新型杂环NF-κB抑制剂
阅读：383发布：2020-07-19
专利汇可以提供新型杂环NF-κB抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的化合物及其盐和生理功能衍 生物 ，其中，R1独立地为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷 氧 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基或取代的芳烷基；R2独立地为-NR3R4、R3独立地为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基，R4独立地为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；R5独立地为H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、烷基、环烷基、烷氧基、-NH2、烷基胺、-NR7COR6、卤素、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；R6独立地为H、烷基、环烷基、-NH2、烷基胺、芳基或杂芳基；R7独立地为H、烷基、环烷基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、芳基或杂芳基；p为0或1；q为0或1；X为CO或SO2。，下面是新型杂环NF-κB抑制剂专利的具体信息内容。
通式(III)的化合物或其盐或立体异构体，其中，R1为‑C(O)R7、‑C(O)CHR7R8、‑C(O)NR7R8、‑C(O)OR7、‑R7C(O)R8、‑C(S)R7；R2为H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基；R3为H、卤素、卤代烷基、芳基或杂芳基；R4为H、卤素、‑C(NR7)NR7′R8、‑(CH2)p芳基、‑(CH2)pNR7R8、‑C(O)NR7R8、‑N＝CR7R8、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；R5为H、卤素、‑C(NR7)NR7′R8、‑(CH2)p芳基、‑(CH2)pNR7R8、‑C(O)NR7R8、‑N＝CR7R8、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；Ra为H、卤素、烷基、‑C(NR7)NR7′R8、‑(CH2)p芳基、‑(CH2)pNR7R8、‑C(O)NR7R8、‑N＝CR7R8、‑NR7C(O)R8、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；Rb独立地表示H、‑CN、‑OH、‑SH、‑CO2R4′、‑C(O)R4′、‑SO2NR4′、‑NR4′R5′、‑C(O)NR7R8、‑SO2‑烷基、‑SO2R4′、SO3R4′、‑N＝CR4′R5′、‑NR4′C(O)R4″、‑NR4′‑CO‑卤代烷基、‑NO2、‑NR4′‑SO2‑卤代烷基、‑NR4′‑SO2‑烷基、‑NR4′‑CO‑烷基、‑NR4′(CH2)p杂环、烷基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、‑O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、‑C(NR4″)NR4′苯并咪唑基、‑C(NR4″)NR4′苯并噻唑基、‑C(NR4″)NR4′苯并噁唑基、羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂环；R7、R8独立地表示H、卤素、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、‑NH芳基、杂芳基、烷芳基或芳基；A为CO或SO2；X为NR2′、O、S或CR2′；Z为N或CR2′；如果Z为CH，则X为O或NR2′R2′为H、烷基、‑C(O)NR2、‑C(O)Rb、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；p为1至6；q为1至6；r为1；R9独立地表示H、‑CN、‑OH、‑SH、‑CO2R4′、‑C(O)R4′、‑C(O)NR7R8、‑SO2NR4′、‑NR4′R5′、‑SO2‑烷基、‑SO2R4′、SO3R4′、‑N＝CR4′R5′、‑NR4′‑CO‑卤代烷基、‑NO2、‑NR4′‑SO2‑卤代烷基、‑NR4′‑SO2‑烷基、‑NR4′‑CO‑烷基、‑NR4′(CH2)p杂环、烷基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、‑C(NR4″)NR4′苯并咪唑基、‑C(NR4″)NR4′苯并噻唑基、‑C(NR4″)NR4′苯并噁唑基羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂环；R4′、R4″、R5′独立地表示H、卤素、烷基、‑C(NR7)NR7′R8、‑(CH2)p芳基、‑(CH2)PNR7R8、‑C(O)NR7R8、‑N＝CR7R8、‑NR7C(O)R8、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基，其中烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1‑C6‑烷基，直链或支链的C2‑C6‑烯基，或者直链或支链的C2‑C6‑炔基，其可被一个或多个取代基R9取代；R9如上所定义，杂环指杂环烷基或杂芳基；R7′表示H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、‑NH芳基、杂芳基、烷芳基或芳基；附加条件是下述化合物排除在外：5‑(2‑(叔丁氧基羰基氨基)噻唑‑4‑甲酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酸乙酯，5‑(2‑(4‑(二甲基氨基)丁酰胺基)噻唑‑4‑甲酰胺基)‑1H‑吲哚‑2‑甲酸乙酯，N‑(5‑(3‑(二甲基氨基)丙基氨基甲酰基)‑1‑((2S，3S，4R，5S，6R)‑3，4，5‑三羟基‑6‑(羟基甲基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑2‑甲酰胺基噻唑‑4‑甲酰胺，N‑(5‑(5‑(3‑(二甲基氨基)丙基氨基甲酰基)‑1‑(2S，3S，4R，5S，6R)‑3，4，5‑三羟基‑6‑(羟基甲基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡咯‑3‑基氨基甲酰基)‑1‑((2S，3R，4R，5S，6R)‑3，4，5‑三羟基‑6‑(羟基甲基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑2‑甲酰胺基噻唑‑4‑甲酰胺；环烷基指包含3‑8个碳原子的非芳环体系，其中在环上的一个或多个碳原子可以被如上所定义的基团R9取代；杂环烷基指包含2‑10个碳原子和至少一个如O、N或S杂原子的非芳环体系，其中在该环上的一个或多个碳原子可以被如上所定义的R9取代；或者杂环烷基是指吗啉‑4‑基，哌嗪基，1‑烷基哌嗪‑4‑基，哌啶基，吡咯烷基，环己亚胺‑1‑基，烷氧基指O‑烷基，所述烷基如上所定义；烷基硫基指S‑烷基，所述烷基如上所定义；卤代烷基指被1‑5个卤原子取代的烷基，所述烷基如上所定义；羟基烷基指HO‑烷基，所述烷基如上所定义；卤代烷氧基指被1‑5个卤原子取代的烷氧基，所述烷基如上所定义；羟基烷基氨基指(HO‑烷基)2‑N‑基团或HO‑烷基‑NH‑基团，所述烷基如上所定义；烷基氨基指HN‑烷基或N‑二烷基基团，所述烷基如上所定义；卤素基团为氟、氯、溴或碘；芳基指具有5‑15个碳原子的芳族基团，其可以被一个或多个取代基R9取代，其中R9如上所定义；杂芳基指包含至少一个如O、N、S杂原子的5‑10元芳族杂环基团，其中该杂环基团可被稠合到另一个环上，并且所述杂环基团或被稠合的环都可以独立地被一个或多个取代基R9取代，其中R9如上所定义；烷芳基或芳烷基指如上所定义的烷基，其通过单键结合于如上所定义的芳基片段，其中与中心部分的连接可通过所述烷基部分或所述芳基部分发生。FSA00000214559500011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3为H ;A为CO 为1，和X为0或S。
3.权利要求1的化合物，其中R4和R3为H ;A为CO ;A为CO ;r为1，和X为0或S，Z与 R1 一起形成6元环并且R2是不存在的；和如果Z为N，则X为0或S，或者如果Z为CR2 ‘， X为0。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3为H ;A为CO ;A为CO ;r为1，和X为0或S，Z为 N，R1为COR7 ；其中R7为任选取代的苯基，并且R5为C(NR7)NR7' R8，其中R8为杂环烷基。
5.权利要求1的化合物，其中Z与R1 —起形成6元环并且R2是不存在的；A为CO 为 1，Z为N，R3为H，X为0或S，A为CO和R5为C(NR7)NR7' R8，其中R8为杂环烷基。
6.权利要求1的化合物，其中Z与R1 —起形成6元环并且R2是不存在的；A为CO ;A为 CO ;r为1，X为0或S，如果Z为N，则X为0或S，如果Z为CH，X为0。
7.包含权利要求1至6中任一项的化合物和药学可接受的载体或稀释剂的组合物。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的组合物在制备用于治疗或预防特 征为细胞过度增生的疾病的药物中的应用。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的组合物在制备用于治疗或预防由 身体的器官和/或部分的缺血和/或再灌注损伤而导致的疾病的药物中的应用，所述身体 的器官和/或部分选自心、脑、肢端、肾、肝、脾和肺，和/或其中内皮功能障碍与选自如下疾 病的疾病相关联：梗死形成，例如心肌梗死形成，和严重肢体缺血，和/或其中内皮功能障 碍与选自如下疾病的疾病相关联：缺血性疾病、心肌梗死形成和器官的缺血性疾病。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的组合物在制备用于治疗或预 防神经性疾病或紊乱的药物中的应用，所述神经性疾病或紊乱选自阿尔海默氏病、帕金森 氏病、克-雅氏病、路易体痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、中风、癫痫、多发性硬化、重症肌无 力、亨廷顿氏舞蹈病、道氏综合征、神经性耳聋和美尼尔氏病。
11.权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的组合物在制备用于治疗或预防 由在人和动物中原生动物感染、由细菌、病毒或蛋白质样剂而导致的疾病的药物中的应用。
12.权利要求8的应用，其中所述的疾病选自银屑病、特应性皮炎、斑秃、全秃、亚全秃、 普秃、alopecia diffusa、皮肤的红斑狼疮、扁平苔癣、皮肤的皮肤肌炎、特应性湿疹、硬皮 病、sklerodermia、寻常性银屑病、psoriasis capitis、滴状银屑病、psoriasis inversa、 匐行性脱发型斑秃、雄激素源性秃发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、 寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、增生型天疱疮、瘢痕性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘 膜类天疱疮、皮炎、疱疹样皮炎杜林氏病、荨麻疹、类脂质渐进性坏死、结节性红斑、lichen vidal、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹、线性IgA皮肤病、多形态轻微皮肤病、日光性红 斑、硬化萎缩性苔藓、皮肤的疹、药疹、慢性进行性紫癜、dihidrotic ekzema, Ekzema、固定 型药疹、光敏性皮肤反应、lichen simplex eriorale、皮炎和“移植物抗宿主病”、痤疮、酒 渣鼻、瘢痕、瘢痕瘤、白癫风、光化性角化病、角化过度症如表皮松解性角化过度症、持久性豆状角化过度症、毛发角化病和鱼鳞癣。
13.权利要求8的应用，其中所述的疾病选自血液系统肿瘤或实体瘤。
新型杂环NF- κ B抑制剂
[0001] 本申请为国际申请PCT/EP2005/008261于2007年3月20日进入中国国家阶段、 申请号为200580031715. 2、发明名称为“新型杂环NF-κ B抑制剂”的分案申请。发明领域
[0002] 本发明涉及用作药物的通式（I)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构 体。本发明的化合物尤其用于治疗在哺乳动物中，特别是在人中与细胞的变态和过度增生 有关的疾病。具体而言，它们用于治疗以T细胞过度增生为特征的疾病。
[0003] 本发明涉及化合物，其适用于治疗在真核细胞中可通过调控细胞途径而被治疗的 疾病，例如癌症，免疫性或炎性疾病，和病毒感染，本发明进一步涉及制备这些化合物的方 法，以及涉及它们的用途。
[0004] 本发明还涉及通式（II)或（III)的新型杂环化合物及其盐，涉及使用这些化合物 治疗与NF-K B途径相关的疾病，例如免疫性疾病和肿瘤性疾病，以及涉及包含这些化合物 的药物组合物。
