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阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途

阅读：1009发布：2020-09-02

专利汇可以提供阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开内容涉及一种通过给药有效量5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)在患者中治疗或预防与外周阿片样受体的活化相关的病症的方法。具体而言，本公开内容涉及一种通过给药有效量的化合物(I)治疗或预防人类患者中阿片样物质引起的便秘或阿片样物质引起的肠功能障碍的方法，不会降低中枢介导的阿片样镇痛作用或产生中枢阿片类戒断症状。本公开内容进一步涉及化合物(I)在制备用于在患者中治疗或预防与外周阿片样受体的活化相关的病症的药物中的用途。，下面是阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于在受试者中治疗或预防与外周阿片样受体的活化相关的病症的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予受试者：
其中该治疗有效量为每天约0.01mg至约1.0mg之间。
2.如权利要求1的方法，其中该治疗有效量为每天约0.05mg至约0.5mg之间。
3.如权利要求1的方法，其中该病症选自手术后肠梗阻、手术后恶心及呕吐、阿片样物质引起的恶心及呕吐、阿片样物质引起的呼吸抑制、阿片样物质引起的便秘、阿片样物质引起的肠功能障碍、慢性特发性便秘、便秘型肠易激综合征、假性肠梗阻、胃排空延迟、肠道喂养不耐受、麻醉性肠梗阻、顽固性便秘、手术后胃肠恢复的加速及阿片样物质引起的胃气胀。
4.如权利要求1的方法，其中该受试者为人类。
5.一种用于治疗或预防人类的阿片样物质所引起便秘的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予人类：
其中该治疗有效量为每天约0.01mg至约1.0mg之间。
6.如权利要求5的方法，其中式(I)化合物的有效量为每天约0.05mg至约0.5mg。
7.如权利要求5的方法，其中式(I)化合物与阿片类镇痛剂一起给药。
8.如权利要求5的方法，其中式(I)化合物呈选自以下的剂型给药：口服剂型、舌下剂型、静脉内剂型、肌肉内剂型、皮下剂型及透皮剂型。
9.一种用于治疗或预防人类阿片样物质引起的肠功能障碍的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予人类：
其中该治疗有效量为每天约0.01mg至约1.0mg。
10.如权利要求9的方法，其中式(I)化合物的有效量为每天约0.05至约0.5mg。
11.如权利要求9的方法，其中该式(I)化合物与阿片类镇痛剂一起给药。
12.如权利要求9的方法，其中该式(I)化合物呈选自以下的剂型给药：口服剂型、舌下剂型、静脉内剂型、肌肉内剂型、皮下剂型及透皮剂型。
13.治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗或预防与外周阿片样受体的活化相关的病症的药物中的用途，
其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予受试者，其中该治疗有效量为每天约0.01mg至约1.0mg。
14.如权利要求13的用途，其中该治疗有效量为每天约0.05mg至约0.5mg。
15.治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防人类阿片样物质引起的便秘的药物中的用途，
其中该治疗有效量为每天约0.01mg至约1.0mg。
16.如权利要求15的用途，其中该治疗有效量为每天约0.05mg至约0.5mg。
17.治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防人类阿片样物质引起的肠功能障碍的药物中的用途，
其中该治疗有效量为每天约0.01mg至约1.0mg。
18.如权利要求17的用途，其中该治疗有效量为每天约0.05mg至约0.5mg。
19.一种用于治疗或预防人类阿片样物质引起的便秘的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予人类：
其中该治疗有效量为约0.01mg至约0.5mg BID。
20.一种用于治疗人类阿片样物质引起的肠功能障碍的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予人类：
其中该治疗有效量为约0.01mg至约0.5mg BID。

说明书全文

阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途

[0001] 1.对相关申请的交叉参考

[0002] 本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2009年9月18日提交的美国临时申请61/243,616的权益，将其内容以引用的方式并入本文中。
2.背景技术

[0003] 疼痛是人们就医的最普遍的原因。通常利用对乙酰氨基酚及非甾体抗炎药治疗轻度至中度疼痛。中度至重度急性及慢性疼痛的处方为阿片类镇痛剂(Opioid analgesics)，主要作为中枢神经系统(“CNS”)中内源性μ-、δ-和/或κ-阿片样受体的激动剂。长期使用阿片类镇痛剂会导致身体依赖性且具有副作用(诸如镇静作用、精神恍惚、恶心、呕吐、便秘及瘙痒)。

[0004] 阿片样物质引起的便秘(“OIC”)及称为阿片样物质引起的肠功能障碍(“OBD”)的相关病症是服用阿片样物质数天以上的患者中的普遍副作用。肠道及CNS中的μ-阿片样受体的激动剂抑制肠内推进活动，其导致便秘。OIC或OBD的其它症状包括不完全排泄(incomplete evacuation)、腹胀、胃气胀(bloating)、腹部不适及胃食管返流。后续并发症包括假性肠梗阻、食欲缺乏、恶心、呕吐及干扰口服给药与吸收。参见P.Holzer(2009)Regulatory Peptides 155:11-17。

[0005] OIC或OBD可利用联合给药缓泻剂进行治疗，但是此方法通常具有有限的效力且需要经常调整剂量及变换缓泻剂。其它治疗包括联合给药选择性阿片样受体拮抗剂(诸如纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)及N-甲基纳曲酮)。为了有效治疗阿片样物质引起的胃肠疾病且不降低镇痛效果或产生不适及潜在危险的中枢阿片类戒断症状，关键在于CNS中不可达到阿片类拮抗剂的药理上相关的阈浓度。迄今通过谨慎滴定低剂量中枢活性拮抗剂(例如，纳洛酮)，配制具有低全身生物利用率的拮抗剂(例如，控制释放纳洛酮)，或通过使用限制在外周(即，限制进入CNS)的阿片类拮抗剂(例如，N-甲基纳曲酮)，使CNS中的阿片类拮抗剂低于药理阈浓度。

