近年来对酶及其他与疾病有关的生物分子结构的深入理解已经大 大有助于新治疗剂的研究。已经成为广泛研究主题的一类重要的酶是 蛋白质激酶。
蛋白质激酶构成一大类结构相关的酶，它们用于控制细胞内的许 多信号转导过程(参见Hardie，G.和Hanks，S.，蛋白激酶知识手 册，I和II，学术出版社，圣迭戈，CA：1995)。蛋白质激酶，由于 保持了它们的结构和催化作用，而被认为是由共同的遗传基因进化发 展来的。几乎所有的激酶都包含类似的250-300个氨基酸催化功能区。 激酶可以根据它们磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝 氨酸/苏氨酸，脂质等)而分成多个家族。已经识别出在广泛意义上对 应于这些激酶家族中的每一个的序列基元(参见，例如，Hanks，S.K.， Hunter，T.，FASEBJ.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等，EMBO J.1994， 13，2352-2361)。
很多疾病都与由蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。 这些疾病包括自身免疫疾病，炎症性疾病，骨骼疾病，代谢疾病，神 经病学及神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔 茨海默氏病以及激素相关性疾病。因此，药物化学界一直在努力发现 能有效用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
使人感兴趣的一个激酶家族是Rho-相关的螺旋形螺旋形成蛋白 质丝氨酸-苏氨酸激酶(ROCK)，它被认为是与Ras相关的小的GTP酶 Rho的效应物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等，EMBO J.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等，J. Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等，EMBO J.1996，15， 2208-2216；Nakagawa等，FEBS Lett. 1996，392，189-193)，蛋白 激酶PKN(Amano等，Science 1996，271，648-650；Watanabe等， Science 1996，271，645-648)，和柠檬及柠檬激酶(Madaule等， Nature，1998，394，491-494；Madaule等，FEBSLett.1995，377， 243-248)。ROCK家族激酶已经被证明涉及到许多功能，包括Rho-诱发 的肌动蛋白应力纤维和粘着斑的形成(Leung等，Mol.Cell Biol. 1996，16，5313-5327；Amano等，Science，1997，275，1308-1311； Ishizaki等，FEBS Lett.1997，404，118-124)以及肌球蛋白磷酸酶 的下调(Kimura等，Science，1996，273，245-248)，血小板活化 (Klages等，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)，由各种刺激物 引起的主动脉平滑肌的收缩(Fu等，FEBS Lett.，1998，440， 183-187)，凝血酶诱发的主动脉平滑肌细胞的应答(Seasholtz等，Cir. Res.，1999，84，1186-1193)，心肌细胞肥大(Kuwaha ra等，FEBSLett.， 1999，452，314-318)，支气管平滑肌的收缩(Yoshii等，Am.J.Respir. Cell Mol.Biol.，1999，20，1190-1200)，非肌细胞的平滑肌收缩 和细胞骨架重构(Fukata等，Trends in Pharm.Sci 2001，22，32-39)， 容量调节的阴离子通道的活化(Nilius等，J.Physiol.，1999，516， 67-74)，轴突缩进(Hirose等，J.Cell.Biol.，1998，141， 1625-1636)，嗜中性白细胞趋化性(Niggli，FEBS Lett.，1999，445， 69-72)，伤口愈合(Nobes和Hall，J. Cell.Biol.，1999，144， 1235-1244)，肿瘤发病(Itoh等，Nat. Med.，1999，5，221-225)以 及细胞转化(Sahai等，Curr. Biol.，1999，9，136-145)。更具体地 说，ROCK已经和各种疾病和病症有牵连，包括高血压(Satoh等，J. Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等，FASEB J. 2001，15， 1062-1064；Uehata等，Nature 1997，389，990-994；Masumoto等， Hypertension，2001，38，1307-1310)，脑血管痉挛(sato等，Circ. Res.2000，87，195-200；Miyagi等，J. Neurosurg. 2000，93， 471-476；Tachibana等，Acta Neurochir(Wien)1999，141，13-19)， 冠状动脉痉挛(Shimokawa等，Jpn.Cir.J. 2000，64，1-12； Kandabashi等，Circulation 2000，101，1319-1323；Katsumata等， Circula tion 1997，96，4357-4363；Shimokawa等，Cardiovasc.Res. 2001，51，169-177；Utsunomiya等，J. Pharmacol. 2001，134， 1724-1730；Masumoto等，Circulation 2002，105，1545-1547)，支 气管性哮喘(Chiba等，Comp.Biochem.Physiol.C Pharmacol. Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba等，Br.J. Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba等，Br.J. Pharmacol.2001， 133，886-890；Iizuka等，Eur.J. Pharmacol.2000，406，273-279)， 提前分娩(Niro等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，230， 356-359；Tahara等，Endocrinology 2002，143，920-929； Kupittayanant等，Pflugers Arch.2001，443，112-114)，勃起功 能障碍(Chitaley等，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等，J. Appl. Physiol.2001，91，1269-1273)，青光眼(Honjo等，Arch.Ophthalmol. 2001，1171-1178；Rao等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42， 1029-1037)，血管平滑肌细胞增殖(Shimokawa等，Cardiovasc.Res. 2001，51，169-177；Morishige等，Arterioscler.Thromb.Va sc. Biol.2001，21，548-554；Eto等，Am.J. Physiol.Heart Circ. Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada等，Circulation 2000， 101，2030-2023；Shibata等，Circulation 2001，103，284-289)， 心肌肥大(Hoshijima等，J. Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah 等，J. Biol.Chem. 1996，271，31185-31190；Kuwahara等，FEBS Lett. 1999，452，314-318；Yanazume等，J. Biol.Chem.2002，277， 8618-8625)，恶性瘤(malignoma)(Itoh等，Nat.Med. 1999，5， 221-225；Genda等，Hepa tology 1999，30，1027-1036；Somlyo等， Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)，局部缺血 /再灌注诱发的损伤(Ikeda等，J.of Surgical Res.2003，109， 155-160；Miznuma等，Transplantation 2003，75，579-586)，内皮 功能障碍(Hernandez-Perera等，Circ.Res.2000，87，616-622； Laufs等，J. Biol.chem.1998，273， 24266-24271；Eto等，Circ. Res.2001，89，583-590)，克罗恩氏病和结肠炎(Segain等， Gastroenterology 2003，124(5)，1180-1187)，轴突突起(Fournier 等，J. Neurosci.2003，23，1416-1423)，雷诺病(Shimokamaet al.J. Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)，绞痛(Utsunomiya et al.Br.J. Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto et al，Circula tion 2002，105，1545-1547；Shimokawa  et al，J. Cardiovasc.Pharmacol.，2002，40，751-761；Satoh et al.，Jpn.J.Pharmacol.，2001，87，34-40)，阿尔茨海默氏病(Zhouet al.，Science 2003，302，1215-1218)，良性前列腺增生(Reeset al.，J. Urology，2003，170，2517-2522)，以及动脉粥样硬化(Retzer 等，FEBSLett.2000，466，70-74；Ishibashi等Biochim.Biophys. Acta 2002，1590， 123-130)。因此，ROCK激酶抑制剂的开发将可用 作治疗与ROCK激酶途径有牵连的病症的治疗剂。
ERK2(胞外信号调节激酶)是哺乳动物促分裂原活化蛋白(MAP)1 激酶家族的一员。(MAP)1激酶是介导细胞内信号转导途径的丝氨酸/ 苏氨酸激酶(Cobb和Goldsmith，JBiol.Chem.，1995，270，14843； Davis，Mol.Reprod. Dev.1995，42，459)并且被促分裂原和生长 因子活化(Bokemeyer等.，Kidney Int.1996，49，1187)。MAP激酶 家族的成员拥有共同的序列相似性和保守结构域，而且，除了ERK2 之外，还包括JNK(JunN-末端激酶)，和p38激酶。JNK和p38激酶 响应促炎细胞因子TNF-α和白细胞介素-1，并通过细胞应力如热激、 高摩尔渗透压浓度、紫外线照射、脂多糖和蛋白质合成抑制剂而活化 (Derijard等，Cell1994，76，1025；Han等，5cience 1994，265， 808；Ra ingeabd等，J Biol.Chem.1995，270，7420；Shapiro和 Dinarel lo，Proc.Natl.Acad. Sci. USA 1995，92，12230)。相反， ERK通过促分裂原和生长因子活化(Bokemeyer等，Kidney Int.1996， 49，1187)。
ERK2是一种广泛分布的蛋白激酶，当Thr183和Tyr185被上游MAP 激酶MEK1磷酸化时，它达到最大活性(Anderson等，Nature 1990，343， 651；Crews等，Science 1992，258，478)。在活化时，ERK2使许多 调节蛋白磷酸化，包括蛋白质激酶Rsk90(Bjorbaek等，J. Biol.Chem. 1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse等，Cell 1994，78，1027)， 以及转录因子如ATF2(Raingeaud等，Mol. Cell Biol.1996，16， 1247)，Elk-1(Raingeaud等，Mol. Cell Biol.1996，16，1247)， c-Fos(Chen等，Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1993，90，10952)， 和c-Myc(Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。 ERK2也是Ras/Raf依赖途径的下游靶物(Moodie等，Science 1993， 260，1658)且可以辅助分程传递来自这些可能的致癌蛋白质的信号。 已经证实，ERK2在乳腺癌细胞的负生长控制中起作用(Frey和Mulder， Cancer Res.1993，57，628)，且已经报导了ERK2在人乳腺癌中的 过表达(Sivaraman等，J Clin.Invest.1997，99，1478)。活化的 ERK2还与内皮缩血管肽刺激的呼吸道平滑肌细胞的增殖有关，从而提 示了这种激酶在哮喘中的作用(Whelchel等，Am.J. Respir.CellMol. Biol.1997，16，589)。
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由各自被不同基因编码的α和β同种型 组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[Coghlan等，Chemistry & Biology 2000，7，793-803；和Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.， 2000，10，508-514]。GSK-3涉及不同的疾病，包括糖尿病、阿尔茨 海默氏病、诸如躁狂抑郁症和神经变性疾病这样的CNS疾病和心肌细 胞肥大[PCT申请：WO 99/65897和WO 00/38675；以及Haq等，J.Cell Biol.2000，151，117-130]。这些疾病与GSK-3起作用的某些细胞 信号传导途径的异常操作相关。已经发现GSK-3使许多调节蛋白磷酸 化并调节其活性。这些蛋白质包括属于对糖原合成必不可少的限速酶 的糖原合酶、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连还蛋白、翻译起 始因子e1F2B和ATP柠檬酸裂合酶、虫漆脂、热激因子-1、c-Jun、c-myc、 c-myb、CREB和CEPBα。这些不同蛋白靶物与细胞代谢、增殖、分化 和发育的许多方面中的GSK-3相关。
在涉及II型糖尿病治疗的GSK-3介导的途径中，胰岛素诱导的信 号传导导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这种途径，GSK-3是胰 岛素诱导的信号的负调节物。一般而言，胰岛素的存在导致GSK-3介 导的磷酸化受到抑制和糖原合酶失活。GSK-3的抑制导致糖原合成和 葡萄糖摄取增加[Klein等，PNAS，93，8455-8459(1996)；Cross等， 《生物化学杂志》(Biochem.J.)，303，21-26(1994)；Cohen，《生 物化学协会学报》(Biochem.Soc.Trans.)，21，555-567(1993)； Massillon等，《生物化学杂志》(Biochem. J.)，299，123-128 (1994)]。然而，在胰岛素反应低下的糖尿病患者中，尽管存在的胰岛 素血液水平相对较高，但是糖原合成和葡萄糖摄取却未能增加。这一 结果导致异常高的血糖水平，同时伴有可以最终导致心血管疾病、肾 衰和失明的急性和长期作用。在这类患者中，正常胰岛素诱导的GSK-3 抑制作用未能发生。还报导了在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3过 表达[见PCT申请：WO 00/38675]。因此，GSK-3的治疗抑制剂对于治 疗患对胰岛素反应低下的糖尿病患者可能是有用的。
GSK-3活性还与阿尔茨海默氏病有关。这种疾病的特征在于众所 周知的β-淀粉样肽和形成胞内神经纤维缠结。Aβ肽是由淀粉样前体蛋 白(APP)通过顺序进行蛋白水解、天冬氨酰基蛋白酶BACE2的催化，接 着进行早老素-依赖的-分泌酶切割衍生得到的。已经证明，抗β-淀粉 样蛋白斑的抗体可以减缓阿尔茨海默氏病患者认知能力的降低速度 (Hock等人，Neuron，2003，38，547-554)，因此，其他的β-淀粉样 蛋白降低策略(例如，能够抑制β-淀粉样肽的药剂的开发)将可用于 治疗阿尔茨海默氏病及其他精神和神经变性病症。另外，这些神经纤 维缠结合有超磷酸化的Tau蛋白，其中Tau在异常位点上被磷酸化， 因此这种能够抑制Tau蛋白超磷酸化的药剂将可用于治疗阿尔茨海默 氏病及其他精神和神经变性病症。
大家公知，GSK-3可使细胞和动物模型中的这些异常位点磷酸化。 此外，已经证实，GSK-3的抑制防止了Tau在细胞中超磷酸化 [Lovestone等，Current Biology 1994，4，1077-86；和Brownlees 等，Neuroreport，1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性可以促进 神经纤维缠结生成和阿尔茨海默氏病的进展。也已经证实，GSK-3有 助于APP的加工，而且，GSK-3抑制剂(锂)会通过抑制GSK-3而抑 制Aβ肽的生成(Phiel等，Nature 2003，4233，435-439)。因此，GSK-3 抑制剂的开发将可用于降低淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结(阿尔茨海 默氏病的病理标志)的形成，并还将可用于治疗其他的精神和神经变 性病症。
GSK-3的另一种底物是在通过GSK-3磷酸化后降解的β-连环蛋白。 已经在精神分裂症患者中报导了β-连环蛋白水平下降且这种下降还与 涉及神经元细胞死亡增加的其它疾病相关[Zhong等，Nature 1998， 395，698-702；Takashima等，PNAS 1993，90，7789-93；和Pei等， J.Neuuropa thol.Exp 1997，56，70-78]。
GSK-3活性也与中风有关[Wang等，BrainRes 2000，859，381-5； Sasaki等，Neuurol Res 2001，23，588-92；Hashimoto等，J. Biol. Chem 2002，277，32985-32991]。
AGC亚族激酶在丝氨酸和苏氨酸残基处将其底物磷酸化，并参与 许多公知的信号传导过程，包括但不限于环AMP信号传导，对胰岛素 的应答，细胞程序死亡保护，二酰甘油信号传导，和蛋白质翻译控制 (Peterson等，Curr.Biol.1999，9，R521)。该亚族包括PKA、PKB (c-Akt)、PKC、PRK1、PRK2、p70S6K和PDK。
AKT(亦称PKB或Rac-PKβ)，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已 经表明在几种类型癌症中过表达，是正常细胞功能的介体[(Khwaja A.， Nature 1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，等，Oncogene 2000，19， 2324-2330)；(Namikawa K.等，J Neurosci.2000，20，2875-2886)]。 AKT包括N-末端血小板-白细胞C激酶底物同源性(PH)功能区，激酶功 能区和C末端″尾部″区域。到目前为止，已经报道了3种人体AKT激 酶同种型(AKT-1、-2和-3)[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.等，J. Biol.Chem.， 1999，274，9133-9136)]。PH功能区与3-磷酸肌醇结合，后者是在被 生长因子如血小板衍生的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)及胰岛 素样生长因子(IGF-1)刺激时由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)合成的 [(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606)；(Hemmings， B.A.，Science，1997，275，628-630)]。结合到PH功能区的脂质 促进AKT易位到质膜上，并便于被另一种包含PH-功能区的蛋白质激 酶、PDK1在分别用于AKT同种型1、2和3的Thr308、Thr309和Thr305 处磷酸化。为了产生完全活化的AKT酶，需要第二种到目前为止还未 知的激酶来分别在AKT-1、-2和-3的C末端进行Ser473、Ser474或 Ser472的磷酸化。
一旦定域到膜上，AKT便在细胞内介导若干功能，包括胰岛素的 代谢效应(Calera，M.R.等，J. Biol.Chem.，1998，273， 7201-7204)，诱发分化和/或增殖，蛋白质合成和应力应答(Alessi，D. R.等，Curr.Opin.Genet.Dev.1998，8，55-62)。
在损伤和疾病两种状态中都会出现AKT调节的改变，其最重要的 作用是在癌症中。AKT的首要价值是与人的卵巢癌关联，其中在15％ 的病例中都发现有AKT表达增强的迹象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl. Acad.Sci.U. S.A.1992，89，9267-9271)。还已经发现，在12％ 的胰腺癌中有AKT过表达的现象(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S. A.1996，93，3636-3641)。据证实，在12％的卵巢癌中 存在AKT-2的过表达，并且在50％未分化的肿瘤中，AKT的扩增尤其频 繁，这表明，AKT也可能与肿瘤攻击性有关(Bellacosa等，Int.J. Cancer，1995，64，280-285)。
PKA(亦称依赖于cAMP的蛋白激酶)已经表明能调节许多生活机 能，包括能量代谢、基因转录、增殖、分化、生殖功能、分泌、神经 元活性、记忆、收缩性和能动性(Beebe S.J.，Semin.Cancer Biol.， 1994，5，285-294)。PKA是四聚全酶，其包含两个结合到均二聚调节 亚单元(用于抑制催化亚单元)上的催化亚单元。在cAMP的结合(酶 激活)方面，催化亚单元与调节亚单元分离，产生活性丝氨酸/苏氨酸 激酶(McKnight G.S.等，Recent Prog.Horm.Res.，1988，44，307 页)。到目前为止已经报道了3种催化亚单元的同种型(C-α、C-β和C-γ) (Beebe，S.J.等，J.Biol.Chem.1992，267，25505-25512)，其 中对C-α亚单元进行了最广泛的研究，这主要是因为它在原发和转移 性的黑素瘤中有增加的表达(Becker，D.等，Oncogene 1990，5， 1133)。到目前为止，用于调节C-α亚单元活性的策略包括使用抗体， 它们是通过靶向调节性二聚物和反义寡核苷酸表达而阻断PKA活性的 分子。
核糖体蛋白激酶p70S6K-1和-2也是蛋白质激酶的AGC亚族中的成 员，它们催化核糖体蛋白S6的磷酸化和随后的活化，这些已经牵连到 了用于编码蛋白质合成机构组分的信使核糖核酸的翻译上调。这些信 使核糖核酸包含处于其5′转录起始位点上的寡嘧啶束(称作5′TOP)， 后者被证明对于其在翻译水平上的调节是不可缺少的(Volarevic，S. 等，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，65，101-186)。 在对许多激素和生长因子作出应答时，依赖于p70S6K的S6磷酸化作用 主要通过PI3K途径而受到刺激(Coffer，P.J.等，Biochem.Biophys. Res.Commun，1994，198，780-786)，这可以是在mTOR的调节下， 因为雷帕霉素起到抑制p70S6K活性和阻断蛋白质合成的作用，具体地 说是由于这些信使核糖核酸的编码核糖体蛋白质的翻译下调造成的 (Kuo，C.J.等，Nature 1992，358，70-73)。
在体外，PDK1在p70催化功能区的活化回路中催化Thr252的磷 酸化作用，这对p70活性而言是不可缺少的(Alessi，D.R.，Curr. Biol.，1998，8，69-81)。通过使用雷帕霉素以及对来自果蝇的 dp70S6K和来自小鼠的p70S6K1进行基因缺失研究，发现，在细胞生长 和增殖信号传导两种情形下，p70都起着重要的作用。
依赖于3-磷酸肌醇的蛋白激酶-1(PDK1)在调节很多属于AGC亚 族蛋白质激酶的激酶活性中起着关键的作用(Alessi，D.等， Biochem.Soc.Trans 2001，29，1)。这些包括蛋白激酶B的同种型 (PKB，亦称为AKT)，p70核糖体的S6激酶(S6K)(Avruch，J.等， Prog.Mol.Subcell. Biol. 2001，26，115)，和p90核糖体的S6 激酶(Fr_din，M.等，EMBOJ.，2000，19，2924-2934)。PDK1介导 的信号传导是在对胰岛素和生长因子作出响应时被活化的，并且是由 于细胞附着到细胞外基质上而造成的(整联蛋白信号传导)。一旦得 到活化，这些酶就会通过把在控制过程，如细胞存活、生长、增殖和 葡萄糖调节中起重要作用的关键的调节性蛋白质磷酸化而介导许多完 全不同的细胞事件[(Lawlor，M.A.等，J. Cell Sci.2001，114， 2903-2910)，(Lawlor，M.A.等，EMBO J.2002，21，3728-3738)]。 PDK1是一种556氨基酸蛋白质，具有N-末端的催化功能区和C末端血 小板-白细胞C激酶底物同源性(PH)功能区，它通过在其活化回路中将 这些激酶磷酸化而使其底物活化(Belham，C.等，Curr.Biol.1999， 9，R93-R96)。许多人体癌症，包括前列腺癌和NSCL具有增加的由很 多截然不同的遗传事件，如PTEN突变或某些关键的调节性蛋白质的过 表达所产生的PDK1信号传导途径功能[(Graff，J.R.，ExpertOpin. Ther.Targets 2002，6，103-113)，(Brognard，J.，等，Cancer Res. 2001，61，3986-3997)]。PDK1的抑制，作为潜在的用于治疗癌症的 机理，是通过用针对PDK1的反义寡核苷酸转染PTEN负性的人体癌细 胞系(U87MG)来证实的。所得的PDK1蛋白含量的降低导致细胞增殖和 存活率下降(Flynn P.，等，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)。 因此，就PDK1的ATP结合位点抑制剂的设计，将会在其他治疗中为癌 症化学疗法提供有吸引力的靶点。
各种不同范围的癌细胞基因型已经被认为是由于在细胞生理学中 显示出以下6种主要的变化而造成的：生长信号传导自足，逃避细胞 程序死亡，对生长抑制信号传导不敏感，具有无限重复可能的、持续 的血管生成，以及导致转移性病灶的组织侵袭(Hanahan，D.等，Cell 2000，100，57-70)。PDK1是PI3K信号传导途径的关键介体，其调节 着大量的细胞功能，包括生长、增殖和存活。因此，这一途径的抑制 可能会影响癌症发展的6种明确需要中的4种或更多。因此，可以预 料，PDK1抑制剂将会对非常宽范围的人类癌症的生长造成影响。
具体地说，PI3K途径活性水平的增加已经直接与很多人类癌症的 发展、进展到攻击性的不应状态(获得性化学疗法抗病性)以及预后 差相关。这种增加的活性已经认为是由一系列关键事件造成的，包括 降低的负向途径调节剂，如磷酸酶PTEN的活性，正向途径调节剂如 Ras的活化突变，以及途径组分本身如PKB的过表达，实例包括：脑 (神经胶质瘤)，乳房，结肠，头和颈，肾，肺，肝脏，黑素瘤，卵 巢，胰腺，前列腺，肉瘤，甲状腺[(Teng，D.H.等，Cancer Res.， 1997，57，5221-5225)，(Brognard，J.等，Cancer Res.，2001，61， 3986-3997)，(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93， 3636-3641)，  (Int.J.  Cancer 1995，  64，280)，  (Graff，J.R.， ExpertOpin.Ther.TArgets 2002，6，103-113)，(Am.J.Pathol. 2001，159，431)]。另外，通过基因剔除、基因解体、显性失活研究、 和途径的小分子抑制剂而降低途径功能，已经表明，可在体外逆转许 多癌症表型(某些研究也已经表明在体内有类似的效果)，如在一系 列显示以下癌症的细胞系中阻断增殖、降低存活力和使癌细胞对已知 的化学疗法变得敏感：胰腺癌[(Cheng，J.Q.等，Proc.Natl.Acad. Sci.1996，93，3636-3641)，  (Neoplasia 2001，3，278)]，肺癌 [(Brognard，J.等，Cancer Res.2001，61，3986-3997)，(Neoplasia 2001，3，278)]，卵巢癌[(Hayakawa，J.等，Cancer Res.2000，60， 5988-5994)，(Neoplasia 2001，3，278)]，乳癌(Mol.Cancer Ther. 2002，1，707)，结肠癌[(Neoplasia 2001，3，278)，(Arico，S.等， J. Biol.Chem.2002，277，27613-27621)]，子宫颈癌(Neoplasia 2001，3，278)，前列腺癌[(Endocrinology 2001，142，4795)， (Thakkar，H.等，J.Biol.Chem.2001，276，38361-38369)，(Chen， X.等，Oncogene 2001，20，6073-6083)]和脑癌(恶性胶质瘤) [(Flynn，P.等，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)]。
Tec家族非受体酪氨酸激酶在抗原-受体信号发送中起到核心作 用，例如TCR、BCR和Fcγ受体(在Miller A.等，Current Opinionin Immunology 14；331-340(2002)中有评述)Tec家族激酶是T细胞活 化所必需的。Tec家族的三种成员Itk、Rlk和Tec在T细胞中的抗原 受体衔接下游被活化，传送信号至下游效应器，包括PLC-γ。小鼠中 Itk的缺失导致T细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、 IL-10和IFN-γ增殖与分泌减少(Schaeffer等，Science 284；638-641 (1999))，Fowell等，Immunity11；399-409(1999)，Schaeffer等， Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)))。变应性哮喘的免 疫学症状在Itk-/-小鼠中减弱了。响应于变应原OVA的攻击，肺部炎 症、嗜曙红细胞浸润和粘液产生在Itk-/-小鼠中戏剧性地减少了 (Mueller等，Journal of Immunology 170：5056-5063(2003))。Itk 也在特应性皮炎中有牵连。这种基因据报道在来自中等和/或严重特应 性皮炎患者的外周血液T-细胞中比在对照或轻微特应性皮炎患者中 被更加高度的表达(Matsumoto等，International archivesof Allergy and Immunology 129；327-340(2002))。
响应于TCR衔接，来自Rlk-/-小鼠的脾细胞所分泌的IL-2是由 野生型动物产生的IL-2的一半(Schaeffer等，Science 284；638-641 (1999))，而小鼠中Itk与Rlk的联合缺失引起TCR-诱导的应答的极 度抑制，包括细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和I FN-γ的增殖与产生 (Schaeffer等，Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)； Schaeffer等，Science 284；638-641(1999))。在Itk/Rlk缺陷性 T细胞中发生TCR衔接之后的细胞内信号发送；肌醇三磷酸的产生、 钙的动用、MAP激酶的活化和转录因子NFAT与AP-1的活化都减少了 (Schaeffer等，Science 284；638-641(1999)，Schaeffer等，Nature Immunology 2，12，1183-1188(2001))。
Tec家族激酶也是B-细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具 有B-细胞发育的极度阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、 Ig水平严重降低和回忆抗原的体液应答的极度抑制(在Vihinen等， Frontiers in Bioscience 5：d917-928中有评述)。Btk缺陷的小 鼠也有外周B-细胞的数量减少和IgM与IgG3水平的大大降低。小鼠 中的Btk缺失对由抗-IgM诱导的B-细胞增殖具有深刻的影响，抑制胸 腺-独立性II型抗原的免疫应答(Ellmeier等，J Exp Med 192： 1611-1623(2000))。
通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中起 作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，被FcεRI交联所活化(Kawakami 等，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥 大细胞在FcεRI交联之后，减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产 生(Kawakami等，Journal of leukocyte biology 65：286-290)。Btk 缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低(Mukhopadhyay等，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。
因此，非常需要开发出ROCK、ERK、GSK和AGC亚族蛋白质激酶成 员(例如PKA、PDK、p70S6K-1和-2以及PKB)的抑制剂，它们将可用 于治疗与ROCK、ERK或GSK活化或者与AGC亚族蛋白质激酶(例如PKA、 PDK、p70S6K-1和-2以及PKB)的活化有关的各种疾病或状态，特别是 考虑到目前适用于大部分这些病症的治疗方法不足。也将需要开发可 用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白 激酶的抑制剂，特别是考虑到目前适用于大部分牵涉有它们活化的病 症的治疗方法不足。

现在已经发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物可有效 用作ROCK、ERK、GSK和AGC亚族蛋白激酶成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1 和-2以及PKB)的抑制剂。这些化合物具有通式I：

