用于视网膜光疗的系统和方法
阅读：271发布：2020-05-11
专利汇可以提供用于视网膜光疗的系统和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用于进行 视网膜 光疗或光刺激的方法包括产生激光，所述激光对暴露于激光的视网膜和/或中央凹组织产生 治疗 效果而不破坏或永久损伤视网膜或中央凹组织。将激光施加到视网膜的第一治疗区域。在预定的时间间隔之后，在单次治疗期间内，将激光重新施加到视网膜的第一治疗区域。在激光施加到第一治疗区域之间的时间间隔内，将激光施加到视网膜的彼此与第一治疗区域间隔开的一个或多个另外的区域。将激光重复施加到待处理的每个区域，直到已达到预定数量的激光施加到待处理的每个区域。，下面是用于视网膜光疗的系统和方法专利的具体信息内容。
1.一种用于进行视网膜光疗或光刺激的方法，包括以下步骤：
产生激光，所述激光对暴露于激光的视网膜和/或中央凹组织产生治疗效果而不破坏或永久损伤视网膜或中央凹组织；
将激光施加于视网膜和/或中央凹的第一治疗区域；
在预定的时间间隔之后，在单次治疗期间内，将激光重新施加到视网膜和/或中央凹的第一治疗区域；
在激光施加到第一治疗区域之间的时间间隔内，将激光施加到与第一治疗区域间隔开的视网膜和/或中央凹的第二治疗区域。
2.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：在相同治疗期间，将激光反复施加到待治疗区域中的每一个，直到已经达到预定数量的激光施加到每个待治疗区域。
3.根据权利要求2所述的方法，包括以下步骤：在从紧接之前将激光施加到治疗区域的预定时间间隔内将激光重新施加到所述治疗区域。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，依次将激光再施加到之前处理过的区域。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在施加到治疗区域的激光治疗之间的时间间隔内，将激光施加到视网膜和/或中央凹的其他治疗区域。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，将激光施加到中央凹的至少一部分。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将激光施加到整个视网膜和中央凹。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，施加到治疗区域的激光应用之间的时间间隔为小于1秒。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，施加到治疗区域的激光应用之间的时间间隔为1毫秒到3毫秒之间。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，施加到每个治疗区域的激光应用的预定数量为50至200。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，每个治疗区域用75至150次激光应用来治疗。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，激光应用包括单个的激光微脉冲。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所施加的激光为持续期间小于1毫秒的脉冲。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，激光脉冲的持续期间为50微秒至100微秒。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，激光波长大于532nm。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，激光波长在750nm至1300nm之间。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，激光是微脉冲的，且具有小于10％的占空比。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，微脉冲激光具有5％或更小的占空比。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所产生的步骤包括同时产生多个间隔开的治疗激光光斑。
20.根据权利要求19所述的方法，包括可控地移动激光光斑以创建视网膜的治疗区域的步骤。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，相邻区域至少隔开预定的最小距离以避免热组织损伤。
22.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在治疗后的区域中实现真正的亚阈值光疗。
23.一种用于进行视网膜光疗或光刺激的系统，包括：
激光控制台，所述激光控制台产生微脉冲激光光束；
光学透镜或掩模，激光光束穿过所述光学透镜或掩模以光学地成形激光光束；
同轴宽场非接触式数字光学观察相机，其将激光光束投射到期望位置的区域以进行视网膜光疗或光刺激；以及
一机构，在微脉冲间隔期间，所述机构可控制地将激光光束移动到期望位置的至少一个其他区域以进行视网膜光疗或光刺激，并且随后在相同治疗期间的预定时间段内将激光光束返回到之前治疗的区域，以重新将激光光束施加到所述区域。
24.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，可控地移动激光光束以实现期望位置的完全覆盖，用于进行视网膜光疗或光刺激。
25.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，选择性地将激光光束施加到在期望位置的疾病标志物，用于进行视网膜光疗或光刺激。
26.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，将激光光束投射到期望位置的中心的至少一部分，用于进行视网膜光疗或光刺激。
27.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，光学透镜或掩模包括衍射光学器件，以从激光光束产生多个光斑，并且其中多个光斑从同轴宽场非接触式数字光学观察相机投射到期望位置的至少一部分，用于进行视网膜光疗或光刺激。
28.根据权利要求23所述的系统，进一步包括用于进行视网膜光疗或光刺激的期望位置的眼底图像，所述眼底图像与来自视网膜诊断模态的结果图像平行或在其上叠加显示。
29.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，激光光束在从之前施加激光到区域的小于1秒内可控制地返回到之前处理的区域。
30.根据权利要求29所述的系统，其特征在于，激光光束在1毫秒至3毫秒内返回到之前处理的区域。
31.根据权利要求23所述的系统，其特征在于，激光控制台产生多个微脉冲光束，至少多个光束具有不同的波长。
用于视网膜光疗的系统和方法
背景技术
[0002] 糖尿病性视网膜病变的并发症仍然是六十岁以下人群视力丧失的主要原因。该患者组中糖尿病性黄斑水肿是法定盲的最常见原因。糖尿病是糖尿病性视网膜病变的原因，因此糖尿病性黄斑水肿在世界范围内的发病率和患病率上升，不仅在发达国家，而且在发展中国家也变得流行。糖尿病性视网膜病变可能在疾病发作后的三到五年内开始出现在患有I型(胰岛素依赖性)糖尿病的人中。糖尿病性视网膜病变的患病率随疾病持续时间而增加。到十年时，14％-25％的患者会患有糖尿病性黄斑水肿。到二十年时，几乎100％都会有一定程度的糖尿病性视网膜病变。未经治疗的患有临床显著的糖尿病性黄斑水肿的患者，有三年潜在风险，可能导致中度视力下降32％。
[0003] 在热视网膜光凝出现之前，通常没有有效的对于糖尿病性视网膜病变的治疗。使用光凝产生光热性视网膜灼伤作为治疗手段的原因是，观察到糖尿病性视网膜病变的并发症在其他原因导致的先前存在的视网膜疤痕的眼睛中通常不那么严重。糖尿病性视网膜病变的早期治疗研究证明了氩激光黄斑光凝在治疗糖尿病性黄斑水肿的功效。在视网膜病变区域形成全厚度上视网膜激光灼伤，在治疗时可见为白色或灰色视网膜损害(“超阈值”视网膜光凝)。随着时间的推移，这些损害发展成脉络膜视网膜瘢痕和进行性萎缩的焦点区域。
[0004] 通过可见的终点光凝，激光吸收加热在激光部位的色素组织。热传导将这种温度增加从视网膜色素上皮和脉络膜传播到覆盖的非色素和相邻的未暴露组织。当覆盖在激光瞄准器的受损的神经视网膜失去其透明度并且将白色检眼镜光散射回观察者时，激光损害立即可见。
[0005] 对于出血性的，眼科镜检所表现的或血管造影证实的视网膜损害有不同的暴露阈值。“阈值”损害是在治疗时几乎不能够通过检眼镜看出的损伤，“亚阈值”损害是在治疗时不可见的损伤，以及“超阈值”激光治疗是进行到明显可见终点的视网膜光凝。传统的视网膜光凝治疗需要一个可见的终点，以产生“阈值”损害或“超阈值”损害，以便明显可见和追踪。事实上，人们一直相信，实际组织损伤和瘢痕形成是必要的，以创造手术的益处。灰至白色视网膜灼伤证实了传统阈值和超阈值光凝所固有的热视网膜破坏。已发现光凝是产生视网膜瘢痕的有效手段，并且已经成为近50年来用于糖尿病性黄斑水肿的黄斑光凝的技术标准。
