抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
阅读：395发布：2022-06-19
专利汇可以提供抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 总的来说涉及抗 微 生物 化合物领域并涉及其制备和使用方法。这些化合物可用于 治疗 、 预防 人和动物的微生物感染并降低人和动物的微生物感染的 风 险。，下面是抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法专利的具体信息内容。
1.一种具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
受的盐、酯或前药：
(IA)，
其中
1 2 3 4 5
X1为CR 或N；X2为CR 或N；X3为CR 或N；X4为CR 或N；X5为CR 或N；前提条件是是
X1、X2、X3、X4和X5不全为N；
6 7 8 9 10
Y6为CR 或N；Y7为CR 或N；Y8为CR 或N；Y9为CR 或N；Y10为CR 或N；前提条件是
Y6、Y7、Y8、Y9和Y10不全为N；其中
1 2 4 5 6 7 8 10
R、R、R、R、R、R、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b) F，(c) Cl，(d) Br，(e) I，(f) –CF3，(g) –CF2H，(h) –CFH2，(i) –OCF3，(j) –OCF2H，(k) –OCFH2，(l) –OCH3，(m)
11 11 11 11 11 11 11
–CN，(n) –N3，(o) –NO2，(p) –NR R ，(q) –NR C(O)R ，(r) –C(O)NR R ，(s) –OR ，
11 11 11 11 11 11
(t) –COH，(u) –CO(C1–C8烷基)，(v) –COR ，(w) –NR (CNR )NR R ，(x) –S(O)pR ，
11 11 11 11 11 11
(y) –NR S(O)pR ，(z) –SR ，(aa) –SCF3，(bb) –C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc) –COOR ，
11 11
(dd) –(OCH2CH2)tR ，(ee) –(OCH2CH2)tOR ，(ff) –C1–C8烷基，(gg) –C2–C8烯基，(hh) –C2–C8炔基，(ii) –(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(jj) –(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk) –卤代烷基，(ll) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱
11
和或芳族杂环，(mm) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn) –CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
12
其中(ff)-(nn)各自被一个或多个R 任选取代；
6 7 8
或者，其中选自R、R 和R 的2个取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a) –3–7
元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不
12
饱和杂环；其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
11
各R 独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –OH，(d) –SH，(e) –(C1–C8烷基)OH，(f)
12 12
–OCF3，(g) –OCF2H，(h) –OCFH2，(i) –OCH3，(j) –OR ，(k) –COR ，(l) –CN，(m)
12 12 12 12
–NO2，(n) –CONH2，(o) –CONR R ，(p) –COCH3，(q) –S(O)pCH3，(r) –S(O)pNR R ，
12 12 12 12
(s) –SR ，(t) –C(O)OH，(u) –C(O)OR ，(v) –N3，(w) –NH2，(x) –NR C(O)R ，(y) –NH(C1–C8烷基)，(z) –N(C1–C8烷基)2，(aa) –C1–C8烷基，(bb) –C2–C8烯基，(cc) –C2–C8炔基，(dd) –卤代烷基，(ee) –(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ff) –(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(gg) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不
12 12
饱和或芳族杂环，(hh) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(ii) –(C=NH)NR R ；
12
其中(y)-(hh)各自被一个或多个R 任选取代；
11
或者两个R 取代基一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有
一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，其中(a)-(b)各自被一个或多
12
个R 任选取代；
3
R 选自：
、 、 、 、
、 、 和 ；
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CN，(d) –N3，(e) –NO2，(f) –OCF3，(g) –OCF2H，(h) –OCFH2，(i) –OCH3，(j) –OR11，(k) –C(O)R11，(l) –C(O)NR11R11，(m) –NH2，(n) –NR11R11，(o) –NR11C(O)R11，(p) –S(O)pR11，(q) –C(O)OH，(r) –C(O)OR11，(s) –C1–C8烷基，(t) –C2–C8烯基，(u) –C2–C8炔基，(v)卤代烷基，(w) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(x) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
其中(s)-(x)各自被一个或多个R12任选取代；
或者，选自R3a和R3b、R3c和R3d、R3e和R3f、R3g和R3h、R3i和R3j及R3k和R3l的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环，(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代羰基；
其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
或者，其中选自不同碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
或者，其中选自两个相邻碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中选自两个相邻碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
U选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–S(O)pNR11–、–NR11S(O)p–、–NR11S(O)pNR11–和–NR11C(O)NR11-；
T选自–NR11R11、–NR11(C=O)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和OR11；
或者，一个R11和一个选自R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
R9选自：
、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 和 ；
其中R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CN，(d) –N3，(e) –NO2，(f) –OCF3，(g) –OCH3，(h) –OCF2H，(i) –OCFH2，(j) –OR11，(k) –NH2，(l) –NR11R11，(m) –C(O)R11，(n) –C(O)OR11，(o) –C(O)NR11R11，(p) –NR11C(O)R11，(q) –S(O)pR11，(r) –C1–C8烷基，(s) –C2–C8烯基，(t) –C1–C8炔基，(u)卤代烷基，(v) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(w) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
其中(r)-(w)各自被一个或多个R12任选取代；
或者，选自R9k和R9l、R9m和R9n、R9o和R9p、R9q和R9r及R9s和R9t的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a) 3–7元饱和或不饱和碳环，(b) 3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代羰基；
其中(a)-(c)各自被一个或多个R12任选取代；
或者，选自不同碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
或者，选自两个相邻碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或选自两个相邻碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
Z选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–S(O)
11 11 11 11 11 11
pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR –；
11 11 11 11 11 11 11 11 11
W选自–NR R 、–NR (CO)OR 、–NR (C=NR )NR R 和–OR ；
11 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，一个R 和一个选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
12
其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
12
R 独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –OH，(d) –SH，(e) –(C1–C8烷基)OH，(f)
–OCF3，(g) –OCH3，(h) –OCF2H，(i) –OCFH2，(j) –O(C1–C8烷基)，(k) –CN，(l) –NO2，(m) –CONH2，(n) C(O)NH(C1-C8烷基)，(o) C(O)N(C1-C8烷基)2，(p) –COH，(q) –COCH3，(r) –S(O)pCH3，(s) –S(O)pN(C1–C8烷基)2，(t) –S(C1–C8烷基)，(u) –C(O)OH，(v) –C(O)O(C1–C8烷基)，(w) –N3，(x) –NHC(O)(C1–C8烷基)，(y) –N(C1–C8烷基)C(O)(C1–C8烷基)，(z) –NH2，(aa) –NH(C1–C8烷基)，(bb) –N(C1–C8烷基)2，(cc) –C1–C8烷基，(dd) –C2–C8烯基，(ee) –C2–C8炔基，(ff) –卤代烷基，(gg) –(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(hh) –(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(ii) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(jj) –3–14元饱和、不饱和或
13 13
芳族碳环，(kk) –(C=NH)NH2，(ll) –C(=NH)NH2，(mm) –C(O)R ，(nn) =O和(oo) =NR ；
13
其中(aa)-(jj)各自被一个或多个R 任选取代；
13
R 独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –C1–C8烷基，(d) –C2–C8烯基，(e) –C2–C8炔基，(f) –卤代烷基，(g) –OH，(h) –OC1-C8烷基，(i) –OC2–C8烯基，(j) –OC2–C8炔基，(k) –OCF3，(l) –OCH3，(m) –OCF2H，(n) –OCFH2，(o) –NH2，(p) –CN，(q) –N3，(r) –S(O)pC1-C8烷基，(s) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(t) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
p为0、1或2；和
t为0、1或2。
2.具有下式的权利要求1的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
学上可接受的盐、酯或前药：
(I)，
其中
1 2 3 4 5
X1为CR 或N；X2为CR 或N；X3为CR 或N；X4为CR 或N；X5为CR 或N；前提条件是是
X1、X2、X3、X4和X5不全为N；
6 7 8 9 10
Y6为CR 或N；Y7为CR 或N；Y8为CR 或N；Y9为CR 或N；Y10为CR 或N；前提条件是
Y6、Y7、Y8、Y9和Y10不全为N；其中
1 2 4 5 6 7 8 10
R、R、R、R、R、R、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b) F，(c) Cl，(d) Br，(e) I，(f) –CF3，(g) –CF2H，(h) –CFH2，(i) –OCF3，(j) –OCF2H，(k) –OCFH2，(l) –OCH3，(m)
11 11 11 11 11 11 11
–CN，(n) –N3，(o) –NO2，(p) –NR R ，(q) –NR (CO)R ，(r) –(CO)NR R ，(s) –OR ，
11 11 11 11 11 11
(t) –COH，(u) –CO(C1–C8烷基)，(v) –COR ，(w) –NR (CNR )NR R ，(x) –S(O)pR ，
11 11 11 11 11 11
(y) –NR S(O)pR ，(z) –SR ，(aa) –SCF3，(bb) –C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc) –COOR ，
11 11
(dd) –(OCH2CH2)tR ，(ee) –(OCH2CH2)tOR ，(ff) –C1–C8烷基，(gg) –C2–C8烯基，(hh) –C2–C8炔基，(ii) –(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(jj) –(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk) –卤代烷基，(ll) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱
11
和或芳族杂环，(mm) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn) –CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
12
其中(ff)-(nn)各自被一个或多个R 任选取代；
11
各R 独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CF3，(d) –CF2H，(e) –CFH2，(f) –OH，(g) –SH，(h) –(C1–C8烷基)OH，(i) –OCF3，(j) –OCF2H，(k) –OCFH2，(l) –OCH3，(m)
12 12 12 12
–OR ，(n) –COR ，(o) –CN，(p) –NO2，(q) –CONH2，(r) –CONR R ，(s) –C(O)CH3，
12 12 12 12
(t) –S(O)pCH3，(u) –S(O)pNR R ，(v) –SR ，(w) –C(O)OH，(x) –C(O)OR ，(y) –N3，
12 12
(z) –NH2，(aa) –NR C(O)R ，(bb) –NH(C1–C8烷基)，(cc) –N(C1–C8烷基)2，(dd) –C1–C8烷基，(ee) –C2–C8烯基，(ff) –C2–C8炔基，(gg) –卤代烷基，(hh) –(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii) –(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(kk) –3–14元饱和、不饱和或
12 12
芳族碳环和(ll) –(C=NH)NR R ；
12
其中(bb)-(kk)各自被一个或多个R 任选取代；
11
或者两个R 取代基一起形成(a) 3–7元饱和或不饱和碳环或(b) 3–7元含有一个
12
或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，其中(a)-(b)各自被一个或多个R任选取代；
3
R 选自：
、 、 、 、
和 ；
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CH3，(d) –CF3，(e) –CF2H，(f) –CFH2，(g) –OCF3，(h) –OCF2H，(i) –OCFH2，(j) –OCH3，
11
(k) –OR ，(l) –C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
12
其中(l)-(o)各自被一个或多个R 任选取代；
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
或者，选自R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 及R 和R 的一对或多对取代基与
它们所连接的碳原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环，(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代羰基；
12
其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
或者，其中选自不同碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
12
其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
或者，其中选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中选自两个
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
11 11 11
U选自–O–、–S(O)p–、–NR –、–(C=O)–、–NR (C=O)–、–(C=O)NR –、–S(O)
11 11 11 11
pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
11 11 11 11 11 11 11 11 11
T选自–NR R 、–NR (C=O)OR 、–NR (C=NR )NR R 和OR ；
11 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
或者，一个R 和一个选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
12
其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
9
R 选自：
、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 和 ；
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CH3，(d) –CF3，(e) –CF2H，(f) –CFH2，(g) –OCF3，(h) –OCH3，(i) –OCF2H，(j) –OCFH2，
11
(k) –OR ，(l) –C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
12
其中(l)-(o)各自被一个或多个R 任选取代；
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，选自R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 及R 和R 的一对或多对取代基与
它们所连接的碳原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环，(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基和(e)硫代羰基；
12
其中(a)-(c)各自被一个或多个R 任选取代；
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，选自不同碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
12
其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或选自两个相邻碳原
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
11 11 11
Z选自–O–、–S(O)p–、–NR –、–(C=O)–、–NR (C=O)–、–(C=O)NR –、–S(O)
11 11 11 11
pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
11 11 11 11 11 11 11 11 11
W选自–NR R 、–NR (CO)OR 、–NR (C=NR )NR R 和–OR ；
11 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，一个R 和一个选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
12
其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
12
R 独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CF3，(d) –CF2H，(e) –CFH2，(f) –OH，(g) –SH，(h) –(C1–C8烷基)OH，(i) –OCF3，(j) –OCH3，(k) –OCF2H，(l) –OCFH2，(m) –O(C1–C8烷基)，(n) –CN，(o) –NO2，(p) –CONH2，(q) –C(O)H，(r) –C(O)CH3，(s) –S(O)pCH3，(t) –S(O)pN(C1–C8烷基)2，(u) –S(C1–C8烷基)，(v) –C(O)OH，(w) –C(O)O(C1–C8烷基)，(x) –N3，(y) –NHC(O)(C1–C8烷基)，(z) –N(C1–C8烷基)C(O)(C1–C8烷基)，(aa) –NH2，(bb) –NH(C1–C8烷基)，(cc) –N(C1–C8烷基)2，(dd) –C1–C8烷基，(ee) –C2–C8烯基，(ff) –C2–C8炔基，(gg) –卤代烷基，(hh) –(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii) –(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(kk) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(ll) –(C=NH)NH2，(mm) –C(O)NH(C1-C8烷基)，(nn) –C(O)N(C1-C8烷基)2和(oo) –C(=NH)NH2；
p为0、1或2；和
t为0、1或2。
3.具有下式的权利要求2的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
学上可接受的盐、酯或前药：
(II)。
4.具有下式的权利要求3的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
学上可接受的盐、酯或前药：
(III)。
5.具有下式的权利要求4的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
学上可接受的盐、酯或前药：
(IV)。
6.具有选自以下式的权利要求5的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(V)、
(VI)、
(VII)、
(VIII)、
(IX)、
(X)、
(XI)、
(XXa)和
(XXa1)。
7.具有选自以下式的权利要求6的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(Va)、
(VIa)、
(VIIa)、
(VIIIa)、
(IXa)、
(Xa)和
(XIa)。
8.具有选自以下式的权利要求5的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(XII)、
(XIII)、
(XIV)、
(XV)、
(XVI)、
(XVII)、
(XVIII)、
(XXb)和
(XXb1)。
9.具有选自以下式的权利要求8的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(XIIa)、
(XIIIa)、
(XIVa)、
(XVa)、
(XVIa)、
(XVIIa)和
(XVIIIa)。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
学上可接受的盐、酯或前药，其中选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的至少一个取代基不为氢。
11.权利要求1-9中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
学上可接受的盐、酯或前药，其中选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的至少2个取代基不为氢。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的
1 2 4 5
药学上可接受的盐、酯或前药，其中R、R、R 和R 各自独立选自氢和F。
13.权利要求12的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
1 2 4 5
受的盐、酯或前药，其中R、R、R 和R 各自为氢。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体
3a 3b
的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自(a)氢，(b) F，(c) Cl，(d) –CH3，(e) –CF3，(f) –CF2H，(g) –CFH2，(h) –OCF3，(i) –OCF2H，(j) –OCFH2，(k) –OCH3和(l) –OH。
15.权利要求14的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
3a 3b
受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自为氢。
16.具有选自以下式的权利要求8的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(A1)、
(A2)、
(A3)、
(A4)、
(A5)、
(A6)和
(A7)。
17.具有选自以下式的权利要求8的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(B1)、
(B2)、
(B3)、
(B4)、
(B5)、
(B6)和
(B7)。
18.具有选自以下式的权利要求8的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(C1)、
(C2)、
(C3)、
(C4)、
(C5)、
(C6)和
(C7)。
19.具有选自以下式的权利要求8的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(D1)、
(D2)、
(D3)、
(D4)、
(D5)、
(D6)和
(D7)。
20.具有选自下式的权利要求8的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体
的药学上可接受的盐、酯或前药：
(E1)、
(E2)、
(E3)、
(E4)、
(E5)
(E6)和
(E7)。
21.具有选自以下式的权利要求16的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(A1a)、
(A2a)、
(A3a)、
(A4a)、
(A5a)、
(A6a)、
(A7a)、
(A8a)和
(A9a)。
22.具有选自以下式的权利要求17的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(B1a)、
(B2a)、
(B3a)、
(B4a)、
(B5a)、
(B6a)、
(B7a)、
(B8a)和
(B9a)。
23.具有选自以下式的权利要求18的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(C1a)、
(C2a)、
(C3a)、
(C4a)、
(C5a)、
(C6a)、
(C7a)、
(C8a)和
(C9a)。
24.具有选自以下式的权利要求19的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(D1a)、
(D2a)、
(D3a)、
(D4a)、
(D5a)、
(D6a)、
(D7a)、
(D8a)和
(D9a)。
25.具有选自以下式的权利要求20的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(E1a)、
(E2a)、
(E3a)、
(E4a)、
(E5a)
(E6a)、
(E7a)和
(E8a)。
26.权利要求1-25中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的
药学上可接受的盐、酯或前药，其中R10选自氢、F和Cl。
27.权利要求1-26中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的
药学上可接受的盐、酯或前药，其中R6、R7和R8各自独立选自(a) F，(b) Cl，(c) –CF3，(d) –CF2H，(e) –CFH2，(f) –OCF3，(g) –OCF2H，(h) –OCFH2，(i) –OCH3，(j) –CN，(k) –OR11，(l) –S(O)pR11，(m) –SCF3，(n) –C1–C8烷基，(o) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(p) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(q) –CHCHCN和(r) –CHCH-C(O)NH-叔丁基。
28.权利要求27的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
6 7 8
受的盐、酯或前药，其中R、R 和R 各自独立选自(a) F，(b) Cl，(c) –CF3，(d) –CF2H，
11
(e) –CFH2，(f) –OCF3，(g) –OCF2H，(h) –OCFH2，(i) –OCH3，(j) –CN，(k) –OR ，(l)
11
–S(O)pR ，(m) –SCF3，(n) –C1–C8烷基，(o) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(p) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环。
29.权利要求28的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
6 7 8
受的盐、酯或前药，其中R、R 和R 各自独立选自(a) F；(b) Cl；(c) –CF3；(d) –CF2H；
(e) –CFH2；(f) –OCF3；(g) –OCF2H；(h) –OCFH2；(i) –OCH3；(j) –O(C1-C4烷基)；(k) –S(O)CH3；(l) –S(O)CF3；(m) –S(O)2CH3；(n) –S(O)2CF3；(o) –SCF3；
(p) –C1-C4烷基选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
(q) –3–7元饱和、不饱和或芳族杂环，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡啶基、二氢吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和亚哌啶基；和
(r) –3–7元饱和、不饱和或芳族碳环，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、环己烯基和环己二烯基。
30.权利要求29的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
6 7 8
受的盐、酯或前药，其中R、R 和R 各自独立选自(a) F，(b) Cl，(c) –CF3，(d) –OCF3，(e) –OCH3，(f)甲基，(g)乙基，(h)异丙基，(i)叔丁基，(j)氮杂环庚烷基，(k)环丙基，(l)环丁基，(m)环己基，(n)苯基，(o)吡啶基，(p)氮杂环丁烷基，(q)吡咯烷基，(r)哌啶基和(s) 亚哌啶基。
31.权利要求1-19、21-24和26-30中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –CF3，(d) –CF2H，(e) –CFH2，(f) –OCF3，(g) –OCH3，
11
(h) –OCF2H，(i) –OCFH2，(j) –OR ，(k) –C1–C8烷基，(l)卤代烷基，(m) –3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(n) –3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，选自R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 及R 和R 的一对或多对取代基与
它们所连接的碳原子一起形成(a) –3–7元饱和或不饱和碳环或(b) –3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；和
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的至少一个取代基不为氢。
32.权利要求31的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢；
(b)卤素；(c) –CF3；(d) –CF2H；(e) –CFH2；(f) –OCF3；(g) –OCH3；(h) –OCF2H；(i) –OCFH2；(j) –OH；(k) –O(C1–C4烷基)；
(l) –C1–C4烷基，其选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
(m) –3–7元饱和、不饱和或芳族杂环，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡啶基、二氢吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和亚哌啶基；和
(n) –3–7元饱和、不饱和或芳族碳环，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、环己烯基和环己二烯基；
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
或者，选自R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 及R 和R 的一对或多对取代基与
它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；和
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的至少一个取代基不为氢。
33.权利要求32的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(d) –CF3，(e) –CF2H，(f) –CFH2，(g) –OCF3，(h) –OCH3，(i) –OCF2H，(j) –OCFH2，(k) –OH，(l) –OCH3，(l)甲基，(m)乙基，(n)异丙基和(o)叔丁基；和
9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
选自R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的至少一个取代基不为氢。
34.具有下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变
异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(F1)。
35.具有下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变
异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(F2)。
36.权利要求34-35中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的
药学上可接受的盐、酯或前药，其中
11 11 11
Z选自–O–、–S(O)p–、–NR –、–(C=O)–、–NR (C=O)–、–(C=O)NR –、–S(O)
11 11 11 11
pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
3a
R 选自卤素和C1–C6烷基；
3b 11
R 选自氢、卤素、–OCF3、–OCF2H、–OCFH2、–OCH3、–OR 、–C1–C6烷基和卤代烷基；
6 7 8
R、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b) F，(c) Cl，(d) Br，(e) I，(f) –CF3，(g) –CF2H，(h) –CFH2，(i) –OCF3，(j) –OCF2H，(k) –OCFH2，(l) –OCH3，(m) –CN，(n)
11 11 11 11 11 11 11
–N3，(o) –NO2，(p) –NR R ，(q) –NR (CO)R ，(r) –(CO)NR R ，(s) –OR ，(t)
11 11 11 11 11 11
–COH，(u) –CO(C1–C8烷基)，(v) –COR ，(w) –NR (CNR )NR R ，(x) –S(O)pR ，(y)
11 11 11 11 11 11
–NR S(O)pR ，(z) –SR ，(aa) –SCF3，(bb) –C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc) –COOR ，(dd)
11 11
–(OCH2CH2)tR ，(ee) –(OCH2CH2)tOR ，(ff) –C1–C8烷基，(gg) –C2–C8烯基和(hh) –C2–C8炔基；
9o 9p 9q 9r
R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c) –OCF3，(d) –OCH3，(e) –OCF2H，
11
(f) –OCFH2，(g) –OR ，(h) –C1–C8烷基和(i)卤代烷基；
11
R 选自氢、–C1–C6烷基、–C2–C6烯基、–C2–C6炔基和卤代烷基；
p为0、1或2；和
t为0、1或2。
37.权利要求34的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
受的盐、酯或前药，其中Z为O；
9o 9p 9q 9r
R 、R 、R 和R 各自独立选自C1-C6烷基和氢；
6 8
R 和R 各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；
3b
R 选自氢、卤素、–CF3、–CF2H、–CFH2、–C1–C6烷基和卤代烷基；和
p为0、1或2。
38.权利要求35的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9o 9p 9q 9r
受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选自–C1-C6烷基和氢；
6 8
R 和R 各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、O–CHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；
3b
R 选自氢、卤素、–CF3、–CF2H、–CFH2、–C1–C6烷基和卤代烷基；和
p为0、1或2。
39.具有选自以下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物
或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(G1)、
(G2)、
(G3)和
(G4)。
40.权利要求39的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9o 9p 9q 9r
受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选自–C1-C6烷基和氢；
6 8
R 和R 各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和
3a
R 选自卤素和C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
41.权利要求39-40中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的
9o 9p 9q 9r
药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选自C1-C6烷基和氢；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
42.具有选自以下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物
或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(H1)、
(H2)、
(H3)和
(H4)。
43.具有选自以下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物
或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(H5)、
(H6)、
(H7)、
(H8)、
(H9)、
(H10)、
(H11)和
(H12)。
44.权利要求42的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9q 9r
受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自C1-C6烷基和氢；
6 8
R 和R 各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
45.权利要求42的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9q 9r
受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自–C1-C6烷基和氢；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
46.权利要求43的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9r
受的盐、酯或前药，其中R 为–C1-C6烷基；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
47.权利要求43的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9r
受的盐、酯或前药，其中R 为–CH3；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 为–CH3；和
p为0、1或2。
48.具有选自以下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物
或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(I1)、
(I2)、
(I3)和
(I4)。
49.具有选自以下式的权利要求1-5中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物
或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
(I5)、
(I6)、
(I7)、
(I8)、
(I9)、
(I10)、
(I11)和
(I12)。
50.权利要求48的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9o 9p
受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自–C1-C6烷基和氢；
6 8
R 和R 各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
51.权利要求48的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9o 9p
受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自C1-C6烷基和氢；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、OCHF2、–OCF3、S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
52.权利要求49的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9o
受的盐、酯或前药，其中R 为–C1-C6烷基；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 选自卤素和–C1–C6烷基；和
p为0、1或2。
53.权利要求49的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
9o
受的盐、酯或前药，其中R 为–CH3；
6
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
7
R 选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
8
R 为氢；
3a
R 为–CH3；和
p为0、1或2。
3b 3b
54.权利要求34 (R 为H)、35 (R 为H)、39、42、43、48和49中任一项的化合物，其中以下部分
选自：
、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、
、 、 、 、 和
。
3b 3b
55.权利要求34 (R 为H)、35 (R 为H)、39、42、43、48和49中任一项的化合物，其中以下部分
选自：
、 、 、 、
、 、 、 、 、
、 、 、 、 、 、
、 、 和 。
56.表1、表2、表2a和表2aa化合物中任一个的化合物或其互变异构体或所述化合物
或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
57.结合核糖体的权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或
互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
58.权利要求57的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接
受的盐、酯或前药，其中所述核糖体为细菌核糖体。
59.一种药物组合物，其包含权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药和药学上可接受的载体。
60.一种治疗、预防人或动物的疾病状态或降低人或动物的疾病状态的风险的方法，所述方法包括给予有需要的人或动物有效量的权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
61.一种治疗、预防或减少人或动物的微生物感染的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
62.权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的
药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或减少人或动物的微生物感染的药物中的用途。
63.一种用于治疗、预防或减少人或动物的微生物感染的权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
64.一种治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的
方法，所述方法包括给予人或动物有效量的权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述微生物感染选自：
皮肤感染、革兰氏阳性感染、革兰氏阴性感染、医院内肺炎、社区获得性肺炎、病毒后肺炎、医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎、呼吸道感染例如慢性呼吸道感染(CRTI)、急性盆腔感染、皮肤感染包括急性细菌皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和非复杂性皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、复杂性腹内感染、尿路感染、菌血症、败血病、心内膜炎、房室分流术感染、血管通路感染、脑膜炎、外科手术预防、腹膜感染、骨感染、关节感染、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素肠球菌感染、利奈唑胺耐药性生物感染、炭疽芽孢杆菌感染、土拉热弗朗西丝氏菌感染、鼠疫耶尔森氏菌感染和结核病。
65.权利要求64的方法，其中所述微生物感染是革兰氏阳性感染。
66.权利要求64的方法，其中所述微生物感染是革兰氏阴性感染。
67.一种治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述感染由选自以下的一种或多种微生物引起或涉及选自以下的一种或多种微生物：不动杆菌(鲍式不动杆菌)、吉氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、差异柠檬酸杆菌、梭状杆菌、产气荚膜梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、肠球菌、大肠杆菌、迟缓真杆菌、梭杆菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、嗜肺军团菌、粘膜炎莫拉氏菌、摩氏摩根氏菌、支原体、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃氏菌、奇异变形菌、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、咽峡炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、无乳链球菌、星群链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和酿脓链球菌。
68.权利要求67的方法，其中所述感染由选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阳性微生物引起或涉及选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阳性微生物：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌和表皮葡萄球菌。
69.权利要求67的方法，其中所述感染由选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏
