氧氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及其在人用药物和化妆
品中的用途
[0001] 本
发明涉及药学领域，具体地说涉及浅色斑病理状况(hypopigmentary pathologies)和光敏性
皮肤病的
治疗。更具体地说，本发明涉及化合物，所述化合物为MC1R受体的激动剂并相对于同一类的其它化合物表现出降低的毒性。
[0002] 黑皮质素形成调节肽家族，该家族肽经由
激素阿黑皮素原(POMC–长131
氨基酸)的翻译后加工合成。POMC导致产生3类激素：黑皮质素、激素促肾上腺皮质激素和各种内啡肽，例如lignotropin(Cone等人，Recent Prog.Horm.Res.,51：287-317,(1996)；Cone等人，Ann.N.Y.Acad.Sc.,31：342-363,(1993))。
[0003] MCR具有不同的生理作用。MC1R调节皮肤中黑色素的形成，并具有调节免疫系统的作用。MC2R调节肾上腺中皮质类固醇的产生。受体MC3R和MC4R在控制食物摄入和性行为中起作用。MC5R参与调节外分泌腺体(Wikberg,Jarl E.S.,Melanocortin receptors：perspectives for novel drugs.European Journal of Pharmacology(1999),375(1-3),295-310。Wikberg,Jarl E.S.Melanocortin receptors：new opportunities in drug discovery.Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001),11(1),61-76)。
[0004] MCR作为治疗主要病理状况（major pathologies）例如
肥胖症、糖尿病、炎性病症和性功能障碍的药物的靶标的潜在用途引起对显示对特定亚型有高特异性的化合物的需要。但是，设计对略微不同的受体亚型具有选择性的药物是一项难度很大的任务，如果了解了关于配体-受体相互作用的决定因素的详细知识，则将会使该任务简化。
[0005] 令人惊讶和预料之外的是，
申请人现已发现，新型的具有如下文所定义的通式(I)化合物显示出对黑皮质素受体具有非常好的活性，尤其是对于MC1R具有高选择性，并相对于同类的其它化合物表现出降低的毒性。
[0006] 许多MC1R激动剂，例如在
专利WO2010/52253中描述的那些，虽然对人受体hMC1R具有很强的活性，但是由于在已知为hERG通道的体外试验中揭示的关于潜在的心脏毒性的警报(Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M(March2006)."hERG potassium channels and cardiac arrhythmia".Nature440(7083)：463-9)，而不能被视为进展到人临床试验的分子或者作为药物的活性成分。
[0007] 延长心脏复极化的药物已与被称为扭转峰值(TS)的潜在致死性多形性室性心动过速相关。
[0008] 此外，一些体内研究已表明非心血管靶标的分子数量增加是由QT时间延长的潜在
风险引起的以及它们可能还引起“扭转峰值”。
[0009] 已报道几乎所有的已知用于在人中施加反向心脏作用(延长QT时间，扭转峰值)的药物也阻断hERG心脏
钾通道。人hERG(人Ether-a-go-go相关基因)通道是心脏中的六段跨膜通道。其控制Ikr
电流并快速失活(C-端失活)。
[0010] 令人惊讶的是，申请人鉴定了对应于WO2010/52253中描述的通式(I)的化合物的亚家族，这些化合物对hMC1R受体具有高活性，并且对hERG通道试验不存在任何心脏毒性警报，这不同于该同一专利中所包括的其它分子。具体地说，理论上存在与SNC中存在的MC4R的活性相关的
副作用的风险(食物消耗的干扰等)。
[0011] 发现了这些化合物在人用药物(尤其是皮肤病学)中以及在
化妆品领域中的应用。
[0012] 因此，本发明涉及下面的通式(I)化合物：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] R1表示环丙基甲基或4-羟基丁基；
[0017] 本发明优选涉及下列化合物以及对应的通式(I)化合物的盐和对映体：
[0018] ·N-[(R)-2-[3-(4-羟基丁氧基)-3-邻-
甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺。
[0019] ·N-[(R)-2-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺。
[0020] 在通式(I)化合物与药学上可接受的酸的加成盐中，优选与
有机酸或者与
无机酸制成的盐。
[0021] 适合的无机酸是如氢卤酸，例如
盐酸或
氢溴酸；
硫酸和
硝酸。
[0022] 适合的有机酸是如苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、
对甲苯磺酸、
柠檬酸、
草酸和
酒石酸。
[0023] 通式(I)化合物还可以以与
水或与
溶剂的水合物或溶剂合物形式存在。
[0024] 用于形成溶剂合物或水合物的适合的溶剂是如醇，例如
乙醇或异丙醇；或者水。
