本发明涉及取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍生物、其制备方 法、含有这些化合物的药物产品，以及这些物质在制造药物产品中的 应用。

疼痛是存在于临床实践中的主要症状之一并且对疼痛的治疗有广 泛的需要。在大量科学文献中记载了为慢性和非慢性疼痛性病症提供 患者定向和靶向性治疗的迫切需要，这被理解为包括成功且满意地治 疗患者的疼痛，这些文献目前业已公开在应用镇痛剂的领域与疼痛缓 解的有关基础研究中。所以，从例如DE-A-44 26 245可以了解到1- 苯基-3-二甲基氨基丙烷类化合物具有镇痛作用。

传统的阿片类物质如吗啡可以有效治疗重度至极重度疼痛。然 而，其不良副作用尤其包括呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘以及耐受性 发展。另外，它们在神经病性或偶发性疼痛病症(如频繁发生的疼痛病 症)中，尤其是肿瘤患者中功效较低。

盐酸曲马朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基-1-(3-甲氧基苯 基)-环己醇-在作用于中枢神经系统的镇痛剂中占特殊地位，因为这 种活性物质具有强有力疼痛抑制作用但没有阿片类物质中公知的副作 用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。

2-苄基-3-二甲基氨基-1-苯基丙烷和相应的甲基碘化物在J.Am. Chem.Soc.，1966，88，5518-5521中被描述为一种γ-消除反应的中 间产物。1，3-二苯基丙醇衍生物和β-苯基苯基·乙基甲酮衍生物的镇 痛作用公开在J.Med.Chem.，1964，7，S 716-721和Bull.Soc. Chim.Fr.，1963，12，2747-2748中，然而由于不良副作用其并没有 进行详细的研究。

所以，本发明的目的在于提供适于治疗重度疼痛，特别是治疗慢 性和神经病性疼痛的镇痛有效物质。此外，这些活性物质应该表现出 尽可能少的阿片类镇痛剂的副作用，如恶心、呕吐、依赖性、呼吸抑 制和便秘。

按照本发明，该目的可以通过通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1- 苯基丙烷类化合物来达到，这些化合物具有显著的镇痛效果。

所以，本发明提供通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷类 衍生物，

其中

R0表示H、OH或单键，

R1表示H、C1-10-烷基、芳基或经C1-6-亚烷基结合的芳基，优选表示H、 C1-3-烷基或经C1-3-亚烷基结合的芳基，

R2表示H、C1-10-烷基、芳基或经C1-6-亚烷基结合的芳基，优选表示H、 C1-3-烷基或经C1-3-亚烷基结合的芳基，

R3表示H、OH、NH2、卤素、OR7、OHR8、CHR9、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、 芳基或经C1-6-亚烷基结合的芳基，并且优选H、F、Cl、C1-3-烷基、经 C1-3-亚烷基结合的C2-3-链烯基或芳基，

或与R0一起表示基团＝O、＝CHR11或＝N-OH，优选＝O，

R4-基团可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、卤素、C1-10-烷 基、PO(OR10)3、芳基、杂环基、经C1-6-亚烷基结合的芳基或杂环基， 并且优选表示H、F、Cl、C1-6-烷基、经C1-3-亚烷基结合的芳基或杂环 基，

R5-基团可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、卤素、C1-10-烷 基、PO(OR10)3、芳基、杂环基、或经C1-6-亚烷基结合的芳基或杂环基， 并且优选表示H、F、Cl、C1-6-烷基、或经C1-3-亚烷基结合的芳基或杂 环基，

R6-基团可以相同或不同，表示H、OH、CN、OR7、SR7、卤素、C1-10-烷 基、PO(OR10)3、芳基、杂环基、或经C1-6-亚烷基结合的芳基或杂环基， 并且优选表示H、F、Cl、C1-6-烷基、或经C1-3-亚烷基结合的芳基或杂 环基，

R7-基团可以相同或不同，表示C1-10-烷基、芳基或经C1-6-亚烷基结合 的芳基，并且优选C1-3-烷基或经C1-3-亚烷基结合的芳基，

R8表示C1-10-烷基、芳基或经C1-6-亚烷基结合的芳基，并且优选C1-3- 烷基或经C1-3亚烷基结合的芳基，

R9表示OH、卤素、OR10、SR10或C1-10-烷基，并且优选F、Cl或C1-3-烷 基，

R10表示C1-10-烷基或C4-8-环烷基，优选C1-3-烷基，

R11表示C1-10-烷基，优选C1-3-烷基，

R12-基团，其可以相同或不同，表示H、C1-10-烷基、C4-8-环烷基、芳基 或经C1-6-亚烷基结合的芳基，优选C1-3-烷基，

和/或其对映异构体、非对映异构体、碱或其生理相容性酸的盐。

不包括通式I′的化合物：

其中基团R0至R6且R4’至R6’表示H，而且R12在各种情况中表示 CH3，以及相应的甲基碘化物，

其中基团R0和R3一起表示基团＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’ 表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6表示基团OCH3和R1、R2、R4、R5 和R4’至R6’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，作为盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R5’和R6’在各种情况中表示OCH3， 并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，作 为盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R4、R6和R6’在各种情况中表示OCH3， 和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3作为盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支链C3H7、非支链C5H11、环己 基、苯基或苄基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基团 R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H， 而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐和相应的甲基 碘化物，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至 R6’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’ 和R6’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各种情况中表示OCH3， R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，作 为盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’ 至R6’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐和相 应的甲基碘化物，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各种情况中表示OCH3，R1、 R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相 应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12 在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3 表示苯基，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3和R0 一起表示＝CHR11，而且R11和在各种情况中R12表示CH3，作为盐酸盐，

其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3和R0 一起表示＝N-OH，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

和

其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3和R0 一起表示＝O，而且R12在各种情况中表示C2H5，作为盐酸盐。

术语“烷基”还应理解为是指被至少一个、优选被卤素、特别优选 被氟取代的烃。如果这些烃含有一个以上的取代基，则后者可以相同 或不同。烷基优选是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基 丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、庚基、壬基或癸 基。

术语“链烯基”也理解为是指被至少一个、优选被卤素、特别优选 被氟取代的并且含有至少一个双键的烃，如果所述的链烯基含有一个 以上的取代基，则后者可以相同或不同。该链烯基优选是2-丙烯基、 2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。

术语“芳基”也理解为是指苯基或萘基，它们被至少一个OH、卤素， 优选F和/或Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-7-环烷氧基、C3-7- 环烷基、C2-6-亚烷基或苯基取代。苯基也可以与其他环稠合。

术语“杂环基”也理解为是指饱和和不饱和杂环化合物，优选5-7 元杂环化合物，其含有至少一个杂原子，优选是氮、氧和/或硫，特别 优选氮和/或氧。所述的饱和杂环化合物优选是1，4-二噁烷、四氢呋 喃和1，4-噻噁烷。所述的不饱和杂环化合物优选是呋喃、噻吩、吡啶、 嘧啶、噻唑、噁唑、异噁唑、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪和喹 唑啉。

特别优选下列取代的2-苄基-3-二甲基氨基-1-苯基丙烷衍生物：

(E)-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-丁 烷-2-醇或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-[1-(1-苄基-2-二甲基氨基-乙基)]-乙烯基-苯酚或相应 的盐酸盐，

(2RS)-1-(3-苄氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-戊烷 -3-醇或相应的盐酸盐，

(3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相应的 盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-3-(3-苄氧基苯基)-1-二甲基氨基戊烷- 3-醇或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-羟丙基)-苯酚或相 应的盐酸盐，

E-(2RS)-(4RS)-3-苄基-2-(3-苄氧基苯基)-4-二甲基氨基丁烷- 2-醇或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-甲基-1-羟丙基)- 苯酚或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟丙基)- 苯酚或相应的盐酸盐，