[0006] 现参考图1，示出了通常由附图标记10表示的眼睛的示意图。当使用光疗时，激光穿过患者的角膜12、瞳孔14和晶状体16并且引导到视网膜18上。视网膜18是薄的组织层，其捕捉光并将其转换为用于大脑的电信号。它具有许多血管，例如由附图标记20所指的那些血管来滋养它。如上所述，使用常规的热视网膜光凝治疗各种视网膜疾病和病症，特别是血管性视网膜疾病如糖尿病性视网膜病变。在图1中由附图标记22表示的中央凹/黄斑区域是眼睛用于色觉和细节视觉的一部分。中央凹位于黄斑的中心，在这里中央视觉所需的细胞浓度最高。虽然正是诸如年龄相关性黄斑变性等疾病在这个区域中具有如此破坏性，但常规的光凝光疗不能用来损伤中央凹区域的细胞，这个区域可能会严重损伤患者的视力。因此，利用当前的常规光凝治疗，避免了中央凹区域。
[0007] 对于视网膜血管疾病的有效激光治疗而言，医源性视网膜损伤是必要的，近五十年来已被普遍接受，并且仍然是主流观念。尽管与未治疗相比提供了明显的优势，但造成了可见的灰色到白色的视网膜灼伤和瘢痕形成的目前的视网膜光凝治疗，具有劣势和缺陷。常规的光凝常常是痛苦的。可能需要局部麻醉，具有其自身伴随的风险。或者，治疗可以在延长的时间段内分成几个阶段以将治疗疼痛和术后炎症最小化。常规光凝后常见的视敏度下降很常见。
[0008] 事实上，热组织损伤可能是常规光凝的许多潜在并发症的唯一来源，其可能导致即时和晚期视力丧失。这样的并发症包括无意中央凹灼伤、视网膜前和视网膜下纤维化、脉络膜新生血管性疾病和激光瘢痕的进行性扩大。由组织破坏引起的炎症可引起或加剧黄斑水肿，诱发伴随视网膜脱离和玻璃体出血的维血增生的急剧收缩，并引起葡萄膜炎、浆液性脉络膜脱离、闭角或低眼压。其中一些并发症是罕见的，而包括治疗疼痛、进行性瘢痕扩张、视野缺失、短暂性视力丧失和夜间视力下降的其他并发症是常见的，被认为是常规激光视网膜光凝的不可避免的副作用。事实上，由于常规光凝治疗中固有的视网膜损伤，其密度上和接近中央凹的位置处受到限制，其中发生最容易丧失视觉的糖尿病性黄斑水肿。
[0009] 尽管存在风险和不足，但通常使用可见激光的视网膜光凝治疗是用于增生性糖尿病性视网膜病变以及其他视网膜病和视网膜疾病的当前标准护理，包括对视网膜光凝治疗同样响应良好的糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉闭塞性疾病。事实上，视网膜光凝是许多视网膜疾病的当前标准护理，包括糖尿病性视网膜病变。
[0010] 另一个问题是治疗需要对视网膜施加大量的激光剂量，这可能是乏味和耗时的。通常，这种治疗需要对目标组织在从数百毫秒至数秒的预定时间量内以激光光束斑的形式施加每个剂量。通常，激光光斑的直径范围为50-500微米。它们的激光波长可能是绿色的、黄色的、红色的甚至红外的。为了完全治疗视网膜，数百甚至超过一千个激光光斑是必要的。医师有责任确保每个激光光束斑适当地位于远离诸如可能导致永久性损伤的中央凹的眼睛敏感区域的部位。指定统一的模式是困难的，并且该模式通常比几何分布更随机。大量位置的点对点治疗往往是一个漫长的过程，这经常导致医师疲劳和患者不适。
[0011] 授予Bahmanyar的美国专利第6,066,128号描述了一种多点激光应用的方法，以视网膜破坏性激光光凝的形式，其通过多个分离的光纤通道和微透镜的阵列而分布激光辐照来实现。在克服逐点激光光斑治疗的劣势的同时，这种方法也有缺陷。Bahmanyar方法的一个局限是由于将激光光源分入多根光纤而造成的光纤差异退化或破坏或者损耗，这可能导致不均匀、低效和/或次优的能量应用。另一个局限是在微透镜系统中使用光传输光纤的光学系统所固有的单个激光光斑的尺寸和密度的限制。处理纤维束的机械限制也会导致聚焦和瞄准多点阵列的局限和困难。
[0012] Previn的美国专利公开2010/0152716A1描述了一种不同的系统，其使用具有光斑图案的大视网膜激光光斑对视网膜施加破坏性激光辐照，以高频率振荡而在整个光斑上均匀化激光辐照度。然而，这种方法的一个问题是不均匀的热量累积，可能会发生较高组织温度朝向大光斑中心。这由于眼部循环的不均匀散热而加剧，导致与中心相比更有效的冷却朝向大光斑的边缘。也就是说，以高频率振动的光斑图案会导致激光光斑重叠或彼此靠近以致热量累积并且发生不希望的组织损伤。Previn的散斑技术通过散斑图案的随机波动实现了在较大曝光范围内点激光曝光的平均化。然而，某些点曝光的平均结果比其他点更强烈，而曝光区域内的某些区域可能因激光曝光不足而终止，而其他区域则会接受过度的激光曝光。事实上，Previn特别指出过度曝光或敏感区域(如中央凹)的曝光的风险，这应该通过该系统避免。尽管这些过度曝光的光斑可能导致视网膜损伤，但Previn的发明明确旨在将损伤性视网膜光凝应用于视网膜，而不是应用于诸如中央凹的敏感区域。
[0013] 如上所述，所有常规视网膜光凝治疗(包括由Previn和Bahmanyar描述的那些)产生灰色至白色视网膜灼伤和损害形式的可见终点激光光凝。因此，一直需要用于视网膜光疗的系统和方法，其不会产生可检测的视网膜灼伤和损害，并且因此不会永久损伤或破坏视网膜组织。也一直需要这样的系统和方法，其可以应用于整个视网膜，包括诸如中央凹的敏感区域，没有可见的组织损伤或常规的可见视网膜光凝治疗产生的缺陷或并发症。还需要这样一种系统和方法，用于以较少的费力和费时的方式治疗整个视网膜或视网膜的至少一部分。本发明满足了这些需求，并提供了其他相关的优点。
发明内容
[0014] 最近，发明人已经发现亚阈值光凝，其中在治疗时或之后的任何时间，没有可见的组织损伤或激光损害能够通过包括检眼镜；红外、彩色、非红或自荧光眼底摄影在标准或复古模式；静脉内眼底荧光素或吲哚青绿血管造影术，或谱域光学相干断层扫描术的任何已知手段检测到，已产生类似的有益结果和治疗，没有许多由常规可见阈和阈上光凝治疗引起的缺点和并发症。已经确定，使用适当的操作参数，亚阈值光凝治疗可以并且理想地可以应用于整个视网膜，包括诸如中央凹的敏感区域，而没有可见的组织损伤或常规可见视网膜光凝治疗的所产生的缺点或并发症。事实上，发明人发表的研究表明，治疗不仅无害，而且可以立即独特地改善多种视网膜病变中的视网膜和中央凹的功能，并因此对视网膜是恢复性的(Luttrull JK，Margolis BWL.Functionally guided retinal protective therapy as prophylaxis for age-related and inherited retinal degenerations.A pilot study.Invest Ophthalmol Vis Sci.2016 Jan 1；5 7(1)：265-75.)。此外，通过期望治疗整个视网膜，或融合地治疗部分视网膜，可避免费力且费时的点对点激光光斑治疗。另外，也可以避免导致次优组织靶标覆盖的不可见端点激光治疗所固有的低效率和不准确性。
[0015] 本发明在于通过无害的、恢复性亚阈值光凝光疗来治疗视网膜疾病和病症的方法和系统。尽管本发明在治疗包括糖尿病性黄斑水肿的糖尿病性视网膜病变中特别有用，但应理解，本发明也适用于所有其他视网膜病症，包括但不限于据报道的视网膜静脉闭塞性疾病和特发性中心性浆液性脉络膜视网膜病变，增殖性糖尿病性视网膜病变和视网膜大动脉瘤，这对传统的视网膜光凝治疗反应良好；但在诸如遗传疾病和年龄相关性黄斑变性等的病症中具有预防和恢复的潜在应用；并作为青光眼的神经保护治疗。
[0016] 根据本发明，用于进行视网膜光疗或光刺激的系统包括产生微脉冲激光光束的激光控制台。激光光束穿过光学透镜或掩模以光学地成形激光光束。同轴宽场非接触式数字光学观察相机将激光光束投射到期望位置的区域以进行视网膜光疗或光刺激。在微脉冲间隔期间，机构可控制地将激光光束移动到期望位置的至少一个其他区域以进行视网膜光疗或光刺激，并且随后在相同治疗期间的预定时间段内将激光光束返回到之前治疗的区域，以重新将激光光束施加到该区域。
[0017] 激光光束通常具有大于532nm的波长。激光辐射束可以具有诸如750nm-1300nm之间的红外波长，并且优选为大约810nm。激光器的占空比小于10％，通常占空比为5％或更小。激光器的曝光包封一般为500毫秒或更少，并且微脉冲频率优选为500Hz。光束可具有每平方厘米100-590瓦特之间的强度，并且优选地每平方厘米约350瓦特。激光控制台可以产生多个微脉冲光束，至少多个光束具有不同的波。
[0018] 光学透镜或掩模可以将来自激光控制台的光束光学地成形为几何对象或图案。这可以通过衍射光学器件来完成，同时从激光光束产生多个治疗光束或光斑，其中多个光斑从同轴宽场非接触式数字光学观察相机投射到期望位置的至少一部分，用于进行视网膜光疗或光刺激。
[0019] 诸如使用光学扫描机构可控制地移动激光光束，以实现用于进行视网膜光疗或光刺激的期望位置的完全覆盖。可以将激光光束选择性地施加到期望位置上的疾病标志物以进行视网膜光疗或光刺激。可以将激光光束投射到期望位置的中心的至少一部分，用于进行视网膜光疗或光刺激。用于进行视网膜光疗或光刺激的期望位置的眼底图像可以与来自视网膜诊断模态的结果图像平行或在其上强加显示。
