味道改善的基于氨基酸的膳食
阅读：662发布：2020-09-19
专利汇可以提供味道改善的基于氨基酸的膳食专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 基于以下发现：游离 氨 基酸既可消极地也可积极地影响基于游离氨基酸的肠内营养组合物的整体 味道 ，并因此可对氨基酸进行分类。两类氨基酸的令人惊奇的平衡可获得味道改善的基于氨基酸的营养组合物，其并不损害对必需氨基酸和条件性必需氨基酸的(调节性)膳食限制。，下面是味道改善的基于氨基酸的膳食专利的具体信息内容。
1.一种味道改善的肠内营养组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-
8g缬氨酸、2.5-11g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g赖氨酸和1.5-3g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
2.权利要求1的组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、
7-11g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g赖氨酸和1.5-3g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
3.权利要求1或2的组合物，其基本上不包含苯丙氨酸，优选地包含小于0.5g的苯丙氨酸/100g游离氨基酸。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-
6g缬氨酸、7.5-9g苏氨酸、0.7-1.5g色氨酸、6.5-7.5g异亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-
7.5g亮氨酸、3.5-5g赖氨酸和1.5-2.5g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中基于所述组合物中总的游离氨基酸计，游离氨基酸的总量小于45重量％，更优选地范围为20-45重量％，更优选地25-40重量％，最优选地30-35重量％，所述游离氨基酸选自：精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸。
6.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物中包含的蛋白质物质的至少80重量％、优选地至少85重量％、更优选地至少90重量％是由游离氨基酸构成。
7.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物中选自丙氨酸、半胱氨酸(优选地为胱氨酸形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的游离氨基酸的总和与选自精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸的游离氨基酸的总和的重量比的范围为60:40至75:25，更优选地65:35至70:30，最优选地约2:1。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物包含约13g丙氨酸、约6g精氨酸、共约1g天冬氨酸和天冬酰胺、约6g胱氨酸、共约10g谷氨酸和谷氨酰胺、约12g甘氨酸、约2g组氨酸、约4g异亮氨酸、约7g亮氨酸、约4g赖氨酸、约2g甲硫氨酸、约7g脯氨酸、约3g丝氨酸、约8g苏氨酸、约1g色氨酸、约9g酪氨酸以及约5g缬氨酸/100g游离氨基酸，各个氨基酸的量独立地包括20％重量变化，更优选地10％重量变化，最优选地5％重量变化。
9.权利要求8的组合物，其允许氨基酸量的最大偏差独立地为±0.2、更优选±0.1g。
10.一种组合物，其包含基于所有蛋白质物质的重量计，最高达75重量％GMP，所述组合物包含0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示，所有氨基酸皆为游离氨基酸形式，以所述组合物中每100g蛋白质物质表示。
11.权利要求10的组合物，其包含0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、8-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，所有氨基酸皆为游离氨基酸的形式，以所述组合物中每100g蛋白质物质表示。
12.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含消化性碳水化合物及其混合物，优选地选自淀粉和麦芽糖糊精的多糖。
13.前述权利要求中任一项的组合物，其用于治疗患有选自以下的疾病的受试者：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。
14.权利要求1-13中任一项的组合物用于制备治疗患有选自以下的疾病的受试者的产品的用途：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。
15.一种用于喂养受试者的方法，其包括经肠内给予所述受试者权利要求1-13中任一项的组合物。
16.一种用于受试者的膳食或营养管理或治疗，和/或预防、治疗或降低受试者中发生神经障碍的风险的方法，包括经肠内给予所述受试者权利要求1-13中任一项的组合物。
