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前列腺癌的治疗

阅读：934发布：2021-11-21

专利汇可以提供前列腺癌的治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种用于治疗有需要的受试者的包括晚期前列腺癌在内的前列腺癌的方法，包括向受试者每天一次施用至少80mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。另一方法包括：向有需要的受试者每天一次施用口服负荷剂量制剂，其具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；且此后向受试者每天一次施用口服维持剂量制剂，其具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。，下面是前列腺癌的治疗专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种口服制剂，其包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中。
2.根据权利要求1所述使用的制剂，其中所述受试者需要血清睾酮水平升高至超过
50ng/dL的水平。
3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的制剂，其中所述方法包括向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的制剂，其中当暂停所述每天一次的施用一段暂停期时，所述受试者经历血清睾酮水平的升高。
5.根据权利要求4所述使用的制剂，其中在所述暂停期之后，没有恢复施用。
6.一种口服制剂，其包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中，所述方法包括：
向所述受试者每天一次施用所述口服制剂；
暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及
在所述暂停期结束时，恢复向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。
7.根据权利要求6所述使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至超过医学去势水平。
8.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至大于约55ng/dL。
9.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至大于约350ng/dL。
10.根据权利要求1-7中任一项所述使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至约300ng/dL至约600ng/dL。
11.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。
12.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。
13.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。
14.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述施用包括在治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。
15.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述施用包括在暂停期之后的治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。
16.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述施用包括每天一次施用约
80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。
17.根据权利要求16所述使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂的施用开始于施用最后一剂所述口服负荷剂量制剂之后的第二天。
18.根据权利要求1-17中任一项所述使用的制剂，其中所述暂停期长达52周。
19.根据权利要求1-17中任一项所述使用的制剂，其中所述暂停期长达36周。
20.根据权利要求1-17中任一项所述使用的制剂，其中所述暂停期长达24周。
21.根据权利要求1-17中任一项所述使用的制剂，其中所述暂停期长达12周。
22.根据权利要求1-17中任一项所述使用的制剂，其中所述暂停期长达8周。
23.根据权利要求1-17中任一项所述使用的制剂，其中所述暂停期长达4周。
24.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平≥治疗期间所述受试者最低点PSA水平的20％时，中止所述暂停期。
25.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的PSA水平≥治疗之前所述受试者PSA水平的50％时，中止所述暂停期。
26.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的PSA水平大于暂停期开始之时所述受试者的PSA水平时，中止所述暂停期。
27.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者经历前列腺癌症状的复发时，中止所述暂停期。
28.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的PSA水平≥3ng/mL时，中止所述暂停期。
29.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的PSA水平≥
10ng/mL时，中止所述暂停期。
30.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的PSA水平≥
20ng/mL时，中止所述暂停期。
31.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中当所述受试者的PSA水平≥
30ng/mL时，中止所述暂停期。
32.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续12周或更久。
33.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续24周或更久。
34.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续48周或更久。
35.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续52周或更久。
36.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续72周或更久。
37.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续96周或更久。
38.根据权利要求1-31中任一项所述使用的制剂，其中在至少连续24周的治疗之后暂停施用。
39.根据权利要求38所述使用的制剂，其中在至少连续36周的治疗之后暂停施用。
40.根据权利要求38所述使用的制剂，其中在至少连续52周的治疗之后暂停施用。
41.根据权利要求14-40中任一项所述使用的制剂，其中所述口服负荷剂量制剂包含约
240mg、约360mg或约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41所述使用的制剂，其中所述口服负荷剂量制剂包含约360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,
2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求16-42中任一项所述使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂包含约
80mg、约120mg或约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求43所述使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,
2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求16-42中任一项所述使用的制剂，其中所述口服负荷剂量制剂包含约
360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且在治疗第1天施用一次，并且所述口服维持制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,
6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且每天施用一次。
46.根据权利要求1-13或18-40中任一项所述使用的制剂，其中所述口服制剂包含约
80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
47.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述施用是在餐前。
48.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。
49.根据权利要求1-46中任一项所述使用的制剂，其中所述施用是在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。
50.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述口服制剂、口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂是立即释放制剂。
51.根据权利要求16-40中任一项所述使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂包含
102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟乙酸钠、和2mg至
4mg的硬脂酸镁。
52.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述方法还包括施用抗雄激素。
53.根据权利要求52所述使用的制剂，其中所述抗雄激素选自由以下组成的组：氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、螺甾内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、氟里非(氟罗地尔)和西咪替丁。
54.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述方法还包括施用CYP17裂解酶抑制剂。
55.根据权利要求54所述使用的制剂，其中所述CYP17裂解酶抑制剂为阿比特龙。
56.根据权利要求1-51或54-55中任一项所述使用的制剂，其中所述方法不包括施用抗雄激素。
57.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述方法不包括施用强的松。
58.根据权利要求1-56中任一项所述使用的制剂，其中所述方法还包括施用强的松。
59.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述方法还包括在暂停期完成和施用恢复之后暂停施用一段随后的暂停期的步骤。
60.根据权利要求59所述使用的制剂，其中所述随后的暂停期在恢复所述口服制剂的每天一次施用之后至少12周发生，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
61.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。
62.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。
63.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。
64.根据前述权利要求中任一项所述使用的制剂，其中所述前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。
65.一种用于治疗需要升高血清睾酮水平至超过50ng/dL的水平的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括：
向受试者每天一次施用口服制剂，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,
6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，其中当暂停所述每天一次的施用一段暂停期时，所述受试者经历血清睾酮水平的升高。
66.一种治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括：
向受试者每天一次施用口服制剂，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,
6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；
暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及
在所述暂停期结束时，恢复向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。
67.如权利要求65所述的方法，其中在所述暂停期之后，没有恢复施用。
68.如权利要求66所述的方法，其中所述血清睾酮水平增至超过医学去势水平。
69.如权利要求65-68中任一项所述的方法，其中所述血清睾酮水平增至大于约55ng/dL。
70.如权利要求65-69中任一项所述的方法，其中所述血清睾酮水平增至大于约350ng/dL。
71.如权利要求65-67中任一项所述的方法，其中所述血清睾酮水平增至约300ng/dL至约600ng/dL。
72.如权利要求65-71中任一项所述的方法，其中所述血清睾酮水平增至施用所述口服制剂之前所述受试者的血清睾酮水平。
73.如权利要求72所述的方法，其中在暂停期开始的7天内所述血清睾酮水平增至施用所述口服制剂之前所述受试者的血清睾酮水平。
74.如权利要求72所述的方法，其中在暂停期开始的45天内所述血清睾酮水平增至施用所述口服制剂之前所述受试者的血清睾酮水平。
75.如权利要求65-74中任一项所述的方法，其中在所述暂停期开始的7天内出现所述血清睾酮水平的升高。
76.如权利要求65-75中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。
77.如权利要求65-76中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。
78.如权利要求65-77中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。
79.如权利要求65-78中任一项所述的方法，其中所述施用包括在治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。
80.如权利要求65-79中任一项所述的方法，其中所述施用包括在暂停期之后的治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。
81.如权利要求65-80中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天一次施用约80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,
4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述口服维持剂量制剂的施用开始于施用最后一剂所述口服负荷剂量制剂之后的第二天。
83.如权利要求65-82中任一项所述的方法，其中所述暂停期长达52周。
84.如权利要求65-82中任一项所述的方法，其中所述暂停期长达36周。
85.如权利要求65-82中任一项所述的方法，其中所述暂停期长达24周。
86.如权利要求65-82中任一项所述的方法，其中所述暂停期长达12周。
87.如权利要求65-82中任一项所述的方法，其中所述暂停期长达8周。
88.如权利要求65-82中任一项所述的方法，其中所述暂停期长达4周。
89.如权利要求65-88中任一项所述的方法，其中当受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平≥治疗期间受试者最低点PSA水平的20％时，中止所述暂停期。
90.如权利要求65-89中任一项所述的方法，其中当受试者的PSA水平≥治疗之前受试者PSA水平的50％时，中止所述暂停期。
91.如权利要求65-90中任一项所述的方法，其中当受试者的PSA水平大于暂停期开始之时受试者的PSA水平时，中止所述暂停期。
92.如权利要求65-91中任一项所述的方法，其中当受试者经历前列腺癌症状的复发时，中止所述暂停期。
93.如权利要求65-92中任一项所述的方法，其中当受试者的PSA水平≥3ng/mL时，中止所述暂停期。
94.如权利要求65-93中任一项所述的方法，其中当受试者的PSA水平≥10ng/mL时，中止所述暂停期。
95.如权利要求65-94中任一项所述的方法，其中当受试者的PSA水平≥20ng/mL时，中止所述暂停期。
96.如权利要求65-95中任一项所述的方法，其中当受试者的PSA水平≥30ng/mL时，中止所述暂停期。
97.如权利要求65-96中任一项所述的方法，其中施用所述口服制剂连续12周或更久。
98.如权利要求65-97中任一项所述的方法，其中施用所述口服制剂连续24周或更久。
99.如权利要求65-98中任一项所述的方法，其中施用所述口服制剂连续48周或更久。
100.如权利要求65-99中任一项所述的方法，其中施用所述口服制剂连续52周或更久。
101.如权利要求65-100中任一项所述的方法，其中施用所述口服制剂连续72周或更久。
102.如权利要求65-101中任一项所述的方法，其中施用所述口服制剂连续96周或更久。
103.如权利要求65-96中任一项所述的方法，其中在至少连续24周的治疗之后暂停施用。
104.如权利要求103所述的方法，其中在至少连续36周的治疗之后暂停施用。
105.如权利要求104所述的方法，其中在至少连续52周的治疗之后暂停施用。
106.如权利要求65-105中任一项所述的方法，其中所述受试者由于间发病、接受放射疗法、卧床不起、受过外伤、接受手术操作或其它侵入性操作、或希望恢复一段时间的性功能而需要血清睾酮水平的升高。
107.如权利要求65-105中任一项所述的方法，其中所述受试者由于预计完全恢复时间为至少两周的间发病或手术或其它侵入性操作而需要血清睾酮水平的升高。
108.如权利要求106或107所述的方法，其中在所述手术或其它侵入性操作或放射疗法之前暂停施用。
109.如权利要求106或107所述的方法，其中在所述手术或其它侵入性操作、外伤或放射疗法之后暂停施用。
110.如权利要求106-109中任一项所述的方法，其中在所述手术或其它侵入性操作、外伤或放射疗法期间暂停施用。
111.如权利要求106或107所述的方法，其中在所述手术或其它侵入性操作或放射疗法之前和期间进行施用并且在所述手术或其它侵入性操作或放射疗法之后暂停施用。
112.如权利要求106-111中任一项所述的方法，其中所述手术操作为心脏手术、膝置换、髋置换、腹部手术、盆腔手术、血管手术、脊柱手术、或由外伤引起的急救操作。
113.如权利要求106-112中任一项所述的方法，其中所述受试者被鉴定为处于急性术后虚弱的风险中。
114.如权利要求106或107所述的方法，其中在间发病期间或所述受试者卧床不起时暂停施用。
115.如权利要求107-113中任一项所述的方法，其中在所述受试者从间发病中恢复、不再卧床不起、已恢复日常生活的正常活动或已恢复正常功能水平之后恢复施用。
116.如权利要求65-115中任一项所述的方法，其中在暂停施用的7天内所述血清睾酮水平超过医学去势水平。
117.如权利要求79-116中任一项所述的方法，其中所述口服负荷剂量制剂包含约
240mg、约360mg或约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述口服负荷剂量制剂包含约360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
119.如权利要求71-118中任一项所述的方法，其中所述口服维持剂量制剂包含约
80mg、约120mg或约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述口服维持剂量制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
121.如权利要求81-118中任一项所述的方法，其中所述口服负荷剂量制剂包含约
360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且在治疗第1天施用一次，并且所述口服维持制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,
6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且每天施用一次。
122.如权利要求65-78或83-116中任一项所述的方法，其中所述口服制剂包含约80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
123.如权利要求65-122中任一项所述的方法，其中所述施用是在餐前。
124.如权利要求65-123中任一项所述的方法，其中所述施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。
125.如权利要求65-122中任一项所述的方法，其中所述施用是在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。
126.如权利要求65-125中任一项所述的方法，其中所述口服制剂、口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂是立即释放制剂。
127.如权利要求81-116中任一项所述的方法，其中所述口服维持剂量制剂包含102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟乙酸钠、和2mg至4mg的硬脂酸镁。
128.如权利要求65-127中任一项所述的方法，还包括施用抗雄激素。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述抗雄激素选自由以下组成的组：氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、螺甾内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、氟里非(氟罗地尔)和西咪替丁。
130.如权利要求65-129中任一项所述的方法，还包括施用CYP17裂解酶抑制剂。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述CYP17裂解酶抑制剂为阿比特龙。
132.如权利要求65-131中任一项所述的方法，其中在暂停施用之前和之后，所述受试者的血清睾酮水平被抑制。
133.如权利要求65-127或130-132中任一项所述的方法，其中所述方法不包括施用抗雄激素。
134.如权利要求65-133中任一项所述的方法，其中所述方法不包括施用强的松。
135.如权利要求63-133中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用强的松。
136.如权利要求65-135中任一项所述的方法，还包括在暂停期完成和施用恢复之后暂停施用一段随后的暂停期的步骤。
137.如权利要求136所述的方法，其中所述随后的暂停期在恢复所述口服制剂的每天一次施用之后至少12周发生，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。
138.如权利要求65-137中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。
139.如权利要求65-138中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。
140.如权利要求65-139中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。
141.如权利要求65-140中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。
142.如权利要求65-141中任一项所述的方法，其中在首次施用所述口服制剂、或口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的约4至约8天内，所述受试者中的血清睾酮水平等于或低于医学去势水平。
143.如权利要求142所述的方法，其中在首次施用所述口服制剂、或口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的4天内，所述受试者中的血清睾酮水平等于或低于医学去势水平。
144.N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,
4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐用于制造供治疗前列腺癌用的药剂的用途。
145.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。
146.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。
147.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。
148.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。
149.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。
150.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。
151.根据权利要求144所述的用途，其中所述前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。
152.根据权利要求144-151中任一项所述的用途，其中所述药剂包含80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-
1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

说明书全文

前列腺癌的治疗

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,150和2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,004的优先权，其公开内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

[0003] 本公开涉及通过口服制剂治疗受试者中的包括晚期前列腺癌和激素依赖性或敏感性前列腺癌在内的前列腺癌的方法。还包括治疗患有去势难治性前列腺癌的男性。具体说来，本公开涉及通过每天一次口服施用剂型来抑制受试者中的一种或多种性激素的方法。本公开还涉及一种剂量包，其具有单独的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂。

背景技术

[0004] 前列腺癌为男性中第二最广泛流行的癌症形式并且是美国男性因癌症而死亡的第二主要原因。根据国家癌症研究所，在美国有大约290万名男性目前带着前列腺癌生存，且每年美国有大约180,000名被新近诊断出的男性。

[0005] 在诊断出前列腺癌之后，治疗一般包括手术与放射疗法的组合，但还使用雄激素剥夺疗法或ADT。前列腺癌对手术去势有响应并且此疗法的有效性是由雄激素的消除而产生。雄激素可指的是任何天然或合成的化合物，通常是类固醇激素，其通过结合至雄激素受体刺激或控制脊椎动物中雄性特征的发育和维持。雄激素包括睾酮、二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮和雄烯二酮。大多数前列腺癌为雄激素依赖性并且雄激素如睾酮促进癌性前列腺细胞的生长。ADT极大地降低血清睾酮水平、阻断雄激素受体信号传导并且延迟前列腺癌进展。ADT充当手术去势的替代物并且在治疗前列腺癌中是有价值的。

[0006] 通过睾丸切除术或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(GnRH受体激动剂)进行的去势是用于局限性进行性和转移性癌症的主要治疗模式，并且广泛使用GnRH激动剂，如醋酸亮丙瑞林。当施用多剂量的GnRH激动剂时，出现促性腺激素分泌的暂时增加。接着是脑垂体中响应性的下降(脱敏)和垂体性激素如促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌的减少，由此使得由睾丸产生的性激素如睾酮和DHT减少。由GnRH激动剂引起的激素的初始增加导致被称为临床发作的症状的临时恶化，如骨疼痛的加剧，及更严重地，脊髓压迫。GnRH激动剂疗法的有效性直到首次剂量之后约3至4周才开始出现。另外，已知的GnRH激动剂是不能口服施用且必须皮下(SC)、静脉内(IV)、肌内或鼻内施用的肽。这些GnRH激动剂经常作为贮库型制剂每1-3个月施用一次。因此，需要开发一种新型治疗，其容易和方便施用、不会引起临床发作，且允许暂停治疗持续多个时期，并且一旦暂停治疗，便在短期内有血清睾酮水平的升高。发明内容

[0007] 本公开的一方面涉及一种用于治疗需要升高血清睾酮水平至超过50ng/dL的水平的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括向受试者每天一次施用口服制剂，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的化合物1：N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，其中当暂停每天一次的施用一段暂停期时，受试者经历血清睾酮水平的升高。

[0008] 本公开的另一方面涉及一种治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括向受试者每天一次施用口服制剂，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及在所述暂停期结束时，恢复向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。

[0009] 本公开的一方面涉及一种口服制剂，其包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中。

[0010] 本公开的另一方面涉及一种口服制剂，其包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中，所述方法包括：向受试者每天一次施用所述口服制剂；暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及在所述暂停期结束时，恢复向受试者每天一次施用所述口服制剂。

[0011] 在上述或下述任何实施方案的某些中，在暂停期之后，没有恢复本公开的口服制剂的每天一次施用。

[0012] 在上述或下述任何实施方案的某些中，血清睾酮水平增至超过医学去势水平。在一些实施方案中，血清睾酮水平增至大于约55ng/dL或大于约350ng/dL。在某些实施方案中，血清睾酮水平增至约300ng/dL至约600ng/dL。

[0013] 在上述或下述任何实施方案的一些中，血清睾酮水平增至每天一次施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在上述或下述任何实施方案的某些中，在暂停期开始的7天内，血清睾酮水平增至每天一次施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在上述或下述任何实施方案的某些中，在暂停期开始的45天内，血清睾酮水平增至每天一次施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。

[0014] 在上述或下述任何实施方案的一些中，前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。在某些实施方案中，前列腺癌为晚期前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。在某些实施方案中，前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。在某些实施方案中，前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。

[0015] 在上述或下述任何实施方案的某些中，所述施用包括在治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。在一些实施方案中，所述施用包括在暂停期之后的治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。在某些实施方案中，所述施用包括每天一次施用约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。在上述或下述任何实施方案的某些中，每天一次口服维持剂量制剂的施用开始于施用最后一剂每天一次口服负荷剂量制剂之后的第二天。

[0016] 在上述或下述任何实施方案的某些中，暂停期长达52周、长达36周、长达24周、长达12周、长达8周或长达4周。

[0017] 在上述或下述任何实施方案的某些中，当受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平≥治疗期间受试者最低点PSA水平的20％时，中止所述暂停期。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平≥治疗之前受试者PSA水平的50％时，中止所述暂停期。在某些实施方案中，当受试者的PSA水平大于暂停期开始之时受试者的PSA水平时，中止所述暂停期。在某些实施方案中，当受试者经历前列腺癌症状的复发时，中止所述暂停期。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平≥3ng/mL、≥10ng/mL、≥20ng/mL或≥30ng/mL时，可中止暂停期。

[0018] 在上述或下述任何实施方案的某些中，每天一次施用口服制剂连续12周或更久、连续24周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久。

[0019] 在上述或下述任何实施方案的某些中，在至少连续24周的治疗、至少连续36周的治疗、或至少连续52周的治疗之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。

[0020] 在上述或下述任何实施方案的某些中，受试者由于间发病、接受放射疗法、卧床不起、受过伤、接受手术操作或其它侵入性操作、或希望恢复一段时间的性功能而需要血清睾酮水平的升高。在一些实施方案中，受试者由于预计完全恢复时间为至少两周的间发病或手术或其它侵入性操作而需要血清睾酮水平的升高。在某些实施方案中，在手术或其它侵入性操作或放射疗法之前暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，在手术或其它侵入性操作、外伤或放射疗法之后或期间暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在上述或下述任何实施方案的某些中，在手术或其它侵入性操作或放射疗法之前和期间进行本公开的口服制剂的每天一次施用，且在手术或其它侵入性操作或放射疗法之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，所述手术操作为心脏手术、膝置换、髋置换、腹部手术、盆腔手术、血管手术、脊柱手术、或由外伤引起的急救操作。在上述或下述任何实施方案的某些中，受试者被鉴定为处于急性术后虚弱的风险中。在一些实施方案中，在间发病期间或受试者卧床不起时暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，在需要延长恢复的事故或外伤之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，在中风、脑出血、心肌梗塞、充血性心力衰竭、髋骨折或造成限制活动并需要延长恢复的其它事件之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些实施方案中，在受试者从间发病中恢复、不再卧床不起、已恢复日常生活的正常活动或已恢复正常功能水平之后恢复本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，侵入性操作为结肠镜检查、血管成形术、支架放置、血管内线圈放置、血管内动脉瘤修复、内窥镜检查、腹腔镜检查、关节镜检查、冠状动脉导管插入术或另一种基于导管的操作。

[0021] 在上述或下述任何实施方案的某些中，在暂停每天一次施用本公开的口服制剂的7天内，血清睾酮水平超过医学去势水平。

[0022] 在上述或下述任何实施方案的某些中，口服负荷剂量制剂包含约240mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中，口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0023] 在上述或下述任何实施方案的某些中，口服维持剂量制剂包含约80mg、约120mg或约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中，口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0024] 在上述或下述任何实施方案的某些中，口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且在治疗第1天施用一次，并且口服维持制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且每天施用一次。

[0025] 在上述或下述任何实施方案的某些中，口服制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0026] 在上述或下述任何实施方案的某些中，所述施用是在餐前。在一些实施方案中，所述施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。在某些实施方案中，所述施用是在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。

[0027] 在上述或下述任何实施方案的某些中，口服制剂、口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂是立即释放制剂。

[0028] 在上述或下述任何实施方案的某些中，口服维持剂量制剂包含102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠、和2mg至4mg的硬脂酸镁。

[0029] 本公开的一方面涉及任何上述或下述方法或用途，其还包括施用抗雄激素。在某些此类实施方案中，抗雄激素选自由以下组成的组：氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺(apalutamide)、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、螺甾内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、氟里非(topilutamide)(氟罗地尔(fluridil))和西咪替丁。

[0030] 在任何上述或下述方法或用途的某些实施方案中，所述方法或用途还包括施用CYP17裂解酶抑制剂。在某些此类实施方案中，CYP17裂解酶抑制剂为阿比特龙。

[0031] 在上述或下述任何实施方案的某些中，在暂停每天一次施用本公开的口服制剂之前和之后，受试者的血清睾酮水平被抑制。

[0032] 在上述或下述任何实施方案的某些中，所述方法或用途不包括施用抗雄激素。

[0033] 在上述或下述任何实施方案的某些中，所述方法或用途不包括施用强的松。在一些实施方案中，所述方法或用途还包括施用强的松。

[0034] 在上述或下述任何实施方案的某些中，所述方法或用途还包括在完成暂停期且恢复每天一次施用本公开的口服制剂之后暂停每天一次施用本公开的口服制剂一段随后的暂停期。在一些实施方案中，在恢复每天一次施用包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后至少12周出现随后的暂停期。

[0035] 在上述或下述任何实施方案的某些中，在首次每天一次施用口服制剂、或口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的约4至约8天内，受试者的血清睾酮水平等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用口服制剂、或口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的4天内，受试者的血清睾酮水平等于或低于医学去势水平。

[0036] 本公开的一方面涉及化合物1或其药学上可接受的盐用于制造供治疗前列腺癌用的药剂的用途。在某些此类实施方案中，所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性、复发性、去势难治性转移性前列腺癌、去势难治性非转移性前列腺癌、激素敏感性转移性前列腺癌、或激素敏感性非转移性前列腺癌。在一些实施方案中，所述药剂包含80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0037] 由下面的详细说明，本公开的其它目标和优点将变得显而易见。附图说明

[0038] 图1图示地描绘了根据实施例6的28天治疗期的平均血清睾酮浓度。

[0039] 图2为根据实施例6的每个化合物1剂量水平的血清睾酮浓度的单独变化的表，其中血清睾酮浓度图示地描绘于图1和7中。

[0040] 图3图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清LH浓度。

[0041] 图4图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清FSH浓度。

[0042] 图5图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清二氢睾酮(DHT)浓度。

[0043] 图6图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清性激素结合球蛋白(SHBG)浓度。

[0044] 图7图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分B)的平均血清睾酮浓度。

[0045] 图8A和8B图示地描绘了根据实施例6的80mg化合物1和120mg化合物1的治疗期(部分B)的平均血清睾酮浓度。

[0046] 图9图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清LH浓度。

[0047] 图10图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清FSH浓度。

[0048] 图11图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的平均血清DHT浓度。

[0049] 图12图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)在80mg或120mg的维持剂量下的平均血清性激素结合球蛋白(SHGB)浓度。

[0050] 图13是根据实施例6的血清前列腺特异性抗原(PSA)及与用每个化合物1剂量水平进行治疗(部分A)之前的受试者血清PSA水平相比的变化的表。

[0051] 图14是根据实施例6的血清PSA及与用每个化合物1剂量水平进行治疗(部分B)之前的受试者血清PSA水平相比的变化的表。

[0052] 图15A、15B和15C图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分A)的未改变的化合物1的平均血浆浓度。

[0053] 图16是根据实施例6的治疗期(部分A)的化合物1的血浆药代动力学(PK)参数的表。

[0054] 图17A和17B图示地描绘了根据实施例6的治疗期(部分B)的未改变的化合物1的平均血浆谷浓度。

[0055] 图18A和18B图示地描绘了根据实施例7在单次口服剂量施用(部分1)之后的化合物1的平均血浆浓度-时间曲线。

[0056] 图19图示地描绘了根据实施例7在禁食和摄食条件下在单次口服剂量施用(部分1)之后的化合物1的平均血浆浓度-时间曲线。

[0057] 图20是根据实施例7在单次口服化合物1剂量施用(部分1)之后的平均血浆和尿药代动力学(PK)参数的表。

[0058] 图21A和21B图示地描绘了根据实施例7在单次和多次口服剂量施用(部分2)之后化合物1的平均血浆浓度-时间曲线。

[0059] 图22是根据实施例7在口服化合物1施用(部分2)后1天之后获得的平均血浆和尿化合物1药代动力学(PK)参数的表。

[0060] 图23是根据实施例7在多次口服化合物1施用(部分2)后14天之后获得的平均血浆和尿化合物1药代动力学(PK)参数的表。

[0061] 图24是根据实施例7的治疗期(部分1)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0062] 图25图示地描绘了根据实施例7在化合物1的单剂量施用(部分1)之后血清睾酮下降的平均时间-过程。

[0063] 图26是根据实施例7的治疗期(部分1)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0064] 图27是根据实施例7的治疗期(部分1)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0065] 图28是根据实施例7的治疗期(部分1)的平均血清二氢睾酮(DHT)浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0066] 图29是根据实施例7的治疗期(部分2)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0067] 图30图示地描绘了根据实施例7在化合物1的多剂量施用(部分2)之后血清睾酮下降的平均时间-过程。

[0068] 图31A和31B是根据实施例7的治疗期(部分2)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0069] 图32是根据实施例7的治疗期(部分2)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0070] 图33是根据实施例7的治疗期(部分2)的平均血清二氢睾酮(DHT)浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0071] 图34是根据实施例7的治疗期(部分3)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0072] 图35图示地描绘了根据实施例7在化合物1的多剂量施用(部分3)之后血清睾酮下降的平均时间-过程。

[0073] 图36是根据实施例7的治疗期(部分3)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0074] 图37是根据实施例7的治疗期(部分3)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0075] 图38是根据实施例7的治疗期(部分3)的平均血清二氢睾酮(DHT)浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0076] 图39是根据实施例7的治疗期(部分4)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0077] 图40图示地描绘了根据实施例7在化合物1的多剂量施用(部分4)之后血清睾酮下降的平均时间-过程。

[0078] 图41是根据实施例7的治疗期(部分4)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0079] 图42是根据实施例7的治疗期(部分4)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)的表。

[0080] 图43是根据实施例7的治疗期(部分4)的平均血清二氢睾酮(DHT)浓度-时间数据(nmol/L)的表。

[0081] 图44A、44B、44C和44D图示地描绘了根据实施例7在用化合物1治疗健康男性持续14天(部份2)之后的血清睾酮抑制的时间-过程。

[0082] 图45图示地描绘了根据实施例7在健康男性中介于血清睾酮抑制与化合物1稳态暴露(部分2)之间的相关性。

[0083] 图46A、46B、46C和46D图示地描绘了根据实施例7在用化合物1治疗健康男性持续28天(部份3和4)之后的血清睾酮抑制的时间-过程。

[0084] 图47A和47B图示地描绘了根据实施例7在用化合物1治疗28天(部分3和4)之后受试者的血清睾酮达到低于去势水平的百分比。

[0085] 图48图示地描绘了根据实施例7在健康男性中介于血清睾酮抑制与化合物1稳态暴露(部分3和4)之间的相关性。

[0086] 图49是根据实施例9与地加瑞克(degarelix)相比化合物1的去势和深度去势率数据的表。CI＝置信区间，Q4W＝每4周一次，QD＝每天。(a)去势率被定义为在所有安排的访问如第5周，第1天至特定时间点(第25周，第1天)下具有<50ng/dL的血清睾酮浓度的患者的估计比例。(b)使用正态近似方法计算双侧95％CI，如果非去势患者的数量在任何治疗分组中＝5，那么存在精确的CI。(c)深度去势率被定义为在所有安排的访问如第13周，第1天至特定时间点(第25周，第1天)下具有<20ng/dL的血清睾酮浓度的患者的估计比例。

[0087] 图50图示地描绘了根据实施例9至血清睾酮恢复(即，开始治疗之前的受试者血清睾酮水平或>280ng/dL)的时间的Kaplan-Meier存活曲线。ADT＝雄激素剥夺疗法，QD＝每天，SC＝皮下。(a)至血清睾酮恢复的时间被定义为从最后一剂化合物1之后1天或最后一剂地加瑞克之后4周加1天至血清睾酮恢复的时间。血清睾酮恢复被定义为恢复到开始治疗之前或>280ng/dL的受试者的血清睾酮水平，以先发生的为准。对开始替代ADT而在开始ADT之前的最后一次血清睾酮实验室评估时无恢复的患者进行了检查。