(Z/E)-(2RS)-3-[1-(1-苄基-3-二甲基氨基乙基)-丙烯基]-苯酚 或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙 烷-1-酮或相应的盐酸盐，

Z-(1RS)-(2RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲 氧基苯基)-丙烷-1-醇或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-戊烷-3- 醇或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁 烷-2-醇或相应的盐酸盐，

Z-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁 烷-2-醇或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1，1-双-(3-甲氧基苯 基)-丙烷-1-醇或相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1-苯基- 己烯-5-醇或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮或 相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮或相应 的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(1RS)-(2RS)-2-苄基-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-丙烷- 1，3-二胺或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(+)-(R)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(-)-(S)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(2，3-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相 应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(2，5-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相 应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

Z-(2RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基胺或 相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(2，5-二羟基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或 相应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二 苯基丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相 应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-萘-2-基-丙烷-1-酮或相应的盐 酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-菲-3-基-丙烷-1-酮或相应的盐 酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-羟基苯基)-丙烷-1-酮或相应 的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-氟苯基)-丙烷-1-酮或相应的 盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲硫基(methyl sulfanyl)苯 基)-丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(E)-(2RS)-(3RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺 或相应的盐酸盐，

(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基 胺或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基丙酰基)-苄腈或相应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，3-三-(3-甲氧基苯基)-丙 烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-联苯-3-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相应的盐 酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1-酮或相 应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-双-(3-甲氧基苯基)-3-苯 基丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二 苯基丁烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(6-羟基-萘-2-基)-丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-乙基丙基)-苯酚或相 应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-联苯-2-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相应的盐 酸盐，

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-戊 烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或 相应的盐酸盐，

(2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-[(1RS)-3-(1-羟基-3-苯基丙基)- 苯基]-3-苯基丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(2-氟苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-氟-苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3，3-双-(3-甲氧基苯基)-1-萘 -2-基-丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮或相 应的盐酸盐，

Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-戊烷-1-酮或相 应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-3-对甲苯基丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，6-三苯基-己烷-1-酮或相 应的盐酸盐，

E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯 基丁烷-2-醇或相应的盐酸盐，

(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-1，1，1-三氟-2-(3-甲氧基 苯基)-丁烷-2-醇，

E-(2RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基胺或 相应的盐酸盐，

(+)-(R)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基-苯基)-丙烷-1-酮或 相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷 -1-酮或相应的盐酸盐，

(-)-(S)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基-苯基)-丙烷-1-酮或 相应的盐酸盐，

(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟苄基)-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1- 酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙 烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)- 丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-(3-氯苄基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-甲基苄基)-丙烷 -1-酮或相应的盐酸盐，

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-丙烷-1- 酮或相应的盐酸盐，

(S)-(-)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟苄基)-丙烷 -1-酮或相应的盐酸盐，

(R)-(+)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟苄基)-丙烷 -1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-2-(3-甲基苄基)-丙烷-1- 酮或相应的盐酸盐，

(RS)-2-苄基-1-(2，4-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮或相应 的盐酸盐，

(RS)-3-二甲基氨基-2-(4-羟基苄基)-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1- 酮或相应的盐酸盐，

(RS)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-3-间甲苯基丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(RS)-2-(3-氯苄基)-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮 或相应的盐酸盐，

(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯 基)-丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-1-丙 烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-3-(3-氟苯基)-1-(3-羟基苯基)-2-甲基氨基甲基-1-丙烷- 1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-2-二甲基氨 基甲基-3-苯基丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-苯氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮或 相应的盐酸盐，

(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)- 丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基) 丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基) 丙烷-1-酮或相应的盐酸盐，

Z/E-(2RS)(3RS)-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧 基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相应的盐酸盐，

Z/E-(2RS)(3RS)-1-(3-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧 基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相应的盐酸盐，

Z/E-(2RS)(3RS)-1-(2-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧 基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇或相应的盐酸盐。

本发明还提供一种制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙 烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基团＝O且R1表示H，R2和R4 至R6以及R12具有通式I中规定的含义，该方法的特征在于：

通式II的取代醛类化合物：

在镁的存在下以格利雅反应与通式III的化合物反应：

其中X表示Br、Cl或I，优选Br，生成通式IV的化合物，

并且通过常规方法纯化和分离。

通式IV的化合物在溶液中、优选在水或醚溶液中用氧化剂氧化， 优选氧化剂为无机盐，特别优选用重铬酸钾或次氯酸(hydrochlorite) 钠氧化，生成通式V的化合物

随后，通式V的化合物与醛的亚胺鎓(iminium)盐和通式NH(R12)2·HCl的化合物以曼尼希反应方式反应，其中R12具有通式I的含义，生成通 式VI的化合物：

并通过常规方法纯化和分离出生理相容性酸的盐。

本发明进一步提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙 烷衍生物的方法，其中R0表示OH和R1表示H，并且R2至R6以及R12 具有通式I中规定的含义，该方法的特征在于通式VI的化合物与通式 R3MX的有机金属化合物反应，其中M表示Li、Mg或Zn且X表示Cl、 Br或I，生成通式VII的化合物：

在该通式VI的β-二甲基氨基酮与通式R3MX的有机金属化合物的 反应中，优选制得具有一定构型的通式VII的叔醇，在该构型中相对 于羟基而言氨基排列在顺式、苏型(或Z、E)位置。通过柱色谱分离法 或通过其盐、优选盐酸盐的结晶法，可以获得非对映异构体纯净形式 的通式VII的叔醇。

本发明进一步提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙 烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基团＝CHR11且R1表示H，同时 R2和R4至R6以及R12具有通式I中规定的含义，该方法的特征在于用 溴化氢处理通式VII的化合物，并且分离出通式VIII的相应烯烃：

其为生理相容性酸的盐。

本发明进一步提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙 烷衍生物的方法，其中R0代表H且R1代表H，和R2至R6以及R12具有 通式I中规定的含义，该方法的特征在于通式VIII的化合物在钯/碳 催化剂的存在下用氢氢化生成相应于通式IX的烷烃：

并且后者作为生理相容性酸的盐分离。

本发明进一步提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙 烷衍生物的方法，其中R0和R3一起表示基团＝O和R1≠H，并且R2以及 R4至R6具有通式I中规定的含义，该方法的特征在于通式X的取代的 乙醛：

与通式XI的取代的苯甲醛以羟醛缩合方式反应：

生成通式XII的取代的1，3-二苯基-丙烯酮，

其通过常规方法纯化和分离。

这些通式XII的化合物与由通式R1Br的化合物和镁转化为格氏化 合物且进而用碘化亚铜(1)通过金属转移作用成为相应的铜酸盐的化 合物反应，形成烯醇盐，后者随后就地与醛的亚胺鎓盐和通式 NH(R12)2·HCl的化合物反应，其中R12具有通式I的含义。由此制得的 通式XIII的化合物：

利用常规方法纯化且分离出生理相容性酸的盐。

本发明还提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍 生物的方法，其中R0表示OH和R1≠H，和R2至R6以及R12具有通式I 中规定的含义，该方法的特征在于通式XIII的的化合物与R3MX的化 合物反应，其中M表示Li、Mg或Zn且X表示Cl、Br或I，并由此制 得的通式XIV的化合物：

通过常规方法纯化且分离出生理相容性酸的盐。

本发明还提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍 生物的方法，其中R0和R3一起表示基团＝CHR11且R1≠H，和R2与R4至R6 以及R12具有通式I中规定的含义，该方法的特征在于通式XIV的化合 物用溴化氢处理，并且相应于通式XV的烯烃：