[0006] 欧洲已批准以控制释放纳洛酮及控制释放羟考酮的固定比率组合制剂作为降低OIC严重度的方法。

[0007] 美国已批准出售 (爱维漠潘(alvimopan))，且用在大肠或小肠部分切除手术与初期吻合术后，可加速上部及下部胃肠道恢复的时间。此用法限于在18岁或以上住院患者肠道切除后，短期治疗术后肠梗阻。据信外源性阿片类镇痛剂至少会部分导致或加重术后肠梗阻。

[0008] 美国已批准 (N-甲基纳曲酮)(通过皮下注射给药的产品)，用于在患有末期疾病且接受姑息性护理(palliative care)的患者中治疗对缓泻剂治疗响应不足时的OIC。

[0009] 因此需要不会损害镇痛效果或在患者中出现中枢阿片类戒断症状的更有效的OIC或OBD口服给药治疗方法。3.发明内容

[0010] 本公开内容提供一种治疗或预防受试者(其可为动物或人)中的OIC或OBD的方法，其通过将一定量5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)和/或其药学上可接受的盐给予受试者，以有效缓解OIC或OBD的症状，而不会降低阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状。本公开内容进一步提供5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)和/或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备可缓解OIC或OBD的症状而不会降低阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状的药物。本文描述的发明部分基于发明人的惊人的发现：与已知阿片样受体拮抗剂纳曲酮及爱维漠潘具有相当效力的化合物I(阿片样受体拮抗剂)充分作用在人体外周，且能够有效治疗OIC或OBD而不损害镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状。

[0011] 发明人在所设计的以确定阿片样受体拮抗剂的效力及药物动力学性质的已知动物模型中研究实验的结果，并确定化合物I的数据与在低剂量下显著作用在外周的强效阿片样受体拮抗剂一致。具体而言，发明人自数据中发现化合物I作为中枢神经系统的阿片样受体拮抗剂的效力比纳曲酮低至少100倍(实施例1，图1)。发明人亦发现，当吗啡全身性给药(即，作用在外周)时，化合物I逆转吗啡所引起的减慢小鼠肠道活动的效力比逆转吗啡直接给药至CNS时的效力高20倍(实施例1，图2)。

[0012] 发明人进一步研究了大鼠及小鼠体内的化合物I的分布数据，并发现血浆中的浓度比大脑中高(17倍以上)。缺少P-糖蛋白(“P-gp”)转运体的基因敲除小鼠中的分布研究显示，血-脑穿透率增加约7-至19倍(实施例1)。对于发明人而言，这些数据显示化合物I通过P-gp转运体自CNS中转运，且该化合物在啮齿动物中明显作用在外周。

[0013] 重要的是，发明人基于化合物I及高度作用在外周的阿片样受体拮抗剂爱维漠潘的药物动力学及药理学数据使用以下描述的多重理论，进一步确定用于治疗人体OIC或OBD的化合物I的有效剂量。在所有情况中，出人意料的是，所计算的用于治疗OIC或OBD的化合物I的有效剂量远低于其影响CNS的剂量(其通过测量对就CNS中阿片样受体的拮抗作用而言的人体药效学标记物的作用确定)。因此，发明人发现化合物I是强效阿片类拮抗剂，且在极低剂量下即可在人体内充分作用在外周，适用于治疗OIC或OBD及本文描述的其它极需要选择性抑制外周中的阿片样受体，但不希望同时抑制外周及CNS阿片样受体的病症。

[0014] 在患有由长期阿片类治疗引起的OIC患者中用化合物I进行的I期多渐增剂量(multiple ascending dose)临床研究的初步结果显示，低至0.10mg和0.25mg的剂量是充分耐受的并产生了期望的药理学作用。4.附图说明

[0015] 图1：大鼠福尔马林测试的结果。发现中枢活性的阿片样受体拮抗剂纳曲酮(皮下给药)在逆转大鼠中阿片类镇痛效果中的效力比化合物I(2136231,口服给药)高100倍以上；

[0016] 图2：口服给药化合物I对通过脑室内(直接CNS)给药吗啡所引起抑制小鼠胃肠道(GI)蠕动的逆转结果。开始逆转经中枢给药吗啡对GI蠕动的抑制作用时，所需化合物I的最小有效剂量为约3.0mg/kg；

[0017] 图3：建立口服给药人体0.15mg化合物I的游离药物血浆浓度对时间曲线的模型。“MOR Ki”(水平实线)是针对人体μ-阿片样受体测定的化合物I的Ki值；

[0018] 图4：测定在指定剂量下给药人体的化合物I的游离药物血浆浓度对时间曲线(3mg及10mg)且建立其模型(0.15mg及0.05mg)。“MOR Ki”(水平实线)是针对人体μ-阿片样受体测定的化合物I的Ki值；

[0019] 图5：(图4中Y轴的延伸)：测定在指定剂量下给药人体的化合物I的游离药物血浆浓度对时间曲线(3mg及10mg)且建立其模型(0.15mg及0.05mg)。“MOR Ki”(水平实线)是针对人体μ-阿片样受体测定的化合物I的Ki值；及

[0020] 图6对于口服给药0.5mg(即，与临床研究中的效力相关的剂量)的人类OIC患者中的爱维漠潘游离药物血浆浓度对时间的曲线(基于数据建模)。

[0021] 图7A-7C：在患有OIC受试者的I期临床研究中在12小时的给药间隔中化合物I的血浆浓度对时间曲线。测量了首次给药后在15min、30min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h的血浆中化合物的水平。化合物I的所测量的MOR Ki由虚线表示。图7A显示就所测试的五个剂量中的每个而言受试者血浆中的化合物I的水平。图7B显示在给予
0.1mg、0.25mg、0.35mg和0.50mg化合物I的受试者血浆中的化合物I的水平。图7C显示在给予0.1mg和0.25mg化合物I的受试者血浆中的化合物I的水平。
5.具体实施方式

[0022] 本公开内容涉及一种选择性调节外周(与CNS相比)中μ-、δ-和/或κ-阿片样受体的活性的方法，其包括由μ-、δ-和/或κ-阿片样受体与有效量的5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)接触。过去曾将化合物I描述为强效中枢活性阿片类拮抗剂。参见美国专利第7,381,719号，其全文以引用的方式并入本文中。在各种实施方案中，本公开内容涉及治疗或预防与活化外周中μ-、δ-和/或κ-阿片样受体相关的病症。在特定实施方案中，该公开内容涉及治疗或预防与活化外周中的μ-阿片样受体相关的病症。