17.权利要求15或16的方法，其中所述受试者患有选自以下的代谢性疾病：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症，特别是苯丙酮尿症。
18.一种用于在患有代谢性疾病的儿童中改善营养状态、肠道健康、刺激追赶性生长的方法，所述代谢性疾病选自苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症，包括经肠内给予所述儿童权利要求1-13中任一项的组合物。
19.一种味道改善的肠内营养组合物，其包含0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
20.权利要求19的组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、8-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
21.权利要求19或20的组合物，其基本不包含苯丙氨酸，优选地包含小于0.5g的苯丙氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
22.权利要求19、20或21的组合物，其包含0-2g苯丙氨酸、5-6.5g缬氨酸、8.5-10g苏氨酸、1-2g色氨酸、4-6g异亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
味道改善的基于氨基酸的膳食
背景技术
[0003] 许多先天性代谢性疾病的膳食管理要求不含特定的氨基酸。例如，苯丙酮尿症(PKU)患者要求蛋白质源具有尽可能低的苯丙氨酸浓度。多年来，已经开发了基于游离氨基酸的肠内配方物，所述游离氨基酸被混合到营养完全氨基酸组合物中，但不含患者不能代谢的特定氨基酸，例如PKU患者中的苯丙氨酸。其他先天性代谢性疾病可能需要不同的氨基酸谱。
[0004] 基于游离氨基酸的配方物通常遭遇的问题是，被认为味道差。特别是当患者变老时，适口性问题变得更成问题，这显著削弱了产品的依从性，其可能导致较差的营养摄入或不能代谢的氨基酸的过高摄入。最终，这可能影响患者的神经发育。
[0005] US 5,411,757公开了待添加到低蛋白天然食品中的食品补充剂，其中最高达100％的某些味道差的酸性L-氨基酸——L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸和L-甲硫氨酸——被分别替换为其更可口的对应物：L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、L-瓜氨酸和L-胱氨酸。
此外，所述补充剂在满足营养的情况下包含尽可能低浓度的所述氨基酸，以便不影响添加了氨基酸的食品的味道。
此外，所述补充剂在满足营养的情况下包含尽可能低浓度的所述氨基酸，以便不影响添加了氨基酸的食品的味道。
[0006] EP 2205100同样涉及水解的且基于氨基酸的婴儿配方物的味道差的问题，并且其描述了减少无蛋白婴儿配方物的苦味的方法。该方法可包括将蛋白质等价物源、碳水化合物源、脂肪源、维生素和矿物质在溶液中混合，并加入氢氧化钠或氢氧化钾以将配方物的pH调节至6.5-7.2。它宣称所述添加对味道具有积极的影响。
[0007] 考虑到味道，在市场上可以获得许多产品，例如Anamix(PKU)、ANC Phenylade、PKU凝胶(Vitaflo/Nestle)、XpheKid(MetaX)、Phenex2(Abbott)和Phenylfree 2(Mead Johnson)。然而，所有这些产品都至少在某种程度上具有苦味或味道差的问题，如表1所示。因此，在本领域中，需要改善这些营养产品的味道。
发明内容
[0008] 长期以来，已知其中蛋白质内容物(content)中含有大量游离氨基酸的营养组合物的味道差。在本领域中，已经针对这个问题提出了许多解决方案，例如包覆游离氨基酸、使用小肽代替游离氨基酸等。本发明人假定游离氨基酸既能消极地也可积极地影响基于游离氨基酸的肠内营养组合物的整体味道，对氨基酸进行分类，发现两类氨基酸的令人惊奇的平衡可获得具有改善味道的基于氨基酸的营养组合物，而不损害对必需氨基酸和条件必需氨基酸的(调节性)膳食限制。
[0009] 根据现有技术的公开内容评估氨基酸组成，并使用如实施例2中所公开的成对偏好试验进行聚焦于味道评价差异的比较研究，比较本发明组合物与氨基酸组成最接近本发明的现有技术产品。现已证明，本发明组合物的味道优于现有技术组合物。不期望囿于任何理论，本发明人认为例如丙氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的氨基酸对组合物的整体味道具有积极贡献，可补偿其它氨基酸——例如精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸——的任何消极的味道影响。基于此，本发明人精心设计了游离氨基酸的混合物，其必需氨基酸亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、组氨酸、色氨酸的含量低，且优选地甲硫氨酸和胱氨酸、苏氨酸、甘氨酸和酪氨酸的含量高，并具有被评价为与基于常规氨基酸的配方物相比改善的味道和适口性。
具体实施方式
[0010] 本发明的第一方面涉及味道改善的肠内营养组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。异亮氨酸和苏氨酸的水平分别优选地为3-6g和3-12g，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。当直接以游离氨基酸的重量表示时，本发明优选地涉及味道改善的肠内营养组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-11g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g赖氨酸和1.5-3g组氨酸，以所述组合物中每100g游离氨基酸表示。异亮氨酸和苏氨酸的水平优选地分别为3-6g和3-11g，以所述组合物中每100g游离氨基酸表示。