[0020] 在将光束再次施加到视网膜之前，将激光光束或几何对象或图案从光束之前施加到视网膜的位置递增地移动足够的距离，以避免组织损伤。激光光束在从之前施加激光到该区域的小于一秒内可控制地返回到之前处理的区域。更通常地，激光光束在一毫秒至三毫秒内返回到之前处理的区域。
[0021] 根据本发明，用于进行视网膜光疗或光刺激的方法包括产生激光的步骤，该激光对暴露于激光的视网膜和/或中央凹组织产生治疗效果而不破坏或永久损伤视网膜或中央凹组织。选择包括脉冲长度、功率和占空比的所产生的激光光束的参数以产生治疗效果，而没有在治疗后眼科或血管造影或任何当前已知的手段检测到的可见的激光损害或组织损伤。
[0022] 激光被施加到视网膜和/或中央凹的第一治疗区域。可以在不损伤视网膜或中央凹组织的情况下治疗整个视网膜，包括中央凹，同时仍然提供根据本发明的光凝治疗的益处。
[0023] 在预定的时间间隔之后，在单次治疗期间内，将激光重新施加到视网膜和/或中央凹的第一治疗区域。在激光施加到第一治疗区域之间的时间间隔内，将激光施加到与第一治疗区域间隔开的视网膜和/或中央凹的至少第二治疗区域。在同一治疗期间，将激光反复施加到待治疗区域中的每一个，直到已经达到预定数量的激光施加到每个待治疗区域。施加到每个治疗区域的预定数量的激光为50至200，更通常为75至150。
[0024] 从紧接之前的激光施加到治疗区域的预定时间间隔内将激光重新施加到该区域。将激光施加到治疗区域之间的时间间隔小于1秒，并且通常在1毫秒和3毫秒之间。在施加到治疗区域的激光治疗之间的时间间隔内，将激光移动并施加到视网膜和/或中央凹的其他治疗区域。通常，依次将激光再施加到之前处理过的区域。
[0025] 激光应用包括激光的单个微脉冲，该脉冲的持续时间小于1毫秒，并且持续时间可以在50微秒到100微秒之间。在预定的间隔的剩余时间内，将激光治疗应用施加到视网膜的其他治疗区域。这可能包括至少一部分中央凹。激光可以施加到整个视网膜和中央凹。这可以通过可控地移动激光光斑来创建视网膜的治疗区域来完成。相邻区域至少隔开预定的最小距离以避免热组织损伤。根据本发明可以治疗视网膜的任何和所有区域，因为实现了真正的亚阈值光凝，其中通过任何已知手段没有检测到可见的组织损伤或激光损害，但是为视网膜组织提供治疗效果。
[0026] 结合附图，通过以下更详细的描述，本发明的其他特征和优点将变得显而易见，附图以举例的方式示出了本发明的原理。
附图说明
[0027] 附图将阐明本发明。在这样的附图中：
[0028] 图1是人眼的截面示意图；
[0029] 图2A-2D是根据现有技术的各种视网膜激光治疗模式的有效表面积的图示；
[0030] 图3A和3B是根据本发明的视网膜激光治疗的有效表面积的图示；
[0031] 图4是在用本发明治疗前的病人视网膜的截面图的说明；
[0032] 图5是类似于图10的截面图，示出了使用本发明治疗后的部分视网膜；
[0033] 图6是说明根据本发明用于治疗视网膜疾病或病症的系统的示意图；
[0034] 图7是根据本发明的用于产生几何图案的示例性光学透镜或掩模的示意图；
[0035] 图8是说明根据本发明用于治疗视网膜疾病或病症的系统的可选实施例的示意图；
[0036] 图9是说明根据本发明用于治疗视网膜疾病或病症的系统的又一个可选实施例的示意图；
[0037] 图10是根据本发明使用的光学扫描机构的俯视平面图；
[0038] 图11是图10的光学扫描机构的部分分解图，示出了其各个零部件；
[0039] 图12示出了治疗视网膜的激光光斑的示例性几何图案网格的曝光的受控偏移量；
[0040] 图13是以可控地扫描以治疗视网膜的区域的线的形式示出几何对象的单元的示意图；
[0041] 图14是类似于图13的示意图，但是示出了治疗视网膜区域而旋转的几何线或棒；
[0042] 图15A-15D是说明根据本发明，在预定的时间间隔内，在单个治疗期间内，将激光施加到不同的治疗区域以及将激光重新施加到先前处理的区域的示意图。
[0043] 图16-18是描绘了根据本发明实施例的治疗能力与时间的关系的图表；
[0045] 图20是包括本发明的LCD光圈的照相机的前视图。
具体实施方式
[0046] 本发明涉及通过产生无害的、真正的亚阈值光凝的预定参数来治疗视网膜疾病的系统和方法，所述视网膜疾病包括血管性视网膜疾病，诸如糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿。发明人发现，视网膜激光治疗不会引起任何激光诱导的视网膜损伤，但可以至少与常规视网膜光凝一样有效，这与常规思考和实践相反。
[0047] 常规思维假定医师必须有意地创造视网膜损伤作为治疗上有效治疗的先决条件。参考图2，图2A-2D是对于视网膜血管性疾病的各种视网膜激光治疗模式的有效表面积的图示。灰色背景代表不受到激光处理影响的视网膜18。黑色区域24是被常规激光技术破坏了的视网膜的区域。较亮的灰色或白色区域26代表其次受到激光影响但没有被破坏的视网膜的区域。
[0048] 图2A示出了常规氩激光器视网膜光凝的治疗效果。归因于激光诱导的热视网膜破坏的治疗效果包括降低的代谢需求，减弱患病的视网膜，增加的眼内氧张力和血管活性细胞因子包括血管内皮生长因子(VEGF)的超产生。
[0049] 参照图2B，示出了增加传统激光灼伤的灼伤强度。可以看出，灼伤和损伤的组织区域24较大，这导致了受热但未受损的周围组织26的较大“晕轮效应”。实验室研究表明，增加的灼伤强度与增强的治疗效果有关，但受到功能性视网膜丧失和炎症的增加的阻碍。但是，参照图2C，当常规氩激光光凝的强度降低时，受激光影响但未被破坏的视网膜26的面积也减小，这可能解释了与较高强度/较高密度治疗相比较的由低强度/低密度或“轻度”氩激光栅格光凝的不良临床效果，如图2B所示。
[0050] 参照图2D，已经发现伴随短脉冲连续波激光光凝(也称为选择性视网膜治疗)的低通量光凝产生激光光热组织效应的最小光学和侧向散布，以至于受激光影响但没有被破坏的视网膜区域最小乃至不存在的程度。因此，尽管直接治疗的视网膜18受损或完全消融，但治疗上受到影响的和存活的组织的边缘不足或不存在。这解释了最近的报道发现对于糖尿病性视网膜病变传统氩激光光凝优于PASCAL。
[0051] 但是，发明人已经表明，这种热视网膜损伤是不必要的，并且值得怀疑的是其是否提供了常规激光治疗的益处。相反，发明人推测，常规光凝术引起的视网膜色素上皮(RPE)细胞因子产生中的治疗性改变来自传统激光灼伤边缘的细胞，受激光照射影响但未被杀死，由图2中的附图标记26指代。
[0052] 图3A表示使用低强度和低密度激光器，诸如根据本发明的微脉冲二极管激光器，在本文中有时称为亚阈值二极管微脉冲激光治疗(SDM)。这产生了“真正的”亚阈值或不可见的视网膜光凝固，为了示例性目的通过附图标记28如图示出，没有任何可见的灼伤区域32。暴露于激光照射的视网膜色素上皮18的所有区域都被保留下来，并且可用于治疗。
[0053] 本发明的亚阈值视网膜光凝有时称为“真亚阈值”，定义为在治疗时在生物显微镜下不可见的视网膜激光应用。不幸的是，本领域中常常使用术语“亚阈值”来描述几种不同的反映激光诱导的热视网膜损伤的广泛变化程度的临床情景。术语“亚阈值”的使用分为三类，反映了视网膜血管性疾病的降低强度光凝的常见用法和历史和形态学演变，朝向本发明体现的真正不可见的光疗或真亚阈值光凝。
[0054] 用于光凝的“经典亚阈值”描述了使用常规的连续氩、氪和二极管激光器的激光强度降低的早期尝试。虽然相比较传统的“阈值”(限于外部视网膜的光凝并因此在治疗时较不明显)或甚至更温和的“超阈值”(在治疗时通常容易看到的全厚度上视网膜光凝)，视网膜灼伤更加不明显，但“经典的”亚阈值光凝的损害在治疗时和之后在临床上和荧光素眼底血管造影术(FFA)中均可见。
[0055] “临床亚阈值”光凝描述了激光诱导视网膜损伤减少进展的下一个突发，描述了使用微脉冲激光或短脉冲连续波激光的较低强度但持续破坏性视网膜光凝，其更好地限制对外部视网膜和视网膜色素沉着上皮的损伤。在“临床”亚阈值光凝中，激光损害实际上在治疗时可能在检眼镜下不可见，然而，由于激光诱导的视网膜损伤仍然是预期的治疗点，因此会产生激光损害，其随着时间的推移越发临床可见，并且在治疗时和治疗后，通过FFA、眼底自发荧光照相(FAF)和/或光谱域(SD)光学相干断层成像(OCT)可以看到许多(如果不是全部的话)激光损害。
[0056] 作为本发明的结果，“真正的”亚阈值光凝是不可见的，并且包括通过任何其他已知手段诸如FFA、FAF或甚至SD-OCT的不可辨别的激光治疗。因此，“真亚阈值”光凝定义为激光治疗，其绝对不产生可检测到的视网膜损伤，无论在治疗时或治疗后的任何时间通过已知的检测手段以何种方式。这样，在没有损害和其他组织损伤和破坏的情况下，图3A和3B图解地表示了“真正的”不可见的亚阈值光凝的结果。