[0023] 在一些实施方案中，本公开内容涉及治疗或预防胃肠疾病的方法，其将治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐给予受试者。更具体而言，本公开内容涉及治疗或预防因使用阿片类镇痛剂而导致胃肠疾病的受试者的方法，其不会降低镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状，其包括将治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐给予受试者。在某些特定实施方案中，本公开内容涉及治疗或预防受试者的OIC的方法，其不会降低通过阿片类激动剂提供的镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状，其包括将治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐给予受试者。在各种实施方案中，本公开内容涉及治疗或预防受试者中OBD的方法，其不会降低通过阿片类激动剂提供的镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状，其包括将治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐给予受试者。

[0024] 在各种实施方案中，本公开内容涉及化合物I用于制备可选择性调节外周中μ-、δ-和/或κ-阿片样受体(与CNS相比)的活性的药物的用途。在各种实施方案中，本公开内容涉及化合物I制备用于治疗或预防与活化外周中μ-、δ-和/或κ-阿片样受体相关的病症的药物的用途。在特定实施方案中，该公开内容涉及化合物I制备用于治疗或预防与活化外周中μ-阿片样受体相关的病症的药物的用途。

[0025] 在一些实施方案中，本公开内容涉及有效量的化合物I或其药学上可接受的盐的用途，其制备用于治疗或预防受试者中胃肠疾病的药物。更具体而言，本公开内容涉及化合物I或其药学上可接受的盐的用途，其制备用于治疗或预防因使用阿片类镇痛剂所引起受试者胃肠疾病的药物，其不会降低镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状。在某些特定实施方案中，本公开内容涉及化合物I的用途，其制备用于治疗或预防受试者中OIC的药物，其不会降低由阿片类激动剂所提供的镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状。在某些特定实施方案中，本公开内容涉及化合物I的用途，其制备用于治疗或预防受试者中OBD的药物，不会降低由阿片类激动剂提供的镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状。

[0026] 术语“治疗”及类似术语包括改善或中断病症或其症状，及加速疾病的痊愈。在一个实施方案中，治疗包括抑制(例如)降低病症或其症状的整体发作频率。

[0027] 术语“预防”及类似术语包括避免病症或其症状发作。

[0028] 术语“受试者”包括(但不限于)人或非人类动物，诸如(例如)牛、猴子、狒狒、黑猩猩、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。

[0029] 如本文所使用的术语“阿片类(opioid)”意指一种疼痛治疗物质，其包括可以结合且激动一或多种μ-、δ-和/或κ-阿片样受体的天然或合成化合物。

[0030] 5.1式I化合物

[0031] 在一些实施方案中，本公开内容涉及治疗或预防受试者中与活化外周阿片样受体相关的病症的方法，其包括将有效量的具有式(I)显示的结构的5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐给予受试者：

[0032]

[0033] 如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是可由化合物I制备的任何盐，包括由化合物I的碱性官能团(诸如氮基团)形成的盐。示例性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖精酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷胺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及扑酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。本领域技术人员应理解可经由多种已知方法，通过化合物与合适的酸反应，制备化合物I的酸加成盐。

[0034] 在一些实施方案中，该公开内容涉及化合物I的其它形式，诸如前药、放射性标记形式、溶剂化物(例如，水合物或由于氢键键合而包含超过其碱性氮原子的数量的酸的加成化合物)、无定形固体形式及结晶固体形式。

[0035] 可通过此项技术中已知的任何方法获得化合物I。在一些实施方案中，可使用起始物质5-(4-甲酰基-2-甲氧苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺及2-(四氢吡喃-4-基)乙胺及美国专利第7,381,719号的实施例720中显示的方案及试剂合成化合物I，其全文以引用的方式并入本文中。

[0036] 5.2.治疗用途

[0037] 由于其作为外周-选择性阿片样受体拮抗剂的活性，化合物I有利地用于人体及兽用药剂，以治疗或预防可通过选择性拮抗外周阿片样受体而缓解的病症。可将化合物I给药至任何需要抑制外周阿片样受体的受试者中。在一些实施方案中，化合物I有利地用于治疗或预防可通过选择性拮抗外周μ-阿片样受体而缓解的病症。在各种实施方案中，化合物I用于治疗或预防选自以下的病症(但不限于)：手术后肠梗阻、手术后恶心及呕吐、阿片样物质引起的恶心及呕吐、阿片样物质引起的呼吸抑制、阿片样物质引起的便秘、阿片样物质引起的肠功能障碍、慢性特发性便秘、便秘型肠易激综合征、假性肠梗阻、胃排空延迟、肠道喂养不耐受、麻醉性肠梗阻(narcotic ileus)、顽固性便秘、手术后胃肠恢复的加速及阿片样物质引起的胃气胀。在某些优选的实施方案中，化合物I用于治疗或预防受试者中的胃肠蠕动障碍。在一些实施方案中，受试者是人。

[0038] 在一些实施方案中，由于其相对于中枢阿片样受体而对外周阿片样受体展现强力药效及选择性拮抗作用，因此化合物I适用于治疗或预防因使用阿片样物质所引起的受试者病症，不会降低镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状。在特定实施方案中，化合物I用于治疗或预防OIC，不会降低镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状。在其它实施方案中，化合物I用于治疗或预防OBD，不会降低阿片样物质的镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状。

[0039] 5.3.治疗组合物及给药方法

[0040] 当给予受试者时，化合物I可作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组分给药。包含化合物I的组合物可口服给药。亦可通过任何其它常规路径(例如，通过输注或推注，通过透过上皮或黏膜皮肤衬里吸收(例如，口服、直肠及肠黏膜等))给药，且可与第二治疗活性剂(例如，缓泻剂、软便剂或阿片类镇痛剂)一起给药。给药可为全身性或局部性。诸多递送系统系已知(例如，包封在脂质体、微粒、微胶囊、多颗粒、胶囊等)，并可用于给药化合物I。

