作为P2X7抑制剂的N-(2-(环胺)乙基)苯甲酰胺衍生物
阅读：366发布：2020-06-07
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1.具有化学式I的化合物
其中R1是吡嗪基、嘧啶基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、羟基、C1-4氟烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、氰基或-SO2R7取代；
其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、氮杂环丁基、6至10元螺(杂环基)、高吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烯基、C3-6-环烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR5R6或氟取代；
其中R3是卤素、C1-4氟烷基、氰基、环丙基、C1-4烷基氧基、C1-4氟烷基氧基、-SO2R7、-NR5R6或C1-6烷基；
4 5 6
其中R是卤素、C1-6烷基、C1-4氟烷基、氰基、-NRR、C1-6烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6-环烷基；
其中R5和R6彼此独立地是氢或C1-6烷基；
其中R7是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4氟烷基，并且
其中n是0-3；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的吡嗪基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的嘧啶基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的哌嗪基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的哌啶基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的吗啉基。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的吡咯烷基。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的吡咯基。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的咪唑基。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的6至10元螺(杂环基)。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的高吗啉基。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的高哌啶基。
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的高哌嗪基。
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮共同形成任选取代的氮杂环丁基。
15.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3是氯、甲基或三氟甲基。
16.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中n是0。
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中n是1。
18.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中n是2。
19.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4是氟、氯、C1-3烷基、C1-4氟烷基、氰基、C1-3烷氧基或C1-4氟烷氧基。
20.选自下述的化合物：
2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
2,3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
2,3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺
2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[(S)-2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
N-[(S)-2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
2-氯-N-[(S)-2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(6-氯-3-吡啶基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-吗啉代-2-嘧啶-5-基-乙基)苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(-)2-氟-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-[1,4]氧氮杂环庚-4-基-乙基]-苯甲酰胺
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺(+)2-氯-3-甲氧基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-6-氟-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
(+)2-氯-6-氟-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(-)2,6-二氟-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
(+)2,6-二氟-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
(-)2-氯-5-甲基磺酰基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-5-甲基磺酰基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯甲酰胺
(-)2-甲氧基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-5-氰基-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-5-氰基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-5-异丙基磺酰基-苯甲酰胺
2-氯-3-氟-N-[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
2,6-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-6-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-6-氟-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺
2,6-二氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-6-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-6-氟-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
2-氯-N-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺
2,6-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺
2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺
2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺
2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺(-)2-氯-3-甲氧基-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-3-甲氧基-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(-)3-甲氧基-2-甲基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺(+)3-甲氧基-2-甲基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(4-氟苯基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉代-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(+)2,6-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(-)2,6-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺(+)2,6-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,6-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4-氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺
2,4-二氯-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]-5-氟-苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]-5-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-5-氟-苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-5-氟-苯甲酰胺
(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(1-甲基吡唑-4-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-氟-苯甲酰胺
(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-氟-苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-5-氟-苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(+)2,3-二氯-N-[2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-乙基]-3-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-[2-(二氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吗啉代-乙基]-3-氟-苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(-)2,6-二氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(+)2,6-二氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-3-(二氟甲氧基)-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺
(+)2-氯-3-(二氟甲氧基)-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(-)2,3-二氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺(+)2-氯-N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]-6-氟-苯甲酰胺
2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-4,6-二氟-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-4,6-二氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-6-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-6-氟-3-甲氧基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(2-异丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
N-(2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-2,3-二氯苯甲酰胺
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(-)2,4-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(+)2,4-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
(-)2,4-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-6-氟-苯甲酰胺
(+)2,4-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-6-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3,4-二甲氧基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺(-)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-4-氟-苯甲酰胺
(+)2,6-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-4-氟-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(4-氧代-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
2,4-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(4-氧代-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺
2,4-二氯-N-[2-(4-氯-1-哌啶基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰胺
2-氯-3-氟-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(-)2-氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺(+)2,3-二氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(-)2,3-二氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(+)2,6-二氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(-)2,6-二氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
(+)2-氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
(-)2-氯-N-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺。
21.一种药物组合物，包含如权利要求1-20中任一项所述的化合物或选自以下的化合物：
2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-苯甲酰胺
2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺。
作为P2X7抑制剂的N-(2-(环胺)乙基)苯甲酰胺衍生物
发明领域
背景技术
[0002] 嘌呤能2X7(P2X7)受体是一种由细胞外ATP活化的配体门控离子通道并且存在于多种细胞类型上，包括中枢神经系统中的小胶质细胞以及炎症和免疫系统功能中涉及的其他细胞。已经显示，P2X7受体在免疫系统的细胞裂解中具有一定作用(Surprenant(苏普南特)等人Science(科学)，272，735-41，1996)并且涉及淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，从而使得从这些细胞中释放的促炎细胞因子(例如，TNFα和IL1β)增加(Ferrari(法拉利)等人Neuropharmacol(神经药理学)，36，1295-301，1997)。
[0003] 研究已经显示，在炎症(例如，类风湿性关节炎以及其他自身免疫性疾病、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和炎性肠病)或间质纤维化情况下抑制P2X7受体活化引起治疗效果(DiVirgilio(迪维格利奥)等人Drug Dev Res(药物开发研究)，45，207-13，1998)。这些以及其他研究指示，P2X7受体拮抗剂可以应用于疼痛的治疗与预防，包括急性、慢性和神经性疼痛(Chessel(舍塞尔)等人，Pain(疼痛)，114，386-96，2005)。
[0004] 抑制P2X7活化还可以减弱或减少由激活的P2X7受体的延长导致的细胞死亡，从而指示了所述拮抗剂在神经系统损伤或变性中的潜在的治疗性干预(Sperlagh(施佩尔拉夫)等人，Progress in Neurobiology(神经生物学进展)，7，327-346，2006)。Vianna(维安纳)等人(Epilepsia(癫痫)，43，27-229，2002)也揭示了P2X7受体在癫痫的发病机制中的潜在作用。有趣地，归于P2X7受体在中枢神经系统(CNS)的小胶质细胞活化与增殖中的作用，神经炎症和神经变性的自传播周期起因于脑区中的P2X7受体活化(Monif(摩尼福)等人，J Neurosci(神经科学杂志)，29，3781-91，2009)。
[0005] 因此，P2X7受体拮抗剂，特别是具有足够脑渗透特性的小分子作为在以下情况中有用的药剂而言是令人希望的：用于在中枢神经系统的治疗性干预，以治疗疼痛、炎症、神经和神经退行性障碍、神经精神障碍或促炎细胞因子的减少或以另外方式稳定对其而言是有益的其他障碍。本发明满足了这种需求，并且提供了另外的相关优势。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明的目的在于提供抑制P2X7受体的化合物。因此，本发明涉及具有化学式I的化合物。
[0008]
[0009] 其中R1是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5元杂芳基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、羟基、C1-4氟烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、氰基或-SO2R7取代；
[0010] 其中R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、氮杂环丁基、6至10元螺(杂环基)、高吗啉基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烯基、C3-6-环烷基、C1-6烷氧基、氧、-NR5R6或氟取代；
[0011] 其中R3是卤素、C1-4氟烷基、氰基、环丙基、C1-4烷基氧基、C1-4氟烷基氧基、-SO2R7、-NR5R6或C1-6烷基；
[0012] 其中R4是卤素、C1-6烷基、C1-4氟烷基、氰基、-SO2R8、-NR5R6、C1-6烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6-环烷基；
[0013] 其中R5和R6彼此独立地是氢或C1-6烷基；
[0014] 其中R7是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4氟烷基；并且
[0015] 其中n是0-3；或其药学上可接受的盐。
[0016] 本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0017] 具有化学式I的化合物可以包含一个或多个立体异构中心或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，具有化学式I的化合物可以作为立体异构体的混合物或优选地作为纯立体异构体而存在。可以按本领域的技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
[0018] 本发明进一步提供了用于治疗受试者的疼痛或炎症的方法，这些方法包括向患有疼痛或炎症的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物。
[0019] 本发明进一步提供了用于治疗受试者的情感障碍的方法，这些方法包括向患有患情感障碍的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0020] 本发明进一步提供了用于治疗受试者的神经障碍或神经退行性障碍的方法，这些方法包括向罹患神经障碍或神经退行性障碍的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0021] 本发明进一步提供了用于治疗抑郁、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍(PTSD)、神经性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病、多发性硬化、癫痫、帕金森病、亨廷顿病以及阿尔茨海默病的方法，这些方法涉及给予具有化学式I的化合物。
[0022] 本发明还提供了具有化学式I的化合物用于生产治疗情感障碍的药剂的用途。
[0023] 本发明还提供了用于在治疗受试者的情感障碍中使用的具有化学式I的化合物。
[0024] 在参考以下详细说明后，本发明的这些以及其他方面将变得显而易见。
[0025] 发明详述
[0026] 如前面所指出，本发明是基于以下发现，具有化学式I的化合物是P2X7受体的抑制剂，并且如此，有用于治疗相关障碍。另外，下文更加详细地解释本发明的某些方面，但是本说明不旨在是本发明以其而实施的所有不同方式，或可以加入本发明中的所有特征的详细编录。因此，以下说明旨在阐明本发明的一些实施例，并不旨在完全详细说明出其所有排列、组合以及变化。
[0027] 在一个实施例中，R1是任选取代的苯基。
[0028] 在一个实施例中，R1是任选取代的吡啶基。
[0029] 在另一个实施例中，R1是任选取代的吡嗪基。
[0030] 在一个实施例中，R1是任选取代的嘧啶基。
[0031] 在一个实施例中，R1是任选取代的5元杂芳基。
[0032] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的哌嗪基。
[0033] 在又一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的哌啶基。
[0034] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的吗啉基。
[0035] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的吡咯烷基。
[0036] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的吡咯基。
[0037] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的咪唑基。
