血清素或5-羟色胺(5-HT)在哺乳动物身体的机能中起重要作用。在中 枢神经系统中，5-HT是参与诸如睡眠、进食、运动、疼痛感知、学习和 记忆、性行为及体温和血压控制的多种行为和反应的重要的神经递质和 神经调质。在脊柱内，血清素在传入外周伤害感受器的控制系统中起重 要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。心血管系统、血液系统 和肠胃系统中的外周功能也归因于5-HT。已发现5-HT介导多种收缩、 分泌和电生理学作用，包括血管性和非血管性平滑肌收缩及血小板凝聚 (Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Boullin Serotonin In Mental Abnormalities 1：316(1978)；Barchas，et al.，Serotonin and Behavior， (1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中(包括许多据推测参与高 级认知和情感功能的皮层、边缘和前脑区域)广泛但分散地表达。这种受 体亚型也表达在成熟的血小板上，其中该亚型部分介导血管血栓形成过 程初始步骤之一的血小板凝聚。
由于血清素在体内的广泛分布，研究者如此关注影响血清素系统的 药物是可以理解的(Gershon，et al.，The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena，et al.，J.Cardiovascular Pharmacol.15：Supp.7(1990))。血清素受体是跨膜(membrane-spanning)蛋 白的较大的人类基因族的成员，该跨膜蛋白作为细胞间交流的传感器。 血清素受体存在于各种类型细胞(包括神经元和血小板)的表面，当被其内 源性配体(ligand)血清素或外源给药活化时，血清素受体改变其构象结构 并随后与细胞信号的下游介质作用。这些受体(包括5-HT2A亚类)中许多 是G-蛋白结合的受体(GPCRs)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋 白)发出信号，从而导致诸如环化AMP、磷酸肌醇酯和二酰甘油的第二信 使分子的产生或抑制。然后，这些第二信使调节包括激酶和离子通道在 内的多种细胞内酶的功能，从而最终影响细胞的兴奋性和功能。
已鉴定出至少15种遗传差异的5-HT受体亚型，并分属于七族 (5-HT1-7)中的一族。每种亚型都表现出独特的分布、对各种配体的优先 选择性和功能相关物。
血清素可能是多种类型的病理学疾病状态中的重要因素，该疾病状 态为例如某些精神失常(抑郁症、攻击性、惊恐发作、强迫性神经症、精 神病、精神分裂、自杀倾向)、某些神经退变性的病症(阿尔茨海默型痴呆、 帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病)、食欲缺乏、食欲过盛、与酒精中毒相关 的病症、脑血管意外及偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology， 21：106S-115S(1999)；Barnes & Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152 (1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。最近，有确 凿证据表明5-HT2受体亚型参与诸如高血压、血栓形成、偏头痛、血管 痉挛、局部缺血、抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂、睡眠障碍及食 欲失常的医学疾病状态的病因。
精神分裂是特别严重的神经精神异常，约1％的人群患有该病症。据 估计由对患有该病症的个体进行的诊断、治疗及这些个体的社会生产力 的丧失造成的总经济损失超过了美国国民生产总值(GNP)的2％。目前的 治疗主要包括使用一类称为抗精神病药的药物进行的药物治疗。抗精神 病药对改善正性症状有效(例如幻觉和妄想)，但经常无法改善负性症状 (例如社交退缩、情感不投入、冷漠及语言缺乏)。
目前，主要有9类抗精神病药可开处方用于治疗精神病症状。然而， 这些化合物的应用受其副作用情况的限制。几乎所有“典型”或早期出 现的化合物对人体的运动功能都有明显的不利效果。这些“锥体束外的 (extrapyramidal)”负作用(如此定义是由于其在调节人体运动系统上的效 果)既可以是急性的(例如张力不全反应，一种可能威胁生命但很罕见的抗 精神病药恶性症候群)，又可以是慢性的(例如静坐不能、震颤及迟发性运 动障碍)。因此，对药物开发的努力集中在没有这些不利反应的新型“非 典型”试剂上。
已发现抗精神病药与包括多巴胺能受体、血清素能受体、肾上腺素 能受体、毒蕈碱受体及组胺能受体在内的大量中枢单氨能神经递质受体 发生作用。有可能这些药物的治疗和不利效果是由不同受体亚型介导的。 这些受体亚型间高度的遗传和药理学同源性阻碍了亚型选择性化合物的 开发，以及确定任意特定受体亚型的正常生理或病理生理作用。因此需 要开发对单胺能神经递质受体中的单个受体类型或亚型具有选择性的药 物。
占主导的关于抗精神病药物作用机制的理论涉及多巴胺D2受体拮 抗作用。但是，有可能多巴胺D2受体拮抗作用也介导锥体束外副作用。 5-HT2A拮抗作用是有抗精神病功效的药物的另一种分子机制，其可能是 通过血清素系统实现对升高的或过度的信号转导的拮抗作用来达成的。 因此，5-HT2A拮抗剂是无锥体束外副作用的、治疗精神病的优良的候选 药物。
通常，这些受体被认为是以静止状态存在的，直到与激动剂(活化受 体的药物)结合而被活化。当前已认识到包括血清素受体在内的许多(即使 不是大部分)GPCR单胺受体在缺乏其内源性激动剂的条件下存在部分活 化的状态。这种提高的基础活性(基本活性)可被称为反向激动剂的化合物 所抑制。激动剂与反向激动剂对受体都具有固有活性，通过这种活性其 可单独分别活化或灭活受体分子。相反地，标准的或中性拮抗剂与激动 剂和反向激动剂竞争以结合受体，但却不具备抑制提高的基础或基本受 体反应的固有活性。
最近，本发明人通过将受体选择及扩增技术(Receptor Selection and Amplification Technology，美国专利第5,707,789号，1998；Chem Abstr. 128：111548(1998)及其参考文献)应用到对血清素受体5-HT2亚型的研究 中，阐明了5-HT2A受体功能的一个重要方面。R-SAT是对受体功能的表 型分析，包括在哺乳动物成纤维细胞中对受体进行异源表达。使用这种 技术我们可以证明天然5-HT2A受体具有明显的基本(或非激动剂依赖的) 受体活性(美国专利第6,358,698；Weiner et.al.J.Pharmacol.Exp.Ther. 2001，299(1)，268-276，本文将这两者包括附图全部引用作为参考)。此外， 通过对大量具有已知神经精神疾病临床活性的中枢作用医疗化合物进行 直接测试，我们确定具有抗精神病功效的化合物具有共同的分子特性。 已发现，几乎所有这些被精神病医生用于治疗精神病的化合物都是有效 的5-HT2A反向激动剂。这种独特的单一受体亚型与临床药理学的关联有 力地证明了5-HT2A受体的反向激动是人体的抗精神病功效的一种分子 机制。
大量抗精神病化合物的具体药理学特征表明它们对多种相关受体亚 型具有广泛的活性。这些化合物中大多数都对包括血清素能受体、多巴 胺能受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体及组胺能受体在内的多种单胺 能受体亚型表现出激动剂、竞争性拮抗剂或反向激动剂活性。这种广泛 的活性可能就是这些化合物的镇静、降低血压及运动副作用的原因。因 此开发作为5-HT2A受体选择性反向激动剂，而对其它单胺受体亚型尤其 是多巴胺D2受体只有很小或没有活性的化合物是非常有益的。这种化合 物可用于治疗人类疾病(例如作为抗精神病药)，并且可以避免与非选择性 受体相互作用有关的不利的副作用。
美国专利第4,853,394号公开了具有促进胃蠕动、止吐活性及5-HT 拮抗剂活性的N-(羟基乙基哌啶-4-基)酯及氨化物(amide)。
欧洲专利第0,260,070号公开了缓解、减轻、缓和或抑制精神异常表 现的4-(4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基)-(4-氟苯基)-1-丁酮的乙酸酯。
发明概述
本发明公开了式I化合物，或其药物可接受的盐、氨化物、酯或前药，

其中：
R1选自任意取代的杂环基和任意取代的(杂环基)C1-6-烷基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6-烷基和卤素，或者R2与R3共同构成环；
m选自0、1和2；
n选自1、2和3；
Ar1为任意取代的芳基或杂芳基；
W选自O和S；
X选自任意取代的亚甲基、任意取代的亚乙基、任意取代的亚丙基、 任意取代的亚乙烯基以及CH2N(RN)，其中RN选自氢和C1-6-烷基；及
Ar2为任意取代的芳基或杂芳基。
本发明还公开了抑制单胺受体活性的方法，包括将该单胺受体或含 有该单胺受体的体系与有效剂量的一种或多种式I化合物接触。本发明还 公开了抑制单胺受体活化作用的方法，包括将该单胺受体或含有该单胺 受体的体系与有效剂量的一种或多种式I化合物接触。此外，本发明还公 开了使用式I化合物治疗精神病的方法。
发明的详细说明
为了公开的目的，将以下定义整体用于定义技术术语以及本发明权 利要求中要求保护的要素的组成范围。术语“基本活性”定义为与激动 剂的存在无关的受体的基础活性。可通过多种不同的方法对受体的基本 活性进行检测，这些方法包括细胞(如膜)制备(参见，例如Barr &.Manning， J.Biol.Chem.272：32979-87(1997))(磷脂中带有或不带有结合的G-蛋白 的纯化的重组受体(Cerione et al.，Biochemistry 23：4519-25(1984)))，和功 能细胞分析(美国专利第6,358,698号)。
术语“激动剂”定义为当其与受体接触时提高该受体活性的化合物。
术语“拮抗剂”定义为与激动剂或反向激动剂竞争以结合受体，从 而阻碍激动剂或反向激动剂对该受体的作用的化合物。但是，拮抗剂(也 称为“中性”拮抗剂)对基本受体活性没有影响。
术语“反向激动剂”定义为降低受体基础活性(即该受体介导的信号 产生)的化合物。这种化合物也称为负性拮抗剂。反向激动剂是受体配体， 其使该受体处于相对无任何配体存在条件下的基础状态更不活泼的状 态。因此，拮抗剂可抑制激动剂的活性，而反向激动剂则是可在无激动 剂存在条件下改变该受体构象的配体。Bond等人在Nature 374：272(1995) 中探究了反向激动剂的概念。更具体地，Bond等人提出未结合配体的β2- 肾上腺素受体处于非活性构象与自发活性构象的平衡状态。激动剂被认 为可使受体稳定在活性构象。相反，反向激动剂被认为使非活性受体构 象稳定。因此，拮抗剂通过抑制激动剂来表现其活性，而反向激动剂可 额外地在无激动剂存在条件下通过抑制未结合配体的受体自发向活性构 象的转化来表现其活性。
术语“5-HT2A受体”定义为具有与人血清素受体亚型活性对应的活 性的受体，如Saltzman等人的Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-78 和Julius等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：928-932中详细说明地，通 过分子克隆和药理学对其进行了特性分析。
术语“个体”指治疗、观测或实验的动物对象，优选为哺乳动物， 最优选为人。
术语“选择性的”定义为化合物的一种特性，由此一定量的该化合 物足以使特定的受体型、亚型、类或亚类产生所需的反应，而对其它受 体类型的活性基本上影响很小或没有影响。
与反向激动剂相关的术语“选择性”或“选择性的”可被理解为本 发明化合物的一种特性，由此一定量的可有效地反向激动所述5-HT2A受 体，从而降低其活性的化合物，对其它相关或无关受体只有很小或者没 有反向激动或拮抗活性。特别地，已发现本发明的某些化合物在强烈或 完全抑制5-HT2A受体信号产生的浓度时也不与其它血清素受体(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6和7)强烈作用。优选地，本发 明化合物相对其它诸如多巴胺能受体、组胺能受体、肾上腺素能受体和 毒蕈碱受体的单胺结合受体也具有选择性。对5-HT2A受体具有高度选择 性的化合物在治疗精神病、精神分裂或类似的神经精神失常的治疗中会 产生有益效果，而避免了目前推荐的治疗药物伴随的不良反应。
激动剂的EC50表示达到观测到的R-SAT最大反应的50％时所需的化 合物浓度。对反向激动剂，EC50表示将R-SAT响应从其无化合物时的基 础水平抑制到50％水平时所需的化合物浓度。
本文所用的术语药理学活性化合物的“共给药”指输送两种或更多 种不同的化学体，无论在体外或体内。共给药指同时输送分开的试剂； 同时输送试剂混合物；以及在一种试剂输送后输送第二试剂或其它试剂。 在所有情况下，共给药的试剂倾向彼此协同作用。
本文中的术语“芳基”指芳香碳环或环系。此外，术语“芳基”包 括稠合环系，其中至少两个芳环，或至少一个芳基与至少一个C3-8-环烷 基共用至少一根化学键。“芳基”环的某些例子包括任意取代的苯基、萘 基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基及茚满基。术语“芳基”指芳 香基，优选为苯环型基团，其通过其一个成环碳原子连接，其可选择性 带有一个或多个取代基，所述取代基选自杂环基、杂芳基、卤素、羟基、 氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟 烷基、C1-6氨烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚氧硫基、烷基亚磺酰基、烷基 磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。所述芳基基团可在对位和/或间位取代。 代表性的芳基基团的例子包括但不限于：苯基、3-卤苯基、4-卤苯基、3- 羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基 苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、 4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟甲基苯基、三氟甲基苯基、 烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4- 三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
本文中所用术语“杂芳基”指杂环芳香基团，其中芳环上的一个或 多个碳原子被一个或多个选自氮、硫、磷和氧的杂原子取代。
此外，本文所用术语“杂芳基”包括稠合环系，其中至少一个芳环 与至少一个杂芳环、至少两个杂芳环、至少一个杂芳基与至少一个杂环 或至少一个杂芳环与至少一个C3-8-环烷基共用至少一个化学键。
术语“杂芳基”可以理解为涉及芳香基团、进一步包含一个氧或硫 原子或可达四个氮原子、或一个氧或硫原子与可达两个氮原子的组合的 C3-8环基及其取代产物，以及苯和吡啶稠合的衍生物，优选经由一个成环 碳原子连接。杂芳基基团可带有选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、 烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基、 C1-6烷基氨基、烷基亚氧硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或 三氟甲基的一个或多个取代基。在一些实施方案中，杂芳基基团可以是 带有0、1或2个取代基的五元或六元芳香杂环系，其中各取代基可相同 也可不相同并选自上述序列中。代表性的杂芳基基团的例子包括但不限 于：未取代的和单-取代或二-取代的下列基团的衍生物，包括呋喃、苯并 呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、 苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、 四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪(其为优选的)，以及呋咱 (furazan)、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、 蝶啶、吩噁唑(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、肉啉(cinnoline)、 酞嗪、喹唑啉和喹喔啉。在一些实施方案中，所述取代基是卤素、羟基、 氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基。
本文中所用术语“烷基”和“C1-6-烷基”指长链为1-6个碳原子的直 链或支链饱和碳氢链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。烷基的碳链可 为任意取代的。
术语“杂环基”指三-、四-、五-、六-、七-和八-元环，其中所述环 由碳原子和1-3个杂原子构成。杂环基可选择性地含有一个或多个不饱和 键，但不形成芳香π-电子体系。所述杂原子独立地选自氧、硫和氮。
杂环基还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，从而使其定义 包括诸如内酰胺、内酯、环酰亚胺、硫代环酰亚胺、环氨基甲酸酯等等 的羰基体系和硫代体系。
杂环基可选择性地与芳环稠合，从而使其定义包括双环结构。优选 这种稠合杂环基团与任意取代的苯环共用一个键。苯稠合杂环基的例子 包括但不限于：苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和亚甲基二苯酚环结构。
一些“杂环基”的例子包括但不限于：四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡 喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3- 氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、 2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二 氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四 氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、 吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷(imidazolidine)、1，3-间二氧杂环戊烯、 1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、 噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷及1，3-氧硫杂戊环 (oxathiolane)。与杂环基的结合可以在杂原子的位置或者经由杂环上的碳 原子结合，或者对于苯稠合的衍生物经由苯环上的碳原子结合。
术语“(杂环基)C1-6-烷基”应该理解为杂环基团作为取代基经由烷基 与其它基团连接，其中各基团定义如本文所述。(杂环基)C1-6-烷基中的杂 环基可以是取代的或未取代的。术语“(杂环基)C1-6-烷基”指至少有一个 杂环取代基的烷基，杂环取代基位置通常在烷基碳链的末端。
本文所用术语“C2-8链烯基”指含有2-8个碳原子以及一个或多个双 键的直链或支链烃基。一些C2-8链烯基的例子包括：烯丙基、高烯丙基 (homo-allyl)、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛 烯基。一些具有多于一个双键的C2-8链烯基的例子包括：丁二烯、戊二 烯、己二烯、庚二烯、庚三烯和辛三烯，及其支链形式。其中不饱和键(双 键)可以在碳链的任意位置。
本文所用术语“C2-8链炔基”指含有2-8个碳原子以及一个或多个三 键的直链或支链烃基。一些C2-8链炔基的例子包括：乙炔基、丙炔基、 丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基，及其支链形式。其中不饱 和键(三键)可以在碳链的任意位置。正如本领域所属技术人员所公知的， 可有多于一个不饱和键，因而“C2-8链炔基”可以是二炔或烯二炔。
本文所用术语“C3-8环烷基”包括只含碳原子的三-、四-、五-、六-、 七-和八-元环。C3-8环烷基可选择性地含有一个或多个不饱和键，但不形 成芳香π-电子体系。
一些优选的“C3-8环烷基”的例子是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊 烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、 环庚烯。
术语“(芳基)C1-6-烷基”指芳基基团作为取代基经由C1-6-烷基与其它 基团连接，其中各基团定义如本文所述。(芳基)C1-6-烷基中的芳基基团可 以是取代的或未取代的。例子包括苄基、取代苄基、2-苯乙基、3-苯丙基 及萘基烷基。
术语“(环烷基)C1-6-烷基”指环烷基基团作为取代基经由烷基与其它 基团连接，其中各基团定义如本文所述。
本文所用术语“O-C1-6-烷基”指C1-6-烷氧基，或诸如甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基的烷氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文中与术语“C1-6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”、“C3-8环 烷基”、“(杂环基)C1-6-烷基”、“(环烷基)烷基”、“O-C1-6-烷基”、“C2-8链烯 基”、“C2-8链炔基”联用的“任意取代”指被讨论的基团可以被一个或多 个取代基一次或多次(如1-5次或1-3次或1-2次)取代，其中所述取代基 选自：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧基(其可为烯醇的互变异构形式)、羰基、 氨基、羟基(其在烯醇体系中时可为酮的互变异构形式)、硝基、烷基磺酰 基、烷基亚氧硫基、烷基亚磺酰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲 酰基、氨基、单-(C1-6-烷基)氨基和二-(C1-6-烷基)氨基；氨基甲酰基、单-(C1-6- 烷基)氨基羰基和二-(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单 -(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基和二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基 羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羟基亚胺基、氰基、胍基、脲基、C1-6- 羧基(alkanoyloxy)、C1-6-烷基磺酰氧基(sulphonyloxy)、二卤代-C1-6-烷基、 三卤代-C1-6-烷基、杂环基、杂芳基及卤素。通常，上述取代基可进一步 为任意取代的。
术语“盐”指通过对官能团的碱基形式(如氨基)用诸如无机酸或有机 酸的适当的酸进行处理得到的药物可接受的酸加合盐，其中所述无机酸 例如氢卤酸(通常如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸)，硫酸，硝酸，磷酸 等等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、氢化乙酸(hydroacetic)、2-羟基丙酸、 2-羰基丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、 2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙 磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己胺磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2- 羟基苯甲酸及其它本领域所属技术人员公知的酸。
本发明范围还包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是本发明 化合物的非活化的衍生物，其在体内可容易地转化为所需化合物。在例 如Design of Prodrugs(ed.H.Bundagaard，Elsevier，1985)中描述了适合的 前药衍生物选择和制备的常规方法。这些化合物的代谢产物包括通过将 本发明化合物介入生物学环境中所产生的活性物质。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，其可以消旋体或对映异 构体的形式存在。应该指出的是所有这些异构体或其混合物都包括于本 发明的范围内。而且，某些本发明化合物的晶型可以多晶形的形式存在， 且其也包含在本发明的范围内。此外，某些本发明化合物可与水(即水合 物)或常用有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也包含在本发明的范围 内。