[0011] 更优选地，所述组合物包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、8-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。当直接以游离氨基酸的重量表示时，本发明优选地涉及味道改善的肠内营养组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、7-11g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g赖氨酸和1.5-3g组氨酸，以所述组合物中每100g游离氨基酸表示。
[0012] 优选地，所述组合物包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、5-8g缬氨酸、2.5-10g苏氨酸、1-2g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g赖氨酸和
2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白等价物表示；甚至更优选地，所述组合物包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、5-6.5g缬氨酸、8.5-10g苏氨酸、1-2g色氨酸、4-6g异亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。当直接以游离氨基酸的重量表示时，所述组合物可优选地包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-9g苏氨酸、0.7-1.5g色氨酸、2.5-7.5g异亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g赖氨酸和1.5-2.5g组氨酸，以所述组合物中每100g游离氨基酸表示；甚至更优选地，所述组合物包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-6g缬氨酸、7.5-9g苏氨酸、0.7-1.5g色氨酸、6.5-7.5g异亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g赖氨酸和1.5-2.5g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白等价物表示；甚至更优选地，所述组合物包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、5-6.5g缬氨酸、8.5-10g苏氨酸、1-2g色氨酸、4-6g异亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。当直接以游离氨基酸的重量表示时，所述组合物可优选地包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-9g苏氨酸、0.7-1.5g色氨酸、2.5-7.5g异亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g赖氨酸和1.5-2.5g组氨酸，以所述组合物中每100g游离氨基酸表示；甚至更优选地，所述组合物包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-6g缬氨酸、7.5-9g苏氨酸、0.7-1.5g色氨酸、6.5-7.5g异亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g赖氨酸和1.5-2.5g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
[0013] 所述组合物中的蛋白质物质优选地包含至少80重量％、更优选地85重量％、甚至更优选地至少90重量％、最优选地至少95重量％的游离氨基酸。
[0014] 所述组合物特别适用于PKU患者，在这种情况下，优选地所述组合物基本上不包含作为游离氨基酸形式的苯丙氨酸，优选地少于0.5g苯丙氨酸/100g游离氨基酸，更优选地少于0.1g苯丙氨酸/100g游离氨基酸，最优选地不包含苯丙氨酸或不包含可检测量的苯丙氨酸。
[0015] 本发明特别涉及包含至少作为主要蛋白质等价物的游离氨基酸的营养组合物。通常，组合物中包含的蛋白质物质的至少80重量％是由游离氨基酸构成，更优选组合物中包含的蛋白质物质的至少85重量％、更优选至少90重量％是由游离氨基酸构成。然而，优选地蛋白质物质含有至少95重量％的氨基酸，基于所有蛋白质物质计。在本发明的上下文中，术语“蛋白质等价物”和“蛋白质物质”可互换使用。应理解，“蛋白质物质”主要包含游离氨基酸。在补充剂将被PKU患者食用的情况下，“蛋白质物质”还可包括二肽或三肽，以及不会引起过敏的蛋白质源，例如糖巨肽(glycomacropeptide)。糖巨肽不包含苯丙氨酸，因而可被用在PKU患者的膳食管理中。本发明的膳食补充剂中存在的氨基酸可以任何合适的形式存在，特别是以任何适于食品的形式存在。举例说明，氨基酸可作为等价物形式存在，例如以盐、盐酸盐、水合物、乙酸盐和马来酸盐等形式。在最优选的实施方案中，所述蛋白质物质由游离氨基酸构成。
