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拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物

阅读：575发布：2020-05-31

专利汇可以提供拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明组合物的组成包含治疗有效量的含拉莫三嗪的粒子及含崩解剂和糖醇和/或糖的颗粒。这些组合物可用于治疗癫痫和双相性精神障碍，尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性而言。，下面是拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.含治疗有效量的拉莫三嗪的口服溶解或崩解(ODT)组合物，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。
2.如权利要求1所述的ODT组合物，其中所述组合物在所述患者口腔中在给药后约60秒内基本崩解。
3.如权利要求2所述的ODT组合物，其中所述组合物在所述患者口腔中在给药后约30秒内基本崩解。
4.如权利要求1所述的ODT组合物，其中当通过USP<701>崩解测试来测试时，所述组合物在约30秒内崩解。
5.如权利要求1所述的ODT组合物，其中当使用美国药典装置2(桨法，75rpm，在900mL
0.01N HCl缓冲液中)来测试溶出时，所述组合物在30分钟内释放约70％或更多的所述拉莫三嗪。
6.如权利要求1所述的ODT组合物，其还包含另外的可药用成分，所述另外的可药用成分选自填充剂、矫味剂、甜味剂、着色剂、崩解剂和它们的组合。
7.如权利要求6所述的ODT组合物，其包含呈包衣有掩味层的含拉莫三嗪的粒子的形式的拉莫三嗪；和含崩解剂和糖醇和/或糖的快速分散颗粒。
8.如权利要求6所述的ODT组合物，其包含未包衣有掩味层的拉莫三嗪；和含崩解剂和糖醇和/或糖的快速分散颗粒。
9.如权利要求7所述的ODT组合物，其中所述含拉莫三嗪的粒子呈拉莫三嗪结晶物质、含拉莫三嗪的颗粒或含拉莫三嗪的层覆有药物的珠子的形式，并且所述含拉莫三嗪的粒子包衣有掩味层。
10.如权利要求7所述的ODT组合物，其中含拉莫三嗪的二级粒子具有约400μm或更小的平均粒度，以及拉莫三嗪的一级粒子具有约1-300μm的平均粒度。
11.如权利要求10所述的ODT组合物，其中含拉莫三嗪的二级粒子具有约300μm或更小的平均粒度，以及拉莫三嗪的一级粒子具有约1-100μm的平均粒度。
12.如权利要求10所述的ODT组合物，其中含拉莫三嗪的二级粒子具有约100μm或更小的平均粒度，以及拉莫三嗪的一级粒子具有约1-50μm的平均粒度。
13.如权利要求7所述的ODT组合物，其中含拉莫三嗪的二级粒子具有约400μm或更小的平均粒度，所述拉莫三嗪的一级粒子具有约1-50μm的平均粒度；以及所述快速分散颗粒具有约400μm或更小的平均粒度，以及所述糖醇和/或糖的一级粒子具有约1-30μm的平均粒度。
14.如权利要求1所述的ODT组合物，其中所述掩味层包含水不溶性掩味聚合物或水不溶性掩味聚合物与水溶性或胃溶性成孔剂的组合。
15.如权利要求1所述的ODT组合物，其中就1(非常苦)-5(需要进一步掩味)-10(令人愉悦的味道)的口感/余味量表而言，在所述组合物在所述口腔中崩解后，经崩解的组合物具有5或更高的口感级别。
16.如权利要求9所述的ODT组合物，其中所述拉莫三嗪粒子是包衣有掩味层的含惰性核芯和药物层的层覆有药物的珠子，以及所述核芯是糖球或纤维素球。
17.如权利要求9所述的ODT组合物，其中所述掩味层包含水不溶性掩味聚合物。
18.如权利要求17所述的ODT组合物，其包含以重量计约5％至约30％的拉莫三嗪粒子。
19.如权利要求17所述的ODT组合物，其中所述水不溶性掩味聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸酯共聚物、带有铵基的甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio-methacrylatecopolymer)和它们的混合物。
20.如权利要求17所述的ODT组合物，其中所述含拉莫三嗪的粒子包含水不溶性掩味聚合物与水溶性成孔剂的组合，以及所述水溶性成孔剂选自蔗糖、氯化钠、聚维酮和它们的混合物。
21.如权利要求17所述的ODT组合物，其中所述含拉莫三嗪的粒子包含水不溶性掩味聚合物与胃溶性成孔剂的组合，以及所述胃溶性成孔剂选自碳酸钙、氢氧化镁和它们的混合物。
22.如权利要求20所述的ODT组合物，其中水不溶性聚合物/水溶性成孔剂的比率为约90/10至约50/50。
23.如权利要求21所述的ODT组合物，其中水不溶性掩味聚合物/胃溶性成孔剂的比率为约90/10至约50/50。
24.如权利要求17所述的ODT组合物，其中所述水不溶性掩味聚合物是乙基纤维素，当在Ubbelohde粘度计中以浓度为5重量％的80∶20 甲苯/乙醇溶液的形式在25℃测试时，所述乙基纤维素具有约90-110cps的粘度。
25.如权利要求7所述的ODT组合物，其中所述崩解剂和所述糖醇和/或糖以糖醇和/或糖与崩解剂为约90/10至约99/1的比率存在。
26.如权利要求6所述的ODT组合物，其中所述组合物包含崩解剂，所述崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素和它们的混合物。
27.如权利要求6所述的ODT组合物，其中所述组合物包含糖醇，所述糖醇选自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖醇和它们的混合物。
28.如权利要求6所述的ODT组合物，其中所述组合物包含糖，所述糖选自乳糖、蔗糖和麦芽糖及它们的混合物。
29.制备如权利要求1所述的ODT组合物的方法，所述方法包括对含拉莫三嗪、填充剂、聚合物粘合剂和/或崩解剂的混合物进行制粒，并形成ODT组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种可药用成分，所述一种或多种可药用成分选自填充剂、矫味剂、甜味剂、着色剂、崩解剂和它们的组合。
31.制备如权利要求1所述的ODT组合物的方法，所述方法包括：
(a)用掩味层对含拉莫三嗪的粒子进行包衣；
(b)制备含崩解剂和糖醇和/或糖的颗粒；
(c)对步骤(a)的经包衣的粒子与步骤(b)的颗粒和任选的其它可药用成分进行混合；
和
(d)将步骤(c)的共混物压制成片剂。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述含拉莫三嗪的粒子具有不超过约400μm的平均粒度，以及所述快速分散颗粒具有不超过约400μm的平均粒度。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述含拉莫三嗪的粒子呈平均粒度为约1-200μm的拉莫三嗪结晶物质的形式。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述拉莫三嗪结晶物质具有约1-50μm的平均粒度。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述含拉莫三嗪的粒子是拉莫三嗪与聚合物粘合剂、崩解剂和亲水性填充剂/稀释剂的组合的微小颗粒。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述含拉莫三嗪的粒子是层覆有药物的珠子，所述层覆有药物的珠子包含层覆到惰性核芯上的拉莫三嗪和聚合物粘合剂。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述包衣步骤是凝聚。
38.如权利要求31所述的方法，其中所述包衣步骤在流化床包衣设备中进行。
39.如权利要求31所述的方法，其中所述掩味层包含水不溶性掩味聚合物，所述水不溶性掩味聚合物选自乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸酯共聚物、带有铵基的甲基丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述掩味层还包含水溶性或胃溶性成孔剂，所述水溶性或胃溶性成孔剂选自蔗糖、氯化钠、聚维酮和碳酸钙。
41.如权利要求31所述的方法，其中所述压制用配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的压片机进行。
42.如权利要求41所述的方法，其中步骤(a)还包括对所述含拉莫三嗪的粒子与润滑剂进行共混；以及所述压制使用旋转式压片机来进行。
43.治疗心境障碍或治疗或预防癫痫发作的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的ODT组合物，其中所述ODT组合物的给药在所述患者中提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述心境障碍是双相性精神障碍。
45.提高患者对双相性精神障碍治疗方法的顺应性的方法，所述方法包括给药如权利要求1-28中任一项所述的ODT组合物，其中患者顺应性的提高是与非ODT拉莫三嗪组合物进行比较的。
46.如权利要求45所述的方法，其中在所述患者能够吐出所述组合物前，所述ODT组合物在所述患者口腔中溶解或崩解。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述ODT组合物在所述患者口腔中在约60秒内基本崩解。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述ODT组合物在所述患者口腔中在约30秒内基本崩解。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述ODT组合物在所述患者口腔中在约30秒内基本崩解。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述ODT组合物一旦进入所述患者胃中就释放拉莫三嗪总剂量的至少约70％。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述ODT组合物一旦进入所述患者胃中就释放拉莫三嗪总剂量的至少约90％。
52.如权利要求49所述的方法，其中所述ODT组合物一旦进入所述患者胃中就释放拉莫三嗪总剂量的至少约95％。