或其药学上可接受的衍生物，其中环B、R1、R2、R3、x、G和Q1 定义如下。
这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗许多病症或减 轻其严重性，包括变应性病症如哮喘和特应性皮炎，自身免疫性疾病 如系统性红斑狼疮和牛皮癣，与器官移植有关的状态，增殖性病症如 癌症，炎症性疾病，破坏性骨骼病症，高血压，心绞痛，脑血管收缩， 哮喘，外周循环病症，早产，动脉硬化，痉挛，视网膜病，勃起功能 障碍(ED)，阿尔茨海默氏病，再灌注/局部缺血诱发的损伤(例如中风)， 以及艾滋病，仅举数例。
本发明提供的化合物还可用于生物学和病理学现象中激酶的研 究；通过这样的激酶介导的细胞内信号转导途径的研究，以及新激酶 抑制剂的对比评价。
发明详述
1、本发明化合物的一般说明：
本发明涉及式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：
其中
是 或
x是0、1、2或3；
R1是卤素、-CN、-NO2或-VmR’；
G是-NR2或C＝O；
R2是-UnR’；
X1和X2各自独立地是CR4或N；
每次出现的R4独立地是卤素、-CN、-NO2或-VmR；
每次出现的U或V独立地是可选被取代的C1-6亚烷基链，其中链 中最多有两个亚甲基单元可选地且独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、 -CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、 -NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；
m和n各自独立地是0或1；
每次出现的R独立地是氢或可选被取代的C1-6脂族基团；每次出 现的R’独立地是氢或者可选被取代的C1-6脂族基团、具有0-3个独立 选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的 单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、 部分不饱和或完全不饱和的双环体系；或者R和R’、两次出现的R、 或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的具有0 -4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或 完全不饱和的单环或双环；
Q1是-CO-、-SO2-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2-、-SO2NR2-或价键；
R3是Q2-Ar1，或者当G是-NR2时，R2和Q1-R3与氮原子一起构成环 状基团： 其中s是1或2，Z是CH或N；只要化合价和稳 定性允许，每次出现的Y独立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5- 或-C(R5)2-，R5是UnR’；
Q2和Q3各自独立地是价键或C1-6亚烷基链，其中链中最多有两个 亚甲基单元可选地且独立地被-NR’-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、 -CO-、-COCO-、-CONR’-、-NR’CO-、-NR’CO2-、-SO 2NR’-、-NR’SO2-、 -CONR’NR’-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’-、-NR’SO2NR’-、-SO-、 -SO2-、-PO-、-PO2-或-POR’-所代替；其中一个或多个亚甲基单元中任 何碳原子可选地被一次或两次出现的R6取代，其中每次出现的R6独立 地是卤素、-CN、-NO2或-UnR’，或者两次出现的R6、或者R’和R6与它 们所键合的原子一起构成可选被取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基 或杂芳基环；
Ar1和Ar2各自独立地是C1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、 氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者 具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和的双环体系；其中Ar1和Ar2各自可选地被0-5次独 立出现的TR7取代；其中T是价键或者是C1-6亚烷基链，其中T的至多 两个亚甲基单元可选地且独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、 -CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2- 或-POR-所代替；每次出现的R7独立地是-R’、卤素、-NO2、-CN或＝O。
在其他实施方式中，该化合物是如上所述的，其中
Q1是-CO-、-SO2-、-NR2、-NR2CO-、-CONR2-、-SO2NR2-；且
Ar1和Ar2各自独立地是具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子 的5-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独 立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱 和的双环体系；其中Ar1和Ar2各自可选地被0-5次独立出现的TR7 取代；其中T是价键或者是C1-6亚烷基链，其中T的至多两个亚甲基 单元可选地且独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、 -COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2- 或-POR-所代替；每次出现的R7独立地是-R’、卤素、-NO2或-CN。
2、化合物和定义：
本发明化合物包括上面概述的那些，它们还进一步由本发明中公 开的大类、小类和种类进一步阐明。如在本发明中使用的，除非另外 指出，将适用以下定义。为了本发明的目的，化学元素将根据第75 版化学物理手册、CAS版本的元素周期表进行识别。另外，有机化学 的通用原则参见Thomas Sorrell的“有机化学”一书，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Or ganic Chemisty”第5版，Smith，M.B.和March，J.，John编，Wiley & Sons， New York：2001，其全部内容在此引入作为参考。
如本发明中使用的，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代 基取代，如上面概述的或者由本发明特定的大类、小类、和种类所举 例说明的。应当理解，术语“可选被取代的”可以与术语“取代的或 未取代的”互换使用。一般情况下，术语“被取代的”，不管前面加 不加“可选”，都指在给定的结构中，用所指明的取代基替代其中的 氢基团。除非另有说明，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代 的位置上带有取代基，且当任何给定的结构中有一个以上的位置被一 个以上选自所指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置上可以彼 此相同或不同。本发明预期的取代基的组合优选是能形成稳定或化学 上可行的化合物的那些取代基组合。本发明使用的术语“稳定的”是 指当处于其制备、检测、并优选其发现、纯化及用于本发明所公开的 一种或多种目的的条件下时，基本上不发生变化的化合物。在某些实 施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指，在没有水分或 其他化学反应性条件下，当在40℃或以下的温度下保存至少一周时基 本上不发生变化的化合物。
这里使用的术语“脂肪族”或“脂族基团”意思指完全饱和的或 包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链的)或支链的，取代 的或未取代的烃链，或者完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的 单环烃或双环烃，但是其不是芳族的(本发明中也称为“碳环”、“环 脂族”或“环烷基”)，其只有单一的连接点连接到分子的其余部分 上。除非另作说明，脂族基包含1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方 案中，脂族基包含1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂族基 包含1-8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂族基包含1-6个 脂肪族碳原子，此外，在另一些实施方案中，脂族基包含1-4个脂肪 族碳原子。在某些实施方案中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷 基”)是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的单环C3-C8烃或 双环C8-C12烃，但是它们不是芳族的，它们有一个单一的连接点连接 到分子的其余部分上，其中在所述双环体系中的任何单一环都是3-7 元环。适当的脂族基包括，但是不局限于，直链或支链的、取代或未 取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基，(环烯基)烷 基或(环烷基)烯基。
这里使用的术语“杂脂肪族”意思是指其中一个或两个碳原子独 立地被一个或多个氧、硫、氮、磷、或者硅替代的脂族基。杂脂肪族 基团可以是取代的或未取代的，支链的或无支链的，环状的或非环状 的，并且包括“杂环”、 “杂环基”、“杂环脂族”或“杂环”基团。
这里使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环” 意思是指非芳族的，单环、双环或三环体系，其中一个或多个环成员 是独立选择的杂原子。在某些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、 “杂环脂族”或“杂环”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个 环成员是独立地选自氧、硫、氮、或者磷的杂原子，且体系中的每一 环包含3-7个环成员。
术语“杂原子”意思是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括 氮、硫、磷、或者硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或 杂环中可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如 在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
这里使用的术语“不饱和”意思指具有一个或多个不饱和单元的 部分。
这里使用的术语“烷氧基”或“硫烷基”是指通过氧(“烷氧基”) 或硫(“硫烷基”)原子连接到主碳链上的如先前所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”意思是指视 情况而定，被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。术语 “卤素”意思是指F、Cl、Br或I。
单独或作为更大片段如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷 基”的一部分的术语“芳基”是指总共具有5-14个环成员的单环、 双环和三环体系，其中体系中至少一个环是芳族的，并且其中体系中 每一个环包含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环” 互换使用。术语“芳基”也指在下文定义的杂芳环体系。
单独或作为更大片段如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分 的术语“杂芳基”是指总共具有5-14个环成员的单环、双环和三环 体系，其中体系中至少一个环是芳族的，体系中至少一个环包含有一 个或多个杂原子，并且其中体系中每一个环包含有3-7个环成员。术 语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括 杂芳烷基和杂芳烷氧基等)基团可以包含一个或多个取代基，因此可 以是“可选被取代的”。除非在上面和本发明中另外定义，在芳基或 杂芳基的不饱和碳原子上的适当的取代基通常选自卤素；-Ro；-ORo； -SRo；可选地被Ro取代的苯基(Ph)；可选地被Ro取代的-O(Ph)；可选 地被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；可选地被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2； -CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2； -NRoCO 2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro； -C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2； -OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro； -SO2N(Ro)2；  -S(O)Ro；  -NRoSO2N(Ro)2；  -NRoSO2Ro；  -N(ORo)Ro； -C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro； 可选地被Ro取代的苯基(Ph)；可选地被Ro取代的-O(Ph)；可选地被 Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；或可选地被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每一 个独立出现的Ro均选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6 元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者，不管上述定义， 在相同或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每一个Ro基团所连接的 原子一起构成可选被取代的具有0-4个独立地选自氧、氮或硫的杂原 子的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环。
Ro的脂族基上的可选的取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基)，N(C1-4脂 族基)2，卤素，C1-4脂族基，OH，O(C1-4脂族基)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4 脂族基)，O(卤代C1-4脂族基)，或者卤素C1-4脂族基，其中Ro的每一个 上述C1-4脂族基团都是未取代的。
脂族或杂脂族基团，或者非芳族杂环可以包含一个或多个取代基， 因此，可以是“可选被取代的”。除非在这里和上面另外定义，在脂 族或杂脂族基团、或者非芳族杂环的饱和碳原子上的适当的取代基选 自以上对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的那些基团，并且另外包括 以下基团：＝O，＝S，＝NNHR*，＝NNH(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)， ＝NNHSO2(烷基)，或者＝NR*，其中每一个R*独立地选自氢或可选被取代 的C1-6脂族基。
除非在这里和上面另外定义，在非芳族杂环的氮原子上的可选的 取代基通常选自：-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO 2R+，-C(O)C(O)R+， -C(O)CH 2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+1)2，-C(＝NH)-N(R+)2， 或者-NR+SO2R+，其中R+是氢，可选被取代的C1-6脂族基，可选被取代的 苯基，可选被取代的-O(Ph)，可选被取代的-CH2(Ph)，可选被取代的 -(CH2)1-2(Ph)；可选被取代的-CH＝CH(Ph)；或未取代的具有1-4个独 立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环，或者，尽管有 以上的定义，但是在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+ 可以与每一个R+基团所连接的原子一起构成可选被取代的具有0-4 个独立地选自氧、氮、或者硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和 或完全不饱和的单环或双环。
在R+的脂族基或苯环上的可选的取代基选自-NH2，-NH(C1-4脂族 基)，-N(C1-4脂族基)2，卤素，C1-4脂族基，-OH，-O(C1-4脂族基)，-NO2， -CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂族基)，-O(卤代C1-4脂族基)，或者卤素(C1-4 脂族基)，其中R+的每一个上述C1-4脂肪族基团都是未取代的。
术语“亚烷基链”是指直链或支链碳链，它们可以是完全饱和的 或具有一个或多个不饱和单元，且有两个连接点连接到分子的其余部 分。
如上所详述，在某些实施方案中，两个独立出现的Ro(或R+、R、 R′，或者本发明中类似定义的任何其他的可变因素)，与它们所连接 的原子一起构成可选被取代的具有0-4个独立地选自氧、氮、或者硫 的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环。
当两个独立出现的Ro(或R+、R、R′，或者本发明中类似定义的任 何其他的可变因素)与每一个可变因素所连接的原子一起时所构成的 示范性环包括但不限于以下所述：a)连接到相同原子的两次独立出现 的Ro(或R+、R、R′，或者本发明中类似定义的任何其他的可变因素) 与所述原子一起构成环，例如N(Ro)2，其中两次出现的Ro与氮原子一 起构成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或者吗啉-4-基基团；和b)连接到不 同原子的两次独立出现的Ro(或R+、R、R′，或者本发明中类似定义的 任何其他的可变因素)与这些原子一起构成环，例如其中苯基被两次 出现的ORo取代，

这两次出现的Ro与它们所连接的氧原子一起构成稠合的6-元含 氧环：

应当理解，当两个独立出现的Ro(或R+、R、R′，或者本发明中类 似定义的任何其他的可变因素)与各个变量所连接的原子一起时，可 以形成许多其他的环，且以上详列的实例并不是为了用作限定。
除非另有说明，本发明中描述的结构也意味着包括该结构所有的 异构(例如对映异构、非对映和几何(或构象)形式；例如对于每个 不对称中心而言包括R和S构型、(Z)和(E)双键异构体、和(Z)和(E) 构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异 构、非对映异构体及几何异构体(或构象)混合物均在本发明的范围 之内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明 的范围之内。另外，除非另有说明，在此描述的结构也意味着包括只 在一个或多个同位素富集的原子存在下有差别的化合物。例如，除了 把氢置换为氘或氚或者把碳置换为13C-或14C-富集的碳以外，具有本发 明结构的化合物均在本发明的范围之内。这种化合物可用作例如生物 测定中的分析工具或探针。
3、示范性化合物的说明：
如以上对于式I化合物所概述的，
或 因此，在某些
实施方式中，提供式I-A、I-B或I-C化合物：

同样，如以上对式I化合物所概述的，R3是Q2-Ar1，或者R2和Q1-R3 与氮原子一起构成环状基团：

其中，s是1或2，Z是CH或N，只要化合价和稳定性允许，每次 出现的Y独立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR5-或-C(R5)2-， R5是UnR′。
在一些实施方式中，其中该化合物具有式I-B，G是-NR2，Q1是-CO-， 或者G是C＝O，Q1是-NR2-。在进一步的实施方式中，G是-NR2，Q1是-CO-。 在更进一步的实施方式中，X1是CR4，X2是CR4或N。
因此，在一种实施方式中，R3是Q2-Ar1，提供式I-A-i、I-B-i和 I-C-i化
合物：
在一些实施方式中，G是NR2，R3是Q2-Ar1，提供式I-A-i-a、I-B-i-a 和I-C-i-a化合物：

在其他实施方式中，G是C＝O，R3是Q2-Ar1，提供式I-A-i-b、I-B-i-b 和I-C-i-b化合物：

一般而言，就式I化合物及其亚类而言，R2是UnR′。在某些实施 方式中，R2是氢，或者是UnR′，其中n是1，U是C1-6亚烷基链，其中 一个或两个亚甲基单元可选地且独立地被-O-、-NR-、-S-、或者-CO- 代替。在其他实施方式中，U是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、 -CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2CH2O-、 -CH2CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)4NHCH2-、 -(CH2)3NHCH2CH2-或-CH2CH2NHCH2CH2-，示范性R′基团是氢，C1-C4烷基， 可选被取代的选自四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 硫吗啉基、吡啶基、咪唑基、苯基或环己基的基团，或者R和R′与它 们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-或6-元饱和、部分不饱和 或不饱和的杂环基环。
如以上对于式I化合物及其亚类所概述的，Q1是-CO-、-SO2-、 -NR2-、-NR2CO-、-CONR2-或-SO2NR2-。在一些实施方式中，Q1是-CO-、 -CONR2-、-NR2-、-SO2-或-SO2NR2。在其他实施方式中，Q1是-CO-、-NR2- 或-CONR2-。
对于通式I化合物及其亚类而言，Q2是价键或C1-6亚烷基链，其 中链中最多有两个亚甲基单元各自可选地且独立地被-NRL′-、-S-、-O-、 -CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、 -SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、 -NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR′-所代替；其中一个 或多个亚甲基单元中任何碳原子可选地被一个或两个R6取代，其中每 次出现的R6独立地是卤素、CN、NO2或UnR′，或者两次出现的R6、或 者R，和R6与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-6元环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基环。在一些实施方式中，Q2是直接的价键或者 是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、 -(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3。在某些其他实 施方式中，R6是 R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、 (CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、 -NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者两次出现的 R6与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-6元饱和、部分不饱 和或完全不饱和的环。这种R6基团的实例包括但不限于-CH2OH、 -CH2CH2OH、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)(Me)、 -CH2NH2、-CH2CH2NH2、-NHCO2叔丁基、苯基、环戊基、甲基、乙基、异 丙基、环丙基、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NHEt、-NHCH2 吡啶基、-NHSO2苯基、-NHCOCH2C(O)O叔丁基、-NHCOCH2NH3、 -CH2C(CH3)2NH2和-NHCH2-咪唑-4-基。
在某些示范性实施方式中，Ar1基团是：



其中t是0、1、2、3、4或5，其中任何Ar1通过任何可取代的氮 或碳原子连接到Q2上，且其中在任何可取代的氮或碳原子上的一个或 多个氢原子被一个或多个独立出现的TR7取代，其中TR7一般定义如上。
在其他实施方式中、Ar1是a、b、e、f、g、h、i、j、k、r、cc、 dd、ff、jj、ll或pp。如以上所概述的，Ar1可选地被0-5次独立出 现的TR7取代；其中T是价键，或者是C1-C6亚烷基链，其中T中最多 有两个亚甲基单元可选地被-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、 -COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、 -NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2- 或-POR-所代替；每次出现的R7独立地是R′、卤素、NO2或CN。在某 些实施方式中，T是价键，或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中 一个或两个亚甲基单元可选地且独立地被-O-、-NR-、-S-、SO、-SO2-、 -COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR-所代替，R7是R′或卤 素。在其他实施方式中，每次出现的TR7独立地是C1-3烷基、-OR′、-SR′、 -CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH 2)4N(R)(R′)、 -O(CH2)3N(R)(R′)  、  -O(CH2)2N(R)(R′)  、  -O(CH2)N(R)(R′)  、 -O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、 -O(CH2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、 -CH2OR′、可选被取代的苯基或苄基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、 -(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、 -NRSO2R′、-CON(R)(R′) 、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′) 、 -CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′，其中如以上 所一般定义的，每次出现的R独立地是氢或可选被取代的C1-6脂族基 团；每次出现的R′独立地是氢或者可选被取代的C1-6脂族基团、具有 0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或 完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧、或者硫的杂原子 的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环体系；或者R和R′、 两次出现的R、或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选 被取代的具有0-4个独立选自氮、氧、或者硫的杂原子的3-12元饱 和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环。
在另一种实施方式中，R3是Q2-Ar1，或者R2和Q1-R3与氮原子一起 构成环状基团：

其中Z是CH或N，s是1或2，只要化合价和稳定性允许，每次 出现的Y独立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR 5-或-C(R5)2-， R5是UnR′，提供式I-A-ii、I-B-ii和I-C-ii化合物：

对于式I-A-ii、I-B-ii和I-C-ii化合物而言，Q3是价键或C1-6 亚烷基链，其中链中最多有两个亚甲基单元各自可选地且独立地被 -NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、 -NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、 -OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO 2-或-POR′- 所代替；其中一个或多个亚甲基单元中任何碳原子可选地被一次或两 次出现的R6取代，其中每次出现的R6独立地是卤素、CN、NO2或UnR′， 或者两次出现的R6、或者R’和R6与它们所键合的碳原子一起构成可选 被取代的3-6元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。在一些实施方式 中，Q2是直接的价键或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、 -(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q 是0、1、2或3。在某些其他实施方式中，R6是R′、-N(R)(R′)、 -(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R″)、 -(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、 -NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者两次出现的 R6与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-6元饱和、部分不饱 和或完全不饱和的环。这种R6基团的实例包括但不限于-CH2OH、 -CH2CH2OH、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)(Me)、 -CH 2NH2、-CH2CH2NH2、-NHCO2叔丁基、苯基、环戊基、甲基、乙基、异 丙基、环丙基、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NHEt、-NHCH2 吡啶基、-NHSO2苯基、-NHCOCH2CO(O)叔丁基、-NHCOCH2NH3、 -CH2C(CH3)2NH2和-NHCH2-咪唑-4-基。
对于通式I-A-ii、I-B-ii和I-C-ii化合物而言，示范性Ar2基 团与前文Ar1基团(a-qq)所述那些相同。
在更优选的实施方式中，Ar2是a、b、e、f、g、h、i、j、k、n、 r、c c、dd、ff、jj、ll或pp。
如以上所概述的，Ar1可选地被0-5次独立出现的TR7取代；其中 T是价键，或者是C1-C6亚烷基链，其中T中最多有两个亚甲基单元可 选地被-NR-、-S-、-O-、CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、 -NRCO-、-NRCO2-、-SO 2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、 -NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；每次 出现的R7独立地是R′、卤素、-NO2或-CN。在某些实施方式中，T是价 键，或者是可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元 可选地且独立地被-O-、-NR-、-S-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、 -NRSO2、-CONR-或-SO2NR-所代替，R7是R′或卤素。在其他实施方式中， 每次出现的TR7独立地是-C1-3烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SCF3、 -F、-Cl、I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、 -O(CH 2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、 -O(CH 2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、 -C(O)N(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可选 被取代的苯基或苄基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、 -(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、-NRSO2R′、 -CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、 -COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′，其中如以上所一般定义的，每次出现 的R独立地是氢或可选被取代的C1-6脂族基团；每次出现的R′独立地 是氢或者可选被取代的C1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或 硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有 0-5个独立选自氮、氧、或者硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和的双环体系；或者R和R′、两次出现的R、或者两次 出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的具有0-4个独 立选自氮、氧、或者硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或完全 不饱和的单环或双环。
在某些实施方式中，就式I-b化合物而言，R5是氢、-(CH2)3OR′、 -(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、-(CH2)3N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-(CH2)N(R′)2 或-C1-4脂族基团。
如以上所概述的，就式I、I-A-i、I-B-i、I-C-i、I-A-i-a、I-B-i-a、 I-C-i-a、I-A-i-b、I-B-i-b、I-B-i-c化合物而言，X1和X2各自独立 地是CR4或N，因此提供式II-A、II-B、III-A、III-B、IV-A、IV-B、 V-A、V-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A、VIII-B、IX-A、IX-B、 X-A、X-B、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XIII-A和XIII-B化合物：



一般而言，就式I化合物及其亚类而言，x是0、1、2或3，每次 出现的R1独立地是卤素、-CN、-NO2或-VmR’。在某些实施方式中，x是 0、1或2，R1基团当存在时，各自独立地是氢、卤素、可选被取代的 C1-C4脂族基、-OH、-OR’、-SR’或-N(R’)2。在其他实施方式中，R1基团 各自独立地是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2、 -N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NH(CH2)2NHCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2)环丙 基或-NH(CH2)2N(CH3)2。在其他实施方式中，R1基团不是可选被取代的 苯基。在其他实施方式中，R1基团不是杂环基、杂芳基、环脂族基或 芳基。
如以上所概述的，噻二唑、噻唑、噻吩和异噻唑环，只要化合价 允许，各自可选地被零次、一次或两次出现的R4取代，其中每次出现 的R4独立地是卤素、-CN、-NO2或-VmR。在一些实施方式中，R4基团各 自独立地是氢、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、CON(R)2或卤素。在 其他实施方式中，R4基团各自是氢。
也将领会到，就式II-A、II-B、III-A、III-B、IV-A、IV-B、V-A、 V-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A、VIII-B、IX-A、IX-B、 X-A、X-B、XI-A、XI-B、XII-A、XII-B、XIII-A和XIII-B化合物而 言，在一些实施方式中，R3是Q2-Ar1，其中Q2和Ar1是如上文和本文一 般性和在亚类中所描述的。在其他示范性实施方式中，就每种上述化 合物大类和小类而言，R2和Q1-R3与氮原子一起构成环状基团：

其中Z是CH或N，s是1或2，只要化合价和稳定性允许，每次 出现的Y独立地是-CO-、-CS-、-SO2-、-O-、-S-、-NR 5-或-C(R5)2-， R5是-UnR’，其中Q3、Ar2和R5是如上文和本文一般性和在大类和小类中 所描述的。
对于式VII-B化合物而言，在一些实施方式中，Q1是-CO-。在进 一步的实施方式中，R2是H、-C1-4脂族基、-环丙基或

在进一步的实施方式中，R2是H。在式VII-B化合物的其他实施 方式中，R4是H或-C1-4脂族基。在进一步的实施方式中，R4是H。
在进一步的实施方式中，x是1，所述化合物具有选自式VII-B-i 或VII-B-ii的结构式：

在VII-B-i或V-B-ii的某些实施方式中，R1是H、卤素、OH或 CH3。在VII-B-i的一些实施方式中，R1是H或F。在VI I-B-ii的一些 实施方式中，R1是Br。在VII-B-i或V-B-ii的一些实施方式中，Q1 是-CO-，R1是H、卤素、OH或CH3，R2是H、-C1-4脂族基、-环丙基或

和R4是H或-C1-4脂族基。R1是H或F，R2是H，R4是H或-C1-4脂族 基。
在进一步的实施方式中，R1是H或F，R2是H，R4是H，该化合物 具有式V-B-iii结构：

在进一步的实施方式中，就具有式V-B-iii结构的化合物而言， Q2是-(CHR6)q-、-(CHR 6)qO-、-(CHR 6)qS-、-(CHR 6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、 -(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3，每个R6是R′、 -N(R)(R′) 、-(CH2)1-4N(R)(R′) 、 -(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′) 、 -(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、 -NR(CH2)1-4SO 2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′，或者两次出现的 R6与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-6元饱和、部分不饱 和或完全不饱和的环。在进一步的实施方式中，Q2是-(CHR6)q-，q是1 或2，R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′或 -NR(CH2)1-4SO2R′。在更进一步的实施方式中，Q2是-(CHR6)q-，q是1 或2，每个R6是H。在更进一步的实施方式中，Q2是-(CHR6)q-，q是1， R6是H。在V-B-iii的其他实施方式中，Ar1选自如前文所述的环 a- qq，其中t是0、1、2、3、4或5，其中任何Ar1通过任何可取代的氮 或碳原子与Q2连接，其中任何可取代的氮或碳原子上的一个或多个氢 原子被一次或多次独立出现的TR7取代。在进一步的实施方式中，Ar1 是

在更进一步的实施方式中，t是0、1或2，每个TR7独立地选自 卤素、-CN、-R′、-O(CH2)0-5R′、-NRR′、-OSO2(CH2)0-4R′、-NRSO2(CH2)0-5R′、 -NRSO 2NR(CH2)0-5R′、-SO2NR(CH2)0-5R′、-CONRR′、-COR′、-COOR′、-NRCOR′ 或-SO2(CH2)0-5R′。在更进一步的实施方式中，TR7选自-F、-Cl、-CN、 -NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OH、-OCH3、-NR″SO2R″、-NR″SO2N(R″)2、 -COOC(CH3)3、-OSO2CH3、-OH、-SO2N(R″)2、-SO2NHR′、-SO2R″、吡咯烷 酮、四氢呋喃或-D-(CH2)p-Z，其中R″是H或C1-4烷基，D是-SO2-、 -SO2NH-、-NHSO2-或-O-，p是0-3，Z选自：

或
其中Ry是H或C1-3烷基，其中Z的一个或多个碳原子可选地被＝O 取代。在进一步的实施方式中，t是1或2，一个TR7是-D-(CH2)p-Z， D是-O-，p是2或3，Z是

和Ry是H或CH3，其中Z的一个或多个碳原子可选地被＝O取代。 在更进一步的实施方式中，t是1或2，一个TR7是-NR″SO 2R″、NHSO2R″、 OR″、F或Cl。
在Ar1的另一种实施方式中，Ar1是 t是0或1。

将领会到，就上述化合物而言，某些额外的化合物是特别关注的。 例如在某些示范性实施方式中，提供噻吩化合物，其中G是NR2，Q1 是-CO-，Q2是CHR6，q是1、2或3，这些化合物具有式XIV-A、XV-A 或XVI-A

在其他实施方式中，提供噻吩化合物，其中G是NR2，Q1是-CONR2-， Q2是CHR6，q是1、2或3，这些化合物具有式XIV-B、XV-B或XVI-B 之
一：
在其他实施方式中，提供噻唑化合物，其中G是NR2，Q1是-CO-， Q2是CHR6，q是1、2或3，这些化合物具有式XVII-A、XVIII-A或XIX-A 之一：

在其他实施方式中，提供噻唑化合物，其中G是NR2，Q1是-CONR2-， Q2是CHR6，q是1、2或3，这些化合物具有式XVII-B、XVIII-B或XIX-B 之一：

在某些实施方式中，就式XIV-A、XIV-B、XV-A、XV-B、XVI-A、 XVI-B、XVII-A、XVII-B、XVIII-A、XVIII-B、XIX-A或XIX-B化合物 而言，化合物变量选自下列多组之一：
a)每次出现的R1独立地是氢、卤素、可选被取代的C1-C4脂族基、 -OR′、-SR′或-N(R′)2；
b)每次出现的R1独立地是氢、卤素、-CH3、-CH 2CH3、-OH、-OCH3、 -SCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH 3)2、-NH(CH2)2NHCH3、-NH(环丙基)、 -NH(CH2)环丙基或-NH(CH2)2N(CH3)2；
c)R2是氢或者是UnR′，其中n是1，U是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、 -CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2CH2O-、 -CH2CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)4NHCH2-、 -(CH2)3NHCH2CH2-或-CH2CH2NHCH2CH2-，其中R′基团是氢、C1-C4烷基、选 自如下的可选被取代的基团：四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、咪唑基、苯基或环己基，或者R和 R′与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-或6-元饱和、部分 不饱和或不饱和的杂环基环；
d)每次出现的R4独立地是氢、C1-6脂族基、CN、COR、COOR、CON(R)2 或卤素；
e)q是1、2或3；
f)R6是R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′) 、 -(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)-OR′、-(CH2)1-4OR′、 -NR(CH2)1-4N(R)(R′) 、 -NR(CH2)1-4SO2R′、 -NR(CH2)1-4COOR′ 或 -NR(CH2)1-4COR′，或者两次出现的R6与它们所键合的原子一起构成可 选被取代的3-6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的环；
g)R6是-CH2OH、-CH2CH2OH、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NH(Me)、 -NH(Et)、-N(Me)(Me)、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-NHCO2叔丁基、苯基、 环戊基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)2NH2、 -NH(CH2)2NHEt、-NHCH2吡啶基、-NHSO2苯基、-NHCOCH2COO叔丁基、 -NHCOCH2NH3、-CH2C(CH3)2NH2、-NHCH2-咪唑-4-基；
h)Ar1是环a、b、e、f、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、 ll或pp，其中t是0、1、2或3，T是价键或者是可选被取代的C1-6 亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元可选地且独立地被-O-、-NR-、 -S-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR- 所代替，R7是R′或卤素；或者
i)Ar1是环a、b、e、f、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、 ll或pp，其中t是0、1、2或3，每次出现的TR7独立地是-C1-3烷基、 -OR′、-SR′、-CF3、-OCF3、-SCF 3、-F、-Cl、-I、-Br、-COOR′、-COR′、 -O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R) (R′)、-O(CH2)4CON(R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、 -O(CH 2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、 -CH2OR′、可选被取代的苯基或苄基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、 -(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、-(CH2)N(R)(R′)、-SO2N(R)(R′)、 -NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R) (R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′。
在其他实施方式中，就某些式XIV-A至XIX-A噻吩和噻唑化合物 而言，q是1，Ar1是可选被取代的苯基，提供式XIV-C至XIX-C化合 物：


