欧洲专利申请EP 1 338 603 A1描述了新的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物。这 些吡唑-O-葡萄糖苷衍生物被提议作为尿糖排泄的诱导剂并作为糖尿病治疗 中的药物。
欧洲专利申请EP 1 500 403 A1描述了肾脏葡萄糖重吸收抑制剂与降血 糖药的组合。
在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄糖 浓度且因此可用作抗糖尿病的靶标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄取 通过位于肾小管近端中的刷状缘膜(brush-border membranes)中的钠依赖性葡 萄糖协同转运蛋白(SGLT)沿钠梯度进行(1)。存在在其表达方式以及物理化学 特性上不同的至少3种SGLT亚型(2)。SGLT2仅在肾脏中表达(3)，而SGLT1 另外在如肠、结肠、骨骼肌及心肌的其他组织中表达(4，5)。已发现SGLT3为 肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相关但 并非特征性基因可能还有助于肾脏葡萄糖再摄取(7，8，9)。在正常血糖值下， 葡萄糖完全由肾脏中的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于10mM的 葡萄糖浓度下是饱和的，从而导致糖尿(“糖尿病”)。此临限浓度可通过SGLT2 抑制来降低。在SGLT抑制剂根皮苷实验中已显示SGLT抑制作用将部分抑 制葡萄糖自肾小球滤液进入血液中的再摄取，从而引起血糖浓度降低并引起 糖尿(10，11)。
(1)Wright，E.M.(2001)Am.J.Renal Physiol.280，F10-F18；
(2)Wright，E.M.等人，(2004)Pflugers Arch.447(5)：510-8；
(3)You，G.等人，(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371；
(4)Pajor AM，Wright EM(1992)J.Biol.Chem.267(6)：3557-3560；
(5)Zhou，L.等人，(2003)J.Cell.Biochem.90：339-346；
(6)Diez-Sampedro，A.等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(20)， 11753-11758；
(7)Tabatabai，N.M.(2003)Kidney Int.64，1320-1330；
(8)Curtis，R.A.J.(2003)US Patent Appl.2003/0054453；
(9)Bruss，M.及Bonisch，H.(2001)Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney(Genbank Acc.No.AJ305237)；
(10)Rossetti，L.等人，(987)J.Clin.Invest.79，1510-1515；
(11)Gouvea，W.L.(1989)Kidney Int.35(4)：1041-1048。
2型糖尿病为日益增加的流行疾病，归因于高频率的并发症，其引起预 期寿命的显著减少。由于与糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前为 工业化世界中成人发作型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，2 型糖尿病的存在伴随血管疾病风险增加2至5倍。
在疾病持续长时间后，大部分2型糖尿病患者将最终放弃口服疗法且变 成胰岛素依赖性，其需要每日注射及多次每日葡萄糖测量。
UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)证实以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化 治疗仅导致血糖控制的有限改善(在HbA1c中差异为约0.9％)。此外，即使 在强化治疗组内的患者中，血糖控制也随时间显著恶化且这归因于β细胞功 能的恶化。重要的是，强化治疗并不产生大血管并发症(即心血管事件)的显 著减少。
因此，仍然存在对于在血糖控制方面、疾病调节特性方面及降低心血管 发病率及死亡率方面具有良好功效同时显示改良的安全性的方法、药物以及 药物组合物的未满足的医学需求。
发明目的
本发明的目的在于提供预防、减缓(slowing)发展、延迟(delaying)或治疗 代谢病的药物组合物和方法。
本发明的另一目的在于提供在有此需要的患者中改善血糖控制 (glycemic control)的药物组合物和方法。
本发明的另一目的在于提供预防、减缓或延迟自葡萄糖耐量受损 (impaired glucose tolerance，IGT)、空腹血糖受损(impaired fasting blood glucose， IFG)、胰岛素耐受性(insulin resistance)及/或代谢综合征至2型糖尿病的发展 的药物组合物和方法。
本发明的另一目的在于提供预防、减缓发展、延迟或治疗选自糖尿病并 发症的病症或障碍的药物组合物和方法。
本发明的另一目的在于提供在有此需要的患者中降低体重或预防体重 增加的药物组合物和方法。
本发明的另一目的在于提供新的药物组合物，其对于治疗代谢病，尤其 糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和/或高血糖具有高功效， 并具有好至非常好的药理学和/或药代谢动力学和/或物化特性。
通过上文及下文中的描述以及通过实施例，本发明的其他目的对本领域 技术人员变得显而易见。
发明概述
在本发明的范围内，现已惊奇地发现包含下文所定义的选自化合物(1) 至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐有利地与至少一种 第二治疗剂组合的药物组合物在患者中用于预防、减缓发展、延迟或治疗代 谢病，尤其是用于改善血糖控制。该第二治疗剂适于治疗或预防选自1型糖 尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)及高血糖中 的一种或多种的病症。这开启了在2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病及相近 疾病状态的并发症的治疗及预防中的新的治疗可能性。
因此，在本发明的第一方面中提供药物组合物，其包含吡唑-O-葡萄糖 苷衍生物，所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自化合物(1)至(29)：
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡 唑；
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡 唑；
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡 唑；
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(21)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
(22)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡 唑；
(23)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
(24)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基-1H-吡唑；
(25)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
(27)4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑；
(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
(29)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；
或其前药，其中该β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自以下的基 团酰化：(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)- 羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基，或其可药用盐；
与至少一种第二治疗剂，该第二治疗剂适于治疗或预防一种或多种选自 1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)及高血 糖的病症。
根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减缓发展、延 迟或治疗代谢病的方法，该代谢病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐 量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代 谢综合征，该方法的特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(1) 至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。
根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降 低空腹血糖、饭后血糖(postparandial plasma glucose)和/或糖基化血红蛋白 HbA1c的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(1) 至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。
本发明药物组合物亦可对于与葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损 (IFG)、胰岛素耐受性和/或代谢综合征有关的疾病或病症具有重要的疾病减 轻特性。
根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或 逆转自葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素耐受性和/或自代 谢综合征至2型糖尿病的发展的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下 文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所 定义的第二治疗剂。
由于通过使用本发明的药物组合物可在有此需要的患者中达到血糖控 制的改善，因此其亦可治疗那些与血糖浓度增加有关或由其引起的病症和/ 或疾病。
根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减缓发展、延 迟或治疗选自下列的病症或障碍的方法：糖尿病并发症，如白内障和微血管 及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗 塞、中风及外周动脉阻塞性疾病，其特征在于组合或交替给药选自上下文所 定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义 的第二治疗剂。术语“组织缺血”尤其包含糖尿病性大血管病、糖尿病性微 血管病、伤口治愈不良及糖尿病性溃疡。
通过给药本发明的药物组合物且由于吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的SGLT2 抑制活性，过量水平的血糖不会转化成不溶储存形式(如脂肪)而是通过患者 的尿排泄出去。因此，结果为无体重增加或甚至体重降低。
根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中降低体重或预防体重 增加或促进体重降低的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义 的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第 二治疗剂。
本发明药物组合物中的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的药理学效果与胰岛素 无关。因此，可能改善血糖控制而对胰腺β细胞无额外压力。通过给药本发 明的药物组合物可延迟或防止β细胞退化及β细胞功能衰退(例如胰腺β细 胞凋亡或坏死)。而且可改善或恢复胰腺细胞功能，并增加胰腺β细胞的数 量及大小。表明通过以根据本发明的药物组合物进行治疗可使由高血糖扰乱 的胰腺β细胞的分化状态及过度增生正常化。
根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减缓、延迟或 治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺β细 胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于组合或交替给药选 自上下文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上 下文所定义的第二治疗剂。
通过给药本发明的组合或药物组合物可降低或抑制肝中脂肪的异常累 积。因此，根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减缓、 延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症的方法，其特征在于组 合或交替给药选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上 下文所定义的第二治疗剂。由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症尤其选 自：普通脂肪肝(general fatty liver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪 性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿 病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。
因此，本发明的另一方面提供在有此需要的患者中维持和/或改善胰岛素 敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性的方法，其特征在 于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷 衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。
根据本发明的另一方面，提供选自上下文所定义的化合物(1)至(29)的吡 唑-O-葡萄糖苷衍生物在制备用于在有此需要的患者中下列用途中的药物中 的用途：
-预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病，该代谢病选自1型糖尿病、2 型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、饭后高血 糖、超重、肥胖及代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白 HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、 胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展；或
-预防、减缓发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍：糖尿病并发症， 如白内障和微血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、 动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和 /或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症： 或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛 素耐受性；
其特征在于组合或交替给药吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文 所定义的第二治疗剂。
根据本发明的另一方面，提供上下文所定义的至少一种第二治疗剂在制 备用于在有此需要的患者中下列用途中的药物中的用途：
-预防、减缓发展、延迟或治疗代谢病，该代谢病选自1型糖尿病、2 型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、饭后高血 糖、超重、肥胖及代谢综合征；或
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白 HbA1c；或
-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、 胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展：或
-预防、减缓发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍：糖尿病并发症， 如白内障和微血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、 动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或
-降低体重或预防体重增加或促进体重降低：或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能衰退和 /或改善和/或恢复胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能：或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症； 或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛 素耐受性；
其特征在于组合或交替给药至少一种第二治疗剂与选自上下文所定义 的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物。
根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物在制备用于在上下文 中所定义的治疗或预防方法中的药物中的用途。
定义
术语本发明药物组合物的“活性成分”是指吡唑-O-葡萄糖苷衍生物和/ 或第二治疗成分。
术语人类患者的“体重指数”或“BMI”定义为以千克计的体重除以以 米计的身高的平方，因此BMI具有单位kg/m2。
术语“超重”定义为其中受试者具有大于25kg/m2且小于30kg/m2的 BMI的病症。术语“超重”及“肥胖前期”可互换使用。
术语“肥胖”定义为其中受试者具有等于或大于30kg/m2的BMI的病 症。根据WHO定义，术语肥胖可如下分类：术语“I类肥胖”为其中BMI 等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病症；术语“II类肥胖”为其中BMI 等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病症；术语“III类肥胖”为其中BMI 等于或大于40kg/m2的病症。
术语“内脏肥胖”定义为其中在男性中测量到大于或等于1.0的腰臀比 及在女性中测量到大于或等于0.8的腰臀比的病症。其定义胰岛素耐受性及 前期糖尿病发展的风险。
术语“腹部肥胖”通常定义为其中在男性中腰围＞40英寸或102cm及在 女性中腰围＞35英寸或94cm的病症。对于日本种族或日本患者而言，腹部 肥胖可被定义在男性中腰围≥85cm及在女性中≥90cm(例如参见日本代谢 综合征诊断的研究委员会)。
术语“血糖正常”定义为其中受试者具有在正常范围内，即大于70mg/dL (3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病症。词语“空 腹”具有作为医学术语的常用含义。