[0041] 给药方法包括(但不限于)皮内、肌肉内、腹膜内、肠胃外、静脉内、皮下、鼻内、口服、舌下、经皮、直肠、通过吸入或局部给药。在诸多实例中，给药将导致化合物I释放入血流中。在优选的实施方案中，在药理相关浓度下给药不会导致在CNS中释放。

[0042] 例如，亦可使用吸入器或喷雾器，及具有气雾剂的制剂，或含在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中经由输注法，对肺部给药。在一些实施方案中，可利用常规黏合剂及赋形剂(诸如甘油三酯)，将化合物I配制为栓剂。

[0043] 当引入化合物I用于肠胃外的注射(例如，连续输注或推注)给药时，用于肠胃外给药的制剂可呈含于油性或水性载体中的悬浮液、溶液、乳液形式，且所述制剂可进一步包含药学上所需的添加剂，诸如一或多种稳定剂、悬浮剂、分散剂等。化合物I亦可呈粉末形式，用于复原成为可注射的制剂。

[0044] 在另一实施例中，化合物I可在囊胞中递送，具体而言脂质体(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)；及Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327and 353-365(1989))。

[0045] 在另一实施例中，化合物I可在控制释放系统或持续释放系统中递送(参见，例如，Goodson,“Dental Applications”(115至138页)in Medical Applications of Controlled Release，第2卷，Applications and Evaluation,R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(1984))。可使用其它由Langer,Science 249:1527-1533(1990) 的综述所讨论的控制或持续释放系统。在一个实施方案中，可使用泵(Langer,Science249:1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald 等人，Surgery 88:507(1980)；及Saudek等人，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一实施例中，可使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983)；Levy 等人，Science 228:190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25:351(1989)；及Howard等人，J.Neurosurg.71：105(1989))。

[0046] 所述组合物可视需要包含适量的药学上可接受的赋形剂，以提供适于给药至患者的形式。该药物赋形剂可为稀释剂、悬浮剂、增溶剂、黏合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。该药物赋形剂可为液体(诸如水)或油，其包括石油、动物油、植物油或合成油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。该药物赋形剂可为生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶状二氧化硅、尿素等。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂及着色剂。在一个实施方案中，给予受试者的药学上可接受的赋形剂是无菌的。当式(I)化合物经静脉内给药时，水是特别有用的赋形剂。生理盐水溶液及葡萄糖及甘油水溶液亦可用作液体赋形剂，特别用于注射液。合适的药物赋形剂亦包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。若需要，该组合物亦可包含少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体及赋形剂的具体实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)中。

[0047] 包含化合物I的组合物可呈溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液、舌下崩解剂型或任何其它适用的形式。在一个实施方案中，该组合物呈胶囊形式(参见，例如，美国专利5,698,155)。其它合适的药物赋形剂实例系描述于Remington's Pharmaceutical Sciences
1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版.1995)，其以引用的方式并入本文中。

[0048] 在一些实施方案中，根据常规方法将化合物I配制成适用于口服给药至人体的组合物。用于口服递送的化合物I可呈(例如)片剂、胶囊、软胶囊、小胶囊、锭剂、舌下崩解固体剂型、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳剂、糖浆、或酏剂。当化合物I引入口服片剂中时，所述片剂可呈压缩片剂、研磨片剂(例如，粉碎的或压碎的片剂)、肠溶衣型片剂、糖衣片剂、膜衣片剂、多重压缩片剂或多层片剂。用于制备固体口服剂型的技术及组合物描述于Marcel Dekker,Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,eds.,2nd ed.) 中。用于制备片剂(压缩及模制)、胶囊(硬及软明胶)及丸剂的技术及组合物亦描述于Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol，编辑，第16版，Mack Publishing,Easton,PA 1980)中。

[0049] 液体口服剂型包括水性及非水性溶液、乳液、悬浮液及由非泡腾颗粒复原形成的溶液和/或悬浮液，视需要包含一或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制备液体口服剂型的技术及组合物描述于由Marcel Dekker,Inc出版的 Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,eds.,2nd ed.)中。

[0050] 口服给药的组合物可包含一或多种试剂，例如甜味剂(诸如果糖、阿斯帕坦或糖精)；调味剂(诸如薄荷油、冬青油或樱桃)；着色剂；及防腐剂，以提供药学上适口的制剂。此外，若呈片剂或丸剂形式，可包衣组合物，以在胃肠道中延迟崩解及吸收，由此在较长时间内提供持续作用。包围渗透活化驱动的化合物的选择性渗透膜亦适用于口服给药的组合物。在这些后者的平台中，由驱动化合物自包围胶囊的环境中吸取流体，其会膨胀而透过孔隙置换试剂或试剂组合物。这些递送平台可提供基本上为零级的递送分布，而与立即释放制剂的峰值分布相反。亦可使用延时材料(诸如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯)。口服组合物可包括标准赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素及碳酸镁。在一个实施方案中，该赋形剂是医药级的。

[0051] 可配制口服给药的组合物，以在下胃肠道中及具体而言在结肠中释放活性成份。用于在结肠中释放活性成份的剂型可包括具有pH依赖型溶解度的聚合物，其在结肠的pH下溶解，但在小肠的pH下则不溶解；具有较慢或pH依赖型的膨胀、溶解或腐蚀速率的聚合物，因此使该剂型在结肠中溶解，但不在小肠中溶解；通过结肠中微生物酶降解的聚合物；或形成层的聚合物，其会受到蠕动波所引起的提高的内腔压力而分解。在其它实施方案中，组合物包括利用在结肠中释放的材料包封的羟丙甲基纤维素胶囊，诸如美国专利第7,094,425号中披露的那些。其它用于在结肠中释放的组合物披露于美国专利第6,368,629号中且包括利用可被肠细菌溶解的对酸不稳定性包衣包封的剂型。