当本发明化合物的制备方法产生立体异构体混合物时，这种异构体 可以采用诸如制备手性色谱的常规技术来分离。上述化合物可制备成消 旋体形式，或者可通过采用立体选择合成或拆分来制备单一的对映异构 体。可通过标准技术将上述化合物拆分成其对映异构体组分，这种技术 例如通过与旋光性的酸(如(-)-二-对-甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对- 甲苯甲酰基-d-酒石酸)成盐形成非对映体对，随后进行部分结晶及自由碱 的再生。该化合物还可通过使用手性助剂形成诸如酯、酰胺或缩酮的非 对映体衍生物，随后通过色谱分离及除去上述手性助剂来拆分。
本发明化合物通过口服给药很有效。对啮齿动物进行的体内试验表 明，较小剂量的本发明化合物可在患精神病的动物模型中获得相当的或 改善的行为反应。这些结果表明本发明化合物与现有技术中公开的化合 物相比具有更高的生物可利用率。以下观测结果证实了生物可利用率的 提高，即当分析本发明的新化合物在体外对血清素受体的作用时，提高 效果并不明显，而当采取口服给药时其提高效果非常显著。口服给药后 观察到的效果的大幅提高可能是由于代谢产物稳定性提高、物理化学特 性(如溶解性或化学稳定性)、或不同的药物动力学特性(如分布、通透性) 的改善等等。不能用已有的具体理论进行解释，可以合理地认为这种区 别的原因在于这些化合物哌啶环的氮原子上连有杂环取代基。这种杂环 取代基的存在可以影响这些衍生物的溶解性和/或代谢不稳定性。取代基 中存在接近上述氮原子的杂原子也被认为可能影响该氮原子的碱性，进 而影响诸如分布(LogD)或代谢的特性。
通常，对于任何药物其生物可利用率高都被认为是非常有利的。其 主要原因是可以对所有个体给予有效且安全剂量的上述药物而无须考虑 该个体对多态性依赖(polymorphism-dependent)药物代谢的潜在倾向 (predisposition)。许多这种多态性的例子是本领域所属技术人员公知的。 因此，在初次经过肝脏或在胃肠道时进行基础代谢的药物都会表现出相 对较低的且有时是剂量依赖的生物可利用率，其可通过经口给药分布后 的血浆浓度来检测。当药物为重度代谢时，个体间在暴露于药物时的差 别通常更为明显，结果表现出很低的口服生物可利用率。相比那些表现 正常代谢活性的个体，由多态性引起药物代谢酶活性变化的个体往往暴 露出非常不同(通常高很多)的血浆水平。因此，本发明的一些方面涉及与 本领域公知的现有药物相比可能具有更好的药物特性的新化合物。
通常，式I化合物对单胺受体尤其是血清素受体具有活性。本发明的 几种化合物具有共同的特性，即作为5-HT2A受体的反向激动剂。因此， 对瞬时表达所述受体的人表型的细胞进行的实验表明，在缺乏作用于所 述受体的附加配体的条件下通式I化合物可减弱该受体的信号产生。因而 发现所述化合物对这种受体具有固有活性，并可减弱所述5-HT2A受体表 现出的基础的、非激动剂刺激的、基本的信号产生反应。通式I化合物是 反向激动剂，这一发现也表明这些化合物还对由内源激动剂或外源合成 激动剂配体介导的5-HT2A受体活性具有拮抗能力。
在某些实施方案中，本发明提供对血清素受体的5-HT2A亚型比对其 它血清素(5-HT)家族的受体亚型及其它受体(特别是诸如多巴胺受体的单 胺能G-蛋白结合受体)具有相对更高选择性的化合物。在其它实施方案 中，本发明所述化合物作为血清素受体的5-HT2A亚型的反向激动剂。
因此，通式I化合物可用于治疗或缓解特别是与5-HT2A受体功能异 常(尤其是活性水平提高)相关的疾病状态的症状，而无论这种功能异常是 与不适当的受体刺激水平相关还是与表型异常相关。
其它研究者曾推断某些神经心理学疾病可能是由单胺受体的基础活 性水平的变化引起的。这种基础活性可以通过将相关受体与合成的反向 激动剂接触来进行调节。通过直接测试大量对神经精神疾病具有已知临 床活性的中枢作用医药化合物，我们确定具有抗精神病功效的化合物都 具有共同的分子特性。已发现几乎所有这些被精神病医生用于治疗精神 病的化合物都是5-HT2A的反向激动剂。这种关联有力地证明了5-HT2A 受体反向激动剂是人体抗精神病功效的分子机制。
实验室的大量抗精神病化合物的具体的药理学特性表明其对多种相 关的受体亚型具有广泛的活性。这些化合物中大多数都对包括血清素能 受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体及组胺能受体在内 的多种单胺能受体亚型表现出激动剂活性、竞争性拮抗剂活性或反向激 动剂活性。这种广泛的活性可能就是这些化合物的镇静、降低血压及运 动副作用的原因。而本文公开的化合物具有例如新的抗精神病功效，且 比已知化合物具有更少的或更低的副作用。
因此，本发明的第一方面涉及式I化合物，或其药物可接受的盐、氨 化物、酯或前药，

其中：
R1选自任意取代的杂环基和任意取代的(杂环基)C1-6-烷基；
R2和R3独立地选自氢、C1-6-烷基和卤素，或者R2与R3共同构成环；
m选自0、1和2；
n选自1、2和3；
Ar1为任意取代的芳基或杂芳基；
W选自O和S；
X选自任意取代的亚甲基、任意取代的亚乙基、任意取代的亚丙基、 任意取代的亚乙烯基以及CH2N(RN)，其中RN选自氢、和C1-6-烷基；及
Ar2为任意取代的芳基或杂芳基。
如前文所述，与本领域所属技术人员公知的相关化合物相比，在这 些化合物哌啶环的氮原子上连接的杂环取代基被认为可提高这些化合物 的生物可利用率。
在一些实施方案中，R1的杂环基或(杂环基)C1-6-烷基是任意取代的。 取代基可选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和氨基。在某些实施方案中， 上述取代基可连接在烷基链上或环系上。在进一步的实施方案中所述取 代基连接在环系上。
在某些实施方案中，R1中的杂环可选自四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡 喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3- 氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、 2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二 氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四 氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、 吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷(imidazolidine)、1，3-间二氧杂环戊烯、 1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、 噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷及1，3-氧硫杂戊环 (oxathiolane)。在一些实施方案中，上述杂环选自1，3-二噁烷、1，3-二氧戊 环及四氢吡喃。
m可选自0、1和2表明所述氮杂环可以是五、六或七-元环。而在某 些实施方案中，该氮杂环为六-元环，其中m为1。
除在氮原子位置上被取代之外，上述氮杂环上还可有R2和R3取代。 R2和R3可独立地选自氢、C1-6-烷基和卤素，或者R2与R3构成环。即R2 和R3可以是与所述氮杂环上的原子共同组成三-、四-、五-、六-或七-元 环系的二基。
在一些实施方案中，所述氮杂环系选自：

其中R7和R8独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基。在某些实施方案中 R7和R8为氢。
在其它实施方案中，R2和R3是氢。
在一些实施方案中，R1是任意取代的(杂环基)C1-6-烷基。在这些实施 方案的某些方案中R1是任意取代的(杂环基)甲基、任意取代的(杂环基) 乙基或任意取代的(杂环基)丙基。在另一些实施方案中，R1是任意取代的 (杂环基)乙基。
Ar1通过一条含1、2或3个碳原子的短脂肪链与中心氮原子相连。 在某些实施方案中n为1，从而使中心氮原子与Ar1之间间隔一个亚甲基。 Ar1可以是任意取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，Ar1是任意取 代的芳基。在一些实施方案中，所述中心氮原子与任意取代的苄基相连。
在某些实施方案中，Ar1是任意取代的芳基，其可为4-取代的芳基。 该4-取代芳基上的4-取代基可以是任何本领域所属技术人员公知的取代 基，例如C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羧基、氨基、羟基、硫醇基(thiol)、硝 基、氰基、胍基、脲基和卤素。在一些实施方案中所述卤素是氟，而在 另一些实施方案中所述卤素是氯。
在其它实施方案中，Ar1选自烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、 卤素取代的苯基、羟基取代的苯基和氨基取代的苯基。在一些实施方案 中，可有0-5个或0-4个或0-3个上述取代基，如0、1、2或3个。在某 些实施方案中，有1-2个上述取代基。在一些实施方案中，Ar1是选自4- 卤代苯基和4-烷基苯基的4-取代芳基。在一些实施方案中，所述苯基基 团是4-氟代苯基。
在另一些实施方案中，Ar1是任意取代的杂芳基。该杂芳基上可取代 有本领域所属技术人员公知的取代基，例如C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羧 基、氨基、羟基、硫醇基、硝基、氰基、胍基、脲基和卤素。
除与所述氮杂环连接及与Ar1通过一条短脂肪链连接外，所述中心氮 原子还通过含2-4个碳原子的间隔单元与Ar2连接。该间隔单元包括羰基 或硫代羰基官能团，其中W选自氧或硫。在一些实施方案中W为氧。
在某些实施方案中，X可选自任意取代的亚甲基、任意取代的亚乙 基、任意取代的亚丙基、任意取代的亚乙烯基以及CH2N(RN)。因此，X 可使中心氮原子与Ar2之间的间隔单元增长1-3个原子，并使中心氮原子 成为酰胺或脲的一部分。在一些实施方案中，X选自任意取代的亚甲基、 任意取代的亚乙基和CH2N(RN)。在一些实施方案中，X为任意取代的亚 甲基或CH2N(RN)，其中RN可以是氢。
在某些实施方案中，Ar2可以是任意取代的芳基或杂芳基。在某些实 施方案中，Ar2是任意取代的芳基。在一些实施方案中，Ar2是4-取代的 芳基。
在进一步的实施方案中，Ar2可选自烷氧基取代的苯基、卤素取代的 苯基、羟基取代的苯基、氨基取代的苯基和杂环取代的苯基。
在某些实施方案中，Ar2是4-取代的芳基，其中所述取代基选自烷基、 烷氧基、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、杂环基和杂芳基。在一些实施 方案中，Ar2上的取代基选自氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、N-吗啉基、 N-吡咯烷基、N-吡唑基、N-三唑基和2-氧代吡咯烷基。
本发明的另一方面涉及选自下列化合物的化合物：
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异 丁氧基苄基)脲盐酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(2-羟 基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺；
N-{1-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异 丁氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐(dihydrochloride)；
1-[3-(4-{(4-氟苄基)-[2-(4-异丁氧基苯基)乙酰基]氨基}哌啶-1-基)丙 基]哌啶-4-羧酸甲酯二盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基] 哌啶-4-基}乙酰胺单酸氢盐；
N-{1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异 丁氧基苯基)乙酰胺草酸氢盐；
N-(4-氟苄基)-N-{1-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基]哌啶-4-基}-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺草酸氢盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]哌 啶-4-基}乙酰胺草酸氢盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)哌啶-4- 基]乙酰胺草酸氢盐；
N-{1-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4- 异丁氧基苯基)乙酰胺草酸氢盐；
N-(4-氟苄基)-N-{1-[3-(3-羟甲基哌啶-1-基)丙基]哌啶-4-基}-2-(4-异 丁氧基苯基)乙酰胺草酸氢盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁唑烷 -3-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2- 氧-噁唑烷-3-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁唑烷-3-基)丙基] 哌啶-4-基}-2-(4-丙氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁唑烷-3-基)丙基]哌啶-4- 基}-2-(4-丙氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧 基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙 基]-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙 基]-2-(4-丙氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧基 苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丁 氧基苯基)脲酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基) 乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-对-甲苯基 乙酰胺酒石酸盐；
2-苯并呋喃-5-基-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟 苄基)乙酰胺酒石酸盐；
2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4- 基}-N-(4-氟苄基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧 基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲 基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
2-(4-氰基苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(2-氧-咪唑烷-1-基)乙基] 哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(2-氧-咪唑烷-1-基)乙基] 哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-{1-[2-(2-氧-咪唑烷-1-基)乙基] 哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-{1-[3-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢苯 并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
N-{1-[2-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4-甲 氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺盐酸盐；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[3-(2-氧-2，3-二氢苯并咪唑 -1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-{1-[4-(2-氧-2，3-二氢苯并咪唑 -1-基)丁基]哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
N-{1-[2-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟 苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐；
4-(4-氟苄胺基)哌啶-1-羧酸苄酯；
N-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)脲；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-哌啶-4-基-脲草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异 丙氧基苄基)脲草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4-甲氧基苯基)-N-(4- 甲基苄基)乙酰胺盐酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺盐酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4-异丙氧基苯 基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺盐酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧 基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环 -2-基)乙基]哌啶-4-基}脲草酸盐；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4- 基]脲草酸盐；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)哌啶-4- 基]脲草酸盐；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{1-[3-((S)-4-异丙基-2-噁唑烷 酮-1-基)丙基]哌啶-4-基}脲酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{1-[2-(2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷 -2-基)乙基]哌啶-4-基}脲草酸盐；
N-{1-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异 丙氧基苄基)脲草酸盐；
N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异 丙氧基苄基)脲草酸盐；
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{[2-(1-甲基-吡啶烷-2-基)乙基] 哌啶-4-基}脲草酸盐；
N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-[1-(1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基) 乙酰胺酒石酸盐；
N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯 基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基) 乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲 氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧基 苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]乙 酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(四氢吡喃-4-基-甲基)哌啶-4- 基]乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]哌啶 -4-基}乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]乙酰胺酒 石酸盐；
N-[1-((S)-3，5-二羟基戊基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯 基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-((4S)-1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异 丁氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺；
2-(4-苄氧基苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟 苄基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-羟基苯 基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-甲氧基 苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙基 苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲 氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-乙氧基 苯基)乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧 基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-苯基乙酰 胺草酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(2-氟 乙氧基)苯基]乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-((R)-4-甲基-1，3-二噁烷-2- 基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环 -2-基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-{1-[2-(4，6-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4- 基}-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙基苯基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2- 基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-N-{1-[2-((R)-4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4- 基}-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷 -2-基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2- 基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基] 哌啶-4-基}乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-(3-哌啶-1-基-丙基)哌啶-4-基} 乙酰胺二盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(四氢吡喃-2-基-氧)乙基] 哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-氧-哌啶-1-基)丙基]哌 啶-4-基}乙酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-氧-哌啶-1-基)丙基]哌 啶-4-基}乙酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-((R)-4-异丙基-2-氧-噁唑 烷-3-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-氧-噁唑烷-3-基)丙基] 哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-((S)-4-甲基-2-氧-噁唑烷 -3-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺酒石酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-((S)-4-乙基-2-氧-噁唑烷 -3-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺的草酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(1，3-氧硫杂戊环-2-基)乙 基]哌啶-4-基}乙酰胺L-酒石酸盐；