术语“高血糖”定义为其中受试者具有高于正常范围，即大于110mg/dL (6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病症。词语“空腹”具有作为医学术语的常 用含义。
术语“低血糖”通常定义为其中受试者具有已知由低血糖引起的症状的 病症，即在这些症状发生时血糖浓度较低且在血糖浓度恢复至正常时症状或 问题得到逆转或改善。一般而言，血浆葡萄糖浓度低于70mg/dl(3.9mmol/L)， 尤其低于60mg/dl(3.3mmol/L)视为低血糖。
术语“饭后高血糖”定义为其中受试者具有大于200mg/dL(11.11mmol/L) 的2小时饭后血糖或血清葡萄糖浓度的病症。
术语“空腹血糖受损”或“IFG”定义为其中受试者具有大于110mg/dL 且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度的病 症。
术语“葡萄糖耐量受损”或“IGT”定义为其中受试者具有大于140mg/dl (7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小时血糖或血清葡萄 糖浓度的病症。异常葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以 在于空腹后摄取75g葡萄糖后2小时以mg葡萄糖/dL血浆计的血糖浓度来 测量。
术语“高胰岛素血症”定义为其中受试者具有胰岛素耐受性且血糖正常 或不正常，其中空腹或饭后血清或血浆胰岛素浓度升高至高于正常值，不具 有胰岛素耐受性的瘦弱个体腰臀比＜1.0(男性)或＜0.8(女性)的病症。
术语“胰岛素敏感”、“胰岛素耐受性改善”或“胰岛素耐受性降低”是 同义的且可互换使用。
术语“胰岛素耐受性”定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖负 载的正常响应以维持血糖正常状态的状态(Ford ES等人，JAMA.(2002)287： 356-9)。测定胰岛素耐受性的方法为血糖正常-高胰岛素血症钳夹试验。在组 合胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖 吸收低于所研究背景群体(WHO定义)的25个百分点，则发现存在胰岛素耐 受性。远比钳夹试验轻松的测试为所谓的最小模型，其中在静脉内葡萄糖耐 受量测试期间，以固定时间间隔测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度且由此计 算胰岛素耐受性。在此方法中，不可能区分肝脏胰岛素耐受性与外周胰岛素 耐受性性。
此外，可通过评定“稳态模型胰岛素耐受性指数(HOMA-IR)”记分(胰 岛素耐受性的可靠指标)来量化胰岛素耐受性、具有胰岛素耐受性的患者对 治疗的反应、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。进一步参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数(Matthews 等人，Diabetologia 1985，28：412-19)或完整前胰岛素与胰岛素的比率(Forst 等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)：A459)的方法且参考正常血糖钳夹研究。此 外，血浆脂联素含量可作为胰岛素敏感性的潜在替代而被监测。用下式 (Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)由稳态模型指数(HOMA)-IR记分计 算胰岛素耐受性的评估值：
HOMA-IR＝[空腹血清胰岛素(μU/mL)]×[空腹血糖(mmol/L)/22.5]
通常，在每日临床实践中使用其他参数以评定胰岛素耐受性。优选使用 患者的甘油三酯浓度，例如与胰岛素耐受性的存在显著相关的甘油三酯含量 增加。
具有IGT或IFG或2型糖尿病发展的倾向性的患者为那些具有高胰岛 素血糖正常的患者，且根据定义他们是胰岛素耐受性的。一般具有胰岛素耐 受性的患者通常为超重或肥胖。若可检测到胰岛素耐受性，则这是存在前期 糖尿病的尤其有力指示。因此，可能为了维持葡萄糖稳定，个体需要的胰岛 素为另一个体的2-3倍，这不具有任何直接病理学意义。
研究胰腺β细胞的功能的方法类似于上述关于胰岛素敏感性、高胰岛素 血症或胰岛素耐受性的方法。例如，通过测定口服葡萄糖耐量试验或膳食耐 量试验后的β细胞功能的HOMA指数(Matthews等人，Diabetologia 1985，28： 412-19)、完整前胰岛素与胰岛素的比率(Forst等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)： A459)、胰岛素/C肽分泌或通过在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后使用 高血糖钳夹研究及/或最小建模(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001，31： 380-81)，可测量β细胞功能的改善。
术语“前期糖尿病”为其中个体倾向于发展成2型糖尿病的病症。前期 糖尿病将葡萄糖耐量受损的定义延伸至包括具有≥100mg/dL的高正常范围 内的空腹血糖(J.B.Meigs，等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰岛 素血症(升高的血浆胰岛素浓度)的个体。鉴别作为严重健康威胁的前期糖尿 病的科学及医学基础陈述于由美国糖尿病协会(American Diabetes Association)及美国国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究院(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)联合发表的题为“The Prevention of Delay of Type 2 Diabetes”的立场公报(Position Statement)(Diabetes Care 2002；25：742-749)中。
可能具有胰岛素耐受性的个体为那些具有两种或多种下列特征的个体： 1)超重或肥胖，2)高血压，3)高血脂，4)一种或多种相关于IGT或IFG或2 型糖尿病诊断的第1程度。可通过计算HOMA-IR记分而在这些个体中确定 胰岛素耐受性。对于本发明目的而言，胰岛素耐受性定义为其中个体具有 ＞4.0的HOMA-IR记分或大于对进行葡萄糖及胰岛素检定的实验室所定义的 正常值上限的HOMA-IR记分的临床病症。
术语“2型糖尿病”定义为其中受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L) 的空腹血糖或血清葡萄糖浓度的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标 准方法。若进行葡萄糖耐量试验，则在空腹摄取75g葡萄糖之后2小时糖尿 病患者的血糖含量将超过每dl血浆200mg葡萄糖。在葡萄糖耐量试验中， 在禁食10-12小时后向所测试的患者口服给予75g葡萄糖，且在摄取葡萄糖 之前即刻并在摄取后1及2小时记录血糖含量。在健康受试者中，血糖含量 在摄取葡萄糖之前将介于每dl血浆60至110mg之间，在摄取葡萄糖1小时 后小于200mg/dl且在2小时后小于140mg/dl。若在2小时后该值介于140 至200mg之间，则将其视为异常葡萄糖耐量。
术语“晚期2型糖尿病”包括具有第二药物失效、胰岛素疗法适应症及 发展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病、冠心病(CHD))的患者。
术语“HbA1c”是指血红素B链的非酶糖化产物。其测定为本领域技术 人员公知的。在监测糖尿病的治疗中，HbA1c值格外重要。因为其产生基本 上取决于血糖含量及红细胞寿命，所以在“血糖记忆”意义上的HbA1c反 映先前4-6周的平均血糖含量。其HbA1c值一直由强化糖尿病治疗良好调节 的糖尿病患者(即样品中总血红蛋白＜6.5％)受到显著更好保护以免受糖尿病 微血管病变。例如，二甲双胍自身在糖尿病患者中的HbA1c值上达到 1.0-1.5％级别的平均改善。此HbA1c值的减小并不足以在所有糖尿病患者中 达到＜6.5％且优选＜6％的HbA1c的所要目标范围。
“代谢综合征”(也称作“综合症X”(当用于代谢病背景中)，也称作“代 谢障碍综合征”为主要特征在于具有胰岛素耐受性的复合综合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根据ATP III/NCEP准则 (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，当呈现三种或多种下 列风险因素时诊断为代谢综合征：
1.腹部肥胖，其定义为腰围在男性中＞40英寸或102cm及在女性中＞35 英寸或94cm；或对于日本种族或日本患者而言，其定义为腰围在男性中≥ 85cm及在女性中≥90cm；
2.甘油三酯：≥150mg/dL；
3.男性中HDL-胆固醇＜40mg/dL；
4.血压≥130/85mm Hg(SBP≥130或DBP≥85)；
5.空腹血糖≥110mg/dL。
NCEP定义已得到验证(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol(2002)156： 1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法 测定且例如描述于Thomas L(编者)：“Labor und Diagnose”，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，Frankfurt/Main，2000中。
根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mm Hg的值且舒张压(DBP)超 过90mm Hg的值，则诊断有高血压。若患者患有明显糖尿病，则当前建议 收缩压降低至低于130mm Hg的程度且舒张压降低至低于80mm Hg。
术语“预防性治疗”及“预防”可互换使用。
发明详述
根据本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及如上下文所定 义的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，或其前药，或其可药用 盐。
优选地，所有羟基均不被取代或仅连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原 子的羟基如所定义被取代。优选的取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基) 氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基。更优选的取代基选自 乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，尤其为乙氧基羰基。
优选的前药选自：
(30a)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(30b)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(31a)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(31b)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(32a)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(32b)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(33a)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(33b)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(34a)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(34b)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(35b)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(36a)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(36b)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(37a)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(37b)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(38a)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(38b)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(39a)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(39b)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(40a)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(40b)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-乙氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(41a)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(41b)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(42a)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(42b)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(43a)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(43b)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(44a)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(44b)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(45a)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(45b)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐。
另外，其它优选的前药选自化合物(46)至(63)，
(46)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑：
(47)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(48)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丁基氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑：
(49)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-己-1-基氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(50)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苯氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑：
(51)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(52)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙酰基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(53)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(54)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丙基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(55)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(56)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑：
(57)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(58)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑：
(59)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基 羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(60)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-乙氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(61)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(62)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(63)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡喃葡萄 糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐，如上下文所定义。
其他优选的前药选自化合物(64)至(73)：
(64)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(65)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(66)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(67)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(68)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基 羰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(69)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(70)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(71)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(72)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
(73)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡萄 糖-1-基氧基)-1H-吡唑；
或其可药用盐。
根据第一优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用 途)涉及
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(30a)及(30b)。
根据第二优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用 途)涉及
(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(43a)及(43b)。
