胺。适于其中G为S(O)2的式 III化合物的优选碱/溶剂体系包括NaOH/THF；

(ii)对于式I化合物，其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6且R6表示C1-6烷氧 基-C1-6-烷基，将如上文定义式II化合物与式IV化合物进行偶合，

                 R6aCO2H              IV

其中R6a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基，例如在上述方法步骤(i)中描述的类 似条件下进行，反应在合适的偶联剂(如1，1’-羰基-二咪唑、N，N’-二环己基碳 二亚胺、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲 基氨基)鏻盐、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓、六氟磷酸 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻盐、六氟磷酸溴-三-吡咯烷基鏻盐或四氟 碳酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)、适当的碱(如在上述方法步 骤(i)中提及的)以及合适的溶剂(如在上述方法步骤(i)中提及的)存在下进行；

(iii)对于式I化合物，其中R4表示-C(O)N(H)S(O)2R6且R6如上文定义， 将式V化合物，

其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定义，与 式VI化合物进行偶合，

              R6S(O)2NH2            VI

其中R6如上文定义，反应例如在合适的偶联剂(如在前述方法步骤(ii) 中所述的那些)存在下，并在前述制备其中R6表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式 I化合物的类似反应条件下进行；

(iv)对于式I化合物，其中R4表示-C(O)N(H)S(O)2R6且R6如上文定义， 将式VII化合物，

其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定义，与 式VIII化合物偶合，

              R6S(O)2Cl             VIII

其中R6如上文定义，反应例如在约50℃在适当的碱(如氢化钠)和合适 的有机溶剂(如THF)存在下进行；

(v)对于式I化合物，其中R4表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7且R7如上文定 义，将式IX化合物，

其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定义，与 式X化合物进行反应，

              R7C(O)N(H)S(O)2Cl        X

其中R7如上文定义，反应例如在或约室温在适当的碱(如氢氧化钠或三 乙胺)和适当的有机溶剂(如苯或二氯甲烷)存在下进行；

(vi)对于式I化合物，其中R4表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7且R7如上文定 义，将如上文定义的式IX化合物与式XI化合物进行反应，

              R7S(O)2N(H)C(O)ORx       XI

其中Rx表示C1-2烷基且R7如上文定义，例如在或约室温在适当的有机 溶剂(如二氯甲烷)存在下进行；

(vii)对于式I化合物，其中R4表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7且R7如上文 定义，将如上文定义的式IX化合物与式XII的异氰酸酯化合物进行反应，

               R7S(O)2NCO              XII

其中R7如上文定义，例如在或约室温在适当的有机溶剂(如二氯甲烷) 存在下进行；

(viii)对于式I化合物，其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6且R6表示C1-6烷 基氨基，将如上文定义的式II化合物与式XIII异氰酸酯化合物进行反应，

                   R6bNCO          XIII

其中R6b为C1-6烷基，例如在或约室温在适当的碱(如氢氧化钠或氢氧化 钾以及合适的有机溶剂(如丙酮或乙腈)存在下进行；或

(ix)对于式I化合物，其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6且R6表示二-C1-6 烷基氨基，将相应的式I化合物，其中R4表示-S(O)2N(H)C(O)R6且R6表示 C1-6烷氧基，与式XIV胺进行反应，

                    R6cN(H)R6d    XIV

其中R6c和R6d独立地表示C1-6烷基，例如在高于室温(如70℃～100℃) 在合适的有机溶剂(如甲苯)存在下进行。

式II化合物可铵下列方法进行制备，将式XV的化合物，

其中R5、Z1和Z2如上文定义，或其N-保护的衍生物，与式XVI的化 合物进行反应，

其中L2表示合适的离去基，如三甲基磺酸酯，或卤素，如碘或溴，且 X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定义，例如在合适的偶联催化体 系(如钯催化剂，如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配体(其中配体可为，例如，PPh3、 P(o-Tol)3或1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁))以及适当的碱(如氢氧化钠、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二-异丙基胺))，以及合适的溶剂体系(如甲苯、 乙醇、二甲氧基甲烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲基醚、水、二氧六环或其 混合物)存在下。该反应可在高于室温(如在使用的溶剂体系回流温度)的条件 下进行。如果使用式XV的化合物的保护形式，该反应后续在标准条件下进 行SO2NH-基的脱保护，例如下文中所描述的条件。

式II的化合物可替代性地用下述方法制备，将式XVII的化合物，

其中X1、X2、X3和X4如上文定义，与式XVIII的化合物或其N-保护 的衍生物进行反应，

其中Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R5和L1如上文定义(L1，特别地，可表示 溴)，例如在约或低于室温、在适当的碱(如氢氧化钾)和适当的有机溶剂(如 DMSO)存在下进行。如果使用式XVIII化合物的保护形式，该反应后续在标 准条件下进行SO2NH-基的脱保护，例如下文中所描述的条件。此外，其中 Z1为-CH＝CH-且Z2为-CH-的式化合物II可用下述方法制备，例如按照或用 类似于尤其美国专利5,312,820中描述的方法进行。另外，其中Z1为-S-且 Z2为-CH-的式化合物II可用下述方法制备，例如按照或用类似于，尤其UK 专利申请GB2281298中描述的方法进行。

式V的化合物可通过氧化式XIX的化合物进行制备，

其中X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R5如上文定义，例 如在标准氧化条件下在合适的氧化剂如高锰酸钾或氧化铬(VI)存在下进行。

式VII和IX的化合物可通过将如上文定义的式XVI化合物与(在式VII 化合物的情况下)式XX化合物，

或(在式IX化合物的情况下)与式XXI化合物或其N-保护的衍生物进行 反应，

其中，在两种情况下，Z1、Z2和R5如上文定义，例如在前述制备式II 化合物(第一种方法)的类似条件下进行。如果使用式XX和XXI化合物的保 护形式，这些反应可后续在标准条件下(如酸水解)的NH-基的脱保护步骤。

式XVI化合物可用标准技术进行制备，例如通过将如上文定义的式 XVII化合物与式XXII化合物进行反应，  

其中Y1、Y2、Y3、Y4、L1和L2如上文定义，例如在前述有关制备式II 的化合物(第二种)的类似条件下进行。

式XVIII化合物是本技术领域已知的。例如，可按照或类似于尤其美国 专利5,312,820、UK专利申请GB2281298中的方法进行制备，和/或通过将 如上文定义的式XV化合物与式XXIII化合物进行反应，

其中Y1、Y2、Y3、Y4和L2如上文定义，例如在前述有关制备式II化合 物(第一种方法)的类似方法的条件下进行，然后将得到的中间体中的OH基 转化成合适的离去基，L1(如，在其中L1为溴的情况下，转化可通过与CBr4， 例如在或约室温在碱(如三苯基膦)和适当的有机溶剂(如DMF))存在下进行。

式XIX化合物可通过将如上文定义的式XVI化合物与式XXIV化合物 或其保护的(在醛部分)衍生物进行反应而得到制备，

其中Z1、Z2和R5如上文定义，例如在前述制备式II化合物(第一种方 法)的类似条件下进行。如果使用式XXIV化合物的保护形式，该反应后续 标准条件下(如酸水解)的CHO-基脱保护步骤。

式XV、XX、XXI和XXIV的化合物及其保护的衍生物，可通过将相 应的式XXV化合物，

其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-NH2或-CHO(适当地)且R5、Z1 和Z2如上文定义，或其合适的保护衍生物，与能将-B(OH)2引入到合适环体 系的试剂体系进行反应而制备得到。合适的试剂体系包括三烷基硼酸酯(如 三-异丙基硼酸酯)。该反应可在，例如，低温(如-100℃～0℃，如-80℃(如 -78℃)～-10℃(如-20℃))、在适当的碱(如正丁基锂)和合适的有机溶剂(如THF) 存在下进行，然后用酸水解(如在稀HCl存在下)。

式XXV的化合物用已知的技术可以得到。例如：

(a)其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO的式XXV化合物，和其保 护的衍生物，可通过将式XXVI化合物，

其中Rya表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO且Z1和Z2如上文定义， 或其受保护的衍生物，与式XXVII化合物进行反应而得到制备，

                  R5L3           XXVII

其中L3表示合适的离去基(如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素， 如溴或碘)且R5如上文定义，例如低于室温(如约-35℃～约-85℃)，在适当的碱 (如正丁基锂)和合适的溶剂(如THF)存在下进行。

(b)其中Ry为-S(O)2NH2的式XXV化合物及其N-保护的衍生物可按下列 方式进行制备，可通过将合适的式XXVIII化合物，

其中R5、Z1和Z2如上文定义与将-S(O)2NH2引入到合适的环体系中的合 适试剂(例如氯磺酸，或亚硫酰氯在合适的强碱(如丁基锂))存在下进行反应， 然后将得到的中间体与氨，或其受保护的衍生物(如叔丁基胺)在本领域普通 技术人员熟悉的条件下进行。

(c)其中Ry表示-C(O)NH2的式XXV化合物的保护的衍生物(如烷基，如 C1-6烷基，例如叔丁基，保护的衍生物)可按下列方式进行制备，将如上文定 义的式XXVIII化合物与式XXIX化合物进行反应，