[0006] 这种免疫应答还可以是器官移植导致的结果。有证据显示T细胞反应性在自身免 疫性疾病中具有主要作用。在T淋巴细胞中测量增生性应答是广泛使用的测量免疫能力的 分析(Killestein, J.等人，J. Neuroimmunol. 133，217-24，2002)。
[0007] 本发明的发明人采用非放射性技术用于测量体外T细胞的增生（Messele，Τ.等 A? Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687一692，2000)。
[0008] 将外周血单核细胞（PBMC)从由志愿者捐赠而获得的血液中分离出来。通过使用 HIST0PAQUE 在 ACCUSPIN 管中离心分离 PBMC。
[0010] 免疫应答的调节通过多种信号途径，例如T细胞或TNF受体信号而进行控制 (Chen, G.等人，Science 296，1634-1635，2002)。为了进一步表征本发明发明人发现的在 所述T细胞增生分析中具有活性的目标化合物，本发明的发明人检测了这些化合物抑制人 蛋白酶体的能力。
[0011] 在细胞溶质和细胞核中，主要的中性蛋白水解活性物是蛋白酶体，一种具有多种 肽酶活性的20S(700kDa)的颗粒。细胞蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的连续周转被免疫 系统用于筛选存在的不正常细胞内蛋白质（Dantuma，N. P.等人，Nat. Biotechnol. 2000， 18 (5), 538-43 ；Goldberg, AL.等人，Nature 357，375，1993)。
[0012] 所述泛素-蛋白酶体途径在NF-K B活性的调节方面起到必不可少的作用，所 述NF-K B活性的调节导致抑制剂I κ B-α的降解。为了通过所述蛋白酶体被定位降解， ΙκΒ-α必须首先经历在丝氨酸残基32和36处的选择性磷酸化作用，随后进行泛素化作用(Chen, ZJ.等人，Cell 84,853-862,1996 ；Brown, K.等人，Science 267，1485，1995)。
[0013] NF-κ B，一种转录因子，调节与炎性反应有关的重要基因群组的转录（Baeuerle， PA.等人，Cell 87，1，13-20，1996)。蛋白酶体抑制剂阻断I κ B-α的降解和NF-κΒ的活 化(Traeckner 等人，EMBO J. 13，5433，1994)。
[0014] 描述蛋白酶体抑制剂的专利已经描述于综述（Adams，J.等人，Arm. Rev. Med. Chem. 31,279-288,1996)中和专利 US 6117887、US 5834487、WO 00/004954、WO 00/04954、 WO 00/170204,WO 00/33654、W000/64863、WO 00/114324,WO 99/15183,WO 99/37666 中。
[0015] 一种这样的化合物，名称为velcade (bortezomib)，已经被批准用于治疗多发性骨 髓瘤(Paramore, A.等人，Nature Reviews，2，611，2003)。
[0016] 本文中本发明的发明人描述具有蛋白酶抑制活性的新型化学实体。
[0017] NF- κ B (核因子-κ B)是rel家族的真核转录因子，其作为同二聚体或杂二聚体 位于失活复合体中的细胞质中。其主要存在为由P50和p65亚单元组成的杂二聚体，该二 聚体结合于I κ B家族的抑制蛋白，通常是I κ B-α (D. Thanos等人，Cell 80，529，1995)。 NF-K B响应于不同刺激而被活化，其中包括炎性细胞因子、UV辐射、佛波酯、细菌和病毒 感染。由于ΙκΒ-α蛋白的磷酸化作用和随后的降解（P. A. Baeuerle等人，Armu. Rev. Immunol. 12，141，1995)，刺激引发了 NF-κ B从I κ B中的释放。一旦其被释放，NF-κ B在核 中易位，其中它在特异性κ B位点结合于DNA并诱导多种基因编码的蛋白质的转录，所述蛋 白质涉及控制免疫和炎性反应，特别是白介素、TNF-α、NO-合成酶和环加氧酶2 (S. Grimm 等人，J. Biochem. 290，297，1993)。因此，NF- κ B被认为是所述免疫和炎性反应的早期介 质，并且它涉及细胞增生的控制，以及涉及多种人类疾病的发病机制，所述人类疾病例如为 风湿性关节炎（H. Beker 等人，Clin. Exp. Immunol. 99，325，1995)，局部缺血（A. Salminen 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 212，939，1995)，动脉硬化(A. S. Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212，649，1996)，以及涉及AIDS的发病机制。
[0018] 对NF-K B介导的基因转录的抑制可通过所述抑制蛋白I κ B的磷酸化作用的抑 制、I κ B降解作用的抑制、NF- κ B (p50/p65)核易位的抑制、NF- κ B-DNA结合或NF- κ B介 导的 DNA 转录的抑制（J. C. Epinat 等人，Oncogene 18，6896，1999)而完成。
[0019] 有数种已知抑制NF-K B介导的转录激活的化合物。数种不同的天然产物，例如 咖啡酸苯酯（1) (K. Natarajan 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93，9090，1996)、辣椒辣素 (2) (S. Singh 等人，J. Immunol. 157，4412，1996)和 N-乙酰半胱氨酸(3) (R. Pinkus 等人， J. Biol. Chem. 271，13422，1996)，已经已知可阻断NF-κ B的激活。咖啡酸苯酯通过TNF-α、 佛波酯、神经酰胺、过氧化氢而显示出阻断NF- κ B的激活。该化合物对TNF诱导的I κ B降 解没有作用，但防止NF-K B的ρ65亚单元向核内易位。辣椒辣素阻断TNF-α和佛波醇介 导的NF-κ B活化。该化合物还阻断I κ B-α的降解，并因此阻断NF-κ B的核易位。
[0020][0021 ] 堆心菊素（4)，一种倍半萜天然产物，通过选择性烷基化NF- κ B的p65亚单元的半
胱氨酸残基而显示出抑制NF- κ B的活性(G. Lyss等人，J. Biol Chem. 273，33508，1998和
P. Rungeler等人，Bioorg. Med. Chem. 7，2343，1999)。然而堆心菊素既不抑制I κ B的降解，
也不抑制NF-κ B的易位。Lactacystin®也是天然产物，其抑制20S和26S蛋白酶体两者
(G. Fenteany等人，Science 268，726，1995)。26S蛋白酶体涉及被磷酸化的I κ B的降解。
该化合物对胰蛋白酶样、胰凝乳蛋白酶样和肽基谷氨酰基肽的水解活性具有抑制活性。 [0022]
胱氨酸残基而显示出抑制NF- κ B的活性(G. Lyss等人，J. Biol Chem. 273，33508，1998和
P. Rungeler等人，Bioorg. Med. Chem. 7，2343，1999)。然而堆心菊素既不抑制I κ B的降解，
也不抑制NF-κ B的易位。Lactacystin®也是天然产物，其抑制20S和26S蛋白酶体两者
(G. Fenteany等人，Science 268，726，1995)。26S蛋白酶体涉及被磷酸化的I κ B的降解。
该化合物对胰蛋白酶样、胰凝乳蛋白酶样和肽基谷氨酰基肽的水解活性具有抑制活性。 [0022]
[0023] 数种合成化合物，例如吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（6)、烟酰胺（7)和3-氯普鲁卡因酰胺(8)被报道是NF-κ B转录活化的抑制剂(R. W. Pero等人，Mo. Cell. Biochem. 193，119， 1999)。这些化合物在小鼠中以剂量依赖的方式阻断脂多糖诱导的TNF-α的产生。然而， 这些化合物活化的确切位点还不清楚。 [0024]
[0025] Celgene(Signal)提出一种新型类别的喹唑啉-吡咯衍生物（9)，其被证明是非 常F- κ B介导的转录活化作用的有效的抑制剂(最高至8ηΜ) (Μ. S. S. Palanki, Curr· Med. Chem. 9，219，2002)。
[0026]
[0027] 在WO 2001068648中，一系列的β -咔啉被提出权利要求，其中化合物10具有最 高至150ηΜ的IC50值，其在Hela细胞中阻断TNFa诱导的I K B磷酸化作用和降解作用。 Millenium 研究了同类物质（A. B. Rabson，D. Weissmann，Clin. Cancer Res. 11，2，2005)。
[0028]
[0029] 专利WO 04066996公开了新型的基于咪唑烷（imidazolidine)的一类新型化合物 (11)，其在1 μ M的浓度下显示出88 %的NF- κ B抑制作用，其IC5tl值为0. 3 μ Μ。
[0030]
[0031] 目前在该领域中没有建立满意的治疗方案，并且因此对于抑制NF-κ B-途径的新 型治疗剂仍有很多需求。
[0032] 本文中描述的新型化合物是一组新型的小分子抑制剂，其显示出优越的对NF-κ B 途径的抑制作用。
[0034] 本发明涉及通式（I)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体，
[0035]
[0036] 其中，
[0037] R1独立地为氢、烷基、环烷基、羟基烷基、商代烷基、商代烷氧基、芳基、取代的芳 基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基或取代芳烷基；
[0038] R2 独立地为-NR3R4、
[0039]
[0040] R3独立地为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷 基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基，
[0041] R4独立地为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺、烷基硫基、羟基烷基、商代烷基、商代烷 氧基、芳基或杂芳基；
[0042] R5 独立地为 H、COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, S03R6、烷基、环烷基、烷氧基、-NH2、烷基 胺、-NR7COR6,卤素、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或杂芳基；
[0043]
[0044]基；
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]R6独立地为H、烷基、环烷基、-NH2、烷基胺、芳基或杂芳基；
R7独立地为H、烷基、环烷基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、芳基或杂芳
P为◦或1 ； q为◦或1 ； X 为 CO 或 SO2 ；
烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链
或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或者直链或支链的C2-C6-炔基，其可任选被一个或多个 取代基R'取代；
R7独立地为H、烷基、环烷基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、芳基或杂芳
P为◦或1 ； q为◦或1 ； X 为 CO 或 SO2 ；
烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链
或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或者直链或支链的C2-C6-炔基，其可任选被一个或多个 取代基R'取代；
[0049] 所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基可选自如下基团：