[0038] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的6至10元螺(杂环基)。
[0039] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的高吗啉基。
[0040] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的高哌啶基。
[0041] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的高哌嗪基。
[0042] 在一个实施例中，R2a和R2b与它们附接至其上的氮结合形成任选取代的氮杂环丁基。
[0043] 在一个实施例中，R3是氯、甲基或三氟甲基。
[0044] 在一个实施例中，n是0。
[0045] 在一个实施例中，n是1。
[0046] 在一个实施例中，n是2。
[0047] 在一个实施例中，R4是氟、氯、C1-3烷基、C1-4氟烷基、氰基、C1-3烷氧基或C1-4氟烷氧基。
[0048] 如在此所使用，术语“C1-C6烷基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的直链或支链饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基以及正己基。类似地，术语“直链或支链C1-C3烷基”是指具有从一个至三个(包含端值)碳原子的饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，甲基、乙基和正丙基。
[0049] 同样地，术语“C1-C6烷氧基”是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子并且开放原子价在氧上的直链或支链饱和烷氧基。此类取代基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基以及正己氧基。
[0050] 如在此所使用，术语“C1-C4氟烷基”是指具有从一个至四个(包含端值)碳原子的被一个或多个氟原子取代的直链或支链饱和烃。此类取代基的实例包括但不限于，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、单氟甲基、二氟甲基以及1,2-二氟乙基。
[0051] 同样地，术语“C1-C4氟烷氧基”是指具有从一个至四个(包含端值)碳原子并且开放原子价在氧上并且其中一个或多个碳原子被一个或多个氟原子取代的直链或支链饱和烷氧基。此类取代基的实例包括但不限于，单氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基以及1-单氟-正丁氧基。
[0052] 同样地，术语“C3-6环烷基”是指饱和的单环烃基。此类系统的实例包括但不限于，环丙基、环丁基或环己基。
[0053] 同样地，术语“5元杂芳基”是指具有1-4个杂原子的完全不饱和的芳香族单环的环系统。此类系统的实例包括但不限于，噻吩基、呋喃基、咪唑基以及吡咯基。
[0054] 同样地，术语“6至10元螺(杂环基)”是指作为稠合二环系统的杂环。此类系统的实例包括但不限于，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷、2-氮杂-螺[3.3]庚烷和2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。
[0055] 术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。
[0056] 如在此所使用，当应用于本发明的化合物时，短语“有效量”是指表示足以引起预期的生物效应的量。当应用于本发明的化合物时，短语“治疗有效量”是指表示足以改善、减轻、稳定、逆转、减慢或延缓障碍或疾病状态的进展、或者该障碍或疾病的症状的进展的该化合物的量。在实施例中，本发明的方法提供了化合物组合的给药。在此类情况下，“有效量”是足以引起预期的生物效应的该组合的量。
[0057] 如在此所使用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指改善或逆转疾病或障碍的进展或严重性、或者改善或逆转这种疾病或障碍的一种或多种症状或副作用。如在此所使用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”还意指抑制或阻断，如延迟、阻止、限制、阻碍或妨碍疾病或障碍的系统、病症或状态的进展。对于本发明的目的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”另外指的是一种用于获得有益的或希望的临床结果的方法，其中“有益的或希望的临床结果”包括但不限于症状的缓解、障碍或疾病程度的减小、稳定化的(即没有恶化的)疾病或障碍状态、疾病或障碍状态的延缓或减慢、疾病或障碍状态的改善或减轻、以及疾病或障碍的缓解，不论是部分地或全部地、可检出的或不可检出的。
[0058] 药学上可接受的盐
[0060] 适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在S.M.Berge(贝尔热)等人，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1977，66，2中列出的药学上可接受的盐。
[0061] 此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。
[0062] 可以通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用光学活性酸分离其非对映异构盐并且通过用碱处理来离析光学活性胺化合物。可以例如通过分步结晶来实现此类非对映异构体盐的分离。适于此目的的光学活性酸可以包括但不限于d-或l-酒石酸、苯乙醇酸或樟脑磺酸。另一种用于将外消旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学活性基质上的层析。本发明的化合物还可以通过从手性衍生化试剂(例如，手性烷基化或酰基化试剂)形成并层析分离非对映异构体衍生物，随后裂解手性助剂来拆分。以上方法中的任一种都可以应用于拆分本发明的化合物的旋光对映体自身或应用于拆分合成的中间体的旋光对映体，然后可以通过在此描述的方法将其转化为作为本发明的化合物的光学活性拆分的终产物。
[0063] 可以使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。此类方法包括由J.Jaques(杰奎斯)，A.Collet(科勒特)和S.Wilen(维伦)在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映异构体，外消旋体与拆分)”，John Wiley and Sons(约翰威利父子)，纽约1981中讨论的那些。光学活性化合物还可以制备自光学活性起始材料。
[0064] 药物组合物
[0065] 本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式I的化合物以及药学上可接受的载体。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的披露于实验部分中的具体化合物之一以及药学上可接受的载体。
[0066] 本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如在以下中披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第19版，Gennaro(热纳罗)编，Mack Publishing Co.(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚，1995。
[0067] 这些药物组合物可以被专门配制为用于经口途径给予。用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
[0068] 如在此所使用，术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指减少、减弱、阻断或甚至消除，如例如在“抑制P2X7受体活性”中。如在此所使用，“抑制P2X7受体活性”或“抑制P2X7活性”意指例如减少或甚至消除P2X7受体展现细胞应答的能力，如抑制对刺激剂或激动剂配体的应答，或抑制IL1β的产生或积累。
[0069] 本发明还提供了一种治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向患有该疾病或障碍(或处于其风险)，或以另外方式对该治疗有需要的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种治疗疼痛或炎症的方法，该方法包括向对其有需要的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，可以使用在此描述的化合物治疗的疼痛(包括急性、慢性或炎性疼痛)由神经性疼痛、手术后疼痛、吗啡耐受、纤维肌痛、神经痛、头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、肠易激综合征或炎性肠病导致。
[0070] 在其他实施例中，可以使用在此描述的化合物治疗的疾病或障碍是神经障碍或神经退行性障碍，例如癫痫、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。如在此所使用，术语“神经障碍”意指神经系统障碍，并且包括但不限于如上文描述的这些障碍。基于神经系统障碍的熟知含义，神经障碍起因于可以发生在受病患折磨的哺乳动物的脑部或脊髓的结构、生物化学、电或细胞(神经元或小胶质细胞)信号转导异常。如在此所使用，术语“神经退行性障碍”意指由神经元的结构或功能的对称性和渐进性丧失，例如神经元的死亡或神经元的减少生长表征的障碍。神经元的此类丧失可以影响运动、感觉或认知神经系统。如此，使用在此描述的化合物治疗神经或神经退行性障碍可以引起该神经或神经退行性障碍的症状的改善或减轻，此类症状是如瘫痪、肌无力、协调不佳、动作不受控、发作、惶惑、意识水平改变、记忆丧失、情绪不稳定、感觉丧失、疼痛以及类似症状。
[0071] 在一个实施例中，该疾病或障碍是神经精神障碍，例如情感障碍。如在此所使用，“情感障碍”意指由心境的持续性广泛改变和思想、情绪和行为受影响而表征的精神障碍。情感障碍包括如描述于DSM-IV- (American Psychiatric Association(美国精神病学会)，2000，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障碍诊断与统计手册)(第4版，修订后文本)doi:10.1176/appi.books.9780890423349；将其通过引用结合在此)中的心境障碍。如此，使用在此描述的化合物治疗情感障碍可以引起该情感障碍的症状的改善、稳定或以另外方式减弱或减轻，此类症状是如心境不稳定、躁狂发作、罪恶感或无价值感、睡眠障碍、躁动等。情感障碍的实例包括但不限于，抑郁障碍、焦虑障碍、双相障碍、心境恶劣以及分裂情感障碍。焦虑障碍包括但不限于，泛化性焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫症、恐怖症以及创伤后应激障碍(PTSD)。抑郁障碍包括但不限于，重性抑郁障碍(MDD)、紧张性抑郁、忧郁性抑郁、非典型抑郁、精神病性抑郁、产后抑郁、难治性抑郁症、双相抑郁(包括I型双相抑郁和II型双相抑郁)以及轻度，中度或重度抑郁。人格障碍包括但不限于，妄想症、反社会型以及边缘型人格障碍。
[0072] 在本发明的实施例中，使用在此描述的化合物治疗的情感障碍是抑郁、重性抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症、双相障碍、泛化性焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫症或创伤后应激障碍(PTSD)或其组合。
[0073] 本发明提供了治疗受试者的情感障碍的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0074] 本发明提供了抑制受试者的P2X7活性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0075] 本发明还提供了抑制IL1β的产生或积累的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0076] 在实施例中，本发明提供了具有化学式I的化合物用于生产治疗情感障碍的药剂的用途。本发明还提供了具有化学式I的化合物用于生产抑制P2X7活性的药剂的用途。本发明进一步提供了具有化学式I的化合物用于生产抑制IL1β的产生或积累的药剂的用途。
[0077] 在实施例中，本发明提供了用于在治疗受试者的情感障碍中使用的至少一种具有化学式I的化合物。在一个实施例中，本发明提供了用于在抑制受试者的P2X7活性中使用的至少一种具有化学式I的化合物。在实施例中，本发明提供了用于在抑制IL1β在受试者中产生或积累中使用的至少一种具有化学式I的化合物。
[0078] 本发明还提供了用于在受试者的疗法中使用，例如在情感障碍的治疗中使用的具有化学式I的化合物。
[0079] 实验部分
[0080] 可以通过以下反应方案1和实例中所概述的方法制备本发明的具有通式I的化合物(其中R1、R2a、R2b、R3、R4以及n如上所定义)。在所描述的方法中，使用其本身为本领域熟练的化学家已知或对本领域的普通技术人员而言可以是显而易见的变体或修饰是可能的。此外，根据以下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员而言将是容易显而易见的。
[0081] 这些方案可以涉及在合成本发明的化合物的过程中使用选择性保护基。本领域的普通技术人员将能够选择用于具体反应的适当保护基。在下文描述的合成方法中，对于例如氨基、酰胺基、羧酸以及羟基的取代基而言，掺入保护和脱保护策略可以是必要的，以合成具有化学式I的化合物。此类基团的保护和脱保护的方法在本领域是熟知的，并且可以发现于T.Green(格林)等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，1991，第2版，John Wiley&Sons(约翰·威利父子)，纽约中。
[0082] 一般方法
[0083] 使用以下鉴定的方法之一获得分析型LC-MS数据。
[0084] 方法A：按以下进行:使用电喷射离子化(ESI),以阳性模式操作,经由沃特斯(Waters)ZQ(沃特斯集团(Waters Corp.))质谱仪(全部来自沃特斯集团，米尔福德，马萨诸塞州，美国)、安捷伦(Agilent)1100LC泵(安捷伦技术公司(Agilent Technologies,Inc.)，圣克拉拉，加州，美国)以及安捷伦1100自动取样器；200μl/min分流至ESI源，具有内联安捷伦1100二极管阵列检测器(DAD)和在254nm下的可变波长检测器(VWD)，并且800uL/min分流至沃特斯蒸发光散射检测器(ELSD)。在Inertsil ODS-33μm 50x 4.6mm柱上使用流动相A)水1％乙腈和0.2％甲酸铵和B)乙腈进行分离，该流动相B)被以梯度方式经1.70分钟从20％B变至85％B而递送。然后，在1.85分钟时变至100％B并且维持在100％B直到1.99分钟。
[0085] 方法B：使用配备有大气压光电离和岛津(Shimadzu)LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器。柱：粒度为2.2μm的3.0x 30mm沃特斯对称C18柱；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.965:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在1.5分钟内，A:B＝90:10至20:80并且流速为1.2mL/min。
[0086] 方法C：使用配备有大气压光电离和岛津(Shimadzu)LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器。柱：粒度为2.2μm的3.0x 30mm沃特斯对称C18柱；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.965:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在1.5分钟内，A:B＝100:0至70:30并且流速为1.2mL/min。
[0087] 方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1x 50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在1.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为
1.2mL/min。
1.2mL/min。
[0088] 方法E：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C185μm；2.1x 50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:
0.05)；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝99:1至0:100并且流速为0.8mL/min。
0.05)；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝99:1至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0089] 方法F：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1x 50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在1.0分钟内，A:B＝98:2至0:100并且流速为
1.2mL/min。
1.2mL/min。
[0090] 方法G：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C185μm；2.1x 50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:
0.05)；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为0.8mL/min。
0.05)；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0091] 方法H：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm；2.1x 50mm；柱温：60℃；溶剂系统：A＝水/甲酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1)；方法：线性梯度洗脱，在1.0分钟内，A:B＝90:10至0:100并且流速为1.2mL/min。
[0092] 方法I：使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱：沃特斯XBridge Sheild RP185μm；2.1x 50mm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/氨(99.95:0.05)和B＝乙腈；方法：线性梯度洗脱，在4.0分钟内，A:B＝95:5至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0093] 在具有大气压化学电离的PPE Sciex API 150EX仪器上进行制备型LC-MS纯化。柱：粒度为5μm的50X 20mm YMC ODS-A；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，在7分钟内，A:B＝80:20至0:100并且流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
[0094] 在Thar 80仪器上进行制备型SFC。示例条件可以是但不限于：粒度为20μm的AD 250X 30mm柱；柱温：38℃，流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝45/55。
[0095] 在Bruker Avance仪器上于300、400、500或600MHz下记录1H NMR光谱。将TMS用作内参考标准品。以ppm表示化学位移值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双重峰、dt＝双三重峰、dq＝双四重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰、br s＝宽单峰并且br＝宽信号。
[0096] 具有化学式II的苯甲酸是可商购的或可通过描述于文献中的方法获得(参见例如，Shaikh(谢赫)，Tanveer Mahammad Ali(坦维尔穆罕默德阿里)，J.Org.Chem(有机化学杂志)(2006)，71，5043-5046和Mongin(蒙欣)，Florence(弗洛伦斯)；Tetrahedron Lett.(四面体快报)(1996)，37，6551-6554)。
[0097] 缩写是根据ACS Style Guide(ACS风格指南)：“The ACS Style guide–A manual for authors and editors(ACS风格指南-作者与编辑手册)”Janet(珍妮特)S.Dodd(多德)，编.1997,ISBN:0841234620
[0098] 中间体的制备
[0099] 2-三氟甲基-嘧啶-5-甲醛
[0100]
[0101] 在-78℃下，向在DCM(23mL)中的乙基2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸酯(1g，5mmol)的溶液里缓慢添加DIBAL-H(6ml，6mmol，1.0M溶液，在甲苯中)并在相同温度下搅拌3h。将混合物通过缓慢添加2M盐酸淬灭并加温至室温。将混合物用EtOAc萃取(3x 20mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出标题化合物(572mg，收率：71.5％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δppm 10.27(s,1H),9.35(s,2H)。
[0102] 吗啉-4-基-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙腈
[0103]
[0104] 向HOAc(10ml)中的2-三氟甲基-嘧啶-5-甲醛(572mg，3.25mmol)和TMSCN(645mg，6.49mmol)的混合物里滴加添加吗啉(311mg，3.57mmol)，随后滴加NaOAc(320mg，
3.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残余物通过添加饱和NaHCO3水溶液而碱化至pH 8；然后用EtOAc萃取(3x 10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以产生标题化合物(591mg，收率：67％)。1H NMR(CDCl3
400MHz):δppm 9.10(s,2H),4.96(s,1H),3.88-3.71(m,4H),2.79-2.55(m,4H)。
3.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残余物通过添加饱和NaHCO3水溶液而碱化至pH 8；然后用EtOAc萃取(3x 10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以产生标题化合物(591mg，收率：67％)。1H NMR(CDCl3
400MHz):δppm 9.10(s,2H),4.96(s,1H),3.88-3.71(m,4H),2.79-2.55(m,4H)。
[0105] 2-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基胺
[0106]
[0107] 将MeOH(20mL)中的吗啉-4-基-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙腈(200mg，0.735mmol)、雷尼镍(Raney-Ni)(200mg)、NH3(水性)(1.5mL)的混合物脱气并用Ar和H2净化，各自3次。在室温下，在H2(30psi)下，将混合物搅拌25分钟。将所得混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以产生标题化合物(175mg，收率：86％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δppm 8.83(s,