其中R1、R2、R2、R4、R6、T、R7和t是如上文和本文一般性和在大 类和小类中所定义的。
在优选的实施方式中，就式XIV-C至式XIX-C化合物而言：
每次出现的R1是氢；
R2是氢，或者是UnR′，其中n是1，U是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、 -CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2CH2CH2O-、 -CH2CH2CH2CH2S-、-CH2CH2CH2CH2NR-、-CH2CH2OCH2CH2-、-(CH2)4NHCH2-、 -(CH2)3NHCH2CH2-或-CH2CH 2NHCH2CH2-，其中R′基团是氢、C1-C4烷基、选 自如下的可选被取代的基团：四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、咪唑基、苯基或环己基，或者R和 R′与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的5-或6-元饱和、部分 不饱和或不饱和的杂环基环；
每次出现的R4独立地是氢、C1-6脂族基、CN、COR、COOR、CON(R)2 或卤素；
R6是-R′、-N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、 -(CH2)1-4CH(CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、 -NR(CH2)1-4SO2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′；和
t是0、1、2或3，每次出现的TR7独立地是-C1-3烷基、-OR′、-SR′、 -CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-I、-Br、-COOR′、-COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、 -O(CH2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、-O(CH2)N(R)(R′)、-O(CH2)4CON (R)(R′)、-O(CH2)3CON(R)(R′)、-O(CH2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R) (R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、 可选被取代的苯基或苄基、-N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、 -(CH2)3N(R)(R′)、  -(CH2)2N(R)(R′)、  -(CH2)N(R)(R′)、  -SO2N(R)(R′)、 -NRSO2R′、-CON(R)(R′)、-NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R) (R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′)或-OSO2R′。
其他亚类包括这样的化合物，其中G是NR2，R2和Q1-R3与它们所 键合的原子一起构成5-元环状基团，这些化合物具有式XX至XXVIII 之一：


在其他实施方式中，提供噻唑化合物，其中G是NR2，R2和Q1-R3 与它们所键合的原子一起构成5-元环状基团，这些化合物具有式XXIX 至XXXVII之一：

在其他实施方式中，提供噻吩和噻唑化合物，其中G是NR2，R2 和Q1-R3与它们所键合的原子一起构成6-元环状基团，这些化合物具 有式XXXVIII至XLIII之一：

其中W是0，NR5或CHR5。
在其他实施方式中，提供噻吩和噻唑化合物，其中G是NR2，且 R2和Q1-R3与它们所键合的原子一起构成5-或6-元环状基团，这些化 合物具有式XLIV至LXI之一：


在某些实施方式中，就式XX至LXI化合物而言，各变量选自下列 多组之一：
a)每次出现的R1是氢、卤素、可选被取代的-C1-C4脂族基、-OR′、 -SR′或-N(R′)2；
b)每次出现的-R4独立地是氢、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、 -CON(R)2或卤素；
c)R5是氢、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、-(CH2)3N(R′)2、 -(CH2)2N(R′)2、-(CH2)N(R′)2或C1-4脂族基；
d)Q3是直接的价键，或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、 -(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q 是0、1、2或3；和
e)Ar2是环a、b、e、f、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、 jj、ll或pp，其中t是0、1、2或3，且T是价键或者是可选被取代 的C1-C6亚烷基链，其中一个或两个亚甲基单元可选地且独立地被-O-、 -NR-、-S-、-SO2-、-COO-、-CO-、-OSO2-、-NRSO2、-CONR-或-SO2NR- 所代替，且R7是R′或卤素。
在某些其他实施方式中，就式XX至LXI化合物而言，各变量选自 下列多组之一：
a)每次出现的R1是氢、卤素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、-SCH3、 -NH2、-N(CH3)2、-N(CH 2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(环丙基)、NH(CH2)环 丙基或NH(CH2)2N(CH3)2；
b)每次出现的R4独立地是氢、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、 -CON(R)2或卤素；
c)R5是氢、-(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、-(CH2)3N(R′)2、 -(CH2)2N(R′)2、-(CH2)N(R′)2或C1-4脂族基；
d)Q3是直接的价键，或者是-(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、 -(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、-(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q 是0、1、2或3；和
e)Ar2是环a、b、e、f、g、h、i、j、k、n、r、c c、dd、ff、 jj、ll或pp，其中t是0、1、2或3，每次出现的-TR7独立地是-C1-3 烷基、-OR′、-SR′、-CF3、-OCF 3、-SC3、-F、-Cl、-I、-Br、-COOR′、 -COR′、-O(CH2)4N(R)(R′)、-O(CH 2)3N(R)(R′)、-O(CH2)2N(R)(R′)、 -O(CH2)N(R)(R′)、  -O(CH2)4CON(R)(R′)、  -O(CH2)3CON(R)(R′)、 -O(CH 2)2CON(R)(R′)、-O(CH2)CON(R)(R′)、-CON(R)(R′)、-(CH2)4OR′、 -(CH2)3OR′、-(CH2)2OR′、-CH2OR′、可选被取代的苯基或苄基、 -N(R)(R′)、-(CH2)4N(R)(R′)、-(CH2)3N(R)(R′)、-(CH2)2N(R)(R′)、 -(CH2)N(R)(R′)、  -SO2N(R)(R′)、  -NRSO2R′、  -CON(R)(R′)、 -NRSO2(CH2)1-4N(R)(R′)、-CONR(CH2)1-4N(R)(R′)、-COO(CH2)1-4N(R)(R′) 或-OSO2R′。
在其他实施方式中，就上述式XX-LIX噻吩和噻唑化合物而言， Ar2是可选被取代的苯基。
在其他实施方式中，就式XX-LIX噻吩和噻唑化合物而言：
Ar2是可选被取代的苯基；
每次出现的R1是氢；
每次出现的R4独立地是氢、C1-6脂族基、-CN、-COR、-COOR、-CON(R)2 或卤素。
在本发明的另一种实施方式中，Ar1是可选被取代的C1-6脂族基。 在进一步的实施方式中，Ar1是可选被取代的C1-3烷基，且Q2是 -(CHR6)q-、-(CHR6)qO-、-(CHR6)qS-、-(CHR6)qS(O)2-、-(CHR6)qS(O)-、 -(CHR6)qNR-或-(CHR6)qC(O)-，其中q是0、1、2或3，且每个R6是R′、 -N(R)(R′)、-(CH2)1-4N(R)(R′)、-(CH2)1-4C(CH3)2N(R)(R′)、-(CH2)1-4CH (CH3)N(R)(R′)、-OR′、-(CH2)1-4OR′、-NR(CH2)1-4N(R)(R′)、-NR(CH2)1-4 SO 2R′、-NR(CH2)1-4COOR′或-NR(CH2)1-4COR′。在进一步的实施方式中， Q2-Ar1是-CH2CN。
在其他实施方式中，就式I-B化合物而言，X1是CR4，X2是CR4或 N，G是-NR2-或-CO-，Q1是价键。在进一步的实施方式中，Q2是价键。
式I化合物的代表性实例列在下表1和2中。
表1：式I化合物的实例








表2：式I化合物的实例






















































































4、一般合成方法：
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物 的方法加以制备，如下一般流程和下列制备实施例所示。
下列流程1显示制备式I-A化合物的一般方法。

流程1
具体而言，如流程1所示，在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N) 的存在下使中间体胺1与所需酰氯2反应，得到所需的式I-A化合物， 如本文一般性和在大类、小类和种类中所描述的。
在某些实施方式中，就式I-A化合物而言，Q1是CO，且R3是Q2-Ar1， 其中Q2是(CHR6)q，其中R6和q是如本文一般性和在大类、小类和种类 中所定义的。下列流程2描绘制备式I′-A化合物的一般工艺，其中 Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q：

流程2
具体而言，如流程2所示，在三乙胺(Et3N)的存在下使中间体胺1 与BtSO2CH33和所需的酸4反应，得到所需的式I′-A化合物，如本文 一般性和在大类、小类和种类中所描述的。
下列流程3显示制备式1-a中间体化合物的一般方法。

流程3
下列流程4显示制备式1-b中间体化合物的一般方法。

流程4
下列流程5显示制备式1-c中间体化合物的一般方法。

流程5
下列流程6显示制备式I-B化合物的一般方法。

流程6
具体而言，如流程6所示，在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N) 的存在下使中间体胺5与所需酰氯2反应，得到所需的式I-B化合物， 如本文一般性和在大类、小类和种类中所描述的。
在某些实施方式中，就式I-B化合物而言，Q1是CO，且R3是Q2-Ar1， 其中Q2是(CHR6)q，其中R6和q是如本文一般性和在大类、小类和种类 中所定义的。下列流程7描绘制备式I′-B化合物的一般工艺，其中 Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q：

流程7
具体而言，如流程7所示，在三乙胺(Et3N)的存在下使中间体胺5 与BtSO2CH33和所需的酸4反应，得到所需的式I′-B化合物，如本文 一般性和在大类、小类和种类中所描述的。
下列流程8显示制备式5-a中间体化合物的一般方法。

流程8
下列流程9显示制备式5-b中间体化合物的一般方法。

流程9    5-b
下列流程10显示制备式I-C化合物的一般方法。

流程10
具体而言，如流程10所示，在二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(Et3N) 的存在下使中间体胺6与所需酰氯2反应，得到所需的式I-C化合物， 如本文一般性和在大类、小类和种类中所描述的。
在某些实施方式中，就式I-C化合物而言，Q1是CO，且R3是Q2-Ar1， 其中Q2是(CHR6)q，其中R6和q是如本文一般性和在大类、小类和种类 中所定义的。下列流程11描绘制备式I′-C化合物的一般工艺，其中 Q1是CO，且R3是Q2-Ar1，其中Q2是(CHR6)q：

流程11
具体而言，如流程11所示，在三乙胺(Et3N)的存在下使中间体胺 6与BtSO2CH33和所需的酸4反应，得到所需的式I′-C化合物，如本 文一般性和在大类、小类和种类中所描述的。
下列流程12显示制备式6-a中间体化合物的一般方法。

流程12
下列流程13显示制备式6-b中间体化合物的一般方法。

流程13
尽管在这里以及上面描述并阐明了某些示范性实施方式，但应当 理解，本发明化合物可以根据以上描述的一般方法用适当的原料通过 本领域普通技术人员通常可利用的方法制备。这里将更详细地举例说 明另外的实施方式。
5、用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
正如以上所讨论的，本发明提供蛋白激酶抑制剂化合物，因此， 本发明化合物可用于治疗许多疾病、病症和状态，包括但不限于增殖 性病症、心脏病、神经变性病症、精神障碍、自身免疫疾病、与器官 移植有关的状态、炎症、免疫介导的病症、病毒性疾病或骨病。在优 选的实施方式中，所述化合物可用于治疗过敏、哮喘、糖尿病、阿尔 茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏症、与艾滋病有关的痴呆、肌 萎缩性侧索硬化(AML，卢格里克氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂 症、心肌肥大、再灌注/局部缺血(例如中风)、秃顶、癌症、肝肿大、 心血管疾病包括心脏肥大、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫疾病、 动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、炎症、高血压、心绞痛、脑血管收 缩、外周循环病症、早产、动脉硬化、血管痉挛(脑血管痉挛、冠状 动脉痉挛)、视网膜病、勃起功能障碍(ED)、艾滋病、骨质疏松症、 克罗恩氏病与结肠炎、轴突突起和雷诺氏病。在其他实施方式中，所 述化合物可用于治疗高血压、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、支气管哮 喘、早产、勃起功能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥大、 恶性瘤(malignoma)、局部缺血/再灌注-诱发的损伤、内皮功能障碍、 克罗恩氏病与结肠炎、轴突突起、雷诺氏病、绞痛、阿尔茨海默氏病、 良性前列腺增生、或者动脉粥样硬化。
在其他实施方式中，所述疾病、状态或病症是动脉粥样硬化、高 血压、勃起功能障碍(ED)、再灌注/局部缺血(例如中风)、或者血管 痉挛(脑血管痉挛和冠状动脉痉挛)。
因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中 这些组合物包括本发明中描述的任何化合物，并可选地包括药学上可 接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地 进一步包括一种或多种另外的治疗剂。
也将领会到，本发明的某些化合物可以以游离态存在以用于治疗， 或者适当的时候，以其药学上可接受的衍生物形式用于治疗。根据本 发明，药学上可接受的衍生物包括，但是不局限于，药学上可接受的 前药，盐，酯，这种酯的盐，或者任何其他的在给予需要的患者时能 够直接或间接提供本发明中另外描述的化合物、或者其代谢产物或残 余物的加合物或衍生物。
这里使用的术语″药学上可接受的盐″是指这样的盐，它们在合理 的医学判定范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而不会产生 过度的毒性、刺激、变态反应等，并且具有合理的效果/风险比例。″ 药学上可接受的盐″意思指任何无毒的盐或本发明化合物的酯的盐，它 们在给予接受者时，能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性 代谢产物或残余物。这里使用的术语″其抑制活性代谢产物或残余物″ 意思指其代谢产物或残余物也是ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋 白激酶AGC亚族的成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)的抑 制剂。
药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge 等人在J. Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述 了药学上可接受的盐，其在此引入作为参考。本发明化合物的药学上 可接受的盐包括那些源自于适当的无机和有机酸以及碱的盐。药学上 可接受的、无毒酸加成盐的实例是，氨基和无机酸如盐酸、氢溴酸、 磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、 柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者是通过使用本领域中所用的 其他方法如离子交换形成的盐。其他的药学上可接受的盐包括己二酸 盐，藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸 氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷 丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富 马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸 盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘 酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特 戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸 盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。源自于适当的碱的盐包 括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预见了本发 明中公开的化合物中任何含碱性氮的基团的季铵化作用。通过这种季 铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性 的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，另外 的药学上可接受的盐包括，使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的 无毒的铵、季铵、以及胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包括药学上可接 受的载体、助剂、或者赋形剂，如本发明中所述，其包括适合于所需 特定剂型的任何和所有的溶剂，稀释剂，或者其他液体赋形剂、分散 或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠或乳化剂，防腐剂，固体粘 合剂，润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版， E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了 用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知方 法。除了任何通用的载体介质与本发明化合物不相容，比如产生任何 不希望有的生物学效应或相反以有害的方式与所述药学上可接受的组 合物中的任何其他的组分相互作用之外，其用途预计都在本发明的范 围之内。可以用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括，但是 不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(如 人血清白蛋白)，缓冲物质(如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，或者山梨 酸钾)，饱和植物性脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质(比 如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧 化硅，三硅酸镁)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯- 聚氧化丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀 粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维 素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯)；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑 石；赋形剂(如可可脂和栓剂用蜡)；油(如花生油、棉籽油；红花 油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油)；二醇(如丙二醇或聚乙二醇)； 酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧 化铝)；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐 缓冲液，以及其他无毒的可相容润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁， 并且，根据制剂者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味 剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在另一方面，提供一种用于治疗增殖性病症、心脏病、神经变性 病症、精神障碍、自身免疫疾病、与器官移植有关的状态、炎症、免 疫介导的病症、病毒性疾病、或者骨病或减轻严重性的方法，其包括 给予需要这种治疗的患者有效量的化合物，或者包含化合物的药学上 可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，″有效量″的化合物或 药学上可接受的组合物是指能有效用于治疗增殖性病症、心脏病、神 经变性病、精神障碍、自身免疫疾病、与器官移植有关的状态、炎症、 免疫介导的病症、病毒性疾病、或者骨骼病症、或减轻其严重性的量。 根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用能够有效用于治疗增殖 性病症、心脏病、神经变性病、精神障碍、自身免疫疾病、与器官移 植有关的状态、炎症、免疫介导的病症、病毒性疾病、或者骨病、或 减轻严重性的任何量和任何给药途径给药。需要的确切的量可随着患 者的不同而不同，取决于种类、年龄、和患者的一般状态、感染的严 重程度、特定的试剂、其给药模式等。本发明化合物优选配制成便于 给药和制剂一致性的剂量单元形式。这里使用的措词″剂量单元形式″ 是指或减轻适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单元。但是，应当 理解，本发明化合物和组合物总的日剂量将由主治医师在合理的医学 判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定的有效剂量将取 决于许多因素，包括待治疗的病症和所述病症的严重程度；使用的特 定化合物的活性；使用的特定的组合物；患者的年龄、体重、一般健 康情况、性别和饮食；给药时间、给药途径、和所用特定化合物的排 泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物， 以及药物领域众所周知的其他因素。这里使用的术语″患者″，意思是 指动物，优选哺乳动物，最优选人。
根据要治疗的感染的严重程度，本发明药学上可接受的组合物可 以以如下方式给予人及其他动物：经口、经直肠、胃肠道外、脑池内、 阴道内、经腹膜内、局部(以粉末、软膏、或者滴液形式)、以经口 或经鼻喷入的方式、等等。在某些实施方式中，本发明化合物可以以 约每天0.01毫克/千克-约50毫克/千克，优选约1毫克/千克-约 25毫克/千克患者体重的剂量经口或胃肠道外给药，每天一或多次， 以获得希望的治疗效果。
用于口服的液体剂型包括，但是不局限于，药学上可接受的乳液， 微乳状液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体 剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如，水或其他的溶剂， 增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯 甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽、 花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙 二醇、和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀释剂之 外，口服组合物也可以包括助剂如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂， 调味剂，和香料。
可以根据已知的技术，使用适当的分散或润湿剂以及助悬剂配制 可注射的制剂，例如，无菌的可注射水或油质悬浮液。无菌可注射的 制剂也可以为无菌的可注射溶液、悬浮液或乳液，它们处于无毒的胃 肠道外可接受的稀释剂或者溶剂中，例如为1，3-丁二醇的溶液。在可 接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、生理盐水、U.S.P.和等 渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油类通常用作溶剂或者悬浮介 质。为了这一目的，可以使用任何温和的硬化油，包括人造甘油单酯 或者二酯。另外，脂肪酸，比如油酸也可用于注射制剂中。
可注射的制剂可以，例如通过经细菌-截留过滤器过滤，或者通过 引入可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的 呈无菌固体组合物形式的杀菌剂来消毒。
为了延长本发明化合物的效果，往往希望减缓从皮下或肌肉注射 的化合物的吸收，这可以通过使用水溶解度较差的晶体或无定形物质 的液体悬浮液来实现。此时，化合物的吸收速率取决于其溶解速度， 后者反过来又可能取决于结晶大小和晶型。或者，通过把化合物溶解 或悬浮在油基载体中而实现胃肠道外给药的化合物形式的延迟吸收。 可注射的储库形式可通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸 交酯中形成化合物的微囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比例以 及使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他的可 生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库 制剂也可通过把化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制 备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它们可以通过使本发 明化合物与适当的无刺激性的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓 剂蜡混合来制备，这些载体在环境温度下是固体，但是在体温下却为 液体，因此，将在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊，片剂，药丸，粉末，和颗粒。在 这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋 形剂或载体混合，所述赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸钙和/或a)填 料或增容剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b)粘 合剂如，羧甲基纤维素，藻朊酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖， 和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或 木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡烃， f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯， h)吸收剂如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂 酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和 药丸的情况下，所述剂型也可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以作为填充剂用于软或硬的填充的胶 囊中，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。 可以制备具有包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、和颗粒的固 体剂型，如肠溶衣及药物制剂领域众所周知的其他包衣。它们可以可 选地包含遮光剂，也可以具有使得在肠道的某个部分、可选地以延迟 的方式仅仅、或者择优地释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合 物的实例包括聚合物和蜡。类似类型的固体组合物也可以作为填充剂 用于软或硬的填充的胶囊，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙 二醇等赋形剂。
活性化合物也可以呈具有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化 的形式。可以制备具有包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、和 颗粒的固体剂型，如肠溶衣、控释包衣及药物配制领域众所周知的其 他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂 如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也可以包括，如在通常实践中所 包括的，除隋性稀释剂以外的另外的物质，如片剂润滑剂及其他片剂 助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和药丸的情况下，所述 剂型也可以包括缓冲剂。它们可以可选地包含遮光剂，也可以具有使 得在肠道的某个部分、可选地以延迟的方式仅仅、或者择优地释放活 性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏，糊剂，乳膏， 药水，凝胶剂，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或胶布。活性组分在无 菌条件下与药学上可接受的载体和，当可能需要时，任何需要的防腐 剂或缓冲剂混合。预想，眼科制剂、滴耳剂、和滴眼剂也在本发明的 范围之内。另外，本发明还关注使用透皮胶布，其能增加化合物受控 递送到身体中的有益效果。这种剂型可以通过把化合物溶解或分配在 适当的介质中来制备。吸收增强剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的 能力。这一速率可以通过提供速率控制膜或通过把化合物分散在聚合 物基质或凝胶中控制。
如上面所概述，本发明化合物可用作蛋白激酶抑制剂。在一种实 施方式中，本发明化合物和组合物是ROCK、ERK、或者GSK激酶，或 者蛋白激酶AGC亚族成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)中 的一种或多种的抑制剂，因此，不希望受缚于任何特定的理论，所述 化合物和组合物尤其可用于治疗在疾病、状态、或者病症中涉及到 ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亚族成员(例如PKA、 PDK、p70S6K-1与-2和PKB)中的一种或多种的活化的疾病、状态、或 者病症、或减轻其严重性。当在特定的疾病、状态、或者病症中涉及 到ROCK、ERK、GSK、或者蛋白激酶的AGC亚族成员(例如PKA、PDK、 p70S6K-1与-2和PKB)的活化时，所述疾病、状态、或者病症也可以称 为″ROCK、ERK、GSK、AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)介 导的疾病″或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供一种用于治疗 在疾病状态下涉及到ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC 亚族成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)中的一种或多种的 活化的疾病、状态、或者病症、或减轻其严重性的方法。
在本发明中用作ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC 亚族成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)抑制剂的化合物的 活性可以在体外、体内或在细胞系中进行测定。体外测定包括测定对 活化的ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亚族成员(例 如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)的磷酸化活性或ATP酶活性的抑 制。选择性的体外测定可定量测定抑制剂结合到ROCK、ERK、或者GSK 激酶，或者蛋白激酶AGC亚族成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和 PKB)上的能力。抑制剂的结合可以通过在结合之前对所述抑制剂进行 放射性标记，分离所述抑制剂/ROCK、抑制剂/ERK、抑制剂/GSK激酶、 或者抑制剂/AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)复合物并测 定放射性标记结合的量来测定。或者，抑制剂结合可以通过进行竞争 性实验来测定，其中新的抑制剂与结合到已知放射性配体上的ROCK、 ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亚族成员(例如PKA、PDK、 p70S6K-1与-2和PKB)一起温育。
这里使用的术语″可测定程度的抑制″，意思是指在包括所述组合 物和ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亚族成员(例如 PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)激酶的样品与在没有所述组合物存 在的情况下等同的包括ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC 亚族成员(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)激酶的样品之间， 在ROCK、ERK、或者GSK激酶，或者蛋白激酶AGC亚族成员(例如PKA、 PDK、p70S6K-1与-2和PKB)活性方面有可测量的变化。
这里使用的术语″AKT-介导的疾病″或″AKT-介导的状态″，意思是 指已知AKT会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″AKT- 介导的疾病″或″AKT-介导的状态″，也指通过用AKT抑制剂治疗而得到 缓解的那些疾病或状态。AKT-介导的疾病或状态包括，但是不局限于， 增殖性病症，癌症，和神经变性障碍。对于AKT，亦称蛋白激酶B与 各种疾病的相关性已经有过描述[Khwa ja A.，Nature 1999，401， 33-34；Yuan，Z.Q.等人，Oncogene 2000，19，2324-2330；Namikawa， K.等人，The Journal ofNeuroscience，2000，20，2875-2886]。
这里使用的术语″PDK1-介导的状态″或″疾病″，意思是指已知 PDK1会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″PDK1-介导 的状态″或″疾病″，也指通过用PDK1抑制剂治疗而得到缓解的那些疾 病或状态。PDK1-介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病症， 和癌症。优选，所述癌症选自胰腺、前列腺、或者卵巢癌。
这里使用的术语″PKA-介导的状态″或″疾病″，意思是指已知PKA 会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″PKA-介导的状态 ″或″疾病″，也指通过用PKA抑制剂治疗而得到缓解的那些疾病或状 态。PKA-介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病症，和癌 症。
这里使用的术语″p70S6K-介导的状态″或″疾病″，意思是指已知 p70S6K会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″p70S6K-介 导的状态″或″疾病″，也指通过用p70S6K抑制剂治疗而得到缓解的那些 疾病或状态。p70S6K介导的疾病或状态包括，但是不局限于，增殖性病 症如癌症和结节性硬化。
这里使用的术语″ERK-介导的疾病″或″ERK-介导的状态″，意思是 指已知ERK会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语 ″ERK-2-介导的疾病″或″ERK-2-介导的状态″，也指通过用ERK-2抑制 剂治疗而得到缓解的那些疾病或状态。这种状态包括，但不限于，癌 症，中风，糖尿病，肝肿大，包括心脏肥大的心血管疾病，阿尔茨海 默氏病，囊性纤维化，病毒性疾病，自身免疫疾病，动脉粥样硬化， 再狭窄，牛皮癣，包括哮喘的变应性疾病，发炎，神经系统障碍，和 与激素相关的疾病。术语″癌症″包括，但是不局限于以下癌症：乳房 癌，卵巢癌，宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，泌尿生殖道癌，食管癌， 喉癌，恶性胶质瘤，成神经细胞瘤，胃癌，皮肤癌，角化棘皮瘤，肺 癌，鳞状细胞癌，大细胞癌，小细胞癌，肺腺癌，骨癌，结肠癌，腺 瘤，胰腺癌，腺癌，甲状腺癌，毛囊癌，未分化性癌，乳头状癌，精 原细胞瘤，黑素瘤，肉瘤，膀胱癌，肝癌和胆道癌，肾癌，骨髓病症， 淋巴系统病症，霍奇金氏癌，毛细胞癌，口腔和咽(口部)癌，口唇癌， 舌癌，口癌，咽癌，小肠癌，结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌，脑癌和 中枢神经系统癌，以及白血病。ERK-2蛋白激酶及其在各种疾病中的 关联已经有人描述过[Bokemeye r等人，Kidney Int.1996，49，1187； Anderson等人，Nature 1990，343，651；Crews等，Science，1992， 258，478；Bjorbaek等，J.Biol.Chem.1995，270，18848；Rouse 等人，Cell，1994，78，1027；Raingeaud等，Mol.CellBiol.1996， 16，1247；Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10952； Oliver等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1995，210，162；Moodie 等，Science，1993，260，1658；Frey和Mulder，Cancer Res.1997， 57，628；Sivaraman等，JClin.Invest.1997，99，1478；Whelchel 等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，16，589]。
这里使用的术语″GSK-3-介导的疾病″，意思是指众所周知GSK-3 会在其中起作用的任何状态或疾病。这种疾病或状态包括，但不限于， 自身免疫疾病，炎症，代谢、神经病学和神经变性疾病(例如阿尔茨 海默氏病，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏症和基底神经节运动障碍，舞 蹈病，张力障碍，威尔逊氏病，皮克氏病，额叶溃变，进行性核上麻 痹(PSP)，克-雅二氏病，tau病理和corticobasal溃变(CBD))，精 神障碍(例如精神分裂症，AIDS-有关的痴呆，忧郁症，双相性精神障 碍，和焦虑症)，心血管疾病，过敏，哮喘，糖尿病，肌萎缩性侧索 硬化(AML，卢格里克氏病)，多发性硬化(MS)，心肌肥大，再灌注/ 局部缺血，中风，和秃顶。
这里使用的术语″ROCK-介导的状态″或″疾病″，意思是指众所周知 ROCK会在其中起作用的任何疾病或其他有害的状态。术语″ROCK-介导 的状态″或″疾病″，也指通过用ROCK抑制剂治疗而得到缓和的那些疾 病或状态。这种状态包括，但不限于，高血压，心绞痛，脑血管收缩， 哮喘，外周循环病症，早产，癌症，勃起功能障碍，动脉硬化，痉挛 (脑血管痉挛和冠状动脉痉挛)，视网膜病(例如青光眼)，炎症， 自身免疫疾病，艾滋病，骨质疏松症，心肌肥大，局部缺血/再灌注- 诱发的损伤，内皮功能障碍，阿尔茨海默氏病，或者良性前列腺增生。 在其他实施方式中，已知ROCK在其中起作用的这类状态非限制性地包 括高血压、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、支气管哮喘、早产、勃起功 能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥大、malignoma、局部 缺血/再灌注-诱发的损伤、内皮功能障碍、克罗恩氏病与结肠炎、轴 突突起、雷诺氏病、绞痛、阿尔茨海默氏病、良性前列腺增生、或者 动脉粥样硬化。
在其他实施方式中，本发明涉及一种在需要以下处理的患者中增 强糖原合成和/或降低血液中葡萄糖水平的方法，包括给予所述患者治 疗有效量的含有式I化合物的组合物。该方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一实施方式中，本发明涉及一种在需要以下处理的患者中抑 制过磷酸化的Tau蛋白质形成的方法，包括给予所述患者治疗有效量 的含有式I化合物的组合物。该方法尤其用于停止或减缓阿尔茨海默 氏病的发展。
在另一些实施方式中，本发明涉及一种在需要以下处理的患者中 抑制β-连环蛋白过磷酸化的方法，包括给予所述患者治疗有效量的含 有式I化合物的组合物。该方法尤其可用于治疗精神分裂症。
本文所用的术语“Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症”表示已知Tec 家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制 性地包括自体免疫性、炎性、增殖性与过度增殖性疾病和免疫学-介导 的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征艾滋病 (AIDS)。
例如，Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症包括呼吸道疾病，非限制 性地包括可逆性阻塞性气道疾病，包括哮喘，例如支气管、变应性、 内因性、外因性与尘埃性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期 哮喘气道反应性过高)和支气管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病 非限制性地包括以鼻粘膜炎症为特征的那些病症，包括急性鼻炎、变 应性与特应性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性 鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纤维蛋白 性与假膜性鼻炎和瘰疠性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草 热)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺与相关疾病；纤维样肺； 和自发性间质性肺炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括骨和关节的疾病，非限制 性地包括类风湿性关节炎(中的血管翳形成)、血清反应阴性脊椎关 节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝 切特氏病、斯耶格伦氏综合征和系统性硬化。
Tec家族激酶-介导的病症也包括皮肤的疾病和障碍，非限制性地 包括牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮 炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮 松解、荨麻疹、干皮病、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增 多、眼色素层炎、脱发、簇性与春季结膜炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括胃肠道的疾病和障碍，非 限制性地包括腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、 胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、远离肠胃的食物相关性变态反 应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括其他组织的疾病与障碍 和全身疾病，非限制性地包括多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免 疫缺陷综合征艾滋病(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本 氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增 多性筋膜炎、IgE过高综合征、瘤型麻风、赛塞利综合征与自发性血 小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)、 动脉粥样硬化和系统性红斑狼疮。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括同种移植物排斥，非限制 性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、 骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物抗宿主疾病。
也将领会到，本发明化合物和药学上可接受的组合物可以与治疗 方法结合使用，即，所述化合物和药学上可接受的组合物可以与一种 或多种其他需要的治疗剂或药物方法一起、或者在其之前、或者在其 之后给药。组合疗法中使用的治疗法(治疗剂或方法)的特定组合将 要考虑所需的治疗剂和/或方法与想要获得的所需的治疗效果的相容 性。也将理解，使用的治疗法可以对于相同的病症获得预期的效果(例 如，本发明化合物可以同时与另一种用于治疗相同病症的药剂一起给 药)，或者它们可以获得不同的效果(例如控制任何的副作用)。这 里使用的，通常通过给药用于治疗或预防特定的疾病或状态的另外的 治疗剂，被认为″适合于要治疗的疾病、或者状态″。
例如，化疗剂或其他抗增殖性药剂可以与本发明化合物结合用于 治疗增殖性疾病和癌症。已知的化疗剂的实例包括，但是不局限于， 例如，可以与本发明的抗癌剂组合使用的其他的治疗法或抗癌剂包括 手术，放射疗法(在一些但是只有很少的几个实例中，如γ-射线，中 子束放射疗法，电子束放射疗法，质子治疗法，分科治疗，和系统放 射性同位素，这里仅举几个例子)，内分泌治疗法，生物应答改性剂 (干扰素，白介素，和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)，高温和冷冻 疗法，用于减少任何副作用的药剂(例如止吐药)，及其他许可的化 学治疗药物，包括但不限于，烷基化药物(氮芥，苯丁酸氮芥，环磷 酰胺，苯丙氨酸氮芥，异磷酰胺)，抗代谢物(氨甲喋呤)，嘌呤拮 抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他 滨)，纺锤体抑制剂(长春花碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇)， 鬼臼毒素(鬼臼亚乙苷，依立替康，托泊替康)，抗生素(亚德利亚 霉素，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(亚硝脲氮芥，环己亚硝脲)， 无机离子(顺氯氨铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，和激素(三苯氧 胺，醋酸亮丙瑞林，氟他来特，和甲地孕酮)，GleevecTM ，阿霉素， 地塞米松，和环磷酰胺。对于目前癌症治疗的更详细的讨论，请参见 http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的肿瘤药列表参见http://www. fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，和The Merck Manual， 第17版，1999，其全文在此引入作为参考。
本发明的抑制剂也可以与其他的药剂结合，其包括，但不限于： 阿尔茨海默氏病治疗剂，如Aricept_和Excelon_，帕金森氏症治疗 剂如左旋多巴/甲基多巴肼，恩他卡朋，罗吡尼格，普拉克索，溴麦角 环肽，培高利特，trihexephendyl，和氨基三环癸烷，治疗多发性硬 化(MS)的药剂，如β-干扰素(例如Avonex_和Rebif_)，Copaxone_， 和盐酸米托蒽醌，哮喘治疗剂，如舒喘宁和Singulair_，治疗精神 分裂症的药剂如再普乐，维思通，恩瑞康，和氟哌啶醇，消炎药如皮 质甾类，TNF阻断剂，IL-1RA，咪唑硫嘌呤，环磷酰胺，和柳氮磺胺 吡啶，免疫调节和免疫抑制剂如环孢子菌素，血流谱，雷帕霉素，吗 乙基麦考酚酯，干扰素，皮质甾类，环磷酰胺，咪唑硫嘌呤，和柳氮 磺胺吡啶，神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂，MAO抑制剂，干扰 素，抗惊厥剂，离子通道封阻剂，利鲁唑，和抗似帕金森氏病剂，用 于治疗心血管疾病的药剂如β-阻断剂，ACE抑制剂，利尿剂，硝酸盐， 钙通道阻断剂，和抑制素，用于治疗肝脏疾病的药剂如皮质类固醇， 消胆胺，干扰素，和抗病毒剂，用于治疗血液病的药剂如皮质类固醇， 抗白血病药剂，和生长因子，以及用于治疗免疫缺陷病症的药剂如丙 种球蛋白。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量应当不超过在含有所 述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常的给药量。优选，在本发明 公开的组合物中存在的另外的治疗剂的量，将为通常在含有所述药剂 作为唯一治疗活性剂的组合物中存在的量的约50％-100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到用于对可 植入医疗器械进行涂层的组合物中，所述可植入医疗器械例如假肢， 人工瓣膜，脉管移植物，斯坦特印模和导管。因此，在另一方面，本 发明包括用于对可植入器械进行涂覆的组合物，其包括以上概述、在 本发明的大类和亚类中描述的本发明化合物，和适合于对可植入器械 进行涂覆的载体。另一方面，本发明包括涂有一种组合物的可植入器 械，所述组合物包括以上概述、在本发明的大类和亚类中描述的本发 明化合物，和适合于对可植入器械进行涂覆的载体。
脉管支架，例如，已经用于克服再狭窄问题(损伤后血管壁的再 狭窄)。但是，使用支架或其他可植入器械的患者有形成凝块或血小 板活化的危险。通过在器械上预涂覆含有激酶抑制剂的药学上可接受 的组合物，可以预防或缓和这些不希望的作用。适当的涂料和涂覆的 可植入器械的一般制备方法参见美国专利6,099,562，5,886,026，和 5,304,121。所述涂料是通常生物相容的聚合物材料如水凝胶聚合物， 聚甲基二硅氧烷，聚己内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物，和其混合物。所述涂料可以可选地进一步用适当的氟硅酮、聚 糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖，以赋予组合物受控释放 的特性。
本发明的另一方面，涉及在生物样品或患者中抑制ROCK、ERK、 GSK、或者AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1与-2和PKB)的活性，该方 法包括给予患者、或者使所述生物样品与式I的化合物或含有所述化 合物的组合物接触。这里使用的术语″生物样品″，包括，但不限于， 细胞培养物或其提取物，从哺乳动物中获得的活组织检查物质或其提 取物，和血液，唾液，尿，粪便，精液，泪，或者其他体液或其提取 物。
在生物样品中对ROCK、ERK、GSK、或者AGC(例如PKA、PDK、p70S6K-1 与-2和PKB)激酶活性的抑制可用于本领域技术人员公知的许多目的。 这种目的的实例包括，但是不局限于，输血，器官移植，生物标本储 存，和生物检定。
实施例
一般实验工艺：
如下流程14、15、16、17和18中所述，在某些示范性实施方式 中，化合物是根据以下一般方法制备的。将领会到，尽管一般方法描 述了通式VI I化合物的合成，但以下的一般方法可以用于所有的化合 物、亚类、以及本文所述每种这些化合物的小类和种类。
一般方法A：胺的酰化