[0050] -CH3, -C2H5，-CH = CH2, —C = CH, -C3H7, -CH (CH3) 2，-CH2-CH = CH2, -C (CH3) = CH2, -CH =CH-CH3, -C = C-CH3, -CH2-C = CH, -C4H9, -CH2-CH (CH3) 2，-CH (CH3) -C2H5，-C (CH3) 3，-C5H11，-C6H 13，-C (R^)3, -C2 (R、）5，-CH2-C (R^)3, -C3 (R、）7，-C2H4- (IT)3, -C2H4-CH = CH2, -CH = CH-C2H5，-CH =C (CH3)2, -CH2-CH = CH-CH3,-CH = CH-CH = CH2, -C2H4-C = CH, -C = C-C2H5，-CH2-C = C-CH3,-C = C-CH = CH2，-CH = CH-C = CH, -C = C-C = CH, -C2H4-CH (CH3) 2，-CH (CH3) -C3H7，-CH2-CH (CH3) -C2 H5, -CH (CH3) -CH (CH3)2, -C (CH3) 2_C2H5，-CH2-C (CH3) 3，-C3H6-CH = CH2, -CH = CH-C3H7, -C2H4-CH = CH-CH3, -CH2-CH = CH-C2H5，-CH2-CH = CH-CH = CH2, -CH = CH-CH = CH-CH3, -CH = CH-CH2-CH =CH2, -C(CH3) = CH-CH = CH2, -CH = C(CH3)-CH = CH2, -CH = CH-C (CH3) = CH2, -CH2-CH =C (CH3)2,C (CH3) = C (CH3) 2，-C3H6-C = CH, -C = C-C3H7, -C2H4-C = C-CH3, -CH2-C = C-C2H5，-CH 2-C = C-CH = CH2, -CH2-CH = CH-C = CH, -CH2-C = C-C = CH, -C = C-CH = CH-CH3, -CH = CH-C = C-CH3, -C = C-C = C-CH3, -C = C-CH2-CH = CH2,-CH = CH-CH2-C = CH, -C = C-CH2-C =CH, -C (CH3) = CH-CH = CH2,-CH = C(CH3)-CH = CH2,-CH = CH-C (CH3) = CH2,-C (CH3)= CH-C = CH, -CH = C (CH3) —C = CH, -C = C-C (CH3) = CH2, -C3H6-CH (CH3)2, -C2H4-CH (CH3) -C2H5 ，-CH (CH3) -C4H9, -CH2-CH (CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3)2, -CH (CH3) -CH (CH3) -C2H5，-CH2-CH (C H3) -CH (CH3)2, -CH2-C (CH3) 2_C2H5，-C (CH3) 2_C3H7，-C (CH3) 2_CH (CH3)2, -C2H4-C (CH3) 3，-CH (CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH = CH2, -CH = CH-C4H9, -C3H6-CH = CH-CH3, -CH2-H = CH-C3H7, -C2H4-CH = CH-C2H5，-CH2-C (CH3) = C (CH3) 2，-C2H4-CH = C (CH3) 2，-C4H8-C = CH, -C = C-C4H9, -C3H6-C = C-C H3, -CH2-C = C-C3H7, -C2H4-C = C-C2H5 ；
[0051] R'独立地为 H、-CO2R"、-CONHR 〃、-CR “ 0、-SO2NR 〃、-NR 〃 —CO—卤代烧 基、-no2、-nr〃 -SO2-卤代烷基、-NR〃 -SO2-烷基、-SO2-烷基、-nr〃 -co-烷基、-CN、烷基、环烷基、氨基烷基、烷基氨基、烷氧基、-OH、-SH、烷基硫基、羟基烷基、羟基烷基氨基、卤素、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；
[0052] R"独立地为H、商代烷基、羟基烷基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或氨基烷基；
[0053] 环烷基指包含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳环体系，其中在该环上的 一个或多个碳原子可以被基团E替代，E为0、S、SO、S02、N或NR"，R〃如上所定义；所述 C3-C8 环烷基可选自：-环-C3H5,-环-C4H7,-环-C5H9,-环-C6H11,-环 _C7H13、-环-C8H15,吗 啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基；
[0054] 烷氧基指0-烷基，所述烷基如上所定义；该烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧 基、叔丁氧基或戊氧基；
[0055] 烷基硫基指S-烷基，所述烷基如上所定义；
[0056] 卤代烷基指被1-5个卤素原子取代的烷基，所述烷基如上所定义；该卤代烷基优 选-C (Riq) 3、-CRltl (Rltw )2,-CR10 (R10/ )R10//、-C2 (Riq) 5、-CH2-C (Riq) 3、-CH2-CRltl (Rltl' )2、_CH2-CR10(R10' )R10//、-C3(Riq)7 或-C2H4-C(Riq)3,其中 RicUiq'、Rltl"表示 F、Cl、Br 或 I，优选 F；
[0057] 羟基烷基指HO-烷基，所述烷基如上所定义；
[0058] 卤代烷氧基指被1-5个卤素原子取代的烷氧基，所述烷基如上所定义；该卤代烷 氧基优选为-OC(Riq) 3、-OCR1。(Rltl' )2、-OCR1。(Rltw )R10"、-OC2 (Riq)5、-OCH2-C(Riq)3、-OCH2-CR10 (R10/ )2,-OCH2-CR10 (R10/ ) Rltl〃、-OC3 (Rltl)7 或-OC2H4-C (Rltl)3,其中 Rltl、Rltw、#◦〃表示 F、Cl、Br 或 I，优选 F;
[0059] 羟基烷基氨基指“（H0-烷基）2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基如上 所定义；
[0060] 烷基氨基指HN-烷基或N-二烷基基团，所述烷基如上所定义；
[0061] 卤素基团为氯、溴、氟或碘；
[0062] 芳基指具有5-15个碳原子的芳族基团，其可任选被一个或多个取代基R'取代， 其中R'如上所定义；所述芳基优选苯基、-邻C6H4-R'、-间C6H4-R'、-对C6H4-R'，1-萘 基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基；
[0063] 杂芳基指包含至少一个如0、N、S的杂原子的5或6元杂环基团，该杂环基团可被 稠合到另一个环上。例如该基团可选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、 异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二 唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二 唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、 2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、IH-四唑-2-基、IH-四唑_3_基、四唑基、2-吲 哚基、3-吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹啉并噁唑啉基、喹啉基（quinolinyl)、四氢喹啉基、异喹啉 基、四氢噻吩并[3,4-d]咪唑并-2-酮、吡唑并[5，l-c][l，2，4]三嗪，或四氢异喹啉基。所 述杂环可任选被一个或多个取代基R'取代，其中R'如上所定义。
[0064] 本发明还提供包含与用于其的药学可接受的稀释剂或载体一起的式（I)化合物的药物组合物，所述式（I)化合物以游离形式或以药学可接受的盐和生理功能衍生物的形 式存在。
[0065] 本文中所用的术语“生理功能衍生物”指这样的化合物，其不是活性药物本身，但 其在体内，即在将该化合物给药的对象中被转化为它们的药物活性形式。生理功能衍生物 的例子是前体药物。
[0066] 另外，本发明提供制备本发明化合物，例如式（I)化合物的方法。
[0067] 式⑴化合物可通过多种方法获得。
[0068] 哌啶-4基-噻唑-4-甲酰胺可通过描述于文献中的多种方法制备。一个这样的 例子为如HOuben-Weyl，2002，730中所述将适当的2，5_ 二氢噻唑类化合物氧化。所述 二氢噻唑类化合物还可以通过描述于同一篇文献中或描述于You，S.，Razavi, H.，Kelly, J. W. Angew. Chem. 2003,115,87 Katritzky, AR. ， Cai, C, Suzuki, K. ， Singh, SK. J. Org. Chem. 2004，69，811-814中和在两篇文章中的参考文献中的方法合成。可另选的方法描述于 Yasuchika, S.等人，Heterocyles, H 57 卷，第 5 期，2002。
[0069] 在本发明优选的实施方案中，在式（I)的化合物中，R1为：
[0070]
[0072]
[0073] 在另一个优选的实施方案中，在式（I)的化合物中，R3、R4和R7为H。
[0074] 在本发明优选的实施方案中，在式（I)的化合物中，R2为：
[0075]
[0071] 在本发明优选的实施方案中，在式（I)的化合物中，R5为
[0076] 在本发明优选的实施方案中，在式（I)的化合物中，R1为取代的芳基，P为0，q为 1, X为C0，和
[0077]
[0078] 在本发明优选的实施方案中，在式（I)的化合物中，R1为苄基，P为0，q为0，和
[0079] R2为
[0080] 本发明还涉及通式（III)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体，
[0081]
[0082]其中，
[0083] R1 为-C (0) R7、-C (0) CHR7R8、-C (0) NR7R8、-C (0) OR7、-R7C (0) R8、-C (S) R7，或者 R1 和R2与它们所连接的N原子或C原子一起形成3-8元环，其中在该环上的至少一个或多个碳 原子为如0、N、S的杂原子，并且该环可以被取代基R9取代；
[0084] R2为H、烷基、环烷基、杂环烷基、商代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂 芳基、烷芳基、芳基，或在Z与R1 —起形成环的情况下，R2不存在；
[0085] R3为H、-C (O)NRaRb、卤素、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
[0086] R4 为 H、卤素、烷基、-C (NR7) NR7' R8、_ (CH2)d 芳基、-(CH2) DNR7R8、-C (O)NR7R8、-N =CR7R8、-NR7C(O)R8、环烷基、杂环烷基、商代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳 基、烷芳基或芳基；[0087] R5 为 H、卤素、烷基、-C (NR7) NR7 ‘ R8、- (CH2) p 芳基、-(CH2) pNR7R8、-C (0) NR7R8、-N = CR7R8、-NR7C(O)R8、环烷基、杂环烷基、商代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳 基、烷芳基或芳基；
[0088] Ra 为 H、卤素、烷基、-C (NR7) NR7 ‘ R8、- (CH2) p 芳基、-(CH2) pNR7R8、-C (0) NR7R8、-N = CR7R8、-NR7C(O)R8、环烷基、杂环烷基、商代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂芳 基、烷芳基或芳基；
[0089]铲独立地表示!1、-^-0!1、-5!1、-0)21?4'、-C (O)R4'、-SO2NR4'、-NR4' R5'、-C(O) NR7R8、-SO2-烷基、-SO2R4 ‘、SO3R4 ‘、-N = CR4 ‘ R5 ‘、-NR4 ‘ C (0) R4 “、-NR4 ‘ -CO-卤代烷 基、-NO2、-NR4 ‘ -SO2-卤代烷基、-NR4 ‘ -SO2-烷基、-NR4 ‘ -CO-烷基、-NR4 ‘ (CH2) p 杂环、 烷基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-O(CH2)p[O(CH2)p] ^OCH3、-C (NR4" )NR4'苯并咪唑基、-C (NR4" )NR4'苯并噻唑基、-C (NR4" )NR4'苯并噁唑 基、羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基氨基、芳基、芳烷基或杂环；
[0090] R4'、R4"、R5'独立地为 H、卤素、烷基、-C(NR7)NR7' R8、-(CH2)p 芳基、卤代烷 基、-(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N = CR7R8, -NR7C (0) R8、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷 基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；
[0091] R7^R7'、R8独立地为H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烷 基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；
[0092] A 为 CO 或 SO2 ；
[0093] X 为 NR2'、0、S 或 CR2'；
[0094] Z为N或CR2'；如果Z为CH，则X为0或NR2'
[0095] R2'为H、烷基、-C (O)NR2、-C(O) Rb、环烷基、杂环烷基、商代烷基、羟基烷基、羟基烷 基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；
[0096] ρ 为 1 至 6 ；
[0097] q 为 1 至 6 ；
[0098] r 为 0 或 1 ；