说明书全文

拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物

[0001] 对相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2007年7月2日提交的美国临时专利申请60/929,536的优先权，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。

技术领域

[0003] 本发明涉及味道令人愉悦的口服溶解或崩解片剂(orally dissolvingordisintegrating tablet，ODT)组合物，其包含拉莫三嗪(lamotrigine)且可用于治疗癫痫(epilepsy)和心境障碍(mood disorder)如双相性精神障碍(bipolardisorder)。

背景技术

[0004] 气哽恐惧(fear of choking)所致的咽下困难(dysphagia)或咽下困难在所有年龄组中是常见的。例如，在约35％的一般人群以及另外30-40％的被送进专门机构的老年患者(elderly institutionalized patient)和18-22％的在长期护理机构(long-term care facility)中的所有人中观察到所述咽下困难，这些人中的许多需要有规律地服用药物以维持他们的生活质量。这导致差的口服治疗或甚至不顺应的口服治疗，因此对口服治疗的效果具有消极的影响。

[0005] 就癫痫患者而言的主要治疗目的是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫发作(seizures)。就心境障碍患者如双相性精神障碍患者而言的目的是防止复发和稳定心境。在这两种情况下，顺应所开具的给药方案就维持治疗性血中水平而言是必需的。

[0006] 拉莫三嗪是在治疗癫痫和双相性精神障碍中使用的抗惊厥药，并且用于治疗部分性癫痫发作(partial seizures)、原发性和继发性强直阵挛性癫痫发作(tonic-clonic seizures)和与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫发作。拉莫三嗪在化学上是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪。它具有C9H7N5Cl2的经验式(empirical formula)，256.09的分子量和如下所示的结构式：

[0007]

[0008] 拉莫三嗪的制备参见美国专利4,602,017，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。拉莫三嗪在水中是非常略微溶解的(在25℃为～0.17mg/ml且在37℃为～0.57mg/ml)，但是在0.01N HCl(在25℃为～3mg/ml)和0.1N HCl(在25℃为～4mg/ml)中是显著较多溶解的。

发明内容

[0009] 在一个实施方案中，本发明涉及含治疗有效量的拉莫三嗪的口服崩解片剂(orally disintegrating tablet，ODT)组合物，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物(immediate releaselamotrigine composition)的拉莫三嗪释放分布(lamotrigine release profile)基本相同的拉莫三嗪释放分布。

[0010] 在另一个实施方案中，本发明涉及口服崩解片剂(ODT)组合物，所述组合物包含治疗有效量的包衣有掩味层(taste-masking layer)的拉莫三嗪及含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。

[0011] 在另一个实施方案中，本发明涉及制备含有含拉莫三嗪的粒子(particle)和含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒(granule)的组合物的方法，其中所述方法包括(a)用掩味层包衣含拉莫三嗪的粒子；(b)制备含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒；(c)将步骤(a)的经包衣的粒子(coated particle)与步骤(b)的颗粒和任选的其它可药用成分混合；以及(d)将步骤(c)的共混物压制成片剂。

[0012] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗心境障碍或治疗或预防癫痫发作的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的组合物，所述组合物包含治疗有效量的含拉莫三嗪的粒子及含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒。

[0013] 本发明这些和其它实施方案、优点和特征基于在随后章节中提供的详细描述和实施例而是显而易见的。附图说明

[0014] 图1示出了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的口服崩解片剂(ODT)制剂的溶出分布(dissolution profile)。

[0015] 图2示出了含实施例3的拉莫三嗪微囊的口服崩解片剂(ODT)制剂的溶出分布。

[0016] 图3比较了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的ODT制剂与含实施例3的拉莫三嗪微囊的ODT制剂的口服(体内)崩解时间。

[0017] 图4比较了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的ODT制剂与含实施例3的拉莫三嗪微囊的ODT制剂的味道/气味分级结果(taste/flavor ranking result)。

[0018] 图5比较了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的ODT制剂与含实施例3的拉莫三嗪微囊的ODT制剂的余味分级结果。

[0019] 图6比较了含实施例5的经掩味的微粒的拉莫三嗪ODT与含实施例5的IR的拉莫三嗪ODT的血浆浓度-时间分布。

[0020] 图7比较了含实施例5的经掩味的微粒的拉莫三嗪ODT与含实施例5的IR的拉莫三嗪ODT的平均Cmax结果。

[0021] 图8比较了含实施例5的经掩味的微粒的拉莫三嗪ODT与含实施例5的IR的拉莫三嗪ODT的平均AUC(0-24)结果。

具体实施方式

[0022] 本申请使用的术语“药物”、“活性物(active)”或“活性药物成分”包括可药用且治疗有效量的化合物(例如拉莫三嗪)、其可药用盐、立体异构体和立体异构体的混合物、溶剂化物(包括水合物)和/或酯。

[0023] 术语“口服崩解片剂”、“口服分散片剂(orally dispersing tablet)”或“ODT”是指本发明固体剂型，在给药后所述固体剂型在患者口腔中快速崩解而无需咀嚼。崩解速率可以变化，但是比常规固体剂型或可咀嚼固体剂型(chewable solid dosage form)(即片剂或胶囊剂)的崩解速率快，其目的是在给药后立即吞咽。本发明ODT组合物可以含有溶胀、溶解或以其它方式促进ODT组合物崩解或溶出的可药用成分。所述成分可包括药物崩解剂、糖醇、糖或它们的混合物、水溶性粘合剂、可融化固体(例如蜡)(其在进入胃后可释放拉莫三嗪)等。

[0024] 本申请就数量使用的术语“约”包括“精确的”。例如，“约60秒”包含精确的60秒以及接近60秒的数值(例如50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒等)。当就数值范围使用术语“约”时，术语“约”涉及所述范围的最小值和最大值(例如“约1-50μm”是指“约1μm至约50μm”)。

[0025] 在大多数实施方案中，本发明ODT组合物包含治疗有效量的包衣有掩味层的例如呈片剂形式的拉莫三嗪，所述片剂还含有含崩解剂的颗粒。在将本发明ODT片剂给药至患者口腔中后，所述片剂在患者口腔中快速崩解成经掩味的含拉莫三嗪的粒子，而含糖醇/糖的颗粒快速溶解以形成可容易吞咽的柔滑混悬液。

[0026] 本发明ODT组合物在患者口腔中的崩解速率其等级可以为约60秒或更少，约50秒或更少，约40秒或更少，约30秒或更少，约20秒或更少或约10秒或更少。

[0027] 可选择地，本发明ODT组合物的崩解速率可以使用各种体外测试方法(例如USP<701>崩解测试(USP<701>Disintegration Test))来测量。当使用USP<701>崩解测试时，ODT组合物的崩解速率比常规口服非ODT组合物的崩解速率快，其为例如约60秒或更少，约30秒或更少，约20秒或更少或约10秒或更少。

[0028] 本发明ODT组合物中的拉莫三嗪的溶出速率可以使用美国药典装置2(United States Pharmacopoeia Apparatus 2)(桨法，75rpm，在900mL 0.01N HCl缓冲液中)来评价。当使用美国药典装置2测试时，药物(例如拉莫三嗪)的溶出速率与常规非ODT组合物的溶出速率是相当的，例如在30分钟内释放拉莫三嗪总量的约70％或更多，约75％或更多，约80％或更多，约85％或更多，约90％或更多，约95％或更多或约100％。

[0029] 术语“基本崩解”是指这样的崩解水平，即总计崩解ODT组合物的至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％或约100％崩解。

