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特异性结合脂多糖的抗体分子-药物共轭物及其应用

阅读：828发布：2021-09-15

专利汇可以提供特异性结合脂多糖的抗体分子-药物共轭物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且这里公开了能够特异性结合脂多糖(LPS)的抗体分子-药物共轭物(ADC)。所述抗体分子-药物共轭物可用于治疗，预防，并且诊断细菌感染和有关异常。，下面是特异性结合脂多糖的抗体分子-药物共轭物及其应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种抗体分子-药物共轭物(ADC)，其包括a)与脂多糖(LPS)结合的抗体分子；和b)一
种抗菌肽。
2.根据权利要求1所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补
决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且其中所述重链可变区(VH)包括：
(a)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOS:109、145或
者146中任意一个的HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，或者
(b)包括氨基酸序列SEQ ID NO:105的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:106的HCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3。
3.根据权利要求1或者2所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分子-药物
共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重
链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且其中所述重链可变区(VH)包括：
(a)(i)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:109的
HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，
(a)(ii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:145的
HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，
(a)(iii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:146的
HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，或者
(b)包括氨基酸序列SEQ ID NO:105的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:106的HCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括轻链可变区(VL)，其中轻链可变区(VL)包括三个轻
链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且，其中轻链可变区(VL)包括：包括氨基酸序列SEQ ID NOS:110、138、140或144中任意一种的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOS:111、
139、141、142或143中任意一种的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3.
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括轻链可变区(VL)，其中轻链可变区(VL)包括三种轻
链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且其中轻链可变区(VL)包括：
(i)包括氨基酸序列SEQ ID NO:110的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:111的LCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(ii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:139的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(iii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:111的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(iv)包括氨基酸序列SEQ ID NO:140的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:111的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(v)包括氨基酸序列SEQ ID NO:110的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:141的LCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(vi)包括氨基酸序列SEQ ID NO:110的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:142的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(vii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:143的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(viii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:139的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(ix)包括氨基酸序列SEQ ID NO:144的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:142的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(x)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:142的LCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述
重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且其中，所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)或者抗体分子包括：
(a)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:109、145或者
146中任意一个的HCDR2；包括氨基酸序列SEQ ID No：107的HCDR3；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:110、138、140或者144中任意一个的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:111、139、141，
142或者143中任意一个的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID No：112的LCDR3，或者
(b)包括氨基酸序列SEQ ID NO:105的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:106的HCDR2；
包括氨基酸序列SEQ ID No：107的HCDR3；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:110、138、140或者
144中任意一个的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:111、139、141，142或者143中任意一个的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID No：112的LCDR3。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述
重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，
其中所述重链可变区(VH)包括：
(a)(i)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:109的
HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，
(a)(ii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:145的
HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，
(a)(iii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:146的
HCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，或者
(b)包括氨基酸序列SEQ ID NO:105的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:106的HCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:107的HCDR3，和
其中所述轻链可变区(VL)包括：
(i)包括氨基酸序列SEQ ID NO:110的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:111的HCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的HCDR3，
(ii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:139的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(iii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:111的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(iv)包括氨基酸序列SEQ ID NO:140的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:111的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(v)包括氨基酸序列SEQ ID NO:110的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:141的LCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(vi)包括氨基酸序列SEQ ID NO:110的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:142的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(vii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:143的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(viii)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:139的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(ix)包括氨基酸序列SEQ ID NO:144的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:142的
LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3，
(x)包括氨基酸序列SEQ ID NO:138的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:142的LCDR2；
和包括氨基酸序列SEQ ID NO:112的LCDR3。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括
与SEQ ID NOs:103或者115-118中任意一项所示的氨基酸序列仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括
SEQ ID NOs:103或者115-118中任意一项所示氨基酸序列。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括
与SEQ ID NOS:104或者119-137中任意一个氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，
11，12，13，14，或者15个氨基酸残基，或者具有最小85，90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包
括SEQ ID NOs:104或者119-137中任意一项所示氨基酸序列。
12.根据权利要求1-11任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述
重链可变区(VH)包括与SEQ ID NOs:103或者115-118中任意一项所示的氨基酸序列仅仅相
差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有85、90、95、96、97、
98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且其中，所述轻链可变区(VL)包括与SEQ ID
NOS:104或者119-137中任意一个氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，
14，或者15个氨基酸残基，或者具有最小85，90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所
述重链可变区(VH)包括SEQ ID NOs:103或者115-118中任意一项所示氨基酸序列，并且其
中，轻链可变区(VL)包括SEQ ID NOs:104或者119-137中任意一项所示氨基酸序列。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子是单克隆抗体分子、人源化抗体分子、分离抗体分子或者合成的抗体分子。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括两种VH和两种VL。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4的重链恒定
区。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括κ链或者λ链的轻链恒定区。
18.根据权利要求1-14任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体分
子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一Fab、一F(ab')2、一Fv，或者单链抗体片段
(scFv)。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合脂多糖(LPS)的核心戊多糖区域，其中所述核心
戊多糖区域包括一种或者一种以上Kdo残基和一种或者一种以上Hep残基。
20.根据权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一种或者一种以上革兰氏阴性细菌。
21.根据权利要求20所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中一种或者一种以上革兰
氏阴性细菌是：一种肠杆菌科，选自一种克雷伯氏杆菌属，肠杆菌属，志贺氏菌属，埃希氏杆菌属，沙门氏菌，耶尔森氏菌属，或者柠檬酸细菌属，一种假单胞菌属，一种不动杆菌属，或者其任何结合。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一下一个或者一个以上：肺炎克雷伯氏杆菌、致
癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌或其任意结合。
23.根据权利要求1-22中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一种或者一种以上抗生素-耐受性或者多重耐药
性(MDR)细菌。
24.根据权利要求1-23中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合脂多糖(LPS)通过ELISA方法测定的KD小于大约
10nM。
25.根据权利要求1-24中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子对细菌具有调理吞噬细胞活性。
26.根据权利要求1-25中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子融合所述抗菌肽。
27.根据权利要求1-26中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述抗体
分子包括：(a)与抗菌肽融合的重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)是N-末端或者C
末端结合抗菌肽；(b)与抗菌肽融合的轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)是N-末端或者C末端结合抗菌肽；或者(c)(a)和(b)二者。
28.根据权利要求27所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述VH或者VL的C末端
与抗菌肽的N-末端通过恒定区、连接体或者二者间接相连。
29.根据权利要求1-28中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子通过转肽酶融合所述抗菌肽。
30.根据权利要求1-29中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽包括与SEQ ID NOs:67-80、94-102、147-156、158-159或者163-164中任意一项所示的氨基酸序列仅仅相差1、2、3、4或者5个氨基酸残基，或者具有至少80、85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。
31.根据权利要求1-30中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽包括SEQ ID NOs:67-80、94-102、147-156、158-159或者
163-164中任意一项所示的氨基酸序列。
32.根据权利要求1-31中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗菌
肽包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、
27、28、29、30、31、32、33、34、35或更多D-氨基酸，或者在所述抗菌肽中至少10％、20％、
30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％，或者100％的氨基酸残基是D-氨基酸。
33.根据权利要求1-32中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，所述抗菌肽包
括第一胞嘧啶残基和第二胞嘧啶残基，并且其中第一胞嘧啶残基与第二胞嘧啶残基相交
联。
34.根据权利要求1-33中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，包括至少两种、
三种或者四种抗菌肽。
35.根据权利要求1-34中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，包括至少两种、
至少三种、或者至少四种相同的、或者基本上相同的抗菌肽，每周抗菌肽通过恒定区、连接体或者二者间接的与重链可变区(VH)或者轻链可变区(VL)融合。
36.根据权利要求1-35中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)具有：
(a)与单独使用抗菌肽的最小抑菌浓度(MIC)相比，以摩尔为基础，对革兰氏阴性细菌
的最小抑菌浓度(MIC)低至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90，或者100倍(b)与单独使用抗菌肽的最小杀菌浓度(MBC)相比，以摩尔为基础，对革兰氏阴性细菌
的最小杀菌浓度(MBC)低至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90，或者100倍；或者
(c)(a)和(b)二者。
37.根据权利要求1-36中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗体
分子-药物共轭物(ADC)具有：
(a)与对革兰氏阳性细菌的最小抑菌浓度(MIC)相比，对革兰氏阴性细菌的最小抑菌浓
度(MIC)以摩尔为基础底至少2、5、10、20、50、100、200、500或者1000倍；
(b)与对革兰氏阳性细菌的一最大呼吸量相比，对革兰氏阴性细菌的一最大呼吸量以
摩尔为基础底至少2、5、10、20、50、100、200、500或者1000倍；
(c)(c)(a)和(b)二者。
38.根据权利要求1-37中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中所述抗菌
肽对以下2、3或者全部具有抗菌活性：(a)至少一种肠杆菌科，选自克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌属或者柠檬酸细菌属中的一种或者一种以上；(b)至少一种假单胞菌属；或者(c)至少一种不动杆菌属。
39.根据权利要求1-38中任意一项所述的抗菌肽，其中所述抗菌肽具有：
(a)对大肠杆菌、绿脓杆菌或者二者的最小抑菌浓度(MIC)的小于100、90、80、70、60、
50、40、30、20、10，或者5微克/毫升；
(b)对大肠杆菌、绿脓杆菌或者二者的MBC小于100、90、80、70、60、50、40、30、20、10，或者5微克/毫升；或者
(c)(a)和(b)二者。
40.根据权利要求1-39中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，其中，抗菌肽对
革兰氏阴性细菌的PLC与MIC比例大于4:1，其中，所述PLC通过红血细胞溶血分析确定。
41.一种药物组合物，包括权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物
(ADC)或一种药学上可接受的载体。
42.权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者权利要求41中所
述的药物组合物在治疗或者防止患者细菌感染的方法中的应用。
43.根据权利要求41中所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的应用，其中，所
述细菌感染与革兰氏阴性细菌有关。
44.根据权利要求42或者43中所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的应用，
其中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)以1-10毫克/千克的剂量被给药。
45.根据权利要求42-44中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)通过静脉内给药、皮下给药或者经鼻给药或者吸入给药。
46.根据权利要求42-45中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)在于细菌感染有关的症状发病前或者之后给
药。
47.根据权利要求42-46中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述患者患有一种或者一种以上：肺炎，尿路感染(UTI)，败血病，脑膜炎，腹泻(例如，旅行腹泻)，软组织感染，皮肤感染，菌血症，呼吸系统感染(例如，下呼吸道感染)，心内膜炎，腹内的感染，脓毒性关节炎，骨髓炎，中枢神经系统(CNS)感染，眼科感染，胆囊炎，胆管炎，脑膜炎(例如，新生儿脑膜炎)，伤寒，食物中毒，肠胃炎，肠热病，志贺氏菌病，血流感染，腹内脓毒病，脑脓肿，脑膜炎，脓毒病(例如，新生儿脓毒病)，交叉感染，骨感染，胃肠道感染，或者创伤感染。
48.根据权利要求42-47中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述细菌感染是医院感染或者医院获得的传染病。
49.根据权利要求42-48中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述患者是人或者动物。.
50.根据权利要求42-49中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述患者是免疫能力受损的病人或者健康专家。
51.根据权利要求42-50中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述患者患有，或者有风险患有HIV感染或者爱滋病、癌症、实体器官移植、干细胞移植、镰刀形红细胞贫血病或者无脾畸形、先天性免疫缺陷、慢性炎症性疾病、耳蜗移植物、营养不良或者脑脊髓液泄漏。
52.根据权利要求42-51中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述患者是18岁或者更年期、15岁或者更年期、12岁或者更年期、9岁或者更年轻，6岁或者更年轻，或者3岁或者更年轻，或者，所述患者至少60岁，例如，至少65岁、至少70岁、至少75岁或者至少80岁。
53.根据权利要求42-52中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述方法进一步包括对患者给药第二抗微生物剂或者治疗剂。
54.根据权利要求53所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的应用，其中，所述
第二抗微生物剂或者治疗剂包括抗生素或者噬菌体治疗剂。
55.根据权利要求54所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的应用，其中，所述
抗生素选自氨基糖苷类、安那霉素、氨基甲酸酯、碳青霉烯类、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯、单菌素、硝基呋喃、恶唑烷酮、青霉素、青霉素结合物、多肽、喹诺酮或者氟代喹诺酮、氨磺酰、四环素或者抗分枝杆菌药物。
56.根据权利要求54或者55所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的应用，其
中，所述抗生素选自由以下所组成的组中：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴罗霉素、链霉素、壮观霉素、格尔德霉素、莠霉素或利福昔明、洛拉西姆，厄他培南、多利培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头先锋霉素钠、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢克罗、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、氨噻肟头孢菌素、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布定、去甲噻肟头孢菌素、头孢曲松、头孢吡肟、头孢他林、头孢他啶、替考拉宁、万古霉素、泰拉奉、达尔巴更辛或奥利伐他汀、克林霉素或林可霉素、达托霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素或螺旋霉素、噻肟单酰胺菌素、呋喃唑酮或呋喃妥英、利奈唑胺、泊替唑胺、雷德唑、雷诺唑、苯妥英钠、阿莫西林、氨苄西林、阿昔洛林、羧苄青霉素、邻氯苯甲异恶唑菌霉素、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘青霉素、苯唑西林、青霉素G、苯氧甲基青霉素、哌拉西林、青霉素G、替莫西林或替卡西林、阿莫西林/克拉维酸盐，氨苄西林/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，或替卡西林/克拉维酸盐、杆菌肽、粘菌素或多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉非沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、奥佛沙星，曲马沙星，格列沙星，司帕沙星，或替马沙星、磺胺米隆，磺胺醋酰，磺胺甲酰胺，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶银，磺胺二甲氧啶，磺胺甲噻二唑，磺胺甲基异恶唑，柳氮磺胺吡啶，磺胺甲恶唑，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑，或磺胺柯衣定、去甲四环素、强力霉素、米诺环素、土霉素或四环素、氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫酰胺、异烟酰胺、吡嗪酰胺、利福平、利福布丁、利福喷丁或链球菌、胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、梭链孢酸、甲硝哒唑、莫匹罗星、普罗霉素、奎奴司汀/达福普林、噻吩霉素、替加环素、替硝唑或甲氧苄啶。
57.根据权利要求54-56中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述抗生素选自左氧佛沙星、环丙氟沙星、庆大霉素、头孢曲松、氧佛沙星、氨丁卡霉素、托普霉素、噻肟单酰胺菌素或者亚胺培南/西司他丁。
58.根据权利要求53-57中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者组合物的
应用，其中，所述第二抗微生物剂或者治疗剂在抗体分子-药物共轭物(ADC)被给药之前被
给药，与抗体分子-药物共轭物(ADC)同时给药，或者在抗体分子-药物共轭物(ADC)给药之
后给药。
59.抑制或者减少细菌感染的方法，包括将细菌与有效剂量的权利要求1-40中任意一
项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者权利要求41所述的药物组合物相接触从而抑制
或者减少细菌感染。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者药物组合
物与细胞离体、体外、或者体内接触。
61.一种试剂盒，包括：权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或
者权利要求41所述的药物组合物；和使用所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者药物组合物
的说明书。
62.一种容器，包括权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者
权利要求41所述的药物组合物。
63.一种核酸分子，编码：
(a)权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)的抗体分子的重链可
变区(VH)、轻链可变区(VL)或者二者；
(b)权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)的抗菌肽；
(c)(a)和(b)二者；或者
(d)权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)。
64.一种载体，包括根据权利要求63所述的核酸分子。
65.一种细胞，权利要求63所述的核酸分子或者权利要求64所述的载体。
66.一种产生这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)的方法，所述方法包括在允许
产生抗体分子-药物共轭物(ADC)的情况下培养这里所描述的细胞，从而产生这里所描述的
抗体分子-药物共轭物(ADC)。
67.一种产生抗体分子-药物共轭物(ADC)的方法，所述方法包括在转肽酶存在时，在允
许发生转肽酶调节的反应的情况下将能够结合脂多糖(LPS)的抗体分子与一种肽相接触产
生所述抗体分子-药物共轭物(ADC)，所述肽包括抗菌肽和选择性地，转肽酶供体序列。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述抗体分子包括一种转肽酶受体序列，所述
转肽酶受体序列包括转肽酶识别序列、连接体序列或者二者。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述转肽酶受体序列包括氨基酸序列(GS)
6LPETGGG(SEQ ID No：24)或者氨基酸序列P(G4S)2LPETGGSG(SEQ ID No：26)。
70.一种治疗或者防止细菌感染的方法，包括对需要的患者给药有效量的权利要求1-
40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者权利要求41所述的药物组合物，从而
治疗或者预防细菌感染。
71.权利要求1-40中任意一项所述的抗体分子-药物共轭物(ADC)在制备用于治疗或者
预防细菌感染的药物中的应用。
72.一种结合脂多糖(LPS)的抗体分子，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链
可变区(VL)(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且其中所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括：
(a)包括氨基酸序列SEQ ID NO:108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:109、145或者
146中任意一个的HCDR2；包括氨基酸序列SEQ ID No：107的HCDR3；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:110、138、140或者144中任意一个的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:111、139、141，
142或者143中任意一个的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID No：112的LCDR3，或者
(b)包括氨基酸序列SEQ ID NO:105的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO:106的HCDR2；
包括氨基酸序列SEQ ID No：107的HCDR3；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:110、138、140或者
144中任意一个的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOs:111、139、141，142或者143中任意一个的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID No：112的LCDR3。
73.根据权利要求72所述的抗体分子，其中所述重链可变区(VH)包括与SEQ ID NOs:
103或者115-118中任意一项所示的氨基酸序列仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，其中所述轻链可变区(VL)包括与SEQ ID NOS:104或者119-137中任意一个氨基酸序
列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，或者15个氨基酸残基，或者具有最小85，
90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列。
74.一种抑菌肽，所述抗菌肽包括与SEQ ID NOs:67-80、94-102、147-156、158-159或者
163-164中任意一项所示的氨基酸序列仅仅相差1、2、3、4或者5个氨基酸残基，或者具有至少80、85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。
75.一种抗体分子，所述抗体分子结合与权利要求72或者73抗体分子所结合的相同的
抗原决定簇或者基本上相同的抗原决定簇。
76.一种抗体分子，所述抗体分子竞争性结合权利要求72或者73的抗体分子。
77.根据权利要求75或者76所述的抗体分子，其中，所述抗体分子与抗菌肽相耦合。

说明书全文

特异性结合脂多糖的抗体分子-药物共轭物及其应用

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2015年11月10日递交的美国临时专利申请第62/253,345号和2016年8月16日递交的美国临时专利申请第62/375,800号的优先权。上述每个申请内容的整体通过
引证在此并入本文。

[0003] 序列表

[0004] 本申请包含序列表，序列表已经以ASCII格式电子递交并且通过引证在此全部并入本文。所述ASCII拷贝创建于2016年11月10日，名称是P2029-7003WO_SL.txt，并且大小为
89,456字节。

背景技术

[0005] 各种各样的细菌可以造成感染，从而导致轻微到严重的疾病。细菌感染通常由抗生素治疗。但是，抗生素-耐受性菌株的产生使感染的治疗变得复杂。与可以被抗生素很好治疗的感染相比，抗生素-耐受性感染常常导致更为严重的疾病并且死亡。根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，在美国，每年至少有2百万人感染严重的传染性疾病，而感染的细菌对现有的治疗这种感染的至少一种或者多种抗生素具有耐受性。每年至少有23000人直接
死于抗生素耐受性传染病。这一估计基于保守性假设并且可能是最小的估计。更多的病人
死于其他由于细菌感染变得恶化的疾病。当第一线和第二线抗生素治疗方法由于耐药性或
者不可使用受到限制时，保健供应者被迫对病人使用可能更具毒性并且常常更贵且效力更
差的抗生素。在很多情况下，抗生素-耐受性感染要求更长的或者更昂贵的治疗、更长的住院时间并且需要访问更多的医生，使用更多的保健。

[0006] 在全世界，使用抗生素是导致抗菌素耐药性的最为重要的原因。对人使用时，抗生素常常是处方药。但是，根据疾病控制和预防中心(CDC)，对病人开出的高达50％的处方抗生素不是必须的并且不是最有效的。抗生素还常常用于食用动物，来预防、控制并治疗疾病，并且促进产生食物动物的生长。细菌的耐药性菌株可以在人之间传播，或者从非人源环境，包括食物传染到人。

[0007] 对新的治疗、预防和诊断细菌感染的方法存在更多的需要。发明内容

[0008] 这里公开的内容提供了，至少部分提供了，抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)，其结合细菌，例如，革兰氏阴性细菌，例如革兰氏阴性细菌外膜上的脂多糖(LPS)，并且所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)包括这里公开的功能性和结构特点。在一
个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合脂多糖(LPS)的核心戊
多糖区域在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合、抑制和/或减少一个或者一个以上细菌(例如，不同种类、属或者亚种的革兰氏阴性细菌)的存活率。
在一个实施方案中，所述抗体分子选自表1或表8.在一个实施方案中，所述抗体分子-药物
共轭物(ADC)包括一种抗体分子，所述抗体分子选自表1或表8.在一个实施方案中，所述抗
体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者表8中描述的一个或者一个以上重链
可变区和/或一个或者一个以上轻链可变区。在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者表8中描述的一个或者一个以上重链互补决定区和/或一
个或者一个以上轻链互补决定区。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包
括一种抗菌肽，例如，这里所描述的抗菌肽，例如，在表3或者6A-6B，或者在图4或者15A-15B中的描述。尽管不希望被任何理论限制，人们相信在一个实施方案中，抗体分子与抗菌肽的共轭物可以改善抗体分子和/或抗菌肽的一种或者一种以上性质，例如，改善抗菌肽抑制能力或者减少一种或者一种以上细菌，例如，一种或者一种以上不同种类、属、和/或亚种的革兰氏阴性细菌的存活率的能力。这里还提供了编码所述抗体分子、ADC或者抗菌肽的核酸、表达载体、宿主细胞、组合物(例如，药物组合物)、试剂盒和制造所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的方法。这里所公开的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)和抗菌肽可以被用于(单独使用或者与其他试剂或者治疗部分结合使用)治疗、预防或者诊
断细菌感染或者相关疾病，例如，由革兰氏阴性细菌引起或者与其有关的疾病。

[0009] 因此，在某些方面，这里公开的内容提供了一种抗体分子-药物共轭物(ADC)，例如，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括这里所描述的抗体分子和抗菌肽(例如，这里所描述的抗菌肽)、并具有一种或者一种以上(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，
17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，或者所有)下列性质：

[0010] a)以高亲和性结合一种或者一种以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或者更多种)不同种、属和/或亚种的革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上肠杆菌科(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌或者柠檬酸细菌属，例如泛耐受性肠杆菌科)，一种或者一种以上来自假单胞菌属的细菌、一种或者一种以上来自不动杆菌属的细菌或者其任何结合)，例如，解离常数(KD)小于大约100nM，通常大约10nM，并且更通常大约10-0.01nM，大约5-0.01nM、大约3-0.05nM、大约1-0.1nM或者更强，例如，小于大约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05或者0.01nM，

[0011] b)以高亲和性结合脂多糖(LPS)，例如，解离常数(KD)小于大约100nM，通常大约10nM、并且更通常大约10-0.01nM、大约5-0.01nM、大约3-0.05nM、大约1-0.1nM或者更强，例如，小于大约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05或者0.01nM，[0012] c)抑制一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者更多种)不同种、属和/或亚种的革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上这里所描述的革兰氏阴性细菌)，例如，通过这里所描述的方法测定所述抗体分子-药物共轭物(ADC)的最小抑菌浓度(MIC)，

[0013] d)抑制一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者更多种)不同种、属和/或亚种的革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上这里所描述的革兰氏阴性细菌)，与单独的抑菌肽相比，具有降低的最小抑菌浓度(MIC)，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，50，60，70，80，90，100，200，500，1,000-倍降低的最小抑菌浓度(MIC)，例如，以摩尔为基础，例如，使用这里所描述的方法测定，

[0014] e)减少一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或更多种)不同种、属和/或亚种革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上这里所描述的革兰氏阴性细菌)的生存能力，例如，通过这里所描述的方法测量最小杀菌浓度(MBC)所确定的，

[0015] f)减少一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者更多种)不同种、属和/或亚种的革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上这里所描述的革兰氏阴性)的生存能力，与单独的抑菌肽相比，具有降低的MBC，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，
50，60，70，80，90，100，200，500，1,000-倍降低的MBC，例如，以摩尔为基础，例如，使用这里所描述的方法测定，

[0016] g)显示调理吞噬细胞活性(OPA)，例如，通过这里所描述的OPA分析确定，

[0017] h)与脂多糖(LPS)上的抗原决定簇特异性结合，例如，与表1或8中描述的抗体分子所识别的抗原决定簇相同或者相似的抗原决定簇，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7或者3D6，

[0018] i)与表1或者表8中描述的抗体分子显示相同或者相似的结合亲合性或者专一性，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，[0019] j)与包括表1或者表8中描述的抗体分子的抗体分子-药物共轭物(ADC)显示相同
或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0020] k)与包括表1或者表8中描述的重链可变区和/或轻链可变区的抗体分子显示相同或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6的重链可变区和/或轻链可变区，

[0021] l)与包括表1或者表8中描述的重链可变区和/或轻链可变区的抗体分子-药物共轭物(ADC)显示相同或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例
如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6的重链可变区和/或轻链可变区，

[0022] m)与包括表1或者表8中描述的一种或者一种以上(例如，两种或者三种)重链互补决定区和/或一种或者一种以上(例如，两种或者三种)轻链互补决定区的抗体分子显示相
同或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例如，人源化的
mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6的一种或者一种以上(例如，两种或者三种)重链互补决定区和/或一种或者一种以上(两种或者三种)轻链互补决定区，

[0023] n)与包括表1或者表8中描述的一种或者一种以上(例如，两种或者三种)重链互补决定区和/或一种或者一种以上(例如，两种或者三种)轻链互补决定区的抗体分子-药物共
轭物(ADC)显示相同或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例
如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6的一种或者一种以上(例如，两种或者三种)重链互补决定区和/或一种或者一种以上(两种或者三种)轻链互补
决定区，

[0024] o)与包括表1或者表8所示氨基酸序列的抗体分子显示相同的或者类似结合亲合性或者专一性，或者二者皆有

[0025] p)与包括表1或者表8所示氨基酸序列的抗体分子-药物共轭物(ADC)显示相同的或者类似结合亲合性或者专一性，或者二者皆有

[0026] q)抑制，例如，竞争性抑制第二抗体分子与革兰氏阴性细菌、脂多糖(LPS)或者二者的结合，其中，所述第二抗体分子是选自表1或者表8的抗体分子，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0027] r)抑制，例如，竞争性抑制包括第二抗体分子的第二抗体分子-药物共轭物(ADC)与革兰氏阴性细菌、脂多糖(LPS)或者二者的结合，其中，所述第二抗体分子是选自表1或者表8的抗体分子，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、
2C7、或者3D6，

[0028] s)结合与第二抗体分子相同的或者重叠的抗原决定簇，其中，第二抗体分子是选自表1或者8的抗体分子，例如、mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、
3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0029] t)结合与包括第二抗体分子的抗体分子-药物共轭物(ADC)相同的或者重叠的抗原决定簇，其中，第二抗体分子是选自表1或者8的抗体分子，例如，mAb001(具有，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6、

[0030] u)与第二抗体分子竞争结合革兰氏阴性细菌、脂多糖(LPS)或者二者，其中，所述第二抗体分子是选自表1或者表8具有抗体分子，例如，mAb001(例如，人源化具有mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0031] v)与包括第二抗体分子具有第二抗体分子-药物共轭物(ADC)竞争结合革兰氏阴性细菌、脂多糖(LPS)或者二者，其中，所述第二抗体分子是选自表1或者表8具有抗体分子，例如，mAb001(例如，人源化具有mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，[0032] w)具有选自表1或者表8中选择的抗体分子的一种或者一种以上生物性质，例如，
mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0033] x)具有包括选自表1或者表8中选择的抗体分子的抗体分子-药物共轭物(ADC)的一种或者一种以上生物性质，所述抗体分子例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-
25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0034] y)具有包括选自表1或者表8中选择的抗体分子的抗体分子-药物共轭物(ADC)的一种或者一种以上药代动力学性质，所述抗体分子例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0035] z)与来自第二种、属、亚种(例如，大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属或者二者)的革兰氏阴性细菌生存能力的降低水平相比，以高选择性降低第一种、属或者亚种(例如，假单胞菌属)的革兰氏阴性细菌的生存能力，降低致死％至少2，5，10，20，50，100，200，500，或者1000倍，例如，通过这里所描述的混合微生物致死分析确定的，

[0036] aa)以高结合亲和性结合一种或者一种以上铜绿假单胞菌(例如，一种或者一种以上表7中所描述的铜绿假单胞菌)，例如，亲合力EC50大约为200pM或者更少，例如，小于大约
150pM或者更少，大约120pM或者更少，大约100pM或者更少，大约80pM或者更少，大约60pM或者更少，大约40pM或者更少，例如，在大约40pM和大约120pM之间、在大约50pM和大约110pM之间、在大约60pM和大约100pM之间、在大约40pM和大约80pM之间、或者在大约80pM和大约
120pM之间，或者

[0037] bb)体内抑制一种或者一种以上(50，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或更多种)不同种、属和/或亚种的革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上这里所描述的革兰氏阴性细菌，例如，铜绿假单胞菌)，例如，通过使用动物模型确定，例如这里所描述的鼠急性肺炎模型确定，减少细菌负荷至少2、5、10、20、50、100、200、500、1000或者更多倍。

[0038] 因此，在某些方面，这里公开的内容提供了一种抗体分子，例如，这里所描述的抗体分子，具有一种或者一种以上(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，或者所有的)下列性质：

[0039] a)以高亲和性结合一种或者一种以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或者更多种)不同种、属和/或亚种的革兰氏阴性细菌(例如，一种或者一种以上肠杆菌科(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌或者柠檬酸细菌属，例如泛耐受性肠杆菌科)，一种或者一种以上来自假单胞菌属的细菌、一种或者一种以上来自不动杆菌属的细菌或者其任何结合)，例如，解离常数(KD)小于大约100nM，通常大约10nM，并且更通常大约10-0.01nM，大约5-0.01nM、大约3-0.05nM、大约1-0.1nM或者更强，例如，小于大约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05或者0.01nM，

[0040] b)以高亲和性结合脂多糖(LPS)，例如，解离常数(KD)小于大约100nM，通常大约10nM、并且更通常大约10-0.01nM、大约5-0.01nM、大约3-0.05nM、大约1-0.1nM或者更强，例如，小于大约80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05或者0.01nM，[0041] c)显示调理吞噬活性(OPA)，例如，通过这里所描述的OPA分析确定，

[0042] d)与脂多糖(LPS)上的抗原决定簇特异性结合，例如，与表1或8中描述的抗体分子所识别的抗原决定簇相同或者相似的抗原决定簇，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7或者3D6，

[0043] e)与表1或者表8中描述的抗体分子显示相同或者相似的结合亲合性或者专一性，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，[0044] f)与包括表1或者表8中描述的抗体分子的抗体分子-药物共轭物(ADC)显示相同
或者相似的结合亲合性或者专一性，其中，所述抗体分子例如，mAb001(例如，人源化的
mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0045] g)与包括表1或者表8中描述的重链可变区和/或轻链可变区的抗体分子显示相同或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6的重链可变区和/或轻链可变区，

[0046] h)与包括表1或者表8中描述的一种或者一种以上(例如，两种或者三种)重链互补决定区和/或一种或者一种以上(例如，两种或者三种)轻链互补决定区的抗体分子显示相
同或者相似的结合亲合性或者专一性，或者二者均有，例如，mAb001(例如，人源化的
mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6的一种或者一种以上(例如，两种或者三种)重链互补决定区和/或一种或者一种以上(两种或者三种)轻链互补决定区，

[0047] i)与包括表1或者表8所示氨基酸序列的抗体分子显示相同的或者类似结合亲合性或者专一性，或者二者皆有

[0048] j)抑制，例如，竞争性抑制第二抗体分子与革兰氏阴性细菌、脂多糖(LPS)或者二者的结合，其中，所述第二抗体分子是选自表1或者表8的抗体分子，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0049] k)结合与第二抗体分子相同的或者重叠的抗原决定簇，其中，第二抗体分子是选自表1或者8的抗体分子，例如、mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、
3E7、3G1、2C7、或者3D6、

[0050] l)与第二抗体分子竞争结合革兰氏阴性细菌、脂多糖(LPS)或者二者，其中，所述第二抗体分子是选自表1或者表8具有抗体分子，例如，mAb001(例如，人源化具有mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0051] m)具有选自表1或者表8中选择的抗体分子的一种或者一种以上生物性质，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0052] n)具有选自表1或者表8中选择的抗体分子的一种或者一种以上生物性质，例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，

[0053] o)具有包括选自表1或者表8中选择的抗体分子的抗体分子-药物共轭物(ADC)的一种或者一种以上药代动力学性质，所述抗体分子例如，mAb001(例如，人源化的mAb001)、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6，或者

[0054] p)以高结合亲和性结合一种或者一种以上铜绿假单胞菌(例如，一种或者一种以上表7中所描述的铜绿假单胞菌)，例如，亲合力EC50大约为200pM或者更少，例如，小于大约
150pM或者更少，大约120pM或者更少，大约100pM或者更少，大约80pM或者更少，大约60pM或者更少，大约40pM或者更少，例如，在大约40pM和大约120pM之间、在大约50pM和大约110pM之间、在大约60pM和大约100pM之间、在大约40pM和大约80pM之间、或者在大约80pM和大约
120pM之间。

[0055] 在一方面，这里公开的提点在于一种抗体分子-药物共轭物(ADC)，其包括a)与脂多糖(LPS)结合的抗体分子和b)一种抗菌肽。

[0056] 在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合脂多糖(LPS)的核心戊多糖区域。在一个实施方案中，所述核心戊多糖区域包括一种或者一种以上(例如，两种)Kdo残基和一种或者一种以上(例如，两三个)Hep残基。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一种或者一种以上(例如，两种)Kdo残基
和一种或者一种以上(例如，两三个)Hep残基或者其任意结合。

[0057] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一种重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包括三个重链互补决定区(HCDR1，HCDR2，和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ
ID No：108)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、145或者146)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的
HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、145或者146)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的
氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)具有至少
85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列.