                  RZN＝C＝O         XXIX

其中RZ表示合适的保护基，如烷基，包括C1-6烷基，如叔丁基，例如在 低温(如-78℃～约0℃)，在适当的碱(如正丁基锂)和合适的溶剂(如THF)存在 下进行。

(d)其中Ry表示-C(O)NH2的式XXV化合物的保护衍生物(如烷基，如C1-6 烷基，例如叔丁基，保护的衍生物)也可按下述方式制备，将式XXX化合物，

其中R5、Z1和Z2如上文定义，与保护的(如(如C1-6)烷基，如叔丁基-保护 的)氨衍生物(如叔丁基胺)在标准偶合条件下(参见，例如，前述制备式I化合 物的方法(方法步骤(iii)))进行反应。式XXX化合物为本技术领域已知的或可 用标准技术进行制备，例如将其中Ry为-CHO的式XXV化合物如在前述制备 式V化合物的条件下进行氧化。

(e)其中Ry为-CHO、Z1表示-CH＝CH-且Z2表示-CH-的式XXV化合物及其 保护的衍生物，可按下列方式进行制备，将其中Z1表示-CH＝CH-且Z2表示 -CH-的式XXVIII化合物与合适的将醛基引入到苯环的试剂体系(如 TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2或1，3，5，7-氮杂金刚烷/TFA)在标准反应条件下进行 反应，然后(如果合适地)在标准条件下对得到地苯甲醛进行保护。

(f)其中Ry为-NH2、Z1表示-CH＝CH-且Z2表示-CH-的式XXV化合物，及 其N-保护的衍生物可按下列方式进行制备，将其中Z1表示-CH＝CH-且Z2表示 -CH-的式XXVIII化合物进行硝化，然后将得到的硝基苯进行还原并(如果合 适地)对得到的氨基苯进行保护，所有的反应步骤可在标准条件下进行。

式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVII、XXII、XXIII、 XXVI、XXVII、XXVIII和XXIX的化合物或者为市售的、文献上已知的或 可利用这里描述方法的类似方法，或利用常规方法，按照标准技术，从易得 的起始原料利用合适的试剂和反应条件得到。

本发明的化合物可用常规技术从它们的反应混合物中分离出来。

本领域普通的阿技术人员将意识到，在上述和下文描述的方法中，中间 体化合物的官能团可能需要用保护基团进行保护。

期望保护的官能团包括氨磺酰基、酰氨基、氨基和醛基。氨磺酰基、酰 氨基和氨基的合适保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-三甲基甲硅基 乙氧基羰基(Teoc)或叔丁基。醛基的合适保护基包括醇，如甲醇或乙醇，以 及二醇，如1，3-丙二醇或，优选地，1，2-乙二醇(因此形成环状的缩醛)。

官能团的保护和脱保护可在上述路线之前或之后进行。

保护基的去除可按照本领域普通技术人员熟悉以及下文中描述的技术 进行。例如，这里描述的保护的化合物/中间体可用标准的脱保护技术(如使 用三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸或三氯化硼)，通过化学方法将其转化成未保 护的化合物。

本领域普通技术人员应意识到，为了以替代性的，以及，在某些情况下， 更方便的方式得到本发明的化合物，前述单个方法步骤可以不同的顺序进 行，和/或单个反应可在整个路线的不同阶段进行(即可将取代基加到与特定 反应关联的不同的中间体以至前述的那些化合物，和/或对其进行化学转化)。 这将决定不要，或需要保护基。

涉及的化学类型将决定是否需要保护基以及保护基的种类以及实现合 成的顺序。

保护基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中进行了详细的 描述。

医用和药用

由于本发明的化合物具有药理活性，因此有用。本发明的化合物因此可 指示为药物。

依据本发明的另一方面，因此提供了本发明的化合物用作药物。

特别地，本发明的化合物为AngII激动剂，更特别地，为AT2受体激动 剂，并且尤其地，为受体亚型的选择性激动剂，例如可在下述测试中被证实 的那样。

因此本发明的化合物预期可用于其中AngII内源性产生不足和/或期望 或必需增加AngII作用的疾病。

另外本发明的化合物预期可用于其中AT2受体在其中表达并且其刺激 是期望或必需的那些疾病。

本发明的化合物可用于治疗以血管收缩、增加的细胞生长和/或分化、 增加的心肌收缩、增加的心血管增生，和/或增加的液体和电解质保持能力为 特征的疾病。

本发明的化合物进一步可用于治疗压力相关疾病和/或改善微循环和/或 粘膜保护性机制。

因此，本发明的化合物预期可用于疾病的治疗，所述疾病的特征为如上 所显示，并为，例如，胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼睛、女性生 殖(排卵)系统和中枢神经系统(CNS)的疾病。

应该提及的胃肠道疾病包括食管炎、巴雷特氏食道(Barrett’s oesophagus)、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包括非溃疡消化不良)、胃 食道反流、过敏性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺炎、肝病(如肝炎)、 胆囊病、多器官衰竭(MOF)和脓毒病。应该提及的其他胃肠道疾病包括口干 燥症、胃炎、胃潴瘤、胃酸过多症、胆道疾病、腹部疾病(coelicia)、节段性 回肠炎、溃疡结肠炎、腹泻、便秘、急绞痛、吞咽困难、呕吐、噁心、消化 不良以及舍格伦综合征。

应该提及的呼吸道疾病包括炎性疾病，如哮喘、阻塞性肺疾患(如慢性 阻塞性肺部疾病)、肺炎、肺部高血压以及成人呼吸窘迫综合征。

应该提及的肾脏疾病包括肾衰、肾炎以及肾高血压。

应该提及的眼睛疾病包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变以及 视网膜微血管化。

应该提及的女性生殖系统疾病包括排卵机能障碍。

应该提及的心血管疾病包括高血压、心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬 化、动脉血栓、静脉血栓、内皮功能障碍、内皮损害、气球扩张术后狭窄、 血管生成、糖尿病合并症、微脉管功能障碍、心绞痛，心律不齐、间歇性跛行 (claudicatio intermittens)、先兆子痫、心肌梗塞、再梗死、缺血性损害、勃起 功能障碍以及新内膜增生(neointima proliferation)。

应该提及的CNS疾病包括认知功能障碍、摄食(饥饿/过饱)以及口渴功 能障碍、中风、脑出血、脑栓塞和脑梗塞。

本发明的化合物也可用于生长代谢和增殖的调节，例如用于治疗肥大 病、前列腺增生、自体免疫新疾病、牛皮癣、肥胖、神经再生、溃疡愈合、 脂肪组织肥大的抑制、干细胞分化和增殖、癌症(如胃肠道癌、肺癌等)、细 胞凋亡，肿瘤(一般性地)和增生、糖尿病、神经损害和器官排斥。

本发明的化合物适于上述疾病地治疗性和/或预防性治疗。

本发明另一方面提供了一种治疗疾病的方法，所述疾病为其中AngII的 内源性产生不足的疾病，和/或其中期望或必需增加AngII作用的疾病，和/ 或其中AT2受体表达并且其刺激是期望或必需的疾病，该方法包括对正患或 易患所述疾病的人施用治疗有效量的本发明的化合物。

本发明的化合物通常以可药用的剂型，经口、静脉内、皮下、面颊、直 肠、皮肤、鼻、气管、支气管、经任何其他的肠胃外途径或经吸入给药。

当要治疗的疾病为多器官衰竭的时候，优选的给药途径为肠胃外(如经 注射)途径。其他情况下的本发明化合物的优选给药途径为口服。

本发明的化合物可单独给药，但优选用已知的药剂形式进行给药，包括 口服给药的片剂、胶囊或酏剂，直肠给药的栓剂、肠胃外或肌内给药的无菌 溶液或混悬剂。

这些剂型可依照标准的和/或公认的制药规范进行制备。

因此本发明另一方面提供了一种药物制剂，包括本发明化合物以及可药 用佐剂、稀释剂或载体。

本发明的化合物也可与本技术领域已知的其他AT2激动剂联合用药， 以及与本技术领域已知的AT1受体拮抗剂，如氯沙坦，或与血管紧张素转化 酶(ACE)抑制剂联合用药。

本发明另一方面，提供了一种组合产品，包括：

(A)本发明的化合物；以及

(B)AT1受体拮抗剂，或ACE抑制剂，

其中(A)和(B)各成分与可药用佐剂、稀释剂或载体进行配制。

所述组合产品提供了本发明化合物联合AT1受体拮抗剂、或ACE抑制 剂的给药方式，因此可以每种为独立制剂的形式进行提供，其中这些制剂中 至少一种包括本发明化合物，并且至少一种包括AT1受体拮抗剂，或ACE 抑制剂，或可以组合的制剂(即以包括本发明的化合物和AT1受体拮抗剂或 ACE抑制剂的单一制剂提供)进行提供(即配制)。

因此，本发明还提供了：

(1)一种药物组合物，包括本发明的化合物和AT1受体拮抗剂，或ACE 抑制剂，以及可药用佐剂、稀释剂或载体；以及

(2)一种试剂盒(a kit of parts)，包括成分：

(a)一种药物组合物，包括本发明的化合物，以及可药用佐剂、稀释剂或 载体；以及

(b)一种药物组合物、包括AT1受体拮抗剂，或ACE抑制剂，以及可药 用佐剂、稀释剂或载体，

其中成分(a)和(b)各自以适合与另一种联合给药的形式分别进行提供。

取决于治疗的疾病和病人以及给药途径，本发明的化合物可以不同的剂 量进行给药。

尽管剂量随不同病人而变，适合的日剂量为1～1000mg/人，以单或多剂 进行给药。更优选的日剂量为2.5～250mg/人。

本发明化合物的单剂量为1～100mg。

在任何情况下，医师，或本领域普通技术人员，能够决定最适合病人个 体的实际使用剂量，该剂量可能随治疗的疾病以及具体病人的年龄、性别以 及反应而变化。上述剂量是一般病例的范例；当然会存在其中较高或较低剂 量范围的单独情况，这些剂量都在本发明范围之内。