[0088] 图51是根据实施例9至血清睾酮恢复(即，开始治疗之前的受试者血清睾酮水平或>280ng/dL)的时间的表。CI＝置信区间，Max＝最大值，Min＝最小值，NE＝不可估，Q4W＝每4周一次，QD＝每天。*表示经过检查的观察结果。(a)至血清睾酮恢复的时间被定义为从最后一剂化合物1之后1天或最后一剂地加瑞克之后4周加1天至血清睾酮恢复的时间。血清睾酮恢复被定义为恢复到开始治疗之前或>280ng/dL的受试者的血清睾酮水平，无论哪个先发生。对开始替代ADT而在开始ADT之前的最后一次血清睾酮实验室评估时无恢复的患者进行了检查。(b)事件的概率(n＝处于风险中的受试者的数目)。(c)从最后一剂化合物1之后1天或最后一剂地加瑞克之后4、8或12周加1天起4、8或12周。(d)使用正态近似方法计算关于比例的双侧95％CI。

[0089] 图52图示地描绘了实施例8中提供的PSA降低。

[0090] 图53图示地描绘了实施例9中提供的血清睾酮水平的恢复。

[0091] 图54图示地描绘了实施例11中详述的临床试验。每天给予化合物1(第1天至第48周，第7天)。每12周给予醋酸亮丙瑞林(第1天；第13周，第1天；第25周，第1天；以及第37周，第1天)。*将对患者的子集进行+60天和+90天睾酮恢复的访问。

具体实施方式

[0092] 本文公开了使用每天一次口服的活性GnRH拮抗剂(GnRH受体拮抗剂)化合物1或其药学上可接受的盐来治疗前列腺癌的方法。前列腺癌可为激素依赖性前列腺癌、晚期前列腺癌、晚期激素敏感性前列腺癌、转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素依赖性、晚期去势难治性、复发性、去势难治性转移性前列腺癌、去势难治性非转移性前列腺癌、激素敏感性转移性前列腺癌、或激素敏感性非转移性前列腺癌。在向受试者施用之后，包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂快速地抑制性激素如睾酮、LH和FSH的产生并且与症状的初始恶化(也称为临床或激素发作)无关。

[0093] 与GnRH激动剂如醋酸亮丙瑞林不同，化合物1或其药学上可接受的盐存在于口服制剂中而不存在于贮库型或缓释制剂中，并且一旦暂停治疗，激素水平升高且可在中止每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐之后恢复到治疗开始之前的受试者血清激素水平(即基线水平)，由此为患者及其医师提供更多的控制。因此，与使用贮库型注射液的治疗相反，本公开的治疗方法和用途允许暂停期，在此期间受试者可停止治疗持续一段时间且稍后重新开始治疗而没有副作用。治疗的暂停可被计划(例如，在安排的手术或侵入性操作(例如膝置换手术或结肠镜检查)之前、期间或之后)或可在受试者经历例如间发病或外伤之后执行。在任一种情况(计划的或未计划的)下，升高血清睾酮水平都会帮助恢复或有助于维持受试者的身体健康。

[0094] 另外，在接受GnRH拮抗剂或GnRH激动剂的一些患者中，甚至在中止治疗持续显著的时期之后，也不能实现血清睾酮的治疗前水平。Miranda等人,The Journal of Urology,2017年5月16日,第197卷,第4期,e1221-e1222(指出接受用GnRH激动剂的ADT的23％患者在ADT停止之后的24个月时维持医学去势睾酮水平)；Tsumura等人,World J.Radiol.,2015年
12月28日；7(12):494–500(指出在GnRH激动剂疗法停止之后的五年，大约五分之一的患者仍然具有医学去势睾酮水平)。化合物1或其药学上可接受的盐的一个优点在于，如实施例9及图50和53中所示，43％的受试者到12周时实现治疗前的血清睾酮水平或等于或高于
280ng/dL的血清睾酮水平，相比之下，地加瑞克仅有5.3％。

[0095] 本公开提供用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法和用途，其包括每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂。每天一次用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂治疗的受试者在最后一剂包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂之后经历了血清睾酮水平的升高。因此，本公开提供了使用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂治疗需要升高血清睾酮水平至超过50ng/dL的水平的受试者的前列腺癌的方法。包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂的每天一次施用可暂停持续一个暂停期，由此造成在暂停期开始之后不久受试者的血清睾酮水平的升高。例如，对于大多数受试者来说，血清睾酮水平将在暂停期开始的1周内升高。受试者血清睾酮水平的升高对于经历以下的受试者来说非常有益：间发病、接受放射疗法、卧床不起、受过外伤、接受手术操作或其它侵入性操作、或希望恢复一段时间的性功能(例如，结婚25周年纪念日)。更高的血清睾酮水平在此类受试者中可为有利的，因为睾酮具有合成代谢作用、有助于组织重建、增加体重和肌肉质量、以及促进骨的生长和矿化。也可暂停治疗以便：改善受试者的生活质量和精力水平；帮助外伤、疾病、手术或放射疗法之后的愈合；帮助受试者保持对其生活方式的控制；以及帮助恢复间发病之后的力量和活动。甚至在血清睾酮水平达到治疗开始之前受试者的血清睾酮水平之前，与医学去势水平相比升高的血清睾酮的益处在受试者从例如手术如膝置换或髋手术(无论是计划的还是未计划的)中恢复可为重要的。睾酮重建组织并提升肌肉质量的作用可为成功的术后物理疗法以及恢复移动范围、活动和力量的因素。包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可在暂停期结束时恢复。或者，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用不一定在每天一次施用暂停之后恢复，例如，如果前列腺特异性抗原(PSA)水平维持在暂停期期间可接受的水平下。

[0096] 在暂停期之后化合物1或其药学上可接受的盐的施用的初始治疗或恢复后，血清睾酮水平通常在首次每天一次施用本公开的口服制剂的约4至约8天内降至等于或低于医学去势水平。这与亮丙瑞林及其它GnRH激动剂形成对比。如果受试者停止并重新开始亮丙瑞林或其它GnRH激动剂的治疗，那么可耗费长达一个月来观察受试者的血清睾酮水平的降低。此外，PSA的最大下降或PSA最低点在每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐时比用GnRH激动剂更快地出现。与GnRH激动剂不同，在暂停期之后化合物1或其药学上可接受的盐的每天一次施用还造成FSH的快速(数天内)和完全抑制。在更高的FSH水平与前列腺癌进展之间存在相关性，因为FSH刺激前列腺癌样本中肿瘤血管的内皮细胞上表达的FSH受体。此外，具有低FSH水平的患者具有显著更长的至去势难治性的时间。

[0097] 本方法和用途的这些优点在以下两种治疗背景下都很重要，例如，当受试者可接受放射治疗时或当出现与前列腺癌治疗不相关的状况或操作时。例如，如先前所示，经历了前列腺癌治疗的受试者出了车祸。不管是否需要手术操作来帮助从车祸中恢复，较高的血清睾酮水平都将有助于受试者的恢复，如重建受损的组织或促进骨折情况下骨的矿化。与涉及贮库型制剂的治疗方案(其是注射的并需要长期进行以使受试者的血清睾酮水平在甚至标准治疗期完成之后上升)不同，本方法和用途允许通过停止口服制剂的每天一次施用来暂停治疗，由此造成血清睾酮水平的立即上升，而无响应于突发事件的副作用。另外，当可计划即将到来的手术(例如髋置换或膝置换)时，治疗可在手术之前不久或手术之时暂停以确保手术之后患者的最佳恢复及归因于较高的同化激素睾酮水平的潜在更好结果。本文所公开的方法和用途可允许在术后恢复期期间化合物1或其药学上可接受的盐的恢复，如果受试者的前列腺癌开始恶化或扩散的话。在由于手术的暂停期之后恢复化合物1或其药学上可接受的盐的施用后，血清睾酮水平通常在首次每天一次施用本公开的口服制剂的约4至约8天内降至等于或低于医学去势水平。由于可耗费长达一个月来观察施用GnRH激动剂的贮库型制剂之后受试者的血清睾酮水平的降低，所以涉及这些激动剂的治疗不能具有与涉及每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐的治疗同样大的灵活性。PSA的最大下降或PSA最低点在暂停期之后每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐时比用GnRH激动剂更快地出现。与GnRH激动剂不同，在暂停期之后化合物1或其药学上可接受的盐的每天一次施用可造成FSH的快速(数天内)和完全抑制。

[0098] 本公开的方法、用途和制剂所容许的间歇疗法可防止从激素依赖性转变为非雄激素依赖性前列腺癌。非雄激素依赖性可以是一些前列腺癌细胞固有而休眠的性质，这些前列腺癌细胞响应于雄激素剥夺而被活化。可给予化合物1或其药学上可接受的盐的本文所公开的间歇疗法以便不会发生完全和连续的雄激素剥夺，由此可能防止非雄激素依赖性。化合物1或其药学上可接受的盐可容许睾酮的来回波动(多个峰和谷)，而非具有血清睾酮的稳态低水平。“间歇治疗”、“间歇疗法”或“间歇给药”可指的是断断续续的治疗或“药物假期”。间歇疗法的一个实例是一旦PSA降到极低水平便停止每天一次施用本公开的口服制剂且如果PSA水平开始上升，便重新开始每天一次施用。使用要求保护的方法和用途的间歇疗法的另一种形式可采用疗法持续固定的时期，例如，6个月处于治疗中，然后6个月脱离治疗。

[0099] 化合物1或其药学上可接受的盐比目前可用的GnRH激动剂起效更快，且与皮下或鼻内给予的可用的肽GnRH激动剂不同，化合物1是可口服及每天一次施用的非肽制剂。当与GnRH激动剂如醋酸亮丙瑞林(其通常以贮库型制剂形式施用)相比时，化合物1或其药学上可接受的盐提供若干优点。此类优点可包括但不限于口服施用、血清睾酮抑制在四天内的快速起效、血清FSH抑制的快速起效、快速的PSA下降、不存在临床发作、无需抗雄激素疗法来保护患者免于出现临床发作症状。暂停治疗持续一段时间的能力可在治疗暂停之后不久造成血清睾酮水平的升高并且取决于暂停期，血清睾酮还可在暂停治疗之后回到开始治疗之前的受试者的血清睾酮水平，且这些结果各自可很快地造成生活质量、愈合及精力水平的改善。

[0100] 化合物1或其药学上可接受的盐还提供与其它GnRH拮抗剂相比的优点。包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂的每天一次口服施用容许激素水平(如血清睾酮水平)在中止之后比GnRH拮抗剂贮库型制剂(如地加瑞克)更快地回到治疗开始之前的受试者的血清激素水平。升高的血清睾酮水平(包括回到治疗开始之前的受试者的血清睾酮水平)的选择为患者所希望以消除激素抑制的任何不需要的影响。激素水平更快回到治疗开始之前的受试者的血清激素水平在恢复男性的精力水平和力量上也是有利的，例如，出于如上所述的原因。然而，当前列腺癌的症状或标志物(例如PSA水平)指示治疗的恢复是合理的时，化合物1或其药学上可接受的盐的每天一次施用可即刻恢复，伴有快速起效而无临床发作。

[0101] 本文提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂用于制造供根据本文所述的任何方法的治疗之用的药剂的用途。还提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂，其用于本文所述的任何方法中。

[0102] 在下文中描述了本公开的其它实施方案，其中说明一些而不是本公开的所有实施方案。

[0103] 本文所公开的各实施方案可单独或与本文所公开的任何其它实施方案组合使用。

[0104] 在本申请中提及的出版物、专利和公开的专利申请明确地以引用的方式并入本文。

[0105] 化合物

[0106] 如本文所用，化合物1，即N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲，由下式表示：

[0107]

[0108] 化合物1和包含化合物1的药物组合物可通过以下专利中描述的方法产生：美国专利7,300,935、美国专利号8,058,280、美国专利号9,346,822、美国专利号9,758,528、美国专利8,735,401和WO 2016136849，其公开内容以引用的方式并入本文。

[0109] 在一些实施方案中，化合物1是药学上可接受的盐。“生理学上可接受的”、“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”化合物和组合物可包括不是生物学上或其它方面不合需要的材料。例如，可向个体施用所述材料，而不会引起任何实质上不合需要的生物效应或与组合物中所含的任何组分以有害方式的相互作用。在某些此类实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐。此类盐包括但不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)形成的盐；及与有机酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。

[0110] 在本公开通篇，所公开的化合物1的量是指存在于制剂中的化合物1游离形式的量。如本文所用的术语“相应量”是指获得制剂中存在的化合物1游离形式的量所需的化合物1的药学上可接受的盐的量。本领域技术人员清楚如何计算化合物的盐的“相应量”，如化合物1的药学上可接受的盐的相应量，从而将化合物的游离形式与盐形式之间的分子量差异考虑在内。例如，80.0mg的化合物游离碱将对应于84.7mg的HCl盐。

[0111] 化合物1已被表征为口服活性非肽GnRH拮抗剂。已显示化合物1经由GnRH受体拮抗GnRH，GnRH受体存在于垂体前叶嗜碱性粒细胞(分泌细胞)中，并抑制来自这些细胞的LH和FSH的GnRH刺激的分泌。因此，该药物降低激素(包括睾酮)的血液浓度。化合物1或其药学上可接受的盐改善在患有前列腺癌的患者中观察到的临床症状。包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的施用还引起血清PSA水平的快速下降。由于化合物1是GnRH拮抗剂，所以其不会引起临床发作并且与GnRH激动剂相比起效更快。与GnRH激动剂不同，化合物1不是肽制剂。

[0112] 治疗用途和治疗方法

[0113] 本文公开了使用每天一次施用的口服活性GnRH拮抗剂化合物1或其药学上可接受的盐来治疗前列腺癌的方法。

[0114] 本公开提供了包含至少80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂，其可用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法和用途中。“前列腺癌”可指的是任何前列腺癌，如本文所述的那些。大多数前列腺癌是腺癌，但还可(罕见)包括移行细胞(泌尿道上皮)癌、鳞状细胞、小细胞、类癌或肉瘤。前列腺癌可扩散至前列腺之外(例如晚期前列腺癌)或其可为非转移性的。“非转移性前列腺癌”可指的是尚未从前列腺的原发部位扩散出去的前列腺癌并且可为激素敏感性的。激素疗法用于降低前列腺癌中的血清睾酮水平。激素疗法也可用于降低前列腺癌中的血清PSA和FSH水平。“患者”或“受试者”可指的是哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类动物如黑猩猩、及其它猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本公开的一些实施方案中，哺乳动物是人。在本公开的一些实施方案中，患者或受试者是人类男性。

[0115] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。“激素依赖性前列腺癌”、“激素敏感性前列腺癌”、“雄激素依赖性前列腺癌”或“雄激素敏感性前列腺癌”可指的是需要相对较高水平的雄激素以便于其发育初期的生长的前列腺癌。
这种前列腺癌可被称为雄激素/激素依赖性或雄激素/激素敏感性的，因为降低雄激素水平或阻断雄激素活性的治疗可有效地抑制其生长。

[0116] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为晚期前列腺癌。前列腺癌如果已经扩散至前列腺及前列腺周围的区域之外，那么通常被认为是“晚期的”。其可扩散至邻近组织、淋巴结、骨或身体的其它部分。当其扩散至紧邻前列腺的组织时，其常常被称为“局部晚期前列腺癌”。当其扩散至紧邻前列腺的组织之外时，其通常被称为“转移性前列腺癌”。转移性前列腺癌通常可已扩散至骨、肺、肝、脑、骨盆外的淋巴结或其它器官，并且可以是激素敏感性的。以下类型的前列腺癌一般也被视为“晚期的”：治疗意图的主要手术或放射疗法之后的PSA生化复发；新近诊断的转移性前列腺癌；不建议即发放射或手术疗法的晚期局限性疾病、或其疾病在前列腺切除术或放射线之后进展的男性。晚期前列腺癌的临床复发当其与症状有关时出现。因此，“晚期”前列腺癌可在有或无诊断成像测试的迹象下且在有或无临床症状下存在。本公开的治疗方法和用途包括晚期前列腺癌的姑息治疗。

[0117] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为晚期激素敏感性前列腺癌。如本文所用的“晚期激素依赖性前列腺癌”、“晚期激素敏感性前列腺癌”、“晚期雄激素依赖性前列腺癌”或“晚期雄激素敏感性前列腺癌”可指的是已扩散至前列腺及前列腺周围的区域之外的前列腺癌。当雄激素水平受抑制(例如，使血清睾酮降至低于<50ng/dL的去势水平的激素疗法)时，前列腺癌的生长被抑制或癌症可甚至缩小。

[0118] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌是局部晚期的、晚期去势难治性的、或复发性的。“局部晚期前列腺癌”可指的是开始突破前列腺或已经扩散到前列腺之外或附近的区域的癌。其也可表征为T3或T4期前列腺癌。其可扩散至以下一者或多者：前列腺包膜、精囊、所述精囊、骨盆淋巴结、膀胱和直肠(back passage/rectum)。“晚期去势难治性前列腺癌”或“晚期激素难治性前列腺癌”可指的是已扩散至前列腺及前列腺周围的区域之外的去势难治性前列腺癌。即使当体内的雄激素水平极低或不可检测时，这类癌症也继续生长及进展。“复发性前列腺癌”可指的是在初始治疗之后(如手术、放射疗法和/或激素疗法之后)已被检测出或复发的前列腺癌。复发性前列腺癌可具有生化和/或临床复发。一些患者仅可具有PSA水平的上升作为复发性前列腺癌的迹象(生化复发)且其它将具有复发性前列腺癌在x射线和扫描上的迹象(临床复发)。“生化复发”可指的是在初始治疗之后前列腺癌的复发，但该复发不能通过标准成像方法测量。因此，前列腺癌可在有或无诊断成像测试的迹象下且在有或无临床症状下存在。前列腺癌的复发通过如血液检查所确定的PSA的上升来鉴定。生化复发的标准可包括对于放射疗法之后的复发，PSA的“最低点+
2ng/mL”的上升；如果是前列腺切除术之后复发的，>0.2ng/mL；以及如果是所有其它治疗之后复发的，>2ng/mL。“临床复发”可指的是与前列腺癌的初始治疗之后前列腺癌的生长或扩散有关的临床症状的复发。

[0119] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为去势难治性前列腺癌。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。“去势难治性前列腺癌”或“激素难治性前列腺癌”可指的是即使当体内的雄激素水平极低或不可检测时仍继续生长的前列腺癌。例如，在去势难治性前列腺癌下，PSA可升高或癌症可展示甚至在采用激素疗法使血清睾酮达到去势水平(<50ng/dL)之后生长的其它体征。对于去势难治性前列腺癌，继续激素疗法(例如，血清睾酮水平的抑制)，并且除用于降低血清睾酮的药物的持续施用之外，还将另外的疗法添加到治疗方案中。去势难治性前列腺癌可以是转移性(去势难治性转移性前列腺癌)或非转移性(去势难治性非转移性前列腺癌)前列腺癌。“转移性去势难治性前列腺癌”或“去势难治性转移性前列腺癌”可指的是已扩散至前列腺之外且在受抑制的雄激素水平(即，使血清睾酮降至低于<50ng/dL的去势水平的激素疗法)的情形下继续生长和进展(包括但不限于PSA的升高)的前列腺癌。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用降低了血清FSH水平，且因此可降低发展去势难治性前列腺癌的受试者的比率。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用降低了血清FSH水平，且因此可减缓去势难治性前列腺癌的发展。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。

[0120] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，前列腺癌为初次用激素治疗的晚期前列腺癌。“激素初次治疗的晚期前列腺癌”可被分成两种疾病状态：生化复发或传统转移性前列腺癌且可表征为无先前激素疗法或雄激素剥夺疗法(ADT)。

[0121] 在一些实施方案中，本文所述的方法和用途的口服制剂包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否则“口服制剂”涵盖术语“口服负荷剂量制剂”、“口服负荷剂量(dosage)”、“口服负荷剂量(dose)”、“口服维持剂量制剂”、“口服维持剂量”等。“口服负荷剂量制剂”、“口服负荷剂量”或“口服负荷剂量”是化合物1或其药学上可接受的盐的初始剂量，其可在转变为不同的维持剂量之前的治疗过程开始时给予。如本文所述，其通常为化合物1或其药学上可接受的盐的较大初始剂量，或快速地实现药物在体内的治疗有效量而给予的一系列此类剂量。“治疗有效量”可指的是足以治疗指定的病症或疾病或其一种或多种症状和/或防止疾病或病症出现的化合物的量。例如，用于前列腺癌治疗的治疗有效剂量包括当治疗造成前列腺癌的一种或多种症状的改善、减缓前列腺癌的进展、造成缓解等等时。“口服维持剂量制剂”、“口服维持剂量”或“口服维持剂量”是在服用负荷剂量的某个时期之后给予的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量且通常是比负荷剂量低但仍维持所需治疗效果的化合物1或其药学上可接受的盐的量。

[0122] 在一些实施方案中，本文所述的方法和用途的口服制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途的口服制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途的口服制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途的口服制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的方法和用途的口服制剂包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0123] 本文所述的方法和用途还包括通过向受试者每天一次施用包含至少80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂至少连续12周来治疗有需要的受试者的前列腺癌。在某些此类实施方案中，口服制剂包含约120mg、约180mg、约240mg或约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中，口服制剂包含约120mg或约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。本文所述的方法和用途还包括通过向受试者每天一次施用包含至少80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂至少连续4周、至少连续8周、至少连续12周、至少连续16周、至少连续20周、或至少连续24周来治疗有需要的受试者的前列腺癌。

[0124] 若干益处可由以下产生：通过向需要如本文所述的治疗的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐由此抑制一种或多种性激素来治疗前列腺癌。如本文所用的“抑制”可通过抑制脑垂体对促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的产生而出现，LH和FSH是睾丸用来制备睾酮及其它雄激素或性激素所需的激素。促卵泡激素(FSH)刺激前列腺癌样本中的肿瘤血管的内皮细胞上表达的FSH受体。前列腺癌中的FSH信号传导可促进去势难治性前列腺癌的进展。血清睾酮水平的抑制可意味着睾丸不产生在通常包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的治疗不存在下观察到的水平下的睾酮。抑制程度是由血清睾酮或血液中的其它性激素水平来衡量。性激素可指的是负责控制男性的性发育和生殖功能的任何腺体分泌物。此类性激素包括例如睾酮、二氢睾酮、促卵泡激素(FSH)、LH、GnRH、雄酮和抑制素。根据本公开，一种或多种性激素(包括睾酮、FSH和LH)可通过向患有前列腺癌的受试者每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐而受到抑制。具体说来，可实现血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平并在开始每天一次施用之后从第14天保持到第28天。并且，在第1天每天一次施用180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)血清睾酮的医学去势水平可在24至48小时内实现。此外，每天一次施用360mg的单次口服负荷剂量制剂且每天一次施用120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续48周之后，小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)血清睾酮的医学去势水平在第5周的开始时实现并且维持直到第48周结束。此外，每天一次施用240mg的单次口服负荷剂量制剂且每天一次施用120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续48周之后，小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)血清睾酮的医学去势水平在第5周的开始时实现并且维持直到第48周结束。如本文所用，“医学去势”一般是指大约≤50ng/dL的血清睾酮水平且“深度去势”一般是指大约≤20ng/dL的血清睾酮水平。

[0125] 根据本公开，提供了用于抑制患有前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素(包括睾酮、LH和FSH)的方法和用途。另外，根据本公开，提供了用于抑制血清PSA水平的方法和用途。在一些实施方案中，所述方法和用途包括：向受试者每天一次施用包括至少一种口服负荷剂量制剂的口服剂量形式持续至少一天，其中所述口服负荷剂量制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；及向受试者每天一次施用口服维持剂量制剂至少连续4周、至少连续8周、至少连续12周、至少连续16周、至少连续20周、或至少连续24周，其中所述口服维持剂量制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法和用途包括向受试者每天一次施用包含至少80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂至少连续24周。

[0126] 在本公开的方法和用途中，受试者中的血清睾酮可被抑制至小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)或小于或等于20ng/dL(0.69nmol/L)的水平。在一些实施方案中，在第1天每天一次施用180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)血清睾酮的医学去势水平可在开始施用之后24至48小时内实现。在一些实施方案中，每天一次施用360mg的单次口服负荷剂量制剂且每天一次施用120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续48周之后，小于或等于
50ng/dL(1.73nmol/L)血清睾酮的医学去势水平可在第5周的开始时实现并且维持直到第
48周结束。在一些实施方案中，每天一次施用240mg的单次口服负荷剂量制剂且每天一次施用120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续48周之后，小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)血清睾酮的医学去势水平可在第5周的开始时实现并且维持直到第48周结束。

[0127] 本公开的治疗方法和用途可为受试者提供快速起效和快速抵消。关于抵消，与GnRH激动剂如醋酸亮丙瑞林不同，化合物1或其药学上可接受的盐既非贮库型也非缓释制剂，并且激素水平(特别是血清睾酮水平)升高并可在中止每天一次施用之后更快速地恢复至治疗开始之前受试者的血清激素水平，由此为患者及其医师提供更多的控制和治疗选择。例如，在一些情况下，激素水平更快速地升高(包括血清睾酮水平的升高)至治疗开始之前受试者的血清激素水平(治疗前水平)对于间发病及其它状况和操作的管理以及男性的性功能和精力水平的恢复可为有利的。本文所述的方法和用途当用于新辅助/辅助疗法或间歇性ADT时可允许从短期医学去势中的更快速恢复。如先前所示，这种灵活性在以下两种治疗背景下都很重要，例如，当受试者可接受放射治疗时或当出现与前列腺癌治疗不相关的状况或操作时。例如，如先前所示，经历了前列腺癌治疗的受试者出了车祸。不管是否需要手术操作来帮助从车祸中恢复，较高的血清睾酮水平都将有助于受试者的恢复，因为睾酮具有合成代谢作用，从而促进组织重建并增加体重和肌肉质量。与涉及贮库型制剂的治疗方案不同，本方法和用途允许暂停治疗而无响应于突发事件(例如疾病、外伤等)的副作用。另外，当可计划即将到来的手术(髋置换或膝置换)时，治疗可在手术之前不久或手术之时暂停以确保手术之后患者的最佳恢复及归因于较高的血清睾酮水平的潜在更好结果。

[0128] 经历根据本公开的治疗的受试者将能保持对其生活方式和生活质量的控制。与使用贮库型注射液的常规治疗相反，用本公开的制剂的治疗允许暂停期或间歇疗法，其中受试者可停止治疗持续一段时间，稍后重新开始治疗而无副作用，包括无临床发作发生。“临床”或“激素发作”可指的是血清睾酮水平从由用于治疗前列腺癌的某些类型的激素疗法(例如，雄激素剥夺疗法)引起的体内完全血清睾酮抑制水平的暂时性升高。临床发作在性质上可以是严重的，例如引起骨疼痛和尿问题的恶化。本公开的治疗方法和用途可为受试者提供合乎需要的快速开/关(on/off)选项。本公开的治疗方法和用途容许在治疗期中的某些时间下受试者对性活动的维持。血清睾酮水平的升高还可促进精力水平的提升，这对受试者的(受试者家庭的)生活质量可具有积极的影响。例如，对于重要的生活事件(例如，参加某人女儿的婚礼、陪她走过过道、以及与新娘的母亲一起跳舞或庆祝重要的结婚周年纪念)，本方法和用途可包括暂停期，从而允许精力水平的升高或性功能的改善，且由此更好地享受此类事件，而不会对与临床发作有关的前列腺癌的控制有不良影响，这种临床发作与暂停期之后重新开始治疗相关。

[0129] 本公开提供了使用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂治疗需要升高血清睾酮水平至超过50ng/dL的水平的受试者的前列腺癌的方法。本公开还提供了用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法和用途，其包括每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂。包含化合物1或其药学上可接受的盐的制剂的每天一次施用可暂停持续一个暂停期，由此造成受试者的血清睾酮水平的升高。在某些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在暂停期结束时恢复。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在其暂停之后没有恢复。

[0130] 本公开还提供，在暂停每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者可经历血清睾酮水平的升高。在一些实施方案中，在停止包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的1天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的2天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的3天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的4天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的5天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的6天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的7天内升高。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的10天内升高。

[0131] 在暂停期期间，受试者的血清睾酮水平可增至每天一次施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。关于抵消，在停止每天一次施用一段暂停期之后，在暂停期之前施用的最后一剂之后的4周内、或8周内、或12周内、或16周内、或24周内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在最后一剂之后的4周至12周内，血清睾酮水平可增至每天一次施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的1天内，血清睾酮水平可增至施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的2天内，血清睾酮水平可增至施用口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的3天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的4天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的5天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的6天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的7天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的8天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的9天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的10天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的15天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的
20天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的30天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的35天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的40天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的45天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的50天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的55天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的60天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的65天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的70天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的75天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的80天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的85天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的90天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的95天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在施用暂停的100天内，血清睾酮水平可增至施用本公开的口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。

[0132] 本公开提供受试者的血清睾酮水平增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的1天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的2天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的3天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的4天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的5天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的6天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的7天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的10天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的15天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的20天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的25天内增至大于医学去势水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的30天内增至大于医学去势水平。

[0133] 在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的1天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的2天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的3天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的4天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的5天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的6天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的7天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的10天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的
15天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的20天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的25天内增至大于约55ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始的30天内增至大于约55ng/dL。

[0134] 19至39岁的欧洲和美洲男性的正常血清睾酮水平是可变的并且据报道介于约250ng/dL至约920ng/dL之间(参见The Journal of Clinical Endocrinology&
Metabolism,第102卷,第4期,2017年4月1日,第1161–1173页)。本公开的口服制剂的每天一次施用的中止可允许受试者的血清睾酮水平增至约250ng/dL至约920ng/dL的范围或增至“正常”血清睾酮水平。内分泌协会(The Endocrine Society)将约300ng/dL推荐作为“正常”血清睾酮水平的下限。其它医学协会将150ng/dL、200ng/dL或230ng/dL推荐作为“正常”血清睾酮水平的下限。本公开的方法和用途可允许恢复到“正常”血清睾酮水平。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的1天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约
100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约
400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的2天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约
600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的3天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约
200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约
500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的4天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约
60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的5天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约
85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约
280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的6天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约
70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的7天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约
95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约
350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的10天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的15天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约
150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约
450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的20天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的25天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约
250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约
550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的30天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约
65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的35天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约
90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约
300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。
在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的40天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约
75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约
200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约
500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的45天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约
60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的50天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约
280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的55天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约
70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的60天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约
95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约
350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的65天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的70天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约
150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约
450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的75天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的80天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约
250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约
550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的85天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约
65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的90天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约
90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约
300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。
在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的95天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约
75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约
200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约
500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的100天内，受试者的血清睾酮水平可增至大于或约
60ng/dL、约65ng/dL、约70ng/dL、约75ng/dL、约80ng/dL、约85ng/dL、约90ng/dL、约95ng/dL、约100ng/dL、约150ng/dL、约200ng/dL、约250ng/dL、约280ng/dL、约300ng/dL、约350ng/dL、约400ng/dL、约450ng/dL、约500ng/dL、约550ng/dL或约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始之后增至大于或约350ng/dL。