[0052] 当化合物I肠胃外注射时，其可(例如)呈等渗无菌溶液的形式。或者，当化合物吸入时，其可配制成干燥喷雾剂或可配制成水性或部分水性溶液。

[0053] 在另一实施例中，可配制化合物I用于静脉内给药。通常，用于静脉内给药的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。若需要，该组合物亦可包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可视需要包括局部麻醉剂(诸如苯佐卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine))以减轻注射部位的疼痛。通常，所述成份单独供给或一起混合成单位剂型供给，例如呈在气密式密封容器(诸如安瓿或显示活性剂数量的药囊)中的冷冻干燥粉末或无水浓缩物。若化合物I通过输注给药，其可利用(例如)含有无菌药物级水或生理盐水的输注瓶分配。若化合物I通过注射给药，可提供用于注射的无菌水或生理盐水的安瓿，以便在给药前混合成份。

[0054] 在一些实施方案中，化合物I与阿片类镇痛剂一起呈剂型形式。可利用化合物I配制的阿片类镇痛剂包括(但不限于)阿芬太尼(alfentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、地佐辛(dezocine)、二氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、杜冷丁(meperidine)(哌替啶(pethidine))、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、丙吡胺(propiram)、丙氧吩(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)及曲马朵(tramadol)。包含化合物I的剂型中可包含的其它阿片类镇痛剂是本领域技术人员很容易确定的。

[0055] 5.4.治疗剂量

[0056] 使用基于以下多重理论的计算法，由药物动力学及药理学数据，外推得到治疗OIC或OBD患者的化合物I的有效量：例如(i)由来自OIC的人体效力研究的化合物I的药物动力学及药理学数据与作用在外周的阿片样受体拮抗剂爱维漠潘(alvimopan)的药物动力学及药理学数据进行比较，或(ii)基于可产生最大游离药物血浆浓度(Cmax)的化合物I的剂量(等于或大于化合物I针对μ-阿片样受体的Ki)来计算，如以下实施例2阐述。使用多重理论计算可有效治疗OIC或OBD且不会拮抗CNS中的μ-阿片样受体且由此降低阿片类镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状的化合物I的全身剂量为约0.1mg/天，且给药QD(每日一次)或BID(每日两次)。如上所述，有效治疗OIC或OBD的化合物I的从药物代谢动力学和药效学数据外推，并在患有OIC的患者的I期临床研究中证实为约0.1mg/日。

[0057] 在一些实施方案中，剂量限度(dose margin)(即所计算用于治疗OIC或OBD的化合物I的有效剂量与经实验确定为了逆转CNS中吗啡作用所需的平均有效剂量之间的倍数差异)为约25至约83。参见实施例2。因此，在用于治疗OIC或OBD所需的低剂量下，发现化合物I可高度作用在外周，且因此不可能损害阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状。

[0058] 用于治疗平均体重(例如，体重约70kg)的男性人类的OIC或OBD或本文描述的其它病症的适当的有效剂量范围为约0.01mg至约1.5mg全身剂量/天之间。在一些实施方案中，适当的有效剂量约0.02mg至约1.25mg全身剂量/天之间，诸如约0.03mg至约1.0mg全身剂量/天之间，诸如约0.04mg至约0.75mg全身剂量/天之间，诸如约0.05至约0.5mg全身剂量/天之间。

[0059] 在某些实施方案中，适当的有效剂量范围为约0.1至约1mg全身剂量/天。在各种实施方案中，适当的有效剂量范围为约0.1至约0.75mg全身剂量/天，如约0.1至约0.5mg全身剂量/天，如约0.1至约0.35mg全身剂量/天，如约0.1至约0.25mg全身剂量/天。

[0060] 在各种实施方案中，适当的有效剂量约0.01mg至约1.0mg全身剂量/天之间，诸如约0.02mg至约0.9mg全身剂量/天之间，诸如约0.03mg至约0.8mg全身剂量/天之间，诸如约0.04mg至约0.7mg全身剂量/天之间，诸如约0.05mg至约0.6mg全身剂量/天之间，诸如约0.06mg至约0.5mg全身剂量/天之间，诸如约0.07mg至约0.4mg全身剂量/天之间，诸如约0.08mg至约0.3mg全身剂量/天之间。

[0061] 在其它实施方案中，用于治疗平均体重(例如，体重约70kg)的男性人类中的OIC或OBD或本文描述的其它病症的适当有效剂量范围为约0.05mg至约0.5mg全身剂量/天之间，诸如约0.06mg至约0.25mg全身剂量/天之间，诸如约0.07mg至约0.2mg全身剂量/天之间，诸如约0.08mg至约0.15mg全身剂量/天之间。

[0062] 在各种实施方案中，用于治疗平均体重(例如，体重约70kg)的男性人类的OIC或OBD或本文描述的其它病症的适当有效剂量范围为约0.01mg至约0.5mg全身剂量BID之间，诸如约0.02mg至约0.45mg全身剂量BID之间，诸如约0.03mg至约0.4mg全身剂量BID之间，诸如约0.04mg至约0.35mg全身剂量BID之间，诸如约0.05mg至约0.3mg全身剂量BID之间，诸如约0.06mg至约0.25mg全身剂量BID之间，诸如约0.07mg至约0.2mg全身剂量BID之间，诸如约0.08mg至约0.15mg全身剂量BID之间。

[0063] 用于治疗OIC或OBD或本文描述的其它病症的适当的有效剂量约0.0001mg/kg/天至约0.02mg/kg/天之间。在一些实施方案中，适当的有效剂量范围为约0.0003mg/kg/天至约0.017mg/kg/天之间，诸如约0.0004mg/kg/天至约0.014mg/kg/天之间，诸如约0.0005mg/kg/天至约0.01mg/kg/天之间，诸如约0.0007mg/kg/天至约0.007mg/kg/天之间。

[0064] 在各种实施方案中，适当的有效剂量范围为约0.0001mg/kg/天至约0.014mg/kg/天之间，诸如约0.0003mg/kg/天至约0.013mg/kg/天之间，诸如约0.0004mg/kg/天至约0.011mg/kg/天之间，诸如约0.0006mg/kg/天至约0.01mg/kg/天之间，诸如约0.0007mg/kg/天至约0.009mg/kg/天之间，诸如约0.0009mg/kg/天至约0.007mg/kg/天之间，诸如约0.001mg/kg/天至约0.006mg/kg/天之间，诸如约0.001mg/kg/天至约0.004mg/kg/天之间。