本发明的化合物具有选择性结合到AT2受体并显示出激动活性的优点。 对于“选择性结合”到AT2受体的化合物，这里意思包括相关化合物对 (AT2∶AT1)的亲和力比为至少5∶1，优选至少10∶1并更优选至少20∶1。

本发明的化合物也具有下述优点，它们比本技术领域已知的化合物更有 效、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生更少的副作用、更易吸收和/ 或具有更好的药代动力学性质(如更高的口服生物利用度和/或更低的清除)， 和/或其他有用的药理、物理、或化学性质。

生物测试

可使用下述测试方法。

测试A

利用大鼠肝膜AT1受体进行的受体结合分析

按照Dudley等(Mol.Pharmacol.(1990)38，370)的方法制备大鼠肝膜。 [125I]Ang II与膜的结合在0.5mL终体积中进行，其中包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％杆菌肽、0.2％BSA(牛 血清白蛋白)、相应于5mg原始组织重量的肝脏匀浆物、[125I]AngII(70000 cpm，0.03nM)和可变浓度的受试物质。将样品在25℃孵育1小时，并利用 Brandel细胞捕获器通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤器片进行过滤终止结合。 将滤器用4×2mL的Tris-HCl(pH7.4)洗涤并转移到管中。用γ计数器测定放 射性。通过使用6个不同浓度(0.03-5nmol/L)的标记[125I]AngII测定结合Ang II的AT1受体的特性。在1μM AngII存在下测定非特异性结合。从总结合 的[125I]AngII减去非特异性结合即为特异性结合。利用GraFit(Erithacus Software，UK)对用AngII得到的数据进行Scatchard分析计算出解离常数(Kd ＝1.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。结合数据很好地符合单点拟合(one-site fit)。 所有的实验至少重复三次。

测试B

利用猪子宫肌层膜AT2受体进行受体结合分析

按照Nielsen等(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24，309)的方法，从猪子宫 制备子宫肌层膜。加入1μM的选择性AT1抑制剂，阻滞化合物与AT1受体 结合时会显示出的所有可能干扰。[125I]AngII与膜的结合在0.5mL终体积中 进行，其中包含50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％杆菌肽、0.2％BSA、相应于10mg原始组织重量的匀浆、 [125I]AngII(70000cpm，0.03nM)和可变浓度的受试物质。将样品在25℃孵 育1小时，并利用Brandel细胞捕获器通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤器片进 行过滤终止结合。将滤器用4×2mL的Tris-HCl(pH7.4)洗涤并转移到管中。 用γ计数器测定放射性。通过使用6个不同浓度(0.03-5nmol/L)的标记 [125I]AngII测定结合Ang II的AT2受体的特性。在1μM AngII存在下测定非 特异性结合。从总结合的[125I]AngII减去非特异性结合即为特异性结合。利 用GraFit(Erithacus Software，UK)对用AngII得到的数据进行Scatchard分析 计算出解离常数(Kd＝1.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。结合数据很好地符合单 点拟合。所有的实验至少重复三次。

测试C

十二指肠粘膜碱性分泌分析

按照Flemstrm等在Am.J.Physiol.(1982)243，G348中描述的方法，将 化合物暴露于巴比妥酸盐-麻醉大鼠的十二指肠粘膜，后者制备成可以进行 原位滴定十二指肠粘膜碱性分泌。

本发明通过下列实施例进行举例说明。

实施例1

N-丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

(a) N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2气氛下，将噻吩-2-磺酰氯(15g，0.082mol)溶解在CHCl3(200mL)中， 然后冷却到0℃。然后将叔丁胺(25.9mL，0.246mol)溶解在CHCl3(50mL)中的 溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物室温搅拌1小时，然后回流10分 钟。将甲苯(700mL)加入，有机相用水洗涤(3×50mL)、干燥并真空浓缩。小 标题产物不经进一步地纯化直接用于下一步骤。

1H NMRδ(CDCl3)：7.60(1H，dd，J＝1.3，3.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.3，5.0 Hz)，7.02(1H，dd，J＝5.0，3.8Hz)，5.13(1H，m)，1.24(9H，m)

13C NMRδ(CDCl3)：145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9

(b) 5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2下，将N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10g，0.046mol，参见上述步骤(a)) 溶解在THF(85mL)中，然后冷却到-78℃。通过注射器加入n-BuLi(1.6M， 76.9mL，0.12mol)通过注射器。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后 在-40℃搅拌2小时。将碘-2-甲基丙烷(10.5mL，0.09mol)滴加入反应混合 物中。将反应混合物室温搅拌过夜。将反应用NH4Cl(aq.)中止并用EtOAc萃 取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗制的产物在柱层析(己 烷∶EtOAc(10∶1))上纯化得到小标题化合物(7.0g，0.025mol)，产率为55％。

1H NMRδ(CDCl3)：7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，4.83(1H， m)，2.67(2H，d，J＝7Hz)，1.88(1H，m)，1.26(9H，m)，0.93(6H，J＝6.6Hz).13C NMRδ(CDCl3)：145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9

(c) 5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸

在N2下，将5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10.6g，0.039mol，参见 上述步骤(b))溶解在THF(165mL)中，然后冷却到-78℃。通过注射器加入 n-BuLi(1.6M，60.19mL，0.096mol)。将反应混合物在-20℃搅拌4小时。然 后通过注射器加入三异丙基硼酸酯(13.3mL，0.058mol)并将反应混合物室温 搅拌过夜。用2M HCl(20mL)中止反应。分离有机相，并将水相用EtOAc 萃取(3×100mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将产物 不经进一步的纯化直接使用。

MS(ESI+)m/z：236.8

(d) 1-(4-溴苄基)-1H-咪唑

将二甲基亚砜(20mL；干燥4A分子筛)加入到氢氧化钾(2.24g，0.04mol， 碎小球)中，并将混合物搅拌5分钟。然后加入咪唑(0.5718g，0.0084mol) 并将混合物搅拌2小时。加入4-溴苄基溴化物(3.25g，0.013mol)，并将混 合物简单地冷却并继续搅拌1小时，然后加入水(20mL)。将混合物用醚萃 取(3×100mL)，并将各萃取液用水洗涤(3×50mL)。将合并的醚层用CaCl2 干燥并真空除去溶剂。将残留物在硅胶上进行层析，用CHCl3∶MeOH(30∶1) 以及0.05％甲酸作为洗脱液，得到小标题产物(1.275g，产率：53％)。

1H NMRδ(CDCl3)：7.73(3H，m)，7.28(3H，m)，7.15(1H，m)，5.30(2H，s)

13C NMRδ(CDCl3)：136.8，134.8，131.5，129.3，128.4，121.5，118.7，49.4.

MS(ESI+)m/z：236.8

(e) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2下，将5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(200.5mg， 0.628mmol，参见上述步骤(c))、1-(4-溴苄基)-1H-咪唑(98.8mg，0.416mmol， 参见上述步骤(d))、甲苯(15mL)、乙醇(15mL)、NaOH(1.0M，1.5mL，1.5mmol) 和Pd(PPh3)4(14.5mg，0.125mmol)进行混合。将混合物加热回流2小时。将 混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，并干燥MgSO4。除去溶剂 并将残留物用柱层析分离，用氯仿∶甲醇(20∶1)作为洗脱液得到113.9mg的小 标题化合物(产率：63.27％)。

IR(纯的)：3060，2996，1507cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：7.39(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98(2H，d，J＝8.1 Hz)，6.96(1H，s)，6.84(H，s)，6.47(H，s)，4.91(2H，s)，3.96(1H，s)，2.72(H，brs)， 2.42(2H，d，J＝7.1Hz)，1.64(1H，m)，0.73(9H，s)，0.72(6H，d，J＝6.9Hz)

13C NMRδ(CDCl3)：148.6，142.3，137.2，136.2，135.1，129.7，129.4，128.8， 127.4，119.2，54.6，50.6，39.2，30.5，29.5，22.1

MS(ESI+)m/z：431.9 C22H29N3O2S2分析计算值：C，58.8；H，7.0；N，9.4。

实测值：C，58.7.0；H，6.7；N，9.1.