[0057] 已经确定了各种参数以实现“真正的”亚阈值或“低强度”的有效光凝。这些包括提供足够的能量来产生有效的治疗视网膜激光曝光，但不能太高以造成组织损伤或破坏。真正的亚阈值激光应用可以单独应用或创建任何尺寸和配置的几何对象或图案，以将热量积累减至最少，但确保均匀的热量分布以及最大限度地散热，如使用低占空比。发明人已经发现如何实现治疗有效和无害的真正亚阈值视网膜激光治疗。发明人还发现，真正的亚阈值激光应用对视网膜表面的融合且连续的配合可以改善和最大化治疗的治疗益处，而不会造成伤害或视网膜损伤。
[0058] 美国标准协会(ANSI)已经基于理论和经验数据的结合制定了安全工作场所激光照射的标准。“最大允许照射量”(MPE)是安全水平，设定为预计产生生物效应的激光照射水平的大约1/10。在1倍MPE的激光照射水平下，预计绝对安全，并且视网膜暴露于这个水平的激光辐射预计不会有生物学影响。根据ANSI数据，对于常规的连续波激光曝光，通常在MPE的10倍时遇到几乎不可见(阈值)的视网膜灼伤的50％风险。对于相同功率的低占空比微脉冲激光照射，阈值视网膜灼伤的风险约为MPE的100倍。因此，对于低占空比微脉冲激光照射，治疗范围-无所作为的区间和产生阈值视网膜灼伤的一些可能性的50％-比具有相同能量的连续波激光辐射宽10倍。已经确定使用低占空比微脉冲二极管激光器的安全和有效的亚阈值光凝是在MPE的18倍和55倍之间，例如对于近红外810nm二极管激光器优选以47倍MPE的激光暴露于视网膜。在这个水平上，发明人已经观察到，具有治疗有效性并且没有伴随任何视网膜损伤。
[0059] 已经发现，每平方厘米100瓦到590瓦之间的低占空比810nm激光光束的强度或功率是有效的但是安全的。对于810nm微脉冲二极管激光器，激光光束的特别优选的强度或功率大约为每平方厘米250-350瓦特。
[0060] 目前微脉冲二极管激光器的功率限制需要相当长的曝光时间。激光曝光时间越长，朝向激光光斑边缘的未暴露组织和朝向下面的脉络膜毛细血管层的中心点散热能力越重要。因此，810nm二极管激光器的辐射束应该具有500毫秒或更少的曝光包封持续时间，并且优选为约100-300毫秒。当然，如果微型二极管激光器变得功率更大，曝光时间将相应减少。应该理解的是，曝光包封持续时间是微脉冲激光光束暴露于视网膜的相同点或位置的持续时间，尽管组织暴露于激光的实际时间远小于激光脉冲小于1毫秒的持续时间，并且持续时间通常在50微秒到100微秒之间。
[0061] 根据本发明的不可见光光疗或真正亚阈值光凝可以在各种激光波长下进行，例如从532nm至1300nm的范围。不同波长的使用能够影响到激光光束的优选强度或功率以及曝光包封持续时间，以便视网膜组织不被损坏，但仍可实现治疗效果。
[0062] 本发明的另一个参数是占空比(微脉冲列的频率或连续脉冲之间的热弛豫时间的长度)。已经发现，使用10％占空比或更高的调整以在类似的MPE水平以相似的辐照度递送微脉冲激光显著增加了致死性细胞损伤的风险，特别是在较暗的基底中。然而，小于10％，优选大约5％或更少的占空比表明在RPE细胞水平上有足够的热升高和治疗以刺激生物反应，但仍低于预期产生致死性细胞损伤的水平，甚至在暗着色的基底中。此外，如果占空比小于5％，则在某些情况下，曝光包封持续时间可能会超过500毫秒。
[0063] 在特别优选的实施例中，使用小视网膜激光光斑。这是由于较大的光斑可能导致大视网膜激光光斑内热量分布不均和散热不足，可能导致朝向较大激光光斑中心的组织损伤甚至组织破坏。在这种用法中，“小”一般适用于直径小于3mm的视网膜光斑。然而，视网膜光斑越小，散热和均匀能量应用变得越理想。因此，在上述功率强度和曝光时间下，优选直径为25-300微米的小光斑或小的几何线或其他对象，使均匀热分布和散热最大化，以避免组织损伤。
[0064] 因此，为了产生根据本发明的无害的“真正的”亚阈值光凝，已经发现以下关键参数：a)低(优选5％或更少)的占空比；b)小光斑尺寸以最大限度地减少热积累并确保给定激光光斑内的均匀热量分布，从而最大限度地散热；c)产生18倍-55倍MPE的视网膜激光曝光的足够的功率，其产生7℃-14℃的RPE温度升高；和100-590W/cm2之间的视网膜辐照度。
[0065] 使用上述参数，可以获得无害但治疗有效的“真正的”亚阈值或不可见的光凝光疗，已经发现该光凝光疗产生了常规光凝光疗的益处，但是避免了常规光疗的缺陷和并发症。实际上，根据本发明的“真正的”亚阈值光凝光疗使医生能够应用“低强度/高密度”光疗处理，如图3B所示，并且处理整个视网膜，包括诸如黄斑甚至中央凹的敏感区域而不产生视力丧失或其他损伤。如上面所指出，使用常规的光疗，不能处理整个视网膜，特别是中央凹，因为它会由于敏感区域中的组织损伤而造成视力丧失。
[0066] 常规的视网膜损伤激光治疗在治疗密度方面受到限制，需要对视网膜进行次全部治疗，包括视网膜异常的特定区域的次全部治疗。然而，最近的研究表明，糖尿病患者的眼睛可能有弥漫性视网膜异常，而没有其他临床上可见的糖尿病性视网膜病变，并且具有临床可识别异常的局部区域(例如糖尿病性黄斑水肿或中心性浆液性脉络膜视网膜病变)的眼睛通常具有仅由视网膜功能测试可检测到的总视网膜功能障碍。因此，本发明无害地治疗整个视网膜的能力因此第一次允许完整地预防性和治疗性治疗具有视网膜疾病的眼睛而不是局部或次全的；并在临床视网膜疾病和视力丧失的表现之前进行早期治疗。
[0067] 如上所述，常规的想法是必须创造组织损伤和损害以具有治疗效果。但是，发明人发现事实并非如此。在没有激光诱导的视网膜损伤中，功能性视网膜组织没有损失并且对治疗没有炎症反应。因此完全消除了不良的治疗效果，并保留而不是牺牲了功能性视网膜。与常规的光凝治疗相比，这可以产生优异的视敏度结果。
[0068] 本发明留出感觉神经视网膜并被RPE选择性吸收。目前关于视网膜血管性疾病发病机理的理论特别涉及由RPE产生的细胞因子，有效的细胞外血管活性因子，作为视网膜血管性疾病的重要介质。本发明既选择性地靶向并避免RPE内的致死积聚。因此，在本发明中，经处理的RPE参与治疗反应的能力保留并且甚至增强，而不是消除，它们在常规的光凝治疗中破坏了RPE。
[0069] 已经注意到，细胞因子的临床效应可以遵循“U形曲线”，其中曲线左侧表示的细胞因子产生中的小的生理变化可能具有与高剂量(药理学)疗法(由曲线右侧表示)相比有较大的临床效应。根据本发明使用亚致死激光曝光可以在曲线的左侧进行，其中治疗响应可以接近更多的“开/关”现象而不是剂量响应。这可以解释在低报告辐照度下观察到的本发明的临床效果。这也与激光-组织相互作用的临床经验和体外研究一致，其中增加的辐照度可能仅仅增加热视网膜损伤的风险而不改善治疗效果。
[0070] SDM可能起作用的另一个机制是热休克蛋白(HSP)的激活。尽管有多种多样的可能的细胞异常，但所有类型的细胞都具有共同的高度保守的修复机制：热休克蛋白(HSP)。几乎任何类型的细胞应激或损伤都可以在几秒到几分钟内几乎即时引发HSP。在不存在致死性细胞损伤的情况下，HSP在修复和使活细胞朝向更正常的功能状态恢复方面非常有效。尽管HSP是短暂的，一般在数小时内达到峰值并持续几天，但其效果可能会持续很长时间。HSP减少炎症，这是许多视网膜病症的常见因子，包括糖尿病性视网膜病变(DR)和AMD。
[0071] 激光治疗诱导HSP激活，并且在视网膜治疗的情况下，因此改变并正常化视网膜细胞因子表达。非致命性细胞应激(如激光辐照)越突然和严重，HSP生产越快速且稳健。因此，由每次SDM曝光产生的以非常陡峭的变化率(～20℃升高，每100μs微脉冲，或20,000℃/秒)的重复性低温热尖峰的爆发在刺激HSP的产生中特别有效，特别是与使用连续波激光进行亚阈值治疗的非致死性暴露相比较，其可以仅复制低平均组织温度升高。
[0072] 低于532nm的激光波长产生细胞毒性越发增加的光化学效应。在532nm-1300nm处，SDM产生光热而不是光化学细胞应激。因此，SDM能够影响组织，包括RPE，而不会对其造成损伤。与HSP活化一致，SDM产生提示临床效果，如在视网膜电生理、视敏度，对比视敏度、和通过微视野检测的改善的黄斑灵敏度，以及长期的效果如减少DME和视网膜新血管形成的退化中快速和显著的改善。
[0073] 在视网膜中，SDM的临床益处因此由亚病态光热RPE HSP活化产生。在功能病症的RPE细胞中，通过SDM的HSP刺激导致细胞因子表达的正常后，并因此改善视网膜结构和功能。然后通过“高密度”激光应用放大该“低强度”激光/组织相互作用的治疗效果，募集目标区域中的所有功能失调的RPE，从而将治疗效果最大化。这些原则限定了本文描述的SDM的治疗策略。SDM产生类似于药物和光凝的治疗效果的能力表明激光诱导的视网膜损伤(除烧灼以外的效果)是不必要的和非治疗性的；并且事实上，由于视网膜功能的丧失和炎症的激发，这是有害的。
[0074] 由于正常功能的细胞不需要修复，正常细胞中的HSP刺激往往不具有显着的临床效果。近红外激光效应(如SDM)在各种细胞类型中影响病态细胞但不影响正常细胞的“病理选择性”与SDM的临床观察结果一致。该设施是SDM适用于早期和预防性治疗患有慢性进行性疾病的眼睛和患有最小视网膜异常和最小功能障碍的眼睛的关键。最后，据报道，SDM具有广泛的临床治疗范围，在视网膜激光模式中独一无二，符合美国国家标准协会“最大允许暴露”预测。虽然SDM可能会引起直接的光热效应，如熵蛋白解折叠和分解，但SDM似乎优化用于临床上HSP介导的视网膜修复的安全和有效的刺激。