阴性微生物引起或涉及选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阴性微生物：大肠杆菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、鲍式不动杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、奇异变形菌、差异柠檬酸杆菌、副流感嗜血菌、产酸克雷伯氏菌、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌。
70.权利要求67的方法，其中所述感染由以下一种或多种厌氧微生物引起或涉及以下一种或多种厌氧微生物：脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、梭状杆菌、迟缓真杆菌、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃氏菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和梭杆菌。
71.权利要求67和68中任一项的方法，其中所述微生物肠球菌选自万古霉素敏感性分离株和万古霉素耐药性分离株。
72.权利要求67和69中任一项的方法，其中所述微生物大肠杆菌选自产超广谱β-内
酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。
73.权利要求67和69中任一项的方法，其中所述微生物流感嗜血菌是β-内酰胺酶阳
性分离株。
74.权利要求67和69中任一项的方法，其中所述微生物肺炎克雷伯氏菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。
75.权利要求67和69中任一项的方法，其中所述微生物产酸克雷伯氏菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。
76.权利要求67和68中任一项的方法，其中所述微生物金黄色葡萄球菌选自甲氧西林敏感性分离株和甲氧西林耐药性分离株。
77.权利要求67和68中任一项的方法，其中所述微生物表皮葡萄球菌选自甲氧西林敏感性分离株和甲氧西林耐药性分离株。
78.权利要求67和68中任一项的方法，其中所述微生物肺炎链球菌选自青霉素敏感性分离株和青霉素耐药性分离株。
79.权利要求60-78中任一项的方法、用途或化合物，其中化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的量包括0.1 mg-1500 mg。
80.权利要求79的方法、用途或化合物，其中化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的量包括约25 mg，或约50 mg，或约75 mg，或约
100 mg，或约125 mg，或约150 mg，或约175 mg，或约200 mg，或约225 mg，或约250 mg，或约275 mg，或约300 mg，或约325，或约350 mg，或约375 mg，或约400 mg，或约425 mg，或约450 mg，或约475 mg，或约500 mg，或约525 mg，或约550 mg，或约575 mg，或约600 mg，或约625 mg，或约650 mg，或约675 mg，或约700 mg，或约725 mg，或约750 mg，或约775 mg，或约800 mg，或约825 mg，或约850 mg，或约875 mg，或约900 mg，或约925 mg，或约
950 mg，或约975 mg，或约1000 mg，或约1025 mg，或约1050 mg，或约1075 mg，或约1100 mg，或约1125 mg，或约1150 mg，或约1175 mg，或约1200 mg，或约1225 mg，或约1250 mg，或约1275 mg，或约1300 mg，或约1325 mg，或约1350 mg，或约1375 mg，或约1400 mg，或约1425 mg，或约1450 mg，或约1475 mg，或约1500 mg。
81.权利要求60-80中任一项的方法、用途或化合物，其中所述化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药经耳、眼、鼻、经口、胃肠外、局部或静脉内给予。
82.一种合成权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变
异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的方法。
83.一种医学装置，所述装置含有权利要求1-56中任一项的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
84.权利要求的83的医学装置，其中所述装置是支架。
抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2011年4月15日提交的美国临时申请号61/476,138、2011年9月15日提交的美国临时申请号61/535,118和2012年3月13日提交的美国临时申请号
61/610,363的优先权。上述申请的内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
61/610,363的优先权。上述申请的内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
[0004] 背景
[0005] 自从1920年代发现青霉素和1940年代发现链霉素以来，已发现或特别设计了用作抗生素剂的许多新的化合物。曾经认为使用这类治疗剂可完全控制或根除感染性疾
病。然而，这种观点受到挑战，因为对现行有效治疗剂有耐药性的细胞品系或微生物株不
断进化。已开发的用于临床应用的几乎每一种抗生素最终都遇到耐药性细菌出现的问
题。例如，已出现革兰氏阳性细菌的耐药菌株，例如耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素链球
菌和耐万古霉素肠球菌。对于受感染的患者，耐药性细菌可引起严重甚至致命的结果。
参见例如Lowry,F.D.“Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus
aureus(抗微生物耐药性：金黄色葡萄球菌的实例),”J.Clin.Invest.,第111卷,第9
期,第1265–1273页(2003)；以及Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.,“Antimicrobial–
DrugResistance(抗微生物药物耐药性),”N.Engl.J.Med.,第335卷,第1445–53页
(1996)。
病。然而，这种观点受到挑战，因为对现行有效治疗剂有耐药性的细胞品系或微生物株不
断进化。已开发的用于临床应用的几乎每一种抗生素最终都遇到耐药性细菌出现的问
题。例如，已出现革兰氏阳性细菌的耐药菌株，例如耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素链球
菌和耐万古霉素肠球菌。对于受感染的患者，耐药性细菌可引起严重甚至致命的结果。
参见例如Lowry,F.D.“Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus
aureus(抗微生物耐药性：金黄色葡萄球菌的实例),”J.Clin.Invest.,第111卷,第9
期,第1265–1273页(2003)；以及Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.,“Antimicrobial–
DrugResistance(抗微生物药物耐药性),”N.Engl.J.Med.,第335卷,第1445–53页
(1996)。
[0006] 新的抗细菌剂的发现和研发几十年来一直是许多制药公司的主要关注焦点。然而，最近几年来，有大批制药公司退出这个研究和药物研发领域。作为这种大批退出的结
果，非常少的新的抗生素进入市场。新的抗生素的这种缺乏特别令人忧虑，尤其在医院和社区背景两者下对现行疗法的细菌耐药性增加的时候。
果，非常少的新的抗生素进入市场。新的抗生素的这种缺乏特别令人忧虑，尤其在医院和社区背景两者下对现行疗法的细菌耐药性增加的时候。
[0007] 为了寻找新的抗生素剂，研究人员尝试组合或连接抗生素分子的各个部分以产生多官能团或杂化化合物。其它研究人员试图制备已知抗生素类别的衍生物，例如泰利霉素
(telithromycin)(其以商品名 销售)是红霉素的衍生物。然而，这些方法只取得
有限成功。
(telithromycin)(其以商品名 销售)是红霉素的衍生物。然而，这些方法只取得
有限成功。
[0008] 一种开发新的抗微生物化合物的方法是设计细菌核糖体功能的调节剂，例如抑制剂。通过调节或抑制细菌核糖体功能，这类抗微生物化合物可干扰例如RNA翻译和蛋白质
合成等必需过程，从而提供抗微生物作用。实际上，已知一些抗生素化合物(例如红霉素、克林霉素和利奈唑胺)与核糖体结合。
合成等必需过程，从而提供抗微生物作用。实际上，已知一些抗生素化合物(例如红霉素、克林霉素和利奈唑胺)与核糖体结合。
[0009] 本发明利用基于结构的药物设计方法以发现和开发新的抗微生物剂。该方法始于核糖体的高分辨率X射线晶体以设计具有特定化学结构、核糖体结合特性和抗微生物
活性的抗微生物化合物的新类别。这种基于结构的药物发现方法描述于下列出版物中：
Franceschi，F.和Duffy，E.M.，“Structure–based drug design meets the ribosome(基于结构的药物设计针对核糖体)”,Biochemical Pharmacology,第71卷,第1016–1025
页(2006)。
活性的抗微生物化合物的新类别。这种基于结构的药物发现方法描述于下列出版物中：
Franceschi，F.和Duffy，E.M.，“Structure–based drug design meets the ribosome(基于结构的药物设计针对核糖体)”,Biochemical Pharmacology,第71卷,第1016–1025
页(2006)。
[0010] 根据这种基于结构的药物设计方法，本发明描述了可用于治疗人和动物的细菌感染的新化学类别的抗微生物化合物。虽不受理论限制，但认为这些化合物通过与核糖体结
合而抑制细菌核糖体功能。通过利用这些核糖体结合部位，本发明的抗微生物化合物可提
供与现有抗生素化合物相比尤其针对细菌耐药菌株的更好活性。
合而抑制细菌核糖体功能。通过利用这些核糖体结合部位，本发明的抗微生物化合物可提
供与现有抗生素化合物相比尤其针对细菌耐药菌株的更好活性。
[0011] 因此，本发明满足了对提供新的抗微生物剂，特别是对针对耐药致病细菌生物具有活性的抗微生物剂的重大持续需求。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明总的来说涉及抗微生物化合物领域并且涉及其制备和使用方法。这些化合物及其互变异构体可用于治疗、预防人和动物的微生物感染并降低人和动物的微生物感染
的风险。本发明还提供这些化合物和互变异构体的药学上可接受的盐、酯和前药。
的风险。本发明还提供这些化合物和互变异构体的药学上可接受的盐、酯和前药。
[0014] 一方面，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0015]
[0016] 其中1 2 3 4 5
[0017] X1为CR 或N；X2为CR 或N；X3为CR 或N；X4为CR 或N；X5为CR 或N；前提条件是X1、X2、X3、X4和X5不全为N；
6 7 8 9 10
6 7 8 9 10
[0018] Y6为CR 或N；Y7为CR 或N；Y8为CR 或N；Y9为CR 或N；Y10为CR 或N；前提条件是Y6、Y7、Y8、Y9和Y10不全为N；其中
1 2 4 5 6 7 8 10
1 2 4 5 6 7 8 10
[0019] R、R、R、R、R、R、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)–CF3，(g)–CF2H，(h)–CFH2，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–CN，
11 11 11 11 11 11 11
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR C(O)R ，(r)–C(O)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
12
11 11 11 11 11 11 11
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR C(O)R ，(r)–C(O)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
12
[0020] 其中(ff)-(nn)各自被一个或多个R 任选取代；6 7 8
[0021] 或者，其中选自R、R 和R 的2个取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和
12
或不饱和杂环；其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
12
或不饱和杂环；其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
[0022] 各R11独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–OH，(d)–SH，(e)–(C1–C8烷基)OH，12 12
(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，(k)–COR ，(l)–CN，(m)–NO2，
12 12 12 12 12
(n)–CONH2，(o)–CONR R ，(p)–COCH3，(q)–S(O)pCH3，(r)–S(O)pNR R ，(s)–SR ，
12 12 12
(t)–C(O)OH，(u)–C(O)OR ，(v)–N3，(w)–NH2，(x)–NR C(O)R ，(y)–NH(C1–C8烷基)，(z)–N(C1–C8烷基)2，(aa)–C1–C8烷基，(bb)–C2–C8烯基，(cc)–C2–C8炔基，(dd)–卤代烷基，(ee)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ff)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(gg)–
3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(hh)–3–14
12 12
元饱和、不饱和或芳族碳环和(ii)–(C=NH)NR R ；
(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，(k)–COR ，(l)–CN，(m)–NO2，
12 12 12 12 12
(n)–CONH2，(o)–CONR R ，(p)–COCH3，(q)–S(O)pCH3，(r)–S(O)pNR R ，(s)–SR ，
12 12 12
(t)–C(O)OH，(u)–C(O)OR ，(v)–N3，(w)–NH2，(x)–NR C(O)R ，(y)–NH(C1–C8烷基)，(z)–N(C1–C8烷基)2，(aa)–C1–C8烷基，(bb)–C2–C8烯基，(cc)–C2–C8炔基，(dd)–卤代烷基，(ee)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ff)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(gg)–
3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(hh)–3–14
12 12
元饱和、不饱和或芳族碳环和(ii)–(C=NH)NR R ；
[0023] 其中(y)-(hh)各自被一个或多个R12任选取代；
[0024] 或者两个R11取代基一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，其中(a)-(b)各自被一个或
12
多个R 任选取代；
12
多个R 任选取代；
[0025] R3选自：
[0026]
[0027]3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l
[0028] 其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤11
素，(c)–CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，
11 11 11 11 11 11 11 11
(k)–C(O)R ，(l)–C(O)NR R ，(m)–NH2，(n)–NR R ，(o)–NR C(O)R ，(p)–S(O)pR ，
11
(q)–C(O)OH，(r)–C(O)OR ，(s)–C1–C8烷基，(t)–C2–C8烯基，(u)–C2–C8炔基，(v)卤代烷基，(w)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(x)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
12
素，(c)–CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，
11 11 11 11 11 11 11 11
(k)–C(O)R ，(l)–C(O)NR R ，(m)–NH2，(n)–NR R ，(o)–NR C(O)R ，(p)–S(O)pR ，
11
(q)–C(O)OH，(r)–C(O)OR ，(s)–C1–C8烷基，(t)–C2–C8烯基，(u)–C2–C8炔基，(v)卤代烷基，(w)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(x)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
12
[0029] 其中(s)-(x)各自被一个或多个R 任选取代；3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l
[0030] 或者，选自R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 及R 和R 的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环，(b)–3–7
元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代羰基；
元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代羰基；
[0031] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0032] 或者，其中选自不同碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0033] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0034] 或者，其中选自两个相邻碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和3l
R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l
选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l
选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0035] U选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR -；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR -；
[0036] T选自–NR11R11、–NR11(C=O)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和OR11；
[0037] 或者，一个R11和一个选自R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0038] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0039] R9选自：
[0040]9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
[0041] 其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–11
CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–OR ，(k)–NH2，
11 11 11 11 11 11 11 11
(l)–NR R ，(m)–C(O)R ，(n)–C(O)OR ，(o)–C(O)NR R ，(p)–NR C(O)R ，(q)–S(O)
11
pR ，(r)–C1–C8烷基，(s)–C2–C8烯基，(t)–C1–C8炔基，(u)卤代烷基，(v)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(w)–3–14元饱和、
不饱和或芳族碳环；
CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–OR ，(k)–NH2，
11 11 11 11 11 11 11 11
(l)–NR R ，(m)–C(O)R ，(n)–C(O)OR ，(o)–C(O)NR R ，(p)–NR C(O)R ，(q)–S(O)
11
pR ，(r)–C1–C8烷基，(s)–C2–C8烯基，(t)–C1–C8炔基，(u)卤代烷基，(v)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(w)–3–14元饱和、
不饱和或芳族碳环；
[0042] 其中(r)-(w)各自被一个或多个R12任选取代；
[0043] 或者，选自R9k和R9l、R9m和R9n、R9o和R9p、R9q和R9r及R9s和R9t的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)3–7元饱和或不饱和碳环，(b)3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代
羰基；
羰基；
[0044] 其中(a)-(c)各自被一个或多个R12任选取代；
[0045] 或者，选自不同碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0046] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0047] 或者，选自两个相邻碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或选自两个相邻9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0048] Z选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR –；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR –；
[0049] W选自–NR11R11、–NR11(CO)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和–OR11；
[0050] 或者，一个R11和一个选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0051] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0052] R12独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–OH，(d)–SH，(e)–(C1–C8烷基)OH，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–O(C1–C8烷基)，(k)–CN，(l)–NO2，(m)–CONH2，(n)C(O)NH(C1-C8烷基)，(o)C(O)N(C1-C8烷基)2，(p)–COH，(q)–COCH3，(r)–S(O)pCH3，(s)–S(O)pN(C1–C8烷基)2，(t)–S(C1–C8烷基)，(u)–C(O)OH，(v)–C(O)O(C1–C8烷基)，(w)–N3，(x)–NHC(O)(C1–C8烷基)，(y)–N(C1–C8烷基)C(O)(C1–C8烷基)，(z)–NH2，(aa)–NH(C1–C8烷基)，(bb)–N(C1–C8烷基)2，(cc)–C1–C8烷基，(dd)–C2–C8烯基，(ee)–C2–C8炔基，(ff)–卤代烷基，(gg)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或
多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(ii)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子
的饱和、不饱和或芳族杂环，(jj)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(kk)–(C=NH)NH2，
13 13
(ll)–C(=NH)NH2，(mm)–C(O)R ，(nn)=O和(oo)=NR ；
多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(ii)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子
的饱和、不饱和或芳族杂环，(jj)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(kk)–(C=NH)NH2，
13 13
(ll)–C(=NH)NH2，(mm)–C(O)R ，(nn)=O和(oo)=NR ；
[0053] 其中(aa)-(jj)各自被一个或多个R13任选取代；
[0054] R13独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–C1–C8烷基，(d)–C2–C8烯基，(e)–C2–C8炔基，(f)–卤代烷基，(g)–OH，(h)–OC1-C8烷基，(i)–OC2–C8烯基，(j)–OC2–C8炔基，(k)–OCF3，(l)–OCH3，(m)–OCF2H，(n)–OCFH2，(o)–NH2，(p)–CN，(q)–N3，(r)–S(O)pC1-C8烷基，(s)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(t)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0055] p为0、1或2；和
[0056] t为0、1或2。
[0057] 一方面，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0058]
[0059] 或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
[0060] X1为CR 或N；X2为CR 或N；X3为CR 或N；X4为CR 或N；X5为CR 或N；前提条件是是X1、X2、X3、X4和X5不全为N；
6 7 8 9 10
6 7 8 9 10
[0061] Y6为CR 或N；Y7为CR 或N；Y8为CR 或N；Y9为CR 或N；Y10为CR 或N；前提条件是Y6、Y7、Y8、Y9和Y10不全为N；其中
1 2 4 5 6 7 8 10
1 2 4 5 6 7 8 10
[0062] R、R、R、R、R、R、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)–CF3，(g)–CF2H，(h)–CFH2，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–CN，
11 11 11 11 11 11 11
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR (CO)R ，(r)–(CO)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
12
11 11 11 11 11 11 11
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR (CO)R ，(r)–(CO)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
12
[0063] 其中(ff)-(nn)各自被一个或多个R 任选取代；11
[0064] 各R 独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OH，(g)–12
SH，(h)–(C1–C8烷基)OH，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–OR ，(n)–
12 12 12
COR ，(o)–CN，(p)–NO2，(q)–CONH2，(r)–CONR R ，(s)–C(O)CH3，(t)–S(O)pCH3，(u)–
12 12 12 12 12
S(O)pNR R ，(v)–SR ，(w)–C(O)OH，(x)–C(O)OR ，(y)–N3，(z)–NH2，(aa)–NR C(O)
12
R ，(bb)–NH(C1–C8烷基)，(cc)–N(C1–C8烷基)2，(dd)–C1–C8烷基，(ee)–C2–C8烯基，(ff)–C2–C8炔基，(gg)–卤代烷基，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、
12 12
不饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(ll)–(C=NH)NR R ；
SH，(h)–(C1–C8烷基)OH，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–OR ，(n)–
12 12 12
COR ，(o)–CN，(p)–NO2，(q)–CONH2，(r)–CONR R ，(s)–C(O)CH3，(t)–S(O)pCH3，(u)–
12 12 12 12 12
S(O)pNR R ，(v)–SR ，(w)–C(O)OH，(x)–C(O)OR ，(y)–N3，(z)–NH2，(aa)–NR C(O)
12
R ，(bb)–NH(C1–C8烷基)，(cc)–N(C1–C8烷基)2，(dd)–C1–C8烷基，(ee)–C2–C8烯基，(ff)–C2–C8炔基，(gg)–卤代烷基，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、
12 12
不饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(ll)–(C=NH)NR R ；
[0065] 其中(bb)-(kk)各自被一个或多个R12任选取代；
[0066] 或者两个R11取代基一起形成(a)3–7元饱和或不饱和碳环或(b)3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，其中(a)-(b)各自被一个或多个
12
R 任选取代；
12
R 任选取代；
[0067] R3选自：
[0068]
[0069] 其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CH3，(d)–CF3，(e)–CF2H，(f)–CFH2，(g)–OCF3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–OCH3，11
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0070] 其中(l)-(o)各自被一个或多个R12任选取代；
[0071] 或者，选自R3a和R3b、R3c和R3d、R3e和R3f、R3g和R3h及R3i和R3j的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环，(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)
硫代羰基；
硫代羰基；
[0072] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0073] 或者，其中选自不同碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0074] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0075] 或者，其中选自两个相邻碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中选自两3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0076] U选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
[0077] T选自–NR11R11、–NR11(C=O)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和OR11；
[0078] 或者，一个R11和一个选自R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0079] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0080] R9选自：
[0081]
[0082]
[0083] 其中R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CH3，(d)–CF3，(e)–CF2H，(f)–CFH2，(g)–OCF3，(h)–OCH3，(i)–OCF2H，(j)–OCFH2，11
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0084] 其中(l)-(o)各自被一个或多个R12任选取代；
[0085] 或者，选自R9k和R9l、R9m和R9n、R9o和R9p、R9q和R9r及R9s和R9t的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环，(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基和(e)
硫代羰基；
硫代羰基；
[0086] 其中(a)-(c)各自被一个或多个R12任选取代；
[0087] 或者，选自不同碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0088] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0089] 或者，选自两个相邻碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或选自两个相邻9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0090] Z选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
[0091] W选自–NR11R11、–NR11(CO)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和–OR11；
[0092] 或者，一个R11和一个选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0093] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0094] R12独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OH，(g)–SH，(h)–(C1–C8烷基)OH，(i)–OCF3，(j)–OCH3，(k)–OCF2H，(l)–OCFH2，(m)–O(C1–C8烷基 )，(n)–CN，(o)–NO2，(p)–CONH2，(q)–C(O)H，(r)–C(O)CH3，(s)–S(O)pCH3，(t)–S(O)pN(C1–C8烷基)2，(u)–S(C1–C8烷基)，(v)–C(O)OH，(w)–C(O)O(C1–C8烷基)，(x)–N3，(y)–NHC(O)(C1–C8烷基)，(z)–N(C1–C8烷基)C(O)(C1–C8烷基)，(aa)–NH2，(bb)–NH(C1–C8烷基)，(cc)–N(C1–C8烷基)2，(dd)–C1–C8烷基，(ee)–C2–C8烯基，(ff)–C2–C8炔基，(gg)–卤代烷基，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选
自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不
饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(ll)–(C=NH)NH2，(mm)–C(O)NH(C1-C8烷基)，(nn)–C(O)N(C1-C8烷基)2和(oo)–C(=NH)NH2；
自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不
饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(ll)–(C=NH)NH2，(mm)–C(O)NH(C1-C8烷基)，(nn)–C(O)N(C1-C8烷基)2和(oo)–C(=NH)NH2；
[0095] p为0、1或2；和
[0096] t为0、1或2。
[0097] 另外，本发明提供合成前述化合物及其互变异构体和所述化合物和互变异构体的药学上可接受的盐、酯和前药的方法。在合成后，可配制有效量的一种或多种化合物或其
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药与药学上可接受的
载体用于给予人或动物以用作抗微生物剂，特别用作抗细菌剂。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险或可用于制备用于治疗、
预防微生物感染或降低微生物感染的风险的药物。因此，可通过例如口服、胃肠外、静脉内、耳、眼、鼻或局部途径给予该化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上
可接受的盐、酯或前药或其制剂，以向人或动物提供有效量的化合物或其互变异构体或所
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药与药学上可接受的
载体用于给予人或动物以用作抗微生物剂，特别用作抗细菌剂。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险或可用于制备用于治疗、
预防微生物感染或降低微生物感染的风险的药物。因此，可通过例如口服、胃肠外、静脉内、耳、眼、鼻或局部途径给予该化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上
可接受的盐、酯或前药或其制剂，以向人或动物提供有效量的化合物或其互变异构体或所
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
[0099] 发明详述
[0100] 本发明提供可用作抗微生物剂、更特别用作抗细菌剂的化合物或其互变异构体家族。
[0101] 本发明还包括所述化合物和互变异构体的药学上可接受的盐、酯和前药。
[0102] 本文所述化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明的化合物或其互变异构体
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药可以光学活性旋光形式或外消
旋形式分离。本领域熟知如何通过例如拆分外消旋形式或自旋光原料合成来制备旋光形
式。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体还可以本文所述化合物或其互变异构体或所述化
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药存在，且本发明考虑所有这类稳定的异
构体。描述了本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受
的盐、酯或前药的顺式和反式几何异构体，其可作为异构体的混合物或作为单独异构形式
分离。预期结构的所有手性、非对映、外消旋和几何异构形式，除非明确说明具体的立体化学或异构形式。用于制备本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
学上可接受的盐、酯或前药的全部过程和其中制备的中间体均被视为本发明的部分。所显
示或描述的化合物的所有互变异构体也被视为本发明的部分。此外，本发明还包括本文所
述化合物的代谢产物。
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药可以光学活性旋光形式或外消
旋形式分离。本领域熟知如何通过例如拆分外消旋形式或自旋光原料合成来制备旋光形
式。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体还可以本文所述化合物或其互变异构体或所述化
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药存在，且本发明考虑所有这类稳定的异
构体。描述了本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受
的盐、酯或前药的顺式和反式几何异构体，其可作为异构体的混合物或作为单独异构形式
分离。预期结构的所有手性、非对映、外消旋和几何异构形式，除非明确说明具体的立体化学或异构形式。用于制备本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药
学上可接受的盐、酯或前药的全部过程和其中制备的中间体均被视为本发明的部分。所显
示或描述的化合物的所有互变异构体也被视为本发明的部分。此外，本发明还包括本文所
述化合物的代谢产物。
[0103] 本发明还包括同位素标记的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其与本发明式中所示化合物相同，只是一个或多个原子被具有不同于自然界最普遍存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。可掺
入本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或
3 11 14 18
前药中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，例如 H、C、C和 F。
入本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或
3 11 14 18
前药中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，例如 H、C、C和 F。
[0104] 含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药也属于本发明的范围。本发
明的同位素标记的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的
3 14
盐、酯或前药，例如向其中掺入放射性同位素例如 H、C的那些，可用于药物和/或基质组
3
织(substrate tissue)分布测定。因其易于制备和可检测性，氚化(即 H)和碳-14(即
14 11 8
C)同位素是特别优选的。 C和 F同位素特别可用于PET(正电子发射断层扫描)。PET可
2
用于脑成像。此外，被较重同位素(例如氘，即 H)取代，可提供由较高代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低，因此，在某些情况下可能是优选的，一般可通过实施下面的流程和/或实施例中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记的
试剂替换非同位素标记的试剂，来制备具有本发明结构式的同位素标记的化合物或其互变
异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。在一个实施方案中，本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药
不是同位素标记的。
明的同位素标记的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的
3 14
盐、酯或前药，例如向其中掺入放射性同位素例如 H、C的那些，可用于药物和/或基质组
3
织(substrate tissue)分布测定。因其易于制备和可检测性，氚化(即 H)和碳-14(即
14 11 8
C)同位素是特别优选的。 C和 F同位素特别可用于PET(正电子发射断层扫描)。PET可
2
用于脑成像。此外，被较重同位素(例如氘，即 H)取代，可提供由较高代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低，因此，在某些情况下可能是优选的，一般可通过实施下面的流程和/或实施例中公开的方法，通过用容易获得的同位素标记的
试剂替换非同位素标记的试剂，来制备具有本发明结构式的同位素标记的化合物或其互变
异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。在一个实施方案中，本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药
不是同位素标记的。
[0105] 当任何变量(例如R12)出现在本发明的任何成分或结构式中超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。因此，例如，如果显示一个基团被一个
12 12 12
或多个R 部分取代，则R 在每次出现时均独立选自R 的定义。此外，取代基和/或变量
的组合是允许的，但只要这类组合在规定的原子正常价内产生稳定的化合物。
12 12 12
或多个R 部分取代，则R 在每次出现时均独立选自R 的定义。此外，取代基和/或变量
的组合是允许的，但只要这类组合在规定的原子正常价内产生稳定的化合物。
[0106] 显示代表化学键的虚线的化学结构表示该键任选存在。例如，紧邻实线单键的虚线表示该键可为单键或双键。
[0107] 如果显示取代基的键穿过连接环中的两个原子的键，则这类取代基可与环中的任何原子键合。如果在未指明取代基通过哪个原子与给定结构式的化合物的其余部分键合的
情况下列出这类取代基，则这类取代基可通过这类取代基中的任何原子键合。取代基和/
或变量的组合是允许的，只要这类组合产生稳定的化合物。
情况下列出这类取代基，则这类取代基可通过这类取代基中的任何原子键合。取代基和/
或变量的组合是允许的，只要这类组合产生稳定的化合物。
[0108] 在本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药中存在氮原子的情况下，如果适当的话，这些氮原子可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物。因此，适当时，所显示和所声称的氮原子
被视为包括所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。在一些实施方案中，本发明涉及本
文公开的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前
药的N-氧化物。
被视为包括所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。在一些实施方案中，本发明涉及本
文公开的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前
药的N-氧化物。
[0109] 开发改进的抗增殖药和抗感染药的一种方法是提供核糖体功能的调节剂(例如抑制剂)。
[0110] 核糖体是核糖核蛋白，其存在于原核生物和真核生物两者中。核糖体是负责蛋白质合成的细胞器。在基因表达期间，核糖体将信使RNA中编码的遗传信息翻译成蛋白
质(Garrett等(2000)“The Ribosome:Structure,Function,Antibiotics and Cellular
Interactions(核糖体：结构、功能、抗生素和细胞相互作用),”American Society for
Microbiology,Washington,D.C.)。
质(Garrett等(2000)“The Ribosome:Structure,Function,Antibiotics and Cellular
Interactions(核糖体：结构、功能、抗生素和细胞相互作用),”American Society for
Microbiology,Washington,D.C.)。
[0111] 核糖体包含两个非等价的核糖核蛋白亚基。较大的亚基(亦称为“核糖体大亚基”)约为较小亚基(亦称为“核糖体小亚基”)大小的两倍。核糖体小亚基结合信使
RNA(mRNA)，并介导翻译保真所依赖的mRNA和转移RNA(tRNA)反密码子间的相互作用。核糖
体大亚基催化肽键形成，即蛋白质合成的肽基转移酶反应，包括至少3个不同的tRNA结合
部位，称为氨酰基、肽基和出口部位。氨酰基部位或A部位容纳有助于其氨基酸至延伸肽链的引入氨酰基–tRNA。此外，A部位的A空间是重要的。肽基部位或P部位容纳肽基–tRNA
复合物，即，具有作为延伸肽链部分的其氨基酸的tRNA。出口部位或E部位在将其氨基酸供给延伸的多肽链后，容纳脱酰化tRNA。
RNA(mRNA)，并介导翻译保真所依赖的mRNA和转移RNA(tRNA)反密码子间的相互作用。核糖
体大亚基催化肽键形成，即蛋白质合成的肽基转移酶反应，包括至少3个不同的tRNA结合
部位，称为氨酰基、肽基和出口部位。氨酰基部位或A部位容纳有助于其氨基酸至延伸肽链的引入氨酰基–tRNA。此外，A部位的A空间是重要的。肽基部位或P部位容纳肽基–tRNA
复合物，即，具有作为延伸肽链部分的其氨基酸的tRNA。出口部位或E部位在将其氨基酸供给延伸的多肽链后，容纳脱酰化tRNA。
[0112] 1.定义
[0113] “异构”意指具有相同分子式但是在性质上或在其原子键合的顺序上或在其原子在空间中的排列上不同的化合物。其原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为旋光异构体。与4个非相同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为旋光异构体。与4个非相同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
[0114] “手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有一个手性中心的化合物具有两个相对手性的对映体形式，并可作为各个对映异构体或作为对映异构体的混合
物存在。含有等量的相对手性的各个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多
n-1
于一个手性中心的化合物具有2 对映异构体对，其中n为手性中心数。具有多于一个
手性中心的化合物可作为各个非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称为“非对
映体的混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可用手性中心的绝对构型(R
或S)表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间的排列。考虑的与手性中心连
接的取代基按照Cahn，Ingold和Prelog的顺序法则排列(Cahn等,Angew.Chem.Inter.
Edit.1966,5,385;勘 误 表511；Cahn等,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和 Ingold,J.
Chem.Soc.1951(London),612；Cahn 等 ,Experientia1956,12,81；Cahn,J.,Chem.
Educ.1964,41,116)。
物存在。含有等量的相对手性的各个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多
n-1
于一个手性中心的化合物具有2 对映异构体对，其中n为手性中心数。具有多于一个
手性中心的化合物可作为各个非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称为“非对
映体的混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可用手性中心的绝对构型(R
或S)表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间的排列。考虑的与手性中心连
接的取代基按照Cahn，Ingold和Prelog的顺序法则排列(Cahn等,Angew.Chem.Inter.
Edit.1966,5,385;勘 误 表511；Cahn等,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和 Ingold,J.
Chem.Soc.1951(London),612；Cahn 等 ,Experientia1956,12,81；Cahn,J.,Chem.