(f) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

将三氟乙酸(2mL)加入到3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基 噻吩-2-磺酰胺(113mg，0.2618mmol，参见上述步骤(e))，并将1滴(约0.05mL) 苯甲醚(约0.05mL)加入到混合物中。将反应混合物在N2气氛下搅拌30小时， 然后蒸发并用乙腈共蒸直到TLC显示产物为纯净的。将粗产物不经进一步 的纯化直接用于下一步骤。

1H NMRδ(CDCl3)：7.70(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1 Hz)，7.10(1H，s)，6.93(H，s)，6.73(H，s)，5.14(2H，s)，2.67(2H，d，J＝7.1Hz)， 2.62(H，brs)，1.94(1H，m)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)

13C NMRδ(CDCl3)：148.4，142.9，137.2，136.2，134.6，129.7，129.3，128.8， 127.3，119.2，50.6，39.2，30.5 22.1

MS(EI+)m/z：375.9

(g) N-丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

上述步骤(f)的粗制3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺溶 解在吡啶(2mL，干燥4分子筛)中。并将吡咯烷基吡啶(40.52mg，0.2618 mmol)和氯甲酸丁酯(363.5mg，0.339mL)加到混合物中。将混合物在N2气 氛下室温搅拌过夜。蒸发并用乙腈共蒸以除去溶剂，并在柱层析上纯化，用 10％MeOH的氯仿液作为洗脱液得到标题化合物(57.8mg，0.1217mmol)，产 率46.5％(最后2步骤)。

IR(纯净)：3555.8，3120.3，2955.9，1694.2，1268.5cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：7.96(1H，s)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)，7.10(2H，d，J＝7.9 Hz)，6.89(H，s)，6.85(H，s)，6.74(H，s)，5.16(2H，s)，4.03(2H，t，J＝6.6Hz)， 2.71(2H，d，J＝7.1Hz)，1.94(1H，m)，1.51(2H，m)，1.25(2H，m)，0.98(6H，d，J＝6.6 Hz)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)

13C NMRδ(CDCl3)：152.5，158.4，143.9，136.4，134.6，133.0，129.8，128.9， 127.3，125.6，119.6，65.9，51.2，39.3，30.6，30.4，22.3，18.9，13.7

MS(EI+)m/z：476.0 C23H29N3O4S2H2O分析计算值：C，56.0；H，6.3；N，8.5。

实测值：C，56.4；H，6.2；N，8.6

实施例2

N-异丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

将30mg的粗3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(参见上 述实施例1(f))溶解在吡啶(1mL，干燥4分子筛)中，并在冰上冷却。然后 将吡咯烷基吡啶(11.8mg，0.080mmol)和异丁基氯甲酸酯(103.6μL，0.80 mmol)加入到混合物中，将混合物在N2气氛下50℃搅拌过夜。蒸发并用乙 腈共蒸以除去溶剂，然后用柱层析纯化，用10％MeOH的CHCl3液作为洗 脱液得到标题化合物(27mg，0.057mmol)，产率为71％。

1H NMRδ(CD3OD)：8.18(brs，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9 Hz，2H)，7.29(brs，1H)，7.17(brs，1H)，6.82(s，1H)，5.30(s，2H)，3.70(d，J＝6.6Hz， 2H)，2.72(d，J＝7.1Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.76(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)， 0.81(d，J＝7.4Hz，6H)

13C NMRδ(CD3OD)：155.7，150.5，145.2，137.0，136.4，135.6，131.0，130.5， 128.9，126.6，121.8，73.0，52.2，40.0，31.9，29.1，22.6，19.3

MS(ESI+)m/z：476.0

实施例3

N-异丙氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

将100mg的粗3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(参见上 述实施例1(f))溶解在吡啶(4mL，干燥4分子筛)中并在冰上冷却。然后将 吡咯烷基吡啶(39.5mg，0.266mmol)和异丙基氯甲酸酯(1M的甲苯液，2.66 mL，2.66mmol)加入到混合物中。将混合物在N2气氛下50℃搅拌过夜。蒸 发并用乙腈共蒸以除去溶剂，然后用制备性LC/MS(30％乙腈～纯乙腈，反相) 纯化得到标题化合物(52.6mg，0.114mmol)。

1H NMRδ(CD3OD)：8.16(brs，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.18(s，1H)，6.84(s，1H)，5.32(s，2H)，4.72(sep，J＝6.3Hz， 1H)，2.73(d，J＝7.1Hz，2H)，1.94(m，1H)，1.09(d，J＝6.3Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6 Hz，6H)

13C NMRδ(CD3OD)：155.5，151.0，145.6，137.2，136.2，135.0，131.0，130.5， 128.9，126.8，122.0，70.5，52.1，40.0，31.9，22.6，22.1

MS(ESI+)m/z：462.0

实施例4

N-(丁氧乙酰基)-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

将CDI(1，1’-羰基-二咪唑，129.5mg，0.80mmol)加入到丁氧乙酸(103.8 μL，0.80mmol)的干燥THF(4mL)溶液中。将混合物在50℃搅拌2.5小时。 将3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(参见上述实施例1(f)； 100mg)和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，19.9μL，0.133mmol)的干燥 THF(4mL)的溶液加入到反应混合物中。然后将反应混合物在50℃搅拌过 夜。将MeOH(20mL)加入到反应混合物中，然后真空浓缩。将残留物溶解 在EtOAc(100mL)中，然后用水洗涤(3×50mL)。将有机相干燥并蒸发。粗 制的产物经柱层析纯化，用10％MeOH的CHCl3液作为洗脱液，得到标题化 合物(27mg，0.057mmol)。

1H NMRδ(CD3OD)：7.96(brs，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.21(brs，1H)，7.07(brs，1H)，6.79(s，1H)，5.26(s，2H，)，3.67(s，2H，)， 3.40(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66(d，J＝6.9Hz，2H)，1.88(m，1H)，1.48(m，2H)， 1.29(m，4H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)

13C NMRδ(CD3OD)：178.3，148.3，143.4，138.0，137.3，136.6，131.1，130.3， 128.5，128.2，127.6，121.4，72.4，72.3，51.7，39.9，32.2，31.8，30.7，22.6，20.1， 14.3

MS(ESI+)m/z：490.1

实施例5

(a) 5-丁基噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺

在N2下，将N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(5g，0.0228mol，参见上述实施例 1(a))溶解在THF(43mL)中，然后冷却到-78℃。通过注射器加入n-BuLi(1.6M， 38.5mL，0.062mol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在-40℃搅 拌2小时。将碘代丁烷(5.19mL，0.046mol)滴加到反应混合物中。并将反应 混合物室温搅拌过夜，用NH4Cl(aq)中止并用EtOAc萃取。将合并的有机相 用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗制的产物在柱层析(Hex∶EtOAc 10∶1)上 纯化得到小标题化合物，产率为46％(2.92g，0.011mol)。

1H NMRδ(CDCl3)：7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.69(d，J＝3.8Hz，1H)，4.96(m， 1H)，2.80(d，J＝7.6Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.37(m，2H)，1.26(s，9H)，0.92(t，J＝ 7.26Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：153.0，141.7，131.9，124.0，54.9，33.4，29.9，22.0，13.6.

(b) 5-丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸

在N2下，将5-丁基噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺(2.9g，0.010mol，参见上 述步骤(a))溶解在THF(40mL)中，然后冷却到-78℃。通过注射器加入 n-BuLi(1.6M，16.2mL，0.026mol)。将反应混合物在-20℃搅拌4小时。然 后通过注射器加入三异丙基硼酸酯(13.3mL，0.058mol)，并将反应混合物室 温搅拌过夜。将反应用2M HCl(20mL)中止。分离有机相并将水相用EtOAc 萃取(3×100mL)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。将产物 不经进一步的纯化用于下一步骤。

MS(ESI+)m/z：320.1

(c) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2下，将5-丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(300mg，1.27 mmol，参见上述步骤(b))、1-(4-溴苄基)-1H-咪唑(606mg，1.90mmol，参见 上述实施例1(d))、甲苯(15mL)、乙醇(4mL)、NaOH(1.0M，4.0mL，5.1mmol) 和Pd(PPh3)4(43.9mg，0.038mmol)进行混合。将混合物加热回流2小时，用 EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，并干燥MgSO4。除去溶剂并将残留物 用柱层析分离，用氯仿∶甲醇(20∶1)作为洗脱液。得到的产物不是完全纯净， 但不经进一步的纯化直接用于下一步骤。

(d) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-丁基噻吩-2-磺酰胺

将三氟乙酸(10mL)加入到上述步骤(c)粗制的3-(4-咪唑-1-基甲基苯 基)-5-丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺中，并将1滴(约0.05mL)的苯甲醚加入 到混合物中。将反应混合物在N2气氛下搅拌30小时，然后蒸发并用乙腈共 蒸。将粗制的产物用柱层析(CH2Cl2∶MeOH(20∶1))纯化得到小标题化合物(232 mg，0.62mmol)，产率为49％(由1-(4-溴苄基)-1H-咪唑计算)。

1H NMRδ(CDCl3，CD3OD)：8.97(1H，s)，7.64-7.40(m，6H)，6.82(s，1H)， 5.44(s，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68(m，1H)，1.39(m，1H)，0.95(t，J＝7.26 Hz，1H)

13C NMRδ(CDCl3，CD3OD)：150.3，143.8，136.9，136.2，134.9，131.1， 129.7，129.3，123.1，121.5，53.3，34.4，30.3，22.9，14.0

MS(ESI+)m/z：376.1

(e) N-丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-丁基噻吩-2-磺酰胺

将3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-丁基噻吩-2-磺酰胺(232mg，0.62mmol； 参见上述步骤(d))溶解在吡啶(3mL，干燥4分子筛)中。将吡咯烷基吡啶 (91.6mg，0.618mmol)和氯甲酸丁酯(785.7μL，0.618mmol)加到混合物中。 将混合物在N2气氛下室温搅拌过夜。蒸发并用乙腈共蒸以除去溶剂，然后 用柱层析纯化，用10％MeOH的氯仿液作为洗脱液，得到标题化合物(29mg， 0.061mmol)，产率为10％。

1H NMRδ(CD3OD)：7.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，6.8(s，1H)，5.25(s，2H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，1.68(m，1H)，1.44(m，4H)，1.26(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz， 3H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)

13C NMRδ(CD3OD)：159.5，150.2，143.9，138.4，137.2，136.6，131.0，129.5， 128.5，128.0，121.4，66.5，51.7，49.0，34.7，32.1，30.5，23.2，20.1，14.1