2H),3.80-3.61(m,4H),3.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.19-2.99(m,2H),2.52-2.35(m,4H)。
2H),3.80-3.61(m,4H),3.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.19-2.99(m,2H),2.52-2.35(m,4H)。
[0108] 以类似方式制备以下中间体：
[0109] 2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基胺；
[0110] 2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基胺；
[0111] 2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基胺；
[0112] 2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0113] 2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0114] 2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0115] 2-(4-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0116] 2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基胺；
[0117] 2-氮杂环丁-1-基-2-(4-氯-苯基)-乙基胺；
[0118] 2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0119] 2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺；
[0120] 2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0121] 2-吗啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙基胺；
[0122] 2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0123] 2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺；
[0124] 2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺；
[0125] 2-(4-氟-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺；
[0126] 2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺；
[0127] 2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺；
[0128] 2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺；
[0129] 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0130] 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0131] 2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0132] 2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0133] 2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0134] 2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0135] 2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0136] 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷胺；
[0137] 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙烷胺；
[0138] 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0139] 2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0140] 2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0141] 2-(4-氯苯基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺；
[0142] 2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0143] 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺；
[0144] 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙烷胺；
[0145] 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)乙烷胺；
[0146] 2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0147] 2-(2-异丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0148] 2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0149] 2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0150] 5-(2-氨基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
[0151] 5-(2-氨基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
[0152] 1-(2-氨基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)哌啶-4-醇；
[0153] 2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺；
[0154] 2-环丙基嘧啶-5-甲醛
[0155]
[0156] 向三颈烧瓶(1000mL)中添加干DMF(85mL)并在室温下滴加POCl3(103g，0.67mol)。添加完成后，将混合物搅拌30分钟并经40分钟分部分地添加丙二酸(20g，0.19mol)，将内部温度保持低于25℃。将所得混合物加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至室温并分部分地添加进包含NaClO4(53g，0.38mol)的搅拌冰水(80mL)中，将内部温度保持在0℃。将悬浮液过滤；将固体在空气中干燥，以给出中间体a1，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。
[0157]
[0158] 向CH3CN(300mL)中的a1(约0.095mol)的混合物里添加环丙烷甲脒盐酸盐(12.5g，0.105mol)，然后在0℃下，滴加水(7.6mL)中的氢氧化钠(7.6g，0.19mol)。添加完成后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，将滤液浓缩，以在减压下除去CH3CN并且将残余水相用DCM萃取(3x 300mL)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出红色油状物，将其通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝2:1)，以提供2-环丙基嘧啶-5-甲醛(7.6g，收率：53.5％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ10.06(s,1H),8.99(s,2H),2.41-2.35(m,1H),1.32-
1.21(m,4H)。
1.21(m,4H)。
[0159] 2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈
[0160]
[0161] 向AcOH(30mL)中的2-环丙基嘧啶-5-甲醛(2g，13.5mmol)和TMSCN(2.68g，27mmol)的溶液里添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(3.1g，13.5mmol)，随后添加AcONa(2.66g，32.4mg)。将混合物在30℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将饱和NaHCO3(水性)添加至混合物中至pH＝8。将所得混合物用EtOAc萃取(3x 100mL)。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出作为淡红色固体的2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(3.5g，93％)，将它直接用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.69(s,2H),4.88(s,1H),2.73-2.70(t,J＝5.5Hz,4H),2.34-2.27(m,1H),2.11-2.00(m,4H),1.19-
1.13(m,4H)。
1.13(m,4H)。
[0162] 2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺
[0163]
[0164] 将MeOH(150mL)中的2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(3.50g，126mmol)、雷尼镍(3.50g)和NH3.H2O(10mL)的混合物脱气并用氩和H2净化，然后在室温下在H2(50Psi)下搅拌4小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，以给出作为黄色油状物的2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺(3.10g)，将它直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
[0165] (4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基-乙腈
[0166]
[0167] 在0℃下，向四氢呋喃(15mL)中的4-氯苯甲醛(2.50g，17.8mmol)的溶液里添加TMSCN(2.4mL，18.0mmol)和二碘化锌(30.0mg，0.094mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min。在室温下，向混合物中添加吡咯烷(1.50mL，18.0mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。
[0169] 将粗产物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝1:0至1:1)，以提供(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基-乙腈(3.52g，收率：85％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.48(d,2H),7.39(d,2H),5.02(s,2H),2.67(m,2H),2.61(m,2H),1.84(m,4H)。
[0170] 2-(4-氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷胺
[0171]
[0172] 向四氢呋喃(96mL)中的(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基-乙腈(3.52g，15.2mmol)的溶液里添加四氢铝酸锂(1225mg，32.28mmol)并将反应回流过夜。将反应用H2O(1.22ml)、2M NaOH(水性)(1.22ml)和H2O(2.44ml)淬灭。将固体滤出并且将反应浓缩，以产生2-(4-氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷胺(1.14g，30％收率)。
[0173] 以类似方式制备以下中间体：
[0174] 2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0175] 双(((二氟甲基)亚磺酰基)氧基)锌(DFMS)
[0176]
[0177] 向配备有搅拌棒的容器中添加Zn尘(1.8g，27.8mmol)、H2O(20mL)。然后，将反应器加帽，包进铝箔中并在冰浴中冷却至0℃。然后，经由向空气开放的注射器添加二氟甲烷磺酰氯(5g，33.3mmol)。将反应器用帽密封并且将反应混合物从冰浴中移出并允许经2h加温至室温。经由过滤除去过量的Zn，用EtOAc洗涤(3x 10mL)，将滤液在减压下浓缩。在45℃下，与甲苯共沸地除去残余水(3x 10mL)，并且将所得珍珠黄粉末在真空下进一步干燥另外的3h，以给出双(((二氟甲基)亚磺酰基)氧基)锌(DFMS)(4g，收率：81.6％)，它被用在下一步骤中而无需纯化。1H NMR(DMSO-d6400MHz):δ5.24(t,J＝56.0Hz,1H)。
[0178] 2-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)乙腈
[0179]
[0180] 在室温下，向HOAc(50mL)中的嘧啶-5-甲醛(2g，18.52mmol)和TMSCN(3.67g，37.0mmol)的混合物里添加吗啉(2.42g，27.8mmol)并且随后添加NaOAc(3.34g，40.7mmol)。
将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和Na2CO3水溶液，以淬灭反应混合物，将pH调节至约7并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品2-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)乙腈(2.5g，收率：66％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.25(s,1H),
8.92(d,J＝10.0Hz,2H),4.87(s,1H),3.79-3.70(m,4H),2.67-2.56(m,4H)。2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙腈
将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和Na2CO3水溶液，以淬灭反应混合物，将pH调节至约7并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以给出粗品2-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)乙腈(2.5g，收率：66％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.25(s,1H),
8.92(d,J＝10.0Hz,2H),4.87(s,1H),3.79-3.70(m,4H),2.67-2.56(m,4H)。2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙腈
[0181]
[0182] 在室温下，向DCM(40mL)和H2O(16mL)中的2-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)乙腈(1.03g，5.04mmol)和DFMS(4g，13.61mmol)的溶液里添加CF3COOH(575mg，5.04mmol)，随后伴随剧烈搅拌缓慢添加2-氢过氧基(hydroperoxy)-2-甲基丙烷(3.24g，70％溶液，在H2O中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM(50mL)与饱和NaHCO3溶液(50mL)之间分配，将有机层分离并且将水层用DCM萃取(5mL×3)。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。
将粗产物通过制备型TLC纯化(石油醚:EtOAc＝10:1～2:1)，以给出2-(2-(二氟甲基)嘧啶-
5-基)-2-吗啉代乙腈(150mg，收率：11.7％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.01(d,J＝10.0Hz,
2H),6.67(t,J＝54.4Hz,1H),4.91(s,1H),3.95-3.62(m,4H),2.81-2.46(m,4H)。
将粗产物通过制备型TLC纯化(石油醚:EtOAc＝10:1～2:1)，以给出2-(2-(二氟甲基)嘧啶-
5-基)-2-吗啉代乙腈(150mg，收率：11.7％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ9.01(d,J＝10.0Hz,
2H),6.67(t,J＝54.4Hz,1H),4.91(s,1H),3.95-3.62(m,4H),2.81-2.46(m,4H)。
[0183] 2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[0184]
[0185] 将MeOH(20mL)中的2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙腈(150mg，0.59mmol)、雷尼镍(75mg)、NH3.H2O(2mL)的混合物脱气并用Ar和H2净化，各自3次。在室温下，在H2(50psi)下，将混合物搅拌3h。将所得混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，以给出粗品2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。
[0186] 以类似方式制备以下中间体：
[0187] 2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺；
[0188] 2-(6-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺；
[0189] 2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺；
[0190] 5-溴嘧啶-2-甲腈
[0191]
[0192] 向DMSO(4ml)和H2O(9ml)的混合物中的NaCN(0.849g，17.32mmol)和DABCO(0.390g，3.48mmol)的溶液里添加DMSO(9ml)中的5-溴-2-氯嘧啶(3.05g，15.75mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，并且然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩，以给出5-溴嘧啶-2-甲腈(2,327g，12,01mmol，76％收率，1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.94(s,2H))。
[0193] 1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮
[0194]
[0195] 在-78℃下，在氮下，向THF(10ml)中的5-溴嘧啶-2-甲腈(221mg，1.2mmol)的溶液里添加甲基溴化镁(3.0ml，4.20mmol，1.4摩尔，THF)。将溶液在-78℃下搅拌3.5小时，并且然后用饱和水性NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将反应通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)，以提供1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮1
(155mg，61％收率)。H NMR(CDCl3500MHz):δ9.00(s,2H),2.80(s,3H)。
(155mg，61％收率)。H NMR(CDCl3500MHz):δ9.00(s,2H),2.80(s,3H)。
[0196] 5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
[0197]
[0198] 在氮下，用三氟化二乙氨基硫(1220mg，1ml，7,57mmol)处理无水DCM(50ml)中的1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(304mg，1,514mmol)。搅拌12小时后，添加另外的三氟化二乙氨基硫(610mg，0,5ml，3,75mmol)。24小时后，将此进行重复，三氟化二乙氨基硫(610mg，0.5ml，3.75mmol)。36小时后，将反应用饱和NaHCO3淬灭并用AcOEt萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将反应通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)，以提供5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(298mg，88％收率)。1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.92(s,2H),2.08(t,2H)。
[0199] 2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶
[0200]
[0201] 将PdOAc2(22mg，0.1mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-联苯(53mg，0,13mmol)(DavePhos)、碳酸铯(880mg，2.70mmol)以及三氟(乙烯基)硼酸钾(145mg，
1.1mmol)混合。添加THF(10ml)、水(3ml)和5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(200mg，0,
897mmol)。用氩脱气20分钟。将所得混合物加帽并在微波炉中加热至100℃，持续30min。将反应混合物在EtOAc(20mL)与H2O(10mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(2x 10mL)并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将反应通过硅胶柱层析纯化(石油醚:
EtOAc＝1:0至0:1)，以提供2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶(114mg，75％收率)。1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.88(s,2H),6,73(m,1H),6,02(d,1H),5.61(d,1H),2.10(t,2H)。
1.1mmol)混合。添加THF(10ml)、水(3ml)和5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(200mg，0,
897mmol)。用氩脱气20分钟。将所得混合物加帽并在微波炉中加热至100℃，持续30min。将反应混合物在EtOAc(20mL)与H2O(10mL)之间分配。将水层用EtOAc萃取(2x 10mL)并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将反应通过硅胶柱层析纯化(石油醚:
EtOAc＝1:0至0:1)，以提供2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶(114mg，75％收率)。1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.88(s,2H),6,73(m,1H),6,02(d,1H),5.61(d,1H),2.10(t,2H)。