通过常规方法纯化且分离出生理相容性酸的盐。

本发明还提供制备通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍 生物的方法，其中R0＝H且R1≠H，和R2至R6以及R12具有通式I中规 定的含义，该方法的特征在于通式XV的化合物在钯/碳催化剂的存在 下用氢氢化生成通式XVI的相应烷烃：

并且后者通过常规方法纯化且分离出生理相容性酸的盐。

本发明进一步提供制备通式I的化合物的方法，其中R4和/或R5 和/或R6表示OH和R0至R3以及R12具有通式I中的含义，该方法的特 征在于通式I的化合物，其中R4和/或R5和/或R6表示甲氧基，并且R0 至R3以及R12具有通式I中规定的含义，在甲磺酸中于特别是≥60℃的 温度下用甲硫氨酸处理(J.C.S.Perkin I 1977，2288-2289)。

通式I的化合物可以以本身已知的方式通过与生理相容性酸反应 转化为它们的盐，所述的生理相容性酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、 甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富马酸、 乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天门冬氨酸。盐的形成适宜在溶剂中进行， 例如乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。此外，存在 于甲基乙基酮中的三甲基氯硅适合用来制备盐酸盐。

按照本发明通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍生物在 毒理学上是安全的，因此是适用的药学活性成分。

本发明进一步提供药物产品，其含有至少一种通式I的取代的3- 氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍生物和/或其对映异构体、非对映异构体、 碱或生理相容性酸的盐作为活性物质以及可有可无的其他活性成分和 /或辅剂。不包括通式I’的化合物。

其中基团R0和R3一起表示基团＝O，且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’ 表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6表示基团OCH3和R1、R2、R4、R5 和R4’至R6’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，作为盐酸盐。

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐。

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R5’和R6’在各种情况中表示OCH3， 并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，作 为盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R4、R6和R6’在各种情况中表示OCH3， 和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3， 作为盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支链C3H7、非支链C5H11、环己 基、苯基或苄基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基团 R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R5’表示H， 而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐和相应的甲基 碘化物，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至 R6’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各种情况中表示OCH3， R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，作 为盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’ 至R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐和相 应的甲基碘化物，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6和R6’在各种情况中表示OCH3，R1、 R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相 应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12 在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3 表示苯基，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3和R0 一起表示＝CHR11，而且R11和各个R12表示CH3，作为盐酸盐，

和

其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3和R0 一起表示＝N-OH，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐。

本发明进一步提供至少一种通式I的取代的3-氨基-2-苄基-1-苯 基丙烷衍生物和/或其对映异构体、非对映异构体、碱或生理相容性酸 的盐在制备用于治疗疼痛的药物产品中的应用，不包括通式I’的化合 物，

其中基团R0和R3一起表示基团＝O且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’ 表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6表示基团OCH3和R1、R2、R4、R5 和R4’至R6’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，作为盐酸盐。

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6’表示OCH3和R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐。

其中R0和R3一起表示基团＝O，R6’表示Cl且R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R5’和R6’在各种情况中表示OCH3， 并且R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，作 为盐酸盐，

其中R0和R3一起表示基团＝O，R4、R6和R6’在各种情况中表示OCH3， 和R1、R2、R5、R4’和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3， 作为盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示H、CH3、非支链C3H7、非支链C5H11、环己 基、苯基或苄基，并且R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H，而且基团 R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示C2H5和R1、R2、R4至R6和R4’至R6’表示H， 而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐和相应的甲基 碘化物，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示Cl，R1、R2、R4、R5和R4’至 R6’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示Cl，R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’、R6’在各种情况中表示OCH3， R1、R2、R4至R6和R4’表示H，而且基团R12在各种情况中表示CH3，作 为盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6表示OCH3，R1、R2、R4、R5和R4’ 至R6’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R6’表示OCH3，R1、R2、R4至R6、R4’ 和R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐和相 应的甲基碘化物，

其中R0表示OH，R3表示苯基，R5’和R6’在各种情况中表示OCH3， R1、R2、R4、R5、R4’和R5’表示H，而且R12在各种情况中表示CH3，以 及相应的盐酸盐，

其中R0表示OH，R6’表示OCH3，R1至R6、R4’和R5’表示H，而且R12 在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

其中R0、R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3 表示苯基，而且R12在各种情况中表示CH3，以及相应的盐酸盐，

和

其中R1、R2、R4至R6、R4’至R6’在各种情况中表示H，基团R3和R0 一起表示＝CHR11，而且R11和各种情况下R12表示CH3，作为盐酸盐。

本发明还提供至少一种通式I的取代的3-氨基(-2-苄基)-1-苯基 丙烷衍生物和/或其对映异构体、非对映异构体、碱或生理相容性酸的 盐在制备用于治疗尿失禁、炎症、变应性、抑郁、药物或酒精滥用、 胃炎、腹泻、心血管病、呼吸性疾病、咳嗽、精神障碍或癫痫的药物 产品中的应用。

为了制备适宜的药物制剂，除了利用至少一种通式I的取代的3- 氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍生物以外，还采用赋形剂、填充剂、溶剂、 稀释剂、染料和/或粘合剂。辅剂的选择及其用量取决于该药物产品是 否是经口服、经静脉内、经腹膜内、经真皮内、经肌肉内、经鼻内、 经颊或局部给药，譬如用来治疗皮肤、粘膜或眼部的感染。对于口服 应用，适用的制剂是片剂、糖衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、软膏和糖 浆的形式，而对于非肠道、局部和吸入应用，适用的制剂是溶液、混 悬液、易重构干品制剂以及喷雾剂的形式。

按照本发明以溶解形式成为储库剂或硬膏剂的通式I的化合物是 适合经皮使用的制剂，此类制剂中任选地加入促进皮肤渗透的试剂。 适合口服或经皮给药的制剂可以提供本发明通式I的化合物的延迟释 放。活性物质施用给患者的量根据患者体重、给药方式、医学适应症 和病情的严重性而变化。通常，给予50至500mg/kg通式I的3-氨 基-2-苄基-1-苯基丙烷衍生物。

实施例

下列实施例举例说明本发明但不限定其总体范围。

制得化合物的收率并不是最佳的。

所有熔点均未经校正。

除非另外说明，所用石油醚具有50-70℃的沸点范围。术语“醚” 表示乙醚。

购自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)用作柱色 谱的固定相。

利用购自E.Merck，Darmstadt的HPTLC制备的平板、硅胶60F 254进行薄层层析研究。

在Chiracel OD柱上进行消旋体的分离。

全部色谱研究所用的溶剂体系的混合比例是以体积/体积计。

实施例1

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐 第1阶段

1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-醇

将19.1ml(0.14mol)2-苯乙基溴溶于100ml乙醚中并且滴加到 3.4g(0.14mol)镁在300ml乙醚中的混悬液内。随后在40℃下将该反 应溶液搅拌1小时，此后冷却至0℃。加入存在于100ml乙醚中的 20.4g(0.15mol)3-甲氧基苯甲醛同时用冰冷却，20℃下将该反应溶 液搅拌过夜。然后在0℃下将150ml的20％氯化铵溶液加入到该反应溶 液内。该反应溶液用200ml乙醚/次提取3次，合并的乙醚提取液用硫 酸钠干燥。真空中除去溶剂。干燥后，得到28.5g(98％)1-(3-甲氧基 苯基)-3-苯基丙烷-1-醇，其为灰色油。

第2阶段

1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮

向34g(0.14mol)1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-醇在500ml 乙醚中的溶液内加入存在于50ml水和10ml浓硫酸的混合液中的 14.9g(0.05mol)重铬酸钾，同时用冰冷却且在20℃下搅拌过夜。分离 绿色水相，用100ml乙醚/次提取2次。合并的乙醚提取液用硫酸钠干 燥且随后真空中除去溶剂。得到28.0g(83％)化合物1-(甲氧基苯 基)-3-苯基丙烷-1-酮，其为黄色油，该化合物无需纯化就可进一步反 应。