根据第三优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用 途)涉及
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(45a)及(45b)。
根据第四优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用 途)涉及
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(47)及(72)。
根据第五优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用 途)涉及
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(35a)及(35b)。
根据第六优选实施方案，本发明的方面(优选是药物组合物、方法及用 途)涉及
(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(46)及(70)。
根据第七优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用 途)涉及
(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑；
或其前药，其中连接于β-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代， 所述取代基选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基 氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、甲氧基羰基及乙氧基羰基；例如化 合物(62)及(64)。
本发明的各方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及至少一种适于治 疗或预防选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受 损(IFG)及高血糖中的一种或多种的病症的治疗剂。
优选地，该至少一种第二治疗剂选自a)至k)：
a)双胍，
b)磺酰脲，
c)氯茴苯酸(metiglnide)，
d)噻唑烷二酮，
e)α-葡萄糖苷酶抑制剂，
f)胰岛素及胰岛素类似物，
g)GLP1及GLP1类似物，
h)PPARγ调节剂，
i)PPARγ/α调节剂，
j)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂(glucose-dependent insulinotropic polypeptide agonists)，
k)β-3激动剂，及
l)二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidyl peptidase IV inhibitors)(DPPIV抑制 剂)。
更优选地，该至少一种第二治疗剂选自上下文所定义的a)至f)。
双胍的实例为二甲双胍、苯乙双胍及丁福明。吡唑-O-葡萄糖苷与双胍(例 如与二甲双胍)组合可改善血糖控制并可与双胍协同起作用(例如降低体重)， 该组合对通常伴随2型糖尿病的代谢综合征具有总体有益的效果。
磺酰脲的实例为格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格 列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列波脲 (glibomurid)、格列本脲(glyburide)及格列齐特(gliclazide)。因为磺酰脲的功效 在治疗过程中逐渐减弱，因此吡唑-O-葡萄糖苷与磺酰脲的组合可在血糖控 制方面较好地向患者提供额外益处。而且，使用磺酰脲的治疗在治疗过程中 通常伴随体重逐渐增加，吡唑-O-葡萄糖苷的降低体重的能力可最小化用磺 酰脲治疗的副作用并改善代谢综合征。该组合亦可使得磺酰脲的剂量降低， 此可体现为较轻的低血糖症(其为磺酰脲的不期望的副作用)。
氯茴苯酸(meglitinide)的实例为那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈 (repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)。因为磺酰脲的功效在治疗过程中逐渐减 弱，因此吡唑-O-葡萄糖苷与氯茴苯酸的组合可在血糖控制方面较好地向患 者提供额外益处。而且，用氯茴苯酸的治疗在治疗过程中通常伴随体重逐渐 增加，吡唑-O-葡萄糖苷的降低体重的能力可最小化用氯茴苯酸治疗的副作 用并改善代谢综合征。该组合亦可使得美格替耐的剂量降低，此可体现为较 轻的低血糖症(其为氯茴苯酸的不期望的副作用)。
噻唑烷二酮的实例为比格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、 曲格列酮(troglitazone)及环格列酮(ciglitazone)。吡唑-O-葡萄糖苷与噻唑烷二 酮组合的额外益处可涉及血糖的协同减少、改善血糖控制、改善由噻唑烷二 酮所造成的液体潴留及减轻或抵消使用噻唑烷二酮伴随的体重增加。
α-葡萄糖苷酶阻滞剂(α-葡萄糖苷酶抑制剂)的实例为米格列醇(miglitol)、 阿卡波糖(acarbose)及伏格列波糖(voglibose)。吡唑-O-葡萄糖苷与α-葡萄糖苷 酶抑制剂的组合将增加其血糖降低效果，且可使得通常与不合意的胃肠副作 用有关的α-葡萄糖苷酶抑制剂的剂量降低，由此使其更具耐受性并改善该治 疗的患者顺应性。
胰岛素及胰岛素类似物的实例为短效胰岛素如赖脯胰岛素(insulin lispro) 门冬胰岛素(insulin aspartat)谷赖胰岛素(insulin glulisine)人胰岛素，中效胰岛素如NPH-胰岛素，和长效胰岛素 如锌胰岛素悬浮液(lente insulin)及特慢胰岛素(ultralente insulin)、甘精胰岛素 (insulin glargine)地特胰岛素(insulin detemir)术语胰 岛素包括重组胰岛素。使用胰岛素通常会伴随由于胰岛素合成代谢作用而引 起的体重增加以及液体潴留。吡唑-O-葡萄糖苷与胰岛素或胰岛素类似物的 组合会在较低剂量胰岛素下达到较好的血糖控制。考虑到吡唑-O-葡萄糖苷 的作用机理，该组合可能改善胰岛素使用伴随的液体潴留及水肿。
GLP1及GLP1类似物的实例为乙酸艾塞那肽(exendin-4，exenatide)。吡唑 -O-葡萄糖苷与GLP-1类似物的组合预期可改善血糖控制并增加GLP-1类似 物体量降低的效果。
PPARγ调节剂的实例为美塔格列生(metaglidasen)。吡唑-O-葡萄糖苷与 PPARγ调节剂的组合预期可改善血糖控制。
PPARγ/α调节剂的实例为特撒格列他(tesaglitazar)、莫格列他 (muraglitazar)及KRP297。吡唑-O-葡萄糖苷与PPARγ/α调节剂的组合预期可 改善血糖控制。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂的实例为普兰林肽(pramlintide)及胰 淀素(amlyin)。与此类第二治疗剂的组合预期可改善血糖控制。
β-3激动剂的实例为瑞比葛荣(ritobegron)、YM178、沙列葛荣 (solabegron)、塔里贝葛荣(talibegron)、N-5984、GRC-1087、瑞弗贝葛荣 (rafabegron)及FMP825。吡唑-O-葡萄糖苷与β-3激动剂的组合预期可改善血 糖控制。
DPPIV抑制剂的实例为西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙 西列汀(saxagliptin)及阿格列汀(alogliptin)。
甚至优选地，该至少一种第二治疗剂选自二甲双胍、格列本脲、甲苯磺 丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列齐特、那格列奈、 瑞格列奈、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、伏格列波糖、阿卡波糖、胰岛 素及胰岛素类似物，尤其短效及长效胰岛素，美塔格列生及普兰林肽。
最优选地，该至少一种第二治疗剂选自二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、 罗格列酮、米格列醇、伏格列波糖、阿卡波糖、胰岛素及胰岛素类似物，尤 其短效及长效胰岛素。
根据本发明，应了解上文所列第二治疗剂的定义亦包含其可药用盐以及 其水合物、溶剂合物及多晶型形式。
最优选地，该吡唑-O-葡萄糖苷根据如上所述第一、第二、第三、第四、 第五或第六实施方案所选择，且该第二治疗剂选自如上所述优选的药物。
因此，本发明药物组合物、方法及用途最优选涉及选自表1的组合。
  编号   根据下列实施方案编号所选择   的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物   第二治疗剂   1a   第一   二甲双胍   1b   第一   格列美脲   1c   第一   吡格列酮   1d   第一   罗格列酮   1e   第一   米格列醇   1f   第一   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   1g   第一   阿卡波糖   1h   第一   伏格列波糖   2a   第二   二甲双胍   2b   第二   格列美脲   2c   第二   吡格列酮   2d   第二   罗格列酮   2e   第二   米格列醇   2f   第二   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   2g   第二   阿卡波糖   2h   第二   伏格列波糖   3a   第三   二甲双胍   3b   第三   格列美脲   3c   第三   吡格列酮   3d   第三   罗格列酮   3e   第三   米格列醇
  3f   第三   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   3g   第三   阿卡波糖   3h   第三   伏格列波糖   4a   第四   二甲双胍   4b   第四   格列美脲   4c   第四   吡格列酮   4d   第四   罗格列酮   4e   第四   米格列醇   4f   第四   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   4g   第四   阿卡波糖   4h   第四   伏格列波糖   5a   第五   二甲双胍   5b   第五   格列美脲   5c   第五   吡格列酮   5d   第五   罗格列酮   5e   第五   米格列醇   5f   第五   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   5g   第五   阿卡波糖   5h   第五   伏格列波糖   6a   第六   二甲双胍   6b   第六   格列美脲   6c   第六   吡格列酮   6d   第六   罗格列酮   6e   第六   米格列醇
  6f   第六   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   6g   第六   阿卡波糖   6h   第六   伏格列波糖   7a   第七   二甲双胍   7b   第七   格列美脲   7c   第七   吡格列酮   7d   第七   罗格列酮   7e   第七   米格列醇   7f   第七   胰岛素及胰岛素类似物，尤其   短效和/或长效胰岛素   7g   第七   阿卡波糖   7h   第七   伏格列波糖
当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类的治疗及预 防，但该药物组合物亦可相应用于哺乳动物兽医学。
如上所述，通过给药本发明的药物组合物且尤其鉴于其中吡唑-O-葡萄 糖苷衍生物的SGLT2抑制剂活性，过量的血糖通过患者的尿排泄，因此不 可能造成体重增加或甚至会造成体重降低。因此，根据本发明的治疗或预防 有利地在需要该治疗或预防的那些患者或其中禁忌体重增加的那些个体中 是合适的，所述需要该治疗或预防的那些患者经诊断患有一种或多种选自下 列的病状：超重、I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖。
本发明药物组合物以及尤其其中的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物在血糖控制 方面，尤其对降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbA1c)方面显 示非常好的功效。通过给药本发明的药物组合物，HbA1c的降低优选达到等 于或大于优选0.5％，甚至优选等于或大于1.0％，且该降低尤其在1.0％至 1.5％范围内。
此外，本发明方法和/或用途优选适于那些显示一种、两种或更多种以下 病症的患者：
(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL；
(b)饭后血糖等于或大于140mg/dL；
(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于8.0％。
本发明也公开了药物组合物用于在患有2型糖尿病或显示前期糖尿病的 第一征兆的患者中改善血糖控制的用途。因此，本发明亦包括糖尿病预防。 因此，如果一出现存在上述前期糖尿病的一种症状时，尽快使用本发明的药 物组合物用于改善血糖控制，则明显2型糖尿病的发作可得到延缓或预防。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即 经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代 物的制剂治疗或者即将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括2型糖 尿病患者及1型糖尿病患者。
已经发现通过使用根据本发明的药物组合物，或其前药或可药用盐，即 使在具有不足的血糖控制的那些患者中，尤其在虽然经糖尿病药物治疗，例 如虽然经最大耐受剂量的二甲双胍或磺酰脲的抗糖尿病药的口服单一疗法 治疗仍具有不足的血糖控制的那些患者中可达到血糖控制的改善。对于二甲 双胍的最大耐受剂量例如为850mg一天三次或其任何等效量。在本发明的范 围内，术语“不足血糖控制”指其中患者表现出HbA1c值大于6.5％，尤其 大于8％的病状。
因此，本发明的优选实施方案提供在有此需要的经诊断患有葡萄糖耐量 受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、患有胰岛素耐受性、患有代谢综合征和/或 患有2型或1型糖尿病的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖 和/或糖基化血红蛋白HbA1c的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下 文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所 定义的第二治疗剂。
通过给药本发明吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或前药或其可药用盐来降低血 糖浓度是非胰岛素依赖性的。因此，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊 断患有一种或多种以下病症的患者：
-胰岛素耐受性、
-高胰岛素血症、
-前期糖尿病、
-2型糖尿病，尤其患有晚期2型糖尿病，
-1型糖尿病。
此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病 症的患者：
(a)肥胖(包括I、II及/或III类肥胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖，
(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，
(c)HDL-胆固醇血液含量在女性患者中＜40mg/dL且在男性患者中＜50 mg/dL，
(d)收缩压≥130mm Hg且舒张压≥85mm Hg，
(e)空腹血糖含量≥110mg/dL。
推测经诊断患有葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、患有胰岛 素耐受性和/或患有代谢综合征的患者具有发展为心血管疾病(如心肌梗塞、 冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明血糖控制可导致 心血管风险降低。
本发明的药物组合物(尤其由于其中的吡唑-O-葡萄糖苷)显示出良好的 安全性。因此，本发明的治疗或预防可能在如二甲双胍的另一抗糖尿病药物 的单一治疗受到禁忌和/或对治疗剂量的这些药物不耐受的那些患者中是有 利的。尤其本发明的治疗或预防可能在表现出或患有增加的一种或多种下列 病症的风险的那些患者或怀孕或哺乳期间的女性患者中是有利的，所述病症 包括：肾功能不全或肾疾病、心脏疾病、心力衰竭、肝脏疾病、肺部疾病、 代谢状态及/或乳酸性酸中毒危险。
此外，由于由SGLT-2抑制而造成的尿中葡萄糖的排泄可引起轻微的多 尿(如在患有先天性SGLT-2缺乏的个体中所见)，使用吡唑-O-葡萄糖苷衍生 物与上下文所定义的已知可引起液体潴留的第二治疗剂(例如胰岛素、胰岛 素类似物和/或噻唑烷二酮)可能尤其令人关注。该潜在属性可能在心肌梗塞 急性期中的2型糖尿病处理中尤其重要。此类患者易患继发于液体潴留的急 性心力衰竭，该液体潴留是由于对于这些患者治疗指导推荐的当前的胰岛素 治疗所引起的。因此，本发明的另一方面涉及通过组合或交替给药本发明吡 唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种本发明第二治疗剂(尤其为噻唑烷二酮如吡 格列酮、罗格列酮、曲格列酮或环格列酮，或为胰岛素或胰岛素类似物)来 治疗处于心肌梗塞急性期的患者2型糖尿病的方法。
而且，可以发现给药本发明的药物组合物没有低血糖风险或风险很低。 因此，本发明的治疗或预防在那些显示或具有较高的低血糖风险的患者中亦 是有利可行的。
本发明的药物组合物尤其适于上下文所述的疾病和/或病症的长期治疗 或预防，尤其适于患有2型糖尿病的患者的长期血糖控制。
上下文中所用术语“长期”指在长于12周，优选长于25周，甚至更优 选长于1年的时期内的患者中治疗或给药。
因此，本发明的特别优选的实施方案提供用于治疗，优选为口服治疗的 方法，其用于在2型糖尿病患者中，特别是在晚期2型糖尿病患者中，尤其 在另外经诊断患有超重、肥胖(包括I类、II类及/或III类肥胖)、内脏肥胖及 /或腹部肥胖的患者中改善，特别是长期改善血糖控制。
当与以通常方式在单一疗法中使用的单个吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或单 个第二治疗剂相比时，给药本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第 二治疗剂可具有加和(additive)或超加和(overadditive)的效果，且可提供剂量 减少、副作用减少和/或间隔延长。当组合(例如同时地)给药和当交替(例如以 独立制剂形式依次)给药该吡唑-O-葡萄糖苷衍生物和第二治疗剂时均观察到 上文所提及的效果。在第二治疗剂为注射剂(尤其生物剂)的情形下，可发现 与吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的组合的其它益处，例如经由间隔和/或剂量减少 的成本减少。
应理解待给药的患者及用于本发明的治疗或预防中所需的本发明的药 物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病状的性质及严重程度、患 者的年龄、体重及情况、伴行药物而变化且最终将由参诊医师判定。然而， 一般而言本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐及至少一种 第二治疗剂为以通过其组合或交替给药以足以在待治疗的患者中改善血糖 控制的量包括于药物组合物或剂型中。
下文将阐述本发明的药物组合物及方法及用途中所用的吡唑-O-葡萄糖 苷衍生物及第二治疗剂的量的优选范围。这些范围指对成人患者而言每天所 给药的量，且可针对每天给药2、3、4或更多次以及针对其它给药途径以及 针对患者年龄而相应的调整。