流程14
将0.25mmol胺，和0.5mmol酰氯溶于2ml无水DMF中。然后把 0.75mmol Et3N加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。 反应结束后，加入EtOAc，用H2O和盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4 干燥。脱除溶剂得到固体，VII-i，其通过制备HPLC进一步纯化。
一般方法B：胺的酰化

将BtSO2CH3(如下所述制备)(0.25mmol)，酸(0.25mmol)，和Et3N (0.35mmol)的混合物在无水THF中回流约20分钟。然后把胺(0.25mmol) 加入到反应混合物中，混合物回流18小时。混合物浓缩后，加入EtOAc (5ml)，用2MNaOH洗涤有机相并经无水MgSO4干燥。脱除溶剂得到固 体，VII-ii，其通过制备HPLC进一步纯化。
一般方法C：胺的酰化

流程图16
将胺(1mmol)，羧酸(1.2mmol)和Bt-SO2Me(1.2mmol)在微波反应 器中混合。加入无水THF(2ml)，随后加入三乙胺(2mmol)，通过微波 照射将混合物在160℃下加热10分钟。在加入乙腈后，通过沉淀，或 者通过制备HPLC分离出产物。
标准的氨基和羟基官能团的保护和脱保护：
一般方法D：氨基的保护

流程图17
将0.25mmol胺，0.25mmolBoc酸酐在2ml无水CH2Cl2中混合。向 反应混合物中加入0.75mmolEt3N，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸 发溶剂，得到Boc保护的胺。
一般方法E：Boc-保护的胺的脱保护
在管瓶中，向Boc保护的胺(0.25mmol)中加入2ml处于二_烷中 的4NHCl，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到游 离的胺产物。
一般方法F：酚和醇的保护

流程图18
将醇酸(2.5摩尔)与乙酸酐(0.57ml，6摩尔)在吡啶(5ml)中搅拌 过夜，然后真空蒸发。所得油在EtOAc和1NHCl之间分配，得到的有 机层连续用1NHCl、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干。
一般方法G：乙酰化的酚和醇的脱保护
将乙酰保护的醇或酚(0.25mmol)溶于EtOH中，加入0.5ml2N的 NaOH，混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物再溶解在 DMF/CH3CN/H2O中，并进行制备型HPLC以对其进行纯化。
一般方法H：苯基乙酸的制备
把取代的苯甲醛(5mmol)和碘化锌(10毫克)溶解或悬浮在无水乙 睛(5-10ml)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12mmol)，并将混合物在 室温下搅拌过夜。混合物经旋转蒸发，把残余物溶于冰醋酸(2ml)和浓 盐酸(3ml)中。加入氯化锡(II)二水合物(12mmol)，将混合物回流加热 1-2小时。向冷却的混合物中加入水(20ml)，混合物用二氯甲烷 (3×15ml)萃取。萃取液用水(x2)和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将溶液 浓缩，通过加入己烷沉淀出产物。
一般方法I：α-羟苯基乙酸的制备
把取代的苯甲醛(5mmol)和碘化锌(10毫克)溶于或悬浮在无水乙 睛(5-10ml)中。滴加三甲基甲硅烷基氰化物(12mmol)，并将混合物在 室温下搅拌过夜。将混合物旋转蒸发，残余物溶于冰醋酸(2ml)和浓盐 酸(3ml)中，并将混合物回流加热1-2小时。向冷却的混合物中加入水 (20ml)，混合物用二氯甲烷(3×15ml)萃取。萃取液用水(x2)和盐水洗 涤，经MgSO4干燥。将溶液浓缩，通过加入己烷沉淀出产物。
尽管某些胺的制备将在下面进行描述，但是应当理解，许多″候补 ″胺可以如以下概述的那样制备，并且它们可以用于制备本发明化合 物。
实验工艺：
N-(1-甲磺酰基)苯并三唑(BtSO2CH3)的制备：
向冰冷的苯并三唑(11.9克，0.10摩尔)和吡啶(12.0克，0.16 摩尔)的无水甲苯(120ml)溶液中滴加在甲苯(30ml)中的甲磺酰氯 (9.3ml，0.12摩尔)。然后，混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc (150ml)和水(100ml)，分离有机层，连续用水和盐水洗涤，并经无水 MgSO4干燥。真空脱除溶剂，得到BtSO2CH3的白色固体。
某些示范性酸的合成如下所述。将领会到，按照下述一般方法可 以制备各种酸。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸的制备

流程19
3-羟基苯基乙酸甲基酯：将3-羟基苯基乙酸(75.3g，0.5mol)溶 于甲醇(900mL)。加入浓硫酸(2mL)，使混合物回流5小时。蒸发溶剂， 将残余物溶于乙酸乙酯(1000mL)，用水(2×600mL)和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)。蒸发溶剂，得到3-羟基苯基乙酸甲基酯，为油(82g，定量 收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.2(1H，t)，6.9-6.75(3H，m)， 5.5(1H，br)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s).
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯：在0℃下， 向0.409g(2.4mmol)3-羟基苯基乙酸甲基酯、0.50g(20.5mmol) N-Boc-哌啶-4-基丙醇与0.645g(24.6mmol)三苯膦的THF溶液缓慢加 入偶氮二羧酸二异丙酯，然后除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌 过夜。借助旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于2mL亚甲基氯，装上硅 胶柱，产物用80％己烷和20％乙酸乙酯洗脱。得到3-(3-N-Boc-哌啶-4- 基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，62％)。1HNMR(500MHz，CDCl3) δ1.1(m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66 (d，2H)，1.78 (m，2H)，2.67(t，2H)， 3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)， 6.75(m，3H)，7.18(dd，1H)。
3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸：将3-(3-N-Boc-哌 啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，1.3mmol)溶于甲醇，加入 2N NaOH(3mL)。将反应在60℃下搅拌2h，然后调节溶液至pH 6.5， 产物萃取到乙酸乙酯中，有机相经MgSO4干燥。除去溶剂，得到 3-(3-N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30g)。1HNMR(500MHz， CDCl3)δ1.02(m，2H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)， 2.57(m，2H)，3.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)，6.63 (m，3H)，6.98(m，1H)。
3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸的制备

流程20
甲基3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸酯：将3-羟基苯基乙酸甲酯(87g， 0.52mol)溶于丙酮(500mL)。加入1-溴-3-氯丙烷(55mL，0.56mol)， 继之以碳酸钾(73g，0.53mol)和丙酮(100mL)。将反应加热至回流。24 小时后，加入更多的1-溴-3-氯丙烷(5mL，50mmol)，使反应进一步回 流24小时。将混合物冷却，过滤，旋转蒸发。产物经过短硅胶柱纯化 (650g，135mm直径柱)，用己烷和30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到 3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(120g，95％)，为油。1HNMR(500MHz， CDCl3)δ7.25(1H，dd)，6.93-6.85(3H，m)，4.16(2H，t)，3.79 (2H，t)，3.73 (3H，s)，3.62 (2H，s)，2.28 (2H，m)。
3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸：将甲基3-(3-氯-丙氧基)-苯基乙酸 酯(12.7g，52.3mmol)溶于二_烷(25mL)，加入1N NaOH(53mL)。将 混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入1N盐酸(60mL)酸化。过滤所 生成的白色沉淀，用1NHCl、水洗涤，干燥，得到3-(3-氯-丙氧基)- 苯基乙酸(11.7g，98％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H，dd)， 6.93-6.85(3H，m)，4.11(2H，t)，3.79(2H，t)，3.70(2H，s)， 2.25 (2H，m)。
3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸的制备

流程21
3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸甲基酯：将3-羟基苯基乙酸甲酯 (10.8g，65mmol)溶于丙酮(120mL)。加入1-溴-2-氯乙烷(5.5mL， 6 6mmol)，继之以碳酸钾(10.1g，73.6mmol)。将反应加热至回流。24 小时后，加入更多的1-溴-2-氯乙烷(11mL，132mmol)，使反应进一步 回流24小时。将混合物冷却，过滤，旋转蒸发。产物经过短硅胶柱纯 化，用己烷和30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-(3-氯-乙氧基)- 苯基乙酸甲基酯，为油。
3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸：将3-(2-氯-乙氧基)-苯基乙酸甲基 酯(7.0g，32.9mmol)溶于甲醇(40mL)，加入6N NaOH(5.5mL)。将混 合物在室温下搅拌过夜，然后加入6N盐酸(5.5mL)酸化。过滤所生成 的白色沉淀，用1NHCl、水洗涤，干燥，得到3-(3-氯-乙氧基)-苯基 乙酸(6.5g，99％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.75(t， 2H)，4.15(t，2H)，6.78(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.84(dd，1H)， 7.16(dd，1H)。
3-乙氧基苯基乙酸的制备
3-乙氧基苯基乙酸甲基酯：将3-羟基苯基乙酸甲酯(6.4g， 38.5mmol)溶于丙酮(50mL)。加入乙基溴(3.5mL，46.9mmol)，继之以 碳酸钾(6.37g，46mmol)。将反应加热至回流。24小时后，加入更多 的乙基溴(3.55mL，46.9mmol)，使反应进一步回流24小时。将混合物 冷却，过滤，旋转蒸发。将产物溶于乙酸乙酯，溶液用饱和碳酸氢钠 (2×50mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到3-乙氧基苯基 乙酸甲基酯，为油，放置后结晶。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(1H， dd)，6.87(3H，m)，4.08(2H，q)，3.73(3H，s)，3.65(2H，s)， 1.45(3H，t)。
3-乙氧基苯基乙酸：将3-乙氧基苯基乙酸甲基酯(7.5g，38.6mmol) 溶于乙醇(15mL)，加入1N NaOH(40mL)。将混合物在室温下搅拌30 分钟，然后加入1N盐酸(45mL)酸化。过滤所生成的白色沉淀，用1N HCl、水洗涤，干燥，得到3-乙氧基苯基乙酸(6.4g，92％)。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ7.20(1H，dd)，6.8(3H，m)，4.0(2H，q)，3.6 (2H，s)，1.4(3H，t)。

流程22
3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸的制备
3-氨基苯基乙酸甲基酯：将3-氨基苯基乙酸(15.5g，0.10mol)悬 浮在甲醇(150mL)中，冷却至0℃。在搅拌下滴加亚硫酰氯(11.2mL， 0.15mol)。得到澄清橙色溶液，搅拌4小时，然后蒸发。使固体残余 物在乙酸乙酯(150mL)与饱和碳酸氢钠(150mL)之间分配，将有机相用 饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。分离3-氨基苯基乙 酸甲基酯，为褐色的油(14.1g，83％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.12 (1H，dd)，6.7-6.6(3H，m)，3.71(3H，s)，3.55(2H，s).
3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸甲基酯：将3-氨基苯基乙酸甲基酯 (2.26g，13.7mmol)溶于无水亚甲基氯(20mL)，冷却至0℃。加入吡啶 (2.2mL，27.2mmol)，继之以滴加甲磺酰氯(1.3mL，16.8mmol)。将混 合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时，然后倒入100mL饱 和碳酸氢钠溶液中。将有机层用饱和碳酸氢钠(100mL)、1N HCl(2× 100mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到3-(甲磺酰氨基)- 苯基乙酸甲基酯(3.36g，100％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(1H， dd)，7.2-7.1(3H，m)，6.57(1H，s)，3.72(3H，s)，3.6(2H，s)， 3.02(3H，s).
3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸：将3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸甲基酯 (3.36g，13.8mmol)溶于乙醇(16mL)，加入1N NaOH(30mL)。将反应 搅拌1小时，然后加入1N HCl(50mL)和水(50mL)。将产物萃取到乙 酸乙酯(3×50mL)中，合并萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。 除去溶剂，得到3-(甲磺酰氨基)-苯基乙酸(2.90g，92％)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.32(1H，br)，9.69(1H，br)，7.26(1H，dd)， 7.10(2H，m)，7.00(1H，d)，6.57(1H，s)，3.54(2H，s)，2.97 (3H，s).

流程XX
2-(3-乙磺酰氨基苯基)-N-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙酰胺的 制备
2-(3-巯基苯基)乙酸甲基酯：将2-(3-巯基苯基)乙酸(1.0g， 6.0mmol)溶于无水甲醇(40mL)。向该溶液加入10滴浓硫酸，将反应混 合物加热至回流达36小时。然后浓缩反应混合物至约一半体积，用乙 酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥， 浓缩至油，0.55g，3.0mmol，50％收率。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.05ppm， 3H，m；6.88ppm，1H，m；3.53ppm，3H，s；3.38 ppm，2H，s.
2-(3-氯磺酰基苯基)乙酸甲基酯：将2-(3-巯基苯基)乙酸甲基酯 (0.55g，3.0mmol)溶于10mL乙腈，加入硝酸钾(0.76g，7.5mmol)， 将反应混合物冷却至0℃。在0℃下向该悬液加入磺酰氯(0.6mL， 7.5mmol)，使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠 溶液，继之以乙酸乙酯(各100mL)。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥，浓缩至油，0.59g，2.4mmol，79％收率。1H NMR(500MHz，CDCl3) 7.91ppm，2H，m；7.60ppm，1H，d；7.53ppm，1H，t；3.73ppm，2H， s；3.72 ppm，3H，s.
(3-乙基氨磺酰基-苯基)-乙酸甲基酯：将2-(3-氯磺酰基苯基)乙 酸甲基酯(0.29g，1.17mmol)溶于THF(10mL)，向该溶液加入1mL (2mmol)2M乙胺的THF溶液。在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀 释，将有机层用10％柠檬酸、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至油， 0.28g，1.09mmol，93％收率。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.72 ppm，2H， m； 7.41ppm，2H，m；4.32ppm，1H，t；3.68ppm，3H，s；3.67ppm，2H， s；2.98ppm，2H，m；1.07ppm，3H，t.
(3-乙基氨磺酰基-苯基)-乙酸：将(3-乙基氨磺酰基-苯基)-乙酸 甲基酯(0.28g，1.1mmol)溶于THF，加入LiOH水合物(63mg，1.5mmol) 的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯和10％ 柠檬酸稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至固体，0.25g， 1.1mmol，99％收率。1H NMR(500MHz，DMSO)7.71ppm，1H，s；7.70ppm， 1H，m；7.50ppm，3H，m；4.11ppm，1H，brs；3.70ppm，2H，s；2.81ppm， 2H，m；0.99ppm，3H，t.
3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸的制备

流程23
3-哌啶-4-基-丙烷-1-醇：将4-吡啶丙醇(10.0g，73mmol)溶于冰 乙酸(50mL)。加入10％披钯碳(1.1g)，混合物在50psi氢气下氢化6 天。混合物通过C盐过滤，借助旋转蒸发除去溶剂。所得粗产物3-哌 啶-4-基-丙烷-1-醇(乙酸盐)直接使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 6.3(br)，3.65(2H，t)，3.36(2H，m)，2.79(2H，dt)，2.01(3H， s)，1.85(2H，m)，1.7-1.3(7H，m).
3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇：将粗的3-哌啶-4-基-丙烷-1- 醇(73mmol)溶于二_烷(100mL)，加入3N NaOH(25mL)，得到pH9溶 液。滴加二碳酸二叔丁酯(16.0g，73mmol)的二_烷(35mL)溶液，同时 加入3N NaOH以维持溶液大约pH9。2小时后没有残留的胺在TLC下 可见(茚三酮染色)，将反应用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。合并萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得 到20g粗产物，在烧结玻璃漏斗中经过硅胶色谱纯化(200g二氧化硅) (L.M.Ha rwood，Aldrichimica Acta，1985，18，25)，用各为500mL 的己烷、20％、40％、60％和80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。分离3-(N-Boc- 哌啶-4-基)-丙烷-1-醇，为澄清无色的油(14.5g，82％)。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ4.09(2H，m)，3.66(2H，t)，2.69(2H，dt)， 1.7-1.5(4H，m)，1.47(9H，s)，1.4-1.3(5H，m)，1.12(2H，m).
3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯：在0℃下， 向3-羟基苯基乙酸甲基酯(0.409g，2.4mmol)、3-(N-Boc-哌啶-4-基)- 丙烷-1-醇(0.50g，20.5mmol)与三苯膦(0.645g，24.6mmol)的THF溶 液缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯，然后除去冰浴，将反应混合物在室 温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于亚甲基氯(2mL)，装上硅胶柱。 产物用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)- 丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，62％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.1 (m，2H)，1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.66(d，2H)，1.78(m，2H)， 2.67(t，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.05(m，2H)，6.75 (m，3H)，7.18(dd，1H).
3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸：将3-(3-(N-Boc- 哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸甲基酯(0.5g，1.3mmol)溶于甲醇，加 入2N NaOH(3mL)。将反应在60℃下搅拌2小时，然后调节溶液至pH 6.5。将产物萃取到乙酸乙酯中，有机层经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得 到3-(3-(N-Boc-哌啶-4-基)-丙氧基)-苯基乙酸(0.30g)。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ1.02(m，2 H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65 (m，2H)，2.57 (m，2H)，3.33 (m，1H)，3.75(s，2H)，3.95(m，2H)， 6.63(m，3H)，6.98(m，1H).
下面具体描述某些示范性胺的合成(如上流程1-13所概述的)。 将领会到，多种候补的胺可以按照本领域已知的方法制备，可以用于 制备本发明化合物。另外，尽管下文和流程14-23详细描述了某些示 范性酸，不过将领会到，多种候补的酸可以按照本领域已知的方法制 备，可以用于制备本发明化合物。
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺；氢溴酸盐(A)：

将2-溴-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(按照GalvezC. 等，J.Het.Chem.21，1984，p421-423制备)(2.2g，10.5mmol) 与硫脲(0.8g，10.5mmol)的混合物在乙醇(60mL)中、在回流下加热4 小时。将反应混合物用冰水浴冷却至0℃，然后过滤固体，干燥，得 到5-吡啶-4-基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺，为黄褐色固体(2.5g，83％)。 1H NMR DMSO：12.234(s，1H)，8.92(bs，2H)，8.34(m，2H)，8.10 (s，1H)，7.26(m，1H，)，7.08(s，1H)

流程24
2-苯基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰 胺(B)：将4-(1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺(216mg， 1.0mmol)、苯基乙酸(150mg，1.10mmol)和N-(1-甲磺酰基)苯并三唑 (220mg，1.10mmol)置于微波反应容器中(Personal Chemistry， Uppsala，Sweden)。加入THF(2mL)，继之以三乙胺(0.5mL，3.59mmol)， 将混合物在密封试管中、在160℃下加热10分钟。冷却至室温后，浓 缩反应至1mL，然后加入乙腈(4mL)，过滤所沉淀的产物2-苯基 -N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，用乙腈 洗涤，干燥(150mg，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.39(1H， s)，11.83(s，1H)，8.50(1H，d，J＝7.91Hz)，8.27(m，1H)，7.84 (1H，d，J＝2.48Hz)，7.36-7.15(7H，m)，3.81(2H，s). LC-MS Rt ＝2.8min，[M+H]+＝335.0，[M-H]-＝333.1.
环丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺

将2-溴-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(按照Galvez C. 等，J.Het.Chem.21，1984，p421-423制备)(0.90g，3.76mmol) 和环丙基-硫脲(按照Marletta，M.等，J.Med.Chem.35，1992， p1137-1144制备)(0.46g，3.96mmol)在乙醇(20mL)中、在回流下加 热4小时。将反应混合物用冰水浴冷却至0℃，然后过滤固体，干燥， 得到环丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺，为黄 褐色固体(1.2g，92％)。LC/MS MH+＝257.02，LC/MS RT：1.6 2min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.22(s，1H)，9.20(bs，1H)，8.42 (d，1H，J＝7.82Hz)，8.36(dd，1H，J＝4.81，1.22Hz)，8.00(s， 1H)，7.25(m，1H)，6.12(s，1H)，2.77(t，1H，J＝4.75)，0.86 (m，2H)，0.71(m，2H).
N-环丙基-2-苯基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑 -2-基]-乙酰胺

将环丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺 (50mg，0.39mmol)、苯基乙酸(63mg，0.47mmol)和N-(1-甲磺酰基) 苯并三唑(93mg，0.47mmol)置于微波反应容器中(Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)。加入5％DMF-THF(4mL)，继之以三 乙胺(0.163mL，1.17mmol)，将混合物在密封试管中、在180℃下加热 15分钟。冷却至室温后，浓缩反应，然后经过制备型TLC(薄层色谱) 纯化，用乙酸乙酯与己烷(3∶1)洗脱。用5％MeOH-EtOAc萃取硅胶，得 到产物(15mg，10％)。作为替代选择，将环丙基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺(50mg，0.39mmol)、苯基乙酸(63mg， 0.47mmol)和氟代-N，N′，N′，N′-四甲基甲脒_六氟磷酸盐(148mg， 0.59mmol)置于微波反应容器中(Personal  Chemistry，Uppsala， Sweden)。加入5％DMF-THF(4mL)，继之以三乙胺(0.163mL，1.17mmol)， 将混合物在密封试管中、在180℃下加热15分钟。冷却至室温后，浓 缩反应，然后经过制备型TLC(薄层色谱)纯化，用乙酸乙酯与己烷 (3∶1)洗脱。用5％MeOH-EtOAc萃取硅胶，得到产物(18mg，12％)。分 离产物，为HCl盐。LC/MS MH+＝375.2，LC/MS RT：3.39min.1H NMR (500MHz，DMSO-d6，ppm)11.92(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.88Hz)， 8.29(dd，1H，J＝4.71，1.49Hz)，8.96(d，J＝2.58，1H)，7.44 (s，1H)，7.36-7.19(m，6H)，4.27(s，2H)，3.29(t，1H，J＝3.78)， 1.33 (m，2H)，1.06 (m，2H).
5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺

将3-氰基-7-吖吲哚(如Org.Proc.Res.Dev.2003，7，209 所述制备)(1.0g，7mmol)与氨基硫脲(2.34g，21mmol)在三氟乙酸 (25mL)中的混合物在密封试管中、在100℃下加热2hr。将褐色溶液 冷却至室温，倒入冰中。混合物然后用浓NH4OH碱化，在烧结玻璃滤 器上过滤所生成的淡褐色沉淀。将固体用水(3x50mL)和乙酸乙酯(3x 50mL)充分洗涤，在真空下干燥，得到5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(1.3g，85％)，为灰色固体。质谱FIA MS 218 (M+1).1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.11(s，1H)，8.43(dd，1H)， 8.31(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.19(m，1H)，7.14(brs，2H).