[0030] 术语“拉莫三嗪释放分布”是指含拉莫三嗪的组合物的溶出分布(例如如图1和2中所示)和/或血浆浓度-时间分布(例如如图6中所示)和/或Cmax或平均AUC(0-24)值(例如如图7和8中所示)。本发明ODT组合物提供这样的拉莫三嗪释放分布，即所述拉莫三嗪释放分布与具有相同拉莫三嗪剂量的非ODT立即释放口服拉莫三嗪组合物(例如)的拉莫三嗪释放分布基本相同。因此，溶出分布、血浆浓度-时间分布、Cmax或
AUC(0-24)或这些参数的任何组合或子组合与非ODT立即释放拉莫三嗪组合物基本相同的本发明ODT组合物具有与非ODT立即释放拉莫三嗪组合物基本相同的拉莫三嗪释放分布。

[0031] “基本相同”是指本发明ODT组合物的拉莫三嗪释放分布(如所定义那样)与具有相同拉莫三嗪剂量的非ODT立即释放口服拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布相比变化25％或更小。可选择地，术语“基本相同”是指拉莫三嗪释放分布与具有相同拉莫三嗪剂量的非ODT立即释放口服拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布相比在统计学上是不可区分的。

[0032] 术语“非ODT立即释放拉莫三嗪组合物”是指含拉莫三嗪的非ODT组合物，其不含延迟拉莫三嗪释放的延长释放或控制释放包衣层。例如，非ODT立即释放组合物包括拟被吞咽并在胃肠道中被吸收的常规片剂、需要咀嚼以使片剂结构破裂的可咀嚼片剂和本领域已知的各种类型的胶囊剂。

[0033] 本发明使用的微粒(microparticle)是指平均粒度不超过400μm更尤其不超过300μm的粒子或颗粒。术语粒子、微粒、颗粒和/或微小颗粒(microgranule)在本申请中可互换使用以表示平均粒度不超过400μm的粒子，不论所述粒子是否含有拉莫三嗪和/或糖醇。术语“拉莫三嗪微囊(Lamotrigine Microcaps)”特指平均粒度不超过400μm的经掩味的含拉莫三嗪的粒子。

[0034] 可以将微粒描述为一级粒子 (primary particle) 或二级粒子(secondaryparticle)。一级粒子是未聚集的，而二级粒子是聚集的一级粒子。因此，一级粒子通常小于二级粒子。拉莫三嗪的一级粒子可以具有约1-300μm(包括约1-50μm，约1-100μm和约1-150μm)的平均粒度。

[0035] 除非另有说明，所有百分率和比率均以重量来计算。除非另有说明，所有百分率和比率均基于总组合物来计算。

[0036] 如上所述，就癫痫患者而言的主要治疗目的是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫发作。就双相性精神障碍患者而言的目的是防止复发和稳定心境。在这两种情况下，顺应所开具的给药方案就维持治疗性血中水平而言是必需的。改善顺应性的一种手段是以口服崩解片剂(ODT)的形式给药拉莫三嗪，所述口服崩解片剂(ODT)易于在口中崩解，这形成含拉莫三嗪的柔滑适口的混悬液，从而使其可易于吞咽(即对于患有咽下困难的患者)。类似地，如果ODT形式崩解得太快以至不能被吐出(discard)，则ODT形式也可防止“颊藏(cheeking)”。因此，体外崩解时间≤30秒(例如使用USP<701>崩解测试)的ODT制剂应该是理想的，从而改善患者接受性/顺应性并防止药物在“颊藏”后被吐出，尤其就老年和被送进专门机构的双相性精神障碍患者而言。

[0037] 然而，即使ODT制剂具有可接受的崩解时间，它也必须是适口的，例如具有可接受的味道和口感特征。对于苦味药物如拉莫三嗪，ODT制剂可以包含掩味聚合物以改善所述制剂的味道特征，以及包含崩解剂、糖醇、糖或它们的混合物以提供在口腔中的快速崩解及“滑腻(creamy)”口感。另外，ODT制剂还必须提供可接受的药物代谢动力学和生物利用度以提供所需治疗效果。ODT制剂的这些所需性质可能是对立的(contradictory)，这是因为提供可接受的掩味性质的制剂组分可抑制或延迟拉莫三嗪的释放，由此提供不可接受的药物代谢动力学性质。相反地，促进拉莫三嗪释放的制剂组分导致令人不快的味道或口感性质。因此，可接受的ODT制剂必须平衡这些对立的特征，从而提供具有可接受的药物代谢动力学的适口的(例如经掩味的)快速崩解的组合物。

[0038] 本发明ODT组合物是具有良好崩解特征和药物代谢动力学的适口的拉莫三嗪制剂，其与非ODT含拉莫三嗪的组合物相比为吞咽常规拉莫三嗪片剂有困难的需要改善顺应性的患者或双相性精神障碍患者提供改善的顺应性。

[0039] 本发明组合物可包含治疗有效量的拉莫三嗪和一种或多种可药用成分的任何组合，其提供如本申请所定义的ODT组合物。例如，拉莫三嗪可以与崩解剂、糖醇和/或糖和/或粘合剂组合，其中糖醇、崩解剂和粘合剂在患者口腔唾液中溶胀和/或溶解，由此形成柔滑的易于吞咽的含拉莫三嗪的混悬液。另外，包含合成甜味剂(如三氯半乳蔗糖(sucralose))、矫味剂(如樱桃矫味剂)和/或相同或不同的崩解剂以促进快速崩解和进一步改善拉莫三嗪ODT制剂的感官性质。

[0040] 在一个实施方案中，本发明ODT组合物包含通过以下步骤制备的颗粒(例如微小颗粒或微粒)，所述步骤包括(a)对拉莫三嗪进行制粒和/或对含拉莫三嗪的核芯进行包囊，(b)将所述颗粒或经包囊的含拉莫三嗪的核芯与含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒(此后称为快速分散微小颗粒(rapidly dispersingmicrogranule))共混，和(c)将所述混合物压制成ODT。

[0041] 在另一个实施方案中，本发明含拉莫三嗪的颗粒可以是例如通过制粒制备的含拉莫三嗪晶体和成膜粘合剂(film-forming binder)的颗粒。拉莫三嗪晶体的平均粒度可以为约1-300μm，例如约1-50μm，约1-100μm，约1-150μm，约1-200μm，约1-250μm，约50-100μm，约50-150μm，约50-200μm，约50-250μm，约50-300μm，约100-150μm，约100-200μm，约150-200μm，约150-250μm，约150-300μm，约200-250μm，约200-300μm或约250-300μm。

[0042] 成膜粘合剂可以包括在制粒中使用的任何合适的粘合剂。合适的成膜粘合剂的非限制性实例包括水溶性、醇溶性或丙酮/水溶性粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、玉米淀粉、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素或羟丙基纤维素(HPC)。成膜粘合剂在含拉莫三嗪的颗粒中的量可以为约0.5％至约10％，其包括约0.5％-1％，约0.5％-2％，约0.5％-5％，约0.5％-7％，约1％-2％，约1％-5％，约
1％-7％，约1％-10％，约2％-5％，约2％-7％，约2％-10％，约5％-7％，约5％-10％和约7％-10％。

[0043] 本发明含拉莫三嗪的颗粒还可以包含其它可药用成分(例如填充剂或稀释剂)。就含拉莫三嗪的颗粒而言其它可药用成分的非限制性实例包括例如甘露糖醇、乳糖、微晶纤维素、硫酸钾、磷酸钙、改性淀粉和它们的混合物。其它可药用成分(例如填充剂或稀释剂)在含拉莫三嗪的颗粒中的量可以为约5％-80％，其包括约5％-70％，约5％-60％，约5％-50％，约5％-40％，约5％-30％，约5％-20％，约5％-15％，约5％-10％，约
10％-70％，约10％-60％，约10％-50％，约10％-40％，约10％-30％，约10％-20％，约
10％-15％，约20％-70％，约20％-60％，约20％-50％，约20％-40％，约20％-30％，约
20％-25％，约30％-70％，约30％-60％，约30％-50％，约30％-40％，约30％-35％，约
40％-70％，约40％-60％，约40％-50％，约40％-45％，约50％-70％，约50％-60％，约
50％-55％，约60％-70％或约60％-65％。