[0202] 2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醛
[0203]
[0204] 将2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶(110mg，0.646mmol)溶解于THF(5ml)和水(2ml)中。添加NaIO4(571mg，2.67mmol)，2,6-二甲基吡啶(143mg，0,155ml，1.3mmol)和四氧化锇(138mg，0.17ml，0.013mmol，0.078摩尔，在tBuOH中)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水并将混合物用二乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。1H NMR示出了醛和二甲基吡啶的混合物，将它直接用于下一反应中(166mg，42％收率，28％纯的)。1H NMR(CDCl3500MHz):δ10.24(s,1H),9.30(s,2H),2.12(t,2H)。
[0205] 2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈
[0206]
[0207] 向THF(4ml)中的2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醛(166mg，0.270mmol，28％)的溶液里添加TMS氰化物(79mg，0.1ml，0.8mmol)和碘化锌(2.2mg，6.89μmol)。将混合物搅拌15min。向混合物中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(62mg，0.393mmol)和DIPEA(37mg，0.05ml，
0.286mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发器除去挥发物并且将反应通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)，以提供2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(作为腈和醛的1:1混合物)(39mg，24％收率)。1H NMR(CDCl3500MHz):δ9.03(s,2H),5.02(s,1H),2,76(m,4H),2.10(m,6H)。
0.286mmol)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发器除去挥发物并且将反应通过硅胶柱层析纯化(石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)，以提供2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(作为腈和醛的1:1混合物)(39mg，24％收率)。1H NMR(CDCl3500MHz):δ9.03(s,2H),5.02(s,1H),2,76(m,4H),2.10(m,6H)。
[0208] 2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺
[0209]
[0210] 将2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(39mg，0.065mmol，50％)溶解于氨(2034μl，4.07mmol，2摩尔，在MeOH中)中并且通过使溶液在60℃和60巴下穿过Ra-Ni catcart 3次而在H-Cube上氢化。将溶液浓缩，以提供2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺，将它未加工地用于下一反应中。
[0211] 具有化学式I的化合物可以通过使具有化学式II的甲酸与具有化学式III的胺反应，通过利用标准酰胺键形成偶联程序而制备。
[0212]
[0213] 典型地在一种溶剂(例如THF或DMF)中，利用由EDC和HOBt示例但不局限于此的肽偶联试剂，在叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在温度范围从约10℃至约30℃的温度下进行此反应。偶联试剂的其他非限制性实例包括羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，如由Coste(科斯特)等人Tetrahedron Lett.(四面体快报)(1990)31(2):205所报道。或
[0214] 具有化学式I的化合物可以通过使具有化学式IV的羧酰氯与具有化学式III的胺反应，通过利用标准酰胺键形成偶联程序而制备。
[0215]
[0216] 典型地在一种溶剂(例如THF、DCM或DMF)中，在叔胺碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，在温度范围从约10℃至约30℃的温度下进行此反应。
[0217] 本发明的化合物的制备
[0218] 实例1a
[0219] 2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
[0220]
[0221] 将DCM(1.5mL)中的(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺(62.2mg，0.3mmol)、2-氯-5-甲基苯甲酸(54mg，0.315mmol)、PyBOP(187mg，0.36mmol)以及DIPEA(78mg，0.60mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物(100mg，收+
率：90％)。LCMS(MH):m/z＝360.0,tR(分钟，方法A)＝0.89
率：90％)。LCMS(MH):m/z＝360.0,tR(分钟，方法A)＝0.89
[0222] 以类似于实例1a的方式合成以下化合物：
[0223] 实例1b
[0224] 2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
[0225]
[0226] 合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。LCMS(MH+):m/z＝360.0,tR(分钟，方法A)＝0.77
[0227] 实例1c
[0228] 2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
[0229]
[0230] 合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。LCMS(MH+):m/z＝360.0,tR(分钟，方法A)＝0.77
[0231] 实例1d
[0232] 2-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
[0233]
[0234] 合成自2-甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺。
[0235] LCMS(MH+):m/z＝326.1,tR(分钟，方法A)＝0.76
[0236] 实例1e
[0237] 2-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
[0238]
[0239] 合成自2-甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。
[0240] LCMS(MH+):m/z＝326.0,tR(分钟，方法A)＝0.62
[0241] 实例1f
[0242] 2-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
[0243]
[0244] 合成自2-甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。
[0245] LCMS(MH+):m/z＝326.1,tR(分钟，方法A)＝0.62
[0246] 实例1g
[0247] 2,3-二氯-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
[0248]
[0249] 合成自2,3-二氯苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺。
[0250] LCMS(MH+):m/z＝380.1,tR(分钟，方法A)＝0.83
[0251] 实例1h
[0252] 2,3-二氯-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
[0253]
[0254] 合成自2,3-二氯苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。
[0255] LCMS(MH+):m/z＝379.9,tR(分钟，方法A)＝0.79
[0256] 实例1i
[0257] 2,3-二氯-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
[0258]
[0259] 合成自2,3-二氯苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。
[0260] LCMS(MH+):m/z＝379.9,tR(分钟，方法A)＝0.79
[0261] 实例1j
[0262] 2,3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
[0263]
[0264] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺。
[0265] LCMS(MH+):m/z＝340.1,tR(分钟，方法A)＝0.83
[0266] 实例1k
[0267] 2,3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺
[0268]
[0269] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。
[0270] LCMS(MH+):m/z＝340.1,tR(分钟，方法A)＝0.73
[0271] 实例1l
[0272] 2,3-二甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺
[0273]
[0274] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和(2-吗啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。
[0275] LCMS(MH+):m/z＝340.0,tR(分钟，方法A)＝0.73
[0276] 实例1m
[0277] 2,3-二氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
[0278]
[0279] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0280] LCMS(MH+):m/z＝396.9,tR(分钟，方法A)＝1.22
[0281] 实例1n
[0282] 2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-苯甲酰胺
[0283]
[0284] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基胺。
[0285] LCMS(MH+):m/z＝407.0,tR(分钟，方法A)＝1.28
[0286] 实例1o
[0287] 2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
[0288]
[0289] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0290] LCMS(MH+):m/z＝408.9,tR(分钟，方法A)＝1.17
[0291] 实例1p
[0292] N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
[0293]
[0294] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0295] LCMS(MH+):m/z＝357.0,tR(分钟，方法A)＝1.16
[0296] 实例1q
[0297] N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
[0298]
[0299] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基胺。
[0300] LCMS(MH+):m/z＝367.1,tR(分钟，方法A)＝1.09
[0301] 实例1r
[0302] N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺
[0303]
[0304] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0305] LCMS(MH+):m/z＝369.0,tR(分钟，方法A)＝1.10
[0306] 实例1s
[0307] 2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺
[0308]
[0309] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0310] LCMS(MH+):m/z＝376.9,tR(分钟，方法A)＝1.21
[0311] 实例1t
[0312] 2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺
[0313]
[0314] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基胺。
[0315] LCMS(MH+):m/z＝387.0,tR(分钟，方法A)＝1.19
[0316] 实例1u
[0317] 2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺
[0318]
[0319] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0320] LCMS(MH+):m/z＝388.9,tR(分钟，方法A)＝1.16
[0321] 实例1v
[0322] N-[2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
[0323]
[0324] 合成自2-甲基苯甲酸和2-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0325] LCMS(MH+):m/z＝343.0,tR(分钟，方法A)＝1.07
[0326] 实例1w
[0327] N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
[0328]
[0329] 合成自2-甲基苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基胺。
[0330] LCMS(MH+):m/z＝353.0,tR(分钟，方法A)＝0.96
[0331] 实例1x
[0332] N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
[0333]
[0334] 合成自2-甲基苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0335] LCMS(MH+):m/z＝355.0,tR(分钟，方法A)＝1.01
[0336] 实例1y
[0337] 2-氯-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-对甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
[0338]
[0339] 合成自2-氯-5-甲基苯甲酸和2-(4-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0340] LCMS(MH+):m/z＝373.0,tR(分钟，方法A)＝1.18
[0341] 实例1z
[0342] N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
[0343]
[0344] 合成自2-甲基苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0345] LCMS(MH+):m/z＝392.9,tR(分钟，方法A)＝1.62
[0346] 实例1a1
[0347] N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2,3-二甲基-苯甲酰胺[0348]
[0349] 合成自2,3-二甲基苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0350] LCMS(MH+):m/z＝407.0,tR(分钟，方法A)＝1.68
[0351] 实例1b1
[0352] N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2,3-二氯-苯甲酰胺
[0353]
[0354] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0355] LCMS(MH+):m/z＝446.8,tR(分钟，方法A)＝1.73
[0356] 实例2a
[0357] 2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺[0358]
[0359] 将DMF(4mL)中的2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙基胺(100mg，0.38mmol)、2,3-二氯苯甲酸(51mg，0.28mmol)、HOBT(57mg，0.42mmol)、EDC.HCl(81mg，
0.42mmol)以及DIPEA(108mg，0.84mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC直接纯化，以产生标题化合物(43mg，收率：30％)。
0.42mmol)以及DIPEA(108mg，0.84mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC直接纯化，以产生标题化合物(43mg，收率：30％)。
[0360] LCMS(MH+):m/z＝432.0,tR(分钟，方法E)＝2.33
[0361] 以类似方式合成以下化合物：
[0362] 实例2b
[0363] 2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
[0364]
[0365] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0366] LCMS(MH+):m/z＝412.8,tR(分钟，方法D)＝0.54
[0367] 实例2c
[0368] 2,3-二氯-N-[2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基]-苯甲酰胺
[0369]
[0370] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-环丙基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0371] LCMS(MH+):m/z＝412.8,tR(分钟，方法D)＝0.54
[0372] 实例2d
[0373] N-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲酰胺
[0374]
[0375] 合成自2-甲基苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0376] LCMS(MH+):m/z＝359.2,tR(分钟，方法F)＝0.55
[0377] 实例2e
[0378] 2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
[0379]
[0380] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺。
[0381] LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法B)＝0.91
[0382] 实例2f
[0383] 2-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺
[0384]
[0385] 合成自2-氯-3-甲基苯甲酸和2-(4-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0386] LCMS(MH+):m/z＝393.2,tR(分钟，方法F)＝0.58
[0387] 实例2g
[0388] 2,3-二氯-N-[2-(6-氯-3-吡啶基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
[0389]
[0390] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-氯-3-吡啶基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0391] LCMS(MH+):m/z＝415.8,tR(分钟，方法C)＝1.15
[0392] 实例2h
[0393] 2,3-二氯-N-(2-吗啉代-2-嘧啶-5-基-乙基)苯甲酰胺
[0394]
[0395] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙基胺。
[0396] LCMS(MH+):m/z＝381.1,tR(分钟，方法C)＝0.92
[0397] 实例2i
[0398] 2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
[0399]
[0400] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0401] LCMS(MH+):m/z＝395.0,tR(分钟，方法C)＝0.94
[0402] 实例2j
[0403] 2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
[0404]
[0405] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0406] LCMS(MH+):m/z＝449.0,tR(分钟，方法B)＝0.95
[0407] 实例2k
[0408] 2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
[0409]
[0410] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0411] LCMS(MH+):m/z＝431.2,tR(分钟，方法D)＝0.57
[0412] 实例2l
[0413] 2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
[0414]
[0415] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0416] LCMS(MH+):m/z＝443.1,tR(分钟，方法E)＝1.81
[0417] 实例2m
[0418] 2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺[0419]
[0420] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-氟-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0421] LCMS(MH+):m/z＝432.0,tR(分钟，方法E)＝2.33
[0422] 实例2n
[0423] 2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲酰胺
[0424]
[0425] 合成自2-氯苯甲酸和2-(6-氟-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0426] LCMS(MH+):m/z＝398.1,tR(分钟，方法E)＝2.10
[0427] 实例2o
[0428] 2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
[0429]