[0025] 因而，本申请涉及如上所定义的至少一种通式(I)化合物用于制备药物组合物或化妆品组合物的用途，在所述药物组合物或化妆品组合物中所述化合物对一种或多种黑皮质素受体，特别是对亚型1、3、4和5具有调节活性。
[0026] 在本发明的一个具体实施方式中，本发明的通式(I)化合物对MC1R受体具有选择性活性，且对于治疗色素性病症以及炎性和免疫病症特别有用。
[0027] 本发明还涉及治疗方法或化妆品治疗方法，所述方法包括施用包含所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，作为一种或多种黑皮质素受体，特别是亚型1、3、4和5的调节剂。在一个具体实施方式中，本发明还涉及治疗或美容方法，该方法包括施用包含所述化合物的药物组合物或化妆品组合物，用于治疗色素性病症或炎性和免疫病症。在本发明的一个具体实施方式中，所述化合物是亚型1的选择性调节剂。
[0028] 本发明还涉及如上文所定义的通式(I)化合物在制备用于治疗与MC1R受体的功能障碍相关的病症的药物中的用途。
[0029] 具体地说，根据本发明所用的化合物特别适合用于治疗和/或
预防选自以下的病症和/或
疾病：
[0030] -消化器官尤其包括肠的炎性疾病(特别是在肠激惹综合症、溃疡-出血性直肠结肠炎或克罗恩氏病(Crohn's disease)的情况下的结肠)；胰腺炎、
肝炎(急性和慢性)、炎性膀胱病理状况和胃炎；
[0031] -运动器官的炎性疾病，包括风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、创伤性关节炎、感染后关节炎、肌肉变性和皮肌炎；
[0032] -泌尿生殖器官的炎性疾病，尤其是肾小球肾炎；
[0033] -心脏器官的炎性疾病，尤其是心包炎和心肌炎；以及包括
炎症为潜在因素的那些疾病的疾病(例如动脉粥样硬化、移植所致动脉粥样硬化、外周
血管疾病、炎性血管疾病、间歇性跛行或跛行、
再狭窄、中风、一过性缺血发作、心肌缺血和心急梗塞)、
高血压、高脂血症、
冠状动脉疾病、不
稳定性心绞痛(或心绞痛)、血栓形成、凝血酶诱导的血小板聚集和/或血栓形成后遗症(consequences)和/或动脉粥样斑
块形成的后遗症；
[0034] -呼吸和ORL器官的炎性疾病，尤其包括哮喘、急性呼吸窘迫综合征、花粉症、变应性鼻炎和慢性阻塞性
肺疾病，或者变态反应疾病；
[0035] -中枢神经系统的炎性疾病，尤其是阿尔茨海默病和任何其它形式的痴呆症、帕金森氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、多发性硬化和脑膜炎；
[0036] -皮肤的炎性疾病，尤其是荨麻疹、硬皮病、
接触性皮炎、特应性皮炎、
银屑病、鱼鳞癣、痤疮和其它形式的毛囊炎、红斑痤疮和脱发；
[0037] -自身免疫疾病，尤其是红斑狼疮、甲状腺疾病、肾上腺的自身免疫疾病和自身免疫性胃炎、白斑（或白癜风）和斑秃；
[0038] ·伴有细菌、病毒或
真菌感染的炎症，尤其是肺结核、败血病、发热、HIV、与
位置无关的感染、疱疹、巨细胞病毒，和甲型、乙型和丙型肝炎；
[0039] ·移植或移
植物排斥，例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、骨髓、
角膜、肠或皮肤(皮肤同种异体移植物、同种移植物或异种移植物等)的排斥；
[0040] -治疗
疼痛、与起源无关的疼痛，例如术后疼痛、神经肌肉疼痛、头痛、癌症相关疼痛、牙痛或骨关节疼痛；
[0041] -调节色素沉着，用于治疗：
[0042] -色素沉着异常的疾病，尤其是良性皮肤病，例如白斑、白化病、黑斑病、雀斑样痣、雀斑、黑素细胞痣和所有炎症后色素沉着；以及色素沉着
肿瘤，例如黑素瘤和它们的局部(渗透结节)、区域性或全身性转移；
[0044] ·日光的有害作用，例如光化性红斑、皮肤老化、皮肤癌(脊细胞瘤、基底细胞瘤和黑素瘤)，尤其是
加速其发生的疾病(着色性干皮病、基底细胞痣综合征和家族性黑素瘤)；
[0045] ·由外源性
光敏剂造成的光照性皮肤病，尤其是由接触性光敏剂(如呋喃并香豆素、卤代水杨酰苯胺类和衍生物、和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些光照性皮肤病或者由全身性光敏剂(如补骨脂素、
四环素类、磺酰胺、吩噻嗪、
萘啶酸和三环类抗抑郁剂)造成的那些光照性皮肤病；
[0046] ·光过敏性皮肤病的发作或暴发流行，尤其是
[0047] ·由光线加剧的皮肤病(例如红斑狼疮、复发性疱疹、先天性皮肤异色病或光过敏性毛细管扩张病(布卢姆综合征(Bloom's syndrome)、科克因综合征(Cockayne's syndrome)或罗-汤二氏综合征(Rothmund-Thomson syndrome))、光化性扁平苔藓、光化性肉芽肿、浅表性弥散性光化性汗孔角化病、红斑痤疮、青少年痤疮、大疱性皮肤病、毛囊角化病(Darier's disease)、皮肤淋巴瘤、银屑病、特应性皮炎、接触性湿疹、慢性光化性皮肤病(CAD)、毛囊皮脂腺粘蛋白沉积症、多形红斑、固定性药疹、皮肤淋巴细胞瘤、网状红斑性粘蛋白沉积症和黑斑病)；
[0048] -由于黑色素形成或分布异常所致保护系统
缺陷引起的光过敏性皮肤病(例如眼皮白化病、苯丙
酮尿症、垂体功能减退症、白斑和花斑)以及由于DNA修复系统缺陷引起的光过敏性皮肤病(例如着色性干皮病和科克因综合征)；