2-(4-溴苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基) 乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁胺 基苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙胺基 苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(1-硝 基丙基)苯基]乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(2-氧 代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁基 硫烷基-苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-碘苯基) 乙酰胺L-酒石酸盐；
2-(4-乙酰苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)乙酰胺L-酒石酸盐；
2-[4-(1-肟基乙基)苯基]-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4- 基}-N-(4-氟苄基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-吗啉 -4-基-苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-吡唑 -1-基-苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)-1-甲基乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-吡唑 -1-基-苯基)乙酰胺L-酒石酸盐；
N-[1-((R)-3，5-二羟基戊基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯 基)乙酰胺酒石酸盐；
N-{1-[2-((4R)-1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4- 异丁氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐；及
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(1，2，4- 三唑-4-基)苯基]乙酰胺L-酒石酸盐。
如上所述，本发明人发现式I化合物是人血清素受体5-HT2A亚型的 有效调节剂。因此，本发明还涉及抑制单胺受体活性的方法，包括将该 单胺受体或包含该单胺受体的体系与有效剂量的一种或多种本文所定义 的化合物接触。该单胺受体可以是血清素受体，通常属于5-HT2A亚类。
血清素受体或者出现在中枢神经系统中，或者出现在外周神经系统 中。通常，血清素受体可以存在于血细胞中或者血小板中。在某些实施 方案中，可对所述血清素受体进行变异或修饰。
对单胺受体活性的调节通常是对其信号产生活性的调节。此外，上 述活性通常为基本活性。血清素受体相关的活性通常为活化作用。
本发明的另一方面涉及抑制单胺受体活化作用的方法，包括将该单 胺受体或包含该单胺受体的体系与有效剂量的一种或多种本文所定义的 化合物接触。可被本发明方法抑制的活化作用通常为由激动剂引起的活 化作用。该激动剂可为内源的或外源的。此外，所述活化作用可以是基 础活化作用。
本发明的另一方面涉及对与单胺受体功能紊乱有关的疾病状态的治 疗方法，及式I化合物在制备用于治疗与单胺受体相关的疾病状态的药物 中的用途。该疾病状态可与单胺受体的活化作用有关，例如与单胺受体 的活性增强有关。
本发明的再一方面涉及治疗精神分裂的方法，包括对需要进行此类 治疗的个体给予治疗有效量的本文所定义的式I化合物。即本发明部分涉 及式I化合物在制备治疗精神分裂的药物中的用途。本发明的另一方面涉 及治疗偏头痛的方法，包括对需要此类治疗的个体给予治疗有效量的式I 化合物。即本发明部分涉及式I化合物在制备治疗偏头痛的药物中的用 途。本发明的另一方面涉及治疗精神病的方法，包括对需要此类治疗的 个体给予治疗有效量的式I化合物。即本发明部分涉及式I化合物在制备 治疗精神病的药物中的用途。本发明的再一方面涉及治疗个体诸如幻觉 的精神病症状的方法，包括给予式I化合物，其中所述幻觉是由对需要治 疗的个体(如患有帕金森氏病的人)给予诸如L-dopa的多巴胺激动剂引起 的。即本发明(至少部分)涉及式I化合物在制备治疗诸如幻觉的精神病症 状的药物中的用途，其中所述幻觉是由对需要治疗的个体(如患有帕金森 氏病的人)给予诸如L-dopa的多巴胺激动剂引起的。
本发明的另一方面涉及治疗与单胺受体相关的疾病状态的方法，包 括给予需要此类治疗的个体治疗有效量的一种或多种本文所定义的式I 化合物。所述疾病状态可选自：精神分裂、分裂情感障碍；与神经退变 性疾病包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、路易体(Lewy Body)痴呆、额 颞叶性(Frontotemporal)痴呆、亨廷顿(Huntington)氏舞蹈病及脊髓小脑萎 缩症(Spinocerebellar Atrophy)有关的表现为精神病及相关的行为异常；药 物诱导的精神病，包括用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)治疗诸如阿尔 茨海默氏病、帕金森氏病及亨廷顿氏舞蹈病的慢性神经退变性疾病造成 的副作用；雷诺氏征；偏头痛；高血压；血栓形成；血管痉挛；局部缺 血；抑郁症；焦虑症；“运动性抽搐”；图雷特氏综合症(Tourette’s syndrome)； 运动障碍、开/关征(on/off phenomena)、震颤、僵硬、运动迟缓、精神运 动迟缓、成瘾(包括酒精成瘾、阿片成瘾及尼古丁成瘾)；睡眠障碍；食欲 失常；性欲下降及射精问题。因此，本发明涉及本文所定义的式I化合物 在制备治疗选自如下的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述疾病(或疾 病状态)包括：精神分裂、分裂情感障碍；与神经退变性疾病包括帕金森 氏病、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶性痴呆、亨廷顿氏舞蹈病 及脊髓小脑萎缩症有关的表现为精神病及相关的行为异常；药物诱导的 精神病，包括用SSRI治疗诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病及亨廷顿氏 舞蹈病的慢性神经退变性疾病出现的副作用；雷诺氏征；偏头痛；高血 压；血栓形成；血管痉挛；局部缺血；抑郁症；焦虑症；“运动性抽搐”； 图雷特氏综合症；运动障碍、开/关征、震颤、僵硬、运动迟缓、精神运 动性迟缓、成瘾(包括酒精成瘾、阿片成瘾及尼古丁成瘾)；睡眠障碍；食 欲失常；性欲下降及射精问题。
本发明的另一方面涉及治疗药物诱导的精神病，以及SSRI对慢性神 经退变性疾病行为方面的治疗引起的副作用的方法，特别涉及治疗诸如 幻觉的精神病症状的方法，其中所述幻觉是由对需要治疗的个体(如患有 帕金森氏病的人)给予诸如L-dopa的多巴胺激动剂引起的。
类似地，本发明的某些方面涉及治疗本文所述的疾病和疾病状态的 方法，包括给予辅助剂量或治疗剂量的一种或多种式I化合物。因此，本 发明涉及式I化合物在制备治疗本文所述疾病和疾病状态的药物中的用 途，其中式I化合物是该药物内唯一的活性试剂，或是该药物的辅助试剂 而该药物中还包括本领域所属技术人员公知的治疗所述疾病和疾病状态 的试剂。
本发明的其它方面涉及包含有效剂量的通式I化合物的药物组合物。 在一旦需要对单胺受体的活性进行特异性药理学调节时，本发明化合物 可以任何前述组合物的形式及根据本领域已有的给药方案进行给药。
本发明的某些方面还提供包含一种或多种本发明化合物以及药物可 接受的稀释剂和赋形剂的药物组合物。优选将这种组合物制成用于口服、 非肠道(例如静脉内、肌内或皮下)、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入 或吹入给药的单位剂量的形式，例如片剂、药丸、胶囊(包括缓释或延迟 释放(delayed-release)剂型)、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂及乳剂、 无菌非肠道溶液或悬浮液、气雾剂或液体喷剂、滴剂、安瓿剂、用于自 动注射装置或栓剂，且可以适当方式和根据例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro，ed.Mack Publishing Co.Easton PA， 1990，本文引入作为参考)中所述的可接受的实践形式进行组方。可选择 地，上述组合物可制成缓释的形式以适合一周给药一次或一月给药一次； 例如可使用所述活性化合物的难溶盐(如癸酸盐)制备用于肌内注射的贮 存制剂。本发明还提供适于对例如眼或皮肤或粘膜给药的局部制剂。
本发明的再一方面涉及用于鉴定使个体易于对一种或多种本发明式 I化合物产生反应的遗传多态性的方法，包括：
给予个体治疗有效剂量的所述化合物；
检测所述个体对所述化合物的反应，由此鉴定出与单胺受体相关的 疾病状态得到改善的反应个体；及鉴定该反应个体的遗传多态性，其中 所述遗传多态性使个体易于对所述化合物产生反应。得到改善的疾病状 态通常与单胺受体的5-HT类或5-HT2A亚类有关。
本发明的再一方面涉及鉴定适于用一种或多种式I化合物进行治疗 的个体的方法，包括检测个体中多态性的存在，其中所述多态性使该个 体易于对所述化合物产生反应，且其中所述多态性的存在表明该个体适 于用一种或多种式I化合物进行治疗。
制备方法
本发明化合物可通过下述方法或这些方法的修改方法进行合成。对 本发明方法进行修改的途径(除了其它的)包括例如温度、溶剂、试剂等等， 且是本领域所属技术人员显而易见的。
例如，可以从相应的酮A通过使用任意伯胺进行还原胺化作用来合 成式C化合物。该反应可以很方便地通过在惰性溶剂(如含有乙酸的甲醇 或乙醇)中对反应物进行搅拌来进行。可用NaBH4、NaCNBH3、BH3·吡啶 或任意相关试剂作为还原剂，包括固体支持(solid-supported)的试剂。上 述反应通常在室温下进行。所述酮A(如以哌啶酮为例)可选自与式(I)中所 列Z-基团对应的化合物序列。该酮可通过商业渠道获得或者通过Lowe 等人在J.Med.Chem.37：2831-40(1994)；Carroll等人在J.Med.Chem. 35：2184-91(1992)；或Rubiralta等人在Piperidine-Structure，Perparation， Reactivity and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives (Studies in Organic Chemistry 43，Elsevier，Amsterdam，1991)中公开的方法 来合成。保护基团P包括例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，3.Ed.John Wiley & Sons，1999中描述的基 团，对其进行选择的方法是：其在所用反应条件下是稳定的，且可采用 本领域公知的方法用简便的步骤很容易地将其去除。通常使用的保护基 团是N-Boc、N-Cbz、N-Bn。
可选择地，所述胺C可从伯胺B用任何醛通过还原胺化作用来合成。 该反应可以很方便地通过在惰性溶剂(如含有乙酸的甲醇或乙醇)中对反 应物进行搅拌来进行。可用NaBH4、NaCNBH3、BH3·吡啶或任意相关试 剂作为还原剂，包括固体支持的试剂。上述反应通常在室温下进行。所 述伯胺B(如以4-氨基哌啶为例)可选自与式(I)中所列Z-基团对应的化合 物序列。该胺可通过商业渠道获得或者用相应的酮合成。其上的保护基 团P的选择如上所述。
可选择地，所述胺C可从伯胺B使用任何烷基化试剂(R-L1)通过烷基 化作用来合成。适合的离去基团L1是卤原子(例如溴或碘)，或磺酸基(例 如甲苯磺酸基或甲磺酸基)，或其它适用于上述反应的离去基团。该反应 可以很方便地通过在碱性条件下在惰性溶剂中(如含二异丙基乙胺的乙腈 或含K2CO3的N，N-二甲基甲酰胺)对反应物进行搅拌来进行。上述反应通 常在室温与80℃之间进行。所述伯胺B(如以4-氨基哌啶为例)可选自与 式(I)中所列Z-基团对应的化合物序列。该胺可通过商业渠道获得或者用 相应的酮合成。其上的保护基团P的选择如上所述。

其中R和R*的定义与式I相一致，而P代表适合的保护基团，L1代 表适合的离去基团。
可使用任意异氰酸酯或异硫氰酸酯(Q1-N＝C＝W)将仲胺C酰化得到 对应的脲或硫脲D。该反应通常在干燥条件下，在0℃与室温之间，通 过在惰性溶剂(如二氯甲烷)中使用过量的异氰酸酯或异硫氰酸酯，并对反 应物进行搅拌来进行。也可使用任意的酰卤(Q2COX)如酰氯或羧酸酐 ((Q2C＝O)2O)将所述胺C酰化得到通式E的酰胺。该反应通常是在干燥条 件下，在0℃与室温之间，通过在惰性溶剂(如二氯甲烷)中使用过量的酰 化剂和适合的碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)来进行。可使用羧酸(Q2COOH) 和适合的偶联剂(如PyBroP、DCC或EDCI)代替所述的酰卤和羧酸酐将所 述胺C酰化。该反应通常是在干燥条件下，在0℃与室温之间，通过在 惰性溶剂(如二氯甲烷)中使用过量的酰化试剂和所述偶联剂来进行。可使 用Varma等人在Org.Lett.1：697-700(1999)；Cherkasov等人在Tetrahedron 41：2567(1985)；或Scheibye等人在Bull.Soc.Chim.Belg.87：229(1978) 中公开的方法将通式E化合物转化为相应的硫代酰胺(thioamides)。

其中R、Q1、Q2和W的定义与式I中一致，P代表适合的保护基团， 而X代表卤素。
化合物F或G环上的氮原子上的取代基T可通过两个步骤引入。首 先，使用公知的方法除去脲D或酰胺E上的保护基团。例如，将已保护 的化合物用溶于二噁烷的4M HCl或溶于二氯甲烷的三氟乙酸处理可以 除去N-Boc基团。然后，通过与任意醛(T*-CHO)或酮(T＝O)进行还原胺化 反应来对从D和E获得的仲胺进行烷基化。该反应可以很方便地通过在 惰性溶剂(如甲醇或乙醇)中对反应物进行搅拌来进行。可用固体支持的硼 氢化物、NaBH4、NaCNBH3、BH3·吡啶、H2/Pd-C或任意的相关试剂作为 还原剂，包括固体支持的试剂。该反应通常在室温下进行。
可选择地，上述化合物F和G可用由D或E制得的仲胺通过与任意 烷基化试剂(T-L1)进行烷基化来合成。适合的离去基团L1是卤原子(例如 溴或碘)，或磺酸基(例如甲苯磺酸基或甲磺酸基)，或其它适用于上述反 应的离去基团。该反应可以很方便地通过在碱性条件下在惰性溶剂中(如 含二异丙基乙胺的乙腈或含K2CO3的N，N-二甲基甲酰胺)对反应物进行搅 拌来进行。该反应通常在室温与80℃之间进行。
可选择地，通过用任意烷基化试剂(T-L1)对化合物H进行N-烷基化， 可将所述T-基团在合成方法的第一步引入本发明的化合物中。适合的离 去基团L1是卤原子例如溴或碘，或磺酸基例如甲苯磺酸基或甲磺酸基， 或其它适用于上述反应的离去基团。该反应可以很方便地通过在碱性条 件下在惰性溶剂中(如含二异丙基乙胺的乙腈或含K2CO3的N，N-二甲基甲 酰胺)对反应物进行搅拌来进行。该反应通常在室温与80℃之间进行。可 选择地，所述T-基团可以在第一步中使用任意醛(T*-CHO)或酮(T＝O)及适 合的已保护化合物H’(以4-哌啶酮乙二醇缩酮为例)通过还原胺化作用来 引入。该反应可以很方便地在惰性溶剂(如甲醇或乙醇)中通过对反应物进 行搅拌来进行。可用固体支持的硼氢化物、NaBH4、NaCNBH3、BH3·吡 啶、H2/Pd-C或任意的相关试剂作为还原剂，包括固体支持的试剂。该反 应通常在室温下进行，但较不活泼的羰基化合物可能需要较高的温度及/ 或在加入上述还原剂之前在无水条件下预先生成对应的亚胺。除去保护 基团后得到目标化合物J。所述亚胺H和H’(以4-哌啶酮及其衍生物为例) 可选自与式(I)中所列Z-基团对应的化合物序列。所述胺可通过商业渠道 获得或者通过Lowe等人在J.Med.Chem.37：2831-40(1994)；和Carroll 等人在J.Med.Chem.35：2184-91(1992)中公开的方法来合成。
可选择地，通式J化合物可以K为原料用Kuehne等人在J.Org.Chem. 56：2701(1991)；和Kuehne等人在J.Org.Chem.(1991)，56：513中公开的 方法来合成。

其中R、Q1、Q2、W和T的定义与式(I)一致，而L1为适合的离去基 团。
杂环基烷基类烷基化试剂(如T-L1)可以是商业销售的或者通常是通 过将杂环化合物与如下所示的双官能团烷基-连接剂进行烷基化反应得到 的。适合的离去基团L1和L2是卤原子例如氯、溴或碘，或磺酸基例如甲 苯磺酸基或甲磺酸基，或其它适用于上述反应的离去基团。该反应可以 很方便地通过在碱性条件下在惰性溶剂中(如含二异丙基乙胺的乙腈或含 K2CO3的N，N-二甲基甲酰胺)对反应物进行搅拌来进行。该反应通常在室 温与80℃之间进行。由此获得的烷基化试剂可以在原位与所述仲胺(即脱 保护的D/E或H)进行下一步反应，或者在后续使用之前将其从上述反应 混合物中分离。也可通过将羟基转移到离去基团中(例如通过甲苯磺酰化、 甲磺酰化或卤化)将杂环基烷基醇(如T*-CH2OH或T-OH)转化为适合的烷 基化试剂T-L1。可选择地，T*-CH2OH或T-OH也可用例如氯铬酸吡啶、 CrO3-H2SO4或通过Swern或Dess-Martin方法氧化成对应的醛T*-CHO或 酮T＝O，从而与上述仲胺用于还原胺化作用步骤。

其中Y、p和T的定义与式(I)中一致，且L1和L2是适合的离去基团。
将芳香基团Ar1和Ar2结合的连接单元可以是通过商业渠道获得的或 通过文献中公开的方法合成的。Ar1和Ar2上的取代基可以在本发明化合 物制备过程中任何适当的阶段由适合的前体来引入。
例如，含有烷氧基取代基的化合物通常可以从对应的羟基芳基衍生 物通过Williamson醚合成法来制备。
Ar1或Ar2上带有氨基取代基的结构可以由适合的卤化或拟卤化前体 (如Br、I-、Cl-、三氟甲磺酸基-、全氟丁磺酸基(nonaflate)-、甲苯磺酸基 取代的芳基衍生物)通过金属催化的胺化反应来制备，如Pd催化或Ni催 化(Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，2046-2067；Yang & Buchwald， J.Organometallic Chem.，1999，576，125-146；Hartwig in Modern Amination Methods；Ricci，Ed.；Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2000)或Cu催化 (Buchwald et al，Org.Lett.，2002，4，581-584；Kwong & Buchwald，Org.Lett.， 2003，5，793-796)。可选择地，这些化合物可以由苯胺衍生的前体通过烷 基化作用(Hickinbottom，J Chem.Soc.1930，992)、或还原胺化作用 (Emerson & Walters，J Am.Chem.Soc.，1938，60，2023；Milovic et al， Synthesis，1991，11，1043-1045)、或脱水烷基化作用(Rice & Kohn，J.Am. Chem.SOC.，1955，77，4052；Brown & Reid，J.Am.Chem.Soc.，1924，46， 1838)来制备。此外，这种类型的化合物也可以由对应的硼酸通过Cu催 化的偶联反应来合成(Antilla & Buchwald，Org.Lett.，2001，3，2077-2079)。
Ar1或Ar2上带有酰胺取代基的结构可以由适合的卤代或拟卤代前体 通过Pd催化(Yin & Buchwald，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6043-6048)或 Cu催化(Buchwald et al，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，7421-7428)的胺化反 应来制备。可选择地，这些化合物可以由对应的苯胺前体通过酰基化作 用(Wolf，Liebigs Ann.Chem.，1952，576，35；Yasukara et al，J.Chem.Soc. Perkin Trans.1，2000，17，2901-2902；Nigam & Weedon，J.Chem.Soc.，1957， 2000)或甲酰化作用(Hirst & Cohen，J Chem.Soc.，1895，67，830；Olah & Kuhn，Chem.Ber.1956，89，2211；Guthrie Et Al，Can.J.Chem.，1993，71， 2109-2122)来制备。
Ar1或Ar2上带有烷基硫烷基(alkylsulfanyl)取代基的化合物可以由适 合的卤代或拟卤代前体通过Pd催化(Li，J.Org.Chem.，2002，67，3643- 3650)或Cu催化(Kwong & Buchwald，Org.Lett.，2002，4，3517-3520)的硫 醚化反应来制备。可选择地，这些化合物可以由对应的苯硫醇前体通过 烷基化来制备(Vogel，J.Chem.Soc.，1948，1809；Landini & Rocca， Synthesis，1974，565-566；Bun-Hoi et al，J.Org.Chem.，1951，16，988)。可选 择地，烷基芳基硫烷基可通过对苯硫醇与烯烃进行辐射得到(Screttas & Micha-Screttas，J.Org.Chem.，1978，43，1064-1071)。
Ar1或Ar2上带有酰基基团的本发明化合物可以由对应的碘代芳基通 过Pd催化(Cacchi et al，Org.Lett，2003，5，289-293)的酰化反应来制备。可 选择地，这些化合物可由对应的苯通过Friedel-Crafts反应(Read，J.Am. Chem.Soc.，1922，44，1746-1755)、或者向腈中(Whitmore et al，J.Am.Chem. Soc.，1947，69，235-237)或酰氯中(Whitmore & Lester，J.Am.Chem.Soc.， 1942，64，1247)加入芳基-格氏试剂、或者通过Pd催化(GooBen & Ghosh， Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，2001，40，3458-3460)或Rh催化的芳基硼酸的 酰化反应来制备。
Ar1或Ar2上带有含氮芳香杂环基团的本发明化合物可通过金属催化 的交联反应制备(Buchwald et al，Org.Lett.，2002，2，1403-1406；Buchwald et al，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，7727-7729；Buchwald et al，J.Am.Chem. Soc.，2002，124，11684-11688)。可选择地，这些化合物可根据文献中的方 法由诸如芳基肼、芳基胺或芳基腈的适合的前体制得(例如Alvisi，Gazz. Chem.Ital.，1892，22，159；Finar，Godfrey，J.Chem.Soc.，1954，2293；Muri et al，Synth.Commun.，1998，28，1299-1321；Artico et al，Europ.J.Med. Chem.Chim.Ther.，1992，27，219-228；Biagi et al.，Farmaco Ed.Sci.1988， 43，597-612；Stefancich et al，Farmaeo Ed.Sci.，1984，39，752-764)。
通常，在制备本发明化合物的任何步骤中，都可能必须和/或最好对 任何相关分子上的敏感或反应活性基团进行保护。这可以通过使用常规 的保护基团来实现，这些保护基团例如Protective Groups in Organic Chemistry(ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)；和Greene & Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述。 所述保护基团可以用本领域公知的方法通过简便的后续步骤除去。
                       实施例
以下实施例是非限定性的，且只是对本发明的一些实施方案的说明。
化学合成
通用方法：在Varian Mercury-VX400MHz谱仪上记录400MHz时的 1H NMR谱图，以相对于氯仿(CDCl3)的残留溶剂峰7.26ppm和甲醇 (CD3OD)的残留溶剂峰3.31ppm的δ值[ppm]来表示化学位移。偶合常数 J表示为赫兹数。除非特别声明，所述化合物的NMR谱图均指其无氨形 式的谱图。因为旋转异构体的存在，通常可观测到两组信号并可表示出 旋转异构体的比例。当两种旋转异构体各自对应的信号可鉴别无误时， 其可在一起表示[例如4.66-4.58和3.76-3.68(2m，1H)]。所用酸性离子交 换固相萃取(SPE)柱是Varian的MEGA BE-SCX。
原料和溶剂是商业销售的最高级的试剂，且在使用前不再进行进一 步的纯化。
HPLC/LCMS方法：该分析是在由配备电喷雾离子化界面的ZMD单 级质谱构成的组合预备/分析Waters/Micromass系统上进行的。该HPLC 系统由带在线脱气的Waters 600梯度泵、2700样品管理器和996 PDA检 测器构成。在5μm 4.6×50mm的X-Terra MS C18柱上进行分离。缓冲液 A：10mM醋酸铵水溶液，缓冲液B：乙腈/水为95/5的10mM醋酸铵溶 液。运行时在7分钟内使梯度从30％B变化到100％B，在100％B维持1 分钟并重新平衡5.5分钟。所述系统在1ml/分钟下操作。