MS(ESI+)m/z：476.1

实施例6

N-丁氧基羰基-2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-4-异丁基苯-磺酰胺

(a) N-叔丁基-4-异丁基苯磺酰胺

在0℃，将氯磺酸(28.6mL，0.43mol)滴加到搅拌的异丁基苯(11.14g， 0.083mol)中。然后将反应混合物在40℃加热0.5小时，倾入到冰-水(150mL) 中，并用乙酸乙酯(400mL)萃取。有机相用水和盐水洗涤并干燥MgSO4。真 空除去溶剂并将残留物溶解在CHCl3(50mL)中。项搅拌的该溶液中，滴加入 叔丁基胺(43.7mL，0.416mol)。将反应加热回流10分钟，然后冷却到室温。 然后将反应混合物用甲苯(200mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机相在 MgSO4上干燥并真空除去溶剂。用柱层析纯化，用己烷∶丙酮(4∶1)作为洗脱 液得到为白色固体的小标题化合物，产率为54％(12.0mg，0.045mol)。

IR(纯净，cm-1)ν3266，2960，2925，2871，1597，1455

1H NMRδ(CDCl3)：7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)， 5.11(brs，1H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.65(m，2H)，1.21(s，9H)， 0.92(d，J＝6.6Hz，6H)

13C NMRδ(CDCl3)：146.4，140.7，129.9，129.5，126.8，54.5，45.1，30.1， 22.3

MS(ESI+)m/z：270.0

C14H23NO2S分析计算值：C，62.42；H，8.61；N，5.20；O，11.88；S，11.90；

实测值：C，62.2；H，8.5；N，5.2

(b) 4-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)苯-3-硼酸

在-78℃在N2(g)气氛下，向N-叔丁基-4-异丁基-苯磺酰胺(2.69g，10 mmol，参见步骤(a))的THF(50mL)溶液中，滴加入n-BuLi(15.6mL，1.6M，25 mmol)。用2小时将温度逐渐上升至0℃，然后在该温度保持30分钟。然后 将反应混合物冷却到-40℃并加入三异丙基硼酸酯(4.6mL，20mmol)。将反 应混合物在环境温度搅拌过夜并用2M HCl(20mL)中止。分离有机相并将水 相用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。 将粗制的产物不经进一步的纯化用于下一步骤。

MS(ESI+)m/z：314.0

(c) 2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-4-异丁基-N-叔丁基苯-磺酰胺

在N2(g)下，将上述步骤(b)的粗产物(1.2g，3.83mmol)、1-(4-溴-苄基)-1H- 咪唑(98.8mg，0.416mmol，参见上述实施例1(d))、Pd(PPh3)4(29mg，0.25 mmol)、NaOH(3mL，1M，3mmol)、甲苯(15mL)和乙醇(3mL)进行混合。将 混合物加热回流2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用水 和盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥并真空除去溶剂。用柱层析纯化， 用CHCl3∶MeOH(20∶1)作为洗脱液得到小标题化合物(93.7mg，0.220mmol)， 产率为53％。

IR(纯净，cm-1)ν3379，3293，3153，2955，2868，1701，1596，1505

1H NMRδ(CDCl3)：8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.30(m，3H)，7.07(m，3H)，5.24(s，2H)，2.56(d，J＝7.1Hz，2H)，1.90(m，1H)， 1.01(s，9H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)

13C NMRδ(CDCl3)：146.2，139.9，138.9，138.8，136.7，135.5，132.8，130.3， 128.4，128.2，127.9，126.6，11 9.5，54.0，50.6，44.7，29.8，29.4，22.0

MS(ESI+)m/z：426.1

(d) 2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-4-异丁基苯-磺酰胺

在N2(g)下，向2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-4-异丁基-N-叔丁基苯-磺酰胺 (0.211mmol，90.0mg，参见上述步骤(c))的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入 BCl3(1.5mL，1M，1.5mmol)。将混合物搅拌0.5小时。加入水(50mL)并将混 合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤并在MgSO4上 干燥，真空除去溶剂。粗产物直接不经进一步的纯化用于下一步骤。

(e) N-丁氧基羰基-2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-4-异丁基-苯磺酰胺

将上述步骤(d)溶解的粗产物在吡啶(2mL，干燥4分子筛)中。将吡咯 烷基吡啶(36mg，0.024mmol)和氯甲酸丁酯(276μL，2.23mmol)加到混合物 中，然后在N2(g)下室温搅拌30小时。真空除去溶剂并且与乙腈共蒸。用柱 层析纯化，用CHCl3∶MeOH(10∶1)作为洗脱液得到标题化合物(66.7mg，0.142 mmol)，产率为68％(基于2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-4-异丁基-N-叔丁基苯-磺 酰胺计算)。

IR(纯净，cm-1)ν 3129，3058，2956，2869，1737，1658，1466

1H NMRδ(CDCl3，CH3OD)：8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(s，1H)， 7.36-7.19(m，6H)，7.04(m，3H)，5.19(s，2H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，2.56(d，J＝ 7.1Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.41(m，2H)，1.21(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，6H)， 0.85(t，J＝7.1Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3，CH3OD)：151.8，147.7，140.4，139.6，137.1，135.3， 134.9，133.2，130.5，129.9，128.6，128.0，127.0，119.9，66.3，45.1，30.6，30.1，22.4， 18.9，13.6

MS(ESI+)m/z：470.1

实施例7

N-丁氧基羰基-5-异丁基-3-(4-四唑-2-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

(a) 3-(4-羟甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2下，将5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(319.3mg， 1.00mmol，参见上述实施例1(c))、4-溴苄基醇(374.1mg，2.00mmol)、甲苯 (20mL)、乙醇(4mL)、NaOH(1.0M，4mL，4mmol)和Pd(PPh3)4(34mg， 0.030mmol)一起混合。将混合物加热回流2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释， 用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂并将残留物用柱层析分离，使 用CHCl3∶MeOH(40∶1)作为洗脱液得到289mg的小标题化合物(产率：76％)。

IR(纯净)：3465，3162，2952，2867，1441cm-1

1H NMRδ(CD3OD)：7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)， 6.75(1H，s)，4.75(2H，s)，4.11(1H，brs)，2.69(2H，d，J＝7.1Hz)，1.92(1H，m)， 0.99(6H，d，J＝7.2Hz)，0.98(9H，s)

13C NMRδ(CD3OD)：148.3，142.9，141.1，134.2，130.3，128.9，127.6，126.8， 64.8，54.5，39.2，30.5，29.5，22.1

MS(EI+)m/z：382.0

C19H27NO3S2分析计算值：C，59.8；H，7.3；N，3.7。实测值：C，59.6； H，7.0；N，3.5

(b) 3-(4-溴甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

将3-(4-羟甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2- 磺酰胺(280mg，0.734 mmol，参见上述步骤(a))溶解在DMF(10mL)中。将PPh3(459.2mg，1.75mmol) 和CBr4(580.3，1.75mmol)加入到得到的溶液中。将混合物室温搅拌24小时， 然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用MgSO4 干燥。除去溶剂后，将残留物用柱层析纯化，用己烷∶丙酮(5∶1)作为洗脱液得 到小标题化合物(314.9mg，0.709mmol，76％产率)。

IR(纯净)：3302，2952，2866，1442cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H， s)，4.56(2H，s)，4.11(1H，brs)，2.69(2H，d，J＝7.1Hz)，1.92(1H，m)，0.99(6H，d， J＝7.2Hz)，0.98(9H，s)

13C NMRδ(CDCl3)：148.5，142.4，138.2，136.9，135.1，129.5，129.1，128.7， 54.6，39.2，32.8，30.5，29.5，22.1

MS(EI+)m/z：445.8

(c) 5-异丁基-N-叔丁基-3-(4-四唑-2-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

将KOH(112.2mg，2.00mmol，碎小球)加入到DMSO(10mL，干燥4A 分子筛)中并搅拌5分钟。将四唑(28.0mg，0.4mmol)加入到混合物中，然后 搅拌2小时。加入3-(4-溴甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(130 mg，0.292mmol，参见上述步骤(b))，将混合物简单冷却，并再搅拌1小时， 然后加入水(50mL)。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取，将萃取液用水 (2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相在MgSO4上干燥并真空除去溶剂。 将残留物在柱层析上纯化，用己烷∶丙酮(3∶1)作为洗脱液得到小标题化合物 (28.6mg，0.066mmol，23％产率)。

IR(纯净)：3328，3134，2980，1501，1466cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：8.52(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3 Hz)，6.73(1H，s)，5.85(2H，s)，2.69(2H，d，J＝7.1Hz)，1.91(1H，m)，1.58(1H，s)， 0.98(15H，brs)

13C NMRδ(CDCl3)：153.2，148.5，142.4，136.8，135.8，133.2，129.7，128.8， 128.5，56.3，54.6，39.2，30.5，29.5，22.1

MS(EI+)m/z：434.0

C20H27N5O2S2×H2O分析计算值：C，53.2；H，6.5；N，15.5。实测值： C，53.7；H，6.1；N，15.2

(d) 5-异丁基-3-(4-四唑-2-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

在N2(g)下，向5-异丁基-N-叔丁基-3-(4-四唑-2-基甲基苯基)-噻吩-2-磺 酰胺(42.1mg，0.111mmol，参见上述步骤(c))的CH2Cl2(10mL)溶液中，加 入BCl3(0.5mL，1M，0.5mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时，加入水(50mL)。 并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤并用 MgSO4干燥，真空除去溶剂，粗产物不经进一步的纯化直接用于下一步骤。