Educ.1964,41,116)。
[0115] “几何异构体”意指其存在归因于双键周围的位阻旋转的非对映异构体。这些构型在其名称中通过前缀顺式和反式或Z和E(其表示按照Cahn-Ingold-Prelog法则，基团位于分子中双键的同侧或对侧)而区分。
[0116] 此外，本申请论述的化合物包括其所有阻转异构体(atropic isomer)。“阻转异构体”是其中两种异构体的原子在空间上差异排列的立体异构体类型。阻转异构体的存在归因于由其中央键周围的大基团旋转受阻引起的阻碍旋转。这类阻转异构体通常作为混合物
存在，但是，由于作为色谱技术的最新进展的结果，在选定情况下可能分离两种阻转异构体的混合物。
存在，但是，由于作为色谱技术的最新进展的结果，在选定情况下可能分离两种阻转异构体的混合物。
[0117] “互变异构体”是指其结构在原子排列上显著不同但以容易而快速的平衡存在的化合物。要了解，本发明的化合物可描述为不同的互变异构体。还应了解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式欲属于本发明的范围内，且化合物的命名不排除任何
互变异构体形式。
互变异构体形式。
[0118] 本发明的一些化合物可以互变异构形式存在，其亦欲包括在本发明的范围内。
[0119] 本发明的化合物、药学上可接受的盐、酯和前药可以若干互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式及酮和烯胺形式及其几何异构体和混合物。所有这类互变异构形式均包括在本发明的范围内。互变异构体在溶液中以互变异构体组的混合物存在。在固体形式中，
通常一种互变异构体占优势。即使可描述一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的
所有互变异构体。
通常一种互变异构体占优势。即使可描述一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的
所有互变异构体。
[0120] 互变异构体是以平衡存在并且容易从一种异构形式转化成另一种的两种或更多种结构异构体之一。该反应导致氢原子的正式迁移，伴以相邻共轭双键的转换。在其中互
变异构化是可能的溶液中，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于
若干因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互变的互变异构体的概念称为互变现
象。
变异构化是可能的溶液中，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于
若干因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可互变的互变异构体的概念称为互变现
象。
[0121] 可能的互变现象的各种类型中，两种是最常观察到的。在酮-烯醇互变现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。通过葡萄糖显示了环-链互变现象。它由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应使之为环状(环形)形式而产生。
[0123] 常见的互变异构体对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中的酰胺-亚氨酸互变现象(例如在核碱鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
包括以下实例用于说明目的，本发明不限于该实例：
包括以下实例用于说明目的，本发明不限于该实例：
[0124]
[0125] 术语“晶体多晶形物”或“多晶形物”或“晶型”意指这样的晶体结构，其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以不同的晶体堆积排列而结晶，所有晶体结构均具有相同的元素组成。不同的晶型通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学性质和电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可引起一种晶型占主导。通过在不同条件下结晶，来制备化合物的晶体多晶形物。
[0126] 本文所用术语“取代的”意指指定原子(通常为碳、氧或氮原子)上的任何一个或多个氢被来自指示基团的选定物(selection)置换，条件是不超出指定原子的正常价，且
取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即=O)时，则置换原子上的2个氢。本文所用的
环双键是在2个相邻环原子间形成的双键(例如C=C、C=N、N=N等)。
取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即=O)时，则置换原子上的2个氢。本文所用的
环双键是在2个相邻环原子间形成的双键(例如C=C、C=N、N=N等)。
[0127] 本文所用术语“异头碳”意指糖苷的缩醛碳。
[0128] 本文所用术语“糖苷”是环状缩醛。
[0129] 本文所用“烷基”欲包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基两种。例如C1-4欲包括C1、C2、C3和C4；C1–6烷基欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基；C1-8欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。烷基的一些实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、正庚基和正辛基。
[0130] 本文所用“烯基”欲包括直链或支链构型的烃链和可发生在沿着链任何稳定点上的一个或多个不饱和碳-碳键，例如乙烯基和丙烯基。例如C2–6烯基欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基，C2-8烯基欲包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。
[0131] 本文所用“炔基”欲包括直链或支链构型的烃链和可发生在沿着链任何稳定点上的一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基和丙炔基。例如，C2–6炔基欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基，C2-8炔基欲包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8。
[0132] 此外，“烷基”、“烯基”和“炔基”意欲包括作为双基即具有两个连接点的部分。作为双基的这类烷基部分的非限制性实例为–CH2CH2–，即通过各末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C2烷基。烷基双基亦称为“亚链烷基(alkylenyl)”基团。烯基双基亦称
为“亚链烯基(alkenylenyl)”基团。炔基双基亦称为“亚链炔基(alkynylenyl)”基团。
为“亚链烯基(alkenylenyl)”基团。炔基双基亦称为“亚链炔基(alkynylenyl)”基团。
[0133] 本文所用“环烷基”欲包括饱和的环基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。C3–8环烷基欲包括C3、C4、C5、C6、C7和C8环烷基。
[0134] 本文所用“反荷离子”用来指与相反电荷的离子结合存在的带正电荷或带负电荷的种类。反荷离子的非限制性实例是所存在的抗衡有机化合物上的一个或多个电荷的一个
或多个离子。反荷离子的非限制性实例包括氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐、硫酸盐和铵。
或多个离子。反荷离子的非限制性实例包括氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐、硫酸盐和铵。
[0135] 本文所用“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘取代基。
[0136] 本文所用“卤代烷基”欲包括具有规定碳原子数、被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和的脂族烃基两种(例如–CvFw，其中v=1-3，w=1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
[0137] 本文所用“烷氧基”是指具有规定数目的碳原子通过氧桥连接的上文定义的烷基。C1–6烷氧基欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。C1–8烷氧基欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正庚氧基和正辛氧基。
[0138] 本文所用“烷硫基”是指具有规定数目的碳原子通过硫桥连接的如上定义的烷基。C1–6烷硫基欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷硫基。C1–8烷硫基欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷硫基。
[0139] 除非另有说明，否则本文所用“碳环”或“碳环形环”欲指任何稳定的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、二环或三环，其任一种可为饱和、不饱和(包括部分和完全不饱和)或芳族的，所述环由其核心环结构中的碳原子组成。这类碳环的实例包括但不限于环丙
基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。当一个或多个碳原子连接非邻接的碳原子时
产生桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。注意到桥总是将单环转化成三环。当环被桥接
时，对于环的所述取代基也可存在于桥上。还包括稠环(例如萘基和四氢萘基)和螺环。
基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。当一个或多个碳原子连接非邻接的碳原子时
产生桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。注意到桥总是将单环转化成三环。当环被桥接
时，对于环的所述取代基也可存在于桥上。还包括稠环(例如萘基和四氢萘基)和螺环。
[0140] 除非另有说明，否则本文所用术语“杂环”或“杂环的”环意指稳定的3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、二环或三环，其是饱和、不饱和(包括部分和完全不饱和)或芳族的，所述环由其核心环结构中的碳原子和一个或多个杂原子组成，例如，独立选自氮、氧和硫的
1或1–2或1–3或1–4或1–5或1–6个杂原子，包括其中任何上文定义的碳环与第二
个环(例如苯环)稠合或连接的任何二环基或三环基。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，
N→O和S(O)p，其中p=1或2)。当氮原子包括在环中时，其为N或NH，这取决于它是否与
环中的双键连接(即，如果需要保持氮原子的三价，则氢存在)。氮原子可以是取代或未取
代的(即N或NR，其中R为H或所定义的另一个取代基)。杂环或杂环的环可在产生稳定
结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。如果所得化合物稳定，则本文所述杂环或杂
环的环可在碳或氮原子上被取代。杂环或杂环的环中的氮可任选被季铵化。桥环亦包括在
杂环或杂环的环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接2个非邻接的碳或氮
原子时便产生桥环。优选的桥包括但不限于1个碳原子、2个碳原子、1个氮原子、2个氮原
子和碳–氮基团。当环被桥接时，对于环所述的取代基也可存在于桥上。还包括螺环和稠
环。
1或1–2或1–3或1–4或1–5或1–6个杂原子，包括其中任何上文定义的碳环与第二
个环(例如苯环)稠合或连接的任何二环基或三环基。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，
N→O和S(O)p，其中p=1或2)。当氮原子包括在环中时，其为N或NH，这取决于它是否与
环中的双键连接(即，如果需要保持氮原子的三价，则氢存在)。氮原子可以是取代或未取
代的(即N或NR，其中R为H或所定义的另一个取代基)。杂环或杂环的环可在产生稳定
结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。如果所得化合物稳定，则本文所述杂环或杂
环的环可在碳或氮原子上被取代。杂环或杂环的环中的氮可任选被季铵化。桥环亦包括在
杂环或杂环的环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接2个非邻接的碳或氮
原子时便产生桥环。优选的桥包括但不限于1个碳原子、2个碳原子、1个氮原子、2个氮原
子和碳–氮基团。当环被桥接时，对于环所述的取代基也可存在于桥上。还包括螺环和稠
环。
[0141] 本文所用术语“芳族杂环”、“芳族杂环的”或“杂芳基”环欲指稳定的5、6、7、8、9、10、11或12元单环或二环芳环，其由碳原子和一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子(例如1或1–2或1–3或1–4或1–5或1–6个杂原子)组成。在二环芳族杂环或杂环或
杂芳基环的情况下，仅两个环之一必需为芳族(例如2,3–二氢吲哚)，但两者均可为芳族
(例如喹啉)。对于杂环，第二个环也可如上文定义被稠合或桥接。氮原子可以是取代或未
取代的(即N或NR，其中R为H或如定义的另一个取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化
(即N→O和S(O)p，其中p=1或2)。在某些化合物中，芳族杂环中S和O原子的总数不超
过1。
杂芳基环的情况下，仅两个环之一必需为芳族(例如2,3–二氢吲哚)，但两者均可为芳族
(例如喹啉)。对于杂环，第二个环也可如上文定义被稠合或桥接。氮原子可以是取代或未
取代的(即N或NR，其中R为H或如定义的另一个取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化
(即N→O和S(O)p，其中p=1或2)。在某些化合物中，芳族杂环中S和O原子的总数不超
过1。
[0142] 芳族杂环、芳族杂环化合物或杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、氮杂二环辛酰基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并噁二唑基、咔唑基、4aH–咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基(chromenyl)、噌啉基、环庚基、十氢喹啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、2H,6H–1,5,2–二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3–b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑烷基亚胺、咪唑啉基、咪唑基、咪唑啉酮基、1H–吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H–吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、甲基苯并三唑基、甲基呋喃基、甲基咪唑基、甲基噻唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3–噁二唑基、1,2,4–噁二唑基、1,2,5–噁二唑基、1,3,4–噁二唑基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噁唑基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌嗪酮基、哌啶基、亚哌啶基(piperidenyl)、哌啶酮基、4–哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶酮基(pyridinonyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯二酮基(pyrroldionyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啉基、2H–吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H–喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H–1,2,5–噻二嗪基、1,2,3–噻二唑基、1,2,4–噻二唑基、1,2,5–噻二唑基、1,3,4–噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、thiomorpholinyldioxidyl、三嗪基、三唑并嘧啶基、1,2,3–三唑基、
1,2,4–三唑基、1,2,5–三唑基、1,3,4–三唑基和呫吨基。
1,2,4–三唑基、1,2,5–三唑基、1,3,4–三唑基和呫吨基。
[0143] 本文所用短语“药学上可接受的”是指这样的化合物或其互变异构体或其盐、酯或前药、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症并与合理利益/风险比相称。
[0144] 本文所用“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物或其互变异构体的衍生物，其中母体化合物或其互变异构体通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱
盐或无机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物或其
互变异构体的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规的无毒盐包括但不限于衍生于选自以
下无机和有机酸的盐：2–乙酰氧基苯甲酸、2–羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酸氨苯胂酸、己雷琐辛酸(hexylresorcinic)、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、subacetic、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。
盐或无机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物或其
互变异构体的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规的无毒盐包括但不限于衍生于选自以
下无机和有机酸的盐：2–乙酰氧基苯甲酸、2–羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酸氨苯胂酸、己雷琐辛酸(hexylresorcinic)、hydrabamic、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、subacetic、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。
[0145] 本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物或其互变异构体合成。一般而言，可通过使这些化合物或其互变异构体的游离酸
或碱形式在水或有机溶剂或两者的混合物中与化学计量量的合适碱或酸反应来制备这类
药学上可接受的盐；一般而言，优选非水介质，像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表可参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing
Company，Easton，PA，USA，第1445页(1990)。
或碱形式在水或有机溶剂或两者的混合物中与化学计量量的合适碱或酸反应来制备这类
药学上可接受的盐；一般而言，优选非水介质，像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表可参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing
Company，Easton，PA，USA，第1445页(1990)。
[0146] 由于已知前药提高许多所需要的药物品质(例如溶解度、生物利用度、制造等)，因此本发明的化合物或其互变异构体可以前药形式递送。因此，本发明欲包括本发明要求
保护的化合物或其互变异构体的前药、递送所述化合物或其互变异构体和含有所述化合物
或其互变异构体的组合物的方法。“前药”意欲包括当将这类前药给予哺乳动物受试者时体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键合载体。通过以使得修饰物被裂解(或以常规
操作或在体内)成为母体化合物或其互变异构体的方式，对化合物或其互变异构体中存在
的官能团进行修饰来制备本发明的前药。前药包括其中羟基、氨基或巯基(在将本发明的
前药给予哺乳动物受试者时，它分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基)与任何基
团键合的本发明的化合物或其互变异构体。前药的实例包括但不限于本发明的化合物中的
醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
保护的化合物或其互变异构体的前药、递送所述化合物或其互变异构体和含有所述化合物
或其互变异构体的组合物的方法。“前药”意欲包括当将这类前药给予哺乳动物受试者时体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键合载体。通过以使得修饰物被裂解(或以常规
操作或在体内)成为母体化合物或其互变异构体的方式，对化合物或其互变异构体中存在
的官能团进行修饰来制备本发明的前药。前药包括其中羟基、氨基或巯基(在将本发明的
前药给予哺乳动物受试者时，它分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基)与任何基
团键合的本发明的化合物或其互变异构体。前药的实例包括但不限于本发明的化合物中的
醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
[0147] 本文所用“稳定的化合物”和“稳定的结构”意表示足够稳固经受得住从反应混合物分离成为有益纯度并制成有效治疗剂的化合物。
[0148] 本文所用术语“患者”意指可进行手术或侵入性医学手术的人或动物(在动物的情况下，更通常为哺乳动物)受试者。这类患者或受试者可视为需要治疗或预防因外科手
术或侵入性医学手术所致感染，或者降低所述感染风险的方法。这类患者或受试者也可视
为需要手术期间的预防。
术或侵入性医学手术所致感染，或者降低所述感染风险的方法。这类患者或受试者也可视
为需要手术期间的预防。
[0149] 本文所用术语“治疗”意指提供治疗性干预以治愈或改善感染。
[0150] 本文所用术语“预防”意指例如当患者或受试者易患感染或有染上感染的风险时，完全或几乎完全阻止感染发生。预防还可包括抑制，即制止感染的发生。
[0151] 本文所用术语“降低……的风险”，如本文所用，意指例如当患者或受试者易患感染或有染上感染的风险时，降低感染发生的可能性或机率。
[0152] 本文所用“不饱和”是指具有至少一个不饱和度(例如至少一个重键)的化合物，包括部分和完全不饱和化合物。
[0153] 本文所用术语“有效量”是指本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药(包括化合物和/或其互变异构体和/或所述化
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的组合)，当单独或与抗微生物剂组合给予时是有效的量。例如，有效量是指给予接受患者或受试者时足以引起生物活性的存在于
组合物、制剂或医学装置中的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上
可接受的盐、酯或前药的量，所述生物活性例如抗感染活性，例如抗微生物活性、抗细菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性或抗寄生虫活性。
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的组合)，当单独或与抗微生物剂组合给予时是有效的量。例如，有效量是指给予接受患者或受试者时足以引起生物活性的存在于
组合物、制剂或医学装置中的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上
可接受的盐、酯或前药的量，所述生物活性例如抗感染活性，例如抗微生物活性、抗细菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性或抗寄生虫活性。
[0154] 术语“预防有效量”意指本发明的化合物或所述化合物的互变异构体或互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药(包括化合物和/或其互变
异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或前药的组合)，当单独或与抗微生物剂组合给予时
是预防上有效的量。例如，预防有效量是指给予接受患者或受试者时足以预防因外科手术
或侵入性医学手术所致感染或降低其风险的存在于组合物、制剂或医学装置中的化合物或
其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的量。
异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或前药的组合)，当单独或与抗微生物剂组合给予时
是预防上有效的量。例如，预防有效量是指给予接受患者或受试者时足以预防因外科手术
或侵入性医学手术所致感染或降低其风险的存在于组合物、制剂或医学装置中的化合物或
其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的量。
[0155] 还要了解，“氢键接纳体–氢键接纳体–氢键供体”和“氢键接纳体–氢键接纳体–氢键接纳体”的表示法意在表明氢键接纳体和供体的相对方向，并无意限制这类基团
直接连接在一起，因为预期这类基团之间可能包括其它原子或原子团。
直接连接在一起，因为预期这类基团之间可能包括其它原子或原子团。
[0156] 在本说明书中，单数形式亦包括复数，除非文中另有明确说明。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义。在有矛盾的情况下，应以本说明书为准。本文所用“哺乳动物”是指人和非人患者。
[0157] 本文所用术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药(亦包括化合物和/或其互变异构体和/或
所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的组合)，当单独或与抗微生物剂组合给予时是有效的量。例如，治疗有效量是指给予接受患者或受试者时足以引起生物活
性的存在于组合物、制剂或医学装置中的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药的量，生物活性例如抗微生物活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗寄生虫活性、止泻活性和/或抗增殖活性。一方面，化合物和/或其互变异构体和
/或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的组合是协同组合。如例如
Chou和Talalay,Adv.Enzyme Regul.第22卷，第27–55页(1984)中所述，如果当组合给
予时化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的
作用大于当作为单一药剂单独给予时所述化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药的累加作用，则产生协同作用。总的来说，化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在亚最佳浓度时最
显著地表明协同效应。协同作用可就与各个组分相比，在以下方面而言：组合的细胞毒性较低、抗增殖和/或抗感染作用或一些其它有益作用提高。
所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的组合)，当单独或与抗微生物剂组合给予时是有效的量。例如，治疗有效量是指给予接受患者或受试者时足以引起生物活
性的存在于组合物、制剂或医学装置中的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构
体的药学上可接受的盐、酯或前药的量，生物活性例如抗微生物活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗寄生虫活性、止泻活性和/或抗增殖活性。一方面，化合物和/或其互变异构体和
/或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的组合是协同组合。如例如
Chou和Talalay,Adv.Enzyme Regul.第22卷，第27–55页(1984)中所述，如果当组合给
予时化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的
作用大于当作为单一药剂单独给予时所述化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异
构体的药学上可接受的盐、酯或前药的累加作用，则产生协同作用。总的来说，化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在亚最佳浓度时最
显著地表明协同效应。协同作用可就与各个组分相比，在以下方面而言：组合的细胞毒性较低、抗增殖和/或抗感染作用或一些其它有益作用提高。
[0158] 本文所用术语“RNA微螺旋结合部位”是指被式III的RNA微螺旋占据的核糖体大亚基的核功能位点(ribofunctional locus)。RNA微螺旋结合部位限定E部位的至少一部
分或与E部位重叠。
分或与E部位重叠。
[0159] 本文所用术语“A部位”是指恰在其参与肽键形成反应前被氨酰基–tRNA分子占据的核糖功能位点。
[0160] 本文所用术语“E部位”是指在其参与肽键形成反应后被脱酰化tRNA分子占据的核糖功能位点。
[0161] 本文所用术语“P部位”是指在其参与肽键形成反应时被肽基–tRNA占据的核糖功能位点。
[0162] 本文所用术语“A空间”是指其中氨酰化t–RNA的氨基酸部分结合的肽基转移酶中心的A部位的部分，或者其中利奈唑胺的噁唑烷酮环结合的A部位的部分。
[0163] 本文所用且涉及核糖体或核糖体亚基的术语“……的部分”或“……的三维结构的部分”要理解为意指核糖体或核糖体亚基的三维结构的部分(包括电荷分布和亲水性/疏水性特性)，由核糖体或核糖体亚基的至少3个、更优选至少3-10个、最优选至少10个氨基
酸残基和/或核苷酸残基形成。形成这类部分的残基可以是例如，(i)基于例如核糖体RNA
或核糖体蛋白质的一级序列的邻接残基，(ii)形成核糖体或核糖体亚基的三维结构的邻接
部分的残基，或(c)其组合。本文所用且涉及RNA微螺旋的术语“……部分”或“……的三
维结构的部分”要理解为意指RNA微螺旋的三维结构的部分(包括电荷分布和亲水性/疏
水性特性)，由式III的一个或多个核心残基的至少3个、更优选至少3-10个原子形成。形
成这类部分的原子可以是例如(i)埋在RNA微螺旋核心内的溶剂不可及原子，(ii)RNA微
螺旋的溶剂可及原子，或(iii)其组合。
酸残基和/或核苷酸残基形成。形成这类部分的残基可以是例如，(i)基于例如核糖体RNA
或核糖体蛋白质的一级序列的邻接残基，(ii)形成核糖体或核糖体亚基的三维结构的邻接
部分的残基，或(c)其组合。本文所用且涉及RNA微螺旋的术语“……部分”或“……的三
维结构的部分”要理解为意指RNA微螺旋的三维结构的部分(包括电荷分布和亲水性/疏
水性特性)，由式III的一个或多个核心残基的至少3个、更优选至少3-10个原子形成。形
成这类部分的原子可以是例如(i)埋在RNA微螺旋核心内的溶剂不可及原子，(ii)RNA微
螺旋的溶剂可及原子，或(iii)其组合。
[0164] 本文所用术语ESBL是超广谱β-内酰胺酶。术语KPC是肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)碳青霉烯酶(carbapenemase)。
[0165] 本文所用术语急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)包括复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)和复杂皮肤和软组织感染(cSSTI)，其可互换使用。术语非复杂性皮肤和
皮肤结构感染(uCSSSI)和非复杂性皮肤和软组织感染(uCSSTI)可互换使用。
皮肤结构感染(uCSSSI)和非复杂性皮肤和软组织感染(uCSSTI)可互换使用。
[0166] 本文所用术语“spp.”是物种的缩写。
[0167] 本文所用术语“本发明的结构式”包括一个或多个以下结构式：
[0168] IA、I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII，[0169] Va、VIa、VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa、XIIIa、XIVa、XVa、XVIa、XVIIa、XVIIIa，[0170] XXa、XXa1、XXb、XXb1，
[0171] A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7，[0172] D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7，
[0173] A1a、A2a、A3a、A4a、A5a、A6a、A7a、A8a、A9a、B1a、B2a、B3a、B4a、B5a、B6a、B7a、B8a、B9a、C1a、C2a、C3a、C4a、C5a、C6a、C7a、C8a、C9a，
[0174] D1a、D2a、D3a、D4a、D5a、D6a、D7a、D8a、D9a、E1a、E2a、E3a、E4a、E5a、E6a、E7a、E8a，
[0175] F1、F2、G1、G2、G3、G4，
[0176] H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12，
[0177] I1、I2、I3、I4、I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11和I12。
[0178] 本文所用术语“本发明的化合物”包括本发明结构式的一种或多种化合物或本文明确公开的化合物。
[0179] 本文使用的所有百分比和比率，除非另有说明，否则以重量计。
[0180] 在整个说明书中，其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分，或其中方法被描述为具有、包括或包含特定过程步骤，预期本发明的组合物亦基本由或由所述组分组成，本发明的方法亦基本由或由所述处理步骤组成。此外，应了解，步骤的顺序或进行某些操作的顺序并不重要，只要本发明保持可操作性即可。此外，两个或更多个步骤或操作可同时进行。
[0181] 2.本发明的化合物
[0182] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0183]
[0184] 其中
[0185] X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；X5为CR5或N；前提条件是是X1、X2、X3、X4和X5不全为N；
[0186] Y6为CR6或N；Y7为CR7或N；Y8为CR8或N；Y9为CR9或N；Y10为CR10或N；前提条件是Y6、Y7、Y8、Y9和Y10不全为N；其中
[0187] R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R10各自独立选自(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)–CF3，(g)–CF2H，(h)–CFH2，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–CN，11 11 11 11 11 11 11
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR C(O)R ，(r)–C(O)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR C(O)R ，(r)–C(O)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
[0188] 其中(ff)-(nn)各自被一个或多个R12任选取代；
[0189] 或者，其中选自R6、R7和R8的2个取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和
12
或不饱和杂环；其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
12
或不饱和杂环；其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；
[0190] 各R11独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–OH，(d)–SH，(e)–(C1–C8烷基)OH，12 12
(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，(k)–COR ，(l)–CN，(m)–NO2，
12 12 12 12 12
(n)–CONH2，(o)–CONR R ，(p)–COCH3，(q)–S(O)pCH3，(r)–S(O)pNR R ，(s)–SR ，
12 12 12
(t)–C(O)OH，(u)–C(O)OR ，(v)–N3，(w)–NH2，(x)–NR C(O)R ，(y)–NH(C1–C8烷基)，(z)–N(C1–C8烷基)2，(aa)–C1–C8烷基，(bb)–C2–C8烯基，(cc)–C2–C8炔基，(dd)–卤代烷基，(ee)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ff)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(gg)–
3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(hh)–3–14
12 12
元饱和、不饱和或芳族碳环和(ii)–(C=NH)NR R ；
(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，(k)–COR ，(l)–CN，(m)–NO2，
12 12 12 12 12
(n)–CONH2，(o)–CONR R ，(p)–COCH3，(q)–S(O)pCH3，(r)–S(O)pNR R ，(s)–SR ，
12 12 12
(t)–C(O)OH，(u)–C(O)OR ，(v)–N3，(w)–NH2，(x)–NR C(O)R ，(y)–NH(C1–C8烷基)，(z)–N(C1–C8烷基)2，(aa)–C1–C8烷基，(bb)–C2–C8烯基，(cc)–C2–C8炔基，(dd)–卤代烷基，(ee)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ff)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(gg)–
3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(hh)–3–14
12 12
元饱和、不饱和或芳族碳环和(ii)–(C=NH)NR R ；
[0191] 其中(y)-(hh)各自被一个或多个R12任选取代；
[0192] 或者两个R11取代基一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，其中(a)-(b)各自被一个或
12
多个R 任选取代；
12
多个R 任选取代；
[0193] R3选自：
[0194]
[0195] 其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l各自独立选自(a)氢，(b)卤11
素，(c)–CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，
11 11 11 11 11 11 11 11
(k)–C(O)R ，(l)–C(O)NR R ，(m)–NH2，(n)–NR R ，(o)–NR C(O)R ，(p)–S(O)pR ，
11
(q)–C(O)OH，(r)–C(O)OR ，(s)–C1–C8烷基，(t)–C2–C8烯基，(u)–C2–C8炔基，(v)卤代烷基，(w)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(x)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
素，(c)–CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–OR ，
11 11 11 11 11 11 11 11
(k)–C(O)R ，(l)–C(O)NR R ，(m)–NH2，(n)–NR R ，(o)–NR C(O)R ，(p)–S(O)pR ，
11
(q)–C(O)OH，(r)–C(O)OR ，(s)–C1–C8烷基，(t)–C2–C8烯基，(u)–C2–C8炔基，(v)卤代烷基，(w)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(x)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0196] 其中(s)-(x)各自被一个或多个R12任选取代；
[0197] 或者，选自R3a和R3b、R3c和R3d、R3e和R3f、R3g和R3h、R3i和R3j及R3k和R3l的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环，(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代羰基；
[0198] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0199] 或者，其中选自不同碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0200] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0201] 或者，其中选自两个相邻碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和3l
R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l
选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中
3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l
选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0202] U选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR -；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR -；
[0203] T选自–NR11R11、–NR11(C=O)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和OR11；
[0204] 或者，一个R11和一个选自R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k和R3l的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0205] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0206] R9选自：
[0207]
[0208] 其中R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CN，(d)–N3，(e)–NO2，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–OR11，(k)–NH2，(l)–NR11R11，(m)–C(O)R11，(n)–C(O)OR11，(o)–C(O)NR11R11，(p)–NR11C(O)R11，(q)–S(O)pR11，(r)–C1–C8烷基，(s)–C2–C8烯基，(t)–C1–C8炔基，(u)卤代烷基，(v)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(w)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0209] 其中(r)-(w)各自被一个或多个R12任选取代；
[0210] 或者，选自R9k和R9l、R9m和R9n、R9o和R9p、R9q和R9r及R9s和R9t的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)3–7元饱和或不饱和碳环，(b)3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)硫代
羰基；
羰基；
[0211] 其中(a)-(c)各自被一个或多个R12任选取代；
[0212] 或者，选自不同碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0213] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0214] 或者，选自两个相邻碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或选自两个相邻碳原子上的R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0215] Z选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR –；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–、–NR S(O)pNR –和–NR C(O)NR –；
[0216] W选自–NR11R11、–NR11(CO)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和–OR11；
[0217] 或者，一个R11和一个选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0218] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0219] R12独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–OH，(d)–SH，(e)–(C1–C8烷基)OH，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–O(C1–C8烷基)，(k)–CN，(l)–NO2，(m)–CONH2，(n)C(O)NH(C1-C8烷基)，(o)C(O)N(C1-C8烷基)2，(p)–COH，(q)–COCH3，(r)–S(O)pCH3，(s)–S(O)pN(C1–C8烷基)2，(t)–S(C1–C8烷基)，(u)–C(O)OH，(v)–C(O)O(C1–C8烷基)，(w)–N3，(x)–NHC(O)(C1–C8烷基)，(y)–N(C1–C8烷基)C(O)(C1–C8烷基)，(z)–NH2，(aa)–NH(C1–C8烷基)，(bb)–N(C1–C8烷基)2，(cc)–C1–C8烷基，(dd)–C2–C8烯基，(ee)–C2–C8炔基，(ff)–卤代烷基，(gg)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或
多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(ii)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子
的饱和、不饱和或芳族杂环，(jj)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(kk)–(C=NH)NH2，
13 13
(ll)–C(=NH)NH2，(mm)–C(O)R ，(nn)=O和(oo)=NR ；
多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(ii)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子
的饱和、不饱和或芳族杂环，(jj)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(kk)–(C=NH)NH2，
13 13
(ll)–C(=NH)NH2，(mm)–C(O)R ，(nn)=O和(oo)=NR ；
[0220] 其中(aa)-(jj)各自被一个或多个R13任选取代；
[0221] R13独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–C1–C8烷基，(d)–C2–C8烯基，(e)–C2–C8炔基，(f)–卤代烷基，(g)–OH，(h)–OC1-C8烷基，(i)–OC2–C8烯基，(j)–OC2–C8炔基，(k)–OCF3，(l)–OCH3，(m)–OCF2H，(n)–OCFH2，(o)–NH2，(p)–CN，(q)–N3，(r)–S(O)pC1-C8烷基，(s)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(t)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0222] p为0、1或2；和
[0223] t为0、1或2。
[0224] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0225]
[0226] 或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中
[0227] X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；X5为CR5或N；前提条件是是X1、X2、X3、X4和X5不全为N；
[0228] Y6为CR6或N；Y7为CR7或N；Y8为CR8或N；Y9为CR9或N；Y10为CR10或N；前提条件是Y6、Y7、Y8、Y9和Y10不全为N；其中
[0229] R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R10各自独立选自(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)–CF3，(g)–CF2H，(h)–CFH2，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–CN，11 11 11 11 11 11 11
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR (CO)R ，(r)–(CO)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR R ，(q)–NR (CO)R ，(r)–(CO)NR R ，(s)–OR ，(t)–COH，
11 11 11 11 11 11 11
(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR ，(w)–NR (CNR )NR R ，(x)–S(O)pR ，(y)–NR S(O)
11 11 11 11 11
pR ，(z)–SR ，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR R ，(cc)–COOR ，(dd)–(OCH2CH2)
11 11
tR ，(ee)–(OCH2CH2)tOR ，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯 基，(hh)–C2–C8炔 基，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和
或芳族杂环)，(jj)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(kk)–卤代烷
基，(ll)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，
11
(mm)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(nn)–CHR -NH-(3-14元含有一个或多个选自
氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)；
[0230] 其中(ff)-(nn)各自被一个或多个R12任选取代；
[0231] 各R11独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OH，(g)–12
SH，(h)–(C1–C8烷基)OH，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–OR ，(n)–
12 12 12
COR ，(o)–CN，(p)–NO2，(q)–CONH2，(r)–CONR R ，(s)–C(O)CH3，(t)–S(O)pCH3，(u)–
12 12 12 12 12
S(O)pNR R ，(v)–SR ，(w)–C(O)OH，(x)–C(O)OR ，(y)–N3，(z)–NH2，(aa)–NR C(O)
12
R ，(bb)–NH(C1–C8烷基)，(cc)–N(C1–C8烷基)2，(dd)–C1–C8烷基，(ee)–C2–C8烯基，(ff)–C2–C8炔基，(gg)–卤代烷基，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、
12 12
不饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(ll)–(C=NH)NR R ；
SH，(h)–(C1–C8烷基)OH，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–OR ，(n)–
12 12 12
COR ，(o)–CN，(p)–NO2，(q)–CONH2，(r)–CONR R ，(s)–C(O)CH3，(t)–S(O)pCH3，(u)–
12 12 12 12 12
S(O)pNR R ，(v)–SR ，(w)–C(O)OH，(x)–C(O)OR ，(y)–N3，(z)–NH2，(aa)–NR C(O)
12
R ，(bb)–NH(C1–C8烷基)，(cc)–N(C1–C8烷基)2，(dd)–C1–C8烷基，(ee)–C2–C8烯基，(ff)–C2–C8炔基，(gg)–卤代烷基，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、
12 12
不饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环和(ll)–(C=NH)NR R ；
[0232] 其中(bb)-(kk)各自被一个或多个R12任选取代；
[0233] 或者两个R11取代基一起形成(a)3–7元饱和或不饱和碳环或(b)3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，其中(a)-(b)各自被一个或多个
12
R 任选取代；
12
R 任选取代；
[0234] R3选自：
[0235]
[0236] 其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CH3，(d)–CF3，(e)–CF2H，(f)–CFH2，(g)–OCF3，(h)–OCF2H，(i)–OCFH2，(j)–OCH3，11
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
[0237] 其中(l)-(o)各自被一个或多个R12任选取代；
[0238] 或者，选自R3a和R3b、R3c和R3d、R3e和R3f、R3g和R3h及R3i和R3j的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环，(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基或(e)
硫代羰基；
硫代羰基；
[0239] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0240] 或者，其中选自不同碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0241] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0242] 或者，其中选自两个相邻碳原子上的R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或其中选自两3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j
个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
[0243] U选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
[0244] T选自–NR11R11、–NR11(C=O)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和OR11；
[0245] 或者，一个R11和一个选自R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i和R3j的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0246] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0247] R9选自：
[0248]9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
[0249] 其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CH3，(d)–CF3，(e)–CF2H，(f)–CFH2，(g)–OCF3，(h)–OCH3，(i)–OCF2H，(j)–OCFH2，
11
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
12
11
(k)–OR ，(l)–C1–C8烷基，(m)卤代烷基，(n)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(o)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环；
12
[0250] 其中(l)-(o)各自被一个或多个R 任选取代；9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
[0251] 或者，选自R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 及R 和R 的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环，(b)–3–7元含有一
个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基和(e)
硫代羰基；
12
个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环，(c)外碳-碳双键，(d)羰基和(e)
硫代羰基；
12
[0252] 其中(a)-(c)各自被一个或多个R 任选取代；9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
[0253] 或者，选自不同碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的2个取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
12
12
[0254] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R 任选取代；9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
[0255] 或者，选自两个相邻碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的2个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成取代或未取代的碳-碳双键，或选自两个相邻9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
11 11 11
碳原子上的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的4个取代基与所述相邻碳原子之间的键一起形成碳-碳三键；
11 11 11
[0256] Z选自–O–、–S(O)p–、–NR –、–(C=O)–、–NR (C=O)–、–(C=O)NR –、–11 11 11 11
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
S(O)pNR –、–NR S(O)p–和–NR S(O)pNR –；
[0257] W选自–NR11R11、–NR11(CO)OR11、–NR11(C=NR11)NR11R11和–OR11；
[0258] 或者，一个R11和一个选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的取代基与它们所连接的间插原子一起形成(a)–3–7元饱和或不饱和碳环或(b)–3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；
[0259] 其中(a)-(b)各自被一个或多个R12任选取代；
[0260] R12独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OH，(g)–SH，(h)–(C1–C8烷基)OH，(i)–OCF3，(j)–OCH3，(k)–OCF2H，(l)–OCFH2，(m)–O(C1–C8烷基 )，(n)–CN，(o)–NO2，(p)–CONH2，(q)–C(O)H，(r)–C(O)CH3，(s)–S(O)pCH3，(t)–S(O)pN(C1–C8烷基)2，(u)–S(C1–C8烷基)，(v)–C(O)OH，(w)–C(O)O(C1–C8烷基)，(x)–N3，(y)–NHC(O)(C1–C8烷基)，(z)–N(C1–C8烷基)C(O)(C1–C8烷基)，(aa)–NH2，(bb)–NH(C1–C8烷基)，(cc)–N(C1–C8烷基)2，(dd)–C1–C8烷基，(ee)–C2–C8烯基，(ff)–C2–C8炔基，(gg)–卤代烷基，(hh)–(C1–C8烷基)–(3–14元含有一个或多个选
自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不
饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(ll)–(C=NH)NH2，(mm)–C(O)NH(C1-C8烷基)，(nn)–C(O)N(C1-C8烷基)2和(oo)–C(=NH)NH2；
自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环)，(ii)–(C1–C8烷基)–(3–14元饱和、不饱和或芳族碳环)，(jj)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不
饱和或芳族杂环，(kk)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(ll)–(C=NH)NH2，(mm)–C(O)NH(C1-C8烷基)，(nn)–C(O)N(C1-C8烷基)2和(oo)–C(=NH)NH2；
[0261] p为0、1或2；和
[0262] t为0、1或2。
[0263] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0264]
[0265] 其中X1、X2、X4、X5、Y6、Y7、Y8、Y10、R3和R9如本文定义。
[0266] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0267]
[0268] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文定义。
[0269] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0270]1 2 3 3b 4 5 6 7 8 9 10
[0271] 其中R、R、Ra、R 、R、R、R、R、R、R 和R 如本文定义。
[0272] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0273]
[0274] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0275] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0276]1 2 3a 3b 4 5 6 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10
[0277] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0278] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0279]1 2 3a 3b 4 5 6 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10
[0280] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0281] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0282]
[0283] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0284] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0285]
[0286] 其中R1、R2、R3a、R3b,R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0287] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0288]1 2 3a 3b 4 5 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10
[0289] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0290] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0291]1 2 3a 3b 4 5 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10
[0292] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0293] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0294]
[0295] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0296] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0297]
[0298] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o和R9如本文定义。
[0299] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0300]1 2 3a 3b 4 5 6 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p
[0301] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0302] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0303]1 2 3a 3b 4 5 6 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p
[0304] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0305] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0306]1 2 3a 3b 4 5 6 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p
[0307] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0308] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0309]
[0310] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o和R9p如本文定义。
[0311] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0312]
[0313] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o和R9p如本文定义。
[0314] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0315]
[0316] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o和R9p如本文定义。
[0317] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0318]
[0319] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o和R9p如本文定义。
[0320] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0321]
[0322] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0323] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0324]
[0325] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0326] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0327]1 2 3a 3b 4 5 6 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 10
[0328] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0329] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0330]1 2 3a 3b 4 5 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 10
[0331] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0332] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0333]
[0334] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0335] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0336]1 2 3a 3b 4 5 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 10
[0337] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0338] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0339]
[0340] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0341] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0342]1 2 3a 3b 4 5 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 10
[0343] 其中R、R、R 、R 、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0344] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0345]
[0346] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0347] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0348]1 2 3a 3b 4 5 6 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r
[0349] 其中R、R、R 、R 、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0350] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0351]
[0352] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0353] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0354]
[0355] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0356] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0357]
[0358] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0359] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0360]
[0361] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0362] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0363]
[0364] 其中R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R7、R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0365] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0366]1 2 3a 3b 4 5 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r
[0367] 其中R、R、R 、R ,R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如本文定义。
[0368] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明任一式的化合物或其互变异构体或所述化9k 9l 9m
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中至少一个取代基选自R 、R 、R 、
9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
R 、R 、R 、R 、R 、R ，且R 不为氢。
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中至少一个取代基选自R 、R 、R 、
9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
R 、R 、R 、R 、R 、R ，且R 不为氢。
[0369] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明任一式的化合物或其互变异构体或所述化9k 9l 9m
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中至少2个取代基选自R 、R 、R 、
9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
R 、R 、R 、R 、R 、R ，且R 不为氢。
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中至少2个取代基选自R 、R 、R 、
9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
R 、R 、R 、R 、R 、R ，且R 不为氢。
[0370] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明任一式的化合物或其互变异构体或所述化1 2 4 5
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R、R、R 和R 各自独立选自氢和
1 2 4 5
F。在一些实施方案中，R、R、R 和R 各自为氢。
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R、R、R 和R 各自独立选自氢和
1 2 4 5
F。在一些实施方案中，R、R、R 和R 各自为氢。
[0371] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明任一式的化合物或其互变异构体或所述化3a 3b
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)
F，(c)Cl，(d)–CH3，(e)–CF3，(f)–CF2H，(g)–CFH2，(h)–OCF3，(i)–OCF2H，(j)–OCFH2，
3a 3b 3a
(k)–OCH3和(l)–OH。在一些实施方案中，R 和R 各自为氢。在一些实施方案中，R 和
3b 3a 3b 3a 3b
R 各自为氢。在一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为甲基，R 为
3a 3b 3a 3b
氢。在一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为甲基，R
3a 3b 3a 3b
为氢。在一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为氢，R 为甲基。在
3a 3b 3a 3b
一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为氢，R 为甲基。
合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)
F，(c)Cl，(d)–CH3，(e)–CF3，(f)–CF2H，(g)–CFH2，(h)–OCF3，(i)–OCF2H，(j)–OCFH2，
3a 3b 3a
(k)–OCH3和(l)–OH。在一些实施方案中，R 和R 各自为氢。在一些实施方案中，R 和
3b 3a 3b 3a 3b
R 各自为氢。在一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为甲基，R 为
3a 3b 3a 3b
氢。在一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为甲基，R
3a 3b 3a 3b
为氢。在一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为氢，R 为甲基。在
3a 3b 3a 3b
一些实施方案中，R 和R 的立体化学结构为 且R 为氢，R 为甲基。
[0372] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0373]
[0374] 其中R6、R7、R8、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0375] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0376]
[0377] 其中R6、R7、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0378] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0379]
[0380] 其中R6、R8、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0381] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0382]
[0383] 其中R7、R8、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0384] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0385]
[0386] 其中R6、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0387] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0388]
[0389] 其中R7、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0390] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0391]
[0392] 其中R8、R9k、R9l和R10如本文定义。
[0393] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0394]
[0395] 其中R6、R7、R8、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0396] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0397]
[0398] 其中R6、R7、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0399] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0400]
[0401] 其中R6、R8、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0402] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0403]
[0404] 其中R7、R8、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0405] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0406]
[0407] 其中R6、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0408] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0409]
[0410] 其中R7、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0411] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0412]
[0413] 其中R8、R9m、R9n和R10如本文定义。
[0414] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0415]
[0416] 其中R6、R7、R8、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0417] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0418]
[0419] 其中R6、R7、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0420] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0421]6 8 9o 9p 10
[0422] 其中R、R、R 、R 和R 如本文定义。