[0135] 在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的1天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的2天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约
350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的3天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约
350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的4天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约
300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约
600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的5天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约
300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约
300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的6天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约
250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约
600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的7天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约
250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约
550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的10天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约
200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约
550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的15天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约
200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约
500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的20天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约
150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约
500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的25天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约
150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约
450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的30天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约
100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约
450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的35天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约
100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约
400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的40天内，受试者的血清睾酮水平可增至约
50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约
400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的45天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约
350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的50天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约
350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的50天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约
300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约
600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的60天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约
300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约
300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的65天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约
250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约
600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的70天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约
250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约
550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的75天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约
200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约
550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的80天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约
200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约
500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的85天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约
150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约
500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的90天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约
150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约450ng/dL、约
450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的95天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约
100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约400ng/dL至约
450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，在暂停期开始的100天内，受试者的血清睾酮水平可增至约50ng/dL至约100ng/dL、约100ng/dL至约150ng/dL、约150ng/dL至约200ng/dL、约200ng/dL至约250ng/dL、约250ng/dL至约300ng/dL、约300ng/dL至约350ng/dL、约350ng/dL至约400ng/dL、约
400ng/dL至约450ng/dL、约450ng/dL至约500ng/dL、约500ng/dL至约550ng/dL、约550ng/dL至约600ng/dL、或约300ng/dL至约600ng/dL。在一些实施方案中，在停止每天一次施用本公开的口服制剂一段暂停期之后，受试者的血清睾酮水平可在暂停期开始之后增至约300ng/dL至约600ng/dL。

[0136] 在一些实施方案中，在暂停施用之前和之后，受试者的血清睾酮水平可被抑制(例如，血清睾酮水平低于医学去势水平、深度医学去势水平、显著低于治疗之前的受试者水平(例如，小于50％治疗前水平、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于5％或小于1％))。

[0137] 关于起效，本公开还提供在暂停期之后恢复本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的每天一次施用以实现血清睾酮的医学去势水平的恢复。如先前所示，恢复化合物1或其药学上可接受的盐的每天一次施用不包括与GnRH激动剂有关的不利临床发作且因此不应导致症状的恶化或如将在用GnRH激动剂治疗时的暂停期之后重新开始治疗的治疗中的先前增益的减少。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的约4至约
8天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的4天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的5天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的6天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的7天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的8天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的3天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。

[0138] 在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约180mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后24小时至48小时内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约180mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约180mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约180mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后5天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约180mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后6天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约180mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后1周内等于或低于医学去势水平。

[0139] 在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后24小时至48小时内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后5天内等于或低于医学去势水平。
在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后6天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后1周内等于或低于医学去势水平。

[0140] 在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后24小时至48小时内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后5天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后6天内等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的包含约120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后1周内等于或低于医学去势水平。

[0141] 在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含
120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后5天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后6天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。
在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后1周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后2周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。

[0142] 在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含
120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后5天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后6天内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。
在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后1周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后2周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后3周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后4周内等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。

[0143] 在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于20ng/dL(1.73nmol/L)的深度去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的3天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的4天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的5天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物
1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的6天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的1周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的2周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的3周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的包含120mg化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的4周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。

[0144] 在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的口服制剂之后，从暂停期之后施用第一口服制剂至PSA最低点的中值时间可小于5周、小于6周、小于7周、小于8周、小于9周、小于10周、小于11周、小于12周、小于13周、小于14周、小于15周、小于16周、小于17周、小于18周、小于19周、小于20周、小于21周、小于22周、小于23周、小于24周、或小于
25周。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的口服制剂之后，从暂停期之后施用第一口服制剂至PSA最低点的中值时间可为约5周至约10周、约5周至约15周、约
5周至约20周、约5周至约25周、约10周至约15周、约10周至约20周、约10周至约25周、或约15周至约20周。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的口服制剂之后，从暂停期之后施用第一口服制剂至PSA最低点的中值时间可为约10周至约20周。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的口服制剂持续4周之后，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者血清PSA水平的约5％、大于或等于约10％、大于或等于约20％、大于或等于约30％、大于或等于约40％、大于或等于约50％、大于或等于约
60％、大于或等于约70％、大于或等于约80％、或大于或等于约90％。在一些实施方案中，在暂停期之后恢复每天一次施用本公开的口服制剂持续4周之后，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者血清PSA水平的约50％。

[0145] 在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，从开始治疗至PSA最低点的中值时间可小于5周、小于6周、小于7周、小于8周、小于9周、小于10周、小于11周、小于12周、小于13周、小于14周、小于15周、小于16周、小于17周、小于18周、小于19周、小于20周、小于21周、小于22周、小于23周、小于24周、或小于25周。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，从开始治疗至PSA最低点的中值时间可为约5周至约10周、约5周至约15周、约5周至约20周、约5周至约25周、约10周至约15周、约10周至约20周、约10周至约25周、或约15周至约20周。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，从开始治疗至PSA最低点的中值时间可为约10周至约20周。在一些实施方案中，在暂停期后开始每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后4周，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者的血清PSA水平的约5％、大于或等于约10％、大于或等于约20％、大于或等于约30％、大于或等于约40％、大于或等于约50％、大于或等于约60％、大于或等于约70％、大于或等于约80％、或大于或等于约90％。在一些实施方案中，在暂停期后开始每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后4周，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者血清PSA水平的约50％。

[0146] 在一些实施方案中，在暂停期后恢复每天一次施用本公开的口服制剂持续1周、4周、12周、24周或48周之后，血清FSH水平可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在某些此类实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可造成血清FSH水平的持续抑制。成年男性的正常FSH水平通常介于1.5至12.4mIU/mL之间，但在患有前列腺癌的受试者中是升高的。在一些实施方案中，在暂停期后恢复每天一次施用本公开的口服制剂持续1周之后，血清FSH水平可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在一些实施方案中，在暂停期后恢复每天一次施用本公开的口服制剂持续1周、4周、12周、24周或48周可将血清FSH水平抑制了大于或等于治疗开始之前受试者血清FSH水平的约80％或约90％。

[0147] 在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后，血清FSH水平在开始治疗之后1周、4周、12周、24周或48周可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在某些此类实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可造成血清FSH水平的持续抑制。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后，血清FSH水平在开始治疗之后1周可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在一些实施方案中，在暂停期之后的治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后，血清FSH水平在开始治疗之后1周、4周、12周、24周或48周可被抑制了大于或等于治疗开始之前受试者血清FSH水平的约80％或约90％。

[0148] 因为在最后一剂包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂之后血清睾酮水平恢复至超过50ng/dL的水平及本公开的口服制剂的快速起效，所以在暂停期之后重新开始每天一次施用，施用可根据需要暂停一段暂停期以允许血清睾酮水平的升高。在某些实施方案中，受试者需要血清睾酮水平升高至超过50ng/dL的水平。由于以下原因可需要血清睾酮水平的升高：间发病、接受放射疗法、卧床不起、遭受外伤、接受手术操作或其它侵入性操作、或希望恢复一段时间的性功能。“间发病”可指的是在另一种疾病过程中出现的疾病，其与原发性疾病过程无关(例如，该疾病不是前列腺癌或前列腺癌的症状，但可以是例如肺炎等)。在一些实施方案中，间发病是急性病--一种突然发作的疾病。间发病可造成身体功能的丧失或肌肉消耗、卧床时间延长、炎症延长、感染延长、或物理治疗延长。“外伤”可损害身体的结构或功能并且可造成身体功能的丧失或肌肉消耗、卧床时间延长、炎症延长、感染延长、物理治疗延长、或从手术或侵入性操作中的恢复延长。外伤包括但不限于创伤、骨折和烧伤。“手术操作”或“其它侵入性操作”可指的是通过经由皮肤或经由体腔或解剖学开口进入体内而进行的操作，并且包括在手术室、手术间或操作室进行的操作。“手术操作”可包括但不限于心脏手术、膝置换、髋置换、腹部手术、盆腔手术、血管手术、脊柱手术、或由外伤引起的急救操作。“侵入性操作”可包括但不限于结肠镜检查、血管成形术、支架放置、血管内线圈放置、血管内动脉瘤修复、内窥镜检查、腹腔镜检查、关节镜检查、冠状动脉导管插入术或另一种基于导管的操作。如先前所示，升高的血清睾酮水平在此类受试者中可为有利的，因为睾酮具有合成代谢作用、有助于组织重建、增加体重和肌肉质量、以及促进骨的生长和矿化，由此可帮助消除以上论述的手术操作、间发病、外伤等的不利影响。“恢复的性功能”或“性功能的恢复”可指的是性功能的改善，观察为在暂停每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂之后性激素水平的升高。例如，当因为暂停每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂使得血清睾酮水平被标准化为超过>50ng/dL的医学去势水平时，性功能得以改善。性功能和性欲将随着血清睾酮水平增至超过50ng/dL并恢复到正常(治疗前)水平而继续改善。性功能的改善可包括但不限于以下方面的改善：性欲、勃起功能障碍、唤起、高潮、夜间勃起、性冲动、阴茎形态、射精、生活质量、总体自尊和总体关系。

[0149] 每天一次施用也可暂停以便：改善受试者的生活质量和精力水平；帮助外伤、间发病、手术或放射疗法之后的愈合；帮助受试者保持对其生活方式的控制，包括性功能的改善；以及帮助恢复间发病或外伤之后的力量和活动。一旦暂停施用，可视需要恢复或不恢复施用。在一些实施方案中，在受试者从间发病中恢复、不再卧床不起、已恢复日常生活的正常活动或已恢复正常功能水平(例如，恢复至疾病之前受试者经历的功能水平)之后恢复每天一次施用。

[0150] 本公开提供在手术操作或其它侵入性操作或放射疗法之前暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，可在手术操作或其它侵入性操作之前暂停每天一次施用。在一些实施方案中，可在手术操作或其它侵入性操作、外伤或放射疗法之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些实施方案中，在手术操作或其它侵入性操作或放射疗法之前和期间进行本公开的口服制剂的每天一次施用，且可在手术操作或其它侵入性操作或放射疗法之后暂停每天一次施用。在一些实施方案中，可在手术操作或其它侵入性操作、外伤或放射疗法期间暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些实施方案中，可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，因为受试者由于手术操作或其它侵入性操作而需要血清睾酮水平的升高，预计其关于所述操作的完全恢复时间为至少约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约16周、约20周、约24周、约36周、约48周、或约52周。在某些此类实施方案中，恢复时间为约2周。在一些实施方案中，在手术操作或其它侵入性操作之前、之后或期间暂停施用之后没有恢复本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些此类实施方案中，在手术操作或其它侵入性操作之后暂停施用之后没有恢复每天一次施用。在一些实施方案中，所述手术操作为心脏手术、膝置换、髋置换、腹部手术、盆腔手术、血管手术、脊柱手术、或由外伤引起的急救操作。在本文所述的方法和用途的某些实施方案中，接受前列腺癌治疗的受试者被鉴定为处于急性术后虚弱的风险中。

[0151] 本公开提供在放射疗法之前暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，可在放射疗法之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。放射疗法之后暂停本公开的口服制剂的每天一次施用可有助于从放射疗法中的恢复，还允许在放射疗法期间用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的治疗性治疗，使得能够实现前列腺癌的强化治疗。在某些实施方案中，在放射疗法之前和期间进行本公开的口服制剂的每天一次施用并且可在放射疗法之后暂停施用。在一些实施方案中，可在放射疗法期间暂停本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些实施方案中，可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，因为受试者由于持续以下时间的放射疗法而需要血清睾酮水平的升高：至少约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约16周、约20周、约24周、约36周、约48周、或约52周。在一些实施方案中，在放射疗法之前、之后或期间暂停施用之后没有恢复本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些此类实施方案中，在放射疗法之后暂停施用之后没有恢复每天一次施用。在一些实施方案中，当在放射疗法之后存在PSA的“最低点+2ng/mL”的升高时，可恢复每天一次施用。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平升至≥3ng/mL、≥10ng/mL、≥20ng/mL或≥30ng/mL时，可在放射疗法之后恢复每天一次施用。

[0152] 在一些实施方案中，可在间发病期间或受试者卧床不起时暂停每天一次施用。在一些实施方案中，可在间发病之后暂停每天一次施用。在某些实施方案中，可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，因为受试者由于间发病而需要血清睾酮水平的升高，预计其间发病的完全恢复时间为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约16周、约20周、约24周、约36周、约48周、或约52周。在某些此类实施方案中，恢复时间为约2周。在一些实施方案中，在间发病之后或期间暂停施用之后没有恢复本公开的口服制剂的每天一次施用。在某些此类实施方案中，在间发病之后暂停施用之后没有恢复每天一次施用。在一些实施方案中，由于间发病可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，其中该疾病是中风或脑出血。在某些实施方案中，由于间发病可暂停每天一次施用，其中该疾病是心肌梗塞或充血性心力衰竭。在一些实施方案中，在需要延长恢复的事故或外伤之后暂停每天一次施用。在一些实施方案中，在中风、脑出血、心肌梗塞、充血性心力衰竭、髋骨折或造成限制活动并需要延长恢复的其它事件之后暂停每天一次施用。

[0153] 在某些实施方案中，可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，因为受试者由于外伤而需要血清睾酮水平的升高，预计其关于外伤的完全恢复时间为至少约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约16周、约20周、约24周、约
36周、约48周、或约52周。在某些此类实施方案中，恢复时间为约2周。在一些实施方案中，由于外伤可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，其中该外伤是骨折。在某些实施方案中，由于外伤可暂停每天一次施用，其中该外伤是髋骨折。在一些实施方案中，由于外伤可暂停本公开的口服制剂的每天一次施用，其中该外伤是膝外伤。

[0154] 本公开的制剂当医学上需要时可允许血清睾酮的升高。停止本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可降低患有前列腺癌的男性中的间发/急性病和卧床休息的分解代谢作用，由此允许血清睾酮水平升高以有助于间发/急性病之后恢复力量和活动。此益处不能在贮库型GnRH激动剂/拮抗剂制剂下实现。此间歇性雄激素剥夺疗法可使与连续的雄激素剥夺疗法有关的不良事件减至最少，同时为患有前列腺癌的患者提供相当的功效。

[0155] 暂停期的持续时间应该是这样的：本公开的口服制剂的每天一次施用的临时停止对治疗的副作用最小。在一些实施方案中，暂停期为4周或更短至12周或更长。更长的暂停期也是可能的，只要受试者的PSA水平保持较低，如<4ng/mL或<0.2ng/mL。在一些实施方案中，当在暂停期期间存在PSA的“最低点+2ng/mL”的升高时，可恢复每天一次施用。在一些实施方案中，当在暂停期期间受试者的PSA水平升至≥3ng/mL、≥10ng/mL、≥20ng/mL或≥30ng/mL时，可恢复每天一次施用。在一些实施方案中，暂停期可长达60周。在一些实施方案中，暂停期可长达52周。在一些实施方案中，暂停期可长达48周。在一些实施方案中，暂停期可长达36周。在一些实施方案中，暂停期可长达24周。在一些实施方案中，暂停期可长达20周。在一些实施方案中，暂停期可长达16周。在一些实施方案中，暂停期可长达12周。在一些实施方案中，暂停期可长达4周。在一些实施方案中，暂停期可长达8周。

[0156] 可根据以下一种或多种因素来改变暂停期的持续时间：症状严重程度、受试者的年龄、体重和敏感性。在一些实施方案中，只要PSA水平<4ng/mL或<0.2ng/mL，受试者便可脱离疗法。在一些实施方案中，当受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平≥治疗期间受试者最低点PSA水平的20％时，中止所述暂停期。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平≥治疗之前受试者PSA水平的50％时，中止所述暂停期。在某些实施方案中，当受试者的PSA水平大于暂停期开始之时受试者的PSA水平时，中止所述暂停期。在一些实施方案中，当受试者经历前列腺癌症状的复发时，中止所述暂停期。在某些实施方案中，当受试者的PSA水平≥3ng/mL时，中止所述暂停期。在其它实施方案中，当受试者的PSA水平≥10ng/mL时，中止所述暂停期。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平≥20ng/mL时，中止所述暂停期。在其它实施方案中，当受试者的PSA水平≥30ng/mL时，中止所述暂停期。

[0157] 在一些实施方案中，受试者在治疗期期间可采取暂停期的时间应该是这样的：暂停期对治疗的副作用最小。在一些实施方案中，在可采取暂停期之前，受试者必须已完成至少连续4周、至少连续8周、至少连续12周、至少连续16周、至少连续20周、至少连续24周、至少连续36周、至少连续48周、至少连续52周、至少连续72周、或至少连续96周的治疗。在一些实施方案中，在可采取暂停期之前，受试者必须已完成至少连续24周的治疗。在一些实施方案中，在可采取暂停期之前，受试者必须已完成至少连续48周的治疗。与持续时间一样，可根据以下一种或多种因素来改变治疗期期间采取暂停期的时间：症状严重程度、受试者的年龄、体重和敏感性。

[0158] 关于起效，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的约4至约8天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的4天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的5天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的6天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的7天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的8天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在首次每天一次施用本公开的口服制剂或本公开的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的3天内，受试者的血清睾酮水平可等于或低于医学去势水平。

[0159] 进一步关于起效，在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的5天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的6天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的1周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的2周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。

[0160] 进一步关于起效，如本文所述，在每天一次施用包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的5天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的6天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的1周内可等于或低于医学去势水平。

[0161] 进一步关于起效，如本文所述，在每天一次施用包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约
80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的5天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的6天内可等于或低于医学去势水平。
在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的1周内可等于或低于医学去势水平。

[0162] 进一步关于起效，如本文所述，在每天一次施用包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的5天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的6天内可等于或低于医学去势水平。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的1周内可等于或低于医学去势水平。

[0163] 进一步关于起效，在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含
240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的5天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。
在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的6天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的1周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续
1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的2周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。

[0164] 进一步关于起效，在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含
360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的5天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。
在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的6天内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的1周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续
1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的2周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的3周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平在开始施用之后的4周内可等于或低于医学去势水平并且维持直到施用结束。

[0165] 进一步关于起效，在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)之后，血清睾酮小于或等于20ng/dL(1.73nmol/L)的深度去势水平可在开始施用之后的24至48小时内实现并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的3天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的4天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含
360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的5天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。
在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的6天内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的1周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续
1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的2周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的3周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的包含360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的包含120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，受试者的血清睾酮水平可在开始施用之后的4周内等于或低于深度去势水平并且维持直到施用结束。

[0166] 在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，受试者中的PSA可被抑制至小于或等于4ng/mL或小于或等于2ng/mL的水平。

[0167] 在每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的治疗期(例如，至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久)期间，从施用第一口服制剂至PSA最低点的中值时间可小于5周、小于6周、小于7周、小于8周、小于9周、小于10周、小于11周、小于12周、小于13周、小于14周、小于15周、小于16周、小于17周、小于18周、小于19周、小于20周、小于21周、小于22周、小于23周、小于24周、或小于25周。在一些实施方案中，在每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的治疗期期间，从施用第一口服制剂至PSA最低点的中值时间可为约5周至约10周、约5周至约15周、约5周至约20周、约5周至约25周、约10周至约
15周、约10周至约20周、约10周至约25周、或约15周至约20周。在一些实施方案中，在每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的治疗期期间，从施用第一口服制剂至PSA最低点的中值时间可为约10周至约20周。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂持续4周之后，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者血清PSA水平的约5％、大于或等于约10％、大于或等于约20％、大于或等于约30％、大于或等于约
40％、大于或等于约50％、大于或等于约60％、大于或等于约70％、大于或等于约80％、或大于或等于约90％。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂持续4周之后，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者血清PSA水平的约50％。

[0168] 在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，从开始治疗至PSA最低点的中值时间可小于5周、小于6周、小于7周、小于8周、小于9周、小于10周、小于11周、小于12周、小于13周、小于14周、小于15周、小于16周、小于17周、小于18周、小于19周、小于20周、小于21周、小于22周、小于23周、小于24周、或小于25周。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，从开始治疗至PSA最低点的中值时间可为约5周至约10周、约5周至约15周、约5周至约20周、约5周至约25周、约10周至约15周、约10周至约20周、约10周至约25周、或约15周至约20周。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂并持续一个固定治疗期之后，从开始治疗至PSA最低点的中值时间可为约10周至约20周。在一些实施方案中，在开始每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后的4周，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者血清PSA水平的约5％、大于或等于约10％、大于或等于约20％、大于或等于约30％、大于或等于约40％、大于或等于约50％、大于或等于约60％、大于或等于约70％、大于或等于约80％、或大于或等于约90％。在一些实施方案中，在开始每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后的4周，血清PSA水平降低了大于或等于治疗开始之前受试者的血清PSA水平的约50％。

[0169] 在每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂持续1周、4周、12周、24周或48周之后，血清FSH水平可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在某些此类实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可造成血清FSH水平的持续抑制。成年男性的正常FSH水平通常介于1.5至12.4mIU/mL之间，但在患有前列腺癌的受试者中是升高的。在一些实施方案中，在每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂持续1周之后，血清FSH水平可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在一些实施方案中，每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂持续1周、4周、12周、24周或48周可将血清FSH水平抑制了大于或等于治疗开始之前受试者血清FSH水平的约80％或约90％。

[0170] 在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后，血清FSH水平在开始治疗之后1周、4周、12周、24周或48周可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在某些此类实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可造成血清FSH水平的持续抑制。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后，血清FSH水平在开始治疗之后1周可小于或等于约7.2mIU/mL、约4.8mIU/mL、约
2.4mIU/mL、或约1.2mIU/mL。在一些实施方案中，在治疗开始之时每天一次施用本公开的口服负荷剂量制剂持续1-3天且在施用最后一剂口服负荷剂量制剂的次日开始每天一次施用本公开的口服维持剂量制剂之后，血清FSH水平在开始治疗之后1周、4周、12周、24周或48周可被抑制了大于或等于治疗开始之前受试者血清FSH水平的约80％或约90％。

[0171] 本公开还提供口服制剂，其包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中。

[0172] 本公开提供口服制剂，其包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中，所述方法包括：向受试者每天一次施用所述口服制剂；暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及在所述暂停期结束时，恢复向受试者每天一次施用所述口服制剂。

[0173] 本公开还提供化合物1或其药学上可接受的盐用于制造供治疗前列腺癌用的药剂的用途。在某些此类实施方案中，所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性、复发性、去势难治性转移性前列腺癌、去势难治性非转移性前列腺癌、激素敏感性转移性前列腺癌、或激素敏感性非转移性前列腺癌。在一些实施方案中，所述药剂包含80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0174] 与GnRH激动剂(例如Lupron)相比，本文所述的方法和用途可在前列腺癌中提供雄激素剥夺，而无高血糖和糖尿病风险的升高。与其它GnRH拮抗剂(例如地加瑞克)不同，本公开的口服制剂提供雄激素剥夺，而无需注射。

[0175] 本文所述的方法和用途可延迟去势难治性疾病的进展。具体说来，就优良的FSH抑制和无PSA进展存活而言，化合物1或其药学上可接受的盐当与GnRH激动剂相比可提供改善的疾病控制。

[0176] 本文所述的方法和用途可用于实现抗雄激素撤除综合征。“抗雄激素”可指的是降低雄激素的水平或活性的任何药物或物质。抗雄激素倾向于抑制雄性激素的产生、活性或作用或者防止雄激素如睾酮或二氢睾酮介导其在体内的生物效应。抗雄激素撤除综合征是前列腺癌中充分确认的现象。广为接受的是，患者的子集将受益于抗雄激素或类固醇激素从激素疗法中的撤除，从而呈现降低的PSA值及临床改善。

[0177] 本文所述的方法和用途可用于提供心脏益处。与激动剂相比，心脏益处可与更佳的FSH抑制有关。与激动剂相比，本文所述的方法和用途可用于提供具有较低的心血管副作用比率的ADT。本公开的制剂还可适用于变性/跨性别过渡方案中。此外，本公开的制剂可适用于在化学疗法期间保持生育力。

[0178] 给药和施用

[0179] GnRH激动剂和拮抗剂通常是皮下、肌内或鼻内(包括通过贮库型制剂)给予，而化合物1或其药学上可接受的盐可口服且每天一次施用，使得剂量施用更为容易和方便。

[0180] 对于前列腺癌的治疗，化合物1或其药学上可接受的盐可每天一次口服施用并且与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。在一些实施方案中，剂量制剂是固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂，以用于口服施用。

[0181] 在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂具有立即释放分布。然而，口服制剂可具有其它释放分布，包括例如持续释放、控制释放、延迟释放及延长释放。

[0182] 在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂在本文所述的方法和用途中的每天一次施用的时期是：至少连续4周或更久、至少连续8周或更久、至少连续12周或更久、至少连续16周或更久、至少连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续4周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续8周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续12周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续16周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续20周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续24周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续36周或更久。在一些实施方案中，每天施用的时期是连续48周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续52周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续72周或更久。在一些实施方案中，每天一次施用的时期是连续96周或更久。

[0183] 本文所述的方法和用途包括长期施用。例如，使用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂来治疗受试者的前列腺癌并抑制受试者中的PSA和/或一种或多种性激素(包括睾酮、LH和FSH)的治疗期可以是长的持续时间，如每天一次施用连续48周或更久的时期、每天一次施用连续52周或更久的时期、每天一次施用连续72周或更久的时期、每天一次施用连续76周或更久的时期、每天一次施用连续96周或更久的时期、每天一次施用连续104周或更久的时期、或每天一次施用连续128周或更久的时期。在某些此类实施方案中，治疗期是每天一次施用连续48周或更久的时期。

[0184] 本文所述的方法和用途包括向有需要的受试者每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂以用于治疗前列腺癌。在某些此类实施方案中，口服制剂包含至少约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约80mg、约120mg、约160mg、约180mg或约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，口服制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，口服制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0185] 本公开提供向需要治疗前列腺癌的受试者每天一次施用口服制剂，如包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂和包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。在一些实施方案中，口服负荷剂量制剂是片剂或胶囊且口服维持剂量制剂是片剂或胶囊。在一些实施方案中，口服负荷剂量制剂具有立即释放分布。然而，口服负荷剂量制剂可具有其它释放分布，包括例如持续释放、控制释放、延迟释放及延长释放。在一些实施方案中，口服维持剂量制剂具有立即释放分布。然而，口服维持剂量制剂可具有其它释放分布，包括例如持续释放、控制释放、延迟释放及延长释放。在一些实施方案中，口服负荷和口服维持剂量制剂都是立即释放制剂。

[0186] 在一些实施方案中，可每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂以开始前列腺癌的治疗并且施用的持续时间是介于1天与3天之间。在一些实施方案中，可每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂以开始前列腺癌的治疗并且施用的持续时间是1天。在一些实施方案中，可每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂以开始前列腺癌的治疗并且施用的持续时间是2天。在一些实施方案中，可每天一次施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂以开始前列腺癌的治疗并且施用的持续时间是3天。

[0187] 本公开的口服负荷剂量制剂可包含约240至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约320mg至约400mg。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约320mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0188] 此后且有时在口服负荷剂量制剂的持续期间组合，存在口服维持剂量制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，在施用最后一剂口服负荷剂量制剂后的次日开始每天一次施用口服维持剂量制剂。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约100mg至约140mg。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0189] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1-3天且各剂量包含约240至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约320mg至约400mg。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1-3天且各剂量包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1-3天且各剂量包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1-3天且各剂量包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1-3天且各剂量包含约
320mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1-3天且各剂量包含约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0190] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1天且各剂量包含约240至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约320mg至约400mg。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1天且各剂量包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1天且各剂量包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1天且各剂量包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1天且各剂量包含约320mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续1天且各剂量包含约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0191] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续2天且且各剂量包含约240至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约320mg至约400mg。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续2天且各剂量包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续2天且各剂量包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续2天且各剂量包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续2天且各剂量包含约320mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续2天且各剂量包含约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0192] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续3天且各剂量包含约240至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约320mg至约400mg。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续3天且各剂量包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续3天且各剂量包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续3天且各剂量包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续3天且各剂量包含约320mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在治疗开始时每天一次施用持续3天且各剂量包含约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0193] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次并且包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，如约100mg至约140mg。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次并且包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次并且包含约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次并且包含约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次并且包含约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0194] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续4周或更久、连续8周或更久、连续12周或更久、连续16周或更久、连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续4周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续8周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续12周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续16周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续20周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续24周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续36周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续52周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续72周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续96周或更久。对于长期施用，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次持续：连续48周或更久的时期、连续52周或更久的时期、连续72周或更久的时期、连续76周或更久的时期、连续96周或更久的时期、连续104周或更久的时期、或连续128周或更久的时期。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久的时期。

[0195] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在治疗期的第1天施用一次，并且本公开的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在治疗期的第2天开始每天施用一次。在某些此类实施方案中，每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续12周或更久的治疗期。在一些实施方案中，本公开的每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久的治疗期。

[0196] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在治疗期的第1天施用一次，并且本公开的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在治疗期的第2天开始每天施用一次。在某些此类实施方案中，每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续12周或更久的治疗期。在一些实施方案中，本公开的每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久的治疗期。

[0197] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在第一治疗期的第1天施用一次，并且本公开的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在第二治疗期的第1天或第2天开始每天施用一次。在某些此类实施方案中，每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续12周或更久的治疗期。在一些实施方案中，本公开的每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久的治疗期。

[0198] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在第一治疗期的第1天施用一次，并且本公开的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且可在第二治疗期的第1天或第2天开始每天施用一次。在某些此类实施方案中，每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续12周或更久的治疗期。在一些实施方案中，本公开的每日口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久的治疗期。

[0199] 本公开还提供，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用可暂停持续一个暂停期，从而允许受试者的血清睾酮水平的升高。在暂停期期间血清睾酮水平的升高可使得受试者能够保持对其生活方式和生活质量(例如，性活动的维持)的控制。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续4周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续8周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续12周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续16周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续20周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续24周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续36周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续48周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续52周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续72周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用本公开的口服制剂连续96周或更久之后发生暂停。在一些实施方案中，在每天一次施用至少连续24周之后暂停本公开的口服制剂的施用。在一些实施方案中，在每天一次施用至少连续48周之后暂停本公开的口服制剂的施用。