[0058] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、
145或者146)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0059] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、145和146)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0060] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一种轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1，LCDR2，和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的
LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的
mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001
的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，
SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列.

[0061] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)；或者一种LCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的
mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0062] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140和144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142和143中的任意一种)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0063] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、
HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，

[0064] 其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：108)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
109、145或者146)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或
者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、145或者146)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ
ID No：107)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，和

[0065] 其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者
人源化的mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人
源化的mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列.

[0066] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、
145或者146)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：
111、139、141、142或者143中的任意一种)；或者一种LCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0067] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109、145和146)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种和下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140和144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142和143中的任意一种)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0068] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一种重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包括三个重链互补决定区(HCDR1，HCDR2，和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ
ID No：105)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：106)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：107)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化
的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列.

[0069] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0070] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一种轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1，LCDR2，和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的
LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的
mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001
的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，
SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列.

[0071] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)；或者一种LCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的
mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0072] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140和144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142和143中的任意一种)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112)..[0073] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可
变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、
HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，

[0074] 其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：105)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
106)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的
mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，和

[0075] 其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，任何SEQ ID NOs：110、138、140或者144中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001
或者人源化的mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，任何SEQ ID NOs：110、138、140或者144中的任意一种)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，任何SEQ ID NOs：111、139、
141、142或者143中的任意一种)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与
抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，任何SEQ ID NOs：111、139、
141、142或者143中的任意一种)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，任何
SEQ ID NOs：112)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001或
者人源化的mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，任何SEQ ID NOs：112)具有至少85、90、95、
99或者100％同源性的氨基酸序列.

[0076] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
106)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，和

[0077] 所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140或者144中的任意一种)；一种
LCDR2，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142或者143中的任意一种)；或者一种LCDR3，包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0078] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR1(例如，SEQ ID No：110、138、140和144中的任意一种)；一种LCDR2，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR2(例如，SEQ ID No：111、139、141、142和143中的任意一种)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001和人源化的mAb001的LCDR3(例如，SEQ ID No：112).

[0079] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0080] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的重链可变区(VH)
的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：103或者115-118中任意一个)仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，
8，9，10，11，12，13，14，或者15个氨基酸残基的氨基酸序列，或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：103或者115-118中任意一
个)具有至少85，90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOS：103或者115-118中任意一个)。

[0081] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的轻链可变区(VL)
的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：104或者119-137中任意一个)仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，
8，9，10，11，12，13，14，或者15个氨基酸残基的氨基酸序列，或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：104或者119-137中任意一个)
具有至少85，90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，
SEQ ID NOS：104或者119-137中任意一个)。

[0082] 在一个实施方案中，一抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中，所述重链可变区包括与抗体mAb001或者人源化的
mAb001的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：103或者115-118中任意一个)
仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，或者15个氨基酸残基的氨基酸序列，或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的重链可变区(VH)氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：103
或者115-118中任意一个)具所述氨基酸序列至少85，90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且其中，所述轻链可变区包括与抗体mAb001或者人源化的mAb001的轻
链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：104或者119-137中任意一个)仅仅相差1，
2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，或者15个氨基酸残基的氨基酸序列，或者与抗体mAb001或者人源化的mAb001的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS：104或者
119-137中任意一个)具所述氨基酸序列至少85，90，95，96，97，98，99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0083] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括所述抗体mAb001或者人源化的mAb001的重链可变区(VH)氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：103或者115-118中的任意一个)并且所述
轻链可变区包括抗体mAb001或者人源化的mAb001的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：104或者119-137中的任意一个).

[0084] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括或者由两种重链可变区和两种轻链可变区组成。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)或者抗体分子包括Fab、F(ab’)2、Fv、或者单链抗体片段(scFv)。

[0085] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括一重链恒定区、一轻链恒定区，或者二者皆包括。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子是IgG抗体分子，例如IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子不是IgM抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括来自κ或者λ轻链的轻链恒定区。

[0086] 在一个实施方案中，所述抗体分子是单克隆抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子是人源化的抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子是分离的抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子是合成的抗体分子。

[0087] 在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合一种或者一种以上细菌，例如，一种或者一种以上不同的属、种、亚种或者菌株的革兰氏阴性细菌。

[0088] 在一个实施方案中，一种或者一种以上革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌属或者柠檬酸细菌属，例如，泛-耐受性肠杆菌科)、假单胞菌属、不动杆菌属或者其任何结合。

[0089] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一个或者一个以上：肺炎克雷伯氏杆菌(例如，肺炎克雷伯菌亚种臭桉亚科、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、或者肺炎克雷伯菌鼻硬结症亚种)、致癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC 11775、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 35401、或者大肠杆菌ATCC 43895)、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、霍乱沙门菌籼稻亚种，肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌亚利桑那亚种、霍乱沙门氏菌双翅目亚种、霍乱沙门氏菌豪特纳族亚种、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌或者其任意结合。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗
体分子结合绿脓杆菌。

[0090] 在一个实施方案中，一种或者一种以上细菌是一种或者一种以上抗生素-耐受性，例如，一种或者一种以上多药物-耐受性革兰氏阴性细菌。

[0091] 在一个实施方案中，一种或者一种以上抗生素-耐受性细菌选自假单胞菌属(例如，铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，肺炎克雷伯氏杆菌或者大肠杆菌)或者不动杆菌属(例如，鲍曼不动杆菌)。

[0092] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一种或者一种以上：屎肠球菌(例如，万古霉素-耐受性(VRE)屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(例如，2，6-二甲氧基苯青霉素-耐受性(MRSA)金黄色葡萄球菌)、顽固梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌(例如，多重耐药性(MDR)不动杆菌)、绿脓杆菌(例如，多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌，例如，碳青霉烯类-耐受性铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或者肠杆菌属，例如，碳青霉烯类-耐受性肠杆菌科(CRE)、淋病奈瑟菌(例如，耐药的淋病奈瑟菌)、沙门氏菌(例如，耐药的沙门氏菌)、志贺氏菌属(例如，耐药的志贺氏菌属)、产生延长的光谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌或者结核分枝杆菌(例如，耐药的结核分枝杆菌)。

[0093] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者所有的)表7中的铜绿假单胞菌。在另一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合另一个种或者另一个种以上
(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者所有的)表7中的多重耐药性铜绿假单胞菌。

[0094] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子以高亲和性结合脂多糖(LPS)，例如，KD小于大约10nM，例如，通过ELISA方法测定。

[0095] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合脂多糖(LPS)，Koff慢于、或者。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合脂多糖(LPS)，Kon快于、或者。

[0096] 在一个实施方案中，所述抗体分子具有调理吞噬细胞活性(OPA)，例如，通过这里所描述的OPA分析确定。

[0097] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子结合一种抗原决定簇，所述抗原决定簇包括脂多糖(LPS)中的一种或者一种以上(例如，两种)Kdo残基和/或一种或者一种以上(例如，两三个)Hep残基。

[0098] 在一个实施方案中，a)结合脂多糖(LPS)的所述抗体分子耦合(例如，融合)b)抗菌肽。。

[0099] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区耦合(例如，融合)所述抗菌肽。在一个实施方案中，所述重链可变区是N-末端到所述抗菌
肽。在一个实施方案中，所述重链可变区是C末端到所述抗菌肽。在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)融合所述抗菌肽到形成融合多肽，例如，通过开放阅读框编码。

[0100] 在一个实施方案中，所述重链可变区间接地耦合(例如，融合)所述抗菌肽，例如，其中重链可变区的C-末端通过恒定区、连接体或者二者耦合(例如，融合)抗菌肽的N-末端。

[0101] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区耦合(例如，融合)所述抗菌肽。在一个实施方案中，所述轻链可变区是N-末端到所述抗菌
肽。在一个实施方案中，所述重链可变区是C末端到所述抗菌肽。在一个实施方案中，所述轻链可变区(VL)融合所述抗菌肽形成融合多肽，例如，通过开放阅读框编码。

[0102] 在一个实施方案中，所述轻链可变区间接地耦合(例如，融合)所述抗菌肽，例如，其中轻链可变区的C-末端通过恒定区、连接体或者二者耦合(例如，融合)抗菌肽的N-末端。

[0103] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括转肽酶受体序列，所述转肽酶受体序列包括转肽酶识别序列。例如，所述转肽酶识别序列可以具有氨基酸序列LPXTG(例如，对于金黄色葡萄球菌转肽酶A)(SEQ ID No：160)或者LPXTA(例如，对于酿脓链球菌转肽酶A)(SEQ ID No：161)，其中X可以是任何氨基酸残基。在一个实施方案中，所述转肽酶识别序列是LPETG(SEQ ID No：162)。除了所述转肽酶识别序列之外，所述转肽酶受体序列可以包含额外的序列(们)。在一个实施方案中，所述转肽酶受体序列进一步地包括连接体序列，例如，甘氨酸-丝氨酸肽连接体序列(例如，(GS)15(SEQ ID No：157))。在一个实施方案中，抗体分子的重链包括转肽酶受体序列，例如，在C-末端。在一个实施方案中，抗体分子的轻链包括转肽酶受体序列，例如，在C-末端。

[0104] 在一个实施方案中，抗体分子的重链包括第一转肽酶受体序列，并且抗体分子的轻链包括第二转肽酶受体序列。在一个实施方案中，所述转肽酶受体序列，例如，第一转肽酶识别序列，包括氨基酸序列(GS)6LPETGGG(SEQ ID No：24)。在另一个个实施方案中，所述转肽酶受体序列，例如，第二转肽酶受体序列，包括氨基酸序列P(G4S)2LPETGGSG(SEQ ID No：26)。

[0105] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括两个或更多(例如、三、四、五、六、七、八或更多)抗菌肽。在一个实施方案中，至少两种所述抗菌肽是相同的或者基本上相同的。在一个实施方案中，至少两种所述抗菌肽是不同的。例如，多个抗菌肽可以耦合(例如，融合)抗体分子(例如，重链(或其部分)、轻链(或其部分)或者二者)。

[0106] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括两个或更多(例如、三或四个)相同的或者基本上相同的抗菌肽，每个都耦合(例如，融合)一种重链可变区，例如，间接地，例如，通过一恒定区、连接体，或者二者耦合。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括两个或更多(例如、三或四个)相同的或者基本上相同的抗菌肽，每个都耦合(例如，融合)一种轻链可变区，例如，间接地，例如，通过一恒定区、连接体，或者二者耦合。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括两个相同的或者基本上相同
的抗菌肽，每个都耦合(例如，融合)一种重链可变区，例如，间接地，例如，通过一恒定区、连接体，或者二者耦合。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括两个相同的或者基本上相同的抗菌肽，每个都耦合(例如，融合)一种轻链可变区，例如，间接地，例如，通过一恒定区、连接体，或者二者耦合。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)包括至少四个相同的或者基本上相同的抗菌肽。在一个实施方案中，所述抗体分子-
药物共轭物(ADC)包括两个重链可变区和两个轻链可变区，每个重链和轻链可变区与至少
一个抗菌肽耦合(例如，融合)，例如，间接地，例如，通过一恒定区、连接体，或者二者耦合。

[0107] 在一个实施方案中，所述抗菌肽与抗体分子通过酶结合作用(例如，转肽酶反应)耦合。在一个实施方案中，所述抗菌肽通过化学结合作用与抗体分子耦合。

[0108] 在一个实施方案中，与单独的抗菌肽或者抗体分子相比，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能更有效的抑制，例如，抑制革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细
菌)的生长，致病力或者传染性，例如，具有的最小抑菌浓度(MIC)比单独使用抗菌肽的最小抑菌浓度(MIC)小，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，50，60，70，80，90，或者100倍。

[0109] 在一个实施方案中，与单独的抗菌肽或者抗体分子相比，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能更有效的减少革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的生长，致病力或者传染性，例如，具有的最最大呼吸量杀菌浓度(MIC)比单独使用抗菌肽的最最大呼吸量杀菌浓度(MIC)最大呼吸量，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，50，60，70，80，
90，或者100倍。

[0110] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)具有调理吞噬活性(例如，当与嗜中性白细胞的Fc受体(FcR)结合时被吞噬)，例如，通过这里所描述的调理吞噬细胞活性
(OPA)分析确定。

[0111] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)不抑制革兰氏阳性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阳性细菌)的生长，致病力或者传染性，例如，革兰氏阴性细菌(例如，革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)比革兰氏阳性细菌(例如，革兰氏阳性细菌)的
最小抑菌浓度(MIC)小，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，50，100，200，500或者1000倍。

[0112] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)不减少革兰氏阳性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阳性细菌)的生存能力，例如，不杀死所述革兰氏阳性细菌，对革兰氏阴性细菌(例如，革兰氏阴性细菌)最小杀菌浓度(MBC)比革兰氏阳性细菌(例如，革兰氏阳性
细菌)的最小杀菌浓度小，例如，至少2，3，4，5，10，20，50，100，200，500或者1000倍。。在一个实施方案中，所述革兰氏阳性细菌的是金黄色葡萄球菌。

[0113] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)不改变，或者不显著改变微生物群(例如，是微生物群保存)。

[0114] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由α螺旋状的抗菌肽组成，例如，在同一面上包括残基i到i+4螺旋的肽。

[0115] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与这里所描述的氨基酸序列，例如，SEQ ID NOS：67-80，94-102，147-156，158-159，或者
163-164中任意一个仅仅相差1，2，3，4，或者5个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，
90％，95％，96％，97％，98％，99％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由这里所描述的氨基酸序列组成，例如，SEQ ID NOs：67-80，94-102，147-156，158-
159，或者163-164中的任意一个。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括氨甲酰基团(例如，C末端氨甲酰功能性基团)。

[0116] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或者更多的D-氨基酸。在另一个实施方案中，至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或者100％的抗菌肽的氨基酸残基是D-氨基酸。

[0117] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括第一胞嘧啶残基和第二胞嘧啶残基，并且其中第一胞嘧啶残基与第二胞嘧啶残基相交联。

[0118] 在一个实施方案中，所述抗菌肽是广谱抗菌肽，例如，对以下2、3或者全部具有抗菌活性：至少一个肠杆菌科(例如，一种或者一种以上克雷伯氏杆菌属，肠杆菌属，志贺氏菌属，埃希氏杆菌属，沙门氏菌，耶尔森氏菌属，或者柠檬酸细菌属，例如，泛耐受性肠杆菌科)，至少一种假单胞菌属，或者至少一种不动杆菌属。

[0119] 在一个实施方案中，所述抗菌肽是广谱抗菌肽，例如，对以下2、3、4、5、6或者全部具有抗菌活性：至少一种克雷伯氏杆菌属；至少一种肠杆菌属、至少一种志贺氏菌属、至少一种埃希氏杆菌属、至少一种沙门氏菌、至少一种耶尔森氏菌属或者至少一种柠檬酸细菌属。

[0120] 在一个实施方案中，所述抗菌肽对这里所描述的菌株，例如大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC 25922)、绿脓杆菌(例如，绿脓杆菌ATCC27853或者二者具有的最小抑菌浓度
(MIC)小于100微克/毫升，例如，小于90、80、70、60、50、40、30、20、10或者5微克/毫升。

[0121] 在一个实施方案中，所述抗菌肽对这里所描述的菌株，例如大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC 25922)、绿脓杆菌(例如，绿脓杆菌ATCC27853或者二者具有的最小杀菌浓度
(MBC)小于100微克/毫升，例如，小于90、80、70、60、50、40、30、20、10或者5微克/毫升。

[0122] 在一个实施方案中，所述抗菌肽具有低溶血活性，例如，其部分溶解浓度(PLC)与对革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)的比例大
于4∶1(例如，大于8∶1，16∶1，24∶1或者32∶1)，例如，分别通过红血细胞溶血分析和最小抑菌浓度(MIC)分析确定。在一个实施方案中，所述PLC是导致红血细胞溶解50％的浓度(例如，最小浓度)。

[0123] 在一个实施方案中，所述抗菌肽具有低溶血活性，例如，其部分溶解浓度(MLC)与对革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)的比例大
于4∶1(例如，大于8∶1，16∶1，24∶1或者32∶1)，例如，分别通过红血细胞溶血分析和最小抑菌浓度(MIC)分析确定。在一个实施方案中，所述MLC是导致红血细胞溶解100％的浓度(例如，最小浓度)。

[0124] 在一个方面，这里公开的特征在于一种组合物，例如一种药物组合物，包括这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)和药学上可接受的载体。

[0125] 在一方面，这里所公开的特点在于一种治疗或者预防细菌感染或与之有关的异常的方法，包括对需要的患者以有效量给药这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者这
里所描述的药物组合物，从而治疗或者预防细菌感染或者有关的异常。

[0126] 在一个实施方案中，所述细菌感染是革兰氏阴性细菌感染。在一个实施方案中，所述异常是由革兰氏阴性细菌感染造成的或者与革兰氏阴性细菌感染有关。

[0127] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)以0.1-100毫克/千克，例如，0.1-50毫克/千克或者1-10毫克/千克，例如，1-5或者5-10毫克/千克的剂量给药。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)静脉内给药、皮下地给药、经鼻给药或者吸入。

[0128] 在一个实施方案中，在出现与细菌感染有关的症状或者相关异常之前给药抗体分子-药物共轭物(ADC)。在一个实施方案中，在出现与细菌感染有关的症状或者相关异常时
或者之后给药抗体分子-药物共轭物(ADC)。

[0129] 在一个实施方案中，所述患者患有一种或者多种肺炎(例如，社区获得肺炎和医院获得肺炎)，尿路感染(UTI)，败血病，脑膜炎，腹泻(例如，旅行腹泻)，软组织感染，皮肤感染，菌血症，呼吸系统感染(例如，下呼吸道感染)，心内膜炎，腹内的感染，脓毒性关节炎，骨髓炎，中枢神经系统(CNS)感染，眼科感染，胆囊炎，胆管炎，脑膜炎(例如，新生儿脑膜炎)，伤寒，食物中毒，肠胃炎，肠热病，志贺氏菌病，血流感染，腹内脓毒病，脑脓肿，脑膜炎，脓毒病(例如，新生儿脓毒病)，交叉感染，骨感染，胃肠道感染，或者创伤感染。

[0130] 在一个实施方案中，所述细菌感染是医院感染或者医院-获得的传染病。在一个实施方案中，所述与细菌感染相关的异常与医院感染或者医院-获得的传染病有关。

[0131] 在一个实施方案中，所述患者是人或者动物。在一个实施方案中，所述患者是免疫力受损害的病人，例如，患有HIV传染病、艾滋病、癌，实体器官移植，干细胞移植，镰刀形红细胞病或者无脾畸形，先天性免疫缺陷，慢性炎症性疾病、耳蜗移植物，营养不良或者脑脊髓液泄漏的病人。在一个实施方案中，所述患者是健康专家。

[0132] 在一个实施方案中，所述患者是18岁或者更年轻，例如，例如，15岁或者更年轻，12岁或者更年轻，9岁或者更年轻，6岁或者更年轻，或者3岁或者更年轻。在一个实施方案中，所述患者至少60岁，例如，至少65岁、至少70岁、至少75岁或者至少80岁。

[0133] 在一个实施方案中，所述方法进一步地包括对患者给药第二抗微生物剂或者治疗剂，例如，抗生素或者噬菌体治疗剂。

[0134] 在一个实施方案中，抗生素选自由以下所组成的组中：氨基糖苷类(例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴罗霉素、链霉素或壮观霉素)、安那霉素(例如，格尔德霉素、莠霉素或利福昔明)、氨基甲酸酯(例如，洛拉西姆)，碳青霉烯类抗生素(如厄他培南、多利培南、亚胺培南/西司他丁或美罗培南)、头孢菌素(头孢羟氨苄、头孢唑啉、头先锋霉素钠、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢克罗、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮(如与舒巴坦的结合物)、氨噻肟头孢菌素、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布定、去甲噻肟头孢菌素、头孢曲松、头孢吡肟、头孢他林、头孢他啶)、糖肽(例如，替考拉宁、万古霉素、泰拉奉、达尔巴更辛或奥利伐他汀)、林可酰胺(如克林霉素或林可霉素)、脂肽(例如达托霉素)、大环内酯类药物(如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素或螺旋霉素)、单菌素(如噻肟单酰胺菌素)、硝基呋喃(例如，呋喃唑酮或呋喃妥英)、恶唑烷酮(如，利奈唑胺、泊替唑胺、雷德唑、雷诺唑、苯妥英钠)、青霉素(如，阿莫西林、氨苄西林、阿昔洛林、羧苄青霉素、邻氯苯甲异恶唑菌霉素、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘青霉素、苯唑西林、青霉素G、苯氧甲基青霉素、哌拉西林、青霉素G、替莫西林或替卡西林)，青霉素结合物(如，阿莫西林/克拉维酸盐，氨苄西林/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，或替卡西林/克拉维酸盐)，一种多肽(如杆菌肽、粘菌素或多粘菌素B)、喹诺酮类/氟喹诺酮类药物(如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉非沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、奥佛沙星，曲马沙星，格列沙星，司帕沙星，或替马沙星)，磺胺类药物(如，磺胺米隆，磺胺醋酰，磺胺甲酰胺，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶银，磺胺二甲氧啶，磺胺甲噻二唑，磺胺甲基异恶唑，柳氮磺胺吡啶，磺胺甲恶唑，三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑(复方磺胺甲恶唑)，或磺胺柯衣定)，四环素(例如，去甲四环素、强力霉素、米诺环素、土霉素或四环素)，抗分枝杆菌药物(如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫酰胺、异烟酰胺、吡嗪酰胺、利福平、利福布丁、利福喷丁或链球菌)，或其他(例如，胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、梭链孢酸、甲硝哒唑、莫匹罗星、普罗霉素、奎奴司汀/达福普林、噻吩霉素、替加环素、替硝唑或甲氧苄啶)。

[0135] 在一个实施方案中，抗生素选自左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、头孢曲松、氧氟沙星、阿米卡星、妥布霉素、氨曲南或亚胺培南/西司他丁。

[0136] 在一个实施方案中，第二抗微生物剂或者治疗剂在抗体分子-药物共轭物(ADC)被给药之前给药、与抗体分子-药物共轭物(ADC)同时给药或者在抗体分子-药物共轭物(ADC)
给药之后给药。

[0137] 在一方面，这里所公开的特点在于一种抑制或者减少细菌感染(例如，革兰氏阴性细菌感染)的方法，包括将细胞或者需要的患者与有效量的这里所描述的抗体分子-药物共
轭物(ADC)或者这里所描述的药物组合物相接触，从而抑制或者减少细菌感染。

[0138] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)体外或者体内接触所述细胞或者患者。

[0139] 在一方面里，这里所公开的特点在于这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)在治疗或者预防细菌感染(例如，革兰氏阴性细菌感染)或者这里所描述的有关异常中的应
用。

[0140] 在另一个方面里，这里所公开的特点在于这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)在制备用于治疗或者预防这里所描述的细菌感染(例如，革兰氏阴性细菌感染)或者
有关异常中的药物中的应用。

[0141] 在一个方面，这里公开的特征在于一种试剂盒，包括这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者这里所描述的药物组合物。

[0142] 在一个实施方案中，所述试剂盒进一步包括抗体分子-药物共轭物(ADC)或者药物组合物的使用说明书。

[0143] 在一个方面，这里公开的特征在于一种容器，所述容器包括这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)或者这里所描述的药物组合物。

[0144] 在一方面里，这里公开的特点在于一种核酸分子(例如，分离的核酸分子)，所述核酸分子编码这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)，例如，这里所描述的抗体分子的重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)或者二者，或者重链、轻链或者二者，所述核酸分子与一种抗菌肽耦合(例如，融合)，如这里所描述的。

[0145] 在一个实施方案中，所述核酸分子包括表2中描述的核酸序列，例如，SEQ ID NOS：81-93或者113-114中的任意一个。

[0146] 在一个方面，这里公开的特征在于一种载体，所述载体包括这里所描述的核酸分子。

[0147] 在一方面，这里所公开的特征在于一种细胞(例如，分离的细胞)，所述细胞包括这里所描述的核酸分子或这里所描述的载体。

[0148] 在一方面，这里公开的特点在于一种产生这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)的方法，所述方法包括在允许产生抗体分子-药物共轭物(ADC)的情况下培养这里所
描述的细胞，从而产生这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)。

[0149] 在另一个方面，这里所公开的特点在于一种产生这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)的方法，所述方法包括在转肽酶存在时，在允许发生转肽酶-调节的反应发生的
情况下，将抗体分子(例如，这里所描述的抗体分子)与一种肽(例如，包括这里所描述的抗菌肽和选择性的一种转肽酶供体序列的肽)相接触，从而产生抗体分子-药物共轭物(ADC)。

[0150] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括转肽酶受体序列，所述转肽酶受体序列，例如，这里所描述的转肽酶受体序列。在一个实施方案中，抗体分子的重链包括转肽酶受体序列，例如，在C-末端。在一个实施方案中，抗体分子的轻链包括转肽酶受体序列，例如，在C-末端。.在一个实施方案中，所述转肽酶受体序列进一步地包括连接体序列，例如，甘氨酸-丝氨酸的串联重复肽连接体序列。

[0151] 在一个实施方案中，抗体分子的重链包括第一转肽酶受体序列，并且抗体分子的轻链包括第二转肽酶受体序列。在一个实施方案中，所述转肽酶受体序列，例如，第一转肽酶识别序列，包括(GS)6的氨基酸序列LPETGGG(SEQ ID No：24)。在另一个个实施方案中，所述转肽酶受体序列，例如，第二转肽酶受体序列，包括氨基酸序列P(G4S)2LPETGGSG(SEQ ID No：26)。

[0152] 在一个实施方案中，所述肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与这里所描述的氨基酸序列，例如，SEQ ID NOS：67-80，94-102，147-156，158-159，或者163-
164中任意一个仅仅相差1，2，3，4，或者5个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，
95％，96％，97％，98％，99％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由这里所描述的氨基酸序列组成，例如，SEQ ID NOs：67-80，94-102，147-156，158-159，或者163-164中的任意一个。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括氨甲酰基团(例如，C末端氨甲酰功能性基团)。

[0153] 在一个实施方案中，1.5毫克/毫升抗体分子与20摩尔当量的转肽酶供体肽每转肽酶受体序列和1摩尔当量转肽酶每75摩尔当量的转肽酶受体序列相接触。在一个实施方案
中，所述接触在150mM NaCl、50mM Tris(pH 7.5)、和10mM CaCl2存在的情况下进行。在一个实施方案中，所述接触在18℃到37℃条件下进行，例如，在25℃下进行2-48小时，例如18-24小时，例如20小时。在一个实施方案中，所述转肽酶是转肽酶A戊突变株。

[0154] 在一个实施方案中，进一步包括通过Q-TOF质谱分析法检测转肽酶-调节的反应。在一个实施方案中，进一步包括通过，例如，凝胶电泳纯化抗体分子-药物共轭物(ADC)。

[0155] 在一方面里，这里公开的特点在于一种反应混合物包括：

[0156] (i)一种转肽酶，例如，这里所描述的转肽酶，和

[0157] (ii)这里所描述的抗体分子，这里所描述的抗菌肽，或者二者。

[0158] 在一个方面，这里公开的特征在于这里所描述的抗体分子。

[0159] 在一个方面，这里公开的特点在于一种核酸分子(例如，分离的核酸分子)，所述核酸分子编码这里所描述的抗体分子，例如，这里所描述的抗体分子的重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)或者二者或者重链、轻链或者二者。

[0160] 在一个方面，这里公开的特征在于一种载体，所述载体包括编码这里所描述的抗体分子的核酸分子。

[0161] 在一方面，这里所公开的特征在于一种细胞(例如，分离的细胞)，所述细胞包括编码这里所描述的抗体分子的核酸分子或这里所描述的载体。

[0162] 在一方面，这里公开的特点在于一种产生这里所描述的抗体分子的方法，所述方法包括在允许产生抗体分子的情况下培养这里所描述的细胞，从而产生这里所描述的抗体
分子。

[0163] 在一方面，这里所公开的特征在于这里所描述的抗菌肽(例如，分离的或者合成的抗菌肽)。

[0164] 在一方面，这里所公开的特征在于编码这里所描述的抗菌肽的核酸分子(例如，分离的核酸分子)。

[0165] 在一个方面，这里公开的特征在于一种载体，所述载体包括编码这里所描述的抗菌肽的核酸分子。

[0166] 在一方面，这里所公开的特征在于一种细胞(例如，分离的细胞)，所述细胞包括编码这里所描述的抗菌肽的核酸分子或这里所描述的载体。

[0167] 在一方面，这里公开的特点在于一种产生这里所描述的抗菌肽的方法，所述方法包括在允许产生抗菌肽的情况下培养这里所描述的细胞，从而产生这里所描述的抗菌肽。

[0168] 在一方面，这里公开的特点在于一种抗体分子，所述抗体分子结合这里所描述的抗体分子所结合的相同的抗原决定簇或者基本上相同的抗原决定簇。

[0169] 在一方面，这里公开的特点在于一种抗体分子-药物共轭物(ADC)，包括：a)一种抗体分子，所述抗体分子与这里所描述的抗体分子结合相同的抗原决定簇或者基本上相同的抗原决定簇；和b)一种抗菌肽，例如，这里所描述的抗菌肽。

[0170] 在一个方面，这里公开的特征在于一种抗体分子，所述抗体分子竞争结合这里所描述的抗体分子。

[0171] 在一方面，这里公开的特点在于一种抗体分子-药物共轭物(ADC)，包括：a)一种抗体分子，所述抗体分子与这里所描述的抗体分子竞争结合；和b)一种抗菌肽，例如，这里所描述的抗菌肽。

[0172] 这里公开的内容预计包括前述方面和/或实施方案的任意一个或者多个的结合，以及在具体实施方式和实施例部分阐释的一个或多个实施方案的任意结合。

[0173] 从说明书和附图中，以及从权利要求书中，这里所公开的组合物和方法的其他特点、目的和优势变得显而易见。

[0174] 这里提供了附图和表。

[0175] 附图简要说明

[0176] 图1描述了一些示范性革兰氏阴性细菌核心戊多糖的组成和结构。

[0177] 图2描述了通过酶联免疫吸附测定确定的抗体3E7与大肠杆菌(Eco)和肺炎克雷伯菌(Kpn)的结合。

[0178] 图3描述了通过酶联免疫吸附测定确定的抗体A001-25与大肠杆菌(Eco)和肺炎克雷伯菌(Kpn)的结合。

[0179] 图4描述了示范性的α-螺旋肽(SEQ ID No：158)交联过程。

[0180] 图5描述了示范性的最小抑菌浓度(MIC)分析读数。

[0181] 图6描述了使用QTof完成的转肽酶-连接产物的质谱分析定性。所有的样品在分析前用二硫苏糖醇还原。上部：转肽酶-标记的重链在52,201下符合肽序列的理论分子量；下部：转肽酶-连接的反应产物在55002显示了强信号，符合连接结构的理论分子量。

[0182] 图7描述了抗体2C7与代表性的大肠杆菌(Eco)、肺炎克雷伯菌(Kpn)和鼠伤寒沙门氏菌(Sty)菌株的结合。

[0183] 图8描述了抗体3D6与代表性的大肠杆菌(Eco)、肺炎克雷伯菌(Kpn)和鼠伤寒沙门氏菌(Sty)菌株的结合。

[0184] 图9描述了抗体3E7与代表性的大肠杆菌(Eco)、肺炎克雷伯菌(Kpn)和鼠伤寒沙门氏菌(Sty)菌株的结合。

[0185] 图10描述了抗体3G1与代表性的大肠杆菌(Eco)、肺炎克雷伯菌(Kpn)和鼠伤寒沙门氏菌(Sty)菌株的结合。.