[0430] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0431] LCMS(MH+):m/z＝482.0,tR(分钟，方法E)＝2.62
[0432] 实例2p
[0433] 2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺[0434]
[0435] 合成自2-氯苯甲酸和2-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基胺。
[0436] LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法E)＝2.30
[0437] 实例2q
[0438] 2,3-二氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0439]
[0440] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺。
[0441] LCMS(MH+):m/z＝429.0,tR(分钟，方法H)＝0.51
[0442] 实例2r
[0443] 2,3-二氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0444]
[0445] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷胺。
[0446] LCMS(MH+):m/z＝397.2,tR(分钟，方法D)＝0.54
[0447] 实例2s
[0448] 2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0449]
[0450] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺。
[0451] LCMS(MH+):m/z＝379.2,tR(分钟，方法D)＝0.36
[0452] 实例2t
[0453] 2,6-二氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0454]
[0455] 合成自2,6-二氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺。
[0456] LCMS(MH+):m/z＝363.2,tR(分钟，方法D)＝0.40
[0457] 实例2u
[0458] 2,6-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0459]
[0460] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺。
[0461] LCMS(MH+):m/z＝395.2,tR(分钟，方法D)＝0.45
[0462] 实例2v
[0463] 2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0464]
[0465] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺。
[0466] LCMS(MH+):m/z＝379.2,tR(分钟，方法D)＝0.43
[0467] 实例2x
[0468] 2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0469]
[0470] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0471] LCMS(MH+):m/z＝483.1,tR(分钟，方法F)＝2.56
[0472] 实例2y
[0473] 2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0474]
[0475] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0476] LCMS(MH+):m/z＝449.1,tR(分钟，方法F)＝2.38
[0477] 实例2z
[0478] 2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0479]
[0480] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0481] LCMS(MH+):m/z＝429.1,tR(分钟，方法F)＝1.83
[0482] 实例2a1
[0483] 2,3-二氯-N-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0484]
[0485] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0486] LCMS(MH+):m/z＝475.1,tR(分钟，方法G)＝2.23
[0487] 实例2b1
[0488] 2,3-二氯-N-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0489]
[0490] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0491] LCMS(MH+):m/z＝423.1,tR(分钟，方法F)＝2.04
[0492] 实例2c1
[0493] 2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺[0494]
[0495] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺。
[0496] LCMS(MH+):m/z＝409.1,tR(分钟，方法D)＝0.40
[0497] 实例2d1
[0498] 2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺[0499]
[0500] 合成自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺。
[0501] LCMS(MH+):m/z＝375.1,tR(分钟，方法D)＝0.33
[0502] 实例2e1
[0503] 2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺[0504]
[0505] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺。
[0506] LCMS(MH+):m/z＝393.1,tR(分钟，方法D)＝0.35
[0507] 实例2f1
[0508] 2,6-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺[0509]
[0510] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺。
[0511] LCMS(MH+):m/z＝409.1,tR(分钟，方法D)＝0.35
[0512] 实例2g1
[0513] 2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙基)苯甲酰胺[0514]
[0515] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)乙烷胺。
[0516] LCMS(MH+):m/z＝393.1,tR(分钟，方法D)＝0.32
[0517] 实例2h1
[0518] 2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺[0519]
[0520] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙烷胺。
[0521] LCMS(MH+):m/z＝393.1,tR(分钟，方法D)＝0.44
[0522] 实例2i1
[0523] 2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0524]
[0525] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基)乙烷胺。
[0526] LCMS(MH+):m/z＝451.1,tR(分钟，方法D)＝0.64
[0527] 实例2j1
[0528] 2,4-二氯-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0529]
[0530] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0531] LCMS(MH+):m/z＝449.1,tR(分钟，方法D)＝0.63
[0532] 实例2k1
[0533] 2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0534]
[0535] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0536] LCMS(MH+):m/z＝429.2,tR(分钟，方法D)＝0.61
[0537] 实例2l1
[0538] 2,3-二氯-N-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0539]
[0540] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0541] LCMS(MH+):m/z＝407.2,tR(分钟，方法D)＝0.49
[0542] 实例2m1
[0543] 2,3-二氯-N-(2-(2-异丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0544]
[0545] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-异丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0546] LCMS(MH+):m/z＝435.2,tR(分钟，方法D)＝0.51
[0547] 实例2n1
[0548] 2,3-二氯-N-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0549]
[0550] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0551] LCMS(MH+):m/z＝407.1,tR(分钟，方法E)＝0.49
[0552] 实例2o1
[0553] N-(2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-2,3-二氯苯甲酰胺
[0554]
[0555] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0556] LCMS(MH+):m/z＝405.2,tR(分钟，方法D)＝0.46
[0557] 实例2p1
[0558] 2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0559]
[0560] 合成自2,3-二氯苯甲酸和5-(2-氨基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺。
[0561] LCMS(MH+):m/z＝458.2,tR(分钟，方法D)＝0.57
[0562] 实例2q1
[0563] 2-氯-3-氟-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0564]
[0565] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0566] LCMS(MH+):m/z＝433.3,tR(分钟，方法D)＝0.57
[0567] 实例2r1
[0568] 2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[0569]
[0570] 合成自2,3-二氯苯甲酸和5-(2-氨基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
[0571] LCMS(MH+):m/z＝323.0,tR(分钟，方法E)＝0.43
[0572] 实例2s1
[0573] 2,3-二氯-N-(2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0574]
[0575] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0576] LCMS(MH+):m/z＝427.0,tR(分钟，方法F)＝1.95
[0577] 实例2t1
[0578] 2,4-二氯-N-(2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0579]
[0580] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[0581] LCMS(MH+):m/z＝427.0,tR(分钟，方法F)＝1.99
[0582] 实例3a
[0583] (-)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
[0584]
[0585] 将DMF(2mL)中的2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺(200mg，0.72mmol)、2,3-二氯苯甲酸(138mg，0.726mmol)、HOBT(147mg，1.09mmol)、EDCl.HCl(207mg，1.09mmol)以及DIPEA(281mg，2.18mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC直接纯化，以产生外消旋化合物(150mg，收率：46.3％)。
[0586] 通过制备型SFC将外消旋混合物拆分为两种对映异构体，以产生标题化合物LCMS(MH+):m/z＝448.0,tR(分钟，方法E)＝2.31。[α]20,D＝-5.7(c＝2.28mg/mL,CHCl3)[0587] 和相应的对映异构体
[0588] 实例3b
[0589] (+)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
[0590] LCMS(MH+):m/z＝448.0,tR(分钟，方法E)＝2.31。[α]20,D＝5.4(c＝5.2mg/mL,CHCl3)
[0591] 以类似方式合成以下化合物：
[0592] 实例3c
[0593] (-)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0594]
[0595] 合成自2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺。
[0596] LCMS(MH+):m/z＝482.1,tR(分钟，方法E)＝2.43。[α]20,D＝-6.67(c＝1.2mg/mL,CHCl3)
[0597] 实例3d
[0598] (+)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0599] LCMS(MH+):m/z＝482.1,tR(分钟，方法E)＝2.42。[α]20,D＝5.83(c＝1.2mg/mL,CHCl3)
[0600] 实例3e
[0601] (-)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
[0602]
[0603] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0604] LCMS(MH+):m/z＝449.0,tR(分钟，方法E)＝2.49。[α]20,D＝-17.14(c＝1.4mg/mL,CHCl3)
[0605] 实例3f
[0606] (+)2,3-二氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
[0607] LCMS(MH+):m/z＝449.0,tR(分钟，方法E)＝2.49。[α]20,D＝17.47(c＝1.66mg/mL,CHCl3)
[0608] 实例3g
[0609] (-)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0610]
[0611] 合成自2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸和2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0612] LCMS(MH+):m/z＝483.1,tR(分钟，方法E)＝2.62。[α]20,D＝-15.09(c＝1.06mg/mL,CHCl3)
[0613] 实例3h
[0614] (+)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0615] LCMS(MH+):m/z＝483.1,tR(分钟，方法E)＝2.62。[α]20,D＝15.04(c＝1.33mg/mL,CHCl3)
[0616] 实例3i
[0617] (-)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
[0618]
[0619] 合成自2-氯苯甲酸和2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0620] LCMS(MH+):m/z＝415.1,tR(分钟，方法E)＝2.30。[α]20,D＝-16.0(c＝2.00mg/mL,CHCl3)
[0621] 实例3j
[0622] (+)2-氯-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
[0623] LCMS(MH+):m/z＝415.1,tR(分钟，方法E)＝2.30。[α]20,D＝16.5(c＝2.00mg/mL,CHCl3)
[0624] 实例3k
[0625] (-)2-氟-N-[2-吗啉代-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰胺
[0626]
[0627] 合成自2-氟苯甲酸和2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0628] LCMS(MH+):m/z＝399.1,tR(分钟，方法E)＝2.27。[α]20,D＝-16.9(c＝1.6mg/mL,CHCl3)
[0629] 实例3l
[0630] (+)2,3-二氯-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
[0631]
[0632] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0633] LCMS(MH+):m/z＝394.0,tR(分钟，方法E)＝1.79。[α]20,D＝8.3(c＝4.7mg/mL,CHCl3)
[0634] 实例3m
[0635] (+)2-氯-3-甲氧基-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺[0636]
[0637] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺
[0638] LCMS(MH+):m/z＝444.2,tR(分钟，方法E)＝2.08。[α]20,D＝7.5(c＝2.0mg/mL,CHCl3)
[0639] 实例3n
[0640] (-)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
[0641]
[0642] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉-4-基-乙基胺。
[0643] LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法E)＝1.56。[α]20,D＝-6.67(c＝0.9mg/mL,CHCl3)
[0644] 实例3o
[0645] (+)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代-乙基]苯甲酰胺
[0646] LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法E)＝1.58。[α]20,D＝6.9(c＝0.87mg/mL,CHCl3)
[0647] 实例3p
[0648] (+)2,6-二氟-N-[2-吗啉代-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲酰胺
[0649]
[0650] 合成自2,6-二氟苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺[0651] LCMS(MH+):m/z＝416.2,tR(分钟，方法E)＝1.75。[α]20,D＝7.9(c＝2.8mg/mL,CHCl3)
[0652] 实例3q
[0653] (+)2-甲氧基-N-[2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺[0654]
[0655] 合成自2-甲氧基苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺[0656] LCMS(MH+):m/z＝410.2,tR(分钟，方法E)＝1.96。[α]20,D＝24.8(c＝7.0mg/mL,CHCl3)。
[0657] 实例3r
[0658] (-)2-甲氧基-N-[2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲酰胺[0659] LCMS(MH+):m/z＝410.2,tR(分钟，方法E)＝1.96。[α]20,D＝-20.7(c＝7.0mg/mL,CHCl3)。
[0660] 实例3s
[0661] (-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺[0662]
[0663] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺
[0664] LCMS(MH+):m/z＝442.2,tR(分钟，方法F)＝2.10。[α]20,D＝-8.0(c＝1.5mg/mL,CHCl3)。
[0665] 实例3t
[0666] (-)2,6-二氟-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[0667]
[0668] 合成自2,6-二氟苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺[0669] LCMS(MH+):m/z＝416.2,tR(分钟，方法F)＝1.73。[α]20,D＝-7.5(c＝2.4mg/mL,CHCl3)。
[0670] 实例3u
[0671] (+)2-氯-6-氟-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[0672]
[0673] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺[0674] LCMS(MH+):m/z＝432.2,tR(分钟，方法F)＝2.09。[α]20,D＝12.1(c＝1.9mg/mL,CHCl3)。
[0675] 实例3v
[0676] (-)2-氯-6-氟-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[0677] LCMS(MH+):m/z＝432.2,tR(分钟，方法F)＝2.38。[α]20,D＝-12.5(c＝2.0mg/mL,CHCl3)。
[0678] 实例3x
[0679] (+)2-氯-5-(甲基磺酰基)-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[0680]
[0681] 合成自2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸和2-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺
[0682] LCMS(MH+):m/z＝492.1,tR(分钟，方法F)＝1.73。[α]20,D＝5.8(c＝3.6mg/mL,CHCl3)。
[0683] 实例3y
[0684] (-)2-氯-5-(甲基磺酰基)-N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺
[0685] LCMS(MH+):m/z＝492.1,tR(分钟，方法F)＝1.74。[α]20,D＝-5.8(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[0686] 实例3z