[0200] 暂停期可持续直到实现受试者血清睾酮水平的所需升高或者持续时间可视需要而定。在一些实施方案中，暂停期可持续直到PSA开始上升。在一些实施方案中，当存在PSA的“最低点+2ng/mL”的升高时，可恢复每天一次施用。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平≥3ng/mL、≥10ng/mL、≥20ng/mL或≥30ng/mL时，可恢复每天一次施用。在一些实施方案中，暂停期可长达60周。在一些实施方案中，暂停期可长达52周。在一些实施方案中，暂停期可长达48周。在一些实施方案中，暂停期可长达36周。在一些实施方案中，暂停期可长达24周。在一些实施方案中，暂停期可长达20周。在一些实施方案中，暂停期可长达16周。在一些实施方案中，暂停期可长达12周。在一些实施方案中，暂停期可长达4周。在一些实施方案中，暂停期可长达8周。

[0201] 在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至8周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至12周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至16周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至20周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至24周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至36周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至48周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至52周或更久的时期。在一些实施方案中，对于本文所公开的所有方法和用途，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用在每天一次施用至少连续24周之后可暂停持续4周或更短至60周或更久的时期。

[0202] 本公开提供在暂停期之后恢复本公开的口服制剂的每天一次施用。在一些实施方案中，在暂停期结束时恢复本公开的包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用。

[0203] 本公开还提供在暂停期之后每天一次施用口服负荷剂量制剂。在一些实施方案中，本公开的包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂可在暂停期之后的治疗期开始时每天施用一次持续1-3天。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次持续1天。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次持续2天。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次持续3天。

[0204] 在暂停期之后，本公开提供在施用最后一剂本公开的口服负荷剂量制剂之后开始每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。在一些实施方案中，在暂停期之后，在施用最后一剂本公开的口服负荷剂量制剂后的次日开始每天一次施用本公开的包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。

[0205] 在某些实施方案中，在涉及单独的治疗期的间歇给药下，本公开的口服负荷剂量制剂可在每个治疗期开始时每天施用一次持续1-3天。在某些实施方案中，在涉及单独的治疗期的间歇给药下，本公开的口服维持剂量制剂可在每个治疗期开始时每天施用一次。

[0206] 在暂停期后恢复本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂的施用之后，口服制剂或口服维持剂量制剂可每天施用一次连续4周或更久、连续8周或更久、连续12周或更久、连续16周或更久、连续20周或更久、连续24周或更久、连续36周或更久、连续48周或更久、连续52周或更久、连续72周或更久、或连续96周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续4周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续8周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续12周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续16周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续20周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续24周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续36周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续
48周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续52周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续72周或更久。在一些实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可在暂停期之后每天施用一次连续96周或更久。对于暂停期之后的长期施用，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可每天施用一次持续：连续48周或更久的时期、连续52周或更久的时期、连续72周或更久的时期、连续76周或更久的时期、连续96周或更久的时期、连续104周或更久的时期、或连续128周或更久的时期。在某些此类实施方案中，本公开的口服制剂或口服维持剂量制剂可每天施用一次连续48周或更久的时期。

[0207] 在一些实施方案中，在完成初始暂停期并恢复施用之后，暂停包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的每天一次施用一段随后的暂停期。在某些此类实施方案中，在恢复每天一次施用包含约80mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂之后至少12周出现随后的暂停期。

[0208] 本公开还提供在暂停后不恢复施用。例如，在一些实施方案中，施用可在完成放射疗法之后暂停并且不恢复。在一些实施方案中，放射疗法完成之后的施用将直到PSA升高才恢复。在一些实施方案中，当在放射疗法之后存在PSA的“最低点+2ng/mL”的升高时，可恢复每天一次施用。在一些实施方案中，当受试者的PSA水平≥3ng/mL、≥10ng/mL、≥20ng/mL或≥30ng/mL时，在放射疗法之后可恢复每天一次施用。

[0209] 在一些实施方案中，本公开的口服制剂的施用是食物依赖性的。在某些此类实施方案中，优选地在任一餐之前施用。在一些实施方案中，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可在餐前施用。在一些实施方案中，施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。在其它实施方案中，施用也可在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。在一些实施方案中，施用是在进食之前约2小时或进食之后1小时。在一些实施方案中，施用是在进食之前至少30分钟、进食之前1小时或进食之前2小时。在一些实施方案中，施用是在进食之后至少30分钟、进食之后1小时或进食之后2小时。

[0210] 在一些实施方案中，本公开的口服制剂的施用不需要任何禁食或进食计划。在一些实施方案中，施用不需要任何禁食。在某些此类实施方案中，口服制剂的施用可以是非食物依赖性的。在一些实施方案中，施用可在用餐期间。

[0211] 本公开提供，对于本文所述的所有方法和用途的施用是如此以使得不存在性激素的刺激，且由此受试者中的发作得到预防或减至最少。

[0212] 可根据以下一种或多种因素改变施用的持续时间和间隔时间：症状严重程度、受试者的年龄、体重和敏感性、及风险因素如是否吸烟和现有药物。

[0213] 本公开的剂型

[0214] 如本文所用，本公开的口服制剂可包括但不限于片剂、胶囊、囊片、丸剂、口服溶解薄膜、糖锭、树胶、颗粒剂和粉剂。在一些实施方案中，口服制剂是片剂或胶囊。

[0215] 在一些实施方案中，本文所公开的口服制剂(包括口服负荷和维持剂量制剂)具有立即释放分布。然而，口服制剂可具有其它释放分布，包括例如持续释放、控制释放、延迟释放及延长释放。在一些实施方案中，本文所公开的口服制剂具有持续释放分布。在一些实施方案中，本文所公开的口服制剂具有控制释放分布。在一些实施方案中，本文所公开的口服制剂具有延迟释放分布。在一些实施方案中，本文所公开的口服制剂具有延长释放分布。

[0216] 本公开的口服制剂的赋形剂是赋形剂的掺合物，且其量有助于优化制剂的功效。以下是核心赋形剂并且包括各种有机或无机赋形剂或载体物质，包括但不限于一种或多种填充剂或稀释剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、pH调节剂、甜味剂、调味剂和崩解剂。可存在具有药物添加剂的薄膜包衣，所述添加剂包括但不限于一种或多种成膜剂、包衣基料、包衣添加剂、增塑剂、有机酸、色素或抗氧化剂、遮光剂、助流剂或抛光剂、和着色剂。

[0217] 用于本公开中的稀释剂或填充剂包括有机材料和无机材料，包括但不限于葡萄糖、乳糖、甘露醇、D-甘露醇(例如PEARLITOL 50C、PEARLITOL 100SD、PEARLITOL 200SD、PEARLITOL 300DC和PEARLITOL 400DC)、钠淀粉、蔗糖、磷酸钙、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硫酸钙、碳酸钙、硅酸钙、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉、多孔淀粉和碳酸钙淀粉。在一些实施方案中，稀释剂是甘露醇。用于本公开中的稀释剂或填充剂包括有机材料和无机材料，还包括但不限于羟丙基纤维素、结晶纤维素(例如CEOLUS KG-802(等级：KG-802)和CEOLUS PH-302(等级：PH-302))、结晶纤维素(颗粒)、结晶纤维素(细粒)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素2910)、淀粉、明胶、蔗糖、糊精、乳糖、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮、阿拉伯胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是D-甘露醇。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖。

[0218] 用于本公开中的粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、结晶纤维素(例如CEOLUS KG-802(等级：KG-802)和CEOLUS PH-302(等级：PH-302))、结晶纤维素(颗粒)、结晶纤维素(细粒)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素2910)、淀粉、明胶、蔗糖、糊精、乳糖、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)和共聚维酮。可用作粘合剂的天然和合成树胶包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素。

[0219] 用于本公开中的崩解剂包括但不限于交联聚合物如交联的聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、交联的羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、和淀粉羟基乙酸钠。用于本公开中的另外的崩解剂包括但不限于玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基淀粉、和硅酸镁铝。在一些实施方案中，崩解剂是淀粉羟基乙酸钠。在一些实施方案中，崩解剂是交联的羧甲基纤维素钠。

[0220] 用于本公开中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁；硬脂酸；硬脂酰富马酸钠；柠檬酸三乙酯；无机润滑剂，即滑石、胶态二氧化硅和热解二氧化硅；聚合润滑剂，如聚乙二醇、PEG 4000和PEG 6000；矿物油；及氢化植物油。然而，可采用其它化合物，如脂肪酸及其金属盐、脂肪酸酯及其盐、有机蜡、聚合物和无机物。有用的脂肪酸包括但不限于月桂酸、棕榈酸和硬脂酸。有用的金属盐包括但不限于钙、镁和锌的那些盐。有用的脂肪酸酯包括但不限于甘油酯，如单硬脂酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯和二山嵛酸甘油酯。有用的糖酯包括但不限于脂肪酸蔗糖酯、山梨醇酐单硬脂酸酯和蔗糖甘油一棕榈酸酯。其有用的盐包括但不限于油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸镁和月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。如本文所用，聚乙二醇是由式H(OCH2CH2)nOH表示的化合物的通用术语，其中n是自然数(其中n不小于2000的化合物有时被称为聚环氧乙烷)。

[0221] 用于本公开的制剂中的着色剂的实例包括但不限于食用色素，如食用色素黄色5号、食用色素红色2号、食用色素蓝色2号等、食用色淀色素、红氧化铁和黄氧化铁。

[0222] 用于本公开的制剂中的pH调节剂的实例包括但不限于柠檬酸或其盐、磷酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、富马酸或其盐、乙酸或其盐、及氨基酸或其盐。

[0223] 用于本公开的制剂中的表面活性剂的实例包括但不限于月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。

[0224] 用于本公开的制剂中的甜味剂的实例包括但不限于阿斯巴甜(商品名称)、丁磺氨钾、三氯蔗糖、奇甜蛋白、糖精钠及甘草酸二钾。

[0225] 用于本公开的制剂中的调味剂的实例包括但不限于薄荷醇、薄荷油、柠檬油和香草醛。

[0226] 在一些实施方案中，用于本文中的色素包括但不限于二氧化钛。

[0227] 在一些实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料是糖衣基料。用于本文中的糖衣基料包括但不限于蔗糖与以下一种或多种的组合：滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉或巴西棕榈蜡。

[0228] 在一些实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料是水溶性薄膜包衣基料。用于本文中的水溶性薄膜包衣基料包括但不限于纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素2910、TC-5)、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯吡咯烷酮等；以及多糖，如支链淀粉等。在一些实施方案中，水溶性薄膜包衣基料是羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素2910、TC-5)。在一些实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2910。

[0229] 在一些实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料包括纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液等；以及天然存在的物质，如虫胶等。

[0230] 在一些实施方案中，助流剂/抛光剂是巴西棕榈蜡。在一些实施方案中，助流剂/抛光剂是滑石。

[0231] 在一些实施方案中，用于本文中的着色剂包括但不限于三氧化二铁。在一些实施方案中，着色剂是红氧化铁。在一些实施方案中，着色剂是黄氧化铁。在一些实施方案中，着色剂是黄氧化铁与红氧化铁的组合。

[0232] 在一些实施方案中，用于本文中的增塑剂包括但不限于聚乙二醇(例如macrogol 6000)、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯等。

[0233] 在一些实施方案中，用于本文中的有机酸包括但不限于柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。

[0234] 在一些实施方案中，包括口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的本公开的口服制剂包含升高稳定性同时维持负荷容量的至少一种赋形剂。已发现对于前列腺癌的治疗，包含淀粉羟基乙酸钠的由本公开提供的口服制剂具有化合物1或其药学上可接受的盐的升高的稳定性和更大的负荷容量，以使得化合物1或相应量的其药学上可接受的盐在口服负荷剂量制剂中可高达约360mg且在口服维持剂量制剂中高达约120mg。

[0235] 本公开提供包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂，所述口服制剂用于治疗前列腺癌。在某些此类实施方案中，口服制剂包含约80mg或约120mg或约160mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，及核心赋形剂，如一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、或其组合。在某些此类实施方案中，稀释剂包括甘露醇，粘合剂包括羟丙基纤维素，崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠，且润滑剂包括羟丙基纤维素。在一些实施方案中，口服制剂还包含一种或多种成膜剂/薄膜包衣基料、一种或多种色素、一种或多种着色剂、一种或多种助流剂/抛光剂、或其组合。在某些此类实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料包括羟丙甲纤维素2910，色素包括二氧化钛，着色剂包括三氧化二铁，且助流剂/抛光剂包括巴西棕榈蜡。

[0236] 在一些实施方案中，本公开的口服制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐(如约360mg或240mg)，及核心赋形剂，如一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、或其组合。在某些此类实施方案中，稀释剂包括甘露醇，粘合剂包括羟丙基纤维素，崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠，且润滑剂包括羟丙基纤维素。在一些实施方案中，本公开的口服制剂还包含一种或多种成膜剂/薄膜包衣基料、一种或多种色素、一种或多种着色剂、一种或多种助流剂/抛光剂、或其组合。在某些此类实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料包括羟丙甲纤维素2910，色素包括二氧化钛，着色剂包括三氧化二铁，且助流剂/抛光剂包括巴西棕榈蜡。

[0237] 在一些实施方案中，本公开提供口服制剂，其包含约80mg或约120mg或约160mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐和核心赋形剂，即51mg至244mg的甘露醇、3mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠及2mg至4mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本公开的口服制剂可包含80mg或120mg或160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐和核心赋形剂，即51mg至244mg的甘露醇、3mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠及2mg至4mg的硬脂酸镁。本公开仍还提供这种包含薄膜包衣的口服制剂，所述薄膜包衣具有薄膜赋形剂，即7.12至14.24mg的羟丙甲纤维素2910(即羟丙基甲基纤维素)、0.8mg至1.6mg的二氧化钛、足量的巴西棕榈蜡及0.08mg至0.16mg的氧化铁。

[0238] 在一些实施方案中，本公开的口服制剂包含80mg或120mg或160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐和核心赋形剂，即102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠及2mg至4mg的硬脂酸镁。本公开仍还提供这种包含薄膜包衣的口服制剂，所述薄膜包衣具有薄膜赋形剂，即7.12至14.24mg的羟丙甲纤维素2910(即羟丙基甲基纤维素)、0.8mg至1.6mg的二氧化钛、足量的巴西棕榈蜡及0.08mg至
0.16mg的氧化铁。

[0239] 在一些实施方案中，本公开的口服制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。此外，在某些此类实施方案中，本公开的口服制剂可包含：306mg至612mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；30mg至60mg的淀粉羟基乙酸钠；18mg至36mg的羟丙基纤维素；及6mg至12mg的硬脂酸镁，作为核心赋形剂；以及21.36mg至42.72mg的羟丙甲纤维素2910；2.4mg至4.8mg的二氧化钛；0.24mg至0.48mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0240] 在一些实施方案中，本公开的口服制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。此外，在某些此类实施方案中，本公开的口服制剂可包含：306mg至612mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；30mg至60mg的淀粉羟基乙酸钠；18mg至36mg的羟丙基纤维素；及6mg至12mg的硬脂酸镁。在某些此类实施方案中，本公开的口服制剂还包含21.36mg至42.72mg的羟丙甲纤维素2910；2.4mg至4.8mg的二氧化钛；0.24mg至0.48mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0241] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，并且可每天施用一次。在一些实施方案中，口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。使用约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，因为其优化了组合物的稳定性并且维持有效负荷剂量。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约80mg、约120mg、约160mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，并且可每天施用一次。在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。使用约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，因为其优化了组合物的稳定性并且维持有效负荷剂量。

[0242] 包含化合物1或其药学上可接受的盐的本公开的口服维持剂量制剂可用于治疗前列腺癌。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐(如约120mg)，及核心赋形剂，如一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、或其组合。在某些此类实施方案中，稀释剂包括甘露醇，粘合剂包括羟丙基纤维素，崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠，且润滑剂包括羟丙基纤维素。在一些实施方案中，口服维持剂量制剂还包含一种或多种成膜剂/薄膜包衣基料、一种或多种色素、一种或多种着色剂、一种或多种助流剂/抛光剂、或其组合。在某些此类实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料包括羟丙甲纤维素2910，色素包括二氧化钛，着色剂包括三氧化二铁，且助流剂/抛光剂包括巴西棕榈蜡。此外，在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可包含：244mg至488mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；80mg至160mg的微晶纤维素；12mg至24mg的羟丙基纤维素；20mg至40mg的交联羧甲基纤维素钠；4mg至8mg的硬脂酸镁；14.24mg至28.48mg的羟丙甲纤维素2910；1.6mg至3.2mg的二氧化钛；及0.16mg至0.32mg的氧化铁。关于本发明的此类及其它口服制剂，在口服维持剂量制剂的加工期间除去水。

[0243] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含：17.54wt％的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；53.51wt％的甘露醇；17.54wt％的微晶纤维素；2.63wt％的羟丙基纤维素；4.39wt％的交联羧甲基纤维素钠；及0.88wt％的硬脂酸镁，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂还包含以下其它赋形剂：3.12wt％的羟丙甲纤维素2910；0.35wt％的二氧化钛；及0.04wt％的氧化铁。

[0244] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服维持剂量制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。此外，在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可包含：102mg至204mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠；6mg至12mg的羟丙基纤维素；2mg至4mg的硬脂酸镁；7.12mg至14.24mg的羟丙甲纤维素2910；0.8mg至1.6mg的二氧化钛；0.08mg至0.16mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0245] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服维持剂量制剂包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。此外，在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂可包含：102mg至204mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠；6mg至12mg的羟丙基纤维素；及2mg至4mg的硬脂酸镁。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂还包含7.12mg至14.24mg的羟丙甲纤维素2910；0.8mg至1.6mg的二氧化钛；0.08mg至0.16mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0246] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含：38.46wt％的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；49.04wt％的甘露醇；4.81wt％的淀粉羟基乙酸钠(A型)；2.88wt％的羟丙基纤维素；及0.96wt％的硬脂酸镁，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂还包含以下其它赋形剂：3.42wt％的羟丙甲纤维素2910；
0.38wt％的二氧化钛；0.04wt％的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0247] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含：80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；244mg的甘露醇；80mg的微晶纤维素；12mg的羟丙基纤维素；20mg的交联羧甲基纤维素钠；4mg的硬脂酸镁，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂还包含薄膜包衣，其包含14.24mg的羟丙甲纤维素2910；1.6mg的二氧化钛；及0.16mg的氧化铁。

[0248] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含：120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；366mg的甘露醇(填充剂/稀释剂)；120mg的微晶纤维素(填充剂/稀释剂)；18mg的羟丙基纤维素(粘合剂)；30mg的交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；及6mg的硬脂酸镁(润滑剂)，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂还包含以下其它赋形剂：21.36mg的羟丙甲纤维素2910(薄膜包衣基料)；2.4mg的二氧化钛(色素)；及0.24mg的氧化铁(着色剂)。

[0249] 在一些实施方案中，本公开的口服维持剂量制剂包含：160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；488mg的甘露醇；160mg的微晶纤维素；24mg的羟丙基纤维素；40mg的交联羧甲基纤维素钠；8mg的硬脂酸镁，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的维持剂量制剂还包含28.48mg的羟丙甲纤维素2910；3.2mg的二氧化钛；及0.32mg的氧化铁，作为薄膜包衣。

[0250] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服维持剂量制剂包含：80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；102mg的甘露醇；10mg的淀粉羟基乙酸钠；6mg的羟丙基纤维素；2mg的硬脂酸镁；7.12mg的羟丙甲纤维素2910；0.8mg的二氧化钛；0.08mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0251] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服维持剂量制剂包含：120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；153mg的甘露醇(填充剂/稀释剂)；15mg的淀粉羟基乙酸钠(崩解剂)；9mg的羟丙基纤维素(粘合剂)；3mg的硬脂酸镁(润滑剂)；10.68mg的羟丙甲纤维素2910(薄膜包衣基料)；1.2mg的二氧化钛(色素)；0.12mg的氧化铁(着色剂)；及足量的巴西棕榈蜡(片剂助流剂/抛光剂)。

[0252] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服维持剂量制剂包含：160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；204mg的甘露醇；20mg的淀粉羟基乙酸钠；12mg的羟丙基纤维素；4mg的硬脂酸镁；14.24mg的羟丙甲纤维素2910；1.6mg的二氧化钛；0.16mg的三氧化二铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0253] 本公开提供包括化合物1或其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂，所述口服负荷剂量制剂用于治疗前列腺癌。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐(如约360mg或240mg)，及核心赋形剂，如一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、或其组合。在某些此类实施方案中，稀释剂包括甘露醇，粘合剂包括羟丙基纤维素，崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠，且润滑剂包括羟丙基纤维素。在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂还包含一种或多种成膜剂/薄膜包衣基料、一种或多种色素、一种或多种着色剂、一种或多种助流剂/抛光剂、或其组合。在某些此类实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料包括羟丙甲纤维素2910，色素包括二氧化钛，着色剂包括三氧化二铁，且助流剂/抛光剂包括巴西棕榈蜡。此外，在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可包含：732mg至1464mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；240mg至480mg的微晶纤维素；36mg至72mg的羟丙基纤维素；60mg至120mg的交联羧甲基纤维素钠；12mg至24mg的硬脂酸镁；42.72mg至85.44mg的羟丙甲纤维素2910；4.8mg至9.6mg的二氧化钛；及0.48mg至0.96mg的氧化铁。在本公开的这个及其它口服制剂下，在口服负荷剂量制剂的加工期间除去水。

[0254] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含：17.54wt％的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；53.51wt％的甘露醇；17.54wt％的微晶纤维素；2.63wt％的羟丙基纤维素；4.39wt％的交联羧甲基纤维素钠；及0.88wt％的硬脂酸镁，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂还包含以下其它赋形剂：3.12wt％的羟丙甲纤维素2910；0.35wt％的二氧化钛；及0.04wt％的氧化铁。

[0255] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可包含：306mg至612mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；30mg至60mg的淀粉羟基乙酸钠；18mg至36mg的羟丙基纤维素；及6mg至12mg的硬脂酸镁，作为核心赋形剂；以及21.36mg至42.72mg的羟丙甲纤维素2910；2.4mg至4.8mg的二氧化钛；0.24mg至0.48mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0256] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂可包含：306mg至612mg的甘露醇(包括D-甘露醇)；30mg至60mg的淀粉羟基乙酸钠；18mg至36mg的羟丙基纤维素；及6mg至12mg的硬脂酸镁。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂还包含21.36mg至42.72mg的羟丙甲纤维素2910；2.4mg至4.8mg的二氧化钛；0.24mg至0.48mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0257] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含：38.46wt％的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；49.04wt％的甘露醇；4.81wt％的淀粉羟基乙酸钠(A型)；2.88wt％的羟丙基纤维素；及0.96wt％的硬脂酸镁，作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂还包含以下其它赋形剂：3.42wt％的羟丙甲纤维素2910；
0.38wt％的二氧化钛；0.04wt％的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0258] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含：240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；732mg的甘露醇；240mg的微晶纤维素；36mg的羟丙基纤维素；60mg的交联羧甲基纤维素钠；12mg的硬脂酸镁；42.72mg的羟丙甲纤维素2910；4.8mg的二氧化钛；及0.48mg的氧化铁。

[0259] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含：360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；1098mg的甘露醇(填充剂/稀释剂)；360mg的微晶纤维素(填充剂/稀释剂)；54mg的羟丙基纤维素(粘合剂)；90mg的交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；及18mg的硬脂酸镁(润滑剂)；作为核心赋形剂。在某些此类实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂还包含以下其它赋形剂：64.08mg的羟丙甲纤维素2910(薄膜包衣基料)；7.2mg的二氧化钛(色素)；及0.72mg的氧化铁(着色剂)。

[0260] 在一些实施方案中，本公开的口服负荷剂量制剂包含：480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；1464mg的甘露醇；480mg的微晶纤维素；72mg的羟丙基纤维素；120mg的交联羧甲基纤维素钠；24mg的硬脂酸镁；85.44mg的羟丙甲纤维素2910；9.6mg的二氧化钛；及0.96mg的氧化铁。

[0261] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服负荷剂量制剂包含：240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；306mg的甘露醇；30mg的淀粉羟基乙酸钠；18mg的羟丙基纤维素；6mg的硬脂酸镁；21.36mg的羟丙甲纤维素2910；2.4mg的二氧化钛；0.24mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0262] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服负荷剂量制剂包含：360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；459mg的甘露醇(填充剂/稀释剂)；45mg的淀粉羟基乙酸钠(崩解剂)；27mg的羟丙基纤维素(粘合剂)；9mg的硬脂酸镁(润滑剂)；32.04mg的羟丙甲纤维素2910(薄膜包衣基料)；3.6mg的二氧化钛(色素)；0.36mg的氧化铁(着色剂)；及足量的巴西棕榈蜡(片剂助流剂/抛光剂)。

[0263] 在一些实施方案中，由本公开所提供的口服负荷剂量制剂包含：480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；612mg的甘露醇；60mg的淀粉羟基乙酸钠；36mg的羟丙基纤维素；12mg的硬脂酸镁；42.72mg的羟丙甲纤维素2910；4.8mg的二氧化钛；0.48mg的氧化铁；及足量的巴西棕榈蜡。

[0264] 本公开的剂量包

[0265] 本公开提供剂量包，其包含本文所公开的口服负荷和维持剂量制剂。本公开的剂量包包含与口服维持剂量制剂分隔开的口服负荷剂量制剂。在某些此类实施方案中，所述剂量包用于治疗前列腺癌。在一些实施方案中，剂量包中的口服负荷剂量制剂具有与口服维持剂量制剂不同的颜色、形状和/或尺寸。

[0266] 在一些实施方案中，由本公开所提供的剂量包包含：口服负荷剂量制剂，其包含赋形剂和约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐；及口服维持剂量制剂，其包含赋形剂和约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在某些此类实施方案中，口服负荷剂量和维持制剂独立地包含赋形剂，如一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、或其组合。在某些此类实施方案中，稀释剂包括甘露醇，粘合剂包括羟丙基纤维素，崩解剂包括淀粉羟基乙酸钠，且润滑剂包括羟丙基纤维素。在一些实施方案中，口服负荷剂量和维持制剂还独立地包含一种或多种成膜剂/薄膜包衣基料、一种或多种色素、一种或多种着色剂、一种或多种助流剂/抛光剂、或其组合。在某些此类实施方案中，成膜剂/薄膜包衣基料包括羟丙甲纤维素2910，色素包括二氧化钛，着色剂包括三氧化二铁，且助流剂/抛光剂包括巴西棕榈蜡。

[0267] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂包含：306mg至612mg的甘露醇、18mg至36mg的羟丙基纤维素、30mg至60mg的淀粉羟基乙酸钠、及6mg至12mg的硬脂酸镁。

[0268] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂还包含：21.36mg至42.72mg的羟丙甲纤维素2910、2.4mg至4.8mg的二氧化钛、0.24mg至0.48mg的氧化铁、及足量的巴西棕榈蜡。

[0269] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服维持剂量制剂包含102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟基乙酸钠、及2mg至4mg的硬脂酸镁。

[0270] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服维持剂量制剂还包含7.12mg至14.24mg的羟丙甲纤维素2910、0.8mg至1.6mg的二氧化钛、0.08mg至0.16mg的氧化铁、及足量的巴西棕榈蜡。

[0271] 在本公开的某些方面中，剂量包的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂包含升高稳定性同时维持负荷容量的至少一种赋形剂。在一些实施方案中，在本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂中的淀粉羟基乙酸钠改善口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂中的化合物1或其药学上可接受的盐的稳定性和负荷容量。

[0272] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂包含约240mg、约320mg、约360mg或约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0273] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服维持剂量制剂包含约80mg、约120mg或约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0274] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0275] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂包含约240mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐，且口服维持剂量制剂包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐。

[0276] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂是片剂。

[0277] 在一些实施方案中，本公开的剂量包的口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂具有立即释放分布。

[0278] 在一些实施方案中，本公开的剂量包还包含抗雄激素或CYP17裂解酶抑制剂中的至少一种。在某些此类实施方案中，抗雄激素包括恩杂鲁胺、比卡鲁胺、恩杂鲁胺或氟他胺，且CYP17裂解酶抑制剂包括阿比特龙。组合疗法

[0279] 本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂和伴随药剂的施用模式可以是例如：(1)通过同时配制化合物1或其药学上可接受的盐与伴随药剂而获得的单次口服制剂的施用；(2)通过单独配制化合物1或其药学上可接受的盐与伴随药剂而获得的两种制剂经由相同途径的同时施用；以及(3)通过单独配制化合物1或其药学上可接受的盐与伴随药剂而获得的两种制剂经由相同途径的连续和间歇施用。

[0280] 根据本公开，包括施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的方法和用途还可包括放射疗法。

[0281] 根据本公开，包括施用本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的方法和用途还可包括施用化学疗法。“化学疗法”可指的是使用对肿瘤细胞和某些组织有破坏性的剂/药物的治疗的类别。此类剂/药物的实例包括小分子化合物和生物药物，如抗体或多肽。可与本文所述的方法和用途一起使用的化学疗法药物包括但不限于烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇、分化试剂、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗剂和激素治疗剂。化学疗法药物可包括但不限于醋酸阿比特龙(有或没有强的松)、恩杂鲁胺、多西他赛、卡巴他赛、米托蒽醌、雌氮芥、阿霉素、依托泊苷、长春花碱、及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的抑制剂。

[0282] 根据本公开，本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可与抗雄激素一起每天给予。抗雄激素可在整个治疗中断续地给予以提供抗雄激素撤除综合征的益处。或者，包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可在整个治疗周期中断续地给予以单独提供抗雄激素撤除综合征。为了有助于治疗患有前列腺癌的受试者中的临床发作，抗雄激素可与本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂共施用。说明性抗雄激素包括但不限于氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、螺甾内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、氟里非(氟罗地尔)和西咪替丁。此类抗雄激素通常施用持续治疗的前2至4周。说明性剂量是包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐和160mg的恩杂鲁胺的口服制剂。