[0065] 在其它实施方案中，用于治疗OIC或OBD或本文描述的其它病症的适当的有效剂量范围为约0.0007mg/kg/天至约0.007mg/kg/天之间，诸如约0.0009mg/kg/天至约0.004mg/kg/天之间，诸如约0.001mg/kg/天至约0.003mg/kg/天之间，诸如约0.001mg/kg/天至约0.002mg/kg/天之间。

[0066] 在各种实施方案中，用于治疗OIC或OBD或本文描述的其它病症的适当的有效剂量范围为约0.00015mg/kg至约0.007mg/kg BID之间，诸如约0.0003mg/kg至约0.006mg/kg BID之间，诸如约0.0004mg/kg至约0.004mg/kg BID之间，诸如约0.0006mg/kg至约0.005mg/kg BID之间，诸如约0.0007mg/kg至约0.004mg/kg BID之间，诸如约0.0009mg/kg至约0.004mg/kg BID之间，诸如约0.001mg/kg至约0.003mg/kg BID之间，诸如约0.001mg/kg至约0.002mg/kg BID之间。

[0067] 在一些实施方案中，将化合物I给药至对其作用敏感且因此需要低剂量来有效治疗本文描述的病症的受试者。在一些实施方案中，较低的有效剂量产生约0.75Ki的化合物I的游离药物血浆浓度。在其它实施方案中，较低的有效剂量产生约0.5Ki的游离药物血浆浓度。在其它实施方案中，较低的有效剂量产生约0.33Ki的游离药物血浆浓度。在其它实施方案中，较低的有效剂量产生约0.75Kb的化合物I的游离药物血浆浓度。在其它实施方案中，较低的有效剂量产生约0.5Kb的游离药物血浆浓度。在各种实施方案中，较低的有效剂量产生约0.33Kb的血浆浓度。

[0068] 应理解，可通过标准临床技术确定有效治疗或预防本文描述的病症的化合物I的量。此外，可视需要利用体外和/或体内试验，以帮助确定最佳剂量范围。所使用的准确剂量亦将取决于(例如)给药路径、制剂、病症的严重度及麻醉性镇痛效果的程度，且可根据医生的判断和/或各受试者的环境确定。在其它实施方案中，特别必需随接受治疗患者的体重及身体状况(例如，肝及肾功能、潜在疾病的严重度)、所治疗的病痛、症状的严重度、给药间隔频率及所存在的任何有害副作用等来变化。

[0069] 在一些实施方案中，应理解每天的剂量可以单次剂量给药。在其它实施方案中，每天的剂量可以分次剂量给药。在其它实施方案中，化合物I的剂量可依需要给药(PRN)。

[0070] 在一些实施方案中，在给药阿片类镇痛剂之前或之后给药化合物I。在其它实施方案中，在给药阿片类镇痛剂的同时给药化合物I。在一些实施方案中，化合物I及阿片类镇痛剂可通过相同的给药路径(例如，口服)给药。在其它实施方案中，化合物I及阿片类镇痛剂可通过不同的给药路径给药。在一些实施方案中，若化合物I及阿片类镇痛剂一起给药时，则阿片类镇痛剂与化合物I呈单一剂型(例如，呈胶囊、共同配制片剂或崩解性舌下固体剂型)给药。

[0071] 6.实施例

[0072] 实施例1：化合物I在非临床模型中的药物动力学及药理学

[0073] 化合物I在CNS中的效力与纳曲酮(naltrexone)的比较

[0074] 利用刺激性福尔马林及利用10mg/kg吗啡对大鼠进行皮下注射。由大鼠减少舔舐或关注福尔马林注射位置的次数(事件)确定镇痛效果。给药大鼠0.02mg/kg纳曲酮(皮下给药)或1、3或10mg/kg化合物I(口服给药)以确定化合物逆转吗啡镇痛作用的能力。发现纳曲酮在逆转大鼠CNS中的吗啡作用的效力比化合物I高约100倍(图1)。纳曲酮及化合物I对于μ-阿片样受体的亲和力相似。不同的实验显示化合物I在大鼠中具有较高的口服生物利用率。相信在福尔马林测试中，由阿片样受体拮抗剂逆转吗啡引起的镇痛效果主要是中枢介导的作用。效力差异显示化合物I渗透至CNS中的含量比纳曲酮明显偏低。

[0075] 化合物I在CNS中及外周中的作用

[0076] 利用10μg/kg吗啡经脑室内给药或利用1mg/kg吗啡经皮下给药小鼠。在不存在化合物I及存在不同口服剂量的化合物I的情况下测定小鼠中木炭粉饮食(charcoal meal)的胃肠道通过(gastrointestinal transit)程度，以确定化合物逆转吗啡所引起的抑制胃肠道(GI)通过的能力。已测得化合物I使因直接给药吗啡至CNS中而受抑制的小鼠GI通过逆转时所需的最小有效剂量为约3.0mg/kg口服剂量(图2)。相反，已测得化合物I使因全身性给药吗啡而受抑制的小鼠GI通过逆转时所需的有效剂量为约0.16mg/kg口服剂量。因此，化合物I对吗啡减缓GI通过的外周作用的逆转效力比对吗啡减缓GI通过的中枢作用的逆转效力高约20倍。这显示化合物I在外周拮抗阿片样受体的效力比在CNS中高约20倍。

[0077] 野生型及P-糖蛋白转运体基因敲除小鼠的血浆及大脑中的化合物I的分布[0078] 将2.5mg/kg化合物I静脉内给药至野生型或P-糖蛋白(P-gp)基因敲除小鼠中。处死小鼠并使用标准技术检验血液及大脑中的化合物I的量。这些实验结果显示，野生型小鼠的血浆中的化合物I是大脑中的17倍。此外，缺少P-gp转运体的基因敲除小鼠中的化合物I的血脑障壁穿透量增加7-至19-倍。这些实验结果显示，化合物I通过P-gp主动转运出CNS，导致化合物I自CNS中稳态排出，且因此化合物I在小鼠中充分作用在外周。