[0687] (+)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0688]
[0689] 合成自2-氯苯甲酸和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[0690] LCMS(MH+):m/z＝361.1,tR(分钟，方法I)＝1.48。[α]20,D＝12.86(c＝2.8mg/mL,CHCl3)。
[0691] 实例3a1
[0692] (-)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[0693] LCMS(MH+):m/z＝361.1,tR(分钟，方法I)＝1.48。[α]20,D＝-13.23(c＝3.4mg/mL,CHCl3)。
[0694] 实例3b1
[0695] (+)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[0696]
[0697] 合成自2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙烷胺
[0698] LCMS(MH+):m/z＝457.1,tR(分钟，方法F)＝1.96。[α]20,D＝18.3(c＝1.2mg/mL,CHCl3)。
[0699] 实例3c1
[0700] (-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
[0701] LCMS(MH+):m/z＝457.1,tR(分钟，方法F)＝1.95。[α]20,D＝-17.6(c＝2.6mg/mL,CHCl3)。
[0702] 实例3d1
[0703] (+)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-5-氰基苯甲酰胺
[0704]
[0705] 合成自2-氯-5-氰基苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙烷胺
[0706] LCMS(MH+):m/z＝404.1,tR(分钟，方法F)＝1.78。[α]20,D＝5.7(c＝2.3mg/mL,CHCl3)。
[0707] 实例3e1
[0708] (-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-5-氰基苯甲酰胺
[0709] LCMS(MH+):m/z＝404.1,tR(分钟，方法F)＝1.77。[α]20,D＝-4.6(c＝1.3mg/mL,CHCl3)。
[0710] 实例3f1
[0711] (-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-5-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺
[0712]
[0713] 合成自2-氯-5-(异丙基磺酰基)苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙烷胺
[0714] LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法F)＝1.90。[α]20,D＝-5.6(c＝3.56mg/mL,CHCl3)。
[0715] 实例3g1
[0716] (+)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0717]
[0718] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0719] LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法F)＝1.75。[α]20,D＝9.06(c＝3.2mg/mL,CHCl3)。
[0720] 实例3h1
[0721] (-)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0722] LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法F)＝1.75。[α]20,D＝-7.74(c＝3.1mg/mL,CHCl3)。
[0723] 实例3i1
[0724] (+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0725]
[0726] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0727] LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法F)＝1.67。[α]20,D＝13.56(c＝4.5mg/mL,CHCl3)。
[0728] 实例3j1
[0729] (-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0730] LCMS(MH+):m/z＝413.2,tR(分钟，方法F)＝1.67。[α]20,D＝-10.21(c＝4.8mg/mL,CHCl3)。
[0731] 实例3k1
[0732] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲酰胺
[0733]
[0734] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0735] LCMS(MH+):m/z＝467.1,tR(分钟，方法F)＝2.52。[α]20,D＝9.33(c＝1.5mg/mL,CHCl3)。
[0736] 实例3l1
[0737] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲酰胺
[0738] LCMS(MH+):m/z＝467.2,tR(分钟，方法F)＝2.52。[α]20,D＝-8.57(c＝1.4mg/mL,CHCl3)。
[0739] 实例3m1
[0740] (+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0741]
[0742] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0743] LCMS(MH+):m/z＝467.1,tR(分钟，方法F)＝2.5。[α]20,D＝19.32(c＝2.07mg/mL,CHCl3)。
[0744] 实例3n1
[0745] (-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0746] LCMS(MH+):m/z＝467.1,tR(分钟，方法F)＝2.5。[α]20,D＝-18.87(c＝1.59mg/mL,CHCl3)。
[0747] 实例3o1
[0748] (+)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0749]
[0750] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙烷胺
[0751] LCMS(MH+):m/z＝412.2,tR(分钟，方法F)＝1.69。[α]20,D＝13.24(c＝3.4mg/mL,CHCl3)。
[0752] 实例3p1
[0753] (-)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0754] LCMS(MH+):m/z＝412.2,tR(分钟，方法F)＝1.70。[α]20,D＝-13.71(c＝3.5mg/mL,CHCl3)。
[0755] 实例3q1
[0756] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-氟苯甲酰胺
[0757]
[0758] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙烷胺
[0759] LCMS(MH+):m/z＝412.2,tR(分钟，方法F)＝1.64。[α]20,D＝15.79(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[0760] 实例3r1
[0761] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-氟苯甲酰胺
[0762] LCMS(MH+):m/z＝412.2,tR(分钟，方法F)＝1.64。[α]20,D＝-15.14(c＝3.5mg/mL,CHCl3)。
[0763] 实例3s1
[0764] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲酰胺
[0765]
[0766] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[0767] LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.29。[α]20,D＝10.97(c＝3.1mg/mL,CHCl3)。
[0768] 实例3t1
[0769] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲酰胺
[0770] LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.30。[α]20,D＝-9.69(c＝3.2mg/mL,CHCl3)。
[0771] 实例3u1
[0772] (+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0773]
[0774] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[0775] LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.27。[α]20,D＝12.14(c＝2.8mg/mL,CHCl3)。
[0776] 实例3v1
[0777] (-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0778] LCMS(MH+):m/z＝466.1,tR(分钟，方法F)＝2.27。[α]20,D＝-12.96(c＝2.7mg/mL,CHCl3)。
[0779] 实例3x1
[0780] (+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0781]
[0782] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺[0783] LCMS(MH+):m/z＝445.1,tR(分钟，方法F)＝1.91。[α]20,D＝6.4(c＝4.2mg/mL,CHCl3)。
[0784] 实例3z1
[0785] (-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0786] LCMS(MH+):m/z＝445.1,tR(分钟，方法F)＝1.91。[α]20,D＝-8.25(c＝4.0mg/mL,CHCl3)。
[0787] 实例3a2
[0788] (+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0789]
[0790] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺[0791] LCMS(MH+):m/z＝424.2,tR(分钟，方法F)＝1.84。[α]20,D＝5.3(c＝8.6mg/mL,CHCl3)。
[0792] 实例3b2
[0793] (-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0794] LCMS(MH+):m/z＝424.2,tR(分钟，方法F)＝1.85。[α]20,D＝-4.3(c＝7.9mg/mL,CHCl3)。
[0795] 实例3c2
[0796] (+)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0797]
[0798] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙烷胺
[0799] LCMS(MH+):m/z＝409.1,tR(分钟，方法F)＝1.79。[α]20,D＝11.5(c＝7.2mg/mL,CHCl3)。
[0800] 实例3d2
[0801] (-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0802] LCMS(MH+):m/z＝409.1,tR(分钟，方法F)＝1.78。[α]20,D＝-12.2(c＝6.6mg/mL,CHCl3)。
[0803] 实例3e2
[0804] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺[0805]
[0806] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)乙烷胺[0807] LCMS(MH+):m/z＝427.1,tR(分钟，方法F)＝1.55。[α]20,D＝9.1(c＝8.1mg/mL,CHCl3)。
[0808] 实例3f2
[0809] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺[0810] LCMS(MH+):m/z＝427.2,tR(分钟，方法F)＝1.58。[α]20,D＝-10.8(c＝7.9mg/mL,CHCl3)。
[0811] 实例3g2
[0812] (+)2,3-二氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0813]
[0814] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺[0815] LCMS(MH+):m/z＝429.0,tR(分钟，方法F)＝2.52。[α]20,D＝7.0(c＝4.8mg/mL,CHCl3)。
[0816] 实例3h2
[0817] (-)2,3-二氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0818] LCMS(MH+):m/z＝429.0,tR(分钟，方法F)＝2.52。[α]20,D＝-7.6(c＝6.0mg/mL,CHCl3)。
[0819] 实例3g2
[0820] (+)2-氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0821]
[0822] 合成自2-氯苯甲酸和2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺[0823] LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法F)＝2.32。[α]20,D＝7.8(c＝5.0mg/mL,CHCl3)。
[0824] 实例3h2
[0825] (-)2-氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0826] LCMS(MH+):m/z＝395.1,tR(分钟，方法F)＝2.32。[α]20,D＝-7.0(c＝5.1mg/mL,CHCl3)。
[0827] 实例3g2
[0828] (+)2-氯-3-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0829]
[0830] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0831] LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法F)＝2.41。[α]20,D＝8.4(c＝5.0mg/mL,CHCl3)。
[0832] 实例3h2
[0833] (-)2-氯-3-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0834] LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法F)＝2.42。[α]20,D＝-7.8(c＝4.6mg/mL,CHCl3)。
[0835] 实例3g2
[0836] (+)2-氯-6-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0837]
[0838] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0839] LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法F)＝2.33。[α]20,D＝10.5(c＝5.4mg/mL,CHCl3)。
[0840] 实例3h2
[0841] (-)2-氯-6-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0842] LCMS(MH+):m/z＝413.1,tR(分钟，方法F)＝2.33。[α]20,D＝-9.5(c＝4.3mg/mL,CHCl3)。
[0843] 实例3i2
[0844] (+)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0845]
[0846] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0847] LCMS(MH+):m/z＝377.1,tR(分钟，方法F)＝1.64。[α]20,D＝3.0(c＝6.0mg/mL,CHCl3)。
[0848] 实例3j2
[0849] (-)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0850] LCMS(MH+):m/z＝377.1,tR(分钟，方法F)＝1.63。[α]20,D＝-3.06(c＝6.2mg/mL,CHCl3)。
[0851] 实例3k2
[0852] (+)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0853]
[0854] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺[0855] LCMS(MH+):m/z＝411.1,tR(分钟，方法F)＝1.85。[α]20,D＝3.14(c＝5.73mg/mL,CHCl3)。
[0856] 实例3l2
[0857] (-)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0858] LCMS(MH+):m/z＝411.1,tR(分钟，方法F)＝1.85。[α]20,D＝-3.32(c＝6.03mg/mL,CHCl3)。
[0859] 实例3m2
[0860] (+)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0861]
[0862] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺[0863] LCMS(MH+):m/z＝411.1,tR(分钟，方法F)＝1.70。[α]20,D＝9.83(c＝6.0mg/mL,CHCl3)。
[0864] 实例3n2
[0865] (-)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0866] LCMS(MH+):m/z＝411.1,tR(分钟，方法F)＝1.69。[α]20,D＝-10.0(c＝5.1mg/mL,CHCl3)。
[0867] 实例3o2
[0868] (+)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0869]
[0870] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺[0871] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法F)＝1.90。[α]20,D＝13.1(c＝2.6mg/mL,CHCl3)。
[0872] 实例3p2
[0873] (-)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0874] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法F)＝1.91。[α]20,D＝-11.5(c＝2.7mg/mL,CHCl3)。
[0875] 实例3q2
[0876] (+)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0877]
[0878] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0879] LCMS(MH+):m/z＝465.0,tR(分钟，方法F)＝2.39。[α]20,D＝6.4(c＝2.8mg/mL,CHCl3)。
[0880] 实例3r2
[0881] (-)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0882] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法F)＝2.10。[α]20,D＝-6.6(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[0883] 实例3s2
[0884] (+)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0885]
[0886] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0887] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法F)＝2.00。[α]20,D＝12.2(c＝2.3mg/mL,CHCl3)。
[0888] 实例3t2
[0889] (-)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0890] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法F)＝1.99。[α]20,D＝-12.7(c＝1.5mg/mL,CHCl3)。
[0891] 实例3u2
[0892] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺[0893]
[0894] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷胺[0895] LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法F)＝1.70。[α]20,D＝8.6(c＝1.8mg/mL,CHCl3)。
[0896] 实例3v2
[0897] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺[0898] LCMS(MH+):m/z＝383.1,tR(分钟，方法F)＝1.70。[α]20,D＝-7.1(c＝1.8mg/mL,CHCl3)。
[0899] 实例3u2
[0900] (+)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0901]
[0902] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷胺
[0903] LCMS(MH+):m/z＝417.0,tR(分钟，方法F)＝1.91。[α]20,D＝11.1(c＝2.4mg/mL,CHCl3)。
[0904] 实例3v2
[0905] (-)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0906] LCMS(MH+):m/z＝417.0,tR(分钟，方法F)＝1.91。[α]20,D＝-11.5(c＝2.3mg/mL,CHCl3)。
[0907] 实例3u2
[0908] (+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0909]
[0910] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷胺
[0911] LCMS(MH+):m/z＝417.0,tR(分钟，方法F)＝1.75。[α]20,D＝7.9(c＝4.9mg/mL,CHCl3)。
[0912] 实例3v2
[0913] (-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0914] LCMS(MH+):m/z＝417.0,tR(分钟，方法F)＝1.76。[α]20,D＝-8.7(c＝4.0mg/mL,CHCl3)。
[0915] 实例3u2