[0283] 在一些实施方案中，本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可与CYP17裂解酶抑制剂一起施用。在一些实施方案中，CYP17裂解酶抑制剂是阿比特龙或其盐、galeterone或其盐、酮康唑或其盐、或seviteronel或其盐。在某些此类实施方案中，CYP17裂解酶抑制剂包括阿比特龙或其盐。在一些实施方案中，CYP17裂解酶抑制剂和包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可与糖皮质激素一起施用。在某些此类实施方案中，糖皮质激素是强的松。说明性给药方案是每天给予的醋酸阿比特龙与每天给予的强的松组合。在某些此类实施方案中，1000mg的醋酸阿比特龙每天一次口服给予，与5mg强的松每天两次口服给予组合。在一些实施方案中，CYP17裂解酶抑制剂和包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可在糖皮质激素不存在下施用。

[0284] 根据本公开的治疗方法和用途，如果前列腺癌是生长激素依赖性的，那么本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可与生长激素(受体)拮抗剂、或催乳素(受体)拮抗剂、或可减少生长激素或IGF-1的其它药物组合施用。

[0285] 本公开的又一益处是在于，本公开的包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂可与一种或多种减轻或避免通常与GnRH拮抗剂相关的副作用(如骨矿物质密度(BMD)丢失)的干预联合施用。干预包括生活方式干预和药物干预。此类生活方式干预包括但不限于锻炼、戒烟和戒酒。此类药物干预包括但不限于补充钙、补充维生素D、双膦酸盐、地诺单抗、降血钙素、SERM和锶。

[0286] 在一些实施方案中，本文所提供的方法和用途不包括在施用P-糖蛋白(P-gp)抑制剂、CYP3A诱导剂、或P-gp诱导剂、或其任何组合的6小时内施用化合物1或其药学上可接受的盐。P-gp介导药物从某些细胞如位于小肠、血脑屏障、肝细胞和肾近端管中的那些细胞中的输出。P-gp可受分别削弱P-gp介导的摄取或流出、或提高P-gp活性的P-gp诱导剂或抑制剂的影响。CYP3A是可参与药物代谢的单加氧酶的亚族。P-gp或CYP3A诱导剂可包括酰胺咪嗪、利福平、圣约翰草(St.John’s wort)、波生坦、依法韦仑、米托坦、莫达非尼或萘夫西林。P-gp抑制剂可包括乙胺碘呋酮、阿奇霉素、卡托普利、卡维地洛、克拉霉素、考尼伐坦、环孢菌素、地尔硫卓、决奈达隆、eliglustat、红霉素、非洛地平、伊曲康唑、酮康唑、拉帕替尼、洛匹那韦/利托那韦、丙胺苯丙酮、槲皮素、奎尼丁、利血平、雷诺嗪、沙奎那韦、特拉匹韦、替拉那韦、替格瑞洛、他克莫司和维拉帕米。P-gp转运系统的论述可见于J.D.Wesslery等人JACC(2013)61(25):2495-502中。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是在施用P-gp抑制剂、CYP3A诱导剂、或P-gp诱导剂、或其任何组合之前不少于6小时、不少于8小时、不少于10或不少于12小时施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是在施用P-gp抑制剂、CYP3A诱导剂、或P-gp诱导剂、或其任何组合之后不少于6小时、不少于8小时、不少于10或不少于12小时施用。在某些实施方案中，例如，当开始包括施用化合物1或其药学上可接受的盐的治疗时，化合物1或其药学上可接受的盐是在施用P-gp抑制剂、CYP3A诱导剂、或P-gp诱导剂、或其任何组合之前不少于16小时、不少于20小时或不少于24小时施用。在其它实施方案中，例如，当开始包括施用化合物1或其药学上可接受的盐的治疗时，化合物1或其药学上可接受的盐是在施用P-gp抑制剂、CYP3A诱导剂、或P-gp诱导剂、或其任何组合之后不少于16小时、不少于20小时或不少于24小时施用。药代动力学

[0287] 在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被配制以实现所需的PK分布，如对于用低剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的每天一次治疗的有效血浆水平。在单剂量或重复剂量施用之后测定健康受试者中的药代动力学特征(每天一次，直到达到药代动力学稳态为止，至少长达5个半衰期之久)。在单剂量施用之后测定食物或膳食的影响，其中将进食之前/之中/之后化合物1的药代动力学与在禁食状态下的施用(在给药之前至少8小时及给药之后4小时无进食)相比。在施用化合物1之后，在预先指定的时间间隔下采集血液样品，收集血浆，并且使用分析方法如高效液相色谱与串联质谱来测定化合物1的浓度。使用非房室分析法由每个单独受试者的血浆浓度-时间数据确定药代动力学参数(如C最大、AUC和半衰期)，如在软件如Phoenix WinNonlin中所实现。然后可使用统计方法概括或比较这些参数。

[0288] 在一些实施方案中，包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的“高生物利用度制剂”剂型在餐前口服时可在剂量施用之后1小时时提供至少约22.68ng/mL的血浆浓度。在一些实施方案中，其在剂量施用之后1小时时可提供约48.6ng/mL的血浆浓度。在某些实施方案中，其在剂量施用之后1小时时可提供约84ng/mL的血浆浓度。在一些实施方案中，高生物利用度制剂可具有较低剂量的化合物1或其药学上可接受的盐，但仍可实现在受试者中的相同平均药物暴露。

[0289] 在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐可被配制以实现药代动力学和药效学作用在受试者中的低可变性。在一些实施方案中，包含约40mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的“低可变性制剂”剂型在餐前口服时可提供在受试者中有较少变化的药效学作用，但仍可实现与在本文所述的其它实施方案中相同的平均药物暴露。

[0290] 在一些实施方案中，包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂片剂和包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂被配制以使得其都是高生物利用度和非食物依赖性的，并且可提供在受试者中有较少变化的药代动力学和药效学作用。

[0291] 在一些实施方案中，包含约360mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂片剂和包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂被配制以使得其都是高生物利用度和非食物依赖性的，并且可提供在受试者中有较少变化的药代动力学和药效学作用。

[0292] 在一些实施方案中，患者可在餐前或餐后服用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂，这要求进餐对平均血浆AUC相对于禁食状态具有最小影响。在一些实施方案中，包含约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的“非食物依赖性制剂”口服维持剂量制剂在口服时可具有0.9至1.1、如0.95至1.05或1的摄食状态施用相对于禁食状态施用的平均血浆AUC的比率，即[平均血浆AUC(摄食)/平均血浆AUC(禁食)]。在一些实施方案中，平均血浆AUC(摄食)/平均血浆AUC(禁食)是0.8至1.25。

[0293] 本公开提供一种治疗前列腺癌的方法或用途，其包括在治疗期向受试者每天至少一次施用包含至少约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂连续24周或更久，该口服制剂呈可实现以下药代动力学(PK)分布的剂型，其中血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC(0-tau))当从治疗期首日至末日测量时增加至少1.5倍或2倍或更多。在某些此类实施方案中，AUC(0-tau)当从治疗期首日至末日测量时可增加至少1.5倍。在某些此类实施方案中，AUC(0-tau)当从治疗期首日至末日测量时可增加至少2倍或更多。

[0294] 本公开还提供一种治疗受试者的前列腺癌的方法或用途，所述方法或用途包括：在第一治疗期向受试者施用包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续至少一天；及在第二治疗期向受试者每天至少一次施用具有约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续24周或更久，且口服维持剂量制剂具有以下PK分布，其中平均血浆AUC(0-tau)当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时可增加至少1.5倍或2倍或更多。在某些此类实施方案中，口服维持剂量制剂具有以下PK分布，其中平均血浆AUC(0-tau)当从治疗期的首日至末日测量时可增加2倍或更多。

[0295] 本公开还进一步提供一种抑制患有前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素的方法或用途，其包括：在治疗期向受试者每天至少一次施用包含至少约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂连续24周或更久，所述口服制剂呈可实现以下PK分布的剂型，其中平均血浆AUC(0-tau)当从治疗期的首日至末日测量时可增加至少1.5倍或2倍或更多。在某些此类实施方案中，AUC(0-tau)当从治疗期首日至末日测量时可增加至少1.5倍。在某些此类实施方案中，AUC(0-tau)当从治疗期首日至末日测量时可增加至少2倍或更多。

[0296] 本公开提供一种抑制患有前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素的方法或用途，其包括：在第一治疗期向受试者施用包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续至少一天；及在第二治疗期向受试者每天至少一次施用具有约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续24周或更久，且口服维持剂量制剂具有以下PK分布，其中平均血浆AUC(0-tau)当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时可增加至少1.5倍或2倍或更多。在某些此类实施方案中，AUC(0-tau)当从治疗期首日至末日测量时可增加至少2倍或更多。

[0297] 本公开还提供一种治疗前列腺癌的方法或用途，其包括：在治疗期中向受试者每天至少一次施用包含至少约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂连续24周或更久，所述口服制剂呈可实现以下PK分布的剂型，其中平均C最大当从治疗期的首日至末日测量时可增加至少2倍。

[0298] 本公开还提供一种治疗前列腺癌的方法或用途，其包括：在第一治疗期向受试者施用包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂持续至少一天；及在第二治疗期向受试者每天至少一次施用包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续24周或更久，且口服维持剂量制剂具有以下PK分布，其中平均C最大当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时可增加至少2倍。

[0299] 本公开还提供一种抑制患有前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素的方法或用途，其包括：在治疗期中向受试者每天至少一次施用包含至少约80mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂连续24周或更久，所述口服制剂呈可实现以下PK分布的剂型，其中平均C最大当从治疗期的首日至末日测量时可增加至少2倍。

[0300] 本公开还提供一种抑制患有前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素的方法或用途，其包括：在第一治疗期向受试者施用包含约240mg至约480mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续至少一天；及在第二治疗期向受试者每天至少一次施用包含约80mg至约160mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续24周或更久，且口服维持剂量制剂具有以下PK分布，其中平均C最大当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时可增加至少2倍。

[0301] 在一些实施方案中，若干益处可通过餐前施用包含化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服制剂而获得。在一些实施方案中，平均C最大在餐前施用时可比在餐后施用时高。并且，平均血浆AUC(0-tau)在餐前施用时可比在餐后至少30分钟之后施用时高。

[0302] 若干益处可通过向需要治疗的受试者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂来治疗前列腺癌而获得。在一些实施方案中，平均C最大可在开始治疗之后1小时与2小时(T最大)之间实现。平均血浆T1/2可为30至70小时，在开始治疗之后第14天测量。稳态可在开始治疗之后10天内达到。小于4％的化合物1可未改变地分泌到受试者的尿中，在开始治疗之后第14天测量。可实现血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平并在开始治疗之后从第14天保持到第28天。

[0303] 可通过向受试者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂治疗前列腺癌而获得的额外益处包括例如：平均血浆AUC(0-tau)可从开始治疗之后第1天至第14天增加1.5至2.5倍(150％至250％)。在一些实施方案中，平均C最大可从开始治疗之后第1天至第14天增加1.5至2.5倍(150％至250％)。

[0304] 可通过向受试者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂治疗前列腺癌而获得的额外益处包括例如：平均血浆AUC(0-tau)可从开始治疗之后第1天至第14天增加1.5至2.5倍(150％至250％)。在一些实施方案中，平均C最大可从开始治疗之后第1天至第14天增加1.5至2.5倍(150％至250％)。

[0305] 根据本公开，化合物1的平均血浆T1/2可为至少15小时、至少约30小时或至少约35小时，在治疗期结束时测量。在一些实施方案中，化合物1的平均血浆T1/2可为约35小时至约45小时，如约37小时至约42小时，在治疗期结束时测量。

[0306] 在每天施用包含约80mg或约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续25周之后，未改变的化合物1的中值谷血浆浓度(C最小)对于80mg剂量可介于1.0ng/mL与9.0ng/mL之间、特别介于2.0ng/mL与8.0ng/mL之间、且更特别介于2.5ng/mL与7.5ng/mL之间，并且对于120mg剂量可介于2.0ng/mL与14.0ng/mL之间、特别介于4.0ng/mL与12.0ng/mL之间、且更特别介于4.5ng/mL与11.5ng/mL之间。

[0307] 在一些实施方案中，C最小在治疗期中可维持恒定。

[0308] 如本文所述，在一些实施方案中，与禁食条件相比，化合物1在血浆中的吸收在标准美国食品与药物管理局(FDA)高脂高热量早餐(大约800-1000卡，50％来自脂肪)开始后30分钟施用的单剂量之后可减少并延迟。中值T最大在摄食条件下可提高。与禁食条件相比，平均C最大和平均血浆AUC∞在摄食条件下可降低，表明食物对化合物1的口服生物利用度在临床上有意义的作用。当每天在摄取标准化早餐(大约600卡，27％来自脂肪)之前30分钟施用化合物1或其药学上可接受的盐时，对化合物1的全身暴露与禁食条件相比可减至较低程度并且在吸收速率上无明显变化。在一些实施方案中，受试者应在早晨起床后空腹时服用包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂，并且尽可能在给药后大约30分钟开始进食。

[0309] 在伴有以下赋形剂时每天施用包含约80mg或约120mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂(“化合物1制剂”)连续13周之后：244mg或549mg的甘露醇、40mg或90mg的微晶纤维素、12mg或27mg的羟丙基纤维素、20mg或45mg的交联羧甲基纤维素钠、4mg或10mg的硬脂酸镁、14.24mg或35.6mg的羟丙甲纤维素2910、1.6mg或3.6mg的二氧化钛、及0.16mg或0.36mg的氧化铁，在连续13周(即第13周，第1天)时的平均血清PSA浓度距基线(即，治疗开始之前受试者的血清PSA水平)的变化对于80mg剂量来说可从10.6004ng/L降至1.0823ng/L(即10.6倍(1060％)下降)且对于120mg剂量来说可从
6.6275ng/L降至0.5849ng/L(即11.3倍(1130％)下降)。平均血清PSA浓度距基线的变化对于80mg剂量来说可造成6.5至15.5倍(650％至1550％)、特别地7.5至14.5倍(750％至
1450％)及更特别地8.0至12倍(800％至1200％)下降，且对于120mg剂量来说可造成7.5至
16.5倍(750％至1650％)、特别地8.5至15.5倍(850％至1550％)及更特别地9.0至13倍(900％至1300％)下降。由化合物1或其药学上可接受的盐制剂实现的PSA降低率可与醋酸亮丙瑞林和地加瑞克相当，但化合物1或其药学上可接受的盐制剂提供更便利的使用。

[0310] 每天施用包含约80mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂(“化合物1制剂”)连续16天之后，在连续16天结束(即治疗结束)时的平均血清LH浓度距基线(即，治疗开始之前受试者的血清LH水平)的变化对于180mg剂量来说可从3.90IU/L降至0.23IU/L(即13.8倍(1380％)下降)且对于80mg剂量来说可从4.57IU/L降至0.33IU/L(即17倍(1700％)下降)。平均血清LH浓度距基线的变化对于80mg剂量来说可造成10至18倍(1000％至1800％)、特别地12至16倍1200％至1600％)及更特别地12.5至15.5倍(1250％至1550％)下降，且对于180mg剂量来说可造成14至20倍(1400％至2000％)、特别地15至19倍(1500％至1900％)及更特别地15.5至18.5倍(1550％至1850％)下降。

[0311] 每天施用包含约80mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂(“化合物1制剂”)连续16天之后，在连续16天结束时的平均血清睾酮浓度距基线(即，治疗开始之前受试者的血清睾酮水平)的变化对于80mg剂量来说可从10.40nmol/L降至0.3565nmol/L(即29倍(2900％)下降)且对于180mg剂量来说可从
10.40nmol/L降至0.4320nmol/L(即24倍(2400％)下降)。平均血清睾酮浓度距基线的变化对于80mg剂量来说可造成25至33倍(2500％至3300％)、特别地27至31倍(2700％至3100％)及更特别地27.5至30.5倍(2750％至3050％)下降，且对于180mg剂量来说可造成20至28倍(2000％至2800％)、特别地22至26倍(2200％至2600％)及更特别地22.5至25.5倍(2250％至2550％)下降。由化合物1或其药学上可接受的盐制剂实现的睾酮抑制率可与醋酸亮丙瑞林和地加瑞克相当，但化合物1或其药学上可接受的盐制剂提供更便利的使用。

[0312] 每天施用包含约80mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂(“化合物1制剂”)连续16天之后，在连续16天结束时的平均血清FSH浓度距基线的变化对于80mg剂量来说可从6.07IU/L降至0.67IU/L(即9.1倍(910％)下降)且对于180mg剂量来说可从3.88IU/L降至0.33IU/L(即11.8倍(1180％)下降)。平均血清FSH浓度距基线的变化对于80mg剂量来说可造成5至13倍(500％至1300％)、特别地7至11倍(700％至
1100％)及更特别地7.5至10.5倍(750％至1050％)下降，且对于180mg剂量来说可造成8至
16倍(800％至1600％)、特别地10至14倍(1000％至1400％)及更特别地10.5至13.5倍(1050％至1350％)下降。

[0313] 每天施用包含约80mg或约180mg的化合物1或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂(“化合物1制剂”)连续16天之后，在连续16天结束时的平均血清DHT浓度距基线(即，治疗开始之前受试者的血清DHT水平)的变化对于80mg剂量来说可从1.883nmol/L降至1.095nmol/L(即1.7倍(170％)下降)且对于180mg剂量来说可从1.882nmol/L降至0.865nmol/L(即2.2倍(220％)下降)。平均血清DHT浓度距基线的变化对于80mg剂量来说可造成1.1至5倍(110％至500％)、特别地1.1至3倍(110％至300％)及更特别地1.1至2.5倍(110％至250％)下降，且对于180mg剂量来说可造成1.1至6倍(110％至600％)、特别地1.1至4倍(110％至400％)及更特别地1.1至3.5倍(110％至350％)下降。

[0314] 提供以下非限制性实施例来说明本公开。

[0315] 实施例

[0316] 实施例1：化合物1的产生

[0317]

[0318] 将N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-((甲基氨基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲(150mg，
0.259mmol)溶于DMF(4mL)中，并向其中添加碘甲烷(0.010mL，0.164mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，与碳酸氢钠水溶液合并，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液:乙酸乙酯/甲醇＝40/1)纯化，并从二氯甲烷/甲醇/乙醚中再结晶以得到呈无色晶体状的标题化合物(17.3mg，17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.15(6H,s),3.6-3.8(2H,m),3.82(3H,s),4.18(3H,s),5.35(2H),6.92(2H,t,J＝8.2Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.2-7.65(7H,m),7.69(1H,s)。

[0319] 实施例2：化合物1的薄膜包衣片剂的产生

[0320] 薄膜包衣片剂通过使用实施例1中获得的化合物(120mg)、甘露醇(366mg)、微晶纤维素(120mg)、羟丙基纤维素(18mg)、交联羧甲基纤维素钠(30mg)、硬脂酸镁(6mg)和足量的纯化水来制备。在加工期间除去水。在流化床干燥器造粒机(LAB-1,Powrex Corporation)中，将实施例1中获得的化合物、甘露醇(确切来说，D-甘露醇)和微晶纤维素预热并混合，喷涂羟丙基纤维素水溶液，并且干燥混合物以得到粒化粉末。向所获得的粒化粉末中添加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，并将它们在袋中混合以得到混合粉末。将混合粉末通过具有捣具的旋转式压片机(compact 10压片机,Kikusui Seisakusho Ltd.)压片以得到片芯。将片芯置于薄膜包衣机(DRC-200,Powrex Corporation)中，喷涂具有羟丙甲纤维素2910(21.36mg)、二氧化钛(2.4mg)和红氧化铁(0.24mg)的组成的薄膜包衣溶液以得到薄膜包衣片剂。将所获得的薄膜包衣片剂置于玻璃瓶中，将该玻璃瓶紧密密封并在60℃下保存2周。

[0321] 实施例3：化合物1的薄膜包衣片剂的产生

[0322] 薄膜包衣片剂通过使用实施例1中获得的化合物(360mg)、甘露醇(1098mg)、微晶纤维素(360mg)、羟丙基纤维素(54mg)、交联羧甲基纤维素钠(90mg)、硬脂酸镁(18mg)和足量的纯化水来制备。在加工期间除去水。在流化床干燥器造粒机(LAB-1,Powrex Corporation)中，将实施例1中获得的化合物、甘露醇(确切来说，D-甘露醇)和微晶纤维素预热并混合，喷涂羟丙基纤维素水溶液，并且干燥混合物以得到粒化粉末。向所获得的粒化粉末中添加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，并将它们在袋中混合以得到混合粉末。将混合粉末通过具有捣具的旋转式压片机(compact 10压片机,Kikusui
Seisakusho Ltd.)压片以得到片芯。将片芯置于薄膜包衣机(DRC-200,Powrex
Corporation)中，喷涂具有羟丙甲纤维素2910(64.08mg)、二氧化钛(7.2mg)和红氧化铁(0.72mg)的组成的薄膜包衣溶液以得到薄膜包衣片剂。将所获得的薄膜包衣片剂置于玻璃瓶中，将该玻璃瓶紧密密封并在60℃下保存2周。

[0323] 实施例4：化合物1的薄膜包衣片剂的产生

[0324] 薄膜包衣片剂通过使用实施例1中获得的化合物(120mg)、甘露醇(153mg)、淀粉羟基乙酸钠(A型)(15mg)、羟丙基纤维素(9mg)、硬脂酸镁(3mg)和足量的纯化水来制备。再次，在加工期间除去水。在流化床干燥器造粒机(LAB-1,Powrex Corporation)中，将实施例1中获得的化合物、D-甘露醇和淀粉羟基乙酸钠预热并混合，喷涂羟丙基纤维素水溶液，并且干燥混合物以得到粒化粉末。向所获得的粒化粉末中添加硬脂酸镁，并将它们在袋中混合以得到混合粉末。将混合粉末通过具有捣具的旋转式压片机(compact 10压片机,Kikusui Seisakusho Ltd.)压片以得到片芯。将片芯置于薄膜包衣机(DRC-200,Powrex Corporation)中，喷涂具有羟丙甲纤维素2910(10.68mg)、二氧化钛(1.2mg)、氧化铁(0.12mg)和足量巴西棕榈蜡的组成的薄膜包衣溶液以得到薄膜包衣片剂。将所获得的薄膜包衣片剂置于玻璃瓶中，将该玻璃瓶紧密密封并在60℃下保存2周。

[0325] 实施例5：化合物1的薄膜包衣片剂的产生

[0326] 薄膜包衣片剂通过使用实施例1中获得的化合物(360mg)、甘露醇(459mg)、淀粉羟基乙酸钠(A型)(45mg)、羟丙基纤维素(27mg)、硬脂酸镁(9mg)和足量的纯化水来制备。再次，在加工期间除去水。在流化床干燥器造粒机(LAB-1,Powrex Corporation)中，将实施例1中获得的化合物、D-甘露醇和淀粉羟基乙酸钠预热并混合，喷涂羟丙基纤维素水溶液，并且干燥混合物以得到粒化粉末。向所获得的粒化粉末中添加硬脂酸镁，并将它们在袋中混合以得到混合粉末。将混合粉末通过具有捣具的旋转式压片机(compact 10压片
机,Kikusui Seisakusho Ltd.)压片以得到片芯。将片芯置于薄膜包衣机(DRC-200,Powrex Corporation)中，喷涂具有羟丙甲纤维素2910(32.04mg)、二氧化钛(3.6mg)、氧化铁(0.36mg)和足量巴西棕榈蜡的组成的薄膜包衣溶液以得到薄膜包衣片剂。将所获得的薄膜包衣片剂置于玻璃瓶中，将该玻璃瓶紧密密封并在60℃下保存2周。

[0327] 实施例6：评估化合物1对患有非转移性前列腺癌的男性中的药代动力学和药效学的作用的研究

[0328] 此项研究是由两部分组成：部分A：剂量上升期；和部分B：扩展期。研究是否会继续进行至下一群组或至部分B将基于在评价期期间副作用的发生率经由在本剂量下耐受性的评估来确定。

[0329] 每天一次口服化合物1制剂持续28天。120mg化合物1制剂包含化合物1(120mg)、甘露醇(366mg)、微晶纤维素(60mg)、羟丙基纤维素(18mg)、交联羧甲基纤维素钠(30mg)和硬脂酸镁(6mg)的片芯。使所述片芯用包含羟丙甲纤维素2910(21.36mg)、二氧化钛(2.4mg)和红氧化铁(0.06mg)的薄膜包衣包被。基于化合物1在片芯中的量相应地调整赋形剂在片芯和薄膜包衣中的量(例如，对于360mg片剂来说，添加到片芯和薄膜包衣中的赋形剂的量是添加到120mg片剂中的量的三倍)。

[0330] 群组1中的受试者接受320mg的负荷剂量和80mg的维持剂量；群组2中的受试者接受320mg的负荷剂量和120mg的维持剂量；群组3中的受试者接受320mg的负荷剂量和160mg的维持剂量；且群组4中的受试者接受360mg的负荷剂量和120mg的维持剂量。使转换成用GnRH激动剂(例如醋酸亮丙瑞林)或GnRH拮抗剂(例如地加瑞克)的治疗的受试者在接受其最后一剂化合物1制剂之后经历1周的随访期。

[0331] 如果在群组2中证实了耐受性，那么研究同时继续进行至群组3和部分B。然而，如果在群组2中未证实耐受性，那么进行另一个群组，其中受试者接受320mg的化合物1的负荷剂量或起始剂量和40mg的维持剂量。在群组3中证实了耐受性之后进行群组4。

[0332] 在部分B中，将受试者以1:1的比率(每组15名患者)随机分至80mg组(320mg化合物1的负荷剂量和80mg的维持剂量，每天一次口服)或120mg组(320mg化合物1的负荷剂量和
120mg的维持剂量，每天一次口服)中以评价化合物1制剂的安全性。除安全性评估之外，还根据研究计划进行功效评估，并且施用化合物1制剂直到每名受试者满足中止标准为止。

[0333] 在部分A的28天治疗期期间及部分B的长达96周中测量睾酮的血清浓度及参与睾酮合成途径的其它药效学参数如LH、FSH、DHT和SHBG。血清睾酮、LH和FSH的测定方法是化学发光免疫测定(CLIA)(定量下限[LLOQ]分别是0.04ng/mL、0.10mIU/mL和0.10mIU/mL)，DHT是硫酸铵盐析的放射免疫测定(RIA)(LLOQ是0.02ng/mL)，且SHBG是双侧CLIA(LLOQ是2.0nmol/L)。

[0334] 对于部分A，化合物1的每个剂量水平的平均血清睾酮浓度示于图1中，且研究药物的每个剂量水平的血清睾酮浓度的单独变化示于图2中。血清睾酮浓度在所有剂量水平(80mg、120mg或160mg的维持剂量)下在第一剂量之后快速降低。平均血清睾酮浓度在给药的前3天内降至低于医学去势水平(即低于50ng/dL)。血清睾酮浓度在第2天与第14天之间达到医学去势水平且此后在所有受试者中在第28天的最后一剂之后保持长达3天。

[0335] 对于部分A，研究药物的每个剂量水平的平均血清LH、FSH、DHT和SHBG浓度分别以图形示于图3-6中。类似于血清睾酮浓度，血清LH、FSH和DHT浓度在所有剂量水平下都快速地被抑制。在基线(即，治疗开始之前受试者的血清激素水平)与给药后血清SHBG浓度之间没有特别的变化。

[0336] 对于部分B，研究药物的每个剂量水平的平均血清睾酮浓度示于图7中，且研究药物的每个剂量水平的血清睾酮浓度的变化示于图8A和图8B中，并且血清睾酮浓度的概括统计示于图2中。血清睾酮浓度在所有剂量水平(80mg或120mg的维持剂量)下在第一剂量之后快速地被抑制。平均血清睾酮浓度在给药的前4天内被抑制至低于医学去势水平(即低于50ng/dL)。在所有受试者中，血清睾酮浓度在第2天与第3周之间达到医学去势水平。在整个评价期在所有受试者中维持医学去势水平。

[0337] 对于部分B，研究药物的每个剂量水平的平均血清LH、FSH、DHT和SHBG浓度分别以图形示于图9-12中。类似于血清睾酮浓度，血清LH、FSH和DHT浓度在所有剂量水平下都快速地被抑制。在基线与给药后血清SHBG浓度之间没有特别的变化。

[0338] 为了评价化合物1对前列腺癌的临床功效，在部分A的28天治疗期期间及部分B的长达96周中测量PSA的血清浓度(前列腺癌的确定诊断标志物)。PSA的测定方法是化学发光酶免疫测定(CLEIA)且LLOQ是0.008ng/mL。

[0339] 对于部分A，在第28天，血清PSA浓度距基线的平均和中值变化百分比在群组1中分别是-76.37％和-77.50％，在群组2中分别是-60.10％和-72.30％，且在群组3中分别是-32.10％和-50.50％。对于部分A，血清PSA的概括统计及PSA距基线的变化在图13中列表显示。

[0340] 对于部分B，在第13周第1天，血清PSA浓度距基线的平均和中值变化百分比(LOCF)在80mg组中分别是-89.47％和-97.20％且在120mg组中分别是-93.11％和-95.80％。对于部分B，血清PSA的概括统计及PSA距基线的变化在图14中列表显示。

[0341] 在部分B中施用直到第13周第1天后，在第13周第1天时平均血清PSA浓度距基线的变化对于80mg剂量来说是10.6倍(1060％)降低(从10.6004ng/L降至1.0823ng/L)且对于180mg剂量来说是11.3倍(1130％)降低(从6.6275ng/L降至0.5849ng/L)。

[0342] 为了初步评估化合物1的药代动力学，当重复地施用研究药物时，在患有前列腺癌的患者中通过经验证的LC-MS/MS方法(LLOQ:0.01ng/mL)测量未改变的化合物1的血浆浓度。

[0343] 对于部分A，每天一次施用化合物1制剂持续28天。在第1天(负荷剂量)及第14天和第28天(维持剂量)时血浆未改变的化合物1浓度-时间曲线示于图15A-15C中，且初步药代动力学参数总结于图16中。

[0344] 在第1天，口服施用320mg的负荷剂量。未改变的化合物1的血浆浓度在施用之后在给药群组中快速地升高。中值最大药物浓度-时间(T最大)是1.0小时或1.5小时。在群组之中的平均C最大或平均血浆AUC24之间几乎不存在差异。在第2天后，每天一次重复地施用80至160mg的维持剂量。在第14天和第28天，未改变的化合物1的血浆浓度在施用之后在所有群组中快速地升高。中值T最大是0.5-2.0小时。平均C最大、C谷和平均血浆AUC24通常与剂量成比例地升高。在第28天，平均血浆T1/2是66.5-78.1小时，且在各群组之中几乎不存在差异。