[0423] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0424]
[0425] 其中R7、R8、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0426] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0427]
[0428] 其中R6、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0429] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0430]
[0431] 其中R7、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0432] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0433]
[0434] 其中R8、R9o、R9p和R10如本文定义。
[0435] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0436]6 7 8 9q 9r 10
[0437] 其中R、R、R、R 、R 和R 如本文定义。
[0438] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0439]
[0440] 其中R6、R7、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0441] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0442]
[0443] 其中R6、R8、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0444] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0445]
[0446] 其中R7、R8、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0447] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0448]
[0449] 其中R6、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0450] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0451]
[0452] 其中R7、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0453] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0454]
[0455] 其中R8、R9q、R9r和R10如本文定义。
[0456] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0457]
[0458] 其中R6、R7、R8和R10如本文定义。
[0459] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0460]
[0461] 其中R6、R7和R10如本文定义。
[0462] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0463]
[0464] 其中R6、R8和R10如本文定义。
[0465] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0466]
[0467] 其中R7、R8和R10如本文定义。
[0468] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0469]6 10
[0470] 其中R 和R 如本文定义。
[0471] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0472]
[0473] 其中R7和R10如本文定义。
[0474] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0475]
[0476] 其中R8和R10如本文定义。
[0477] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0478]
[0479] 其中R6、R7、R8、R9k和R9l如本文定义。
[0480] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0481]
[0482] 其中R6、R7、R9k和R9l如本文定义。
[0483] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0484]
[0485] 其中R6、R8、R9k和R9l如本文定义。
[0486] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0487]7 8 9k 9l
[0488] 其中R、R、R 和R 如本文定义。
[0489] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0490]6 9k 9l
[0491] 其中R、R 和R 如本文定义。
[0492] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0493]7 9k 9l
[0494] 其中R、R 和R 如本文定义。
[0495] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0496]
[0497] 其中R8、R9k和R9l如本文定义。
[0498] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0499]
[0500] 其中R9k、R9l和R10如本文定义。
[0501] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0502]9k 9l
[0503] 其中R 和R 如本文定义。
[0504] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0505]
[0506] 其中R6、R7、R8、R9m和R9n如本文定义。
[0507] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0508]
[0509] 其中R6、R7、R9m和R9n如本文定义。
[0510] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0511]
[0512] 其中R6、R8、R9m和R9n如本文定义。
[0513] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0514]
[0515] 其中R7、R8、R9m和R9n如本文定义。
[0516] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0517]
[0518] 其中R6、R9m和R9n如本文定义。
[0519] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0520]
[0521] 其中R7、R9m和R9n如本文定义。
[0522] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0523]
[0524] 其中R8、R9m和R9n如本文定义。
[0525] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0526]9m 9n 10
[0527] 其中R 、R 和R 如本文定义。
[0528] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0529]
[0530] 其中R9m和R9n如本文定义。
[0531] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0532]
[0533] 其中R6、R7、R8、R9o和R9p如本文定义。
[0534] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0535]
[0536] 其中R6、R7、R9o和R9p如本文定义。
[0537] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0538]
[0539] 其中R6、R8、R9o和R9p如本文定义。
[0540] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0541]7 8 9o 9p
[0542] 其中R、R、R 和R 如本文定义。
[0543] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0544]6 9o 9p
[0545] 其中R、R 和R 如本文定义。
[0546] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0547]7 9o 9p
[0548] 其中R、R 和R 如本文定义。
[0549] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0550]
[0551] 其中R8、R9o和R9p如本文定义。
[0552] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0553]
[0554] 其中R9o、R9p和R10如本文定义。
[0555] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0556]
[0557] 其中R9o和R9p如本文定义。
[0558] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0559]
[0560] 其中R6、R7、R8、R9q和R9r如本文定义。
[0561] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0562]
[0563] 其中R6、R7、R9q和R9r如本文定义。
[0564] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0565]
[0566] 其中R6、R8、R9q和R9r如本文定义。
[0567] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0568]7 8 9q 9r
[0569] 其中R、R、R 和R 如本文定义。
[0570] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0571]6 9q 9r
[0572] 其中R、R 和R 如本文定义。
[0573] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0574]
[0575] 其中R7、R9q和R9r如本文定义。
[0576] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0577]
[0578] 其中R8、R9q和R9r如本文定义。
[0579] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0580]
[0581] 其中R9q、R9r和R10如本文定义。
[0582] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0583]
[0584] 其中R9q和R9r如本文定义。
[0585] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0586]
[0587] 其中R6、R7和R8如本文定义。
[0588] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0589]
[0590] 其中R6和R7如本文定义。
[0591] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0592]
[0593] 其中R6和R8如本文定义。
[0594] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0595]
[0596] 其中R7和R8如本文定义。
[0597] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0598]6
[0599] 其中R 如本文定义。
[0600] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0601]
[0602] 其中R7如本文定义。
[0603] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0604]
[0605] 其中R8如本文定义。
[0606] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0607]
[0608] 其中R10如本文定义。
[0609] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R10选自氢、F和Cl。
[0610] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R6、R7和R8各自独立选自(a)F，(b)Cl，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–CN，(k)–OR11，(l)–S(O)pR11，(m)–SCF3，(n)–C1–C8烷基，(o)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环，(p)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环，(q)–CHCHCN和(r)–CHCH-C(O)NH-叔丁基。
[0611] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R6、R7和R8各自独立选自(a)F，(b)Cl，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OCF3，(g)–OCF2H，(h)–OCFH2，(i)–OCH3，(j)–CN，(k)–OR11，(l)–S(O)pR11，(m)–SCF3，(n)–C1–C8烷基，(o)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(p)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳环。
[0612] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R6、R7和R8各自独立选自(a)F；(b)Cl；(c)–CF3；
(d)–CF2H；(e)–CFH2；(f)–OCF3；(g)–OCF2H；(h)–OCFH2；(i)–OCH3；(j)–O(C1-C4 烷基)；(k)–S(O)CH3；(l)–S(O)CF3；(m)–S(O)2CH3；(n)–S(O)2CF3；(o)–SCF3；
(d)–CF2H；(e)–CFH2；(f)–OCF3；(g)–OCF2H；(h)–OCFH2；(i)–OCH3；(j)–O(C1-C4 烷基)；(k)–S(O)CH3；(l)–S(O)CF3；(m)–S(O)2CH3；(n)–S(O)2CF3；(o)–SCF3；
[0613] (p)–C1-C4烷基，其选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
[0614] (q)–3–7元饱和、不饱和或芳族杂环，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡啶基、二氢吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和亚哌啶基；和
[0615] (r)–3–7元饱和、不饱和或芳族碳环，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、环己烯基和环己二烯基。
[0616] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构6 7 8
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R、R 和R 各自独立选自(a)F，(b)Cl，(c)–CF3，(d)–OCF3，(e)–OCH3，(f)甲基，(g)乙基，(h)异丙基，(i)叔丁基，(j)氮杂环庚烷基，(k)环丙基，(l)环丁基，(m)环己基，(n)苯基，(o)吡啶基，(p)氮杂环丁烷基，(q)吡咯烷基，(r)哌啶基和(s)亚哌啶基。
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R、R 和R 各自独立选自(a)F，(b)Cl，(c)–CF3，(d)–OCF3，(e)–OCH3，(f)甲基，(g)乙基，(h)异丙基，(i)叔丁基，(j)氮杂环庚烷基，(k)环丙基，(l)环丁基，(m)环己基，(n)苯基，(o)吡啶基，(p)氮杂环丁烷基，(q)吡咯烷基，(r)哌啶基和(s)亚哌啶基。
[0617] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，
11
(i)–OCFH2，(j)–OR ，(k)–C1–C8烷基，(l)卤代烷基，(m)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(n)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳
环；
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–CF3，(d)–CF2H，(e)–CFH2，(f)–OCF3，(g)–OCH3，(h)–OCF2H，
11
(i)–OCFH2，(j)–OR ，(k)–C1–C8烷基，(l)卤代烷基，(m)–3–14元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、不饱和或芳族杂环和(n)–3–14元饱和、不饱和或芳族碳
环；
[0618] 或者，选自R9k和R9l、R9m和R9n、R9o和R9p、R9q和R9r及R9s和R9t的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成(a)3–7元饱和或不饱和碳环或(b)3–7元含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；和
[0619] 选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的至少一个取代基不为氢。
[0620] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢；(b)卤素；(c)–CF3；(d)–CF2H；(e)–CFH2；(f)–OCF3；(g)–OCH3；(h)–OCF2H；
(i)–OCFH2；(j)–OH；(k)–O(C1–C4烷基)；
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢；(b)卤素；(c)–CF3；(d)–CF2H；(e)–CFH2；(f)–OCF3；(g)–OCH3；(h)–OCF2H；
(i)–OCFH2；(j)–OH；(k)–O(C1–C4烷基)；
[0621] (l)–C1–C4烷基，其选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
[0622] (m)–3–7元饱和、不饱和或芳族杂环，其选自氧杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡啶基、二氢吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和亚哌啶基；和
[0623] (n)–3–7元饱和、不饱和或芳族碳环，其选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、环己烯基和环己二烯基；
[0624] 或者，选自R9k和R9l、R9m和R9n、R9o和R9p、R9q和R9r及R9s和R9t的一对或多对取代基与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；和
[0625] 选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的至少一个取代基不为氢；
[0626] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(d)–CF3，(e)–CF2H，(f)–CFH2，(g)–OCF3，(h)–OCH3，(i)–OCF2H，(j)–OCFH2，(k)–OH，(l)–OCH3，(l)甲基，(m)乙基，(n)异丙基和(o)叔丁基；和
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(d)–CF3，(e)–CF2H，(f)–CFH2，(g)–OCF3，(h)–OCH3，(i)–OCF2H，(j)–OCFH2，(k)–OH，(l)–OCH3，(l)甲基，(m)乙基，(n)异丙基和(o)叔丁基；和
[0627] 选自R9k、R9l、R9m、R9n、R9o、R9p、R9q、R9r、R9s和R9t的至少一个取代基不为氢。
[0628] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中
[0629] 选自：
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635] 或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
[0636] 在一些实施方案中，
[0637] 选自
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642] 在一些实施方案中，本发明涉及化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构3
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 选自：
体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 选自：
[0643]
[0644] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0645]
[0646] 其中R3a、R3b、R6、R7、R8、Z、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0647] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0648]
[0649] 其中R3a、R3b、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0650] 在一些实施方案中，本发明涉及式F1或F2的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中
[0651] Z选自–O–、–S(O)p–、–NR11–、–(C=O)–、–NR11(C=O)–、–(C=O)NR11–、–S(O)pNR11–、–NR11S(O)p–和–NR11S(O)pNR11–；
[0652] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；
[0653] R3b选自氢、卤素、–OCF3、–OCF2H、–OCFH2、–OCH3、–OR11、–C1–C6烷基和卤代烷基；
[0654] R6、R7和R8各自独立选自(a)氢，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)–CF3，(g)–CF2H，(h)–CFH2，(i)–OCF3，(j)–OCF2H，(k)–OCFH2，(l)–OCH3，(m)–CN，(n)–N3，(o)–NO2，(p)–NR11R11，(q)–NR11(CO)R11，(r)–(CO)NR11R11，(s)–OR11，(t)–COH，(u)–CO(C1–C8烷基)，(v)–COR11，(w)–NR11(CNR11)NR11R11，(x)–S(O)pR11，(y)–NR11S(O)pR11，(z)–SR11，(aa)–SCF3，(bb)–C(CF3)H-NH-CHR11R11，(cc)–COOR11，(dd)–(OCH2CH2)tR11，(ee)–(OCH2CH2)tOR11，(ff)–C1–C8烷基，(gg)–C2–C8烯基和(hh)–C2–C8炔基；
[0655] R9o、R9p、R9q和R9r各自独立选自(a)氢，(b)卤素，(c)–OCF3，(d)–OCH3，(e)–OCF2H，(f)–OCFH2，(g)–OR11，(h)–C1–C8烷基和(i)卤代烷基；
[0656] R11选自氢、–C1–C6烷基、–C2–C6烯基、–C2–C6炔基和卤代烷基；
[0657] p为0、1或2；和
[0658] t为0、1或2。
[0659] 在一些实施方案中，本发明涉及式F1的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中Z为O；
[0660] R9o、R9p、R9q和R9r各自独立选自C1-C6烷基和氢；
[0661] R6和R8各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0662] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和[0663] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；
[0664] R3b选自氢、卤素、–CF3、–CF2H、–CFH2、–C1–C6烷基和卤代烷基；和
[0665] p为0、1或2。
[0666] 在一些实施方案中，本发明涉及式F2的化合物或其互变异构体或所述化合物或9o 9p 9q 9r
互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选自–C1-C6烷基和氢；
互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选自–C1-C6烷基和氢；
[0667] R6和R8各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0668] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和[0669] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；
[0670] R3b选自氢、卤素、–CF3、–CF2H、–CFH2、–C1–C6烷基和卤代烷基；和
[0671] p为0、1或2。
[0672] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0673]
[0674] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0675] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0676]
[0677] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0678] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0679]
[0680] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0681] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0682]
[0683] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o、R9p、R9q和R9r如本文定义。
[0684] 在一些实施方案中，本发明涉及式G1、G2、G3或G4的化合物或其互变异构体或所9o 9p 9q 9r
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
[0685] R6和R8各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0686] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和[0687] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0688] p为0、1或2。
[0689] 在一些实施方案中，本发明涉及式G1、G2、G3或G4的化合物或其互变异构体或所9o 9p 9q 9r
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 、R 、R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
[0690] R6选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0691] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0692] R8为氢；
[0693] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0694] p为0、1或2。
[0695] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0696]
[0697] 其中R3a、R6、R7、R8、R9q和R9r如本文定义。
[0698] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0699]
[0700] 其中R3a、R6、R7、R8、R9q和R9r如本文定义。
[0701] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0702]
[0703] 其中R3a、R6、R7、R8、R9q和R9r如本文定义。
[0704] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0705]
[0706] 其中R3a、R6、R7、R8、R9q和R9r如本文定义。
[0707] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0708]
[0709] 其中R3a、R6、R7、R8和R9r如本文定义。
[0710] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0711]
[0712] 其中R3a、R6、R7、R8和R9r如本文定义。
[0713] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0714]
[0715] 其中R3a、R6、R7、R8和R9r如本文定义。
[0716] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0717]3a 6 7 8 9r
[0718] 其中R 、R、R、R 和R 如本文定义。
[0719] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0720]3a 6 7 8 9r
[0721] 其中R 、R、R、R 和R 如本文定义。
[0722] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0723]
[0724] 其中R3a、R6、R7、R8和R9r如本文定义。
[0725] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0726]3a 6 7 8 9r
[0727] 其中R 、R、R、R 和R 如本文定义。
[0728] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0729]3a 6 7 8 9r
[0730] 其中R 、R、R、R 和R 如本文定义。
[0731] 在一些实施方案中，本发明涉及式H1、H2、H3或H4的化合物或其互变异构体9q 9r
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
[0732] R6和R8各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0733] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和[0734] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0735] p为0、1或2。
[0736] 在一些实施方案中，本发明涉及式H1、H2、H3或H4的化合物或其互变异构体9q 9r
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
[0737] R6选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0738] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0739] R8为氢；
[0740] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0741] p为0、1或2。
[0742] 在一些实施方案中，本发明涉及式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11或H12的化合物或其9r
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–C1-C6烷基；
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–C1-C6烷基；
[0743] R6选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0744] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0745] R8为氢；
[0746] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0747] p为0、1或2。
[0748] 在一些实施方案中，本发明涉及式H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11或H12的化合物或其9r
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–CH3；
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–CH3；
[0749] R6选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0750] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0751] R8为氢；
[0752] R3a为–CH3；和
[0753] p为0、1或2。
[0754] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0755]
[0756] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o和R9p如本文定义。
[0757] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0758]
[0759] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o和R9p如本文定义。
[0760] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0761]
[0762] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o和R9p如本文定义。
[0763] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0764]
[0765] 其中R3a、R6、R7、R8、R9o和R9p如本文定义。
[0766] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0767]3a 6 7 8 9o
[0768] 其中R 、R、R、R 和R 如本文定义。
[0769] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0770]
[0771] 其中R3a、R6、R7、R8和R9o如本文定义。
[0772] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0773]
[0774] 其中R3a、R6、R7、R8和R9o如本文定义。
[0775] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0776]
[0777] 其中R3a、R6、R7、R8和R9o如本文定义。
[0778] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0779]
[0780] 其中R3a、R6、R7、R8和R9o如本文定义。
[0781] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0782]3a 6 7 8 9o
[0783] 其中R 、R、R、R 和R 如本文定义。
[0784] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0785]
[0786] 其中R3a、R6、R7、R8和R9o如本文定义。
[0787] 在一些实施方案中，本发明涉及具有下式的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药：
[0788]
[0789] 其中R3a、R6、R7、R8和R9o如本文定义。
[0790] 在一些实施方案中，本发明涉及式I1、I2、I3或I4的化合物或其互变异构体9o 9p
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
[0791] R6和R8各自独立选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0792] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、OCHF2、–OCF3、S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；和
[0793] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0794] p为0、1或2。
[0795] 在一些实施方案中，本发明涉及式I1、I2、I3或I4的化合物或其互变异构体9o 9p
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 和R 各自独立选
自–C1-C6烷基和氢；
[0796] R6选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0797] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0798] R8为氢；
[0799] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0800] p为0、1或2。
[0801] 在一些实施方案中，本发明涉及式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11或I12的化合物或其9o
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–C1-C6烷基；
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–C1-C6烷基；
[0802] R6选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0803] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0804] R8为氢；
[0805] R3a选自卤素和–C1–C6烷基；和
[0806] p为0、1或2。
[0807] 在一些实施方案中，本发明涉及式I5、I6、I7、I8、I9、I10、I11或I12的化合物或其9o
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–CH3；
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中R 为–CH3；
[0808] R6选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2和–CF3；
[0809] R7选自氢、F、Cl、Br、I、–C1-C6烷基、–CH2F、–CHF2、–CF3、–OC1-C6烷基、–S(O)p-C1-C6烷基、–OCH2F、–OCHF2、–OCF3、–S(O)p-CH3、–S(O)p-CH2F和–S(O)p-CF3；
[0810] R8为氢；
[0811] R3a为–CH3；和
[0812] p为0、1或2。
[0813] 在一些实施方案中，本发明涉及式IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XXa、XXa1、Va、VIa、VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XXb、XXb1、XIIa、XIIIa、XIVa、XVa、XVIa、XVIIa、XVIIIa、F1或F2的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中部分3b
[0814] (R 为H)选自：
[0815]
[0816]
[0817]
[0818] 在一些实施方案中，本发明涉及式F1(R3b为H)、F2(R3b为H)、G2、G4、H2、H4、H6、H8、H10、H12、I2、I4、I6、I8、I10或I12的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中部分
[0819] 选自：
[0820]
[0821]
[0822] 在一些实施方案中，本发明涉及式F1(R3b为H)、F2(R3b为H)、G1、G3、H1、H3、H5、H7、H9、H11、I1、I3、I5、I7、I9或I11的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中部分
[0823] 选自：
[0824]
[0825]
[0826] 在一些实施方案中，本发明涉及根据表1、表2、表2a和表2aa中任一种化合物的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
[0827] 在一些实施方案中，本发明涉及结合核糖体的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，核糖体是细菌核糖
体。
体。
[0828] 在一些实施方案中，本发明涉及包含本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。在
一些实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体
的药学上可接受的盐、酯或前药和递送手段(means)。
一些实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体
的药学上可接受的盐、酯或前药和递送手段(means)。
[0829] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的疾病状态或降低人或动物的疾病状态的风险的方法，所述方法包括给予有需要的人或动物有效量的本发明的化合物
或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
[0830] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防或减少人或动物的微生物感染的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药。
[0831] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或减少人或动物的微生
物感染的药物中的用途。
物感染的药物中的用途。
[0832] 在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防或减少人或动物的微生物感染的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前
药。
药。
[0833] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的化合物或其互
变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述微生物
感染由下列微生物的一种或多种引起：不动杆菌(Acinetobacter spp.)(鲍式不动杆
菌(Acinetobacter baumanni))、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、脆弱拟杆菌
(Bacteroides fragilis)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、普通拟杆菌(Bacteroides
vulgatus)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、差异柠檬酸杆菌(Citrobacter
koser)、梭状杆菌(Clostridium clostridioforme)、产气荚膜梭 菌(Clostridium
perfringens)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter
cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、肠球菌(Enterococcus spp.)(万古霉
素敏感性和耐药性分离株)、大肠杆菌(Escherichia coli)(包括产生ESBL和KPC的分
离株)、迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)、梭杆菌(Fusobacterium spp.)、流感嗜血菌
(Haemophilus influenzae)(包括β-内酰胺酶阳性分离株)、副流感嗜血菌(Haemophilus
parainfluenzae)、肺炎克雷伯氏菌(包括产生ESBL和KPC的分离株)、产酸克雷伯氏
菌(Klebsiella oxytoca)(包括产生ESBL和KPC的分离株)、嗜肺军团菌(Legionella
pneumophilia)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌(Morganella
morganii)、支原体(Mycoplasma spp.)、消化链球菌(Peptostreptococcus spp.)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、
奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、雷氏普罗威登斯
菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、铜绿假单
胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、咽峡炎链球
菌(Streptococcus anginosus)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西
林敏感性和耐药性分离株)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(甲氧西林
敏感性和耐药性分离株)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、无乳
链球菌(Streptococcus agalactiae)、星群链球菌(Streptococcus constellatus)、肺
炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素敏感性和耐药性分离株)、酿脓链球菌
(Streptococcus pyogenes)或酿脓链球菌。
变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述微生物
感染由下列微生物的一种或多种引起：不动杆菌(Acinetobacter spp.)(鲍式不动杆
菌(Acinetobacter baumanni))、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、脆弱拟杆菌
(Bacteroides fragilis)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、普通拟杆菌(Bacteroides
vulgatus)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、差异柠檬酸杆菌(Citrobacter
koser)、梭状杆菌(Clostridium clostridioforme)、产气荚膜梭 菌(Clostridium
perfringens)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter
cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、肠球菌(Enterococcus spp.)(万古霉
素敏感性和耐药性分离株)、大肠杆菌(Escherichia coli)(包括产生ESBL和KPC的分
离株)、迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)、梭杆菌(Fusobacterium spp.)、流感嗜血菌
(Haemophilus influenzae)(包括β-内酰胺酶阳性分离株)、副流感嗜血菌(Haemophilus
parainfluenzae)、肺炎克雷伯氏菌(包括产生ESBL和KPC的分离株)、产酸克雷伯氏
菌(Klebsiella oxytoca)(包括产生ESBL和KPC的分离株)、嗜肺军团菌(Legionella
pneumophilia)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌(Morganella
morganii)、支原体(Mycoplasma spp.)、消化链球菌(Peptostreptococcus spp.)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、
奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、雷氏普罗威登斯
菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、铜绿假单
胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、咽峡炎链球
菌(Streptococcus anginosus)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西
林敏感性和耐药性分离株)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(甲氧西林
敏感性和耐药性分离株)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、无乳
链球菌(Streptococcus agalactiae)、星群链球菌(Streptococcus constellatus)、肺
炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素敏感性和耐药性分离株)、酿脓链球菌
(Streptococcus pyogenes)或酿脓链球菌。
[0834] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的化合物或其互变异构
体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述感染由选自以下
的一种或多种微生物引起或涉及选自以下的一种或多种微生物：不动杆菌(鲍式不动杆
菌)、吉氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、差异柠檬酸杆菌、梭状杆菌、产气荚膜梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、肠球菌、大肠杆菌、迟缓真杆菌、梭杆菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、嗜肺军团菌、粘膜炎莫拉氏菌、摩氏摩根氏菌、支原体、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃氏菌、奇异变形菌、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、咽峡炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、无乳链球菌、星群链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和酿脓链球菌。
体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述感染由选自以下
的一种或多种微生物引起或涉及选自以下的一种或多种微生物：不动杆菌(鲍式不动杆
菌)、吉氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、差异柠檬酸杆菌、梭状杆菌、产气荚膜梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、肠球菌、大肠杆菌、迟缓真杆菌、梭杆菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、嗜肺军团菌、粘膜炎莫拉氏菌、摩氏摩根氏菌、支原体、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃氏菌、奇异变形菌、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、咽峡炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、无乳链球菌、星群链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌和酿脓链球菌。
[0835] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述感染由选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阳性微生物引起或涉及选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阳
性微生物：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌和表皮葡萄球菌。
性微生物：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、无乳链球菌、酿脓链球菌和表皮葡萄球菌。
[0836] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述感染由选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阴性微生物引起或涉及选自以下的一种或多种需氧和兼性革兰氏阴
性微生物：大肠杆菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、鲍式不动杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、奇异变形菌、差异柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、副流感嗜血菌、产酸克雷伯氏菌、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌。
性微生物：大肠杆菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、鲍式不动杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、奇异变形菌、差异柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、副流感嗜血菌、产酸克雷伯氏菌、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌。
[0837] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述感染由以下一种或多种厌氧微生物引起或涉及以下一种或多种厌氧微生物：脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、梭状杆菌、迟缓真杆菌、消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃氏菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和梭杆菌。
[0838] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物肠球菌选自万古霉素敏感性分离株和万古霉素耐药性分离株。
[0839] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物大肠杆菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。
[0840] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物流感嗜血菌是β-内酰胺酶阳性分离株。
[0841] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物肺炎克雷伯氏菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。
[0842] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物产酸克雷伯氏菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。
[0843] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物金黄色葡萄球菌选自甲氧西林敏感性分离株和甲氧西林耐药性分离株。
[0844] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物表皮葡萄球菌选自甲氧西林敏感性分离株和甲氧西林耐药性分离株。
[0845] 在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，其中微生物肺炎链球菌选自青霉素敏感性分离株和青霉素耐药性分离株。
[0846] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的
化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备
用于治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的药物中的用
途。
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的
化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备
用于治疗、预防人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的药物中的用
途。
[0847] 其中微生物感染选自：
[0848] 皮肤感染、革兰氏阳性感染、革兰氏阴性感染、医院内肺炎、社区获得性肺炎、病毒后肺炎、医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(hospital acquired pneumonia/ventilator associated pneumonia)、呼吸道感染例如慢性呼吸道感染(CRTI)、急性盆腔感染、复杂性皮肤和皮肤结构感染、皮肤和软组织感染(SSTI)包括非复杂性皮肤和软组织感染(uSSTI)和复杂性皮肤和软组织感染、腹部感染、复杂性腹内感染、尿路感染、菌血症、败血病、心内膜炎、房室分流术感染(atrio–ventricular shunt infection)、血管通路感染、脑膜炎、外科手术预防、腹膜感染、骨感染、关节感染、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素肠球菌感染、利奈唑胺耐药性生物感染、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)感染、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisella tularensis)感染、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)感
染和结核病。
染和结核病。
[0849] 可使用本发明的化合物用于治疗例如中度至重度感染的患者，所述感染可能由所示微生物的敏感性分离株引起。
[0850] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的复杂性腹内感染或降低人或动物的复杂性腹内感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化
合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及
本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前
药在制备用于治疗、预防人或动物的复杂性腹内感染或降低人或动物的复杂性腹内感染的
风险的药物中的用途。
合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及
本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前
药在制备用于治疗、预防人或动物的复杂性腹内感染或降低人或动物的复杂性腹内感染的
风险的药物中的用途。
[0851] 在一些实施方案中，复杂性腹内感染选自由以下微生物所致多微生物感染(例如脓肿)：大肠杆菌、梭状杆菌、迟缓真杆菌、消化链球菌、脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、咽峡炎链球菌、星群链球菌、粪肠球菌、奇异变形菌或产气荚膜梭菌。
[0852] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI，亦称急性细菌性皮肤和皮肤结构感染或ABSSSI)或降低人或动物的复杂性皮肤
和皮肤结构感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的
化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备
用于治疗、预防复杂性皮肤和皮肤结构感染或降低复杂性皮肤和皮肤结构感染的风险的药
物中的用途。
和皮肤结构感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的
化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备
用于治疗、预防复杂性皮肤和皮肤结构感染或降低复杂性皮肤和皮肤结构感染的风险的药
物中的用途。
[0853] 在一些实施方案中，复杂性皮肤和皮肤结构感染选自由以下微生物物所致无骨髓炎的糖尿病足感染：金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感性和耐药性分离株)、无乳链球菌、酿
脓链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌菌种、不解糖卟啉单胞菌或二路普雷沃氏菌。
脓链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌菌种、不解糖卟啉单胞菌或二路普雷沃氏菌。
[0854] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的社区获得性肺炎(CAP)或降低人或动物的社区获得性肺炎的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发
明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，
或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、
酯或前药在制备用于治疗、预防社区获得性肺炎或降低社区获得性肺炎的风险的药物中的
用途。
明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，
或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、
酯或前药在制备用于治疗、预防社区获得性肺炎或降低社区获得性肺炎的风险的药物中的
用途。
[0855] 在一些实施方案中，社区获得性肺炎由以下微生物所致：包括并发菌血症的病例的肺炎链球菌(青霉素敏感性和耐药性分离株)、流感嗜血菌(包括β-内酰胺酶阳性分离
株)、粘膜炎莫拉氏菌或非典型细菌如支原体。
株)、粘膜炎莫拉氏菌或非典型细菌如支原体。
[0856] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的复杂性尿路感染(cUTI)或降低人或动物的复杂性尿路感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发
明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，
或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、
酯或前药在制备用于治疗、预防复杂性尿路感染或降低复杂性尿路感染的风险的药物中的
用途。
明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，
或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、
酯或前药在制备用于治疗、预防复杂性尿路感染或降低复杂性尿路感染的风险的药物中的
用途。
[0857] 在一些实施方案中，复杂性尿路感染选自由大肠杆菌、并发菌血症或肺炎克雷伯氏菌所致肾盂肾炎。
[0858] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的急性盆腔感染或降低人或动物的急性盆腔感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物
或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发
明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在
制备用于治疗、预防急性盆腔感染或降低急性盆腔感染的风险的药物中的用途。
或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发
明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在
制备用于治疗、预防急性盆腔感染或降低急性盆腔感染的风险的药物中的用途。
[0859] 在一些实施方案中，急性盆腔感染选自产后子宫肌内膜炎、流产感染和手术后妇科感染，而且所述感染由选自以下的微生物所致：无乳链球菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌、消化链球菌和二路普雷沃氏菌。
[0860] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)或降低人或动物的医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机相关性肺炎(VAP)
的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物或其互变
异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防
医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎或降低医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的风险的
药物中的用途。
的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所
述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物或其互变
异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防
医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎或降低医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的风险的
药物中的用途。
[0861] 在一些实施方案中，医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎由选自以下的微生物所致：肺炎链球菌(青霉素敏感性和耐药性分离株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感性和耐
药性分离株)、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、流感嗜血菌(包括β-内酰胺酶阳性分离株)和嗜肺军团菌。
药性分离株)、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、流感嗜血菌(包括β-内酰胺酶阳性分离株)和嗜肺军团菌。
[0862] 本发明的化合物或互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药还可用于防止、预防或减少手术部位感染。在一些实施方案中，本发明的化合物或互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在选择性结肠直肠
手术(elective colorectal surgery)后是有益的。
手术(elective colorectal surgery)后是有益的。
[0863] 应获得用于细菌学检查的合适样品以分离并鉴定致病生物，并测定其对本发明化合物的敏感性。可在获知这些试验结果之前，凭经验开始实施用本发明的化合物或互变异
构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的疗法；一旦得到结果，便应据此调整抗微生物疗法。
构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的疗法；一旦得到结果，便应据此调整抗微生物疗法。
[0864] 为了减少耐药性细菌的发生，并保持本发明的化合物或互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药和其它抗细菌药物的有效性，所述化合物或
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药应该只用来治疗或
预防被证实或强烈疑似为由敏感性细菌引起的感染。当可得到培养和敏感性信息时，应在
选择或修正抗细菌疗法中对其加以考虑。在缺乏这类数据时，地方性流行病学和敏感性模
式可有助于疗法的经验选择。
互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药应该只用来治疗或
预防被证实或强烈疑似为由敏感性细菌引起的感染。当可得到培养和敏感性信息时，应在
选择或修正抗细菌疗法中对其加以考虑。在缺乏这类数据时，地方性流行病学和敏感性模
式可有助于疗法的经验选择。
[0865] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的因需氧或兼性革兰氏阳性微生物所致微生物感染或降低所述微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物
有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的
盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学
上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防因需氧或兼性革兰氏阳性微生物所致微生
物感染或降低所述微生物感染的风险的药物中的用途。
有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的
盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学
上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防因需氧或兼性革兰氏阳性微生物所致微生
物感染或降低所述微生物感染的风险的药物中的用途。
[0866] 在一些实施方案中，需氧或兼性革兰氏阳性微生物选自：
[0867] 金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感性和耐药性分离株)、肺炎链球菌(青霉素敏感性和耐药性分离株)、肠球菌(万古霉素敏感性和耐药性分离株)、无乳链球菌、酿脓链球菌和表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感性和耐药性分离株)。
[0868] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的因需氧和兼性革兰氏阴性微生物所致微生物感染或降低所述微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物
有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的
盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学
上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防由需氧或兼性革兰氏阳性微生物所致微生
物感染或降低所述微生物感染的风险的药物中的用途。
有效量的本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的
盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学
上可接受的盐、酯或前药在制备用于治疗、预防由需氧或兼性革兰氏阳性微生物所致微生
物感染或降低所述微生物感染的风险的药物中的用途。
[0869] 在一些实施方案中，需氧和兼性革兰氏阴性微生物选自：大肠杆菌[包括产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和肺炎克雷伯氏菌(KPC)的分离株)、流感嗜血菌(包括Β-内
酰胺酶阳性分离株)、肺炎克雷伯氏菌(包括产生ESBL和KPC的分离株)、弗氏柠檬酸杆
菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、鲍式不动杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、奇异变形菌、差异柠檬酸杆菌、副流感嗜血菌、产酸克雷伯氏菌(包括产生ESBL和KPC的分离株)、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌。
酰胺酶阳性分离株)、肺炎克雷伯氏菌(包括产生ESBL和KPC的分离株)、弗氏柠檬酸杆
菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、鲍式不动杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、奇异变形菌、差异柠檬酸杆菌、副流感嗜血菌、产酸克雷伯氏菌(包括产生ESBL和KPC的分离株)、普通变形菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌。
[0870] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗、预防人或动物的由厌氧微生物所致微生物感染或降低所述微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的
化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉
及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或
前药在制备用于治疗、预防由厌氧微生物所致微生物感染或降低所述微生物感染的风险的
药物中的用途。
化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉
及本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或
前药在制备用于治疗、预防由厌氧微生物所致微生物感染或降低所述微生物感染的风险的
药物中的用途。
[0871] 在一些实施方案中，厌氧微生物选自：脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、梭状杆菌、迟缓真杆菌、消化链球菌菌种、不解糖卟啉单胞菌、二路普雷沃氏菌、普通拟杆菌(Bacteroides vulgates)、产气荚膜梭菌和梭杆菌。
[0872] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗人或动物的微生物感染或降低人或动物的微生物感染的风险的方法，所述方法包括给予人或动物有效量的本发明的化合物或其互变异
构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物
或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治
疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险的药物中的用途。
构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药，或涉及本发明的化合物
或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药在制备用于治
疗、预防微生物感染或降低微生物感染的风险的药物中的用途。
[0873] 在一些实施方案中，微生物是嗜肺军团菌。
[0874] 在一些实施方案中，微生物肠球菌选自万古霉素敏感性分离株和万古霉素耐药性分离株。在一些实施方案中，微生物大肠杆菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株
和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。在一些实施方案中，微生物流感嗜血菌是
β-内酰胺酶阳性分离株。在一些实施方案中，微生物肺炎克雷伯氏菌选自产超广谱β-内
酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。在一些实施方案中，
微生物产酸克雷伯氏菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳
青霉烯酶(KPC)分离株。在一些实施方案中，微生物金黄色葡萄球菌选自甲氧西林敏感性
分离株和甲氧西林耐药性分离株。在一些实施方案中，微生物表皮葡萄球菌选自甲氧西林
敏感性分离株和甲氧西林耐药性分离株。在一些实施方案中，微生物肺炎链球菌选自青霉
素敏感性分离株和青霉素耐药性分离株。
和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。在一些实施方案中，微生物流感嗜血菌是
β-内酰胺酶阳性分离株。在一些实施方案中，微生物肺炎克雷伯氏菌选自产超广谱β-内
酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPC)分离株。在一些实施方案中，
微生物产酸克雷伯氏菌选自产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)分离株和产肺炎克雷伯氏菌碳
青霉烯酶(KPC)分离株。在一些实施方案中，微生物金黄色葡萄球菌选自甲氧西林敏感性
分离株和甲氧西林耐药性分离株。在一些实施方案中，微生物表皮葡萄球菌选自甲氧西林
敏感性分离株和甲氧西林耐药性分离株。在一些实施方案中，微生物肺炎链球菌选自青霉
素敏感性分离株和青霉素耐药性分离株。
[0875] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明的方法、用途或化合物，其中所述化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的量包括
0.1mg-1500mg。
0.1mg-1500mg。
[0876] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明的方法、用途或化合物，其中化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的量包括约25mg，
或约50mg，或约75mg，或约100mg，或约125mg，或约150mg，或约175mg，或约200mg，或约
225mg，或约250mg，或约275mg，或约300mg，或约325，或约350mg，或约375mg，或约400mg，或约425mg，或约450mg，或约475mg，或约500mg，或约525mg，或约550mg，或约575mg，或约600mg，或约625mg，或约650mg，或约675mg，或约700mg，或约725mg，或约750mg，或
约775mg，或约800mg，或约825mg，或约850mg，或约875mg，或约900mg，或约925mg，或约
950mg，或约975mg，或约1000mg，或约1025mg，或约1050mg，或约1075mg，或约1100mg，或约
1125mg，或约1150mg，或约1175mg，或约1200mg，或约1225mg，或约1250mg，或约1275mg，或约1300mg，或约1325mg，或约1350mg，或约1375mg，或约1400mg，或约1425mg，或约1450mg，或约1475mg或约1500mg。
或约50mg，或约75mg，或约100mg，或约125mg，或约150mg，或约175mg，或约200mg，或约
225mg，或约250mg，或约275mg，或约300mg，或约325，或约350mg，或约375mg，或约400mg，或约425mg，或约450mg，或约475mg，或约500mg，或约525mg，或约550mg，或约575mg，或约600mg，或约625mg，或约650mg，或约675mg，或约700mg，或约725mg，或约750mg，或
约775mg，或约800mg，或约825mg，或约850mg，或约875mg，或约900mg，或约925mg，或约
950mg，或约975mg，或约1000mg，或约1025mg，或约1050mg，或约1075mg，或约1100mg，或约
1125mg，或约1150mg，或约1175mg，或约1200mg，或约1225mg，或约1250mg，或约1275mg，或约1300mg，或约1325mg，或约1350mg，或约1375mg，或约1400mg，或约1425mg，或约1450mg，或约1475mg或约1500mg。
[0877] 在一些实施方案中，本发明涉及本发明的方法、用途或化合物，其中所述化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药经耳、眼、鼻、经口、胃肠外、局部或静脉内给予。
[0878] 在一些实施方案中，本发明涉及合成本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药的方法。
[0880] 3.本发明的化合物的合成
[0882]
[0883] 一方面，本发明的化合物可按流程1所示合成。
[0884] 流程1
[0885]
[0886] 一方面，本发明的化合物可按流程2所示合成。该流程描述了具有某些取值的式3 9 9
I化合物的制备，其中X3为CR，Y 为CR。要理解，本领域技术人员将能够容易地将该流程
3 9
应用于合成具有本文所述其它R 和R 基团的化合物。
I化合物的制备，其中X3为CR，Y 为CR。要理解，本领域技术人员将能够容易地将该流程
3 9
应用于合成具有本文所述其它R 和R 基团的化合物。
[0887] 流程2
[0888]
[0889] 一方面，上述合成的步骤1的转化基于片段A和B的偶联反应以形成核心吡咯并胞嘧啶环。参见例如Wojciechowski,F.,Hudson,R.H.E.“Peptide Nucleic
Acid Containing a Meta-Substituted Phenylpyrrolocytosine Exhibits a
Fluorescence Response and Increased Binding Affinity toward RNA( 含有 间 位
取代的苯基吡咯并胞嘧啶的肽核酸显示荧光反应和对RNA的结合亲和力提高).”Org.