[0049] -通过代谢异常引起的光过敏性皮肤病，例如皮肤卟啉病(例如迟发性皮肤卟啉症、混合型卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、先天性红细胞生成性原卟啉症(京塞病(Günther's disease))和红细胞生成性粪卟啉症)、糙皮病或类糙皮病红斑(例如糙皮病、类糙皮病红斑和
色氨酸代谢症)；
[0050] -自发性光照性皮肤病的发作或暴发流行，尤其是PMLE(多形性光疹)、良性夏季光疹、光化性痒疹、持续性感光过敏(光化性网状细胞增多症、残余感光过敏(remanent photosensitization)和光敏性湿疹)、日光性荨麻疹、
牛痘样水疱病、青少年春季疹和日光性
瘙痒症；
[0051] -改变皮肤或头发和体毛的
颜色，尤其是通过增加黑色素合成将皮肤晒成褐色或通过干扰黑色素合成将其漂白，而且还通过阻止头发或体毛漂白或变灰白(例如白发病和花斑)；以及还在美容体征中改变头发和体毛的颜色；
[0052] -改变皮脂功能，尤其是治疗：
[0053] -皮脂溢过多疾病(hyperseborrhoea complaints)，尤其是痤疮、脂溢性皮炎、多油脂性皮肤和多油脂性头发、帕金森氏病和
癫痫症中的皮脂溢过多和雄激素过多症；
[0054] -皮脂分泌减少的疾病，尤其是干燥病和所有形式的干燥皮肤；
[0055] -皮脂腺细胞和皮脂腺的良性或恶性增生；
[0056] -毛囊皮脂腺的炎症疾病，尤其是痤疮、疖、炭疽和毛囊炎（folliculitis）；
[0057] -神经变性病症，此类病症包括
抑郁症、
焦虑症、强迫性障碍(如强迫性
强迫症（compulsive obsessive disorders）)、神经功能病、
精神病、
失眠症和
睡眠障碍、睡眠呼吸暂停和
药物滥用；
[0058] -男性或女性性功能障碍；男性性功能障碍包括但不限于阳痿、性欲丧失和勃起功能障碍；女性性功能障碍包括但不限于性刺激障碍或性欲相关障碍；性感受性、性欲高潮和主要的性功能点障碍；疼痛、早产、痛经、月经过多和子宫内膜异位症；
[0059] -与体重有关的病症，但不限于肥胖症和
厌食症(如食欲、脾代谢的改变或减少，或脂肪或
碳水化合物的无限制摄取(vocable irreproachable taking))；糖尿病(由
葡萄糖耐量和/或胰岛素耐受减少所致)；
[0060] -癌症，特别是肺癌、
前列腺癌、肠癌、
乳腺癌、卵巢癌、骨癌或包括实体瘤的形成或生长在内血管增生病症。
[0061] 优选地，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防选自以下的病症和/或疾病：
[0062] -皮肤疾病，尤其是荨麻疹、硬皮病、接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、鱼鳞癣、痤疮和其它形式的毛囊炎、红斑痤疮和脱发；
[0063] -自身免疫疾病，尤其是红斑狼疮、甲状腺疾病、肾上腺的自身免疫疾病和自身免疫性胃炎、白斑和斑秃；
[0064] -色素沉着异常的疾病，尤其是良性皮肤病，例如白斑、白化病、黑斑病、雀斑样痣、雀斑、黑素细胞痣和所有炎症后色素沉着；以及色素沉着肿瘤，例如黑素瘤和它们的局部(渗透结节)、区域性或全身性转移；
[0065] -光保护，用于以下的预防目的：
[0066] ·日光的有害作用，例如光化性红斑、皮肤老化、皮肤癌(脊细胞瘤、基底细胞瘤和黑素瘤)，尤其是加速其发生的疾病(着色性干皮病、基底细胞痣综合征和家族性黑素瘤)；
[0067] ·由外源性光敏剂造成的光照性皮肤病，尤其是由接触性光敏剂(如呋喃并香豆素、卤代水杨酰苯胺类和衍生物、和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些光照性皮肤病或者由全身性光敏剂(如补骨脂素、四环素类、磺酰胺、吩噻嗪、萘啶酸和三环类抗抑郁剂)造成的那些光照性皮肤病；
[0068] ·光过敏性皮肤病的发作或暴发流行，尤其是
[0069] ·由光线加剧的皮肤病(例如红斑狼疮、复发性疱疹、先天性皮肤异色病或光过敏性毛细管扩张病(布卢姆综合征、科克因综合征或罗-汤二氏综合征)、光化性扁平苔藓、光化性肉芽肿、浅表性弥散性光化性汗孔角化病、红斑痤疮、青少年痤疮、大疱性皮肤病、毛囊角化病、皮肤淋巴瘤、银屑病、特应性皮炎、接触性湿疹、毛囊皮脂腺粘蛋白沉积症、多形红斑、固定性药疹、皮肤淋巴细胞瘤、网状红斑性粘蛋白沉积症和黑斑病)；
[0070] -由于黑色素形成或分布异常所致保护系统缺陷引起的光过敏性皮肤病(例如眼皮白化病、苯丙酮尿症、垂体功能减退症、白斑和花斑)以及由于DNA修复系统缺陷引起的光过敏性皮肤病(例如着色性干皮病和科克因综合征)；
[0071] -通过代谢异常引起的光过敏性皮肤病，例如皮肤卟啉病(例如迟发性皮肤卟啉症、混合型卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、先天性红细胞生成性原卟啉症(京塞病)和红细胞生成性粪卟啉症)、糙皮病或类糙皮病红斑(例如糙皮病、类糙皮病红斑和色氨酸代谢症)；
[0072] -自发性光照性皮肤病的发作或暴发流行，尤其是PMLE(多形性光疹)、良性夏季光疹、光化性痒疹、持续性感光过敏(光化性网状细胞增多症、残余感光过敏和光敏性湿疹)、日光性荨麻疹、牛痘样水疱病、青少年春季疹和日光性瘙痒症；
[0073] -改变皮肤或头发和体毛的颜色，尤其是通过增加黑色素合成将皮肤晒成褐色或通过干扰黑色素合成将其漂白，而且还通过阻止头发或体毛漂白或变灰白(例如白发病和花斑)；
[0074] -在美容体征中改变头发和体毛的颜色。