[0916] (+)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0917]
[0918] 合成自2,3-二氯-5-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙烷胺
[0919] LCMS(MH+):m/z＝435.0,tR(分钟，方法F)＝1.97。[α]20,D＝12.7(c＝3.7mg/mL,CHCl3)。
[0920] 实例3v2
[0921] (-)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
[0922] LCMS(MH+):m/z＝435.0,tR(分钟，方法F)＝1.97。[α]20,D＝-11.3(c＝3.7mg/mL,CHCl3)。
[0923] 实例3x2
[0924] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0925]
[0926] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0927] LCMS(MH+):m/z＝479.1,tR(分钟，方法F)＝2.73。[α]20,D＝4.22(c＝3.0mg/mL,CHCl3)。
[0928] 实例3y2
[0929] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[0930] LCMS(MH+):m/z＝479.1,tR(分钟，方法F)＝2.73。[α]20,D＝-3.95(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[0931] 实例3z2
[0932] (+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0933]
[0934] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0935] LCMS(MH+):m/z＝483.0,tR(分钟，方法F)＝2.88。[α]20,D＝4.85(c＝2.2mg/mL,CHCl3)。
[0936] 实例3a3
[0937] (-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0938] LCMS(MH+):m/z＝483.0,tR(分钟，方法F)＝2.85。[α]20,D＝-5.76(c＝2.2mg/mL,CHCl3)。
[0939] 实例3b3
[0940] (+)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0941]
[0942] 合成自2,6-二氯-5-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0943] LCMS(MH+):m/z＝501.0,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝6.33(c＝2.0mg/mL,CHCl3)。
[0944] 实例3c3
[0945] (-)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0946] LCMS(MH+):m/z＝501.0,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝-8.0(c＝2.0mg/mL,CHCl3)。
[0947] 实例3d3
[0948] (+)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0949]
[0950] 合成自2,3-二氯-5-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[0951] LCMS(MH+):m/z＝501.1,tR(分钟，方法F)＝2.75。[α]20,D＝2.94(c＝4.2mg/mL,CHCl3)。
[0952] 实例3e3
[0953] (-)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0954] LCMS(MH+):m/z＝501.1,tR(分钟，方法F)＝2.75。[α]20,D＝-3.33(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[0955] 实例3f3
[0956] (+)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0957]
[0958] 合成自2-氯苯甲酸和2-(哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0959] LCMS(MH+):m/z＝359.2,tR(分钟，方法F)＝1.47。[α]20,D＝6.67(c＝2.8mg/mL,CHCl3)。
[0960] 实例3g3
[0961] (-)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0962] LCMS(MH+):m/z＝359.2,tR(分钟，方法F)＝1.47。[α]20,D＝-5.04(c＝2.38mg/mL,CHCl3)。
[0963] 实例3h3
[0964] (+)2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0965]
[0966] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0967] LCMS(MH+):m/z＝393.2,tR(分钟，方法F)＝1.68。[α]20,D＝5.70(c＝4.21mg/mL,CHCl3)。
[0968] 实例3i3
[0969] (-)2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0970] LCMS(MH+):m/z＝393.1,tR(分钟，方法F)＝1.69。[α]20,D＝-2.48(c＝4.56mg/mL,CHCl3)。
[0971] 实例3j3
[0972] (+)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0973]
[0974] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺[0975] LCMS(MH+):m/z＝429.1,tR(分钟，方法F)＝2.19。[α]20,D＝7.18(c＝4.32mg/mL,CHCl3)。
[0976] 实例3k3
[0977] (-)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0978] LCMS(MH+):m/z＝429.1,tR(分钟，方法F)＝2.20。[α]20,D＝-8.18(c＝4.89mg/mL,CHCl3)。
[0979] 实例3l3
[0980] (+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0981]
[0982] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺[0983] LCMS(MH+):m/z＝429.1,tR(分钟，方法F)＝2.30。[α]20,D＝10.73(c＝8.0mg/mL,CHCl3)。
[0984] 实例3m3
[0985] (-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[0986] LCMS(MH+):m/z＝429.1,tR(分钟，方法F)＝2.31。[α]20,D＝-7.1(c＝5.5mg/mL,CHCl3)。
[0987] 实例3n3
[0988] (+)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0989]
[0990] 合成自2,3-二氯-5-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0991] LCMS(MH+):m/z＝447.1,tR(分钟，方法F)＝2.54。[α]20,D＝6.7(c＝3.2mg/mL,CHCl3)。
[0992] 实例3o3
[0993] (-)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0994] LCMS(MH+):m/z＝447.1,tR(分钟，方法F)＝2.53。[α]20,D＝-5.5(c＝3.4mg/mL,CHCl3)。
[0995] 实例3p3
[0996] (+)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[0997]
[0998] 合成自2,6-二氯-5-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[0999] LCMS(MH+):m/z＝447.0,tR(分钟，方法F)＝2.18。[α]20,D＝5.63(c＝3.2mg/mL,CHCl3)。
[1000] 实例3q3
[1001] (-)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1002] LCMS(MH+):m/z＝447.0,tR(分钟，方法F)＝2.17。[α]20,D＝-3.96(c＝3.2mg/mL,CHCl3)。
[1003] 实例3r3
[1004] (+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1005]
[1006] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[1007] LCMS(MH+):m/z＝425.1,tR(分钟，方法F)＝1.99。[α]20,D＝8.56(c＝4.4mg/mL,CHCl3)。
[1008] 实例3s3
[1009] (-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1010] LCMS(MH+):m/z＝425.1,tR(分钟，方法F)＝1.83。[α]20,D＝-7.8(c＝4.4mg/mL,CHCl3)。
[1011] 实例3t3
[1012] (+)2-氯-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1013]
[1014] 合成自2-氯-3-(二氟甲氧基)苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[1015] LCMS(MH+):m/z＝461.2,tR(分钟，方法F)＝2.44。[α]20,D＝25.19(c＝2.62mg/mL,CHCl3)。
[1016] 实例3u3
[1017] (-)2-氯-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1018] LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法F)＝2.44。[α]20,D＝-23.23(c＝1.65mg/mL,CHCl3)。
[1019] 实例3v3
[1020] (+)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1021]
[1022] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[1023] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法F)＝2.36。[α]20,D＝14.88(c＝2.71mg/mL,CHCl3)。
[1024] 实例3x3
[1025] (-)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1026] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法F)＝2.37。[α]20,D＝-11.93(c＝2.85mg/mL,CHCl3)。
[1027] 实例3y3
[1028] (+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1029]
[1030] 合成自2-氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[1031] LCMS(MH+):m/z＝397.1,tR(分钟，方法F)＝1.90。[α]20,D＝12.72(c＝1.73mg/mL,CHCl3)。
[1032] 实例3z3
[1033] (-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1034] LCMS(MH+):m/z＝397.1,tR(分钟，方法F)＝1.90。[α]20,D＝-11.70(c＝1.68mg/mL,CHCl3)。
[1035] 实例3a4
[1036] (+)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1037]
[1038] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[1039] LCMS(MH+):m/z＝415.1,tR(分钟，方法F)＝2.24。[α]20,D＝16.38(c＝3.54mg/mL,CHCl3)。
[1040] 实例3b4
[1041] (-)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1042] LCMS(MH+):m/z＝415.1,tR(分钟，方法F)＝2.23。[α]20,D＝-13.82(c＝4.56mg/mL,CHCl3)。
[1043] 实例3c4
[1044] (+)2-氯-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺[1045]
[1046] 合成自2-氯苯甲酸和2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺[1047] LCMS(MH+):m/z＝421.2,tR(分钟，方法F)＝2.36。[α]20,D＝26.88(c＝6.2mg/mL,CHCl3)。
[1048] 实例3d4
[1049] (-)2-氯-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺[1050] LCMS(MH+):m/z＝421.2,tR(分钟，方法F)＝2.35。[α]20,D＝-28.02(c＝4.7mg/mL,CHCl3)。
[1051] 实例3e4
[1052] (+)2,3-二氯-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1053]
[1054] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺
[1055] LCMS(MH+):m/z＝455.1,tR(分钟，方法F)＝2.41。[α]20,D＝27.06(c＝11.0mg/mL,CHCl3)。
[1056] 实例3f4
[1057] (-)2,3-二氯-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1058] LCMS(MH+):m/z＝455.1,tR(分钟，方法F)＝2.42。[α]20,D＝-28.03(c＝10.0mg/mL,CHCl3)。
[1059] 实例3g4
[1060] (+)2,6-二氯-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1061]
[1062] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺
[1063] LCMS(MH+):m/z＝455.0,tR(分钟，方法F)＝2.31。[α]20,D＝25.50(c＝6.6mg/mL,CHCl3)。
[1064] 实例3h4
[1065] (-)2,6-二氯-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1066] LCMS(MH+):m/z＝455.1,tR(分钟，方法F)＝2.30。[α]20,D＝-27.65(c＝5.8mg/mL,CHCl3)。
[1067] 实例3i4
[1068] (+)2-氯-6-氟-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1069]
[1070] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺
[1071] LCMS(MH+):m/z＝439.2,tR(分钟，方法F)＝2.40。[α]20,D＝27.66(c＝7.1mg/mL,CHCl3)。
[1072] 实例3j4
[1073] (-)2-氯-6-氟-N-(2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1074] LCMS(MH+):m/z＝439.1,tR(分钟，方法F)＝2.40。[α]20,D＝-26.27(c＝7.0mg/mL,CHCl3)。
[1075] 实例3k4
[1076] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[1077]
[1078] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙烷胺[1079] LCMS(MH+):m/z＝409.2,tR(分钟，方法F)＝2.34。[α]20,D＝20.94(c＝7.21mg/mL,CHCl3)。
[1080] 实例3l4
[1081] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[1082] LCMS(MH+):m/z＝409.2,tR(分钟，方法F)＝2.34。[α]20,D＝-19.15(c＝7.99mg/mL,CHCl3)。
[1083] 实例3m4
[1084] (+)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[1085]
[1086] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙烷胺[1087] LCMS(MH+):m/z＝443.1,tR(分钟，方法F)＝2.56。[α]20,D＝23.67(c＝7.73mg/mL,CHCl3)。
[1088] 实例3n4
[1089] (-)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[1090] LCMS(MH+):m/z＝443.1,tR(分钟，方法F)＝2.55。[α]20,D＝-23.24(c＝7.4mg/mL,CHCl3)。
[1091] 实例3o4
[1092] (+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[1093]
[1094] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙烷胺[1095] LCMS(MH+):m/z＝443.1,tR(分钟，方法F)＝2.44。[α]20,D＝17.52(c＝6.45mg/mL,CHCl3)。
[1096] 实例3p4
[1097] (-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺[1098] LCMS(MH+):m/z＝443.1,tR(分钟，方法F)＝2.44。[α]20,D＝-18.95(c＝6.28mg/mL,CHCl3)。
[1099] 实例3q4
[1100] (+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1101]
[1102] 合成自2-氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙烷胺
[1103] LCMS(MH+):m/z＝427.2,tR(分钟，方法F)＝2.37。[α]20,D＝21.82(c＝7.15mg/mL,CHCl3)。
[1104] 实例3r4
[1105] (-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1106] LCMS(MH+):m/z＝427.2,tR(分钟，方法F)＝2.38。[α]20,D＝-21.79(c＝7.02mg/mL,CHCl3)。
[1107] 实例3s4
[1108] (+)2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1109]
[1110] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1111] LCMS(MH+):m/z＝483.1,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝11.6(c＝3.7mg/mL,CHCl3)。
[1112] 实例3t4
[1113] (-)2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1114] LCMS(MH+):m/z＝483.1,tR(分钟，方法F)＝2.95。[α]20,D＝-14.4(c＝4.0mg/mL,CHCl3)。
[1115] 实例3u4
[1116] (+)2-氯-4-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1117]
[1118] 合成自2-氯-4-甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1119] LCMS(MH+):m/z＝479.2,tR(分钟，方法F)＝3.03。[α]20,D＝11.1(c＝3.0mg/mL,CHCl3)。
[1120] 实例3v4
[1121] (-)2-氯-4-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1122] LCMS(MH+):m/z＝479.1,tR(分钟，方法F)＝3.04。[α]20,D＝-13.6(c＝3.0mg/mL,CHCl3)。
[1123] 实例3x4
[1124] (+)2,4-二氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1125]
[1126] 合成自2,4-二氯-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1127] LCMS(MH+):m/z＝501.0,tR(分钟，方法F)＝3.01。[α]20,D＝22.8(c＝3.2mg/mL,CHCl3)。
[1128] 实例3y4
[1129] (-)2,4-二氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1130] LCMS(MH+):m/z＝501.0,tR(分钟，方法F)＝3.01。[α]20,D＝-23.4(c＝3.0mg/mL,CHCl3)。
[1131] 实例3z4
[1132] (+)2-氯-3,4-二甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1133]
[1134] 合成自2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1135] LCMS(MH+):m/z＝509.1,tR(分钟，方法F)＝2.77。[α]20,D＝23.3(c＝3.6mg/mL,CHCl3)。
[1136] 实例3a5
[1137] (-)2-氯-3,4-二甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1138] LCMS(MH+):m/z＝509.1,tR(分钟，方法F)＝2.78。[α]20,D＝-19.2(c＝3.5mg/mL,CHCl3)。
[1139] 实例3b5
[1140] (+)2,6-二氯-4-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1141]
[1142] 合成自2,6-二氯-4-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1143] LCMS(MH+):m/z＝501.1,tR(分钟，方法F)＝3.17。[α]20,D＝19.64(c＝2.24mg/mL,CHCl3)。
[1144] 实例3c5
[1145] (-)2,6-二氯-4-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1146] LCMS(MH+):m/z＝501.1,tR(分钟，方法F)＝3.17。[α]20,D＝-19.73(c＝2.23mg/mL,CHCl3)。