N-(5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2- 基)2-(3-甲氧基苯基)-乙酰胺
将5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺 (0.050g，0.23mmol)、3-甲氧基苯基乙酸(0.038g，0.23mml)、三乙 胺(0.1mL)与BtSO2CH3(0.055g，0.28mml)的THF(3mL)与DMF(0.3mL) 悬液在微波炉中加热20min。将该褐色溶液加入到水(50mL)和乙酸乙 酯(50mL)中。向所分离的层加入盐水(10mL)。分离有机相，用水洗涤 (2x50mL)。浓缩有机层，得到固体，置于小号布氏漏斗中，用甲醇 (2x5mL)和乙酸乙酯(2x5mL)洗涤。收集褐色固体，在真空下洗涤， 得到所需产物(0.018g，21％)。
4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺

2-溴-1-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮：向4-氟-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶(2.00g，0.0147mol)(Org.Lett.，2003，5， 5023-5025)的二氯甲烷溶液分批加入氯化铝(3.92g，0.0294mol)，将 混合物在RT下搅拌30min，然后滴加溴乙酰溴(4.45g，0.022mol)。 将反应混合物在50℃下搅拌1小时，此时TLC表明没有原料。向反应 混合物加入150mL水，将所得悬液在100℃下加热1小时，然后过滤， 得到所需产物，90％纯。HNMR，DMSO-d6：4.72(s，2H)，7.12(m，1H)， 8.36(m，1H)，8.67(s，1H).
4-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺：向2-溴 -1-(4-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(3.00g，0.0117mol)的 乙醇悬液加入硫脲(1.18g，0.0234mol)，将反应混合物在70℃下加热 1小时。趁热过滤悬液，向滤饼加入饱和碳酸钠溶液，直至水相pH为 7.5左右。过滤悬液，得到1.8g游离碱(75％)。HNMR，DMSO-d6：6.78 (s，1H)，6.9(s，br，2H)，6.98(m，1H)，7.71(s，1H)，8.25(m， 1H).
4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的制备

5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：在室温下， 将氢化钠(0.63g，25.15mmol)分小批量加入到搅拌着的5-溴-7-吖吲 哚(3.3g，16.75mmol)的THF(50mL)溶液中，将所得悬液在室温下搅 拌15min。加入三异丙基甲硅烷基氯(6.3ml，25.15mmol)，将混合 物在80℃下加热3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水(50mL)。水层用 EtOAc萃取(3x50mL)，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。粗产物经过 Biotage HPFC系统纯化(10％ EtOAc/己烷)，得到所需的5-溴-1-(三 异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体(5.2g，88％)。 质谱355(M+1).
5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：在三颈烧 瓶中，在-78℃氮下，历经10min将2.5M丁基锂(4.4mL，10.8mmol) 滴加到搅拌着的5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶(2.55g，7.23mmol)的THF(65mL)溶液中。将所得溶液在-78℃下搅 拌1小时，一次性加入固体N-氟代苯磺酰亚胺(2.84g，9.03mmol)， 在-78℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，将粗产物溶于水(50mL)，用EtOAc 萃取(3x25mL)。将有机萃取液干燥，在减压下浓缩，得到残余物， 悬浮在己烷(5mL)中，过滤。滤液经过硅胶色谱处理(Biotage HPFC)， 用己烷洗脱，得到5-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶(1.06g，50.2％)，为粘性的油。质谱MS 293(M+1)；1H NMR(CDCl3， 500MHz)8.11(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.34(d，1H)，6.50(d，1H)， 1.84(q，3H)，1.10(d，18H).
4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺：在室温下，将 四丁基氟化铵的1M THF溶液(2mL)加入到搅拌着的5-氟-1-(三异丙基 甲硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，3.94mmol)的THF(10mL)溶液 中，搅拌15min。蒸发溶剂，粗产物经过Biotage HPFC系统纯化(40-75％ EtOAc/己烷)，得到5-氟-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体(0.45g， 84)。质谱MS 137(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.75(s，1H)， 8.17(t，1H)，7.81(dd，1H)，7.55(t，1H)，6.44(dd，1H).
4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺：将氯化铝 (0.48g，3.6mmol)缓慢加入到搅拌着的5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (0.164g，1.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。加入溴乙酰溴(0.1mL， 1.5mmol)，将所得溶液在50℃下加热1小时，冷却至室温。加入水 (25mL)，溶液用饱和NaHCO3碱化，混合物用EtOAc萃取(3x25mL)。 将有机萃取液干燥，在减压下浓缩，得到2-溴-1-(5-氟-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为淡褐色固体。将2-溴-1-(5-氟-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(0.28g)与硫脲(0.13g)在乙醇(10mL)中 的混合物在70℃下加热1小时。加入水(50mL)，溶液用浓NH4OH碱化。 水层用EtOAc萃取(3x25mL)。将有机萃取液干燥，在减压下浓缩， 得到4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺(0.21g，75％， 2步)，为淡褐色固体。质谱MS 235(M+1)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz) δ11.86 (s，1H)， 8.27(d，1H)，8.22(s，1H)，7.83(d，1H)，6.95 (brs，2H)，6.81(s，1H).
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的制备

4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺：使用5-氯-7- 吖吲哚(0.32g，1.17mmol)、AlCl3(0.47g，3.51mmol)、溴乙酰溴 (0.1mL，1.46mmol)和硫脲(0.158g，2.08mmol)，按照上述相似方式 分2步合成标题化合物(0.21g，67.5％，2步)，为淡褐色固体。质谱 MS 251(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.97(s，1H)，8.50(d， 1H)，8.22(d，1H)，7.84(d，1H)，7.02(brs，2H)，6.83(s，1H).
4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺的制备

4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺：使用5-溴-7- 吖吲哚(1.0g，5.07mmol)、AlCl3(1.35g，10.15mmol)、溴乙酰溴 (0.41mL，6.34mmol)和硫脲(0.36g，4.72mmol)，按照上述相似方式 分2步合成标题化合物(0.21g，48％，2步)，为褐色固体。质谱MS 297 (M+1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.63(d，1H)，8.28(d，1H)， 7.82(s， 1H)，6.98(s，2H)，6.82(s，1H).
4-(5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺

4-(5-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺：使用5-甲 氧基-7-吖吲哚(0.37g，2.48mmol)、AlCl3(1g，7.54mmol)、溴乙酰 溴(0.2mL，3mmol)和硫脲(0.14g，1.88mmol)，按照上述相似方式分2 步合成标题化合物(0.21g，39％，2步)，为褐色固体。质谱MS 233(M+1)； 1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.37(s，1H)，9.10(s，1H)，7.86(d， 1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，6.88(s，2H)，6.67(s，1H).
4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-噻吩-2- 基胺

4-溴噻吩-2-羧酸：将4-溴噻吩-2-甲醛(1.9g，10mmol)溶于40mL t-BuOH和4mL 2-甲基-2-丁烯。将反应混合物冷却至0℃，加入NaClO2 (1.1g，12mmol)的12mL 1M NaH2PO4溶液。将反应混合物升温至室温， 搅拌5小时。浓缩反应混合物至大约一半体积，倒入20mL 1N NaOH 和50mL Et2O中。将水层用6NHCl调至酸性，用EtOAc萃取。该有机 层经硫酸钠干燥，浓缩，得到产物，为白色固体，1.75g，8.5mmol， 85％收率。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)8.02(1H，s)，7.78(1H，s).
叔丁基4-溴噻吩-2-基氨基甲酸酯：将4-溴噻吩-2-羧酸(1.75g， 8.5mmol)溶于40mL t-BuOH。向该溶液加入二苯基叠氮化磷酰(2.8g， 10.2mmol)和三乙胺(1.4mL，10.1mmol)。将反应混合物加热至回流达 5小时，冷却至室温，用EtOAc稀释。将有机层用10％柠檬酸、饱和碳 酸氢钠和盐水洗涤，浓缩至油，经过二氧化硅柱色谱纯化(0至25％ EtOAc/己烷)，得到产物，1.3g，4.7mmol，55％。1H NMR(CDCl3，500MHz) 6.96(1H，br s)，6.83(1H，s)，6.43(1H，s)，1.54(9H，s).
叔丁基4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2- 基氨基甲酸酯：将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(398mg，1mmol)、叔丁基 4-溴噻吩-2-基氨基甲酸酯(190mg，0.68mmol)、碳酸钾(310mg， 2.25mmol)和四(三苯膦)钯(O)(20mg)合并在4mL DME与1mL水中， 在微波中加热至160℃达10分钟，继之以170℃达10分钟。将反应 混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层通过C盐过滤， 浓缩至油，经过二氧化硅柱色谱纯化(15至60％EtOAc/己烷)，得到产 物，为褐色泡沫，0.12g，0.26mmol，38％收率。MH+470.1.
4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-噻吩-2- 基胺：将叔丁基4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩 -2-基氨基甲酸酯(120mg，0.26mmol)溶于2mL CH2Cl2与2mL TFA。15 分钟后，将反应混合物浓缩至油，溶于EtOAc，用0.1N NaOH洗涤。 将有机层干燥至褐色的油，直接使用。
N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基)-2-(3-甲氧基 苯基)乙酰胺的制备

按照一般方法B使4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-3-基]-噻吩-2-基胺与3-甲氧基苯基乙酸偶联，将产物2-(3-甲氧 基苯基)-N-(4-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩 -2-基)乙酰胺(70mg，0.14mmol)溶于6mL THF，加入LiOH水合物(63mg， 1.5mmol)的1mL水溶液。将反应混合物用微波照射加热至150℃达15 分钟，然后用EtOAc和水稀释，将有机层经硫酸钠干燥，浓缩至油， 经过二氧化硅柱色谱纯化(40至100％EtOAc/己烷)，得到20mg浅褐色 固体，0.055mmol，39％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)11.80(1H，s)， 11.37(1H，s) 8.28(2H，m)，7.78(1H，s)，7.25(1H，t)，7.16 (2H，m)，7.07(1H，s) 6.88(2H，m)，6.82(1H，m)，3.78(3H，s)， 3.69(2H，s).MH+364.20.
5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸的制备

(E)-3-氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯醛：在0℃下， 将磷酰氯(3.7mL，40mmol)滴加到DMF(6.2mL，80mmol)中。将反应混 合物升温至室温，搅拌15分钟。加入1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)-乙酮的DMF(20mL)溶液，将反应加热至60℃达4小时，冷却至 0℃，加入150mL饱和NaOAc溶液。将反应混合物略微加热至50℃， 然后用EtOAc萃取。将有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至油， 含有不纯的产物。放置后，有固体从水层中沉淀出来，得到0.9g褐色 固体，4.3mmol，22％收率。
乙基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸酯：将(E)-3- 氯-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯醛(0.9g.4.3mmol)溶于 EtOH(20mL)，加入2-巯基乙酸乙酯(0.76g，6.3mmol)和乙醇钠(1.0g， 14.7mmol)。将反应混合物加热至回流达90分钟。将反应混合物用 EtOAc稀释，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至固 体，经过二氧化硅柱色谱纯化(20至100％EtOAc/己烷)，得到产物， 890mg，3.3mmol，74％收率。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)12.19(1H，br s)，8.32 (2H，m)，8.13 (1H，s)，7.78 (1H，d)，7.48 (1H，d)，7.23 (1H，dd)，4.31 (2H，q)， 1.30 (3H，t).
5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸：将乙基5-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸酯(0.89g，3.3mmol)部分溶于 1，4-二_烷，加入10mL 1 N NaOH。将反应混合物加热至80℃，变得均 匀。2小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和10％柠檬酸溶 液稀释。滤出所生成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到0.71g，2.9mmol， 88％收率。
叔丁基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基氨基甲酸酯 的制备

叔丁基5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基氨基甲酸酯： 将5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(0.60g，2.5mmol) 溶于20mL t-BuOH。向该溶液加入二苯基叠氮化磷酰(0.81g，2.9mmol) 和三乙胺(0.4mL，2.9mmol)。将反应混合物加热至回流达6小时，然 后放置过夜。将反应混合物浓缩至绿色残余物，溶于EtOAc。将有机 层用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩至固体，经过二氧化硅柱色谱纯化(20 至100％EtOAc/己烷)，得到产物，为黄色固体，0.33g，1.05mmol， 42％收率。MH+316.0。将Boc-胺用4N HC l的二_烷溶液去保护，利 用普通方法偶联。
N-(3-甲氧基苄基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶-3-基)噻吩-3-甲 酰胺的制备

5-溴噻吩-3-羧酸：将噻吩-3-羧酸(0.51g，4mmol)溶于HOAc (5mL)，加入Br2(0.21mL，4mmol)的1mL HOAc溶液。将反应混合物 搅拌40分钟，倒入水中，生成白色沉淀，过滤，干燥，得到0.70g 产物，含有约30％2，5-二溴噻吩-3-羧酸。
N-(3-甲氧基苄基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺：将5-溴噻吩-3-羧酸 (70％)  (200mg，0.6mmol单溴化物)和3-甲氧基苄基胺(0.3g， 2.2mmol)、EDCI(0.42g，2.2mmol)和HOBt水合物(0.06g，0.4mmol) 溶于DMF。将反应混合物在室温下搅拌3天，用EtOAc稀释，有机层 用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层然后经过硫酸钠干 燥，浓缩至油，经过二氧化硅柱色谱纯化(10至30％EtOAc/己烷)，得 到产物，为无色的油，195mg，0.6mmol，100％。1H NMR(CDCl3，500MHz) 7.81(1H，s)，7.35(1H，s)，7.28(1H，m)，6.93(1H，m)，6.87 (2H，m)，6.23(1H，brs)，4.572H，d)，3.84 (3H，s).
N-(3-甲氧基苄基)-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)噻吩-3-甲酰胺：将N-(3-甲氧基苄基)-5-溴噻吩-3-酰胺(100mg， 0.3mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲 苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(122mg，0.3mmol)、碳酸钾(125mg， 0.9mmol)和四(三苯膦)钯(0)(20mg)合并在4mL DME与1mL水中，在 微波中加热至160℃达10分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释。将有 机层通过C盐过滤，浓缩至油，经过二氧化硅柱色谱纯化(20至60％ EtOAc/己烷)，得到产物，为褐色的油，0.07g，0.14mmol，45％收率。 MH+518.0.
N-(3-甲氧基苄基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-甲 酰胺：将N-(3-甲氧基苄基)-5-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-3-基)噻吩-3-酰胺(70mg，0.14mmol)溶于THF(4mL)，加入LiOH 水合物(42mg，1mmol)的水(1mL)溶液。将反应混合物在微波中加热至 150℃达10分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，有机层用10％柠檬酸、 饱和碳酸氢钠洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩至油，经过二氧化硅柱 色谱纯化(50至100％EtOAc/己烷)，得到产物，为白色固体，30mg， 0.083mmol，59％。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)12.00(1H，s)，8.88(1H， t)，8.32(2H，m)，8.01(1H，s)，7.87(1H，s)，7.83(1H，s)，7.26 (2H，m)，6.92(2H，m)，6.93(2H，m)，6.82(1H，d)，4.43(2H， d)，3.70(3H，s).MH+364.10
N-(3-甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-甲 酰胺的制备

N-(3-甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-酰 胺：始于区域异构体4-溴噻吩-2-羧酸，借助与N-(3-甲氧基苄 基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻吩-3-甲酰胺相同的工艺制备 上述化合物。
3-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑 -2-基]-哌啶-2-酮的制备

3-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑 -2-基]-哌啶-2-酮：向2-(3-甲氧基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(1mmol)的THF溶液加入1.2mmol PPh3、1.2mmol 3-溴丙醇和1.2mmol DIAD，将反应混合物在室温下搅 拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入1.2mmol NaH，将反应混 合物在0℃下搅拌30分钟。加入MeOH淬灭反应，蒸发溶剂。将残余 物重新溶于EtOAc，有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后， 终产物经过制备型HPLC纯化，得到3-(3-甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-哌啶-2-酮，收率30％。
2-[3-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺

2-(3-硝基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑 -2-基]-乙酰胺：如上所述，从3-硝基苯基乙酸(1g，5.52mmol)、N-(1- 甲磺酰基)-苯并三唑(1.5eq，1.6g)、4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)-噻唑-2-基胺和三乙胺(3eq，2.3ml)在THF(20mL)中制备，在 170℃下微波照射10分钟。将反应混合物浓缩至干，加入CH3CN。过 滤所需终产物，用醚洗涤，得到洁净的2-(3-硝基苯基)-N-[4-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(1.4g，66％收率)。
2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑 -2-基]-乙酰胺：将2-(3-硝基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(200mg，0.5mmol)溶于DMF-MeOH(5mL)， 加入到饱和NH4OH(5mL)和铁粉(3eq，83mg)中。然后将悬液在100℃ 下加热过夜。将褐色反应混合物通过C盐塞，用乙酸乙酯洗涤。然后 将反应混合物浓缩至干，溶于乙酸乙酯，用水萃取。将有机层干燥， 浓缩，得到所需产物，为黄褐色固体(50mg，30％收率)。
2-[3-(3-氯-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：将2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(100mg，0.28mmol)溶于 DMF(5mL)，加入3-氯-丙烷-1-磺酰氯(leq，35μL)，继之以三乙胺(2eq， 80μL)。将反应混合物在RT下搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，用水 萃取。将有机层干燥，浓缩，得到褐色的油，无需进一步纯化即可使 用。
2-[3-(3-哌啶-1-基-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1 H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：将粗的2-[3-(3-氯-丙烷 -1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2- 基]-乙酰胺用净哌啶处理，加热至100℃过夜。将反应混合物用DMF 稀释，经过制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
2-[3-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺的制备

2-[3-(1，1-二氧代-116-异噻唑烷-2-基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：如上所述制备2-[3-(3- 氯-丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)- 噻唑-2-基]-乙酰胺，然后在回流管中溶于DMF，加入三乙胺。加热至 100℃过夜。将反应混合物用DMF稀释，经过制备型HPLC纯化，得到 所需化合物(25.0mg，20％收率)。
2-(3-(N-二甲基氨磺酰基)-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺的制备

2-(3-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑 -2-基]-乙酰胺：将2-(3-硝基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(1g，2.6mmol)溶于MeOH(100mL)，加入 10％Pd/C(100mg)，继之以甲酸铵(3eq，500mg)。将反应混合物回流 过夜。然后将反应混合物过滤，浓缩，得到白色固体。将固体溶于 EtOAc，再次过滤，浓缩，得到白色固体(500mg，55％收率)。
2-(3-(N-二甲基氨磺酰基)-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：将2-(3-氨基-苯 基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺 (100mg，0.28mmol)溶于THF(5mL)，加入二甲基氨磺酰氯(3eq，90μL)， 继之以三乙胺(3eq，120μL)。将反应混合物加热至80℃过夜，然后浓 缩，溶于DMF/H2O，经过制备型HPLC纯化，得到2-(3-(N-二甲基氨磺 酰基)-氨基-苯基)-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2- 基]-乙酰胺(24.5mg，20％收率)。
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基胺的制备

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸酰胺：将3-氰基-7-吖吲哚(3g， 20.98mmol)在浓硫酸(50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将溶液缓 慢倒入冰中，用浓NH4OH碱化。在减压下浓缩溶液，得到褐色残余物， 用丙酮萃取(4x100mL)。将有机萃取液干燥，在减压下浓缩，得到标 题化合物，为褐色固体(3g，91％)。质谱MS 162(M+1)；1H NMR(DMSO-d6； 500MHz)8.44(dd，1H)，8.25(dd，1H)，8.14(s，1H)，7.45(brs， 1H)，7.15 (dd，1H)，6.89 (brs，1H).
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-硫代羧酸酰胺：将Lawesson试剂(11g， 27.93mmol)与1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸酰胺(3g，18.63mmol) 在THF(150mL)中的混合物在70℃下加热2小时。将溶液冷却至室温， 在减压下除去溶剂，得到黄色泡沫。加入饱和K2CO3(100mL)和EtOAc (100mL)，在室温下搅拌30min。分离有机层，水层用EtOAc萃取(3x 25mL)。合并有机萃取液，干燥，浓缩，得到黄色残余物，用CH2Cl2(50mL) 研制，得到固体。将该固体过滤，干燥，得到标题化合物3(2.53g， 77％)。质谱MS 178(M+1)；1HNMR(DMSO-d6；500MHz)12.26(s，1H)， 9.05(s，1H)，8.97(d，1H)，8.94(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.20 (d，1H)，7.19(dd，1H)，
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸：将1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-硫代羧酸酰胺(2.53g，14.37mmol)、溴代丙酮酸(2.4g， 14.37mmol)在乙醇(50mL)中的混合物回流2小时。将溶液置于室温下 达16小时，过滤所沉淀的固体，得到2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)-噻唑-4-羧酸(3.5g，100％)，为黄色固体。MS 246(M+1).
[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-氨基甲酸叔丁基 酯：将2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸(3g， 12.24mmol)、二苯基叠氮化磷酰(4.4g，15.91mmol)与Et3N(4mL)在 叔丁醇(100mL)中的混合物回流2小时，冷却至室温，浓缩。将残余物 溶于EtOAc(10mL)，过滤不溶物。滤液经过硅胶色谱处理(Biotage)， 用EtOAc/己烷洗脱，得到[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4- 基]-氨基甲酸叔丁基酯，为灰白色固体(1.8g，46％)。质谱MS 317(M+1)； 1H NMR(DMSO-d6；500MHz)12.19(s，1H)，10.15(s，1H)，8.57(dd， 1H)，8.32(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.03(s，1H)， 1.49(s，9H).
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基胺：将三氟乙酸(1mL) 加入到搅拌着的[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-氨基 甲酸叔丁基酯(0.1g，0.316mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，在室温下搅 拌2小时。将溶液倒入冰/水中，用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc萃取 (3x25mL)。合并有机萃取液，干燥，浓缩，得到标题化合物，为淡 绿色固体(0.058g，85％)。质谱MS 217(M+1).
5-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制备