盐酸盐的制备：通常，将叔胺溶解在二氯甲烷中，用过量的1M HCl的二乙醚溶液处理，并在正庚烷中沉淀。真空除去溶剂并干燥，得到无 色固体的盐酸盐。
草酸盐或酒石酸盐的制备：通常，将叔胺溶解在甲醇中，用1eq.适 当的酸处理，除去溶剂并将生成的盐重新溶解在二氯甲烷中，并在正庚 烷中沉淀。真空除去溶剂，得到无色固体的盐。
苯乙酰氯衍生物的制备
将苯乙酸衍生物(15mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，缓慢加入草酰 氯(45mmol)。将反应混合物搅拌4小时然后蒸干。得到无色油状产物， 在制备后将其立即用于酰化步骤。
4-异丁氧基苯乙酸(128NLS28)
将4-羟基苯乙酸甲酯(14.6g，0.0885mol)溶于DMF(200mL)中，加入 碳酸钾(31.0g，0.224mmol)并在室温下将混合物搅拌1h。强烈搅拌下， 向混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(19.2mL，0.177mol)，加热至80℃并保 持三天。将反应混合物冷却至室温、过滤、除去溶剂，残余物在1.5M NaOH和乙酸乙酯中分配。将有机层蒸干，残余物溶解在甲醇(100mL)和水(100 mL)中，加入KOH(10g，0.178mol)，混合物在室温搅拌过夜。蒸发除去 甲醇，剩余混合物用二氯甲烷萃取。弃去有机层，水层用4M HCl酸化 至pH2-3，并用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥、过滤， 蒸发得到无色固体的标题化合物(16.9g，92％)。
4-丙氧基苯乙酸(98AF77-66)
制备方法如128NLS28制备中所述，使用1-溴丙烷作为烷基化试剂。
4-异丙氧基苯乙酸(130AF24-163)
制备方法如128NLS28制备中所述，使用2-溴丙烷作为烷基化试剂。
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丁氧 基苄基)脲盐酸盐(80MBT86-2C)
将单水合4-哌啶酮盐酸盐(4.0g，26.0mmol)溶解在二氯甲烷(130mL) 中。加入三乙胺(8.66g，85.8mmol)，将混合物搅拌10分钟然后冷却至 0℃。搅拌下滴加三氟乙酸酐(12.0g，57.2mmol)。室温下反应2h后加入 水(100mL)使反应停止，水相用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机相 并用Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到1-(三氟乙酰基)-4-哌啶酮(5.07g， 100％)。
将4-氟苄胺(3.14g，25.9mmol)溶解在甲醇(150mL)中。加入1-(三氟 乙酰基)-4-哌啶酮(5.07g，25.9mmol)，并用乙酸将pH值调节至～5。将反 应混合物搅拌5分钟，并在搅拌下缓慢加入NaBH3CN(2.46g，38.9mmol)。 室温下反应20h后将反应混合物浓缩。加入2M NaOH(100mL)，水相用 二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤、浓缩 得到N-(4-氟苄基)-1-(三氟乙酰基)哌啶-4-胺(50ELH85，2.91g，37％)。
将4-异丁氧基苯乙酸(7.6g，36.5mmol)溶解在THF(50mL)中。加入 Proton SpongeTM(8.2g，38mmol)，搅拌15分钟。滴加二苯基磷酰基叠氮 化物(diphenylphosphoryl azide)(10.6g，38mmol)，将反应混合物加热回流 4h。将反应混合物冷却至室温，在冰箱中于-18℃保持20h。得到的白色 沉淀与二乙醚(250mL)剧烈搅拌15分钟并过滤。将滤液蒸发得到粗4-异 丁氧基苄基异氰酸酯(1.97g，9.6mmol)，用二氯甲烷(50mL)将其溶解，并 加入到50ELH85(2.91g，9.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将反应混 合物搅拌20h并浓缩。粗产物用快速色谱(flash chromatography)(0-5％甲 醇的二氯甲烷溶液)纯化得到N-(4-氟苄基)-N-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4- 基}-N’-(4-异丁氧基苄基)脲(76ELH17，3.90g，91％)。
将化合物76ELH17(3.90g，8.7mmol)溶解在甲醇(12ml)中，搅拌下 将其加入到2M碳酸钾的甲醇(100mL)溶液中。反应4h后将甲醇蒸出， 水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤、 浓缩得到半纯的固体(2.95g)，用快速色谱(含10％甲醇及1％三乙胺的二 氯甲烷)纯化得到无色固体N-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄 基)脲(76ELH18，1.40g，39％)。LCMSm/z414[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)： δ7.21-6.75(m，8H)，4.47-4.42(m，1H)，4.39(t，J＝5Hz，1H)，4.35(s，2H)， 4.27(d，J＝5Hz，2H)，3.68(d，J＝6Hz，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.74-2.66(m， 2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.78-1.71(m，3H)，1.58-1.46(m，2H)，1.00(d，J＝6 Hz，6H)。
将化合物76ELH18(200mg，0.484mmol)溶解在乙腈(20mL)中。加入 碳酸钾(74mg，0.553mmol)及碘化钠(80mg，0.553mmol)，随后加入2-(2- 溴乙基)-1，3-二氧戊环(100mg，0.553mmol)。将反应混合物加入回流20h。 然后将反应混合物浓缩，加水(50mL)，水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。 将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤、蒸发。得到的油状物用快速色谱 (5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化两次，得到无色油状物(50mg，20％)。Rf＝ 0.70(MeOH/CH2Cl21∶9)。LCMS m/z 514[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ 7.21-6.75(m，8H)，4.94(t，J＝4.5Hz，1H)，4.73-4.62(m，1H)，4.58(t，J＝5.5 Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.26(d，J＝5.5Hz，2H)，4.00-3.80(m，4H)，3.68(d， J＝6.0Hz，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)， 2.45-2.32(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)， 1.00(d，J＝6.0Hz，6H)。HPLCtR＝8.1min。
将收集到的化合物转化为其盐酸盐(80MBT86-2C，无色固体)。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(2-羟基-2- 甲基丙氧基)苯基]乙酰胺酒石酸盐(106MBT54-D)
将对羟基苯乙酸甲酯(500mg，3.0mmol)溶解在DMF(3mL)中。先后 加入K2CO3(829mg，6.0mmol)及1，1-二甲基环氧乙烷(isobutylene oxide) (800μL，9.0mmol)。用微波辐射将反应混合物加热至150℃反应30分钟 并浓缩。残余物用1∶1的甲醇和水(20mL)混合溶剂溶解。加入NaOH(1g) 并搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去甲醇。水相用4M HCl酸化，再用二 氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机相并用2M NaOH(2×50mL)萃取。合 并水相并用4M HCl酸化，随后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机相、 用Na2SO4干燥、过滤、蒸发得到[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酸 (106MBT52-D，470mg，70％)无色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ7.19(m，2H)， 6.88(m，2H)，3.78(s，2H)，3.57(s，2H)，1.34(s.6H)。
将制得的酸106MBT52-D(150mg，0.67mmol)溶解在二氯甲烷(10mL) 中。先后加入N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺 (118AF52-95，180mg，0.56mmol)及三乙胺(235μL，0.84mmol)。加入溴- 三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸酯(PyBrop，392mg，0.84mmol)，并在室温下搅 拌2h。将反应混合物浓缩并通过预先洗涤(甲醇)的离子交换柱(0.88 mmol/g，1g)。用甲醇(8×4mL)洗涤该交换柱，残留物用含10％NH4OH的甲醇(2×4mL)洗脱并蒸发。残留的油状物用二氯甲烷(20mL)溶解，并 用饱和NaHCO3水溶液(5×20mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥、过滤并 蒸发。残留的油状物用快速色谱(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到无色 油状产物(110mg，31％)。Rf＝0.64(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 529 [M+H]+。1H-NMR(CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)：δ7.25-6.82(m，8H)， 4.64-4,48(m，2.4H)，4.44(s，1.2H)，4.10-4.03(m，2H)，3.79-3.67(m，5.2H)， 3.50(s，1.2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.42-3.95(m，2H)，2.12-1.98(m，2.2H)， 1.87-1.79(m，0.8H)，1.76-1.48(m，5.2H)，1.36-1.27(m，7.8H)。HPLC tR＝6.1 min。
将收集到的化合物转化成其酒石酸盐(106MBT54-D，无色固体)。
N-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺(103NLS56)
在0℃下，向胺118AF93-51(10.37g，30.3mmol)与三乙胺(9.36mL， 60.6mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中滴加含有4-异丁氧基苯基乙酰氯 128NLS28(8.93g，39.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。室温下搅拌3h， 加水并将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用5％HCl、水 和盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸发。残余物以逐级梯度的 0-50％的乙酸乙酯的庚烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化得到无色油 状的N-(4-氟苄基)-N-[1-(苄氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰 胺。
将所得化合物用无水乙醇(200mL)溶解，并在室温下用Pd/C(10％，1g) 为催化剂氢化过夜。反应混合物用Celite过滤，除去溶剂并将残余物真空 干燥，得到无色油状产物(7.02g，58％两步骤的总产率)。所得化合物无须 进一步纯化可直接使用。LCMS m/z 399[M+H]+。HPLC tR＝8.8min。
N-{1-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧 基苯基)乙酰胺二盐酸盐(103NLS45-B)
将碳酸钾(132mg，1.0mmol)加入3，5-二甲基哌啶(43μL，0.33mmol) 的DMF(1mL)溶液中，随后加入1-氯-3-碘丙烷(32μL，0.30mmol)，将混 合物在50℃搅拌2h。冷却至室温，先后加入103NLS56(100mg，0.25 mmol)的DMF(0.5mL)溶液和碘化钠(45mg，0.30mmol)。将反应混合物在 60℃振荡20h、过滤、蒸干，并以逐级梯度的0-10％的甲醇的二氯甲烷 溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化。残留物用反相C18 SPE柱进一步纯 化，得到目标化合物(35mg，25％)，将其转化为二盐酸盐。
Rf＝0.61(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMSm/z552[M+H]+。HPLC tR＝8.7 min。
1-[3-(4-{(4-氟苄基)-[2-(4-异丁氧基苯基)乙酰基]氨基}哌啶-1-基)丙基]哌 啶-4-羧酸甲酯二盐酸盐(103NLS45-E)
以哌啶-4-羧酸甲酯(44μL，0.33mmol)为原料，按照如103NLS45-B 制备中所述相同的方法进行制备。产物：7mg，5％。
LCMS m/z 582[M+H]+。HPLC tR＝7.8min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]哌啶 -4-基}乙酰胺草酸氢盐(103NLS63-G)
将2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(8.4mg，0.045mmol)的DMF(0.1 mL)溶液加入胺103NLS56(15mg，0.038mmol)的DMF(0.3mL)溶液中， 随后加入碳酸铯(50mg，0.15mmol)及碘化钠(6.8mg，0.045mmol)。反应混 合物在60℃搅拌过夜，然后在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液中进行分 配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。残留物用制备反相(C18)HPLC 纯化，将得到的化合物(10.5mg，54％)转化为其草酸氢盐。
LCMS m/z 510[M+H]+。HPLC tR＝8.1min。
N-{1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧 基苯基)乙酰胺草酸氢盐(103NLS69-A)
将1-氯-3-碘丙烷(4.9μL，45μmol)的DMF(0.05mL)溶液加入2，6-二甲 基吗啉(6.1μL，49μmol)的DMF(0.3mL)溶液中，随后加入碳酸铯(50mg， 0.15mmol)。反应混合物在50℃振荡3h。冷却至室温，加入哌啶衍生物 103NLS56(15mg，38μmol)的DMF(0.1mL)溶液及碘化钠(6.8mg，45 μmol)，在60℃搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水 溶液中进行分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。残留物用制备反 相(C18)HPLC纯化，将得到的化合物(6.3mg，30％)转化为其草酸氢盐。
LCMS m/z 554[M+H]+。HPLC tR＝8.7min。
N-(4-氟苄基)-N-{1-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基]哌啶-4-基}-2-(4-异丁氧基 苯基)乙酰胺草酸氢盐(103NLS69-B)
以3-羟基哌啶盐酸盐(6.8mg，49μmol)为原料，按照如103NLS69-A 制备中所述相同的方法进行制备。产物：7.9mg，30％。LCMS m/z 540 [M+H]+。HPLC tR＝8.1min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]哌啶-4- 基}乙酰胺草酸氢盐(103NLS69-C)
以2-甲基哌啶(5.8μL，49μmol)为原料，按照如103NLS69-A制备中 所述相同的方法进行制备。产物：5.2mg，26％。LCMS m/z 538[M+H]+。 HPLC tR＝8.7min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)哌啶-4-基]乙 酰胺草酸氢盐(103NLS69-D)
以吡咯烷(5.0μL，49μmol)为原料，按照如103NLS69-A制备中所述 相同的方法进行制备。产物：4.6mg，24％。LCMS m/z 510[M+H]+。HPLC tR＝8.4min。
N-{1-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺草酸氢盐(103NLS69-E)
以2，5-二甲基吡咯烷(6.0μL，49μmol)为原料，按照如103NLS69-A 制备中所述相同的方法进行制备。产物：3.4mg，17％。LCMS m/z 538 [M+H]+。HPLC tR＝8.7min。
N-(4-氟苄基)-N-{1-[3-(3-羟甲基吡啶-1-基)丙基]哌啶-4-基}-2-(4-异丁氧 基苯基)乙酰胺草酸氢盐(103NLS69-F)
以3-羟甲基哌啶(5.5μL，49μmol)为原料，按照如103NLS69-A制备 中所述相同的方法进行制备。产物：5.5mg，26％。LCMS m/z 554[M+H]+。 HPLC tR＝8.0min。
(4S)-3-(3-氯丙基)-4-异丙基噁唑烷酮-2酮(103NLS94)
氩气氛下，将氢化钠(60％油悬浮液，228mg，7.2mmol)加入含有(S)-4- 异丙基-2-噁唑烷酮(775mg，6.0mmol)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液中。室 温下将悬浮液搅拌15分钟，随后用约30分钟的时间滴加1-溴-3-氯丙烷 (1.18mL，12.0mmol)。将反应混合物回流过夜、过滤，滤液在真空下蒸发。 残余物以逐级梯度的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱 层析纯化，得到无色油状的(4S)-3-(3-氯丙基)-4-异丙基噁唑烷酮-2-酮(824 mg，67％)。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁唑烷-3- 基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(117NLS01)
向103NLS56(207mg，0.52mmol)的溶液中加入碳酸钾(215mg，1.56 mmol)，随后加入烷基化试剂103NLS94(127mg，0.62mmol)及碘化钠(93 mg，0.62mmol)。反应混合物在65℃搅拌过夜，除去溶剂，将残余物在 乙酸乙酯和水中进行分配。有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。残余物 以的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化。产物 用酸性离子交换SPE柱进一步纯化，得到无色油状的目标化合物(209mg， 71％)，将其转化为其草酸盐。
Rf＝0.35(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 568[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.21-6.80(m，8H，Ar-H)，4.60-4.53(m， 0.6H，pip(哌啶)-H)，4.49和4.43(2s，2H，苄基-H)，4.19-4.14(m，1H，oxa(噁 唑烷)-CH2)，4.06-4.01(m，1H，oxa-CH2)，3.77-3.67(m，4.2H，pip-H， oxa-NCH，CH2OiBu，苄基-H)，3.53-3.46(m，2.2H，苄基-H，OCONCH2)， 2.98-2.85(m，3H，pip-H，OCONCH2)，2.39-2.25(m，2H，NCH2)，2.10-2.00 (m，3.2H，CH(CH3)2，pip-H，CHOiBu)，1.85-1.50(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.29(m，0.8H，pip-H)，1.01-0.99(m，6H，CH3OiBu)，0.89-0.83(m，6H， CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.9min。
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁 烷-3-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(117NLS03-A)
以N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-异丁氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺 (111mg，0.27mmol，用103NLS56制备中所述方法制得)为原料按照与 117NLS01制备中所述相同的方法进行制备。产物：90mg，57％。
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 582[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.18-6.80(m，8H，Ar-H)，4.40-4.35(m， 0.4H，pip-H)，4.20-4.15(m，1H，oxa-CH2)，4.05-4.01(m，1H，oxa-CH2)， 3.75-3.46(m，6.6H，pip-H，oxa-NCH，CH2OiBu，苄基-H，OCONCH2)，3.36(m， 2H，ArCH2CH2N)，3.02-2.84(m，3H，pip-H，OCONCH2)，2.81-2.75(m，2H， ArCH2)，2.37-2.25(m，2H，NCH2)，2.09-1.98(m，2.8H，CH(CH3)2，pip-H， CHOiBu)，1.85-1.62(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.31(m，1.2H，pip-H)， 1.00-0.97(m，6H，CH3OiBu)，0.89-0.84(m，6H，CH(CH3)2)。HPLC tR＝9.1 min。
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁唑烷-3-基)丙基]哌啶 -4-基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺草酸盐(117NLS03-B)
以N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(哌啶-4-基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺 (108mg，0.27mmol，用103NLS56制备中所述方法制得)为原料按照与 117NLS01制备中所述相同的方法进行制备。产物：76mg，50％。
Rf＝0.33(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 568[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.17-6.81(m，8H，Ar-H)，4.40-4.35(m， 0.4H，pip-H)，4.20-4.15(m，1H，oxa-CH2)，4.05-4.01(m，1H，oxa-CH2)， 3.90-3.85(m，2H，OCH2OPr)，3.72-3.48(m，4.6H，pip-H，oxa-NCH，苄基-H， OCONCH2)，3.36-3.30(m，2H，ArCH2CH2N)，2.99-2.86(m，3H，pip-H， OCONCH2)，2.80-2.74(m，2H，ArCH2)，2.38-2.26(m，2H，NCH2)，2.11-2.03 (m，1.8H，CH(CH3)2，pip-H)，1.87-1.64(m，8H，pip-H，CH2OPr，NCH2CH2)， 1.31(m，1.2H，pip-H)，1.03-0.98(m，3H，CH3OPr)，0.88-0.83(m，6H， CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.5min。