在本发明范围内，该药物组合物(除胰岛素外)优选口服给药。亦可采用 其它给药形式且描述于文中。优选地，包含吡唑-O-葡萄糖苷的剂型口服给 药。第二治疗剂的给药途径通常为公知的。
一般而言，在本发明药物组合物及方法中的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的 量优选介于使用该吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的单一疗法通常所建议量的1/5 至1/1之间。有利地，本发明的组合疗法使用用于单一疗法或用于常规疗法 中单个吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或单个第二治疗剂的更低的剂量，由此避免 在那些药物用作单一疗法时所出现的可能的毒性和不利的副作用。
吡唑-O-葡萄糖苷的量优选为每天1mg至1000mg或10至2000mg，甚至 更优选为每天10至500mg或50至800mg，最优选为每天50至500mg。优 选口服给药。因此，对于每天给药一次而言，药物组合物可包含上文所提及 的量，且对于每天给药两次而言，该药物组合物包含0.5mg至500mg，甚至 更优选5至250mg或25至400mg，最优选25至250mg。根据上述第一、 第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案，吡唑-O-葡萄糖苷的量的 实例为200mg或400mg。
一般而言，本发明药物组合物及方法中的第二治疗剂的量优选介于使用 该第二治疗剂的单一疗法通常所建议量的1/5至1/1之间。
二甲双胍的优选剂量范围为每天100至3000mg，尤其为200至2000mg， 最优选为500至1000mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合 物中量的优选范围分别为100至3000、50至1500及35至1000mg。实例为 每天一次、两次或三次500或850mg、每天一次或两次1000mg或每天一次 2000mg。
吡格列酮的优选剂量范围为每天5至50mg。对于每天给药一次、两次 或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为5至50、2至25及2至20mg。 实例为每天一次15、30或45mg。
罗格列酮的优选剂量范围为每天1mg至10mg。对于每天给药一次或两 次而言，药物组合物中量的优选范围分别为4至8mg及4mg。
噻唑烷二酮(非上述吡格列酮或罗格列酮)的优选剂量范围为每天2至 100mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围 分别为2至100、1至50及1至33mg。
米格列醇的优选剂量范围为每天10至300mg。对于每天给药一次、两 次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为10至300、5至150及3 至100mg。实例为每天一次、两次或三次50或100mg。
格列本脲的优选剂量范围为每天1至20mg。对于每天给药一次、两次 或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为1至20、0.5至10及0.5至 7mg。
甲苯磺丁脲的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选500至3000mg。 对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为100 至3000、50至1500及35至1000mg。
格列美脲的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其为1至6mg。对于每 天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.5至10、 0.25至5及0.2至3mg。
格列吡嗪的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其为2.5至40mg。对于 每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为1至50、 0.5至25及0.3至17mg。
格列喹酮的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其为30至120mg。对 于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为10 至150、5至75及3至50mg。
格列波脲的优选剂量范围为每天5至75mg。对于每天给药一次、两次 或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为5至75、3至40及2至25mg。
格列齐特的优选剂量范围为每天25至320mg，尤其为80至160mg。对 于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为25 至320、12至160及10至80mg。
那格列奈的优选剂量范围为每天15至540mg，尤其为60至360mg。对 于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为15 至360、7至180及5至120mg。
瑞格列奈的优选剂量范围为每天0.1至16mg，尤其为0.5至12mg。对 于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.1 至16、0.05至8及0.03至5mg。
美塔格列生的优选剂量范围为每天40至600mg，尤其为200至600mg。 对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为40 至600、20至300及15至200mg。
PPARγ/α调节剂的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其为2.5至5mg。 对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.5 至10、0.2至5及0.1至3mg。
普兰林肽的优选剂量范围为每天15μg至120μg。对于每天给药一次、两 次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为15至120、8至60及5 至40μg。
α葡萄糖苷酶抑制剂的优选剂量范围为每天0.1至500mg。对于每天给 药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.1至500、 0.05至250及0.03至133mg。
伏格列波糖的优选剂量范围为每天0.1至2.0mg，尤其为每天0.2至 1.0mg。对于每天给药两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为 0.1至0.5及0.1至0.3mg。
阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至300mg，尤其为每天150至300mg。 对于每天给药两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为100至150 及50至100mg。实例为每天两次或三次50或100mg。
胰岛素的优选剂量范围为每天1至250IU。对于每天给药一次、两次或 三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为1至250、0.5至125及0.3至 90IU。术语“IU”意指国际单位。
本发明药物组合物中的吡唑-O-葡萄糖苷及第二治疗剂的量与上文所提 供的各自剂量范围一致。例如，药物组合物包含10至500mg量的吡唑-O-葡 萄糖苷及50至1500mg量的二甲双胍。
在本发明方法及用途中，吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗 剂组合或交替给药。术语“组合给药(administration in combination)”是指在 相同时间(即同时地)或基本上在相同时间给药两种活性成分。术语“交替给 药(administration in alternation)”是指首先给药第一活性成分且在一段时间后 给药第二活性成分，即依次给药两种活性成分。该时间段可介于30分钟至 12小时之间。组合或交替给药可每天实施一次、两次、三次或四次。
对于组合给药吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗成分，两种 活性成分可以单一剂型(例如以片剂或胶囊)存在，或每一活性成分可以单独 剂型(例如以两种不同或相同剂型)存在。
对于其交替给药，每一活性成分以单独剂型(例如以两种不同或相同剂 型)存在。
因此，本发明药物组合物可以作为包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及至少 一种第二治疗成分二者的单一剂型以及作为其中一种剂型包含吡唑-O-葡萄 糖苷衍生物且另一种剂型包含至少一种第二治疗成分的单独剂型存在。
可能出现以下情形：其中一种活性成分不得不比另一种(例如)需要每天 给药一次的活性成分更经常给药(例如每天两次)。因此术语“组合或交替给 药”亦包括其中首先组合或交替给药两种活性成分，且在一段时间后仅再次 给药一种活性成分的给药方案，或反之亦然。
因此，本发明亦包括以单独剂型存在的药物组合物，其中一种剂型包含 吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及第二治疗剂，且另一种剂型包含吡唑-O-葡萄糖苷 衍生物或至少一种第二治疗剂。
以单独或多剂型，优选以试剂盒的形式存在的药物组合物可用于组合疗 法以灵活适应患者的个体治疗需要。
优选的试剂盒包括
(a)含有包含吡唑-O-葡萄糖苷及至少一种可药用载体的剂型的第一容 器；及
(b)含有包含至少一种第二治疗剂及至少一种可药用载体的剂型的第二 容器。
本发明的另一方面为制品，其包含以本发明单独剂型存在的药物组合物 及包含这些单独剂型药组合或交替给药的说明的标签或包装插页。
本发明的另一方面为制品，其包含药剂(其包含本发明的吡唑-O-萄糖苷 衍生物)及标签或包装插页(其包含该药剂可能或要与包含至少一种本发明第 二治疗剂的药剂组合或交替给药的说明)。
本发明的另一方面为制品，其包含药剂(其包含本发明的至少一种第二 治疗剂)及标签或包装插页(其包含该药剂可能或要与包含本发明吡唑-O-葡 萄糖苷衍生物的药剂组合或交替给药的说明)。
本发明药物组合物的所需剂量可方便地以每天一次或以合适的间隔给 药的分隔剂量形式(例如每天两次、三次或多次剂量)存在。
药物组合物可经配制用于以液体或固体形式或以适于通过吸入或吹入 来给药的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道 或胃肠外(包括肌内、皮下及静脉内)给药。优选口服给药。在适当时，制剂 可便利地以分散剂量形式存在且可以药剂学领域中公知的方法加以制备。所 有方法均包括下述步骤，使活性成分与一种或多种可药用载体，如液体载剂 或精细粉碎的固体载剂或两者组合，且接着视需要将产物成形为所需制剂。
药物组合物可配制成片剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、胶囊、小胶囊、软 胶囊、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片剂、含片、泡腾片、滴剂、 悬浮液、速溶片剂、口服快速分散片剂等的形式。
药物组合物和剂型优选包含一种或多种可药用载剂，其必须在与制剂的 其他成分相容且对其接受者(recipient)无害的方面上是“可接受”的。
适于口服给药的药物组合物可便利地以下列形式存在：分散单位形式， 例如胶囊，包括软明胶胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分； 粉剂或颗粒形式；溶液、悬浮液或乳液形式，例如糖浆、酏剂或自乳化递药 系统(SEDDS)。活性成份亦可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。用于口服 给药的片剂及胶囊可含有常规的辅料，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂 或湿润剂。可根据本领域中公知的方法包衣片剂。口服液体制剂可呈例如水 性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以无水产品形式存在， 在使用前与水或其他合适溶媒组合。这些液体制剂可含有常规的添加剂，如 悬浮剂、乳化剂、非水性溶媒剂(其可包括食用油)或防腐剂。
本发明的药物组合物也可被配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，例 如快速推注或连续输注)且可以单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预填 充注射器、小体积输注或在多次剂量容器中存在。组合物可采取如油性或水 性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有如悬浮剂、稳定剂及/或分散 剂的配制剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻 干而获得的粉末形式，在使用前与合适溶媒(例如无菌无热原质水)组合。
适于其中载剂为固体的直肠给药的药物组合物最优选是以单位剂量栓 剂形式存在。合适载剂包括可可油及本领域中通常使用的其他材料，且栓剂 可便利地通过将活性化合物与经软化或熔融的载体混合随后于模具中冷却 并成形而形成。
与仅包含两种活性成分之一的药物组合物及方法相比，本发明药物组合 物及方法显示出了治疗及预防上文所述的那些疾病和病症的有利效果。有利 效果可见于(例如)功效、剂量强度、剂量频率、药效学特性、药代动力学特 性、副作用等方面。
在本发明范围的任何上文所提及的组合可通过本领域中已知的动物模 型予以测试。在下文中阐述适于评价本发明药物组合物及方法的药理学相关 特性的体内实验：
本发明的药物组合物和方法可在患有遗传性高胰岛素血症或糖尿病的 动物(如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker Fatty(fa/fa)大鼠或ZuckerDiabetic Fatty(ZDF)大鼠)中测试。此外，其可在患有用实验方法诱导的糖尿病动物(如 预先经链脲霉素处理的HanWistar或Sprague Dawley大鼠)中测试。
本发明组合的血糖控制效果如下测试：在上述动物模型中单次或多次单 独及组合给药吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及第二治疗剂后，通过跟踪进食状态 下或在过夜空腹动物中经口服葡萄糖激发(challenge)后血糖随时间的变化过 程予以测试。与每一单一疗法相比，本发明的组合显著地降低了葡萄糖AUC 或峰值葡萄糖浓度。此外，在多次服用单独及组合吡唑-O-葡萄糖苷衍生物 及第二治疗剂后，于上述动物模型中，可通过测量血液中的HbA1c值从而来 测定血糖控制效果。与每一单一疗法相比，本发明的组合显著地降低了 HbA1c。
吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或第二治疗剂或两种活性成分的可能的剂量降 低可通过在上述动物模型中通过较低剂量的组合和单一疗法的血糖控制效 果予以测试。与安慰剂治疗相比，较低剂量的本发明的组合能显著地改善血 糖控制，然而较低剂量的单一疗法则不能。
可药用载体的实例为本领域技术人员所公知的。
用于制造本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及其前药的方法为本领域技 术人员所公知的。有利地，可使用文献中所述，具体如EP 1 338 603 A1、EP 1 389 621 A1、WO 04/014932、WO 04/018491、WO 04/019958、WO 04/031203、 WO 04/050122及WO 03/020737中所述的合成方法制备本发明的化合物。用 于合成本发明的化合物的优选方法描述于实施例中。
合成第二治疗剂的方法描述于科学文献和/或已出版的专利文件中。
吡唑-O-葡萄糖苷和/或第二治疗剂可以以可药用盐的形式存在。可药用 盐例如包括如盐酸、硫酸及磷酸的无机酸的盐；如草酸、乙酸、柠檬酸、苹 果酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有机羧酸的盐； 及如甲磺酸及对甲苯磺酸的有机磺酸的盐。可通过在溶剂及分解器中以合适 的量及比例组合化合物与酸来形成这些盐。这些盐也可通过阳离子或阴离子 交换而从其他盐形式获得。
吡唑-O-葡萄糖苷和/或该第二治疗剂或其可药用盐可以以溶剂合物(例 如水合物或醇加合物)的形式存在。
吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的生物学特性可如(例如)EP 1 338 603 A1所述进 行研究，尤其对于抑制肾脏刷状缘膜葡萄糖摄取的活性及对于对大鼠糖尿排 泄物的活性。而且，亦可使用描述WO 05/021566中的测试。
在上下文中，在每一情形中，于结构式中未明确显示羟基的H原子。下 述实例意欲示例性地说明本发明而非对其加以限制。
药理学实施例
以下实施例显示本发明的吡唑-O-葡萄糖苷与二甲双胍的组合与各自单 一疗法相比对血糖控制的有益效果。所有涉及使用实验室动物的实验方案皆 经联邦伦理委员会(Ethics Committee)审查且经政府当局批准。将12周龄的 雄性Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa)以如下方式治疗5周： 每天早上及晚上以10mg/kg剂量给药两次吡唑-O-葡萄糖苷(16)，即4-(2-氟-4- 甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑，或每天 早上以200mg/kg剂量给药一次二甲双胍，或以相同剂量方案给药吡唑-O-葡 萄糖苷与二甲双胍的组合。用于给药的溶媒为含有0.015％聚山梨酯80的 0.5％含水羟乙基纤维素。对照组动物每天仅服用两次溶媒。通过尾部放血获 得血液样品。用血糖仪测量血糖，且用自动分析仪(Cobas Integra 400，Roche) 测量HbA1c。在开始治疗之前，将动物对于血糖和HbA1C随机分组(n＝10/ 组)。
在治疗第20天，于给药前，给药后0.5小时、1.5小时、3小时及7小 时测量尾部血液的血糖。通过计算总葡萄糖AUC 0-7小时定量血糖。数据以 平均值±SEM提供。双侧非配对Student t-检验用以统计学比较对照组与活性 组。
结果显示于下图1中。化合物A为二甲双胍，其以200mg/kg剂量每天 给药一次。化合物B为吡唑-O-葡萄糖苷(16)，其以10mg/kg剂量每天给药两 次。组合A+B为以相同剂量方案的吡唑-O-葡萄糖苷与二甲双胍的组合。相 对于对照的P值通过柱上方的符号表示。该组合相对于单一疗法的P值表示 于图下方(*，p＜0.05；***，p＜0.001)。二甲双胍降低葡萄糖AUC 11％，吡唑 -O-葡萄糖苷降低葡萄糖AUC 38％。组合降低葡萄糖AUC 54％，且该葡萄糖 AUC的降低相对于每一单一疗法具有统计学意义。
在治疗第37天，在给药前测量自过夜空腹动物所获得的尾部血液的 HbA1c。数据以平均值±SEM提供。双侧非配对Student t-检验用以统计学比 较对照组与活性组。
结果显示于下图2中。化合物A为二甲双胍，其以200mg/kg剂量每天 给药一次。化合物B为吡唑-O-葡萄糖苷(16)，其以10mg/kg剂量每天给药两 次。组合A+B为以相同剂量方案的吡唑-O-葡萄糖苷与二甲双胍的组合。相 对于对照的P值通过柱上方的符号表示。该组合相对于单一疗法的P值表示 于图下方(**，p＜0.01；***，p＜0.001)。二甲双胍降低HbA1c数值0.3％，吡 唑-O-葡萄糖苷降低HbA1c数值2.1％。该组合降低HbA1c数值3.1％，且该 HbA1c降低相对于每一单一疗法具有统计学上意义。
用于制备吡唑-O-葡萄糖苷的实施例
在上文及下文中使用下列缩写：
Bn            苄基
Bu            丁基
DCM           二氯甲烷
DMF           二甲基甲酰胺
Et            乙基
EtOAc         乙酸乙酯
iPr           异丙基
i.vac.        真空下
Me            甲基
Ph            苯基
RT            环境温度(大约20℃)
THF           四氢呋喃
起始物料的制备：
实施例I
2-氟-4-羟基-苯甲醛