[0075] 再次参照图3，通过“最大化受影响的表面积”的概念，不可见的、真正的亚阈值光凝光疗将RPE的治疗募集最大化，因为其中的暴露于激光照射的所有RPE区域都被保留下来，并且可用于促进治疗。如以上关于图2所讨论的，认为常规疗法在灼伤或损伤组织区域周围产生治疗环，而本发明产生治疗区域而无需任何灼伤或以其他方式破坏组织。
[0076] 现在参考图4和5，光谱域OCT成像如在用本发明治疗之前的视网膜的黄斑和中央凹区域的图4所示。图5是在使用本发明治疗后相同的黄斑和中央凹的光学相干断层扫描(OCT)图像，使用131微米视网膜光斑，5％占空比，0.3秒脉冲持续时间，0.9瓦峰值功率施加在整个区域的黄斑增厚，包括中央凹。应当注意的是，不存在中央凹抑制的左侧的放大的暗区(代表糖尿病性黄斑水肿的病理性视网膜增厚)，以及不存在任何激光诱导的视网膜损伤的事实。常规技术无法实现这种治疗。
[0077] 在另一个偏离常规视网膜光凝的情况下，使用诸如来自810nm微脉冲二极管激光器的低红光至红外激光光束来代替氩激光器。已经发现，810nm二极管激光被视网膜内血液、白内障、玻璃体出血甚至严重水肿的神经感觉视网膜在最小程度上吸收并可忽略地分散。眼底染色的差异主要源于脉络膜色素沉着的差异，以及目标RPE的较少的变化。因此简化了根据本发明的治疗，对于黄斑增厚、视网膜内出血和诸如白内障或眼底色素沉着的介质不透明度的变化，不需要调整激光参数，从而降低了错误风险。
[0078] 然而，预期本发明可以使用其他波长的微脉冲发射，例如最近可用的577nm黄和532nm绿激光器，以及其他。较短波长激光的较高能量和不同的组织吸收特性可能增加视网膜灼伤风险，有效缩小了治疗窗。此外，较短的波长由于不透明的眼睛介质、视网膜出血和黄斑水肿而更加分散，在某些临床环境下潜在地限制了有用性和增加视网膜损伤的风险。
因此，低红色至红外激光光束仍然是优选的。
因此，低红色至红外激光光束仍然是优选的。
[0079] 事实上，已知低功率红色和近红外激光曝光对许多细胞类型有正面影响，特别是通过各种细胞内光受体使细胞的行为和病理环境如糖尿病正常化。使细胞因子表达中的细胞功能正常化并且炎症减少。通过标准化存活的RPE细胞的功能，本发明可以在生理学上诱导多种因子表达的变化，这与通常在药理学上仅狭窄地靶向少数细胞后因子的药物疗法相反。激光诱导的RPE细胞因子表达的生理改变可以解释使用本发明的奏效较慢但是益处持久。此外，使用生理上不可见的红外或近红外激光波长会使患者感觉舒适，并且不引起反应性瞳孔收缩，允许眼底的可视化以及进行视网膜的治疗而无需对患者瞳孔进行药理性扩张。这也消除了暂时的视觉障碍，通常在常规激光光凝治疗所需的药理学瞳孔扩张后持续数小时。目前，患者的眼球运动是个问题，不仅是为了创建激光光斑的模式来治疗预期区域，还可能导致常规治疗暴露于眼睛的敏感区域例如中央黄斑，导致视力丧失或其他并发症。
[0080] 发明人们已经发现，患有年龄相关性黄斑变性(AMD)的患者根据本发明的的治疗可以减缓或者甚至停止AMD的进展。这种恢复性治疗效果的进一步证据是本发明人的发现，即治疗可以独特地将由于脉络膜新血管性疾病导致AMD中的视力丧失的风险降低80％。在根据本发明的治疗后，大多数患者在动态功能logMAR视敏度和对比视敏度方面已经看到显著改善，其中一些患者体验着更好的视力。可以相信，这通过靶向、保持和“正常化”(移向正常)视网膜色素上皮细胞(RPE)的功能而起作用。
[0081] 尽管存在系统性糖尿病，但根据本发明的治疗也显示出能够停止或逆转糖尿病性视网膜病变疾病状态的临床表现，而没有治疗相关的损伤或副作用。发明人所公开的研究表明，治疗的恢复效果可以独特地将糖尿病性视网膜病变发展的风险降低85％。在此基础上，假设本发明可以通过诱导回到更正常的细胞功能和在糖尿病影响的RPE细胞中细胞因子表达来工作，类似于击中电子设备的“重置”按钮以恢复出厂默认设置。
[0082] 基于上述信息和研究，SDM治疗可直接影响目标组织特别是视网膜色素上皮(RPE)层中的细胞因子表达和热休克蛋白(HSP)活化。发明人已经注意到全视网膜和全黄斑SDM降低了许多视网膜疾病的进展速率，包括严重的非增殖性和增殖性糖尿病性视网膜病变、AMD、DME等。具有这些视网膜疾病的个体已知的治疗性处理益处，加上不存在已知的不良治疗效果，允许考虑早期和预防性治疗、自由应用和必要时的再治疗。重置理论还表明，本发明可以应用于许多不同类型的RPE介导的视网膜病症。实际上，发明人最近表明，全黄斑治疗可以显着改善干性年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、锥形杆视网膜变性和Stargardt疾病中的视网膜功能和健康，视网膜敏感性和动态logMAR视敏度和对比视敏度，之前没有发现如此进行的其他治疗。
[0083] 目前，视网膜成像和视敏度测试指导慢性进行性视网膜疾病的管理。由于组织和/或器官结构损伤和视力丧失是疾病晚期的临床表现，此时开始的治疗必须是强化的，通常耗时长且昂贵，并且经常不能改善视敏度并且很少恢复正常视力。由于本发明已显示对许多视网膜病症治疗有效而没有不良的治疗效果，并且凭借其安全性和有效性，它也可用于治疗眼睛以预防地阻止或延迟视网膜疾病的发作或症状，或作为这种视网膜疾病的预防性治疗。任何改善视网膜功能以及由此而来的健康的治疗也应该降低疾病的严重程度、进展、不良事件和视力丧失。在病理性结构改变之前通过早期治疗，并通过定期的功能指导的再治疗来维持治疗益处，如果不能阻止，结构变形和视力丧失可能因此被延迟。即使疾病进展速度的适度的早期降低可能导致视力丧失的显著的长期减少和并发症。通过减轻主要缺陷的后果，疾病过程可能会趋缓，进展减缓，以及并发症和视力丧失减少。这反映在发明人的研究中，发现治疗将糖尿病性视网膜病变中的进展和视力丧失的风险降低了85％，AMD降低了80％。
[0084] 根据本发明，确定患者，更具体是患者的眼睛具有视网膜疾病的风险。这可在视网膜成像异常之前检测。这种确定可以通过查明患者是否处于慢性进行性视网膜病的风险中来实现，所述慢性进行性视网膜病包括糖尿病，年龄相关性黄斑变性或视网膜色素变性的风险。可选或附加地，患者的视网膜检查或视网膜测试的结果可能是异常的。可以进行特定的测试，例如视网膜生理学测试或基因测试，以确立患者具有视网膜疾病的风险。
[0085] 产生亚致死性并产生真正的亚阈值光凝和视网膜组织的激光光束，并且至少一部分视网膜组织暴露于所产生的激光光束而不损坏暴露的视网膜或中央凹组织，从而对眼睛的视网膜组织提供预防性和保护性治疗。治疗过的视网膜可以包括中央凹、小凹、视网膜色素上皮(RPE)、脉络膜、脉络膜新血管膜、视网膜下液、黄斑、黄斑水肿、旁中央凹(parafovea)和/或中央凹周围(perifovea)。激光光束可以仅暴露于视网膜的一部分，或者基本上暴露于整个视网膜和中央凹。
[0086] 虽然大多数治疗效果似乎是持久的，但如果不是永久的，临床观察表明它偶尔可能会逐渐消退。相应地，视网膜周期性地退缩。这可以根据设定的时间表或者当确定患者的视网膜会退缩时，诸如通过周期性地监测患者的视觉和/或视网膜功能或状况来完成。
[0087] 现在参考图6，示出了用于实现本发明的方法的系统的示意图。通常由附图标记30表示的系统包括激光控制台32，诸如例如在优选实施例中的810nm近红外微脉冲二极管激光器。根据需要，激光器产生穿过诸如光学透镜或掩模的光学器件，或多个光学透镜和/或掩模34的激光光束。激光投影仪光学器件34将成形的光束传递到同轴宽场非接触式数字光学观察系统/照相机36，以将激光光束光投射到患者的眼睛38上。应该理解的是，标记为36的箱可以表示激光光束投影仪以及观看系统/照相机，其实际上可以包括使用中的两个不同的部件。观看系统/照相机36向显示监视器40提供反馈，显示监视器40还可以包括用于操纵激光器32、光学器件34和/或投影/观看部件36的必要的计算机化硬件，数据输入和控制装置等。
[0088] 如上所述，目前的治疗需要应用逐一施加到待治疗的目标组织的大量单独的激光光束斑。对于所期望的治疗区域，这些可以数百甚至数千。这是非常费时费力的。
[0089] 现在参考图7，在一个实施例中，激光光束42穿过准直透镜44，然后穿过掩模46。在特别优选的实施例中，掩模46包括衍射光栅。掩模/衍射光栅46产生几何对象，或更加通常地同时产生多个激光光斑或其他几何对象的几何图案。这由附图标记为48的多个激光光束来表示。或者，多个激光光斑可以由多根光纤线产生。产生激光光斑的任何一种方法都允许在非常广泛的治疗区域上同时产生非常大量的激光光斑，诸如由整个视网膜组成。事实上，数量可能在数百甚至数千甚或者更多的非常大量的激光光斑可覆盖整个眼底和整个视网膜，包括黄斑和中央凹，视网膜血管和视神经。本发明中该方法的意图是通过激光更好地确保完整和全面的覆盖和治疗，不留下视网膜的任何部分以改善视力。
[0090] 使用特征尺寸与所采用的激光波长在同等水平的光学特征(例如使用衍射光栅)，可以利用量子力学效应，该量子力学效应允许对非常大的目标区域同时施加非常大量的激光光斑。由这种衍射光栅产生的各个光斑都与输入光束具有相似的光学几何结构，每个光斑的功率变化最小。其结果是具有足够的辐照度的多个激光光斑同时在大的目标区域上产生无害而有效的治疗应用。本发明还考虑使用由其他衍射光学元件产生的其他几何对象和图案。