[0186] 图11A描述了使用示范性的8微克/毫升抗体分子-药物共轭物(ADC)假单胞菌属、大肠杆菌和克雷伯氏杆菌属在混合微生物致死实验中的致死率％。

[0187] 图11B描述了使用示范性的125微克/毫升抗体孤独的假单胞菌属、大肠杆菌和克雷伯氏杆菌属在混合微生物致死实验中的致死率％。

[0188] 图11C描述了使用示范性的0.3微克/毫升肽孤独的假单胞菌属、大肠杆菌和克雷伯氏杆菌属在混合微生物致死实验中的致死率％。

[0189] 图11D描述了使用示范性的125微克/毫升抗体和0.3微克/毫升肽对假单胞菌属、大肠杆菌和克雷伯氏杆菌属在混合微生物致死实验中的致死率％。

[0190] 图12描述了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)与铜绿假单胞菌的结合。

[0191] 图13描述了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)与细菌表面的结合。

[0192] 图14描述了鼠急性肺炎模型中肺部细菌负荷的降低。

[0193] 图15A描述了示范性的未缝合的AMP的血清稳定性。图15A公开了SEQ ID NO：101。

[0194] 图15B描述了示范性的缝合的AMP的血清稳定性。图15B公开了SEQ ID NO：159。

[0195] 图15C描述了未优化有效装载和优化有效装载的血清稳定性之间的差异。

[0196] 图16描述了抗体mAb001对内毒素(假单胞菌属脂多糖(LPS))信号的作用，通过基于细胞的比色定量实验来测定。

[0197] 图17描述了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对假单胞菌属的选择性致死活性。

[0198] 图18A描述了鼠急性肺炎模型中(共同给药研究臂)通过示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)降低的肺部细菌负荷。

[0199] 图18B描述了鼠急性肺炎模型中(经鼻给药研究臂)通过示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)降低的肺部细菌负荷。

[0200] 图19描述示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)的生物有效性。

[0201] 图20描述了示范性的L-氨基酸-包含性抗菌肽在人血清中的稳定性。

[0202] 图21描述了示范性的D-氨基酸-包含性抗菌肽在人血清中的稳定性。

[0203] 附表简要说明

[0204] 表1描述了示范性的抗体分子的重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)、重链互补决定区(HCDRs)和轻链互补决定区(LCDRs)的氨基酸序列。根据Chothia系统和Kabat系统定义的
重链和轻链的互补决定区。

[0205] 表2描述了示范性的抗体分子的重链可变区(VHs)和轻链可变区(VLs)的核苷酸序列。

[0206] 表3描述了示范性抗菌肽的氨基酸序列。

[0207] 表4描述了示范性的最小抑菌浓度(MIC)参照化合物值。

[0208] 表5描述了示范性抗体分子-药物共轭物(ADC)、抗体分子和肽的靶向体外活性。

[0209] 表6A描述了示范性的抗菌肽的抑制活性和溶血活性。

[0210] 表6B描述了示范性AMP的结构-活性关系。

[0211] 表7描述了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对铜绿假单胞菌的结合亲和力(EC50)。

[0212] 表8描述了示范性的人源化抗体分子的重链可变区(VH)、轻链可变区(VL)、重链互补决定区(HCDRs)和轻链互补决定区(LCDRs)的氨基酸序列。根据Chothia系统和Kabat系统
定义的重链和轻链的互补决定区。

[0213] 表9描述了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对铜绿假单胞菌的微生物致死活性。

[0214] 表10描述了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对多重耐药性(MDR)菌株的微生物致死活性。

具体实施方式

[0215] 这里所公开的是能够以高亲和性和专一性结合细菌，例如，革兰氏阴性细菌，例如革兰氏阴性细菌外膜上的脂多糖的抗体分子和抗体分子-药物共轭物(ADC)。这里所公开的抗体分子-药物共轭物(ADC)可以包括一抗体分子和一抗菌肽(AMP)。有利的是，与单独使用抗菌肽相比，部分这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)具有改善的抑制或者减少不同
种、属和/或亚种的一种或者一种以上细菌(例如，革兰氏阴性细菌)生存能力的作用这里还提供了编码所述抗体分子、ADC或者抗菌肽的核酸、表达载体、宿主细胞、组合物(例如，药物组合物)、试剂盒和制造所述抗体分子、ADC或者抗菌肽的方法。这里所公开的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)、抗菌肽和药物组合物可以被用于(单独使用或者与其他试剂或
者治疗部分结合使用)治疗、预防或者诊断细菌感染或者相关疾病和病况，例如，由革兰氏阴性细菌引起或者与其有关的疾病。

[0216] 在一个实施方案中，这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)具有一个或多个下列性质：(i)能够治疗或者防止需要医学治疗的病人所患有的细菌疾病；(ii)能够治疗造成细菌疾病的一种和一属细菌，通过新的作用机理发挥作用；(iii)具有增加的抑制剂，能够减少或者中和抵抗力机理；或者(iv)具有所述能够减少或者中和耐药性机理的分子具有变
化的结构。

[0217] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)具有调理吞噬活性(例如，通过抗体分子)，具有杀菌的活性(例如，通过有效装载，例如，抗菌肽)，或者二者皆有。不希望被任何理论限制，人们相信在一个实施方案中，在抗体分子-药物共轭物(ADC)中利用抗菌
肽可以实现下列一个或者多个目标：具有低耐药性的新的靶点、具有降低的自发抵抗概率
是协同效应、改善的直接治疗效果或者急速抑菌活性。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)靶向核心脂多糖(LPS)区域，例如，减少由潜在目标区域变化引起耐药性
的概率。在另一个实施方案中，肽缝合用来增加活性和/或稳定性，例如，减少或者防止潜在的抗生素失活。

[0218] 定义

[0219] 如这里所使用的，术语“一种”和“一个”指的是一个或者一个以上(例如，至少1个)所述语法对应物品。

[0220] 这里使用的术语“或者”指的是，并且可以和术语“和/或”互换使用，除非上下文另有明确说明。

[0221] “大约”和“约”通常指的是定量测量给出自然或者精确测量值时可接受程度的错误。示范性的错误程度在在给定值或者数值范围的百分之20(％)以内，一般的，在10％以内或者更一般的，5％以内。

[0222] 这里所公开的组合物和方法包括具有指定序列的多肽和核酸，或者具有与指定序列基本上相同或者类似的，例如，具有至少85％、90％、95％同源性或者更高的序列。

[0223] 在氨基酸序列的上下文中，这里使用的术语“基本上相同”指的是第一氨基酸包括足够或者最小数量的氨基酸残基与第二氨基酸中对比的氨基酸残基i)相同，或者ii)是其保守性取代，从而第一和第二氨基酸序列可以具有通用的结构域和/或通用的功能活性。例如，包含与参考序列(例如，这里提供的序列)具有至少85％，90％，91％，92％，93％，94％，
95％，96％，97％，98％或者99％同源性的通用结构域的氨基酸序列。

[0224] 在核酸序列的上下文中，这里使用的术语“基本上相同”指的是第一核酸包括足够或者最小数量的核苷酸与第二核酸中对比的核苷酸相同，从而第一和第二核酸序列编码的多肽具有通用的功能活性，或者编码具有相同结构的多肽结构域或者相同的功能性多肽活
性。例如，包含与参考序列(例如，这里提供的序列)具有至少85％，90％，91％，92％，93％，
94％，95％，96％，97％，98％或者99％同源性的核苷酸序列。

[0225] 术语“功能性变体”指的是与天然存在的序列具有基本上相同的氨基酸序列的多肽，或者被基本上相同的核酸序列编码并且能够具有天然存在的序列一种或者一种以上活
性的多肽。

[0226] 两个序列之间的“同源性”或者“序列一致性”(这些术语在这里可以互换使用)可以按照如下方法计算。

[0227] 为了确定两个氨基酸序列之间或者两种核酸序列之间的同源性百分比，对准序列(例如，在第一和第二氨基酸序列或者核酸序列中的一个或者两个中可以引入缺口进行最
佳对准，并且为了进行比较，非同源序列可以忽略)从而最好的进行比较。在一个典型的实施方案中，排列用于对比的参考序列的长度至少是所述参考序列长度的至少30％，例如，至少40％，50％，60％，例如，至少70％，80％，90％，100％。然后比较在相应氨基酸位点或者核苷位点的氨基酸残基或者核苷酸。当第一序列上的某一位置被第二序列相应位置上的相同
氨基酸残基或者核苷酸占用时，分子在该位置是一致的。

[0228] 两个序列之间的同源性百分比时序列间相同位置数目的函数，考虑缺口数目、每个缺口的长度、这些需要被引入，用于两个序列的最佳对比。

[0229] 使用一种数学算法可以完成序列间的比较并确定两个序列之间的同源性百分比。在一些实施方案中，使用Needleman和Wunsch运算法则确定两个氨基酸序列之间的一致性
百分比((1970)J.Mol.Biol.48：444-453)该运算在GCG 软件包(可在www.gcg.com上获得)中
已经整合入GAP程序，使用Blossum 62基块或者PAM250基块，缺口大小为16、14、12、10、8、6、
4或者缺口长度为1、2、3、4、5或者6.在某些实施方案中，连个核酸序列之间的同源性百分比可以使用GCG 软件包中的GAP程序确定(可以在www.gcg.com上获得)，使用NWSgapdna.CMP基
块并且缺口重量为40、50、60、70或者80，并且长度重量为1、2、3、4、5或者6.一类适当的参数(除非另有说明，这就是被使用的参数)是Blossum 62scoring基块，缺口补偿为12，缺口延伸补偿为4，框架位移缺口补偿为5.

[0230] 两个氨基酸或者核酸序列之间的同源性百分比可以使用E.Meyers和W.Miller算式((1989)CABIOS，4：11-17)确定，该算式被整合到ALIGN程序(2.0版)中，使用PAM120重量残基表，缺口长度补偿为12，并且缺口补偿为4.

[0231] 这里所描述的核酸序列和蛋白质序列可以用作“询问序列”在公开数据库中进行检索，从而，例如，确定其同族序列或者相关序列。这种检索可以使用NBLAST和XBLAST程序(2.0版本)进行，如Altschul，et al.(1990)J.Mol.Biol.215：403-10.可以用NBLAST程序进行BLAST核苷酸检索，score＝100，wordlength＝12，获得与这里描述的核酸相同的核酸序列。可以用XBLAST程序进行BLAST蛋白质检索，score＝50，wordlength＝3，获得与这里描述的蛋白质分子的相同的氨基酸序列。为了获得进行比对的缺口阵列，可以使用Gapped
BLAST，如下所述：Altschul et al.，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402.当使用
BLAST和gapped BLAST程序时，可以使用各自程序(例如，XBLAST和NBLAST)的缺省参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov.

[0232] 如这里所使用的术语“在低严格条件、中等严格条件、高严格条件或者非常高严格条件下杂交”指的是进行杂交和洗涤的条件。进行杂交反应的指导可以在Molecular Biology，John Wiley&Sons，N.Y.(1989)6.3.1-6.3.6在找到，该文献通过引证在此并入本文。该参考文献中描述了水性方法和非水方法，两者均可被使用。这里所涉及的具体的杂交情况如下所述：1)低严格杂交条件在6X 氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，大约45℃下，随后在0.2X SSC、0.1％SDS在洗涤两次，洗涤温度至少为50℃(对低严格条件洗涤温度可以升高到55
℃)；2)中等严格杂交条件在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，大约45℃下，随后在0.2X SSC、
0.1％SDS在洗涤两次，洗涤温度为60℃。3)高严格杂交条件在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，大约45℃下，随后在0.2X SSC、0.1％SDS在洗涤两次，洗涤温度为65℃；和优选的4)非常高严格杂交条件是0.5M磷酸钠、7％SDS在65℃下，随后65℃下，在0.2X SSC、1％SDS中洗涤一次或多次。除非另作说明，非常高严格条件4)是合适的条件并且在这里被使用。

[0233] 当然，这里所述的分子还可以具有额外的保守性或者非必需氨基酸取代作用，这对其实现自身功能不是必须的。

[0234] 术语“氨基酸”指的是包括所有分子，无论天然的还是合成的，其既包括氨基官能团又包括酸官能团，并且能够被包括在天然存在氨基酸的聚合物中。示范性的氨基酸包括天然存在的氨基酸、或其类似物、衍生物和同类物；氨基酸类似物具有改变的侧链，以及前述所有的立体异构体。如这里所使用的术语“氨基酸”包括D-或者L-光学异构体和肽模拟
物。

[0235] “保守性氨基酸取代作用”指的是将一个氨基酸残基替换为具有相似侧链的另一氨基酸残基。本领域已经定义了具有类似侧链的氨基酸残基族。这些族包括具有碱性侧链
的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如、天冬氨酸、谷氨酸)、带有不带电的极性侧链的氨基酸(例如、甘氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、胞嘧啶)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-支链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。

[0236] 术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”(如果是单链的话)在这里可以互换使用，指的是具有任意长度的氨基酸聚合物。该术语还包括已经被修饰的氨基酸聚合物，例如，二硫键、糖基化、脂质化、乙酰化作用、磷酸化作用或者任何其他处理修饰的氨基酸，例如，与一种标记成分相结合。所述多肽可以是从天然来源中分离出来的，也可以通过重组技术从真核生物或者原核生物宿主中产生，或者可以通过合成过程产生。

[0237] 术语“核酸”、“核酸序列”、″核苷酸序列″、或者“多聚核苷酸序列”和“多聚核苷酸”在这里可以互换使用。他们指的是任意长度的核苷酸的聚合形式，可以是脱氧核糖核苷酸或者核糖核苷酸或者其类似物。所述多聚核苷酸可以是单链的或者双链的，并且如果是单
链的，可以是编码链或者非编码链(反义链)。所述多聚核苷酸可以包括修饰的核苷酸，例
如，甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。.核苷酸序列可以被非核苷酸成分中断。多聚核苷酸可以在聚合后进行进一步的修饰，例如，通过与一种标记部分相结合。所述核酸可以是重组多聚核苷酸或者基因组、互补DNA、半合成来源或者合成来源的多聚核苷酸，其不是天然存在的，单是与另一个多聚核苷酸以非天然排列的方式相连。

[0238] 如这里所使用的术语“分离的”指的是从其原始或者天然环境(例如，其天然存在的自然环境)中除去的材料。例如，活体动物体内天然存在的多聚核苷酸或者多肽不是分离的，但是通过人工干预，从大自然中天然存在的一些或者全部材料中分离的相同的多聚核
苷酸或者多肽是分离的。这种多聚核苷酸合一是载体的一部分，和/或这种多聚核苷酸或者多肽可以是组合物的一部分，并且在所述载体或者组合物中仍然是分离的，所述载体或者
组合物不是其天然存在的环境的一部分。

[0239] 如这里所使用的术语“治疗”，例如细菌感染或者有关的异常，指的是患有细菌感染或者有关异常的患者(例如，人)和/或经历细菌感染或者有关异常的症状的患者在给药抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽时，与不给药所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽相比将会，在一个实施方案中，更少的遭受严重的症状和/或
更快的恢复。在一个实施方案中，当治疗感染或者有关异常时，当有效治疗感染或者异常
后，检验主体中的细菌的实验会检测出较少数的细菌。例如，使用抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)进行诊断分析，例如，这里所描述的抗体分子或者抗体分子-药物共轭物
(ADC)，在给药足以治疗感染或者异常的有效量的所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物
(ADC)或者抗菌肽之后会在患者的生物样品中检测出较少的细菌或者检测不到细菌。其他
试验，例如PCR(例如，qPCR)还可以用于监控病人治疗，检测在对主体进行细菌感染或者异常治疗后是否存在，例如，减少存在(或者不存在)细菌感染或者异常。治疗可以，例如，部分地或者完全的减轻、改善、缓解、抑制或者减少具体感染、疾病、异常和/或情况(例如，细菌感染)的严重程度、和/或减少发病率，并且选择性的延迟发病、延缓出现一种或者一种以上所述作用或者症状、特征和/或病因的表现。在一个实施方案中，治疗是对没有显示出与感染、疾病、异常和/或病况的患者进行治疗，和/或治疗是对只显示出感染、疾病、异常和/或病况早期症状的患者进行治疗。在一些实施方案中，治疗显示出一种或者一种以上已经产
生的相关感染、异常和/或情况特征的主体。在一个实施方案中，治疗是对已经确诊患有细菌感染或者相关异常的患者进行治疗。

[0240] 如这里所使用的术语“预防”，例如细菌感染，指的是如果患者(例如，人)在与造成感染的细菌接触之前(例如，1天、2天、1周、2周、3周或者1个月或者更久)接受所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，则所述患者会具有更少的可能患上细菌感染。

[0241] 如这里所使用的术语“最小抑菌浓度”或者“MIC”指的是抗微生物试剂，例如，抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽在培养后(例如，整夜培养)能够抑制细菌生长(例如，可见的生长)的最小浓度。确定最低抑菌浓度或者MIC的方法描述在Andrews，
J.Antimicrob.Chemother.2001；48 Suppl 1：5-16(Erratum in
J.Antimicrob.Chemother.2002；49(6)：1049)中。例如，最小抑菌浓度(MIC)可以通过使用下列过程确定：制备抗生素储备溶液，制备抗生素稀释范围，制备琼脂稀释平皿，制备接种体、接种、培养并阅读解释结果。MIC还可以通过琼脂稀释或者肉汤微稀释确定，通常按照参照物，例如临床&实验室标准研究所(CLSI)、英国抗菌化疗法协会(BSAC)或者欧洲抗菌剂耐受性实验委员会(EUCAST)的指南。在一个实施方案中，所述最小抑菌浓度(MIC)是抗微生物剂，例如，抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，能够抑制至少60％、65％、
70％、75％、80％、85％、90％或者95％的细菌生长的最小浓度。在一个实施方案中，所述最小抑菌浓度(MIC)是抗微生物剂，例如，抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，能够抑制至少80％细菌生长的最小浓度。实施例2描述了确定最小抑菌浓度(MIC)的示范性
的方法。

[0242] 如这里所使用的术语“最小杀菌浓度”或者“MBC”指的是杀死一具体的细菌所需要的抗微生物剂，例如，抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的最小浓度。.在一个实施方案中，最小杀菌浓度或者MBC可以通过肉汤稀释最低抑菌浓度(MIC)试验来确定，通过再次培养不包括这些实验试剂的琼脂平板确定。在一个实施方案中，所述MBC通过确定抗微生物剂的最低浓度来确定，所述抗微生物剂的最低浓度能使最初细菌体的生存能力减
少≥99.9％。在一个实施方案中，如果MBC不超过MIC的四倍，则该抗微生物剂通常被被认为是杀菌的(French，J Antimicrob Chemother.2006；58(6)：1107-1117).

[0243] 这里所述组合物和方法的各个方面在下面进一步被描述，其他的定义记载在说明书中。

[0244] 脂多糖

[0245] 这里所公开的是能够以高亲和性和专一性结合，例如，革兰氏阴性细菌外膜上的脂多糖(LPS)的抗体分子和抗体分子-药物共轭物(ADC)。在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合脂多糖(LPS)的核心戊多糖区域不希望被限制于任何
理论，人们相信，在一个实施方案中，靶向核心脂多糖(LPS)区域，至少部分的由于其具有一个或者一个以上下列性质：高密度、种属内部保守性、易感性或者对于附着是必须的(Raetz and Whitfield Annu.Rev.Biochem.2002；71：635-700；de Kievit and Lam J
Bacteriol.1994；176(23)：7129-39；Schmengler et al.Eur J Cell Biol.2010；89(1)：
25-33；Pier et al.Am J Respir Crit Care Med.1996；154(4 Pt 2)：S175-82).

[0246] 脂多糖(LPS)也叫做脂聚糖或者内毒素，是包括脂质和多糖的大分子，所述多糖由O-抗原外壳和与之共价相连的内核组成。脂多糖(LPS)被发现存在于，例如，在革兰氏阴性细菌的外膜中，其可以在动物体内引起强烈的免疫反应。脂多糖(LPS)促进细菌的结构完整性并保护所述膜免受各种各样的化学侵蚀。它还增加了细胞膜的负电荷并且帮助稳定全部
 薄膜结构。脂多糖(LPS)可以在动物体内诱导强烈的免疫反应。这还与细菌生态学某些非致病方面有关，包括表面附着、噬菌体敏感性和与掠夺者(例如变形虫)的相互作用。脂多糖
(LPS)是维持奥普丁适当的活性构象所必须的，但是，平滑的脂多糖(LPS)会对奥普丁产生
空间位阻。由于脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分，脂多糖(LPS)的突变或者
除去可以导致革兰氏阴性细菌的死亡。

[0247] 脂多糖(LPS)包括三个部分：O抗原(或者O多糖)、核心低聚糖和脂质A。

[0248] O抗原亦称O多糖或者O侧链，是一种重复的聚糖聚合物，被包括在细菌脂多糖(LPS)内部。所述O抗原附属于所述核心低聚糖，并且包括所述脂多糖(LPS)分子的最外面的结构域。不同菌株之间O侧链的组成是不同的。例如，不同的大肠杆菌菌株可以产生超过160种不同的O抗原结构(Raetz and Whitfield Annu.Rev.Biochem.2002；71：635-700).通过
判断O侧链的存在与否来确定所述脂多糖(LPS)是粗糙的或者平滑的。全长O-侧链使脂多糖
(LPS)平滑，然而缺少O-侧链或者O-侧链含量低会使脂多糖(LPS)变粗糙。(Rittig et
al.J.Leukoc.Biol.2003；74(6)：1045-55).具有粗糙脂多糖(LPS)的细菌通常具有对于疏
水性抗生素来说更易穿透的细胞膜，这是由于粗糙的脂多糖(LPS)更具疏水性(Tsujimoto
et al.J.Infect.Chemother.1999，5(4)：196-200.O抗原暴露在细菌细胞的最外表面，并
且，可以被宿主抗体靶向识别。

[0249] 所述核心低聚糖或者核心结构域包含一种低聚糖成分，所诉低聚糖成分直接与脂质A相附着并且通常包含糖，例如庚糖(Hep)和3-脱氧-D-甘露醇辛酮酸糖(又名Kdo或者酮
基-脱氧辛酸盐)(Hershberger and Binkley，J.Biol.Chem.1968；243(7)：1578-1584).典型的核心戊多糖或者核心戊多糖区域包括，例如，两个Kdo残基和一个、两个或者三个Hep残基。图1显示了一些示范性细菌核心戊多糖的组成和结构。许多细菌的脂多糖(LPS)核心还
包含非碳水化合物组分，比如磷酸盐，氨基酸，和乙醇胺取代基。

[0250] 脂多糖(LPS)核心可以包括内核和外核。

[0251] 内核的基质是1-3个Kdo残基。最后一个Kdo残基通常被磷酸基团或者乙醇胺基团修饰。在Kdo残基中，通常有2-3个附着的庚糖残基(例如，L-甘油基-D-甘露型庚酮糖)，其通常是磷酸化的。这些kdo和庚糖残基形成所述“内核”。在Kdo和脂质A(α2→6)之间的酮苷键对酸裂解特别敏感。可以通过弱酸处理将脂多糖(LPS)的脂质和多糖部分分离。只包括一种脂质A和一种内核(或更少)的脂多糖(LPS)分子被叫做“深度粗糙脂多糖(LPS)”。

[0252] 外核由己糖残基组成，所述己糖残基附着在内核最后的庚糖残基上。在外核中常常会发现己糖，所述外核包括，例如，右旋葡萄糖、D-甘露糖或者D-半乳糖。通常至少三个己糖结合β1→3，O抗原结合到第三己糖上。其他己糖常常被发现附着在外核上，从主要低聚物上分支除去。包括脂质A和整个核心低聚糖(内核和外核)的脂多糖(LPS)被认为是“粗糙的
脂多糖(LPS)”。

[0253] 在一些情况下，脂质A是用多个脂肪酸装饰的磷酸化的氨基葡萄糖二糖。这些疏水性脂肪酸链锚定脂多糖(LPS)进去细菌膜，并且脂多糖(LPS)的其他部分从细胞表面伸出。
脂质A区域造成了大部分革兰氏阴性细菌的毒性。当细菌细胞被所述免疫系统溶解时，包含脂质A的膜片段被释放如循环中，造成发烧、腹泻、和可能的致命性内毒素性休克(还叫脓毒性休克)。

[0254] 在一个实施方案中，靶向铜绿假单胞菌的核心聚糖。不希望被任何理论限制，请相信在一个实施方案中，铜绿假单胞菌的核心聚糖在各个菌株中是保守性的，并且在体内是易感性的，和/或具有极限相位变化/位阻元素。

[0255] 在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合磷酸化的脂多糖(LPS)，例如，脂多糖(LPS)磷酸化的的核心戊多糖区域。在一个实施方案中，这里所描述的抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合一种或者一种以上(例如，两三个)铜
绿假单胞菌的核心脂多糖(LPS)区域中的磷酸基。在一个实施方案中，所述磷酸基结合抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)中的精氨酸残基。在一个实施方案中，所述磷酸基通
过抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)中的精氨酸残基被抑制或者中和。在一个实施
方案中，抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合铜绿假单胞菌核心脂多糖(LPS)区
域中的至少三个磷酸基(例如，Hep2，4，6-PO4)，每个都通过抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)中的精氨酸残基(例如，R100、R101或者R103)被结合、抑制或者中和。例如，抗体分子的H3和L3空穴可以容纳单糖。

[0256] 抗体分子

[0257] 这里所公开的是能够与细菌(例如，革兰氏阴性细菌)和/或脂多糖(LPS)结合的抗体分子。这里所公开的抗体分子-药物共轭物(ADC)可以包括这里所公开的抗体分子。

[0258] 如这里所使用的术语“抗体分子”指的是一种蛋白质，例如，一种免疫球蛋白链或其片段，包括至少一种免疫球蛋白可变域序列。术语“抗体分子”包括，例如，全长、成熟抗体和抗体的抗原结合片段。例如，抗体分子可以包括重(H)链可变域序列(在这里缩写为VH)和轻(L)链可变域序列(在这里缩写为VL)。在另一个实施例中，抗体分子包括两个重(H)链可变域序列和两个轻(L)链可变域序列，从而形成两种抗原结合位点，例如，Fab、Fab′、F(ab′)
2、Fc、Fd、Fd′、Fv、单链抗体(例如scFv)、单可变域抗体、双体(Dab)(二价的和双特异性的)、和嵌合(例如，人源化)抗体，这可以通过修饰全抗体产生或者通过使用重组DNA技术从头合成。这些功能性的抗体片段能够保持有选择地结合他们各自的抗原或者受体。抗体和抗体
片段可以来自于任何种类的抗体，包括但不限于，IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，或者来自抗体的任何亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。所述抗体分子是单克隆或者多克隆的。抗体分子还可以是人类抗体、人源化抗体、CDR-接枝抗体或者体外产生的抗体。所述抗体分子可以具有重链恒定区，选自，例如，IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4。所述抗体分子还可以具有一轻链，选自，例如，κ链或者λ链。在这里，术语“免疫球蛋白”(Ig)可以与术语“抗体”互换使用。

[0259] “抗原-结合片段”的实施例包括(i)Fab片段，这是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab′)或者F(ab′)2片段，这是一种包括两个Fab片段的二价片段，两个Fab片段在绞链区通过二硫键连接；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单个臂上的VL和VH结构域组成，(v)双体(dAb)片段，其由重链可变区(VH)结构域组成；(vi)骆驼状或骆驼化可变结构域；(vii)单链抗体(scFv)，参见，例如，Bird et al.(1988)Science 242：423-426；和Huston et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-
5883)；(viii)单个结构域抗体。这些抗体片段可以使用任何适当的方法获得，包括本领域普通技术人员已知的一些传统方法，并且可以使用筛选完整抗体相同的方法筛选片段。

[0260] 术语“抗体”包括完整分子及其功能性片段。所述抗体的恒定区可以被改变，例如，突变，来修饰抗体性质(例如，增加或者减少一个或者一个以上Fc受体结合、抗体糖基化、胞嘧啶残基的数目、效应细胞功能或者补体功能)。

[0261] 所述抗体分子可以是单链抗体。单链抗体(scFv)可以被工程设计(参见，例如，Colcher，D.et al.(1999)Ann N Y Acad Sci 880：263-80；和Reiter，Y.(1996)Clin
Cancer Res 2：245-52).所述单链抗体可以是二聚体或者多聚体，从而产生对相同目标蛋
白质不同抗原决定簇具有专一性的多价抗体。

[0262] 这里所公开的抗体分子还可以是单域抗体。单域抗体可以包括其互补决定区是单域多肽一部分的抗体。实施例包括，但是不局限于，重链抗体、天然缺少轻链的抗体、来源于传统4-链抗体的单域抗体、工程设计抗体和单域脚手架，除了来源于抗体的那些。单域抗体可能是任何现有技术单域抗体或者将来产生的单域抗体。单域抗体可以来源于任何物种，
包括但不限于小鼠、人、骆驼、羊驼、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据一些方面、单个结构域抗体是天然存在的单域抗体，也称作重链抗体，缺少轻链。这种单域抗体公开在国际申请WO94/
04678中，例如。为了更清晰的表述，这些来源于天然缺少轻链的重链抗体的可变域在这里被叫做VHH或者纳米体(nanobody)，从而与传统四链免疫球蛋白的重链可变区(VH)相区别。
这种VHH分子来源于骆驼类，例如，骆驼、羊驼、单峰骆驼、羊驼毛和原驼中的抗体。除了骆驼类之外的其他抗体也可以产生天然缺少轻链的重链抗体，这种VHH也被包括在本发明范围
内。

[0263] 重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)可以再次被分成超可变区域，叫做“互补决定区”(CDR)，中间散布着更为保守的区域，叫做“骨架区”(FR或者FW)。如这里所使用的术语“互补决定区”和“CDR”指的是赋与抗原专一性和结合亲和性的抗体可变区内的氨基酸序列。如这里所使用的术语“骨架”、“FW”和“FR”可以互换使用。

[0264] 骨架区域和互补决定区的程度已经被很多方法准确定义(参见，Kabat，E.A.，et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，Fifth Edition，
U.S.Department of Health and Human Services，NIH Publication No.91-3242；
Chothia，C.et al.(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；和使用牛津分子生物学ABM抗体成模软件定义的AbM。参见，通常，例如，Protein Sequence and Structure Analysis of
Antibody Variable Domains.In：Antibody Engineering Lab Manual(Ed.：Duebel，S.and Kontermann，R.，Springer-Verlag，Heidelberg).在一个实施方案中，使用下列定义：重链可变域CDR1的AbM定义和另一个互补决定区的Kabat定义。在一个实施方案中，kabat定义用于所有的互补决定区。另外，根据Kabat或者AbM互补决定区进行的实施方案也可以通过
Chothia超可变环实施。每个重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)一般地包括三个互补决定
区和四个框架区，从氨基末端向羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。

[0265] 如这里所使用的，“免疫球蛋白可变域序列”指的是可以形成免疫球蛋白可变域结构的氨基酸序列。例如，所述序列可以包括天然存在可变域的所有氨基酸序列或者一部分氨基酸序列。例如，所述序列可以或者可以不包括一个、两个或者更多个N-末端或者C-末端氨基酸，或者可以包括其他与形成所述蛋白质结构相兼容的变化。

[0266] 术语“抗原-结合区域”指的是抗体分子的一部分，这部分中包括形成与抗原(例如，脂多糖(LPS)或其表位)相结合的接触面的决定簇。相对于蛋白质(或者蛋白质类似物)，所述抗原结合区域通常包括一种或者一种以上环(例如，至少四个氨基酸或者氨基酸类似
物)，所述环形成预抗原(例如，脂多糖(LPS))相结合的接触面。通常，抗体分子的抗原结合区域包括至少一个或者两个互补决定区和/或超可变环，或者更通常，包括至少三个、四个、五个或者六个互补决定区和/或超可变环。

[0267] 术语“竞争”或者“交叉竞争”在这里可以互换使用，指的是抗体分子干扰抗脂多糖(LPS)抗体分子(例如这里所提供的抗脂多糖(LPS)抗体分子)与目标(例如，革兰氏阴性细菌上的脂多糖(LPS))结合的能力。这种对结合的干扰可以是直接的或者间接的(例如，通过对抗体分子或者目标进行变构调节)。可以使用竞争结合分析，例如，FACS分析、ELISA、SPR分析或者OCTET分析(ForteBio)来确定一种抗体分子干扰另一个抗体分子与其目标结合的
程度并因此判断其是否被认为是竞争。在一个实施方案中，竞争结合分析是定量竞争分析。
在一个实施方案中，当在竞争结合实验(例如，这里所描述的竞争分析)中第一抗体分子与
目标的结合减少了10％或更多时，例如，20％或更多，30％或更多，40％或更多，50％或更多，55％或更多，60％或更多，65％或更多，70％或更多，75％或更多，八成或更多，85％或更多，90％或更多，95％或更多，98％或更多，99％或更多时，第一抗-脂多糖(LPS)抗体分子被认为与第二抗-脂多糖(LPS)抗体分子竞争性结合目标。

[0268] 如这里所使用的术语“单克隆抗体”或者“单克隆抗体组合物”指的是单分子组合物抗体分子的制备。单克隆抗体组合物对一种具体的抗原决定簇显示单结合专一性和结合亲和性。可以使用杂交瘤技术或者不使用杂交瘤技术的方法(例如，重组方法)来制备单克
隆抗体。

[0269] “有效的人”蛋白质是不引起中和反应，例如，人-抗-鼠抗体(HAMA)反应的蛋白质。HAMA在很多情况下是问题所在，例如，在治疗慢性病或者复发疾病的情况下，如果抗体被重复给药。由于增加的抗体从血清中的清除率，HAMA反应会使重复的抗体给药失效(参见，例如，Saleh et al.，Cancer Immunol.Immunother.，32：180-190(1990))并且由于潜在的变态反应，HAMA会使重复抗体给药失效(参见，例如，LoBuglio et al.，Hybridoma，5：5117-
5123(1986)).