[0044] 本发明含拉莫三嗪的颗粒可以通过任何合适的方法来制备。例如，含拉莫三嗪的颗粒可以如下制备：在高剪切制粒机或流化床制粒机中使用一种或多种聚合物粘合剂的溶液对拉莫三嗪晶体、一种或多种崩解剂和一种或多种填充剂(例如糖醇、糖和/或微晶纤维素)进行制粒，并且在流化床设备中或在常规烘箱中的托盘上进行干燥，从而制备含拉莫三嗪的颗粒。

[0045] 本发明ODT组合物包含快速分散颗粒，所述快速分散颗粒包含崩解剂和糖醇和/或糖。就含崩解剂的颗粒而言合适的崩解剂的非限制性实例可以包括崩解剂或所谓的超崩解剂(super-disintegrant)，例如交聚维酮(交联PVP)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素和它们的混合物。崩解剂在快速分散颗粒中的量可以为快速分散颗粒总重量的约1％-10％或约5％-10％，其包括其间的所有范围和子范围。

[0046] 糖醇是碳水化合物的氢化形式，其中羰基(即醛或酮)已被还原成伯羟基或仲羟基。就本发明ODT组合物中的快速分散颗粒而言合适的糖醇的非限制性实例可以包括例如阿拉伯糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)、赤藓糖醇、甘油、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和它们的混合物。术语“糖(saccharide)”与术语“糖(sugar)”是同义的，其包括单糖如葡萄糖、果糖、乳糖和核糖；和二糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖。在一个实施方案中，就用在本发明组合物中而言合适的糖的非限制性实例可以包括例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和它们的混合物。在另一个实施方案中，所述快速分散颗粒包含至少一种崩解剂与糖醇的组合。在另一个实施方案中，所述快速分散颗粒包含至少一种崩解剂与糖的组合。在另一个实施方案中，所述含崩解剂的颗粒包含至少一种崩解剂与糖醇和糖的组合。糖醇和/或糖在快速分散颗粒中的量为含崩解剂的颗粒总重量的约99％-90％或约
95％-90％，其包括其间的所有范围和子范围。在一个实施方案中，糖醇和/或糖的平均粒度为30μm或更小，例如约1-30μm，约5-30μm，约5-25μm，约5-20μm，约5-15μm，约
5-10μm，约10-30μm，约10-25μm，约10-20μm，约10-15μm，约15-30μm，约15-25μm，约15-20μm，约20-30μm，约20-25μm或约25-30μm。

[0047] 本发明快速分散颗粒可以通过任何合适的方法来制备。例如，所述快速分散颗粒可以如下制备：在高剪切制粒机中对一种或多种崩解剂和一种或多种糖醇和/或糖进行制粒，并在流化床设备中或在常规烘箱中的托盘上进行干燥，从而制备例如呈快速分散微小颗粒形式的快速分散颗粒。快速分散微小颗粒也可以通过2004年4月19日提交的美国专利申请10/827,106中所述的方法来制备，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。

[0048] 本发明组合物含有足够量的崩解剂和糖醇和/或糖的混合物和/或快速分散颗粒，从而提供在患者口腔中的合适崩解速率以形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液。在本发明组合物中可以相对于拉莫三嗪调节崩解剂在快速分散颗粒中的量和/或崩解剂-糖醇/糖组合的量以提供合适的崩解速率及形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液。例如，本发明组合物含有相对于拉莫三嗪是足够量的崩解剂-糖醇/糖组合以提供约≤30秒的体外崩解时间(USP<701>崩解测试)。

[0049] 快速分散颗粒相对于拉莫三嗪的量或崩解剂-糖醇/糖组合相对于拉莫三嗪的量可以基于所需要的崩解速率和所需要的感官性质(包括掩味、口感和余味)而变化。崩解剂-糖醇/糖组合在本发明组合物中的量可以为约40％至约95％，其包括约40％，约45％，约50％，约55％，约60％，约65％，约70％，约75％，约80％，约85％，约90％和约95％，其包括其间的所有数值、范围和子范围。在一个实施方案中，崩解剂-糖醇/糖组合的量为组合物总重量的约60-70％。在另一个实施方案中，崩解剂-糖醇/糖组合的量为约65重量％。

[0050] 类似地，本发明组合物应含有足够量的含拉莫三嗪的颗粒或经掩味的含拉莫三嗪的核芯以提供治疗有效剂量的拉莫三嗪。可以调节拉莫三嗪在含拉莫三嗪的颗粒或经掩味的含拉莫三嗪的核芯中的量和/或含拉莫三嗪的颗粒或所述经掩味的核芯在本发明ODT组合物中的量以提供治疗有效剂量的拉莫三嗪。

[0051] 拉莫三嗪在本发明ODT组合物中的量可以为约5％至约50％，其包括约5％，约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％，约40％，约45％和约50％，其包括其间的所有数值、范围和子范围。在一个实施方案中，含拉莫三嗪的颗粒在本发明ODT组合物中的量为ODT组合物的约30重量％。

[0052] 在另一个实施方案中，本发明含拉莫三嗪的颗粒可以呈层覆有拉莫三嗪的珠子(Lamotrigine-layered bead)的形式。层覆有拉莫三嗪的珠子包含核芯(例如可药用糖珠)，所述核芯包衣有拉莫三嗪层。所述层覆有拉莫三嗪的珠子例如可以如下制备：将拉莫三嗪溶解或混悬在聚合物粘合剂溶液中，然后将其喷射或包衣到惰性粒子(例如糖球或纤维素球 )上。合适的聚合物粘合剂包括本申请披露的任何聚合物粘合剂，例如淀粉、改性纤维素(例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)和它们的混合物。可以改变拉莫三嗪在拉莫三嗪层中的量和拉莫三嗪层的厚度以提供治疗有效剂量的拉莫三嗪。含拉莫三嗪的层包含约90％-99％的拉莫三嗪和约1％至约
10％的粘合剂。

[0053] 在另一个实施方案中，本发明组合物可以包含拉莫三嗪粒子(例如晶体)，所述拉莫三嗪粒子(例如晶体)包衣有掩味层。掩味层(如本申请所述的那样)可以通过任何合适的方法(例如凝聚法(coacervation)或流化床包衣法)来应用于拉莫三嗪粒子。

[0054] 本发明组合物可以含有含拉莫三嗪的颗粒或经掩味的含拉莫三嗪的粒子(例如本申请所述的经掩味的含拉莫三嗪的颗粒、拉莫三嗪晶体或层覆有拉莫三嗪的珠子)和快速分散颗粒的混合物。本发明组合物还可以包含一种或多种可药用矫味剂。所述矫味剂的非限制性实例包括例如樱桃矫味剂、绿薄荷矫味剂、柑橘矫味剂或其它可接受的水果矫味剂或樱桃矫味剂、绿薄荷矫味剂、柑橘矫味剂和其它可接受的水果矫味剂的混合物，所述矫味剂基于片剂重量为至多约3％。另外，本发明组合物也可以包含一种或多种甜味剂，例如阿司帕坦、三氯半乳蔗糖或其它可药用甜味剂或这些甜味剂的混合物，所述甜味剂基于片剂重量为至多约2重量％。此外，本发明组合物可以包含一种或多种FD&C着色剂，其基于片剂重量为至多0.5重量％。

[0055] 另外，本发明组合物除在含崩解剂的颗粒(例如含拉莫三嗪的颗粒和/或快速分散颗粒)中的崩解剂外还可以包含额外崩解剂。所述额外崩解剂可以是与用在含崩解剂的颗粒中的崩解剂相同的崩解剂或不同的崩解剂。在本发明组合物中，所述额外崩解剂基于片剂重量可以为至多约10％。

[0056] 本发明组合物也可以包含可药用微晶纤维素例如Avicel PH101、AvicelPH102、Ceolus KG-802、Prosolv SMCC 50或SMCC 90或其它药用级的微晶纤维素及它们的混合物。

[0057] 本发明组合物中的含拉莫三嗪的粒子(例如晶体、颗粒或层覆有药物的珠子)也可以包衣有掩味层以改善所述组合物的适口性。可以通过用水不溶性聚合物包衣含拉莫三嗪的粒子(例如晶体、颗粒或层覆有药物的珠子)来对含拉莫三嗪的粒子进行掩味。适于掩味层的水不溶性聚合物的非限制性实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(PVA)、乙酸纤维素(CA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、甲基丙烯酸酯共聚物(例如商品名为“EUDRAGIT”的那些甲基丙烯酸酯共聚物(例如型RL型、RS型和NE30D型))和它们的组合。