[0016] 从膳食管理的角度来看，对于成年人和2岁以上的儿童，组合物中存在的必需氨基酸或条件必需氨基酸的列表优选地由选自以下的氨基酸组成：Cys、His、Ile、Leu、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、Phe和Val。对于2岁以下的婴儿，认为Arg、Cys、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、Phe和Val是优选地包含在组合物中的必需氨基酸或条件必需氨基酸。优选地，所述组合物中存在的所有蛋白质物质的50-90重量％、更优选60-80重量％由必需氨基酸构成。
[0017] 此外，氨基酸精氨酸、半胱氨酸(和/或胱氨酸)、甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸被认为是条件必需的，这是指它们通常不是膳食中必需的，但必须向不能足量合成它们的特定个体额外地提供。所述组合物还可包含一种或多种非必需氨基酸Ala、Asp。这些非必需氨基酸或条件必需氨基酸优选地占游离氨基酸总量的10-50重量％，更优选20-40重量％，基于所述组合物中的所有蛋白质物质计。如本领域技术人员将理解的，根据受试者的身体状况，可以略去一种或多种氨基酸，例如，如果待用本发明组合物治疗的受试者患有PKU，则省略氨基酸Phe。
[0018] 在一个优选的实施方案中，选自由丙氨酸、半胱氨酸(优选以胱氨酸的形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸组成的第一组A的游离氨基酸的总量为至少50重量％，更优选55至80重量％的范围，更优选60至75重量％，最优选65至70重量％，基于所述组合物中的总游离氨基酸计。在一个优选的实施方案中，所有归类于组A的这些游离氨基酸皆存在于所述组合物中。
[0019] 在一个优选的实施方案中，选自由精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸组成的第二组B的游离氨基酸的总量小于45重量％，更优选20至45重量％的范围，更优选25至40重量％，最优选30至35重量％，基于所述组合物中游离氨基酸的总量计。在一个优选的实施方案中，所有归类于组B的这些游离氨基酸皆存在于所述组合物中。
[0020] 额外地或可选地，所述组合物中，选自由丙氨酸、半胱氨酸(优选以胱氨酸的形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸组成的组A的游离氨基酸的总和与选自由精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸组成的组B的游离氨基酸的总和的重量比范围为60∶40至75∶25，更优选65∶35至70∶30，最优选约2∶1。在一个优选的实施方案中，所有来自组A和组B的这些氨基酸皆存在于所述组合物中。
[0021] 在一个实施方案中，所述组合物还包含作为游离氨基酸形式的6-8g、优选地6.5-7.5g胱氨酸，14-18g甘氨酸和8.5-10.5g酪氨酸，以组合物中每100g蛋白质等价物表示。或者，所述组合物还包含作为游离氨基酸形式的5-7、优选5.5-6.5g胱氨酸，10-14g甘氨酸，8-
10g酪氨酸，以组合物中每100g游离氨基酸计。
10g酪氨酸，以组合物中每100g游离氨基酸计。
[0022] 尽管丝氨酸通常被认为是甜味氨基酸，但在一个实施方案中，所述组合物包含少于5g的丝氨酸、优选4-5g丝氨酸/100g蛋白质等价物，或少于4g、优选2.5-4g丝氨酸/100g游离氨基酸。
[0023] 另外，所述组合物优选地包含半胱氨酸(和/或胱氨酸)、酪氨酸和精氨酸，它们是婴儿和成长中的儿童所必需的氨基酸。
[0024] 一个例子是苯丙酮尿症(PKU)。患有PKU的个体必须使其苯丙氨酸摄入保持极低，以防止智力低下和其他代谢并发症。然而，他们不能由苯丙氨酸合成酪氨酸，因此酪氨酸在PKU患者的膳食中是必需的。
[0025] 特别地，根据本发明，认为氨基酸酪氨酸和半胱氨酸是患有特定代谢性疾病的受试者的条件必需氨基酸(取决于具体的营养治疗)，因此优选地被添加到本发明的营养组合物中，特别是当所述组合物旨在成为应当包含键康膳食所需的所有成分的完全营养组合物时。
[0026] 在一个优选的实施方案中，所述组合物包含约17g丙氨酸、约6.5g精氨酸、共约1.5g天冬氨酸和天冬酰胺、约7.0g胱氨酸、共约12g谷氨酸和谷氨酰胺、约16.5g甘氨酸、约
2.5g组氨酸、约5.0g异亮氨酸、约8.0g亮氨酸、约6.5g赖氨酸、约2.5g甲硫氨酸、约8.0g脯氨酸、约4.5g丝氨酸、约9.0g苏氨酸、约1.5g色氨酸、约9.5g酪氨酸和约6.0g缬氨酸，以每100g蛋白质等价物表示，各个氨基酸的量独立地包括20％重量变化、更优选地10％重量变化、最优选地5％重量变化。优选地，上述配方允许游离氨基酸的量(独立地)的最大偏差为±0.2、更优选±0.1g，因而包含在上文使用的术语“约”中。术语“蛋白质等价物”是本领域公知的术语，其将游离氨基酸的量表示为氨基酸的量，假设其是蛋白质的一部分，，即除非另有说明，氨基酸的重量值被理解为蛋白质等价物的重量值。各个氨基酸有自己的换算因子。平均来说，1克氨基酸相当于0.833g蛋白质等价物。
2.5g组氨酸、约5.0g异亮氨酸、约8.0g亮氨酸、约6.5g赖氨酸、约2.5g甲硫氨酸、约8.0g脯氨酸、约4.5g丝氨酸、约9.0g苏氨酸、约1.5g色氨酸、约9.5g酪氨酸和约6.0g缬氨酸，以每100g蛋白质等价物表示，各个氨基酸的量独立地包括20％重量变化、更优选地10％重量变化、最优选地5％重量变化。优选地，上述配方允许游离氨基酸的量(独立地)的最大偏差为±0.2、更优选±0.1g，因而包含在上文使用的术语“约”中。术语“蛋白质等价物”是本领域公知的术语，其将游离氨基酸的量表示为氨基酸的量，假设其是蛋白质的一部分，，即除非另有说明，氨基酸的重量值被理解为蛋白质等价物的重量值。各个氨基酸有自己的换算因子。平均来说，1克氨基酸相当于0.833g蛋白质等价物。