Lett.2009,11(21),4878–4881 和 Wojciechowski,F.,Hudson,R.H.E.“Fluorescence
and Hybridization Properties of Peptide Nucleic Acid Containing a Substituted
Phenylpyrrolocytosine Designed to Engage Guanine with an Additional H-Bond(经
设计使鸟嘌呤参与额外H键的含有取代的苯基吡咯并胞嘧啶的肽核酸的荧光和杂交性
3a
质)”J.Am.Chem.Soc.,2008,130(38),12574-12575。一方面，片段A中的X为I或Br，R 、
3b 3e 3f 3g 3h 3i 3j 6 7 8 9k 9l 9o 9p 9q 9p 9q 9r
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和Z如本文所述。
Acid Containing a Meta-Substituted Phenylpyrrolocytosine Exhibits a
Fluorescence Response and Increased Binding Affinity toward RNA( 含有 间 位
取代的苯基吡咯并胞嘧啶的肽核酸显示荧光反应和对RNA的结合亲和力提高).”Org.
Lett.2009,11(21),4878–4881 和 Wojciechowski,F.,Hudson,R.H.E.“Fluorescence
and Hybridization Properties of Peptide Nucleic Acid Containing a Substituted
Phenylpyrrolocytosine Designed to Engage Guanine with an Additional H-Bond(经
设计使鸟嘌呤参与额外H键的含有取代的苯基吡咯并胞嘧啶的肽核酸的荧光和杂交性
3a
质)”J.Am.Chem.Soc.,2008,130(38),12574-12575。一方面，片段A中的X为I或Br，R 、
3b 3e 3f 3g 3h 3i 3j 6 7 8 9k 9l 9o 9p 9q 9p 9q 9r
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和Z如本文所述。
[0890] 片段A和B可采用本领域已知的各种方法偶联。合成的步骤2包括采用本领域已知方法安装胍官能团。一方面，分子左侧的受保护的末端胺可以脱保护以得到伯胺。然后
根据空间因子和降低的苄型氮反应性，胍可通过选择性添加到伯胺来安装。然后整体脱保
护得到聚胺盐形式的最终化合物。
根据空间因子和降低的苄型氮反应性，胍可通过选择性添加到伯胺来安装。然后整体脱保
护得到聚胺盐形式的最终化合物。
[0891] 一方面，本发明的化合物可按流程3所示合成。该流程描述了的具有某些确定值的化合物的制备，然而，本领域技术人员应了解，下文所示方法可容易地应用于本文所述的本发明的其它化合物的制备。
[0892] 流程3
[0893]
[0894] 虽然上文所示流程3用R3a、R9o、R9r和Z的某些值描述，但要理解，本领域技术人员3a 9o 9r
将能够容易地将该流程应用于具有其它R 、R 、R 和Z基团的化合物的合成。此外，要了
解，上述流程3可适用于本文所述芳基的变化，例如，
将能够容易地将该流程应用于具有其它R 、R 、R 和Z基团的化合物的合成。此外，要了
解，上述流程3可适用于本文所述芳基的变化，例如，
[0895]
[0896] 片段A的制备
[0897] 片段A中间体可按照本领域已知方法制备。下面的流程概述了可适用于片段A中间体合成和用于制备本发明的化合物的策略。用于制备片段A中间体的程序另见于本文提
供的实施例。一方面，片段A可采用下文所述4步方法合成。
供的实施例。一方面，片段A可采用下文所述4步方法合成。
[0898] 步骤1使用还原胺化策略以形成苄胺中间体。胺和醛基可位于参与还原胺化反应的化合物之一上。还原胺化是化学领域众所周知的程序，因此，技术人员应能够优化步骤1用于制备本发明化合物。
[0899] 流程4
[0900]
[0901] 在苄胺中间体形成后，步骤2是偶联反应以形成频哪醇硼烷化合物，该化合物然后在步骤3中与碘胞嘧啶部分偶联。步骤4包括嘧啶酮的胺基的酰化以形成片段A中间体。
[0902] 流程5
[0903]
[0904] 以下流程6和流程7显示合成片段A中间体的4步骤：
[0905]
[0906] 虽然该流程描述了具有某些确定值的化合物的制备，本领域技术人员应了解，下文所示方法可容易地应用于本文所述的本发明的其它化合物的制备。以下流程显示上述片
段A中间体合成中的步骤1的两个备选程序。在第一个程序中，所得到的苄胺中间体在苄
3a
基位置处没有取代基(即，R =H)。在第二个程序中，所得到的苄胺中间体在苄基位置处具
3a
有至少一个取代基(R 不为H)。要了解，第二个程序可用于制备各种不同的苄胺中间体，例
3a
如其R 选自乙基、丙基、烯基、环丙基、CO2H、CO2Me、被CO2Me、CO2H取代的烷基等的中间体。
段A中间体合成中的步骤1的两个备选程序。在第一个程序中，所得到的苄胺中间体在苄
3a
基位置处没有取代基(即，R =H)。在第二个程序中，所得到的苄胺中间体在苄基位置处具
3a
有至少一个取代基(R 不为H)。要了解，第二个程序可用于制备各种不同的苄胺中间体，例
3a
如其R 选自乙基、丙基、烯基、环丙基、CO2H、CO2Me、被CO2Me、CO2H取代的烷基等的中间体。
[0907] 流程6
[0908]
[0909] 下面显示了用于片段A制备的步骤2-4。该步骤与用于R3a为H或CH3的化合物3a
相同。虽然该步骤用R 定义为H或CH3的化合物描述，但是本领域技术人员可容易地应
3a
用本文和实施例中所述程序以制备不同的片段A，例如其R 选自乙基、丙基、烯基、环丙基、CO2H、CO2Me、被CO2Me、CO2H取代的烷基等的片段A。
相同。虽然该步骤用R 定义为H或CH3的化合物描述，但是本领域技术人员可容易地应
3a
用本文和实施例中所述程序以制备不同的片段A，例如其R 选自乙基、丙基、烯基、环丙基、CO2H、CO2Me、被CO2Me、CO2H取代的烷基等的片段A。
[0910] 流程7
[0911]
[0912] 片段B的制备
[0913] 片段B中间体可按照本领域已知方法制备。以下流程概述了可应用于合成片段B中间体和用于制备本发明的化合物的策略。用于制备片段B中间体的程序还可见于本文提
9
供的实施例。下面的流程8是逆合成分析，其显示用于使R 基团与芳基部分连接的策略。
9
该策略包括使芳基卤化物与氨基烯烃部分偶联。该策略可适用于其中R 基团是全碳链的片
9
段B中间体(即，Z为CH2)的合成。虽然流程8说明了转化以形成具有某些R 基团的片段
9
B中间体，但是要了解，该策略可适用于制备具有本文所述不同R 基团的不同的片段B中间
体，其中Z为CH2。
9
供的实施例。下面的流程8是逆合成分析，其显示用于使R 基团与芳基部分连接的策略。
9
该策略包括使芳基卤化物与氨基烯烃部分偶联。该策略可适用于其中R 基团是全碳链的片
9
段B中间体(即，Z为CH2)的合成。虽然流程8说明了转化以形成具有某些R 基团的片段
9
B中间体，但是要了解，该策略可适用于制备具有本文所述不同R 基团的不同的片段B中间
体，其中Z为CH2。
[0914] 流程8
[0915]
[0916] 下面显示制备氨基烯烃化合物的一个实例。有关制备该氨基烯烃化合物的更多细节见于本文的实施例。
[0917]
[0918] 或者，下面的流程9描述了用于合成在R9链中具有氧原子的片段B中间体的逆合成策略。一方面，片段B中间体的合成始于二溴化或二卤化(Br和I)芳基化合物(以下标
为A和B)。该合成包括芳基溴化物或碘化物转化为醛基，醛还原为伯醇，伯醇接着转化为离
9
去基团(LG)。然后通过用伯醇置换OLG基团来精制R 链。伯醇具有这样的功能性，其可采
用本领域已知化学法使之无屏蔽，并精制成氮基团。
为A和B)。该合成包括芳基溴化物或碘化物转化为醛基，醛还原为伯醇，伯醇接着转化为离
9
去基团(LG)。然后通过用伯醇置换OLG基团来精制R 链。伯醇具有这样的功能性，其可采
用本领域已知化学法使之无屏蔽，并精制成氮基团。
[0919] 流程9
[0920]9
[0921] 或者，可安装R 链以产生始于醛芳基化合物(在流程9中标为C)的片段B中间9
体。合成可包括维悌希烯化(Wittig olefination)反应以安装如流程10所示的R 链，其
描述了片段B的逆合成。
体。合成可包括维悌希烯化(Wittig olefination)反应以安装如流程10所示的R 链，其
描述了片段B的逆合成。
[0922] 流程10
[0923]
[0924] 要了解，上文和实施例中描述的合成程序可用于制备具有各种不同芳基的本发明化合物。一些代表性芳基包括例如，
[0925]
[0926] 要了解，上文和实施例中描述的合成程序可用于制备具有各种不同R9链的本发明9
化合物。一些代表性R 链包括例如，
化合物。一些代表性R 链包括例如，
[0927]
[0928] 在最后一个R9链中，在芳基和环状基团之间没有CH2基团。
[0929] 用于制备R9链的前体包括例如，
[0930]
[0931] 下面的3个流程(流程11-13)说明用于制备片段B中间体的几个通用策略。流9
程11说明二卤化芳基化合物(标为化合物8)是怎样的关键中间体，其可与各种不同的R
链偶联以合成片段B中间体，并可用于制备本发明的许多化合物。用于制备本发明化合物
的二卤化芳基中间体制备的合成程序见于本文的实施例。
程11说明二卤化芳基化合物(标为化合物8)是怎样的关键中间体，其可与各种不同的R
链偶联以合成片段B中间体，并可用于制备本发明的许多化合物。用于制备本发明化合物
的二卤化芳基中间体制备的合成程序见于本文的实施例。
[0932] 流程11
[0933]
[0934] 流程12显示二卤化芳基中间体化合物8至化合物21的关键转化，其可被精制成许多不同的片段B中间体。
[0935] 流程12
[0936]
[0937] 流程13强调以逐步方式(例如2→6→7)或一步式(in one pot)(2→3)对碘化物或溴化物进行区域选择性安装的苯胺部分的功用。市售可获得或从原料制备(例如
1→2)的多种苯胺化合物，允许利用多种取代方式。
1→2)的多种苯胺化合物，允许利用多种取代方式。
[0938] 流程13
[0939]9 9
[0940] 下面的流程14显示R 链中具有环的片段B中间体的制备。一方面，使R 基团与芳基部分连接的过程包括使二卤化芳基中间体化合物8与具有例如以下环结构的氨基烯
烃部分偶联，
烃部分偶联，
[0941]
[0942] 流程14说明用于制备具有掺入链中的任何大小的环(例如3-、4-、5-、6-等元环)9
的R 链的策略。一方面，氨基可通过库尔提斯重排(Curtius rearrangement)(2→3)或
腈还原(1→7)安装。一方面，氨基烯烃部分可通过Suzuki偶联反应与芳基部分连接。例
如，氨基烯烃可先用9-BBN处理以转化成烷基硼烷，然后与化合物8反应，首先置换更多的
反应性碘化物。可通过本领域已知的多种方法安装末端的炔。可使用试剂(例如三甲基硅
烷基乙炔)来产生片段B。
的R 链的策略。一方面，氨基可通过库尔提斯重排(Curtius rearrangement)(2→3)或
腈还原(1→7)安装。一方面，氨基烯烃部分可通过Suzuki偶联反应与芳基部分连接。例
如，氨基烯烃可先用9-BBN处理以转化成烷基硼烷，然后与化合物8反应，首先置换更多的
反应性碘化物。可通过本领域已知的多种方法安装末端的炔。可使用试剂(例如三甲基硅
烷基乙炔)来产生片段B。
[0943] 流程14
[0944]
[0945] 4.本发明化合物的表征
[0946] 通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，则可通过本领域技术人员已知的多种测定法表征以确定化合物是否具有生物活性。例如，分子可通过常规测定法
(包括但不限于下述测定法)表征，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合
特异性。
(包括但不限于下述测定法)表征，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合
特异性。
[0947] 此外，可采用高通量筛选以加快使用这类测定法进行的分析。因此，可能针对活性例如作为抗癌药、抗细菌剂、抗真菌药、抗寄生虫药或抗病毒药，快速筛选本文所述分子。此外，可能采用本领域已知技术，测定化合物如何与核糖体或核糖体亚基相互作用和/或作为蛋白质合成的调节剂(例如抑制剂)是有效的。进行高通量筛选的通用方法描述于例如
Devlin(1998)High Throughput Screening，Marcel Dekker；及美国专利号5,763,263。高通量测定法可利用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下文所述测定技术。
Devlin(1998)High Throughput Screening，Marcel Dekker；及美国专利号5,763,263。高通量测定法可利用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下文所述测定技术。
[0948] (1)表面结合研究。多种结合测定法可用于针对其结合活性筛选新的分子。一种方法包括表面等离振子共振(SPR)，其可用于评价目标分子相对于核糖体、核糖体亚基或其片段的结合性质。
[0949] SPR方法通过量子力学表面等离振子的产生，实时测量两种或更多种大分子的相互作用。一种装置(得自Pharmacia Biosensor，Piscataway，N.J.的BIAcore Biosensor
RTM)在金膜(作为一次性生物传感器“芯片”提供)与缓冲室(其可被用户调节)之间的
界面提供多色光的聚焦光束。将由羧化葡聚糖组成的100nm厚“水凝胶”(其提供用于目标
分析物共价固定的基质)与金膜连接。当聚焦光与金膜的游离电子云相互作用时，等离振
子共振提高。所得反射光在最佳放出共振的波长处光谱耗尽。通过将反射多色光分成其组
分波长(借助棱镜)，并确定被耗尽的频率，BIAcore建立了准确报告所产生的表面等离振
子共振的行为的光学界面。当如上设计时，等离振子共振(并因此耗尽光谱)对瞬逝场(其
大致相当于水凝胶的厚度)的质量敏感。如果相互作用对的一个组分被固定在水凝胶上，
则相互作用配偶体通过缓冲室提供，可根据瞬逝场质量的蓄积及其通过耗尽光谱测量的等
离振子共振的相应作用实时测量两种组分间的相互作用。该系统允许快速灵敏地实时测量
分子相互作用而无需标记任一组分。
RTM)在金膜(作为一次性生物传感器“芯片”提供)与缓冲室(其可被用户调节)之间的
界面提供多色光的聚焦光束。将由羧化葡聚糖组成的100nm厚“水凝胶”(其提供用于目标
分析物共价固定的基质)与金膜连接。当聚焦光与金膜的游离电子云相互作用时，等离振
子共振提高。所得反射光在最佳放出共振的波长处光谱耗尽。通过将反射多色光分成其组
分波长(借助棱镜)，并确定被耗尽的频率，BIAcore建立了准确报告所产生的表面等离振
子共振的行为的光学界面。当如上设计时，等离振子共振(并因此耗尽光谱)对瞬逝场(其
大致相当于水凝胶的厚度)的质量敏感。如果相互作用对的一个组分被固定在水凝胶上，
则相互作用配偶体通过缓冲室提供，可根据瞬逝场质量的蓄积及其通过耗尽光谱测量的等
离振子共振的相应作用实时测量两种组分间的相互作用。该系统允许快速灵敏地实时测量
分子相互作用而无需标记任一组分。
[0950] (2)荧光偏振。荧光偏振(FP)是这样的测量技术，其可容易地应用于蛋白质–蛋白质、蛋白质–配体或RNA–配体相互作用以推导两个分子间缔合反应的IC50和Kd。在
该技术中，目标分子之一与荧光团缀合。这一般是系统中较小的分子(在本例中为目标化
合物)。样品混合物(含有配体–探针缀合物和核糖体、核糖体亚基或其片段两者)用垂
直偏振光激发。光被探针荧光团吸收，短暂时间后再发射。测量发射光的偏振度。发射光
的偏振取决于若干因素，但最重要取决于溶液的粘度和荧光团的表观分子量。用适当的对
照，发射光偏振度的改变只取决于荧光团表观分子量的改变，这进而取决于探针–配体缀
合物在溶液中是游离的还是与受体结合。基于FP的结合测定法有多个重大优势，包括在真
实的均质平衡条件下测量IC50和Kd、分析速度和适于自动化和在混浊悬浮液和有色溶液中
筛选的能力。
该技术中，目标分子之一与荧光团缀合。这一般是系统中较小的分子(在本例中为目标化
合物)。样品混合物(含有配体–探针缀合物和核糖体、核糖体亚基或其片段两者)用垂
直偏振光激发。光被探针荧光团吸收，短暂时间后再发射。测量发射光的偏振度。发射光
的偏振取决于若干因素，但最重要取决于溶液的粘度和荧光团的表观分子量。用适当的对
照，发射光偏振度的改变只取决于荧光团表观分子量的改变，这进而取决于探针–配体缀
合物在溶液中是游离的还是与受体结合。基于FP的结合测定法有多个重大优势，包括在真
实的均质平衡条件下测量IC50和Kd、分析速度和适于自动化和在混浊悬浮液和有色溶液中
筛选的能力。
[0951] (3)蛋白质合成。预期除了通过前述生化测定法表征以外，目标化合物还可表征为核糖体或核糖体亚基的功能活性的调节剂(例如蛋白质合成的抑制剂)。
[0952] 此外，可如下进行更特异性的蛋白质合成抑制测定法：通过将化合物给予整个生物体、组织、器官、细胞器、细胞、细胞或亚细胞提取物或纯化的核糖体制备物，并通过测定
3
例如其抑制蛋白质合成的抑制常数(IC50)来观察其药理学和抑制性质。可进行 H亮氨酸
35
或 S甲硫氨酸的掺入或类似实验以研究蛋白质合成活性。在目标分子存在下细胞中蛋白
质合成的量或速率的变化表明该分子是蛋白质合成的调节剂。蛋白质合成的速率或量降低
表明该分子是蛋白质合成的抑制剂。
3
例如其抑制蛋白质合成的抑制常数(IC50)来观察其药理学和抑制性质。可进行 H亮氨酸
35
或 S甲硫氨酸的掺入或类似实验以研究蛋白质合成活性。在目标分子存在下细胞中蛋白
质合成的量或速率的变化表明该分子是蛋白质合成的调节剂。蛋白质合成的速率或量降低
表明该分子是蛋白质合成的抑制剂。
[0953] (4)抗微生物测定法和其它评价。此外，可在细胞水平针对抗增殖或抗感染性质对化合物进行测定。例如，当靶生物是微生物时，可通过使目标微生物在含有或缺乏目标化合物的培养基中生长，来测定该化合物的活性。生长抑制可表明该分子可作为蛋白质合成抑制剂起作用。更具体地讲，目标化合物针对细菌病原体的活性可通过化合物抑制人病原体
确定株的生长的能力来证明。为此，可装配一组细菌株以包括多种目标致病菌种，一些含有已表征的耐药性机制。这组生物的使用允许测定不仅在功效和范围(spectrum)方面的结
构–活性关系，而且还为了避免耐药性机制。
确定株的生长的能力来证明。为此，可装配一组细菌株以包括多种目标致病菌种，一些含有已表征的耐药性机制。这组生物的使用允许测定不仅在功效和范围(spectrum)方面的结
构–活性关系，而且还为了避免耐药性机制。
[0954] 可以测定本发明化合物的体外活性。通常进行抗微生物试验以确定最低抑制浓度(MIC)。按照临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards
Institute,CLSI)概述的方案，通过微量稀释方法，测定100μl最终体积中的最低抑制
浓度(MIC)。在相同实验设计内评价参比菌株的性能标准以保持质量控制。参见例如
Clinical Laboratory Standards Institute:Methods for dilution antimicrobial
susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M7-A8. 已 批 准 标
准 第 8 版 .Wayne,PA:CLSI;2008 年 12 月；以 及 Clinical Laboratory Standards
Institute:Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing
M100-S20;已批准标准第20版.Wayne,PA:CLSI;2010年6月。
Institute,CLSI)概述的方案，通过微量稀释方法，测定100μl最终体积中的最低抑制
浓度(MIC)。在相同实验设计内评价参比菌株的性能标准以保持质量控制。参见例如
Clinical Laboratory Standards Institute:Methods for dilution antimicrobial
susceptibility tests for bacteria that grow aerobically M7-A8. 已 批 准 标
准 第 8 版 .Wayne,PA:CLSI;2008 年 12 月；以 及 Clinical Laboratory Standards
Institute:Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing
M100-S20;已批准标准第20版.Wayne,PA:CLSI;2010年6月。
[0955] 化合物的抗微生物性质和其它药物性质还可在各种体内哺乳动物测定法中评价，例如小鼠或大鼠腹膜炎感染模型、皮肤和软组织模型(通常称为大腿模型)或小鼠肺炎模
型。存在本领域技术人员已知的败血病或器官感染模型。这些功效模型可作为评价过程的
部分，并可用作在人中的潜在功效的指导。终点可从细菌负荷降低到致死而变化。对于后
一终点，结果常表示为PD50值，即保护50%动物免于死亡的药物剂量。
型。存在本领域技术人员已知的败血病或器官感染模型。这些功效模型可作为评价过程的
部分，并可用作在人中的潜在功效的指导。终点可从细菌负荷降低到致死而变化。对于后
一终点，结果常表示为PD50值，即保护50%动物免于死亡的药物剂量。
[0956] 为了进一步评价化合物的药物样性质，还可使用重组人酶系统或更复杂的系统像人肝微粒体，测量细胞色素P450酶和II相代谢酶活性的抑制度量。此外，还可以这些代谢
酶活性的底物对化合物进行评价。这些活性可用于测定化合物引起药物–药物相互作用
或产生保持或没有有益抗微生物活性的代谢产物的潜力。
酶活性的底物对化合物进行评价。这些活性可用于测定化合物引起药物–药物相互作用
或产生保持或没有有益抗微生物活性的代谢产物的潜力。
[0957] 为了得到化合物是口服生物可利用的潜力的估计值，还可进行溶解度和Caco–2测定法。后者是来自人上皮的细胞系，其允许测量药物经由Caco–2细胞单层的摄取和通
过，所述单层细胞通常生长在配备1微米膜的24孔微量滴定板的各孔内。可测量单层的基
底外侧的游离药物浓度，评价可穿过肠单层的药物的量。需要适当控制以确保单层完整性
和间隙连接的紧密性。利用这个相同系统，可得到P–糖蛋白介导的流出的估算值。P–糖
蛋白是定位于细胞顶膜(形成极化单层)的泵。这个泵可消除跨越Caco–2细胞膜的主动
或被动摄取，导致较少药物穿过肠上皮层。这些结果通常与溶解度测量结合进行，已知这些因素的两个有助于哺乳动物的口服生物利用度。利用传统药代动力学实验进行动物和最终
在人中的口服生物利用度的测量，将确定绝对口服生物利用度。
过，所述单层细胞通常生长在配备1微米膜的24孔微量滴定板的各孔内。可测量单层的基
底外侧的游离药物浓度，评价可穿过肠单层的药物的量。需要适当控制以确保单层完整性
和间隙连接的紧密性。利用这个相同系统，可得到P–糖蛋白介导的流出的估算值。P–糖
蛋白是定位于细胞顶膜(形成极化单层)的泵。这个泵可消除跨越Caco–2细胞膜的主动
或被动摄取，导致较少药物穿过肠上皮层。这些结果通常与溶解度测量结合进行，已知这些因素的两个有助于哺乳动物的口服生物利用度。利用传统药代动力学实验进行动物和最终
在人中的口服生物利用度的测量，将确定绝对口服生物利用度。
[0958] 还可利用实验结果构建模型，其有助于预测促成药物样性质的物理化学参数。在这类模型得到验证时，随着对模型可预测性的依赖增加，可减少实验方法。
[0959] (5)动物药理学和毒理学。可在众所周知的动物模型中，针对功效对本发明的化合物进行评价。下表提供各种感染适应症的代表性动物模型。
[0960]
[0961] 复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的动物模型：
[0962] 中性粒细胞减少的雌性CD-1小鼠大腿中肺炎克雷伯氏菌1705966的鼠皮肤和软组织感染模型
[0963] 使用雌性ICR(CD-1)小鼠，该模型可用于评价本发明化合物在肺炎克雷伯氏菌1705966中性白细胞减少的小鼠大腿感染模型中的功效。
[0964] 研究设计：
[0965] 物种：雌性ICR(CD-1)小鼠，8-9周龄，重25-29g。
[0966] 接种物：将来自冷冻储液中的肺炎克雷伯氏菌17059663划线到血液琼脂(胰蛋白酶大豆琼脂+5%绵羊血)，BD，#221261)上，在35℃下温育过夜。在过夜温育后，将测量
OD625=0.990的足够细菌(约1整环)从板中转移，并稀释至10ml预热的Mueller-Hinton
肉汤培养基中。将这种培养物进一步1:1000稀释至预热的MH肉汤培养基中，在振荡的同
时在35℃下生长约2小时。给予各小鼠0.1mL1:1000稀释度培养物，在异氟烷吸入麻醉下
注射入两侧尾部大腿肌肉。
OD625=0.990的足够细菌(约1整环)从板中转移，并稀释至10ml预热的Mueller-Hinton
肉汤培养基中。将这种培养物进一步1:1000稀释至预热的MH肉汤培养基中，在振荡的同
时在35℃下生长约2小时。给予各小鼠0.1mL1:1000稀释度培养物，在异氟烷吸入麻醉下
注射入两侧尾部大腿肌肉。
[0967]
[0968] 在第-4天(150mg/kg)和第-1天(100mg/kg)通过腹膜内(I.P.)给予一水合环磷酰胺，来诱导中性粒细胞减少。
[0969] 溶媒：0.9%氯化钠
[0970] 给药：以0.2ml的体积，在细菌接种后2和8小时，将合适剂量的待测化合物给予治疗组中各小鼠。
[0971] 时间点：
[0972] 对照：0、2、6和24小时。
[0973] 治疗：24小时。
[0974] 取样：通过CO2使2或3只小鼠/时间点安乐死，切下其尾部大腿肌肉，并匀浆。将大腿肌肉放入Stomacher滤袋内的5ml无菌PBS中，用MicroBiomaster80(Brinkmann)匀
浆60秒钟，在96孔板中按照标准方案进行正常设置和1:10稀释。将25ul各稀释度的等
分样品以及匀浆物铺于血液琼脂板上，在35℃下温育以测定随时间进程推移的CFU/mL。在
过夜温育后，对菌落计数。
浆60秒钟，在96孔板中按照标准方案进行正常设置和1:10稀释。将25ul各稀释度的等
分样品以及匀浆物铺于血液琼脂板上，在35℃下温育以测定随时间进程推移的CFU/mL。在
过夜温育后，对菌落计数。
[0975] 脓毒症动物模型：
[0976] 鼠腹膜炎模型(大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、粪肠球菌、MRSA)
[0977] 使用雌性SwissWebster小鼠，该模型用来评价用本发明的化合物皮下(SC)治疗对小鼠腹膜炎模型中大肠杆菌ATCC25922生长的作用。
[0978] 对照：
[0979] 阴性：仅接种物
[0980] 接种物溶媒腹膜内
[0981] 阳性：环丙沙星
[0982] 研究设计：
[0983] 物种：雌性SwissWebster小鼠
[0984] 接种：如下制备大肠杆菌ATCC25922：通过将1ml(4/6/07)储液加入9ml0.25%啤酒酵母中以制成(1:10)，然后可将1ml的(1:10)加入9ml0.25%啤酒酵母中以制成
(1:100)，然后可将1ml的(1:100)加入9ml0.25%啤酒酵母中以制成(1:1000)，然后可将
2.5ml的(1:1000)加入122.5ml0.25%啤酒酵母中以制成(1:50,000)，通过腹膜内(IP)以
1ml/小鼠接种。
(1:100)，然后可将1ml的(1:100)加入9ml0.25%啤酒酵母中以制成(1:1000)，然后可将
2.5ml的(1:1000)加入122.5ml0.25%啤酒酵母中以制成(1:50,000)，通过腹膜内(IP)以
1ml/小鼠接种。
[0985] 给药途径：SC
[0986] 给药：用于本发明的化合物的溶媒：盐水或50mM磷酸钠缓冲液/含10%Captisol的水，pH=7.2。
[0987] 给药剂量：细菌接种后30分钟开始Q3Hx3
[0988] 研究持续时间：24小时0.25%啤酒酵母提取物(BYE)：于11/12/09制备的稀释物2%(批号2158K，MPBiomedicals)25ml2%+175ml1xPBS。
[0989] 结果测量：腹膜冲洗物和脾匀浆物的菌落形成单位及冲洗物、脾匀浆物和血浆的药物水平。
[0990] 在小鼠处于CO2麻醉期间，通过心脏穿刺采血。将全血样品放入肝素化eppendorf管中，并保持在湿冰上直到离心(在14,000rpm下4分钟)。将血浆转移到干冰上的96深孔
板(96deep-well block)中，并保存在-20℃下。恰在采血后，用25G针将2ml无菌PBS(磷
酸缓冲盐水)注射入腹腔。轻轻按摩腹部，切一小口以供进入腹腔。采用无菌技术，收集腹膜冲洗液，1:10系列稀释，铺于血液琼脂板上，并在35℃下温育过夜。
板(96deep-well block)中，并保存在-20℃下。恰在采血后，用25G针将2ml无菌PBS(磷
酸缓冲盐水)注射入腹腔。轻轻按摩腹部，切一小口以供进入腹腔。采用无菌技术，收集腹膜冲洗液，1:10系列稀释，铺于血液琼脂板上，并在35℃下温育过夜。
[0991] 收 获 脾， 放 入 Stomacher 袋 内 的 1ml 无 菌 PBS 中， 用MicroBiomaster80(Brinkmann)匀浆60秒钟，进行正常设置和1:10稀释。将25ul各稀释
液以及匀浆物铺于血液琼脂板上，在35℃下温育，以测定随时间进程推移的CFU/mL。在过
夜温育后，对菌落计数。
液以及匀浆物铺于血液琼脂板上，在35℃下温育，以测定随时间进程推移的CFU/mL。在过
夜温育后，对菌落计数。
[0992] 其它动物模型
[0993] 类似地，其它动物感染模型可用于医院获得性肺炎(HAP)/呼吸机获得性肺炎(VAP)、复杂性尿路感染(cUTI)和发热性中性粒细胞减少。
[0994] 5.制剂和给药
[0995] 可采用递送手段(例如任何合适的载体)，通过递送本发明的化合物，来实施本发明的组合物和方法。活性化合物的剂量、给药方式和合适载体的使用将取决于既定患者或
受试者和靶向微生物，例如靶细菌生物。用于人医药用途和兽医用途两者的本发明化合物
的制剂，通常包括与药学上可接受的载体联合的这类化合物。
受试者和靶向微生物，例如靶细菌生物。用于人医药用途和兽医用途两者的本发明化合物
的制剂，通常包括与药学上可接受的载体联合的这类化合物。
[0996] 从与本发明的化合物相容且对接受者无害的意义上来说，载体应是“可接受的”。在这点上，药学上可接受的载体欲包括与给药相容的任何和全部溶剂、分散介质、包衣材
料、吸收延缓剂等。对于药学活性物质，使用这类介质和作用剂是本领域已知的。除非任
何常规介质或作用剂与活性化合物不相容，否则都考虑在组合物中使用。补充活性化合物
(按照本发明鉴定或设计的和/或本领域已知的)也可掺入组合物中。制剂可方便地以单
位剂型提供，并可通过药学/微生物领域公知的任何方法制备。总的来说，一些制剂如下制备：将化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者混合，然后必要时，使产品成型为所需制剂。
料、吸收延缓剂等。对于药学活性物质，使用这类介质和作用剂是本领域已知的。除非任
何常规介质或作用剂与活性化合物不相容，否则都考虑在组合物中使用。补充活性化合物
(按照本发明鉴定或设计的和/或本领域已知的)也可掺入组合物中。制剂可方便地以单
位剂型提供，并可通过药学/微生物领域公知的任何方法制备。总的来说，一些制剂如下制备：将化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者混合，然后必要时，使产品成型为所需制剂。
[0997] 本发明的药物组合物应配制成与其预期给药途径相容。溶液剂或混悬剂可包括下列组分：无菌稀释剂例如水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；
抗细菌剂例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例
如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张度的作用剂例如氯
化钠或葡萄糖。可用酸和碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。
抗细菌剂例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例
如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张度的作用剂例如氯
化钠或葡萄糖。可用酸和碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。
[0998] 各种各样的制剂和给药方法，包括例如静脉内制剂和给药方法可参见S.K.Niazi主 编 ,Handbook of Pharmaceutical Formulations, 第1-6 卷 [ 第 1 卷Compressed
Solid Products,第2卷Uncompressed Drug Products,第3卷Liquid Products,第
4卷 Semi-Solid Products, 第 5卷 Over the Counter Products 和 第 6 卷Sterile
Products],CRC Press,2004年4月27日。
Solid Products,第2卷Uncompressed Drug Products,第3卷Liquid Products,第
4卷 Semi-Solid Products, 第 5卷 Over the Counter Products 和 第 6 卷Sterile
Products],CRC Press,2004年4月27日。
[0999] 用于口服或胃肠外给药的有用溶液剂可通过描述于例如Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版(Mack Publishing Company，1990)的制药领域公知的
任何方法来制备。用于胃肠外给药的制剂还可包括用于口腔含化给药的甘胆酸盐、用于直
肠给药的甲氧基水杨酸盐或用于阴道给药的柠檬酸。胃肠外制剂可封入由玻璃和塑料制成
的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。还可通过将药物与无刺激性赋形剂例如可可脂、其它甘油酯或在室温下为固体在体温下为液体的其它组合物混合，来制备用于直肠给药的栓
剂。制剂还可包括例如聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、植物来源的油和氢化萘。用于直接给
药的制剂可包括甘油和高粘度的其它组合物。对于这些药物，其它可能有用的胃肠外载体
包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂可含有赋形剂例如乳糖，或可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐
的水性溶液剂，或以滴鼻剂的形式给药的油性溶液剂，或作为鼻内使用的凝胶剂。滞留型灌肠剂也可用于直肠递送。
任何方法来制备。用于胃肠外给药的制剂还可包括用于口腔含化给药的甘胆酸盐、用于直
肠给药的甲氧基水杨酸盐或用于阴道给药的柠檬酸。胃肠外制剂可封入由玻璃和塑料制成
的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。还可通过将药物与无刺激性赋形剂例如可可脂、其它甘油酯或在室温下为固体在体温下为液体的其它组合物混合，来制备用于直肠给药的栓
剂。制剂还可包括例如聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、植物来源的油和氢化萘。用于直接给
药的制剂可包括甘油和高粘度的其它组合物。对于这些药物，其它可能有用的胃肠外载体
包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂可含有赋形剂例如乳糖，或可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐
的水性溶液剂，或以滴鼻剂的形式给药的油性溶液剂，或作为鼻内使用的凝胶剂。滞留型灌肠剂也可用于直肠递送。
[1000] 适于口服给药的本发明的制剂可呈以下形式：独立的单位例如胶囊剂、明胶胶囊剂、小药囊剂、片剂、含片或锭剂，各含有预定量的药物；散剂或颗粒组合物；水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油乳剂或油包水乳剂。药物还可以大药丸、干药糖
剂或糊剂的形式给予。片剂可通过将药物任选与一种或多种辅助成分进行压制或模制来制
备。可将自由流动形式的药物(例如粉末或颗粒)，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合后，在合适的机器中通过压制来制备压制片。可以将用惰性液体稀