[0099] R9 独立地表示 H、-CN、-OH、_SH、烷氧基、烷基硫基、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O) NR7R8、-SO2NR4' , -NR4' R5'、-SO2-烷基、-SO2R4'、SO3R4'、-N = CR4' R5'、-NR4' C(O) R4 “、-NR4 ‘ -CO-卤代烷基、-NO2、-NR4 ‘ -SO2-卤代烷基、-NR4 ‘ -SO2-烷基、-NR4 ‘ -CO-烷 基、-NR4 ‘ (CH2)p杂环、烷基、羟基烷基、环烷基、烷基氨基、-O(CH2)p [O(CH2)p] ,OCH3> -C (NR4" )NR4'苯并咪唑基、-C (NR4" )NR4'苯并噻唑基、-C (NR4" )NR4'苯并噁唑 基、羟基环烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂环；
[0100] R4'、R4〃、R5'独立地为 H、卤素、烷基、-C(NR7)NR7' R8、-(CH2)p 芳基、羟基烷 基、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8, -N = CR7R8, -NR7C(0)R8、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、羟基烷 基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；
[0101] 其中
[0102] 烷基，如果没有另外说明，指直链或支链WC1-C6-烷基，优选1-6个碳原子的直链 或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或者直链或支链的C2-C6-炔基，其可任选被一个或多个 取代基R9取代；R9如上所定义，
[0103] 杂环指杂环烷基或杂芳基；[0104] 环烷基指包含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳环体系，其中在该环上的一 个或多个碳原子可以被如上所定义的基团R9取代；所述C3-C8环烷基可选自：-环-C3H5、-环 -C4H7,-环-C5H9、-环-C6Hn、-环-C7H13、-环-C8H15 ；
[0105] 杂环烷基表示包含2-10个碳原子和至少一个如0、N或S的杂原子的非芳环体 系，其中在该环上的一个或多个碳原子可以被如上所定义的R9取代；优选的杂环烷基为吗 啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、环己亚胺（az印ane)-l-基；
[0106] 烷氧基指0-烷基，所述烷基如上所定义；该烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧 基、叔丁氧基或戊氧基；
[0107] 烷基硫基指S-烷基，所述烷基如上所定义；
[0108] 卤代烷基指被1-5个卤素原子取代的烷基，所述烷基如上所定义；该卤代烷基优 选为-C(R10)3、-CR10(R10' )2、-CR10(R10' )R10〃、-C2(R10)5、-CH2C(R10)3、-CH2CR10(R10' )2、-CH2 CR10(R10' )R10"、-C3(Rltl)7 或-C2H4C(Rltl)3,其中 RicUltl'、R1(I〃 表示 F、Cl、Br 或 I，优选 F ；
[0109] 羟基烷基指HO-烷基，所述烷基如上所定义；
[0110] 卤代烷氧基指被1-5个卤原子取代的烷氧基，所述烷基如上所定义；该卤代烷氧 基优选为-OC (Rltl)3、-OCR1。(Rltl' )2、-OCR1。(Rltw )R10//、-OC2 (R1(l) 5、-OCH2C (R1(l) 3、-OCH2CR10 (R10/ )2,-OCH2CR10 (R10/ ) Rltl〃、-OC3 (Rltl)7 或-OC2H4C (Rltl)3,其中 Rltl、Rltw、R1(I〃 表示 F、C1、 Br或I，优选F;
[0111] 羟基烷基氨基指“（HO-烷基）2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基如上 所定义；
[0112] 烷基氨基指HN-烷基或N-二烷基基团，所述烷基如上所定义；
[0113] 卤素基团为氟、氯、溴或碘；
[0114] 芳基指具有5-15个碳原子的芳族基团，其可以被一个或多个取代基R9取代，其中 R9如上所定义；该芳基优选苯基、"邻C6H4-R9、-间C6H4-R9、-对C6H4-R9,1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R9如上所定义；
[0115] 杂芳基指包含至少一个如0、N、S的杂原子的5-10元芳基杂环基团。杂环基团 可被稠合到另一个环上。例如该基团可选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻 唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，
5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡 咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、
2-吡嗪基、1 -吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、IH-四唑-2-基、IH-四唑-3-基、四唑基、2-口引 哚基、3-吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉并噁唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基 或四氢异喹啉基。该杂环基团或所稠合的环都可以独立地被一个或多个取代基R9取代，其 中R9如上所定义；
5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡 咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、
2-吡嗪基、1 -吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、IH-四唑-2-基、IH-四唑-3-基、四唑基、2-口引 哚基、3-吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉并噁唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基 或四氢异喹啉基。该杂环基团或所稠合的环都可以独立地被一个或多个取代基R9取代，其 中R9如上所定义；
[0116] 烷芳基或芳烷基指这样的烷基（参见“烷基”定义），其通过单键结合于芳基片段 (参见“芳基”定义）。与中心部分的连接可通过所述烷基部分或所述芳基部分发生。
[0117] 本发明还涉及通式（II)的化合物或其盐或生理功能衍生物或立体异构体，[0118]
[0119]其中，
[0120] R1 为-C (0) R7、-C (0) CHR7R8、_C (0) NR7R8、_C (0) OR7、-R7C (0) R8、_C (S) R7，或者 R1 和R2与它们所连接的N原子或C原子一起形成3-8元环，其中在该环上的至少一个或多个碳 原子为如0、N、S的杂原子，并且该环可以被R9取代；
[0121] R2为H、烷基、环烷基、杂环烷基、商代烷基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷基氨基、杂 芳基、烷芳基、芳基，或者在Z与R1 —起形成环时R2不存在；
[0122] R3为H、-C(0)NR4R9、卤素、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
[0123] R‘为H1 卤素1一C(。)R’1一C(。)CHR’R‘1一C(。)NR’R‘1一C(。)。R’1一R’C(。)R‘1一C(S)R’1一C(NR’)NR’’ R‘1一(CH一)T＼芳基1一(CH一)，NR’R‘1一C(。)NR’R‘1一N—CR’R‘1一NR’C(。)R” 1烷基1环烷基1杂环烷基1卤代烷基1羟基烷基1羟基烷基氨基1烷基氨基1杂芳基1烷芳基或芳基；[0124] R‘1R”1R一独立地为H1卤素1烷基1环烷基1杂环烷基1卤代烷基1羟基烷基1羟基烷基氨基1烷基氨基1一NH芳基1杂芳基1烷芳基或芳基；[0125] A为C。或S。，；[0126] X为NR’’1。1S或CR’’ ；[0127] Y为N1。或CR’’ ；[0128] Z为N或C矿’ ；如果Z为CH，则X为。或N矿’[0129] 矿’为H1烷基1一C(。)N矿1一C(。)R‘1环烷基1杂环烷基1卤代烷基1羟基烷基1羟基烷基氨基1烷基氨基1杂芳基1烷芳基或芳基；[0]30] n为。至2：[0131] p为l至6；[0132] q为l至6；[0]33] r为o1l：[0134] R’独 立 地 表 示H1一CN1一。H1一SH1一C。，R‘ ’1一C(。)R‘ ’1一C(。)NR’R‘1一S。，NR‘’1一NR‘’ R‘’1一S。，一烷基1一S。，R‘’1S。，R‘’1一N—CR‘’ R‘’1一NR‘’ C(。)R‘” ’1一NR‘’ 一C。一卤代烷基1一N。，1一NR‘’ 一S。，一卤代烷基1一NR‘’ 一S。，一烷基1一NR“一C。一烷基1一NR‘’ (C几)．杂环1烷基1环烷基1烷基氨基1烷氧基1烷基硫基1。(C几)。[。(CH，)。]。。CH，1一C(NR‘”)NR‘’苯并咪唑基1一C(NR‘”)NR‘’苯并噻唑基1一C(NR‘”)NR‘’苯并思唑基1羟基烷基1羟基环烷基1羟基烷基氨基1卤素1卤代烷基1卤代烷氧基1芳基1芳烷基或杂环；[0135] R”1R‘”1R‘’独立地为H1卤素1烷基1一C(NR’)NR’’ R‘1一(C几)．芳基1一(C几)。NR’R‘1一C(。)NR’R‘1一N—CR’R‘1一NR’C(。)R‘1环烷基1杂环烷基1卤代烷基1羟基烷基1羟基氨基、烷基氨基、杂芳基、烷芳基或芳基；
[0136] 其中
[0137] 烷基，如果没有另外说明，指直链或支链的C1-C6-烷基，优选1-6个碳原子的直链 或支链，直链或支链的C2-C6-烯基，或者直链或支链的C2-C6-炔基，其可被一个或多个取代 基R9取代；R9如上所定义，
[0138] 杂环指杂环烷基或杂芳基；
[0139] 环烷基指包含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳环体系，其中在该环上的一 个或多个碳原子可以被如上所定义的基团R9取代；所述C3-C8环烷基可选自：-环-C3H5、-环 -C4H7、-环-C5H9、-环-C6Hn、-环-C7H13、-环-C8H15 ；
[0140] 杂环烷基指包含2-10个碳原子和至少一个如0、N或S的杂原子的非芳环体系， 其中在该环上的一个或多个碳原子可以被如上所定义的R9取代；优选的杂环烷基为吗 啉-4-基、哌嗪基、1-烷基哌嗪-4-基、哌啶基、吡咯烷基、azocane-1-基；
[0141] 烷氧基指0-烷基，所述烷基如上所定义；该烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧 基、叔丁氧基或戊氧基；
[0142] 烷基硫基指S-烷基，所述烷基如上所定义；
[0143] 卤代烷基指被1-5个卤素原子取代的烷基，所述烷基如上所定义；该卤代烷基优 选为-C(R10)3、-CR10(R10' )2、-CR10(R10' )R10〃、-C2(R10)5、-CH2C(R10)3、-CH2CR10(R10' )2、-CH2 CR10(R10' )R10"、-C3(R1(I)7 或-C2H4C(R1(I)3，其中 R1(I、R1(I'、R1(I〃 表示 F、Cl、Br 或 I，优选 F ;
[0144] 羟基烷基指HO-烷基，所述烷基如上所定义；
[0145] 卤代烷氧基指被1-5个卤素原子取代的烷氧基，所述烷基如上所定义；该卤代烷 氧基优选为-0C (R10) 3、-OCR10 (R10 ' ) 2、-OCR10 (R10 ' ) R10 “、-0C2 (R10) 5、-0CH2C (R10) 3、-0CH2C R10 (R10 ’ ) 2、-OCH2CR10 (R10 ' ) R10〃、-0C3 (R10) 7 或 -0C2H4C (R10) 3，其中 R10、R10'、R10〃表示 F、 Cl、Br或I，优选F;
[0146] 羟基烷基氨基指“（H0-烷基）2-N-”基团或“HO-烷基-NH-”基团，所述烷基如上 所定义；
[0147] 烷基氨基指HN-烷基或N-二烷基基团，所述烷基如上所定义；
[0148] 卤素基团为氟、氯、溴或碘；
[0149] 芳基指具有5-15个碳原子的芳族基团，其可以被一个或多个取代基R9取代，其中 R9如上所定义；该芳基优选为苯基、-邻C6H4-R9、-间C6H4-R9、-对C6H4-R9，1-萘基、2-萘基、1-蒽基或2-蒽基，R9如上所定义；
[0150] 杂芳基指包含至少一个如0、N、S的杂原子的5-10元芳族杂环基团。杂环基团 可被稠合到另一个环上。例如该基团可选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻 唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，
5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡 咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、