[0079] 实施例2：计算用于治疗人类OIC或OBD的化合物I的有效剂量且测定作用在外周而不损害中枢镇痛效果或产生中枢阿片类戒断症状的充分量

[0080] 以上描述的非临床动物研究显示，化合物I在小鼠及大鼠中出现一定程度的外周作用，且进一步描述化合物I自CNS中排除的主要机制(即，化合物I用于外流的转运体P-gp的底物)。但是，关键问题是这些数据是否与人体相关，及其对于化合物I用于治疗人体中病症的治疗效用产生何种影响。

[0081] 主要问题是化合物I能否在人体内充分作用在外周来治疗病症，特别是OIC或OBD，其取决于相对于对CNS中的阿片样受体的拮抗作用，其对外周阿片样受体选择性拮抗作用，否则可能损害中枢介导的镇痛效果及产生不适及潜在危险的中枢阿片类戒断症状。为了解决此问题，需测定：(i)对CNS中阿片样受体产生拮抗作用的化合物I的最低剂量(“阈剂量”)；及(ii)希望对外周组织中的阿片样受体产生足够拮抗作用以有效治疗OIC或OBD的化合物I的剂量。

[0082] 计算对CNS中阿片样受体产生拮抗作用的化合物I的最低剂量

[0083] 直接检测化合物I对中枢阿片样受体拮抗作用的药效学标记物的作用(其在单次及多次剂量的第1期临床研究中测定，亦即，逆转吗啡所引起的瞳孔缩小(对瞳孔直径的影响)及促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇的提高)，以确定对CNS中阿片样受体产生拮抗作用的化合物I的最低剂量。观察到与逆转吗啡所引起瞳孔缩小的阈值相关的化合物I的全身剂量为10mg。同样，观察到与提高ACTH及皮质醇的阈值相关的化合物I的全身剂量为10及25mg之间。然后将所观察到的阈剂量降低半个对数因子(即，3倍)，以决定对中枢阿片样受体拮抗作用的全身剂量的保守性估计值。因此，保守性估计与CNS中阿片样受体的药理相关的拮抗作用有关的化合物I的最小剂量为约3mg至约10mg之间。

[0084] 计算希望对外周组织的阿片样受体产生拮抗作用而足以有效治疗OIC或OBD的化合物I剂量

[0085] 有许多种可决定用于治疗OIC或OBD的化合物I的有效剂量的方法。概述以下4种。依据该方法，依据以下诸多基础假设来计算用于治疗OIC或OBD的化合物I的有效剂量：(i)μ-阿片样受体是化合物I在治疗OIC或OBD中产生效力的主要目标，尽管其它阿片样受体亦可能发挥作用。(ii)外周中(而非CNS中)的全身性存在的化合物I足以在治疗OIC或OBD中产生强大的效力。因此，基于全身血浆浓度而非肠组织中的可能表面或局部作用进行计算，尽管所述表面或局部作用亦可能产生效力。(iii)健康志愿者中及OIC或OBD患者中的化合物I的药物动力学性质(尤其口服生物利用率)大致相似。(iv)在约1mg递减至0.05mg的剂量范围内，化合物I的药物动力学参数(具体而言Cmax、半衰期(t1/2)及曲线下面积(AUC))与剂量成比例。第(iii)及(iv)项为合理的假设，因为化合物I显示具有高度一致性且在1mg至100mg的剂量范围内，在人体中具有与剂量成比例的口服药物动力学。此外，随后的实验显示，在0.1mg/kg至0.5mg/kg的剂量范围内，石蟹猴中化合物I具有约100%口服生物利用率。

[0086] 第一种方法是基于与高度作用在外周的阿片样受体拮抗剂爱维漠潘(alvimopan)的药物动力学及药理学数据的比较进行计算。具体地，在治疗OIC或OBD患者的第2期效力研究中，由化合物I所测定的药物动力学及药理学数据与爱维漠潘所测定的药物动力学及药理学数据进行比较。Webster等人.(2008)Pain 137:428-440。所解决的问题是多少剂量的化合物I才能产生与爱维漠潘相当的全身性外周中μ-阿片样受体拮抗程度，其是两种药物对μ-阿片样受体的亲和力(Ki)、血浆中的药物浓度(由Cmax值评估)、及血浆蛋白结合程度的函数。通过体外受体与表达克隆的人μ-阿片样受体的CHO细胞膜的结合作用来测定爱维漠潘及化合物I的Ki。如表1所示，爱维漠潘的μ-阿片样受体Ki是0.27nM，及化合物I的μ-阿片样受体Ki是0.36nM。在第2期临床研究中，将有效剂量0.5mg BID的爱维漠潘给药至OIC或OBD患者后，测定平均游离爱维漠潘Cmax血浆含量约0.1ng/ml。在1mg单次口服剂量的化合物I给药至健康受试者后，测定平均游离药物Cmax血浆含量是
1.15ng/ml。对于这些初始计算值而言，使用小鼠血浆蛋白结合作为人体血浆蛋白结合的替代物，来估算游离药物；随后的实验数据证实这些数值实质上较相似(参见表1)。

[0087] 表1

[0088] 爱维漠潘及化合物I的药理学及药物动力学数据

[0089]

[0090]

[0091] 10.5mg BID后(CI 0.03至0.25)

[0092] 21mg给药后(CI 1.66至2.16)