[0075] 优选地，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防选自以下的病症和/或疾病：
[0076] -色素沉着异常的疾病，尤其是良性皮肤病，例如白斑（vitiligo）、白化病(albinism)、黑斑病（melasma）、雀斑样痣(lentigo)、雀斑(ephelides)、黑素细胞痣(melanocytic naevus)和所有的炎症后色素沉着；以及色素沉着肿瘤，例如黑素瘤和它们的局部性(渗透结节)、区域性或全身性转移；
[0077] -抗日光保护，用于以下预防目的：
[0078] ·日光的有害作用，例如光化性红斑、皮肤老化、皮肤癌(脊细胞瘤、基底细胞瘤和黑素瘤)，尤其是加速其发生的疾病(着色性干皮病、基底细胞痣综合征和家族性黑素瘤)；
[0079] ·由外源性光敏剂造成的光照性皮肤病，尤其是由接触性光敏剂(如呋喃并香豆素、卤代水杨酰苯胺类和衍生物、和局部磺酰胺和衍生物)造成的那些光照性皮肤病或者由全身性光敏剂(如补骨脂素、四环素类、磺酰胺、吩噻嗪、萘啶酸和三环类抗抑郁剂)造成的那些光照性皮肤病；
[0080] ·光过敏性皮肤病的发作或暴发流行，尤其是
[0081] ·由光线加剧的皮肤病(例如红斑狼疮、复发性疱疹、先天性皮肤异色病或光过敏性毛细管扩张病(布卢姆综合征、科克因综合征或罗-汤二氏综合征)、光化性扁平苔藓、光化性肉芽肿、浅表性弥散性光化性汗孔角化病、红斑痤疮、青少年痤疮、大疱性皮肤病、毛囊角化病、皮肤淋巴瘤、银屑病、特应性皮炎、接触性湿疹、毛囊皮脂腺粘蛋白沉积症、多形红斑、固定性药疹、皮肤淋巴细胞瘤、网状红斑性粘蛋白沉积症和黑斑病)；
[0082] -由于黑色素形成或分布异常所致保护系统缺陷引起的光过敏性皮肤病(例如眼皮白化病、苯丙酮尿症、垂体功能减退症、白斑和花斑)以及由于DNA修复系统缺陷引起的光过敏性皮肤病(例如着色性干皮病和科克因综合征)；
[0083] -通过代谢异常引起的光过敏性皮肤病，例如皮肤卟啉病(例如迟发性皮肤卟啉症、混合型卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、先天性红细胞生成性原卟啉症(京塞病)和红细胞生成性粪卟啉症)、糙皮病或类糙皮病红斑(例如糙皮病、类糙皮病红斑和色氨酸代谢症)；
[0084] -自发性光照性皮肤病的发作或暴发流行，尤其是PMLE(多形性光疹)、良性夏季光疹、光化性痒疹、持续性感光过敏(光化性网状细胞增多症、残余感光过敏和光敏性湿疹)、日光性荨麻疹、牛痘样水疱病、青少年春季疹和日光性瘙痒症。
[0085] 另外，它们用于治疗和/或预防选自以下的病症：
[0086] -皮肤疾病，尤其是荨麻疹（urticaria）、硬皮病(scleroderma)、接触性皮炎(contact dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、银屑病(psoriasis)、鱼鳞癣(ichthyosis)、痤疮(acne)和其它形式的毛囊炎、红斑痤疮(rosacea)和脱发(alopecia)。
[0087] 式(I)化合物还可以用于预防和/或治疗老化和/或皮肤体征或用于身体或头发卫生。
[0088] 本发明还涉及为MC1R激动剂的所选化合物用于治疗涉及色素沉着不足问题的疾病(例如白斑)的用途。
[0089] 本发明的主题还为预期特别用于治疗上述状况的化妆品或药物组合物，该化妆品或药物组合物的特征在于其在为该组合物所选的
给药方式相容的药学上可接受的载体中包含通式(I)化合物，该通式(I)化合物是以其对映体中的一种或其与药学上可接受的酸形成的盐中的一种的形式提供。
[0090] 术语“药学上可接受的载体”是指与皮肤、粘膜和外皮相容的介质。
[0091] 可以通过口服、肠内、胃肠外、局部或眼部施用根据本发明的组合物。优选地，以适用于局部施用的形式
包装(condition)化妆品或药物组合物。
[0092] 通过口服途径，组合物可以为片剂、凝胶胶囊剂、包衣片剂、糖浆剂、混悬液、溶液、散剂、颗粒剂、乳剂、混悬液的形式，或允许
控释的微球、纳米球或脂质或
聚合物微囊的形式。通过胃肠外途径，组合物可以为用于灌注或注射的溶液或混悬液的形式。
[0093] 通常按约0.01mg/kg至100mg/kg体重的日剂量以一个或多个剂量口服摄入或全身性施用根据本发明的化合物。
[0094] 通常以相对于组合物重量的0.001wt%至10wt%之间、优选以0.01wt%至1wt%之间的浓度全身性使用化合物。
[0095] 通过局部途径，根据本发明的药物组合物更特别用于治疗皮肤和粘膜，可以为液体、糊剂或固体形式，更特别为
软膏、霜剂、乳、乳剂、洗剂、润发油、散剂、浸渍垫、合成
洗涤剂、溶液、凝胶剂、喷雾剂、
泡沫剂、混悬液、棒状物(sticks)、洗发剂或洗涤基质的形式。它们也可以为允许控释的微球或纳米球或脂质或聚合物微囊的混悬液形式或者为允许控释的聚合物或胶凝贴剂的形式。
[0096] 用于局部施用的组合物含根据本发明的化合物的浓度通常为相对于组合物总重量的0.001wt%至10wt%、优选为0.01wt%至5wt%。
[0097] 还发现根据本发明的通式(I)化合物在化妆品领域、特别是在防止日光的有害作用方面中的应用，用于防止和/或抵抗光诱发的或岁月所致的皮肤和外皮老化。优选地，(一种或多种)通式(I)化合物的浓度在相对于组合物总重量的0.001wt%至5wt%之间。