[0058] 在一个实施方案中，所述水不溶性聚合物是乙基纤维素，当在Ubbelohde粘度计中以浓度为5重量％的80∶20 甲苯/乙醇溶液的形式在25℃测试时，所述乙基纤维素具有约90-110cps的粘度。

[0059] 在一个实施方案中，本发明ODT组合物包含约25-35％的拉莫三嗪晶体，所述拉莫三嗪晶体用含水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)的掩味层进行微囊化
(microencapsulate)；约60-70％的快速分散颗粒(例如包含交聚维酮和甘露糖醇)；约
5％的额外崩解剂(例如交聚维酮)；约1％的一种或多种矫味剂；和约0.5％-1％的甜味剂(例如三氯半乳蔗糖)。

[0060] 因为用水不溶性聚合物对含拉莫三嗪的粒子(例如晶体、颗粒或层覆有药物的珠子)进行包衣可以降低拉莫三嗪的释放速率，所以掩味包层覆也可以包含水溶性或胃溶性成孔剂。胃溶性成孔剂在水和唾液中不溶，但是在酸性条件如胃中的条件下易溶。水溶性成孔剂的非限制性实例包括例如氯化钠、蔗糖、聚维酮和它们的混合物。胃溶性成孔剂的非限制性实例包括例如碳酸钙、枸橼酸镁、氢氧化镁和它们的混合物。就制备经掩味的含拉莫三嗪的颗粒而言，水不溶性聚合物与水溶性或胃溶性成孔剂的比率通常可以为约95/5至约50/50。掩味包层覆的量按重量计为经掩味的含拉莫三嗪的颗粒的约5％至约30％，约5％-25％，约5％-20％，约5％-15％，约5％-10％，约10％-30％，约10％-25％，约10％-20％，约10％-15％，约15％-30％，约50％-25％，约15％-20％，约20％-30％，约
20％-25％或约25％-30％。

[0061] 制备本发明味道令人愉悦的拉莫三嗪ODT制剂(包含平均粒度为约100-400μm的拉莫三嗪微粒)的方法的一个实施方案包括(i)例如以微小颗粒、拉莫三嗪粒子(例如晶体)或层覆有药物的珠子的形式制备具有拉莫三嗪晶体的含药核芯，所述拉莫三嗪晶体具有所需要的平均粒度，(ii)制备含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒，和(iii)使用压片机(例如配备有外部润滑系统以在压制前润滑冲头和冲模的旋转式压片机)将含拉莫三嗪微粒和崩解剂颗粒及任选含足够量的可药用矫味剂、甜味剂、其它崩解剂、着色剂和/或压片助剂(如微晶纤维素)的共混物压制成ODT形式。这些ODT片剂一旦暴露于口中唾液就快速崩解成柔滑的易于吞咽的混悬液而无砂砾样余味。

[0062] 在另一个实施方案中，制备本发明ODT制剂(包含平均粒度为约100-400μm的拉莫三嗪微粒)的方法还可以包括在共混和压制成ODT片剂前通过凝聚或流化床包衣对含拉莫三嗪的粒子(例如拉莫三嗪晶体、含拉莫三嗪的颗粒或层覆有药物的珠子)进行掩味的单元过程。例如，根据本发明其它方面，平均粒度范围为约1-200μm更具体为约50-150μm的拉莫三嗪结晶物质可以通过流化床包衣或溶剂凝聚来用掩味层包衣。平均粒度为约5-50μm的拉莫三嗪结晶物质也可以通过本申请所述的溶剂凝聚来掩味。

[0063] 在本发明一个实施方案中，制备层覆有药物的珠子的方法包括将拉莫三嗪溶解或混悬在聚合物粘合剂溶液中并使用配备有底部喷射Wurster插入件(bottom-spray Wurster insert)的流化床包衣机来层覆到惰性粒子(50-100目或直径为150-300μm)如糖球或纤维素球(例如 CP-203)上。然后，这些包衣有拉莫三嗪的珠子可以通过本申请所述的流化床包衣或溶剂凝聚来掩味。

[0064] 在另一个实施方案中，制备本发明组合物的方法包括掩味步骤。本发明组合物中的经掩味的含拉莫三嗪的粒子(例如拉莫三嗪晶体、含拉莫三嗪的微小颗粒或层覆有药物的珠子)可以通过各种方法(包括用水不溶性聚合物如乙基纤维素进行溶剂凝聚)来制备。将水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)、相诱导剂(phase-inducer)(例如聚乙烯)和拉莫三嗪加到含环己烷的凝聚罐中。将罐中的混合物加热至约80℃以溶解乙基纤维素，然后在受控条件下缓慢冷却，由此引起乙基纤维素对拉莫三嗪粒子的相诱导微囊化(phase-induced microencapsulation)。微囊化或凝聚是指通过相分离来施加膜以提供掩味(或持续释放)性质的过程。一旦达到环境温度，就对微囊化的拉莫三嗪粒子的混悬液进行过滤，用新鲜环己烷洗涤，然后干燥，从而使残留溶剂水平降至可接受的限度(例如＜4,000ppm)内，在一个实施方案中，所述水平低于1,000ppm。微囊化的拉莫三嗪粒子的包衣重量可以为约5％至约30％，其包括约10％，15％，20％和25％，其包括其间的所有范围和子范围。所述凝聚过程的实例参见美国专利5,252,337、5,639,475、6,139,865和6,495,160，在此出于所有目的将每篇专利的全部内容并入本文作为参考。

[0065] 可选择地，所述凝聚溶液可以包含水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)和水溶性或胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)的混合物。水不溶性聚合物与成孔剂的比率可以为约50/50至95/05，其包括约55/45，约60/40，约65/35，约70/30，约75/25，约80/20，约85/15和约90/10，其包括其间的所有范围和子范围。微囊化的拉莫三嗪粒子的包衣重量可以为约5％至约30％，其包括约10％，15％，20％和25％，其包括其间的所有范围和子范围。在一个实施方案中，所述凝聚步骤包括在凝聚罐中将含药粒子在80℃混悬在水不溶性乙基纤维素的溶液中。在冷却循环期间，将微粉化的成孔剂在约58℃加到罐中，同时不断搅拌混悬液，从而在成形/硬化阶段使成孔剂均匀分布在微胶囊膜中。所述凝聚过程的实例参见美国专利申请11/213,266，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。

[0066] 在另一个实施方案中，本发明组合物可以是如下制备的口服崩解片剂：将拉莫三嗪微小颗粒或经掩味的拉莫三嗪微粒、一种或多种矫味剂、甜味剂、快速分散微小颗粒、微晶纤维素和额外崩解剂混合，并将该混合物压制成口服崩解片剂。由此形成的口服崩解片剂一旦与口腔中唾液接触就快速崩解，并具有令人愉悦的味道(良好的滑腻口感)且在胃中提供快速的基本完全的剂量释放。

[0067] 在另一个实施方案中，本发明组合物是如下形成的口服崩解片剂：在配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的压片机中对含有含拉莫三嗪的粒子、快速分散颗粒和任选的矫味剂、甜味剂和其它可药用赋形剂的组合物进行压制，由此提供不含润滑剂的片剂(tablet formulation otherwisefree of lubricant)。如此制备的口服崩解片剂通常显示出足够的硬度和足够低的脆碎度，从而适于使用常规设备来包装在HDPE瓶和以挤过膜(push-through film)为背衬或以剥离纸(peel-offpaper)为背衬的泡罩包装中以用于贮存、运输和商业流通。

[0068] 当置于口中时，本发明药物组合物(例如含本申请所述的拉莫三嗪微小颗粒或经掩味的拉莫三嗪微粒的ODT组合物)可以提供可接受的掩味性质，直到其被吞咽(例如当在pH为约7.0的模拟唾液流体中测试溶出时，在约3分钟内不超过约10％的拉莫三嗪剂量被释放)。当使用USP<701>崩解测试来评价时，ODT可以在约30秒内崩解。ODT当与口腔中唾液接触时通常可以在约60秒内崩解，从而形成柔滑的易于吞咽的具有可接受的余味的经掩味的微粒的混悬液。这些经掩味的微粒在进入胃后通常可以提供拉莫三嗪剂量的基本完全释放(例如当在模拟胃液或0.01N HCl中测试溶出时，不少于约60％更具体不少于70％的剂量在约30分钟内被释放)。