[0270] 所述抗体分子是多克隆抗体或者单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体可以重组产生，例如通过任何适当的噬菌体展示方法或者组合方法产生。

[0271] 各种适合于产生抗体的噬菌体展示方法和组合方法在本领域内是已知的(例如，Ladner等人美国专利第5,223,409号；Kang等人国际申请WO92/18619；Dower等人的国际申
请WO91/17271；Winter等人的国际申请WO92/20791；Markland等人的国际申请WO92/15679；
Breitling等人的国际申请WO93/01288；McCafferty等人的国际申请WO92/01047；Garrard
等人的国际申请WO92/09690；Ladner等人的国际申请WO90/02809；Fuchs et al.(1991)
Bio/Technology 9：1370-1372；Hay et al.(1992)Hum Antibod Hybridomas 3：81-85；
Huse et al.(1989)Science 246：1275-1281；Griffths et al.(1993)EMBO J 12：725-
734；Hawkins et al.(1992)J Mol Biol 226：889-896；Clackson et al.(1991)Nature
352：624-628；Gram et al.(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrad et al.(1991)Bio/
Technology 9：1373-1377；Hoogenboom et al.(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；和
Barbas et al.(1991)PNAS 88：7978-7982，其所有内容通过引证在此全部并入本文)。

[0272] 在一个实施方案中，所述抗体分子是全人抗体(例如，在小鼠中产生的经过基因工程设计从人免疫球蛋白序列中产生的抗体)，或者是非人抗体，例如，啮齿动物(小鼠或者大鼠)，山羊，灵长类动物(例如，猴子)，骆驼抗体。在一个实施方案中，所述非人抗体是啮齿动物(小鼠或者大鼠抗体)。产生啮齿动物抗体的方法在本领域内是已知的。

[0273] 可以使用携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠，而不是小鼠系统产生人单克隆抗体。用所关心的抗原对转基因小鼠进行免疫，获得其脾细胞用于产生杂交瘤，所述杂交瘤可以分泌对人蛋白质上的抗原决定簇具有特异亲和性的人单克隆抗体(参见，例如，Wood等人国际申请WO 91/00906、Kucherlapati等人国际申请WO 91/10741；Lonberg等人国际申请WO
92/03918；Kay等人国际申请WO 92/03917；Lonberg，N.et al.1994 Nature 368：856-859；
Green，L.L.et al.1994 Nature Genet.7：13-21；Morrison，S.L.et al.1994
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855；Bruggeman et al.1993 Year Immunol 7：33-
40；Tuaillon et al.1993 PNAS90：3720-3724；Bruggeman et al.1991 Eur J Immunol
21：1323-1326).

[0274] 抗体可以是由非人有机体，例如大鼠或者小鼠产生的其可变区或者其一部分，例如所述互补决定区的抗体。嵌合抗体、CDR-接枝抗体和人源化的抗体在本发明范围内。在本发明范围内，由非人有机体(例如，大鼠或者小鼠)产生的抗体可以被修饰，例如在可变框架区或者恒定区进行修饰，从而减少人体内的抗原性。

[0275] 嵌合抗体可以通过任何适当的重组DNA技术产生。一些技术在本领域内是已知的(参见，Robinson等人的国际申请PCT/US86/02269、Akira等人的欧洲专利申请184,187；
Taniguchi，M.等人的欧洲人专利申请171,496；Morrison等人的欧洲专利申请173,494；
Neuberger等人的国际申请WO86/01533；Cabilly等人的美国专利第4,816,567号；Cabilly
等人的欧洲专利申请125,023号；Better et al.(1988 Science 240：1041-1043)；Liu et al.(1987)PNAS 84：3439-3443；Liu et al.，1987，J.Immunol.139：3521-3526；Sun et al.(1987)PNAS 84：214-218；Nishimura et al.，1987，Canc.Res.47：999-1005；Wood et al.(1985)Nature 314：446-449；和Shaw et al.，1988，J.Natl Cancer Inst.80：1553-1559).[0276] 人源化的或者CDR-接枝的抗体可以有至少一个或者两个，但通常是三个受体CDR
(重链或者轻链免疫球蛋白的CDR)全被替换为供体CDR。所述抗体可以至少一部分被替换为
非-人CDR或者只有一些CDR被替换为非人CDR。只需要替换合适数目的CDR以满足所述人源
化抗体与脂多糖结合的需要。在一个实施方案中，供体是啮齿动物抗体，例如，大鼠或者小鼠抗体，并且受体是人框架或者人共有框架。通常，提供CDR的免疫球蛋白叫做“供体”，提供框架的免疫球蛋白叫做“受体”。在一些实施方案中，所述供体免疫球蛋白是非人的(例如，啮齿动物)。受体框架通常是天然存在的框架(例如，人)或者共有框架，或者与之具有大约
85％或者更高的，例如90％、95％、99％或者更高一致性的序列。

[0277] 如这里所使用的术语“共有序列”指的是由在相关序列族中最常见的氨基酸(或者核苷酸)形成的序列(参见，例如，Winnaker，From Genes to Clones
(Verlagsgesellschaft，Weinheim，Germany 1987).在蛋白质族中，共有序列上的每个位置都被在此家族中该位置最长出现的氨基酸所占。如果两个氨基酸的出现频率相同，则均可
包括在共有序列中。“共有框架”指的是共有免疫球蛋白序列的框架区。

[0278] 抗体可以通过任何适当的方法人源化，并且这些方法在本领域内是已知的(参见，例如，Morrison，S.L.，1985，Science 229：1202-1207，by Oi et al.，1986，BioTechniques
4：214，和Queen等人的US 5,585,089，US 5,693,761和US 5,693,762，上述所有内容通过引证在此全部并入本文)。

[0279] 人源化的或者互补决定区接枝抗体可以通过CDR-接枝或者CDR取代作用产生，其中，可以替换免疫球蛋白链上的一个、两个或者所有的CDR。参见，例如美国专利第5,225,
539号；Jones et al.1986 Nature 321：552-525；Verhoeyan et al.1988 Science 239：
1534；Beidler et al.1988 J.Immunol.141：4053-4060；Winter US 5,225,539，其所有内容通过引证在此全部并入本文)。Winter描述了CDR-接枝方法，该方法可以用于制备人源化抗体(1987年3月26日递交的英国专利申请GB 2188638A，Winter US 5,225,539)，其内容通过引证在此全部并入本文。

[0280] 这里还提供了人源化的抗体，其中特异性的氨基酸已经被取代、删除或者增加。从供体中筛选氨基酸的标准描述在，例如，US5,585,089中，例如，US 5,585,089的第12-16栏，其内容通过引证在此并入本文。其他人源化抗体的技术描述在Padlan等人的1992年12月23日公开的EP 519596 A1中。

[0281] 在一个实施方案中，所述抗体分子具有一种重链恒定区，所述重链恒定区选自，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD和IgE的重链恒定区；尤其是选自，例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的重链恒定区(例如，所述人重链恒定区)。在另一个实施方案中，所述抗体分子具有轻链恒定区，所述轻链恒定区选自，例如，κ链或者λ链的轻链恒定区(例如，人轻链恒定区)。所述恒定区可以被改变，例如，突变，来修饰抗体分子性质(例如，增加或者减少一个或者一个以上Fc受体结合、恒定区糖基化、胞嘧啶残基的数目、效应细胞功能和/或补体功能)。在一个实施方案中，所述抗体分子具有效应因子功能并且可以固定补体。在另一个实施方案中，所述抗体分子不募集效应细胞或者固定补体。在某些实施方案中，所述抗体分子具有减少的Fc受体结合能力或者不具有Fc受体结合能力。例如，他可能具有同型体或者亚类、片段或者其他突变株，均不支持Fc受体结合，例如，其具有诱变处理的或者删除的Fc受体结合区域。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一Fc区域，该Fc区域被改变以增加ADCC活性。在一个实施方案中，ADCC活性增加10倍或更多，例如，25倍或更多、50倍或更多、100倍或更多、200倍或更多、400倍或更多、600倍或更多、800倍或更多、或者1000倍或更多，例如，在100倍和100倍之间或者在250倍到750倍之间。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一Fc区域，该Fc区域被改变以调节与Fcγ受体的结合或者调节调理吞噬活性。在一
个实施方案中，所述抗体分子包括Fc区域，该Fc区域被改变以调节与FcRn受体的结合。

[0282] 在一个实施方案中，所述抗体分子的恒定区被改变。用于改变抗体恒定区的方法在本领域内是已知的。抗体分子具有改变的功能，例如对效应因子配位体(例如细胞中的
FcR)改变的亲合性，或者通过将抗体恒定部分至少一个氨基酸残基替换为不同的氨基酸残
基来产生补体的C1成分(参见，例如，EP 388,151 A1、美国专利第5,624,821号和美国专利第5,648,260号，其所有内容通过引证在此并入本文)。本发明还包括可以使抗体结构稳定
的氨基酸突变，例如人IgG4中的S228P(EU命名法，Kabat命名法叫S241P)。如果对鼠类应用其他种类的改变时也可以进行描述，或者，可以应用减少或者清除这些功能的其他免疫球
蛋白种类。

[0283] 在一个实施方案中，在抗体分子中仅有的氨基酸是标准氨基酸。在一个实施方案中，所述抗体分子包括天然存在的氨基酸、或其类似物、衍生物和/或同类物；氨基酸类似物具有改变的侧链，和/或前述所有的立体异构体。所述抗体分子可以包括氨基酸和肽模拟物的D或者L-光学异构体。

[0284] 这里所描述的抗体分子的多肽可以是线性的或者含有支链的，他可以包括修饰的氨基酸，也可以被非氨基酸中断。该抗体分子可能还可以被修饰，例如，通过形成二硫键、糖基化、脂质化、乙酰化作用、磷酸化作用或者任何其他处理修饰，例如，与一种标记成分相结合。所述多肽可以是从天然来源中分离出来的，也可以通过重组技术从真核生物或者原核
生物宿主中产生，或者可以通过合成过程产生。

[0285] 这里所描述的抗体分子可以非结合的形式单独使用，或者可以与一种物质相结合，例如，毒素或者部分(例如，治疗药物(例如，抗生素)；产生辐射的化合物；植物分子、真菌或者细菌来源的分子；或者生物蛋白质(例如，蛋白质毒素)或者颗粒(例如，重组病毒颗粒，例如，通过病毒外壳蛋白)。例如，所述抗脂多糖(LPS)抗体可以与放射性同位素相耦合，所述放射性同位素例如α-、β-，或者γ-发射体、或者β-并且γ-发射体。

[0286] 抗体分子可以衍生或者与另一个功能性分子(例如，另一个肽或者蛋白质)相连。如这里所使用的，“衍生的”抗体分子是被修饰过的抗体分子。衍生方法包括但是不局限于加入荧光部分、放射性核酸、毒素、酶或者亲和性配位体，例如，生物素。因此，所述抗体分子包括这里所描述的抗体的衍生及其他修饰形式，包括免疫吸附分子。例如，抗体分子可以与一种或者一种以上其他分子体，例如另一个抗体(例如，双特异性抗体或者双体)、可检测试剂、毒素、药物试剂和/或能够调节所述抗体或者抗体部分与其他分子(例如链霉亲和素活
性区或者聚组氨酸标记)相连的蛋白质或者肽功能性连接(通过化学耦合、遗传融合、非共
价联合或相反)。

[0287] 不同种类的衍生抗体分子可以通过与两个或者更多个抗体(相同种类或者不同种类的抗体，例如，产生双特异性抗体)相交联产生。适当的交联剂包括那些具有杂合双功能性的，具有两种不同的反应基团，被适当的间隔体分离(例如，m-马来酰二苯甲酰基-N-羟基琥珀酰胺酯)或者同源双功能性的(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)。这些连接体购自Pierce化学公司，洛克福德，伊利诺伊州。

[0288] 可以用于衍生(或者标记)抗脂多糖(LPS)抗体分子的有效的可检测试剂包括荧光化合物、各种酶、辅基、发光材料、生物发光材料、荧光发射金属原子，例如，铕(Eu)，及其他蒽类化合物和放射性物质(如下所述)。示范性的荧光可检测试剂包括荧光素、异硫氰酸荧
光素、若丹明、5二甲基胺-萘磺酰基氯化物、藻红蛋白等等。还可以用可检测的酶衍生抗体，所述可检测酶例如碱性磷酸酶、辣根过氧化酶、β半乳糖苷酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖氧化酶等等。当抗体被一种可检测的酶衍生时，所述抗体可以通过加入附加试剂来检验，所述附加试剂适用酶产生可检测的反应产物。例如，当在座所述可检测试剂辣根过氧化酶时，过氧化氢和二氨基联苯胺的加入产生可检测的显色反应产物。抗体分子还可以与一种辅基(例如，链霉亲和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素)衍生。例如，抗体可以与生物素衍生，并且通过间接测量抗生物素蛋白或者链霉亲和素的结合来检验。适当的荧光材料的实施例包括伞
形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、二氯三嗪胺荧光素、5-二甲氨基萘磺酰氯或者藻红蛋白；发光材料的实施例包括鲁注入诺；和生物发光材料的实施例包括荧光素酶、莹光素，和水母发光蛋白。

[0289] 标记的抗体分子可以用于，例如，诊断或者实验应用，包括(i)通过标准技术分离预先确定的抗原，例如，亲合色谱法或者免测沉淀法；(ii)检测预先决定的抗原(例如，在细胞溶解产物或者细胞上清液中)从而评价蛋白质的数量和表达类型；(iii)作为临床试验过
程的一部分，监控组织中的蛋白质水平，例如，确定给定治疗方案的效力。

[0290] 抗体分子可以与另一个分子实体结合，通常是标记试剂或者治疗性试剂(例如，抗菌剂(例如，抗菌剂或者杀菌剂)、免疫调节剂、免疫刺激剂、细胞毒素或者细胞生长抑制剂)或者部分。放射性同位素可被用于诊断或者治疗应用。可以与抗体分子相连的放射性同位
素包括，但是不局限于α-、β-或者γ-发射体或者β-和γ-发射体。这种放射性同位素包括，但是不局限于碘(131I或者125I)、钇(90Y)、镥(177Lu)，锕(225Ac)，镨，砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或者213Bi)，铟(111In)，锝(99mTc)、磷(32P)、铑(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、铬(51Cr)、氯(36Cl)、钴(57Co或者58Co)、铁(59Fe)、硒(75Se)或者镓(67Ga)。可以有效用作治疗剂的放射性同位素包括钇(90Y)、镥(177Lu)、锕(225Ac)、镨、砹(211At)、铼(186Re)、铋(212Bi或者
213Bi)和铑(188Rh)。有效作为标记物用于诊断的放射性同位素包括碘(131I或者125I)、铟(111In)、锝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)和氚(3H)或者上述列举的一个或多个治疗性同位素。

[0291] 这里公开的内容提供了一种放射性标记的抗体分子和标记该分子的方法。在一个实施方案中，这里所公开的是标记抗体分子的方法。所述方法包括将抗体分子与一种螯合
剂相接触，从而产生共轭抗体。所述共轭抗体被放射性同位素(例如，111铟、90钇和177镥)放射性标记从而产生被标记的抗体分子。

[0292] 如上所述，抗体分子可以与一种治疗剂共轭。已经提到了具有治疗活性的放射性同位素。其他治疗剂的实施例包括抗菌剂(例如，抗细菌)试剂，例如，抗菌肽。在一个实施方案中，抗菌肽可以与抗体分子，例如，所述抗体分子的重链或者轻链耦合(例如，融合)。在一个实施方案中，所述抗菌肽与重链或者轻链的N-末端或其功能性片段耦合(例如，融合)。在一个实施方案中，所述抗菌肽与重链或者轻链的C-末端或其功能性片段耦合(例如，融合)。
在一个实施方案中，所述抗菌肽与恒定区或者其一部分耦合(例如，融合)。在一个实施方案中，重链或者轻链或者其一部分和所述抗菌肽形成融合多肽，例如，由开放式阅读框(ORF)编码的。一种或者一种以上抗菌肽可以与所述抗体分子耦合(例如，融合)。在一个实施方案中，至少两种所述抗菌肽是相同的或者基本上相同的。在另一个实施方案中，至少两种所述抗菌肽是不同的。在一个实施方案中，所有抗菌肽是相同的或者基本上相同的。

[0293] 在一些方面，这里公开的内容提供了已知制备这里所公开的抗体的方法。该方法包括：提供抗原，例如，细菌(例如，革兰氏阴性细菌)或者脂多糖(LPS)；获得与该抗原特异性结合的抗体分子；评价该抗体分子在调节抗原活性和/或表达所述抗原的有机体(例如，
细菌(例如，革兰氏阴性细菌))活性方面的作用。该方法进一步包括对患者，例如，人，给药所述抗体分子，包括其衍生物(例如，人源化的抗体分子)。

[0294] 这里公开的内容提供了一种分离的核酸分子，该核酸分子编码上述抗体分子、载体和其宿主细胞。该核酸分子包括，但是不局限于，RNA、基因组DNA和cDNA。

[0295] 下表1、2、8中描述了抗体分子示范性的序列。

[0296]

[0297]

[0298]

[0299]

[0300]

[0301]

[0302]

[0303]

[0304] 在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子一个、两个或者三个重链可变区(VH)的互补决定区(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者
3D6或者任何人源化的mAb001)，使用Kabat或者Chothia定义互补决定区。在一个实施方案
中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子一个、两个或者三个轻链可变区(VL)的互补
决定区(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)，使用Kabat或者Chothia定义互补决定区。在一个实施方案中、所述抗体分子包括表1或者表8中描述的抗体分子的一种或者一种以上(例如，两三个)重链可变区(VH)的互补
决定区和/或一种或者一种以上(例如、两三个)所述轻链可变区(VL)的互补决定区(例如、
mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7，或者3D6，或者任意人源化的mAb001)，使用所述kabat或者chothia定义的互补决定区。

[0305] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一个、两个或者三个表1或者8中描述的HCDRs。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一个、两个或者三个表1或者8中描述的
LCDRs。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一种或者一种以上(例如，两三个)表1或者8中描述的HCDRs和/或一种或者一种以上(例如，两三个)表1或者8中描述的LCDRs。

[0306] 在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子的一个、两个、三个、或者四个重链可变区(VH)的骨架(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的
抗体分子的一个、两个、三个、或者四个轻链可变区(VL)的骨架(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子的一种或者一种以上(例如，两个、三个、或者四个)重链可变区(VH)的骨架和/或一种或者一种以上(例如，两种、三种或者四种)轻链可变区(VL)骨架(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。

[0307] 在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子的重链可变区(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子的轻链可变区(例如，mAb001、
A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。在一个实施方案中，抗体分子包括表1或者8中描述的抗体分子的重链可变区和轻链可变区(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。

[0308] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区，该重链可变区具有表1或者表8中描述的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区，该轻链可变区具有表1或者表8中描述的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链
可变区和一轻链可变区，所述重链可变区具有表1或表8中描述的氨基酸序列并且所述轻链
可变区据有在表1或者表8中描述的氨基酸序列。

[0309] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区，该重链可变区由表2所述核苷酸序列编码。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区，该轻链可变区由表2所述核苷酸序列编码。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区，该重链可变区由表2所述核苷酸序列编码，并且所述抗体分子还包括一轻链可变区，该轻链可变区由表2
所述核苷酸序列编码。

[0310] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一重链恒定区。在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一轻链恒定区。在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一重链恒定区和一轻链恒定区。在一个实施方案中，所述抗体分子包括表1或表8中描
述的抗体分子的一重链恒定区、一轻链恒定区，和重链和轻链可变区。在某些实施方案中，所述抗体分子包括重链恒定区、轻链恒定区并包括表1或表8所述抗体分子中一个、两个、三个、四个、五个、或者六个互补决定区。

[0311] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合脂多糖(LPS)的核心戊多糖区域。在一个实施方案中，所述核心戊多糖区域包括一种或者一种以上(例如，两种)Kdo残基和一种或者一种以上(例如，两三个)Hep残基。在一个实施方案中，所述抗体分子结合一种或者一种以上(例如，两种)Kdo残基和一种或者一种以上(例如，两三个)Hep残基或者其任意结合。

[0312] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且其中所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：109)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过
1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0313] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0314] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种和下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0315] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过
1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0316] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)；或者一种LCDR3，包括抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0317] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种和下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0318] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、
HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，
SEQ ID No：109)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的
HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：107)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，
SEQ ID No：111)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的
LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0319] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)；或者一种LCDR3，包括抗体
mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0320] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：108)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：109)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
111)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0321] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过
1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0322] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0323] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107).

[0324] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过
1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0325] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)；或者一种LCDR3，包括抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0326] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种和下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0327] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、
HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，
SEQ ID No：106)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的
HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：107)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，
SEQ ID No：111)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的
LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：112)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0328] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)；或者一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：111)；或者一种LCDR3，包括抗体
mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0329] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体mAb001的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：105)；一种HCDR2，包括抗体mAb001的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：106)；和一种HCDR3，包括抗体mAb001的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：107)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体mAb001的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：110)；一种LCDR2，包括抗体mAb001的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
111)；和一种LCDR3，包括抗体mAb001的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：112).

[0330] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0331] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体mAb001重链可变区(VH)的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOs：103)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括抗体mAb001重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：
103)。

[0332] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与抗体mAb001的轻链可变区(VL)的氨基酸序列
(例如，SEQ ID NOs：104)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括抗体mAb001轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：
104)。

[0333] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与抗体mAb001重链可变区(VH)的
氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：103)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者
15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与抗体mAb001的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：104)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0334] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括所述抗体mAb001的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：103)并且，所述轻链可变区包括抗体mAb001的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID No：104).

[0335] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：113)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：114)编码的氨基酸序列。

[0336] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：17)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：17)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种
HCDR2，包括与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：18)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：18)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)具有至少
85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0337] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：17)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：18)；或者一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16).

[0338] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种和下列全部：一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：17)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：18)；和一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16).

[0339] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：49)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种
LCDR2，包括与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：50)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的L氨基酸序列CDR3的1cdr2(例如，SEQ ID No：51)具有
至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0340] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)；或者一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0341] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种和下列全部：一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)；和一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0342] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
17)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR1的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：17)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：18)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：18)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)具有至少
85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
49)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR1的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：49)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：50)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的L氨基酸序列CDR3的1cdr2(例如，SEQ ID No：51)具有
至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0343] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：17)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：18)；或者一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)；或者一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0344] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：17)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：18)；和一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)，并且所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
50)；并且一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0345] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：14)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：14)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种
HCDR2，包括与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：15)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：15)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)具有至少
85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0346] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：14)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：15)；或者一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)。

[0347] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：14)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：15)；和一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)。

[0348] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序
列(例如，SEQ ID No：49)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种
LCDR2，包括与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：50)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的L氨基酸序列CDR3的lcdr2(例如，SEQ ID No：51)具有
至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0349] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)；或者一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0350] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)；和一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0351] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
14)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR1的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：14)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：15)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：15)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)具有至少
85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
49)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR1的氨基
酸序列(例如，SEQ ID No：49)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：50)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体A001-25的L氨基酸序列CDR3的lcdr2(例如，SEQ ID No：51)具有
至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0352] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：14)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：15)；或者一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：50)；或者一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0353] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体A001-25的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：14)；一种HCDR2，包括抗体A001-25的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：15)；和一种HCDR3，包括抗体A001-25的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：16)。并且所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体A001-25的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：49)；一种LCDR2，包括抗体A001-25的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
50)；并且一种LCDR3，包括抗体A001-25的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：51)。

[0354] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0355] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体A001-25重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：1)仅仅相差1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、
98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括抗体
A001-25重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：1)。

[0356] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与抗体A001-25的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：8)仅仅相差
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、
97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括抗体A001-25轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：8)。

[0357] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与抗体A001-25重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID
NOs：1)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与抗体A001-25的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：8)仅仅相差
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、
97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0358] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括所述抗体A001-25的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：1)并且，所述轻链可变区包括抗体A001-25的轻链可变区
(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID No：8).

[0359] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：81)编码的氨基酸序列。在和个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：88)编码的氨基酸序列。

[0360] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：22)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：22)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0361] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：22)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)；或者一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21).

[0362] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：22)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)；和一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21).

[0363] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0364] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53；或者一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54。

[0365] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；和一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
54).

[0366] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：22)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：22)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：
一种LCDR1，包括与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0367] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：22)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)；或者一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0368] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：22)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：23)；和一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；
和一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54).

[0369] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：19)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0370] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)；或者一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21).

[0371] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)；和一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21).

[0372] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0373] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0374] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；和一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
54).

[0375] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：19)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：
一种LCDR1，包括与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0376] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWN01的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWN01的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：20)；或者一种HCDR3，包括抗体hWN01的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0377] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一hcdr1包括所述氨基酸序列的SEQ ID No：19；一hcdr2包括所述氨基酸序列的SEQ ID No：20；并且一hcdr3包括所述氨基酸序列的SEQ ID No：21，并且，所述轻链可变区包括一LCDR1，其包括所述氨基酸序列的SEQ ID No：
52；一LCDR2，其包括所述氨基酸序列的SEQ ID No：53；和一LCDR3，其包括所述氨基酸序列的SEQ ID No：54。

[0378] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0379] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区包括与抗体hWN01重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：2)仅仅相差1、2、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、12、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、
99，或者100％同源性的氨基酸序列，在一个实施方案中，所述重链可变区包括抗体hWN01重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：2)。

[0380] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与抗体hWN01的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：9)仅仅相差1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少95、90、95、96、97、
99、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括抗体
hWN01轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：9)。

[0381] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与抗体hWN01重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：
2)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、
90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与抗体hWN01的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：9)仅仅相差1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括所述抗体hWN01的
重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：2)并且，所述轻链可变区包括抗体hWN01的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID No：9)。

[0382] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：82)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：89)编码的氨基酸序列。

[0383] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：27)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：27)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0384] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：27)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)；或者一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21).

[0385] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：27)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)；和一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21).

[0386] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0387] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0388] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；和一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
54).

[0389] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：27)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：27)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：
一种LCDR1，包括与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0390] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：27)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)；或者一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0391] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：27)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：28)；和一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；
和一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54).

[0392] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：19)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0393] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)；或者一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21).

[0394] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)；和一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21).

[0395] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0396] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0397] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWN01的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWN01的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；和一种LCDR3，包括抗体hWN01的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
54).

[0398] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：19)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：
一种LCDR1，包括与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID
No：52)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0399] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)；或者一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：21)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；或者一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54)。

[0400] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体hWNv1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：19)；一种HCDR2，包括抗体hWNv1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：25)；和一种HCDR3，包括抗体hWNv1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
21)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体hWNv1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：52)；一种LCDR2，包括抗体hWNv1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：53)；
和一种LCDR3，包括抗体hWNv1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：54).

[0401] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0402] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体hWNv1重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：3)仅仅相差1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、
98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括hWNv1的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：3)。

[0403] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与hWNv1的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：9)仅仅相差1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少95、90、95、96、97、99、
99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括hWNv1轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：9)。

[0404] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与hWNv1重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：3)仅
仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、13、13、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、
95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与hWNv1的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：9)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者
100％同源性的氨基酸序列。

[0405] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括hWNv1的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：3)并且，所述轻链可变区包括hWNv1的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：9)。

[0406] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：83)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：89)编码的氨基酸序列。

[0407] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0408] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)；或者一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31).

[0409] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)；和一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31).

[0410] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0411] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；或者一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)。

[0412] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；和一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57).

[0413] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：32)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：57)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0414] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)；或者一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；或者一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)。

[0415] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：32)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：33)；和一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31).并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；和一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57).

[0416] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0417] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)；或者一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31).

[0418] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)；和一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31).

[0419] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0420] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；或者一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)。

[0421] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；和一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57).

[0422] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：29)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：57)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0423] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)；或者一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；或者一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57)。

[0424] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3E7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：29)；一种HCDR2，包括抗体3E7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：30)；和一种HCDR3，包括抗体3E7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：31)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3E7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
55)；一种LCDR2，包括抗体3E7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：56)；和一种LCDR3，包括抗体3E7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：57).

[0425] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0426] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体3E7重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：4)仅仅相差1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、
99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括3E7的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：4)。

[0427] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与3E7的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：10)仅仅相差1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括3E7轻链可变区
(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：10)。

[0428] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与3E7重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：4)仅仅
相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、
96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与3E7的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：10)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0429] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括3E7的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：4)并且，所述轻链可变区包括3E7的轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID No：10)。

[0430] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：84)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：90)编码的氨基酸序列。

[0431] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0432] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)；或者一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36).

[0433] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)；和一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36).

[0434] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0435] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；或者一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)。

[0436] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；和一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60).

[0437] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：37)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：59)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0438] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)；或者一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；或者一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)。

[0439] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：37)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：38)；和一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；和一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60).

[0440] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0441] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)；或者一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36).

[0442] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)；和一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36).

[0443] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0444] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；或者一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)。

[0445] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；和一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60).

[0446] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：34)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列
(例如，SEQ ID No：59)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0447] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)；或者一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)，并且，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；或者一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60)。

[0448] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3G1的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：34)；一种HCDR2，包括抗体3G1的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：35)；和一种HCDR3，包括抗体3G1的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：36)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3G1的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
58)；一种LCDR2，包括抗体3G1的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：59)；和一种LCDR3，包括抗体3G1的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：60).

[0449] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0450] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体3G1重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：5)仅仅相差1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、
99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括3G1的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：5)。

[0451] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与3G1的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：11)仅仅相差1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括3G1轻链可变区
(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：11)。

[0452] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与3G1重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：5)仅仅
相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、
96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与3G1的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：11)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0453] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括3G1的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：5)。并且其中所述轻链可变区包括3G1轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：11)。

[0454] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：85)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：91)编码的氨基酸序列。

[0455] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0456] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)；或者一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41).

[0457] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)；和一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41).

[0458] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0459] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；或者一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)。

[0460] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；和一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63).

[0461] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：42)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：63)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0462] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)；或者一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；或者一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)。

[0463] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：42)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：43)；和一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；和一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63).

[0464] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0465] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)；或者一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41).

[0466] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)；和一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41).

[0467] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0468] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；或者一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)。

[0469] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；和一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63).