释剂湿润的合适载体和药物粉末的混合物在合适的机器中进行模制来制备模制片。
剂或糊剂的形式给予。片剂可通过将药物任选与一种或多种辅助成分进行压制或模制来制
备。可将自由流动形式的药物(例如粉末或颗粒)，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合后，在合适的机器中通过压制来制备压制片。可以将用惰性液体稀
释剂湿润的合适载体和药物粉末的混合物在合适的机器中进行模制来制备模制片。
[1001] 口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。对于经口治疗性给予的目的，活性化合物可掺入赋形剂。使用流体载体制备的用作漱口剂的口服组合物包括流体载体中
的化合物，并可经口施用、漱口(swished)和咳出或吞咽。可包括药学上相容的结合剂和
/或辅料作为组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、含片等可含有下列成分的任一种或类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶态二
氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如欧薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味料(orange flavoring)。
的化合物，并可经口施用、漱口(swished)和咳出或吞咽。可包括药学上相容的结合剂和
/或辅料作为组合物的部分。片剂、丸剂、胶囊剂、含片等可含有下列成分的任一种或类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶态二
氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如欧薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味料(orange flavoring)。
[1002] 适于注射用的药物组合物包括无菌水性溶液剂(其中为水溶性)或用于临时配制无菌注射溶液剂或分散剂的分散剂和无菌粉剂。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐
水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲盐水(PBS)。它在生产和贮存条件下应是稳定的，并且应针对微生物(例如细菌和真菌)的污染作用进行防护。载
体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)和其合适的混合
物的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散剂的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。注射用组合物的延迟吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来产生。
水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲盐水(PBS)。它在生产和贮存条件下应是稳定的，并且应针对微生物(例如细菌和真菌)的污染作用进行防护。载
体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)和其合适的混合
物的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散剂的情况下通过保持所需粒径和通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。注射用组合物的延迟吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的作用剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来产生。
[1003] 可将所需量的活性化合物与上文列举的一种成分或成分组合掺入合适溶剂中，需要时，接着过滤除菌，来制备无菌注射溶液剂。一般而言，通过将活性化合物掺入无菌溶媒来制备分散剂，所述无菌溶媒含有基础分散介质和所需的来自上文列举的其它成分。在用
于制备无菌注射溶液剂的无菌粉剂的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这就得
到活性成分加上来自其先前过滤除菌溶液的任何其它所需成分的粉剂。
于制备无菌注射溶液剂的无菌粉剂的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这就得
到活性成分加上来自其先前过滤除菌溶液的任何其它所需成分的粉剂。
[1005] 适于局部给药(包括眼治疗)的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂(applicant)、水包油或油包水乳剂例如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂例如滴剂。可通过将药物与皮肤病学上可接受的载体一起分散，来制备用于局部给予
皮肤表面的制剂，例如洗剂、乳膏剂、软膏剂或皂。有益的是能够在皮肤上形成膜或层以使施用定位并抑制移除的载体。对于内部组织表面的局部给药，可将作用剂分散在液体组织
粘性物(adhesive)或已知提高组织表面吸收的其它物质中。例如，可有利地使用羟丙基纤
维素或血纤蛋白原/凝血酶溶液。或者，可使用包覆组织的溶液，例如含有果胶的制剂。
皮肤表面的制剂，例如洗剂、乳膏剂、软膏剂或皂。有益的是能够在皮肤上形成膜或层以使施用定位并抑制移除的载体。对于内部组织表面的局部给药，可将作用剂分散在液体组织
粘性物(adhesive)或已知提高组织表面吸收的其它物质中。例如，可有利地使用羟丙基纤
维素或血纤蛋白原/凝血酶溶液。或者，可使用包覆组织的溶液，例如含有果胶的制剂。
[1006] 对于吸入治疗，可以使用用喷雾罐、雾化器或喷洒器分装的散剂(自动推进制剂或喷雾制剂)的吸入。这类制剂可呈细粉的形式，用于自散剂吸入装置或自动推进粉末分
配制剂的经肺给药。在自动推进溶液剂和喷雾制剂的情况下，可通过选择具有所需喷雾特
性的阀(即能够产生具有所需粒径的喷雾)或通过掺入活性成分作为呈受控粒径的悬浮粉
末，可实现该效果。对于通过吸入给药，还可以来自加压容器或分配器(其含有合适抛射剂例如气体例如二氧化碳)，或者雾化器的喷雾剂的形式来递送化合物。
配制剂的经肺给药。在自动推进溶液剂和喷雾制剂的情况下，可通过选择具有所需喷雾特
性的阀(即能够产生具有所需粒径的喷雾)或通过掺入活性成分作为呈受控粒径的悬浮粉
末，可实现该效果。对于通过吸入给药，还可以来自加压容器或分配器(其含有合适抛射剂例如气体例如二氧化碳)，或者雾化器的喷雾剂的形式来递送化合物。
[1007] 全身给药还可通过跨粘膜或经皮方式。对跨粘膜或经皮给药，在制剂中使用与待渗透屏障相称的渗透剂。这类渗透剂一般是本领域已知的，包括例如用于跨粘膜给药的去
污剂和胆汁盐。跨粘膜给药可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，活性化合
物一般制成本领域普遍已知的软膏剂、药膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
污剂和胆汁盐。跨粘膜给药可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，活性化合
物一般制成本领域普遍已知的软膏剂、药膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
[1008] 活性化合物可与可保护化合物免于从机体快速清除的载体一起制备，例如控释制剂，包括植入剂和微囊化递送系统。可采用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类制剂的方法对领域技术人员而言将是显然的。脂质体悬液还可用作药学上可接受的载体。这些可按照本领域技术人员
已知的方法制备，例如描述于美国专利号4,522,811的方法。
已知的方法制备，例如描述于美国专利号4,522,811的方法。
[1009] 口服或胃肠外组合物可以单位剂型配制以易于给药和剂量一致性。单位剂型是指物理独立的单位，适于作为用于待治疗的受试者的单位剂量；每单位含有与所需药用载体
联合的、经计算产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。本发明的单位剂型的规格受制
于并直接取决于活性化合物的独特特征和待实现的治疗作用和配混这类活性化合物用于
治疗个体的技术的固有限制。此外，给药可通过推注的定期注射，或可从外部贮库(例如静脉注射袋)通过静脉内、肌内或腹膜内给予，使给药更为连续。
联合的、经计算产生所需治疗作用的预定量的活性化合物。本发明的单位剂型的规格受制
于并直接取决于活性化合物的独特特征和待实现的治疗作用和配混这类活性化合物用于
治疗个体的技术的固有限制。此外，给药可通过推注的定期注射，或可从外部贮库(例如静脉注射袋)通过静脉内、肌内或腹膜内给予，使给药更为连续。
[1010] 如果需要粘附至组织表面，则组合物可包括分散在血纤蛋白原-凝血酶组合物或其它生物粘附物中的药物。然后可将化合物涂抹、喷雾或以别的方式应用到所需组织表面
上。或者，可配制药物用于例如以有效量，例如将适当浓度的药物提供至靶组织持续足够时间以诱导所需作用的量，经胃肠外或口服给予人或其它哺乳动物。
上。或者，可配制药物用于例如以有效量，例如将适当浓度的药物提供至靶组织持续足够时间以诱导所需作用的量，经胃肠外或口服给予人或其它哺乳动物。
[1011] 如果活性化合物待用作移植手术的部分，则可在从供体取出组织或器官前将活性化合物提供给活组织或器官。可将化合物提供给供体宿主。或者，或另外，一旦从供体取
出，则可将器官或活组织放入含有活性化合物的保存液中。在所有情况下，可将活性化合
物直接给予所需要的组织，如通过注射至组织，或者可使用本文所述和/或本领域已知的
任何方法和制剂，通过口服或胃肠外给予而全身提供。如果药物包含组织或器官保存液的
部分，可有利地使用任何市售保存液。例如，本领域已知的有用溶液包括Collins溶液、
Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液和乳酸盐林格氏液。
出，则可将器官或活组织放入含有活性化合物的保存液中。在所有情况下，可将活性化合
物直接给予所需要的组织，如通过注射至组织，或者可使用本文所述和/或本领域已知的
任何方法和制剂，通过口服或胃肠外给予而全身提供。如果药物包含组织或器官保存液的
部分，可有利地使用任何市售保存液。例如，本领域已知的有用溶液包括Collins溶液、
Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液和乳酸盐林格氏液。
[1012] 结合本发明的方法，可考虑药物基因组学(即个体基因型与该个体对外来化合物或药物的反应之间的关系的研究)。治疗剂代谢中的差异可通过改变药理学活性药物的剂
量和血液浓度的关系，导致严重毒性或治疗失效。因此，医师或临床医师可考虑将相关药
物基因组学研究中获得的知识应用于确定是否给予药物以及修改用该药物治疗的剂量和/
或治疗方案。
量和血液浓度的关系，导致严重毒性或治疗失效。因此，医师或临床医师可考虑将相关药
物基因组学研究中获得的知识应用于确定是否给予药物以及修改用该药物治疗的剂量和/
或治疗方案。
[1013] 一般而言，活性化合物剂量的有效量范围可为约0.1-约100mg/kg体重/天，更优选约1.0-约50mg/kg体重/天。所给予的量还可能取决于诸如以下变量：手术或侵入性医
学手术的类型、患者的整体健康状况、所递送的化合物的相对生物功效、药物制剂、制剂中赋形剂的存在和类型及给药途径。此外，要了解，所给予的起始剂量可增加至超过上述的较高水平以快速达到所需血液水平或组织水平，或起始剂量可小于最适量。
学手术的类型、患者的整体健康状况、所递送的化合物的相对生物功效、药物制剂、制剂中赋形剂的存在和类型及给药途径。此外，要了解，所给予的起始剂量可增加至超过上述的较高水平以快速达到所需血液水平或组织水平，或起始剂量可小于最适量。
[1014] 活性化合物的非限制性剂量包含约0.1-约1500mg/剂。可制成单位剂量以便于给予患者的剂量的非限制性实例包括：约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、
约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325、约350mg、约
375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约
600mg、约625mg、约650mg、约675mg约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约
825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约
1450mg、约1475mg和约1500mg。按照本发明的方法，前述剂量可用于给予本发明的化合物。
约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325、约350mg、约
375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约
600mg、约625mg、约650mg、约675mg约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约
825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约
1450mg、约1475mg和约1500mg。按照本发明的方法，前述剂量可用于给予本发明的化合物。
[1015] 一般而言，正如本领域普通技术人员理解的一样，当针对药学活性描述剂量时，剂量是基于母体或活性部分给出的。因此，如果使用母体或活性部分的盐、水合物或其它形式，则对化合物的重量进行相应调整，但是仍然基于所递送的母体或活性部分提及剂量。作为非限制性实例，如果目标母体或活性部分是分子量为250的一元羧酸，且如果该酸的一
钠盐需要以相同剂量递送，则进行调整，认识到一钠盐的分子量可为约272(即减去1H或
1.008原子质量单位并加上1Na或22.99原子质量单位)。因此，250mg剂量的母体或活性
化合物可相当于约272mg的一钠盐，这可同样递送250mg的母体或活性化合物。换个方式
说，约272mg的一钠盐可等同于250mg剂量的母体或活性化合物。
钠盐需要以相同剂量递送，则进行调整，认识到一钠盐的分子量可为约272(即减去1H或
1.008原子质量单位并加上1Na或22.99原子质量单位)。因此，250mg剂量的母体或活性
化合物可相当于约272mg的一钠盐，这可同样递送250mg的母体或活性化合物。换个方式
说，约272mg的一钠盐可等同于250mg剂量的母体或活性化合物。
[1016] 制剂实施例
[1017] I.用于静脉内给药的制剂
[1018]
[1019] 通过将注射用水加热至约60℃，来配制该静脉内给药的制剂。接下来加入柠檬酸钠、柠檬酸和葡萄糖，搅拌直到溶解。将抗微生物化合物的溶液或含水浆液加入之前的混合物中，搅拌直到溶解。在搅拌下，使混合物冷却至25℃。必要时，测量并调节pH。最后必要时，使用注射用水使混合物达到所需体积。将混合物过滤，充入所需容器(小瓶、注射器、输注容器等)中，包裹，最后湿热灭菌。
[1020] 该制剂可用于静脉内给予患者(推注或输注)以治疗、预防感染或降低感染的风险。
[1021] II.用于复溶的冻干剂
[1022] 或者，抗微生物化合物可作为冻干剂提供，可在静脉内或肌内给药前将其复溶。
[1023] 成分 mg/注射小瓶
[1024] 本发明的抗微生物化合物 0.1–1500
[1025] 环糊精(Cyclodextin) 1500
[1026] 用于50ml待给药体积的复溶溶液(输注)：5%葡萄糖水溶液。
[1027] 用于15ml待给药体积的复溶溶液(推注)：3.3%葡萄糖水溶液。
[1028] 前述冻干剂可用于复溶，并静脉内给予患者(推注或输注)以治疗、预防感染或降低感染的风险。
[1029] III.用于复溶的冻干剂
[1030]
[1031] 用于50ml待给药体积的复溶溶液(输注)：4%葡萄糖水溶液。
[1032] 用于15ml待给药体积的复溶溶液(推注)：2%葡萄糖水溶液。
[1033] 前述冻干剂可用于复溶，并静脉内给予患者(推注或输注)以治疗、预防感染或降低感染的风险。
[1034] IV.用于复溶的冻干剂
[1035]
[1036] 用于15ml待给药体积的复溶溶液(推注)：3.3%葡萄糖水溶液。
[1037] 前述冻干剂可用于复溶，并静脉内给予患者(推注或输注)以治疗、预防感染或降低感染的风险。
[1038] V.用于口服给药的片剂
[1039]
[1040] 将抗微生物化合物(相当于所需递送强度的任何化合物，例如50-1500mg/片)与1/3的微晶纤维素NF和1/2的无水乳糖NF在带式掺合器中在20RPM下预混合5分钟。向
预混合料中加入其余2/3的微晶纤维素NF和其余1/2的无水乳糖NF。将此在20RPM下掺
合10分钟。将交联羧甲基纤维素纳加入经掺合的粉中，在20RPM下混合5分钟。最后经由
通过90目筛将硬脂酸镁加入混合物中，再在20RPM下掺合5分钟。将经润滑的混合物压制
以提供500mg活性成分的片剂。
预混合料中加入其余2/3的微晶纤维素NF和其余1/2的无水乳糖NF。将此在20RPM下掺
合10分钟。将交联羧甲基纤维素纳加入经掺合的粉中，在20RPM下混合5分钟。最后经由
通过90目筛将硬脂酸镁加入混合物中，再在20RPM下掺合5分钟。将经润滑的混合物压制
以提供500mg活性成分的片剂。
[1041] 这些片剂可用于口服给予患者以治疗、预防感染或降低感染的风险。
[1042] 6.实施例
[1043] 在BrukerAvance300或Avance500光谱仪上，或在某些情况下在GE–Nicolet300光谱仪上，获得核磁共振(NMR)谱。常用反应溶剂是获自生产商的高效液相色谱法(HPLC)
级或美国化学学会(American Chemical Society,ACS)级和无水溶剂，除非另有说明。“色谱法”或“通过硅胶纯化”是指使用硅胶(EM Merck，Silica Gel60，230–400目)的快速柱色谱法，除非另有说明。
级或美国化学学会(American Chemical Society,ACS)级和无水溶剂，除非另有说明。“色谱法”或“通过硅胶纯化”是指使用硅胶(EM Merck，Silica Gel60，230–400目)的快速柱色谱法，除非另有说明。
[1044] 本发明的化合物或其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、酯或前药可采用适于手边具体情况的已知化学转化来制备。
[1045] 如下定义用于下列实施例合成的实验细节的一些缩略语：h或hr=小时；min=分钟；mol=摩尔；mmol=毫摩尔；M=摩尔浓度；μM=微摩尔；g=克；μg=微克；rt=室温；L=
升；mL=毫升；Et2O=乙醚；THF=四氢呋喃；DMSO=二甲亚砜；EtOAc=乙酸乙酯；Et3N=三乙胺；
i–Pr2NEt或DIPEA=二异丙基乙胺；CH2Cl2=二氯甲烷；CHCl3=氯仿；CDCl3=氘化氯仿；CCl4=四氯化碳；MeOH=甲醇；CD3OD=氘化甲醇；EtOH=乙醇；DMF=二甲基甲酰胺；BOC=叔丁氧基
羰基；CBZ=苄氧基羰基；TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl=叔丁基二甲基氯硅烷；TFA=
三氟乙酸；DBU=二氮杂二环十一碳烯；TBDPSCl=叔丁基二苯基氯硅烷；Hunig碱=N,N–二
异丙基乙胺；DMAP=4–二甲基氨基吡啶；CuI=碘化铜(I)；MsCl=甲烷磺酰氯；NaN3=叠氮化钠；Na2SO4=硫酸钠；NaHCO3=碳酸氢钠；NaOH=氢氧化钠；MgSO4=硫酸镁；K2CO3=碳酸钾；KOH=氢氧化钾；NH4OH=氢氧化铵；NH4Cl=氯化铵；SiO2=二氧化硅；Pd–C=披钯碳；Pd(dppf)Cl2=二氯[1,1’–双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)。
升；mL=毫升；Et2O=乙醚；THF=四氢呋喃；DMSO=二甲亚砜；EtOAc=乙酸乙酯；Et3N=三乙胺；
i–Pr2NEt或DIPEA=二异丙基乙胺；CH2Cl2=二氯甲烷；CHCl3=氯仿；CDCl3=氘化氯仿；CCl4=四氯化碳；MeOH=甲醇；CD3OD=氘化甲醇；EtOH=乙醇；DMF=二甲基甲酰胺；BOC=叔丁氧基
羰基；CBZ=苄氧基羰基；TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl=叔丁基二甲基氯硅烷；TFA=
三氟乙酸；DBU=二氮杂二环十一碳烯；TBDPSCl=叔丁基二苯基氯硅烷；Hunig碱=N,N–二
异丙基乙胺；DMAP=4–二甲基氨基吡啶；CuI=碘化铜(I)；MsCl=甲烷磺酰氯；NaN3=叠氮化钠；Na2SO4=硫酸钠；NaHCO3=碳酸氢钠；NaOH=氢氧化钠；MgSO4=硫酸镁；K2CO3=碳酸钾；KOH=氢氧化钾；NH4OH=氢氧化铵；NH4Cl=氯化铵；SiO2=二氧化硅；Pd–C=披钯碳；Pd(dppf)Cl2=二氯[1,1’–双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)。
[1046] 按照本发明合成的示例性化合物列于表1、表2、表2a和表2aa中。显示了加粗或虚线键以表明手性中心上的特定立体化学结构，而波浪键表示取代基可位于任一方向或化
合物是其混合物。还应了解，为了保持空间，一些化合物的化学结构被分成两部分，其连接的两个点各自用被波浪线交叉的键表示。参见例如化合物1，以如下的两个部分描绘：
合物是其混合物。还应了解，为了保持空间，一些化合物的化学结构被分成两部分，其连接的两个点各自用被波浪线交叉的键表示。参见例如化合物1，以如下的两个部分描绘：
[1047]
[1048] 但相当于以下完整的化学结构：
[1049]
[1050] 本发明的化合物可作为盐、酯和前药制备、配制或递送。为方便起见，通常显示化合物而不表明具体的盐、酯或前药形式。
[1051] 表1、表2、表2a和表2aa显示本发明的化合物。如可获得，则提供LCMS(液相色谱法质谱)数据。在无法获得数据时，用“NA”表示。采用m/z的惯例以[M+H]+的形式提
供LCMS数据，除非另有说明。
供LCMS数据，除非另有说明。
[1052] 表1
[1053]
[1054]
[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
[1059]
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070]
[1071]
[1072]
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
[1077]
[1078]
[1079]
[1080]
[1081]
[1082]
[1083]
[1084]
[1085]
[1086]
[1087]
[1088]
[1089]
[1090]
[1091]
[1092]
[1093]
[1094]
[1095]
[1096]
[1097]
[1098]
[1099]
[1100]
[1101]
[1102]
[1103]
[1104]
[1105]
[1106]
[1107]
[1108]
[1109]
[1110]
[1111]
[1112]
[1113]
[1114]
[1115]
[1116]
[1117]
[1118]
[1119]
[1120]
[1121]
[1122]
[1123]
[1124]
[1125]
[1126]
[1127]
[1128]
[1129]
[1130]
[1131]
[1132]
[1133]
[1134]
[1135]
[1136]
[1137]
[1138]
[1139]
[1140] 表2
[1141]
[1142]
[1143]
[1144]
[1145]
[1146]
[1147]
[1148]
[1149]
[1150]
[1151]
[1152] 表2a
[1153]
[1154]
[1155]
[1156]
[1157]
[1158]
[1159]
[1160]
[1161]
[1162]
[1163]
[1164]
[1165]
[1166]
[1167]
[1168]
[1169]
[1170]
[1171]
[1172]
[1173]
[1174]
[1175]
[1176]
[1177]
[1178]
[1179]
[1180]
[1181]
[1182]
[1183]
[1184]
[1185]
[1186]
[1187]
[1188]
[1189]
[1190]
[1191]
[1192]
[1193]
[1194]
[1195]
[1196]
[1197] 表2aa
[1198]
[1199]
[1200]
[1201]
[1202]
[1203]
[1204]
[1205]
[1206]
[1207]
[1208]
[1209]
[1210]
[1211]
[1212] 在一个实施方案中，本发明不是选自以下的化合物：
[1213] 表AA
[1214]
[1215]
[1216]
[1217]
[1218]
[1219]
[1220]
[1221] 本发明的化合物可采用本领域技术人员所熟知的合成化学技术制备。实施例
[1222] 实施例1炔中间体的合成
[1223] 炔中间体一般可按照以下流程合成：
[1224]
[1225] 实施例2吡咯并胞嘧啶类化合物37(R1=Cl，R2=F)和化合物91(R1=F，R2=Cl)的合成
[1226]
[1227] 化合物37和91可按照该流程合成。化合物37可按照以下详述的程序合成。可1 2
采用类似程序合成化合物91。流程中的变量R 和R 与权利要求书中的不相同，其为了该
特定实施例的目的用于该流程。
采用类似程序合成化合物91。流程中的变量R 和R 与权利要求书中的不相同，其为了该
特定实施例的目的用于该流程。
[1228] 化合物31自1,5-二溴-2-氯-3-氟-苯(2a)的合成：
[1229] 在70℃ 下，将2,6-二 溴-3-氯-4-氟- 苯胺(1a，4.85g，16mmol，1eq.) 的DMF(20mL)溶液加入亚硝酸异戊酯(3.46mL，25.6mmol，1.6eq.)的DMF(12mL)溶液中。将
混合物在70℃下加热3小时后，使之冷却至室温，用1NNaOH水溶液(150mL)猝灭后，用
EtOAc(200mL)萃取。EtOAc萃取液用盐水(100mLx2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残
余物用快速色谱法(庚烷)纯化，得到所需产物2a，为无色油状物(3.70g，80%)。
混合物在70℃下加热3小时后，使之冷却至室温，用1NNaOH水溶液(150mL)猝灭后，用
EtOAc(200mL)萃取。EtOAc萃取液用盐水(100mLx2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残
余物用快速色谱法(庚烷)纯化，得到所需产物2a，为无色油状物(3.70g，80%)。
[1230] [4-(3-溴-4-氯-5-氟-苯基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(3a)的合成：
[1231] 将丁-3-烯基-氨基甲酸苄酯(5.00g，24.36mmol，1eq)的无水甲苯(60mL)溶液在氩气下冷却至0-5℃。滴加9-BBN(0.50M，THF中的溶液；54.6mL，26.80mmol，1.1eq.)，使混合物达到室温。24小时后，在室温下，将所得溶液滴加到2a(7.03g，24.36mmol，1eq.)、
1NNaOH/H2O(40mL，40mmol，1.6eq.)和甲苯(20mL)的混合物中。混合物然后用氩气脱气，加入Pd(PPh3)4(1.13g，0.98mmol，0.04eq.)。
1NNaOH/H2O(40mL，40mmol，1.6eq.)和甲苯(20mL)的混合物中。混合物然后用氩气脱气，加入Pd(PPh3)4(1.13g，0.98mmol，0.04eq.)。
[1232] 在氩气、60℃下，快速搅拌混合物24小时后，冷却至室温。使混合物在EtOAc(150mL)和盐水(150mL)之间分配。有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过
滤并浓缩。粗产物用快速硅胶色谱法(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到3a，为无色油状物
(3.54g，35%)。
滤并浓缩。粗产物用快速硅胶色谱法(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到3a，为无色油状物
(3.54g，35%)。
[1233] [4-(4-氯-3-氟-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(4a)的合成：
[1234] 将 3a(4.78g，11.51mmol，1eq.)、CuI(175mg，0.92mmol，0.08eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(323mg，0.46mmol，0.04eq.)和DMF(30mL)的混合物脱气。在氩气下加入三甲基甲硅烷基乙炔(4.23mL，21.02mmol，2eq.)，接着加入Et3N(4.81mL，34.53mmol，3eq.)。将所得混合物在70℃下加热24小时。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用
盐水(150mLx2，含有15mL28%NH4OH)洗涤。EtOAc溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物
用快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到4a(4.50g，90%)。
盐水(150mLx2，含有15mL28%NH4OH)洗涤。EtOAc溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物
用快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到4a(4.50g，90%)。
[1235] [4-(4-氯-3-乙炔基-5-氟-苯基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(5a)的合成：
[1236] 将 K2CO3(2.76g，20mmol，2eq.) 加 入 4a(4.50g，10.36mmol，1eq.) 的 脱 气MeOH(200mL)溶液中。在室温下搅拌悬浮液30分钟后浓缩。将残余物在EtOAc(200mL)和盐水(200mL)之间分配。分离EtOAc层，再用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
粗产物用快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到5a，为无色油状物(3.60g，96%)。
粗产物用快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到5a，为无色油状物(3.60g，96%)。
[1237] 6a的合成：
[1238] 中间体6a一般可按照以下流程合成：
[1239]
[1240] 化合物3b的合成：
[1241] 将化合物2b(65.0g，373mmol)溶于乙醇(150mL)中。将烧瓶用氩气吹扫。然后加入化合物1b(55.93g，373mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。然后在20分钟内，在0℃下，通过加料漏斗将反应溶液加入NaBH4(14.18g，373mmol)在苯(150mL)中的悬浮液中。撤掉冰浴，在室温下搅拌所得混合物3小时。将1NHCl(750mL)加入溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。将K2CO3(205.9g，1.49mol)、Boc2O(81.41g，373mmol)和THF(200mL)加入溶液中，在室温下搅拌23小时。将反应溶液在EtOAc和1:1盐水/H2O之间分配。水层用EtOAc(2x300mL)
洗涤。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。粗产物通过Combi
1
快速色谱法分3批纯化，得到产物，为白色固体(119.43g，78%)；H–NMR(300MHz,CDCl3)
δ1.43(bs,18H),1.63(m,2H),2.95–3.30(m,4H),4.45(m,2H),5.93(bs,1H),7.22(bs,1H)
,7.34(bs,1H),7.78(d：8Hz,1H),8.19(d：8Hz,1H)。
洗涤。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。粗产物通过Combi
1
快速色谱法分3批纯化，得到产物，为白色固体(119.43g，78%)；H–NMR(300MHz,CDCl3)
δ1.43(bs,18H),1.63(m,2H),2.95–3.30(m,4H),4.45(m,2H),5.93(bs,1H),7.22(bs,1H)
,7.34(bs,1H),7.78(d：8Hz,1H),8.19(d：8Hz,1H)。
[1242] 化合物5b的合成：
[1243] 向化合物3b(42.28g，103.5mmol)和化合物4b(24.54g，103.5mmol)的混合物中加入MeOH(3L)和H2O(750mL)。在室温下，敞开地剧烈搅拌混合物30分钟。然后加入
Cu(OAc)2·H2O(20.67g，103.5mmol)，接着加入TMEDA(18.63mL，124.3mmol)。在室温下，
敞开地搅拌溶液5小时。一旦反应完成，将溶液浓缩至0.7L，然后在CH2Cl2(700mL)和
用NH4Cl(500mL)饱和的20%NH4OH/H2O之间分配。水层用CH2Cl2(500mL，200mL)洗涤。合
并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用Combi快速色谱法纯化：A：CH2Cl2B：
15:1CH2Cl2/2NNH3/MeOH，0–100%B，在85分钟内(2个330g柱)。这得到为白色固体的产物
+
(35.52g，58%)；LCMS(ESI)：m/e600(M+H)。
Cu(OAc)2·H2O(20.67g，103.5mmol)，接着加入TMEDA(18.63mL，124.3mmol)。在室温下，
敞开地搅拌溶液5小时。一旦反应完成，将溶液浓缩至0.7L，然后在CH2Cl2(700mL)和
用NH4Cl(500mL)饱和的20%NH4OH/H2O之间分配。水层用CH2Cl2(500mL，200mL)洗涤。合
并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用Combi快速色谱法纯化：A：CH2Cl2B：
15:1CH2Cl2/2NNH3/MeOH，0–100%B，在85分钟内(2个330g柱)。这得到为白色固体的产物
+
(35.52g，58%)；LCMS(ESI)：m/e600(M+H)。
[1244] 化合物6a的合成：
[1245] 将化合物5b(10.0g，16.68mmol)溶于THF(40mL)中。将烧瓶用氩气吹扫。然后依次加入吡啶(40mL)和BzCl(3.10mL，26.69mmol)。在室温、氩气氛下搅拌溶液3小时。
加入MeOH(4mL)，在室温下搅拌混合物10分钟，然后使之在EtOAc(200mL)、庚烷(100mL)
和5%KHCO3/H2O(200mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL，50mL)洗涤。合并的有机层用
5%KHCO3/H2O(300mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。粗产物用Combi快速色谱法纯
化：0–100%EtOAc/庚烷，55分钟内(330g柱)。得到产物，为灰白色粉末(9.81g，84%)；
+
LCMS(ESI)：m/e704(M+H)。
加入MeOH(4mL)，在室温下搅拌混合物10分钟，然后使之在EtOAc(200mL)、庚烷(100mL)
和5%KHCO3/H2O(200mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL，50mL)洗涤。合并的有机层用