[0098] 因此，本发明的主题还为组合物，该组合物包含在化妆品可接受的载体中的至少一种通式(I)化合物。术语“化妆品可接受的介质”表示与皮肤、粘膜和外皮相容的介质。
[0099] 本发明的一个主题还为包含至少一种通式(I)化合物的组合物用于预防和/或治疗老化和/或皮肤体征的化妆品用途。
[0100] 本发明的一个主题还为包含至少一种通式(I)化合物的组合物用于身体或毛发卫生的化妆品用途。
[0101] 如先前所述的药物和化妆品组合物还可以含有相对于药物组合物为惰性或甚至为药效活性的添加剂，或这些添加剂的组合，所述添加剂尤其是：
[0102] -润湿剂；
[0103] -增味剂；
[0105] -稳定剂；
[0106] -湿度调节剂；
[0107] -pH调节剂；
[0108] -渗透压调节剂；
[0109] -乳化剂；
[0110] -UV-A和UV-B掩蔽剂；
[0111] -抗
氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或丁基羟基甲苯、过氧化物岐化酶或泛醇；
[0113] -增湿剂，例如甘油、PEG-400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物，或脲；
[0114] -抗脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧基甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或它们的衍生物，或过氧化苯甲酰。
[0115] 毫无疑问，本领域技术人员会谨慎选择待加入这些组合物中的任选的(一种或多种)化合物，以使在本质上与本发明相关的有利性质不受或基本上不受想象加入的物质的不利影响。
[0116] 现给出根据本发明的通式(I)化合物的一些制备
实施例和这些化合物的生物活性结果，它们用于举例说明目的，不具有任何限制性质。实施例：
[0117] 实 施 例 1：N-[(R)2-(3- 环 丙 基 甲 氧 基 -3- 邻- 甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺的合成
[0118] 3-羟基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-
甲酸叔丁酯
[0119] 将60ml的1M的邻甲苯基氯化镁的四氢呋喃溶液逐滴滴加到预冷至-78℃的含7.4g(42.8mmol)3-氧氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的60ml四氢呋喃溶液中。在-78℃下搅拌1小时30分钟后，将反应介质用200ml饱和
氯化铵水溶液
水解并用150ml乙酸乙酯萃取。
有机相经硫酸钠干燥，过滤，和
真空浓缩。获得12g粗残留物，其经
硅胶、采用庚烷/乙酸乙酯混合物(极性从90/10增加至50/50)洗脱进行纯化。获得8.9g(79%)3-羟基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体形式。
[0120] 3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0121] 将含3g(11.4mmol)3-羟基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的20ml N,N-二甲基甲酰胺逐滴加入到预冷至0℃的含1.4g60%分散于油中的氢化钠(34.2mmol)的14ml N,N-二甲基甲酰胺的混悬液。搅拌20分钟后，加入1ml溴甲基环丙烷(11.4mmol)，并继续搅拌1小时30分钟。将反应介质用饱和氯化铵水溶液水解，然后用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物萃取。将有机相用饱和
氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。获得4g粗残留物，其经硅胶层析、采用庚烷/乙酸乙酯混合物(极性从95/5增加至80/20)洗脱进行纯化。获得2.9g(81%)3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物的形式。
[0122] 3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷盐酸盐
[0123] 将2.8g(9.0mmol)3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯置于40ml3M的氯化氢的乙酸乙酯溶液中，并在室温下搅拌1小时30分钟。将反应介质在氮气流下浓缩，然后溶解于50/50庚烷/乙酸乙酯混合物中，并真空浓缩。获得2.2g(96%)3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷盐酸盐，为米色固体形式。