向-70℃的2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(19.1g，120mmol)的CH2Cl2(100mL)溶 液中添加三溴化硼的CH2Cl2溶液(1M，160mL，160mmol)。在-68℃下搅拌 反应溶液45分钟后，移除冷却浴，且在室温下进一步搅拌溶液过夜。将反 应溶液倾倒入冰水中并搅拌30分钟。分离所形成的沉淀物，用CH2Cl2洗涤 且溶于EtOAc中。用水洗涤所得EtOAc相，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂 之后，用少量CH2Cl2洗涤残余物且于真空下干燥，得到呈米色固体的产物。
产量：14.5g(86％)
ESI-MS：m/z＝139[M-H]-
实施例II
4-苄氧基-3-氟-苯甲醛

向4-羟基-3-氟-苯甲醛(10.0g，70mmol)及碳酸钾(10.2g，74mmol)于DMF (60mL)中的悬浮液中逐滴添加溴苄(8.7mL，74mmol)。在环境温度下搅拌混 合物48小时且随后用冰水终止。进一步用水稀释混合物，且通过过滤分离 沉淀物。用水洗涤沉淀物且将其溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机溶液，用 硫酸钠干燥且在真空下除去溶剂。
产量：16.0g(99％)
ESI-MS：m/z＝231[M+H]+
以类似方式可获得下列化合物：
(1)4-苄氧基-2-氟-苯甲醛