5-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺：使用7-吖 吲哚(1.0g，8.47mmol)、AlCl3(3.4g，25.41mmol，3eq)、2-溴丙酰 溴(1.1mL，10.58mmol)和硫脲(0.57g，7.5mmol)，按照与4-(1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基胺所述相似的方式分2步合成标 题化合物(0.93g，41％，2步)，为褐色固体。质谱MS 231(M+1)；1H NMR (DMSO-d6；500MHz)δ11.71(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.21(dd，1H)， 7.53(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.67(brs，2H)，2.31(s，3H).
将领会到，按照上述一般方法可以制备多种化合物。表3和4包 括按照上述一般方法制备的某些化合物的示范性数据。表3和4中的 化合物编号分别对应于表1和2中指定给化合物的编号。
表3
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)  RT  (分钟)                         1HNMR    I-1    335.00   2.80 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.39(s，1H)， 11.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝7.91Hz)，8.27(m，1H)， 7.84(d，1H，J＝2.48Hz)，7.36-7.15(m，7H，)，3.81 (s，2H)    I-2    365.00   2.84 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)1 2.37(s，1H)， 11.83(s，1H，8.49(d，1H，J＝7.42)，8.27(dd，1H， J＝5.17，1.4Hz)，7.84(d，1H，J＝2.48)，7.36(s，1H，)， 7.25(t，1H，J＝7.86Hz)，7.16(dd，1HJ＝7.92，3.26Hz)， 6.93(m，2H)，6.84(dd，1H，J＝8.37，2.3Hz)，3.77 (s，2H)，3.75(s，3H)    I-3    353.00   2.86    I-4    353.00   2.93    I-1    427.90，    428.10.    428.10，    428.10，    428.10，    428.24，   2.43，   2.46，   2.59，   2.59，   2.45，   2.43， H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.41(s，1H)， 11.83(s，1H)，9.74(s，1H)，8.50(dd，1H，J＝795，1.43 Hz)，8.28(dd，1H，J＝4.64，1.52Hz)，7.85 (d，1H，J＝2.46)，7.37-7.10，(m，6H)，3.80(s，2H)，3.00 (s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.61 (s，1H)，12.50(s，1H)，9.78(s，1H)，8.88(d，1H，
化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)  RT  (分钟)                    1HNMR   428.20，   428.00，   428.10，   428.10，   428.10，   428.10   2.43，   2.42，   2.72，   2.80，   2.38，   2.38 J＝7.83Hz)，8.44(d，1H，J＝4.78Hz)，8.03(s，1H)， 7.51(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.83Hz)，7.23 (s，1H)，7.12(m，2H)，3.82(s，2H)，3.00(s，3H)，2.35 (s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.61 (s，1H)，12.50(s，1H)，9.78(s，1H)，8.88(d，1H， J＝7.83Hz)，8.44(d，1H，J＝4.78Hz)，8.03(s，1H)， 7.51(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.83Hz)，7.23 (s，1H)，7.12(m，2H)，3.82(s，2H)，3.00 (s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.41 (s，1H)，11.83(s，1H)，9.74(s，1H)，8.50(dD，1H， J＝7.95，1.43 Hz)，8.28(dd，1H，J＝4.64，1.52Hz)，7.85 (d，1H，J＝2.46)，7.37-7.10，(m，6H)，3.80(s，2H)，3.00 (s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.41 (s，1H)，8.48(dd，1H，J＝7.95，1.43Hz)，8.25(dd，1H， J＝4.64，1.52Hz)，7.85(d，1H，J＝2.46)，7.20-7.13， (m，2H)，6.94-6.74，(m，3H)，6.52，(d，1H，J＝7.48)，3.54 (s，2H)，2.58(s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6， ppm)12.41(s，1H)，11.83(s，1H)，9.74(s，1H)，8.50 (dd，1H，J＝7.91，1.20Hz)，8.27(dd，1H，J＝4.61， 1.46Hz)，7.84(d，1H，J＝2.58)，7.37-7.09，(m，6H)，3.79 (s，2H)，3.00(s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6， ppm)12.61(s，1H)，12.50(s，1H)，9.78(s，1H)，8.88 (d，1H，J＝7.83Hz)，8.44(d，1H，J＝4.78Hz)，8.03 (s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H， J＝7.83Hz)，7.23(s，1H)，7.12(m，2H)，3.82(s，2H)， 3.00(s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm) 12.61(s，1H)，12.50(s，1H)，9.78(s，1H)，8.88(d，1H， J＝7.83Hz)，8.44(d，1H，J＝4.78Hz)，8.03(s，1H)， 7.51(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.83Hz)，7.23 (s，1H)，7.12(m，2H)，3.82(s，2H)，3.00(s，3H)，2.35 (s，3H)，H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.41 (s，1H)，9.75(s，1H)，8.48(dd，1H，J＝7.95，1.43Hz)， 8.25(dd，1H，J＝4.64，1.52Hz)，7.85(d，1H，J＝2.46)， 7.20-7.13，(m，2H)，6.94-6.74，(m，3H)，6.52， (d，1H，J＝7.48)，3.80(s，2H)，3.02(s，3H)，H1NMR (500MHz，DMSO-d6，ppm)12.61(s，1H)，12.50 (s，1H)，9.78(s，1H)，8.88(d，1H，J＝7.83Hz)，8.44 (d，1H，J＝4.78Hz)，8.03(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44 (m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.83Hz)，7.23(s，1H)，7.12(m， 2H)，3.82(s，2H)，3.00(s，3H)，H1NMR(500MHz， DMSO-d6，ppm)12.43(s，1H)，12.10(s，1H)，9.74 (s，1H，8.66(m，1H)，8.35(m，1H，7.90(m，1H) 7.51(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.83Hz)，7.25 (m，1H)，7.23(s，1H)，7.16-7.06(m，4H)，3.82(s，2H)，
 化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs) RT (分钟)                             1HNMR 2.30(s，3H)     I-6 371.00   2.98     I-7 349.00   3.05     I-8 379.00   2.77     I-9 576.00   4.39     I-10 428.90   2.73     I-11 476.20   2.17 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)9.04(s，1H)， 8.85(d，1H，J＝7.75Hz)，8.80(s，1H)，8.44 (，1H， J＝4.31Hz)，8.02(d，1H，J＝2.03Hz)，7.49(s，1 H，)， 7.42(dd，1H，J＝7.92，5.22Hz)，7.24(t，1H，J＝7.88Hz)， 6.92(m，2H)，6.84(m，1H)，6.64(bs，1H)，3.96(t，2H， J＝6.36)，3.78(s，3H)，3.20(m，2H)，2.79(m，2H)，2.8 (m，4H)，2.50(m，1H，1.40 (m，4H)     I-12 351.00   2.31     I-13 412.90   2.99 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.59(s，1H)， 12.10(s，1H)，8.75(d，1H，J＝6.87Hz)，8.27(dd，1H， J＝4.67，1.44Hz)，8.08(d，1H，J＝2.47)，7.58(s，1H，)， 7.40(dd，1H，J＝7.94，4.71Hz)，7.29(s，1H)，7.26 (s，1H)，6.29(s，2H)，4.10(s，1H)     I-14 477.00   1.56 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.42(s，1H)， 12.08(s，1H)，9.68(bs，2H)，8.61(d，1H，J＝7.82Hz)， 8.33(dd，1H，J＝4.83，1.38Hz)，7.90(d，1H， J＝2.36Hz)，7.41(s，1H)，7.25(m，2H)，6.96(m，2H)， 6.87(m，1H，)，6.90(bs，1H)，4.07(t，2H，J＝6.0Hz)， 3.80(s，2H)，3.77(bs，1H)，3.20-3.60(m，8H)，2.21 (m，1H)     I-15 491.00   1.67 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.44(s，1H， 12.28(s，1H)，8.71(d，1H，J＝7.73Hz)，8.37(dd，1H， J＝4.79，1.25Hz)，7.94(d，1H，J＝2.42)，7.44(s，1H)， 7.30(m，2H)，6.94(m，2H)，6.86(m，1H)，4.08(t，2H， ＝5.91Hz)，3.79(s，2H)，3.31-3.75(m，10H)，2.83 (s，3H)，2.23(m，2H)     I-16 463.00   1.51 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.45(s，1H)， 12.17(s，1H)，9.73(bs，2H)，8.66(d，1H，J＝7.87Hz)， 8.34(dd，1H，J＝4.85，1.45Hz)，7.92(d，1H， J＝2.1 8Hz)，7.42(s，1H)，7.29(m，2H)，7.01(m，2H)， 6.92(dd，1H，J＝8.14，2.19Hz)，6.45(bs，1H)，4.42(t， 2H，J＝4.68Hz)，3.81(s，2H)，3.36-3.83(m，8H)
  化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)  RT  (分钟)                           1HNMR I-17   477.00，   477.00，   477.30，   477.00，   477.10   1.69，   1.87，   1.67，   1.70，   1.60 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.43(s，1H)， 12.09(s，1H)，8.62(d，1H，J＝7.73Hz)，8.33(dd，1H， J＝4.79，1.25Hz)，7.90(d，1H，J＝2.42)，7.41(s，1H)， 7.24-7.31(m，2H)，7.00(m，2H)，6.92(dd，1H， J＝8.27，2.12Hz)，5.90(bs，1H)，4.40(bs，2H， J＝4.68Hz)， 3.80(s，2H)，3.38-3.76(m，9H)，2.82 (s，3H)，DMSO-d6：12.37(s，1H)，11.87(s，1H)， 8.48(d，1H)，8.27(dd，1H)， 7.84(d，1H)，7.36(s，1H)，7.25(t，1H)，7.17(dd，1H)， 6.95(m，2H)，6.84(dd，1H)， 4.09(t，2H)，3.76(s，2H)，3.02(brm，4H)，2.81(t，2H)， 2.67& 2.57(dAB，J＝15.3 HZ，8H)，2.63(s，3H)，2.60- 2.80(brm，4H)，H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 12.35(s，1H)，11.83(s，1H)，，8.49(d，J＝7.9Hz， 1H)，8.27(d，J＝6.1 Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz， 1H)，7.36(s，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.15 (m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝8.1，2.2 Hz， 1H)，4.06(m，3H)，3.76(s，2H)，3.29(s，2H)，3.17(d， J＝4.9Hz，2H)，2H)，2.51-2.49(m，10H)，2.31(s， 3H)，H NMR(400 MHz，acetic acid-d4)ppm 12.37 (s，1H)，11.84(s，1H)，8.49(dd，J＝7.9，1.4 Hz，1H)， 8.28(dd，J＝4.6，1.5 Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz， 1H)，7.36(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.18-7.15(m， 1H)，6.95-6.84(m，3H)，4.09(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.17 (s，2H)，2.93-2.49(m，20H)，HNMR(500 MHz， DMSO-d6)ppm 12.39(s，1H)，11.85(s，1H)，10.36 (m，1H)，8.50-8.49(m，1H)，8.28(dd，J＝4.6，1.4Hz， 1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.26(t，J ＝7.8 Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.9，4.6 Hz，1H)，6.94 (m，2H)，6.87-6.85(m，1H)，4.09(s，2H)，3.78(s， 2H)，3.32(s，4H)，3.04(s，3H)，2.80(s，2H)，2.72(s， 2H)，2.54(s，1H)    I-18   399.00，   399.00   3.29，   3.46 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.39(s，1H)， 11.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝7.89Hz)，8.28(dd，1H， J＝4.62，1.42Hz)，6.91-7.85(m，6H)，3.91(s，2H)，3.78 (s，3H)，MeOD8.52d(2H)，8.23 d(1H)，7.83s(1H)， 7.32d(1H)，7.20m(2H)，7.01s(1H)，6.90m(1H)， 3.92s(2H)，3.80s(3H)    I-19   442.10   2.96 H1NMR(500MHz，MeOH-d4，ppm)8.54(t，1H， J＝6.72)，8.88(dd，1H，J＝4.81Hz，1.27Hz)，7.75-7.90. (m，4H)，7.51-7.66(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)，3.95 (s，1H)，3.73(s，1H)，2.9(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.24)
  化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs) RT (分钟)                    1HNMR    I-20   375.20   3.39 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.92(s，1H)， 8.63(d，1H，J＝7.88Hz)，8.29(dd，1H，J＝4.71， 1.49Hz)，8.96(d，J＝2.58，1H)，7.44(s，1H)，7.36-7.19 (m，6H)，4.27(s，2H)，3.29(t，1H，J＝3.78)，1.33 (m，2H)，1.06(m，2H)    I-21   366.00   2.93 DMSO-d6：12.71(s，1H)，12.29(s，1H)， 8.52(d，1H)，8.33(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.24(m，2H)， 6.92(m，2H)，6.84(dd，1H)，3.81(s，2H)，3.75(s，3H).    I-22   372.00   2.95 DMSO-d6：12.77(s，1H)，12.30(s，1H)， 8.52(d，1H)，8.34(d，1H)，8.23(d，1H)，7.46(m，1H)， 7.24(m，2H)，7.08(m，1H)，3.92(s，2H).    I-23   354.00   2.84 DMSO-d6：12.90(brs，1H)，1 2.3 1(brs，1H)， 8.51(d，1H)，8.34(d，1H)，8.23(s，1H)，7.42(m，1H)， 7.34(m，1H)，7.17-7.26(m，3H)，3.94(s，2H).
表4
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)  RT  (分钟)                          1HNMR    II-1    408.20   2.60    II-2    408.20   2.60    II-3    257.02，    257.10   1.62，   1.66 A1919-180A：H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm) 12.22(s，1H)，9.20(bs，1H)，8.42(d，1H，J＝7.82Hz)， 8.36(dd，1H，J＝4.81，1.22Hz)，8.00(s，1H)，7.25 (m，1H)，6.12(s，1H)，2.77(t，1H，J＝4.75)，0.86 (m，2H)，0.71(m，2H)   II-4    456.30   3.12   II-5    456.20   3.12   II-6    454.20   3.05   II-7    354.00   2.94 DMSO-d6：12.72(s，1H)，12.30(s，1H)，8.52(d，1H)， 8.34(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.37(m，2H)，7.24(dd，1H)， 7.17(t，2H)，3.84(s，2H).   II-8    336.00   2.93 DMSO-d6：12.73(s，1H)，12.29(s，1H)，8.51(dd，1H)， 8.33(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.34(m，4H)，7.25(m，2H)， 3.84(s，2H).   II-9    429.00   2.39 DMSO-d6：12.75(s，1H)，12.29(s，1H)，9.73(s，1H)， 8.52(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.24(d，1H)，7.30(t，1H)， 7.24(m，1H)，7.21(s，1H)，7.10(m，2H)，3.82(s，2H)， 2.99(s，3H).   II-10    414.00   3.07 DMSO-d6：12.71(s，1H)，12.30(s，1H)，8.51(dd，1H)， 8.34(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.09(s，1H)，7.05(s，1H)， 6.07(s，2H)，3.92(s，2H). 2.99(s，3H).
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                             1HNMR   II-11   371.10   3.38 HCD3OD：3.92(s，2H)，6.99(m，1H)，7.1(dd，1H)， 7.15(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(m，1H)，7.37(dd， 1H)，7.87(s，1H)，8.25(m，1)   II-12   371.10   3.48 HCD3OD&CDCl3：3.8(s，2H)，6.97(m，1H)， 7.06(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.35(m，1H)，7.85(s，1H)， 8.25(m，1H)   II-13   388.90   3.23 HCD3OD：3.85(s，2H)，6.95(m2H)，7.02(m，1H)， 7.27(s，1H)，7.39(m，1H)，7.89(s，1H)，8.25(m，1H)   II-14   446.20   2.96 HCD3OD：2.97(s，3H)，3.8(s，2H)，7.0(m，1H)， 7.13(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(dd， 1H)，7.87(s，1H)，8.25(m，1H)   II-15   367.00   3.60 HCD3OD：2.78(t，2H)，3.02(t，2H)，7.02(m，1H)， 7.15(m，1H)，7.25(m，5H)，7.84(s，1H)，8.25(m，1H)   II-16   353.10   3.34 HDMSOd-6：3.76(s，2H)，7.0(m，1H)，7.3(m，6H)， 7.78(s，1H)，8.25(m，1H)   II-17   494.40   2.35 HCD3OD：1.37(m，2H)，1.49(m，2H)，1.67(m， 1H)，1.83(m，2H)，1.97(m，2H)，2.95(t，2H)，3.75(s， 2H)，4.04(t，2H)，6.82(dd，1H)，6.95(m，3H)， 6.23(dd，1H0，6.25(s，1H)，7.85(s，1H)，8.22(m，1H)   II-18   397.10   3.32 HDMSOd-6：3.7(s，2H)，6.0(s，2H)，6.8(d，1H)， 6.85(d，1H)，6.9(s，1H)，7.0(m，1H)，7.2(s，1H)， 7.77(s，1H)，8.25(m，1H)   II-19   383.00   3.38 HCD3OD：3.77(s，2H)，3.81(s，3H)，6.8(dd，1H)， 6.9(dd，1H)，6.9(s，1H)，6.97(m，1H)，7.24(m，2H)， 7.87(s，1H)，8.25(m，1H)   II-20   431.10   3.47 HCD3OD：3.9(s，2H)，6.0(s，2H)6.9(m，3H)，7.25(s， 1H)，7.84(s，1H)，8.2(m，1H)   II-21   365.00   3.17 DMSO-d6：12.31(s，1H)，8.96(t，1H)，8.84(dd，1H)， 8.34(dd，1H)，8.30(d，1H)8.13(s，1H)，，7.24(m，2H)， 6.92(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.51(d，2H)，3.73(s，3H).   II-22   477.00   2.14 DMSO-d6：12.71(s，1H)，12.31(s，1H)， 8.52(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.23(d，1H)， 7.24(m，2H)，6.90(m，2H)，6.83(dd，1H)，3.95(t，2H)， 3.79(s，2H)，3.24(m，2H)，2.82(m，2H)，1.83(m，2H)， 1.79(m，2H)，1.75(brm，1H)，1.26-1.40(m，4H).   II-23   364.20   3.20 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.80ppm，1H，s； 11.37ppm，1H，s；8.28ppm，2H，m；7.78ppm，1H， s； 7.25PPM，1H，t；7.16ppm，2H，m；7.07ppm，1H，s； 6.88ppm，2H，m；6.82ppm，1H，m；3.78ppm，3H，s 3.69ppm，2H，s.
  化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                            1HNMR   II-24    470.30，    470.10    3.16，    3.21 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.45ppm，1H，s； 11.82ppm，1H，s；8.60ppm，1H，m；8.25ppm，1H， m； 7.82ppm，2H，m；7.70ppm，1H，m；7.63ppm，1H， m； 7.58ppm，1H，m；7.38ppm，1H，s；7.17ppm，1H， m； 3.93ppm，2H，s；3.15ppm，4H，m；1.04ppm，6H， m.   II-25    483.30，    483.10    1.83，    1.87   II-26    484.30，    484.10    2.97，    3.06 1HNMR500MHz(DMSO-d6)1 2.44ppm，1H，br s； 11.80ppm，1H，s；8.47ppm，1H，d；8.26ppm，1H， d； 7.83ppm，1H，s；7.78ppm，1H，s；7.70ppm，1H，m； 7.62ppm，2H，m；7.36ppm，1H，s；7.17ppm，1H， m； 3.97ppm，2H，s；3.60ppm，4H，m；2.88ppm，4H， m.   II-27    468.20    281.00 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.92(s，1H)， 9.70，(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.91Hz)，8.28(dd，1H， J＝4.71，1.49Hz)，7.96(d，1H，J＝2.46)，7.44，(s，1H)， 7.31-7.05(m，5H)，4.25(s，2H)，3.30，(m，1H)，2.98(t， 1H，J＝3.78)，1.31(m，2H)，1.05(m，2H)   II-28    370.00    2.86   II-29    333.96    2.73   II-30    364.04    2.73   II-31    347.97    2.84   II-32    366.03    2.86   II-33    427.00    2.76 1HNMR500MHz(CDCl3/CD3OD)8.60ppm，1H， d； 8.28ppm，1H，m；7.63ppm，1H，s；7.40ppm，1H， m； 7.32ppm，1H，m；7.18ppm，3H，m；6.93ppm，2H， m； 3.72ppm，2H，s；3.00ppm，3H，s.   II-34    384.00    2.16 CD3CN 12.92s(1H)，10.86s(1H)，9.08d(1H)，8.40d(1H)， 8.07s(1H)，7.68s(2H)，7.59m(1H)，7.32s(1H)， 7.20d(1H)，6.85s(1H)，6.71m(1H)，3.89s(2H)
  化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)     RT   (分钟)                            1HNMR    II-35    476.00，    476.00    2.71，    2.77 CD3CN12.80s(1H)，10.46s(1H)，9.02d(1H)， 8.38d(1H)，8.04s(1H)，7.76s(1H)，7.54m(1H)， 7.42d(1H)，7.36s(1H)，7.30s(1H)，7.22m(1H)， 3.99s(1H)，3.15q(2H)，1.31t(3H)，    II-36    495.10    1.92    II-37    509.10    2.02    II-38    477.10，    477.10    2.21，    2.44    II-39    472.00    2.51    II-40    360.10    2.72    II-41    2.10    II-42    484.00    2.47    II-43    390.00    3.17 9.95(s，1H)，8.46(d，1H)，8.28(d，1H)， 7.87(d，1H)，6.83(s，1H)，4.14.8(s，2H)， 3.92(m，dH)，3.29(m，2H)，2.12(s，3H)， 1.35(m，6H) CD3CN    II-44    393.10    3.32 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.15(s，1H)， 8.74(d，1H，J＝7.87)，8.33(m，1H)，8.02(d，1H， J＝2.41Hz)，7.49(s，1H)，7.42-7.17，(m，5H)，4.34 (s，2H)，3.38(m，1H)，1.36(m，2H)，1.10(m，1H)    II-45    411.10    3.46 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.44(s，1H)， 8.89(d，1H，J＝7.87)，8.40(m，1H)，8.08(d，1 H， J＝1，80Hz)，7.55(s，1H)，7.47(m，1H)，7.39(m，1H)， 7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，4.34(s，2H)，3.40(m，1H)， 1.36(m，2H)，1.10(m，1H).    II-46    428.00    2.69 CD3OD：8.65(d，1H)，8.29(d，1H)，8.00(s，1H)， 7.44(s，1H)， 7.16-7.32(m，5H)，3.75(s，2H)，2.97(s，3H)    II-47    462.00    2.63 CD3CN9.48s(1H)，8.35d(1H)，7.63s(1H)，7.52 m(1H)，7.42s(1H)，7.29m(1H)，7.07m(1H)，6.94 m(2H)，6.87m(1H).3.81s(3H)，3.70s(2H)，    II-48    490.00    2.90 CD3CN12.81s(1H)，10.44s(1H)，9.05d(1H)， 8.38 d(1H)，8.04 s(1H)，7.70 s(1H)，7.54 m(1H)， 7.39 m(2H)，7.30 s(1H)，7.24 m(1H)，3.34 m (1H)，1.36 d(6H)，    II-49    456.10    2.95    II-50    442.00，    442.10，    442.08    2.75，    3.11，    2.98 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.90(s，1H)， 12.62(s，1H)，11.67(bs，1H)，9.01(d，1H，J＝7.91)， 8.49(d，1H，J＝5.31Hz)，8.08(s，1H)，7.80(s，1H)， 7.72-7.52(m，6H)，4.02(s，2H)，2.5 1(s，3H)，2.50 (s，3H)    II-51    497.00，    497.10    1.86，    1.82
 化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs) RT (分钟)                            1HNMR   II-52   511.10   1.92   II-53   393.30   3.38   II-54   389.10   3.60 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.81(s，1H)， 8.58(d，1H，J＝7.92)，8.26(m，1H)，7.92(d，1H， J＝2.58Hz)，7.41(s，1H)，7.30-7.14(m，6H)，3.25 (m，3H)，2.97(t，2H，J＝7.42Hz)，1.23(m，2H)，0.95 (m，1H)   II-55   365.00   3.13 CDCl3：10.71(brs，1H)，8.40(d，1H)，8.33(m，2H)， 7.77(d，1H)，7.51(s，1H)，7.24(t，1H)，7.17(m，1H)， 6.86(d，1H)，6.80(m，2H)，3.79(s，3H)，3.69(s，2H).   II-56   371.00   3.30 CD3OD：8.82(d，1H)，8.34(d，1H)，8.08(s，1H)， 7.45(s，1H)，7.31-7.42(m，2H)，6.95(m，2H)， 3.81(s，2H)，   II-57   484.00   3.02 CD3OD：8.95(d，1H)，8.36(d，1H)，8.10(s，1H)， 7.82(m，1H)，7.55-7.75(m，3H)，7.48(s，1H)， 7.35(m，1H)， 3.90(s，2H)，3.66(m，4H)，2.97(m，4H)   II-58   485.00   2.72 DMSO-d6：12.80(s，1H)，12.20(s，1H)，8.52(dd，1H)， 8.33(dd，1H)，8.24(d，1H)，7.77(s，1H)，7.70(m，1H)， 7.65(m，12H)，7.25(dd，1H)，4.02(s，1H)， 3.62(m，4H)，2.87(m，4H)   II-59   483.10   2.70 1HNMR500MHz(DMSO-d6)8.25ppm，2H，m； 7.71ppm，3H，m；7.63ppm，2H，m；7.14ppm，2H， m； 7.05ppm，1H，s；3.88ppm，2H，s；3.60ppm，4H，m； 2.88ppm，4H，m.   II-60   353.00   3.16 CD3OD：8.93(d，1H)，8.38(d，1H)，8.12(d，1H)，7.16- 7.48(m，6H).   II-61   353.00   3.22 DMSO-d6：12.27(s，1H)，11.13(s，1H)， 8.57(d，1H)，8.34(d，1H)，8.15(d，1H)，7.36- 7.41(m，3H)，7.26(dd，1H)，7.14(t，2H)，3.71(s，2H)   II-62   335.00   3.13 CD3OD：8.45(d，1H)，8.35(d，1H)， 8.08(s，1H)，7.47(s，1H)，7.24-7.40(m，5H)，3.75(s，1H)   II-63   470.00   3.38   II-64   471.00   3.07   II-65   483.30   2.84 1HNMR500MHz(DMSO-d6)9.07ppm，1H，m； 8.30ppm，2H，m；7.99ppm，1H，d；7.79ppm，1H，d； 7.70ppm，2H，m；7.63ppm，2H，m；7.42ppm，1H， d； 7.20ppm，1H，m；4.57ppm，2H，d；3.61ppm，4H， m； 2.84ppm，4H，m.
 化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)    RT  (分钟)                               1HNMR   II-66   502.00   3.16 HNMR DMSO：2.88(t，4H)，3.64(t，4H)，3.96(s， 2H) 7.03(m，1H)，7.21(s，1H)，7.62(m，2H)，7.68(m 1H)，7.76(d，1H)，7.81(d，1H)，8.23(m，1H)   II-67   488.20   3.56 HNMD DMSO：1.0(t，6H)，3.16(q，4H)，3.93(s，2H)， 7.02(m，1H)，7.20(s，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m， 1H)，7.65(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.80(d，1H)，8.24(m， 1H)   II-68   391.10   2.72 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.96(s，1H)， 8.66(d，1H，J＝7.80)，8.29(m，1H)，7.97(d，1H， J＝2.47Hz)，7.45(s，1H)，7.22(m，1H)，7.12(m，1H)， 6.72-6.65(m，4H)，4.17(s，2H)，3.26(m，1H)，1.33 (m，2H)，1.04(m，2H)   II-69   419.10   3.20 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.91(s，1H)， 8.66(d，1H，J＝7.90)，8.29(m，1H)，7.97(d，1H， J＝2.51Hz)，7.44(s，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)， 6.88(m，2H)，6.76(m，1H)，5.99(s，2H)，4.18(s，2H)， 3.28(m，1H)，1.33(m，2H)，1.04(m，2H)   II-70   405.10   3.31   II-71   364.10   2.78 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.82ppm，1H，s； 9.04ppm，1 H，m；8.35ppm，1H，d；8.25ppm，2H， m； 7.93ppm，1H，s；7.79ppm，1H，s；7.23ppm，1H，m； 7.14ppm，1H，m；6.88ppm，2H，m；6.83ppm，1H， m； 4.46ppm，2H，d；3.73ppm，3H，s.   II-72   498.00   2.64 1H-NMR(DMSO)12.45，s，1H；11.85，s，1H；8.50， d，1H；8.30，m，1H；7.85，d，1H；7.80，s，1H；7.70- 7.75，m，2H；7.55-7.60，m，2H；7.38，s，1H；7.18- 7.20，m，1H；4.00，s，2H；3.15，2.80-2.83，m，2H； 1.75-1.80，m，3H；1.70-1.75，m，2H；1.45-1.50，m， 2H  II-73   453.06   2.72 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.92(s，1H)， 8.64(d，1H，J＝7.18Hz)，8.29(m，1H)，7.96(d，1H， J＝2.51Hz)，7.90(d，2H，J＝8.26Hz)，7.60(d，2H， J＝8.25Hz)，7.45(s，1H)，7.20(m，1H)，4.43(s，2H)， 3.20(m，3H)，3.18(m，1H)，1.34(m，2H)，1.10(m， 2H)  II-74   413.05   2.32 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)， 11.89(s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.28Hz)，8.29(m，1H)， 7.92-7.86(m，3H)，7.62(d，1H，J＝8.22Hz)，7.38 (s，1H)，7.20(m，1H)，3.96(s，2H)，3.20(m，3H)
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)     RT   (分钟)                             1HNMR   II-75    439.10    3.60 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)11.87(s，1H， 8.61(d，1H，J＝7.31Hz)，8.28(dd，1 H， J＝4.62，1.29Hz)，7.95(d，1H，J＝2.52Hz)，7.43(s，1H)， 7.35(d，1H，J＝8.51Hz)，7.19(m，1H)，7.06(d，1 H， 2.57Hz)，6.92(m，1H)，4.33(s，2H)，3.36(m，1H)， 3.17(s，3H)，1.36(m，2H)，1.09(m，2H)   II-76    515.10    2.44   II-77    444.90    3.80 DMSO-d6：12.35(brs，1H)，12.09(s，1H)， 8.74(d，1H)，8.32(d，1H)，7.96(s，1H)，7.43(s，1H)， 7.25(t，1H)，7.91(m，2H)，6.84(dd，1H)，3.77(s，2H)， 3.75(s，3H)，.   II-78    507.90    3.32 DMSO-d6：12.40(s，1H)，12.10(s，1H)，9.73(s，1H)， 8.74(d，1H)，8.32(d，1H)，7.97(d，1H)，7.43(s，1H)， 7.30(t，1H)，7.21(s，1H)，7.10(m，1H)，3.79(s，2H)， 2.89(s，3H)，  II-79   414.90，   413.00    3.78，    9.60 DMSO-d6：12.39(s，1H)，12.09(s，1H)， 8.74(d，1H)，8.33(d，1H)，7.97(d，1H)，7.25- 7.43(m，6H)，3.77(s，2H)，3.81(s，2H).，1H NMR (DMSO)3.81(2H，s)，7.20-7.49(6H，m)，7.99(1H， s)，8.35(1H，brs)，8.77(1H，brs)，12.15(1H，brs)， 12.45(1H，brs).  II-80   483.10    2.67 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.85 ppm，1H，S； 9.20PPM，1H，m；8.36 ppm，1H，d；8.24 ppm，2H， m； 7.93ppm，1H，s；7.82ppm，1H，s；7.67ppm，4H，m； 7.15ppm，1H，m；4.62ppm，2H，d；3.60ppm，4H， m； 2.82ppm，4H，m.  II-81   321.00    2.43 12.29(s，1H)，11.27(s，1H)，8.68(d，1H)，8.33(d， 1H)， 8.20(s，1H)，8.08(d，2H)，7.65(s，1H)，7.58(m， 1H)， 7.51(m，2H)，7.26(m，1H) DMSO-d6  II-82   446.00    2.49 CD3OD 8.52d(1H)，8.23d(1H)，7.83s(1H)，7.21m(5H)， 3.89s(2H)，2.96s(3H)  II-83   517.20    1.92 H1NMR(500MHz，CDCl3+MeOH-d4，ppm)9.09 (d，1H，J＝7.85Hz)，8.28(d，1H，J＝5.59)，7.92(s，1H)， 7.45(m，1H，)，7.25(m，3H)，6.9(m，1H)，6.8(m，2H)， 4.20(s，2H)，4.05 (m，2H)，3.30(m，2H)，3.20(m，1H)， 2.20(m，2H)，1.38(m，2H)，1.07(m，2H)