[0069] 在另一个实施方案中，制备本发明口服崩解片剂的方法包括以下步骤：

[0070] (a)如下制备含拉莫三嗪的微小颗粒：在高剪切制粒机或流化床包衣机中对平均粒度为约5-50μm的结晶拉莫三嗪物质和一种或多种稀释剂/填充剂(如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素和它们的混合物)及聚合物粘合剂进行制粒；

[0071] (b)在常规制粒机中使用水或醇-水混合物对一种或多种糖醇和/或糖(平均粒径各自不超过约30μm)及崩解剂(如交聚维酮)进行制粒，并在流化床设备或常规烘箱中干燥颗粒，从而制备平均粒度不超过约400μm的快速分散微小颗粒，其中参见2004年4月19日提交的美国专利申请10/827,106；

[0072] (c)对步骤(a)的拉莫三嗪微小颗粒与一种或多种矫味剂、甜味剂、微晶纤维素、额外崩解剂和步骤(b)的快速分散微小颗粒进行共混；以及

[0073] (d)使用例如配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的常规旋转式压片机将步骤(c)的共混物压制成片剂。

[0074] 在另一个实施方案中，制备本发明口服崩解片剂的方法包括以下步骤：

[0075] a)如下制备含药核芯粒子(例如拉莫三嗪晶体、层覆有药物的珠子或含拉莫三嗪的微小颗粒)：在高剪切制粒机或流化床包衣机中对所述药物和任选的一种或多种稀释剂/填充剂(如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素和它们的混合物)及聚合物粘合剂进行制粒，或在流化床包衣机中由含聚合物粘合剂和药物的溶液/混悬液将所述药物层覆到惰性粒子(60-100目的糖球或纤维素球(例如 CP-203))上，并任选施加密封衣(seal-coat)(例如 Clear)；

[0076] b)通过微囊化对核芯粒子进行掩味，例如用水不溶性聚合物(如乙基纤维素)或用水不溶性官能化聚合物和水溶性/胃溶性成孔剂的混合物(例如比率为约50/50至95/5的乙基纤维素和氯化钠或碳酸钙)进行溶剂凝聚或流化床包衣，从而制备味道令人愉悦的具有所需粒度分布(例如平均粒度不超过约400μm或平均粒度不超过约300μm)的微粒；

[0077] c)如本申请所披露的那样对一种或多种糖醇和/或糖(平均粒径各自不超过约30μm)及崩解剂(如交聚维酮)进行制粒；

[0078] d)对步骤(b)的经掩味的微粒与一种或多种矫味剂、甜味剂、微晶纤维素、额外崩解剂和步骤(c)的快速分散微小颗粒进行共混；以及

[0079] e)使用例如配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的常规旋转式压片机将步骤(d)的共混物压制成片剂。

[0080] 体外崩解时间/溶出测试

[0081] 崩解时间使用USP<701>崩解测试操作来测量。经掩味的微粒和口服崩解片剂在口中的掩味性质可以如下评价：当使用USP装置2(桨法，75rpm)在pH为约6.8-7.0的900mL唾液模拟流体中测试溶出时，确定药物释放百分率(认为在约3分钟内不超过约
10％的剂量释放是可接受的)。另外，经掩味的微粒和口服崩解片剂在胃中的快速释放性质可以如下评价：当使用USP装置2(桨法，75rpm)在温度为37.0±0.5℃的900mL 0.01N HCl中测试溶出时，确定药物释放百分率(认为在约30分钟内不少于约70％的剂量释放是可接受的)。片剂效价(potency)和药物在不同时间点的溶解百分率使用经确认的HPLC方法学(使用装填有3μm Phenomenex Luna C18的150×4.6mm不锈钢柱)或可选择的经合适确认的方法学来确定。

[0082] 在一个实施方案中，含拉莫三嗪微小颗粒的本发明组合物(例如ODT组合物)显示出以下性质：

[0083] (1)适于包装在瓶和泡罩包装中以用于贮存、运输和商业流通的可接受的硬度和脆碎度；

[0084] (2)与口腔中唾液接触后在约60秒内崩解，从而形成味道令人愉悦(无砂砾感或余味)的柔滑的易于吞咽的混悬液，其在USP<701>崩解测试中符合不超过30秒的规范；和[0085] (3)一旦进入胃中，拉莫三嗪微小颗粒就提供快速的基本完全的剂量释放，其证据是当使用USP装置2(桨法，75rpm)测试溶出时，符合以下溶出规范：在pH为6.8的模拟唾液缓冲液中在约3分钟内超过约10％的剂量溶出和在900mL 0.01N HCl缓冲液中在约30分钟内不少于约75％的剂量溶出。

[0086] 在另一个实施方案中，本发明药物ODT组合物包含通过用乙基纤维素进行溶剂凝聚来掩味的拉莫三嗪结晶物质，并显示出以下性质：

[0087] 1)显示出可接受的硬度和脆碎度，从而适于包装在瓶和泡罩中以用于贮存、运输和商业流通；

[0088] 2)与口腔中唾液接触后在约60秒内崩解，从而形成味道令人愉悦(无砂砾感或余味)的柔滑的易于吞咽的混悬液，其在USP<701>崩解测试中符合不超过30秒的规范；和[0089] 3)一旦进入胃中，就提供快速的基本完全的剂量释放，当使用USP装置2(桨法，75rpm，在900mL缓冲液中)测试溶出时，其符合以下溶出规范：在pH为6.8的模拟唾液缓冲液中在约3分钟内超过约10％的剂量溶出和在0.01N HCl缓冲液中在约30分钟内不少于约75％的剂量溶出。

[0090] 本发明组合物可用于治疗癫痫和/或双相性精神障碍，以及含有治疗有效量的拉莫三嗪。本发明组合物可以包含约1-250mg的拉莫三嗪，其包括2mg，5mg，25mg，50mg，100mg，150mg和200mg的拉莫三嗪。本发明组合物可以按照任何合适的给药方案来给药，其可以由医生容易地确定。例如，本发明组合物可以按每日单剂量或每日多剂量来给药，这取决于病症的严重程度和患者的身体状况。

[0091] 以下非限制性实施例说明了本发明组合物(所述组合物包含微小颗粒、经掩味的微粒或口服崩解片剂剂型)，其中所述组合物包含经掩味的或其它形式的拉莫三嗪。本发明组合物如本申请所述来制备，并且当置于口中时显示出可接受的感官性质且在进入胃中后显示出基本完全的快速的剂量释放。

[0092] 实施例1

[0093] 拉莫三嗪微小颗粒A：比率为95/5的甘露糖醇25(Mannitol 25，69.4％w/w)和交聚维酮XL-10(Crospovidone XL-10，3.7％w/w)如下单独共碾磨(co-mill)：使混合物通过碾磨装置(配备有0.225”间隔件(spacer)且速度为约1400-1500rpm)。将甘露糖醇、交聚维酮和来自Teva的拉莫三嗪结晶物质(26.9％w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合。向配备有顶部喷射制粒室(top spray granulation chamber)和制粒钵(granulation bowl)的GlattGPCG-3流化床装置中加入甘露糖醇、交聚维酮和拉莫三嗪的预共混物(批大小为1500g)，并如下制粒：以约1.25bar(巴)的雾化压力、30-50mL/min的喷射速率、高于70℃的出口温度和高于33℃的产物温度喷射纯化水(喷嘴为1.2mm尖梢)。
干燥湿物料，直到水分含量(干燥损失百分数)低于约1％。

[0094] 拉莫三嗪微小颗粒B：比率为95/5的甘露糖醇25(59.8％w/w)和交聚维酮XL-10(3.1％w/w)如下单独共碾磨：使混合物通过碾磨装置(配备有0.225”间隔
件且速度为约1400-1500rpm)。将甘露糖醇、交聚维酮及预先安排好的(pre-staged)碳酸钙(10％w/w)和来自Glaxo SmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.9％w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合，并如下制粒：在与如上所述相同的Glatt中喷射羟丙基纤维素(Klucel LF；0.2％w/w)水溶液。