第3阶段

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-1-酮盐酸盐

将28g(0.12mol)1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮溶于 200ml乙腈中，随后在氮气氛下加入11.3g(0.12mol)低聚甲醛的亚胺 鎓盐和盐酸二甲胺。反应混合物随后在60℃下加热1小时，之后冷却 至20℃。过夜搅拌后产物部分沉淀。真空中除去溶剂且将粗产物溶于 水。向该水溶液中加入碳酸氢钠直至pH为8并用乙醚萃取该溶液三 次，将醚萃取液合并，用硫酸钠干燥且蒸馏除去乙醚。将(2RS)-2-苄 基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙烷-1-酮溶于100ml甲基乙基 酮中，加入HCl的乙醚溶液直至pH为1。抽滤所得的沉淀，用乙醚洗 涤且真空干燥；得到2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙烷 -1-酮盐酸盐，产量为33.0g(83％)，熔点：130℃。

实施例2

(2RS)-1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮盐酸 盐

按照实施例1的方法进行该合成，除外的是用60.0g(0.24mol)3- 苄氧基-苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，三步后得到总产量为48.0g(53％)的1-(3-苄氧基苯 基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点为147℃。

实施例3

(3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用16.9g(0.12mol)4- 氯苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧化和曼 尼希反应，得到总产量为12.0g(47％)的(3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯 基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，并且熔点：164℃。

实施例4

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用30.1g(0.14mol) 2-(4-甲氧基苯基)-乙基溴代替2-苯乙基溴。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为10.5g(29％)的(2RS)-3-二甲基 氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔 点：134℃。

实施例5

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用25.0g(0.14mol)3- 三氟甲基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量21.1g(41％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲基 氨基-1-(3-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：104℃。

实施例6

(2RS)-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该化合物的合成以4个步骤进行。采用相同摩尔比，按照实施例1 的方法进行前面3个步骤。第4反应步骤包括用甲硫氨酸和甲磺酸裂 解化合物(2RS)-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐的甲基醚。为此，将10.0g(0.03mol)甲基乙基醚溶于 3.2ml(0.033mol)甲磺酸中且在75℃下与4.5g(0.6mol)甲硫氨酸一起 加热。将反应混合物冷却至室温，搅拌过夜，真空除去甲磺酸，残余 物通过柱色谱用乙醇纯化。得到产量为0.8g(2.4mmol，8％)的 (2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔 点：169℃。

实施例7

(2RS)-2-苄基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.03mol)3，5- 二甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量为1.3g(12％)的(2RS)-2-苄基-1-(3，5- 二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：151℃。

实施例8

(2RS)-2-苄基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用12.5g(0.075mol) 2，5-二甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为4.3g(15％)的(2RS)-2-苄基- 1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：149 ℃。

实施例9

(2RS)-2-苄基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用12.5g(0.075mol) 2，3-二甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，总产量为3.5g(14％)的2-苄基-1-(2，3-二甲 氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐。该化合物为吸湿性的。

实施例10

(+)-(R)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法采用相同的摩尔比进行。随后通过色 谱法在Chiracel OD柱上用乙醇、乙酸乙酯和饱和氨水溶液以 1/1/0.05的比例将所得的外消旋物分离为对映异构体，并且得到 (+)-(R)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸 盐。

实施例11

(-)-(S)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法采用相同的摩尔比进行。随后通过色 谱法在Chiracel OD柱上用乙醇、乙酸乙酯和饱和氨水溶液以 1/1/0.05的比例将所得的外消旋物分离为对映异构体，并且得到 (-)-(S)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸 盐。

实施例12

(2RS)-2-苄基-1-(2，3-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用10.0g(0.056mol) 2，3-二氯苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量为0.17g(1％)的(2RS)-2-苄基-1-(2，3- 二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：114℃。

实施例13

(2RS)-2-苄基-1-(2，5-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.028mol) 2，5-二氯苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量为1.4g(14％)的(2RS)-2-苄基-1-(2，4- 二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：140℃。

实施例14

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用10.0g(0.05mol) 2，3，4-三甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为6.2g(26％)的(2RS)-2-苄基-3- 二甲基氨基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：141 ℃。

实施例15

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用10.0g(0.05mol) 3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为14.5g(60％)的(2RS)-2-苄基- 3-二甲基氨基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点： 125℃。

实施例16

(2RS)-2-苄基-1-(2，5-二羟基-苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例6的方法进行，除外的是用12.5g(0.075mol) 2，5-二甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反 应、氧化、曼尼希反应和醚裂解，得到总产量为0.6g(2％)的(2RS)-2- 苄基-1-(2，5-二羟基苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点： 177℃。

实施例17

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用50.0g(0.37mol)2- 甲氧基-苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量为4.7g(3％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲基 氨基-1-(2-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：159℃。

实施例18

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-萘-2-基-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用10.0g(0.064mol) 萘-2-甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧化和 曼尼希反应，得到总产量为3.7g(15％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基 -1-萘-2-基-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：135.3℃。

实施例19

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-菲-3-基-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.024mol)菲 -2-甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧化和曼 尼希反应，得到总产量为1.4g(14％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基- 1-菲-3-基-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：138.7℃。

实施例20

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-羟基-苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例6的方法进行，除外的是用2-甲氧基-苯甲醛 代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧化、曼尼希反应 和醚裂解，得到总产量为2.0g(2％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基- 1-(2-羟基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：123℃。

实施例21

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-氟苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用25.0g(0.2mol)2- 氟苯甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧化和曼 尼希反应，得到总产量为0.37g(1％)的2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2- 氟苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：127℃。

实施例22

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲硫基-苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，用5.0g(0.025mol)3-溴代苯 硫基甲烷和6.7g(0.025mol)3-苯基丙醛作为原料。反应步骤包括格 利雅反应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为0.4g(6％)的(2RS)-2- 苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲硫基-苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点： 118℃。

实施例23

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1- 酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.2g(0.026mol) 1-(2-溴乙基)-3-甲基苯代替2-苯乙基溴。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为21mg(0.3％)的(2RS)-3-二甲基 氨基-2-(3-甲基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点： 130.6℃。

实施例24

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例8的方法进行，随后按照实施例6进行醚裂解， 得到1.5g(6％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2-羟基-5-甲氧基 苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：90℃。

实施例25

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用15.3g(0.07mol) 1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯代替2-苯乙基溴。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总重量为2.3g(5％)的(2RS)-3-二甲基氨 基-2-(3-甲氧基-苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐。

实施例26

(2RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基丙酰基)-苄腈盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用3.0g(0.038mol)3- 氰基苯甲醛(3-cyanocarbaldehyde)代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤 包括格利雅反应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为1.3g(10％)的 (2RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-丙酰基)-苄腈盐酸盐，熔点：154 ℃。

实施例27

(2RS)-2-苄基-1-联苯-3-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，使用5.0g(0.021mole)3-溴 代联苯和2.8g(0.021mol)3-苯基丙醛。反应步骤包括格利雅反应、 氧化和曼尼希反应，得到总重量为0.7g(8％)的2-苄基-1-联苯-3-基 -3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：162℃。

实施例28

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用25.0g(0.134mol) 6-甲氧基萘-2甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、 氧化和曼尼希反应，得到总产量为4.3g(8％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲 基氨基-1-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：88-95℃。

实施例29

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(6-羟基萘-2-基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该化合物是由实施例28所得的(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1- (6-甲氧基-萘-2-基)-丙烷-1-酮盐酸盐、按照实施例6的方法通过醚 裂解制得。该合成得到总产量为9.5g(40％)的(2RS)-2-苄基-3-二甲 基氨基-1-(6-羟基萘-2-基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：180-182℃。