5%KHCO3/H2O(300mL)洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并浓缩。粗产物用Combi快速色谱法纯
化：0–100%EtOAc/庚烷，55分钟内(330g柱)。得到产物，为灰白色粉末(9.81g，84%)；
+
LCMS(ESI)：m/e704(M+H)。
[1246]
[1247] 7a的合成：
[1248] 按照描述这种反应类型的程序，由通用中间体6a和炔5a的偶联制备吡咯并胞嘧啶7a。例如：将化合物6a(1eq)和化合物5a(1eq)装入压力容器中，加入无水DMF。溶液用
氩气吹扫，然后加入CuI(0.1eq)、Pd(PPh3)4(0.05eq)和Et3N(6eq)，将容器密封，在22℃下搅拌混合物15分钟。随后，将温度升至80–85℃，并搅拌混合物14小时。使之冷却至环境
温度后，加入MeOH，将容器密封，在90℃下搅拌混合物3小时。在冷却至环境温度之后，将混合物在饱和KH2PO4/H2O和EtOAc之间分配，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用5%(2.5MNH3/MeOH)/CH2Cl2的硅胶快速色谱法纯化。自360mg5a起，得
+
到600mg所需化合物7a，为橙褐色固体(72%)；LCMS(ESI)m/e813.2(M+1)。
氩气吹扫，然后加入CuI(0.1eq)、Pd(PPh3)4(0.05eq)和Et3N(6eq)，将容器密封，在22℃下搅拌混合物15分钟。随后，将温度升至80–85℃，并搅拌混合物14小时。使之冷却至环境
温度后，加入MeOH，将容器密封，在90℃下搅拌混合物3小时。在冷却至环境温度之后，将混合物在饱和KH2PO4/H2O和EtOAc之间分配，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过使用5%(2.5MNH3/MeOH)/CH2Cl2的硅胶快速色谱法纯化。自360mg5a起，得
+
到600mg所需化合物7a，为橙褐色固体(72%)；LCMS(ESI)m/e813.2(M+1)。
[1249] 8a的合成：
[1250] 7a(0.60g，0.72mmol)的Boc脱保护在60℃下用8mL6NHCl/25mLEtOH实现(2小时)。在溶剂蒸发后，使粗制残余物开始进行下一步而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/
+
e613.0(M+1)。
+
e613.0(M+1)。
[1251] 9a的合成：
[1252] 通过在室温下将8a溶于5:1DMF/MeOH(0.1M)中，来进行胍形成。在用二异丙基乙胺(8eq)处理后，加入固体的N,N-双-boc-脒基吡唑(1.3eq)。搅拌反应混合物6小时，完
成时，通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物9a无需进一步纯化即可使用。
成时，通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物9a无需进一步纯化即可使用。
[1253] 10a(化合物31)的合成：
[1254] 在氩气下，将完全保护的胍9a(0.60-0.80mmol)溶于25mL三氟乙酸中。滴加苯硫基甲烷(0.5mL)，在室温下搅拌溶液4小时。在完成时，将溶剂蒸发，得到油
状物。加入乙醚，倾析含有大部分残留苯硫基甲烷的液层。然后将粗产物10a溶于
[(20%MeOH-80%H2O)+0.15%TFA](10mL)中。将等分样品(10mL)注入Dynamax 41.4mm，C-18
prep HPLC Unit(保护柱(guard+column))中，在45分钟内将其用20%-80%溶剂(MeOH/
H2O+0.15%TFA)的梯度进行洗脱。合并纯的流分，用EtOH浓缩至干。用1NHCl/H2O(5mL)和
EtOH(70mL)处理该样品，并浓缩。重复该操作；将由此获得的固体自H2O-MeCN(4:1)冻干，+ 1
得到化合物10a，为黄色粉末(250mg)；LCMS(ESI)m/e539.0(M+1) ；HNMR(300MHz,D2O)δ1.
50-1.60(m,4H),1.82-1.95(m,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),2.86(t,J=6.9Hz,2H),3.06(t,J=
6.9Hz,2H),3.17(t,J=6.9Hz,2H),4.23(s,2H),6.78(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,,1H),7.18(s
,1H),7.44(d,J=8.7,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),8.48(s,1H)。
状物。加入乙醚，倾析含有大部分残留苯硫基甲烷的液层。然后将粗产物10a溶于
[(20%MeOH-80%H2O)+0.15%TFA](10mL)中。将等分样品(10mL)注入Dynamax 41.4mm，C-18
prep HPLC Unit(保护柱(guard+column))中，在45分钟内将其用20%-80%溶剂(MeOH/
H2O+0.15%TFA)的梯度进行洗脱。合并纯的流分，用EtOH浓缩至干。用1NHCl/H2O(5mL)和
EtOH(70mL)处理该样品，并浓缩。重复该操作；将由此获得的固体自H2O-MeCN(4:1)冻干，+ 1
得到化合物10a，为黄色粉末(250mg)；LCMS(ESI)m/e539.0(M+1) ；HNMR(300MHz,D2O)δ1.
50-1.60(m,4H),1.82-1.95(m,2H),2.57(t,J=6.9Hz,2H),2.86(t,J=6.9Hz,2H),3.06(t,J=
6.9Hz,2H),3.17(t,J=6.9Hz,2H),4.23(s,2H),6.78(s,1H),7.08(d,J=8.5Hz,,1H),7.18(s
,1H),7.44(d,J=8.7,2H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),8.48(s,1H)。
[1255] 实施例3：苄型甲基化片段A中间体的合成
[1256]
[1257] 在0℃下，将吡啶三氧化硫复合物(20g，125mmol，2.5eq.)加入(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(8.75g，50mmol，1eq.)、Et3N(17.67g，175mmol，2.5eq.)、DMSO(25mL)和CH2Cl2(100mL)的混合物中。在0℃下搅拌所得混合物1小时，温热至室温，并继续搅拌3
小时。在浓缩后，残余物用EtOAc(200mL)稀释，用H2O(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需醛，为无色油状物(8.60g，99%)。
小时。在浓缩后，残余物用EtOAc(200mL)稀释，用H2O(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需醛，为无色油状物(8.60g，99%)。
[1258]
[1259] 将 (3- 氧 代 - 丙 基 )- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (8.94g，51.7mmol，1eq.)、(S)-(-)-1-(4-溴-苯基)-乙胺(10.33g，51.7mmol，1.0eq.)和MeOH(50mL)的混合物在
室温下搅拌18小时。将NaBH4(1.98mg，52.1mmol，1.01eq.)慢慢加入上述溶液中。在室
温下搅拌所得混合物1小时，再加入(3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，4.6mmol)
后，搅拌2小时。再加入NaBH4(0.21g，5.53mmol)，搅拌1小时。加入EtOAc(120mL)，
用1NNaOH(40mLx2)、1NHCl(60mL)和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶
于 EtOAc(120mL)和 MeOH(20mL) 中，依 次 加 入 Et3N(10.8mL，77.52mmol，1.5eq.) 和Boc2O(11.3g，51.8mmol，1.0eq.)。在室温下搅拌所得混合物3天(周末)，用H2O洗
涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(EtOAc:庚烷/1:5)纯化，得到
(3-{[1-(4-溴-苯基)-乙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(17.5g，
74%)。
室温下搅拌18小时。将NaBH4(1.98mg，52.1mmol，1.01eq.)慢慢加入上述溶液中。在室
温下搅拌所得混合物1小时，再加入(3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，4.6mmol)
后，搅拌2小时。再加入NaBH4(0.21g，5.53mmol)，搅拌1小时。加入EtOAc(120mL)，
用1NNaOH(40mLx2)、1NHCl(60mL)和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶
于 EtOAc(120mL)和 MeOH(20mL) 中，依 次 加 入 Et3N(10.8mL，77.52mmol，1.5eq.) 和Boc2O(11.3g，51.8mmol，1.0eq.)。在室温下搅拌所得混合物3天(周末)，用H2O洗
涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(EtOAc:庚烷/1:5)纯化，得到
(3-{[1-(4-溴-苯基)-乙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(17.5g，
74%)。
[1260]
[1261] 将(3-{[1-(4-溴-苯基)-乙基]-叔丁氧基羰基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(15.73g，34.42mmol)、双(频哪醇)乙硼烷(bis(pinacolato)diborane)(9.18g，
36.14mmol，1.05eq.)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(843mg，1.026mmol，0.03eq.)、KOAc(10.6g，
108.42mmol，3.15eq.)和二噁烷(60mL)的混合物脱气，在100℃、氩气氛下加热过夜。混
合物用CH2Cl2(150mL)稀释，用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法
(EtOAc:庚烷/1:5)纯化，得到[3-(叔丁氧基羰基-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二
氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(16.77g，97%)。
36.14mmol，1.05eq.)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(843mg，1.026mmol，0.03eq.)、KOAc(10.6g，
108.42mmol，3.15eq.)和二噁烷(60mL)的混合物脱气，在100℃、氩气氛下加热过夜。混
合物用CH2Cl2(150mL)稀释，用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法
(EtOAc:庚烷/1:5)纯化，得到[3-(叔丁氧基羰基-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二
氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(16.77g，97%)。
[1262]
[1263] 有 关 上 述 反 应 的 参 考 文 献：Jacobsen,M.F.;Knudsen,M.M.;Gothelf,K.V.“Efficient N-Arylation and N-Alkenylation of the Five DNA/RNA Nucleobases(5种DNA/RNA核碱的有效N-芳基化和N-烯基化)”J.Org.Chem.2006,71,9183-9190。
[1264] Dai,Q.;Ran,C.;Harvey,R.G.“Regioselective Arylation of2’Deoxyribonucleosides on Amido or Imino Sites by Copper(II)-Mediated Direct
Coupling with Arylboronic Acids(通过铜(II)介导的与芳基硼酸直接偶联对酰氨基或
亚氨基部位的2’脱氧核糖核苷进行区域选择性芳基化)”Tetrahedron2006,62,1764-1771
。
Coupling with Arylboronic Acids(通过铜(II)介导的与芳基硼酸直接偶联对酰氨基或
亚氨基部位的2’脱氧核糖核苷进行区域选择性芳基化)”Tetrahedron2006,62,1764-1771
。
[1265] 将 Cu(OAc)2(6.02g，33.13mmol，1.1eq.) 加 入 [3-( 叔 丁 氧 基 羰基-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨
基)-丙基]-氨 基甲酸叔 丁酯(15.18g，30.12mmol，1eq.)、4-氨基-5- 碘-1H-嘧
啶-2-酮(7.85g，33.13mmol，1.1eq.)、MeOH(400mL)和H2O(100mL)的混合物中，接着加入
N,N,N',N'-四甲基-乙烷-1,2-二胺(7.69g，66.26mmol，2.2eq.)。在室温、通风下搅拌混
合物48小时(周末)后，浓缩至体积约130mL。残余物用CH2Cl2(200mL)稀释。CH2Cl2提取
物用盐水洗涤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/35:1:0.01)纯化，得到[3-({1-[4-(4-氨基-5-碘-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-苯基]-乙基}-叔丁氧基羰基-氨
基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(16.06g，87%)。
基)-丙基]-氨 基甲酸叔 丁酯(15.18g，30.12mmol，1eq.)、4-氨基-5- 碘-1H-嘧
啶-2-酮(7.85g，33.13mmol，1.1eq.)、MeOH(400mL)和H2O(100mL)的混合物中，接着加入
N,N,N',N'-四甲基-乙烷-1,2-二胺(7.69g，66.26mmol，2.2eq.)。在室温、通风下搅拌混
合物48小时(周末)后，浓缩至体积约130mL。残余物用CH2Cl2(200mL)稀释。CH2Cl2提取
物用盐水洗涤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/35:1:0.01)纯化，得到[3-({1-[4-(4-氨基-5-碘-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-苯基]-乙基}-叔丁氧基羰基-氨
基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(16.06g，87%)。
[1266]
[1267] 将苯甲酸酐(5.26g，23.25mmol，1.05eq.)加入[3-({1-[4-(4-氨基-5-碘-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-苯基]-乙基}-叔丁氧基羰基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁
酯(13.58g，22.15mmol)的DMF(60mL)溶液中。将混合物在70℃下加热2小时，并在
室温下加热20小时。将EtOAc(150mL)加入混合物中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法纯化(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/50:1:0.01)，得到
苯甲酸1-(4-{1-[叔丁氧基羰基-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-氨基]-乙基}-苯
基)-5-碘-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基酯(15.5g，98%)。
酯(13.58g，22.15mmol)的DMF(60mL)溶液中。将混合物在70℃下加热2小时，并在
室温下加热20小时。将EtOAc(150mL)加入混合物中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法纯化(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/50:1:0.01)，得到
苯甲酸1-(4-{1-[叔丁氧基羰基-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-氨基]-乙基}-苯
基)-5-碘-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基酯(15.5g，98%)。
[1268] 实施例4：片段B中间体的合成
[1269] 片段B中间体5b和5c的制备如下文所述进行。可按照本领域已知方法或按照以下文献方法进行维悌希烯化：Gerpe,A.,Convenient Route to Primary(Z)-Allyl
Amines and Homologs(主要的(Z)-烯丙基胺和同系物的常规途径).”Synth.
Commun.2009,39,29-47。一方面，使用中间体5b和5c制备化合物27和100。
Amines and Homologs(主要的(Z)-烯丙基胺和同系物的常规途径).”Synth.
Commun.2009,39,29-47。一方面，使用中间体5b和5c制备化合物27和100。
[1270] 溴化 XXb的合成
[1271]
[1272] 溴化 XXc的合成
[1273]
[1274] 通过维悌希烯化合成片段B中间体
[1275]
[1276] 实施例5：化合物234的合成
[1277] 通过将片段A(5)和片段B(H)偶联来进行化合物234的制备。片段B的制备包括中间体1和中间体2的偶联。
[1278] N-Cbz(S)-4-氨基戊烯1中间体的合成
[1279]
[1280] 将(R)-4-羟基-1-戊烯A(15.00g，174.15mmol)溶于CH2Cl2(180mL)中。在0℃下向在氩气下搅拌的溶液中加入三乙胺(30.4mL，217.69mmol)，接着在10分钟内滴加甲烷磺
酰氯(14.43mL，186.35mmol)。5分钟后，撤掉冰浴，搅拌混合物75分钟，浓缩至50mL，在庚烷(80mL)、EtOAc(200mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)之间分配。分离各相，有机相用H2O-盐水(2:1；150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体B(28.6g，收率=100%)。
酰氯(14.43mL，186.35mmol)。5分钟后，撤掉冰浴，搅拌混合物75分钟，浓缩至50mL，在庚烷(80mL)、EtOAc(200mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)之间分配。分离各相，有机相用H2O-盐水(2:1；150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体B(28.6g，收率=100%)。
[1281] 将化合物B(28.6g，174.15mmol)溶于无水DMF(250mL)中，加入NaN3(48.46g；745.4mmol)。在室温、氩气下搅拌混合物5分钟，然后在70-75℃下搅拌90分钟。之后，使
混合物冷却至室温，并在冰(150g)、水(500mL)和Et2O(150mL)之间分配。分离各相，水相用Et2O(3x100mL)萃取(注意：Et2O可用2-Me-THF替换)。合并有机萃取物，用盐水(2x150mL)
洗涤，得到化合物C的溶液，将其直接用于下一步。
混合物冷却至室温，并在冰(150g)、水(500mL)和Et2O(150mL)之间分配。分离各相，水相用Et2O(3x100mL)萃取(注意：Et2O可用2-Me-THF替换)。合并有机萃取物，用盐水(2x150mL)
洗涤，得到化合物C的溶液，将其直接用于下一步。
[1282] 向C(174.15mmol)的溶液中依次加入THF(100mL)和H2O(35mL)。在室温、氩气下搅拌混合物，在5分钟内以小份加入三苯基膦58.65g，223.6mmol)。之后，给烧瓶装上回流冷凝器，在40-42℃下搅拌混合物16小时。加入水(60mL)，接着滴加3NHCl/H2O(57mL)以
达到pH=2.0左右。分离各相，有机相用H2O(40mL)和3NHCl/H2O(3.5mL)的混合物洗涤。合
并水相，用EtOAc(2x70mL)洗涤，得到盐D的溶液，将其直接用于下一步。
达到pH=2.0左右。分离各相，有机相用H2O(40mL)和3NHCl/H2O(3.5mL)的混合物洗涤。合
并水相，用EtOAc(2x70mL)洗涤，得到盐D的溶液，将其直接用于下一步。
[1283] 在使烧瓶在水浴中冷却至20℃的同时，在氩气下搅拌D(174mmol)的水溶液。以小份加入Na2CO3(18.44g，174mmol)，接着加入KHCO3(34.84g，348mmol)和THF(150mL)。在
10分钟内，向该快速搅拌的混合物中滴加氯甲酸苄酯(27.3mL；191.4mmol)。搅拌混合物
2小时。接下来，加入水(150mL)和EtOAc(200mL)，并搅拌混合物10分钟。分离各相，水
相用EtOAc(2x70mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩
(50.5g)。使用5%EtOAc/庚烷(4L)，然后10%EtOAc/庚烷(5L)，将该样品通过快速硅胶色谱
法(230-400目；750g)纯化。这得到化合物1的无色粘性油状物，其在静置时固化(35.6g；
纯度(NMR)99%-含有1%庚烷；经4步骤内的收率=93.2%)。
10分钟内，向该快速搅拌的混合物中滴加氯甲酸苄酯(27.3mL；191.4mmol)。搅拌混合物
2小时。接下来，加入水(150mL)和EtOAc(200mL)，并搅拌混合物10分钟。分离各相，水
相用EtOAc(2x70mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩
(50.5g)。使用5%EtOAc/庚烷(4L)，然后10%EtOAc/庚烷(5L)，将该样品通过快速硅胶色谱
法(230-400目；750g)纯化。这得到化合物1的无色粘性油状物，其在静置时固化(35.6g；
纯度(NMR)99%-含有1%庚烷；经4步骤内的收率=93.2%)。
[1284] 1-溴-3-氯-2-氟-5-碘-苯2中间体的合成
[1285]
[1286] 在氩气下，将N-碘代琥珀酰亚胺(286.2g，1.272mol)慢慢加入快速搅拌的DMF(0.85L)中(注意：重要的是按此顺序进行，因为如果将DMF加入NIS中，则形成极不溶
性固体)，然后加入甲磺酸(1.90mL，29.3mmol)。搅拌混合物5分钟后过滤，这得到透明溶
液。
性固体)，然后加入甲磺酸(1.90mL，29.3mmol)。搅拌混合物5分钟后过滤，这得到透明溶
液。
[1287] 单独地，在氩气下将4-氯-3-氟苯胺E(176.3g，1.211mol)溶于DMF(1.10L)中，使溶液冷却至0℃，加入甲磺酸(2.03mL，31.3mmol)。在0℃、氩气下搅拌混合物，在0-5℃下，在1小时20分钟内滴加上述含NIS的DMF溶液。随后，在0-3℃下搅拌混合物2.5小
时，然后在0-5℃下，在10分钟内滴加抗坏血酸单钠(24.0g，0.121mol)的H2O(70mL)溶
液。在0-5℃下搅拌混合物20分钟，然后依次加入EtOAc(1.3L)和庚烷(0.2L)和5%KHCO3/
H2O(1.4L)。搅拌5分钟后，分离各相，水相用EtOAc(500mL)萃取。合并有机相，用水(1L)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(401g)。使用7%-9%EtOAc/庚烷，将该物质用快速硅胶色谱法(230-400目；3.0kg)纯化。在流分浓缩期间，产物F析出；将固体过滤，并真空干燥，得到苯胺F，为结晶固体(206.68g，收率：77.5%)。
时，然后在0-5℃下，在10分钟内滴加抗坏血酸单钠(24.0g，0.121mol)的H2O(70mL)溶
液。在0-5℃下搅拌混合物20分钟，然后依次加入EtOAc(1.3L)和庚烷(0.2L)和5%KHCO3/
H2O(1.4L)。搅拌5分钟后，分离各相，水相用EtOAc(500mL)萃取。合并有机相，用水(1L)
洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(401g)。使用7%-9%EtOAc/庚烷，将该物质用快速硅胶色谱法(230-400目；3.0kg)纯化。在流分浓缩期间，产物F析出；将固体过滤，并真空干燥，得到苯胺F，为结晶固体(206.68g，收率：77.5%)。
[1288] 在氩气下，将N-溴代琥珀酰亚胺(142.29g，799.43mmol)溶于DMF-AcOH(5:1；0.40L)中，搅拌5分钟，这得到透明溶液。
[1289] 单独地，在氩气下将化合物F(206.68g，761.36mmol)溶于DMF-AcOH(5:1；1.40L)中。使溶液冷却至0-4℃，在0-4℃下，在20分钟内滴加NBS的上述溶液。在HPLC监测下，
在0-4℃下搅拌混合物30分钟，然后在12-14℃下搅拌(注意：重要的是不超过规定温度范
围，因为在较高温度下选择性骤降)5小时。随后，使混合物冷却至0-5℃，在0-10℃下，在
10分钟内，加入抗坏血酸单钠(15.08g，76.14mmol)的水(40mL)溶液。在5-10℃下搅拌混
合物10分钟，然后加入EtOAc(1.6L)、庚烷(0.2L)、H2O(3.2L)和盐水(0.6L)，搅拌混合物
5分钟后，分离各相。水相用EtOAc(0.40L)萃取，合并有机相，用10%KHCO3/H2O(2x1.1L)洗涤，经Na2SO4干燥后，浓缩(320g)。将粗物质溶于最低量的CH2Cl2中，使用2%EtOAc/庚烷，通过快速硅胶(3.0kg)色谱法纯化。将流分浓缩至约600g，在该点上固体析出。将混合物
在10-15℃下冷却，搅拌1小时，产物经过滤，并干燥，得到苯胺G(124.15g，收率：46.5%)。
在0-4℃下搅拌混合物30分钟，然后在12-14℃下搅拌(注意：重要的是不超过规定温度范
围，因为在较高温度下选择性骤降)5小时。随后，使混合物冷却至0-5℃，在0-10℃下，在
10分钟内，加入抗坏血酸单钠(15.08g，76.14mmol)的水(40mL)溶液。在5-10℃下搅拌混
合物10分钟，然后加入EtOAc(1.6L)、庚烷(0.2L)、H2O(3.2L)和盐水(0.6L)，搅拌混合物
5分钟后，分离各相。水相用EtOAc(0.40L)萃取，合并有机相，用10%KHCO3/H2O(2x1.1L)洗涤，经Na2SO4干燥后，浓缩(320g)。将粗物质溶于最低量的CH2Cl2中，使用2%EtOAc/庚烷，通过快速硅胶(3.0kg)色谱法纯化。将流分浓缩至约600g，在该点上固体析出。将混合物
在10-15℃下冷却，搅拌1小时，产物经过滤，并干燥，得到苯胺G(124.15g，收率：46.5%)。
[1290] 在氩气、65℃下，搅拌并加热亚硝酸异戊酯(94.9mL，708.7mmol)的DMF(500mL)溶液。在40分钟内，向该溶液中滴加苯胺G的DMF(200mL)溶液，同时保持65-75℃的温度。在65-70℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至30-40℃。加入庚烷(0.80L)、EtOAc(0.40L)
和0.5NHCl/H2O(1.6L)，在萃取后分离各相，水相用庚烷(0.20L)和EtOAc(0.30L)的混合
物洗涤。合并有机相，用2NHCl/H2O(0.70L)洗涤，然后用水(0.50L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(褐色油状物，160g)。使用100%庚烷洗脱液，将该样品通过快速硅胶(3.0kg)
色谱法纯化。这得到固化的浓稠油状物(90.5g)，将其在40℃下溶于庚烷(100mL)中，然后
在0℃下从溶液中结晶出来。过滤后，滤液在类似条件下重结晶，合并晶体。这得到化合物
2(67.0g，收率：56.4%；HPLC纯度(PDA)>93%)，为无色晶体(注意：主要杂质(3-5%)鉴定为
1,5-二溴-3-氯-2-氟-苯，预期其在本合成中显示基本类似于化合物2的功用)。
和0.5NHCl/H2O(1.6L)，在萃取后分离各相，水相用庚烷(0.20L)和EtOAc(0.30L)的混合
物洗涤。合并有机相，用2NHCl/H2O(0.70L)洗涤，然后用水(0.50L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(褐色油状物，160g)。使用100%庚烷洗脱液，将该样品通过快速硅胶(3.0kg)
色谱法纯化。这得到固化的浓稠油状物(90.5g)，将其在40℃下溶于庚烷(100mL)中，然后
在0℃下从溶液中结晶出来。过滤后，滤液在类似条件下重结晶，合并晶体。这得到化合物
2(67.0g，收率：56.4%；HPLC纯度(PDA)>93%)，为无色晶体(注意：主要杂质(3-5%)鉴定为
1,5-二溴-3-氯-2-氟-苯，预期其在本合成中显示基本类似于化合物2的功用)。
[1291] 炔片段B中间体5的合成
[1292]
[1293] Suzuki-偶联反应按照本领域已知方法进行，例如Al-Hellani,R.;Schluter,A.D.“On the Synthesis and Selective Deprotection of Low-Generation Dendrons with Orthogonally Protected Peripheral Amine Groups and a Possible Impact of the
Deprotection Conditions on the Stability of Dendronized Polymers’Skeletons(有
关具有正交保护的外围胺基的低生成树突的合成和选择性保护以及脱保护条件对树突化
聚合物骨架稳定性的可能作用).”Helv.Chim.Acta.2006,89,2745-2763。
Deprotection Conditions on the Stability of Dendronized Polymers’Skeletons(有
关具有正交保护的外围胺基的低生成树突的合成和选择性保护以及脱保护条件对树突化
聚合物骨架稳定性的可能作用).”Helv.Chim.Acta.2006,89,2745-2763。
[1294] 烯烃1(18.62g，84.06mmol)的无水甲苯(185mL)溶液用氩气吹扫，然后在氩气下冷却至0℃，此时分几部分加入9-BBN(11.08g，90.80mmol)。在0-5℃下搅拌混合物20分
钟，然后在室温下搅拌21小时，这得到三烷基硼烷的溶液。
钟，然后在室温下搅拌21小时，这得到三烷基硼烷的溶液。
[1295] 向碘化物2(28.19g，84.06mmol)的甲苯(65mL)溶液中加入1NNaOH/H2O(142.9mL，142.9mmol)。混合物用氩气吹扫，在氩气下，加入上述三烷基硼烷溶液，接着加入四(三苯基膦)Pd(0)(4.86g，4.20mmol)。混合物用氩气吹扫，将烧瓶转移至油浴(60-64℃)中，在
氩气下搅拌混合物9小时。在冷却至室温后，加入EtOAc(150mL)和盐水(150mL)，分离各
相，有机相用1NNaOH/H2O(100mL)和用盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓
缩(56.1g)。使用15%EtOAc/庚烷作为洗脱液，将该样品通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。
合并流分并浓缩至约300mL，此时产生结晶。将固体过滤后干燥。这得到化合物3，为白色
固体(27.9g；收率：77.4%)。
氩气下搅拌混合物9小时。在冷却至室温后，加入EtOAc(150mL)和盐水(150mL)，分离各
相，有机相用1NNaOH/H2O(100mL)和用盐水(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓
缩(56.1g)。使用15%EtOAc/庚烷作为洗脱液，将该样品通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。
合并流分并浓缩至约300mL，此时产生结晶。将固体过滤后干燥。这得到化合物3，为白色
固体(27.9g；收率：77.4%)。
[1296] 将溴化物3(27.85g；64.96mmol)溶于DMF(220mL)中，溶液用氩气吹扫。在轻缓的氩气流下，加入三甲基硅烷基乙炔(27.5mL，194.9mmol)，接着加入CuI(990mg，5.2mmol)、Pd(PPh3)4(3.0g，2.6mmol)和三乙胺(保存在氩气下；72.5mL，519.7mmol)。给烧瓶装上回流冷凝器，在氩气、70℃下搅拌混合物2.5小时。使混合物冷却至室温后，加入盐水(300mL)、水(1.0L)和EtOAc(0.75L)，在萃取后分离各相。有机层用H2O(0.75L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用15%EtOAc/庚烷，使粗产物通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。在相同条
件下重复这种纯化(注意：由于在下一步骤中容易形成二聚体的潜力，必须尽可能多的从4
中除去过渡金属残余物)。这得到化合物4，为浅黄色浓稠油状物(29.8g)。
件下重复这种纯化(注意：由于在下一步骤中容易形成二聚体的潜力，必须尽可能多的从4
中除去过渡金属残余物)。这得到化合物4，为浅黄色浓稠油状物(29.8g)。
[1297] 将该样品溶于MeOH(之前用氩气吹扫；350mL)中，加入K2CO3(19g，137.47mmol)，在氩气流下搅拌混合物5分钟，然后在氩气、45℃下避光搅拌。在35分钟后，在氩气下，使混合物冷却至室温，浓缩，并使用17%EtOAc/庚烷，通过快速硅胶(750g)色谱法纯化(注意：快速进行这些操作以避免炔二聚化；在色谱纯化后，炔是稳定的)。这得到炔5，为白色结晶固体(20.20g，收率：83.2%)。
[1298] 化合物234的合成
[1299]
[1300] 片段A中间体H按照本文所述方法制备。将H(38.77g，54.03mmol)和炔5(20.20g，54.03mmol)溶于乙腈中，在轻缓氩气流下搅拌溶液。加入碘化铜(I)(617mg，3.24mmol)和
Pd(PPh3)4(1.87g，1.62mmol)，接着加入二异丙基乙胺(26.8mL，162.1mmol)。在氩气、室温下搅拌混合物5分钟，然后将其在72-75℃下加热4.5小时。之后，加入MeOH(100mL),在
氩气、72-75℃下搅拌混合物15小时。在冷却至室温后，将混合物浓缩，将由此得到的树胶状固体溶于EtOAc(300mL)中，溶液用NH4Cl/NH4OH(3x200mL)洗涤。有机相经浓缩，使用
5%(2.5MNH3/MeOH)/CH2Cl2，通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。在类似条件下重复色谱法，由此得到褐红色树胶状固体(41.5g)。向该样品的MeOH(300mL)溶液中加入活性炭(Aldrich
编号242276；45g)，并在室温下搅拌混合物2小时。之后，将混合物经过在MeOH中制备
的硅胶塞过滤，固体用MeOH(1.0L)洗涤，浓缩，真空干燥后，得到化合物6，为浅褐色固体(32.5g，70%)。
Pd(PPh3)4(1.87g，1.62mmol)，接着加入二异丙基乙胺(26.8mL，162.1mmol)。在氩气、室温下搅拌混合物5分钟，然后将其在72-75℃下加热4.5小时。之后，加入MeOH(100mL),在