 化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)    RT  (分钟)                    1HNMR   II-84   531.20   1.96 H1NMR(500MHz，CDCl3+MeOH-d4，ppm)9.12 (d，1H，J＝7.56Hz)，8.28(m，1H)，7.93(s，1H)，7.47 (m，1H，)，7.25(m，2H)，7.20(s，1H)，6.95(m，1H)， 6.80(m，2H)，4.25 (s，2H)，4.10(m，2H)，3.35 (m，2H)，3.20(m，1H)，2.93(s，3H)，2.25(m，2H)， 1.41(m，2H) 1.09(m，2H)   II-85   503.20   1.96 H1NMR(500Mz，CDCl3+MeOH-d4，ppm)9.11 (d，1H，J＝7.88Hz)，8.28(m，1H)，7.92(s，1H)，7.47 (m，1H，)，7.25(m，2H)，7.20(s，1H)，6.95(m，1H)， 6.80(m，2H)，4.30(m，2H)，4.21(s，2H)，3.60 (m，8H)，3.23(m，1H)，2.25(m，2H)，1.38(m，2H)， 1.07(m，2H)   II-86   517.20   2.06 H1NMR(500MHz，CDCl3+MeOH-d4，ppm)9.09 (d，1H，J＝7.92Hz)，8.28(m，1H)，7.92(s，1H)，7.47 (m，1H，)，7.25(m，2H)，7.18(s，1H)，6.94(m，1H)， 6.87(s，1H)，6.82(m，1H)，4.28(m，2H)，4.20(s，2H)， 3.50(m，7H)，3.34(m，2H)，3.22(m，1H)，2.86 (s，3H)，2.25(m，2H)，1.38(m，2H)，1.07(m，2H)   II-87   524.10   3.41 H1NMR(500MHz，MeOH-d4，ppm)8.78(d，1H，J＝ 7.74Hz)，8.3 1(m，1H)，7.95(s，1H)，7.60(m，6H，) 4.42(s，2H)，3.70(m，4H)，3.30(m，1H)，2.95(m，4H)， 3.20(m，1H)，2.20(m，2H)，1.40(m，2H)，1.10 (m，2H)   II-88   453.00   3.90 H1NMR(500MHz，MeOH-d4，ppm)8.99(d，1H，J＝ 7.89Hz)，8.31(m，1H)，7.98(s，1H)，7.44(m，2H，) 7.38(s，1H)，6.80(m，5H)，4.26(s，2H)，3.30 (m，1H)，1.34(m，2H)，1.05(m，2H)   II-89   1.91   II-90   1.86   II-91   369.10   3.45 HNMR CD3OD：3.8(s，2H)，7.2(s，1H)，7.27(m， 1H)，7.35(m，4H)，7.73(d，1H)，8.20(d，1H)   II-92   399.00   3.44 HNMR CD3OD：3.76(s，2H)，3.80(s，3H)， 6.85(dd，1H)，6.97(m 2H)，7.19(m，2H)，7.26(dd， 1H)，7.7(s，1H)，8.16(d，1H)   II-93   504.00   3.66 HNMR CD3OD：1.15(t，6H)，3.25(q，4H)，3.95(s， 2H)，7.2(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.69(s， 1H)，7.75(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.13(d，1H)   II-94   462.00   2.90 HNMR DMSOd-6：3.0(s，3H)，3，78(s，2H)，7.1(m， 2H)，7.24(m，3H)，7.3(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.25(d， 1H)，9.74(s，br，1H)   II-95   510.10   2.24 HNMR DMSO：1.28(m，2H)，1.38(m，2H)，1.59(m， 1H)，1.75(m，2H)，1.80(d，2H)，2.83(m 2H)，3.25(d， 2H)，3.75(s，2H)，3.97(t，2H)，6.85(dd，1H)，6.9(m， 2H)，7.20(m，3H)，7.75(s，1H)，8.20(d，1H)
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                        1HNMR   II-96   405.10   3.65 CD3CN 13.11s(1H)，9.18d(1H)，8.39d(1H)，8.08s(1H)， 7.57q(1H)，7.35s(1H)，7.29m(1H)，6.87m(3H)， 4.57m(1H)，4.32m(1H)，3.94m(1H)，3.80s(3H)， 2.24m(2H)，2.12m(2H)   II-97   485.10   1.71   II-98   349.00   3.11 DMSO-d6：12.21(brs，1H)，11.99(s，1H)， 8.52(dd，1H)，8.29(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.26- 7.36(m，5H)，7.17(dd，1H)，3.78(s，2H)，2.41(s，3H)，.   II-99   379.10   2.93 DMSO-d6：12.19(s，1H)，12.04(s，1H)， 8.54(dd，1H)，8.31(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.19- 7.26(m，2H)，6.80-6.85(m，3H)，7.10(m，1H)， 3.73(s，3H)，3.69(s，2H)，2.41(s，3H).   II-100   442.00   2.88 DMSO-d6：12.22(s，1H)，11.99(s，1H)，9.73(s，1H)， 8.51(d，1H)，8.29(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.29(t，1H)， 7.08-7.21(m，4H)，3.76(s，2H)，2.99(s，3H)， 2.41(s，3H).   II-101   498.00   2.70 DMSO-d6：12.26(s，1H)， 11.99(s，1H)，8.51(d，1H)，8.29(dd，1H)，7.64- 7.76(m，5H)，7.17(dd，1H)，3.96(s，2H)，3.60(m，4H)， 2.87(m，4H)，2.41(s，3H).   II-102   369.00   3.74 CDCl3：11.85(brs，1H)，9.59(brs，1H)， 8.15(d，1H)，8.11(d，1H)，7.76(s，1H)，7.17- 7.26(m，5H)，6.84(s，1H)，3.76(s，2H)，.   II-103   399.00   3.75 DMSO-d6：12.36(s，1H)，12.09(s，1H)， 8.61(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.43(s，1H)， 7.25(t，1H)，6.83-6.96(m，3H)，3.77(s，2H)，3.75(s，3H).   II-104   462.00   3.29 CD3OD：8.62(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(s，1H)， 7.32(t，1H)，7.10-7.25(m，3H)，3.82(s，2H)，2.97(s，3H)   II-105   518.00   3.54 CD3OD：8.63(d，1H)，8.20(d，1H)，7.89(s，1H)， 7.81(s，1H)，7.71(m，2H)，7.63(s，1H)，7.22(d，1H)， 3.97(s，2H)，3.68(m，4H)，2.97(m，4H)   II-106   427.10   2.79 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.86ppm，1H，s； 9.74ppm，1H，s；9.10 ppm，1H，t；8.37 ppm，1H，d； 8.26ppm，2H，m；7.92ppm，1H，s；7.81ppm，1H，s； 7.28ppm，1H，m；7.13ppm，4H，m；4.46ppm，2H， d； 2.98ppm，3H，s.   II-107   563.00   3.60 DMSO-d6：12.46(s，1H)，12.10(s，1H)，8.74(d，1H)， 8.32(d，1H)，7.97(d，1H)，7.77(s，1H)，7.64- 7.71(m，3H)， 7.44(s，1H)，3.98(s，2H)，3.61(m，4H)，2.87(m，4H)
 化合物#     LC/MS     (M+1)     (obs)     RT   (分钟)                        1HNMR   II-108    497.10   1.54 CD3CN13.6s(1H)，11.68s(1H)，10.85s(1H)，8.97 d(1H)，8.35d(1H)，8.0s(1H)，7.50dd(1H)，7.34d (1H)，7.24s(1H)，7.07s(1H)，6.92m(1H)，4.36m (2H)，3.93s(2H)，3.65s(4H)，3.55m(6H)，   II-109    511.10   1.70 CD3CN13.18s(1H)，10.90s(1H)，9.03d(1H)， 8.38d(1H)，8.04s(1H)，7.53dd(1H)，7.34d(1H)， 7.28s(1H)，7.10s(1H)，6.92dd(1H)，4.36m(2H)， 3.95s(2H)，3.55m(8H)，2.85s(3H)   II-110    511.10   1.45 CD3CN13.18s(1H)，10.90s(2H)，9.05d(1H)， 8.40d(1H)，8.06s(1H)，7.56dd(1H)，7.34d(1H)， 7.30s(1H)，7.05s(1H)，6.92dd(1H)，4.11m(2H)， 3.95s(2H)，3.59m(8H)，3.33m(2H)，2.22m(2H)   II-111    525.10   1.70 CD3CN13.21s(1H)，11.19s(1H)，9.05d(1H)， 8.40d(1H)，8.06 s(1H)，7.53dd(1H)，7.34d(1H)， 7.30s(1H)，7.05s(1H)，6.92dd(1H)，4.11m(2H)， 3.95s(2H)，3.59m(8H)，3.33m(2H)，2.86s(3H)， 2.22m(2H)   II-112    482.10   3.19   II-113    442.10   2.59 H1NMR(500MHz，dmso-d6，ppm)8.55(d，1H，J＝ 7.85Hz)，8.25(d，1H，J＝5.59Hz)，7.40-7.10(m，6H)， 3.90(s，2H)，3.30(s，3H)，2.95(s，3H)   II-114    364.10   2.87 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.00ppm，1H，s； 8.88ppm，1H，t；8.32ppm，2H，m；8.01ppm，1H，s； 7.87ppm，1H，s；7.83ppm，1H，s；7.26ppm，2H，m； 6.92ppm，2H，m；6.93ppm，2H，m；6.82ppm，1H， d； 4.43ppm，2H，d；3.70ppm，3H， s.   II-115    427.10   2.72 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.10ppm，1H，s； 9.72ppm，1H，s；8.98ppm，1H，t；8.32ppm，2H，m； 7.99ppm，1H，s；7.81ppm，1H，s；7.42ppm，1H，s； 7.28ppm，1H，m；7.20ppm，2H，m；7.11ppm，2H， m； 4.43ppm，2H，d；2.95ppm，3H，s.   II-116    284.00，    284.00   2.00，   1.92 HNMR500MHz(DMSO-d6)12.50ppm，1H，s； 11.84ppm，1H，s；8.50ppm，1H，d；8.29ppm，1H， d； 7.78ppm，1H，d；7.42ppm，1H，s；7.15ppm，1H，m； 4.08ppm，2H，s.，1HNMR500MHz(DMSO-d6) 2.53ppm，1H，s； 1.81ppm，1H，s；8.47ppm，1H，d；8.28ppm，1H， d； 7.83ppm，1H，s；7.40ppm，1H，s；7.15ppm，1H，m； 4.05ppm，2H，s.
化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)    RT  (分钟)                       1HNMR  II-117   427.10   2.76 1HNMR500MHz(DMSO-d6)9.78ppm，1H，s； 8.88ppm，1H，t；8.27ppm，2H，m；8.00ppm，1H，s； 7.88ppm，1H，s；7.77ppm，1H，s；7.25ppm，1H，m； 7.15ppm，2H，m，7.08ppm，2H，m；4.43ppm，2H， d； 2.97ppm，3H，s.  II-118   353.00   3.46 CD3OD：8.33(dd，1H)，8.15(dd，1H)， 7.90(s，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.28(m，1H)， 7.19(s，1H)，3.81(s，2H)..  II-119   383.00   3.49 CD3OD：8.33(dd，1H)，8.15(s，1H)， 7.90(s，1H)，7.25(m，1H)，7.20(d，1H)，6.94(m，1H)， 6.85(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，2H).  II-120   446.00   3.03 DMSO-d6：12.38(s，1H)，12.00(s，1H)，9.73(s，1H)， 8.36(dd，1H)，8.26(s，1H)，7.97(d，1H)， 7.41(s，1H)，7.30(t，1H)，7.13(s，1H)， 7.10(m，3H)，3.78(s，2H)，2.99(s，3H)  II-121   502.00   3.38 CD3OD：8.34((dd，1H)，8.16(d，1H)， 7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70(m，2H)，7.62(m，1H)， 7.21(s，1H)，3.97(s，2H)，3.67(m，4H)，2.97(m，4H)  II-122   389.00   3.72 DMSO-d6：12.42(s，1H)，12.01(s，1H)，8.36(dd，1H)， 8.26(s，1H)，7.98(d，1H)，7.46(m，1H)，7.41(s，1H)， 7.23(m，1H)，7.08(m，1H)，3.88(s，2H)3.78(s，2H)， 2.99(s，3H)  II-123   540.00   1.54  II-124   484.10   2.40  II-125   554.20   2.60 H1NMR(500MHz，MeOH-d4，ppm)8.88(d，1H，J＝ 8.04Hz)，8.34(d，1H，J＝5.34Hz)，7.96(s，1H)，7.89 (s，1H，)7.79(d，1H，J＝7.17Hz)，7.64(d，1HJ＝8.00Hz)， 7.58(m，2H)，7.40(m，1H)，7.32(s，1H)，3.96(m，2H)， 2.97(m，14H)，2.8 1(s，3H)  II-126   541.00   1.89  II-127   364.10   2.75 1HNMR(DMSO-d6)8.25ppm，1H，d；8.18ppm， 1H，d；7.76ppm，1H，d；7.25ppm，1H，t；7.16 ppm， 1H，m；7.08ppm，1H，d；6.91 ppm，2H，m；6.87 ppm， 1H，m；6.67ppm，1H，d；3.78ppm，3H，s；3.63ppm， 2H，s.  II-128   427.10   2.69 1HNMR(DMSO-d6)11.80ppm，1H，s；11.33ppm， 1H，s；9.70ppm，1H，s；8.27ppm，1H，d；8.18ppm， 1H，d；7.71ppm，1H，s；7.25ppm，1H，t；7.15ppm， 5H，m；6.66ppm，1H，s；3.67ppm，2H，s；2.98ppm， 3H，s.
 化合物#     LC/MS     (M+1)     (obs)    RT  (分钟)                          1HNMR   II-129 1HNMR(DMSO-d6)8.24ppm，1H，d；8.18ppm， 1H，d；7.74 ppm，1H，s；7.70 ppm，2H，m；7.64ppm， 3H，m；7.18ppm，1H，m；7.11ppm，1H，d；6.69ppm， 1H，d；3.87ppm，2H，s；3.60ppm，4H，m；2.85ppm， 4H，m.   II-130    483.10    2.73 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.00ppm，1H，s； 9.04ppm，1H，t；8.31ppm，2H，m；8.05ppm，1H，s； 7.86ppm，1H，d；7.77ppm，1H，s；7.63ppm，4H，m； 7.20ppm，1H，m；4.60ppm，2H，d；3.59ppm，4H， m； 2.85ppm，4H，m.   II-131    351.00    2.69 CD3OD：8.33(s，1H)，7.95(s，1H），7.90(s，1H)，7.27- 7.38(m，5H），7.22(s，1H），3.82(s，2H）..   II-132    444.00    2.50 CD3OD：8.49(s，1H），7.95(m，2H)，7.26-7.32(m，3H）， 7.30(t，1H），7.17(m，2H），3.82(s，2H），2.96(s，3H)   II-133    310.00    2.31 1HNMR(DMSO)12.30，s，1H；11.89，s，1H；8.49， s，1H；8.30，d，1H；7.91，s，1H；7.40，s，1H；7.18- 7.20，m，1H；1.70-1.90，m，4H   II-134    259.00    1.70 1HNMR(DMSO)12.12，s，1H；11.81，s，1H；8.49， d，1H；8.26，d，1H；7.83，s，1H；7.32，s，1H；7.15- 7.17，m，1H；2.16，s，3H   II-135    494.00    2.57 CD3OD：8.33(d，1H)，8.15(t，1H)，7.89(s，1H)， 7.22(t，1H)，7.19(s，1H)， 6.92(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.00(t，2H)，3.78(s，1H)， 3.33(m，1H)， 2.91(m，2H)，1.94(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(brs，1H)， 1.47(m，2H)，1.37(m，2H).   II-136    495.00    2.09 CD3OD：8.35(dd，1H)，8.16(t，1H)，7.91(s，1H)， 7.27(t，1H)， 7.19(s，1H)，6.99(m，2H)，6.90(dd，1H)， 4.29(brm，2H)，3.32-3.50(m，10H)，2.90(s，3H)   II-137    509.00    2.05 CD3OD：8.32(dd，1H)，8.15(t，1H)，7.90(s，1H)， 7.26(t，1H)， 7.19(s，1H)，6.99(m，2H)，6.86(dd，1H)，4.12(t，2H)， 3.79(s，2H)，3.40-3.55(brm，8H)，3.25(m，2H)， 2.91(s，3H)， 2.1 8(m，2H).   II-138    442.10    2.83   II-139    456.10    2.78   II-140    456.10    2.73   II-141    470.10    3.37
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                               1HNMR   II-142   289.20   1.90 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.1ppm，1H， s；11.94ppm，1H，s；8.66ppm，1H，d；8.26ppm，1H， d；7.88ppm，1H，s；7.42ppm，1H，s；7.22ppm，1H，d 4.14ppm，3H，s；3.35ppm，2H，s.   II-143   289.10   1.70   II-144   303.20   2.10   II-145   330.20   1.70   II-146   329.10   2.00 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.60ppm，1H， s；11.91ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d；7.91ppm，1H，s；7.40ppm，1H，s；7.25ppm，1H， d；5.20ppm，1H，m；2.52ppm，2H，m；2.49ppm，2H， m.   II-147   329.10   1.45   II-148   328.10   1.69   II-149   316.10   1.41 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.25ppm，1H， s；11.92ppm，1H，s；8.62ppm，1H，d；8.32ppm，2H， m；7.88ppm，1H，s；7.40ppm，1H，s；7.25ppm，1H， m；4.02ppm，2H，s；1.84ppm，3H，s..   II-150   417.00   3.78 DMSO-d6：12.38(s，1H)，12.01(s，1H)，8.38(dd，1H)， 8.26(d，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，1H)，7.04(d，1H)， 6.91(dd，1H)， 3.91(s，2H)，3.78(s，3H)   II-151   464.00   3.13 DMSO-d6：12.43(s，1H)，12.01(s，1H)，9.67(s，1H)， 8.36(dd，1H)， 8.26(s，1H)，7.98(d，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，1H)， 7.17(m，2H)，6.91(dd，1H)， 3.88(s，2H)，2.97(s，3H)   II-152   II-153   328.00   1.72 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.38ppm，1H， s；11.92ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.32ppm，1H， s；7.90ppm，2H，m；7.39ppm，1H，s；7.20ppm，1H， d；4.38ppm，1H，m；2.41ppm，1H，m；2.20ppm，2H， m；2.08ppm，1H，m.   II-154   315.10   2.34 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.02ppm，1H， s；11.98 ppm，1H，s；8.62ppm，1H，d；8.40 ppm，1H， s；7.40ppm，1H，s；7.24 ppm，1H，d；4.60 ppm，1H， m；4.03ppm，1H，m；3.86ppm，1H，m；2.24ppm， 1H，m；1.96ppm，3H，m.   II-155   329.00   1.88 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.60ppm，1H，s； 11.91ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d； 7.91ppm，1H，s；7.40ppm，1H，s；7.25ppm，1H，d； 5.20ppm，1H，m；2.52ppm，4H，m.
化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                     1HNMR  II-156   330.10   1.70 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.25ppm，1H，s； 11.92ppm，1H，s；8.60ppm，1H，d；8.32ppm，2H， m； 7.88ppm，1H，s；7.43ppm，1H，s；7.25ppm，1H，d； 4.53ppm，1H，m；1.88ppm，3H，s；1.30ppm，3H，d.  II-157   275.10   1.60 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.92ppm，1H， s；11.76ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.29ppm，1H， d；7.91ppm，1H，s；7.41ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；4.15ppm，2H，s.  II-158   301.16   1.89 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.90ppm，1H， s；11.32ppm，1H，s；8.65ppm，1H，d；8.29ppm，1H， d；7.91ppm，1H，s；7.41ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；1.23ppm，2H，m；1.15ppm，2H，m.  II-159   317.16   2.15 1HNMR500MHz(DMSO-d6)11.95ppm，1H， s；11.60ppm，1H，s；8.61ppm，1H，d；8.32ppm，1H， s；7.92ppm，2H，m；7.42ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；4.00ppm，1H，m；2..05ppm，1H，m；1.04ppm，6H， m.  II-160   329.21   2.89 1HNMR500Hz(DMSO-d6)12.60ppm，1H， s；11.92ppm，1H，s；8.68ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d；7.96ppm，1H，s；7.50ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；2.84ppm，2H，d；2.04ppm，1H，m；0.99ppm，6H， d.  II-161   337.00，   336.90   2.36，   1.70 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.60ppm，1H， s；11.95ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d；7.93ppm，1H，s；7.51ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；4.50ppm，2H，s；3.20ppm，3H，s.，HNMR(500 MHz，DMSO-d6)12.62(s，1H)，11.86(s，1H)，8.49 (d，J＝8.0Hz，1HH)，8.28(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)， 7.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.18(dd，J＝ 7.9，4.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.21(s，3H).  II-162   287.10，   287.00   2.78，   8.04 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.08ppm，1H， s；11.96ppm，1H，s；8.66ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d；7.88ppm，1H，s；7.33ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；2.78ppm，1H，m；1.16ppm，6H，d.，1HNMR (DMSO)1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，2.71-2.86(1H，m)， 7.11-7.21(1H，m)，7.38(1H，s)，7.85(1H，brs)，8.22- 8.30(1H，m)，8.46-8.52(1H，m)，11.85(1H，brs)， 12.12(1H，brs).  II-163   273.10   2.19 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.08ppm，1H， s；11.95ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d；7.88ppm，1H，s；7.38ppm，1H，s；7.22ppm，1H， d；2.50ppm，2H，q；1.16ppm，3H，t.
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)     RT   (分钟)                        1HNMR  II-164    330.20    1.65 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.18ppm，1H， s；11.95ppm，1H，s；8.58ppm，1H，d；8.32ppm，1H， d；8.04ppm，1H，s；7.88ppm，1H，s；7.30ppm，1H， s；7.22ppm，1H，d；3.35ppm，2H，m；2.60ppm，2H， m；1.90ppm，3H，s.  II-165    274.10    0.55  1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.60ppm，1H，s； 11.92ppm，1H，s； 8.54ppm，1H，d；8.32ppm，1H，d；8.28ppm，3H， s；7.87ppm，1H，s； 7.46ppm，1H，s；7.22ppm，1H，d；3.93ppm，2H，s.  II-166    330.10    1.58 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.95ppm，1H，s； 11.93ppm，1H，s； 8.48ppm，1 H，d；8.36 ppm，3H，s；8.32ppm，1H，s； 7.90ppm，1H，s； 7.51ppm，1H，s；7.18ppm，1H，m；4.13ppm，1H， m；1.70ppm，3H，m； 0.96ppm，6H，d.  II-167    554.20    1.83  II-168    539.20，    539.10    2.00，    1.92  II-169    541.20，    541.10    1.90，    1.80  II-170    339.00    1.27  II-171    314.10    0.90 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.90(1H，s)； 11.96(1H，s)；9.50(1H，s)； 8.86(1H，s)；8.52(1H，d)；8.32(1H，d)；7.88(1H，s)； 7.50(1H，s)； 7.22(1H，m)；4.48(1H，m)；3.32(1H，m)；2.45(1H， m)；2.05(1H，m)； 2.00(2H，m).  II-172    315.10    2.17 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.25(1H，s)； 11.89(1H，s)；8.58(1H，d)； 8.30(1H，d)；7.86(1H，s)；7.40(1H，s)；7.1 8(1H， m)；3.95(1H，t)； 3.63-3.75(3H，m)；3.34(1H，m)；2.14(2H，m).  II-173    328.10    0.94 1HNMR500MHz(DMSO-d6)12.41(1H，s)； 11.97(1H，s)；8.62(2H，brs)； 8.53(1H，d)；8.30(1H，d)；7.85(1H，d)；7.40(1H， s)；7.17(1H，m)； 3.40(1H，m)；3.11-3.28(2H，m)；2.88-3.05(2H，m)； 2.11(1H，m)； 1.80(1H，m)；1.66(2H，m).
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                             1HNMR  II-174   328.10   0.74 1HNMR500Hz(DMSO-d6)12.28(1H，s)； 11.92(1H，s)；8.61(1H，brs)； 8.51(1H，d)；8.33(1H，brs)；8.28(1H，d)；7.85 (1H，d)；7.36(1H，s)； 7.17(1H，m)；3.38(2H，m)；2.96(2H，m)；2.83(1H， m)；2.04(2H，m)； 1.84(2H，m).  II-175   329.10   2.51 1HNMR500MHz(DSMO-d6)12.16(1H，s)； 11.92(1H，s)；8，58(1H，d)； 8.32(1H，d)；7.87(1H，d)；7.36(1H，s)；7.23(1H， m)；3.95(2H，m)； 3.34(2H，m)；2.80(1H，m)；1.70(4H，m).  II-176   364.20   1.73 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.73(s，1H)， 11.91(s，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.43(s，2H)， 8.30(d，J＝4.6 Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.48(s，1H)， 7.36(m，2H)，7.29(m，2H)，7.19(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，1H).  II-177   364.20   1.73 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.73(s，1H)， 11.91(s，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，8.43(s，2H)， 8.30(d，J＝4.6 Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.48(s，1H)， 7.36(m，2H)，7.29(m，2H)，7.19(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.26(m，1H)，3.11(m，1H)  II-178   378.20   1.70 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.81(s，1H)， 11.92(s，1H)，9.23(d，J＝24.1 Hz，2H)，8.47(d，J＝ 7.8 Hz，1H)，8.29(d，J＝4.5Hz，1H)，7.86(s，1H)， 7.49(s，1H)，7.33(m，2H)，7.27(m，2H)，7.19(dd，J ＝7.9，4.7 Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.27(m，2H)，2.59 (s，3H).  II-179   288.10   0.50 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.73(s，1H)， 11.93(s，1H)，8.95(s，2H)，8.51(d，J＝7.4 Hz，1H)， 8.30(d，J＝3.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.48(s，1H)， 7.20(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.09(s，2H)，2.68(s， 3H).  II-180   288.10   0.56 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.35(s，1H)，11.89 (s，1H)，8.51(d，J＝7.0Hz，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，  1H)，7.86(s，1H)，7.86(s，2H)，7.40(s，1H)，7.19 dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，3.15(m，2H)，2.85(m， 2H).  II-181   314.10   0.67 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.05(s，1H)，8.99 (s，1H)，8.44(d，J＝7.9 Hz，1H)，8.32(d，J＝4.4 Hz， 1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.21(dd， J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.91(s，2H)，3.36 s，2H)，3.29(s，2H).
化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                       1HNMR  II-182   303.00   1.68 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.03(s，1H)，8.63 (d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(m，2H)，8.14(m，2H)，7.22 (m，1H)，4.05(m，1H)，3.51(m，2H)，2.50(d，J＝1.6 Hz，3H).  II-183   331.00   1.92 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.07(s，1H)，8.62 (d，J＝7.1Hz，1H)，8.32(d，J＝5.9Hz，1H)，8.15 (m，2H)，7.23(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，3.79(m， 1H)，3.62(m，2H)，1.99(m，1H)，0.95(dd，J＝14.8， 6.7Hz，6H)  II-184   365.10   2.06 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.10(s，1H)，8.91 (d，J＝8.4 Hz，1H)，8.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.32(s， 1H)，8.18(m，2H)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.25 (m，2H)，5.11(m，1H)，3.87(m，1H)，3.79(m，1H).  II-185   365.10   2.05 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.10(s，1H)，8.91 (d，J＝8.4Hz，1H)，8.66(d，J＝7.5 Hz，1H)，8.32(s， 1H)，8.18(m，2H)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.25 (m，2H)，5.11(m，1H)，3.87(m，1H)，3.79(m，1H).  II-186   404.00   1.78 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.04(s，1H)， 10.13(s，1H)，9.11(d，J＝6.9Hz，1H)，9.00(m，1H)， 8.63(m，1H)，8.31(m，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，J＝ 9.6Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.50(m，2H)，1H)，4.60 (m，2H)，3.22-3.80(m，4H)，2.2-2.3(m，2H).  II-187   328.10   1.48  II-188   364.20   1.75 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.68(s，1H)， 11.91(s，1H)，9.50(s，1H)，8.49(d，J＝7.3Hz，1H)， 8.29(d，J＝4.6Hz，1H，7.88(d，J＝2.4Hz，1H， 7.53(m，2H)，7.47(m，4H)，7.19(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.08(s，2H)  II-189   378.20   2.67 MeOD-H9.07d(1H)，8.38d(1H)，8.03s(1H)，7.41 m(7H)，3.96m(1H)，2.98m(1H)，2.87m(1H)， 2.49m(1H)，2.23m(1H)  II-190   394.10   2.98 MeOD-H9.07d(1H)，8.38d(1H)，8.03s(1H)，7.50 m(3H)，7.38s(1H)，7.15t(2H)，3.96t(1H)，2.98m (1H)，2.87m(1H)，2.49m(1H)，2.23m(1H)  II-191   414.10   3.04 .MeOD-H9.07d(1H)，8.38d(1H)，8.03s(1H)，7.50 m(2H)，7.38s(1H)，7.05t(2H)，4.30t(1H)，3.04m (1H)，2.98m(1H)，2.52m(1H)，2.21m(1H)  II-192   412.10   3.01 MeOD-H8.99d(1H)，8.33d(1H)，7.98s(1H)，7.48 m(3H)，7.34m(3H)，4.52t(1H)，3.06m(2H)，2.53 m(1H)，2.23m(1H)，  II-193   457.10   2.83 2.5(CH3)，2.7(CH3)，3.8(CH2)，7.05(H)，7.1(H)， 7.2(2H)，7.25(H)，7.4(H)，7.89(H)，
 化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)   RT (分钟)                               1HNMR   II-194   398.10   1.91 CD3CN(H)13.02s(1H)，8.97d(1H)，8.37d(1H)， 8.0s(1H)，7.90d(1H)，7.55d(1H)，7.42m(3H)， 7.30s(1H)4.95s(2H)，4.90m(1H)，3.70q(1H)， 4.43q(1H)   II-195   432.00   2.12 CD3CN(H)12.84s(1H)，8.93d(1H)，8.37d(1H)， 7.95s(1H)，7.62d(1H)，7.42m(3H)，7.28s (1H)4.98q(1H)，4.42s(2H)，3.70q(1H)，3.43q (1H)   II-196   416.10   2.00 CD3CN(H)13.02s(1H)，8.93d(1H)，8.35d(1H)， 7.95s(1H)，7.46d(2H)，7.36m(1H)，7.24s (1H)7.15m(1H)，5.45s(2H)，4.90q(1H)，3.70q (1H)，3.37q(1H)   II-197   344.00   1.30 HNMR(500MHz，MeOD)ppm 8.63(dd，J＝8.0， 1.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，8.07(s， 1H)，7.45(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，4.02(s，2H)， 3.82(s，2H)，3.58(t，J＝6.7Hz，2H)，3.52(m，2H)， 3.35-3.26(m，6H)，2.24(m，2H)   II-198   357.20   1.26 HNMR(500MHz，MeOD)ppm，8.61(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.42(d，J＝6.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，， 7.45(dd，J＝8.0，5.2 Hz，1H)，3.56-3.25(m，13H)， 3.15(m，2H)，2.95(s，3H)2.15(m，2H)   II-199   297.00   1.82   II-200   301.10   1.61   II-201   475.10   1.91   II-202   505.20   1.90   II-203   568.10   1.76   II-204   399.10   1.56   II-205   336.00   1.30 DMSO-d6：12.5(brs，1H)，11.81(s，1H)，8.54(d，1H)， 8.47-8.49(m，2H)， 8.26(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，1H)，7.36(dd，1H)， 7.33(s，1H)， 7.15(dd，1H)，3.84(s，2H)   II-206   354.00   1.60 CD3OD：8.98(s，1H)，8.78(d，1H)，8.58(d，1H)， 8.33(dd，1H)， 8.16(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.22(s，1H)， 4.17(s，2H)   II-207   351.10   3.10 MeOD(H)8.56d(1H)，8.24d(1H)，7.85s(1H)， 7.53d(2H)，7.37m(3H)，7.22m(2H)，5.33s(1H)   II-208   381.10   3.19 MeOD(H)8.92d(1H)，8.34d(1H)，7.98s(1H)， 7.42m(1H)，7.33s(1H)，7.28t(1H)，7.12m(2H)， 6.88d(1H)，5.31s(1H)3.80s(3H)   II-209   387.10   3.23 MeOD(H)8.55d(1H)，8.24d(1H)，7.87s(1H)， 7.57m(1H)，7.27s(1H)，7.21m(1H)，7.0m(2H)， 5.58s(1H)