[0095] 拉莫三嗪微小颗粒C：将乳糖一水合物(35.0％w/w)和来自GlaxoSmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.9％w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合。在不锈钢容器中将羟丙基纤维素(Klucel LF；5.0％w/w)缓慢加到水中并溶解，且搅拌至得到可察觉的涡旋。乳糖-拉莫三嗪共混物在Glatt 3中如下制粒：如上所述以25-50mL/min的喷射速率喷射粘合剂水溶液。

[0096] 拉莫三嗪微小颗粒D：比率为95/5的甘露糖醇25(58.5％w/w)和交聚维酮XL-10(3.1％w/w)如下单独共碾磨：使混合物通过碾磨装置。将甘露糖醇、交聚维酮及预先安排好的微晶纤维素(Avicel PH 101；10.0％w/w)和来自Glaxo SmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.9％w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合。在不锈钢容器中将羟丙基纤维素(Klucel LF；1.5％w/w)缓慢加到水中并溶解，且搅拌至得到可察觉的涡旋。
上述共混物在Glatt 3中如下制粒：如上所述以25-50mL/min的喷射速率喷射粘合剂水溶液。还如下进行制粒：将粘合剂含量降低至0.2％w/w。

[0097] 拉莫三嗪ODT 200mg：将三氯半乳蔗糖、樱桃或薄荷(peppermint)矫味剂、交聚维酮XL-10和微晶纤维素预共混，并与拉莫三嗪微小颗粒A、B、C或D共混，且以不同压力压制成200mg口服崩解片剂(ODT)(直径为14或15mm且重量为800-1,000mg)，从而对压片参数即重量(目标：800mg)、硬度、脆碎度(目标：＜0.6％)、崩解时间(目标：＜30秒)、溶出度、味道、口感、余味(砂砾感)、矫味剂或甜味剂含量进行优化。改变组成和/或压制条件以评价制剂的稳固性(robustness)。每当压制时，拉莫三嗪ODT片剂(25mg、50mg和100mg)使用相同的压制共混物来压制并与200mg ODT片剂成比例给药。

[0098] 压片：按照标准操作步骤来对配备有真空传送系统、片剂除尘器、金属探测器和Matsui外部润滑系统(Matsui Ex-lube system)的Hata制造压片机进行设置。硬脂酸镁用作加工助剂(即用于外部润滑冲头和冲模表面)，因此在片剂上仅以痕量存在。片剂的重量范围通常为目标片剂重量的±5％。启动外部润滑系统以确保当压片机运行时润滑剂被合适地喷射。调节压片机的压片参数如装填深度(mm)、预压制位置(pre-compression position)(mm或kN)和主压制位置(main compression position)(mm或kN)，从而制备符合下列示例性规范的25mg片剂：

[0099]片剂参数目标范围
重量/片(mg) 100 95-105(±5％)
片剂参数目标范围
厚度(mm) 2.40 2.00-2.80
硬度(N) 28 8-48
脆碎度(％) NMT 0.6 NMT 1.0
重量/10片(g) 1.00 0.96-1.04(±4％)

[0100] 设置成功后，压片机以‘自动模式’运行，直到结束。在运行期间，对片剂进行定期采样以确保所制备的片剂符合上列规范。

[0101] 实施例2

[0102] 10％包衣的拉莫三嗪微囊：向配备有搅拌器刀片6”+4”高剪切3刀片插入件(agitator blade 6”+4”high shear，3-blade insert)的5加仑凝聚罐中加入10kg环己烷，并将1350g拉莫三嗪结晶物质、150g乙基纤维素(EthocelStandard 100 Premium)和100g聚乙烯(Epoline C-10)加到罐中。将罐加热至约80℃，同时以约200rpm搅拌，从而溶解乙基纤维素。然后，使罐经历受控冷却以诱导相分离。一旦冷却至环境温度，就对微囊进行过滤，用新鲜环己烷淋洗，并将所过滤的物质转移至通风橱中以使残留环己烷蒸发，由此提供掩味包衣(taste-masked coating)为10重量％的拉莫三嗪微囊。

[0103] 15或20％包衣的拉莫三嗪微囊：以15重量％或20重量％包衣有乙基纤维素的拉莫三嗪微囊使用与上述相似的方法来制备。

[0104] 10％(乙基纤维素+成孔剂)包衣的拉莫三嗪微囊：微囊剂也如下制备：向5加仑罐中加入1080g拉莫三嗪、270g微粉化碳酸钙(胃溶性成孔剂)、150g乙基纤维素和100g Epoline C-10并使用与上述相似的方法。

[0105] 快速分散微小颗粒：快速分散微小颗粒可以包含糖醇(如甘露糖醇)和/或糖(如乳糖)及超崩解剂(如交聚维酮XL-10)。所述糖醇和/或糖及崩解剂在快速分散微小颗粒中通常以约99∶1至约90∶10(糖醇和/或糖∶崩解剂)的比率存在。例如，可以在使用纯化水作为制粒流体的高剪切制粒机中以约95/5的比率使用D-甘露糖醇(一种平均粒度为约15μm的糖醇)和交聚维酮XL-10(一种超崩解剂)，并如下干燥：将所制粒的混合物铺在加热对流烘箱中的托盘上。

[0106] 拉莫三嗪ODT 25和200mg：对三氯半乳蔗糖、樱桃或薄荷矫味剂、交聚维酮XL-10和微晶纤维素进行预共混，与快速分散微小颗粒和包衣为10重量％、15重量％、20重量％或10重量％(乙基纤维素+成孔剂)的拉莫三嗪微囊共混，并以不同压力压制成200mg口服崩解片剂(ODT)(直径为14或15mm且重量为800-1,000mg)以对以下压片参数进行优化：重量(目标：800mg)，硬度，脆碎度(目标：＜0.6％)，崩解时间(目标：＜30秒)，溶出度，味道，口感，余味(砂砾感)，矫味剂或甜味剂含量。改变组成和/或压制条件以评价制剂的稳固性。

[0107] 实施例3

[0108] 拉莫三嗪微小颗粒：比率为95/5的甘露糖醇25(58.75％w/w)和交聚维酮XL-10(3.10％w/w)如下单独共碾磨：使混合物通过碾磨装置。将甘露糖醇、交聚维酮及预先安排好的微晶纤维素(Avicel PH 101；10.00％w/w)和来自Glaxo SmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.90％w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合。在不锈钢容器中将羟丙基纤维素(Klucel LF；1.25％w/w)缓慢加到水中并溶解，且搅拌至得到可察觉的涡旋。上述共混物在Glatt 3中如下制粒：如上所述以50mL/min的喷射速率喷射粘合剂水溶液。如上所述也制备了另外两批颗粒。

[0109] 用于感觉测试的原型1-3：原型1至3的组成细节参见下表1。由三氯半乳蔗糖、樱桃或绿薄荷矫味剂和交聚维酮XL-10组成的预共混物首先如下制备：在0.25cu-ft V-共混器(0.25cu-ft V-blender)中对这些成分进行共混。然后，将来自上面的拉莫三嗪微小颗粒共混到混合物中。然后，将所得的组合物压制成100mg口服崩解片剂(直径为11mm且重量为400mg)(原型1(1220-NHV-056))或压制成200mg口服崩解片剂(直径为14mm且重量为800mg)(原型2(1220-NHV-088)和原型3(1220-NHV-072))。

[0110] 表1：拉莫三嗪原型的组成

[0111]成分(％) 原型1 原型2 原型3
(100mg，樱桃矫味剂) (200mg，绿薄荷矫味剂) (200mg，樱桃矫味剂)
拉莫三嗪颗粒 90.91 92.94 93.61
交聚维酮XL-10 7.09 5.16 4.39
三氯半乳蔗糖 0.50 0.4 0.50
樱桃376120 1.50 - 1.50
绿薄荷376120 - 1.50 -
总计 100.0 100.0 100.0