2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、2-吲 哚基、3-吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉并噁唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基 或四氢异喹啉基。该杂环基团或所稠合的环都可以独立地被一个或多个取代基R9取代，其 中R9如上所定义；
5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡 咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、
2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、2-吲 哚基、3-吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉并噁唑啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基 或四氢异喹啉基。该杂环基团或所稠合的环都可以独立地被一个或多个取代基R9取代，其 中R9如上所定义；
[0151] 烷芳基或芳烷基指这样的烷基（参见“烷基”定义），其通过单键结合于芳基片段 (参见“芳基”定义）。与中心部分的连接可透过所述烷基部分或所述芳基部分发生。
[0152] 本发明优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（Ilia)的化合物，
[0153]
[0154] 其中
[0155] R1 为 C0R7 ；R2 禾口 R3 为 H ;A 为 CO ；
[0156] R4、R5、R7如上所定义；r为1 ；
[0157] X为0或S;和Z如上所定义。
[0158] 本发明另一个优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（Ilia)的化合物，其 中R7 = -NH-芳基。
[0159] 本发明另一个优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（Illb)的化合物，
[0160]
[0161] 其中
[0162] R4和R3为H ;A为CO ；R5如上所定义；X为0或S ;r为1 ；
[0163] Z与R1 —起形成6元环并且R2不存在；
[0164] 如果Z为N，则X为0或S，或者如果Z为CR2'，X为0;
[0165] V为0或NR2' , R2'如上所定义。
[0166] 本发明另一个优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（IIIc)的化合物，
[0167]
[0168] 其中
[0169] R1为-COR7;其中R7为苯基，并且R"、R12独立地表示 H、-CN、-OH、-SH、-C02R4 ‘、-C (0) R4 ‘、_S02NR4 ‘、-NR4 ‘ R5 ‘、_S02_ 烧基、_S02R4 ‘、 S03R4'、-N = CR4' R5'、-NR4' c(o)r4〃、-nr4' -co-卤代烷基、-no2、-nr4' -so2-卤代烷 基、-NR4' -S02-烷基、-NR4' -CO-烷基、-NR4' (CH2)P杂环、烷基、环烷基、烷基氨基、烷氧 基，烷基硫基、-。^!^^。^!^)』”^^-^^4" )NR4'苯并咪唑基、-C(NR4" )NR4'苯并噻 唑基、-C(NR4" )NR4'苯并噁唑基羟基烷基、羟基环烷基、羟基烷基氨基、卤素、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂环；并且R4'、R4" >R5'如上所定义；
[0170] r 为 1 ;Z 为 N，R2 和 R3 为 H ;X 为 0 或 S，A 为 CO ；
[0171] R4 如上所定义，R5 为 C(NR7)NR7' R8，
[0172] R7和R7'如上所定义，R8为杂环烷基，其中Y〃为0、S或NR2'，并且R11'和 R12'独立地表示 H、-CN、-OH、-SH、-C02R4'、-C(0)R4'、-S02NR4'、-NR4' R5'、-S02-烧 基、-S02R4 ‘、S03R4 ‘、-N = CR4 ‘ R5 ‘、-NR4 ‘ _C(0)R4 “、-NR4 ‘ -CO-卤代烷 基、-N02、-NR4 ‘ -S02-卤代烷基、-NR4 ‘ -S02-烷基、-NR4 ‘ -C0-烷基、-NR4 ‘ (CH2) p 杂环、 烷基、环烷基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、-0(CH2)p[0(CH2)p]q0CH3、-C(NR4〃 )NR4'苯并咪 唑基、-C(NR4" )NR4'苯并噻唑基、-C(NR4" )NR4'苯并噁唑基羟基烷基、羟基环烷基、羟基 烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基或杂环；并且R4'、R4"、R5如上所定 义；
[0173] 本发明更优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（Illd)的化合物，
[0174]
[0175] 其中
[0176] Z与R1 —起形成6元环，并且R2不存在；
[0177] Z为N，并且R3为H;X为0或S，A为CO;
[0178] R4 如上所定义，R5 为 C(NR7)NR7' R8，
[0179] R7和R7'如上所定义，
[0180] R8、Y"和R11'、R12'如上述在式(IIIc)下所定义，
[0181] r为1;Y'为0或NR2'并且R2'如上所定义。
[0182] 本发明另一个更优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（Ille)的化合物，
[0183]
[0184] 其中
[0185] Z与R1 —起形成6元环，并且R2不存在；
[0186] r为1，妒、炉和1?5如上所定义，六为0);父为0或5，
[0187] R11和R12如上述在式（IIIc)下所定义，并且
[0188] 如果Z为N，X为0或S，如果Z为CH，X为0。
[0189] 本发明另一个更优选的实施方案，在式（III)的化合物中，为式（Illf)的化合物，
[0190](IHf)
其中
Z与R1 —起形成6元环，并且R2不存在； Z为N或CH，并且R3为H ;X为0或S，A为CO ； R4如上所定义，R5为C(NR7)NR7' R8， R7和R7'如上所定义，
R8、Y〃和R11、!?11'、R12、R12'如上述在式（IIIc)下所定义，
r为1;Y'为0或NR2'并且R2'如上所定义。
本发明优选的实施方案，在式（II)的化合物中，为式（Ila)的化合物，
其中
Z与R1 —起形成6元环，并且R2不存在； Z为N或CH，并且R3为H ;X为0或S，A为CO ； R4如上所定义，R5为C(NR7)NR7' R8， R7和R7'如上所定义，
R8、Y〃和R11、!?11'、R12、R12'如上述在式（IIIc)下所定义，
r为1;Y'为0或NR2'并且R2'如上所定义。
本发明优选的实施方案，在式（II)的化合物中，为式（Ila)的化合物，
[0200] 其中
[0201] R1和R2如上所定义，Z如上所定义。
[0202] r为1 ;A为CO ;X为0或S，R3为H，Y为NR2'，其中R2'为苯基并且R11和R12如 上述在式（IIIc)下所定义。
[0203] 本发明更优选的实施方案，在式（II)的化合物中，为式（lib)的化合物，
[0204]
[0205] 其中
[0206] R1和R2如上所定义，Z如上所定义，
[0207] r 为 1 ;A 为 CO ;X 为 0 或 S，R3 为 H，
[0208] Y为NR2'，其中R2'为苯基并且R11为H和R12为CF3。
[0209] 本发明另一个更优选的实施方案，在式（II)的化合物中，为式（lie)的化合物，
[0210]
[0211] 其中
[0212] Z与R1 —起形成6元环，并且R2不存在；A为CO ；
[0213] r为 1 ;X 为 0或S，R3 为 H，Y'为 NR2'。
[0214] 本发明另一个更优选的实施方案，在式（II)的化合物中，为式（lid)的化合物，
[0215]
[0216] 其中
[0217] Z如上所定义；
[0218] R3为H，Y'为NR2'。R2'如上所定义；
[0219] R"、R"'和 R12、R12'如上所定义。
[0220] 式（III)和（II)的化合物可通过多种方法获得。合成式（Ilia、c和Ila、b)化 合物的一种可能性（参见方案1)包含将式（V)的化合物与式（VI)的化合物在经典酰胺偶 合条件下进行反应以获得中间体（VII)的步骤，所述酰胺偶合条件为例如HBTU、iPr2NEt、 DMF、0°C至室温。对于该步骤另一个可选的步骤可以是将（V)与相应的酰氯（VI)反应以形 成（VII)。在第二个步骤中，化合物（VII)用1M NaOH溶液皂化，以几乎定量的收率获得期 待的酸（VIII)。该步骤也可在酸性条件下实现。最后，与上述步骤1起类似作用的另一种 酰胺偶合步骤（与伯胺和仲胺），完成类型（Ilia、c和Ila和b)的化合物的合成。
[0221]
[0222] 方案1，类型（IIIa、C)和（IIa、b)的衍生物的合成
[0223] 涉及结构（Illb、d、e、f)和（lie、d)的化合物可根据示于方案2中的步骤合成。 本文中，杂环（IX)借助于亲核取代反应与溴代化合物（X)反应，以获得二环酯（XI)，然后 将其在标准和公知的条件下皂化成酸（XII)，用另一个如上述方案1中的偶合步骤完成该 反应。
[0224]
[0225] 方案2，类型（IIIb、d、e、f)和（IIc、d)衍生物的合成，其中Z = N。
[0226] 在Z = CH的情况下，结构（IIIb、d、e、f)和（IIc、d)型化合物根据示于方案3中 的方案可容易地合成，其中杂环（XIII)通过环缩合步骤转化为化合物（XV)。皂化后，(XVI) 与胺偶合以形成希望的产物(IIIb、d、e、f)或(IIc、d)。
[0227]
[0228] 方案3，类型（IIIb、d、e、f)和（IIc、d)衍生物的合成，其中Z = CH。
[0229] 根据本发明待使用的式（I)、(II)或（III)的化合物可与无机酸或有机酸或碱形 成盐。药学可接受的盐的例子包括但不限于无毒的无机或有机盐，例如得自乙酸的乙酸盐、 得自乌头酸的乌头酸盐、得自抗坏血酸的抗坏血酸盐、得自苯甲酸的苯甲酸盐、得自肉桂酸 的肉桂酸盐、得自柠檬酸的柠檬酸盐、得自双羟萘酸酸的双羟萘酸盐、得自庚酸的庚酸盐、 得自甲酸的甲酸盐、得自富马酸的富马酸盐、得自谷氨酸的谷氨酸盐、得自乙醇酸的乙醇酸 盐、得自盐酸的氯化物、得自氢溴酸的溴化物、得自乳酸的乳酸盐、得自马来酸的马来酸盐、 得自丙二酸的丙二酸盐、得自扁桃酸的扁桃酸盐、得自甲磺酸的甲磺酸盐、得自萘-2-磺酸 的萘-2-磺酸盐、得自硝酸的硝酸盐、得自高氯酸的高氯酸盐、得自磷酸的磷酸盐、得自邻 苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、得自水杨酸的水杨酸盐、得自山梨酸的山梨酸盐、得自硬脂酸的 硬脂酸盐、得自琥珀酸的琥珀酸盐、得自硫酸的硫酸盐、得自酒石酸的酒石酸盐、得自对甲 苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这些盐可通过本领域技术人员已知的和在本领域中已描述的方 法制备。
[0230] 其它的如得自草酸的草酸盐，其被认为是药学不可接受的，它可适合作为制备式 (I)、(II)或（III)化合物或其药学可接受的盐或其生理功能衍生物或立体异构体的中间 体。
[0231] 本发明还提供包含游离形式或以药学可接受的盐和生理功能衍生物形式的式 (I)、（II)或（III)化合物，与用于其的药学可接受的稀释剂或载体一起的药物组合物。
[0232] 本文中所用的术语“生理功能衍生物”指这样的化合物（“前体药物”），其不是活 性药物本身，但其在体内，即在将该化合物给药的对象中被转化为它们的药物活性形式。
[0233] 本发明的化合物和用其制备的药剂通常用于治疗细胞增生疾病，用于治疗或预防免疫性疾病和状况（例如，炎性疾病、神经免疫性疾病、自身免疫性疾病等)。
[0234] 本发明的化合物用于治疗由恶性细胞增生导致的疾病，例如实体瘤、白血病和淋 巴瘤的所有形式。因此，本发明的化合物和用其制备的药剂通常用于调节细胞活化、细胞增 生、细胞生存、细胞分化、细胞周期、细胞成熟和细胞死亡或用于在代谢中，例如在糖、脂质 或蛋白质的代谢中导致全身性变化。它们还可用于在细胞的损耗或破坏之后支持细胞增殖 poiesis，包括血细胞生长和增殖（血细胞生成原（prohematopoietic)作用），所述细胞的 损耗和破坏如由例如有毒试剂、辐射、免疫疗法、生长缺陷、营养不良、吸收障碍、免疫调节 异常、贫血等导致，或者用于提供组织增殖和降解的治疗性控制，以及细胞的治疗改性和组 织维持和血细胞内环境稳定。
[0235] 这些疾病和状况包括但不限于癌症，如血液肿瘤（例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤） 或实体瘤（例如乳腺、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、结肠直肠、泌尿生殖器、胃肠、皮肤、胰 腺、脑、子宫、结肠、头和颈、子宫颈和卵巢、黑素瘤、星细胞瘤、小细胞肺癌、神经胶质瘤、基 底细胞癌和鳞状细胞癌、肉瘤如卡波济氏肉瘤和骨肉瘤）或用于治疗通过抑制一种或数种 激酶和/或磷酸酶的可治愈或缓和的疾病。