[0124] [(R)-2-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0125] 将1.9g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.2mmol)、1.4g N-羟基苯并三唑(10.2mmol)、3.8ml三乙胺(27.2mmol)和溶解于35ml N,N-二甲基甲酰胺的2.2g(8.7mmol)3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷盐酸盐依次加入到含2.7g(9.2mmol)(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的55ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应介质在室温下搅拌38小时。加入1/1庚烷/乙酸乙酯混合物，将反应介质用1N氢氧化钠水溶液洗涤。然后将有机相用1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。获得2.7g粗残留物，其经硅胶层析、采用庚烷/乙酸乙酯混合物(极性从
95/5增加至60/40)洗脱进行纯化。获得1.8g(41%)[(R)-2-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体形式。
[0126] (R)-2-氨基-1-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮盐酸盐
[0127] 将1.7g(3.5mmol)[(R)-2-(3-环 丙基 甲氧 基-3-邻-甲 苯基 氮杂 环 丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯置于45ml3M的氯化氢的乙酸乙酯溶液中，并在室温下搅拌3小时。在氮气流下
蒸发之后，将粗产物溶解于庚烷和乙酸乙酯的混合物中，然后真空浓缩。获得1.6g(100%)(R)-2-氨基-1-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮盐酸盐，为米色固体形式。
[0128] 3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸盐酸盐
[0129] 将60mg10%钯碳引入预先用氮气吹扫的含387mg(2.1mmol)(E)-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)
丙烯酸盐酸盐的8ml1/1四氢呋喃/水溶液中。将反应介质置于氢气气氛下，然后搅拌19小时。通过赛
力特
硅藻土(Celite)过滤以及用二氯甲烷彻底清洗后，真空浓缩回收的滤液。将粗残留物溶解于甲苯中并再次浓缩以便除去残留的水，然后溶解于庚烷和二异丙醚(80/20)的混合物中，搅拌约2小时。期望的产物发生沉淀，并在真空下过滤出来。获得326mg(83%)3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸盐酸盐，为白色固体形式。
[0130] N-[2-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺
[0131] 将389mg(1.2mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟
硼酸酯和0.5ml三乙胺(3.7mmol)加入到含260mg(1.4mmol)3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸盐酸盐的4ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中。5分钟后，加入溶解于4ml N,N-二甲基甲酰胺中的402mg(0.94mmol)(R)-2-氨基-1-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮盐酸盐。将反应介质在室温下搅拌72小时，然后加入1N氢氧化钠水溶液，将介质用50ml1/1的庚烷/乙酸乙酯混合物萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。获得110mg粗残留物，其经硅胶层析、采用二氯甲烷、随后将极性增加最高至90/10的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱来进行纯化。
[0132] 获 得 279mg(56%)N-[2-(3-环 丙 基 甲 氧 基-3- 邻-甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺，为白色固体形式。
[0133] 在 100 ℃ 下，1H NMR(DMSO,400MHz)：1.74(s,3H)；2.06(s,3H)；2.21(s,3H)；2.30-2.45(m,2H)；2.55-2.70(m,2H)；2.74-3.10(m,2H) ；3.55-3.80(m,5H) ；
4.00-4.45(m,4H)；4.50(q,J=8.0Hz,1H)；6.65-6.85(m,2H)；7.00-7.15(m,2H)；
7.15-7.35(m,5H)；7.75-7.90(m,1H)。
[0134] 实 施 例2：N-[(R)-2-[3-(4- 羟 基 丁 氧 基)-3-邻 -甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺的合成