[0112] 15％包衣的拉莫三嗪微向配备有搅拌器刀片6”+4”高剪切3刀片插入件的5加仑凝聚罐中加入10kg环己烷，并将850g拉莫三嗪结晶物质、150g乙基纤维素(Ethocel Standard 100 Premium)和100g聚乙烯(Epoline C-10)加到罐中。将罐加热至约80℃，同时以约200rpm搅拌，从而溶解乙基纤维素。然后，使罐经历受控冷却以诱导相分离。一旦冷却至环境温度，就对微囊进行过滤，用新鲜环己烷淋洗，并将所过滤的物质转移至通风橱中以使残留环己烷蒸发，从而提供掩味包衣为15重量％的拉莫三嗪微使用相同的操作来制备另外批次的微

[0113] 用于感觉测试的原型4和5：由0.4％三氯半乳蔗糖、1.0％樱桃(364450)矫味剂和5％交聚维酮XL-10组成的预共混物首先如下制备：在0.25cu-ft V-共混器中对这些成分进行共混。然后，将来自实施例2的快速分散微小颗粒(64.19％w/w)和拉莫三嗪微囊(29.41％w/w)共混到混合物中。然后，将所得的组合物压制成100mg口服崩解片剂(直径为11mm且重量为400mg)(原型4(1220-NHV-104))或压制成200mg口服崩解片剂(直径为14mm且重量为800mg)(原型5(1220-NHV-120))。

[0114] 原型1-3和4-5的溶出分布分别示于图1和图2中。使用对ODT原型(基于制粒方法的1和3及基于微方法的4-5)进行的感官评价(在9位年龄为18-55岁的健
康男性志愿者中使用随机化盲化交叉设计)来评价味道、体内崩解时间(片剂在口中崩解的实际时间(秒))、口感和余味[苦味量表：1(非常苦)-5(需要进一步掩味)-10(令人愉悦的味道)]和矫味剂/甜味剂[平衡量表(balance scale)：1(低且需要增加)-8(最佳)-10(过于强烈且需要减少)]。有关DT(崩解时间)、味道/气味和余味的结果示于图
3至5中，并且还如下总结。

[0115] 来自感觉测试的结果：

[0116] 统计学分析证实，微制剂( formulation)和制粒制剂(granulation formulation)之间的差异在统计学上是显著的，且与制粒制剂相比，微制剂具有较好的溶出时间、味道/气味和余味性质。

[0117] 与制粒制剂相比，微制剂显示出相当改善的崩解时间。

[0118] 与制粒制剂相比，微制剂在味道和余味上均显示出显著较高的得分。

[0119] 微制剂和制粒制剂之间在口感上没有显著差异-二者均是可接受的。

[0120] 两种不同强度的微制剂之间没有显著差异-二者均是可接受的。

[0121] 实施例4

[0122] 拉莫三嗪微小颗粒：向Glatt GPCG 120中加入48.8kg拉莫三嗪、103.7kg甘露糖醇USP(经共碾磨的甘露糖醇25)和5.5kg交聚维酮NF XL-10(经共碾磨的)。粉末共混物如下制粒：所述粉末共混物用羟丙基纤维素(Klucel LF；1.25％w/w)水溶液以4.0bar的压力和900-1200g/min的喷射速率喷射，并干燥(LOD(干燥失重)＜1.0％)。

[0123] 拉莫三嗪微将如上制备的拉莫三嗪微小颗粒 (78.3kg)、Ethocel100cps(13.8kg)和Epolene(9.2kg)转移至含312.5加仑环己烷的500加仑凝聚罐的漏斗上。将搅拌器设置为约40rpm，并在惰性氮气气氛下将上述物质加到凝聚罐中。包囊过程以‘自动模式’进行。在稳定状态下，搅拌器速度为约68(66-70)rpm，且罐温为约
81℃(78-85℃)。在受控冷却后一旦达到环境温度，就将组合物真空过滤/用新鲜环己烷淋洗，且所得的微囊化物质在流化床干燥器中按照干燥器上的干燥子规程(即入口温度为
25℃至99℃，入口气流为2500cu-ft/分钟，且干燥时间为3-5小时)来干燥。将经干燥的微筛过Kason筛子并进到衬有两个4mil聚乙烯袋子的洁净的30加仑纤维鼓中。在200加仑凝聚罐/流化床干燥器系统中使用相似的操作。

[0124] 拉莫三嗪ODT 25和200mg：三氯半乳蔗糖(0.40％w/w)和交聚维酮(5.0％w/w)如下预共混：使混合物通过以实现匀化。类似地，将樱桃矫味剂(1.0％w/w)与少量快速分散微小颗粒(64.19％w/w)预共混，并对两种预共混的混合物进行共混，直到均匀。如上所述制备经掩味的微粒(29.41％w/w)，并与剩余的快速分散微小颗粒一起共混，且进一步与含交聚维酮、矫味剂和甜味剂的上述共混物共混，以及制备批大小为75.0Kg至501-626kg的共混物。

[0125] 实施例5

[0126] 在人类中进行的试验性PK研究(Pilot PK Study)：在16位健康成年受试者中进行4分支随机化试验性PK(药物代谢动力学)研究以对本发明拉莫三嗪制剂与常规拉莫三嗪立即释放(IR)制剂(例如 )进行比较。 (一种立即释放(IR)制剂)在口服给药所述剂型后被快速且几乎完全吸收(98％绝对生物利用度)，这产生1.3至
4.7小时的血浆峰浓度。单次给药后的消除半衰期为约33小时。在对酶进行诱导的抗癫痫药如卡马西平的存在下，口服清除率约翻番，且t1/2降至约15小时。

[0127] 对四种剂型进行了比较：A：25mg拉莫三嗪立即释放(IR)剂型，B：25mg拉莫三嗪ODT，C：200mg拉莫三嗪IR剂型和D：200mg拉莫三嗪ODT。ODT剂型按照本发明方法(例如使用在200加仑系统中制备的拉莫三嗪微的实施例4)来制备。在0，0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.5，3，4，5，6，8，10，12，16和24小时时间点由受试者抽取血样，并通过生物分析方法来确定血浆浓度。血浆浓度分布示于图6至8中，且PK参数示于下表2和
3中。据判断，所给药的ODT制剂是生物等价于相应的拉莫三嗪 IR片剂的。

[0128] 表2：拉莫三嗪ODT与参照剂型的PK参数

[0129]

[0130]

[0131] 表3：拉莫三嗪ODT与IR的试验性PK数据

[0132]

[0133] 实施例6

[0134] 拉莫三嗪IR珠子：将羟丙基纤维素(Klucel LF；20g)缓慢加到95/5丙酮/水混合物中以溶解，同时不断搅拌。将拉莫三嗪(180g)缓慢加到粘合剂溶液中，直到溶解。向配备有底部喷射Wurster插入件的Glatt GPCG中加入900g 60-80目糖球。以1.5bar的雾化压力和10-30mg/min的喷射速率喷射药物层覆溶液，同时将产物温度维持在约30-33℃。为这些层覆有药物的珠子提供2％ Clear密封包衣以制备药物载量为约20重量％
的IR珠子。

[0135] 拉莫三嗪经掩味的珠子：IR珠子如下进行膜包衣：对乙基纤维素和胃溶性微粉化碳酸钙(比率为70/30)的溶液进行喷射-包衣，其中基于经包衣的珠子的总重量重量增加约10％。

[0136] 拉莫三嗪ODT 25mg和50mg：在0.25cu-ft V-共混器中对三氯半乳蔗糖(0.5％)、樱桃矫味剂(1.0％)和FD&C Blue No.2(0.2％)及交聚维酮(5％)进行预共混，并进一步与上面制备的拉莫三嗪经掩味的珠子(43％)和如本申请所述那样制备(参见实施例2)的快速分散微小颗粒(50.3％)共混，且使用本申请所述的方法来压制成25mg和50mg ODT片剂(重量分别为约400和800mg)。

[0137] 应该理解的是，尽管已就本发明具体实施方案描述了本发明，但是以上的描述及随后的实施例意在说明而非限制本发明范围。在本发明范围内的任何修改对于本发明所属领域技术人员应该是显而易见的。

[0138] 在此出于所有目的将本申请引用的所有文献的全部内容并入本文作为参考。不应该将所引用的任何文献解释为承认它就本发明而言是现有技术。

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