[0470] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：39)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：63)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0471] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)；或者一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；或者一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63)。

[0472] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体2C7的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：39)；一种HCDR2，包括抗体2C7的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：40)；和一种HCDR3，包括抗体2C7的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：41)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体2C7的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
61)；一种LCDR2，包括抗体2C7的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：62)；和一种LCDR3，包括抗体2C7的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：63).

[0473] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0474] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体2C7重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：6)仅仅相差1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、
99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括2C7的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：6)。

[0475] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与3G1的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：12)仅仅相差1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括2C7轻链可变区
(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：12)。

[0476] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与2C7重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：6)仅仅
相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、
96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与2C7的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：12)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0477] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括2C7的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：6)，并且，其中所述轻链可变区包括2C7轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：12)。

[0478] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：86)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：92)编码的氨基酸序列。

[0479] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0480] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)；或者一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46).

[0481] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)；和一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46).

[0482] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0483] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；或者一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)。

[0484] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；和一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66).

[0485] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：47)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：66)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0486] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)；或者一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；或者一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)。

[0487] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：47)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：48)；和一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；和一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66).

[0488] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0489] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)；或者一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46).

[0490] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)；和一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46).

[0491] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)具有至少85、90、
95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0492] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；或者一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)。

[0493] 在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；和一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66).

[0494] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：44)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID No：66)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0495] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)；或者一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)，并且所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；或者一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66)。

[0496] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种HCDR1，包括抗体3D6的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：44)；一种HCDR2，包括抗体3D6的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：45)；和一种HCDR3，包括抗体3D6的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：46)，并且，所述轻链可变区包括一种LCDR1，包括抗体3D6的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：
64)；一种LCDR2，包括抗体3D6的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：65)；和一种LCDR3，包括抗体3D6的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID No：66).

[0497] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0498] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括与抗体3D6重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：7)仅仅相差1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、97、97、98、
99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区包括3D6的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：7)。

[0499] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括与3D6的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：13)仅仅相差1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括3D6轻链可变区
(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：13)。

[0500] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与3D6重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：7)仅仅
相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、
97、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中所述轻链可变区(VL)包括与3D6的轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：13)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。

[0501] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括3D6的重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：7)，并且其中所述轻链可变区包括3D6轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：13)。

[0502] 在一个实施方案中，所述重链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：87)编码的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区包括由表2所示核苷酸序列(例如，SEQ ID NO：93)编码的氨基酸序列。

[0503] 在一个实施方案中，抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其中所述重链可变区(VH)包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-
118中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种HCDR2，包括与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一
个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的重链可变区(VH)
的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3
的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID
NOs：115-118中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0504] 在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-
118中任意一个)；一种HCDR2，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；或者一种HCDR3，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个).在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括一种HCDR1，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列
(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；一种HCDR2，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；并且一种HCDR3，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个).

[0505] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区(VL)包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述轻链可变区(VL)包括一
个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-
137中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一
个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的轻链可变区(VL)
的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；或者一种LCDR3，包括与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3
的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID
NOs：119-137中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0506] 在一个实施方案中，所述轻链可变区(VL)包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-
137中任意一个)；一种LCDR2，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)；或者一种LCDR3，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个).

[0507] 在一个实施方案中，所述轻链可变区(VL)包括一种LCD R1，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)；一种LCDR2，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意
一个)；并且一种LCDR3，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个).

[0508] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述重链可变区(VH)包括一个，两种，或者下列全部：一种HCDR1，包括与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID
NOs：115-118中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；一种
HCDR2，包括与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-
118中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的重
链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种HCDR3，包括与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列，并且

[0509] 其中所述轻链可变区(VL)包括一个，两种，或者下列全部：一种LCDR1，包括与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的轻链可变区(VL)的
LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)具有至少85、90、95、99或者
100％同源性的氨基酸序列；一种LCDR2，包括与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨
基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：
119-137中任意一个)具有至少85、90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列；或者一种
LCDR3，包括与表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-
137中任意一个)差异不超过1、2或者三个氨基酸残基的氨基酸序列或者与表8中描述的轻
链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)具有至少85、
90、95、99或者100％同源性的氨基酸序列。

[0510] 在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-
118中任意一个)；一种HCDR2，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；或者一种HCDR3，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；并且所述轻链可变区(VL)包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)；一种LCDR2，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)；或者一种LCDR3，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意
一个).

[0511] 在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括一种HCDR1，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；一种HCDR2，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR2的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意
一个)；并且一种HCDR3，包括表8中描述的重链可变区(VH)的HCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中任意一个)；并且所述轻链可变区(VL)包括一种、两种并且下列全部：一种LCDR1，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR1的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-
137中任意一个)；一种LCDR2，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR2的氨基酸序列(例
如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)；并且一种LCDR3，包括表8中描述的轻链可变区(VL)的LCDR3的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个).

[0512] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括一种或者一种以上人或者人衍生的重链或者轻链可变区骨架。

[0513] 在一个实施方案中，一抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中一重链可变区(VH)包括与抗体3D6重链可变区(VH)描述在表8氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中的任
意一个)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括表8所述重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中的任意一个)。

[0514] 在一个实施方案中，一抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中一轻链可变区(VL)包括与表8所述轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中的任意一个)
仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、
90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述轻链可变区(VL)包括表8所述轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中的任意一
个)。

[0515] 在一个实施方案中，一抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括与表8中所列重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：
115-118中的任何一个)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列，并且，其中一轻链可变区(VL)包括与表8中所述轻链可变区(VL)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137中任意一个)仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或者15个氨基酸残基，或者具有至少85、90、95、96、97、98、99，或者100％同源性的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括表8所述重链可变区(VH)的氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：115-118中的任意一个)，并且所述轻链可变区(VL)包括表8中所述轻链可变区(VL)氨基酸序列(例如，SEQ ID NOs：119-137的任意一个)。

[0516] 在一个实施方案中，所述HCCDR1、HCCDR2和HCCDR3来自于表8中所述相同的重链可变区(VH)。在一个实施方案中，所述LCCDR1、LCCDR2和LCCDR3来自于表8中所述相同的轻链可变区(VL)。

[0517] 表8中公开的任意重链可变区(VH)氨基酸序列(或者其HCDR1、HCDR2和HCDR3的氨基酸序列)(或者与此序列仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或者15个氨基酸残基，或者与此序列具有至少85、90、95、96、97、98、99或者100％同源性的序列)可以与表8中所公开的任意轻链可变区(VL)氨基酸序列(或者其LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列)
(或者与此序列仅仅相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或者15个氨基酸残基，或者与此序列具有至少85、90、95、96、97、98、99或者100％同源性的序列)相结合，例如，形成人源化的抗体分子。示范性的结合包括：

[0518] SEQ ID NOS：103和104；SEQ ID NOS：103和119；SEQ ID NOS：103和120；SEQ ID NOS：103和121；SEQ ID NOS：103和122；SEQ ID NOS：103和123；SEQ ID NOS：103和124；SEQ ID NOS：103和125；SEQ ID NOS：103和126；SEQ ID NOS：103和127；SEQ ID NOS：103和128；SEQ ID NOS：103和129；SEQ ID NOS：103和130；SEQ ID NOS：103和131；SEQ ID NOS：103和
132；SEQ ID NOS：103和133；SEQ ID NOS：103和134；SEQ ID NOS：103和135；SEQ ID NOS：
103和136；SEQ ID NOS：103和137；SEQ ID NOS：115和104；SEQ ID NOS：115和119；SEQ ID NOS：115和120；SEQ ID NOS：115和121；SEQ ID NOS：115和122；SEQ ID NOS：115和123；SEQ ID NOS：115和124；SEQ ID NOS：115和125；SEQ ID NOS：115和126；SEQ ID NOS：115和127；
SEQ ID NOS：115和128；SEQ ID NOS：115和129；SEQ ID NOS：115和130；SEQ ID NOS：115和
131；SEQ ID NOS：115和132；SEQ ID NOS：115和133；SEQ ID NOS：115和134；SEQ ID NOS：
115和135；SEQ ID NOS：115和136；SEQ ID NOS：115和137；SEQ ID NOS：116和104；SEQ ID NOS：116和119；SEQ ID NOS：116和120；SEQ ID NOS：116和121；SEQ ID NOS：116和122；SEQ ID NOS：116和123；SEQ ID NOS：116和124；SEQ ID NOS：116和125；SEQ ID NOS：116和126；
SEQ ID NOS：116和127；SEQ ID NOS：116和128；SEQ ID NOS：116和129；SEQ ID NOS：116和
130；SEQ ID NOS：116和131；SEQ ID NOS：116和132；SEQ ID NOS：116和133；SEQ ID NOS：
116和134；SEQ ID NOS：116和135；SEQ ID NOS：116和136；SEQ ID NOS：116和137；SEQ ID NOS：117和104；SEQ ID NOS：117和119；SEQ ID NOS：117和120；SEQ ID NOS：117和121；SEQ ID NOS：117和122；SEQ ID NOS：117和123；SEQ ID NOS：117和124；SEQ ID NOS：117和125；
SEQ ID NOS：117和126；SEQ ID NOS：117和127；SEQ ID NOS：117和128；SEQ ID NOS：117和
129；SEQ ID NOS：117和130；SEQ ID NOS：117和131；SEQ ID NOS：117和132；SEQ ID NOS：
117和133；SEQ ID NOS：117和134；SEQ ID NOS：117和135；SEQ ID NOS：117和136；SEQ ID NOS：117和137；SEQ ID NOS：118和104；SEQ ID NOS：118和119；SEQ ID NOS：118和120；SEQ ID NOS：118和121；SEQ ID NOS：118和122；SEQ ID NOS：118和123；SEQ ID NOS：118和124；
SEQ ID NOS：118和125；SEQ ID NOS：118和126；SEQ ID NOS：118和127；SEQ ID NOS：118和
128；SEQ ID NOS：118和129；SEQ ID NOS：118和130；SEQ ID NOS：118和131；SEQ ID NOS：
118和132；SEQ ID NOS：118和133；SEQ ID NOS：118和134；SEQ ID NOS：118和135；SEQ ID NOS：118和136；或者SEQ ID NOS：118和137.

[0519] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，在一个实施方案中，所述重链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括SEQ ID No：
108的氨基酸序列；一种HCDR2，包括氨基酸序列YISSDGDSX1YYPD X2X3KG(例如，SEQ ID No：
165)，其中X1是I或者T；X2是N或者S；X3是I或者V；或者一种HCDR3，包括SEQ ID No：107的氨基酸序列。

[0520] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一轻链可变区(VL)，其中所述轻链可变区包括三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，在一个实施方案中，所述轻链可变区包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括
RASESX1FGHGISPX2H(SEQ ID No：166)的氨基酸序列，其中，X1是V或者I；X2是M或者L；一种LCDR2，包括氨基酸序列RASX1X2KX3(SEQ ID No：167)，其中X1是N或者S；X2是L或者R；X3是F、T或者S；或者一种LCDR3，包括SEQ ID No：112的氨基酸序列。

[0521] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区
(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，

[0522] 在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括SEQ ID No：108的氨基酸序列；一种HCDR2，包括氨基酸序列YISSDGDSX1YYPD X2X3KG(例如，SEQ ID No：165)，其中X1是I或者T；X2是N或者S；X3是I或者V；或者一种HCDR3，包括SEQ ID No：107的氨基酸序列，并且

[0523] 在一个实施方案中，所述轻链可变区(VL)包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括RASESX1FGHGISPX2H(SEQ ID No：166)的氨基酸序列，其中，X1是V或者I；X2是M或者L；一种LCDR2，包括氨基酸序列RASX1X2KX3(SEQ ID No：167)，其中X1是N或者S；X2是L或者R；X3是F、T或者S；或者一种LCDR3，包括SEQ ID No：112的氨基酸序列。

[0524] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)包括三种重链互补决定区
(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，

[0525] 在一个实施方案中，所述重链可变区(VH)包括一种、两种或者下列全部：一种HCDR1，包括SEQ ID No：108的氨基酸序列；一种HCDR2，包括氨基酸序列YISSDGDSX1YYPD X2X3KG(例如，SEQ ID No：165)，其中X1是I或者T；X2是N或者S；X3是I或者V；或者一种HCDR3，包括SEQ ID No：107的氨基酸序列，和

[0526] 在一个实施方案中，所述轻链可变区(VL)包括一种、两种或者下列全部：一种LCDR1，包括RASESX1FGHGISPX2H(SEQ ID No：166)的氨基酸序列，其中，X1是V或者I；X2是M或者L；一种LCDR2，包括氨基酸序列RASX1X2KX3(SEQ ID No：167)，其中X1是N或者S；X2是L或者R；X3是F、T或者S；或者一种LCDR3，包括SEQ ID No：112的氨基酸序列。

[0527] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括或者由两种重链可变区和两种轻链可变区组成。

[0528] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子进一步地包括一重链恒定区、一轻链恒定区，或者二者皆包括。

[0529] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子是IgG抗体分子，例如IgG1、IgG2、IgG3或者IgG4抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子不是IgM抗体分子。

[0530] 在一个实施方案中，所述抗体分子进一步地包括来自K或者lambda轻链的轻链恒定区。

[0531] 在一个实施方案中，所述抗体分子能够结合两个或者更多个革兰氏阴性菌株。能够结合两个或更多革兰氏阴性菌株的抗体分子具有一些有利的性质。例如：、一种治疗剂可以用于治疗、预防或者诊断多重细菌感染。另外，一医生不必确定病人具体感染哪些菌株就可以确定所述适当的治疗。

[0532] 因此，在一个实施方案中，所述抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合一种或者一种以上细菌，例如，一种或者一种以上不同的属、种、亚种或者菌株的革兰氏阴性细菌。

[0533] 在一个实施方案中，一种或者一种以上革兰氏阴性细菌选自肠杆菌科(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌属或者柠檬酸细菌属，例如，泛-耐受性肠杆菌科)、假单胞菌属、不动杆菌属或者其任何结合。

[0534] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合以下一个或者一个以上：肺炎克雷伯氏杆菌(例如，肺炎克雷伯菌亚种臭桉亚科、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、或者肺炎克雷伯菌鼻硬结症亚种)、致癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC 11775、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 35401或者大肠杆菌ATCC 43895)、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、霍乱沙门菌籼稻亚种、肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌亚利桑那亚种、霍乱沙门氏菌双翅目亚种、霍乱沙门氏菌豪特纳族亚种、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌或其任意结合。

[0535] 在一个实施方案中，一种或者一种以上细菌是一种或者一种以上抗生素-耐受性，例如，一种或者一种以上多药物-耐受性革兰氏阴性细菌。

[0536] 在一个实施方案中，一种或者一种以上抗生素-耐受性细菌选自假单胞菌属(例如，铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，肺炎克雷伯氏杆菌或者大肠杆菌)或者不动杆菌属(例如，鲍曼不动杆菌)。

[0537] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合以下一个或者一个以上：屎肠球菌(例如，万古霉素-耐受性(VRE)屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(例如，2，6-二甲氧基苯青霉素-耐受性(MRSA)金黄色葡萄球菌)、顽固梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌(例如，多重耐药性(MDR)不动杆菌)、绿脓杆菌(例如，多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌，例如，碳青霉烯类-耐受性铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或者肠杆菌属，例如，碳青霉烯类-耐受性肠杆菌科(CRE)、淋病奈瑟菌(例如，耐药的淋病奈瑟菌)、沙门氏菌(例如，耐药的沙门氏菌)、志贺氏菌属(例如，耐药的志贺氏菌属)、产生延长的光谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌或者结核分枝杆菌(例如，耐药的结核分枝杆菌)。

[0538] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者所有的)表7中的铜绿假单胞菌。在另一个实施方案中，所述抗体分子结合另一个种或者另一个种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者所有的)表7中的多重耐药性铜绿假单胞菌。

[0539] 在一个实施方案中，所述抗体分子以高亲和性结合脂多糖(LPS)，例如，KD小于大约10nM，例如，通过ELISA方法测定。

[0540] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合脂多糖(LPS)，Koff慢于1×10-4，5×10-5，或者1×10-5s-1。在一个实施方案中，所述抗体分子结合脂多糖(LPS)，其Kon快于1×104，5×
104，1×105或者5×105M-1s-1.

[0541] 在一个实施方案中，所述抗体分子具有调理吞噬细胞活性(OPA)，例如，通过这里所描述的OPA分析确定。

[0542] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合一种抗原决定簇，所述抗原决定簇包括脂多糖(LPS)中的一种或者一种以上(例如，两种)Kdo残基和/或一种或者一种以上(例如，两
三个)Hep残基。

[0543] 在一个实施方案中，a)结合脂多糖(LPS)的抗体分子耦合(例如，融合)到b)抗菌肽，例如，这里所描述的抗菌肽，例如，形成抗体分子-药物共轭物(ADC)。

[0544] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区(VH)，其中所述重链可变区耦合(例如，融合)所述抗菌肽，例如，其中所述重链可变区N末端连接抗菌肽。。

[0545] 在一个实施方案中，所述重链可变区间接地耦合(例如，融合)所述抗菌肽，例如，其中重链可变区的C-末端通过恒定区、连接体或者二者耦合(例如，融合)抗菌肽的N-末端。

[0546] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区(VH)，其中所述轻链可变区耦合(例如，融合)所述抗菌肽，例如，其中所述轻链可变区N末端连接抗菌肽。

[0547] 在一个实施方案中，所述轻链可变区间接地耦合(例如，融合)所述抗菌肽，例如，其中轻链可变区的C-末端通过恒定区、连接体或者二者耦合(例如，融合)抗菌肽的N-末端。

[0548] 在一个实施方案中，所述抗体分子是耦合(例如，融合)到两个或更多(例如，三个，四个，五个，六个，七个，八个，或更多个，例如，四)抗菌肽，例如，通过酶的结合或者化学品结合。在一个实施方案中，至少两种所述抗菌肽是相同的。在一个实施方案中，至少两种所述抗菌肽是不同的。

[0549] 在一个实施方案中，所述抗体分子耦合(例如，融合)两个相同的抗菌肽，每个都耦合(例如，融合)一种重链可变区，例如，间接地，例如，通过一恒定区。

[0550] 在一个实施方案中，与单独的抗菌肽或者抗体分子相比，与抗体分子耦合(例如，融合)的抗菌肽能更有效的抑制，例如，抑制革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的生长，致病力或者传染性，例如，具有的最小抑菌浓度(MIC)比单独使用抗菌肽的最小抑菌浓度(MIC)小，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，50，60，70，80，90，或者
100倍。

[0551] 在一个实施方案中，与单独的抗菌肽或者抗体分子相比，与抗体分子耦合(例如，融合)的抗菌肽能更有效的减少革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的
生存能力，例如，杀死革兰氏阴性细菌，例如，具有的最小杀菌浓度(MBC)比单独使用抗菌肽的最小杀菌浓度(MBC)低，例如，至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，30，40，50，60，70，80，90，或者100倍。

[0552] 在一个实施方案中，抗体分子具有调理吞噬细胞活性(例如，当与嗜中性白细胞的Fc受体(FcR)结合时被吞噬)，例如，通过这里所描述的调理吞噬细胞细胞活性(OPA)分析确定。

[0553] 在一个实施方案中，与单独的抗菌肽或者抗体分子相比，与抗体分子耦合(例如，融合)的抗菌肽不抑制，例如，不抑制革兰氏阳性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阳性细
菌)的生长，致病力或者传染性，例如，对革兰氏阴性细菌(例如，革兰氏阴性细菌)的最低抑菌浓度(MIC)比对革兰氏阳性细菌(例如，革兰氏阳性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)小，例如，至少2，5，10，20，50，100，200，500或者1000倍。

[0554] 在一个实施方案中，与抗体分子耦合(例如，融合)的抗菌肽不能减少革兰氏阳性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阳性细菌)的生存能力，例如，不杀死革兰氏阳性细菌，例如，对革兰氏阴性细菌(例如革兰氏阴性细菌)的最小杀菌浓度(MBC)比对革兰氏阳性细菌
(例如，革兰氏阳性细菌)的最小杀菌浓度(MBC)低，例如，至少2，5，10，20，50，100,200,500或者1000倍。

[0555] 在一个实施方案中，所述革兰氏阳性细菌的是金黄色葡萄球菌。

[0556] 在一个实施方案中，所述抗体分子结合革兰氏阴性细菌或者脂多糖(LPS)上的线性或者构象性抗原决定簇。

[0557] 抗菌肽

[0558] 如这里所使用的，术语“抗菌肽”值得是具有抗菌活性，例如，抗菌活性的肽。虽然不希望被任何理论所限制，但是普遍相信，在一个实施方案中，所述抗菌肽可以具有改变的长度、序列和结构，均对许多微生物，例如，细菌具有广谱活性，并且选择性的具有低水平的诱导耐受作用。在一个实施方案中，所述抗菌肽是抗菌剂肽。

[0559] 抗菌肽是分子的不同形式，可以根据其氨基酸组成和结构被分成不同的亚群。一般地，这些肽包括两个或更多带正电荷的残基，所述带正电荷的残基是由精氨酸、赖氨酸或者，在酸性的环境中的组氨酸，和一大比例(例如，超过50％)的疏水性残基提供的。这些分子的二级结构包括，例如，i)α-螺旋状，ii)β-支链，由于存在2个或者更多的二硫键，iii)β-发夹式或者环，这是由于存在单个二硫键和/或肽链的环化作用，和iv)延长。一些肽可以在游离溶液中未折叠，并随着被分割进入生物膜而折叠成其最终构象。抗菌肽可以在螺旋状
分子的一边包含亲水的氨基酸残基，在相对的另一边包含疏水性氨基酸残基。抗菌肽的双
亲性使他们能够被分割进入细胞膜的脂双层。尽管不希望被任何理论限制，但是普遍相信，在一个实施方案中，能够与膜结合的能力是抗菌肽的一个典型特点，虽然不需要膜的透化
作用。

[0560] 抗菌肽的种类包括，例如，阴离子型肽(例如，丰富的谷氨酸和天冬氨酸)，线性阳离子性的α-螺旋状肽(例如，缺少胞嘧啶)，阳离子性肽(例如，丰富的脯氨酸，精氨酸，苯基丙氨酸，甘氨酸，或者色氨酸)，和阴离子型和阳离子型肽，其包含胞嘧啶并形成二硫键(例如，包含1-3二硫键)。

[0561] 抗菌肽杀死微生物的作用方式是变化的，并且在不同的细菌种类之间是不同的。细胞质膜是一种常见的靶点，但是肽可能也干扰DNA和蛋白质合成、蛋白质折叠和细胞壁合成。在肽和所述目标有机体之间的初次接触可以是静电接触，这是由于大多数细菌表面是
阴离子型的，或者是疏水性的。他们的氨基酸组成，双亲性，阳离子电荷和尺寸使他们能够附着在膜上并插入膜双层结构中，通过“桶-板”、“地毯”或者“圆环-孔”的机理形成孔。另一方面，他们可以刺入细胞中来结合细胞内对细胞活性其决定性作用的分子。细胞内结合模
型包括抑制细胞壁合成，改变细胞质膜，活化自溶素，抑制DNA、RNA和蛋白质合成，以及抑制某些酶。这些肽可以是杀菌的和/或抑菌的。通常，这些肽的抗菌(例如，抗菌)活性可以通过测量最小抑菌浓度(MIC)来确定。

[0562] 抗菌肽已经被证明可以杀死革兰氏阴性以及革兰氏阳性细菌、病毒、真菌及其变化形式或者癌细胞(Reddy et al.(2004)International Journal of Antimicrobial
Agents 24(6)：536-547).抗菌肽可能同时具有一免疫调节剂活性。例如，所述免疫调节活性可以被包括在感染的清除中，例如，能够改变宿主基因表达，起到趋化因子的作用和/或诱导趋化因子产生，抑制脂多糖诱导的前炎症性的细胞因子产生，促进伤口愈合或者调节
树突状细胞反应以及适应性免疫反应细胞的反应。

[0563] 一些方法可以用于确定抗菌肽活性机理。这些方法包括，例如，固态的核磁共振光谱学，显微镜检查法，原子发射光谱，荧光染料，离子通道形成，圆二色性以及定向圆二色性，双极化干涉量度学，或者中子以及X射线衍射。

[0564] 在一个实施方案中，所述抗菌肽低于10kDa，例如，低于8kDa，6kDa，4kDa，2kDa，或者1kDa。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由以下组成：大约6到大约100个氨基酸，例如，大约6到大约75个氨基酸，大约6到大约50个氨基酸，大约6到大约25个氨基酸，大约25到大约100个氨基酸，大约50到大约100个氨基酸，或者大约75到大约100个氨基酸。在一个实施方案中，所述抗细菌肽包括或者由从大约12到大约50个氨基酸组成。在一个实施方案中，所述抗细菌肽包括或者由从大约15到大约45个氨基酸组成。在一个实施方案中，抗菌肽基本上是阳离子性的。在一个实施方案中，抗菌肽基本上是两亲性的。在一个实施方案中，抗菌肽基本上是阳离子性的以及两亲性的。在一个实施方案中，所述抗菌肽是革兰氏阴性
细菌的细胞生长抑制剂。在一个实施方案中，所述抗菌肽是革兰氏阴性细菌的细胞毒素。在一个实施方案中，所述抗菌肽是革兰氏阳性细菌的细胞生长抑制剂以及细胞毒素。在一个
实施方案中，所述抗菌肽是广谱抗菌肽，例如，是两个或更多不同的属、种、亚种或者菌株的细菌的细胞生长抑制剂和/或细胞毒素。在一个实施方案中，所述抗菌肽是分泌多肽。

[0565] 已经从各种各样的动物、微生物、无脊椎动物、植物、两栖动物、禽、鱼以及哺乳动物中分离并描述了抗菌肽(Wang et al.，Nucleic Acids Res.2009；37(Database issue)：D933-7).例如，抗菌多肽被描述在抗菌肽数据库中(http://aps.unmc.edu/AP/main.php；
Wang et al.，Nucleic Acids Res.2009；37(Database issue)：D933-7)，CAMP：Collection of Anti-Microbial Peptides(http://www.bicnirrh.res.in/antimicrobial/；Thomas
et al.，Nucleic Acids Res.2010；38(Database issue)：D774-80)，US 5221732，US
5447914，US 5519115，US 5607914，US 5714577，US 5734015，US 5798336，US 5821224，US
5849490，US 5856127，US 5905187，US 5994308，US 5998374，US 6107460，US 6191254，US
6211148，US 6300489，US 6329504，US 6399370，US 6476189，US 6478825，US 6492328，US
6514701，US 6573361，US 6573361，US 6576755，US 6605698，US 6624140，US 6638531，US
6642203，US 6653280，US 6696238，US 6727066，US 6730659，US 6743598，US 6743769，US
6747007，US 6790833，US 6794490，US 6818407，US 6835536，US 6835713，US 6838435，US
6872705，US 6875907，US 6884776，US 6887847，US 6906035，US 6911524，US 6936432，US
7001924，US 7071293，US 7078380，US 7091185，US 7094759，US 7166769，US 7244710，US
7314858，和US 7582301，其所有内容通过引证在此全部并入本文。

[0566] 这里所描述的抗菌肽可以抑制或减少一个或者一个以上细菌种类，例如，一种或者一种以上不同种、属、亚种和/或菌株的细菌(例如，革兰氏阴性细菌)的生存能力。在一个实施方案中，所述抗菌肽能够抑制和/或减少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或者更多的革兰氏阴性细菌菌株的生存能力。例如，所述抗体分子可以抑制和/或减少一种或者一种以上来自肠杆菌科的不同种、亚种和/或菌株(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌属或者柠檬酸细菌属，例如，泛-耐受性肠杆菌科)，一种或者一种以上来自假单胞菌属的不同种、亚种和/或菌株，一种或者一种以上来自不动杆菌属的不同种、亚种和/或菌株或其结合的生存能力。在一个实施方案中，所述抗菌肽能够抑制或者减少：肺炎克雷伯氏杆菌(例如，肺炎克雷伯菌亚种臭桉亚科、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、或者肺炎克雷伯菌鼻硬结症亚种)、致癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC 11775、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 35401或者大肠杆菌ATCC 43895)、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、霍乱沙门菌籼稻亚种、肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌亚利桑那亚种、霍乱沙门氏菌双翅目亚种、霍乱沙门氏菌豪特纳族亚种、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌或其任意结合的生存能力。

[0567] 在一个实施方案中，所述抗菌肽能够抑制和/或减少以下一种或者一种以上的生存能力：屎肠球菌(例如，万古霉素-耐受性(VRE)屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(例如，2，6-二甲氧基苯青霉素-耐受性(MRSA)金黄色葡萄球菌)、顽固梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌(例
如，多重耐药性(MDR)不动杆菌)、绿脓杆菌(例如，多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌，例如，碳青霉烯类-耐受性铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或者肠杆菌属，例如，碳青霉烯类-耐受性肠杆菌科(CRE)、淋病奈瑟菌(例如，耐药的淋病奈瑟菌)、沙门氏菌(例如，耐药的沙门氏菌)、志贺氏菌属(例如，耐药的志贺氏菌属)、产生延长的光谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌或者结核分枝杆菌(例如，耐药的结核分枝杆菌)。这里所描述的抗菌
肽可以具有一种或者一种以上(例如，两种、三种或者全部)下列性质：有力的抑菌活性、游离的杀菌活性、低红血球(RBC)溶血活性或者低细胞毒性(例如，空目标毒性)。在一个实施方案中，所述抗菌肽对这里所描述的菌株，例如，大肠杆菌ATCC 25922、绿脓杆菌ATCC27853或者二者具有的最小抑菌浓度(MIC)小于100微克/毫升，例如，小于90、80、70、60、50、40、
30、20、10或者5微克/毫升。在一个实施方案中，所述抗菌肽对这里所描述的菌株，例如，大肠杆菌ATCC 25922、绿脓杆菌ATCC27853或者二者具有的最小杀菌浓度(MBC)小于100微克/
毫升，例如，小于90、80、70、60、50、40、30、20、10或者5微克/毫升。在一个实施方案中，所述抗菌肽具有低溶血活性，例如，其部分溶解浓度(PLC)与对革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)的比例等于或者大于1(例如，大于4∶1，8∶1，16∶1，21或者32∶1)，例如，分别通过红血细胞溶血分析和最小抑菌浓度(MIC)分析确定。在一个实施方案中，所述PLC是导致红血细胞溶解50％所要求或者所需要的浓度(例如，最小浓
度)。在一个实施方案中，所述抗菌肽具有低溶血活性，例如，其MLC与对革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)的比例大于1(例如，大于8∶1，16∶
1，21或者32∶1)，例如，分别通过红血细胞溶血分析和最小抑菌浓度(MIC)分析确定。在一个实施方案中，所述MLC是导致红血细胞溶解100％所要求或者所需要的浓度(例如，最小浓
度)。

[0568] 在一个实施方案中，所述抗菌肽是α-螺旋状肽。在一个实施方案中，所述抗菌肽具有两个或更多交联的氨基酸残基。例如，在所述抗菌肽中两种胞嘧啶残基可以是交联的，例如，化学上交联的。尽管不希望被任何理论所限制，请相信在一个实施方案中，在一抗菌肽中交联的两个或更多个氨基酸残基可以加强α-螺旋构象，加强血清稳定性，和/或增加抗菌剂效力。在一个实施方案中，在血清中，具有两个或者更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽比其他相同但是不具有两个或者更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、或者10倍。在一个实施方案中，具有两个或更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽的最小抑菌浓度(MIC)比其他相同但是不具有两个或者更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽的最小
抑菌浓度(MIC)低至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，98％，或者99％。

[0569] 在一个实施方案中，所述抗菌肽与一种抗体分子相耦合(例如，融合)，例如，这里所描述的抗体分子，例如，从而形成抗体分子-药物共轭物(ADC)。

[0570] 下列标准可用于选自候选抗菌肽：广谱(例如，针对多种细菌性病原体有活性)、α-螺旋状二级结构(例如，容易表达为功能形式)、膜分离作用机理(例如，杀菌的和/或与小分子的协同作用)、体内稳定性(例如，在人血清中稳定)、以及适合于N-末端修饰(例如，起到C末端抗体共轭物的作用)。

[0571] 这里所描述的抗菌肽可以包含一种序列，这种序列本身不具有抗菌活性。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括连接体序列。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括转肽酶供体序列。

[0572] 在一个实施方案中、所述抗菌肽单独不与脂多糖(LPS)，例如，脂多糖(LPS)的核心区结合。

[0573] 在一个实施方案中，抗体分子的重链包括第一转肽酶受体序列，并且抗体分子的轻链包括第二转肽酶受体序列。在一个实施方案中，所述转肽酶受体序列，例如，第一转肽酶识别序列，包括氨基酸序列(GS)6LPETGGG(SEQ ID No：24)。在另一个实施方案中，所述转肽酶受体序列，例如，第二转肽酶受体序列，包括氨基酸序列P(G4S)2LPETGGSG(SEQ ID No：
26)。

[0574] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与这里所描述的氨基酸序列，例如，SEQ ID NOS：67-80，94-102，147-156，158-159，或者
163-164中任意一个仅仅相差1，2，3，4，或者5个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，
90％，95％，96％，97％，98％，99％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抑菌肽包括或者由这里所描述的氨基酸序列组成，这里所描述的氨基酸序列例如SEQ ID NOS：67-80、
94-102、147-156、158-159或者163-164中任意一个或其一部分，例如，其功能性片段(例如，一个或者一个以上(例如，两个、三个、四个或更多)N-末端G残基被省略)。例如，SEQ ID NOS：101、147、152-154、156或者163-164中任意序列头三个N-末端的G残基被省略。在一个实施方案中，一个或者一个以上(例如，两个、三个、四个或者更多)N-末端G残基的存在不会减少，或者显著减少抗菌肽的活性。

[0575] 在一个实施方案中，所述肽包括下述氨基酸序列：

[0576] RGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID NO：68) ，GGGRGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID NO：80)，GGGGRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG(SEQ ID NO：101)，或者GRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG(SEQ ID NO：102).