[0236] 本发明的“治疗”意于指完全或部分治愈疾病，或缓和疾病或停止所给定疾病的发展。
[0237] 因此，在一个实施方案中，本发明涉及式（I)、(II)和（III)的化合物或其药学可 接受的盐或生理功能衍生物或立体异构体和，如果需要，与适当的佐剂和添加剂一起的应 用，其用于制备用于治疗或预防如下疾病的药剂，所述疾病的特征为：角化细胞和/或T细 胞的过度增生，特别是炎性疾病和免疫性疾病，其优选选自阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱 炎、溶血性贫血（anemia haemolytica)、恶性贫血（anemiapemiciosa)、阿弗他溃疡、阿弗他 溃疡性口炎、关节炎、动脉硬化病、骨关节炎、类风湿性关节炎、aspermiogenese、支气管哮 喘、自身免疫性哮喘、自身免疫性溶血、白塞氏病、博克氏病、炎症性肠病、伯基特氏淋巴瘤、 克朗氏病、脉络膜炎、溃疡性结肠炎、乳糜泄、冷球蛋白血症、疱疹样皮炎、皮肌炎、胰岛素依 赖性I型糖尿病、青少年糖尿病、特发性尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病mellisis、自身免疫 性脱髓鞘病、杜普伊特伦氏挛缩、脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、晶状体蛋白过敏性眼内炎、过 敏性肠炎、自身免疫性肠病综合征、麻疯性结节性红斑、特发性面瘫、慢性疲劳综合征、风湿 性发热、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、汉-黑氏病、桥本氏病、桥本氏 甲状腺炎、突发性耳聋、感觉神经性听力丧失、慢性肝炎、何杰金氏病、阵发性血红蛋白尿、 性腺功能减退症、局限性回肠炎、虹膜炎、白血球减少症、白血球过多症、播散性红斑狼疮、 全身性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、恶性淋巴肉芽肿、传染性单核细胞增多症、重症肌无 力、贯穿性脊髓炎（traverse myelitis)、原发性特发性粘液水肿（primary idiopathic myxedema)、肾病、交感性眼炎、肉芽肿性睾丸炎、胰腺炎、天疱疮、寻常性天疱疮、结节性 多动脉炎、慢性原发性多关节炎、多肌炎、急性多神经根炎、银屑病、紫癜、坏疽性脓皮症、 Quervain氏甲状腺炎、赖特尔氏综合征、肉样瘤病、共济失调性硬化（ataxic sclerosis), 进行性全身性硬皮病、巩膜炎、硬皮病、多发性硬化（multiple sclerosis)、多发性硬化 (sclerosis disseminata) > acquired spenic atrophy、由于 精子 体导.白勺不育^^ (infertility due to antispermatozoan antibodies)、血小板减少症、特发性血小板减少 性紫癜、胸腺瘤、急性前葡萄膜炎、白斑、AIDS、HIV、SCID和与EB病毒相关的疾病，例如斯耶格伦氏综合症，与病毒（AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤，寄生物病例如利什曼原虫病，以 及免疫抑制的疾病状态例如同种异体移植物移植后的病毒感染、AIDS、癌症、慢性活动性肝 炎糖尿病（chronic active hepatitis diabetes)、毒性休克综合征和食物中毒。
[0238] 另外，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，其包括给药有效量的式（I)化合物或 其药学可接受的盐或生理功能衍生物或立体异构体。
[0239] 在优选的实施方案中，本发明涉及式（I)化合物或其药学可接受的盐或生理功 能衍生物或立体异构体和，如果需要，与适当的佐剂和添加剂一起的用途，其用于制备用 于治疗或预防T细胞起作用的皮肤病的药剂的方法；所述皮肤病尤其优选银屑病、特应 性皮炎、斑秃、全秃、亚全秃（alopecia subtotalis)、普秃、alopecia diffusa、皮肤的 红斑狼疮、扁平苔藓、皮肤的皮肌炎、特应性湿疹、硬皮病、sklerodermia、寻常性银屑病、 psoriasis capitis、滴状银屑病、psoriasis inversa、匐行性脱发型斑秃、雄激素源性秃 发、过敏性接触性湿疹、刺激性接触性湿疹、接触性湿疹、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、增 生型天疱疮、瘢痕性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、皮炎、疱疹样皮炎杜林 氏病(dermatitis herpetiformis duhring)、荨麻疹、类脂质渐进性坏死、结节性红斑、 lichen vidal、单纯痒疹、结节性痒疹、急性痒疹（prurigo acuta)、线性IgA皮肤病（linear IgA dermatosis)、多形态轻微皮肤病(polymorphic light dermatoses)、日光性红斑 (erythema so lans)、硬化萎缩性苔藓（lichen sclerosus et atrophicans)、皮肤的疹、 药疼(drug exanthema)、1§ί生进tft生紫_ (purpura chronica progressiva)、dihidrotic eczema、Eczema、固定型药疹、光敏性皮肤反应、lichen simplex eriorale、皮炎和“移植物 抗宿主病”、痤疮、酒渣鼻、瘢痕、瘢痕瘤和白癫风。
[0240] 另外，本发明的化合物可用于治疗由身体的器官和/或部分的缺血和/或再灌注 损伤而导致的疾病，所述身体的器官和/或部分选自心、脑、肢端（peripheral limb)、肾、 肝、脾和肺，和/或其中内皮功能障碍与选自如下疾病的疾病相关联：梗死形成，例如心肌 梗死形成和严重肢体缺血，和/或其中内皮功能障碍与与选自如下疾病的疾病相关联：缺 血性疾病，例如外周动脉闭塞性疾病，如严重下肢缺血，心肌梗死形成和器官的缺血性疾 病，所述器官为例如肾、脾、脑和肺。
[0241] 本发明的化合物还可用于预防和治疗神经性疾病或紊乱（与脑和神经系统相关 的疾病或紊乱），包括但不限于，阿尔海默氏病、帕金森氏病、克-雅氏病、路易体痴呆、肌萎 缩性脊髓侧索硬化、中风、癫痫、多发性硬化、重症肌无力、亨廷顿氏舞蹈病、道氏综合征、神 经性耳聋和美尼尔氏病。其它神经性疾病和紊乱对本领域技术人员是明显的并包含在本发 明中使用的定义中。
[0242] 本发明的化合物可进一步用于在人和动物中由原生动物感染导致的疾 病。这种家畜疾病的和人病原性的原生动物优选顶复门（Apicomplexa)或肉足鞭毛 Π (Sarcomastigophora)，牛寺另I」Hl & (Trypanosoma) > J^ (Plasmodia)、禾I」if M 原虫(Leishmania)、巴贝西虫(Babesia)和泰累尔犁浆虫(Theileria)、隐性芽孢 虫(Cryptosporidia)、Sacrocystida、阿米巴(amoebia)、双孢子球虫(Coccidia)禾口 Trichomonadia的细胞内活性寄生生物。这些活性物质或相应的药物特别适用于治疗由恶 性疟原虫（Plasmodium falciparum)导致的恶性疟，由间日疟原虫（Plasmodium vivax) 或卵形疟原虫（Plasmodium ovale)导致的间日疟，和用于治疗由三日疟原虫（Plasmodiummalariae)导致的四日疟（Malaria quartana)。它们还适用于治疗由刚地弓形虫 (Toxoplasma gondii)导致的弓形虫病，由例如贝氏等孢子球虫（Isospora belli)导致的 球虫病，由猪人肉孢子虫（Sarcocystis suihominis)导致的肠肉孢子虫病、由溶组织内阿 米巴（Entamoeba histolytica)导致的痢疾、由隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)导致 的隐孢子虫病、由枯氏锥虫（Trypanosoma cruzi)导致的查格斯氏病、由布氏罗得西亚锥虫 (Trypanosoma brucei rhodesiense)或冈比亚锥虫（gambiense)导致的昏睡症、影响皮肤 的和影响内脏的以及其它形式的利什曼病。它们还适用于治疗由如下生物感染的动物：家 畜疾病病原的原生生物，如牛泰勒原虫（Theileria parva)，导致牛东海岸热的病原体，刚 Liil (Trypanosoma congolense congolense) ΐΐ^ί舌虫(Trypanosoma vivax vivax)， 布氏锥虫（Trypanosoma brucei brucei),在非洲导致牛非洲锥虫病（Nagana cattle disease)的病原体，导致伊氏锥虫病的伊氏布氏锥虫（Trypanosoma brucei evansi)，双 芽巴贝斯虫（Babesia bigemina)，在牛和水牛中导致焦虫病的病原体，牛焦虫（Babesia bovis)，导致欧洲牛巴贝西虫病和在狗、猫和羊中导致巴贝西虫病的病原体，在羊、牛和猪 中导致肉胞子虫病（Sarcocystiosis)的绵羊犬住肉孢子虫（Sarcocystis ovicanis)和 Sarcocystis ovifelis病原体，隐孢子虫（Cryptosporidia)，在牛和鸟中导致隐孢子虫病 的病原体，艾美球虫（Eimeria)和等孢球虫（Isospora)种，在兔、牛、绵羊、山羊、猪和鸟中， 特别是在鸡和火鸡中导致球虫病的病原体。本发明化合物的用途优选特别用于治疗球虫病 或疟疾感染，或用于制备用于治疗这些疾病的药物或饲料。这些治疗可以是预防性或治疗 性的。在疟疾的治疗中，本发明的化合物可与其它抗疟疾剂组合使用。
[0243] 本发明的化合物可进一步用于预防和/或治疗特别是由细菌和病毒导致的感染 性疾病，包括在包括人的哺乳动物中的机会性感染。所述的方法包括向所述哺乳动物给药 一定量至少一种通式（I)化合物和/或其药学可接受的盐，以有效预防和/或治疗所述的 感染性疾病和/或机会性感染。
[0244] 所述的感染性疾病可选自AIDS、泡状棘球蚴病（AHD，棘球蚴病）、阿米巴病（溶组 织内阿米巴原虫感染）、管圆线虫感染、异尖线虫病、炭疽、巴贝西虫病（巴贝西虫感染）、小 袋纤毛虫感染（小袋纤毛虫病）、贝蛔线虫感染（浣熊蛔虫）、血吸虫病（血吸虫病）、人酵母 菌感染（芽生菌病）joreliosis、肉毒中毒、Brainerd痢疾、布鲁氏菌病、BSE (牛脑海绵状 病）、念珠菌病、毛细线虫病（毛细线虫感染）、CFS (慢性疲劳综合症）、查格斯氏病（美洲锥 虫病）、水痘（水痘_带状疱疹病毒）、肺炎衣原体感染、霍乱、慢性疲劳综合症、CJD (克-雅 氏病）、睾吸虫病（睾吸虫感染）、CLM(皮肤幼虫移行症，钩虫感染）、球孢子菌病、结膜炎、 柯萨奇病毒A16(手足口病）、隐球菌病、隐孢子虫感染（隐孢子虫病）、库蚊（西尼罗病毒 的媒介）、皮肤幼虫移行症（CLM)、环孢子虫病（环孢子虫感染）、囊尾蚴病（神经型囊尾蚴 病）、巨细胞病毒感染（CMV)、登革/登革热、复孔绦虫感染（狗和猫跳蚤绦虫）、埃博拉病 毒出血热、包虫病（泡状棘球蚴病）、脑炎、结肠内阿米巴感染、迪斯帕内阿米巴感染、哈特 曼内阿米巴感染、溶组织内阿米巴感染（阿米巴病）、波氏内阿米巴感染、蛲虫病（蛲虫感 染）、肠道病毒感染（非小儿麻痹病毒）、EB病毒感染、大肠杆菌感染、食源性感染、口蹄疫、 真菌性皮炎、胃肠炎、A组链球菌病、B组链球菌病、由葡萄球菌感染导致的疾病（金黄色葡 萄球菌和其它葡萄球菌种）、由铜绿假单胞菌和其它假单胞菌种导致的疾病、洋葱伯克霍尔 德氏菌感染、汉森氏病（麻疯病）、汉坦病毒肺综合征、头虱感染（虱病）、幽门螺杆菌感染、血液系统疾病、亨德拉病毒感染、肝炎、带状疱疹（Shingles)、HIV感染、人埃立克体病、人 类副流行性感冒病毒感染、流行性感冒、等孢子球虫病（等孢子球虫感染）、拉沙热、利什 曼病、黑热病（黑热病，利什曼虫感染）、麻疯病、虱（体虱、头虱、阴虱）、莱姆病、马尔堡出 血热、麻疹、脑膜炎、由蚊子传播的疾病、鸟分枝杆菌复症（MAC)感染、纳归虫感染、医院的 感染、非病原性肠阿米巴感染、盘尾丝虫病（河盲）、后睾吸虫病（后睾吸虫感染）、细小病 毒感染、鼠疫、PCP(卡氏肺囊虫肺炎）、脊髓灰质炎、Q热、狂犬病、呼吸道合胞病毒（RSV)感 染、风湿热、裂谷热、河盲（盘尾丝虫病）、轮状病毒感染、蛔虫感染、沙门氏菌病、沙门氏菌 肠炎、疥疮、志贺氏菌病、带状疱疹、昏睡病、天花、链球菌所导致的感染、绦虫感染、破伤风、 毒性休克综合征、结核、溃疡（消化性溃疡）、溪谷热、副溶血性弧菌感染、创伤弧菌感染、病 毒性出血热、疣、由水传染的疾病、西尼罗病毒感染（西尼罗病毒性脑炎）、百日咳、黄热病。
[0245] 可将式（I)、(II)或（III)的化合物及其药学可接受的盐给药到动物、优选哺乳 动物，并且特别是人、狗和鸡，其可本身作为治疗剂，作为与另外一种治疗剂的混合物或以 药物制剂的形式，其允许肠或非肠道应用，并且其除了常规的药物无毒赋形剂和添加剂以 外的包含作为活性组分的有效剂量的至少一种式（I)、(II)或（III)的化合物或其盐。式 (I)、（II)或（III)的化合物还可以它们的盐形式给药，其可通过将每种化合物与药学可接 受的酸和碱反应而获得。
[0246] 包含本发明式（I)、(II)或（III)化合物的药剂的制备及其应用可根据公知制药 方法进行。
[0247] 尽管用于治疗的本发明式（I)、(II)或（III)的化合物可以原料化学化合物的形 式给药，但优选将该活性成分，任选以生理学可接受的盐的形式引入到与一种或多种佐剂、 赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常用制药辅剂一起的药物组合物。所述化合物的 这些盐可已是无水的或溶剂化的。