N-(4-氟苄基)-N-{1-[3-(4-(S)-异丙基-2-氧-噁唑烷-3-基)丙基]哌啶-4- 基}-2-(4-丙氧基苯基)乙酰胺草酸盐(117NLS03-C)
以N-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-2-(4-丙氧基苯基)乙酰胺(104mg，0.27 mmol，用103NLS56制备中所述方法制得)为原料按照与117NLS01制备 中所述相同的方法进行制备。产物：120mg，80％。
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 554[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.19-6.78(m，8H，Ar-H)，4.57-4.48(m， 0.6H，pip-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)，4.18-4.12(m，1H，oxa-CH2)， 4.04-4.00(m，1H，oxa-CH2)，3.91-3.85(m，2H，OCH2OPr)，3.75-3.66(m，2.2H， pip-H，oxa-NCH，苄基-H)，3.49-3.43(m，2.2H，苄基-H，OCONCH2)， 2.98-2.80(m，3H，pip-H，OCONCH2)，2.33-2.25(m，2H，NCH2)，2.05-1.50 (m，10.2H，CH(CH3)2，NCH2CH2，pip-H，CH2OPr)，1.27(m，0.8H，pip-H)， 1.18-0.98(m，3H，CH3OPr)，0.87-0.81(m，6H，CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.3min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯 基)乙酰胺草酸盐(103NLS63-F)
以103NLS56(262mg，0.657mmol)为原料，并以2-(2-溴乙基)-1，3-二 噁烷为烷基化试剂，按照与117NLS01制备中所述相同的方法进行制备。 无需碘化钠。产物：152mg，45％。
Rf＝0.35(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.26-6.80(m，8H，Ar-H)，4.63-4.39(m， 3.6H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H)，4.09-4.01(m，2H，二噁烷-H)，3.78-3.64 (m，5.2H，pip-H，二噁烷-H，CH2OiBu，苄基-H)，3.50(s，1.2H，苄基-H)， 2.92-2.79(m，2H，pip-H)，2.43-2.34(m，2H，NCH2)，2.10-1.96(m，3.2H，二 噁烷-H，pip-H，CHOiBu)，1.88-1.48(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.35-1.24(m， 1.8H，二噁烷-H，pip-H)，1.01(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.8min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-异 丁氧基苯基)乙酰胺草酸盐(117NLS03-D)
以2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷为烷基化试剂，按照与117NLS03-A制备 中所述相同的方法进行制备。无需碘化钠。产物：99mg，70％。
Rf＝0.35(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.7∶0.3)δ7.18-6.80(m，8H，Ar-H)，4.58-4.54(m， 1H，二噁烷-H)，4.48-4.41(m，0.3H，pip-H)，4.10-4.06(m，2H，二噁烷-H)， 3.77-3.66(m，5.4H，二噁烷-H，苄基-H，CH2OiBu)，3.64-3.52(m，1.3H，苄基 -H，pip-H)，3.37-3.32(m，2H，CH2NCO)，2.99和2.89(2m，2H，pip-H)， 2.82-2.76(m，2H，ArCH2)，2.49-2.39(m，2H，NCH2)，2.12-2.00(m，2.6H，二 噁烷-H，pip-H，CHOiBu)，1.88-1.67(m，6H，pip-H，CH2OiBu，NCH2CH2)， 1.35-1.31(m，2.4H，二噁烷-H，pip-H)，1.00(t，6H，J＝6.6，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.8min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-异 丙氧基苯基)乙酰胺草酸盐(117NLS03-E)
以2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷为烷基化试剂，按照与117NLS03-B制备 中所述相同的方法进行制备。无需碘化钠。产物：99mg，65％。
Rf＝0.23(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.7∶0.3)δ7.21-6.81(m，8H，Ar-H)，4.58-4.54(m， 1H，二噁烷-H)，4.48-4.42(m 0.3H，pip-H)，4.10-4.06(m，2H，二噁烷-H)， 3.91-3.86(m，2H，CH2OPr)，3.77-3.69(m，3.4H，二噁烷-H，苄基-H)， 3.63-3.56(m，1.3H，苄基-H，pip-H)，3.38-3.31(m，2H，CH2NCO)，2.99和 2.89(2m，2H，pip-H)，2.82-2.76(m，2H，ArCH2)，2.49-2.39(m，2H，NCH2)， 2.12-2.00(m，1.6H，二噁烷-H，pip-H)，1.87-1.65(m，8H，pip-H，CH2OPr， NCH2CH2)，1.35-1.31(m，2.4H，二噁烷-H，pip-H)，1.05-1.00(m，3H， CH3OPr)。HPLC tR＝8.0min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧基苯基) 乙酰胺酒石酸盐(117NLS03-F)
以2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷为烷基化试剂，按照与117NLS03-C制备 中所述相同的方法进行制备。无需碘化钠。产物：107mg，79％。
Rf＝0.41(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 499[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.20-6.80(m，8H，Ar-H)，4.62-4.56(m， 0.6H，pip-H)，4.54-4.51(m，1H，二噁烷-H)，4.49和4.43(2s，2H，苄基-H)， 4.08-4.04(m，2H，二噁烷-H)，3.92-3.87(m，2H，OCH2OPr)，3.76-3.68(m， 3.2H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H)，3.50(s，1.2H，苄基-H)，2.90-2.83(m，2H， pip-H)，2.43-2.36(m，2H，NCH2)，2.10-1.98(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)， 1.86-1.51(m，8H，pip-H，CH2OPr，NCH2CH2)，1.32-1.27(m，1.8H，二噁烷-H， pip-H)，1.05-0.99(m，3H，CH3)。HPLC tR＝7.6min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丁氧基 苄基)脲酒石酸盐(117NLS25)
以N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丁氧基苄基)-N-(哌啶-4-基)脲(76ELH18， 50mg，0.12mmol)为原料，2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(24μL，0.18mmol)为 烷基化试剂，按照与117NLS01制备中所述相同的方法进行制备。无需碘 化钠。产物：38mg，60％。
Rf＝0.32(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 528[M+H]+。1H-NMR (CDCl3)δ7.18-6.74(m，8H，Ar-H)，4.53(t，1H，J＝5.1，二噁烷-H)，4.46(t， 1H，J＝5.3，NH)，4.33-4.25(m，5H，pip-H，苄基-H)，4.08-4.04(m，2H，二噁 烷-H)，3.75-3.68(m，2H，二噁烷-H)，3.66(d，2H，J＝6.6，CH2OiBu)， 2.93-2.88(m，2H，pip-H)，2.43-2.39(m，2H，NCH2)，2.09-1.98(m，4H， CHOiBu，二噁烷-H，pip-H)，1.77-1.56(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.32-1.28 (m，1H，二噁烷-H)，0.99(d，6H，J＝6.6，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.7min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)乙 酰胺酒石酸盐(117NLS87-A)
在0℃时，将对氟苯乙酰氯(0.19mL，1.39mmol)的THF(5mL)溶液滴 加入含有118AF52-95(300mg，0.93mmol)和三乙胺(0.52mL，3.72mmol) 的干燥THF(10mL)溶液中，然后在室温下连续搅拌3h。将反应混合物过 滤，滤液蒸干。将残余物在乙酸乙酯和1M NaOH中进行分配，有机层 用盐水洗涤、Na2SO4干燥、过滤并蒸发。残余物以逐级梯度的0-8％的甲 醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，产物随后用酸性离子 交换SPE柱进一步纯化，得到目标化合物(131mg，31％)，将其转化为上 述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.39(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.25-6.88(m，8H，Ar-H)，4.58-4.52(m， 0.6H，pip-H)，4.50(t，1H，J＝5.1，二噁烷-H)，4.48和4.44(2s，2H，苄基-H)， 4.06-4.02(m，2H，二噁烷-H)，3.78和3.50(2s，2H，苄基-H)，3.72-3.64(m， 2.4H，pip-H，二噁烷-H)，2.84(m，2H，pip-H)，2.40-2.35(m，2H，NCH2)， 2.07-1.99(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.85-1.50(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.30-1.25(m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR＝6.9min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-对-甲苯基乙酰 胺酒石酸盐(117NLS87-B)
以对甲基苯乙酰氯和118AF52-95(300mg，0.93mmol)为原料，按照与 117NLS87-A制备中所述相同的方法进行制备。产物：119mg，28％。
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 455[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.17-6.87(m，8H，Ar-H)，4.60-4.53(m， 0.5H，pip-H)，4.50(t，1H，J＝5.1，二噁烷-H)，4.48和4.41(2s，2H，苄基-H)， 4.05-4.01(m，2H，二噁烷-H)，3.77-3.66(m，3.5H，pip-H，苄基-H，二噁烷 -H)，3.50(s，1H，苄基-H)，2.87-2.80(m，2H，pip-H)，2.40-2.34(m，2H， NCH2)，2.30和2.28(2s，3H，CH3)，2.07-1.95(m，2H，二噁烷-H，pip-H)， 1.83-1.50(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.29-1.25(m，2H，二噁烷-H，pip-H)。 HPLC tR＝7.7min。
2-苯并呋喃-5-基-N-{1-[2-(1.3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基) 乙酰胺酒石酸盐(128NLS22-A)
采用Dunn等人(J.Med.Chem.，1986，29，2326)的方法制备苯并呋喃 -5-基乙酸，并用草酰氯处理将其转化为对应的乙酰氯。以118AF52-95(58 mg，0.18mmol)为原料，按照与117NLS87-A制备中所述相同的方法制备 标题化合物。产物：27mg，43％。
Rf＝0.52(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 481[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.64-6.68(m，9H，Ar-H)，4.62-4.54(m， 0.6H，pip-H)，4.53-4.44(m，3H，二噁烷-H，苄基-H)，4.07-4.03(m，2H，二 噁烷-H)，3.82-3.61(m，3.2H，pip-H，苄基-H，二噁烷-H)，3.45(s，1.2H，苄 基-H)，2.91-2.80(m，2H，pip-H)，2.44-2.35(m，2H，NCH2)，2.08-1.98(m， 2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.85-1.56(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.32-1.27(m， 1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR＝6.6min。
2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4- 基}-N-(4-氟苄基)乙酰胺酒石酸盐(128NLS22-B)
采用Dunn等人(J.Med.Chem.，1986，29，2326)的方法制备化合物(2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)乙酸，并用草酰氯处理将其转化为对应的乙酰氯。以 118AF52-95(58mg，0.18mmol)为原料，按照与117NLS87-A制备中所述 相同的方法制备标题化合物。产物：27mg，31％。
Rf＝0.50(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.10-6.60(m，7H，Ar-H)，4.55-4.40(m， 5.6H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H，ArOCH2)，4.01-3.97(m，2H，二噁烷-H)， 3.72-3.62(m，3.2H，pip-H，苄基-H，二噁烷-H)，3.41(s，1.2H，苄基-H)， 3.14-3.06(m，2H，OCH2CH2)，2.80(m，2H，pip-H)，2.35-2.30(m，2H，NCH2)， 1.99-1.93(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.80-1.44(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.27-1.22(m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR＝6.9min。
N-{1-[2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄 基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐(117NLS37)
根据参考文献中的方法(Carman R.M et al.，Aust.J.Chem.，1998，51， 955)制备1-(2’，2’-二甲基-1’，3’-二氧戊环-4’-基)乙醇，并用氯铬酸吡啶盐 处理将其氧化成醛。将粗产物醛(80mg，0.55mmol)加入含有103NLS56 (184mg，0.46mmol)的甲醇(5mL)溶液中。先后加入乙酸(0.05mL)和硼氢 化氰钠(sodium cyanoborohydride)(58mg，0.92mmol)，将反应混合物在室 温搅拌过夜。除去溶剂后将残余物在二氯甲烷和1M NaOH中进行分配。 有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。产物以0-5 ％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物 (50mg，21％)，将其转化为其酒石酸盐。
Rf＝0.39(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.22-6.79(m，8H，Ar-H)，4.62-4.54(m， 0.6H，pip-H)，4.49和4.42(2s，2H，苄基-H)，4.06-3.98(m，1H，二氧戊环-H)， 3.75-3.66(m，4.4H，pip-H，CH2OiBu，苄基-H)，3.48(m，2H，二氧戊环-H)， 2.89-2.83(m，2H，pip-H)，2.45-2.25(m，2H，NCH2)，2.07-1.99(m，2.2H， pip-H，CHOiBu)，1.85-1.51(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.36-1.28(m，6.8H， C(CH3)2，pip-H)，1.02-0.99(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝9.3min。
4-[2-(甲苯磺酸基)乙基]-1，3-二噁烷(128NLS46-B)
在微波辐射下，将1，3，5-戊三醇(1.01g，8.33mmol)、多聚甲醛(0.46g) 及甲磺酸(0.33mL)的DMF(3mL)悬浮液加热至130℃并保持10分钟。 将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机层用Na2SO4干燥、过 滤并蒸发。残余物用甲醇(3mL)溶解，加入浓HCl(0.09mL)，微波辐射 下将反应混合物加热至80℃并保持10分钟。加入乙酸乙酯和2M NaOH， 水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用盐水洗涤、Na2SO4干燥、过 滤并蒸发。粗产物根据文献中的方法(Moune et al.，J.Org.Chem.，1997，62， 3322)用对甲苯磺酰氯和DMAP进行处理。得到淡黄色油状的标题化合物 (1.18g，49％总的粗产物收率)，其不经纯化直接使用。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺(128NLS52)
将碳酸钾(3.4g，24.6mmol)加入单水合4-哌啶酮盐酸盐(1.26g，8.23 mmol)的乙腈(100mL)悬浮液中，随后加入苯甲磺酸酯128NLS46-B(3.54g， 12.36mmol)和碘化钠(1.85g，12.35mmol)，反应混合物在60℃下连续搅 拌过夜。将混合物过滤，滤液真空蒸发，残余物在1M NaOH和乙酸乙 酯中进行分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层， 用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物以逐级梯度的0-4％的甲醇的二氯甲 烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基] 哌啶-4-酮(128NLS50，1.73g，98％)。
将对氟苄胺(0.93mL，8.13mmol)和乙酸滴加入含有128NLS50(1.73g， 8.13mmol)的甲醇(100mL)溶液中。在0℃下向混合物中缓慢加入硼氢化 氰钠(2.15g，40mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩， 残余物在二氯甲烷和1M NaOH中进行分配，水层用二氯甲烷萃取两次。 合并有机相、用Na2SO4干燥、过滤并蒸干。残余物以0-30％甲醇的二氯 甲烷溶液为洗脱剂，通过短的硅胶柱层析纯化，得到无色固体的标题化 合物(1.51g，58％)。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯 基)乙酰胺酒石酸盐(128NLS62)
以4-异丁氧基苯基乙酰氯和128NLS52(480mg，1.49mmol)为原料， 按照与117NLS87-A制备中所述相同的方法进行制备。产物：458mg， 60％。
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.21-6.80(m，8H，Ar-H)，5.01(d，1H，J＝ 6.1，二噁烷-H)，4.66-4.56(m，1.6H，pip-H，二噁烷-H)，4.51和4.44(2s，2H， 苄基-H)，4.09-4.05(m，1H，二噁烷-H)，3.77和3.51(2s，2H，苄基-H)， 3.70-3.57(m，4.4H，pip-H，二噁烷-H，CH2OiBu)，2.91-2.83(m，2H，pip-H)， 2.45-2.34(m，2H，NCH2)，2.10-2.00(m，2.2H，pip-H，CHOiBu)，1.85-1.26(m， 8.8H，pip-H，二噁烷-H，NCH2CH2)，1.03-1.00(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝ 8.8min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲基苯 基)乙酰胺酒石酸盐(128NLS54-A)
以4-三氟苯基乙酰氯和128NLS52(116mg，0.32mmol)为原料，按照 与117NLS87-A制备中所述相同的方法进行制备。产物：52mg，32％。
Rf＝0.42(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 509[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.60-6.90(m，8H，Ar-H)，4.99(d，1H，J＝ 6.1，二噁烷-H)，4.65-4.54(m，1.6H，pip-H，二噁烷-H)，4.52和4.47(2s，2H， 苄基-H)，4.07-4.04(m，1H，二噁烷-H)，3.88(s，0.8H，苄基-H)，3.69-3.56 (m，3.6H，苄基-H，pip-H，二噁烷-H)，2.89(m，2H，pip-H)，2.49-2.31(m，2H， NCH2)，2.07-1.99(m，1.2H，pip-H)，1.89-1.36(m，8.8H，pip-H，二噁烷-H， NCH2CH2)。HPLC tR＝7.3min。
2-(4-氰基苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基) 乙酰胺酒石酸盐(128NLS54-C)
根据Jaeger等人(J.Chem.Soc.，1941，744-747)的方法合成对氰基苯乙 酸，并用草酰氯处理将其转化为对应的乙酰氯。以4-氰基苯基乙酰氯和 128NLS52(116mg，0.32mmol)为原料，按照与117NLS87-A制备中所述 相同的方法制备标题化合物。产物：60mg，40％。
Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 466[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.7∶0.3)δ7.62-6.89(m，8H，Ar-H)，4.97(d，1H，J＝ 6.1，二噁烷-H)，4.63(m，1H，二噁烷-H)，4.59-4.47(m，2.7H，pip-H，苄基 -H)，4.06-4.02(m，1H，二噁烷-H)，3.86(s，0.6H，苄基-H)，3.69-3.55(m， 3.7H，苄基-H，pip-H，二噁烷-H)，2.91-2.86(m，2H，pip-H)，2.47-2.30(m， 2H，NCH2)，2.05-1.39(m，10H，pip-H，二噁烷-H，NCH2CH2)。HPLC tR＝4.3 min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(2-氧-咪唑啉-1-基)乙基]哌啶 -4-基}乙酰胺盐酸盐(69NLS97)
以103NLS56(240mg，0.60mmol)为原料，以1-(2-甲苯磺酸基乙基)-2- 咪唑啉酮作为烷基化试剂，按照与117NLS01制备中所述相同的方法进行 制备。产物：95mg，31％。