[0577] 在一个实施方案中，所述抗菌肽是钩环抗菌肽。尽管不希望被任何理论限制，但是请相信在一个实施方案中，钩环可以增加稳定性，减少非特异性结合或者二者，例如，在血清中。示范性的钩环方法描述在，例如Alexander et al.J.Am.Chem.Soc.，2013，135(16)，5946-5949；和实施例7中。

[0578] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由表3或者6A-6B或者图4或者图15A-图15B中所描述的氨基酸序列组成。在另一个实施方案，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与表3或者6A-6B或者图4或者图15A-图15B中所描述的氨基酸序
列、或其一部分，例如其功能性片段仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NOS：67-80、94-102、147-
156、158-159或者163-164中任意一项所述的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括氨甲酰基团(例如，C末端氨甲酰功能性基团)。

[0579] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：101的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0580] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：147的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0581] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：152的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0582] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：153的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0583] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：154的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0584] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：156的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0585] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：163的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0586] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：164的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0587] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括一种或者一种以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、
35、36、37、38、39、40或者更多个)D-氨基酸。在一个实施方案中，在抗菌肽中至少10％，
20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或者100％的氨基酸残基是D-氨基酸。在一个实施方案中，在所述抗菌肽中的所有氨基酸残基都是D-氨基酸。不希望被任何理论限制，请相信，在一个实施方案中，在抗菌肽中存在一个或者更多个(例如，所有的)D-氨基酸可以增加所述抗菌肽或者抗体分子-药物共轭物(ADC)的稳定性，例如，在血清(例如，人血清)中的稳定性，例如，与其他相同但是包含一个或者一个以上(例如所有的)L-氨基酸的抗菌肽
相比。

[0588] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括一种或者一种以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、
35、36、37、38、39、40或者更多个)L-氨基酸。在一个实施方案中，在抗菌肽中至少10％，
20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或者100％的氨基酸残基是L-氨基酸。在一个实施方案中，在所述抗菌肽中的所有氨基酸残基都是L-氨基酸。

[0589] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括一种或者一种以上D-氨基酸和一种或者一种以上L-氨基酸。例如，表3或者6A-6B或者图4或者图15A-16B中描述的抗菌肽中任意氨基酸
残基可以是D-氨基酸或者L-氨基酸。

[0590] 表3.示例性的抗菌肽氨基酸序列

[0591]肽氨基酸序列 SEQ ID NO
肽26 ALWKTLLKKVLKAAAK 67
肽119 RGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG 68
肽109 GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK 69
肽30 ALWKTLLKKVLKAAAKGGGGSGGGGS 70
肽24 GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKGGGGSGGGGS 71
肽126 KKLLKWLKKLL 72
肽21 (MAL)-(EG3)-GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK 73
肽128 RLGNFFRKAKKKIGRGLKKIGQKIKDFLGNLVPRTES 74
肽23 GGGGSGGGGSGIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK 75
肽33 GLRKRLRKFRNKIKEKLKKIGQKIQGLLPKLA 76
肽29 GGGGSGGGGSALWKTLLKKVLKAAAK 77
肽85 GWKKWFNRAKKVGKTVGGLAVDHYLG 78
肽70 GAFGNFLKGVAKKAGLKILSIAQCKLFGTC 79
GGGRGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG 80
GIGKHVGKALKGLKGLLKGLGES 94
GRRKRKWLRRIGKGVKIIGGAALDHL 95
GGLRSLGRKILRAWKKYGPQATPATRQ 96
IKWKKLLRAAKRIL 97
IGKKWKRIVKRIKKFLRKL 98
ILGKIWKIKKLF 99
RLGDILQKAREKIEGGLKKLVQKIKDFFGKFAPRTES 100
GGGGRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG 101
GRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG 102
肽265 GGGLLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES 147
肽266 GGGKWKSFIKKLTKAAKKVVTTAKKPLIV 148
肽267 GGGGRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG 101
肽268 GGGVNWKKILGKIIKVVK 149
肽269 GGGTLISWIKNKRKQRPRVSRRRRRRGGRRRR 150
肽270 GGGGIGAILKVLATGLPTLISWIKNKRKQ 151
肽271 GGGGLRKRLRKFRNKIKEKLKKIGQKIQGLLPKLA 152
肽293 GGGGLRRLGRKIAHGIKKYGPTILRIIRIAG 153
肽294 GGGRGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIKKYG 154
肽295 GGGGRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG 101
肽296 GGGKRFKKFFKKLKNSVKKRAKKFFKKPRVIGVSIPF 155
肽297 GGGKFFRKLKKSVKKRAKEFFKKPRVIGVSIPF 156
肽261 GGGGIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK 163
GGG-八肽 GGG-D-Dab-环(L-Dab-L-Dab-D-Leu-L-Phe-L-Dab-L-Dab-L-Leu) 164

[0592] MAL：顺丁烯二酰亚胺：EG3：三(乙二醇)

[0593] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一种肽，所述肽包括下述氨基酸序列：RGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID NO：68)，
GGGRGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID NO：80)，GGGGRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG(SEQ ID NO：101)，或者GRFKRFRKKFKKLFKKLSPVIPLLHLG(SEQ ID NO：102).

[0594] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自：RGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID NO：68)，GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK(SEQ ID NO：69)，KKLLKWLKKLL(SEQ ID NO：72)，RLGNFFRKAKKKIGRGLKKIGQKIKDFLGNLVPRTES(SEQ ID NO：74)，GIGKHVGKALKGLKGLLKGLGES(SEQ ID NO：94)，GRRKRKWLRRIGKGVKIIGGAALDHL
(SEQ ID NO：95)，GGLRSLGRKILRAWKKYGPQATPATRQ(SEQ ID NO：96)，IKWKKLLRAAKRIL(SEQ ID NO：97)，IGKKWKRIVKRIKKFLRKL(SEQ ID NO：98)，ILGKIWKIKKLF(SEQ ID NO：99)，或RLGDILQKAREKIEGGLKKLVQKIKDFFGKFAPRTES(SEQ ID NO：100).

[0595] 抗体分子-药物共轭物

[0596] 如这里所使用的，术语“抗体分子-药物共轭物”或者ADC指的是一种抗体分子，所述抗体分子与一种非抗体部分，例如，治疗剂或者标记物，例如抗菌肽耦合在一起。所述抗体分子可以与所述非抗体部分直接、或者间接(例如，通过连接体)相连。

[0597] 在一个实施方案中，所述抗体分子通过共价键与非抗体部分相连。在一个实施方案中，所述抗体分子通过肽键与非抗体部分相连。在一个实施方案中，所述抗体分子与非抗体部分的联系可以通过转肽酶调节。在一个实施方案中，所述抗体分子与非抗体部分的联
系可以形成融合蛋白质。在一个实施方案中，所述抗体分子与非抗体部分形成融合蛋白质。
在一个实施方案中，所述融合蛋白质在抗体分子(例如，重链、轻链或者二者之间)和非抗体部分之间包括一种连接体。在一个实施方案中，所述抗体分子通过非肽键与非抗体部分相
连。在一个实施方案中，所述抗体分子不通过非肽键与非抗体部分相连。在一个实施方案
中，非抗体部分还被被认为是“有效装载”。

[0598] 在一个实施方案中，所述非抗体分子与抗体分子的骨架相连。在另一个实施方案中，所述非抗体分子与抗体分子的侧链相连。在一个实施方案中，所述非抗体部分是肽(例如，抗菌肽)以及所述抗体分子与所述肽(例如，抗菌肽)的骨架相连。在一个实施方案中，所述非抗体部分是肽(例如，抗菌肽)以及所述抗体分子与所述肽(例如，抗菌肽)的侧链相连。

[0599] 在一个实施方案中，所述抗体分子与两个或更多个(例如、三、四、五、六、七、八或更多个)非抗体部分(例如，抗菌肽)相连。在一个实施方案中，四个非抗体部分(例如，抗菌肽)与所述抗体分子相连。例如，所述非抗体部分可以是相同的，或者至少一些非抗体部分是彼此不同的。在一个实施方案中，非抗体部分(例如，抗菌肽)与抗体分子以二价方式耦合在一起。在另一个实施方案中，非抗体部分(例如，抗菌肽)与抗体分子以四价的方式耦合在一起。

[0600] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括能够结合细菌(例如，革兰氏阴性细菌)的抗体分子。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括能够结合脂多糖(LPS)例如，革兰氏阴性细菌外膜上的脂多糖(LPS)的抗体分子。在一个实施方
案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括这里所描述的抗体分子。

[0601] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子一个、两个或者三个重链可变区(VH)的互补决定区(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、
3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)，使用Kabat或者Chothia定义互补决定区。在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子一个、两个或者三个轻链可变区(VL)的互补决定区(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、
3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)，使用Kabat或者Chothia定义互补决定区。在一个实施方案中、所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者表8中描述的抗体分子的一
种或者一种以上(例如，两三个)重链可变区(VH)的互补决定区和/或一种或者一种以上(例
如、两三个)所述轻链可变区(VL)的互补决定区(例如、mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、
3G1、2C7，或者3D6，或者任意人源化的mAb001)，使用所述kabat或者chothia定义的互补决定区。

[0602] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一个、两个或者三个表1或者8中描述的重链可变区(VH)互补决定区。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭
物(ADC)包括一个、两个或者三个表1或者8中描述的轻链可变区(VL)互补决定区。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一种或者一种以上(例如，两三个)表1或者
8中描述的重链可变区(VH)互补决定区和/或一种或者一种以上(例如，两三个)表1或者8中
描述的轻链可变区(VL)互补决定区。

[0603] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子的一个、两个、三个、或者四个重链可变区(VH)的骨架(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子的一个、两个、三个、或者四个轻链可变区(VL)的骨架(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)。在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)的一种或者一种以上(例如，两个、三个、或者四个)重链可变区(VH)的骨架和/或一种或者一种以上(例如，两种、三种或者四种)轻链可变区(VL)骨架。

[0604] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)的重链可变区。在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体
分子(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)的轻链可变区。在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或者8中描述的抗体分子(例如，mAb001、A001-25、hWN01、hWNv1、3E7、3G1、2C7、或者3D6或者任何人源化的mAb001)的重链可变区和轻链可变区。

[0605] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一重链可变区，该重链可变区具有表1或者表8中描述的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一轻链可变区，该轻链可变区具有表1或者表8中描述的氨基酸序列。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一重链可变区和一轻链可变区，所述重链
可变区具有表1或表8中描述的氨基酸序列并且所述轻链可变区据有在表1或者表8中描述
的氨基酸序列。

[0606] 在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区，该重链可变区由表2所述核苷酸序列编码。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一轻链可变区，该轻链可变区由表2所述核苷酸序列编码。在一个实施方案中，所述抗体分子包括一重链可变区，该重链可变区由表2所述核苷酸序列编码，并且所述抗体分子还包括一轻链可变区，该轻链可变区由表2
所述核苷酸序列编码。

[0607] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一重链恒定区。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一轻链恒定区。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一重链恒定区和一轻链恒定区。在一个实施方案中，所述
抗体分子-药物共轭物(ADC)包括表1或表8中描述的抗体分子的一重链恒定区、一轻链恒定
区，和重链和轻链可变区。在某些实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括重链恒定区、轻链恒定区并包括表1或表8所述抗体分子-药物共轭物(ADC)中一个、两个、三个、四个、五个、或者六个互补决定区。

[0608] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合两个或者更多个不同种、属、亚种和/或菌株的革兰氏阴性细菌。抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合两个或者更多个不同种、属、亚种和/或菌株的革兰氏阴性细菌。例如，一种治疗剂可以用于治疗、预防或者诊断多重细菌感染。另外，医生不需要确定病人感染的细菌属、种、亚种和/或菌株就可以确定适当的治疗方法。因此，在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够独立地以高亲和性结合2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者或更多个不同属、种、亚种和/或菌株的革兰氏阴性细菌。例如，所述抗体分子可以以高亲和性独立的结合一种或者一种以上来自肠杆菌科的不同种、亚种和/或菌株(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌属或者柠檬酸细菌属，例如，泛-耐受性肠杆菌科)，一种或者一种以上来自假单胞菌属的不同种、亚种和/或菌株，一种或者一种以上来自不动杆菌属的不同种、亚种和/或菌株或其结合。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合以下一个或者一个以上：肺炎克雷伯氏杆菌(例如，肺炎克雷伯菌亚
种臭桉亚科、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、或者肺炎克雷伯菌鼻硬结症亚种)、致癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC 11775、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC
35401或者大肠杆菌ATCC 43895)、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、霍乱沙门菌籼稻亚种、肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌亚利桑那亚种、霍乱沙门氏菌双翅目亚种、霍乱沙门氏菌豪特纳族亚种、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌或其任意结合。

[0609] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合一种或者一种以上的：屎肠球菌(例如，万古霉素-耐受性(VRE)屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(例如，2，6-二甲氧基苯青霉素-耐受性(MRSA)金黄色葡萄球菌)、顽固梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌(例如，多重耐药性(MDR)不动杆菌)、绿脓杆菌(例如，多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌，例如，碳青霉烯类-耐受性铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或者肠杆菌属，例如，碳青霉烯类-耐受性肠杆菌科(CRE)、淋病奈瑟菌(例如，耐药的淋病奈瑟菌)、沙门氏菌(例如，耐药的沙门氏菌)、志贺氏菌属(例如，耐药的志贺氏菌属)、产生延长的光谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌或者结核分枝杆菌(例如，耐药的结核分枝杆菌)。

[0610] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者所有的)表7中的铜绿假单胞菌。在另一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合另一个种或者另一个种以上(例如，2，3，4，5，6，7，
8，9，10，或者所有的)表7中的多重耐药性铜绿假单胞菌。

[0611] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)结合脂多糖(LPS)上的线性或者构象性抗原决定簇。在另一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)结合脂多
糖(LPS)的核心戊多糖区域。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)具有调理吞噬细胞活性，例如，通过这里所描述的调理吞噬分析确定。

[0612] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一种抗菌肽，例如，这里所描述的抗菌肽，例如，在表3或者6A-6B，或者在图4或者15A-15B中的描述的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与表3或者6A-6B或者图4或者图15A-图15B中所描述的氨基酸序列、或其一部分，例如其功能性片段(例如，一个或者一个以上(例如，两个、三个、四个或者更多个)N末端的G残基被省略)仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，
97％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括或者由一种氨基酸序列组成，所述氨基酸序列与SEQ ID NOS：67-80、94-102、147-156、158-159或者163-164中任意一项所述的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少
80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括一个或者一个以上(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多)抗菌肽，每个抗菌肽的氨基酸序列与SEQ ID NOS：67-80、94-102、147-156、158-159或者
163-164中任意一项所述的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括四个或更多抗菌肽，每个抗菌肽的氨基酸序列与SEQ ID
NOS：67-80、94-102、147-156、158-159或者163-164中任意一项所述的氨基酸序列仅仅相差
1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括四个或更多抗菌肽，每个抗菌肽包括SEQ ID No：67-80、94-102、147-156、158-159或者163-164中任意一项所示的氨基酸序列或由其组成。在一个实施方案中，所述抗菌肽包括氨甲酰基团(例如，C末端氨甲酰功能性基团)。

[0613] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括一种或者一种以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、
35、36、37、38、39、40或者更多个)D-氨基酸。在一个实施方案中，在抗菌肽中至少10％，
20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或者100％的氨基酸残基是D-氨基酸。在一个实施方案中，在所述抗菌肽中的所有氨基酸残基都是D-氨基酸。

[0614] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括一个或者一个以上(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、
35、36、37、38、39、40或者更多个)L-氨基酸。在一个实施方案中，在抗菌肽中至少10％，
20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或者100％的氨基酸残基是L-氨基酸。在一个实施方案中，在所述抗菌肽中的所有氨基酸残基都是L-氨基酸。

[0615] 在一个实施方案中，所述抗菌肽包括一种或者一种以上D-氨基酸和一种或者一种以上L-氨基酸。

[0616] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够抑制和/或减少2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者或更多个不同属、种、亚种和/或菌株的革兰氏阴性细菌的生存能力。例如，所述抗体分子可以抑制和/或减少一种或者一种以上来自肠杆菌科的不同种、亚种和/
或菌株(例如，克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、志贺氏菌属、埃希氏杆菌属、沙门氏菌、耶尔森氏菌属或者柠檬酸细菌属，例如，泛-耐受性肠杆菌科)，一种或者一种以上来自假单胞菌属的不同种、亚种和/或菌株，一种或者一种以上来自不动杆菌属的不同种、亚种和/或菌株或其结合的生存能力。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够抑制或者减少：
肺炎克雷伯氏杆菌(例如，肺炎克雷伯菌亚种臭桉亚科、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、或者肺炎克雷伯菌鼻硬结症亚种)、致癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC
11775、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 35401或者大肠杆菌ATCC 43895)、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、霍乱沙门菌籼稻亚种、肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌亚利桑那亚种、霍乱沙门氏菌双翅目亚种、霍乱沙门氏菌豪特纳族亚种、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌或其结合的生存能力。

[0617] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够抑制或者减少以下一种或者更多种的生存能力：屎肠球菌(例如，万古霉素-耐受性(VRE)屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(例如，2，6-二甲氧基苯青霉素-耐受性(MRSA)金黄色葡萄球菌)、顽固梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌(例如，多重耐药性(MDR)不动杆菌)、绿脓杆菌(例如，多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌，例如，碳青霉烯类-耐受性铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或者肠杆菌属，例如，碳青霉烯类-耐受性肠杆菌科(CRE)、淋病奈瑟菌(例如，耐药的淋病奈瑟菌)、沙门氏菌(例如，耐药的沙门氏菌)、志贺氏菌属(例如，耐药的志贺氏菌属)、产生延长的光谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌或者结核分枝杆菌(例如，耐药的结核分枝杆菌)。

[0618] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合一种或者一种以上(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或者所有的)表7中的铜绿假单胞菌。在另一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)能够结合另一个种或者另一个种以上(例如，2，3，4，5，6，7，
8，9，10，或者所有的)表7中的多重耐药性铜绿假单胞菌。

[0619] 尽管不希望被任何理论所限制，适合于这里所描述的抗体分子-药物共轭物(ADC)的抗菌肽可以根据，至少部分的根据一种或者一种以上(例如，两种、三种或者全部)下列性质被选择：有力的抑菌活性、游离的杀菌活性、低红血球(RBC)溶血活性或者低细胞毒性(例如，空目标毒性)。在一个实施方案中，所述抗菌肽对这里所描述的菌株，例如，大肠杆菌ATCC 25922、绿脓杆菌ATCC27853或者二者具有的最小抑菌浓度(MIC)小于100微克/毫升，
例如，小于90、80、70、60、50、40、30、20、10或者5微克/毫升。在一个实施方案中，所述抗菌肽对这里所描述的菌株，例如，大肠杆菌ATCC 25922、绿脓杆菌ATCC27853或者二者具有的最小杀菌浓度(MBC)小于100微克/毫升，例如，小于90、80、70、60、50、40、30、20、10或者5微克/毫升。在一个实施方案中，所述抗菌肽具有低溶血活性，例如，其部分溶解浓度(PLC)与对革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)的比例等于或
者大于1(例如，大于4∶1，8∶1，16∶1，21或者32∶1)，例如，分别通过红血细胞溶血分析和最小抑菌浓度(MIC)分析确定。在一个实施方案中，所述PLC是导致红血细胞溶解50％所要求或
者所需要的浓度(例如，最小浓度)。在一个实施方案中，所述抗菌肽具有低溶血活性，例如，其MLC与对革兰氏阴性细菌(例如，这里所描述的革兰氏阴性细菌)的最小抑菌浓度(MIC)的
比例大于4∶1(例如，大于8∶1，16∶1，21或者32∶1)，例如，分别通过红血细胞溶血分析和最小抑菌浓度(MIC)分析确定。在一个实施方案中，所述MLC是导致红血细胞溶解100％所要求或者所需要的浓度(例如，最小浓度)。

[0620] 在一个实施方案中，所述抗菌肽是α-螺旋状肽。在一个实施方案中，所述抗菌肽具有两个或更多交联的氨基酸残基。例如，在所述抗菌肽中两种胞嘧啶残基可以是交联的，例如，化学上交联的。尽管不希望被任何理论限制，请相信，在一个实施方案中，在抗菌肽中交联两个或更多个氨基酸残基可以增强α-螺旋构象，加强血清稳定性和/或增加抗菌剂效力。在一个实施方案中，在血清中，具有两个或者更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽比其他相
同但是不具有两个或者更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、或者10倍。在一个实施方案中，具有两个或更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽的最小抑菌浓
度(MIC)比其他相同但是不具有两个或者更多个交联的氨基酸残基的抗菌肽的最小抑菌浓
度(MIC)低至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，98％，或者99％。

[0621] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)被酶催化合成产生。例如，抗体分子-药物共轭物(ADC)可以通过抗体分子(例如，标记的抗体分子)的表达产生，通过肽(例如，一抗菌肽)的化学合成产生，并且通过肽与所述抗体分子的酶连接产生。在一个实施方案中，实现90％或者更多，例如，92％或更多，95％或更多，97％或更多或者99％或更多的反应效率。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括纯化所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)。在一个实施方案中，纯化后的产率是60％或更多(例如，70％或更多、75％或更多、
80％或更多、90％或更多或者95％或更多)。

[0622] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)结合细菌表面。在另一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)结合分泌囊。在还有另一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)结合细菌表面和分泌囊。在一个实施方案中，所述结合通过电镜
检术检测。在一个实施方案中，与来自第二属、种或者亚种的细菌结合相比，所述抗体分子与来自第一属、种或者亚种的细菌能够更有力的结合。在一个实施方案中，与除了铜绿假单胞菌之外的细菌(例如，大肠杆菌或者克雷伯氏杆菌属)相比，所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)对铜绿假单胞菌具有增强的结合力。

[0623] 在一个实施方案中，抗体分子-药物共轭物(ADC)，其包括a)与脂多糖(LPS)结合的抗体分子；和b)一种抗菌肽。

[0624] 其中所述抗体分子包括一重链可变区(VH)和一轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区包括三种重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且所述轻链可变区(VL)包括三种轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且其中所述抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子包括：

[0625] (a)包括氨基酸序列SEQ ID NO：108的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO：109、145或者146中任意一个的HCDR2；包括氨基酸序列SEQ ID No：107的HCDR3；包括氨基酸序列SEQ ID NOs：110、138、140或者144中任意一个的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOs：111、139、141，142或者143中任意一个的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID No：112的LCDR3，或者

[0626] (b)包括氨基酸序列SEQ ID NO：105的HCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NO：106的HCDR2；包括氨基酸序列SEQ ID No：107的HCDR3；包括氨基酸序列SEQ ID NOs：110、138、140或者144中任意一个的LCDR1；包括氨基酸序列SEQ ID NOs：111、139、141，142或者143中任意一个的LCDR2；和包括氨基酸序列SEQ ID No：112的LCDR3；和

[0627] 其中所述抗菌肽包括或者由组成：

[0628] (i)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：101的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者
100％同源性；

[0629] (ii)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：147的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性；

[0630] (iii)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：152的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性；

[0631] (iv)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：153的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性；

[0632] (v)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：154的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者
100％同源性；

[0633] (vi)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：156的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性；

[0634] (vii)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：163的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性；或者

[0635] (viii)一种氨基酸序列，所述氨基酸序列与SEQ ID NO：164的氨基酸序列仅仅相差1，2，3，4，5，6，7，8，9，或者10个氨基酸残基，或者具有至少80％，85％，90％，95％，97％，或者100％同源性。

[0636] 在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(i)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(ii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(iii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)包括(a)和(iv)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(v)。
在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(vi)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(vii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(a)和(viii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括
(b)和(i)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(b)和(ii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(b)和(iii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(b)和(iv)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物
(ADC)包括(b)和(v)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(b)和(vi)。
在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(b)和(vii)。在一个实施方案中，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)包括(b)和(viii)。

[0637] 候选物评价：调理吞噬分析(OPA)

[0638] 这里所描述的抗体分子和抗体分子-药物共轭物(ADC)的候选物可以通过调理吞噬分析评价，例如，体外评价其调理吞噬细胞活性。

[0639] 抗体-调节的补体依赖性调理作用分析已经被描述在，例如Hemachandra et al.Infect Immun.2001；69(4)：2223-2229中。简单的说，可以通过流式细胞仪来调节抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)候选物在细菌中增加调理素以使其可以被人多形核
白细胞(PMNs)吸收的能力。使细菌生长、热致死并FITC标记。通过与抗体分子或者抗体分
子-药物共轭物一起在存在或者不存在1％来自无丙种球蛋白血症病人血清做补体源的情
况下培养标记的细菌进行调理作用。在包含6％葡聚糖和0.2％葡萄糖的PBS中洗涤细菌，然后再悬浮在具有0.1％明胶的汉克平衡盐溶液中。通过对健康的成人志愿者进行静脉穿刺
获得外周人血液，从外周人血液中分离PMNs。再悬浮PMN以实现107细胞/毫升的浓度，并用
6
10-倍稀释的N-甲酰-Met-Leu-Phe(FMLP；半岛实验室，San Carlos公司，加利福尼亚州)活化每毫升细胞30分钟。PMN被加入到每个受调理的细菌中，受调理的细菌样品在37℃下培
养，通过差速离心法从游离细菌中分离，并再悬浮在PBS中。利用FACScan和CellQuest软件(Becton Dickinson公司，Mountain View，加利福尼亚州)进行PMN的单色流式细胞计分析，并用每个样品每10,000PMN的平均荧光相对单位表达吞噬作用。为了说明观察到的调理吞
噬作用与细菌致死有关，可以使用选择性的分析，其中，25,000CFU的活菌与无丙种球蛋白血症病人血清、不同浓度的抗体分子或者抗体分子-药物共轭物和106如上所述新鲜人PMN
在RPMI介质混合(400毫升最终容积)。在90分钟37℃培养的开始和结尾获得样品，随后，稀释细菌并划平板进行细菌计数。

[0640] 示范性的调理吞噬分析还被描述在实施例1中。

[0641] 候选物评价：最小抑菌浓度的确定

[0642] 这里所描述的抗菌肽和抗体分子-药物共轭物(ADC)的候选物可以通过确定最小抑菌浓度(MIC)评价，例如，体外评价其微生物的抑制的活性。

[0643] 在一个实施方案中，在人血清(例如，50％人血清)存在的情况下确定最小抑菌浓度(MIC)，并且有时叫做hsMIC。在一个实施方案中，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)存在的情况下确定最小抑菌浓度(MIC)。在一个实施方案中，以每抗体分子-药物共轭物(ADC)为基础确定最小抑菌浓度(MIC)或者hsMIC。在一个实施方案中，以每有效装载或者抗菌肽为基础确定
最小抑菌浓度(MIC)或者hsMIC。在一个实施方案中，hsMIC与最小抑菌浓度(MIC)的比例等
于或者小于2，例如，等于或者小于1.5或者1。.

[0644] 确定最小抑菌浓度(MIC)的方法还描述在，例如，《临床和实验室标准基本原理》2012版中。用于稀释抗菌剂等于好氧细菌生长易感性检验方法；批准的标准，第9版，M07-A8，第29卷，No.2，临床和实验室标准基本原理，韦恩，美国宾夕法尼亚州。例如，最小抑菌浓度(MIC)可以根据CLSI准则，使用2倍系列化合物稀释，在96孔微量滴定板中确定。简单的
说，将化合物在水中稀释穿过模板，然后将2微升贴至分析平皿中，检测每个菌株的平皿。细菌菌株在琼脂板上再次培养整夜，在37℃下。使用过夜的平皿制备在0.85％盐水中的
5
0.5McFarland培养液。这些浓缩培养在生长培养基中按1∶200倍稀释直至大约5x10细胞/
毫升。所有的分析平皿每孔中加入100微升稀释的培养液。所有的平皿在37℃下放置整夜。
18小时之后，使用镜面平板阅读器和反射的白炽灯对平皿进行读数。在一些实施方案中，所述最小抑菌浓度(MIC)可以被称为能够抑制至少80％生长的化合物最低浓度。目测观察，含量为MIC或者之上的小孔中没有出现细菌生长。

[0645] 用于确定最小抑菌浓度(MIC)的示范性的方法还被描述在实施例2中。

[0646] 动物模型

[0647] 这里所描述的抗体分子，抗体分子-药物共轭物(ADC)，和抗菌肽可以进行体内评价，例如，使用各种动物模型进行。例如，动物模型可以用于检测这里所描述的抗体分子、抗细菌肽或者抗体分子-药物共轭物在减少或者抑制细菌感染方面的效力。动物模型还可以
被用于，例如，调查副作用，测量抗体分子、抗-细菌肽或者抗体分子-药物共轭物的原位浓度，说明细菌感染和细菌在控制条件下的相关性。

[0648] 可用于评价这里所描述的抗体分子、抗-细菌肽或者抗体分子-药物共轭物的示范性的动物模型包括，但是不局限于，碱性的抗菌剂筛选模型(例如，在Zak and O’Reilly，Antimicrob.Agents Chemother.1991；35(8)：1527-1531中的描述)；主要啮齿动物感染模型(例如，在Marra and Girard Curr.Protoc.Pharmacol.2006；Chapter 13：Unit13A.4中的描述)；体外模型(例如，在Zak and O’Reilly，Antimicrob.Agents Chemother.1991；35(8)：1527-1531中的描述)；单参数模型或者差别模型(例如，在Zak and O’Reilly，
Antimicrob.Agents Chemother.1991；35(8)：1527-1531中的描述)；伤口愈合小鼠模型(例如，在Samy et al.Methods Mol.Biol.2011；716：245-265中的描述)；评价细菌迁移和集群现象的兔模型(例如，在Allan et al.J.Biomed.Biotechnol.2012；2012：921617中的描
述).抗菌剂药物的药代动力学-药效模型被描述在，例如，Nielsen and Friberg
Pharmacol.Rev.2013；65(3)：1053-1090中。

[0649] 可用于评价这里所描述的抗体分子、抗-细菌肽或者抗体分子-药物共轭物的示范性的动物种类包括，但是不局限于，小鼠，大鼠，兔，豚鼠和猴子。各种免疫抑制方法可被用于增强用于接种的细菌的致病力。这些方法包括，例如，靶向骨髓(例如，通过照射)，靶向嗜中性白细胞(例如，使用细胞抑制剂)，靶向巨噬细胞(例如，使用粘蛋白或者烘焙酵母)，靶向补体(例如，使用眼镜蛇毒因子)，靶向吞噬细胞增强激素(例如，通过脾切除术)，靶向免疫球蛋白(例如，使用Ig)，靶向胸腺体依赖淋巴细胞(例如，通过胸腺切除术)，或者靶向白介素(例如，使用抗体或者化合物)。其他可能影响体内抗-细菌活性实验的事项包括，例如，接种量、致病力、体内生长时间或者增代时间、治疗时机、给药方法、药物动力学/药效学和体内耐药性的发展。

[0650] 药物组合物和试剂盒

[0651] 在一些方面，这里公开的内容提供了组合物，例如，药学上可接受的组合物，其包括这里所描述的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，与一种药学上可接受的载体配制在一起。

[0652] 如这里所使用的，“药学上可接受的载体”包括任意或者全部生理上相容的溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等等。所述载体适合于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、肠胃外给药、直肠给药、脊骨给药、透皮给药或者表皮给药(例如，通过注射或者输液)。在某些实施方案中，小于大约5％，例如，小于大约4％，3％，2％，或者1％的所述抗体分子，抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽在所述药物组合物中以聚集物的形式存在。在其他实施方案中，至少大约95％，例如，至少大约96％，97％，98％，98.5％，99％，99.5％，99.8％，或更多的所述抗体分子，抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽在所述药物组合物以单
体形式存在。在一些实施方案中，聚集物或者单体的水平可以通过色谱法，例如，高性能空间排阻层析(HP-SEC)法确定。

[0653] 这里所述的组合物可以以各种形式存在。这些形式包括，例如，液体，半固体和固体剂型，比如液体溶液(例如，可注射的和难溶溶液)，分散液或者悬浮液，脂质体，和栓剂。适当的形式取决于计划的给药方式和治疗应用。通常适当的组合物以可注射或者难溶溶液
形式存在。一种适当的给药方式是肠胃外给药(例如，静脉给药、皮下给药、腹膜内给药和肌肉内给药)。在一些实施方案中，所述抗体分子，抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽被静脉内输液或者注射给药。在某些实施方案中，所述抗体分子，抗体分子-药物共轭物
(ADC)，或者抗菌肽被肌肉内的或者皮下注射给药。

[0654] 如这里所使用的词语“肠胃外给药”和“胃肠外给药”指的是通过肠道和局部给药方式之外的给药方式，通常通过注射，并且包括，不局限于，静脉内注射和输液，肌肉内注射和输液，动脉内注射和输液，鞘内注射和输液，囊内注射和输液，眶内注射和输液，心内注射和输液，皮内注射和输液，腹膜内注射和输液，经气管注射和输液，皮下注射和输液，表皮下注射和输液，关节内注射和输液，包囊下注射和输液，蛛网腹下注射和输液，脊柱内注射和输液，硬膜外注射和输液和胸骨内注射和输液。

[0655] 治疗组合物一般是无菌的和并且在制造和储存条件下稳定。所述组合物可以被配制成溶液，胶束溶液，分散体系，脂质体，或者其他适用于高抗体浓度的有序结构。通过将需要量的所述活性化合物(即，抗体或者抗体部分)整合入适当的溶剂(根据需要含有上面所
列举的一种组分或者组分的结合)，随后过滤灭菌可以制备无菌可注射溶液。通常，通过将活性化合物整合入一种无菌媒介物中可以制备分散体系，所述无菌媒介物包括碱性的分散
介质和来自上面列举的其他所需成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末来讲，优
选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这会产生活性成分的粉末，并选择性的获得其他来
自无菌过滤溶液那需要那组分。通过使用包覆材料(例如，卵磷脂)，对于分散体系来讲通过维持要求的粒度以及通过使用表面活性剂可以维持合适的流动性。可注射组合物的延迟吸
收可以通过向组合物中加入能够延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现。

[0656] 抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽可以多种方法给药。一些方法对本领域技术人员是已知的，并且用于许多治疗、预防或者诊断应用，并且适当的给药途径/方式是静脉注射或者输液。例如，所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)、或者抗菌肽可以以小于10毫克/分的速率静脉输液，优选的小于或等于5毫克/分从而实现大约到100
毫克/m2的剂量，优选的大约5到50毫克/m2，大约7到25毫克/m2，并且更优选的，大约10毫克/m2。本领域普通技术人员应该理解，给药途径和/或给药方式可以根据需要产生的结果而改变。在某些实施方案中，所述活性化合物可以用能够防止化合物快速释放的载体来制备，例如，控释制剂，包括移植物、透皮贴剂和微囊密封传递系统。可以使用生物降解性、生物相容性聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。许多制备这种制剂的方法是专利方法或者是本领域普通技术人员所公知的。(参见，例如，
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，
Marcel Dekker，Inc.，New York，1978.