[0091] 穿过掩模46的激光衍射，产生与掩模46相距一定距离的周期性图案，如图7中标记为48的激光光束所示。因此单个激光光束42已经形成为多个，多达数百或甚至数千个单个的激光光束48，从而产生所期望的光斑或其他几何对象的图案。这些激光光束48可以通过附加的透镜，准直器等50和52，以便传送激光光束并在患者的视网膜上形成所期望的图案。这些附加的透镜，准直器等50和52可以根据需要进一步转换和重新定向激光光束48。
[0092] 可以通过控制光学掩模46的形状、间隔和图案来构建任意的图案。根据光学工程领域的专家的应用需求，可以根据需要任意创建和修改图案和曝光光斑。光刻技术，尤其是在半导体制造领域中开发的技术，可用于同时创建光斑或其他对象的几何图案。
[0093] 尽管可能同时产生并创建数百甚至数千个激光光斑并且形成应用于眼部组织的图案，但由于不过度加热眼部组织，尤其是眼睛晶状体的要求，对根据本发明可以同时使用的治疗光斑或射束的数量有所限制。每个单独的激光光束或光斑需要在连续的持续时间内最小的平均功率以生效。但是，与此同时，眼部组织不能超过一定的温度升高而不被损坏。例如，眼睛晶状体温度升高有4℃的限制，这会限制可以通过晶状体发送的平均功率的上限，以免过热并损伤眼睛的晶状体。例如，使用810纳米波长的激光器，当使用0.04(4％)的占空比和0.3秒(300毫秒)的串持续时间时，产生和使用用于覆盖全视网膜的同时光斑的数量可以从少至1至多达约100。随着波长的增加，水吸收增加，导致在通过视网膜前玻璃体液的长路径长度上加热。对于更短的波长，例如577nm，RPE黑色素中的吸收系数可以更高，因此激光功率可以更低。例如，在577nm处，对于本发明功率可以降低4倍而有效。相应地，当使用577nm波长的激光时，可以有少至单个激光光斑或多达大约400个激光光斑，而仍然不伤害或损坏眼睛。
[0094] 本发明可以使用大量同时产生的治疗性光束或光斑，例如以几十个或甚至数百个编号，作为本发明的参数和方法，从而产生治疗有效但非破坏性和非永久性损伤的治疗，允许激光光斑将施加到视网膜的任何部分，包括中央凹，而常规技术不能够使用大量的同时激光光斑，并且通常仅限于一个治疗激光光束，以避免视网膜的敏感区域例如中央凹的意外暴露，因为这些会受到常规激光光束方法学的暴露的损伤，可能引起视力丧失和其他并发症。
[0095] 图8图解地示出了将多个光源耦合到上述图案生成的光学子组件中的系统。具体而言，该系统30’与上面图6中描述的系统30类似。替代系统30’和前述系统30之间的主要区别为包括多个激光控制台32，其中的输出被各自送到光纤耦合器54中。光纤耦合器产生一个单一的输出，如前面的系统中所描述的进入激光投影仪光学器件34中。如现有技术中已知的利用光纤耦合器54实现多个激光控制台32到单个光纤中的耦合。用于组合多个光源的其他已知机构是可用的并且可以用来代替本文所描述的光纤耦合器。
[0096] 在该系统30’中，多个光源32遵循与之前的系统30中所描述的相似的路径，即，利用转向机构进行准直，衍射，重新准直并且被引导到视网膜中。在该替代系统30’中，取决于穿过的光的波长，衍射元件必须以不同于先前的描述而起作用，这导致轻微变化的图案。该变化与被衍射的光源的波长成线性。通常，衍射角度中的差异足够小，使得可以将不同的重叠图案通过转向机构36沿着相同光路引导至视网膜38用于治疗。衍射角度中的微小差异将影响转向模式如何实现视网膜的覆盖。
[0097] 因为对于每个波长所产生的图案会有轻微的变化，所以对于每个波长实现完全覆盖的顺序偏移都是不同的。这种顺序偏移可以在两种模式下完成。在第一种模式下，将所有波长的光线同时施加而没有相同的覆盖范围。使用偏移转向模式以实现对多个波长之一的完全覆盖。因此，当选定波长的光实现视网膜的完全覆盖时，其他波长的应用实现视网膜的不完全或重叠覆盖。第二模式顺序地应用具有适当的转向模式的变化波长的每个光源，以实现对于该特定波长的视网膜的完全覆盖。该模式排除了使用多个波长的同时处理的可能性，但允许光学方法对每个波长实现相同的覆盖。这避免了任何光波长的不完全或重叠覆盖。
[0098] 这些模式也可以混合和匹配。例如，可以同时应用两个波长，一个波长实现完全覆盖，另一个实现不完全或重叠覆盖，接着依次施加第三个波长并实现完全覆盖。
[0099] 图9图示性地示出了本发明系统30”的又一个替代实施例。该系统30”通常与图6中描绘的系统30相同地配置。主要区别在于包含调谐到光源的特定波长的多个图案生成子组件信道。多个激光控制台32平行布置，每个激光控制台直接通向其自己的激光投影仪光学器件34。每个通道58a、58b、58c的激光投影仪光学器件包括准直器44，掩模或衍射光栅48和再准直器50、52，如结合上面图7所描述的-由相应的激光控制台32产生的特定波长调谐的整套光学器件。然后将来自每套光学器件34的输出引导至分束器56以与其他波长组合。本领域技术人员已知，反向使用的分束器可用于将多个光束组合成单个输出。
[0100] 然后将来自最终分束器56c的组合通道输出引导通过照相机36，该照相机应用转向机构以允许完全覆盖视网膜38。
[0101] 在该系统30”中，调谐针对每个通道的光学元件以产生该通道的波长的精确的指定图案。因此，当所有通道组合并且正确对准时，可以使用单个转向模式来实现对于所有波长的视网膜的完全覆盖。
[0102] 系统30”可以使用与治疗中使用的光波长一样多的通道58a、58b、58c等和分束器56a、56b、56c等。
[0103] 系统30”的实现可以利用不同的对称性来减少对准约束的数量。例如，所提出的网格模式在两个维度上是周期性的并且在两个维度上被引导以实现完全覆盖。因此，如果每个通道的模式与指定的相同，则每个通道的实际模式无需针对相同的转向模式进行对齐，以实现对所有波长的完全覆盖。每个通道只需要光学对齐即可实现高效组合。
[0104] 在系统30”中，每个通道开始于光源32，光源32可以来自光纤，其可以来自于如图案生成子组件的其他实施例中的光纤。该光源32被引导至光学组件34用于准直，衍射，再准直并且被引导到将通道与主输出组合的分束器中。
[0105] 光生物学领域揭示了通过将目标组织暴露于不同波长的激光可以实现不同的生物效应。通过连续地按顺序应用具有可变的分离时间周期和/或不同的辐射能量的不同或相同波长的多个激光器以及也可以实现相同目的。本发明预期使用多个激光器，其同时或按顺序施加光或辐射波长(或模式)来使所需的治疗效果最大化或得到定制。这种方法也可以最小化潜在的有害影响。上面所说明和描述的光学方法和系统提供了多个波长的同时或顺序应用。
[0106] 通常地，本发明的系统包含引导系统以确保用视网膜光刺激治疗完整和全部视网膜。该指导系统将与传统的视网膜激光引导系统区别开来，该系统既可用于将治疗引导至特定的视网膜位置，并且将引导治疗远离诸如常规激光治疗将损伤的中央凹等敏感部位，因为本发明的治疗方法是无害的，可以治疗整个视网膜，包括中央凹和甚至视神经。此外，无需关注防止患者意外移动造成的意外视力损失。相反，患者移动将主要影响激光的应用跟踪中的指导以确保充分覆盖。由固定目标，跟踪机构组成并且与系统操作相关联的固定/跟踪/配准系统在许多眼科诊断系统中是常见的，并且可以结合到本发明中。
[0107] 在特别优选的实施例中，同时激光点的几何图案被顺序地偏移，以实现视网膜表面的融合和完全的治疗。尽管根据本发明可以治疗视网膜的一部分，但更理想的是在一次治疗期间内治疗整个视网膜。这是通过在整个眼底上一次放置多个光斑以节省时间的方式完成的。连续地扫描，移位或重定向同时光斑的这种图案为整个阵列，以便在单次治疗期间覆盖整个视网膜。
[0108] 这可以使用光学扫描机构60以受控方式完成。图10和图11示出了以MEMS反射镜形式的光学扫描机构60，其具有带电子致动控制器64和66的基座62，该控制器用于在对其施加和移除电力时倾斜和平移镜68。对控制器64和66施加电力导致镜68移动，并且因此在其上反射的激光光斑或其他几何对象的同时图案相应地在患者的视网膜上移动。这可以例如以使用电子软件程序的自动化样式来完成，以调整光学扫描机构60，直到视网膜的完全覆盖，或者期望被治疗的视网膜的至少一部分暴露于光疗。光学扫描机构也可以是小光束直径扫描电流镜系统或类似系统，诸如由Thorlabs分配的系统。这样的系统能够以期望的偏移模式扫描激光器。
[0109] 由于本发明的参数表明所施加的辐射能量或激光不具有破坏性或损伤性，所以激光光斑的几何图案例如可以重叠而不破坏组织或产生任何永久性损伤。但是，在特别优选的实施例中，如图12所示，光斑的图案在每次曝光时偏移，以在之前的曝光之间产生空间以允许散热并防止热损伤或组织破坏的可能性。因此，如图12所示，为了示例性目的而示出为十六个点的网格的图案在每次曝光中偏移，使得激光光斑占据与先前曝光不同的空间。应该理解的是，根据本发明，圆形或空白点以及填充点的示意性使用为示意性目的，仅用于说明光斑图案对该区域的先前和随后曝光。激光点的间距可防止组织过热和损伤。可以理解的是，这将发生直到整个视网膜(优选的方法学)已经接受光疗，或者直到获得期望的效果为止。这可以通过例如将静电扭矩施加到微机械镜来完成，如图10和图11所示。通过结合使用由无暴露区域分开的小视网膜激光光斑，防止热积聚以及每边有大量光斑的网格，有可能在较短的曝光持续时间快得多地无创地和无形地治疗大的目标区域，这比现有技术可能的快得多。以这种方式，如图3A所示的低密度治疗可以成为如图3B所示高密度治疗。