[0093] 3使用假定与人体数值相当的小鼠数据的初始计算值

[0094] 第1期研究显示，在1至100mg的剂量范围内，化合物I的剂量及血浆Cmax及曲线下面积(AUC)之间具有近似线性的关系。因此可通过线性外推至较低的剂量(即，假设剂量小于1mg时，剂量及Cmax之间仍为线性关系)估算达到Cmax等于0.1ng/ml(即爱维漠潘有效治疗OIC或OBD的游离药物血浆浓度)时所需的化合物I剂量。使用此方法，达到游离药物血浆Cmax为0.1ng/ml时所需的化合物I剂量为0.087mg。考虑两种化合物的相对Ki(表1)来决定达到与爱维漠潘的临床上有效剂量相关的药理上等效的μ-阿片样受体拮抗作用时所需的化合物I剂量。通过简单比例，这显示0.12mg极低剂量的化合物I即可有效治疗OIC或OBD。重要的是，此剂量比与中枢阿片样受体的拮抗作用相关的剂量低25-至83倍，显然尽管在较高剂量下具有中枢活性，化合物I在极低剂量下仍充分作用在外周以治疗OIC或OBD，不会损害中枢阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状。

[0095] 第二种方法是基于化合物I作为μ-阿片样受体的拮抗剂的效力(Ki)进行计算。在此情况中，采用化合物I的药物动力学及药理学数据来决定可在外周中产生等于μ-阿片样受体的Ki(亦即，由人体μ-阿片样受体在CHO细胞中的体外结合所测得的0.36nM，表1)时的全身性血浆游离药物浓度(Cmax)的化合物剂量。如上述讨论，将1mg单次口服剂量的化合物I给药至健康受试者后，测定平均游离药物Cmax血浆浓度为1.15ng/ml，或
2.98nM(化合物I的分子量：386.4g/mol)。假设剂量低于1mg时，剂量与Cmax之间仍呈线性关系，计算得到要达到0.36nM游离药物时所需的化合物I剂量极低，达0.12mg全身剂量。
此外，此剂量比与中枢阿片样受体的拮抗作用相关的剂量低25-至83-倍，同样显示尽管在较高剂量下具有中枢活性，化合物I在极低剂量下仍充分作用在外周以治疗OIC或OBD，不会损害中枢阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状。

[0096] 第三种方法是为了在低剂量下建立化合物I的药物动力学模型。这是假设在1mg剂量的化合物I下，剂量与血浆时程中所有参数之间仍呈线性关系，且外推此至较低的剂量。此模型显示将0.15mg化合物I给药至人体后，化合物的游离药物血浆浓度维持或高于μ-阿片样受体Ki(0.36nM)达约6小时(图3)，亦即，足以产生效力信号的时间。此剂量比与中枢阿片样受体的拮抗作用相关的剂量低20-至67-倍，再次显示尽管在较高剂量下具有中枢活性，在极低剂量下的化合物I仍充分作用在外周，以治疗OIC或OBD，不会损害中枢阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状(图4及图5)。

[0097] 第四种方法是评估爱维漠潘的临床动力学模型，其显示暴露于仅约0.33的μ-阿片样受体的Ki的游离药物血浆浓度的时间足以在OIC患者中产生效力(图6)。使用以上描述的药物动力学模型及假设，0.5mg剂量的化合物I可使游离药物血浆浓度维持或高于0.33的μ-阿片样受体的Ki(0.36nM)达4小时以上，即足以产生效力信号的时间。此剂量比与中枢阿片样受体的拮抗作用相关的剂量低60-至200-倍，再次显示尽管在较高剂量下具有中枢活性，化合物I仍充分作用在外周以治疗OIC或OBD，不会损害中枢阿片类镇痛效果或出现中枢阿片类戒断症状。

[0098] 在剂量为1至3mg时，测得化合物I在人体中的血浆半衰期为约12小时。若在重复给药方式时，可能存在一定程度的药物蓄积，与有效治疗OIC或OBD相关的剂量可略低于以上计算的剂量，即，低至0.01至0.02mg全身剂量QD或BID(针对男性体重约70kg而言)。

[0099] 实施例3：用化合物I进行的I期多渐增剂量临床研究；初步结果

[0100] I期多渐增剂量临床研究的目的是评估化合物I的多渐增剂量的安全性、耐受性、药物动力性和临床效应，将化合物每日两次(BID)给予由于针对持续的非癌症疼痛进行长期阿片样物质治疗而患有阿片类引起的便秘(OIC)的受试者。研究的第一部分为随机、双盲、安慰剂对照的、多渐增剂量研究，在此期间受试者历时2天接受4次所研究药物的口服剂量，同时被限制在研究场所中(study unit)。0.10mg、0.25mg、0.35mg、0.50mg和0.75mg BID剂量组中的每个包括4名受试者，随机化是未平衡的，其中化合物I治疗组(n=3)与安慰剂治疗组(n=1)的比例为3:1。0.75mg BID组仅包括2名受试者。临床效应的评估包括以下测量，其从研究药物的首次给药后立即开始评价，直到第3天受试者离开：(i)研究药物的首次给药后第一次肠运动的时间；(ii)肠运动的次数；和(iii)受试者被限制在研究场所中时针对发生的每次肠运动的肠运动舒适度评分、粪便重量、粪便稠度，这通过Bristol Stool Scale进行测量。

[0101] 对于药物动力学分析，在第1天在以下时间从每名受试者采集血样：首次给药研究药物前约1小时(时间0)和首次给药研究药物之后的以下的每个时间：15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h。图7A、7B和7C显示针对测试的5个剂量(0.10mg、0.25mg、0.35mg、0.50mg和0.75mg BID)中的每个，首次给药后在12h的给药间隔期间获得的化合物I的血浆水平。如图7A所示，所有的剂量都提供了高于化合物I的MOR Ki[Ki(MOR)=0.36nM]的血浆浓度，由虚线表示。在该首次给药后12小时的给药间隔结束之前，仅在最低剂量(0.1mg)浓度位于MOR Ki以下；并且即使在这一阶段，浓度依然高于MOR Ki持续约9小时(参见图7C)。初步数据显示0.10mg和0.25mg剂量是充分耐受的并产生了期望的药理学效应。

[0102] 出于所有的目的将本申请引用的所有出版物、专利、专利申请及其它文献以引用的方式全部并入本文中，该引用的程度就如同个别地将各个出版物、专利、专利申请或其它文献以引用的方式并入一般。

[0103] 当阐述及描述诸多特定实施方案时，应理解可能出现诸多变化而不违背本发明的精神及范围。

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