(e) N-丁氧基羰基-5-异丁基-3-(4-四唑-2-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

将上述步骤(d)的粗产物溶解在吡啶(1mL，干燥4分子筛)中。将吡咯 烷基吡啶(14mg，0.0095mmol)和氯甲酸丁酯(120μL，0.97mmol)加到混合物 中，然后在N2(g)室温下搅拌30小时。真空除去溶剂并且与乙腈共蒸。用柱 层析纯化，用CHCl3∶MeOH(35∶1)作为洗脱液得到标题化合物(24.9mg，0.052 mmol)，产率为54％(由5-异丁基-N-叔丁基-3-(4-四唑-2-基甲基苯基)噻吩-2- 磺酰胺计算)。

IR(纯净)：3330，2961，2875，1743，1466cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：8.49(1H，s)，7.68(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)， 7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，s)，5.82(2H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.70(2H， d，J＝7.1Hz)，1.91(1H，m)，1.50(2H，m)，1.24(2H，m)，0.98(6H，d，J＝6.9Hz)， 0.87(3H，J＝7.4Hz)

13C NMRδ(CDCl3)：153.2，151.8，150.1，145.6，134.8，133.4，129.6，129.3， 128.3，66.9，56.3，39.2，30.5，30.4，22.2，18.7，13.6

MS(EI+)m/z：478.0

C21H27N5O4S2分析计算值：C，52.8；H，5.7；N，14.7。实测值：C，53.0； H，5.8；N，14.1

实施例8

N-丁氧基羰基-5-异丁基-3-(4-四唑-1-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

(a) 1-(4-溴苄基)-1H-四唑

将二甲基亚砜(10mL，干燥4A分子筛)加入到氢氧化钾(1.12g，0.02mol， 碎小球)，并将混合物搅拌5分钟。然后加入1H-四唑(0.35g，0.005mol)并 将混合物搅拌2小时。加入4-溴苄基溴化物(1.87g，0.0075mol)并将混合物 简单冷却并再搅拌1小时，然后加入水(50mL)。将混合物用乙醚萃取(3×80 mL)，并将各萃取液用水洗涤(3×50mL)。将合并的醚层用MgSO4干燥并真 空除去溶剂。将残留物进行硅胶色谱，用CHCl3∶MeOH(40∶1)作为洗脱液， 得到小标题化合物(0.98g，产率：82％)。

1H NMRδ(CDCl3)：8.64(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4)， 5.56(2H，s)

13C NMRδ(CDCl3)：142.4，132.4，131.8，129.9，123.4，51.3

MS(ESI+)m/z：238.8

C8H7BrN4分析计算值：C，40.2；H，3.0；N，23.4。实测值：C，40.3；H，3.0； N，23.4

(b)5-异丁基-N-叔丁基-3-(4-四唑-1-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

在N2下，将5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(401.0mg， 1.256mmol，参见上述实施例1(c))、1-(4-溴苄基)-1H-四唑(199.4mg，0.834 mmol，参见上述步骤(a))、甲苯(20mL)、乙醇(3.0mL)、NaOH(1.0M，5.0mL， 5.0mmol)和Pd(PPh3)4(29.0mg，0.25mmol)进行混合。将混合物加热回流2 小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。 除去溶剂并将残留物用柱层析分离，用CHCl3∶MeOH(40∶1)作为洗脱液得到 222.4mg的小标题化合物(产率：62％)。

IR(纯净)：3284，3134，2958，2870，1513，1436cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：8.71(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3 Hz)，6.74(1H，s)，5.65(2H，s)，2.67(2H，d，J＝7.1Hz)，1.94(1H，m)，0.99(15H，m)

13C NMRδ(CDCl3)：148.5，142.6，142.2，136.8，135.9，133.1，129.9，128.8， 128.3，54.6，51.7，39.2，30.5，29.5，22.1

MS(ESI+)m/z：433

(c) 5-异丁基-3-(4-四唑-1-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

在N2(g)下，将BCl3(1.0mL，1M，1.0mmol)加入到5-异丁基-N-叔丁基 -3-(4-四唑-1-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(177.0mg，0.408mmol，参见步骤(b) 上述)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并将反应混合物搅拌0.5小时。加入水(50mL) 并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4 干燥并真空除去溶剂。粗产物不经进一步的纯化直接用于下一步骤。

(d) N-丁氧基羰基-5-异丁基-3-(4-四唑-1-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺

标题化合物(89.6mg，0.188mmol，46％产率(基于5-异丁基-N-叔丁基 -3-(4-四唑-1-基甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺))用上述实施例7(e)中描述的类似的 方法，由上述步骤(c)的粗制5-异丁基-3-(4-四唑-1-基甲基苯基)-噻吩-2-磺酰 胺进行制备。

IR(纯净)：3135，2959，2875，1747，1464cm-1

1H NMRδ(CDCl3)：8.73(1H，s)，7.43(2H，d，J＝7.7Hz)，7.24(2H，d，J＝7.7 Hz)，6.72(1H，s)，5.59(2H，s)，4.00(2H，brs)，2.69(2H，brs)，1.91(1H，m)，1.46(2H， m)，1.19(2H，m)，0.95(6H，d，J＝6.9Hz)，0.83(3H，J＝6.8Hz)

13C NMRδ(CDCl3)：151.8，151.4，145.3，143.0，134.8，133.5，129.6，129.1， 127.8，66.9，51.4，39.2，30.9，30.4，22.2，18.7，13.6

MS(EI+)m/z：478.0

C21H27N5O4S2×H2O分析计算值：C，51.8；H，5.8；N，14.4。实测值： C，51.4；H，5.6；N，14.1

实施例9

N-丁氧基羰基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

(a) 1-(4-溴苄基)-1H-[1，2，4]三唑

将DMF和KOH(3.3g，58mmol)一起在室温搅拌5分钟，然后加入1，2，4- 三唑(1g，14.5mmol)。继续搅拌30分钟后，将反应混合物冷却到0℃并用 5分钟滴加1-溴-4-溴甲基-苯(7.2g，29mmol)。将反应混合物加热到60℃， 然后冷却到室温，用乙酸乙酯和水萃取，然后用K2CO3干燥。蒸发溶剂得到 黄白色的晶体，经过反复结晶(乙酸乙酯/异己烷)得到0.60g为白色晶体的小 标题化合物(62％分离产率)。

1H NMRδ(270MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.51-7.38(m，2H)， 7.15-7.10(m，2H)，5.29(s，2H)

13C NMRδ(67.8MHz，CDCl3)：152.2，143.0，133.5，132.1，129.5，122.7， 52.8

MS m/z 238(M++1)

(b) 3-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在厚壁玻璃管中，将5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸 (0.479g，1.5mmol，参见上述实施例1(c))、1-(4-溴苄基)-1H-[1，2，4]三唑(0.238 g，1mmol，参见上述步骤(a))、pd(OAc)2(15.7mg，0.03mmol)、三苯基膦(15.7 mg，0.06mmol)和NaOH(0.16g，4mmol)溶解在4mL甲苯/乙醇(4∶1)中，然 后在80℃加热1小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯和水萃取， 然后用K2CO3干燥。蒸发溶剂然后将反应混合物用硅胶柱(二氯甲烷+1％甲 醇～二氯甲烷+4％甲醇)分离得到0.288g的小标题化合物(65％产率)。

1H NMRδ(270MHz，CDCl3)：8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)， 7.33-7.30(m，2H)，6.72(s，1H)，5.37(s，2H)，4.47(s，1H)，2.65，(d，J＝7Hz，2H)， 1.89(sept J＝7Hz，1H)，0.96(s，9H)，0.94(d，J＝7Hz，6H)

13C NMRδ(67.8MHz，CDCl3)：152.1，148.5，143.1，142.3，136.6，135.2， 134.8，129.6，128.8，128.0，54.5，53.1，39.1，30.4，29.4，22.1

MS m/z 433(M++1)

(c) 3-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

将3-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺 (146.4mg，0.34mmol，参见上述步骤(b))与BCl3(1M的己烷溶液)(2mL，1.7 mmol)在5mL二氯甲烷中进行室温混合并搅拌1小时。将反应混合物用乙 酸乙酯和水萃取手用K2CO3干燥。蒸发溶剂，得到的产物足够纯，可直接用 于下一步骤。

(d) N-丁氧基羰基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰 胺

在0℃，将59mg(0.16mmol)上述步骤(c)的粗制3-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲 基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺与氯甲酸丁酯(31μL，0.24mmol)和4-二甲基 氨基吡啶(2mg，16μmol)在5mL三乙胺中进行混合。将反应混合物搅拌过 夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并用K2CO3干燥。然后将反应混合物在 硅胶柱(二氯甲烷+15％甲醇)、圆形色谱(二氯甲烷+10-15％甲醇以及制备性 LC-MS上进行分离，得到7.0mg的标题化合物(9％分离产率)。

1H NMRδ(270MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)， 7.29-7.26(m，2H)，6.74(s，1H)，5.39(s，2H)，4.05(t，J＝7Hz，2H)，2.71(d，J＝7Hz， 2H)，1.95(七重峰，J＝7Hz，1H)，1.52(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.26(六重峰，J＝7 Hz，2H)，0.99(d，J＝7Hz，6H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)

13C NMRδ(67.8MHz，CDCl3)：151.9，151.1，145.1，143.4，134.7，134.2， 131.6，129.7，129.0，127.8，66.3，53.2，39.2，30.4，30.3，22.1，18.7，13.5