[0027] 或者，在本申请中，“每100g蛋白质等价物”的量可使用每种氨基酸的WHO换算因子来表示为：克游离氨基酸/100g游离氨基酸。以这种方式表示时，本发明的一个优选实施方案的组合物中包含约13g丙氨酸、约6g精氨酸、共约1g天冬氨酸和天冬酰胺、约6g胱氨酸、共约10g谷氨酸和谷氨酰胺、约12g甘氨酸、约2g组氨酸、约4g异亮氨酸、约7g亮氨酸、约4g赖氨酸、约2g甲硫氨酸、约7g脯氨酸、约3g丝氨酸、约8g苏氨酸、约1g色氨酸、约9g酪氨酸和约5g缬氨酸/100g游离氨基酸，各个氨基酸的量独立地包括20％重量变化，更优选地10％重量变化，最优选地5％重量变化(条件是所有氨基酸的总和构成共100g游离氨基酸)。优选地，上述配方允许游离氨基酸的量(独立地)的最大偏差为±0.2、更优选±0.1g，因而包含在上文使用的术语“约”中。
[0028] 除非另有说明，前两段中的数字因此可用于在本申请通篇中按照蛋白质等价物来重新计算游离氨基酸的数值和量，而不改变任何主题内容。
[0029] “胱氨酸”是半胱氨酸的二聚体，胱氨酸被计为其对应的游离氨基酸，因而按照对应的游离氨基酸半胱氨酸的量计算其贡献的量。该产品特别适用于治疗或喂养PKU患者，或适用于治疗或喂养PKU患者的方法。
[0030] 在本发明的一个实施方案中，部分氨基酸被天然地缺少苯丙氨酸的糖巨肽(GMP)替代并因此适于给予PKU患者。所述组合物可包含最高达75重量％的GMP，基于所有蛋白质物质的重量计，构成蛋白质物质其余部分的游离氨基酸的程度是氨基酸谱为如上文所定义的，尽管其将所有氨基酸以游离形式计算或与GMP的一部分一起计算。GMP的优点是可以降低总组合物中游离氨基酸的总水平，从而进一步改善产品的味道。
[0031] 本发明的组合物的用途
[0032] 本发明的组合物优选地用于受试者的营养管理、特别是患有选自以下的疾病的人的营养管理：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症(tyrosinaemia)、丙酸血症(propionic acidaemia)、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。换言之，本发明还涉及本发明的组合物用于制备用于如上文所定义的受试者的营养或膳食管理的产品的用途。
[0033] 优选地，本发明的组合物用于在患有代谢性疾病的儿童中改善营养状况、改善肠道健康或者刺激追赶性生长(catch-up growth)，所述代谢性疾病选自：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。换言之，本发明还涉及本发明的组合物用于制备在患有代谢性疾病的儿童中改善营养状况、改善肠道健康或刺激追赶性生长的产品的用途，所述代谢性疾病选自：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。
[0034] 本发明的组合物可特别适用于预防、治疗或降低患有代谢性疾病的受试者中发生神经障碍的风险，所述代谢性疾病与受试者不能充分代谢特定氨基酸(例如，患有PKU的受试者)或所述氨基酸的代谢物相关。特别地，所述组合物可用于避免或降低发生氨基酸或其代谢物的血浆水平升高的风险(氨基酸或其代谢物的血浆水平升高会引起或导致神经问题)，或用于治疗所述氨基酸或其代谢物的血浆水平升高的受试者，以降低氨基酸或其代谢物的升高的血浆水平。例如，确定的是，苯丙氨酸的水平升高会导致PKU患者脑损伤。换言之，本发明还涉及本发明的组合物用于制备上文定义的预防、治疗或降低发生神经障碍的风险的产品的用途。
[0035] 或者，本发明的组合物适用于食物过敏的婴儿和儿童的膳食管理。这些婴儿不能耐受母乳、标准婴儿配方物或甚至低变应原性的婴儿配方物(含水解蛋白质)。本发明人认为，更接近标准婴儿配方乳的味道对于基于氨基酸的非变应性婴儿配方物的接受度灵有益的。本发明的组合物显著地降低了与标准婴儿配方物的味道的差异。
[0036] 在本发明的上下文中，“治疗”具体包括营养/膳食管理。对于本发明，这意味着提供具有专用蛋白源的营养品，所述专用蛋白源包含所有必需氨基酸但不包含不能被所述组合物意欲用于的受试者充分代谢为无害代谢物的氨基酸。
[0037] 本发明的组合物的用途通常包括向有需要的受试者给予有效量的所述组合物。有效量通常可以是基于受试者的蛋白质需要，例如取决于年龄和性别，且对于技术人员来说，确定用于预期目的的氨基酸的有效量是公知常识。
[0038] 原则上可以任何方式给予所述组合物，优选肠内给药。优选地，经口服摄取或通过管饲(tube feeding)送入胃肠道。口服给药是最优选的。在本发明的上下文中，“肠内”是指涉及胃肠道的任何部分的任何给药形式，即通过口(经口服)、通过胃饲管、十二指肠饲管或胃造口术以及经直肠，特别是通过口(经口服)。因此，当提及肠内组合物时，是指所述组合物适合于肠内给药。
[0039] 个体的“膳食管理”是指以这样的方式向个体给予营养组分，即使得不仅影响营养组分的内源浓度，而且获得健康的有益效果。
[0040] 一方面，本发明涉及经肠内(优选经口服)给受试者喂养本发明的组合物的方法。本发明还涉及通过肠内给药(优选口服)本发明的组合物来对受试者进行膳食或营养管理或治疗的方法。“受试者”优选地是患有选自以下的代谢性疾病的人：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症，甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症，特别是PKU。本说明书通篇中已经详细说明了在这些方法中使用的组合物，特别是其蛋白质内容物。