实施例30

(2RS)-2-苄基-1-联苯-2-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，令5.0g(0.021mol)2-溴代联苯 与2.8g(0.021mol)3-苯基丙醛反应。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量为2.8g(35％)的(2RS)-2-苄基-1-联苯- 2-基-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：134-134,8℃。

实施例31

(2RS)-2-苄基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.03mol)2- 氯-4-氟甲醛代替3-甲氧基苯甲醛之外。反应步骤包括格利雅反应、 氧化和曼尼希反应，得到总产量为2.6g(24％)的(2RS)-2-苄基-1-(2- 氯-4-氟苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：150.3℃。

实施例32

(2RS)-(2-二甲基氨基甲基-1-[(1RS)-3-(1-羟基-3-苯基-丙基)-苯 基]-3-苯基-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用10.0g(0.075mol) 苯-1，3-二甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧 化和曼尼希反应，得到总产量为2.0g(6％)的(2RS)-(2-二甲基氨基甲 基-1-[(1RS)-3-(1-羟基-3-苯基-丙基)-苯基]-3-苯基-丙烷-1-酮盐 酸盐，熔点：135℃。

实施例33

(+)-(R)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，随后按照实施例6通过醚裂解 并且通过柱色谱用乙醇作为洗脱剂分离外消旋物。分离得到总产量为 20mg(0.5％)的(+)-(R)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基-苯基)-丙 烷-1-酮盐酸盐。

实施例34

(-)-(S)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基-苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，随后按照实施例6通过醚裂解 并且通过柱色谱用乙醇作为洗脱剂分离外消旋物。分离得到总产量为 20mg(0.5％)的(-)-(S)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-羟基-苯基)-丙 烷-1-酮盐酸盐。

实施例35

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(2-氟苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.025mol) 1-(2-溴乙基)-2-氟代苯代替2-苯基乙基溴。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为0.6g(7％)的(2RS)-3-二甲基氨 基-2-(2-氟苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：111 ℃。

实施例36

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(3-氟苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.025mol) 1-(2-溴乙基)-3-氟代苯代替2-苯乙基溴，反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为0.2g(1％)的(2RS)-3-二甲基氨 基-2-(3-氟苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：141 ℃。

实施例37

(2RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟代苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1- 酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行，除外的是用5.0g(0.025mol) 1-(2-溴乙基)-4-氟代苯代替2-苯乙基溴。反应步骤包括格利雅反 应、氧化和曼尼希反应，得到总产量为0.6g(7％)的(2RS)-3-二甲基氨 基-2-(4-氟-苄基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：138 ℃。

实施例38

Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基戊烷-1-酮盐酸盐

该合成不是按照实施例1的方法进行。作为替代，首先进行等摩 尔量的苯甲醛和苯乙酮的羟醛缩合得到1，3-二苯基丙烯酮：

该化合物首先与等摩尔量的乙基溴的铜酸盐以1，4-加成反应形成相 应的烯醇盐。由乙基溴与镁的格氏化合物与碘化亚铜(I)通过金属转移 作用就地生成该有机铜化合物：

该烯醇盐就地进一步与等摩尔量的Eschenmoser盐反应，20℃下搅拌 过夜，随后在含水介质中处理。将水相调节为碱性，用乙醚提取产物。 通过向存在于甲基乙基酮中的游离碱加入三甲基氯硅烷可以沉淀出 Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基戊烷-1-酮盐酸盐。

得到2.6g(71％)Z-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基 戊烷-1-酮盐酸盐，熔点：177℃。只生成Z-(赤型)-非对映异构体。

实施例39

E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二苯基 丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行，除外的是用3-溴代苯甲醚代 替乙基溴作为铜酸盐加成的组分。该合成得到总产量7.5g(48％)的E- (2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二苯基丙 烷-1-酮盐酸盐，熔点：192℃。得到唯一的E-(苏型)-非对映异构体。

实施例40

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，3-三-(3-甲氧基苯基)-丙烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行。在羟醛缩合中使用等摩尔量的 3-甲氧基-苯乙酮和3-甲氧基苯甲醛。该查耳酮衍生物与3-溴苯甲醚 以铜酸盐加成方式反应，随后与Eschenmoser盐反应。该合成得到总 产量为0.3g(2％)的(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，3-三-(3-甲 氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：165.1℃。

实施例41

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-双-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙 烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行。在羟醛缩合中使用等摩尔量的 3-甲氧基苯乙酮和3-甲氧基苯甲醛。相应的查耳酮衍生物与溴代苯以 铜酸盐加成方式反应，随后与Eschenmoser盐反应。该合成经三个阶 段后得到总产量为4.5g(17％)的化合物(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲 基-1，3-双-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：139.1 ℃。

实施例42

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-3-对甲苯基丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行，并且该查耳酮衍生物与4-溴 代甲苯反应。随后加入等摩尔量的Eschenmoser盐。(2RS)-(3RS)-2- 二甲基氨基甲基-1，3-二苯基-3-对甲苯基丙烷-1-酮盐酸盐的产量为 0.7g(41％)。

实施例43

(Z)-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二苯 基丁烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行。在羟醛缩合中使用等摩尔量的 3-甲氧基苯乙酮和苯甲醛。查耳酮衍生物与苄基氯反应。(Z)- (2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二苯基丁 烷-1-酮盐酸盐的产量为0.8g(33％)，熔点：81.5℃。生成唯一的Z-(赤 型)-非对映异构体。

实施例44

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1，3，6-三苯基己烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行。查耳酮衍生物与1-溴-3-苯基 丙烷反应。随后加入等摩尔量的Eschenmoser盐。(2RS)-(3RS)-2-二 甲基氨基甲基-1，3，6-三苯基己烷-1-酮盐酸盐的产量为0.9g(44％)。

实施例45

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-戊烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行。在羟醛缩合中使用等摩尔量的 3-甲氧基-苯乙酮和苯甲醛。查耳酮衍生物与乙基溴以铜酸盐加成方式 反应，其随后与Eschenmoser盐反应。该合成得到总产量为0.8g(7％) 的(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-戊烷 -1-酮盐酸盐，熔点：89.5℃。

实施例46

(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3，3-双-(3-甲氧基苯基)-1-萘-2- 基-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例38的方法进行。在羟醛缩合中使用等摩尔量的 1-萘-2-基-乙酮和3-甲氧基苯甲醛。查耳酮衍生物与间溴苯甲醚以铜 酸盐加成方式反应。此后与等摩尔量的Eschenmoser盐反应。该合成 在三个阶段内得到总产量为10.3g(65％)的(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨 基甲基-3，3-双-(3-甲氧基苯基)-1-萘-2-基-丙烷-1-酮盐酸盐，熔 点：192.8℃。

实施例47

E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-丁烷-2- 醇盐酸盐

该合成至第三步按照实施例1的方法进行。随后10g(0.03mol)的 2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮与 10g(0.069mol)碘化甲基镁反应生成E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲 基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-丁烷-2-醇。由碘乙烷和镁在200ml乙醚 中制备格氏试剂，冷却至0℃，在30分钟内滴加溶于200ml乙醚中的 酮2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮。此后在20 ℃下搅拌该反应混合物过夜，向过量的格氏试剂中加入20％氯化铵溶 液，并且整个用900ml乙醚提取。蒸馏除去溶剂，将残余物溶于甲基 乙基酮，加入过量的三甲基氯硅烷。在加入乙醚后生成白色沉淀，在 抽吸下过滤出该沉淀，用乙醚洗涤且干燥。该合成得到总产量为 8.4g(80％)的E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯 基)-丁烷-2-醇盐酸盐，熔点：186℃。