MS m/z(相对强度30eV)477(M++1)

实施例10

N-(丁基氨基)羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

(a) 1-(4-溴苄基)-1H-咪唑

将二甲基亚砜(20mL，干燥4分子筛)加入到氢氧化钾(2.24g，0.04mol， 碎小球)中，并将混合物搅拌5分钟。然后加入咪唑(0.5718g，0.0084mol)， 并将混合物搅拌2小时。加入4-溴苄基溴化物(3.25g，0.013mol)并将混合 物简单冷却并再搅拌1小时，然后加入水(20mL)。将混合物用乙醚萃取(3× 100mL)，然后将各萃取液用水(3×50mL)洗涤。将合并的醚层用CaCl2干燥 并真空除去溶剂。将残留物在硅胶上进行色谱，用CHCl3/MeOH(30∶1)以及 0.05％甲酸作为洗脱液得到小标题化合物(1.275g，产率：53％)。

1H NMRδ(CDCl3)：7.73(m，3H)，7.28(m，3H)，7.15(m，1H)，5.30(s，2H)

13C NMRδ(CDCl3)：136.8，134.8，131.5，129.3，128.4，121.5，118.7，49.4

MS(ESI+)m/z：236.8

(b) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2下，将5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(200.5mg， 0.628mmol，参见上述实施例1(c))、1-(4-溴苄基)-1H-咪唑(98.8mg，0.416 mmol，参见上述步骤(a))、甲苯(15mL)、乙醇(15mL)、NaOH(1.0M，1.5mL， 1.5mmol)和Pd(PPh3)4(14.5mg，0.125mmol)进行混合。将混合物加热回流2 小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。 除去溶剂并将残留物用柱层析分离，用氯仿∶甲醇(20∶1)作为洗脱液得到113.9 mg的小标题化合物(产率：63.27％)。

IR(纯净，cm-1)ν3060，2996，1507

1H NMRδ(CDCl3)：7.39(s，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz， 2H)，6.96(s，1H)，6.84(s，1H)，6.47(s，1H)，4.91(s，2H)，3.96(s，1H)，2.72(brs，1H)， 2.42(d，J＝7.1Hz，2H)，1.64(m，1H)，0.73(s，9H)，0.72(d，J＝6.9Hz，6H)

13C NMRδ(CDCl3)：148.6，142.3，137.2，136.2，135.1，129.7，129.4，128.8， 127.4，119.2，54.6，50.6，39.2，30.5，29.5，22.1

MS(ESI+)m/z：431.9

C22H29N3O2S2分析计算值：C，58.8；H，7.0；N，9.4。实测值：C，58.7.0； H，6.7；N，9.1

(c) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2(g)下，向3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰 胺(0.097mmol，42.0mg，参见上述步骤(b))的CH2Cl2(10mL)溶液中，加入 BCl3(0.5mL，1M，0.5mmol)。将混合物搅拌0.5小时。加入水(50mL)并将混 合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥， 真空除去溶剂。粗产物不经进一步的纯化直接用于下一步骤。

(d) N-(丁基氨基)羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

在N2(g)下，将上述步骤(c)的粗产物溶解在丙酮(5mL)中。将NaOH(0.20 mL，1M，0.20mmol)加入到混合物中，然后搅拌10分钟。然后加入异氰酸 丁酯(109μL，0.97mmol)并将混合物室温搅拌过夜。然后将反应混合物用乙 酸乙酯(150mL)稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干燥并真空 除去溶剂。用柱层析纯化，用CHCl3∶MeOH(10∶1)作为洗脱液得到标题化合 物(15.1mg，0.032mmol)，产率为33％(基于3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁 基噻吩-2-磺酸叔丁基酰胺)。

IR(纯净，cm-1)ν3261，3120，2957，2869，1701，1514

1H NMRδ(CDCl3，CH3OD)：7.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J ＝8.1Hz，2H)，6.97(brs 1H)，6.90(brs，1)，6.72(s，1H)，6.24(brs，1H)，5.10(s，2H)， 3.08(m，2H)，2.62(d，J＝7.1Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.20(m，4H)，0.99(d，J＝6.6， 6H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3，CH3OD)：152.2，150.0，144.5，137.0，135.9，134.4， 133.0，129.7，129.5，128.1，127.1，119.5，50.7，39.9，39.2，31.6，30.5，22.2，19.8， 13.7

MS(ESI+)m/z：475.2

实施例11

N-丁基磺酰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

在N2(g)下，将粗制的3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺 (根据上述实施例10(c)中描述的过程进行制备)溶解在THF(3mL)中。将 NaOH(1.0mL，1M，1.0mmol)加入到混合物中，然后搅拌10分钟。然后加 入丁磺酰氯(45μL，0.35mmol)，并将混合物室温搅拌24小时。然后将反应 混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用水和盐水洗涤。将有机相在MgSO4上干 燥并真空除去溶剂。将粗制的产物用丙酮重结晶得到标题化合物(31.7mg， 0.064mmol)。

IR(纯净，cm-1)ν3133，2959，2871，1576，1543，1514

1H NMRδ(CDCl3，CH3OD)：8.70(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.08-7.20(m，5H)，6.59(s，1H)，5.06(s，2H)，3.08(m，2H)，2.57(d，J＝7.1Hz，2H)， 1.67(m，1H)，1.65(m，2H)，1.29(m，2H)，0.89-0.79(m，9H)

13C NMRδ(CDCl3，CH3OD)：146.8，140.9，138.2，136.8，135.0，131.9， 130.4，128.6，127.9，121.2，119.8，54.0，52.5，38.9，30.3，25.6，21.9，21.4，13.4 MS(ESI+)m/z：496.1

实施例12

N-丁基磺酰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-羧酰胺

(a) 2-异丁基噻吩

在-78℃，将噻吩(6.00g，0.0714mol)的80mL THF(80mL)溶液用 n-BuLi(1.6M的己烷溶液，54mL，0.0864mol)处理。将混合物在-40℃搅拌 约2小时。然后将溶液再冷却到-78℃并用2-甲基丙基碘化物(16.04g，0.0871 mol)处理。将溶液在0℃处理2小时，然后室温搅拌过夜约16小时。将溶 液用水(25mL)处理并用石油醚萃取(3×25mL)。将有机层在硫酸镁上干燥并 过滤。将粗制的产物通过蒸馏纯化(54-55℃/12mmHg)得到小标题化合物(3.0 g，0.0213mol)，产率30％。

1H NMRδ(CDCl3)：7.14(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.1，3.3Hz， 1H)，6.79(dd，J＝3.3，1.2Hz，1H)，2.72(d，J＝7.1Hz，2H)，1.92(m，1H)，0.97(d，J ＝6.7Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：144.3，126.5，124.8，123.0，39.1，30.8，22.2

MS(EI+)m/z：140

(b) 5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-羧酰胺

在-78℃下，向2-异丁基噻吩(1g，7.143mmol，参见上述步骤(a))的 THF(15mL)溶液中，加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，5.3mL，8.48mmol)并将 反应混合物在0℃搅拌2小时。然后在-78℃，将异氰酸叔丁酯(897 TL，7.86 mmol)加入到混合物中。将搅拌的溶液在0℃保持另外2小时。然后将反应 混合物用H2O(15mL)终止并用EtOAc萃取(3×20mL)。有机层用MgSO4 干燥，浓缩并用硅胶柱层析(10∶90石油醚-EtOAc)纯化得到为白色针状晶体 的小标题化合物(1.2g，5.01mmol)，产率为70％。

1H NMRδ(CDCl3)：7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)， 5.72(brs，1H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，1.88(m，1H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J＝6.6 Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：161.4，149.2，137.6，127.5，125.5，51.8，39.5，30.7， 28.9，22.1

IR(纯净)：3215，2924，，1620，1550，1464，cm-1

C13H21NOS分析计算值：C，65.2；H，8.8；N，5.9。实测值：C，65.5；H， 8.9；N，5.9.

MS(EI+)m/z：239

(c) 5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-羧酰胺-3-硼酸

在-78℃下，向5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-羧酰胺(上述步骤(b)；0.5g， 2.1mmol)的THF(50mL)溶液中，加入3.3mL n-BuLi(1.6M的己烷溶液，3.3 mL，5.28mmol)。将反应混合物缓慢温热至-20℃并搅拌4小时。在-78℃ 将三异丙基硼酸酯(0.59g，3.14mmol)加入到混合物中。将溶液缓慢温热到 室温并搅拌过夜。将反应用HCl(aq)(2M，2mL)中止并用EtOAc萃取(2×25 mL)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗制的产物不经进一步的纯化用 于下一步骤。

MS(EI+)m/z：284

(d) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-羧酰胺

在N2下，将5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-羧酰胺-3-硼酸(200mg，0.706 mmol，参见上述步骤(c))、1-(4-溴苄基)-1H-咪唑(80mg，0.337mmol)、甲苯 (5mL)、乙醇(2mL)、NaOH(1.63M，0.84mL，1.38mmol)和Pd(PPh3)4(16.3mg， 0.014mmol)一起混合。将得到的混合物加热回流2小时。将混合物用 EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。除去溶剂并将残 留物用柱层析分离，用氯仿∶甲醇(95∶5)作为洗脱液得到99mg的小标题化合 物(产率：74％)。

1H NMRδ(CDCl3)：7.55(br s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.09(br s，1H)，6.89(br s，1H)，6.63(s，1H)，5.25(br s，1H)，5.16(s，2H)， 2.63(d，J＝6.9Hz，2H)，1.89(m，1H)，1.13(s，9H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：161.4，147.4，140.2，137.3，136.3，136.1，133.9，130.0， 129.8，128.3，127.6，119.0，51.4，50.4，39.3，30.5，28.4，22.2

IR(纯净)：3113 2930，1645，1512cm-1

MS(EI+)m/z：396

C23H29N3OS+H2O分析计算值：C，66.8；H，7.6；N，10.2。实测值：C，67.0； H，7.6；N，9.9.