[0248] 在优选的实施方案中，本发明提供药剂，其包含本发明式（I)、(II)或（III)化合 物或其药学可接受的盐或生理功能衍生物或立体异构体，与一种或多种其药学可接受的载 体，以及任选其它治疗和/或预防成分。在与制剂中其它成分可配伍的意义上所述的一种 或多种载体必须是“可接受的”并且对受试者必须是无毒的。
[0249] 本发明的药剂可适于口服、直肠、支气管、鼻、局部、含服、舌下、经皮、阴道或非肠 胃（包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或灌输）给药，或者以适 用于通过吸入或吹入法法给药的那些，包括粉剂粉末和液体气雾剂给药，或通过缓释系统。 合适的缓释系统的例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质 可以是成形物体，例如膜或微胶囊的形式。
[0250] 本发明的化合物，与常规佐剂、载体或稀释剂一起，可因此被放置于药剂形式及其 单位剂型中。这些形式包括固体，并且特别是片剂、填充型胶囊、粉剂和丸剂形式，和液体， 特别是水溶液或非水溶液，悬浮剂、乳剂、酏剂、和填充有这些物质的胶囊，所有这些用于口 服，用于直肠给药的栓剂，以及用于非肠道应用的无菌可注射溶液。这些药剂及其单位剂型 可包含常规比例的常规成分，有或没有另外的活性化合物或成分，并且这些单位剂型可包 含任何适当的与待采用的预定每日剂量范围相当的有效量的活性成分，其。
[0251] 本发明可用的化合物可以多种口服和非肠道药物剂型给药。对于本领域技术人员 而言显而易见的是下述剂型可包含作为活性组分的本发明式（I)、(II)或（III)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。
[0252] 为了从式（I)、(II)或（III)的化合物制备药剂，药学可接受的载体可以是固体 或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁形胶囊剂、栓剂和可分散性颗粒剂。 固体载体可以是一种或多种还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防 腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
[0253] 在粉剂中，所述载体为精细分散的固体，其为具有精细分散的活性组分的混合物。 在片剂中，所述活性组分与具有存在的具有必要粘合能力的载体以适当比例混合并压成所 希望的形状和大小。适当的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明 胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意于包括活性 化合物与作为提供胶囊的载体的包囊材料的制剂，在所述胶囊中所述活性组分与或不与载 体一起被载体包围，其因此与之相关。类似地，还包括扁形胶囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊 剂、丸剂、扁形胶囊剂和锭剂可用作适用于口服给药的固体形式。
[0254] 为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡，例如脂肪酸甘油酯和可可脂熔化并将所述活 性组分例如通过搅拌均勻分散于其中。然后将该熔融均勻混合物倾入合适大小的模具中， 使其冷却并因而固化。适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、月经棉条、霜剂、凝胶剂、糊 剂、泡沫或喷剂的形式存在，这些剂型除了包含活性组分以外，还包含本领域已知的适当的 那些载体，液体制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂，例如水或水_丙二醇溶液。例如，可将非肠道 注射液体制剂配成聚乙二醇水溶液的制剂。
[0255] 本发明式（I)、(II)或（III)的化合物可因此被配制成非肠道给药（例如通过注 射，例如快速注射或连续灌输）的制剂并且可以存在于单位剂型中，所述单位剂型可以在 安瓿瓶、预填充注射器、小体积灌输或添加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可采用如 悬浮剂、溶液或在油性或水性媒介物中的乳剂的形式，并可包含配方试剂，例如悬浮剂、稳 定剂和/或分散剂。或者，所述活性组分可以是粉末形式，该粉末形式可通过无菌固体的无 菌分离过程或通过从溶液的冷冻干燥获得，用于在使用之前与合适的媒介物，例如无菌无 热源水一起构建。
[0256] 适用于口服使用的水溶液可通过将所述活性组分溶解于水中并随所需的加入适 当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。适合于口服应用的水性悬浮剂可通过将精细 分散的活性组分分散于具有粘性材料的水中而制备，例如天然或合成胶质、树脂、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂。
[0257] 还包括固体形式的制剂，其预计在使用之前即刻被转化为用于口服给药的液体形 式的制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮剂和乳剂。这些制剂除了所述的活性组分外，还可 包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0258] 在本发明的一个实施方案中，将所述药剂被局部应用或全身性应用或通过两种途 径的组合应用。
[0259] 在本发明特别优选的实施方案中，将所述药剂局部应用。这降低了可能的副作用 并将该必须的治疗限制于那些受影响的区域。
[0260] 所述药剂优选以软膏剂、凝胶剂、硬膏剂、乳剂、洗剂、泡沫剂、混合相或两亲乳液 体系（水包油-油包水混合相）的霜剂、脂质体、传递体（transfersome)、糊剂或粉剂的形 式制备。[0261] 软膏剂和霜剂例如可以用水性和油性基础，通过加入合适的增稠剂和/或凝胶剂 而配制。洗剂可用水性或油性基础配制，并通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散齐U、 悬浮剂、增稠剂或着色剂。
[0262] 适用于口内局部给药的组合物包括，在经调味的基质中包含所述活性剂的锭剂， 所述经调味的基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，在惰性基质中包含所述活性组分的 药锭剂（pastille)，所述惰性基础为例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶，以及包含合适 液体载体中的所述活性组分的漱口水。
[0263] 溶液和悬浮剂通过常规方法直接施用于鼻腔，所述方法例如用点滴器、吸液管或 喷雾器。该组合物可以单或多剂量形式提供。在点滴器或吸液管的后者的情况下，其可以 通过对患者给药适当的、预定体积的溶液或悬浮剂而完成。在喷雾器的情况下，其可以通过 例如借助于计量雾化喷雾泵完成。
[0264] 向呼吸道给药还可以借助于气雾剂完成，在所述气雾剂中，所述活性组分在具有 适当推进物的加压包装中提供，所述推进物例如为氯氟碳（CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯 氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。所述气雾剂还可方便地包含表面活 性剂例如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀而控制。
[0265] 或者，所述活性组分可以干燥粉末的形式提供，所述干燥粉末例如为所述化合物 在适当的粉末基质，例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷 酮（PVP)中的粉末混合物。方便地，所述粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。所述粉末组合物 可以单位剂型存在，例如以例如明胶或泡罩包装，从其中所述粉末可借助于吸入器给药。
[0266] 在意于向呼吸道给药的包含鼻内组合物的组合物中，所述化合物将通常具有小的 粒度，例如5微米或更小的数量级。这些粒度可通过本领域已知的方法，例如通过微粉化获 得。
[0267] 如果需要，可采用提供所述活性成分缓释作用的组合物。
[0268] 所述药物制剂优选为单位剂型形式。在该剂型中，所述制剂被分成包含适当量活 性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是包装好的制剂，所述包装包含离散量的制剂，例如 在小瓶和安瓿瓶中包装的片剂、胶囊剂和粉剂。同样，所述单位剂型可以是胶囊剂、片剂、 扁形胶囊剂或锭剂自身，或者其可以是包装形式的合适数量的任意这些剂型。用于口服的 片剂或胶囊剂和用于静脉内给药的液体和连续灌输的液体是优选的组合物。
[0269] 关于制剂和给药的技术的其它细节可在最新版的Remington' sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)中找到。 [0270] 药物组合物还可以包含两种和更多种式（I)、(II)或（III)的化合物或其药理学 可接受的盐以及其它治疗活性物质。
[0271] 因此，本发明的化合物可以单独一种化合物的形式使用，或者以与其它活性化合 物，例如与已知用于治疗上述疾病的药物组合的形式使用，由此，在后者情况下，可观察到 有利的增加的放大效应。对人给药的适当的量可以是5-500mg。
[0272] 为了制备所述药物制剂，可以采用药学惰性的无机或有机赋形剂。为了制备丸剂、 片剂、包被片剂和硬明胶胶囊，可采用例如乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石、硬脂酸和其盐 等。用于软明胶胶囊和栓剂的赋形剂为例如脂肪、蜡、半固体和液体多羟基化合物、天然或 氢化的油类等。用于制备溶液和糖浆的合适的赋形剂为例如水、蔗糖、转化糖、葡萄糖、多羟基化合物等。用于制备注射溶液的合适的赋形剂为例如水、醇类、甘油、多羟基化合物或植 物油。
[0273] 所述剂量可在宽限度内变化并适合于在每种个别情况下的个体条件。为了上述应 用，适当的剂量将根据给药的方式、待治疗的具体疾病状况和所希望的具体效果而变化。然 而通常，可在约l-100mg/kg动物体重，优选l-50mg/kg动物体重的剂量等级下获得满意的 结果。通常，对于较大哺乳动物，例如人，其合适的剂量等级可以为约IOmg至3g/天的数量 级，方便地每天一次，每天分别服药2-4次，或以缓释的形式。
[0274] 通常，每天的剂量为约每个人个体IOmg至5000mg，优选50mg至500mg，这在口服给药的情况下是合适的。在其它给药形式的情况下，每天给药的剂量同样为类似的范围。对 于局部递送，取决于皮肤的渗透性，疾病的类型和严重性，并取决于制剂的类型和应用的频 率，在药剂中活性化合物的不同浓度通过局部应用可足够产生治疗效果。优选本发明的药 剂中活性化合物或其药学可接受的盐或其生理功能衍生物或立体异构体的浓度为ι μ moi/ 1 至 100mmol/lo
[0275] 下述实施例用于说明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解的是，在 该实施例中公开的技术，其根据本发明的发明人发现的技术在本发明的实践中更好地实现 作用，并且因此被认为是用于其实践优选的方式。然而，本领域技术人员应当理解根据本公 开许多变化可在已公开的特定实施方案中实现而不背离如在所附权利要求中阐明的本发 明的主旨和范围。所有引用的参考文献通过引用并入本文中。实施例
[0276] 缩写：min，分钟；h,小时；r. t.，室温；t_，叔-。
[0277] NMR 光谱：Bruker Avance 300MHz。所述光谱在 300MHz (1H-NMR)分别采用残余溶 剂峰作为内标(DMS0-d6, δ H = 2. 49 ；CD3OD, δ Η = 3. 31 ；CDCl3, δ Η = 7. 26 ；CD3CN, δ Η = 1. 93 ； (CD3)2CO, δΗ = 2. 05)进行记录。
[0278]分析 LC/ESI-MS :2XWaters 600Multisolvent Delivery System。50 μ 1 样品环。 色谱柱，Chromolith Speed ROD RP 18e (Merck，Darmstadt)，50 X 4. 6mm，具有 2 μ m 预滤器 (Merck)。洗脱液 A，H20+0. 1% HCO2H ；洗脱液 B，MeCN0 梯度，5min 内，5% B 至 100% B ；流 速，3ml/min。Waters LCZ单四级杆质谱，具有电喷雾源。质谱方法，MS8minPM-80-800_20V ； 正/负离子模式扫描，在Is内m/z 80-800 ；毛细管电压，3. 5V，锥孔电压，20V,放大器电压， 400V;探针和脱溶剂气温度分别为120°C和350°C。Waters 2487双λ吸收检测器，设定为 254nm。