实施例48

E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-戊烷-3- 醇盐酸盐

该合成按照实施例1所述方法进行到第3阶段。随后2-苄基-3- 二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮与溴化乙基镁反应。在本实 施例中由存在于50ml乙醚中的1.2g(11mmol)乙基溴和0.27g(11 mmol)镁制备格氏试剂，并且在0℃下与2.5g(7.5mmol)2-苄基-3-二 甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮反应。E-(2RS)-(3RS)-2-苄 基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-戊烷-3-醇盐酸盐的产量为 1.87g(71％)，熔点：186.0℃。

实施例49

E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁 烷-2-醇盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行到第3阶段。随后化合物2-苄基 -3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮与溴化苄基镁反应。由 存在于50ml乙醚的1.5g(8.75mmol)苄基溴与0.21g(8.75mmol)镁 制备格氏试剂，并且在0℃下与2.5g(7.5mmol)2-苄基-3-二甲基氨 基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮反应。E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二 甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯基丁烷-2-醇盐酸盐的产量为 0.94g(29％)，熔点：208.7℃。

实施例50

Z-(1RS)-(2RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基 苯基)-丙-1-醇盐酸盐

该合成按照实施例3所述方法进行到第3阶段。此后化合物 (3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮与溴化间甲氧 基苯基镁反应。由存在于5ml四氢呋喃(THF)中的3.7g(20mmol)间溴 苯甲醚与0.5g(20mmol)镁制备格氏试剂，并且在0℃下与存在于 10ml(THF)中的5g(15mmol)2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯 基)-丙烷-1-酮反应。Z-(1RS)-(2RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲 基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-醇盐酸盐的产量为2.5g(41％)熔 点：145℃。

实施例51

E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-戊烷-3-醇盐 酸盐

该合成按照实施例3所述方法进行到第3阶段。随后化合物 (3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮与溴化乙基镁 反应。由存在于10ml乙醚中的1.5g(20mmol)乙基溴和0.5g(20mmol) 镁制备格氏试剂，并且在0℃下与5g(15mmol)(3RS)-2-苄基-1-(4- 氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮在10ml乙醚中反应。E-(2RS)- (3RS)-2-苄基-3-(4-氨苯基)-1-二甲基氨基-戊烷-3-醇盐酸盐的产 量为3.5g(53％)，熔点：237℃。

实施例52

E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(3-苄氧基苯基)-4-二甲基氨基丁烷-2-醇 盐酸盐

该合成按照实施例2所述方法进行到第3阶段。随后化合物1-(3- 苄氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮与碘化甲基镁反 应。由存在于50ml乙醚中的3.2g(22.5mmol)碘甲烷与0.45g(20mmol) 镁制备格氏试剂，并且在0℃下与5g(12.2mmol)1-(3-苄氧基-苯 基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮在100ml乙醚中反应。产量 为4.2g(81％)，熔点：215℃。

实施例53

E-(2RS)-3(RS)-2-苄基-3-(3-苄氧基苯基)-1-二甲基氨基-戊烷-3- 醇盐酸盐

该合成按照实施例2所述方法进行到第3阶段。随后化合物1-(3- 苄氧基苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮与溴化乙基镁反 应。格氏试剂由存在于50ml乙醚中的1.5g(14.0mmol)乙基溴和 0.27g(11.0mmol)镁制成，并且在0℃下与2.5g(7.5mmol)1-(3- 苄氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲基-3-苯基丙烷-1-酮在100ml乙醚中 反应。E-(2RS)-3(RS)-2-苄基-3-(3-苄氧基-苯基)-1-二甲基氨基- 戊烷-3-醇盐酸盐的产量为1.8g(60％)，熔点：233℃。

实施例54

E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-己- 5-烯-3-醇盐酸盐

该合成按照实施例47的方法进行。格氏试剂是由存在于50ml乙 醚中的2.3g(19.0mmol)烯丙基溴和0.41g(18.0mmol)镁制成，并且 在0℃下与5g(15.0mmol)2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯 基)-丙烷-1-酮反应。E-(2RS)-(3RS)-2-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧 基苯基)-1-苯基-己-5-烯-3-醇盐酸盐的产量为0.6g(9％)，熔点： 140-145℃。

实施例55

E-(1RS)-(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1，1-双-(3-甲氧基苯基)-丙 烷-1-醇盐酸盐

该合成按照实施例47的方法进行。格氏试剂是由存在于100ml四 氢呋喃中的6.2g(34mmol)3-溴苯甲醚与0.5g(20mmol)镁制成，并 且在0℃下与5g(15mmol)2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯 基)-丙烷-1-酮反应。E-(1RS)-(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1，1-双 -(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-醇盐酸盐的产量为4.6g(71％)，熔点： 177-179℃。

实施例56

(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-1，1，1-三氟-2-(3-甲氧基苯 基)-丁烷-1-醇

该合成按照实施例1所述方法进行到第3阶段。-10℃下向2.0g 2- 苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮中加入0.97g(6.8 mmol)三氟甲基-三甲基硅烷并且将整个反应搅拌1小时。随后使该溶 液加热至室温且搅拌过夜。按照实施例1的方法处理该反应混合物。 (2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-1，1，1-三氟-2-(3-甲氧基苯 基)-丁烷-2-醇的产量为1.2g(3mmol，44％)，其为游离碱。

实施例57

E-(1RS)-(2RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-羟丙基)-苯酚盐酸盐

该合成按照实施例1所述方法进行到第3阶段。随后，在1bar的 压力下、在乙醇中于0.2g Pd/C(10％)的存在下用氢氢化2.2g(5.8 mmol)2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-苄氧基苯基)-丙烷-1-酮24小 时。此后滤除催化剂，真空除去溶剂。用HCl沉淀后分离得到0.9g(30％) E-(1RS)-(2RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-羟基丙基)-苯酚盐酸 盐，熔点：108℃。

实施例58

E-(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-羟基-1-甲基丙基)-苯 酚盐酸盐

按照实施例52的方法进行该合成，随后按照实施例57用氢进行 醚裂解。E-(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-羟基-1-甲基丙 基)-苯酚盐酸盐的产量为1.2g(44％)，熔点：196℃。

实施例59

E-(2RS)-3(RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟丙基)-苯酚 盐酸盐

按照实施例53的方法进行该合成，随后按照实施例57用氢进行 醚裂解。E-(2RS)-3(RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟丙 基)-苯酚盐酸盐的产量为1.2g(44％)，熔点：158.7℃。

实施例60

(E)-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁烷 -2-醇盐酸盐

该合成按照实施例3所述方法进行到第3阶段。10℃下将 2.6g(3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐加 入到0.5g(0.02mol)镁和2.3ml(0.02mmol)苄基氯在40ml乙醚中的 溶液内。随后将该溶液加热至室温且搅拌过夜。按照实施例1的方法 处理该反应混合物。(E)-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(4-氯苯基)-4-二甲 基氨基-1-苯基丁烷-2-醇盐酸盐的产量为0.52g(12％)，熔点：226.8 ℃。

实施例61

(Z)-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨基-1-苯基丁烷 -2-醇盐酸盐

该合成按照实施例3所述方法进行到第3阶段。10℃下将2.6g (3RS)-2-苄基-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐加入到 0.5g(0.02mol)镁和2.3ml(0.02mmol)苄基氯在40ml乙醚中的溶液 内。随后将该溶液加热至室温且搅拌过夜。按照实施例1的方法处理 该反应混合物。(Z)-(2RS)-(3RS)-3-苄基-2-(4-氯苯基)-4-二甲基氨 基-1-苯基丁烷-2-醇盐酸盐的产量为0.2g(5％)，熔点：266.1℃。