氩气、72-75℃下搅拌混合物15小时。在冷却至室温后，将混合物浓缩，将由此得到的树胶状固体溶于EtOAc(300mL)中，溶液用NH4Cl/NH4OH(3x200mL)洗涤。有机相经浓缩，使用
5%(2.5MNH3/MeOH)/CH2Cl2，通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。在类似条件下重复色谱法，由此得到褐红色树胶状固体(41.5g)。向该样品的MeOH(300mL)溶液中加入活性炭(Aldrich
编号242276；45g)，并在室温下搅拌混合物2小时。之后，将混合物经过在MeOH中制备
的硅胶塞过滤，固体用MeOH(1.0L)洗涤，浓缩，真空干燥后，得到化合物6，为浅褐色固体(32.5g，70%)。
[1301] 在氩气下将吡咯并胞嘧啶6(32.5g，37.82mmol)溶于EtOH(200标准强度(proof)；200mL)中，加入6NHCl/H2O(75.6mL，453.8mmol)，在氩气、70-72℃下搅拌混合物1小时40分钟。之后，使混合物冷却至40-45℃，加入IPA(200mL)。3分钟后，出现大量沉淀，加入更多IPA(350mL)，搅拌混合物10分钟，然后过滤。固体用IPA(2x80mL)洗涤，真空干燥过夜，得到盐7，为结晶固体(20.7g，收率：75%)。
[1302] 在氩气下将盐7(20.7g，28.3mmol)加入快速搅拌的MeOH(350mL)中，接着加入三乙胺(15.8mL，113.2mmol)。在固体完全溶解后(pH约9.5)，加入N,N’-双-Boc-1-脒基
吡唑(10.54g，33.96mmol)，并搅拌混合物1小时，此时加入更多N,N’-双-Boc-1-脒基吡
唑(0.88g，2.83mmol)。继续搅拌1小时；将混合物浓缩，使用3%MeOH-2%Et3N-95%CH2Cl2，将由此得到的半固体通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。(注意：认为在该色谱期间，大部分
钯残余物以与副产品吡唑的复合物的形式被除去)。这得到部分纯化的产物(29.0g)，使用
3%(2.5MNH3/MeOH)/CH2Cl2，将其再通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。这得到化合物8，为亮黄色固体泡沫(21.6g，收率：84.5%)；ICP-OESPd：8ppm，Cu<1ppm。
吡唑(10.54g，33.96mmol)，并搅拌混合物1小时，此时加入更多N,N’-双-Boc-1-脒基吡
唑(0.88g，2.83mmol)。继续搅拌1小时；将混合物浓缩，使用3%MeOH-2%Et3N-95%CH2Cl2，将由此得到的半固体通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。(注意：认为在该色谱期间，大部分
钯残余物以与副产品吡唑的复合物的形式被除去)。这得到部分纯化的产物(29.0g)，使用
3%(2.5MNH3/MeOH)/CH2Cl2，将其再通过快速硅胶(750g)色谱法纯化。这得到化合物8，为亮黄色固体泡沫(21.6g，收率：84.5%)；ICP-OESPd：8ppm，Cu<1ppm。
[1303] 在氩气下，将化合物8(21.30g)装入1L圆底烧瓶中。在搅拌下，加入苯硫基甲烷(8.32mL，70.9mmol)和TFA(300mL)的预先形成的混合物。在氩气、40-45℃下搅拌反应
混合物2小时40分钟，然后使之冷却至室温，浓缩，真空干燥。由此得到的玻璃状固体用
6NHCl/H2O(50mL)和EtOH(200标准强度，200mL)处理，将混合物浓缩至半固体。该物质再
次用6NHCl/H2O(50mL)和EtOH(200mL)处理，将混合物浓缩，并干燥成固体。将该固体溶于
3NHCl/H2O(45mL)中，在氩气下搅拌溶液，滴加THF(80mL)以析出油状物。快速搅拌混合物
5分钟，然后分离各相。在氩气下，将底相(64.5g)装入500mL烧瓶中，在室温、氩气下搅拌，然后通过加入EtOH(150mL)和异丙醇(50mL)析出产物，在室温下搅拌混合物1小时。将
固体过滤，用IPA(4x40mL)洗涤，抽吸干燥，然后真空干燥(1mmHg，RT)过夜。这得到产物
1
(14.40g)，除一些乙醇和THF外，其还含有1当量IPA(按 H-NMR)。将该样品(14.0g)溶
于1NHCl/H2O(21mL)中，馏出溶剂(5mL)。烧瓶中残留的样品用EtOH(40mL)稀释，馏出溶剂
(35mL)。在氩气、室温下搅拌残余物，滴加EtOH(150mL)，在室温下搅拌所得浓稠悬浮液1.5小时，然后过滤。淡黄色固体用EtOH(3x30mL)洗涤，在室温下真空干燥2小时，然后在70℃烘箱中干燥40小时。这得到化合物234，为黄色粉末(11.94g；收率：75%，得自8；HPLC纯
度(PDA)：98.9%；溶剂：EtOH0.3%wt)。
混合物2小时40分钟，然后使之冷却至室温，浓缩，真空干燥。由此得到的玻璃状固体用
6NHCl/H2O(50mL)和EtOH(200标准强度，200mL)处理，将混合物浓缩至半固体。该物质再
次用6NHCl/H2O(50mL)和EtOH(200mL)处理，将混合物浓缩，并干燥成固体。将该固体溶于
3NHCl/H2O(45mL)中，在氩气下搅拌溶液，滴加THF(80mL)以析出油状物。快速搅拌混合物
5分钟，然后分离各相。在氩气下，将底相(64.5g)装入500mL烧瓶中，在室温、氩气下搅拌，然后通过加入EtOH(150mL)和异丙醇(50mL)析出产物，在室温下搅拌混合物1小时。将
固体过滤，用IPA(4x40mL)洗涤，抽吸干燥，然后真空干燥(1mmHg，RT)过夜。这得到产物
1
(14.40g)，除一些乙醇和THF外，其还含有1当量IPA(按 H-NMR)。将该样品(14.0g)溶
于1NHCl/H2O(21mL)中，馏出溶剂(5mL)。烧瓶中残留的样品用EtOH(40mL)稀释，馏出溶剂
(35mL)。在氩气、室温下搅拌残余物，滴加EtOH(150mL)，在室温下搅拌所得浓稠悬浮液1.5小时，然后过滤。淡黄色固体用EtOH(3x30mL)洗涤，在室温下真空干燥2小时，然后在70℃烘箱中干燥40小时。这得到化合物234，为黄色粉末(11.94g；收率：75%，得自8；HPLC纯
度(PDA)：98.9%；溶剂：EtOH0.3%wt)。
[1304] 实施例6：化合物248的合成
[1305] 通过将片段A(10)和片段B(9)偶联来进行化合物248的制备。
[1306] 片段B中间体9的合成
[1307]
[1308] 7的合成：
[1309] 在室温、氩气下，将(S)-N-Cbz-4-氨基戊烯(16.425g，75mmol)和9-BBN(二聚体，10.065g，41.25mmol)的甲苯溶液搅拌16小时。加入1NNaOH(120mL)、含化合物6(22.79g，
75mmol)的甲苯(100mL)和Pd(PPh3)4(3.5g，3.0mmol)。在氩气、60℃下搅拌混合物18小时，混合物用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通
过硅胶色谱法(0-20%EtOAc/庚烷)纯化，得到7，为无色油状物(31.5g，95%)。注意在本文
中描述了制备原料(S)-N-Cbz-4-氨基戊烯的程序。
75mmol)的甲苯(100mL)和Pd(PPh3)4(3.5g，3.0mmol)。在氩气、60℃下搅拌混合物18小时，混合物用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通
过硅胶色谱法(0-20%EtOAc/庚烷)纯化，得到7，为无色油状物(31.5g，95%)。注意在本文
中描述了制备原料(S)-N-Cbz-4-氨基戊烯的程序。
[1310] 8的合成：
[1311] 将7(31.5g，70.96mmol)、CuI(674mg，3.55mmol)、PdCl2(PPh3)2(996mg，1.42mmol)和DMF(110mL)的混合物脱气。在氩气下加入Et3N(19.8mL，142.12mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(10.43g，106.42mmol)。将所得混合物在70℃下加热24小时。在冷却至室温后，反应
混合物用EtOAc(250mL)稀释，用15%NH4OH和盐水(100mLx2)洗涤。EtOAc溶液经MgSO4干
燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10%，EtOAc/庚烷)纯化，得到8，为浅黄色油
状物(28.10g，86%)。
混合物用EtOAc(250mL)稀释，用15%NH4OH和盐水(100mLx2)洗涤。EtOAc溶液经MgSO4干
燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10%，EtOAc/庚烷)纯化，得到8，为浅黄色油
状物(28.10g，86%)。
[1312] 9的合成：
[1313] 将8(28.10g，60.96mmol)和K2CO3(4.4g，31.88mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液在室温下搅拌1小时。反应用CH2Cl2(150mL)稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(5-20%，EtOAc/庚烷)纯化，得到9，为浅褐色油状物(22.60g，95%)。
[1314]
[1315] 11的合成：
[1316] 将化合物9(13.0g，33.38mmol)和化合物10(23.47g，33.38mmol)溶于无水DMF(80mL)中。溶液用氩气吹扫，然后加入CuI(381mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.157g，
1.0mmol)和Et3N(13.95mL，100.15mmol)。在70℃下搅拌18小时后，加入MeOH(30mL)，
在90℃下搅拌混合物3小时。在冷却至环境温度之后，混合物用EtOAc(200mL)稀释，用
15%NH4OH和盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(1-4%，
2.5MNH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到产物11(22.94g，80%)。
1.0mmol)和Et3N(13.95mL，100.15mmol)。在70℃下搅拌18小时后，加入MeOH(30mL)，
在90℃下搅拌混合物3小时。在冷却至环境温度之后，混合物用EtOAc(200mL)稀释，用
15%NH4OH和盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(1-4%，
2.5MNH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到产物11(22.94g，80%)。
[1317] 12的合成：
[1318] 在0℃下，向含11(20.94g，24.38mmol)的MeOH(200mL)和CH2Cl2(200mL)溶液中加入4NHCl/二噁烷(150mL)。在室温下搅拌16小时后，浓缩反应物。将残余物溶于
DMF(200mL)中。加入二异丙基乙胺(21mL)，接着加入N,N-双-boc-脒基吡唑(7.56g，
24.38mmol)。在室温下搅拌2天后，反应物用EtOAc(250mL)稀释，用盐水(100mLx2)洗
涤，EtOAc溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-5%，2.5MNH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到产物12(15.76g，72%)，为黄色泡沫。在室温下将12进一步用含活性
炭(1.5g)的EtOAc(200mL)处理4小时，然后用于下一步骤。
DMF(200mL)中。加入二异丙基乙胺(21mL)，接着加入N,N-双-boc-脒基吡唑(7.56g，
24.38mmol)。在室温下搅拌2天后，反应物用EtOAc(250mL)稀释，用盐水(100mLx2)洗
涤，EtOAc溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-5%，2.5MNH3/MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到产物12(15.76g，72%)，为黄色泡沫。在室温下将12进一步用含活性
炭(1.5g)的EtOAc(200mL)处理4小时，然后用于下一步骤。
[1319] 13的合成：
[1320] 向12(10.42g，11.55mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入Boc2O(3.07g，14.07mmol)。在室温下搅拌3小时后，浓缩反应物。残余物通过快速色谱法(25-90%，EtOAc/庚烷)纯
化，得到产物13(11.08g，96%)，为黄色泡沫。
化，得到产物13(11.08g，96%)，为黄色泡沫。
[1321] 化合物248的合成：
[1322] 向13(10.42g，10.40mmol)的TFA(20mL)溶 液 中加 入 苯硫 基 甲烷 (3.9g，31.45mmol)。在50℃下搅拌8小时后，浓缩反应物。加入MeOH(20mL)和3NHCl/H2O(40mL)，浓缩所得溶液(将该程序重复一次)。将残余物溶于1NHCl(120mL)中，用乙醚(80mLx3)洗涤。
将酸性水溶液浓缩，自MeOH/水/乙醇(2mL/2mL/20mL)中重结晶，得到终产物248(5.8g，纯
度>99%，收率82%)。
将酸性水溶液浓缩，自MeOH/水/乙醇(2mL/2mL/20mL)中重结晶，得到终产物248(5.8g，纯
度>99%，收率82%)。
[1323] 实施例7：化合物387和388的合成
[1324] 化合物387和388按照下列程序制备。
[1325]
[1326] 实施例8：化合物389和390的合成
[1327] 化合物389和390按照下列程序制备。
[1328]
[1329] 实施例9：化合物399的合成
[1330] 化合物399按照下列程序制备。
[1331]
[1332] 实施例10：化合物404的合成
[1333] 化合物404按照下列程序制备。
[1334]
[1335] 实施例11：化合物390的合成
[1336]
[1337] [1-甲基-4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(2)的合成：
[1338] 将丁-3-烯基-氨基甲酸苄酯(3.06g，14.0mmol，1eq)的无水甲苯(40mL)溶液在氮气下冷却至0-5℃。滴加9-BBN(0.50M，THF中的溶液；30.8mL，1504mmol，1.1eq.)，搅拌混合物，使之达到室温。24小时后，加入1NNaOH/H2O(23.8mL，23.8mmol，1.7eq.)，接着加入
2-溴-4-三氟甲基-吡啶(3.16g，14.0mmol，1eq.)和甲苯(25mL)。将所得混合物脱气，加
入Pd(PPh3)4(0.89g，0.70mmol，0.05eq.)。在氩气、60℃下，快速搅拌混合物24小时，然后使之冷却至室温。之后，使混合物在EtOAc(100mL)和盐水(100mL)之间分配。有机相用盐
水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用快速硅胶色谱法(0-50%EtOAc/庚
烷)纯化，得到2为无色油状物(5.1g，99%)。
2-溴-4-三氟甲基-吡啶(3.16g，14.0mmol，1eq.)和甲苯(25mL)。将所得混合物脱气，加
入Pd(PPh3)4(0.89g，0.70mmol，0.05eq.)。在氩气、60℃下，快速搅拌混合物24小时，然后使之冷却至室温。之后，使混合物在EtOAc(100mL)和盐水(100mL)之间分配。有机相用盐
水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用快速硅胶色谱法(0-50%EtOAc/庚
烷)纯化，得到2为无色油状物(5.1g，99%)。
[1339]
[1340] [1-甲基-4-(1-氧基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁基]-氨基甲酸苄酯(3)的合成：
[1341] 向2(5.1g，13.94mmol，1eq.)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(2.88g，16.72mmol，1.2eq.)。在室温下搅拌混合物18小时后，用NaHCO3(饱和50ml)猝灭。有机
溶液用盐水(50mLx2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10%，
MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3(5.30g，99%)。
溶液用盐水(50mLx2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10%，
MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3(5.30g，99%)。
[1342] [4-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(4)的合成：
[1343] 将3(1.52g，4.0mmol)的POCl3(6ml)溶液在110℃下加热15小时后冷却至室温。反应混合物用冰猝灭，用NaOH碱化至pH约10，用EtOAc(50mLx2)萃取。EtOAc溶液用盐水
(50mLx2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10%，MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-氯吡啶衍生物(360mg)。将所得产物溶于CH2Cl2(10ml)中。在0℃下加入Hunig
碱(520mg，4.03mmol)，接着加入CbzCl(343mg，2.02mmol)。在0℃下搅拌混合物3小时，然后浓缩，并通过快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到4(470mg，32%)。
(50mLx2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10%，MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-氯吡啶衍生物(360mg)。将所得产物溶于CH2Cl2(10ml)中。在0℃下加入Hunig
碱(520mg，4.03mmol)，接着加入CbzCl(343mg，2.02mmol)。在0℃下搅拌混合物3小时，然后浓缩，并通过快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到4(470mg，32%)。
[1344] [4-(6-乙炔基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(5)的合成
[1345] 将 4(470mg，1.17mmol，1eq)、CuI(23mg，0.117mmol，0.1eq.)、Pd(PPh3)4(68mg，0.058mmol，0.05eq.)和DMF(8mL)的混合物脱气。在氩气下加入三甲基甲硅烷基乙炔
(Trimethsilyacetylene)(173mg，1.760mmol，1.5eq.)，接 着 加 入Et3N(356mg，4.81mL，
3.52mmol，3eq.)。将混合物在70℃下加热24小时。在冷却至室温后，反应混合物用
EtOAc(50mL)稀释，用盐水(20mLx2)洗涤。EtOAc溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物
通过快速色谱法(0-30%，EtOAc/庚烷)纯化，得到所需三甲基甲硅烷基乙炔衍生物(500mg，
92%)。将产物溶于MeOH(20mL)中，加入K2CO3(138mg，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟后浓缩。使残余物在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配。EtOAc层用盐水(10mL)洗
涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到5为无色油状物(423mg，100%)。
(Trimethsilyacetylene)(173mg，1.760mmol，1.5eq.)，接 着 加 入Et3N(356mg，4.81mL，
3.52mmol，3eq.)。将混合物在70℃下加热24小时。在冷却至室温后，反应混合物用
EtOAc(50mL)稀释，用盐水(20mLx2)洗涤。EtOAc溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物
通过快速色谱法(0-30%，EtOAc/庚烷)纯化，得到所需三甲基甲硅烷基乙炔衍生物(500mg，
92%)。将产物溶于MeOH(20mL)中，加入K2CO3(138mg，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟后浓缩。使残余物在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配。EtOAc层用盐水(10mL)洗
涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用快速色谱法(0-50%，EtOAc/庚烷)纯化，得到5为无色油状物(423mg，100%)。
[1346]
[1347] 7的合成：
[1348] 按照前述程序，自通用中间体6和炔5的偶联，来制备吡咯并胞嘧啶7。自230mg的5起，得到320mg所需化合物，为橙褐色固体(62%)；LCMS(ESI)m/e876.2(M+1)+。
[1349] 化合物390的合成：
[1350] 用2mL4NHCl/二噁烷和CH2Cl2(10mL)在室温下(2小时)实现7(0.32g)的Boc-脱保护。在溶剂蒸发后，使粗制残余物开始进行下一步而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/
e613.0(M+1)+。按照用于制备其它所述化合物的方案(双-Boc-脒基吡唑、Et3N、MeOH、
RT)，进行胍形成。发现脱保护采用首先除去Boc-基团(三氟乙酸/10mLCH2Cl2)的逐步
程序运行最佳。在浓缩后，通过将黄褐色固体再溶解于5mL三氟乙酸中并滴加苯硫基甲烷
(0.1mL)，来除去Cbz基团。在室温下搅拌溶液过夜，在完成时，将溶剂蒸发，得到为褐色油状物的最终化合物。加入乙醚，倾析含有大部分残留苯硫基甲烷的液层。然后将粗产物溶
于[(20%MeOH-90%H2O)+0.15%TFA](10mL)中。将等分样品(10mL)注入Dynamax 41.4mm，
C-18prep HPLC Unit(保护柱)中，在45分钟内，将该柱用15%-70%(MeOH/H2O+0.15%TFA)
溶剂的梯度进行洗脱。合并纯的流分，用EtOH浓缩至干。该样品用1NHCl/H2O(5mL)和
EtOH(10mL)处理后，浓缩。重复该操作；将由此获得的固体自H2O-MeCN(4:1)冻干，得到化+ 1
合物390，为黄色粉末(86mg)；LCMS(ESI)m/e584.1(M+1) ；H NMR(300MHz,D2O)δ1.20(d,
J=6.6Hz,3H),1.56(m,2H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.85(m,2H),2.87(m,1H),2.89(t,J=6.9H
z,2H),3.00(m,1H),3.15(t,J=6.9Hz,2H),3.31(q,J=6.8Hz,1H),4.47(q,J=6.6Hz,1H),7.0
5(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.51(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.94(s,1H),8.51(s,1
H)。
e613.0(M+1)+。按照用于制备其它所述化合物的方案(双-Boc-脒基吡唑、Et3N、MeOH、
RT)，进行胍形成。发现脱保护采用首先除去Boc-基团(三氟乙酸/10mLCH2Cl2)的逐步
程序运行最佳。在浓缩后，通过将黄褐色固体再溶解于5mL三氟乙酸中并滴加苯硫基甲烷
(0.1mL)，来除去Cbz基团。在室温下搅拌溶液过夜，在完成时，将溶剂蒸发，得到为褐色油状物的最终化合物。加入乙醚，倾析含有大部分残留苯硫基甲烷的液层。然后将粗产物溶
于[(20%MeOH-90%H2O)+0.15%TFA](10mL)中。将等分样品(10mL)注入Dynamax 41.4mm，
C-18prep HPLC Unit(保护柱)中，在45分钟内，将该柱用15%-70%(MeOH/H2O+0.15%TFA)
溶剂的梯度进行洗脱。合并纯的流分，用EtOH浓缩至干。该样品用1NHCl/H2O(5mL)和
EtOH(10mL)处理后，浓缩。重复该操作；将由此获得的固体自H2O-MeCN(4:1)冻干，得到化+ 1
合物390，为黄色粉末(86mg)；LCMS(ESI)m/e584.1(M+1) ；H NMR(300MHz,D2O)δ1.20(d,
J=6.6Hz,3H),1.56(m,2H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.85(m,2H),2.87(m,1H),2.89(t,J=6.9H
z,2H),3.00(m,1H),3.15(t,J=6.9Hz,2H),3.31(q,J=6.8Hz,1H),4.47(q,J=6.6Hz,1H),7.0
5(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.51(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.94(s,1H),8.51(s,1
H)。
[1351] 实施例12：化合物322的合成
[1352]
[1353] 甲磺酸酯2自醛1合成
[1354] 将醛1(11.8g，46.6mmol)溶于MeOH(70mL)中，使溶液冷却至0℃。以若干份慢慢加入固体NaBH4(2.13g，56mmol)。30分钟后，将混合物加热至室温，导致透明溶液的形成。
再在室温下搅拌1.5小时导致原料完全消耗。然后将MeOH蒸发，将残余物在EtOAc和H2O
之间分配。收集有机层，经MgSO4干燥后，浓缩至粘的无色油状物(12.5g，99%)。然后在0℃下，将该油状物再溶于CH2Cl2中，加入Et3N。滴加MsCl得到略微黄色的溶液，将其逐渐加热至室温。在完成时，反应物用NaHCO3猝灭。分离有机层，水相用新的CH2Cl2萃取2X。合并
的有机物经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物(8.10g，53%)，将其直接用于下一步骤。
再在室温下搅拌1.5小时导致原料完全消耗。然后将MeOH蒸发，将残余物在EtOAc和H2O
之间分配。收集有机层，经MgSO4干燥后，浓缩至粘的无色油状物(12.5g，99%)。然后在0℃下，将该油状物再溶于CH2Cl2中，加入Et3N。滴加MsCl得到略微黄色的溶液，将其逐渐加热至室温。在完成时，反应物用NaHCO3猝灭。分离有机层，水相用新的CH2Cl2萃取2X。合并
的有机物经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状物(8.10g，53%)，将其直接用于下一步骤。
[1355] 芳基THP醚4的合成
[1356] 在0℃下，向装有含NaH(4.2g，105.7mmol，60%油中的分散体)的20mLTHF的烧瓶中加入含THP保护的醚3(16.9g，105.7mmol)的30mLTHF。再加入20mL溶剂以减少起泡沫。
5分钟后，撤掉冰浴，使混合物回到室温，并继续搅拌1小时。然后在室温下滴加含甲磺酸
酯2(4.4g，13.21mmol)的50mLTHF，将所得溶液在45-50℃下加热1.5小时。通过LCMS观
察到完全转化，故将反应物用NH4Cl猝灭。加入EtOAc，分离各相。水层用新的EtOAc萃取
2X，合并的有机物经MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱法(5-30%EtOAc/庚烷)纯化，
得到2.10g产物(40%)。
5分钟后，撤掉冰浴，使混合物回到室温，并继续搅拌1小时。然后在室温下滴加含甲磺酸
酯2(4.4g，13.21mmol)的50mLTHF，将所得溶液在45-50℃下加热1.5小时。通过LCMS观
察到完全转化，故将反应物用NH4Cl猝灭。加入EtOAc，分离各相。水层用新的EtOAc萃取
2X，合并的有机物经MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱法(5-30%EtOAc/庚烷)纯化，
得到2.10g产物(40%)。
[1357] 芳基醇5的合成
[1358] 将THP保 护 的 芳 基 醚4(2.10g，5.28mmol)溶 于 35mLMeOH中，用 催 化 剂TsOH(0.1eq)处理。在室温下5小时后，通过LCMS和TLC表明反应完成。除去MeOH，使混
合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层经分离，经MgSO4干燥后，浓缩至略微黄色的油状物
(1.54g，93%)。无需进一步纯化便使用该物质。
合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层经分离，经MgSO4干燥后，浓缩至略微黄色的油状物
(1.54g，93%)。无需进一步纯化便使用该物质。
[1359] Cbz保护的芳基胺6的合成
[1360] 采用用于甲磺酰化的相同程序，其为自醛1起的2步转化的部分。自0.86g(2.73mmol)醇5，得到1.29g粗制甲磺酸酯，直接用于叠氮化物形成。
[1361] 将该残余物(1.29g)溶于DMF(10mL)中，用单一部分的NaN3(0.6g，9.3mmol)处理。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。在完成时，加入醚，分离有机层。水相用另外的醚洗涤3X，合并有机物，用H2O洗涤4X，经MgSO4干燥后，浓缩。粗制油状物(约1g)无需纯化直
接用于下一步。
接用于下一步。
[1362] 为了还原为胺，接着将叠氮化物产物(约3mmol)溶于10mLTHF以及1mLH2O和三苯基膦(1.6g，6.0mmol)中。将内容物自55-60℃加热过夜，以达到原料完全消耗。然后真
空除去THF。
空除去THF。
[1363] 然后通过将胺加入15mLCH2Cl2和15mL饱和NaHCO3中，来实现Cbz保护。使溶液冷却至0℃后，加入CbzCl(0.64mL，4.5mmol，1.5eq)。在室温下4小时后，分离有机层。水相用新的CH2Cl2洗涤2X，合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩。粗物质通过柱色谱法(3:1庚
烷/EtOAc)纯化，得到1.2g所需化合物(自芳基醇5的收率97%)。
烷/EtOAc)纯化，得到1.2g所需化合物(自芳基醇5的收率97%)。
[1364] 注意：合成的其余部分(即炔形成、Sonogashira/环化和胍安装)按照上述用于化合物234和248的程序)。
[1365] 实施例13–抗微生物活性
[1366] 针对抗微生物活性对本发明的化合物进行了测试。这些数据见表3、表4、表5和表6。采用确定最低抑制浓度(MIC)的标准微量稀释测定法，针对大肠杆菌菌株ATCC25922
对化合物进行操作。提供了数据，其中“+”表示化合物具有16微克/ml或更小的MIC值，
“–”表示化合物具有大于16微克/ml的MIC值。“N/A”意指数据无法获得。本领域技术
人员应认识到，可针对其它细菌生物对化合物进行评价，对于针对大肠杆菌的活性的数据
提供是说明性的，绝无意限制本发明的范围。可针对各种其它微生物，对本发明的化合物进行测定，这取决于待收集的所需性能活性。此外，“+”、“–”和“N/A”表示法和16微克/ml截止值的选择也是说明性的，绝无意限制本发明的范围。例如，“–”并不意味着表明该化合物必定缺乏活性或效用，而是其针对所示微生物的MIC值大于16微克/ml。
对化合物进行操作。提供了数据，其中“+”表示化合物具有16微克/ml或更小的MIC值，
“–”表示化合物具有大于16微克/ml的MIC值。“N/A”意指数据无法获得。本领域技术
人员应认识到，可针对其它细菌生物对化合物进行评价，对于针对大肠杆菌的活性的数据
提供是说明性的，绝无意限制本发明的范围。可针对各种其它微生物，对本发明的化合物进行测定，这取决于待收集的所需性能活性。此外，“+”、“–”和“N/A”表示法和16微克/ml截止值的选择也是说明性的，绝无意限制本发明的范围。例如，“–”并不意味着表明该化合物必定缺乏活性或效用，而是其针对所示微生物的MIC值大于16微克/ml。
[1367] 表3
[1368]
[1369]
[1370]
[1371]
[1372]
[1373]212 +
213 +
214 +
215 +
216 +
217 +
218 +
219 +
220 +
221 +
222 +
223 +
224 +
225 +
226 +
227 +
228 +
229 +
230 +
231 +
232 +
233 +
234 +
235 +
236 +
237 +
238 +
239 +
240 +
241 +
242 +
243 +
244 +
245 +
246 +
247 +
248 +
249 +
250 +
251 +
252 +
253 +
254 +
255 +
256 +
257 +
258 +
259 +
260 +
261 +
262 +
263 +
264 +
265 +
266 +
267 +
268 +
269 +
270 +
271 +
272 +
273 +
274 +
275 +
276 +
277 +
278 +
279 +
280 +
281 +
282 +
283 +
284 +
285 +
286 +
287 +
288 +
289 +
290 +
291 +
292 +
293 +
294 +
295 +
296 +
297 +
298 +
299 +
300 +
301 +
302 +
303 +
304 +
305 +
306 +
307 +
308 +
309 +
310 +
311 +
312 +
313 +
314 +
315 +
316 +
317 +
318 +
319 +
320 +
321 +
322 +
323 +
324 +
325 +
326 +
327 +
213 +
214 +
215 +
216 +
217 +
218 +
219 +
220 +
221 +
222 +
223 +
224 +
225 +
226 +
227 +
228 +
229 +
230 +
231 +
232 +
233 +
234 +
235 +
236 +
237 +
238 +
239 +
240 +
241 +
242 +
243 +
244 +
245 +
246 +
247 +
248 +
249 +
250 +
251 +
252 +
253 +
254 +
255 +
256 +
257 +
258 +
259 +
260 +
261 +
262 +
263 +
264 +
265 +
266 +
267 +
268 +
269 +
270 +
271 +
272 +
273 +
274 +
275 +
276 +
277 +
278 +
279 +
280 +
281 +
282 +
283 +
284 +
285 +
286 +
287 +
288 +
289 +
290 +
291 +
292 +
293 +
294 +
295 +
296 +
297 +
298 +
299 +
300 +
301 +
302 +
303 +
304 +
305 +
306 +
307 +
308 +
309 +
310 +
311 +
312 +
313 +
314 +
315 +
316 +
317 +
318 +
319 +
320 +
321 +
322 +
323 +
324 +
325 +
326 +
327 +
[1374]
[1375]
[1376]
[1377]
[1378] 表4
[1379]
[1380]
[1381] 表5
[1382]
[1383]
[1384]
[1385]
[1386]
[1387] 表6
[1388]
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
呼吸机热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