(e) 3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-羧酰胺

将三氟乙酸(2.5mL)加入到3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁 基噻吩-2-羧酰胺(165mg，0.417mmol，参见上述步骤(d))中，并将1滴(约 0.05mL)苯甲醚加入到反应混合物中。将混合物在N2气氛下搅拌30小时， 然后蒸发并用乙腈共蒸。将粗制的产物用柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH(85∶15)) 得到小标题化合物(117mg，0.345mmol)，产率为73％。

1H NMRδ(CD3OD)：9.05(br s，1H)，7.63(br s，1H)，7.55(br s，1H)，7.51(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，5.47(s，2H)，2.68(d，J＝7.1 Hz，2H)，1.90(m，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)

13C NMRδ(CD3OD)：167.1，148.9，144.1，137.9，136.6，135.1，131.2，130.8， 130.1，129.8，123.3，121.6，53.4，40.0，31.8，22.5

IR(纯净)：3308，2957，1657，1509，1461

MS(EI+)m/z：340

C19H21N3OS分析计算值：C，67.2；H，6.2；N，12.4。实测值：C，67.5； H，6.4；N，12.3.

(f) N-丁基磺酰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-羧酰胺

将NaH(55％，12mg，0.28mmol)加入到3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁 基噻吩-2-羧酰胺(46mg，0.136mmol，参见上述步骤(e))的THF(1mL)溶液中。 将混合物在50℃搅拌0.5小时。滴加入丁磺酰氯(29TL，0.223mmol)并将反 应混合物室温搅拌1小时。将混合物浓缩并用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH，9∶1) 纯化得到31mg的为白色粉末的标题化合物(产率：50％)。

1H NMRδ(CDCl3)：7.82(br s，1H)，7.32(br s，2H)，7.06(d，J＝7.4Hz，2H)， 6.95(br s，2H)，6.64(s，1H)，5.09(br s，2H)，4.79(br s，1H)，2.97(br s，2H)，2.62(d， J＝6.9Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.65(br s，2H)，1.29(m，2H)，0.95(d，J＝6.5Hz， 6H)，0.81(t，J＝6.6Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：166.4，148.9，144.3，137.3，136.4，134.8，132.2，130.0， 129.4，127.2，119.9，53.2，51.0，39.5，30.5，25.4，22.3，21.5，13.6

MS(EI+)m/z：460

C23H29N3O3S2+H2O分析计算值：C，57.8；H，6.5；N，8.8。实测值：C，58.1； H，6.4；N，8.3.

IR(纯净)：3482，3118，2958，1558，1456cm-1

实施例13

按照这里描述的技术，也制备了下述化合物：

(i)N-丁氧基羰基-4-丁基-2-(4-咪唑-1-基甲基苯基)苯-磺酰胺

1H NMRδ(CDCl3)，：8.95(brs，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(brs，1H)， 7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H，)， 7.05(d，J＝1.6Hz，1H)，6.83(brs，2H)，5.10(s，2H)，4.00(t，J＝6.5，2H)，2.67(t，J ＝7.5Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.48(m，2H)，1.36(m，2H)，1.22(m，2H)，0.92(t，J＝ 7.2Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：151.9，148.5，140.2，139.9，136.7，135.1，134.7，132.3， 130.8，129.9，127.7，127.2，126.9，119.2，65.9，50.9，35.4，33.0，30.5，22.4，18.8， 13.8，13.6

(ii)N-(2-甲氧基乙氧基)羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2- 磺酰胺

1H NMRδ(20％CD3OD的CDCl3溶液)：8.00(brs，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz， 2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，2H)，7.07(brs，2H)，6.75(s，1H)，5.20(s，2H)，4.14(brt，J＝ 4.5Hz，2H)，3.52(brt，J＝6.9Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.70(d，J＝7.1Hz，2H)， 1.94(m，1H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H)

13C NMRδ(20％CD3OD的CDCl3溶液)：153.1，149.7，144.0，136.1，134.8， 134.6，132.8，129.6，128.8，127.0，125.6，119.8，70.0，64.1，58.2，50.9，38.9，30.2， 21.8

(iii)N-乙氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺

1H NMRδ(20％CD3OD的CDCl3液)：7.78(brs，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，7.07(brs，2H)，6.77(s，1H)，5.22(s，2H)，4.06(q，J＝ 7.1Hz，2H)，2.71(d，J＝7.1Hz，2H)，1.95(m，1H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(d， J＝6.4Hz，6H)

13C NMRδ(20％CD3OD的CDCl3液)：153.0，150.7，145.1，137.2，135.9， 135.0，132.7，130.1，129.5，127.9，127.6，120.2，62.6，49.6，39.5，30.8，22.3，14.3

(iv)N-叔丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

1H NMRδ(10％CD3OD的CDCl3液)：7.65(brs，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，2H)， 7.11(d，J＝7.9Hz，2H)，6.94(brs，2H)，6.65(s，1H)，5.09(s，2H)，2.59(d，J＝7.1 Hz，2H)，1.82(m，1H)，1.22(s，9H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)

13C NMRδ(10％CD3OD的CDCl3液)：150.5，149.5，144.6，136.6，135.5， 134.2，131.7，129.5，129.0，128.0，127.1，119.6，83.0，50.6，39.0，30.3，27.5，21.9

(v)N-丁氧基羰基-3-[4-(4-甲基咪唑-1-基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺 酰胺

1H NMRδ(CDCl3)：8.22(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝7.9Hz， 2H)，6.84(s，1H)，6.74(s，1H)，5.18(s，2H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(d，J＝6.9 Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.94(m，1H)，1.51(m，2H)，1.28(m，2H)，1.00(d，J＝6.6Hz， 6H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：152.4，150.5，144.6，135.2，134.5，132.6，130.0，129.1， 127.8，117.1，116.9，66.3，51.7，39.3，30.6，22.3，18.9，13.6，11.5

(vi)N-丁氧基羰基-3-(4-吡唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基-噻吩-2-磺酰胺

1H NMRδ(CDCl3)：0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(m， 2H)，1.48(m，2H)，1，90(m，1H)，2.66(d，J＝6.9Hz，2H)，4，01(t，J＝6.6Hz，2H)， 5.26(s，2H)，6.23(s，1H)，6.69(s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，7，37(m，3H)，7.48(s， 1H)

13C NMRδ(CDCl3)：13.6，18.7，22.2，30.4，39.2，55.1，66.5，106.0，127.3， 129.3，129.6，133.7，136.9，139.4，145.7，150.6，151.3

(vii)N-丁氧基羰基-3-[4-(3-三氟甲基吡唑-1-基甲基)-苯基]-5-异丁基噻吩 -2-磺酰胺

1H NMRδ(CDCl3)：7.66(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d， J＝8.2Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.59(d，J＝2.1Hz，1H)，5.40(s，2H)，4.03(t，J＝6.6 Hz，2H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.49(m，2H)，1.25(m，2H)，0.99(d， J＝6.6Hz，6H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：151.8，150.2，146.0，143.6，142.5，141.8，139.4，136.0， 134.0，131.1，130.6，129.4，127.5，123.2，119.2，66.9，56.1，39.3，30.5，22.2，18.7， 13.5

(viii)N-(N-丁基-N-甲基氨基)羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-5-异丁基噻 吩-2-磺酰胺

1H NMRδ(CDCl3)：8.18(brs，1H)，7.84(brs，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(brs，1H)，6.99(brs，1H)，6.68(s，1H)，3.07(brt，2H)， 2.67(d，J＝7.1Hz，2H)，2.56(brs，3H)，1.91(m，1H)，1.35(m，2H)，1.19(m，2H)， 0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，0.84(t，J＝7.2 Hz，3H)

13C NMRδ(CDCl3)：153.6，149.8，143.3，136.9，135.5，135.1，134.2，129.6， 128.7，127.2，126.8，119.8，51.0，48.5，39.3，34.3，30.4，29.7，22.3，19.8，13.8

(ix)N-丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)噻吩-2-磺 酰胺

1H NMRδ(5％CD3OD的CDCl3液)：7.86(brs，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)， 7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(brs，1H)，6.99(brs，1H)，6.83(s，1H)，5.18(s，2H)， 4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，3.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10(t，J＝6.2Hz，2H)，1.52(m， 2H)，1.26(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)

13C NMRδ(5％CD3OD的CDCl3液)：151.7，148.1，144.7，136.9，135.2， 134.8，133.0，129.9，129.4，127.4，127.2，119.8，72.0，66.3，58.8，51.1，30.7，30.5， 18.8，13.6

实施例14

实施例的标题化合物利用上述测试A和B中进行了检测，发现这些化 合物显示出对AT2受体的亲和力小于Ki＝100nM(如小于50nM)并且对AT1 受体的亲和力大于Ki＝500nM(如大于1μM)。

实施例15

实施例的标题化合物在上述测试C中进行了检测，发现这些化合物明 显地刺激粘膜碱化。这种效果在一起施用选择性AT2受体拮抗剂 PD123319(Sigma Chemical Company)时被阻滞。