实施例62

(2RS)-3-[1-(1-苄基-2-二甲基氨基乙基)-乙烯基]-苯酚盐酸盐

该合成按照实施例47所述方法进行到第4阶段。随后0.5g(1.6 mmol)E-(2RS)-(3RS)-3-苄基-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-丁 烷-2-醇与15ml 33％HBr/冰醋酸溶液在20℃下搅拌3天。此后真空 蒸馏除去溶剂和过量的HBr，将残余物溶于25ml乙基甲基酮中并且在 70℃下加热6.5小时。真空除去溶剂，将残余物溶于甲基乙基酮，用 氯化三甲基硅烷沉淀出游离碱的盐酸盐。(2RS)-3-[1-(苄基-2-二甲 基氨基-乙基)-乙烯基-苯酚盐酸盐的产量为0.19g(38％)。

实施例63

Z/E-(2RS)-3-[1-(1-苄基-2-二甲基氨基乙基)-丙烯基]-苯酚盐酸盐

该合成按照实施例48所述方法进行到第4阶段。随后将1.0g(2.75 mmol)E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-戊 烷-3-醇的盐酸盐在20℃下与10ml 33％HBr/冰醋酸溶液搅拌24小 时。此后真空除去溶剂和过量HBr，残余物溶于25ml乙基甲基酮并且 在70℃下加热2小时。真空蒸馏除去溶剂，残余物溶于甲基乙基酮， 并且用氯化三甲基硅烷沉淀出游离碱的盐酸盐。Z/E-(2RS)-3-[1-(1- 苄基-2-二甲基氨基-乙基)-丙烯基]-苯酚盐酸盐的产量为 0.09g(10％)。

实施例64

E-(2RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基-胺盐酸盐

该合成按照实施例48所述方法进行到第4阶段。随后20℃下将 5.2g(14.3mmol)E-(2RS)-(3RS)-2-苄基-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧 基苯基)-戊烷-3-醇盐酸盐与7.5ml亚硫酰氯搅拌5小时。真空蒸馏除 去过量的亚硫酰氯并且残余物用75ml乙醚处理。所得的沉淀用乙醚洗 涤。产量为4.3g(78％)。3.6g(9.4mmol)所得的氯化物在2bar的压 力下、于0.36g 10％Pd/C的存在下用氢氢化。滤除Pd/C之后，沉 淀出该物质的盐酸盐。生成有关双键的两种立体异构体Z和E的反应 混合物，利用柱色谱(乙酸乙酯作为溶剂)分离。E-(2RS)-[2-苄基- 3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基-胺盐酸盐的产量为0.79g (24％)。

实施例65

Z-(2RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二甲基-胺盐酸盐

该合成按照实施例64所述方法进行到第4阶段。在沉淀出E异构 体之后分级沉淀出Z异构体。Z-(2RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)- 戊-3-烯基]-二甲胺盐酸盐的产量为0.4g(1.1mmol，4％)，熔点：165 ℃。

实施例66

(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺盐 酸盐

该合成按照实施例64中用于氢化的起始产物的方法进行。由 10g(24mmol)Z-(2RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊-3-烯基]-二 甲基胺盐酸盐在1.0g 10％Pd/C的存在下和2bar的氢气压下氢化之 后生成3.3g的异构体混合物。收率为36％，熔点：141.8℃。

实施例67

E-(2RS)-(3RS)-[2-苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基-胺盐酸 盐

该合成按照实施例66的方法进行到第四阶段。由异构体混合物通 过柱色谱分离，用乙醇/乙酸乙酯4/1洗脱分离出E-(2RS)-(3RS)-[2- 苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲基胺盐酸盐，熔点：125℃。

实施例68

(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-乙基丙基)-苯酚盐酸盐

该合成按照实施例66的方法进行，随后用氢化二丁基铝(DIBAlH) 进行甲基醚的裂解。此后，2.8g(8.0mmol)的化合物(2RS)-(3RS)-[2- 苄基-3-(3-甲氧基苯基)-戊基]-二甲胺盐酸盐首先被转化为游离碱， 此后将其溶于20ml甲苯中，随后加入25ml的DIBAlH，在100℃下将 其整个反应加热3小时且在20℃下搅拌过夜。处理该反应混合物(加 入乙醇、水和乙酸乙酯)之后，通过蒸发浓缩有机残余物，残余物用甲 基乙基酮处理。加入足够的氯化三甲基硅烷以达到酸性反应，得到 1.3g(48％)的(2RS)-(3RS)-3-(2-苄基-3-二甲基氨基-1-乙基-丙基)- 苯酚盐酸盐，熔点：166-173℃。

实施例69

(1RS)-(2RS)-2-苄基-1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二 胺盐酸盐

该合成按照实施例1进行到第3阶段。随后2-苄基-3-二甲基氨 基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐用盐酸羟胺转化为相应的 肟。对此，将5g(0.015mol)2-苄基-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯 基)-丙烷-1-酮和2.1g(0.03mol)盐酸羟胺溶于15ml水和20ml乙醇。 反应时间为5分钟且肟的产量为1.7g(33％)。

干燥该化合物并在1bar的压力下于1.0g Pd/C的存在下用氢在 乙醇中氢化48小时。(1RS)-(2RS)-2-苄基-1-(3-甲氧基苯基)-N，N- 二甲基-丙烷-1，3-二胺盐酸盐的产量为1.1g(50％)；分解开始于133 ℃。

实施例70

(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟苄基)-1-(3-羟基-苯基)-丙烷-1-酮盐 酸盐

该合成按照实施例36的方法进行。随后按照实施例68的方法进 行醚裂解。得到化合物(2RS)-2-二甲基氨基-2-(3-氟苄基)-1-(3-羟 基-苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，总产量为107mg(0.5％)。熔点：153.9 ℃。

实施例71.

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行。用4-甲氧基-2，3-二甲基苯甲 醛代替3-甲氧基苯甲醛。反应步骤包括格利雅反应、氧化和曼尼希反 应，得到总产量为6.0g的化合物(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(4- 甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐。熔点：154.9℃。

实施例72：

(2RS)-2-(3-氯苄基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮 盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行。用1-(2-溴乙基)-3-氯代苯代 替2-苯乙基溴。反应步骤包括格利雅反应、氧化和曼尼希反应，得到 总产量为22mg的化合物(2RS)-2-(3-氯苄基)-3-二甲基氨基-1-(3-甲 氧基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐。熔点：148.7℃。

实施例73：

(2RS)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-甲基苄基)-丙烷-1- 酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行。用1-(2-溴乙基)-3-甲基苯代 替2-苯乙基溴。得到总产量为21mg的化合物(2RS)-3-二甲基氨基- 1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-甲基苄基)-丙烷-1-酮盐酸盐。熔点：130.6 ℃。

实施例74：

(2RS)-2-苄基-3-二甲基氨基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-丙烷-1-酮盐 酸盐

该合成按照实施例1的方法进行。用2，4，6-三甲基苯甲醛代替3- 甲氧基苯甲醛。得到总产量为4.7g的化合物(2RS)-2-苄基-3-二甲基 氨基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐。熔点：165-167℃。

实施例75：

(S)-(-)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟苄基)-丙烷-1- 酮盐酸盐

该合成按照实施例36的方法进行。随后通过HPLC将外消旋体分 离为对映异构体。用Chirapak AD(10μm)柱作为固相且用己烷∶异丙醇∶ 二乙胺(990∶10∶1)的混合物作为洗脱剂。得到22mg的化合物，旋转 角是-37.45℃。熔点范围是154-156℃。

实施例76：

(R)-(+)-3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-(3-氟苄基)-丙烷-1- 酮盐酸盐