[0041] 食品样式
[0042] 本发明的组合物可以在固体或半固体食品中用作蛋白质替代品，例如撒在薯片上、磨碎在马铃薯中等。或者，可以通过将营养组合物作为补充剂掺入其中来制备新的食品。由于本发明提供的营养补充剂在味道和气味方面是中性的，因此将其掺入食品中不需要额外的调味剂来补偿。
[0043] 虽然营养组合物可用作蛋白质补充剂，但优选地其为还包含脂肪、碳水化合物和蛋白质等价物以及微量营养物维生素、微量元素和矿物质的完全营养物。所述组合物优选地包含15-45en％脂肪，10-70en％消化性碳水化合物，10-35en％蛋白质物质及任选的5-15en％可发酵膳食纤维，其中“en％”代表能量百分比并反映对营养产品的总热量含量的热量贡献。
[0044] 所述产品可以是任何形式或样式，例如干粉、液体、胶凝产品、布丁、营养棒、干汤和液体汤、运动饮料等。
[0045] 根据本发明，液体产品通常是可倾倒的(pourable)(在20℃下)的产品，特别是可从容纳它们的开口容器中倒出，或者可以通过经吸管吮吸(由食用该液体的人)而从容器中排出。具体而言，本发明的产品是液体形式或可倾倒的形式，并且在20℃下和100s-1的剪切速率下表现出2000mPa.s以下的粘度。在本发明的上下文中，可使用具有CP50-1/PC圆锥体(直径50mm，中间和外部之间差1°)的Anton Paar Physica MCR301流变仪测量粘度。特别地，对于旨在通过饮用或者经吸管或管给予的液体产品，粘度优选地为400mPa.s或以下，更优选地200mPa.s或以下，最优选地15至200mPa.s。
[0046] 胶凝产品是已经使用特定增稠剂增稠或胶化的(前述)液体产品，使得在不首先干扰凝胶网络(例如形成三维网络的聚合物链的网络)的情况下，其不再能被倾倒。例如，本发明的胶凝产品可以用匙给予。合适的增稠剂是黄原胶、角叉菜胶、淀粉和果胶，或其混合物。
[0047] 在一个实施方案中，将所述组合物灭菌，优选地热灭菌和/或巴氏灭菌。
[0049] 轳消化性碳水化合物
[0050] 非消化性碳水化合物在本发明中具有双重目的。非消化性碳水化合物因其营养益处以及由于它们对产品稳定性和味道的影响而存在。本发明人认为，添加非消化性碳水化合物会改善产品的味道和口感。这对于提高所述产品的依从性很重要。
[0051] 优选地，所述组合物包含作为胶凝剂的果胶，及作为稳定剂的槐豆胶(Locus bean gum)、结冷胶(gellan gum)、藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、瓜尔胶或其混合物。优选地，黄原胶，瓜尔胶或两者被用作稳定剂。特别地，果胶具有仅在巴氏杀菌或灭菌加热步骤之后而不是在冷却产品之前增加粘度的优点。因此用于处理所述产品所需的管道不会被产品阻塞。许多其它增稠剂与之相反，它们甚至在加热之前或在加热期间增加粘度，从而使处理复杂化。除此之外，果胶在基于游离氨基酸的产品中具有优异的胶凝特性并改善味道。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含果胶。为了对所述产品的味道和口感有积极影响，果胶的浓度不应过低或过高，优选地在0.3和1.5g/100ml之间。
[0052] 本发明人认为，为了充分喂养小儿科患者，解决与基于氨基酸的配方物相关的便秘问题以改善膳食的依从性是非常重要的。因此，本发明的组合物优选地包含足量添加的膳食纤维，优选地在1-4g/100kcal产品之间。这将使得每日纤维摄入量为约20-30g，如所推荐的。优选地，膳食纤维选自可溶性纤维：低聚半乳糖、低聚果糖和多聚果糖(菊粉)；及不溶性纤维：纤维素、抗性淀粉和大豆多糖。大豆多糖是可发酵的，而纤维素和抗性淀粉是不可发酵的纤维。也可存在其它纤维和树胶(gum)。可发酵的膳食纤维对所述组合物的热量含量贡献2kcal/克可发酵的膳食纤维。
[0053] 消化性碳水化合物
[0054] 本发明的产品优选地包含消化性碳水化合物。由于所述产品已经包含游离氨基酸，所述产品的克分子渗透压浓度(osmolarity)已经较高，因此优选地，所述碳水化合物不应当使所述产品的克分子渗透压浓度增加过多。为此，所述碳水化合物优选地为平均聚合度大于12的聚合形式。优选地使用淀粉或聚葡萄糖。由于味道的原因，可以加入相对少量的单糖或二糖，例如通过使用葡萄糖浆作为成分。优选地，所述单糖和二糖被例如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜(不用于无Phe产品)、甜菊、三氯蔗糖(sucralose)、纽甜(neotame)、乙酰氨基磺酸钾和糖精的人工甜味剂替代，因为这些甜味剂具有相似的味道效果，但不会显著影响所述组合物的克分子渗透压浓度。
[0055] 脂肪
[0056] 脂肪是能量的浓缩形式，对配方物的克分子渗透压浓度几乎没有贡献。如上文所解释的，这对于基于氨基酸的组合物是重要的。此外，它携带脂溶性维生素并且是必需脂肪酸的来源。优选地，所存在的脂肪为所述组合物总能量的0-50％。在液体或胶凝组合物中，脂肪优选地以0-15g/100ml、甚至更优选0.10-10g/100ml、最优选0.30-5g/100ml的浓度存在。
[0057] 脂肪的类型仅限定为它应该具有食品品质。脂肪可以是动物脂肪或植物脂肪或两者的组合。本文所用的术语脂肪包括脂肪油(在室温下为液体的脂肪)。脂肪的主要实例是甘油三酯和磷脂。脂肪通常是脂肪酸的来源。脂肪可包括中链脂肪酸(主要为8-10个碳原子长)的来源，例如中链甘油三酯(MCT)；长链脂肪酸(主要是至少18个碳原子长)的来源，例如作为ω-3和ω-6脂肪酸的多不饱和脂肪酸(PUFA)，包括EPA、DHA和长链甘油三酯(LCT)，以及结合磷脂的脂肪酸，例如结合磷脂的EPA或DHA；或这两种来源类型的任意组合。