[0345] 对于部分B，每天一次重复地施用80mg或120mg的维持剂量(对于两种情况来说都是从第1天320mg的负荷剂量开始)。在第2周与第25周之间，未改变的化合物1的平均谷血浆浓度示于图17A和17B中。未改变的化合物1的中值谷血浆浓度范围在80mg组(n＝3-15)中介于2.60ng/mL与6.09ng/mL之间且在120mg组(n＝3-14)中介于5.72ng/mL与10.7ng/mL之间并且在两个组中随时间保持几乎恒定。

[0346] 实施例7：评价化合物1对健康男性中关于睾酮下降的药代动力学和药效学的作用的双盲、随机化、安慰剂-对照的研究

[0347] 目标：为了评价在单次及每天一次给药持续2周和4周之后化合物1在健康男性受试者中的PK、PD、安全性和耐受性。

[0348] 关键发现：PK在80-360mg范围内成比例地给予。在180mg剂量下的食物影响类似于在40mg剂量下所观察到的，表明食物影响是非剂量依赖性的。ANOVA结果显示，摄食对比禁食状态的最小均方(90％CI)的C最大和AUC0-inf比率分别是48.25(22.62-102.90)和52.74(29.99-92.76)。360mg单剂量在给药后24小时内产生去势水平(<50ng/dL)。第1天360mg和第2至14天40mg产生快速的去势水平并维持去势水平。第1天320mg、第2天160mg及第3至28天40mg不能维持去势水平。每天一次摄取80mg直到21天以达到去势水平。

[0349] 这是一项在健康男性中的随机化、双盲、安慰剂对照、单和多剂量研究以评价化合物1(一种口服GnRH拮抗剂)的安全性、耐受性、药代动力学及关于睾酮下降的功效。研究具有4个部份：部分1(住院患者)包括在4个剂量群组中化合物1制剂加上安慰剂的单剂量施用且包括摄食/禁食分组；部分2(住院患者)包括在5个剂量群组中化合物1制剂加上安慰剂的多剂量施用持续14天；以及部分3和4(门诊患者)包括在2个剂量群组(总共4个剂量水平)中化合物1制剂加上安慰剂的每天一次(QD)多剂量施用持续28天。

[0350] 化合物1制剂是以淡红色薄膜包衣片剂形式提供，每个都含有活性化合物1。120mg化合物1制剂包含化合物1(120mg)、甘露醇(366mg)、微晶纤维素(60mg)、羟丙基纤维素(18mg)、交联羧甲基纤维素钠(30mg)和硬脂酸镁(6mg)的片芯。所述片芯用包含羟丙甲纤维素2910(21.36mg)、二氧化钛(2.4mg)和红氧化铁(0.06mg)的薄膜包衣包被。基于化合物1在片芯中的量相应地调整赋形剂在片芯和薄膜包衣中的量(例如，对于360mg片剂来说，添加到片芯和薄膜包衣中的赋形剂的量是添加到120mg片剂中的量的三倍)。

[0351] 在部分1中，施用80mg、120mg、180mg和360mg化合物1制剂的单次口服剂量。在部分2中，施用80mg、180mg、40mg和20mg化合物1制剂持续14天。在14天治疗施用的第1天用360mg的单次负荷剂量每天一次施用40mg剂量。对于20mg剂量，在第1天以320mg的负荷剂量施用一个20mg剂量，在第2天施用240mg，且在第3天施用160mg，并且在第1天以320mg的负荷剂量施用另一20mg剂量且在第2天施用160mg。研究的部分3和4分别施用40mg或160mg及60mg或
80mg化合物1制剂QD持续28天。在治疗的第1天和第2天分别以320mg和160mg的负荷剂量施用40mg剂量。

[0352] 部份1包括单次口服剂量施用；部分2包括14天的每日治疗；且部分3和4包括28天的每日治疗。

[0353] 收集血液(大约4mL)和尿样品以用于测定化合物1的血浆(部分1至4)和尿(部分1和2)浓度。使用具有串联质谱(LC/MS/MS)方法的经验证的液相色谱分析样品。LLOQ对于血浆来说是0.0100ng/mL且对于尿来说是0.500ng/mL。

[0354] 主要的药效学变量包括在部分1至4中化合物1制剂的单剂量和多剂量施用之后以规则的时间间隔测量的LH和睾酮的血清浓度。在样品的子集中测量FSH、DHT和胰岛素样生长因子1(IGF-1；仅部分3和4)。使用用于筛选的常规免疫测定分析血清睾酮(LLOQ＝0.4nmol/L)。将经验证的LC/MS/MS方法(LLOQ为0.173nmol/L且ULOQ为10.425nmol/L)用于所有随后的基线(即，治疗开始之前受试者的血清激素水平)和给药后测量。

[0355] 使用非房室方法(WinNonlin Enterprise 5.2版)分析部分1和2中获得的单独化合物1血浆和尿浓度-时间数据以表征化合物1制剂的单剂量和多剂量药代动力学并且评价食物对化合物1制剂药代动力学的影响。化合物1制剂的单独血浆和/或尿浓度及单剂量和多剂量PK参数被列出并通过研究部分、研究天数及剂量水平来描述性地总结。首先通过对单独剂量标准化的暴露参数绘图来以图形探究在单次和多次给药之后的化合物1制剂的PK参数的剂量比例性：剂量调整的所观察的平均C最大/D、剂量调整的平均血浆AUC0-tlqc/D和剂量调整的平均血浆AUC0-∞/D、或剂量调整的在给药间隔内的平均血浆AUC0-tau/D对比剂量。然后，使用方差分析(ANOVA)和幂模型方法进行正式评估。在部分1(群组3)中，对化合物1的ln转化的PK参数[平均血浆AUC0-tlqc、平均血浆AUC0-∞、和平均C最大]进行ANOVA以评估食物对化合物1口服生物利用度的影响。在部分2中，在每个剂量水平下基于在多次给药期间所观察的平均给药前血浆浓度(C谷)对比时间的曲线的目测检查来确定稳态达到。鉴于在第1天和第28天时针对每名受试者收集的受限数目的给药后样品，未计划部分3和4数据的非房室分析。

[0356] 药效学测量包括睾酮、DHT、LH和FSH的血清浓度。在部分2中，列表显示了在给药的第二周的期间出现的平均血清睾酮水平小于0.69nmol/L的受试者的数量和百分比。在部分3和4中，列表显示了从第14天至第28天血清睾酮水平始终小于0.69nmol/L的受试者的数量和百分比。

[0357] 在部分1中，在禁食条件下在4个剂量水平(80、120、180和360mg)下以及摄取在标准FDA推荐的高脂高热量早餐(摄食条件)之后30分钟在1个剂量水平(180mg)下，评价化合物1在健康男性受试者中的单剂量药代动力学。化合物1的平均血浆浓度-时间曲线示于图18A、18B和19中。相关血浆和尿PK参数的概述示于图20中。

[0358] 在部分2中，在持续14天QD给予的4个剂量方案(20、40、80和180mg)下评价化合物1在健康男性受试者中的多剂量药代动力学；在这些剂量中，3包括在前1、2或3天期间施用的负荷剂量。在第1天和第14天的平均化合物1血浆浓度-时间曲线以图形示于图21A和21B中。在第1天和第14天获得的所有相关血浆和尿PK参数的概述分别示于图22和23中。

[0359] 在第1天和第14天，在摄取易于吸收到血浆中的标准化早餐之前30分钟向健康的成年男性受试者施用化合物1。通常在给药之后1至2小时内出现所观察到的峰值浓度。当比较在禁食状态(部分1)下或摄取标准化膳食之前30分钟(部分2，第1天)施用的单次180mg剂量的吸收曲线时，注意到平均血浆AUC0-24以较小的程度减少(大约28％)，同时未观察到化合物1的吸收速率(平均C最大和T最大)的变化。

[0360] 在单次和多次口服施用之后，化合物1易于吸收到血浆中。吸收期稍微有些不稳定，其中单独首次至T最大值的时间在研究的所有剂量下在给药后0.5至12小时范围内(中值～2小时)。当与禁食条件相比时，与食物的共施用使平均C最大和平均血浆AUC0-∞减小了大约50％且延迟吸收(中值T最大为5小时)。当摄取标准化膳食之前30分钟给药时，吸收速率未改变，而化合物1的全身暴露(平均血浆AUC)平均减少了大约28％。

[0361] 与禁食条件相比，化合物1在血浆中的吸收在开始标准U.S.FDA高脂高热量早餐(大约800-1000卡，50％来自脂肪)后30分钟施用的单次180mg剂量之后可减少并延迟。在摄食条件下，中值T最大从1.75升至5.00小时。摄食对比禁食状态的最小均方的平均C最大和平均血浆AUC∞比率(及相关的90％CI)分别是48.25％(22.62％，102.90％)和52.74％(29.99％，92.76％)，表明食物对化合物1的口服生物利用度在临床上有意义的影响。在14天住院患者多剂量部分2中，在摄取标准化早餐(大约600卡，27％来自脂肪)之前30分钟每天施用化合物1制剂。在这些条件下，当与禁食条件相比时，对化合物1的全身暴露以较小的程度减少(平均大约28％)且在吸收速率上未观察到明显变化。因此，在28天门诊患者多剂量部分3和
4中，要求受试者在早晨起床后空腹服用化合物1制剂并且尽可能在给药后大约30分钟开始进食。

[0362] 一般说来，在80mg至360mg的单剂量之后观察到平均C最大和平均血浆AUC0-∞的近似剂量成比例升高。在稳态下，在20至180mg QD的剂量范围内，在化合物1的多剂量之后，平均血浆AUC0-tau以剂量成比例的方式升高，而平均C最大稍微更加剂量成比例地升高。注意到贯穿所有研究部分在化合物1的全身暴露中存在中等至大的个体间差异性。

[0363] 在达到平均C最大之后，血浆化合物1浓度以多指数方式下降，其中平均血浆T1/2在单次给药之后在19.1至21.7小时范围内且在重复给药之后在35.8(180mg QD)至64.5小时(20mg QD)范围内。在开始QD给药之后11至14天内达到稳态。基于平均血浆AUC0-tau，所观察到的积累因子对于80mg和180mg QD剂量方案来说分别是1.92和2.16。

[0364] 在单次和重复给药之后，小于4％的化合物1未改变地分泌于尿中。化合物1的平均肾清除率只占其总清除率的一小部分，由此表明肾排泄在化合物1的消除中发挥次要作用。

[0365] 注意到临床相关的平均血清睾酮抑制已经在80mg、120mg、180mg和360mg化合物1的单剂量之后4至6小时出现，并且保持直到给药后36小时。在这4个剂量下，平均血清LH浓度分布类似于睾酮。治疗期(部分1)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)示于图24中。在化合物1的单剂量施用(部分1)之后血清睾酮下降的平均时间-过程以图形示于图25中。治疗期(部分1)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)示于图26中。

[0366] 治疗期(部分1)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)示于图27中。平均血清FSH浓度分布对于80、120、180和360mg组来说在相应的时点下在各个剂量群组之间是相似的。平均血清FSH浓度在给药后2小时开始下降，直至48小时时的低水平。

[0367] 治疗期(部分1)的平均血清DHT浓度-时间数据(nmol/L)示于图28中。平均血清DHT浓度分布对于80、120、180和360mg组来说在相应的时点下在各个剂量群组之间是相似的。平均血清DHT浓度在给药后2小时开始下降。DHT的降低在180和360mg剂量群组中更明显，其中在12小时时点之后出现小的和可变的进一步下降。

[0368] 在14天的每天给药之后，平均血清LH和睾酮和浓度分布对于80mg、180mg和40mg化合物1剂量群组来说是相似的。浓度从给药后2至6小时一直降低到第14天。1至3日负荷剂量方案或者180mg QD的剂量在开始给药后前48小时都造成血清睾酮浓度的快速降低。然而，每日维持剂量是维持血清睾酮抑制的主要决定因素。深度去势阈值(对于此研究，定义为平均血清睾酮水平<0.69nmol/L)在40、80和180mg剂量下在多次给药持续14天时达到；然而，20mg QD不足以在第二周的期间维持血清LH和睾酮浓度水平的充分抑制。

[0369] 在渐增剂量的化合物1下没有观察到不良事件(AE)发生率的增加。贯穿所有剂量群组观察到的最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是心动过缓、热潮红和头痛。最常见的药物相关TEAE是热潮红。在用化合物1制剂的单剂量治疗或多剂量治疗持续14或28天之后不存在死亡、严重不良事件(SAE)或严重AE。

[0370] 安全性结果显示所施用的化合物1制剂的单剂量和多剂量是安全的和充分耐受的。

[0371] 在单剂量和多剂量口服施用之后，化合物1易于吸收到血浆中。在达到平均C最大(通常在重复给药后1至2小时内出现)之后，血浆化合物1浓度以具有平均配置相的多指数方式下降。平均血浆T1/2在20至180mg QD剂量范围内是大约36至65小时。在所有研究部分中在化合物1的全身暴露中的中等至大的个体间差异性是明显的。

[0372] 在稳态下，在20至180mg QD的剂量范围内，在化合物1的多剂量之后，平均血浆AUC0-tau以剂量成比例的方式升高，而平均C最大稍微更加剂量成比例地升高。稳态条件在10至14天内达到并且化合物1的全身暴露在QD给药后增加大约2倍(200％)。

[0373] 当与禁食条件相比时，与食物的共施用使化合物1的全身暴露(平均C最大和平均血浆AUC0-∞)减少了大约50％并且延迟吸收。

[0374] 有效医学去势在80mg、160mg和180mg QD的维持剂量下一致地实现。仅180mg或更大的负荷剂量在24至48小时内产生低于1.73nmol/L的医学去势限值的血清睾酮水平。虽然药效学响应的大差异性在群组之间是明显的，但更高剂量的化合物1产生更稳健的血清睾酮抑制。基于此项研究的所推荐的安全性和有效剂量方案将为≥80mg QD化合物1，以便于在治疗期期间维持去势。

[0375] 与GnRH拮抗剂的作用机制一致，化合物1由于对垂体GnRH受体的竞争性结合而引起促性腺激素(LH、FSH)和血清睾酮的立即和有效抑制。

[0376] 治疗期(部分2)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)示于图29中。在化合物1的多次口服剂量施用(部分2)之后血清睾酮下降的平均时间-过程以图形示于图30中。治疗期(部分2)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)在图31A和31B中列表显示。

[0377] 治疗期(部分2)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)示于图32中。给药后平均血清FSH浓度分布对于80、180、40和20mg组来说在相应的时点下在各个剂量群组之间是相似的，其中它们从给药后24小时直至第14天(给药结束)降低。

[0378] 治疗期(部分2)的平均血清DHT浓度-时间数据(nmol/L)示于图33中。平均血清DHT浓度分布通常与血清睾酮一致。

[0379] 在部分2中施用80mg和180mg的化合物1制剂持续16天之后，在16天治疗结束时的平均血清LH浓度距基线的变化对于80mg剂量来说是13.8倍(1380％)下降(从4.57IU/L降至0.33IU/L)且对于180mg剂量来说是17倍(1700％)下降(从3.90IU/L降至0.23IU/L)。

[0380] 在部分2中施用持续16天之后，在16天治疗结束时平均血清睾酮浓度距基线的变化对于80mg剂量来说是29倍(2900％)下降(从10.40nmol/L降至0.3565nmol/L)且对于180mg剂量来说是24倍(2400％)下降(从10.40nmol/L降至0.4320nmol/L)。

[0381] 在部分2中施用持续16天之后，在16天结束时平均血清FSH浓度距基线的变化对于80mg剂量来说是9.1倍(910％)下降(从6.07IU/L降至0.67IU/L)且对于180mg剂量来说是
11.8倍(1180％)下降(从3.88IU/L降至0.33IU/L)。

[0382] 在部分2中施用持续16天之后，在16天结束时平均血清二氢睾酮浓度距基线的变化对于80mg剂量来说是1.7倍(170％)下降(从1.883nmol/L降至1.095nmol/L)且对于180mg剂量来说是2.2倍(220％)下降(从1.882nmol/L降至0.865nmol/L)。

[0383] 在研究的部分3和4中的健康老年男性中，有效的医学去势在40mg至180mg(14天)和80mg至160mg(28天)的每日剂量下一致地经14和28天给药实现。使用长达3天(或160mg或更高的每日剂量)的负荷剂量造成在24至48小时内血清睾酮低于去势水平(50ng/dL或1.73nmol/L)。

[0384] 治疗期(部分3)的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)示于图34中，且治疗期(部分4)的的平均血清LH浓度-时间数据(IU/L)则示于图39中。化合物1(部分3)的多次口服剂量施用之后的血清睾酮下降的平均时间-过程示于图35中，且化合物1(部分4)的施用示于图
40中。治疗期(部分3)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)示于图36中，且治疗期(部分
4)的平均血清睾酮浓度-时间数据(nmol/L)则示于图41中。

[0385] 治疗期(部分3)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)示于图37中，且治疗期(部分4)的平均血清FSH浓度-时间数据(IU/L)则示于图42中。

[0386] 治疗期(部分3)的平均血清DHT浓度-时间数据(nmol/L)示于图38中，且治疗期(部分4)的平均血清DHT浓度-时间数据(nmol/L)则示于图43中。

[0387] 在28天的给药中，160mg(部份3)和80mg(部分4)在重复施用的第三和第四周的期间都有效达到医学(<1.73nmol/L)和深度(<0.69nmol/L)去势。然而，40mg QD剂量不能在第14天与第28天之间有效保持去势。在60mg QD下的结果介于40与80mg的结果之间并提示医学去势的可能最低的、完全有效的保持剂量将在80mg QD或以上。

[0388] 与在20至180mg QD研究的剂量范围内所观察到的血清睾酮的剂量依赖性抑制一致，血清睾酮下降-响应的量值与单独的化合物1血浆谷浓度相关联；化合物1的全身暴露越高，在整个治疗期中达到并保持医学去势的受试者的数量越多。大于4ng/mL的中值化合物1谷浓度(这与80mg或更大的维持剂量有关)使所有受试者中的血清睾酮降至低于1.73nmol/L的医学去势水平，其中大多数受试者在用化合物1制剂治疗28天之后具有降至低于0.69nmol/L的深度去势阈值的血清睾酮水平。

[0389] 在健康男性中用化合物1治疗(部份2)持续14天之后的血清睾酮抑制的时间-过程示于图44A-44D中。在健康男性(部分2)中的血清睾酮抑制与化合物1稳态暴露之间的相关性示于图45中，且在健康男性中(部分3和4)中的血清睾酮抑制与化合物1稳态暴露之间的相关性示于图48中。在健康男性中用化合物1治疗(部份3和4)持续28天之后的血清睾酮抑制的时间-过程示于图46A-46D中。在用化合物1治疗28天(部分3和4)之后达到低于去势水平的血清睾酮的受试者的百分比示于图47A和47B中。

[0390] 化合物1良好耐受，除非直接与急性医学去势的作用有关，否则没有症状上显著的AE。观察到轻度至中度转氨酶的升高，而无症状或总胆红素的变化。QT/QTc时间间隔的变化与在采用其它医学去势剂的文献中所描述的那些一致。

[0391] 实施例8：评价化合物1在患有晚期前列腺癌的男性中对睾酮下降和PSA响应的作用的研究

[0392] 在此研究中，需要一线雄激素剥夺疗法(ADT)的患有晚期前列腺癌的患者每天接受80mg或120mg的口服化合物1制剂(在第1天用320mg的负荷剂量)或醋酸亮丙瑞林22.5mg SC。120mg化合物1制剂包含化合物1(120mg)、甘露醇(366mg)、微晶纤维素(60mg)、羟丙基纤维素(18mg)、交联羧甲基纤维素钠(30mg)和硬脂酸镁(6mg)的片芯。所述片芯用包含羟丙甲纤维素2910(21.36mg)、二氧化钛(2.4mg)和红氧化铁(0.06mg)的薄膜包衣包被。基于化合物1在片芯中的量相应地调整赋形剂在片芯和薄膜包衣中的量(例如，对于360mg片剂来说，添加到片芯和薄膜包衣中的赋形剂的量是添加到120mg片剂中的量的三倍)。

[0393] 施用化合物1制剂或常规的醋酸亮丙瑞林持续长达48周。对于用化合物1的治疗，在基线(第1周)、第2、3和5周的第1天进行研究访问，然后每4周进行直到第49周(48周核心研究期的结束)。接着使完成≥12周的化合物1疗法的所有患者脱离治疗持续12周，在第4周(治疗结束，EOT)、第8周(随访)和第12周(研究结束，EOS)进行评估。对于接受醋酸亮丙瑞林(亮丙瑞林)的患者，在基线(第1天，第1周)、第2、3和5周的第1天进行治疗中的研究访问，然后每4周进行直到第25周，接着以12周的间隔时间(第37和49周)进行。在第37周第1天时患者接受亮丙瑞林的最后一次注射，且认为第49周第1天访问为亮丙瑞林暴露的结束。对接受亮丙瑞林的患者在最后一次亮丙瑞林注射之后16周(EOT)、20周(随访)及24周(EOS)时访问。

[0394] 合格的男性是组织学确诊为前列腺腺癌的年龄≥18岁者，且被候选为ADT以便于管理具有以下临床疾病状态中的一种的激素敏感性前列腺癌：不适合主要手术或放射疗法的晚期局限性疾病；在具有治疗意图的主要手术或放射疗法之后的PSA生化或临床复发的迹象；或无症状且无内脏累及的新近诊断出的转移性疾病。关于筛选的另外的纳入标准包括：性腺激素正常的血清睾酮>150ng/dL(5.2nmol/L)；血清PSA浓度>2ng/mL(或当适用时，在根治性前列腺切除术之后>0.2ng/mL或在放射疗法后超过放射疗法后的最低点>2ng/mL)；在筛选和/或基线(即治疗开始之前受试者的BMI)时身体质量指数≥18.0；以及东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态为0或1。患有晚期局限性M0N1或M1疾病具有临床显著的症状或内脏累及并且需要立即GnRH疗法、化学疗法或放射疗法的患者不符合该试验。

[0395] 在此项研究中接受化合物1制剂的患者中观察到的血清睾酮下降的时间-过程和强度类似于在实施例7的研究中的健康老年男性中所观察到的。在每次访问时测量血清睾酮水平。平均起来，在接受化合物1制剂的患者中，血清睾酮到第4天(第3天结束)访问时降至低于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势阈值，且到第5周第1天访问时降至低于20ng/dL(0.69nmol/L)的深度去势阈值。相比之下，在接受醋酸亮丙瑞林的患者中，血清睾酮水平在疗法的前1-2周的期间上升，然后到第5周第1天时降至去势水平。在化合物1组中，中值血清睾酮在第5-49周起被抑制至低于深度去势阈值(<20ng/dL)。最常见的不良事件是热潮红，在化合物1 80mg、化合物1 120mg、亮丙瑞林组中分别有31(55％)、35(65％)和15(63％)名患者。

[0396] 在整个研究及随访期评估生活质量(QoL)。在筛选、第5、13、25、37和49周的第1天、及(如果合适的话)在随访时完成欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷的25项前列腺癌模块(EORTC QLQ-PR25)、老年男性调查(AMS)及核心30项EORTC生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)。

[0397] 在每次访问时测量PSA水平。平均起来，在接受化合物1制剂的患者中，PSA水平到第13周第1天访问时降至小于0.4ng/mL且在第21周第1天访问时降至小于0.2ng/mL。在治疗开始之后，PSA响应在接受化合物1的患者中与亮丙瑞林相比是更快的(图52)。接受化合物1的患者也比接受醋酸亮丙瑞林的患者更快地实现PSA最低点(表1)。对比仅20％的接受亮丙瑞林的患者，83％的接受化合物1的患者在治疗4周之后具有≥50％血清PSA降低。对比0％的接受亮丙瑞林的患者，8％的接受化合物1的患者在治疗4周之后具有≥90％血清PSA降低。

[0398] 表1：从首次给药到PSA最低点的中值时间

[0399]

[0400] 还在每次访问时测量FSH水平。与亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林)相比，化合物1引起更大的FSH抑制。这见于化合物1的80mg和120mg剂量下(表2)。在用亮丙瑞林(激动剂)治疗48周之后，中值FSH是～4.2mIU/mL。虽然用亮丙瑞林的情况下FSH确实下降，但其不是持久的抑制。然而，在用化合物1(拮抗剂)治疗48周之后，中值FSH是1.62mIU/mL，且这在48周内更持久。对于120mg剂量的化合物1来说，在48周的过程内FSH从基线处>10mIU/mL降至0.6-1.6mIU/mL范围。

[0401] 表2：随时间的FSH水平(IU/L)

[0402]

[0403] LLQ＝定量下限，Max＝最大值，Min＝最小值，Q12W＝每12周一次，QD＝每天一次，[0404] Std Dev＝标准差。

[0405] (a)基线被定义为在最接近研究药物施用开始之时但在开始之前采集的值。

[0406] 值＜0.1mU/L(LLQ)被推算为0.1mlU/mL。

[0407] (b)基线被定义为在最接近研究药物施用开始之时但在开始之前采集的值。

[0408] 值＜0.3IU/L(LLQ)被推算为0.3IU/L。

[0409] 此项研究的结果指示，在接受化合物1制剂的患者中观察到的血清睾酮下降的时间-过程和强度类似于在实施例7中健康老年男性中的研究期间所观察到的。平均起来，在接受化合物1制剂的患者中，血清睾酮到第4天(第3天结束)访问时降至低于50ng/dL(1.7nmol/L)的医学去势阈值，且到第5周第1天访问时降至低于20ng/dL(0.7nmol/L)的深度去势阈值。相比之下，在接受醋酸亮丙瑞林的患者中，血清睾酮水平在疗法的前1至2周的期间上升，然后到第5周第1天时降至去势水平。在化合物1治疗开始之后没有出现血清睾酮激增或所生成的肿瘤发作。与用亮丙瑞林的情况下延迟的PSA响应相比，在化合物1施用的情况下在前2周内PSA的更快下降说明了化合物1介导的GnRH拮抗作用的快速起效和治疗效果。在24周给药结束时的可用数据显示在大多数患者中PSA％响应超过90％。

[0410] 在EOT(治疗结束之后4周)时的中值血清睾酮水平对于120mg化合物1来说是72.9ng/dL，对比之下用亮丙瑞林的情况下是9.8ng/dL(表3和4)。在随访(停止治疗之后8周)时，中值血清睾酮水平对于120mg化合物1来说是329.8ng/dL，对比之下用亮丙瑞林的情况下是9.8ng/dL。在EOS(停止治疗之后12周)时，中值血清睾酮水平对于120mg化合物1来说是322.8ng/dL，对比之下用亮丙瑞林的情况下是13.5ng/dL。在停止用化合物1治疗之后的血清睾酮水平在治疗结束后4周之后超过医学去势水平(50ng/dL或1.7nmol/L)。

[0411] 表3：随访期间的睾酮水平

[0412]

[0413] D＝天。EOS＝研究结束。EOT＝治疗结束。Q12W＝每12周一次。QD＝每天一次。

[0414] 表4：随访期间的睾酮值(nmol/L)

[0415]

[0416] LLQ＝定量下限，Max＝最大值，Min＝最小值，Q12W＝每12周一次，QD＝每天一次，[0417] Std Dev＝标准差。

[0418] (a)基线被定义为在最接近研究药物施用开始之时但在开始之前采集的值。

[0419] 值＜0.10nmol/L(LLQ)被推算为0.10nmol/L。

[0420] 在具有中止48周的化合物1治疗后的12周恢复数据的患者中，与睾酮恢复数据一致，QoL如AMS(表5和6，AMS评分越低越好)和来自EORTC QLQ-PR25的性活动评分似乎在化合物1组中比亮丙瑞林组改善得更多。

[0421] 表5：AMS总评分-治疗期间

[0422]

[0423] 表6：AMS总评分-治疗之后

[0424]

[0425] AMS＝老年男性调查。CI＝置信区间。D＝天。EOS＝研究结束。EOT＝治疗结束。Q12W＝每12周一次。QD＝每天一次。数据表示为在指定时间点关于AMS评分距基线的平均(95％CI)变化和距基线的变化％。关于AMS总基线评分，高数值表示症状的恶化或数量的增加。*基线被定义为在最接近研究药物施用开始之时但在开始之前采集的值。**EOT、随访及EOS生活质量评分仅纳入不进入延长期或在W49D1研究访问之后不开始替代或继续ADT的患者。

[0426] 使用安全性群体(接受≥1个剂量的研究药物)进行功效和安全性分析。安全性群体包括分别在化合物1 80mg、化合物1 120mg和亮丙瑞林组中的56名、54名和24名患者。安全性通过以下各项来评估：记录治疗紧急不良事件的发生率、严重程度和类型；通过身体检查(包括眼前部的裂隙灯检查)；以及通过评估距基线的体重变化、生命特征、12导联心电图(ECG)和临床实验室参数。在整个研究期过程中记录所有不良事件和严重不良事件并且在最后一剂化合物1之后持续30天或在最后一次亮丙瑞林注射之后持续12周加30天。不良事件是使用Medical Dictionary for Regulatory Activities 19.0版进行编码并根据National Cancer Institute Common Terminology Criteria 4.03版来分级(表7和8)。在每次研究访问时进行安全性相关的血液学、化学和尿分析测量并且在中心实验室(LabCorp)进行分析。评估磷脂沉积症作为安全性评估的一部分。化合物1的总体安全性分布似乎类似于较小的观测亮丙瑞林群组中所见的，且并不提示可能影响患者的顺应性或长期维持的‘脱靶’或非ADT相关副作用。进行化合物1治疗的患者的强化眼科学评价以评估磷脂沉积症(一种在大鼠的非临床毒性研究中观察到的化合物1治疗的副作用)的存在。尽管白内障出现在化合物1组中，但仅化合物1治疗的而非亮丙瑞林治疗的患者经历全面的眼睛检查(包括裂隙灯评价)。临床显著性未知的平均校正后的QT间期的较小增大出现在所有治疗分组中，证实了先前在接受ADT的患者中的观察结果。

[0427] 表7：治疗紧急不良事件(安全性群体)和最常报告的(≥10％)不良事件的概述[0428]

[0429] ALT＝丙氨酸转氨酶。NA＝未获得。Q12W＝每12周一次。QD＝每天一次。治疗紧急不良事件被定义为在施用第一剂的治疗药物之后且直到最后一剂化合物1之后30天或在最后一剂亮丙瑞林之后12周加30天出现的任何不良事件。百分比是基于48周核心期的安全性群体中的患者总数。仅在用化合物1治疗的患者中进行眼科检查。

[0430] 表8：在48周治疗期中总体等级≥3的不良事件

[0431]