[1147] 实例3d5
[1148] (+)2-氯-4,6-二氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1149]
[1150] 合成自2-氯-4,6-二氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1151] LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法F)＝3.12。[α]20,D＝14.40(c＝2.43mg/mL,CHCl3)。
[1152] 实例3e5
[1153] (-)2-氯-4,6-二氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺
[1154] LCMS(MH+):m/z＝485.1,tR(分钟，方法F)＝3.12。[α]20,D＝-12.21(c＝2.13mg/mL,CHCl3)。
[1155] 实例3f5
[1156] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-6-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
[1157]
[1158] 合成自2-氯-3-甲氧基-6-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1159] LCMS(MH+):m/z＝497.1,tR(分钟，方法F)＝3.05。[α]20,D＝18.30(c＝4.48mg/mL,CHCl3)。
[1160] 实例3g5
[1161] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-6-氟-3-甲氧基苯甲酰胺
[1162] LCMS(MH+):m/z＝497.1,tR(分钟，方法F)＝3.05。[α]20,D＝-16.07(c＝4.48mg/mL,CHCl3)。
[1163] 实例3h5
[1164] (+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[1165]
[1166] 合成自2-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺
[1167] LCMS(MH+):m/z＝479.1,tR(分钟，方法F)＝2.63。[α]20,D＝16.0(c＝6.0mg/mL,CHCl3)。
[1168] 实例3i5
[1169] (-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[1170] LCMS(MH+):m/z＝479.1,tR(分钟，方法F)＝2.63。[α]20,D＝-13.3(c＝4.9mg/mL,CHCl3)。
[1171] 实例3j5
[1172] (+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1173]
[1174] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[1175] LCMS(MH+):m/z＝430.1,tR(分钟，方法F)＝2.45。[α]20,D＝4.10(c＝1.95mg/mL,CHCl3)。
[1176] 实例3k5
[1177] (-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1178] LCMS(MH+):m/z＝430.1,tR(分钟，方法F)＝2.45。[α]20,D＝-6.06(c＝1.98mg/mL,CHCl3)。
[1179] 实例3l5
[1180] (+)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1181]
[1182] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[1183] LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝2.65。[α]20,D＝3.06(c＝3.27mg/mL,CHCl3)。
[1184] 实例3m5
[1185] (-)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1186] LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝2.65。[α]20,D＝-4.71(c＝2.76mg/mL,CHCl3)。
[1187] 实例3n5
[1188] (+)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1189]
[1190] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[1191] LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝2.57。[α]20,D＝12.02(c＝2.08mg/mL,CHCl3)。
[1192] 实例3o5
[1193] (-)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1194] LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝2.57。[α]20,D＝-11.47(c＝2.18mg/mL,CHCl3)。
[1195] 实例3p5
[1196] (+)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1197]
[1198] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[1199] LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝2.69。[α]20,D＝11.56(c＝1.47mg/mL,CHCl3)。
[1200] 实例3q5
[1201] (-)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1202] LCMS(MH+):m/z＝464.1,tR(分钟，方法F)＝2.70。[α]20,D＝-11.90(c＝2.52mg/mL,CHCl3)。
[1203] 实例3r5
[1204] (+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1205]
[1206] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[1207] LCMS(MH+):m/z＝460.1,tR(分钟，方法F)＝2.45。[α]20,D＝4.07(c＝2.95mg/mL,CHCl3)。
[1208] 实例3s5
[1209] (-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1210] LCMS(MH+):m/z＝460.1,tR(分钟，方法F)＝2.45。[α]20,D＝-5.07(c＝2.96mg/mL,CHCl3)。
[1211] 实例3t5
[1212] (+)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1213]
[1214] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙烷胺
[1215] LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.54。[α]20,D＝10.75(c＝1.86mg/mL,CHCl3)。
[1216] 实例3u5
[1217] (-)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1218] LCMS(MH+):m/z＝448.1,tR(分钟，方法F)＝2.54。[α]20,D＝-13.72(c＝2.55mg/mL,CHCl3)。
[1219] 实例3v5
[1220] (+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1221]
[1222] 合成自2-氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1223] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法F)＝2.53。[α]20,D＝17.6(c＝3.5mg/mL,CHCl3)。
[1224] 实例3x5
[1225] (-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1226] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法I)＝2.23。[α]20,D＝-17.0(c＝3.7mg/mL,CHCl3)。
[1227] 实例3y5
[1228] (+)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1229]
[1230] 合成自2,3-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1231] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法F)＝2.74。[α]20,D＝17.7(c＝3.7mg/mL,CHCl3)。
[1232] 实例3z5
[1233] (-)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1234] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法F)＝2.74。[α]20,D＝-17.9(c＝4.5mg/mL,CHCl3)。
[1235] 实例3a6
[1236] (+)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1237]
[1238] 合成自2,6-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1239] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法I)＝2.36。[α]20,D＝19.5(c＝3.6mg/mL,CHCl3)。
[1240] 实例3b6
[1241] (-)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1242] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法I)＝2.36。[α]20,D＝-18.3(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[1243] 实例3c6
[1244] (+)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1245]
[1246] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1247] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法G)＝2.16。[α]20,D＝18.9(c＝3.6mg/mL,CHCl3)。
[1248] 实例3d6
[1249] (-)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1250] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法G)＝2.16。[α]20,D＝-16.5(c＝4.0mg/mL,CHCl3)。
[1251] 实例3e6
[1252] (+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1253]
[1254] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1255] LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法I)＝2.26。[α]20,D＝19.6(c＝3.7mg/mL,CHCl3)。
[1256] 实例3f6
[1257] (-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1258] LCMS(MH+):m/z＝461.1,tR(分钟，方法I)＝2.26。[α]20,D＝-20.2(c＝4.0mg/mL,CHCl3)。
[1259] 实例3g6
[1260] (+)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1261]
[1262] 合成自2-氯-3-氟苯甲酸和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙烷胺
[1263] LCMS(MH+):m/z＝449.1,tR(分钟，方法E)＝2.62。[α]20,D＝16.4(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[1264] 实例3h6
[1265] (-)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1266] LCMS(MH+):m/z＝449.1,tR(分钟，方法E)＝2.63。[α]20,D＝-14.1(c＝3.8mg/mL,CHCl3)。
[1267] 实例3i6
[1268] (+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺[1269]
[1270] 合成自2-氯-3-甲氧基苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺[1271] LCMS(MH+):m/z＝427.1,tR(分钟，方法E)＝2.06。[α]20,D＝11.11(c＝1.8mg/mL,CHCl3)。
[1272] 实例3j6
[1273] (-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺[1274] LCMS(MH+):m/z＝427.1,tR(分钟，方法E)＝2.05。[α]20,D＝-10.78(c＝1.67mg/mL,CHCl3)。
[1275] 实例3k6
[1276] (+)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1277]
[1278] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[1279] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法F)＝2.32。[α]20,D＝15.0(c＝1.0mg/mL,CHCl3)。
[1280] 实例3l6
[1281] (-)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
[1282] LCMS(MH+):m/z＝431.1,tR(分钟，方法E)＝2.31。[α]20,D＝-15.74(c＝1.08mg/mL,CHCl3)。
[1283] 实例3m6
[1284] (+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[1285]
[1286] 合成自2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸和2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙烷胺
[1287] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法E)＝2.42。[α]20,D＝17.0(c＝1.0mg/mL,CHCl3)。
[1288] 实例3n6
[1289] (-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
[1290] LCMS(MH+):m/z＝465.1,tR(分钟，方法E)＝2.42。[α]20,D＝-19.42(c＝1.03mg/mL,CHCl3)。
[1291] 实例4
[1292]
[1293] 将2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷胺(34mg，0.044mmol，40％纯)和2,3-二氯苯甲酰氯(65mg，0.31mmol)溶解于无水THF(4400mg，5ml，
61,0mmol)中，添加DIPEA(111mg，0,15ml，0,859mmol)并搅拌过夜。将溶液浓缩并通过硅胶柱层析(石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)随后通过HPLC纯化，以提供2,3-二氯-N-(2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(10mg，47％收率)。
61,0mmol)中，添加DIPEA(111mg，0,15ml，0,859mmol)并搅拌过夜。将溶液浓缩并通过硅胶柱层析(石油醚:EtOAc＝1:0至0:1)随后通过HPLC纯化，以提供2,3-二氯-N-(2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(10mg，47％收率)。
[1294] LCMS(MH+):m/z＝479.3,tR(分钟，方法D)＝0.71。
[1295] 实例5
[1296] 2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺[1297]
[1298] 向DCM(5mL)中的2,3-二氯-N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(130mg，0.32mmol)的溶液里添加4A分子筛(1.3g)、NMO(205mg，1.75mmol)和TPAP(2.2mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤。将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc:MeOH＝100:3)，以给出作为白色固体的2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(31mg，收率：
24％)。1HNMR(CDCl3400MHz):δ8.59(s,2H),7.56(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝
7.6Hz,1.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.63(br,1H),4.08-3.82(m,3H),2.95-2.82(m,2H),
2.79-2.65(m,5H),2.55-2.40(m,4H)。LCMS(MH+):m/z＝425.0,tR(分钟，方法F)＝1.75[1299] 以类似方式合成以下化合物：
24％)。1HNMR(CDCl3400MHz):δ8.59(s,2H),7.56(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝
7.6Hz,1.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.63(br,1H),4.08-3.82(m,3H),2.95-2.82(m,2H),
2.79-2.65(m,5H),2.55-2.40(m,4H)。LCMS(MH+):m/z＝425.0,tR(分钟，方法F)＝1.75[1299] 以类似方式合成以下化合物：
[1300] 实例51
[1301] 2,4-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(-1-基)乙基)苯甲酰胺
[1302]
[1303] 合成自2,4-二氯苯甲酸和2-(4-氧代哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙烷胺。
[1304] LCMS(MH+):m/z＝425.1,tR(分钟，方法F)＝2.01
[1305] 实例6 P2X7结合测定
[1306] 此实例阐明了用于在评估测试化合物的拮抗剂活性中使用的代表性测定。针对其作为P2X7受体的拮抗剂的能力，在体外对本发明的化合物进行测试。
[1307] 用于确定P2X7受体拮抗作用的筛选测定是本领域技术人员熟知的。功能测定(例如在体外进行的第二信使测定和细胞因子测量测定)在本领域也是熟知的并且可以被用于评估P2X7受体化合物的特异性结合和细胞活性。
[1308] 体外测定实例
[1309] 细胞培养：通过标准方法培养293HEK细胞，这些细胞被能够表达人类P2X7受体的质粒稳定转染。将细胞在具有1.5％低血清培养基(DMEM、1.5％BCS、1％L-glut(2mM)、1％P/S)的384孔测定板(50μl/孔)中铺至大约15,000个细胞/孔的细胞密度。
[1310] 通过标准方法培养293HEK细胞，这些细胞被能够表达大鼠或小鼠P2X7受体的质粒稳定转染。将细胞在具有1.5％低血清培养基(DMEM、1.5％FBS、1％L-glut(2mM)、10mM HEPES、1％P/S)的384孔测定板(50μl/孔)中铺至大约15,000个细胞/孔的细胞密度。在测定之前，将细胞铺24小时。按以下方式测定表达人类、大鼠或小鼠P2X7受体的细胞。
[1311] 荧光成像读板仪(FLIPR)测定：简言之，在384孔板中，在蔗糖缓冲液(pH 7.4)[KCl(5mM)、NaH2PO4.2H2O(9.6mM)、HEPES(25mM)、蔗糖(280mM)、葡萄糖(5mM)、CaCl2(0.5mM)以及丙磺舒(对于500mL溶液而言添加0.1425g(在3mL 1N NaOH中))]中孵育293-人类或小鼠P2X7稳定细胞。
[1312] 在384孔板中，在HHPB(pH 7.4)[由Hank’s BSS(1X)；HEPES(pH 7.4)(20mM)(西格玛(Sigma))；丙磺舒(0.710g/5mL 1N NaOH)(西格玛)；以及在已经调节pH后添加的BSA(0.05％)(罗氏(Roche))]中孵育293-大鼠P2X7稳定细胞。在缓冲液中制备Fluo-4NW染料混合液(分子探针公司(Molecular Probes,Inc.)，尤金，俄勒冈州，美国)(参见制造商说明书)。将细胞板从37℃培养箱中移出，将培养基丢弃并且然后向每个孔中添加30μL的染料。将板在37℃、无-CO2培养箱中放置30分钟并且然后在室温下放置30分钟。
[1313] 制备两组药物板：A)如下制备化合物加激动剂的混合物，以便确定剂量反应：BzATP：11点1/2log(11point 1/2log)，稀释于缓冲液中，起始于1mM。测试化合物：11点1/
2log，稀释于2％DMSO缓冲液中，起始于10μM。B)在缓冲液中以单一浓度用BzATP制备仅有激动剂的混合物(由剂量反应确定浓度)。
2log，稀释于2％DMSO缓冲液中，起始于10μM。B)在缓冲液中以单一浓度用BzATP制备仅有激动剂的混合物(由剂量反应确定浓度)。
[1314] 向包含细胞的测定板中添加化合物混合物(A)并在室温下放置30分钟，然后添加BzATP(B)。使用Tetra (分子设备公司(Molecular Devices,Inc.)，森尼韦尔，加州，美国)读取荧光并且通过标准方法计算IC50值，以确定拮抗剂活性。
[1315] 用于刺激IL1β从THP-1细胞中释放的测定：通过在具有10％FBS和1％P/S的RPMI1640培养基(ATCC，Cat#30-2001)中，与10ng/mL IFN-γ(西格玛，Cat#：I3265)以0.5E6个细胞/mL的细胞密度在T150板中孵育48小时而分化THP-1细胞(全球生物资源中心(The Global Bioresource Center)；ATCC#：TIB-202TM)。然后，在无L-谷氨酰胺和抗生素的无血清CTL测试培养基(西格玛Cat#：CTLT-005)中用100ng/mL LPS(西格玛，Cat#:L4516)刺激细胞3小时。添加测试化合物(拮抗剂)并孵育30分钟。添加BzATP(终浓度为1mM)并孵育30分钟。
[1316] 将细胞板在3000rpm下离心5分钟并且立即收集上清液用于 免疫测定(珀金埃尔默公司(PerkinElmer Inc.)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国：目录号AL220C)或等分并存储在<-20C下。根据制造商的说明书进行 免疫测定。
[1317] 表1：本发明的化合物的示例IC50值：
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