[0058] 脂肪的来源优选地提供二十二碳六烯酸(DHA)。在液体或胶凝组合物中，DHA的优选浓度为0.10-0.50g/100ml。
[0059] 微量营养素
[0060] 对于婴儿、儿童和成人来说，钙是重要的矿物质。婴儿的日推荐摄取范围为200-800mg/天，成人为600-1200mg/天。钙在代谢中发挥着重要的作用，因此是营养组合物中的必需成分。优选地，将钙以乳酸盐或磷酸盐(特别是磷酸二钙盐)的形式加入到营养产品中。
[0061] 具体而言，本发明涉及以下优选的实施方案：
[0062] 1.一种味道改善的肠内营养组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-11g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g赖氨酸和1.5-3g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
[0063] 2.实施方案1的组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、7-11g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g赖氨酸和1.5-3g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
[0064] 3.实施方案1或2的组合物，其基本上不包含苯丙氨酸，优选地包含小于0.5g的苯丙氨酸/100g游离氨基酸。
[0065] 4.前述实施方案中任一项的组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-6g缬氨酸、7.5-9g苏氨酸、0.7-1.5g色氨酸、6.5-7.5g异亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g赖氨酸和1.5-2.5g组氨酸/所述组合物中的100g游离氨基酸。
[0066] 5.前述实施方案中任一项的组合物，其中基于所述组合物中的总游离氨基酸计，游离氨基酸的总量小于45重量％、更优选地范围为20-45重量％、更优选地25-40重量％、最优选地30-35重量％，所述游离氨基酸选自：精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸。
[0067] 6.前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物中包含的蛋白质物质的至少80重量％、优选地至少85重量％、更优选地至少90重量％是由游离氨基酸构成。
[0068] 7.前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物中选自丙氨酸、半胱氨酸(优选地为胱氨酸形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的游离氨基酸的总和与选自精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和缬氨酸的游离氨基酸的总和的重量比的范围为60∶40至75∶25，更优选地65∶35至70∶30，最优选地约2∶1。
[0069] 8.前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含约13g丙氨酸、约6g精氨酸、共约1g天冬氨酸和天冬酰胺、约6g胱氨酸、共约10g谷氨酸和谷氨酰胺、约12g甘氨酸、约2g组氨酸、约4g异亮氨酸、约7g亮氨酸、约4g赖氨酸、约2g甲硫氨酸、约7g脯氨酸、约3g丝氨酸、约8g苏氨酸、约1g色氨酸、约9g酪氨酸和约5g缬氨酸/100g游离氨基酸，各个氨基酸的量独立地包括20％重量变化、更优选地10％重量变化，最优选地5％重量变化。
[0070] 9.实施方案6的组合物，其允许氨基酸量的最大偏差独立地为±0.2、更优选±0.1g。
[0071] 10.一种组合物，其包含基于所有蛋白质物质的重量计，最高达75重量％GMP，所述组合物包含0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示，所有氨基酸皆为游离氨基酸形式，以所述组合物中每100g蛋白质物质表示。
[0072] 11.实施方案10的组合物，其包含0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、8-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，所有氨基酸皆为游离氨基酸的形式，以所述组合物中每100g蛋白质物质表示。
[0073] 12.前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物还包含消化性碳水化合物及其混合物，优选地选自淀粉和麦芽糖糊精的多糖。
[0074] 13.前述实施方案中任一项的组合物，其用于治疗患有选自以下的疾病的受试者：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。
[0075] 14.实施方案1-13中任一项的组合物用于制备治疗患有选自以下的疾病的受试者的产品的用途：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症。