[0432] 实施例9：评价化合物1对需要ADT作为外束放射治疗的新辅助和辅助的患有前列腺癌的男性的作用的研究

[0433] 外束放射疗法(EBRT)是用于中/高风险前列腺癌的标准治疗选择。雄激素剥夺疗法(ADT)作为辅助/新辅助(如促性腺激素释放激素(GnRH)类似物)与EBRT的附加展示了延长的总体存活。此项研究考察了包含化合物1或其药学上可接受的盐的口服制剂的功效和安全性。

[0434] 合格的男性患者是组织学确诊为局限性中等风险前列腺癌的年龄≥18岁者，指明对所述合格的男性患者进行6个月的雄激素剥夺疗法(ADT)作为外束放射疗法(EBRT)的新辅助和辅助。确定中等风险前列腺癌的标准包括存在以下中的一者而无任何高风险特征：T2b-T2c疾病、Gleason评分7或前列腺特异性抗原(PSA)10-20ng/mL。另外的纳入标准包括：
安排在基线访问之后≥12周开始的EBRT；筛选血清睾酮>150ng/dL(5.2nmol/L)；筛选PSA浓度>2ng/mL；在筛选或基线(即治疗开始之前受试者的BMI)时身体质量指数≥18.0；在筛选时的东部肿瘤协作组性能状态为0或1。基于患者总体医学和疾病状态的研究者的判断和临床评估，允许具有高风险疾病(例如基于Gleason评分或肿瘤状态)的老年患者的参与，认为他们可能受益于6个月的新辅助/辅助ADT。大多数患者具有中等风险的疾病。然而，基于Gleason评分或肿瘤、淋巴结及转移分期系统，少数患者在技术上高于中等风险。

[0435] 排除先前或目前使用促性腺激素释放激素类似物或雄激素受体拮抗剂作为一线激素疗法(除总治疗持续时间<6个月且在计划的基线访问之前≥1年完成之外)、在第一剂研究药物之前2年中有另一种恶性肿瘤病史、或有残留疾病迹象的先前的恶性肿瘤的患者。另外的排除标准包括存在临床上显著的基础疾病。

[0436] 在此项研究中，患者接受口服化合物1制剂120mg QD(以在第1天320mg的负荷剂量)或地加瑞克80mg SC，每4周一次(Q4W)(以在第1天240mg的负荷剂量)。两个治疗分组接受治疗持续24周。患者在开始外束放射治疗(EBRT)之前维持治疗持续至少12周，对于大多数患者来说所述外束放射治疗在第13周第1天与第15周第1天之间开始。EBRT开始不晚于第17周第1天。

[0437] 120mg化合物1制剂包含化合物1(120mg)、甘露醇(366mg)、微晶纤维素(60mg)、羟丙基纤维素(18mg)、交联羧甲基纤维素钠(30mg)和硬脂酸镁(6mg)的片芯。所述片芯用包含羟丙甲纤维素2910(21.36mg)、二氧化钛(2.4mg)和红氧化铁(0.06mg)的薄膜包衣包被。基于化合物1在片芯中的量相应地调整赋形剂在片芯和薄膜包衣中的量(例如，对于360mg片剂来说，添加到片芯和薄膜包衣中的赋形剂的量是添加到120mg片剂中的量的三倍)。

[0438] 在治疗期(包括第25周第1天)期间每4周、治疗结束(定义为第29周)、随访期间(第33周)、及研究结束(EOS)时对患者进行评价。EOS访问被定义为第37周、或在最后一剂研究药物之后12周(化合物1)或16周(地加瑞克)，以先到的为准。

[0439] 在筛选时、在第1周的第1天(另外，对于睾酮和LH来说，在第2天和第4天)、及此后在第2、3、5、9、13、17、21、25、29、33和37周的第1天采集样品的睾酮、促黄体激素(LH)、FSH和PSA浓度。平均起来，在接受化合物1制剂的患者中，PSA水平到第13周第1天访问时降至<0.2ng/mL。到第4天时，LH水平对于化合物1和地加瑞克治疗组(化合物1：0.462mIU/mL；地加瑞克：0.499mIU/mL)来说都较低。FSH水平在这个时点下是不可获得的；然而，对于两个组来说，在第2周第1天(化合物1：2.363IU/L；地加瑞克：2.519IU/L)时注意到与施用化合物1或地加瑞克之前的水平(化合物1：11.826IU/L；地加瑞克：11.716IU/L)相比有所降低。FSH的抑制没有LH的抑制深，但与文献一致，并且比用GnRH激动剂情况下所观察到的高。LH和FSH的平均水平对于两个组(化合物1，LH：0.325IU/L；地加瑞克，LH：0.342IU/L；化合物1，FSH：
1.475IU/L；地加瑞克，FSH：1.471IU/L)来说保持较低直到第25周第1天访问时。

[0440] 经由核心30项欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)、25项前列腺癌模块EORTC问卷(EORTC QLQ-PR25)及老年男性调查(AMS)来评估生活质量(QoL)。在筛选时、在第1、5、13和25周的第1天、及在第29、33和37周时完成QoL评估。

[0441] 在此项研究中接受化合物1制剂的患者中观察到的血清睾酮下降的时间-过程和强度类似于在实施例7的健康老年男性中的研究期间和在实施例8的患有前列腺癌的患者中的研究期间所观察到的。在每次访问时测量血清睾酮水平。平均起来，在接受化合物1制剂的患者中，血清睾酮到第4天(第3天结束)访问时降至低于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势阈值，且到第5周第1天访问时降至低于20ng/dL(0.69nmol/L)的深度去势阈值。

[0442] 对于此项研究，在第1天到第15天内的血清睾酮下降显示在开前24小时内的快速降低及在给药开始(或负荷剂量注射)之后72小时(第1周第4天)平均低于血清睾酮的医学去势水平。在25周内每天120mg化合物1的血清睾酮下降作用与用地加瑞克可注射拮抗剂类似物的情况一样持久。在给药8周结束时(在开始放射疗法之前)，在患有激素敏感性癌症且前列腺和肿瘤保持原位的患者中，PSA％响应小于在实施例8的研究中所观察到的，但在大多数患者中仍然超过89％。PSA响应在化合物1制剂与地加瑞克治疗组中似乎类似。到12周结束之时实现PSA值小于0.2ng/mL的患者的比例对于化合物1制剂分组来说是30名患者中有6名，对比之下地加瑞克分组的20名患者中有1名。

[0443] 对接受至少12周治疗的受试者和接受至少24周治疗的受试者在24周的过程内总体上测定医学去势(小于50ng/dL)和深度去势(小于20ng/dL)的比率。如图49所示，总的来说，在24周内的医学去势和深度去势率对化合物1(分别是95％和82％)来说比地加瑞克组(分别是89％和68％)高。在具有至少12周治疗的受试者中，去势率总体上相似。在具有至少24周治疗的受试者中，与地加瑞克(医学去势和深度去势分别是86％和71％)相比，用化合物1治疗(医学去势和深度去势分别是98％和84％)的更高去势率的趋势如图49所示继续保持。

[0444] 确定实现医学去势水平血清睾酮(小于50ng/dL[1.73nmol/L]和小于20ng/dL[0.69nmol/L)的时间及血清睾酮恢复(包括已恢复至基线值的患者的估计百分比和在12周脱离治疗期间恢复至大于280ng/dL的患者的百分比)的估计时间。

[0445] 至去势的时间在治疗组之间似乎是相似的。至医学去势(≤50ng/dL)的中值时间对于化合物1组是4天(95％CI：2–4)且对于地加瑞克组是3天(95％CI：2–4)。至深度去势(≤20ng/dL)的中值时间对于化合物1组是15天(95％CI：8–15)且对于地加瑞克组是12天(95％CI：8–15)。

[0446] 在移除疗法之后，地加瑞克组中的平均血清睾酮保持在低水平直到研究结束。对于化合物1组，血清睾酮水平在随访时和研究结束时增至大约10nmol/L(1.7nmol/L是医学去势水平)。如图50所示，与地加瑞克组相比，对于化合物1来说，至血清睾酮恢复至基线水平或大于280ng/dL的时间更快。治疗之后12周，大约43％的受试者到12周时实现治疗前血清睾酮水平或等于或高于280ng/dL的血清睾酮水平，相比之下，用地加瑞克的情况下仅有5.3％(表9)。对于接受至少12周或24周治疗的患者，结果是相似的。基于基线血清睾酮水平或大于280ng/dL的血清睾酮浓度的实现，与地加瑞克组相比，化合物1组展示这些水平的更快实现(图53)。

[0447] 表9：关于总安全性群体的睾酮值及至睾酮恢复(基线水平或>280ng/dL[9.72nmol/L])的时间

[0448]

[0449] (a)至睾酮恢复的时间被定义为从最后一剂化合物1之后1天或最后一剂地加瑞克之后4周加1天至睾酮恢复的时间。睾酮恢复被定义为回到基线或>280ng/dL，以先发生的为准。这是对开始替代ADT而在开始ADT之前的最后一次睾酮实验室评估时无恢复的患者的检查。(b)基线被定义为在最接近研究药物施用开始之时但在开始之前采集的值。值<0.10nmol/L(LLQ)被推算为0.10nmol/L。(c)事件的概率(n＝处于风险中的患者的数量)。
(d)从最后一剂化合物1之后1天或最后一剂地加瑞克之后4、8或12周加1天起4、8或12周。

[0450] 基于总安全性群体的Kaplan-Meier估计的至血清睾酮恢复的时间的概述提供于图51中。至恢复的中值(95％CI)天数对于化合物1组是91(62，127)天且对于地加瑞克组是100(100，106)天。如图51所示，与用地加瑞克治疗的患者相比，用化合物1治疗的患者在整个研究期间具有实现血清睾酮恢复的更高概率。对于接受至少12周治疗的患者来说，结果与总安全性群体的结果相同。对于接受治疗持续至少24周的患者来说，结果与两个组的总体结果相对类似；然而，对于化合物1组，至恢复的中值(95％CI)天数是86(58，93)天且到最后一剂起12周时的恢复百分比(95％CI)是46.0％(31.8％，60.7％)。当血清睾酮恢复通过回到基线或大于280ng/dL来单独估计时，与化合物1组的基线血清睾酮水平的实现相比，对于>280ng/dL的实现存在更高的概率。

[0451] 在24周结束时的疗法中止之后，跟随患者另一个12周，以便评价血清睾酮恢复及PSA和生活质量的相关变化。在随访期结束时，与仅6％的接受地加瑞克的患者相比，大约一半的接受化合物1的患者已经恢复至基线睾酮值或大于280ng/dL，以较少的为准。在地加瑞克组中，在研究访问结束时存在相对小的LH恢复且中值血清睾酮保持<50ng/dL；38名患者中仅有6名的血清睾酮满足恢复的定义。患者报告的结果在治疗的前12周的期间在两个治疗分组中是相似的，与急性医学去势一致。在化合物1治疗组中存在从激素和性相关症状(例如热潮红)中的更快缓解的趋势。

[0452] 在第28周/EOT访问时的中值睾酮是93.9ng/dL(表10)。这是在停止化合物1之后4周。因此，在停止治疗之后4周时的中值睾酮大大超过50ng/dL去势阈值。相比之下，中值睾酮在相同时点(第28周/EOT)下对于地加瑞克来说是9.6ng/dL，在8周后(第32周/随访)是16.1ng/dL，且在12周后(第36周/EOS)是30.0ng/dL。因此，用可注射的GnRH拮抗剂(地加瑞克)的情况下，睾酮在24周研究之后12周时(16周后持续每月注射地加瑞克)仍被抑制在去势阈值下。

[0453] 表10：LH和睾酮随时间从相关的PSA水平中的恢复

[0454]

[0455] EOS＝研究结束。EOT＝治疗结束。LH＝促黄体激素。PSA＝前列腺特异性抗原。Q4W＝每4周一次。QD＝每天一次。

[0456] 从EOT直到EOS，QoL如AMS和性活动评分在化合物1组中似乎比地加瑞克组改善更多，与观察到的睾酮恢复模式一致(表11)。在第24周结束时中止研究药物治疗之后(或在第21周第1天时最后一次注射地加瑞克之后4周)，睾酮的恢复及PSA的相关变化持续另一个12周。几乎一半的接受化合物1的患者到8周随访时已恢复至基线值或>280ng/dL，其中在随后的4周内(12周随访)几乎没有明显恢复。相比之下，仅有6％接受地加瑞克的患者到12周随访时点时已经恢复。在恢复期期间PSA的变化存在最小差异，在接受化合物1的患者中有约
0.2至0.4ng/mL升高。基于8与12周随访时点之间的相对稳定性，此恢复可与PSA从残余的正常前列腺而非肿瘤组织中的分泌有关。结果提示在对中等风险前列腺癌的EBRT治疗的24周新辅助/辅助之后在化合物1组中睾酮的快速恢复对长期治疗结果不构成显著风险。

[0457] 表11：在治疗(从基线至第25周)或恢复(从第25周至第36周)期间QoL的变化[0458]

[0459] EOS＝研究结束。Q4W＝每4周一次。OD＝每天一次。QoL＝生活质量。SD＝标准差。

[0460] 总体健康状况/QoL及性活动的评分越高反映出QoL越好。

[0461] 激素治疗相关症状的评分越高反映出QoL越差。

[0462] 概括地说，此项研究证实了血清睾酮水平持续24周治疗时间的快速和持久抑制。重要的是，在此项研究中，在最后一剂治疗之后的血清睾酮恢复在化合物1分组中比地加瑞克分组中更快速。

[0463] 实施例10：评价食物在健康受试者中对化合物1片剂制剂的相对生物利用度和影响的1期、开放标记、随机化、三向交叉研究

[0464] 这是一项开放标记、随机化、3向交叉、单剂量研究，其被设计来评价两种化合物1片剂制剂候选物(T4制剂B和T4制剂C)相对于第三化合物1片剂制剂(T2制剂)的口服生物利用度以及在口服施用T4制剂B和C之后食物对化合物1的PK的影响。存在五种单剂量治疗方案：

[0465] ·方案A：在禁食条件下，化合物1，120mg剂量T2制剂。

[0466] ·方案B：在禁食条件下，化合物1，120mg T4制剂B。

[0467] ·方案C：在摄食条件(标准US食品与药物管理局[FDA]高脂肪高热量早餐)下，化合物1，120mg T4制剂B。

[0468] ·方案D：在禁食条件下，化合物1，120mg T4制剂C。

[0469] ·方案E：在摄食条件(标准US FDA高脂肪高热量早餐)下，化合物1，120mg T4制剂C。

[0470] 在化合物1的第1天剂量之前的28天内进行筛选评估。在资格确认后，将受试者随机分配到两个治疗分组的一个中的顺序中：

[0471] ·分组1：T2制剂(方案A用作参考组)和T4制剂B(方案B和C)。

[0472] ·分组2：T2制剂(方案A用作参考组)和T4制剂C(方案D和E)。

[0473] 在各研究分组中，每名受试者参与3个治疗期，其中在每次给药之间有10天的清除间隔。根据所分配的分组和顺序，受试者在第1天、第11天和第21天接受单次120mg口服剂量的化合物1，然后在预定时点至给药后120小时连续采血以用于PK评估。在3个治疗期的每个期间，受试者被限制在临床场所持续总共4天。每个合格的受试者在第-1天的晚上登记进入临床场所并且经历基线安全性评估。

[0474] 从第-1天直到第4天，受试者被限制在临床场所。在第4天(给药后72小时)PK采血之后，受试者可以离开临床场所。要求受试者在第5天早上回到研究诊所以进行96小时PK评估且在第6天早上进行120小时PK评估。受试者在第10天晚上回到研究诊所并且从第10天被限制直到第14天。在第14天(给药后72小时)PK采血之后，受试者可以离开临床场所。要求受试者在第15天早上回到研究诊所以进行96小时PK评估且在第16天早上进行120小时PK评估。受试者在第20天晚上回到研究诊所并且从第20天被限制直到第24天。在第24天(给药后72小时)PK采血之后，受试者可以离开临床场所。要求受试者在第25天早上回到研究诊所以进行96小时PK评估且在第26天早上进行120小时PK评估。在第1天、第11天和第21天早上，在摄食或禁食状态下施用研究药物。在限制期间，受试者每天在相同时间接受安排的标准化膳食。为每个受试者获取生命体征、身体检查、不良事件(AE)评估、实验室值(化学、血液学和尿分析)及12导联心电图(ECG)以评价化合物1的安全性和耐受性。如果受试者完成3个治疗期中的每一个和研究结束(EOS)评估(最后一剂研究药物之后30天)，则认为他们已经完成了研究。受试者可在任何时候中止参与研究。每个受试者必须是将要纳入此项研究中的年龄18-55岁(包括端点)的健康成年男性。表12和13总结了研究的治疗分组1和治疗分组2。

[0475] 表12.分组1的治疗期顺序

[0476]

[0477] (a)各治疗期的长度是10天。受试者在各治疗期的第一天(即第1天、第11天和第21天)接受单剂量的化合物1。

[0478] (b)方案A：在禁食条件下，化合物1，120mg剂量(80mg+40mg片剂)T2制剂。

[0479] (c)方案B：在禁食条件下，化合物1，120mg(1×120mg片剂)T4制剂B。

[0480] (d)方案C：在摄食条件(标准US FDA高脂肪高热量早餐)下，化合物1，120mg(1×120mg片剂)T4制剂B。

[0481] 表13.分组2的治疗期顺序

[0482]

[0483]

[0484] (a)各治疗期的长度是10天。受试者在各治疗期的第一天(即第1天、第11天和第21天)接受单剂量的化合物1。

[0485] (b)方案A：在禁食条件下，化合物1，120mg剂量(80mg+40mg片剂)T2制剂。

[0486] (c)方案D：在禁食条件下，化合物1，120mg(1×120mg片剂)T4制剂C。

[0487] (d)方案E：在摄食条件(标准US FDA高脂肪高热量早餐)下，化合物1，120mg(1×120mg片剂)T4制剂C。

[0488] 总共54名受试者被招募到研究中并完成了研究。在研究的各分组中存在27名受试者。所有54名受试者均被纳入安全性群体和PK可评估群体中。在此研究期间在任何受试者上都未出现较大方案偏差。一名受试者具有与剂量施用间隔有关的较小方案偏差，出现在早餐开始后超过30分钟。在3期中，在摄食条件下向受试者施用T4制剂B；早餐开始之后的化合物1剂量施用的起始时间是31分3秒。在摄食条件下口服施用T4制剂B之后，此名受试者的所有PK参数通常类似于在此治疗组中的PK参数的平均值；因此，此名受试者的PK参数包括在描述性和ANOVA统计分析中。以下表14和15提供了在施用不同制剂之后的一些药代动力学参数的概述。

[0489] 表14.与T2制剂片剂相比，在禁食条件下单次口服施用120mg化合物1作为T4制剂B或C片剂之后化合物1的血浆药代动力学参数的概括统计

[0490]

[0491] CV＝几何变异系数；GM＝几何平均值。(a)N＝27。

[0492] 表15.在摄食条件下单次口服施用120mg化合物1作为T4制剂B或C片剂之后化合物1的血浆药代动力学参数的概括统计

[0493]

[0494] CV＝几何变异系数；GM＝几何平均值。

[0495] 纳入此项研究中的所有受试者都是健康男性，大部分是白种人(81％)和西班牙人或拉丁美洲人(65％)。研究受试者的总体平均(SD)年龄是38.9(10.8)岁，年龄范围在19至55岁之间。受试者的总体平均(SD)体重和BMI分别是83.4(12.7)kg和27.2(3.2)kg/m2。人口统计特征在治疗分组之间是相似的。没有受试者被排除在PK可评估群体之外；因此，此群体的人口统计与安全性群体相同。用于此实施例中的各种制剂的制剂信息及其它示例性制剂提供于表16中。

[0496] 表16.示例性制剂

[0497]

[0498]

[0499] 实施例11：评价化合物1在患有雄激素敏感性晚期前列腺癌的患者中的安全性和功效的研究

[0500] 此研究是一项3期、多国、随机化、开放标记、平行组研究，其评价了化合物1或其药学上可接受的盐在患有雄激素敏感性晚期前列腺癌且需要至少1年的连续雄激素剥夺疗法的患者中的安全性和功效(图54)。化合物1是口服促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，其通过抑制促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的垂体释放使睾酮下降。每3个月(3-M)将向需要雄激素剥夺疗法的患有前列腺癌的患者施用化合物1 120mg(每天一次口服)或醋酸亮丙瑞林贮库型悬浮液22.5mg(或在一些亚洲国家中11.25mg)每3个月(3-M)。此项研究将评价化合物1或其药学上可接受的盐在患有雄激素敏感性晚期前列腺癌的患者中实现并维持血清睾酮抑制至去势水平(≤50ng/dL[1.7nmol/L])持续48周的能力。

[0501] 为了符合该研究，根据研究者的意见，患者必须是为了管理雄激素敏感性晚期前列腺癌而进行连续雄激素剥夺疗法至少1年的候选者并且不能是手术疗法的候选者。合格的患者包括以下那些：在具有治疗意图的局部主要干预之后有生化复发(PSA上升)的迹象、新近诊断出转移性疾病(排除脑转移)和/或晚期局限性疾病。患者可在开始雄激素剥夺疗法之后不早于2个月接受放射疗法、冷冻疗法或高频超声。如果患者先前没有接受雄激素剥夺疗法持续超过12个月并且如果在基线之前至少12个月完成雄激素剥夺疗法，则他们可被纳入。排除了先前用紫杉烷治疗或预期在开始雄激素剥夺疗法之后接受紫杉烷的患者，同样排除了接受雄激素剥夺疗法作为对放射疗法(作为主要确定疗法)的辅助或新辅助的患者。为了招募，基线血清睾酮必须≥150ng/dL(5.2nmol/L)。

[0502] 招募到此项研究中的患者将被2:1随机化以在第1天的360mg负荷剂量之后每天一次接受口服化合物1 120mg或接受醋酸亮丙瑞林3-M贮库型22.5mg(或在一些亚洲国家中11.25mg)加上抗雄激素持续前4周或更久，如果在研究者的意见中指出的话。随机化将根据地理区域、转移性疾病的存在及年龄进行分层。

[0503] 大约1125名患者将被招募到来自大约200个分布在北美洲和南美洲、欧洲及亚太地区的研究中心的此项研究中。研究包括长达28天的筛选期、48周的治疗期、和长达90天的随访期(在治疗期结束之后30和60天时访问)。另外，可视需要为具有研究相关安全因素的患者安排不定期随访。合格的患者将接受研究治疗持续48周。在此期间，将每月评估睾酮和PSA并且在治疗期期间大致每3个月且在随访期期间更频繁地评估患者报告的结果(欧洲癌症研究与治疗组织[EORTC]QLQ-C30、欧洲生活质量5-维度5-级问卷[EuroQol EQ-5D-5L])。另外的血清内分泌评价将包括：LH、FSH、二氢睾酮和性激素结合球蛋白。将在整个研究期间收集化合物1药代动力学(PK)样品。将确定亚洲患者的子集中的全PK分布。至睾酮恢复的时间将在大约100名被随机化到化合物1中的患者和大约50名被随机化到醋酸亮丙瑞林中的患者中测量，这些患者完成48周治疗并且不计划在接下来的12周内(或在最后一次注射醋酸亮丙瑞林3-M贮库型之后24周内)开始替代雄激素剥夺疗法。安全性评估将包括治疗紧急不良事件、生命体征、身体检查、临床实验室测试、12导联心电图(ECG)、和视力检查。

[0504] 在睾酮抑制至去势水平(睾酮水平≤50ng/dL[1.7nmol/L]))的背景下，在治疗期期间具有疾病进展的患者将保留在研究中并且可接受如由研究者开出的另外的口服疗法、全身抗肿瘤药和/或放射疗法。

[0505] 研究的主要终点是持续不变的去势率，其被定义为在从第5周第1天(研究第29天)直到第49周第1天(研究第337天)的研究治疗期间睾酮抑制至≤50ng/dL(1.7nmol/L)的累积概率。

[0506] 次要终点包括：

[0507] 去势率，其被定义为在第1周第4天给药之前、第2周给药之前、及在第3周给药之前睾酮抑制至≤50ng/dL(1.7nmol/L)的累积概率；

[0508] 深度去势率，其被定义为在从第25周第1天直到第49周第1天的研究治疗期间睾酮抑制至≤20ng/dL(0.7nmol/L)的累积概率；

[0509] 至睾酮恢复的时间，在前100名被随机化到化合物1或其药学上可接受的盐中的患者和前50名被随机化到醋酸亮丙瑞林中的患者中，这些患者完成48周治疗并且不计划在接下来的12周内(或在最后一次注射醋酸亮丙瑞林3-M贮库型之后24周内)开始替代雄激素剥夺疗法；

[0510] 在第2周和第5周访问时根据前列腺癌临床试验工作组3指南具有证实的PSA响应的患者的比例；

[0511] 在第25周访问时PSA浓度<0.2ng/mL(0.2μg/L)的患者的比例；

[0512] EORTC-QLQ-C30总体健康领域、和EORTC-QLQ-PR25性活动及激素治疗相关症状子领域的评分的绝对值及距基线的变化，在治疗期间以规则的时间间隔且如果适用的话在随访期间和/或治疗访问结束时；

[0513] 在EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-PR25及EuroQol EQ-5D-5L问卷的剩余领域中的绝对值及距基线的变化，在治疗期间以规则的时间间隔且如果适用的话在随访期间；

[0514] 不良事件的发生率；

[0515] 临床实验室数据异常的发生率；

[0516] 化合物1和醋酸亮丙瑞林的内分泌标记物效应，测量为以下各物的绝对值及距基线的变化：在第2周、第3周和第5周访问时，然后每4周直到最后一次随访的LH；在第5周、第13周、第25周、第37周和第49周访问时的FSH；在第5周、第13周、第25周、第37周和第49周访问时的二氢睾酮；及在第13周、第25周和第49周访问时的性激素结合球蛋白；

[0517] 给药前的化合物1血浆浓度；

[0518] 在亚洲患者的子集中在第1日访问期间，单次和重复剂量血浆化合物1PK参数，如最大血浆浓度(C最大)、从时间0到给药间隔结束的浓度-时间曲线下面积(AUC0-τ)、及至最大血浆浓度的时间(t最大)。

[0519] 探索性终点包括：

[0520] 总存活期，其被定义为从随机化到数据截止日期之前的死亡日期的时间；及[0521] 在种系基因中与以下有关的多态性的存在：下丘脑-垂体-雄激素途径、前列腺癌风险、或可能在药物配置、安全性或化合物1的功效中有牵连的药物代谢酶和转运蛋白。

[0522] 示例性实施方案

[0523] 本公开的一些实施方案涉及如下实施方案I：

[0524] 实施方案I-1.一种用于治疗需要升高血清睾酮水平至超过50ng/dL的水平的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括：

[0525] 向受试者每天一次施用口服制剂，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，其中当暂停所述每天一次的施用一段暂停期时，所述受试者经历血清睾酮水平的升高。

[0526] 实施方案I-2.一种治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括：

[0527] 向受试者每天一次施用口服制剂，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；

[0528] 暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及

[0529] 在所述暂停期结束时，恢复向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。

[0530] 实施方案I-3.实施方案I-1的方法，其中在所述暂停期之后，没有恢复施用。

[0531] 实施方案I-4.实施方案I-2的方法，其中所述血清睾酮水平增至超过医学去势水平。

[0532] 实施方案I-5.前述实施方案中任一项的方法，其中所述血清睾酮水平增至大于约55ng/dL。

[0533] 实施方案I-6.前述实施方案中任一项的方法，其中所述血清睾酮水平增至大于约350ng/dL。

[0534] 实施方案I-7.实施方案I-1至I-3中任一项的方法，其中所述血清睾酮水平增至约300ng/dL至约600ng/dL。

[0535] 实施方案I-8.前述实施方案中任一项的方法，其中所述血清睾酮水平增至施用所述口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。

[0536] 实施方案I-9.实施方案I-8的方法，其中在暂停期开始的7天内所述血清睾酮水平增至施用所述口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。

[0537] 实施方案I-10.实施方案I-8的方法，其中在暂停期开始的45天内所述血清睾酮水平增至施用所述口服制剂之前受试者的血清睾酮水平。

[0538] 实施方案I-11.前述实施方案中任一项的方法，其中在暂停期开始的7天内出现血清睾酮水平的升高。

[0539] 实施方案I-12.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。

[0540] 实施方案I-13.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。

[0541] 实施方案I-14.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。

[0542] 实施方案I-15.前述实施方案中任一项的方法，其中所述施用包括在治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。

[0543] 实施方案I-16.前述实施方案中任一项的方法，其中所述施用包括在暂停期之后的治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。

[0544] 实施方案I-17.前述实施方案中任一项的方法，其中所述施用包括每天一次施用约80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。

[0545] 实施方案I-18.实施方案I-17的方法，其中所述口服维持剂量制剂的施用开始于施用最后一剂口服负荷剂量制剂之后的第二天。

[0546] 实施方案I-19.实施方案I-1至I-18中任一项的方法，其中所述暂停期长达52周。

[0547] 实施方案I-20.实施方案I-1至I-18中任一项的方法，其中所述暂停期长达36周。

[0548] 实施方案I-21.实施方案I-1至I-18中任一项的方法，其中所述暂停期长达24周。

[0549] 实施方案I-22.实施方案I-1至I-18中任一项的方法，其中所述暂停期长达12周。

[0550] 实施方案I-23.实施方案I-1至I-18中任一项的方法，其中所述暂停期长达8周。

[0551] 实施方案I-24.实施方案I-1至I-18中任一项的方法，其中所述暂停期长达4周。

[0552] 实施方案I-25.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平≥治疗期间受试者最低点PSA水平的20％时，中止所述暂停期。

[0553] 实施方案I-26.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的PSA水平≥治疗之前受试者PSA水平的50％时，中止所述暂停期。

[0554] 实施方案I-27.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的PSA水平大于暂停期开始之时受试者的PSA水平时，中止所述暂停期。

[0555] 实施方案I-28.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者经历前列腺癌症状的复发时，中止所述暂停期。

[0556] 实施方案I-29.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的PSA水平≥3ng/mL时，中止所述暂停期。

[0557] 实施方案I-30.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的PSA水平≥10ng/mL时，中止所述暂停期。

[0558] 实施方案I-31.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的PSA水平≥20ng/mL时，中止所述暂停期。