LCMS m/z 511[M+H]+。1H-NMR(CD3OD，旋转异构体0.6∶0.4)δ 7.24-6.81(m，8H，Ar-H)，4.56和4.52(2s，2H，苄基-H)，4.41-4.37和 3.93-3.88(m，1H，pip-H)，3.84和3.56(2s，2H，苄基-H)，3.73-3.69(m，2H， CH2OiBu)，3.46-3.20(m，6H，imid-CH2，NCH2CH2)，2.99-2.85(m，2H，pip-H)， 2.44(m，2H，NCH2)，2.10-1.96(m，3.2H，pip-H，CHOiBu)，1.67-1.62(m，3H， pip-H)，1.30(m，0.8H，pip-H)，1.03-0.99(m，6H，J＝6.6，CH3OiBu)。HPLC tR ＝9.5min。
选用适当的仲胺(用与103NLS56制备类似的方法制备)，通过类似的 方法可制备下列化合物：
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(2-氧-咪唑啉-1-基)乙基]哌啶 -4-基}乙酰胺盐酸盐(63ELH39-B)
LCMS m/z 465[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ 7.30-6.80(m，8H)，4.60-4.53(m，0.6H)，4.50和4.43(2s，2H)，3.78(m，4.2H)， 3.51(s，1.2H)，3.46-3.24(m，6H)，2.92-2.79(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.35 和2.29(2s，3H)，2.11-2.05(m，1.2H)，1.92-1.86(m，0.8H)，1.65-1.50(m， 3.2H，部分被HDO信号掩盖)，1.31(m，0.8H)。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-{1-[2-(2-氧-咪唑啉-1-基)乙基]哌啶 -4-基}乙酰胺盐酸盐(63ELH87)
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-{1-[3-(3-甲基-2-氧-2，3-二氢苯并咪 唑-1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐(103NLS39)
以N-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺(229mg， 0.59mmol)为原料，以1-(3-氯丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮为烷基 化试剂，按照与117NLS01制备中所述相同的方法进行制备。产物：205mg， 61％。
Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 573[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.18-6.78(m，12H，Ar-H)，4.59-4.43(m， 3.5H，pip-H，OCH，苄基-H)，3.88(t，2H，J＝6.8，CONCH2)，3.74(m，1.5H， pip-H，苄基-H)，3.49(s，1H，苄基-H)，3.38和3.37(2s，3H，NCH3)， 2.93-2.79(m，2H，pip-H)，2.36-2.29(m，2H，NCH2)，2.02-1.95(m，1H， pip-H)，1.90-1.46(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.31-1.25(m，7H，pip-H， CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.0min。
选用适当的仲胺(用与103NLS56制备类似的方法制备)和烷基化试 剂，通过类似的方法可制备下列化合物：
N-{1-[2-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4-甲 氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺盐酸盐(63ELH29A)；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[3-(2-氧-2，3-二氢苯并咪唑 -1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐(50ELH89)；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-{1-[4-(2-氧-2，3-二氢苯并咪唑 -1-基)丁基]哌啶-4-基}乙酰胺盐酸盐(63ELH91)；
N-{1-[2-(2，4-二氧-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟 苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(63ELH89)。
4-(4-氟苄胺基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(118AF93-51)
室温下，将含有4-氟苄胺(5.48g，43.8mmol)的甲醇和乙酸(5∶1，60mL) 的混合溶液滴加入含有4-氧-1-哌啶羧酸苄基酯(10.2g，43.8mmol)的甲醇 溶液(150mL)中。向该混合物中缓慢加入硼酸氢氰钠(5.50g，87.5mmol)。 室温下搅拌20小时后，将反应混合物中和，减压下蒸发除去溶剂。残余 物在二氯甲烷和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。 产物以7％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标 化合物(9.0g，60％)。
Rf＝0.56(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 343[M+H]+。HPLC tR＝6.2 min。
N-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基)-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)脲 (118AF97-120)
在室温及氩气氛下，将1，8-双(二甲胺基)-萘(3.19g，14.9mmol)加入含 有4-(异丙氧基)苯乙酸(2.89g，14.9mmol)的干燥四氢呋喃溶液中。室温下 搅拌25分钟后，向反应混合物中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(4.10g，14.9 mmol)，加热回流6小时。待反应混合物冷却至室温后，在-20℃保存过 夜使磷酸铵盐沉淀出来。向冷的反应混合物中加入二乙醚与乙酸乙酯的 混合物(1∶1v/v，25mL)。从反应混合物中过滤出沉淀，并用二乙醚与乙酸 乙酯的混合物(1∶1v/v，20mL)洗涤。滤液蒸干得到油状的1-异氰酸甲基-4- 异丙氧基苯(3.2g)，无需进一步纯化直接将其用在下一步反应。
将碳酸钠(3.5g，25.3mmol)加入含有4-(4-氟苄胺基)-哌啶-1-羧酸苄 基酯118AF93-51(5.7g，16.7mmol)的干燥四氢呋喃(20mL)溶液中。在氩 气氛下，向上述悬浮液中加入1-异氰酸甲基-4-异丙氧基苯(3.2g，16.7 mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液。室温下搅拌过夜。然后将反应混合 物在二氯甲烷和水中进行分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。以 8％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化得到目标化合物 (2.0g，22％)。
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 534[M+H]+。HPLC tR＝10.2 min。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-哌啶-4-基脲草酸盐(118AF99-121)
通过在无水乙醇(100mL)中以钯碳为催化剂对118AF97-120(2.0g， 3.75mmol)进行氢化得到目标化合物。产物以逐级梯度的5-10％的甲醇的 二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析进行纯化。产物：1.16g，77％。
Rf＝0.10(MeOH/CH2Cl2 10∶90)。LCMS m/z 400[M+H]+。1H NMR (CDCl3)δ7.19(m，2H，Ar-H)，7.01-6.69(m，4H，Ar-H)，6.76(m，2H，Ar-H)， 4.51-4.40(m，3H，pip-H，OCH(CH3)，NH)，4.35(s，2H，苄基-H)，4.28(s，1H， 苄基-H)，4.27(s，1H，苄基-H)，3.14-3.07(m，2H，pip-H)，2.74-2.68(m，2H， pip-H)，2.10(宽s，1H，NH)，1.78-1.70(m，2H，pip-H)，1.58-1.48(m，2H， pip-H)，1.31(d，6H，J＝6.0，OCH(CH3))。HPLC tR＝5.9min。
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧 基苄基)脲草酸盐(130AF10-147)
将碳酸钾(0.21g，1.50mmol)加入含有118AF99-121(0.3g，0.75mmol) 的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中。将该悬浮液在58℃振荡30 分钟。向热的所述悬浮液中滴加含有2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(0.163g， 0.90mmol)的干燥的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液，并继续加热过夜。 待反应混合物冷却至室温后，过滤并在水和二氯甲烷之间进行分配。有 机层用4％的硫酸镁水溶液洗涤并蒸干。残余物以4％甲醇的二氯甲烷溶 液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(197mg，53％)，将其 转化为其上述草酸盐形式。
Rf＝0.39(MeOH/CH2Cl2 4∶94)。LCMS m/z 500[M+H]+。1H NMR (CDCl3)δ7.17(m，2H，Ar-H)，7.00-6.95(m，4H，Ar-H)，6.76(m，2H，Ar-H)， 4.88(t，1H，J＝4.8，二氧戊环-H)，4.51-4.44(m，2H，NH，CH(CH3)2)， 4.36-4.26(m，5H，苄基-H，pip-H)，3.95-3.80(m，4H，二氧戊环-H)， 2.98-2.91(m，2H，pip-H)，2.48-2.43(m，2H，NCH2)，2.10-2.01(m，2H， pip-H)，1.85-1.79(m，2H，NCH2CH2)，1.76-1.58(m，4H，pip-H)，1.30(d，6H， J＝6.0，CH(CH3)2)。HPLC tR＝6.9min。
选用适当的仲胺(用与103NLS56制备类似的方法制备)，通过类似的 方法可制备下列化合物：
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4-甲氧基苯基)-N-(4- 甲基苄基)乙酰胺盐酸盐(63ELH29B)；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(74AKU06-2)；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4-异丙氧基苯 基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺盐酸盐(76ELH07)；
N-{1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧 基苯基)乙酰胺酒石酸盐(38PH50)。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2- 基)乙基]哌啶-4-基}脲草酸盐(130AF12-148)
向130AF10-147(50mg，0.10mmol)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中加入4 M HCl(0.5mL)和水(0.5mL)。在微波辐射及120℃条件下，将反应混合 物在密闭的烧瓶中搅拌10分钟。然后将混合物在二氯甲烷和水中进行分 配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物用1，4-二噁烷(1mL)溶解， 并加入含有(S)-(+)-丙二醇(39mg，0.51mmol)的1，4-二噁烷(0.5mL)溶液。 加入HCl(4M溶于二噁烷中，0.5mL)后，在微波辐射及120℃条件下，将 反应混合物在密闭的烧瓶中搅拌20分钟。然后将混合物在饱和碳酸氢钠 水溶液和二氯甲烷中进行分配。将有机层蒸干。残余物以逐级梯度的4-8％ 的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析进行纯化，得到目标化 合物(2.1mg，4％)，将其转化为其上述的草酸盐形式。
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2 4∶94)。LCMS m/z 514[M+H]+。HPLC tR＝7.2 min。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基]脲 草酸盐(130AF09-145)
在0℃下，将1-氯-3-溴丙烷的干燥四氢呋喃(2mL)溶液加入冷的含 有吗啉(200mg，2.29mmol)和碳酸钠(0.63g，4.56mmol)的干燥四氢呋喃(8 mL)悬浮液中。反应混合物在45℃搅拌过夜。待冷却至室温后，将反应 混合物过滤并蒸干。残余物以乙酸乙酯和正庚烷(70∶30)的混合物为洗脱 剂通过硅胶柱层析进行纯化，得到3-氯-1-吗啉-4-基-丙烷(156mg，42％)。
将3-氯-1-吗啉-4-基-丙烷(7.6mg，0.046mmol)的干燥N，N-二甲基甲 酰胺(0.01mL)溶液加入含有118AF99-121(15mg，0.037mmol)和碳酸铯 (40mg，0.123mmol)的干燥的N，N-二甲基甲酰胺和乙腈(1∶2，0.30mL)混 合溶液中。加入碘化钠(7.0mg，0.047mmol)后，将反应混合物在60℃振 荡过夜。待反应混合物冷却至室温后，减压下蒸发除去乙腈，残余物在 二氯甲烷(2mL)和水(1mL)之间进行分配。将有机层蒸干，残余物通过制 备反相HPLC(C18)纯化，得到目标化合物(6.1mg，32％)。
LCMS m/z 527[M+H]+。HPLC tR＝6.2min。
选用适当的仲胺(用与103NLS56制备类似的方法制备)，通过类似的 方法可制备下列化合物：
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐(63ELH40-2)；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐(63ELH41-2)；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐(74AKU07-2)；
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯基)-N-[1-(3-吗啉-4-基-丙基)哌啶-4-基] 乙酰胺二盐酸盐(76ELH14-A)。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)哌啶-4-基]脲 草酸盐(130AF09-146)
以哌啶、1-氯-3-溴丙烷和118AF99-121(15mg，0.037mmol)为原料， 用与130AF09-145制备中相同的方法合成目标化合物。产物：5.8mg， 30％。
LCMS m/z 525[M+H]+。HPLC tR＝6.8min。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{1-[3-((S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮-1- 基)-丙基]哌啶-4-基}脲酒石酸盐(130AF14-152)
以(4S)-3-(3-氯丙基)-4-异丙基噁唑烷酮-2-酮103NLS94(7.4mg，0.045 mmol)和118AF99-121(15mg，0.037mmol)为原料，用与130AF09-145制 备中相同的方法合成目标化合物。产物：3.3mg，16％。
LCMS m/z 569[M+H]+。HPLC tR＝8.2min。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{1-[2-(2，5，5-三甲基-1，3-二噁-2- 基)乙基]哌啶-4-基}脲草酸盐(130AF07-143)
以2-溴-1-(2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷-2-基)-乙烷(10.7mg，0.045mmol) 和118AF99-121(15mg，0.037mmol)为原料，用与130AF09-145制备中相 同的方法合成目标化合物。产物：8.3mg，15％。
LCMS m/z 556[M+H]+。HPLC tR＝9.6min。
N-{1-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧 基苄基)脲草酸盐(130AF07-131)
以3-氯-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙烷(6.79mg，0.045mmol)和 118AF99-121(15mg，0.037mmol)为原料，用与130AF09-145制备中相同 的方法合成目标化合物。产物：5.6mg，11％。
LCMS m/z 514[M+H]+。HPLC tR＝8.3min。
N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧 基苄基)脲草酸盐(130AF05-129)
将2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮(9.75mg，0.075mmol)的甲醇(0.10mL) 溶液加入118AF99-121(15mg，0.037mmol)的甲醇(0.10mL)溶液中。加入 乙酸(60μL 1M的甲醇溶液)后，将反应混合物在室温下搅拌。搅拌2h 后加入硼氢化氰钠(5mg，0.079mmol)的甲醇(0.10mL)溶液，并在室温下 继续搅拌过夜。减压下蒸发除去溶剂，残余物在2M氢氧化钠的水溶液 和二氯甲烷中进行分配。在PTFE过滤器上将各层分离。将有机层蒸干， 残余物通过制备反相HPLC(C18)进行纯化得到目标化合物(2.3mg， 12％)。
LCMS m/z 514[M+H]+。HPLC tR＝9.0min。
N-(4-氟苄基)-N’-(4-异丙氧基苄基)-N-{[2-( 1-甲基-吡啶烷-2-基)乙基]哌啶 -4-基}脲草酸盐(130AF07-135)
以2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷盐酸盐(7.7mg，0.041mmol)和 118AF99-121(15mg，0.037mmol)为原料，用与130AF09-145制备中相同 的方法合成目标化合物。产物：4.4mg，23％。
LCMS m/z 511[M+H]+。HPLC tR＝7.0min。
N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基 苯基)乙酰胺草酸盐(130AF22-105)
将2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮(81mg，0.62mmol)的甲醇(10mL)溶液 滴加入103NLS56(179mg，0.45mmol)的甲醇(10mL)溶液中。加入乙酸 (200μL)后将反应混合物在室温下搅拌。搅拌2h后，缓慢加入硼氢化氰 钠(56mg，0.90mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。用几滴2M的氢氧化 钠水溶液对反应混合物进行中和。减压下蒸发除去溶剂，残余物在水与 二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物以 6％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物 (98mg，43％)。
Rf＝0.32(MeOH/CH2Cl2，6∶94)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.26-6.79(m，8H，Ar-H)，4.63-4.54(m， 0.6H，pip-H)，4.50和4.43(2s，2H，苄基-H)，3.91和3.88(2d，1H，J＝5.6，二 噁烷-H)，3.79-3.67(m，6.2H，二噁烷-H，苄基-H，pip-H，CH2OiBu)，3.51(s， 1.2H，苄基-H)，2.98-2.88(m，2H，pip-H)，2.64-2.52(m，1H，二噁烷-H)， 2.38-2.28(m，1.2H，pip-H)，2.17-2.00(m，1.8H，CH(CH3)2，pip-H)，1.72-1.47 (m，3.2H，pip-H)，1.43(m，0.8H，pip-H)，1.38-1.22(m，6H，二噁烷-CH3)， 1.01(m，6H，CH(CH3)2)。HPLC tR＝10.0min。
N-[1-(1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰 胺酒石酸盐(130AF26-164)
将3M HCl(1mL)和水(1mL)加入130AF22-105(98.2mg，0.19mmol) 的1，4-二噁烷(2mL)溶液中，并在微波辐射及120℃条件下，将反应混合 物在密闭的烧瓶中搅拌10分钟。将反应混合物在水与二氯甲烷之间进行 分配，有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物用1，4-二噁烷(2mL) 溶解，并向其中加入含有甲醛(37％的水溶液，101mg，1.16mol)的1，4-二 噁烷(0.5mL)溶液。在微波辐射及120℃条件下，将反应混合物在密闭的 烧瓶中搅拌30分钟。室温下向反应混合物中加入分子筛(4)，并在24 小时后除去。在微波辐射及120℃条件下，将反应混合物继续加热20分 钟，并在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥、 过滤并蒸干。残余物以6％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层 析纯化，得到目标化合物(17mg，18％)，将其转化为其上述酒石酸盐形式。
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2，6∶94)。LCMS m/z 485[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.80(m，8H，Ar-H)，4.88(m，1H，二 噁烷-H)，4.61-4.56(m，1.6H，二噁烷-H，pip-H)，4.50和4.43(2s，2H，苄基 -H)，4.12-4.06(m，2H，二噁烷-H)3.85-3.60(m，5.2 H，二噁烷-H，苄基-H， pip-H，CH2OiBu)，3.51(s，1.2H，苄基-H)，2.94-2.86(m，2H，pip-H)，2.59-2.48 (m，1H，二噁烷-H)，2.37-2.28(m，1.2H，pip-H)，2.17-2.01(m，1.8H， CH(CH3)2，pip-H)，1.68-1.46(m，3.2H，pip-H)，1.46-1.30(m，0.8H，pip-H)， 1.02(m，6H，CH(CH3)2)。HPLC tR＝9.5min。
N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基) 乙酰胺酒石酸盐(130AF35-168)
以2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮(59mg，0.45mmol)和N-(4-氟苄 基)-2-(4-氟苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺(83mg，0.24mmol)为原料，使用与 130AF22-105制备相同的方法合成目标化合物。其中原料N-(4-氟苄 基)-2-(4-氟苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺用与103NLS56的制备相同的方法 制备。