[0135] 2-1：3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0136] 将溶解于5ml N,N-二甲基甲酰胺的1g(3.79mmol)3-羟基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯逐滴加入到预冷至20℃的455mg(11.4mmol)60%分散于油中的氢化钠的分散液中。搅拌15分钟之后，加入2.77g(11.4mmol)4-苄氧基丁基溴化物，并在室温下继续搅拌15小时。将反应介质用水水解，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。将得到的粗残留物通过硅胶层析、采用庚烷/乙酸乙酯混合物(极性从100/0增加至90/00)洗脱进行纯化。获得1.43g3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物形式，收率为80%。
[0137] 2-2：3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷三氟乙酸盐
[0138] 将1.43g(3.36mmol)3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于10ml二氯甲烷中。逐滴加入4ml(52mmol)三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干。以定量收率获得1.5g3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷三氟乙酸盐，为无色油状物形式。
[0139] 2-3：[(R)-2-[3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0140] 将778mg(4mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和544mg(4mmol)N-羟基苯并三唑依次加入到溶解于10ml N,N-二甲基甲酰胺中的
1g(3.36mmol)(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的溶液中。搅拌15分钟后，加入1.5g(3.36mmol)3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷三氟乙酸盐，并在室温下继续搅拌15分钟。加入2.34ml(13.4mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入1N氢氧化钠水溶液，将反应介质用乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用1N盐酸水溶液洗涤，经
硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。将获得的粗残留物通过硅胶层析、采用庚烷/乙酸乙酯混合物(极性从100/0增加至
70/40)洗脱进行纯化。获得1.14g[(R)-2-[3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯，为无色
树脂形式，收率为
53%。
[0141] 2-4：2- 氨 基-1-[3-(4- 苄 氧 基 丁 氧 基)-3- 邻- 甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮三氟乙酸盐
[0142] 将1.14g(1.89mmol)[(R)-2-[3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于10ml二氯甲烷中。逐滴加入3ml(39mmol)三氟乙酸，将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干。以定量收率获得1.4g2-氨基-1-[3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮三氟乙酸盐，为无色树脂形式。
[0143] 2-5：N-[(R)-2-[3-(4- 苄 氧 基 丁 氧 基 )-3- 邻- 甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺
[0144] 将910mg(2.83mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯和0.8ml(5.67mmol)三乙胺加入到含500mg(1.89mmol)3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸盐酸盐的5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中。60分钟后，加入溶解于5ml N,N-二甲基甲酰胺的1.4g(1.89mmol)2-氨基-1-[-3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮三氟乙酸盐。将反应介质在室温下搅拌72小时，然后加入1N氢氧化钠水溶液，将介质用50ml2/8的庚烷/乙酸乙酯混合物萃取两次。将有机相用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。将获得的粗产物通过硅胶层析、采用90/10的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱进行纯化。得到1g N-[(R)-2-[3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺，为白色固体形式，收率为84%。