[0657] 在某些实施方案中，抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽可以被口服给药，例如，与惰性稀释剂或者可吸收食物载体一起口服给药。所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽(及其他成分、如果需要的话)也可以装入硬或者软壳明胶胶囊中，压缩成片剂或者直接整合到患者的饮食中。用于口服治疗给药，所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽可以与赋形剂混合以片剂、颊含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、晶片、等等形式被使用。为了通过除肠胃外给药方式之外的方式给药抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，需要将该化合物包覆或者将该化合物与一种材料共同给药以防止其失活。治疗组合物、预防组合物，或者诊断组合物还可以与医疗器械一起给药，并且一些在本领域内是已知的。

[0658] 调节给药方案从而提供需要的反应(例如，治疗反应、预防反应或者诊断反应)。例如，可以给药单个丸剂，在一定时间内给药分开的剂量或者剂量可以根据治疗调节的紧要情况适当的减少或者增加。配制成剂量单位形式用于肠胃外给药组合物是特别有利的，便
于给药和保持剂量均一性。如这里所使用的剂量单位形式指的是适合于作为单一剂量对接
受治疗的患者给药的物理上独立的单元；每个单位包含预先确定量的活性化合物，已经计
算好能够与所需的药物载体一起产生理想的治疗作用。本发明单位剂量形式的说明可以通
过以下确定或者直接取决于(a)抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的特有
特性和需要实现的具体治疗作用、预防作用或者诊断作用，以及(b)化合物领域的内在限
制，例如用于治疗的个体对抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的敏感性。

[0659] 抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽用于治疗、预防或者诊断应用的示范性、非限制性的有效量范围是0.1-100毫克/千克，例如，0.1-50毫克/千克或者0.1-
20毫克/千克，例如，大约1-10、1-5、5-10或者1-3毫克/千克，例如，大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10毫克/千克。所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽可以以小于10毫克/分的速率静脉输液，例如，小于或等于5毫克/分从而实现大约1到100毫克/m2，例如，大约5到50毫克/m2，大约7到25毫克/m2，例如，大约10毫克/m2的剂量。应当注意的是剂量值可以随着待缓解疾病的类型和严重程度而变化。进一步的，可以理解，对于任意具体的患者，具体的给药方案可以根据个人需要和施用或者监督组合物给药的人的专业判断而随时间
调整，并且这里所描述的剂量范围只起到示范作用，不作为对要求保护的组合物的范围或
者应用的限制。

[0660] 在这里的药物组合物可以包括“治疗有效量”、“预防有效量”或者“诊断有效量”的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽。

[0661] “治疗有效量”指的是能够有效的，剂量有效并在需要的时间内，可以实现理想的治疗效果。抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的治疗有效量可以根据一些因素改变，例如，疾病状态、年龄、性别和个体重量、和抗体或者抗体部分引起个体中需要的反应的能力。所述治疗有效量还可以是抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽
的治疗有益作用超过其毒性或者不利作用的剂量。“治疗有效量”与未被治疗的患者相比，通常抑制至少大约20％，例如至少大约40％、至少大约60％或者至少大约80％的可测量的
参数。所述可测量的参数可能是，例如，细菌接种量，发烧，头痛，肌肉或者连接疼痛，皮疹，流血，减少血小板水平，和降低的血压。抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽抑制可测量参数的能力还以在动物模型系统中评价，预计可以减少、抑制或者防止细菌感
染。做为选择，组合物的性质可以通过检测抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽抑制或者减少细菌生存能力的能力来评价，例如，通过这里所描述的体外实验。

[0662] “预防有效量”指的是能够有效的，剂量有效并在需要的时间内，可以实现理想的预防效果。一般地，在患病之前或者在疾病早期使用预防剂了，预防有效量小于治疗有效量。

[0663] “诊断有效量”指的是能够有效的，剂量有效并在需要的时间内，可以实现理想的诊断结果。一般，诊断有效量是细菌感染或者相关异常可以体外、活体外或者体内诊断的剂量。

[0664] 这里所描述的内容还包括一种试剂盒，所述试剂盒包括这里所描述的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽。所述试剂盒可以包括一个或者一个以上其他成
分，包括：使用说明书；其他试剂，例如，标记物、治疗剂、对抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽鳌合或者其对应的耦合到治疗剂或者放射保护的组合物有效的试剂；适
合于制备用于给药抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的装置或者其他材
料；药学上可接受的载体；和装置或者适合于对患者给药的其他材料。

[0665] 核酸

[0666] 这里公开的内容特征还在于核酸，所述核酸包括用于编码这里所描述的抗体分子(例如，抗体分子重链和轻链可变区和互补决定区)、抗体分子-药物共轭物(例如，抗体分
子-药物共轭物的重链和轻链可变区和互补决定区)、或者抗菌肽的核苷酸序列。

[0667] 例如，这里公开的特征还在于分别编码抗体分子重链和轻链可变区的第一和第二核酸，所述抗体分子选自一个或一个以上这里所公开的抗体分子，例如，表1或表8所述的抗体分子或者抗体分子的一部分，例如，图1或者图8的可变区。所述核酸可以包括编码上述表中所列任意一个氨基酸序列的核苷酸序列，或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，或者与这里表中所示序列仅仅相差3、
6、15、30、或者45个核苷酸的序列)。

[0668] 在某些实施方案中，所述核酸可以包括一种核苷酸序列，所述核苷酸序列能够编码具有这里表中所列的氨基酸序列的重链可变区中至少一个、两个或者三个互补决定区，
或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或具有一个或者一个以上取代作用，例如，保守性取代作用)。在一些实施方案中，所述核酸可以包括一种核苷酸序列，所述核苷酸序列能够编码具有这里表中所列的氨
基酸序列的轻链可变区中至少一个、两个或者三个互补决定区，或者与之基本上相同的序
列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或具有一个或者一个以上取代作用，例如，保守性取代作用)。在一些实施方案中，所述核酸可以包括一种核苷酸序列，所述核苷酸序列能够编码具有这里表中所列的氨基酸序列的重链和轻链可变
区中至少一个、两个、三个、四个、五个或者六个互补决定区，或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或具有一个或者一个以上取代作用，例如，保守性取代作用)。

[0669] 在某些实施方案中，所述核酸可以包括一种核苷酸序列，所述核苷酸序列能够编码具有表2所示核苷酸序列的重链可变区中至少一个、两个或者三个互补决定区，或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或能够在这里所描述的严格条件下杂交)。在一些实施方案中，所述核酸可以包括一种
核苷酸序列，所述核苷酸序列能够编码具有这里表2中所列的核苷酸序列的轻链可变区中
至少一个、两个或者三个互补决定区，或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或能够与之在这里所描述的严格条件下杂交)。在某些实施方案中，所述核酸可以包括一种核苷酸序列，所述核苷酸序列能够编码具有这里表2中所列的核苷酸序列的重链和轻链可变区中至少一个、两个、三个、四个、五个或者六个互补决定区，或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、
95％、99％或更多同一性的序列，和/或能够与之在这里所描述的严格条件下杂交)。

[0670] 在某些实施方案中，所述核酸包括如表2所述核苷酸序列或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或能够与之在这里所描述的严格条件下杂交)。在一些实施方案中，所述核酸包括如表2所述核苷酸序
列的一部分或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或能够与之在这里所描述的严格条件下杂交)。所述部分可以编码，例如，可变区(例如，重链可变区(VH)或者轻链可变区(VL))；一个、两个、或者三个或者更多个互补决定区；或者一个、两个、三个或者四个或更多个骨架区域。

[0671] 在某些实施方案中，所述核酸包括能够编码如表3或者6A-6B或者图4或者图15A-15B所示氨基酸序列的核苷酸序列或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约
80％、85％，90％、95％或更多同一性的序列，和/或能够与之在这里所描述的严格条件下杂交)。在一些实施方案中中，所述核酸包括能够编码如表3或者6A-6B或者图4或者图15A-15B所示氨基酸序列的核苷酸序列的一部分或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少
大约80％、85％，90％、95％或更多同一性的序列，和/或能够与之在这里所描述的严格条件下杂交)。

[0672] 这里所公开的核酸包括脱氧核糖核苷酸或者核糖核苷酸，或者其类似物。所述多聚核苷酸可以是单链的或者双链的，并且如果是单链的，可以是编码链或者非编码链(反义链)。所述多聚核苷酸可以包括修饰的核苷酸，例如，甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。核苷酸序列可以被非核苷酸成分中断。多聚核苷酸可以在聚合后进行进一步的修饰，例如，通过与一种标记部分相结合。所述核酸可以是重组多聚核苷酸或者基因组、互补DNA、半合成来源或者合成来源的多聚核苷酸，其不是天然存在的，但是与另一个多聚核苷酸以非天然排
列的方式相连。

[0673] 在一些方面，本申请的特征在于包含这里所描述的核酸的宿主细胞和载体。所述核酸可能是存在于单个载体或者分离载体中，存在于相同的宿主细胞或者分离宿主细胞，
详细见下面的描述。

[0674] 载体

[0675] 这里进一步提供了载体，所述载体包括编码这里所描述的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述载体包括编码这里所描述的抗体分子的核苷酸。在一些实施方案中，所述载体包括这里所描述的核苷酸序列。所述载体包括，但是不局限于，病毒、质粒、装配型质粒、λ噬菌体或者酵母人工的染色体(YAC)。

[0676] 可以使用很多的载体系统。例如，利用来源于动物病毒DNA成分的一类载体，例如，比方说，牛乳头状瘤病毒、多形瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、杆状病毒、反向病毒(劳氏肉瘤病毒，MMTV或者MOMLV)或者SV40病毒。另一类载体利用来源于RNA病毒的RNA成分，例如，Semliki森林病毒、东方马脑炎病毒和黄病毒。

[0677] 另外，通过引入一种或者一种以上标记物选自已经成功将DNA稳定整合入其染色体中的细胞，从而选择转染的宿主细胞。所述标记物可以提供，例如，向营养缺陷型宿主提供质子移变、杀菌剂抵抗性(例如，抗生素)或者重金属(例如铜)的耐受性，等等。选择的标记基因可以直接与待表达的DNA序列相连或者通过共转化过程被引入相同的细胞中。还可
以利用其他元素实现mRNA的最佳合成。这些成分可以包括拼接信号，和翻译启动子，增强因子，和终止信号。

[0678] 一旦表达载体或者DNA序列包含这些以及对表达做准备的构造，表达载体就可以被转染或者被引入适当的宿主细胞。为了完成这一过程可以使用各种技术，例如，原生质体融合、磷酸钙沉淀、电穿孔、逆转录转导、病毒转染、基因枪、基于转染的脂质或者其他传统方法。就原生质体融合而言，所述细胞在培养基中生长并筛选适当的活性。

[0679] 用于培养转染细胞并恢复抗体分子、抗-细菌肽或者抗体分子-药物共轭物的方法和条件是本领域普通技术人员所公知的，并且可以是变化的，或者根据具体的表达载体和
使用的哺乳动物宿主细胞优化，基于本说明书。

[0680] 细胞

[0681] 这里公开的内容还提供了宿主细胞，所述宿主细胞包括编码这里所描述的抗体分子、抗-细菌肽或者抗体分子-药物共轭物的核酸。例如，所述宿主细胞可以包括如表2所述核酸或者与之基本上相同的序列(例如，与之具有至少大约85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列，和/或与之在这里所描述的严格条件下杂交)，或者所述核酸的一部分。另外，所述宿主细胞可以包括能够编码如表1、3、6A-6B或者8中所述氨基酸序列的核酸或者与之
基本上相同的序列(另外，与之具有至少大约80％、85％、90％、95％、99％或更多同一性的序列)，或者所述序列的一部分。

[0682] 在一些实施方案中，所述宿主细胞进行基因工程设计从而包括编码所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的核酸。

[0683] 在某些实施方案中，所述宿主细胞使用表达盒进行工程设计。术语“表达盒”指的是核苷酸序列，其能够影响与该序列兼容的宿主中基因的表达。这种盒可以包括启动子、含有或者不含有内含子的开放阅读框和终止信号。其他必须的或者对有效表达有帮助的因素还可以被实验，例如，比方说，可诱导的启动子。

[0684] 这里公开的内容还提供了包括这里所描述载体的宿主细胞。

[0685] 所述细胞可以是，但是不局限于，真核细胞、细菌细胞、昆虫细胞，或者人细胞。适当的真核细胞包括，但是不局限于，Vero细胞、HeLa细胞、COS细胞、CHO细胞、HEK293细胞、BHK细胞和MDCKII细胞。适当的昆虫细胞包括，但是不局限于，Sf9细胞。

[0686] 抗体分子、抗体分子-药物共轭物和抗菌肽的应用

[0687] 这里所公开的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，以及这里所公开的药物组合物具有体外、活体外治疗、预防和/或诊断应用。

[0688] 在一个实施方案中、所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽抑制或者减少细菌(例如、革兰氏阴性细菌)的生存能力。例如，可以体外或者离体将这些分子给药给培养基中的细胞，或者向患者给药，例如，人类患者，例如，体内给药，从而抑制或者减少细菌(例如，革兰氏阴性细菌)的生存能力。因此，在一个方面，这里公开的内容提供了一种治疗或者预防患者细菌感染的方法，包括向所述患者给药这里所描述的抗体分子、抗体
分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，从而治疗或者预防细菌感染。例如，可以体外或者离体将这些分子给药给培养基中的细胞，或者向患者给药，例如，人类患者，例如，体内给药，从而治疗、预防和/或诊断细菌感染，或者抑制或者减少细菌感染。

[0689] 如这里所使用的，术语“患者”指的是包括人和非人动物。在一些实施方案中，患者是人类患者，例如，感染上细菌(例如，导致疾病的细菌，例如，革兰氏阴性细菌)的人类患者，或者是有风险感染上细菌(例如，导致疾病的细菌，例如，革兰氏阴性细菌)的人类患者。术语“非人动物”包括哺乳动物和非哺乳动物，比如非人灵长类动物。在一些实施方案中，主体是人。这里所描述的方法和组合物适于治疗感染上细菌(例如，造成疾病的细菌，例如，革兰氏阴性细菌)的人类患者。感染上细菌(例如，造成疾病的细菌，例如，革兰氏阴性细菌)的患者包括已经与细菌接触但是(至少暂时)没有显现症状的患者，已经患有细菌感染的患
者，或者是患有与细菌感染相关的异常的患者。

[0690] 治疗或者预防细菌感染的方法

[0691] 革兰氏阴性细菌在其细菌外膜上展示脂多糖(LPS)。尽管不希望被任何理论限制，在一个实施方案中，这里所描述的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽可以
抑制或者减少革兰氏阴性细菌的生存能力，至少部分地通过与脂多糖(LPS)结合来实现。

[0692] 这里所描述的抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)，和抗菌肽可以用于治疗或者预防细菌感染，以及与细菌感染有关的异常、病况或者症状。

[0693] 在一个实施方案中，所述细菌感染是由以下一个或者一个以上细菌造成的：肺炎克雷伯氏杆菌(例如，肺炎克雷伯菌亚种臭桉亚科、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、或者肺炎克雷伯菌鼻硬结症亚种)、致癌肠杆菌、阴沟肠杆菌、霍尔马肠杆菌、坏疽肠杆菌、波伊德氏志贺氏菌、痢疾杆菌、弗累克斯讷氏杆菌、宋内氏痢疾杆菌、大肠杆菌(例如，大肠杆菌ATCC
11775、大肠杆菌ATCC 25922、大肠杆菌ATCC 35401或者大肠杆菌ATCC 43895)、弗氏大肠杆菌、霍乱沙门菌、霍乱沙门菌籼稻亚种、肠炎沙门氏菌、维尔肖沙门氏菌、乙型副伤寒杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、霍乱沙门氏菌亚利桑那亚种、霍乱沙门氏菌双翅目亚种、霍乱沙门氏菌豪特纳族亚种、博格里沙门菌、塞氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、威克曼枸橼酸杆菌、弗氏柠檬细菌、杨氏柠檬酸杆菌、柠檬酸杆菌、小肠结肠子尔赞氏菌、弗氏耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核病耶尔森氏菌或其任意结合。

[0694] 在一个实施方案中，所述细菌感染是由以下一个或者一个以上造成的：屎肠球菌(例如，万古霉素-耐受性(VRE)屎肠球菌)、金黄色葡萄球菌(例如，2，6-二甲氧基苯青霉素-耐受性(MRSA)金黄色葡萄球菌)、顽固梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌(例如，多重耐药性
(MDR)不动杆菌)、绿脓杆菌(例如，多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌，例如，碳青霉烯类-耐受性铜绿假单胞菌)、肠杆菌科(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或者肠杆菌属，例如，碳青霉烯类-耐受性肠杆菌科(CRE)、淋病奈瑟菌(例如，耐药的淋病奈瑟菌)、沙门氏菌(例如，耐药的沙门氏菌)、志贺氏菌属(例如，耐药的志贺氏菌属)、产生延长的光谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌或者结核分枝杆菌(例如，耐药的结核分枝杆菌)。

[0695] 示范性的与细菌感染有关的异常或者病况包括但是不局限于肺炎(例如，社区获得肺炎和医院获得肺炎)，尿路感染(UTI)，败血病，脑膜炎，腹泻(例如，旅行腹泻)，软组织感染，皮肤感染，菌血症，呼吸系统感染(例如，下呼吸道感染)，心内膜炎，腹内的感染，脓毒性关节炎，骨髓炎，中枢神经系统(CNS)感染，眼科感染，胆囊炎，胆管炎，脑膜炎(例如，新生儿脑膜炎)，伤寒，食物中毒，肠胃炎，肠热病，志贺氏菌病，血流感染，腹内脓毒病，脑脓肿，脑膜炎，脓毒病(例如，新生儿脓毒病)，交叉感染，骨感染，胃肠道感染，或者创伤感染。

[0696] 这里所描述的某些抗体分子，抗体分子-药物共轭物(ADC)，和抗菌肽治疗至少2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，25，30，35，40，50，100，200，或更多种不同属、种、亚种和/或菌株的细菌(例如，革兰氏阴性细菌)。因此，在一个实施方案中，向已经感染上或者有风险感染上细菌感染的患者给药所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，当不进行试
验时确定细菌的种、属、亚种，和/或菌株，例如，所述感染的种类或者造成疾病的细菌是未知的。

[0697] 所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽通常以能够保持该抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽在病人系统内治疗有效水平的量被给药，直到
病人恢复。例如，所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽可以以实现每个细菌结合至少大约1、2、5、10、20、30或者40个抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的血清浓度被给药。在一个实施方案中，所述抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)，或者抗菌肽每1、2、3、4、5、6，或者7天给药。

[0698] 各种抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽的给药方法是本领域内已知的，并且如下所述。抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽被使用的适当的剂量取决于患者的年龄、体重和药物的具体应用。

[0699] 抗体分子或者抗菌肽可以被单独使用或者与第二试剂结合试验，所述第二试剂例如，一种抗菌剂、毒素或者蛋白质，例如，第二抗菌剂(例如，抗-脂多糖(LPS))抗体分子或者抗菌肽。这些方法包括：向需要治疗的患者给药所述抗体分子或者抗菌肽，单独给药或者与第二试剂结合给药。所述抗体分子可用于传递各种各样的治疗剂，例如，毒素或者抗病毒剂或者其混合物。

[0700] 联合治疗

[0701] 所述抗体分子，抗体分子-药物共轭物(ADC)，和抗菌肽可与其他治疗剂联合应用。例如，所述联合治疗可以包括与一种或者一种以上其他的治疗剂，例如，抗菌剂(包括抗生素或者其他抗细菌抗体)、疫苗或者加强免疫反应试剂共同配制的和/或共同给药的抗体分
子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽。在其他实施方案中，所述抗体分子、抗-细菌肽，或者抗体分子-药物共轭物与其他的治疗形式(例如静脉内水合作用、发烧-还原剂(例
如扑热息痛)或者输血)相结合给药。这种联合治疗可以有效的利用降低剂量的被给药的治
疗剂，从而避免可能的毒性或者与各种单治疗剂有关的并发症。

[0702] 如这里所使用的，“联合”给药，指的是在患者忍受细菌感染或者疾病的痛苦之前或者过程中将两种(或更多种)不同的治疗方法传递给患者。在一个实施方案中，例如，在患者感染或者被诊断感染细菌，例如革兰氏阴性细菌之前，将两种或者两种以上治疗预防性传递。在另一个实施方案中，例如，在患者感染或者已经诊断感染细菌，例如革兰氏阴性细菌之后，将两种或者两种以上治疗传递给患者。在一些实施方案中，当第二种治疗开始传递时，至少一种治疗的传递持续发生，从而出现重叠。这里有事被叫做“同时”或者“并行传递”。在其他实施方案中，在一种治疗传递结束后另一种治疗开始传递。在一些疾病的实施方案中，所述治疗由于联合给药更为有效。例如，第二治疗更为有效，例如，当第二治疗减少使用时可以观察到相同的效果，或者与没有第一治疗存在的情况下单独给药第二治疗所观
察的效果相比，第二治疗更大程度的减少症状，或者第一治疗也可以观察到类似的情况。在一些实施方案中，传递的效果是，与只有一种治疗被传递而没有另一种治疗被传递的情况
下所观察到的情况相比，细菌感染或者异常被减少的症状或者参数更为明显。两种治疗的
作用可以是部分加和的，全部加和的或者大于简单加和的。所述传递可以是当第二治疗被
传递时，第一治疗的作用还处于可检测状态。

[0703] 在一些实施方案中，所述额外的抗微生物剂是抗生素。例如，所述抗生素可以是β内酰胺抗生素(例如，青霉素、头孢菌素、单菌素，或者碳青霉烯类)、单菌素、碳青霉烯类、大环内酯、林可酰胺、链阳性菌素、氨基糖苷类、喹诺酮、氨磺酰、四环素、糖肽、磷脂糖肽、恶唑烷酮、利福霉素、多肽，或者结核放线菌素。示范性抗生素包括但不限于：氨丁卡霉素、阿莫西林、氨苄西林、阿奇霉素、氨曲南、巴氯西林、杆菌肽、巴洛沙星、贝司沙星、卷曲霉素、羧苄青霉素、头孢曲司、头孢洛关、头孢克洛、头孢羟氨苄(头孢羟氨苄)、头孢氨苄(头孢氨苄)、头孢菌素，头孢噻肟，头孢罗兰，头孢罗定，头孢噻肟，头孢孟多，头孢帕唑，头孢吡林，头孢吡嗪，头孢唑啉，头孢唑啉，头孢唑啉，头孢唑啉，头孢克尼，头孢卡宾，头孢克定，头孢羟肟，头孢地尼，头孢地尔头孢噻肟、头孢吡肟、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢克肟、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢关啶、头孢关唑、头孢地嗪、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢替坦、头孢克秦、头孢噻嗪、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢吡肟、头孢泊肟头孢丙烯、头孢喹肟、头孢拉定、头孢噻啶、头孢噻定、头孢噻胺、头孢他林、头孢他啶、头孢他啶、头孢特兰、头孢噻唑、头孢噻吨、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢噻肟、头孢曲松、头孢呋肟、头孢呋辛、头孢唑南、氯苯尼可尔、环丙沙星、克林霉素、克林霉素、氯唑西林、环孢素、达托霉素(Cubimin)、去甲环孢素、双氯西林、地红霉素、多利培南、多西环素、依诺沙星、厄他培南、红霉素、氟氯西林、氟甲喹、加替沙星、吉非沙星、吉非沙星(FIMPATION)，庆大霉素，格列沙星，亚胺培南/西司他丁，卡那霉素，左氧氟沙星，林可霉素，利奈唑胺，洛关沙星，大环内酯，关罗培南，甲硝唑，关洛西林，米诺环素，莫西沙星，萘氟沙星，萘西林，萘啶酸，新霉素，奈替米星，呋喃西林，诺氟沙星，氧氟沙星CIN、奥沙西林、草酸、土霉素、帕珠沙星、培氟沙星、青霉素G、青霉素V、吡哌酸、哌拉西林、吡哌西林、哌维西林、多粘菌素B、普利霉素、普鲁沙星、奎奴司汀/达福普林、利福平、利福平、利福喷丁、罗素沙星，罗红霉素，芦氟沙星，司帕沙星，链霉素，磺胺甲恶唑，磺胺甲恶唑，磺胺异恶唑，替考拉宁，泰拉奉，维拉蒂奥，泰利霉素，替马沙星，四环素，替卡西林，替加环素，替硝唑，妥布霉素，妥舒沙星，甲氧苄氨嘧啶噻唑，曲沃沙星，万古霉素，维菌素，或ZeoCin。

[0704] 在一些实施方案中，所述额外的抗菌剂是疫苗。所述疫苗可以是，例如，活细菌、稀释的细菌、或者失活的细菌，例如，炭疽菌苗(例如， )、DTaP疫苗(例如，或者 )、DT疫苗、b类流感嗜血杆菌(Hib)疫苗(例如，
或者 ) 、脑膜炎球菌菌苗(例如，
或者 )、肺炎球菌
疫苗(例如， 23或者 13)、破伤风/白喉疫苗(例如，
或者 )、破伤风/白喉/百日咳菌苗(例如，或
者 )、伤寒菌苗(例如，TYPHIM 或者 )、DTaP/脊髓灰质炎疫苗
(例如， )、DTaP/乙型肝炎/脊髓灰质炎疫苗(例如， )、DTaP/脊髓
灰质炎/嗜血杆菌属b类流行性感冒疫苗(例如， )、嗜血杆菌属b类流行性感
冒疫苗/乙型肝炎疫苗(例如， )、和嗜血杆菌属b类流行性感冒疫苗/脑膜炎
球菌菌苗(例如， )。

[0705] 在某些实施方案中，所述其他的抗病毒剂试剂是第二抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽，例如，与第一抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽不同的第二抗体分子、抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗菌肽。可用于联合的示范性的抗体
分子包括，但是不局限于，表1或者表8中列出的抗体分子的任意结合。

[0706] 在一些实施方案中，所述其他的抗细菌剂是抗微生物剂(例如，抗菌剂)肽。示范性的抗菌肽包括，但是不局限于，酸培西加南(MSI 78)、奥米茄南(MX-226/MBI-226或者CLS001)、iseganan(IB-367)，hLF1-11、XOMA 629、PAC-113，CZEN-002，IMX942，OP-145、格瑞林(Ghrelin)、PMX-30063，十肽(delmitide)(RDP58)，菌丝霉素(plectasin)，和HB1345。

[0707] 在一些实施方案中，所述其他的抗菌剂是耐药性-修饰剂。示范性的耐药性修饰剂包括，但是不局限于，流出抑制剂(例如、苯丙氨酸-精氨酸-β-萘胺)和β-内酰胺酶抑制剂(例如、棒酸或者舒巴坦(Sulbactam))。

[0708] 诊断方法

[0709] 在一些方面，本发明公开的内容提供了一种诊断方法，用于体外检测(例如，在生物样品，例如血样)或者体内检测(例如，在患者体内成像)是否存在细菌。该方法包括：(i)将样品与这里所描述的抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)相接触，或者对患者给药
抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)；选择性地)(ii)将参考样品，例如，参照样品(例如，参照生物样品，例如，血浆或者血液)或者参照患者与这里所描述的抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)相接触；和(iii)检测抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)和
样品或者患者之间、或者对照样品或者患者之间是否形成复合物，其中，相对于对照样品或者患者，在样品或者患者之间形成的复合物出现变化，例如，统计上显著的变化说明在该样品中存在细菌。抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)可以直接或者间接地用一种可检
测物质标记，从而促进所述结合或者未结合抗体的检测。适当的可检测物质包括各种的酶、辅基、荧光材料、发光材料和放射性物质，如上所述和下面更为详细的描述。

[0710] 术语“样品”指的是用于检测细菌的样品，包括但不局限于，细胞、细胞溶解产物、蛋白质或者细胞膜提取物、体液(例如，血液)或者组织样品。

[0711] 通过测量或者目测与细菌或者脂多糖结合的抗体分子或者抗体分子-药物共轭物或者未结合的抗体分子或抗体分子-药物共轭物(ADC)，可以检测在所述抗体分子或者抗体
分子-药物共轭物(ADC)和细菌或者脂多糖之间是否形成复合物。可以使用任何适当的检测
方法，并且传统的检测分析包括酶联免疫吸附试验(ELISA)、荧光激活细胞分类术(FACS)分析、放射免疫测定(RIA)或者组织免疫组织化学。作为标记抗体分子或者抗体分子-药物共
轭物(ADC)的替换方法，通过利用可检测物质标准标记和未被标记的抗体分子或者抗体分
子-药物共轭物(ADC)进行竞争性免疫测定分析样品中是否存在细菌或者脂多糖。在这些分
析中，所述生物样品，标记的标准品和抗体分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)相结合并
且确定与未被标记的结合分子相连的标准品的数量。样品中细菌或者脂多糖的量与和抗体
分子或者抗体分子-药物共轭物(ADC)结合的标记标准品的量成反比。