Rf＝0.26(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.28-6.91(m，8H，Ar-H)，4.63-4.52(m， 0.6H，pip-H)，4.51和4.46(2s，2H，苄基-H)，3.92-3.88(m，2H，二噁烷-H)， 3.82-3.69(m，3.2H，二噁烷-H，苄基-H，pip-H)，3.54(s，1.2H，苄基-H)， 2.99-2.90(m，2H，pip-H)，2.62-2.51(m，1H，二噁烷-H)，2.39-2.28(m，1.2H， pip-H)，2.18-2.10(m，0.8H，pip-H)，1.72-1.50(m，3.2H，pip-H)，1.42-1.31(m， 6.8H，pip-H，二噁烷-CH3)。HPLC tR＝7.9min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)乙 酰胺酒石酸盐(130AF41-171)
原料N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺用与制备 103NLS56相同的方法制备。
将碳酸钾(64mg，0.46mmol)加入含有N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-N- 哌啶-4-基-乙酰胺(79.4mg，0.23mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶 液中。室温下，向上述悬浮液中滴加含有4-[2-(甲苯磺酸基)乙基]-1，3-二 噁烷128NLS46B(99mg，0.35mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶 液。反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间进行分配。 有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物以逐级梯度的2-5％的甲醇的 二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(71mg， 67％)，将其转化为其上述的酒石酸盐。
Rf＝0.41(MeOH/CH2Cl2，6∶96)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.28-6.90(m，8H，Ar-H)，4.99(m，1H，二 噁烷-H)，4.77-4.64(m，1.6H，pip-H，二噁烷-H)，4.52(s，2H，苄基-H)， 3.80-3.56(m，4.4H，二噁烷-H，苄基-H，pip-H)，3.21-3.08(m，1.2H，pip-H)， 2.96-2.88(m，0.8H，pip-H)，2.75-2.56(m，1.2H，NCH2)，2.52-2.24(m，2H， pip-H，NCH2)，2.04-1.30(m，9.8H，pip-H，NCH2CH2，二噁烷-H)。HPLC tR＝ 6.4min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲氧基 苯基)乙酰胺酒石酸盐(130AF80-186)
室温下，将三乙胺(125μL，0.89mmol)加入含有N-{1-[2-(1，3-二噁烷 -4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺128NLS52(96mg，0.30mmol)的干 燥二氯甲烷(5mL)中。将反应溶液冷却至-10℃，向其中滴加(4-三氟甲氧 基苯基)乙酰氯(71mg，0.30mmol)的干燥二氯甲烷(1mL)溶液。室温下将 反应混合物搅拌过夜。减压下蒸发除去溶剂，将残余物悬浮于四氢呋喃 中并过滤。将滤液蒸干，残余物以4％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过 硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(46mg，30％)，将其转化为其上述的酒 石酸盐形式。
Rf＝0.33(MeOH/CH2Cl2，6∶94)。LCMS m/z 459[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.34-6.91(m，8H，Ar-H)，5.01(d，1H，J＝ 6.0，二噁烷-H)，4.66-4.54(m，1.6H，pip-H，二噁烷-H)，4.52和4.49(2s，2H， 苄基-H)，4.09-4.05(m，1H，二噁烷-H)，3.83(s，0.8H，苄基-H)，3.72-3.56 (m，3.6H，二噁烷-H，苄基-H，pip-H)，2.94-2.86(m，2H，pip-H)，2.50-2.32 (m，2H，NCH2)，2.11-2.00(m，1.2H，pip-H)，1.90-1.52(m，8.8H，pip-H， NCH2CH2，二噁烷-H)。HPLC tR＝7.6min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙氧基苯基) 乙酰胺酒石酸盐(130AF71-184)
室温下，将三乙胺(163μL，1.17mmol)加入含有N-{1-[2-(1，3-二噁烷 -4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺128NLS52(126mg，0.39mmol)的 干燥二氯甲烷(5mL)中。将反应溶液冷却至-15℃，向其中滴加(4-丙氧基 苯基)乙酰氯(92mg，0.43mmol)的干燥二氯甲烷(2mL)溶液。室温下将反 应混合物搅拌2h。减压下蒸发除去溶剂，将残余物悬浮于四氢呋喃中并 过滤。将滤液蒸干，残余物以逐级梯度的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为 洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(66mg，34％)，将其转化为 其上述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.16(MeOH/CH2Cl2，4∶96)。LCMS m/z 499[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.78(m，8H，Ar-H)，5.00(m，1H，二 噁烷-H)，4.66-4.54(m，1.6H，pip-H，二噁烷-H)，4.50和4.44(2s，2H，苄基 -H)，4.10-4.03(m，1H，二噁烷-H)，3.92-3.87(m，2H，OCH2OPr)，3.78-3.50 (m，4.4H，二噁烷-H，苄基-H，pip-H)，2.92-2.82(m，2H，pip-H)，2.50-2.29 (m，2H，NCH2)，2.09-1.98(m，1.2H，pip-H)，1.88-1.27(m，10.8H，pip-H， NCH2CH2，二噁烷-H，CH2OPr)，1.05-0.99(m，3H，CH3OPr)。HPLC tR＝7.6 min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]乙酰胺 酒石酸盐(130AF33-166)
将四氢-4H-吡喃-4-酮(43mg，0.42mmol)的甲醇(1mL)溶液加入 103NLS56(57mg，0.14mmol)的甲醇(2mL)溶液中。加入乙酸(100μL)后， 在微波辐射及100℃条件下，将反应混合物在密闭的烧瓶中搅拌15分钟。 随后加入硼氢化氰钠(26mg，0.42mmol)，并在微波辐射及80℃条件下， 将反应混合物在密闭的烧瓶中继续搅拌60分钟。反应混合物用酸性离子 交换SPE柱纯化。产物以逐级梯度的2-5％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱 剂，通过硅胶柱层析进一步纯化，得到目标化合物(19.2mg，28％)，将其 转化为其上述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.18(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.80(m，8H，Ar-H)，4.64-4.56(m， 0.6H，pip-H)，4.51和4.45(2s，2H，苄基-H)，4.02-3.96(m，2H，THP-H)， 3.77-3.68(m，3.2H，苄基-H，CH2OiBu，pip-H)，3.51(s，1.2H，苄基-H)，3.30(t， 2H，J＝12.0，THP-H)，2.98-2.88(m，2H，pip-H)，2.46-2.34(m，1H，THP-H)， 2.28-2.19(m，1.2H，pip-H)，2.10-1.99(m，1.8H，CHOiBu，pip-H)，1.73-1.47(m， 7.2H，pip-H，THP-H)，1.39-1.33(m，0.8H，pip-H)，1.01(m，6H，CH3OiBu)。 HPLC tR＝8.0min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-[1-(四氢吡喃-4-基-甲基)哌啶-4-基] 乙酰胺酒石酸盐(130AF82-187)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (110mg，0.27mmol)和四氢-2H-吡喃-4-基甲醛(63mg，0.55mmol)为原料， 用与130AF33-166制备中相同的方法合成标题化合物。产物：18mg，13％。
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 497[M+H]+。HPLC tR＝8.4 min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(四氢吡喃-4-基)乙基]哌啶-4- 基}乙酰胺酒石酸盐(130AF83-188)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (110mg，0.27mmol)和四氢-2H-吡喃-4-基乙醛(70.5mg，0.55mmol)为原 料，用与130AF33-166制备中相同的方法合成标题化合物。产物：40mg， 29％。
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 511[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.80(m，8H，Ar-H)，4.65-4.55(m， 0.6H，pip-H)，4.51和4.44(2s，2H，苄基-H)，3.95-3.89(m，2H，THP-H)， 3.78-3.66(m，3.2H，苄基-H，CH2OiBu，pip-H)，3.51(s，1.2H，苄基-H)，3.34(t， 2H，J＝12.0，THP-H)，2.92-2.82(m，2H，pip-H)，2.34-2.26(m，2H， NCH2CH2)，2.11-1.96(m，2.2H，pip-H，CHOiBu)，1.84-1.20(m，11.8H，pip-H， THP-H，CH2CH2N)，1.02(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.2min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-N-[1-(四氢吡喃-4-基)哌啶-4-基]乙酰胺酒石酸 盐(130AF37-169)
以四氢-4H-吡喃-4-酮和N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰 胺为原料，使用与130AF33-166制备相同的方法合成目标化合物。其中 原料N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺用与制备103NLS56 相同的方法制备。
Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 429[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.29-6.91(m，8H，Ar-H)，4.64-4.55(m， 0.6H，pip-H)，4.52和4.48(2s，2H，苄基-H)，4.02-3.95(m，2H，THP-H)，3.80 (s，0.8H，苄基-H)，3.75-3.64(m，0.4H，pip-H)，3.54(s，1.2H，苄基-H)，3.34 (t，2H，J＝12.0，THP-H)，2.99-2.90(m，2H，pip-H)，2.48-2.36(m，1H， THP-H)，2.26-2.20(m，1.2H，pip-H)，2.08-2.00(m，0.8H，pip-H)，1.76-1.47 (m，7.2H，pip-H，THP-H)，1.41-1.34(m，0.8H，pip-H)。HPLC tR＝5.6min。
N-[1-((S)-3，5-二羟基戊基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙 酰胺酒石酸盐(130AF65-182)
根据Moune等人(J.Org.Chem.，1997，62，3332-3339)的方法合成 (R)-5-(4-甲基苯磺酰氧基)-1，3-戊二醇化合物。将碳酸钾(83mg，0.60mmol) 加入含有103NLS56(94mg，0.24mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 溶液中。向上述悬浮液中先后加入含有(R)-5-(4-甲基苯磺酰氧基)-1，3-戊 二醇(82mg，0.28mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液及碘化钠(43 mg，0.29mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。待反应混合物冷却至室 温后，过滤并蒸干。残余物在二氯甲烷和2M的氢氧化钠水溶液中进行 分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物以逐级梯度的6-10％ 的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合 物(35mg，29％)，将其转化为其上述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.48(MeOH/CH2Cl2，10∶90)。LCMS m/z 501[M+H]+。HPLC tR＝7.4 min。
N-{1-[2-((4S)-1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧 基苯基)乙酰胺酒石酸盐(130AF67-183)
将多聚甲醛(9mg，0.28mmol)和盐酸(4M溶于1，4-二噁烷中，0.5ml) 加入含有酒石酸盐130AF65-182(37mg，0.056mmol)的1，4-二噁烷溶液 中。在微波辐射及120℃条件下，将反应混合物在密闭的烧瓶中搅拌2h， 随后在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机层用盐水洗涤、硫 酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物用酸性离子交换SPE柱纯化，得到目标 化合物(9.0mg，31％)，将其转化为其上述的酒石酸盐。手性HPLC分析 (Chiralpak AD column，4.6×250mm；庚烷/I-PrOH 50∶50，0.3％DEA；0.5 mL/min；tR 20.5min)测定的对映体过量(ee)为94％。
Rf＝0.41(MeOH/CH2Cl2，8∶92)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.80(m，8H，Ar-H)，5.00(m，1H，二 噁烷-H)，4.68-4.54(m，1.6H，pip-H，二噁烷-H)，4.51和4.45(2s，2H，苄基 -H)，4.06(m，1H，二噁烷-H)，3.77-3.48(m，6.4H，二噁烷-H，苄基-H， CH2OiBu，pip-H)，2.98-2.79(m，2H，pip-H)，2.50-2.58(m，2H，NCH2)， 2.14-1.99(m，2.2H，CHOiBu，pip-H)，1.90-1.25(m，8.8H，pip-H，NCH2CH2， 二噁烷-H)，1.02(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.7min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺(118AF52-95)
将碳酸钠(17.4g，125.9mmol)加入单水合4-哌啶酮盐酸盐(6.45g， 42.0mmol)的乙腈(200mL)溶液中。室温下搅拌30分钟后，向反应混合 物中滴加2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(8.45g，43.3mmol)的乙腈(50mL)溶液， 在室温下继续搅拌过夜，然后回流2小时。减压蒸发除去溶剂，残余物 在水和二氯甲烷中进行分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余 物以7％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到
1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-酮(6.19g，69％)。
室温及氩气氛下，将1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-酮(6.19g，29 mmol)的甲醇(80mL)溶液滴加入4-氟苄胺(3.9mL，34mmol)的甲醇(100 mL)溶液中。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用乙酸酸化(pH＝5)， 并冷却至0℃。向冷的反应混合物中缓慢加入硼氢化氰钠(2.15g，40 mmol)，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用2M NaOH碱化，并在真空 下浓缩。残余物在乙酸乙酯和水中进行分配。有机层用Na2SO4干燥、过 滤并蒸干。残余物用无水乙醇(57mL)溶解。向上述溶液中加入马来酸(3.31 g，28.5mmol)的无水乙醇(60mL)溶液，生成沉淀。过滤收集沉淀，并通 过碱式萃取将其转化为自由碱。产物：8.5g，91％。
Rf＝0.29(MeOH/CH2Cl2，7∶93)。LCMS m/z 323[M+H]+。1H NMR (CDCl3)δ7.25(m，2H，Ar-H)，6.95(m，2H，Ar-H)，4.54(t，1H，J＝5.6，二噁 烷-H)，4.07-4.02(m，2H，二噁烷-H)，3.73-3.67(m，4H，二噁烷-H，苄基 -H)，2.85-2.79(m，2H，pip-H)，2.49-2.37(m，3H，NCH2，pip-H)，2.05-1.72(m， 7H，pip-H，NCH2CH2，二噁烷-H)，1.44-1.25(m，4H，二噁烷-H，pip-H， NH)。HPLC tR＝1.4min。
2-(4-苄氧基苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基) 乙酰胺酒石酸盐(118AF66-102)
将含有三乙胺(0.89mL，6.38mmol)和118AF52-95(0.80g，2.48mmol) 的干燥THF(10mL)溶液冷却至0℃。向冷的反应混合物中滴加4-苄氧基 苯基乙酰氯(0.72g，2.76mmol)溶液，并在室温下连续搅拌2h。将反应混 合物过滤，滤液蒸干。残余物以逐级梯度的0-6％的甲醇的二氯甲烷溶液 为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(0.53g，39％)，将其转 化为其上述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.27(MeOH/CH2Cl2，7∶93)。LCMS m/z 547[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.46-6.86(m，13H，Ar-H)，5.08-5.02(m， 2H，PhCH2O)，4.64-4.42(m，3.6H，pip-H，苄基-H，二噁烷-H)，4.11-4.02(m， 2H，二噁烷-H)，3.79-3.67(m，3.2H，二噁烷-H，苄基-H，pip-H)，3.50(s， 1.2H，苄基-H)，2.94-2.80(m，2H，pip-H)，2.46-2.34(m，2H，NCH2)， 2.12-1.98(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.87-1.50(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.36-1.24(m，1.8H，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝8.9min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-羟基苯基) 乙酰胺酒石酸盐(118AF67-103)
在无水乙醇(200mL)中以钯碳为催化剂，通过对118AF66-102(0.50g， 0.92mmol)进行氢化得到目标化合物。该产物以逐级梯度的3-6％的甲醇 的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化。将纯化后的目标化合 物(0.22g，53％)转化为其上述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2，6∶94)。LCMS m/z 457[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.13-6.86(m，6H，Ar-H)，6.72-6.64(m，2H， Ar-H)，4.66-4.57(m，0.6H，pip-H)，4.54(m，1H，二噁烷-H)，4.48和4.37(2s， 2H，苄基-H)，4.08-4.01(m，2H，二噁烷-H)，3.80-3.66(m，3.2H，二噁烷-H， 苄基-H，pip-H)，3.47(m，1.2H，苄基-H)，2.94-2.82(m，2H，pip-H)， 2.47-2.39(m，2H，NCH2)，2.10-1.97(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.88-1.53 (m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.34-1.25(m，1.8H，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR ＝3.0min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基) 乙酰胺酒石酸盐(118AF60-96)
将含有三乙胺(0.57mL，4.09mmol)和118AF52-95(328mg，1.02 mmol)的干燥THF(5mL)溶液冷却至0℃。向冷的反应混合物中滴加4-甲 氧基苯基乙酰氯(376mg，2.04mmol)溶液，并在室温下连续搅拌20h。将 反应混合物在2M NaOH和水之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥、过 滤并蒸干。残余物以逐级梯度的0-6％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂， 通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(153mg，33％)，将其转化为其上 述的酒石酸盐形式。
Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2，4∶96)。LCMS m/z 471[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.24-6.79(m，8H，Ar-H)，4.63-4.54(m， 0.6H，pip-H)，4.52(t，1H，J＝5.2，二噁烷-H)，4.49和4.44(2s，2H，苄基-H)， 4.09-4.01(m，2H，二噁烷-H)，3.79-3.68(m，6.2H，二噁烷-H，苄基-H， pip-H，OCH3)，3.50(m，1.2H，苄基-H)，2.91-2.80(m，2H，pip-H)，2.43-2.36 (m，2H，NCH2)，2.10-1.98(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.86-1.51(m，6H， pip-H，NCH2CH2)，1.34-1.26(m，1.8H，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝7.0 min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙基苯基) 乙酰胺酒石酸盐(118AF63-100)
以118AF52-95(400mg，1.24mmol)和4-异丙基苯基乙酰氯(340mg， 1.73mmol)为原料，使用与118AF66-102制备中相同的方法合成目标化合 物。用酸性离子交换SPE柱进一步纯化。产物：273mg，46％。