[0110] 通过快速且顺序地重复光斑或几何对象的整个同时施加的网格阵列的重定向或偏移，可以快速实现目标(诸如人类视网膜)的完全覆盖，而无热组织损伤。这种偏移可以在算法上确定，以确保最快的治疗时间和最小的由于受热组织损伤的风险，这取决于激光参数和所需的应用。以下已使用Fraunhoffer近似法进行建模。使用具有9×9方格的掩模，其具有9μm的孔径半径，600μm的孔径间隔，使用890nm波长激光器，具有75mm的掩模-透镜分离以及2.5mm×2.5mm尺寸的次级掩模尺寸，以下参数将产生一个网格，其每边有19个点，间隔133μm，点尺寸半径为6μm。需要处理的曝光数“m”(用小光斑应用融合地覆盖)，给定期望的区域边长“A”，给定每方边的输出图案点“n”，点之间的分离“R”，点半径“r”处理所需的曝光数量“m”和期望的方边长度来处理的面积“A”，可以由以下公式给出：
[0111]
[0112] 通过上述设置，人们可以计算处理不同曝光场区所需的操作数m。例如，对治疗有用的3mm×3mm的面积需要98次偏移操作，需要约30秒的治疗时间。另一个例子是一个3cm×3cm的区域，代表整个人类视网膜表面。对于这样大的治疗区域，可以使用尺寸更大的25mm×25mm的次级掩模尺寸，产生每边190个光斑、间隔133μm、光斑尺寸半径为6μm的治疗网格。
由于次级掩模尺寸以与所需治疗区域相同的因子而增加，大约98的偏移操作数以及由此而来的大约三十秒的治疗时间是恒定的。这些治疗时间与目前的连续单个激光光点应用方法相比，在治疗时间上减少至少十到三十倍。例如，3mm的场尺寸将允许在单次曝光中治疗整个人类黄斑，对于治疗常见致盲病症如糖尿病性黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性有用。执行整个98个顺序偏移将确保黄斑的全部覆盖。
由于次级掩模尺寸以与所需治疗区域相同的因子而增加，大约98的偏移操作数以及由此而来的大约三十秒的治疗时间是恒定的。这些治疗时间与目前的连续单个激光光点应用方法相比，在治疗时间上减少至少十到三十倍。例如，3mm的场尺寸将允许在单次曝光中治疗整个人类黄斑，对于治疗常见致盲病症如糖尿病性黄斑水肿和年龄相关性黄斑变性有用。执行整个98个顺序偏移将确保黄斑的全部覆盖。
[0113] 当然，同时图案阵列中产生的视网膜光斑的数量和尺寸可以容易地且高度地变化，从而可以根据给定应用的治疗需求容易地调整完成治疗所需的顺序偏移操作数。
[0114] 此外，凭借衍射光栅或掩模中采用的小孔，可以观察到量子力学行为，其允许激光输入能量的任意分布。这将允许产生任何任意几何形状或图案，例如网格图案中的多个点、线或任何其他期望的图案。产生几何形状或图案的其他方法，诸如使用多纤维光纤或微透镜，也可以用于本发明。从几何形状或图案的同时投影的使用节省的时间，可以在单次临床环境或治疗期间中使用新颖尺寸的治疗场，诸如1.2cm2面积以完成全视网膜治疗。
[0115] 现在参考图14，代替小激光光斑的几何图案，本发明考虑使用其他几何对象或图案。例如，可以创建由连续或由一系列紧密间隔点形成的激光的单线70。偏移光学扫描机构可以用来顺序地扫描一个区域上的线，如图13中的向下箭头所示出的。
[0116] 现在参考图14，可以旋转线70的相同几何对象，如箭头所示出的，从而产生光疗的圆形场。然而，这种方法的潜在负面影响是中心区会反复曝光，并可能达到不可接受的温度。然而，这可以通过增加曝光之间的时间或者在线上产生间隙以使中心区域不暴露来克服。
[0117] 目前微脉冲二极管激光器的功率限制需要相当长的曝光时间。激光曝光时间越长，朝向激光光斑边缘的未暴露组织和朝向下面的作为视网膜中的脉络膜毛细血管层的中心点散热能力越重要。因此，810nm二极管激光器的微脉冲激光光束应该具有500毫秒或更少的曝光包封持续时间，并且优选为约300毫秒。当然，如果微脉冲二极管激光器变得功率更大，曝光时间将相应减少。
[0118] 除了功率限制外，本发明的另一个参数是占空比，或微脉冲列的频率，或连续脉冲之间的热弛豫时间的长度。已经发现，使用10％占空比或更高的调整以在类似的MPE水平以相似的辐照度递送微脉冲激光显著增加了致死性细胞损伤的风险，特别是在较暗的基底中。然而，小于10％，优选5％或更少的占空比证明在MPE细胞水平上有足够的热升高和治疗以刺激生物反应，但仍低于预期产生致死性细胞损伤的水平，甚至在暗着色的基底中。但是，较低的占空比小于5％，曝光包封持续时间增加，并在一些情况下可能会超过500毫秒。
[0119] 每个微脉冲持续零点几毫秒，通常持续时间在50微秒到100微秒之间。因此，对于300-500毫秒的曝光包封持续时间，并且在小于5％的占空比下，微脉冲之间存在大量的浪费时间以允许连续脉冲之间的热弛豫时间。通常地，在连续的脉冲之间需要1到3毫秒的延迟，并且优选大约2毫秒的热弛豫时间。为了进行适当的治疗，视网膜细胞通常在每个位置暴露或打击50-200次之间，优选在75-150之间，并且在1-3毫秒的弛豫或间隔时间内，根据以上所描述的实施例的总时间来治疗给定区域，或更具体地，暴露于激光光斑的视网膜上的位置平均在200毫秒与500毫秒之间。热弛豫时间是需要的，以免在该位置或光斑内过度加热细胞，从而防止细胞损伤或破坏。虽然200-500毫秒的时间段似乎不长，但考虑到激光光斑的小尺寸和需要治疗相对大的视网膜区域，治疗整个黄斑或整个视网膜可能花费大量时间，特别是对于正在接受治疗的患者。
[0120] 因此，在特别优选的实施例中，本发明对相同的位置使用连续的激光应用之间的间隔(通常在1到3毫秒之间)，以将激光施加到与第一治疗区域间隔开的视网膜和/或中央凹的第二治疗区域，或附加区域。激光光束在预定的时间间隔内返回到第一治疗位置或之前的治疗位置，以便在连续的脉冲之间提供足够的热松弛时间，并且还通过随时间推移充分地升高细胞的温度来充分治疗这些位置或区域中的细胞，通过反复将激光施加到该位置以便实现本发明的期望的治疗益处。
[0121] 重要的是在1-3毫秒内、并且优选为大约2毫秒内返回到之前处理过的位置，以便该区域在该时间段内充分冷却，但在必要的时间窗口同样对其进行处理。例如，人们不能等待一或两秒钟，然后返回到尚未接受必要的完整治疗的之前治疗过的区域，因为治疗效果不佳或根本无效。然而，在该时间间隔期间，通常大约2毫秒，至少一个其他区域以及通常是多个区域可以施加激光来治疗，因为激光脉冲通常在50秒至100微秒的持续时间内。可以治疗的附加区域的数量仅受到微脉冲持续时间和激光光束从一个区域可控地移动到另一个区域的能力的限制。目前，在从第一治疗区域开始的热弛豫间隔期间能够处理大约四个彼此充分间隔开的额外区域。因此，可以在用于第一区域的200-500毫秒曝光包封至少部分地处理多个区域。因此，在单个时间间隔内，不同于只有100个同时的光斑施加到治疗区域，在该时间间隔期间可以在不同的治疗区域中施加大约500个光斑。例如，对于具有810nm波长的激光光束将是这种情况。对于较短的波长，例如57nm，甚至更大数量的个别位置可以暴露于激光光束以产生光斑。因此，不同于最多约400个同时光斑，在微脉冲治疗给定区域或位置之间的间隔内可以覆盖大约2000个光斑。
[0122] 如上所提到的，通常每个位置具有在50-200之间，更通常在75-150之间，在曝光包封持续时间(通常200-500毫秒)的时程中施加于其上的光应用，以实现所需的治疗。根据本发明的实施例，在每个区域或位置的弛豫时间间隔内依次重新将激光逐一施加到之前处理过的区域。这将重复发生，直到达到预定数量的激光已施加到每个待处理区域。
[0123] 这在图15A-15D中示意性示出。图15A以实心圆圈示出了作为第一应用的具有对其施加激光的第一区域。激光光束被偏移或微移动至第二曝光区域，接着是第三曝光区域和第四曝光区域，如图15B所示，直到第一曝光区域中的位置需要通过在热松弛时间间隔内再次施加激光而再次治疗。然后，第一曝光区域内的位置将具有对其重新施加的激光，如图15C所示。次曝光或后续曝光将发生在每个曝光区域中，如图15D所示，通过增加的阴影点或圆圈，直到实现所需数量的曝光或命中或光应用已经完成治疗性地处理这些区域，由图15D中的曝光区域1中的变黑的圆圈示意性地示出。当第一或之前的曝光区域已经完成处理时，这使系统能够添加额外的曝光区域，其方法重复进行，直到要处理的视网膜的整个区域得到充分处理。应该理解的是，实心圆圈、虚线圆圈、部分阴影圆圈和完全阴影圆圈的使用仅用于说明目的，因为实际上根据本发明的激光曝光对于人眼以及已知的检测设备和技术是不可见的和不可检测的。
[0124] 相邻的曝光区域必须至少隔开预定的最小距离以避免热组织损伤。这种距离为距前一个处理位置或区域至少0.5个直径，更优选距其1-2个直径。这种间距与之前曝光区域中实际处理的位置有关。本发明考虑到，相对大的区域实际上在其中可以包括多个曝光区域，其以与图15中所示的不同的方式偏移。例如，曝光区域可以包括图13和14中所示的细线，其将逐一重复曝光，直到所有必要区域完全曝光并处理。根据本发明，这可以包括视网膜的有限区域，整个黄斑或完整黄斑治疗，或整个视网膜，包括中央凹。然而，根据本发明的方法，治疗待治疗的视网膜的该区域或整个视网膜所需的时间显著减少，例如4或5倍，使得单次治疗期间花费更少的时间，对于医疗服务提供者和患者不必因时间长而感到不适。