ESI-MS：m/z＝253[M+Na]+
(2)2-氯-4-甲氧基-1-甲基-苯

按照上述方法，除使用碘甲烷代替溴苄作为亲电子试剂外。
ESI-MS：m/z＝156/158[M]+(氯)
实施例III
2，5-二氟-4-甲氧基-苯甲醛

在Ar下向-65℃的1-溴-2，5-二氟-4-甲氧基-苯(25.0g，0.11mol)于THF (150mL)及Et2O(250mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(1.6M， 70mL，0.11mol)。在-65℃下搅拌溶液45分钟之后，缓慢添加DMF(10mL， 0.13mol)。在冷却浴中将溶液加热至室温过夜且接着用Et2O(500mL)稀释。 用盐水洗涤所得有机溶液，经MgSO4干燥且在真空下除去溶剂。将残余物 从iPr2O中重结晶，得到呈黄色晶体的产物。
产量：6.7g(35％)
Rf0.63(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
以类似方式可获得下列化合物：
(1)2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲醛

ESI-MS：m/z＝173[M+H]+
(2)3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酸

按照上述方法，除用碎干冰(CO2)替代DMF来终止芳基锂化合物。
ESI-MS：m/z＝187[M-H]-
实施例IV
(4-苄氧基-3-氟-苯基)-甲醇

向硼氢化钠(3.4g，90mmol)于THF(60mL)中的悬浮液中添加4-苄氧基 -3-氟-苯甲醛(16.1g，70mmol)于THF(60mL)中的溶液。在环境温度下搅拌过 夜后，通过添加冰水来终止反应混合物。用HCl水溶液(4M)酸化混合物并用 Et2O萃取。用NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相并用硫酸钠干燥。在除去溶 剂后，得到产物。
产量：16.2g(100％)
ESI-MS：m/z＝215[M-OH]+
以类似方式可制备下列化合物：
(1)(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇

ESI-MS：m/z＝215[M-OH]+
(2)(4-苄氧基-2-氟-苯基)-甲醇

ESI-MS：m/z＝232[M]+
(3)(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇

ESI-MS：m/z＝139[M-OH]+
(4)(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇

ESI-MS：m/z＝157[M-OH+H]+
实施例V
(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇

向20℃的氢化铝锂(0.57g，15mmol)于THF(50mL)及甲苯(30mL)中的悬 浮液中添加3，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酸(2.9g，15mmol)于THF(20mL)中的溶 液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜之后，添加冰水并用2N硫酸酸化所 得溶液。分离有机层并用EtOAc萃取水层。用NaHCO3水溶液及盐水洗涤合 并的有机相并经MgSO4干燥。在除去溶剂之后，通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc 2∶1)来纯化残余物。
产量：1.6g(60％)
Rf0.7(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
实施例VI
1-苄氧基-4-溴甲基-2-氟-苯

以使得溶液温度不超过8℃的速度向(4-苄氧基-3-氟-苯基)-甲醇(16.7g， 72mmol)于乙醚(130mL)中的冰冷溶液中添加三溴化磷(2.8mL，30mmol)。在 室温下搅拌2小时后，在冰浴中冷却反应混合物并通过添加冰水、乙酸乙酯 及Et2O终止。分离有机层并用NaHCO3水溶液及盐水洗涤。在蒸发溶剂之 后得到产物。
产量：20.5g(97％)
ESI-MS：m/z＝294/296[M]+(溴)
以类似方式制备下列化合物：
(1)1-溴甲基-2，5-二氟-4-甲氧基-苯

ESI-MS：m/z＝236/238[M]+(溴)
(2)4-苄氧基-1-溴甲基-2-氟-苯

ESI-MS：m/z＝294/296[M]+(溴)
(3)1-溴甲基-2-氟-4-甲氧基-苯

Rf 0.8(硅胶，石油醚/EtOAc 1∶1)
(4)2-溴甲基-1，3-二氟-5-甲氧基-苯

ESI-MS：m/z＝236/238[M]+(溴)
(5)5-溴甲基-1，3-二氟-2-甲氧基-苯

ESI-MS：m/z＝236/238[M]+(溴)
实施例VII
2，3-二氟-1-甲氧基-4-甲基-苯

向20℃的氢氧化钠(14.4g，0.36mol)及2，3-二氟-4-甲基-苯酚(50.0g， 0.35mol)于水(160mL)中的溶液中逐滴添加硫酸二甲酯(34mL，0.36mol)。在室 温下搅拌过夜之后，用Et2O萃取反应溶液。用2N的NaOH溶液、水及盐水 洗涤醚相且随后经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂之后，得到呈无色油状 的产物。
产量：49.0g(89％)
ESI-MS：m/z＝158[M]+
实施例VIII
1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯

在回流下搅拌2，3-二氟-1-甲氧基-4-甲基-苯(39.5g，0.25mol)、N-溴代琥 珀酰亚胺(44.5g，0.25mol)及偶氮双异丁腈(0.41g，2.5mmol)于CCl4(300mL)中 的溶液3.5小时。接着通过过滤移除所形成的琥珀酰亚胺且在真空下浓缩滤 液。将残余物溶于Et2O(200mL)中并浓缩至约100mL。在冰浴中冷却之后滤 出所形成的沉淀物，用冷Et2O洗涤且在真空下干燥，得到呈白色固体的产 物。
产量：36.0g(61％)
Rf 0.3(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)
可类似于上述方法来获得下列化合物：
(1)4-溴甲基-2-氯-1-甲氧基-苯

Rf0.4(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)
(2)1-溴甲基-2-氯-4-甲氧基-苯

Rf 0.5(硅胶，石油醚/EtOAc 20∶1)
实施例IX
2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