[0559] 实施方案I-32.前述实施方案中任一项的方法，其中当受试者的PSA水平≥30ng/mL时，中止所述暂停期。

[0560] 实施方案I-33.前述实施方案中任一项的方法，其中施用所述口服制剂连续12周或更久。

[0561] 实施方案I-34.前述实施方案中任一项的方法，其中施用所述口服制剂连续24周或更久。

[0562] 实施方案I-35.前述实施方案中任一项的方法，其中施用所述口服制剂连续48周或更久。

[0563] 实施方案I-36.前述实施方案中任一项的方法，其中施用所述口服制剂连续52周或更久。

[0564] 实施方案I-37.前述实施方案中任一项的方法，其中施用所述口服制剂连续72周或更久。

[0565] 实施方案I-38.前述实施方案中任一项的方法，其中施用所述口服制剂连续96周或更久。

[0566] 实施方案I-39.实施方案I-1至I-32中任一项的方法，其中在至少连续24周的治疗之后暂停施用。

[0567] 实施方案I-40.实施方案I-39的方法，其中在至少连续36周的治疗之后暂停施用。

[0568] 实施方案I-41.实施方案I-39的方法，其中在至少连续52周的治疗之后暂停施用。

[0569] 实施方案I-42.前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者由于间发病、接受放射疗法、卧床不起、受过伤、接受手术操作或其它侵入性操作、或希望恢复一段时间的性功能而需要血清睾酮水平的升高。

[0570] 实施方案I-43.实施方案I-1至I-41中任一项的方法，其中所述受试者由于预计完全恢复时间为至少两周的间发病或手术或其它侵入性操作而需要血清睾酮水平的升高。

[0571] 实施方案I-44.实施方案I-42或I-43的方法，其中在手术或其它侵入性操作或放射疗法之前暂停施用。

[0572] 实施方案I-45.实施方案I-42或I-43的方法，其中在手术或其它侵入性操作、外伤或放射疗法之后暂停施用。

[0573] 实施方案I-46.实施方案I-42至I-45中任一项的方法，其中在手术或其它侵入性操作、外伤或放射疗法期间暂停施用。

[0574] 实施方案I-47.实施方案I-42或I-43的方法，其中在手术或其它侵入性操作或放射疗法之前和期间进行施用并且在手术或其它侵入性操作或放射疗法之后暂停施用。

[0575] 实施方案I-48.实施方案I-42至I-47中任一项的方法，其中所述手术操作为心脏手术、膝置换、髋置换、腹部手术、盆腔手术、血管手术、脊柱手术、或由外伤引起的急救操作。

[0576] 实施方案I-49.实施方案I-42至I-48中任一项的方法，其中所述受试者被鉴定为处于急性术后虚弱的风险中。

[0577] 实施方案I-50.实施方案I-42或I-43的方法，其中在间发病期间或受试者卧床不起时暂停施用。

[0578] 实施方案I-51.实施方案I-43至I-49中任一项的方法，其中在受试者从间发病中恢复、不再卧床不起、已恢复日常生活的正常活动或已恢复正常功能水平之后恢复施用。

[0579] 实施方案I-52.前述实施方案中任一项的方法，其中在暂停施用的7天内血清睾酮水平超过医学去势水平。

[0580] 实施方案I-53.实施方案I-15至I-52中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂包含约240mg、约360mg或约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0581] 实施方案I-54.实施方案I-53的方法，其中所述口服负荷剂量制剂包含约360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0582] 实施方案I-55.实施方案I-17至I-54中任一项的方法，其中所述口服维持剂量制剂包含约80mg、约120mg或约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0583] 实施方案I-56.实施方案I-55的方法，其中所述口服维持剂量制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0584] 实施方案I-57.实施方案I-17至I-54中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂包含约360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且在治疗第1天施用一次，并且所述口服维持制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且每天施用一次。

[0585] 实施方案I-58.实施方案I-1至I-14或I-19至I-52中任一项的方法，其中所述口服制剂包含约80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0586] 实施方案I-59.前述实施方案中任一项的方法，其中所述施用是在餐前。

[0587] 实施方案I-60.前述实施方案中任一项的方法，其中所述施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。

[0588] 实施方案I-61.实施方案I-1至I-58中任一项的方法，其中所述施用是在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。

[0589] 实施方案I-62.前述实施方案中任一项的方法，其中所述口服制剂、口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂是立即释放制剂。

[0590] 实施方案I-63.实施方案I-17至I-52中任一项的方法，其中所述口服维持剂量制剂包含102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟乙酸钠、及2mg至4mg的硬脂酸镁。

[0591] 实施方案I-64.前述实施方案中任一项的方法，还包括施用抗雄激素。

[0592] 实施方案I-65.实施方案I-64的方法，其中所述抗雄激素选自由以下组成的组：氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、螺甾内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、氟里非(氟罗地尔)和西咪替丁。

[0593] 实施方案I-66.前述实施方案中任一项的方法，还包括施用CYP17裂解酶抑制剂。

[0594] 实施方案I-67.实施方案I-66的方法，其中所述CYP17裂解酶抑制剂为阿比特龙。

[0595] 实施方案I-68.前述实施方案中任一项的方法，其中在暂停施用之前和之后，受试者的血清睾酮水平被抑制。

[0596] 实施方案I-69.实施方案I-1至I-63或I-66至I-68中任一项的方法，其中所述方法不包括施用抗雄激素。

[0597] 实施方案I-70.前述实施方案中任一项的方法，其中所述方法不包括施用强的松。

[0598] 实施方案I-71.实施方案I-1至I-69中任一项的方法，其中所述方法还包括施用强的松。

[0599] 实施方案I-72.前述实施方案中任一项的方法，还包括在暂停期完成和施用恢复之后暂停施用一段随后的暂停期的步骤。

[0600] 实施方案I-73.实施方案I-72的方法，其中所述随后的暂停期在恢复所述口服制剂的每天一次施用之后至少12周发生，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0601] 实施方案I-74.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。

[0602] 实施方案I-75.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。

[0603] 实施方案I-76.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。

[0604] 实施方案I-77.前述实施方案中任一项的方法，其中所述前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。

[0605] 实施方案I-78.前述实施方案中任一项的方法，其中在首次施用所述口服制剂、或口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的约4至约8天内，受试者中的血清睾酮水平等于或低于医学去势水平。

[0606] 实施方案I-79.实施方案I-78的方法，其中在首次施用所述口服制剂、或口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂的4天内，受试者中的血清睾酮水平等于或低于医学去势水平。

[0607] 实施方案I-80.一种口服制剂，其包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中。

[0608] 实施方案I-81.根据实施方案I-80使用的制剂，其中所述受试者需要血清睾酮水平升高至超过50ng/dL的水平。

[0609] 实施方案I-82.根据实施方案I-80或实施方案I-81使用的制剂，其中所述方法包括向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。

[0610] 实施方案I-83.根据实施方案I-80至实施方案I-82中任一项使用的制剂，其中暂停当所述每天一次的施用一段暂停期时，所述受试者经历血清睾酮水平的升高。

[0611] 实施方案I-84.根据实施方案I-83使用的制剂，其中在所述暂停期之后，没有恢复施用。

[0612] 实施方案I-85.一种口服制剂，其包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，所述口服制剂用于治疗有需要的受试者的前列腺癌的方法中，所述方法包括：

[0613] 向所述受试者每天一次施用所述口服制剂；

[0614] 暂停施用所述口服制剂一段暂停期以便允许血清睾酮水平的升高；以及

[0615] 在所述暂停期结束时，恢复向所述受试者每天一次施用所述口服制剂。

[0616] 实施方案I-86.根据实施方案I-85使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至超过医学去势水平。

[0617] 实施方案I-87.根据实施方案I-80至I-86中任一项使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至大于约55ng/dL。

[0618] 实施方案I-88.根据实施方案I-80至I-87中任一项使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至大于约350ng/dL。

[0619] 实施方案I-89.根据实施方案I-80至I-86中任一项使用的制剂，其中所述血清睾酮水平的升高是增至约300ng/dL至约600ng/dL。

[0620] 实施方案I-90.根据实施方案I-80至I-89中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。

[0621] 实施方案I-91.根据实施方案I-80至I-90中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。

[0622] 实施方案I-92.根据实施方案I-80至I-91中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。

[0623] 实施方案I-93.根据实施方案I-80至I-92中任一项使用的制剂，其中所述施用包括在治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。

[0624] 实施方案I-94.根据实施方案I-80至I-93中任一项使用的制剂，其中所述施用包括在暂停期之后治疗开始时每天一次施用约240mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂持续1-3天。

[0625] 实施方案I-95.根据实施方案I-80至I-94中任一项使用的制剂，其中所述施用包括每天一次施用约80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂。

[0626] 实施方案I-96.根据实施方案I-95使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂的施用开始于施用最后一剂口服负荷剂量制剂之后的第二天。

[0627] 实施方案I-97.根据实施方案I-80至I-96中任一项使用的制剂，其中所述暂停期长达52周。

[0628] 实施方案I-98.根据实施方案I-80至I-96中任一项使用的制剂，其中所述暂停期长达36周。

[0629] 实施方案I-99.根据实施方案I-80至I-96中任一项使用的制剂，其中所述暂停期长达24周。

[0630] 实施方案I-100.根据实施方案I-80至I-96中任一项使用的制剂，其中所述暂停期长达12周。

[0631] 实施方案I-101.根据实施方案I-80至I-96中任一项使用的制剂，其中所述暂停期长达8周。

[0632] 实施方案I-102.根据实施方案I-80至I-96中任一项使用的制剂，其中所述暂停期长达4周。

[0633] 实施方案I-103.根据实施方案I-80至I-102中任一项使用的制剂，其中当受试者的前列腺特异性抗原(PSA)水平≥治疗期间受试者最低点PSA水平的20％时，中止所述暂停期。

[0634] 实施方案I-104.根据实施方案I-80至I-103中任一项使用的制剂，其中当受试者的PSA水平≥治疗之前受试者PSA水平的50％时，中止所述暂停期。

[0635] 实施方案I-105.根据实施方案I-80至I-104中任一项使用的制剂，其中当受试者的PSA水平大于暂停期开始之时受试者的PSA水平时，中止所述暂停期。

[0636] 实施方案I-106.根据实施方案I-80至I-105中任一项使用的制剂，其中当受试者经历前列腺癌症状的复发时，中止所述暂停期。

[0637] 实施方案I-107.根据实施方案I-80至I-106中任一项使用的制剂，其中当受试者的PSA水平≥3ng/mL时，中止所述暂停期。

[0638] 实施方案I-108.根据实施方案I-80至I-107中任一项使用的制剂，其中当受试者的PSA水平≥10ng/mL时，中止所述暂停期。

[0639] 实施方案I-109.根据实施方案I-80至I-108中任一项使用的制剂，其中当受试者的PSA水平≥20ng/mL时，中止所述暂停期。

[0640] 实施方案I-110.根据实施方案I-80至I-109中任一项使用的制剂，其中当受试者的PSA水平≥30ng/mL时，中止所述暂停期。

[0641] 实施方案I-111.根据实施方案I-80至I-110中任一项使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续12周或更久。

[0642] 实施方案I-112.根据实施方案I-80至I-111中任一项使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续24周或更久。

[0643] 实施方案I-113.根据实施方案I-80至I-112中任一项使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续48周或更久。

[0644] 实施方案I-114.根据实施方案I-80至I-113中任一项使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续52周或更久。

[0645] 实施方案I-115.根据实施方案I-80至I-114中任一项使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续72周或更久。

[0646] 实施方案I-116.根据实施方案I-80至I-115中任一项使用的制剂，其中施用所述口服制剂连续96周或更久。

[0647] 实施方案I-117.根据实施方案I-80至I-110中任一项使用的制剂，其中在至少连续24周的治疗之后暂停施用。

[0648] 实施方案I-118.根据实施方案I-117使用的制剂，其中在至少连续36周的治疗之后暂停施用。

[0649] 实施方案I-119.根据实施方案I-117使用的制剂，其中在至少连续52周的治疗之后暂停施用。

[0650] 实施方案I-120.根据实施方案I-93至I-119中任一项使用的制剂，其中所述口服负荷剂量制剂包含约240mg、约360mg或约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0651] 实施方案I-121.根据实施方案I-120使用的制剂，其中所述口服负荷剂量制剂包含约360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0652] 实施方案I-122.根据实施方案I-95至I-121中任一项使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂包含约80mg、约120mg或约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0653] 实施方案I-123.根据实施方案I-122使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0654] 实施方案I-124.根据实施方案I-95至I-121中任一项使用的制剂，其中所述口服负荷剂量制剂包含约360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且在治疗第1天施用一次，并且所述口服维持制剂包含约120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且每天施用一次。

[0655] 实施方案I-125.根据实施方案I-80至I-92或实施方案I-97至I-119中任一项使用的制剂，其中所述口服制剂包含约80mg至约160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0656] 实施方案I-126.根据实施方案I-80至I-125中任一项使用的制剂，其中所述施用是在餐前。

[0657] 实施方案I-127.根据实施方案I-80至I-126中任一项使用的制剂，其中所述施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。

[0658] 实施方案I-128.根据实施方案I-80至I-125中任一项使用的制剂，其中所述施用是在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。

[0659] 实施方案I-129.根据实施方案I-80至I-128中任一项使用的制剂，其中所述口服制剂、口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂是立即释放制剂。

[0660] 实施方案I-130.根据实施方案I-95至I-119中任一项使用的制剂，其中所述口服维持剂量制剂包含102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟乙酸钠、及2mg至4mg的硬脂酸镁。

[0661] 实施方案I-131.根据实施方案I-80至I-130中任一项使用的制剂，其中所述方法还包括施用抗雄激素。

[0662] 实施方案I-132.根据实施方案I-131使用的制剂，其中所述抗雄激素选自由以下组成的组：氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮、螺甾内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、氟里非(氟罗地尔)和西咪替丁。

[0663] 实施方案I-133.根据实施方案I-80至I-132中任一项使用的制剂，其中所述方法还包括施用CYP17裂解酶抑制剂。

[0664] 实施方案I-134.根据实施方案I-133使用的制剂，其中所述CYP17裂解酶抑制剂为阿比特龙。

[0665] 实施方案I-135.根据实施方案I-80至I-130或I-133至I-134中任一项使用的制剂，其中所述方法不包括施用抗雄激素。

[0666] 实施方案I-136.根据实施方案I-80至I-135中任一项使用的制剂，其中所述方法不包括施用强的松。

[0667] 实施方案I-137.根据实施方案I-80至I-135中任一项使用的制剂，其中所述方法还包括施用强的松。

[0668] 实施方案I-138.根据实施方案I-80至I-137中任一项使用的制剂，其中所述方法还包括在暂停期完成和施用恢复之后暂停施用一段随后的暂停期的步骤。

[0669] 实施方案I-139.根据实施方案I-138使用的制剂，其中所述随后的暂停期在恢复所述口服制剂的每天一次施用之后至少12周发生，所述口服制剂包含约80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0670] 实施方案I-140.根据实施方案I-80至I-139中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。

[0671] 实施方案I-141.根据实施方案I-80至I-140中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。

[0672] 实施方案I-142.根据实施方案I-80至I-141中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。

[0673] 实施方案I-143.根据实施方案I-80至I-142中任一项使用的制剂，其中所述前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。

[0674] 实施方案I-144.N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐用于制造供治疗前列腺癌用的药剂的用途。

[0675] 实施方案I-145.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为激素依赖性前列腺癌。

[0676] 实施方案I-146.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。

[0677] 实施方案I-147.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为转移性、非转移性、局部晚期、晚期激素敏感性、晚期去势难治性或复发性的。

[0678] 实施方案I-148.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为去势难治性转移性前列腺癌。

[0679] 实施方案I-149.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为去势难治性非转移性前列腺癌。

[0680] 实施方案I-150.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为激素敏感性转移性前列腺癌。

[0681] 实施方案I-151.根据实施方案I-144的用途，其中所述前列腺癌为激素敏感性非转移性前列腺癌。

[0682] 实施方案I-152.根据实施方案I-144至I-151中任一项的用途，其中所述药剂包含80mg至约480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0683] 本公开的一些实施方案涉及如下实施方案II：

[0684] 实施方案II-1.实施方案I-1至I-78中任一项的方法，其中实现以下PK分布：其中当从施用的首日至末日测量时，平均血浆AUC(0-tau)增加至少1.5倍。

[0685] 实施方案II-2.实施方案I-1至I-78中任一项的方法，其中实现以下PK分布：其中当从施用的首日至末日测量时，平均C最大增加至少2倍。

[0686] 实施方案II-3.根据实施方案II-1的方法，其中所述增加至少1.5倍是2倍或更多。

[0687] 实施方案II-4.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中所述施用无需任何禁食。

[0688] 实施方案II-5.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中平均C最大在餐前施用时比在餐后施用时高。

[0689] 实施方案II-6.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中平均血浆AUC(0-tau)在餐前施用时比在餐后至少30分钟之后施用时高。

[0690] 实施方案II-7.实施方案I-1至I-78或实施方案II-1至II-6中任一项的方法，其中所述口服制剂包含升高稳定性同时维持负荷容量的至少一种赋形剂。

[0691] 实施方案II-8.实施方案I-1至I-78或实施方案II-1至II-7中任一项的方法，其中所述口服制剂是片剂。

[0692] 实施方案II-9.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中在施用结束时测量的平均血浆T1/2为约37至约42小时。

[0693] 实施方案II-10.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中平均C最大在开始施用之后1小时与2小时(T最大)之间实现。

[0694] 实施方案II-11.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中在开始施用之后10天内达到稳态。

[0695] 实施方案II-12.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中受试者中的前列腺特异性抗原(PSA)被抑制至小于或等于4ng/mL的水平。

[0696] 实施方案II-13.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中受试者中的前列腺特异性抗原(PSA)被抑制至小于或等于2ng/mL的水平。

[0697] 实施方案II-14.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中小于4％的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐未改变地分泌于受试者的尿中，在开始施用后第14天或第28天测量。

[0698] 实施方案II-15.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中实现血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平并在开始施用之后从第14天保持到第28天。

[0699] 实施方案II-16.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用360mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服负荷剂量制剂和120mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续48周之后，到第5周开始时实现血清睾酮小于或等于
50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平并且保持直到第48周结束。

[0700] 实施方案II-17.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或120mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续13周之后，平均血清PSA浓度在连续13周结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是8至12倍下降且对于120mg剂量来说是9至13倍下降。

[0701] 实施方案II-18.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或120mg或相应量的其药学上可接受的盐连续25周之后，未改变的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐的中值谷血浆浓度(C最小)对于80mg剂量来说介于2.0ng/mL与8.0ng/mL之间且对于120mg剂量来说介于4.0ng/mL与
12.0ng/mL之间。

[0702] 实施方案II-19.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中所述施用造成C最小在施用中保持恒定。

[0703] 实施方案II-20.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清促黄体激素(LH)浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是12至16倍下降且对于180mg剂量来说是15至19倍下降。

[0704] 实施方案II-21.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清睾酮浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是27至31倍下降且对于
180mg剂量来说是22至26倍下降。

[0705] 实施方案II-22.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清促卵泡激素(FSH)浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是7至11倍下降且对于180mg剂量来说是10至14倍下降。

[0706] 实施方案II-23.实施方案II-1至II-15中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清二氢睾酮(DHT)浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是1.1至3倍下降且对于180mg剂量来说是1.1至4倍下降。

[0707] 实施方案II-24.实施方案II-1至II-3中任一项的方法，其中所述施用是如此以使得对性激素无刺激，且由此临床发作得到预防或减至最少。

[0708] 实施方案II-25.一种治疗受试者的激素依赖性前列腺癌的方法，所述方法包括：

[0709] 在第一治疗期向受试者每天一次施用口服负荷剂量制剂持续至少一天，所述口服负荷剂量制剂具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；及

[0710] 在第二治疗期向受试者每天一次施用口服维持剂量制剂连续24周或更久，所述口服维持剂量制剂具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；

[0711] 其中所述口服维持剂量制剂具有以下PK分布：其中平均血浆AUC(0-tau)当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时增加至少1.5倍。

[0712] 实施方案II-26.一种治疗受试者的激素依赖性前列腺癌的方法，所述方法包括：

[0713] 在第一治疗期向受试者每天一次施用口服负荷剂量制剂持续至少一天，所述口服负荷剂量制剂具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；及

[0714] 在第二治疗期向受试者每天一次施用口服维持剂量制剂持续24周或更久，所述口服维持剂量制剂具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；

[0715] 其中所述口服维持剂量制剂具有以下PK分布：其中平均C最大当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时增加至少2倍。

[0716] 实施方案II-27.一种抑制患有激素依赖性前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素的方法，所述方法包括：

[0717] 在第一治疗期向受试者每天一次施用口服负荷剂量制剂持续至少一天，所述口服负荷剂量制剂具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；及

[0718] 在第二治疗期向受试者每天一次施用口服维持剂量制剂连续24周或更久，所述口服维持剂量制剂具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；

[0719] 其中所述口服维持剂量制剂具有以下PK分布：其中平均血浆AUC(0-tau)当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时增加至少1.5倍。

[0720] 实施方案II-28.一种抑制患有激素依赖性前列腺癌的受试者中的一种或多种性激素的方法，所述方法包括：

[0721] 在第一治疗期向受试者每天一次施用口服负荷剂量制剂持续至少一天，所述口服负荷剂量制剂具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；及

[0722] 在第二治疗期向受试者每天一次施用口服维持剂量制剂连续24周或更久，所述口服维持剂量制剂具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐；

[0723] 其中所述口服维持剂量制剂具有以下PK分布：其中平均C最大当从第一治疗期的首日至第二治疗期的末日测量时增加至少2倍。

[0724] 实施方案II-29.实施方案II-25或II-27的方法，其中至少1.5倍是2倍或更多。

[0725] 实施方案II-30.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述第一治疗期是1天或更久。

[0726] 实施方案II-31.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述第一治疗期是2天或更久。

[0727] 实施方案II-32.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述第一治疗期是3天或更久。

[0728] 实施方案II-33.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述第二治疗期是连续52周或更久。

[0729] 实施方案II-34.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述第二治疗期是连续72周或更久。

[0730] 实施方案II-35.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述第二治疗期是连续96周或更久。

[0731] 实施方案II-36.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述施用是餐前的。

[0732] 实施方案II-37.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述施用是在进食之前至少1小时或进食之后至少2小时。

[0733] 实施方案II-38.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述施用是在进食之前至少30分钟或在受试者禁食期间。

[0734] 实施方案II-39.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述施用无需任何禁食。

[0735] 实施方案II-40.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中平均C最大在餐前施用时比在餐后施用时高。

[0736] 实施方案II-41.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中平均血浆AUC(0-tau)在餐前施用时比在餐后至少30分钟之后施用时高。

[0737] 实施方案II-42.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂和所述口服维持剂量制剂为片剂。

[0738] 实施方案II-43.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂和所述口服维持剂量制剂具有立即释放分布。

[0739] 实施方案II-44.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在施用结束时测量的平均血浆T1/2为约37至约42小时。

[0740] 实施方案II-45.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中平均C最大在开始施用之后1小时与2小时(T最大)之间实现。

[0741] 实施方案II-46.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在开始施用之后10天内达到稳态。

[0742] 实施方案II-47.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中受试者中的血清睾酮被抑制至小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的去势水平。

[0743] 实施方案II-48.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中受试者中的血清睾酮被抑制至小于或等于20ng/dL(0.69nmol/L)的深度去势水平。

[0744] 实施方案II-49.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中受试者中的前列腺特异性抗原(PSA)被抑制至小于或等于4ng/mL的水平。

[0745] 实施方案II-50.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中受试者中的前列腺特异性抗原(PSA)被抑制至小于或等于2ng/mL的水平。

[0746] 实施方案II-51.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂是240mg、或360mg、或480mg或相应量的其药学上可接受的盐，且所述口服维持剂量制剂是80mg、或120mg、或160mg或相应量的其药学上可接受的盐。

[0747] 实施方案II-52.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂是360mg或相应量的其药学上可接受的盐，且所述口服维持剂量制剂是120mg或相应量的其药学上可接受的盐。

[0748] 实施方案II-53.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述口服负荷剂量制剂是360mg或相应量的其药学上可接受的盐，且在第一治疗期的第1天施用，并且所述口服维持剂量制剂是120mg或相应量的其药学上可接受的盐，在第二治疗期的第1天或第2天开始施用。

[0749] 实施方案II-54.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中小于4％的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐未改变地分泌于受试者的尿中，在开始第一治疗期后第14天或第29天时测量。

[0750] 实施方案II-55.实施方案II-25至II-28中任一项的方法，其中实现血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平并在开始治疗之后从第14天保持到第28天。

[0751] 实施方案II-56.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用360mg或相应量的其药学上可接受的盐的单次口服负荷剂量制剂和120mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续48周之后，到第5周开始时实现血清睾酮小于或等于50ng/dL(1.73nmol/L)的医学去势水平并且保持直到第48周结束。

[0752] 实施方案II-57.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或120mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续13周之后，平均血清PSA浓度在连续13周结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是8至12倍下降且对于120mg剂量来说是9至13倍下降。

[0753] 实施方案II-58.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或120mg或相应量的其药学上可接受的盐连续25周之后，未改变的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐的中值谷血浆浓度(C最小)对于80mg剂量来说介于2.0ng/mL与8.0ng/mL之间且对于120mg剂量来说介于4.0ng/mL与
12.0ng/mL之间。

[0754] 实施方案II-59.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述施用造成C最小在第二治疗期中保持恒定。

[0755] 实施方案II-60.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清促黄体激素(LH)浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是12至16倍下降且对于180mg剂量来说是15至19倍下降。

[0756] 实施方案II-61.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清睾酮浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是27至31倍下降且对于
180mg剂量来说是22至26倍下降。

[0757] 实施方案II-62.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清促卵泡激素(FSH)浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是7至11倍下降且对于180mg剂量来说是10至14倍下降。

[0758] 实施方案II-63.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中在每天一次施用80mg或180mg或相应量的其药学上可接受的盐的口服维持剂量制剂连续16天之后，平均血清二氢睾酮(DHT)浓度在连续16天结束时距基线的变化对于80mg剂量来说是1.1至3倍下降且对于180mg剂量来说是1.1至4倍下降。

[0759] 实施方案II-64.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述受试者患有晚期激素依赖性前列腺癌。

[0760] 实施方案II-65.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中施用可在至少连续24周施用后暂停持续4周或更短至24周或更久的时期。

[0761] 实施方案II-66.实施方案II-65的方法，其中在暂停施用之后，在最后一剂后4周至12周内在受试者中实现基线血清睾酮水平的恢复。

[0762] 实施方案II-67.实施方案II-65的方法，其中在重新开始施用之后，在24小时至48小时内在受试者中实现去势水平的恢复。

[0763] 实施方案II-68.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述施用是如此以使得对性激素无刺激，且由此临床发作得到预防或减至最少。

[0764] 实施方案II-69.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述前列腺癌为晚期前列腺癌。

[0765] 实施方案II-70.实施方案II-25至II-29中任一项的方法，其中所述治疗是减轻且所述前列腺癌是晚期前列腺癌。

[0766] 实施方案II-71.一种剂量包，其包含：

[0767] 具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐和赋形剂的每天一次口服负荷剂量制剂；及

[0768] 具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐和赋形剂的每天一次口服维持剂量制剂；

[0769] 其中所述每天一次口服维持剂量制剂具有以下PK分布：其中平均血浆AUC(0-tau)当从治疗期的首日至末日测量时增加至少1.5倍，其中所述每天一次口服维持剂量制剂的治疗期是连续24周或更久。

[0770] 实施方案II-72.一种剂量包，其包含：

[0771] 具有240mg至480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐和赋形剂的每天一次口服负荷剂量制剂；及

[0772] 具有80mg至160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐和赋形剂的每天一次口服维持剂量制剂；

[0773] 其中所述每天一次口服维持剂量制剂具有以下PK分布：其中平均C最大当从治疗期的首日至末日测量时增加至少2倍，其中所述每天一次口服维持剂量制剂的治疗期是连续24周或更久。

[0774] 实施方案II-73.实施方案II-71的剂量包，其中所述至少1.5倍是2倍或更多。

[0775] 实施方案II-74.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂包含306mg至612mg的甘露醇、18mg至36mg的羟丙基纤维素、30mg至60mg的淀粉羟基乙酸钠、和6mg至12mg的硬脂酸镁。

[0776] 实施方案II-75.实施方案II-74的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂还包含21.36mg至42.72mg的羟丙甲纤维素2910、2.4mg至4.8mg的二氧化钛、0.24mg至0.48mg的氧化铁、和足量的巴西棕榈蜡。

[0777] 实施方案II-76.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服维持剂量制剂包含102mg至204mg的甘露醇、6mg至12mg的羟丙基纤维素、10mg至20mg的淀粉羟乙酸钠、和2mg至4mg的硬脂酸镁。

[0778] 实施方案II-77.实施方案II-76的剂量包，其中所述口服维持剂量制剂还包含7.12mg至14.24mg的羟丙甲纤维素2910、0.8mg至1.6mg的二氧化钛、0.08mg至0.16mg的氧化铁、和足量的巴西棕榈蜡。

[0779] 实施方案II-78.实施方案II-75或II-77的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂和所述口服维持剂量制剂包含升高稳定性同时维持负荷容量的至少一种赋形剂。

[0780] 实施方案II-79.实施方案II-74或II-76的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂和所述口服维持剂量制剂中的淀粉羟基乙酸钠升高N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或其药学上可接受的盐在口服负荷剂量制剂和口服维持剂量制剂中的稳定性和负荷容量。

[0781] 实施方案II-80.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂具有240mg、或360mg或480mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0782] 实施方案II-81.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服维持剂量制剂具有80mg、或120mg、或160mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0783] 实施方案II-82.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂具有360mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐，且所述口服维持剂量制剂具有120mg的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-
6-基)苯基)-N'-甲氧基脲或相应量的其药学上可接受的盐。

[0784] 实施方案II-83.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂和所述口服维持剂量制剂为片剂。

[0785] 实施方案II-84.实施方案II-71或II-72的剂量包，其中所述口服负荷剂量制剂和所述口服维持剂量制剂具有立即释放分布。

[0786] 实施方案II-85.实施方案II-71或II-72的剂量包，还包含至少一种抗雄激素或CYP17裂解酶抑制剂。

[0787] 实施方案II-86.实施方案II-85的剂量包，其中所述抗雄激素包括恩杂鲁胺、比卡鲁胺、恩杂鲁胺或氟他胺，且所述CYP17裂解酶抑制剂包括阿比特龙。

[0788] 实施方案II-87.实施方案II-71或II-72的剂量包，其用于治疗激素依赖性前列腺癌。

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