[0125] 根据本发明的本实施例的一次将一个或多个治疗光束施加于视网膜并将治疗光束移动到一系列新位置，然后使光束反复撤回以重复治疗相同的位置或区域，已发现与在整个曝光包封持续时间内将激光光束保持在相同位置或区域的方法相比，也需要更少的功率。参考图16-18中，脉冲长度与所需功率之间存在线性关系，但所产生的热量之间存在对数关系。
[0126] 参考图16，提供了一个图表，其中x轴表示以瓦为单位的平均功率的对数，并且y轴表示治疗时间，以秒为单位。较低的曲线用于全黄斑治疗，而较高的曲线用于全视网膜治疗。这将用于具有50微秒的微脉冲时间的激光光束，脉冲之间2毫秒的时间段以及一光斑上300毫秒的治疗(train)持续时间。每个视网膜光斑的面积为100微米，这100微米视网膜光斑的激光功率为0.74瓦。黄斑面积为0.55CM2，总共需要7000个全黄斑光斑，全视网膜面积为3.30CM2，需要42000个激光光斑全面覆盖。根据本发明，每个RPE光斑需要最小的能量，以使其复位机制得到充分激活，即，对于全光斑为38.85焦耳，对于全视网膜为233.1焦耳。如所预期的那样，治疗时间越短，所需的平均功率越大。但是，允许的平均功率有一个上限，这限制了治疗时间可以是多短。
[0127] 如上所述，功率不仅对于可获得和可使用的激光受限，而且相对于能够施加于眼睛而不损伤眼组织的功率量受限。例如，眼睛的晶状体温度上升受到限制，例如在4℃之间，以免过热并损伤晶状体，例如导致白内障。因此，7.52瓦的平均功率可以将晶状体温度提高到约4℃。这种功率中的限制增加了最短的治疗时间。
[0128] 但是，参考图17，在重复和顺序移动激光光斑并返回到之前的治疗位置的微移动情况下每个脉冲所需的总功率较小，使得输送的总能量和治疗时间内的总平均功率相同。图17和18显示了总功率如何取决于治疗时间。在图17中显示了用于全黄斑的治疗，并且在图18中显示了用于全视网膜的治疗。上面的实线或曲线代表没有利用热弛豫时间间隔的微移动的实施例，例如在图12中描述和示出的，而下面的虚线表示这种微移动的情况，如在图
15中描述和示出的。图17和18显示了，对于给定的治疗时间，具有微移动的峰值总功率小于没有微移动的。这意味着对于给定的治疗区域使用本发明实施例的微移动需要较小的功率。或者，可以有利地使用可允许的峰值功率，从而减少整体治疗时间。
15中描述和示出的。图17和18显示了，对于给定的治疗时间，具有微移动的峰值总功率小于没有微移动的。这意味着对于给定的治疗区域使用本发明实施例的微移动需要较小的功率。或者，可以有利地使用可允许的峰值功率，从而减少整体治疗时间。
[0129] 因此，根据图16-18，如本文所述，使用本发明的微移动实施例，1.0(10瓦)的对数功率将需要20秒的总治疗时间。这将需要超过2分钟的时间没有微移动，而是在整个治疗包封持续时间内将微脉冲光束留在相同的位置或区域。根据功率具有最短的治疗时间。然而，这种具有微移动的治疗时间比没有微移动的少得多。由于具有微移动的所需的激光功率要小得多，因此在某些情况下可以增加功率，以减少对于给定的期望视网膜治疗区域的治疗时间。对于给定的治疗区域，治疗时间和平均功率的乘积是固定的，以便实现根据本发明的治疗性处理。例如，这可以通过以降低的功率同时施加更多数量的治疗激光光束或光斑来实现。当然，由于选择激光的参数为治疗有效而对细胞没有破坏性或永久损伤，所以不需要引导或跟踪光束，只有治疗光束与视网膜的所有区域(包括中央凹)一样可以根据本发明进行处理。实际上，在特别优选的实施例中，根据本发明治疗整个视网膜，包括中央凹，这使用常规技术是不可能的。
[0130] 虽然本发明被描述为与微脉冲激光器结合使用，但是理论上可以使用连续波激光器来代替微脉冲激光器。然而，对于连续波激光器，由于激光器从一个位置移动到另一个位置，所以存在过热的问题，因为激光器不会停止，并且治疗区域之间可能存在热泄漏和过热。因此，尽管理论上可以使用连续波激光器，但实际上并不理想，并且优选微脉冲激光器。
[0131] 由于本发明的独特特征，允许一组优化不受介质不透明度、视网膜增厚或眼底色素沉着的显着影响的激光参数，允许简化的用户界面。虽然操作控制装置可以以许多不同的方式存在和运行，但是该系统允许使用非常简单的用户界面，其可能仅采用两个控制功能。也就是说，一个“激活”按钮，其中在“待机”时单按此按钮将启动并开始治疗。在治疗中按下此按钮可使治疗过早停止，并返回“待机”模式。可以识别和显示机器的活动，例如通过邻近按钮或在按钮内的LED。第二个受控功能可以是“场尺寸”旋钮。单按这个按钮可以编程单位产生例如3mm焦点或“黄斑”场光斑。第二次按下此旋钮可编程设备产生6毫米或“后极”光斑。该旋钮的第三次按下可以将该单元编程为产生“全视网膜”或约160°-220°的全景视网膜光斑或覆盖区域。手动旋转此旋钮可在其间产生各种光斑场大小。在每种尺寸范围内，处理的密度和强度都是相同的。场尺寸的变化将通过光学或机械掩模或孔径产生，例如下面描述的虹膜或LCD孔径。
[0132] 固定软件可以监视眼底的显示图像。在开始治疗眼底标的之前，例如视神经，或患者任一只眼睛的任何部位或特征(假定眼睛正位)，可以由操作员标记在显示屏幕上。可以启动治疗，并且软件可以监视眼底图像或任何其他图像-登记到患者任一眼睛的任何部位(假定眼睛正位)以确保足够的固定。固定中断会自动中断治疗。在视力上可以检测到固定中断；或通过瞳孔边缘平行投射到治疗光束外边缘的低能量红外光束中断。一旦建立该固定，治疗就会自动朝向完成状态恢复。治疗结束时，通过对目标所需的激光能力的汇合递送的完成而确定，装置将自动终止曝光并默认为“开”或“待机”模式。由于该治疗的独特性质，固定中断不会造成伤害或伤及患者的危险，但只延长了治疗期间。
[0133] 激光可以通过宽场非接触式镜片投射到眼底。激光场的定制方向或除了中央区域之外的眼底的特定目标或区域可以通过操作员操纵杆或偏移患者注视来完成。激光传输光学器件可以同轴地耦合到一个宽场非接触式数字眼底观察系统。产生的眼底图像可以显示在激光操作者可见的视频监视器上。可通过由操作者手动指导的照相机组件上的操纵杆来促进保持清晰和聚焦的图像眼底。或者，向照相机软件添加目标配准和跟踪系统将导致治疗系统的完全自动化。
[0134] 可以将固定图像同轴显示给患者，以促进眼睛对齐。这种图像会在形状和尺寸、颜色、强度、眨眼或振荡速率上发生变化，或在治疗中进行其他规则的或连续的改变，以避免感光器疲惫，患者疲劳并促进良好固定。
[0135] 本文描述的本发明对于全视网膜和/或反-中央凹治疗通常是安全的。然而，使用者(即外科医生)可能准备将治疗限制于疾病标志物所位于的视网膜的特定区域，或者避免在具有较深色素沉着的特定区域(例如来自瘢痕组织)的治疗。在这种情况下，照相机36可以配备有可变光圈72，可变光圈72配置成选择性地加宽或缩窄光将光引导到患者的眼睛38中的开口。图19示出了安装有这种可变光圈72的照相机36上的开口74。或者，可以用液晶显示器(LCD)76替换或补充可变光圈72。LCD 76通过允许在显示屏上的每个像素传输或阻挡通过其的光线来充当动态孔。在图20中描述了这种LCD 76。
[0136] 优选地，本发明的系统30、30′、30″中的任何一个包括在用户界面上的显示器，该显示器具有通过照相机36看到的视网膜的实况图像。用户界面可以包括视网膜的该实况图像的叠加，用于选择被可变光圈72和/或LCD 76限制或排除的治疗光的区域。用户可以像在触摸屏上一样在实况图像上绘制轮廓，然后选择该轮廓的内部或者外部，以限制或排除了覆盖范围。
[0137] 举例来说，如果用户识别应该从治疗中排除的视网膜上的瘢痕组织，则用户将围绕瘢痕组织绘制轮廓，然后标记该轮廓的内部以排除激光治疗。控制系统和用户界面然后将适当的控制信号发送到LCD 76以阻挡穿过所选择的瘢痕组织上的像素的投射的治疗光。LCD 76提供了用于衰减投影图案的区域的附加益处。该特征可以是用于限制图案内某些光斑的峰值功率输出。限制具有最高功率输出的图案中的某些光斑的峰值功率可用于使视网膜上的治疗功率更均匀。
[0138] 或者，外科医生可以使用眼底监视器勾画出待治疗或避免的视网膜区域。然后通过软件指导治疗光束治疗或避免指定的区域来治疗或避免所述区域，而不需要或使用阻隔LCD 76的隔膜。
[0139] 尽管本发明特别适用于治疗视网膜疾病，例如糖尿病性视网膜病变和黄斑水肿，但预期它也可以用于其他疾病。本发明的系统和方法可以将小梁网为治疗青光眼的目标，由另一个定制的治疗领域模板完成。本发明考虑了本发明的系统和概念应用于其他组织的光疗，例如但不限于胃肠道或呼吸道粘膜、送达的内窥镜，用于其他目的。
[0140] 此外，来自其他视网膜诊断形式(例如OCT，视网膜血管造影术或自荧光照相术)的结果或图像可以平行显示或叠加显示在患者眼底的显示图像上，以指导、辅助或以其他方式促进治疗。这种平行或叠加的图像可以有助于识别视网膜上的疾病、损伤或瘢痕组织。
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