[0712] 实施例

[0713] 实施例1：通过调理吞噬细胞分析(OPA)体外评价候选抗体分子

[0714] 体外评价候选抗体分子对多种革兰氏阴性细菌的调理吞噬细胞致死活性。所述调理吞噬细胞活性分析(OPA))评价抗体分子在补体和嗜中性白细胞存在的情况下使细菌受
调理的能力。细菌的调理作用是主要的途径，抗体主要通过这种途径体内杀死细菌。在这些分析中活性是进行选择和下一步体内评价抗体分子所必须的。

[0715] 简要的说，使用下列分析组成：

[0716] 补体(C′)：被特异性细菌实验菌株吸附的正常人血清

[0717] 嗜中性白细胞：来自健康成人供体的新鲜的人血液。

[0718] 细菌：E.coli ATCC菌株25922。

[0719] 阳性参照：对每个检测细菌的调理素多克隆IgG(pAb)。

[0720] 筛选：从0.1克/毫升到25克/毫升筛选适用于OPA的抗体分子。

[0721] 通过从正常人血清中吸附细菌特异性抗体分子来制备补体试剂。简单的说，～109CFU菌株被悬浮在血清中(10毫升)并在冰上培养30分钟并搅拌。离心样品并将血清传递
和再悬浮在109CFU细菌中。将所得物在冰上培养并搅拌额外的30分钟。通过离心作用恢复
血清/补体并用0.22M 过滤器过滤消毒。

[0722] 从单个供体制备多形核细胞(PMNs)。新鲜人血液与等量的HISTOPAQUE混合，并在37℃下培养1小时。收集上层溶液并通过250g下离心五分钟将细胞压制成丸。用1％NH4Cl溶解剩余红血细胞并在室温下培养10分钟。洗涤细胞并在MEM中再悬浮。通过台盼蓝确定细胞
6
生存能力并再悬浮直到最终浓度为5x10细胞/毫升。

[0723] 将细菌接种在6毫升阳离子调整的Mueller Hinton肉汤(MHB)中，在600纳米下吸光率为0.1，大肠杆菌25922在血琼脂平板上培养过夜。细胞生长至对数生长期中期(A600nM＝0.6-1.0)，在0.9％盐水中稀释至A600nM＝0.2。所得物提供了大约1x108cfu/毫升的培养物。在最低必需培养基(MEM)中按1∶100的比例稀释培养物，得到1x106cfu/毫升的培养物。
这是OPA中的细菌悬液。要求的培养基吸光率在细菌菌株之间是变化的。

[0724] 每轮分析包括多种参照和实验物品。除了细菌之外，分析组还通过以下分析：C′单独、PMNs+C′、PMNs+热失活C′、PMNs+C′+非特异性mAb；PMNs+C’+阳性参照pAb、C′+阳性参照pAb、PMNs+C′+测试物品mAbs(稀释系列)。如下进行OPA。每100微升PMN悬浮液、细菌悬浮液、抗体抗血清和补体混合使总量为400微升。在T--0时直接从这些混合中取出25微升样品。在37℃下旋转培养90分钟，之后再次取样为T＝90分钟。用225微升TSB+0.05％吐温溶液按1∶
10的比例稀释样品来溶解这些白色血细胞(选择性的溶解皂角苷)。在同样的TSA平板上铺
平样品(每个100微升)并在37℃下培养过夜。制剂为1x106CFU/毫升并且0.1毫升/管的终体
积为0.4毫升，因此总共有250,000CFU/毫升。按1∶100的比例铺平会产生每平皿250CFU的可计数平皿，一式两份。一个单对数下降就是25CFU每平皿。对每种细菌种类调整温度从而获得更好的再溶解。计数平皿。比较T＝90分钟和T＝0时CFU数目的减少，作为致死百分比报
告。至少一个单对数下降时理想的。

[0725] 根据其针对大肠杆菌的OPA活性排列抗体分子。选择具有针对大肠杆菌最高OPA活性的抗体分子进行体内评价。

[0726] 进行OPA分析的方法还描述在，例如，Hemachandra et al.Infect Immun.2001；69(4)：2223-2229中，其所有内容通过引证在此全部并入本文。

[0727] 这里所描述的方法还可以用来评价抗体分子-药物共轭物针对多种革兰氏阴性细菌的体外调理吞噬细胞致死活性。

[0728] 实施例2：最小抑菌浓度分析

[0729] 根据CLSI出版的标准和实践(文件M07-A9、M100-24)进行最小抑菌浓度(MIC)分析。使用肉汤微稀释来确定检测化合物针对一些微生物种类的最低抑菌浓度。实验混合物
与细菌混合，在丰富肉汤存在的情况下混合并测量化合物使细菌生长降低至少80％的化合
物最小浓度。所述分析可以使用96孔板/高通量形式进行，从而同时针对多种细菌菌株检测化合物。对于每个测试菌株，有一个公布的抑制标准和结果标准，发表在CSLI文件中，应该在公布值的两倍内，并且不应该在随后的测试中改变两倍以上。

[0730] 该过程如下进行：

[0731] 在第1天，试验中使用的所有菌株取自-80℃储存，在冰上融化，并用10微升接种环继代培养到合适的琼脂平板上。所有的平皿在37℃下放置整夜。做为选择，菌株可以从新鲜过夜琼脂平板或冷藏琼脂板不到一周龄传代培养。

[0732] 在第2天，检查所有隔夜平板的同源性和合适的菌落形态。用10微升接种环将所有菌株继代培养到合适的琼脂平板上。所有板放置在37℃过夜。

[0733] 在第三天，检测所有过夜平板的同源性和适当的菌落形态。对检测化合物和标准制备母板。在96孔聚丙烯平板中，40微升的50*浓度的化合物(所需要的顶点最终分析浓度
的50倍)被放置在第1栏(每板8个化合物)。20微升稀释物被放置在第2-12栏。将20微升放入
20微升(两倍稀释)，在第2-11栏。第12栏被用作生长惨遭。稀释倍数可以根据化合物溶解性的变化而变化(常见稀释物是水、二甲亚砜和0.1N HCl)。

[0734] 还可以根据化合物的效力来改变浓度范围。通常，将化合物以3.2毫克/毫升的浓度再悬浮并且顶点最终分析浓度为64微克/毫升，但是较少有效的化合物以25.6毫克/毫升
的浓度再悬浮并且顶点终止分析浓度为512毫克/毫升。做为选择，具有更高MIC的化合物或者以低初始浓度存储的化合物可以被作为一种替换方案来运行，代替高浓度MIC确定实验，其中，在柱1中用40μl未稀释的原料直接在测定板中稀释化合物，并且20微升通过平板柱2-
11被传递到20微升中。然后，加入培养基的80μL(而不是100L)，使化合物稀释度仅为1∶5(而不是1∶50)。

[0735] 子平板的制备如下。子平板是从母平板上冲压而成，通过将20微升来自母板每排的溶液传递到子板相应的排的方式制备每个待检测菌株的子平板。

[0736] 培养基的制备如下。对于每个待检测菌株，制备相当于McFarland 0.5的培养基。使用10微升接种环将细胞从过夜琼脂平板上接种入10毫升包含5毫升0.85％盐水的硼硅酸
玻璃管中。使用比重计，通过加入更多的细胞或者盐水将每管调节到0.5McFarland单位。这些培养基大约包含1x108细胞/毫升。在适当的介质中稀释培养物使细胞浓度减少到大约
5x105细胞/毫升。例外的是酵母菌，包括白色念珠菌，应按1∶2000的比例稀释。每个平板接种每个稀释的培养物，100微升每孔(大约10毫升每平板)。所有的子平板接种100微升适当
的培养物。所有的平板在37℃下放置整夜。

[0737] 在第4天，所有的平板在接种18小时后读数，使用镜面平板阅读器和反射白炽灯读数。在某些实验中，所述最小抑菌浓度(MIC)可以被称为能够抑制至少80％生长的化合物最低浓度。当目测读数时，这些孔中不会有细菌生长，并且部分可见生长。例如，如图5所示，复制的MIC读数分别为3，3，2，2，6，6，2，2.。

[0738] 对于每个实验菌株，相应的参照化合物具有的最小抑菌浓度(MIC)在期望值的2倍以内。如果参照物确定的话，所有检测化合物的值均被报道。

[0739] 示范性的参照化合物对不同菌株的最小抑菌浓度(MIC)值显示在表4中。

[0740] 表4.表4.示范性的MIC参照化合物值

[0741]

[0742]

[0743] 实施例3：抗体-药物共轭物的体外靶向活性

[0744] 这里调查了示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)(与肽2在重链C-末端融合的抗假单胞菌属抗体)在结合和抑制细菌方面的作用。在这些实施例中，使用菌株ATCC 27853。
使用FACS确定，示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)与单独的抗体显示相似的细菌表面结
合活性(数据未显示)。如表5所示，抗体分子-药物共轭物(ADC)相对于单的的肽显示大约
10-倍增强的活性。所述抗体分子-药物共轭物(ADC)还保持调理吞噬细胞活性。进一步地，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)对革兰氏阴性病原体显示专一性，这是由于在实验中没有
观察到革兰氏阳性细菌被杀死。

[0745] 表5.靶向体外活性

[0746]

[0747] 实施例4：示范性抗体的产生和试验

[0748] 根据结构指导工程设计WN1222-5设计示范性的抗体hWN01和hWNv1(Di Padova et al.，Infect Immun.1993；61(9)：3863-3872).抗体hWN01和hWNv1靶向脂多糖(LPS)的保守性核心聚糖，并且被工程设计使他们与人类种系接近并且具有改善的肺炎克雷伯菌结合能
力。如图2所示，hWN01对大肠杆菌显示匹克摩尔(pM)的结合力，对肺炎克雷伯菌显示纳米摩尔(nM)结合力。另外，hWN01和hWNv1与人类种系序列接近并具有改善的表达。

[0749] 还制备的示范性的抗体2C7、3D6、3E7和3G1。通过ELISA确定抗体2C7、3D6、3E7和3G1与代表性的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鼠伤寒沙门氏菌的结合。结果显示在图7-10中。

[0750] 实施例5：用于工程设计小鼠免疫mAb A001-25的新型脚手架

[0751] 为了识别更多的靶向脂多糖(LPS)核心的反应性抗体，用大肠杆菌J5-OMP疫苗(10微克)和Hiltonol辅料(10微克)免疫CD-1小鼠。用免疫原-辅料混合物对小鼠进行腹腔内给
药每周一次给药三周，在特定时间点提取免疫小鼠的血清，用全细胞酶联免疫吸附测定评
价他们对多种病原体的滴定度。选择对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌具有最高滴定度的小鼠进
行融合。用骨髓瘤伴随细胞进行脾融合并接种到96孔板中进行克隆发展。两周之后，筛选杂交瘤识别大肠杆菌J5脂多糖(LPS)的能力。通过全细胞ELISA确定能够结合大肠杆菌、肺炎
克雷伯菌和鼠伤寒沙门氏菌的一个这种克隆是mAb A001-25.其靶向脂多糖(LPS)保守性核
心聚糖。如图3所示，A001-25对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌具有坚固的匹克摩尔(pM)结合力。
基于模型结构的结构性评价显示了能够增强结合亲和性的途径。

[0752] 实施例6：通过叶栅试验技术排列的示范性抗菌肽

[0753] 检验候选抗菌肽对细菌的抑制活性及其溶血活性。在肉汤、小鼠和人血清中对大肠杆菌和假单胞菌属具有高致死活性同时具有低细胞毒性或者溶血活性的肽被优先作为
主要候选物。结果显示在表6A中。选择具有有力的抑制活性或者杀菌活性，低红血球溶血作用和低空靶毒性的抗菌肽进行进一步分析。

[0754] 表6A.示范性抗菌肽对细菌的抑制活性和溶血活性

[0755]

[0756] 检验示范性AMP的结构活性关系构建抗体分子-药物共轭物(ADC)。根据，例如致死活性、溶血作用水平和人血清活性选择候选AMP。结果显示在表6B中。选择示范性的AMP，
P265、P271、GGG-八肽、P293、P294、P295、P261和P297作为抗体分子-药物共轭物(ADC)进行评价。

[0757]

[0758] 实施例7：肽缝合提高抗菌肽的效价和稳定性

[0759] 该实施例显示了表明肽缝合以提高了一种典型的α-螺旋抗菌肽的效力和稳定性。在图4中示出了通过化学交联的肽装订的过程。确定了抗菌肽在装订前后的抑制活性。示例性肽的MIC为160μg/ml，而装订肽的MIC为10μg/ml。示范性的装订方法描述在，例如
Alexander et al.J.Am.Chem.Soc.，2013，135(16)，5946-5949中。

[0760] 实施例8：使用基于转肽酶连接作用产生抗体-药物共轭物

[0761] 转肽酶连接作用在转肽酶识别序列和转肽酶供体序列之间形成天然的肽键。使用转肽酶A五聚体在包含(GS)6LPETGGG(SEQ ID NO：24)的抗体重链C-末端上以及包含P(G4S)
2LPETGGSG(SEQ ID NO：26)的轻链上完成肽GGGRGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID
NO：80)的定量加成(Chen et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2011，108(28)：11399-11404).GGG序列是转肽酶供体结构域，并且序列RGLRRLGRKIAHGVKKYGPTVLRIIRIAG(SEQ ID NO：
68)是抗菌肽结构域。

[0762] 一种代表性的方法如下所述。将1.5毫克/毫升抗体在150mMNaCl、50mM Tris(pH 7.5)、10mM CaCl2、20摩尔当量的转肽酶供体肽每转肽酶受体序列、1摩尔当量的转肽酶每
75摩尔当量的转肽酶受体序列相结合。在25℃下培养反应物20小时，并且通过Q-TOF质谱分析法监控转换程度。随着反应的完全转化，通过Q-TOF的确定，用PBS稀释所述反应混合物10倍并在蛋白A柱上纯化。用Q-TOF和凝胶电泳进一步定性FPLC纯化构造。结果显示在图6中。

[0763] 转肽酶连接还可以按照如下方法进行。包含N-末端GGG转肽酶供体序列的肽与包含转肽酶A识别序列LPETGGG抗体重链的C-末端结合。在连接之前，抗体已经缓冲交换到
150mM NaCl/50mM Tris(pH7.5)中。在150mM NaCl/50mM Tris(pH 7.5)中，使用20摩尔肽每摩尔mAb在1.5毫克/毫升mAb(150kDa)、10mM CaCl2、5.8微克/毫升转肽酶A(来自BPS生物科学公司，21.7kDa)中进行最优化的转肽酶连接条件。在黑暗中室温条件下培养18小时，在磷酸缓冲液中将样品稀释到总体积10毫升并用FPLC纯化。用还原抗体通过Q-TOF质谱法测定
结合效率，所述抗体在65℃下，在10mM DTT中加热5微克样品15分钟而制备的。

[0764] 实施例9：抗体药物共轭物选择性评价

[0765] 使用混合微生物致死分析评价示范性抗体分子-药物共轭物(ADC)对靶向细菌的选择性。如图11A-11D所示，靶向假单胞菌的抗体分子-药物共轭物(ADC)的致死活性，尤其是对大肠杆菌和克雷伯氏杆菌的活性比单独抗体、单独肽或者抗体和肽的综合要好。

[0766] 实施例10：与包括多重耐药菌株的铜绿假单胞菌的结合

[0767] 检验示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)(包括mAb001)与铜绿假单胞菌(包括多重耐药性菌株)的结合。如图12和表7所示，示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对铜绿假
单胞菌显示有力的结合。示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)被选择针对铜绿假单胞菌
(数据未显示)。所述结合是脂多糖(LPS)核心特异性的。

[0768] 表7.对铜绿假单胞菌的结合亲合力(EC50)

[0769]

[0770] *菌株是多重耐药性菌株

[0771] 实施例11：与细菌表面结合

[0772] 检验示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)(包括mAb001)与细菌表面的结合。使用免疫金二级标记通过电镜技术观察结合。如图13所示，示范性的抗体分子-药物共轭物
(ADC)结合细菌表面。与其他靶分子相比观察到加强的表面结合。

[0773] 实施例12：抗体体内活性：鼠急性肺炎

[0774] 在鼠急性肺炎模型中检测示范性的抗脂多糖(LPS)抗体分子(mAb001)的体内活性。

[0775] 从Charles River公司(Margate英国)提供小鼠并确认无特殊病源体。使用的小鼠菌株是ICR(又名CD1小鼠)，这是一种很好定性的远系杂交种小鼠菌株。体重为11-15克的雄性小鼠被驯服至少7天。在感染之前，用200毫克/千克的环磷酰胺进行4天免疫抑制反应使
小鼠中性粒细胞减少，并在通过腹膜内注射感染之前用150毫克/千克的环磷酰胺进行1天。
这种免疫抑制方案在第一次注射给药后24小时就导致中性白细胞减少，并持续整个研究过
程。使用绿脓杆菌ATCC 27853进行体内试验。

[0776] 使用从新鲜肉汤中制备并用磷酸缓冲液稀释到最佳浓度的铜绿假单胞菌ATCC 27853经鼻滴入第二剂量的免疫抑制剂，大于24小时之后，感染小鼠。对于感染，用开他敏/甲苯噻嗪(90毫克/千克开他敏/9毫克/千克甲苯噻嗪)通过腹内的注射以15毫升/千克传递
使动物麻醉。用0.04毫升接种体通过经鼻滴入感染麻醉的小鼠(每鼻孔20微升，在两鼻孔中进行5分钟)并且在感染后放置在竖直的架子上大约10分钟。接种浓度是6.67x105CFU/毫升
(大约2.67x104CFU/小鼠肺)。在磷酸缓冲液(杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水)中制备试验物品的
储备溶液。在重新构建之后，所有试验剂量溶液在整个给药期间维持半透明和非颗粒状态。

[0777] 在设计感染时间之前12小时检测物品通过静脉内(IV)途径给药一次。从感染后2小时开始，分别用托普霉素和多粘菌素IV和皮下给药，每天三次(TID)。剂量体积为10毫升/千克对于所有试验品剂量和比较剂量。

[0778] 每组包括8个中性粒细胞减少的动物。动物接受经鼻铜绿假单胞菌ATCC 27853接种。所述抗体分子以5毫克/千克或者45毫克/千克的剂量静脉内给药。多粘菌素被用作阳性参照。测定24小时肺部细菌负荷。如图14所示，示范性的抗体分子显示2-对数下降(CFU/
克)。结果说明靶向脂多糖(LPS)核心的抗体在鼠急性肺炎模型中的体内效力。

[0779] 实施例13：AMP装订对稳定性和非特异性结合的作用

[0780] 使用示范性的抗菌肽检验装订对稳定性和非特异性结合(NSB)的作用。如图15A-15B所示，T＝0和T＝60分的血清测量值显示相对于未装订版本增加的装订AMP数量。该数据是定量的并且在LS/MS上产生。这种增加是由于减少的NSB和装订化合物造成的。图15C显示了未优化的有效装载和最优化的有效装载之间的差异。可以根据血清稳定性选择有效装
载。所选择的有效装载具有减少的非特异性结合和/或加强的蛋白酶稳定性。

[0781] 按照如下方法产生血清稳定性样品。正常人血清(NHS)(Sigma S-7023)被解冻、在水中稀释，在13000转/分下离心10分钟并在37℃下水浴加热上清液。20微升的每周检测物
品被放置在2.0毫升圆底微量离心管中。2毫升稀释的NHS被加入到每个离心管中并直接将
离心管旋卷，将200微升转移如新鲜的具有40微升15％三氯乙酸(TCA)的新鲜微量离心管
中。测定管在37℃下放置在时间点之间的旋转架上。TCA管被放置在冰上15分钟，然后在
13000转/分下离心10分钟。收集各个管的上清液并在-20℃下冷冻用于分析。收集样品并在各个时间点处理直到6小时。示范性的方法公开在Nguyen et al.(2010)PLoS ONE 5(9)：
e12684中。

[0782] 实施例14：抗脂多糖(LPS)抗体对内毒素信号的作用

[0783] 使用基于细胞的比色定量实验检测并定量分析内毒素信号脂多糖(LPS)。这一分析基于Toll样受体(TLR)4(哺乳动物内毒素传感器)的活化作用(Beutler et al.Curr Top
Microbiol Immunol.2002；270：109-20).TLR4识别来自革兰氏阴性细菌的脂多糖(LPS)并
活化NF-κB。对细胞进行工程设计使其变成对脂多糖(LPS)易感，例如，人胚肾(HEK)细胞-蓝TM-4细胞(InvivoGen公司)，稳定的表达人TLR4和NF-κB-可诱导的分泌胚胎碱性磷酸酶
(SEAP)报道基因。通过人胚肾(HEK)细胞-蓝TM-4细胞导致NF-κB活化来检验脂多糖(LPS)的存在。使用QUANTI-蓝TM(InvivoGen公司)(产生彩色信号的SEAP检测介质)在620-655纳米下检测NF-kB的活化作用。由于吸光度与呈递的内毒素的值成正比，使用连续稀释的人胚肾
(HEK)细胞-蓝TM-内毒素标准(InvivoGen公司)制备标准曲线，由此计算内毒素的浓度。

[0784] 如图16所示，在存在示范性的抗-脂多糖(LPS)抗体分子mAb001的情况下，内毒素信号(假单胞菌属-脂多糖(LPS))被完全消除。阴性对照(艰难梭状芽孢杆菌抗毒素抗体，
CDA1)对内毒素信号不显示任何作用。该研究中使用0.5EU/毫升的假单胞菌属-脂多糖
(LPS)。

[0785] 实施例15：用抗体药物共轭物检验微生物致死活性

[0786] 检验示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)的微生物致死活性。

[0787] 微生物致死分析按照如下进行。在37℃下在琼脂平板上使细菌细胞好氧生长整夜。过夜平皿被接种30毫升的生长培养基的培养物，所述培养物原处于250毫升烧瓶中。在
37℃下好氧使培养物生长，在150转/分下摇晃。在A600nM下监控生长，并在中对数生长期收获细菌细胞。在4000xG下将10毫升培养物压制成丸10分钟，用PBS加1％BSA洗涤一次，然后再悬浮在2毫升PBS+BSA中。使用浓缩的培养物接种6毫升PBS+BSA试管直到浓度为1x108细
4
胞/毫升。在PBS+BSA中将培养物稀释到1x10 细胞/毫升。用PBS+1％BSA稀释检测物品并将
50微升每浓度检测物品装载入96孔聚丙烯微量滴定板中。50微升的稀释的培养物被加入到
所有检测孔以及没有化合物的参照孔中。摇晃平板并在37℃下培养90分钟，静止。将来自每个分析孔的10微升的样品放置在琼脂平板上在37℃下培养整夜。通过将每个试验孔的CFU
与没有化合物的参照孔的CFU相比较确定致死百分比。

[0788] 如表9所示，多种示范性抗体分子-药物共轭物(ADC)在浓度小于10微克/毫升时对铜绿假单胞菌显示50％致死活性。

[0789] 表9.示范性ADC的微生物致死活性

[0790]

[0791] 实施例16：多种耐药菌株的微生物致死活性

[0792] 检验示范性化合物对多种耐药性铜绿假单胞菌的微生物致死活性。

[0793] 按照实施例15的描述进行微生物致死分析。如表10所示，示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌显示微生物致死活性。

[0794] 表10.示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)对多重耐药性(MDR)菌株的微生物致死活性。

[0795]

[0796] 实施例17：通过抗体药物共轭物选择性的杀死细菌

[0797] 检验示范性的化合物针对不同细菌的致死选择性。

[0798] 该实验中使用的假单孢菌株是铜绿假单胞菌27853(ATCC)、铜绿假单胞菌39324(ATCC)、铜绿假单胞菌PA01(UMD)。实验中使用的大肠杆菌菌株是大肠杆菌25922(ATCC)和
大肠杆菌43745(J5)(ATCC)。该实验中使用的克雷伯氏杆菌属菌株是肺炎克雷伯菌700603
(ATCC)。细菌细胞生长在来自冷冻库的琼脂平板上。所有细菌菌株生长在血琼脂平板(TSA+
5％羊血液)上。所有的平板在37℃下生长过夜。

[0799] 在6毫升1X PBS中用隔夜平板在10毫升Pyrx管中建立0.5麦克法兰培养物。将浓缩培养物(大约1x108细胞/毫升)在PBS中按2x1∶100的比例稀释(0.1毫升培养物在9.9毫升
PBS中)到浓度大约为1x104细胞/毫升。将10微升每种稀释的培养物放置在血琼脂平板
(BAPs)上，使用无菌“曲棍球杆”支撑确定初始浓度、检查纯度、并建立菌株形态学。然后将1毫升稀释的培养物与足够的PBS混合使体积为10毫升。该混合的培养物每毫升每种细菌菌
株具有大约1x103个细胞。将25微升这些混合培养物放置在BAP上，对每种菌株建立t＝
0CFU/毫升。

[0800] 待检验的抗体、抗微生物肽(AMPs)，和抗体药物共轭物(ADC)被稀释在1*PBS中。稀释2倍或者4倍，并且3或4浓度的每种化合物被检验。对于抗体和共轭物，通常最终分析浓度是100、25、6.25和1.56微克/毫升，当然也可以使用更高的、更低的和更宽的稀释范围。按照在相应的共轭物中存在的肽的量来检验相同摩尔量的抗菌肽(最常见是4.4、1.1、0.28和0.07微克/毫升)。所有化合物的最终浓度为200微升，在2.0毫升原地Eppendorf管中。还包括一个没有化合物的参照管。

[0801] 在所有试管中加入200μL上述混合细菌培养物。将试管分别置于分离的BAPS上，每个试管50L。然后将试管置于37℃的旋转齿条中。划平板过程在四小时内每隔一个或两个小时重复一次，同时试管在37℃之间在时间点之间旋转。所有平板放置在37℃过夜。

[0802] 需要的总平板＝(分析试管的数量x时间-点数量)+t＝0参照(3-4)

[0803] 随后的几天，所有的平皿对每个菌株进行CFU计数。

[0804] 对于每种化合物，计算每种菌株在每个时间点的致死百分比(与没有化合物的参照相比的％CFU降低)。数据列表并制图，显示为％致死vs时间。

[0805] 如图17所示，示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)有选择地致死假单胞菌属并实现快速杀死(在1小时之内)。

[0806] 实施例18：抗体药物共轭物体内活性：鼠的急性肺炎

[0807] 在鼠急性肺炎模型中检测示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)(mAb001-conj2)的体内活性。

[0808] 从Charles River公司(Margate英国)提供小鼠并确认无特殊病源体。使用的小鼠菌株是ICR(又名CD1小鼠)，这是一种很好定性的远系杂交种小鼠菌株。体重为11-15克的雄性小鼠被驯服至少7天。在感染之前，用200毫克/千克的环磷酰胺进行4天免疫抑制反应使
小鼠中性粒细胞减少，并在通过腹膜内注射感染之前用150毫克/千克的环磷酰胺进行1天。
这种免疫抑制方案在第一次注射给药后24小时就导致中性白细胞减少，并持续整个研究过
程。使用绿脓杆菌ATCC 27853进行体内试验。

[0809] 使用从新鲜肉汤中制备并用磷酸缓冲液稀释到最佳浓度的铜绿假单胞菌ATCC 27853经鼻滴入第二剂量的免疫抑制剂，大于24小时之后，感染小鼠。对于感染，用开他敏/甲苯噻嗪(90毫克/千克开他敏/9毫克/千克甲苯噻嗪)通过腹内的注射以15毫升/千克传递
使动物麻醉。用0.04毫升接种体通过经鼻滴入感染麻醉的小鼠(每鼻孔20微升，在两鼻孔中进行5分钟)并且在感染后放置在竖直的架子上大约10分钟。接种浓度是6.67x105CFU/毫升
(大约2.67x104CFU/小鼠肺)。在磷酸缓冲液(杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水)中制备试验物品的
储备溶液。在重新构建之后，所有试验剂量溶液在整个给药期间维持半透明和非颗粒状态。

[0810] 对于静脉给药在设计感染时间之前12小时检测物品通过静脉内(IV)途径给药一次。从感染后2小时开始，分别用托普霉素和多粘菌素IV和皮下给药(SC)，每天三次(TID)。
剂量体积为10毫升/千克对于所有试验品剂量和比较剂量。

[0811] 对于经鼻给药(IN)，实验物品和比较器托普霉素在感染后(共同给药15分钟后，对于治疗性的是2小时后)经鼻(IN)给药一次。用异氟烷使动物麻醉。通过经鼻滴入向麻醉的
小鼠给药0.04mL接种体(每鼻孔20微升，在两鼻孔间进行5分钟)并且在给药后保持数值位
置10分钟。

[0812] 感染后2小时，使用过量戊巴比妥对预处理的参照动物实施人道地安乐死。对剩余动物的临床情况进行监测，并对该动物进行了人性化安乐死。当大多数的小鼠在符合伦理
观点的终点时，该研究终止于感染后的23小时。

[0813] 在感染后23小时，评价所有剩余动物的临床条件并且通过过量戊巴比通实施人道安乐死。在除去肺之前对动物承重并称肺重。使用Precellys小珠搅拌器在冰冷的无菌磷酸盐缓冲液中搅匀肺样品；在假单胞菌属选择性琼脂中定量培养匀浆，在37℃下培养16-24小时，然后进行菌落计数。以CFU/克为单位报到肺中的细菌负荷。这种鼠模型还描述在Secher et al.PLoS One.2013；8(9)：e73396中.

[0814] 在共同给药研究臂中，每组包括6个中性粒细胞减少的动物。动物接受抗体分子-药物共轭物(ADC)或者抗体分子和细菌的共同给药。所述抗体分子-药物共轭物(ADC)
(mAb001-Conj2)以10微克或者200微克的剂量给药(mAb001-Conj2＝mAb001-P297共轭物)，
并且mAb001给药200微克。测定24小时肺部细菌负荷。如图18A所示，当与细菌共同给药时，示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)显示快速活性。所述活性可与托普霉素相比。

[0815] 在经鼻给药(IN)研究臂中，每组包括6个中性粒细胞减少的动物。动物接受铜绿假单胞菌ATCC27853经鼻接种。在接种2小时后，所述抗体分子-药物共轭物(ADC)(mAb001-
Conj2)以10微克或者200微克的剂量给药。测定24小时肺部细菌负荷。如图18B所示，示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)显示2log10减少的CFU/克。.

[0816] 实施例19：抗体药物共轭物的生物可用性

[0817] 在小鼠模型中研究示范性的抗体分子-药物共轭物(ADC)的生物可用性。使用雄性C57/BL6小鼠，6周大。每个组包括四个小鼠。mAb001和mAb001-P297以5毫克/千克的剂量静脉注射。在给药后24小时和120小时收集数据。通过ELISA定量人IgG。

[0818] 如图19所示，与mAb001相比mAb001共轭物的生物可用性。

[0819] 实施例20：在核心脂多糖(LPS)中的磷酸化聚糖研究

[0820] 磷酸化聚糖代表一种在所有铜绿假单胞菌中关键的、保存基序。脂多糖(LPS)是由PAC557菌株制备的。核磁共振分析显示多种聚糖形式，在外壳上可变的O-乙酰化作用，和高于磷酸化L，D-甘露庚糖单位。

[0821] 实施例21：D-氨基酸对肽血清稳定性的作用

[0822] 研究D-氨基酸对人血清中抗菌肽稳定性的作用。该研究中使用一种示范性的抗菌肽P297。(D)-P297包含所有的D-氨基酸和(L)-P297包含所有的L-氨基酸。在不存在人血清
的情况下测定完整无损的肽的百分比，或者在2％、5％或者10％人血清存在的情况下测定，测定时间为60分钟。如图20-21所示(L)-P297快速降解(并且在某些实验条件下完全降解)，并且(D)-P297比(L)-297稳定的多。

[0823] 整合的参考文献

[0824] 这里提到的所有出版物、专利和登记号码通过引证在此全部并入本文，就好像每个出版物、专利或者登记号码都具体显示或者分别显示为通过引证在此并入本文。

[0825] 等价物

[0826] 尽管在这里已经讨论了组合物和方法的具体的实施方案，但上述说明书只起到说明作用，并不是限制作用。本领域普通技术人员在阅读了本说明书和下列权利要求之后对
本发明的各个变化显而易见。本发明的全部范围应该根据权利要求书和说明书确定，包括
其全部等价物，并且说明书也包括种种变化。

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