该合成按照实施例36的方法进行。随后通过HPLC将外消旋体分 离为对映异构体。用Chirapak AD(10μm)柱作为固相且用己烷∶异丙醇∶ 二乙胺(990∶10∶1)的混合物作为洗脱剂。得到18mg的化合物，旋转 角是+37.45℃。熔点范围是154-156℃。

实施例77：

(RS)-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-2-(3-甲基苄基)-丙烷-1-酮盐 酸盐

该合成按照实施例73的方法进行。随后在甲磺酸中用甲硫氨酸将 化合物转化为3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-2-(3-甲基苄基)-丙烷 -1-酮。产量为0.7g，熔点147℃。

实施例78：

(RS)-2-苄基-1-(2，4-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1的方法进行。用2，4-二氯苯甲醛代替3-甲氧 基苯甲醛。产量为2.0g，熔点122℃。

实施例79：

(RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟苄基)-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例37的方法进行。随后化合物在甲磺酸中用甲硫 氨酸转化为(RS)-3-二甲基氨基-2-(4-氟苄基)-1-(3-羟基苯基)-丙 烷-1-酮盐酸盐，产量为2.1g，熔点范围：179-182℃。

实施例80：

(RS)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-3-间甲苯基丙烷-1-酮盐 酸盐

该合成按照实施例73的方法进行。在第3阶段中用盐酸甲胺代替 盐酸二甲胺。(RS)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基甲基-3-间甲苯基 丙烷-1-酮盐酸盐的产量为0.2g，熔点范围：118-120℃。

实施例81：

(RS)-2-(3-氯苄基)-3-甲基氨基-1-(3-羟基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例72的方法进行。该化合物随后用甲硫氨酸在甲 磺酸中裂解生成(RS)-2-(3-氯苄基)-3-二甲基氨基-1-(3-羟基苯 基)-丙烷-1-酮盐酸盐。产量为0.75g，熔点：189℃。

实施例82：

(RS)-2-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-丙 烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1进行。用4-(2-溴乙基)-3，4-二氟苯代替2- 苯乙基溴。(RS)-2-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基 苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐的产量为0.2g，熔点：128℃。

实施例83：

(RS)-3-(3-氟代苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基-甲基-1-丙烷 -1-酮盐酸盐

该合成按照实施例36进行。在第3阶段用盐酸甲胺代替盐酸二甲 胺。(RS)-3-(3-氟代苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基氨基-甲基-1- 丙烷-1-酮盐酸盐的产量为0.5g，熔点范围为115-117℃。

实施例84：

(RS)-3-(3-氟代苯基)-1-(3-羟基苯基)-2-甲基氨基-甲基-1-丙烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例83进行。随后用甲硫氨酸在甲磺酸中进行乙醚 裂解。得到0.6g的(RS)-3-(3-氟代苯基)-1-(3-羟基苯基)-2-甲基氨 基-甲基-1-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点范围：81-85℃。

实施例85：

(RS)-1-(2，3-二氢苯并[1.4]二噁英-6-基)-2-二甲基氨基-甲基-3- 苯基丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1进行。在所述格利雅反应中用2，3-二氢苯并 [1，4]二噁英-6-甲醛代替3-甲氧基苯甲醛。得到(RS)-1-(2，3-二氢苯 并[1.4]二噁英-6-基)-2-二甲基氨基-甲基-3-苯基丙烷-1-酮盐酸 盐，熔点：157℃。

实施例86：

(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-苯氧基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮盐酸 盐

该合成按照实施例1进行。在格利雅反应中用3-苯氧基苯甲醛代 替3-甲氧基苯甲醛。得到0.2g的(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-苯氧 基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮盐酸盐，熔点：135℃。

实施例87：

(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-丙烷- 1-酮盐酸盐

该合成按照实施例82进行。用甲硫氨酸在甲磺酸中使甲醚裂解为 酚。得到化合物(RS)-3-(3，4-二氟苯基)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟 基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，其为褐色油。

实施例88：

(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)- 丙烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例1进行。在格利雅反应中用1-(2-溴乙基)-3- 三氟甲基苯代替2-苯乙基溴。得到0.3g的(RS)-2-二甲基氨基甲基- 1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙烷-1-酮盐酸盐，熔点范 围：138-146℃。

实施例89：

(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-3-(3-三氟甲基苯基)-丙 烷-1-酮盐酸盐

该合成按照实施例88进行。此后用甲硫氨酸在甲磺酸中进行醚裂 解生成(RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基苯基)-3-(3-三氟甲基苯 基)-丙烷-1-酮盐酸盐，产量为0.4g。

实施例90：

Z/E-(2RS)(3RS)-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯 基)-4-苯基丁烷-2-醇盐酸盐

该合成按照实施例49进行。用氯化4-氯苄基镁代替溴化苄基镁。 对此将4.87g(30mmol)的氯化4-氯苄基镁溶于20ml的THF中并且与 0.74g(30mmol)的镁反应。新制的格氏试剂与7.5g(25mmol)2-苄基- 3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮在0℃下反应。Z/E- (2RS)(3RS)-1-(4-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)- 4-苯基丁烷-2-醇盐酸盐的产量为9.5g。

实施例91：

Z/E-(2RS)(3RS)-1-(3-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯 基)-4-苯基丁烷-2-醇盐酸盐

该合成按照实施例49进行。用氯化3-氯苄基镁代替溴化苄基镁。 对此将4.87g(30mmol)的氯化3-氯苄基镁溶于20ml的THF中并与 0.74g(30mmol)的镁反应。新制的格氏试剂与7.5g(25mmol)2-苄基- 3-二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮在0℃下反应。经柱色谱 分离后得到Z/E-(2RS)(3RS)-1-(3-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2- (3-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇盐酸盐的产量为7.0g(66％)。

实施例92：

Z/E-(2RS)(3RS)-1-(2-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯 基)-4-苯基丁烷-2-醇盐酸盐

该合成按照实施例49进行。用氯化2-氯苄基镁代替溴化苄基镁。 由此将4.87g(30mmol)的氯化2-氯苄基镁溶于20ml的THF中并且与 0.74g(30mmol)的镁反应。新制的格氏试剂与7.5g(25mmol)2-苄基-3- 二甲基氨基-1-(3-甲氧基苯基)-丙烷-1-酮在0℃下反应。经柱色谱分 离后得到Z/E-(2RS)(3RS)-1-(2-氯苯基)-3-二甲基氨基甲基-2-(3- 甲氧基苯基)-4-苯基丁烷-2-醇盐酸盐的产量为7.6g(72％)。

药理学研究

小鼠的扭曲试验

本发明化合物的镇痛有效性是在小鼠中通过I.C.Hendershot，J. Forsaith(J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959))改进的 苯基醌引起的扭曲试验测定。为此目的，采用体重25-30g的雄性小 鼠。每组10只动物的多组分别接受一个剂量的一种物质，在静脉内给 予试验物质后10分钟，腹膜内施用0.3ml/小鼠的0.02％苯基醌水溶液 (苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；该溶液是在加入5％乙醇下制备且 保存在45℃水浴中)。然后将动物单独放在观测笼子中在施用苯基醌 后用按键计数器记录疼痛引起的牵张运动(所谓的扭曲反应＝机体的 伸直伴随后肢的伸展)的次数5-20分钟。只接受含有苯基醌的生理盐 水溶液的动物作为对照。

所有物质均以10mg/kg的标准剂量进行测试。按照下式计算物质 对扭曲反应的百分抑制率(％抑制)：

所有被研究的本发明化合物表现出中等显著到显著的镇痛效果。

所选扭曲研究的结果概括在表1中。

表1.在小鼠扭曲试验中的镇痛作用     实施例     扭曲反应的百分抑制率                10mg/kg i.v.     2          85     65         100     6          84     7          75     8          92     72         85     11         90     13         70     22         62     26         79     29         82     71         94