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                            1HNMR  II-210   351.10   2.74 MeOD(H) 8.56d(1H)，8.24d(1H)，7.85s(1H)，7.53d(2H)， 7.37m(3H)，7.22m(2H)，5.33s(1H)  II-211   444.10   3.30 DMSO(H)12.08s(1H)，11.97s(1H)，9.80s (1H)，8.62d(1H)，8.31d(1H)，7.92s(1H)，7.43s (2H)，7.35m(1H)，7.30m(1H)，7.22m(1H)，7.16 m(1H)，5.32s(1H)  II-212   366.10   2.00 DMSO(H)12.17s(1H)，12.0s(1H)，8.62d(1H)， 8.32d(1H)，7.92s(1H)，7.47m(4H)，7.23m(2H)， 5.41s(1H)  II-213   368.10   1.76 DMSO(H)-HCl salt 13.01s(1H)，12.24s(1H)，9.10s(3H)，8.67d(1H)， 8.38d(1H)，7.95s(1H)，7.70m(2H)，7.55s(1H)， 7.38m(2H)，7.30m(1H)，5.34s(1H)  II-214   350.00   1.67 DMSO(H)-HClsalt 13.06s(1H)，12.40s(1H)，9.16s(3H)，8.70d(1H)， 8.39d(1H)，8.0s(1H)，7.70m(2H)，7.59s(1H)， 7.50m(3H)，7.33m(1H)，5.36s(1H)  II-215   336.00   0.26 H1NMR(500MHz，DMSO-d6，ppm)8.63-8.59 (m，2H)，8.28(d，1H，J＝4.4Hz)，7.93(m，1H)，7.86 (s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，1H，J＝2.8Hz)，7.55 (d，1H，J＝2.8Hz)，7.44(m，1H)，7.17(s，1H)，3.33 (s，2H)  II-216   444.10   2.40 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm，12.74(s，1H)， 12.43(s，1H)，9.7 1(s，1H)，，8.25-8.23(m，2H)，7.85 (s，1H)，7.46(s，1H)，7.3 1-7.28(m，1H)，7.23-7.20 (m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，3.80(s，2H)，3.00(s， 3H)  II-217   352.00   1.77 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.23(s，1H)， 11.92(s，1H)，8.54(s，1H)，8.30(d，J＝4.5Hz，1H)， 7.88(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(s，1H)，7.21(dd，J＝ 10.3，2.4Hz，1H)，4.02(d，J＝5.4Hz，2H)，3.00(s， 3H)  II-218   366.00   2.24 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.22(s，1H)， 11.95(s，1H)，8.56(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(s，1H)， 7.89(s，1H)，7.56(t，J＝5.9Hz，1H)，7.42(s，1H)， 7.21(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.00(d，J＝5.9Hz， 2H)，3.08(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz， 3H).  II-219   443.10   1.40 MeOD 9.28d(1H)，8.48d(1H)，8.12s(1H)，7.66m(1H)， 7.58s(1H)，7.53m(2H)，7.40m(2H)，5.36s(1H)， 3.04s(3H)
化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)     RT   (分钟)                           1HNMR  II-220   380.10   2.14 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.19(s，1H)，11.95 (s，1H)，8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.7， 1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(t，J＝6.0 Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)， 4.01(d，J＝6.1Hz，2H)，3.22(m，1H)，1.27(d，J＝ 6.8Hz，3H).  II-221   365.00   2.26 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.63(s，1H)，11.93 (s，1H)，8.54(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(dd，J＝4.7， 1.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(s，1H)， 7.20(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz， 1H)，3.25(m，2H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(t， J＝7.4Hz，3H).  II-222   366.00   2.24 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.23(s，1H)，11.95 (s，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(dd，J＝4.7， 1.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝ 7.8Hz，1H)1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.30 (m，1H)，2.93(s，3H)，1.38(d，J＝7.0Hz，3H).  II-223   394.00   2.30 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.3 1(s，1H)， 11.89(s，1H)，8.53(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝ 4.7，1.5 Hz，1H)，7.88(d，J＝2.6Hz，1H) 7.60(d，J ＝9.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.00(q，J＝5.4Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.05 (m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6H).  II-224   379.00   2.65 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.74(s，1H)， 11.93(s，1H)，8.53(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.30 (dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝2.6Hz，1H)， 7.49(s，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1H)，4.25(dd， J＝11.3，3.3Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.13(m，1H)， 1.96(m，1H)，1.34(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)  II-225   393.00   2.74 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.72(s，1H)， 11.91(s，1H)，8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝ 4.7，1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(s， 1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.7 Hz，1HD，4.32(dd，J＝ 11.4，3.3 Hz，1H)，3.24(m，2H)，2.14(m，1H)，1.93 (m，1H)，1.33(m，1H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11 (t，J＝7.5Hz)  II-226   351.00   2.06 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.65(s，1H)， 11.95(s，1H)，8.55(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30(dd，J＝ 4.7，1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(s， 1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.0 Hz，1H)，3.09(s，3H)，1.61(d，J＝7.1Hz，3H).
 化合物#  LC/MS  (M+1)  (obs)    RT  (分钟)                      1HNMR  II-227   394.00   2.41 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.31(s，1H)，11.93 (s，1H)，8.55(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(dd，J＝4.7， 1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.60(d，J＝ 9.1 Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.7Hz， 1H)，4.00(m，1H)，2.87(s，3H)，2.06(m，1H)，0.94 (d，J＝6.7Hz，3H).  II-228   366.00   1.92 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.23(s，1H)，11.92 (s，1H)，8.55(d，J＝6.6 Hz，1H)，8.30(dd，J＝4.7， 1.5 Hz，1H)，7.89(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.7Hz， 1H)，4.29(m，1H)，2.93(s，3H)，1.38(d，J＝7.1Hz， 3H).  II-229   392.00   2.18 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.13(s，1H)， 11.91(s，1H)，8.54(dd，J＝7.9，1.2 Hz，1H)，8.30 (dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.6Hz，1H)， 7.42(s，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.50(m， 1H)，3.72(m，1H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，3.00 (s，3H)，2.29(m，1H)，2H)，1.92(m，1H).  II-230   392.00   2.18  II-231   366.00   2.13 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.31(s，1H)， 11.90(s，1H)，8.53(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.29 (dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝2.6Hz，1H)， 7.43(s，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，4.21(s， 2H)，3.03(s，3H)，2.93(s，3H).  II-232   472.20   2.89 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.35(s，1H)， 11.84(s，1H)，8.50(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.28 (dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30(m，4H)， 7.26(m，1H)，7.17(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，4.55(d， J＝2.9Hz，2H)，4.51(m，1H)，3.73(dd，J＝6.2，1.5 Hz，2H)，2.94(s，3H).  II-233   472.00   2.87 HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.35(s，1H)， 11.84(s，1H)，8.50(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，8.28 (dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30(m，4H)， 7.26(m，1H，7.17(dd，J＝7.9，4.6 Hz，1H)，4.55(d， J＝2.9 Hz，2H)，4.51(m，1H)，3.73(dd，J＝6.2，1.5 Hz，2H)，2.94(s，3H).  II-234   288.10   1.90 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 14.12(s，1H)， 12.40(s，1H)，9.53(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝ 7.9，1.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.30 (s，1H)，7.43(m，2H)，7.12(s，1H)，3.47(m，2H)， 1.24(t，J＝7.2 Hz，3H)
 化合物#    LC/MS    (M+1)    (obs)    RT  (分钟)                       1HNMR   II-235    304.10   1.60 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 12.48(s，1H)， 9.68(t，J＝5.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.0，1.3 Hz， 1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.31(s，1H)， 7.43(m，2H)，7.13(s，1H)，3.61(t，J＝5.5 Hz，2H)， 3.51(q，J＝5.5 Hz，2H)，2.54(s，1H)   II-236    329.70   1.60 HNMR(500MHz，dmso-d6)ppm 11.54(s，1H)， 8.49(d，J＝7.9 Hz，1H)，8.40(m，1H)，7.96(s，1H)， 7.35-7.32(m，2H)，7.04(s，1H)，3.72(t，J＝4.6 Hz， 4H)，3.52(s，4H)，2.54(s，1H)，2.07(s，1H)   II-237    343.10   1.30 HNMR(500MHz，dmso-d6)ppm 14.53(s，1H)， 9.91-9.87(m，1H)，8.54(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)， 8.42(dd，J＝4.7，1.3 Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.52- 7.10(m，2H)，7.06(s，1H)，4.13(m，2H)，3.51-3.41 (m，4H)，3.27(s，2H)，2.90(s，3H)   II-238    327.80   1.90 HNMR(500MHz，dmso-d6)ppm 8.47(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.39(d，J＝4.7 Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.33 (q，J＝4.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.46(s，4H)，2.07 (s，6H)   II-239    386.00   1.60 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 12.35(s，1H)， 11.90(s，1H)，9.53(d，J＝7.6 Hz，1H)，8.61(dd，J＝ 7.9，1.3Hz， 1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.29 (s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.13(s，1H)，3.74(m， 1H)，2.28(m，1H)，2.10-1.94(m，5H)，1.79(m，1H)， 1.47(m，4H)   II-240    287.80   1.50 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 14.62(s，1H)， 13.49(s，1H)，8.48(m，1H)，8.40(dd，J＝4.6，1.2 Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(dd，J＝ 7.9，4.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，3.04(s，6H)   II-241    314.10   1.70 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 13.06(s，1H)， 8.47(dd，J＝8.0，1.3 Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.3 Hz，1H)，8.01(s，，7.66(m，1H)，7.33(q，J＝4.2Hz， 1H)，7.06(s，1H)，3.53(s，4H)，2.07(s，4H)   II-242    345.80   1.40 HNMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 13.83(s，1H)， 11.58(s，1H)，9.61(d，J＝8.7 Hz，1H)，9.15(s，1H)， 8.65(d，J＝7.9Hz，1H)，8.47(d，J＝4.8Hz，1H)， 8.27(s，，7.45(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.27(m， 1H)，7.13(s，1H)4.53(d，J＝8.1Hz，1H)，3.52(t，J＝ 11.0 Hz，1H)，3.27(m，1H)，2.93(d，J＝4.5Hz，3H)， 2.83(d，J＝4.5Hz，3H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)   II-243    329.10   1.20 HNMR(400MHz，acetic acid-d4)ppm 15.76(s， 1H)，13.54(s，1H)，8.83(s，2H)，8.54(d，J＝8.2Hz， 1H)，8.40(d，J＝4.4Hz，，8.12(m，1H)，7.94(s，， 7.36(q，J＝4.2 Hz，1H)，7.04(s，，3.73(s，4H)，3.29 (s，4H)
  化合物#  LC/MS  (M+1)  (obs)    RT  (分钟)                       1HNMR   II-244   301.80    2.10 HNMR(400MHz，acetic acid-d4)□13.87(s，1H)， 12.48(s，1H)，11.07(m，1H)，9.48(d，J＝7.4Hz， 1H)，8.60(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.8， 1.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.12(m，1H)，7.50(m， 2H)，7.13(s，1H)，6.93(m，1H)，4.09(m，，2.07(s， 6H)   II-245   418.50    4.09 1HNMR(DMSO)：1.40(2H，t)，1.80-1.95(3H，m)， 2.88(2H，t)，3.22-3.31(4H，m)，7.39(1H，t)，7.51 (2H，t)，7.85(2H，d)，8.15(1H，s)，8.29(2H，br s)， 8.60(1H，s)，8.78(1H，s)，8.99(1H，t)，12.17(1H， s).   II-246   439.00   10.13 1HNMR(DMSO)3.11-3.30(4H，m)，3.50-3.65 (1H，m)，7.10-7.29(4H，m)，7.45(1H，s)，8.00(1H， s)，8.35(1H，brs)，8.79(1H，brs)，12.15(1H，brs)， 12.35(1H，brs).   II-247   363.00    9.01 1HNMR(DMSO)0.89-0.96(4H，m)，1.95-2.05 91H，m)，7.41(1H，s)，7.98(1H，s)，8.35(1H，s)， 8.75(1H，s)，12.11(1H，brs)，12.44(1H，s).   II-248   405.00    9.24 1HNMR(DMSO)1.11-1.28(2H，m)，1.46-1.83 (6H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，7.42 (1H，s)，7.98 91(1H，brs)，8.35(1H，brs)，8.76(1H， brs)，12.13(2H，brs).   II-249   427.00    9.88 1HNMR(DMSO)2.70-2.85(2H，m)，2.90-3.00 (2H，m)，7.11-7.34(5H，m)，7.45(1H，s)，8.00(1H， brs)，8.35 91H，brs)，8.75(1H，brs)，12.10-12.24 92H，m).   II-250   491.00   10.16 1HNMR(DMSO)3.80 92H，s)，7.29-7.36(2H，m)， 7.45 91H，s)，7.50-7.60(2H，m)，8.00 91H，brs)，8.33 91H，brs)，8.75 91H，brs)，12.15 91H，brs)，12.49 (1H，brs).   II-251   433.00   10.78 1HNMR(DMSO)0.79-0.98(2H，m)，1.05-1.30 (5H，m)，1.47-1.78(6H，m)，2.41-2.50(2H，m)，7.40 (1H，s)，7.98(1H，brs)，8.32(1H，brs)，8.76(1H， brs)，12.10(2H，brs).   II-252   393.00    8.58 1HNMR(DMSO)2.06-2.19(2H，m)，3.103.35(1H， m)，3.69-4.00(4H，m)，7.45(1H，s)，8.00(1H，s)， 8.35(1H，brs)，8.76(1H，brs)，12.15(1H，brs)，12.30 (1H，brs).   II-253   491.00    8.97 1HNMR(DMSO)2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.69(2H， t，J＝7.3Hz)，7.45(1H，s)，7.64-7.80(3H，m)，7.90- 8.02(3H，m)，8.34(1H，brs)，8.75(1H，brs)，12.10- 12.33(2H，m).
化合物#   LC/MS   (M+1)   (obs)    RT  (分钟)                        1HNMR  II-254   443.00   9.79 1HNMR(DMSO)2.97(2H，t，J＝6.0Hz)，4.31(2H， t，J＝6.0Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.25-7.34(2H，m)， 7.47(1H，s)，8.00(1H，brs)，8.35(1H，brs)，8.78 (1H，brs)，12.13(1H，brs)，12.35(1H，brs). II-255   500.00   9.43 1HNMR(DMSO)2.62-2.71(2H，m)，330-3.38 (2H，m)，5.03(2H，s)，7.25-7.49(7H，m)，7.99(1H， brs)，8.35(1H，brs)，8.76(1H，brs)，12.10-12.25(2H， m). II-256   433.00   5.37 CDCl3 1.08-1.30(3H，m)，1.42-1.53(1H，m)，1.55- 1.74(4H.m)，1.94-2.03(2H，m)，2.39-2.55(2H，m)， 2.68(2H，d)，4.36-4.43(2H，m)，7.05(1H，s)，7.80 (1H，s)，8.40(1H，s)，8.65(1H，s)，9.50(1H，brs)
生物试验
实施例1：ROCK抑制试验
使用标准偶合酶系统(Fox等， (1998)，蛋白质科学，7，2249) 鉴别化合物抑制ROCK I(AA6-553)活性的能力。反应在含100mM HEPES (pH值＝7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO的溶 液中进行。试验中最终的底物浓度是45μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应 在30℃和45nM ROCK I条件下进行。偶合酶系统各组分的最终浓度是 2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml 乳酸脱氢酶。
实施例2：ERK抑制试验
通过分光光度偶合酶测定法(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7， 2249)测定化合物抑制ERK2的能力。在该试验中，用各种浓度的化合 物-DMSO(2.5％)溶液将浓度固定的活化的ERK2(10nM)培养10分钟， 培养温度为30℃，介质是0.1M HEPES缓冲剂，pH值＝7.5，其中包含 10mM MgC l2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、150μg/mL丙酮酸 激酶、50μg/mL乳酸脱氢酶和200μM erktide肽。通过加入65μM ATP 引发反应。监测在340nM处的吸光度降低速率。根据随着抑制剂浓度 而变化的速率数据确定Ki。
实施例3：GSK抑制试验
使用标准偶合酶系统(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249) 鉴别化合物抑制GSK-3β(AA1-420)活性的能力。反应在包含100mM HEPES(pH值＝7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT 和1.5％DMSO的溶液中进行。试验中最终的底物浓度是20μMATP (Sigma Chemicals，StLouis，MO)和300μM肽(American Peptide， Sunnyvale，CA)。反应在30℃和20nM GSK-3β条件下进行。偶合酶系 统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml 丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备试验储备缓冲溶液，其包含上列除ATP和所考虑的试验化合 物之外的所有试剂。把试验储备缓冲溶液(175μl)培养在含有5μl所 考虑试验化合物的96孔平板中，最终浓度变化范围为0.002μM到 30μM，培养温度30℃，培养10分钟。通常，通过在子平板中用DMSO 制备试验化合物的系列稀释物(由10mM的化合物原料起)进行12点 滴定。通过加入20μl ATP引发反应(最终浓度为20μM)。在30℃下， 使用Molecular Devices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)得 到在10分钟内的反应速率。根据随着抑制剂浓度而变化的速率数据确 定Ki值。
实施例4：PKA抑制试验
使用标准偶合酶系统(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249) 鉴别化合物抑制PKA的能力。试验在100mM HEPES(pH值＝7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT和3％DMSO的混合物中进行。试验中最 终的底物浓度是50μM ATP(Sigma Chemicals)和80μM肽(肯普肽 American Peptide，Sunnyvale，CA)。试验在30℃和18nM PKA条件 下进行。偶合酶系统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、 300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备试验储备缓冲溶液，其包含上列除ATP和本发明的试验化合 物之外的所有试剂。将55μl储备液置于96孔平板中，随后加入2μl 包含有本发明试验化合物系列稀释物的DMSO原料(通常从最终浓度 5μM开始)。所述平板在30℃预培养10分钟，并通过加入5μl ATP 引发反应(最终浓度为50μM)。用Molecular Devices SpectraMax Plus 平板读数器测定在1 5分钟时间过程中的初始反应速率。使用Prism 软件包(Gra phPad Prism，第3.0a版本，Macintosh，GraphPad  Software，San Diego California，USA)，根据非线性回归分析计算 IC50和Ki数据。
实施例5：Itk抑制试验
使用标准偶合酶系统(Fox等人，(1998)，蛋白质科学，7，2249) 鉴别化合物抑制Itk的能力。试验在20mM MOPS(pH值＝7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、 30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行。试验中 最终的底物浓度是100μM ATP(Sigma Chemicals)和3μM肽(生物素基 化SAM68 D332-443)。试验在25℃和100nM Itk条件下进行。
制备试验储备缓冲溶液，其包含上列除ATP和本发明的试验化合 物之外的所有试剂。将60μl储备液置于96孔平板中，随后加入2μl 包含有本发明试验化合物系列稀释物的DMSO原料(通常从最终浓度 15μM开始)。所述平板在25℃预培养10分钟，并通过加入5μl ATP 引发反应。用Molecular Devices Spect raMax Plus平板读数器测定 在10分钟时间过程中的初始反应速率。使用Prism软件包(Gra phPad Prism，第3.0cx版本，Macintosh，GraphPad Sof tware，San Diego Cali fornia，USA)，根据非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
表5和6描绘某些示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。表5和6中 的化合物编号分别对应于表1和2中指定给化合物的编号。
表5和6中，“A”代表Ki小于0.5μM，“B”代表Ki在0.5与5.0μM 之间，“C”代表Ki大于5.0μM，就所示酶而言。如果测定一种以上的 Ki，则标出平均Ki。如果没有标出数值，则没有测定Ki。就ROCK而言， 术语“酶”表明使用酶联测定法；术语“33P”表明使用放射性测定法。
表5
 化合物#  Itk   PKA     ROCK  33P  Enzyme    I-1   B   A   A     A    I-2   A     A    I-3   A     A    I-4   A     A    I-5   A   A     A    I-6   A     A    I-7   A     A    I-8   A     A    I-9   B     A    I-10   A     A    I-11   A     A    I-12   A     A    I-13   A     A    I-14   A    A    I-15   B    A     A    I-16   A    A     A    I-17   A    A     A    I-18   A     A    I-19   A     A    I-20   B   A     A    I-21   A     A    I-22   A     A    I-23   A     A
表6
  化合物#   Itk   PKA      ROCK   33P  Enzyme    II-1    II-2    II-3    B     B    II-4    A     A    II-5    A     A
表中Enzyme表示“酶”
    化合物#  Itk   PKA      ROCK   33P   Enzyme      II-6    A     A      II-7    A     A      II-8    A     A      II-9    A     A      II-10    B     A      II-11    A     A      II-12    A     A      II-13    A     A      II-14    B     A      II-15    A     A      II-16    A     A      II-17    B     A      II-18    A     A      II-19    A     A      II-20    A     A      II-21     A      II-22     A      II-23    A     A      II-24    B     A      II-25    A     A      II-26    B     A      II-27    A     A      II-28    A     A      II-29    A     A      II-30    A     A      II-31    A     A      II-32    A     A      II-33    A     A      II-34    A     A      II-35    B     A      II-36    B     A      II-37    B     A      II-38    B     A      II-39    A     A      II-40    A     A      II-41    A     A      II-42    A     A      II-43    B     B      II-44    A     A      II-45    A     A      II-46    A     A      II-47    A     A      II-48    A     A      II-49
  化合物#  ITK  PKA      ROCK   33P  Enzyme    II-50   A    A    A    II-51   A    A    A    II-52   A    A    II-53   B   A    A    II-54   B   A    A    II-55   A    A    II-56   A    A    II-57   B    A    II-58   B    B    II-59   A    A    II-60   A    A    II-61   A    A    II-62   A    A    II-63   B    A    II-64   B    B    II-65   A    A    II-66   B    A    II-67   B    A    II-68   A    A    II-69   A    A    II-70   A    A    II-71   A    A    II-72   A    A    II-73   B    A    II-74   B    A    II-75   A    A    II-76   B    A    II-77   B    A    II-78   B    A    II-79    B   A    A    A    II-80   B    A    II-81   B    A    II-82   A    A    II-83   B    A    II-84   B    A    II-85   A    A    II-86   B    A    II-87   A    A    II-88   A    A    II-89   B    A    II-90   A    A    II-91   A    A    II-92   A    A    II-93   B    B
  化合物# Itk  PKA         ROCK     33P  Enzyme    II-94   A    A    II-95   A    A    II-96   A    A    II-97   A    A    II-98   B    A    II-99   B    A    II-100   B    A    II-101   B    B    II-102   A    A    II-103   A    A    II-104   B    A    II-105   B    A    II-106   A    A    II-107   B    A    II-108   B     A    A    II-109   B     A    A    II-110   B     A    A    II-111   B     A    A    II-112   B    A    II-113   A    A    II-114   A     A    A    II-115   A     A    A    II-116   A     A    A    II-117   A     A    A    II-118   A     A    A    II-119   A     A    A    II-120   A     A    A    II-121   B     A    A    II-122   A     A    A    II-123   A     A    A    II-124   A     A    A    II-125   A     A    A    II-126   A     A    A    II-127   A     A    A    II-128   A     A    A    II-129   B     A    A    II-130   B     A    II-131   A     A    II-132   B     A    II-133   A     A    II-134   B     A    II-135   A     A    II-136   B     A    II-137   B     A
   化合物#   ITK   PKA      ROCK   33P  Enzyme     II-138    A    A     II-139    A    A     II-140    A    A     II-141    A    A     II-142    B    A     II-143    B    A     II-144    B    A     II-145    B    A     II-146    B    A     II-147    A    A     II-148    A    A     II-149    B    A     II-150    A    A     II-151    A    A     II-152    A    A     II-153    B    A     II-154    A    A     II-155    A    A     II-156    B    A     II-157    B    A     II-158    A    A     II-159    A    A     II-160    A    A     II-161    A    A     II-162    B    B    A     II-163    B    A     II-164    B    A     II-165    A    A     II-166    A    A     II-167    A    A     II-168    A    A     II-169    A    A     II-170    A    A     II-171    A    A     II-172    A    A     II-173    A    A     II-174    B    A     II-175    A    A     II-176    A    A     II-177    A    A     II-178    A    A     II-179    A    A     II-180    A    A     II-181    A    A
   化合物#   Itk  PKA       ROCK   33P  Enzyme     II-182   B    A     II-183   B    A     II-184   A    A     II-185   B    A     II-186   B    A     II-187   A    A     II-188   A    A     II-189   A    A     II-190   A    A     II-191   A    A     II-192   A    A     II-193   A    A     II-194   A    A     II-195   A    A     II-196   A    A     II-197   B    B     II-198   B    B     II-199   B    A     II-200   B    B     II-201   A    A     II-202   A    A     II-203   A    A     II-204   B    A     II-205   A    A     II-206   A    A     II-207   A    A     II-208   A    A     II-209   A    A     II-210   A    A     II-211   A    A     II-212   A    A     II-213   A    A     II-214   A    A     II-215   A    A     II-216   B    A     II-217   A    A     II-218   A    A     II-219   A    A     II-220   A    A     II-221   A    A     II-222   A    A     II-223   A    A     II-224   B    A     II-225   B    A
  化合物#    Itk  PKA      ROCK  33P  Enzyme   II-226   A   A   II-227   A   A   II-228   A   A   II-229   A   A   II-230   A   A   II-231   A   A   II-232   A   A   II-233   A   A   II-234   B   B   II-235   B   B   II-236   B   B   II-237   B   B   II-238   B   B   II-239   B   A   II-240   B   B   II-241   B   B   II-242   B   B   II-243   B   B   II-244   B   A   II-245     B   B   A   II-246     B   B   A   II-247     B   B   A   II-248     B   A   B   II-249     B   B   A   II-250     B   A   II-251     B   A   B   II-252     B   B   A   II-253     B   A   B   II-254     B   B   A   II-255     B   B   II-256     B