向冰冷的氢化钠(4.8g，120mmol，60％，于矿物油中，不含具有戊烷的 油)于THF(140mL)中的悬浮液中添加3-氧代-丁酸乙酯(17.2g，132mmol)于 THF(50mL)中的溶液。在撤去冰浴且于室温下搅拌溶液0.5小时之后，逐滴 添加1-甲氧基-4-溴甲基-2，3-二氟-苯(28.4g，120mmol)于THF(60mL)中的溶 液。在回流下搅拌反应混合物过夜之后，在真空下除去溶剂且用Et2O(300mL) 研磨残余物。用水及盐水洗涤醚相，并用MgSO4干燥。在蒸发溶剂之后得 到呈黄色油状的产物。
产量：35.5g(约80％纯)
ESI-MS：m/z＝285[M-H]-
以类似方式可获得下列化合物：
(1)2-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝345[M+H]+
(2)2-(4-碘-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝345[M-H]-
(3)2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

Rf 0.27(硅胶，石油醚/EtOAc 4∶1)
(4)2-(4-苄氧基-2-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝343[M-H]-
(5)2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝287[M+H]+
(6)2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝287[M+H]+
(7)2-(3-氟-4-甲基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝253[M+H]+
(8)2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝269[M+H]+
(9)2-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝283/285[M-H]-(氯)
(10)2-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝285/287[M+H]+(氯)
(11)4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

ESI-MS：m/z＝321[M-H]-
实施例X
2-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

在Ar下经3分钟向冰冷的3-氧代-丁酸乙酯(4.17g，32.1mmol)及碘化钠 (23.9g，160mmol)于乙腈(220mL)中的溶液中添加三甲基氯硅烷(20.2mL， 160mmol)，随后添加2，3-二氟-4-甲基-苯甲醛(5.0g，32.1mmol)。撤去冰浴， 且将反应混合物在室温下搅拌8小时并随后在60℃下搅拌15小时。在冷却 至室温后，将反应混合物倾倒入EtOAc(300mL)与水(200mL)的混合物中。 分离有机相且用Na2S2O3水溶液及盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下除 去溶剂，且通过硅胶色谱(己烷/EtOAc 1∶6)来纯化残余物，得到呈无色油状的 产物。
产量：8.4g(97％)
Rf 0.35(硅胶，己烷/EtOAc 5∶1)
以类似方式可获得下列化合物：
(1)2-(4-溴-3-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

(2)2-(4-溴-2-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

Rf 0.42(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)
(3)2-(2-氟-4-甲基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯

实施例XI
4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯

向20℃的4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.35g， 19.7mmol)及碳酸铯(9.5g，28.9mmol)于DMF(50mL)中的混合物滴加甲苯-4- 磺酸甲酯(4.5g，23.7mmol)于DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下 搅拌过夜且随后在60℃下搅拌1.5小时。在冷却至室温之后添加稀磷酸且用 Et2O萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机相并经Na2SO4干燥。在除去溶 剂之后，通过氧化铝色谱(环己烷/EtOAc 99∶1-＞70∶30)来纯化残余物。
产量：6.6g(100％)
ESI-MS：m/z＝337[M+H]+
实施例XII
4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

在回流下将2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯(33.0g， 0.115mol)及水合肼(80％，8.0g，128mmol)的EtOH(300mL)溶液搅拌2小时。 在冰浴中冷却之后收集沉淀物，用冷EtOH洗涤且在真空下干燥，得到呈白 色固体的产物。
产量22.5g(70％)
ESI-MS：m/z＝225[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝313[M+H]+
(2)4-(4-碘-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝315[M+H]+
(3)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝255[M+H]+
(4)4-(4-苄氧基-2-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝313[M+H]+
(5)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝255[M+H]+
(6)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝255[M+H]+
(7)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝221[M+H]+
(8)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝237[M+H]+
(9)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝253/255[M+H]+(氯)
(10)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

ESI-MS：m/z＝253/255[M+H]+(氯)
(11)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇

由4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯起始，按 照上述方法来制备产物。
ESI-MS：m/z＝289[M-H]-
(12)4-(4-溴-3-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

(13)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

Rf 0.05(硅胶，己烷/EtOAc 5∶1)
(14)4-(4-溴-2-氟-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

Rf 0.15(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(15)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇

Rf 0.11(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
实施例XIII
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡 唑

向4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(0.21g，0.72mmol) 及咪唑(8.0g，128mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷 (0.13g，0.86mmol)。在室温下搅拌4小时之后，用EtOAc稀释溶液且用水及 盐水洗涤。干燥有机相且除去溶剂。
产量：0.34g(约80％纯)
ESI-MS：m/z＝405[M+H]+
实施例XIV
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲 基-1H-吡唑

向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-1H- 吡唑(0.27g，0.67mmol)及Ph3P(0.20g，0.76mmol)于异丙醇(2mL)中的悬浮液 中添加偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，0.35mL，0.76mmol)。在室温下搅 拌溶液1小时且接着用Et2O稀释。用水及NaOH水溶液(2N)洗涤所得溶液， 经Na2SO4干燥且除去溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 99∶1-＞4∶1)来纯化 残余物，得到呈无色油状的产物。
产量：0.14g(47％)
ESI-MS：m/z＝447[M+H]+
实施例XV
4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇

在60℃下将3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异 丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑(0.27g，0.67mmol)、HCl水溶液(1N，1mL，1mmol)、 MeOH(0.5mL)及THF(12mL)的溶液搅拌2小时。在冷却至室温之后，用 EtOAc稀释溶液并用水及盐水洗涤。在经Na2SO4干燥且在真空下除去溶剂 之后得到呈白色固体的产物。
产量：0.10g(100％)
ESI-MS：m/z＝333[M+H]+
实施例XVI
4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄 糖-1-基氧基)-1H-吡唑

以使得溶液维持在2-6℃的速度向0℃的4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5- 甲基-1H-吡唑-3-醇(2.14g，8.4mmol)、2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡萄糖 (4.54g，8.4mmol)及PPh3(2.20g，8.4mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中添加 偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(40％，3.85mL，8.4mmol)。10分钟后移除冷却 浴，且将反应溶液在室温下搅拌过夜。接着在减压下于40℃下浓缩溶液，且 用Et2O(50mL)处理剩余物。使醚溶液冷却至-18℃，且分离所形成的沉淀物 并用冷Et2O洗涤。用Et2O稀释滤液且用NaOH水溶液(2N)、水及盐水洗涤。 在经MgSO4干燥且蒸发溶剂之后，通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 2∶1-＞1∶6)来 纯化残余物。从iPr2O中重结晶经纯化的产物，得到呈白色固体的产物(＜5％ α异构体)。
产量：3.10g(48％)
ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
(2)4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝835[M+H]+
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝777[M+H]+
(5)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝743[M+H]+
(6)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝759[M+H]+
(7)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝775/777[M+H]+(氯)
(8)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

使用Bu3P及1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酯。
ESI-MS：m/z＝775/777[M+H]+(氯)
(9)4-(4-溴-3-氟-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1- 基氧基)-1H-吡唑

(10)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.24(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(11)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.48(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
实施例XVII
4-(4-碘-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基)-1H-吡唑

向4-(4-碘-苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇(0.70g，2.23mmol)于无水THF (80mL)中的溶液中添加Ag2CO3(0.65g，2.36mmol)，随后添加2，3，4，6-四-O- 乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基溴化物(1.00g，2.43mmol)。在黑暗中于回流下搅 拌反应混合物，随后添加另一份Ag2CO3(0.75g，2.72mmol)及2，3，4，6-四-O- 乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基溴化物(1.10g，2.68mmol)。在回流下搅拌反应混 合物另一夜接着冷却至室温。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。通过硅胶色 谱(CH2Cl2/MeOH 1∶0-＞10∶1)来纯化残余物，得到呈白色固体的产物。
产量：0.40g(28％)
ESI-MS：m/z＝645[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄 糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝643[M+H]+
(2)4-(4-溴-2-氟-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖 -1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.46(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
实施例XVIII
4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-三氟甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡 萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

向4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(1.84g， 5.54mmol)、K2CO3(7.5g，54.3mmol)及nBu3BnNCl(0.25g，0.8mmol)于水(5mL) 及CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 溴化物(3.80g，8.78mmol)。在黑暗中于室温下剧烈搅拌反应混合物过夜。接 着添加CH2Cl2且分离有机相。在用水及1M磷酸洗涤之后，经Na2SO4干燥 有机且除去溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 3∶2-＞0∶1)来纯化残余物。
产量：2.42g(约50％纯)
ESI-MS：m/z＝663[M+H]+
实施例XIX
4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

向20℃的4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(2.90g，3.7mmol)及Cs2CO3(12.30g，37.8mmol) 于DMF(56mL)中的混合物添加异丙基碘(1.90mL，18.9mmol)。在室温下搅拌 反应混合物2.5小时。接着将反应混合物倾倒入水(300mL)中，且用EtOAc 萃取所得溶液。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物并经MgSO4干燥。在减 压下于40℃下浓缩有机溶液，且通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc 6∶1-＞1∶1)来纯 化残余物。
产量：2.10g(69％)
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝685[M+H]+
(2)4-(4-碘-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄 糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝687[M+H]+
(3)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝819[M+H]+
(4)4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝877[M+H]+
(5)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝819[M+H]+
(6)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝819[M+H]+
(7)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

使用溴-环丁烷替代异丙基碘作为亲电子试剂。
ESI-MS：m/z＝797[M+H]+
(8)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

其在实施例XVIII(7)的制备中作为副产物得到。
ESI-MS：m/z＝797[M+H]+
(9)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

使用溴-环丁烷替代异丙基碘作为亲电子试剂。
ESI-MS：m/z＝813[M+H]+
(10)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

反应优选是在甲苯及THF中以六甲基二甲硅烷氨基钾作为碱来进行
ESI-MS：m/z＝817/819[M+H]+(氯)
(11)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

反应优选是在甲苯及THF中以六甲基二甲硅烷氨基钾作为碱来进行
ESI-MS：m/z＝817/819[M+H]+(氯)
(12)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

(13)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.65(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(14)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.50(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1)
(15)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.53(硅胶，己烷/EtOAc 4∶1)
实施例XX
4-(3-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