[0279]制备 HPLC-MS :Waters 600Multisolvent Delivery System，其具有制备泵头。 2000μ 1 或 5000μ 1 样品环。色谱柱，Waters X-Terra RP 18，7 μ m，19 X 150mm，具有 X-Terra RP 18 保护柱 7 μ m，I9 X 10讓；在流速为 20ml/min 下使用，或 YMC ODS-A, 120 人， 40 X 150mm,具有X-Terra RP18保护柱7 μ m，19 X IOmm ；在流速为50ml/min下使用。溶剂组 成(make-up solvent) ：MeCN-H2O-HCO2H 80 ： 20 ： 0· 05 (ν ： ν ： ν)。洗脱液 Α，Η20+0· 1% HCO2H;洗脱液B，MeCN。对样品采用不同线性梯度，从5-100%洗脱液B。进样体积：根据不 同样品为500 μ 1-2000 μ 1。Waters ZQ单四级杆质谱，具有电喷雾源。正或负离子模式扫 描，在Is内m/z 80-800 ；毛细管电压，3. 5kV或3. OkV ；锥孔电压，20V ；放大器电压，400V ；探 针和脱溶剂气温度分别为120°C和350°C。Waters Fraction Collector II，具有质量引发分步收集器。Waters 996光二极管阵列检测器。
[0280] 4-(甲氧基_甲基-氨甲酰基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0281] 将哌啶-1，4-二羧酸单叔丁酯（1.0eq，21.8mmOl)在惰性条件下溶解于35ml无水 N，N_二甲基甲酰胺中。加入0，N_二甲基-羟胺盐酸盐（1.03eq，22. 5mmol)、苯并三唑醇 单水合物(1. 03eq，22. 5mmol)和三乙胺(1. 5eq，32. 7mmol)。将该反应混合物冷却到0°C, 在10分钟内加入N-(3-二甲氨基丙基）-N-乙基碳二亚胺盐酸盐（1.0eq，21.8mmOl)，并将 该混合物在0°C下剧烈搅拌Ih和在室温下剧烈搅拌18h。
[0282] 真空下除去溶剂并将残余物悬浮于400ml乙酸乙酯中。有机层用IOOmllM柠檬酸、 碳酸钠水溶液萃取3次，并用IOOml盐水萃取两次，MgSO4干燥并过滤。将溶剂除去并将残 余物通过蒸馏纯化，导致的收率为80%。
[0283] 4-甲酰基-哌啶-1羧酸叔丁酯的合成
[0284] 将4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯（1. Oeq, 16. 4mmol)在惰 性气氛下溶解于无水四氢呋喃中。将该溶液在Ih内滴加到在-50°C下的铅氢化锂（3.0eq， 49. 6mmol)的70ml无水四氢呋喃溶液中。在加入该混合物的过程中，将温度保持于_50°C， 然后在3h内温热至0°C。
[0285] 将该混合物冷却至_78°C并小心地用100ml IM柠檬酸淬灭。将该混合物温热至室 温并用400ml乙酸乙酯稀释。分离不同相并将水相用70ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有 机层用100ml IM柠檬酸、碳酸钠水溶液萃取3次，并用IOOml盐水萃取2次，经MgSO4干燥 并过滤。除去溶剂并将残余物通过蒸馏纯化，导致的收率为85%。
[0286] 4-(4-乙氧基羰基-4，5- 二氢-噻唑-2-基）-哌啶羧酸叔丁酯的合成
[0287] 将4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯（1. Oeq, 13mmol)在惰性条件下溶解于40ml甲 苯中。向该溶液中加入L-半胱氨酸乙酯盐酸盐（1.6eq，21mm0l)和三乙胺（1. 6eq，21mmol)。 将该混合物回流14h。生成的水用Dean&Stark水分离器除去。
[0288] 将溶剂除去并将残余物溶解于IOOml乙酸乙酯中。将有机层用50ml IM的柠檬酸、 碳酸氢钾水溶液萃取3次，并用50ml盐水萃取2次，经MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂并将 残余物通过硅胶色谱用PE/EA 4 ： 1梯度纯化。收率75%。
[0289] 4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
[0290] 将4-(4-乙氧基羰基-4，5- 二氢-噻唑-2-基）-哌啶羧酸叔丁酯（1. Oeq, 8. 7mmol)在惰性条件下溶解于160ml甲苯中。向该溶液中加入MnO2(15. Oeq，130mmol)。 将反应搅拌下加热至70°C保持5h。将该混合物经C盐过滤并将该过滤剂用30ml甲苯和乙 酸乙酯洗涤3次。将合并的有机层真空下蒸馏。将残余物通过硅胶色谱用DCM/Me0H95 ： 5 梯度纯化。收率：30%。
[0291] C-端功能化
[0292] 将4- (4-乙氧基羰基-噻唑-2-基）-哌啶-1-羧酸叔丁酯（1. Oeq, 2. 9mmol)在惰 性气体下溶解于40ml 二噁烷中。在搅拌下于IOmin内滴加1. 5ml 2N的NaOH水溶液。之 后将该混合物在室温下搅拌2h。
[0293] 用2N HCl中和该反应，并将溶剂在真空下蒸发。将残余物溶解于50ml乙酸乙酯 中。有机层用IOml IM的柠檬酸和水萃取3次，经MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂并将残余 物在真空下干燥。收率95%。[0294] 将4- (4-羧基-噻唑-2-基）_哌啶-1-羧酸叔丁酯（Ieq)在惰性条件下溶于无 水二甲基乙酰胺中（0. 03mmol/ml)。向该溶液中加入芳基或烷基胺（Ieq)、二异丙基乙基胺 (2eq)和0-苯并三唑-1-基-N，N, N'，N'-四甲基脲鐺(tetramethyluronium)六氟磷 酸盐（2eq)。将该反应混合物在室温下搅拌12h。
[0295] 将溶剂在真空下除去并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用IM的柠檬酸、碳酸 氢钾水溶液萃取3次，并用盐水萃取2次，经MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂并将残余物通 过硅胶色谱用DCM/MeOH 95 ： 5梯度纯化。收率40-80 %。
[0296] N-端功能化
[0297] 将N-保护的底物在惰性条件下用4M HCl/ 二噁烷处理（浓度0. 03mmol底物在 ImL HCl/ 二噁烷中)并在室温下搅拌2h。
[0298] 将溶剂在真空下除去以形成该游离胺的HCl盐，而不用进一步纯化。
[0299] 将该所述游离氨基化合物（Ieq)在惰性条件下溶于无水二甲基乙酰胺中 (0. 03mmol/ml)。向该溶液中以如下顺序加入芳基或烷基羧酸（Ieq)、二异丙基乙胺（2eq) 和0-苯并三唑-1-基-N，N，N' , N'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐（2eq)，并将该反应混合物 在室温下搅拌12h。
[0300] 将溶剂在真空下除去并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用IM的柠檬酸、碳酸 氢钾水溶液萃取3次，并用盐水萃取2次，经MgSO4干燥，并过滤。除去溶剂并将残余物通 过硅胶色谱用DCM/MeOH 95 ： 5梯度纯化。收率40-80 %。
[0301] 类型（III)和（II)化合物的一般性合成
[0302] 类型（IIIa)、(IIIc)、(IIa)和（IIb)化合物的合成步骤
[0303] 将7. 3 X Kr4 mol的苯甲酸衍生物（VI)溶于5ml DMF中并加入Ieq的Hiinig氏 碱，搅拌该反应混合物数分钟，随后加入Ieq.的HBTU并在室温下继续搅拌2min。之后加入 Ieq.的2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯，将该混合物在同样温度下搅拌过夜。随后通过过滤除 去溶剂并将残余物重新溶解于5ml 二噁烷中并用0.5mllM NaOH溶液处理。反应完成后，用 IM HCl溶液将pH降低至1-2，并将沉淀的产物（VII)在真空下过滤并干燥。下一步，将中 间体（VII)溶解于3ml DMF中并加入Ieq的Htoig氏碱，将反应混合物搅拌数分钟，随后加 入Ieq.的HBTU并在室温下继续搅拌2min。随后，加入leq.的氨基组分，将反应混合物在 同样温度下搅拌过夜。随后，通过过滤除去溶剂并将粗产物重新溶解于IOml乙酸乙酯中， 用IOml柠檬酸（1M溶液)、IOml饱和NaHCO3溶液和IOml水洗涤两次。然后将有机相蒸发 并将残余物经MgSO4干燥。将溶剂除去并通过如上所述的制备性HPLC实现最终的纯化。
[0304] 作为第一步骤的第二种变化，相应的（VI)的盐酸衍生物可与2-氨基-噻 唑-4-羧酸乙酯（1 ： 1)用1. Ieq.的Htoig氏碱进行反应。
[0305] 类型（Illb、d、e、f)和(lie, d)化合物的合成步骤
[0306] 将6. 3 X 10_4mol的2_溴-噻唑_4_羧酸乙酯⑴与2. 2eq.的各自哌嗪一起溶于 IOml THF中，回流过夜。随后在真空下除去溶剂并将残余物通过pTLC(PE/EE 2/1)纯化。
[0307] 反应的第二和第三步如上述在合成类型（IIIa)和（IIIc)化合物的合成步骤下描 述的步骤完成。
[0308] 对于其中Z = CH的类型（Illb、d、e、f和lie、d)化合物的合成方案，参见WO 2004/058750。[0309] 本发明通式（I)化合物包括但不限于下述化合物：
[0311]
[0313]
[0315] 本发明典型的式（I)、(II)和（III)化合物包括但不限于如下化合物：
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0323]
[0324]
[0326]
[0327]
[0328]
[0330]
[0332]
[0333]
[0337]
[0341] 1)该生物数据指得自NF- κ B炎性分析的结果。
[0342] [“ + ”代表 50-80% 的抑制，“++” 意思是 80-90%和 “+++” 代表 90-100%抑制]
[0343] 蛋白酶体分析：
[0344] 20S蛋白酶体（Immatics，Tubingen)的胰蛋白酶活性用Tecan Ultra读板器和 Suc-LLVT-AMC作为底物（Bachem)测定。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，将2 μ 1各自溶 解于DMSO中的抑制剂与50 μ 1底物溶液（25mM HEPES pH 7. 5，在20°C，0. 5mM EDTA)禾口 Suc-LLVT-AMC(在适当的浓度）混合，并且通过加入150 μ 1蛋白酶体溶液（1. 3 μ g/ml20S 蛋白酶体在25mM HEPES pH 7. 5at 20°C 中，0. 5mM EDTA,0. 033% (w/v) SDS)而引发该反应。 底物的水解之后在30°C下进行荧光光谱分析（激发波长：360nm ；发射波长：465nm) 20min， 并计算初始速度，并以每秒钟相对荧光单位（RUF)的变化表示。
[0345] 为了确定IC5tl值（对于50%抑制所需的抑制剂的浓度），应用至少四种不同的抑 制剂浓度。每个数据点记录三次。曲线用合适的程序拟合。
[0346] 所述化合物的平均活性为1-30 μ Μ。
[0347] T-淋巴细胞增殖分析：
[0348] 受激的外周血单核细胞（PBMC)的抑制。
[0349] 从健康志愿者的血中借助于ACCUSPIN™系统Histopaque®-1077管分离PBMC，所 述细胞用包含10%胎牛血清和2mM谷氨酰胺的Dulbecco' s改良培养液中洗涤和重新悬 浮为IO6细胞/ml。
[0350] 用2μ g/ml的植物血红素凝结素在测试化合物或空白媒介物的存在下刺激该细 胞72h。在孵化期结束前4h，加入5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdU)以标记增殖的细胞。孵化 后，将细胞通过离心法分离并除去培养物上清液。并入的BrdU借助于酶标记免疫附测定法定量。
[0351] 为了测定IC5tl值（对于50%抑制所需的抑制剂的浓度），应用至少四种不同的抑 制剂浓度。每个数据点记录三次。曲线用合适的程序拟合。
[0352] 本发明化合物对T细胞增殖的影响
[0353] 实施例1-24的化合物产生相比于对照实验超过50%的抑制。
[0354] 这些化合物的平均EC5tl为3-40 μ Μ。[0355] 因此，式I的化合物适用于治疗炎性疾病和与T细胞相关的疾病。
[0356] NF- κ B-诱导的炎症的抑制：
[0357] 为了测定所述化合物的抗炎活性，使用得自Cell Culture ServiceGmBH 的PRINCESS® NINA Instant Assay。该分析基于在96孔平底板中预接种的重组 A549-NF-KB-SEAP报告细胞。因为用于SEAP (分泌胚胎碱性磷酸酶）的被转染的报告基因 处于NF-K B-反应元件的转录控制下，该报告基因的表达被TNF-α刺激活化。SEAP分泌进 入培养物上清液可通过化学发光底物CSPD®检测。抑制NF-κ B活化作用的测试化合物 显示出降低的SEAP活性和降低的发光读数。
[0358] 在37°C、5% 0)2和90%相对湿度下重新活化18h后，将所述细胞用0. 01至最 高100 μ M的测试化合物孵育4. 5h，之后用2ng/ml TNF- α刺激。用TNF- α刺激后22h， 将内源性磷酸酶灭活并将CSPD®底物应用40min。然后利用Tecan Ultra读数器通过以 相对光单位（RLU)测量发光而定量SEAP的活性。每个数据点记录四次并通过拟合函数和 Microsoft Excel Solver 计算 EC50 值。
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