[0076] 15.一种用于喂养受试者的方法，其包括经肠内给予所述受试者实施方案1-13中任一项的组合物。
[0077] 16.一种用于受试者的膳食或营养管理或治疗、和/或预防、治疗或降低受试者中发生神经障碍的风险的方法，其包括经肠内给予所述受试者实施方案1-13中任一项的组合物。
[0078] 17.实施方案15或16的方法，其中所述受试者患有选自以下的代谢性疾病：苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症，特别是苯丙酮尿症。
[0079] 18.一种用于在患有代谢性疾病的儿童中改善营养状态、肠道健康、刺激追赶性生长的方法，所述代谢性疾病选自苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、尿素循环障碍和戊二酸尿症，包括经肠内给予所述儿童实施方案1-13中任一项的组合物。
[0080] 19.一种味道改善的肠内营养组合物，其包含0-10g苯丙氨酸、4-8g缬氨酸、2.5-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
[0081] 20.实施方案19的组合物，其包含作为游离氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g缬氨酸、8-12g苏氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g异亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
[0082] 21.实施方案19或20的组合物，其基本不包含苯丙氨酸，优选地包含小于0.5g的苯丙氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
[0083] 22.实施方案19、20或21的组合物，其包含0-2g苯丙氨酸、5-6.5g缬氨酸、8.5-10g苏氨酸、1-2g色氨酸、4-6g异亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g赖氨酸和2-3g组氨酸，以所述组合物中每100g蛋白质等价物表示。
[0084] 实施例
[0085] 比较实施例1.比较本发明的产品与现有技术产品的氨基酸组成。
[0086] 表1示出了用于PKU患者的膳食管理的产品的氨基酸组成。称为“ANC Phenylade”的产品是现有技术产品，将其与本发明de产品进行氨基酸组成的比较，两者的味道均在实施例2中评估。
[0087] 比较实施例2.ANC Phenylade和XpheKid对比本发明的产品：味道感知
[0088] ANC phenylade对比本发明的氨基酸混合物(偏好试验1)及XpheKid对比本发明的氨基酸混合物(偏好试验2)的非强制性成对偏好试验显示出对本发明的组合物明显的偏好性：
[0089] 根据标准方法进行非强制性成对偏好试验，如书籍“Sensory evaluation of food：Principles and Practices”2nd edition，Springer Science+Business Meia LLC2010，from Lawless，HT and Heymann H.ISBN 978-1-4419-6487-8中的第303-320页，第13章，题为Preference testing中所述的。
[0090] 在非强制性成对偏好研究中，将两种产品同时给予参与者。所有参与者都是健康成人。要求参与者指明他/她更喜欢所述两种产品中的哪一种，具有表示“无偏好”的选项。任意(blind)用3位数字代表产品。平衡给予的顺序。一半的参与者从试验1开始，而另一半参与者从试验2开始。
[0091] 对偏好试验1进行如下统计学分析：在57名参与者中，10名表示“无偏好”。这10名参与者不计算在内。在剩余的47个答案中，应用双尾二项式统计来检查两个产品之间偏好性的比例差异。在α＝5％时，47个答案中，双尾二项式表说明31是获得显著偏好性所需的最小值。
[0092] 偏好性试验1的结果
[0093] 在表达出偏好性的参与者(N＝47)中，与AA基ANC Phenylade相比，本发明的AA基获得了显著地偏好，95％置信水平(参见下表2和图1)。
[0094] 表2.ANC phenylade对比本发明的氨基酸混合物的非强制性成对偏好试验[0095]偏好 显著
本发明的AA混合物 35 是
AA基ANC Phenylade 12
最小值 31＊
无选择 10
本发明的AA混合物 35 是
AA基ANC Phenylade 12
最小值 31＊
无选择 10
[0096] 对偏好性试验2进行以下统计学分析：57名参与者，其中6名表示“无偏好”。这6名参与者不计算在内。在51个剩余答案中，应用双尾二项式统计来检查2种产品之间偏好性的比例差异。在α＝5％时，47个答案中，双尾二项式表说明31是获得显著偏好性所需的最小值。
[0097] 偏好性试验2的结果：
[0098] 在表达出偏好性的参与者(N＝51)中，与AA基PKU XpheKid相比，本发明的AA基获得了显著地偏好，95％置信水平(参见表3)。
[0099] 表3.XpheKid对比本发明的氨基酸混合物的非强制成对偏好性试验
[0100] 优选 显著
本发明的AA混合物 41 是
AA基ANC Phenylade 10
最小值 33＊
无选择 6
本发明的AA混合物 41 是
AA基ANC Phenylade 10
最小值 33＊
无选择 6
[0101]
[0102]
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