在氢气氛(3巴)中于室温下搅拌4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基 -3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.26g，0.38mmol) 及10％钯碳(0.05g)于EtOAc(10mL)中的混合物。在3小时后通过过滤分离 催化剂，且在减压下除去溶剂。将残余物溶于Et2O中，经过滤且在 真空下浓缩。
产量：0.22g(97％)
ESI-MS：m/z＝595[M+H]+
实施例XXI
4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

向4-(3-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.22g，0.37mmol)及碳酸铯(0.31g，0.40mmol)于 DMF(3mL)中的悬浮液中添加乙基溴(30μL，0.40mmol)。在环境温度下搅拌5 小时之后，将混合物倾倒入EtOAc与磷酸(0.1M)的混合物中。分离有机相， 用NaHCO3水溶液及盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩有机溶液且通过硅胶 色谱(石油醚/EtOAc 1∶1)来纯化残余物。
产量：0.18g(78％)
ESI-MS：m/z＝623[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(1)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝637[M+H]+
实施例XXII
4-(2-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H- 吡唑

在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲 基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(2.0g，2.3mmol) 及20％钯碳(1.0g)于EtOH(70mL)中的混合物。在2小时后通过过滤分离催 化剂，且在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 10∶1-＞3∶1)来纯化 残余物。
产量：0.69g(71％)
ESI-MS：m/z＝427[M+H]+
实施例XXIII
4-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰 基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

在Ar下向4-(4-碘-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.31g，0.45mmol)于DMF(5mL)中的脱气溶 液中以既定顺序添加NEt3(0.2mL，1.43mmol)、CuI(0.02g，0.11mmol)、 (Ph3P)2PdCl2(0.05g，0.07mmol)及三甲基硅烷基乙炔(0.10mL，0.69mmol)。在 90℃下将反应混合物搅拌3.5小时。在冷却至室温之后添加EtOAc，且用 NaHCO3水溶液洗涤所得溶液并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱 (环己烷/EtOAc 9∶1-＞1∶1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的产物。
产量：0.18g(64％)
ESI-MS：m/z＝657[M+H]+
产物的制备
实施例1
(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基 -5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(1.80g， 2.2mmol)及20％钯碳(1g)于EtOH(50mL)中的混合物。在2.5小时后通过过 滤分离催化剂，且在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱(DCM/MeOH 1∶0-＞4∶1) 来纯化残余物，得到呈白色固体的产物。
产量：0.48g(48％)
ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝459[M+H]+
(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝437[M+H]+
(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝437[M+H]+
(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝453[M+H]+
(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝457/459[M+H]+(氯)
(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝457/459[M+H]+(氯)
(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑

(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

Rf 0.24(硅胶，CHCl3/MeOH 9∶1)
(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑

Rf 0.24(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)
实施例2
(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑

向冰冷的4-(4-乙氧基-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰 基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(0.17g，0.27mmol)于MeOH(1mL)及 THF(1.5mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(1M，1.25mL)。在冰浴中搅拌溶液 1小时且接着用EtOAc及水稀释。分离有机相，用水及盐水洗涤并经Na2SO4 干燥。除去溶剂且在真空中干燥残余物，得到呈白色泡沫的产物。
产量：0.12g(95％)
ESI-MS：m/z＝455[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑

使4-(4-三甲基硅烷基-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙 酰基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑进行上述反应条件。
ESI-MS：m/z＝417[M+H]+
(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝469[M+H]+
(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑

(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1- 基氧基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝495[M+H]+
(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑

Rf 0.29(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)
实施例3
(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑

向4-(2-氟-4-羟基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基 -1H-吡唑(0.20g，0.47mmol)及碳酸铯(0.16g，0.50mmol)于DMF(3.5mL)中的悬 浮液中添加异丙基碘(52μL，0.50mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜之后， 添加另一份碳酸铯(0.10g)及异丙基碘(30μL)。在室温下另外搅拌24小时之 后，用EtOAc、磷酸(0.1M)及盐水稀释混合物。分离有机相，用盐水洗涤并 经Na2SO4干燥。浓缩有机溶液，且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10∶1)来纯化 残余物，得到呈白色泡沫的产物。
产量：0.16g(73％)
ESI-MS：m/z＝469[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧 基-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝455[M+H]+
以本申请中或文献中所述的方法可获得化合物(21)至(29)。
实施例4
(30a)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

向冰冷的4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄 糖-1-基氧基-1H-吡唑(0.23g，0.50mmol)的2，4，6-三甲基吡啶(0.7mL)溶液中添 加氯甲酸甲酯(42μL，0.55mmol)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过 夜。接着用Et2O稀释溶液，用HCl水溶液(1M)及盐水洗涤，并用MgSO4 干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 25∶1-＞3∶1)来纯化残余物，得到 呈白色固体的产物。
产量：0.15g(56％)
ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
可相应地获得下列化合物：
(31a)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
(32a)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝527[M+H]+
(33a)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
(34a)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝527[M+H]+
(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
(36a)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝553[M+H]+
(37a)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
(38a)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝517[M+H]+
(39a)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝495[M+H]+
(40a)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-(6-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝495[M+H]+
(41a)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝511[M+H]+
(42a)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

(43a)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.49(硅胶，CHCl3/MeOH 10∶1)
(44a)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.39(硅胶，CH2Cl2/MeOH 19∶1)
(45a)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-甲氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

Rf 0.62(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)
可类似地获得化合物(30b)、(31b)、(32b)、(33b)、(34b)、(35b)、(36b)、 (37b)、(38b)、(39b)、(40b)、(41b)、(42b)、(43b)、(44b)及(45b)。
实施例5
(46)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

向冰冷的4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基 氧基-1H-吡唑(0.30g，0.70mmol)于2，4，6-三甲基吡啶(1mL)中的溶液中添加氯 甲酸甲酯(76μL，0.80mmol)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过夜。 接着用Et2O稀释溶液，用HCl水溶液(1M)及盐水洗涤，并用MgSO4干燥。 蒸发溶剂且通过硅胶色谱(DCM/MeOH 25∶1-＞3∶1)来纯化残余物，得到呈白色 固体的产物。
产量：0.23g(66％)
ESI-MS：m/z＝497[M+H]+
可类似于上述方法来获得下列化合物：
(47)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
(48)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丁基氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝541[M+H]+
(49)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-己-1-基氧基羰基 -β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝569[M+H]+
(50)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苯氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝561[M+H]+
(51)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄氧基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；

ESI-MS：m/z＝575[M+H]+
(52)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-乙酰基-β-D-吡喃 葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝483[M+H]+
(53)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-丙基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝511[M+H]+
(54)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-异丙基羰基-β-D- 吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝511[M+H]+
(55)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-O-苄基羰基-β-D-吡 喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑

ESI-MS：m/z＝559[M+H]+
可类似于上述方法来获得化合物(56)至(63)。
制剂实施例
以下可以以类似于本领域公知的方法获得的制剂的实例用以更全面地 阐释本发明，而非将其限定于这些实例的内容。术语“活性物质”表示本发 明的一种或多种化合物，即表示本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或本发明 第二治疗剂或所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与所述第二治疗剂的组合，例如， 其选自列于表1中的组合1a至7h。对于该第二治疗剂而言，其它适宜的制 剂可以为那些市场上可得到的制剂或描述于文献中的制剂，例如，如“Rote ”(Editio Cantor Verlag Aulendorf，Germany)或“Physician’s Desk Reference”当前期刊物中所公开的制剂。
实例1：每10ml含有75mg活性物质的干燥安瓿剂
组成：
活性物质                75.0mg
甘露糖醇                50.0mg
注射用水                添加至10.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。在封装后冷冻干燥溶液。为制备即 用溶液，将产物溶解于注射用水中。
实例2：每2ml含有35mg活性物质的干燥安瓿剂
组成：
活性物质                35.0mg
甘露糖醇                100.0mg
注射用水                添加至2.0ml
制备：
将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。在封装后，冷冻干燥溶液。
为制备即用溶液，将产物溶解于注射用水中。
实例3：含有50mg活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质            50.0mg
(2)乳糖                98.0mg
(3)玉米淀粉            50.0mg
(4)聚乙烯基吡咯烷酮    15.0mg
(5)硬脂酸镁            2.0mg
                       215.0mg
制备：
将(1)、(2)及(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。将(5)添加至经干燥的 颗粒物质中。自该混合物压制片剂，该等片剂为双平面，在两侧有刻面且在 一侧有分割凹口。
片剂直径：9mm。
实例4：含有350mg活性物质的片剂
制备：
(1)活性物质                350.0mg
(2)乳糖                    136.0mg
(3)玉米淀粉                80.0mg
(4)聚乙烯基吡咯烷酮        30.0mg
(5)硬脂酸镁                4.0mg
                           600.0mg
将(1)、(2)及(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。将(5)添加至经干燥的 颗粒物质中。自该混合物压制片剂，该等片剂为双平面，在两侧有刻面且在 一侧有分割凹口。
片剂直径：12mm。
实例5：含有50mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质                50.0mg
(2)干燥玉米淀粉            58.0mg
(3)粉末状乳糖              50.0mg
(4)硬脂酸镁                2.0mg
                           160.0mg
制备：
将(1)用(3)研制。在剧烈搅拌下将该研制品添加至(2)与(4)的混合物中。 在胶囊填充机中将该粉末混合物装入3号硬明胶胶囊中。
实例6：含有350mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质            350.0mg
(2)干燥玉米淀粉        46.0mg
(3)粉末状乳糖          30.0mg
(4)硬脂酸镁            4.0mg
                       430.0mg
制备：
将(1)用(3)研制。在剧烈搅拌下将该研制品添加至(2)与(4)的混合物中。 在胶囊填充机中将该粉末混合物装入0号硬明胶胶囊中。
实例7：含有100mg活性物质的栓剂
组成：
活性物质                  100.0mg
聚乙二醇(M.W.1500)        600.0mg
聚乙二醇(M.W.6000)        460.0mg
聚乙烯山梨醇单硬脂酸酯    840.0mg
                          2,000.0mg