[0145] 2-6：N-[(R)-2-[3-(4-羟基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺
[0146] 将900mg(1.44mmol)N-[(R)-2-[3-(4-苄氧基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺溶解于100ml乙酸中。加入90mg的20%分散于
活性炭上的氢氧化钯，将混合物置于二氢气氛下，并在室温下搅拌1小时。将反应介质通过赛力特硅藻土层过滤，然后浓缩至干。将获得的粗残留物通过硅胶层析、采用85/15的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱进行纯化。得到440mg N-[(R)-2-[3-(4-羟基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺，为白色固体形式，收率为67%。
[0147] 在 100 ℃ 下，1H NMR(DMSO,400MHz)：1.74(s,3H)；2.06(s,3H)；2.21(s,3H)；2.30-2.45(m,2H)；2.55-2.70(m,2H)；2.74-3.10(m,2H) ；3.55-3.80(m,5H) ；
4.00-4.45(m,4H)；4.50(q,J=8.0Hz,1H)；6.65-6.85(m,2H)；7.00-7.15(m,2H)；
7.15-7.35(m,5H)；7.75-7.90(m,1H)。
[0148] 实施例3：化合物毒性研究
[0149] 本实施例描述了对所选化合物的毒性的对比研究。
[0150] 该研究的目的在于追踪所选的7种化合物对于用表达hERG钾通道的Ikr蛋白的基因稳定
转染的人细胞系的抑制概况。对一些MC1R激动剂化合物、尤其本发明的目标化合物进行了评价。采用2种hERG转染细胞对3种渐增浓度(1、3和10μM)的以下化合物(未使用参比化合物)进行毒性评价：
[0151] 化 合 物1：N-[(R)-2-[3-(4- 羟 基 丁 氧 基)-3-邻 -甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺
[0152] 化合物2：(S)-N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺
[0153] 化合物3：3-(1H-咪唑-4-基)-N-{(R)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-2-[3-邻-甲苯基-3-(4,4,4-三氟丁氧基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}丙酰胺
[0154] 化 合 物4：N-[(R)-2-(3-叔 -2-炔 基 氧 基-3- 邻- 甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺[0155] 化 合 物 5：N-[(R)-2-(3- 环 丁 基 甲 氧 基 -3-邻 -甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺[0156] 化 合 物 6：N-[(R)-2-(3- 环 丙 基 甲 氧 基 -3-邻 -甲 苯 基 氮 杂 环 丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酰胺[0157] 化合物7：N-[(R)-2-(3-丁氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-胍基丙酰胺；二(三氟乙酸)盐
[0158] 每个化合物和每种浓度对由hERG编码的IKr的幅度的影响(作为相对于对照的变化百分比)总结在下表1中。
[0159] 表1
[0160]
[0161] ·化合物1：未观察到对IKr的幅度的影响
[0162] ·化合物2：IKr的幅度发生改变但仅在最高浓度下(10μM)
[0163] ·化合物3：观察到剂量效应，从1μM开始降低Ikr的幅度，至10μM时降低86.5%[0164] ·化合物4：观察到剂量效应，从3μM开始降低Ikr的幅度，至10μM时降低42.5%[0165] ·化合物5：观察到剂量效应，从1μM开始降低Ikr的幅度，至10μM时降低76.5%[0166] ·化合物6：未观察到对IKr的幅度的影响
[0167] ·化合物7：观察到轻微的剂量效应，从1μM开始降低Ikr的幅度，至10μM时降低33%
[0168] 结论
[0169] 在实验条件下，所评价的7种化合物中的5种可以轻微地(化合物7)或更明显地(化合物2、3、4和5)延长QT时间。相反，仅有两种化合物(化合物1和化合物6)没有表现出这种特性。
[0170] 该实施例表明所选化合物(化合物1：N-[(R)-2-[3-(4-羟基丁氧基)-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺和化合物6：N-[(R)-2-(3-环丙基甲氧基-3-邻-甲苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-甲氧