Rf＝0.34(MeOH/CH2Cl2，7∶93)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.22-6.89(m，8H，Ar-H)，4.64-4.43(m， 3.6H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H)，4.09-4.02(m，2H，二噁烷-H)，3.79(s， 0.8H，苄基-H)，3.76-3.66(m，2.4H，二噁烷-H，pip-H)，3.54(m，1.2H，苄基 -H)，2.92-2.79(m，3H，pip-H，CH(CH3)2)，2.41-2.35(m，2H，NCH2)， 2.12-1.98(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.85-1.49(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.34-1.19(m，7.8H，pip-H，二噁烷-H，CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.6min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟甲氧基 苯基)乙酰胺酒石酸盐(118AF58-98)
以118AF52-95(328mg，1.02mmol)和4-三氟甲氧基苯基乙酰氯(345 mg，1.44mmol)为原料，使用与118AF66-102制备中相同的方法合成目标 化合物。产物：267mg，49％。
Rf＝0.31(MeOH/CH2Cl2，4∶96)。LCMS m/z 525[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.30-6.90(m，8H，Ar-H)，4.63-4.48(m， 3.6H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H)，4.05(m，2H，二噁烷-H)，3.82(s，0.8H， 苄基-H)，3.76-3.62(m，2.4H，二噁烷-H，pip-H)，3.55(m，1.2H，苄基-H)， 2.92-2.84(m，2H，pip-H)，2.43-2.36(m，2H，NCH2)，2.10-1.96(m，2.2H，二 噁烷-H，pip-H)，1.88-1.79(m，0.8H，pip-H)，1.76-1.52(m，5.2H，pip-H， NCH2CH2)，1.38-1.26(m，1.8H，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝8.4min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-乙氧基苯基) 乙酰胺草酸盐(118AF68-104)
以118AF52-95(400mg，1.24mmol)和4-乙氧基苯基乙酰氯(300mg， 1.51mmol)为原料，使用与118AF66-102制备中相同的方法合成目标化合 物。用酸性离子交换SPE柱进一步纯化。产物：0.15g，25％。
Rf＝0.26(MeOH/CH2Cl2，6∶94)。LCMS m/z 485[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.79(m，8H，Ar-H)，4.64-4.54(m， 0.6H，pip-H)，4.52(t，1H，J＝5.2，二噁烷-H)，4.49和4.43(2s，2H，苄基-H)， 4.07-3.97(m，4H，二噁烷-H，OCH2)，3.76-3.66(m，3.2H，二噁烷-H，pip-H， 苄基-H)，3.49(s，1.2H，苄基-H)，2.91-2.80(m，2H，pip-H)，2.42-2.32(m，2H， NCH2)，2.10-1.97(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.86-1.48(m，6H，pip-H， NCH2CH2)，1.42-1.36(m，3H，CH3)，1.34-1.24(m，1.8H，pip-H，二噁烷-H)。 HPLC tR＝7.6min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙氧基苯 基)乙酰胺草酸盐(118AF73-107)
以118AF52-95(400mg，1.24mmol)和4-异丙氧基苯基乙酰氯(340mg， 1.60mmol)为原料，使用与118AF66-102制备中相同的方法合成目标化合 物。用酸性离子交换SPE柱进一步纯化。产物：91mg，15％。
Rf＝0.58(MeOH/CH2Cl2，8∶92)。LCMS m/z 499[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.19-6.78(m，8H，Ar-H)，4.64-4.42(m， 4.6H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H，CHOiPr)，4.07(m，2H，二噁烷-H)， 3.76-3.68(m，3.2H，二噁烷-H，pip-H，苄基-H)，3.49(s，1.2H，苄基-H)， 2.91-2.80(m，2H，pip-H)，2.42-2.35(m，2H，NCH2)，2.10-1.99(m，2.2H，二 噁烷-H，pip-H)，1.85-1.51(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.31(m，7.8H， OCH(CH3)2，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝8.1min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-苯基乙酰胺草 酸盐(118AF77-109)
以118AF52-95(300mg，0.93mmol)和苯乙酰氯(197mg，1.27mmol) 为原料，使用与118AF66-102制备中相同的方法合成目标化合物。用酸 性离子交换SPE柱进一步纯化。产物：68mg，17％。
Rf＝0.28(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 441[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.33-6.89(m，9H，Ar-H)，4.65-4.44(m， 3.6H，pip-H，二噁烷-H，苄基-H)，4.09-4.03(m，2H，二噁烷-H)，3.84(s， 0.8H，苄基-H)，3.76-3.67(m，2.4H，二噁烷-H，pip-H)，3.57(s，1.2H，苄基 -H)，2.92-2.79(m，2H，pip-H)，2.44-2.34(m，2H，NCH2)，2.10-1.98(m，2.2H， 二噁烷-H，pip-H)，1.86-1.51(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.34-1.23(m，1.8H， pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝6.1min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(2-氟乙氧 基)-苯基]乙酰胺草酸盐(118AF85-113)
以118AF52-95(360mg，1.11mmol)和4-(2-氟乙氧基)苯基乙酰氯(282 mg，1.30mmol)为原料，使用与118AF66-102制备中相同的方法合成目标 化合物。用酸性离子交换SPE柱进一步纯化。产物：84mg，15％。
Rf＝0.36(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 503[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.27-6.84(m，8H，Ar-H)，4.80(m，1H， OCH2CH2F)，4.68(m，1H，OCH2CH2F)，4.65-4.45(m，3.6H，pip-H，二噁烷 -H，苄基-H)，4.22(m，1H，OCH2CH2F)，4.16(m，1H，OCH2CH2F)，4.10-4.03 (m，2H，二噁烷-H)，3.79-3.68(m，3.2H，二噁烷-H，pip-H，苄基-H)，3.51(s， 1.2H，苄基-H)，2.92-2.82(m，2H，pip-H)，2.44-2.36(m，2H，NCH2)， 2.12-1.99(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.88-1.51(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.35-1.26(m，1.8H，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝7.0min。
N-{1-[2-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4- 异丁氧基苯基)乙酰胺草酸盐(118AF27-83)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺103NLS63F(22mg，0.042mmol)和2，2-二甲基-1，3-丙二 醇(33mg，0.38mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合 成目标化合物。将产物用反相HPLC(C18)纯化得到标题化合物(2.8mg， 12％)。LCMS m/z 541[M+H]+。HPLC tR＝9.9min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-((R)-4-甲基-1，3-二噁烷-2-基) 乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(118AF29-84)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺103NLS63F(38mg，0.074mmol)和(R)-(-)-1，3-丁二醇(33 mg，0.38mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合成目标 化合物。将产物用反相HPLC(C18)纯化得到标题化合物(11.6mg，28％)。 LCMS m/z 527[M+H]+。HPLC tR＝8.7min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-基) 乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(118AF31-85)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺103NLS63F(40mg，0.078mmol)和(S)-(+)-丙二醇(30mg， 0.39mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合成目标化合 物。将产物用反相HPLC(C18)纯化得到标题化合物(21mg，53％)。LCMS m/z 513[M+H]+。HPLC tR＝9.9min。
N-{1-[2-(4，6-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4- 异丁氧基苯基)乙酰胺草酸盐(118AF37-88)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺103NLS63F(40mg，0.078mmol)和2，4-戊二醇(41mg， 0.39mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合成目标化合 物。将产物用反相HPLC(C18)纯化得到标题化合物(9mg，21％)。LCMS m/z 541[M+H]+。HPLC tR＝10.5min。
N-(4-氟苄基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]哌啶-4- 基}-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺草酸盐(118AF87-114)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟 甲氧基苯基)乙酰胺118AF58-98(70mg，0.13mmol)和(S)-(+)-丙二醇(53 mg，0.69mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合成目标 化合物。将其以逐级梯度的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过 硅胶柱层析对产物进行纯化得到标题化合物(31mg，46％)。
Rf＝0.17(MeOH/CH2Cl2 4∶96)。LCMS m/z 525[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.34-6.91(m，8H，Ar-H)，5.03和4.92(2t， 1H，J＝4.8，二氧戊环-H)，4.66-4.56(m，0.6H，pip-H)，4.52和4.49(2s，2H， 苄基-H)，4.22-4.07(m，1.4H，二氧戊环-H)，3.95-3.89(m，0.6H，二氧戊环 -H)，3.84(s，0.8H，苄基-H)，3.74-3.64(m，0.4H，pip-H)，3.57(s，1.2H，苄基 -H)，3.40-3.33(m，1H，二氧戊环-H)，2.78-2.86(m，2H，pip-H)，2.49-2.38(m， 2H，NCH2)，2.10-2.01(m，1.2H，pip-H)，1.70-1.53(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.40-1.22(m，3.8H，pip-H，CH3)。HPLC tR＝8.7min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙基苯基)-N-{1-[2-((S)-4-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙 基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(118AF91-117)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丙 基苯基)乙酰胺118AF63-100(150mg，0.31mmol)和(S)-(+)-丙二醇(95mg， 1.24mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合成目标化合 物。以逐级梯度的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层 析对产物进行纯化得到标题化合物(51.2mg，34％)。
Rf＝0.19(MeOH/CH2Cl2，4∶96)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.24-6.90(m，8H，Ar-H)，5.03和4.92(2t， 1H，J＝4.8，二氧戊环-H)，4.67-4.55(m，0.6H，pip-H)，4.51和4.47(2s，2H， 苄基-H)，4.21-4.07(m，1.4H，二氧戊环-H)，3.94-3.89(m，0.6H，二氧戊环 -H)，4.81-3.50(m，1.2H，苄基-H，pip-H)，3.55(s，1.2H，苄基-H)，3.40-3.33 (m，1H，二氧戊环-H)，2.94-2.83(m，3H，pip-H，CH(CH3)2)，2.47-2.38(m， 2H，NCH2)，2.09-2.01(m，1.2，pip-H)，1.86-1.52(m，6H，pip-H，NCH2CH2)， 1.31-1.19(m，9.8H，pip-H，CH3，CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.6min。
N-(4-氟苄基)-N-{1-[2-((R)-4-甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-2-(4- 三氟甲氧基苯基)乙酰胺草酸盐(118AF75-108)
以N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-三氟 甲氧基苯基)乙酰胺118AF58-98(70mg，0.13mmol)和(R)-(-)-1，3-丁二醇 (60mg，0.66mmol)为原料，使用与130AF12-148制备中相同的方法合成 目标化合物。以逐级梯度的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过 硅胶柱层析对产物进行纯化得到标题化合物(28mg，40％)。
Rf＝0.24(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 539[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.33-6.91(m，8H，Ar-H)，4.64-4.48(m， 3.6H，苄基-H，二噁烷-H，pip-H)，4.04(m，1H，二噁烷-H)，3.83(s，0.8H， 苄基-H)，3.75-3.63(m，2.4H，二噁烷-H，pip-H)，3.56(s，1.2H，苄基-H)， 2.92-2.83(m，2H，pip-H)，2.44-2.38(m，2H，NCH2)，2.09-2.01(m，1.2 pip-H)， 1.89-1.53(m，7H，二噁烷-H，pip-H，NCH2CH2)，1.44-1.31(m，1.8H，二噁 烷-H，pip-H)，1.19(m，3H，CH3)。HPLC tR＝9.0min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷-2-基) 乙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(118AF33-86)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (145mg，0.36mmol)和2-(2-溴乙基)-2，5，5-三甲基-1，3-二噁烷(104.5mg， 0.44mmol)为原料，使用与130AF65-182制备中相同的方法合成目标化合 物。以5％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行纯 化得到标题化合物(119mg，58％)。
Rf＝0.15(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 555[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.79(m，8H，Ar-H)，4.66-4.56(m， 0.6H，pip-H)，4.49和4.43(2s，2H，苄基-H)，3.76-3.68(m，3.2H，pip-H，苄 基-H，CH2OiBu)，3.52-3.47(m，4H，二噁烷-H)，3.41(m，1.2H，苄基-H)， 2.93-2.84(m，2H，pip-H)，2.48-2.40(m，2H，NCH2)，2.11-2.00(m，2.2H， CHOiBu，pip-H)，1.87-1.80(m，2.8H，pip-H，NCH2CH2)，1.72-1.50(m，3.2H， pip-H)，1.33(s，3.8H，CH3，pip-H)，1.02-0.87(m，12H，CH3)。HPLC tR＝9.8 min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(2-甲基-1 3-二氧戊环-2-基)乙 基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(118AF35-87)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (311mg，0.78mmol)和2-(2-溴乙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(188mg，0.96 mmol)为原料，使用与130AF65-182制备中相同的方法合成目标化合物。 以5％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行纯化得 到标题化合物(61mg，15％)。
Rf＝0.20(MeOH/CH2Cl2，5∶95)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.17-6.76(m，8H，Ar-H)，4.64-4.52(m， 0.6H，pip-H)，4.47和4.41(2s，2H，苄基-H)，3.93-3.82(m，4H，二氧戊环-H)， 3.76-3.63(m，3.2H，苄基-H，CH2OiBu，pip-H)，3.47(s，1.2H，苄基-H)， 2.94-2.83(m，2H，pip-H)，2.43-2.32(m，2H，NCH2)，2.12-1.97(m，2.2H， CHOiBu，pip-H)，1.84-1.72(m，2.8H，pip-H，NCH2CH2)，1.70-1.50(m，3.2H， pip-H)，1.27(s，3.8H，CH3，pip-H)，0.98(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.8 min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙基]哌啶 -4-基}乙酰胺酒石酸盐(118AF79-39)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (156mg，0.39mmol)和2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环(62μL，0.47mmol)为原 料，使用与130AF65-182合成相同的方法合成目标化合物。以逐级梯度 的0-4％的甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行纯 化得到标题化合物(49mg，25％)。
Rf＝0.45(MeOH/CH2Cl2，7∶93)。LCMS m/z 513[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.79(m，8H，Ar-H)，4.84(t，1H，J＝ 4.4，二氧戊环-H)，4.66-4.56(m，0.6H，pip-H)，4.50和4.44(2s，2H，苄基 -H)，3.95-3.90(m，2H，二氧戊环-H)，3.84-3.67(m，5.2H，苄基-H，CH2OiBu， pip-H，二氧戊环-H)，3.50(s，1.2H，苄基-H)，2.94-2.84(m，2H，pip-H)， 2.34-2.27(m，2H，NCH2)，2.10-1.98(m，2.2H，CHOiBu，pip-H)，1.84-1.78(m， 0.8H，pip-H)，1.71-1.50(m，7.2H，pip-H，NCH2CH2)，1.34-1.25(m，0.8H， pip-H)，1.01(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.0min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-(3-哌啶-1-基-丙基)哌啶-4-基}乙 酰胺二盐酸盐(98AF36-43)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (189mg，0.47mmol)、1-哌啶(61μL，0.61mmol)和1-氯-3-碘丙烷(61μL， 0.57mmol)为原料，使用与130AF09-145合成相同的方法合成目标化合 物。以10％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行 纯化得到标题化合物(75.6mg，31％)。
Rf＝0.13(MeOH/CH2Cl2，1∶4)。LCMS m/z 524[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.81(m，8H，Ar-H)，4.66-4.54(m， 0.6H，pip-H)，4.51和4.45(2s，2H，苄基-H)，3.78-3.68(m，3.2H，苄基-H， CH2OiBu，pip-H)，3.52(s，1.2H，苄基-H)，2.93-2.83(m，2H，pip-H)，2.40-2.23 (m，8H，NCH2)，2.15-1.26(m，15H，pip-H，CH(CH3)2，CH2)，1.02(m，6H， CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.0min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(四氢吡喃-2-基-氧)乙基]哌啶 -4-基}乙酰胺草酸盐(98AF41-44)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (185mg，0.46mmol)和2-(2-氯乙氧基)-四氢-2H-吡喃(75μL，0.51mmol)为 原料，使用与130AF09-145合成相同的方法合成目标化合物。以4.5％甲 醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行纯化得到标题 化合物(96mg，40％)。
Rf＝0.18(MeOH/CH2Cl2，4∶96)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.21-6.78(m，8H，Ar-H)，4.67-4.56(m， 0.6H，pip-H)，4.54(m，1H，THP)，4.49和4.44(2s，2H，苄基-H)，3.86-3.66 (m，5.2H，苄基-H，CH2OiBu，pip-H，CHO)，3.58-3.43(m，3.2H，苄基-H， CHO)，3.01-2.89(m，2H，pip-H)，2.62和2.55(2t，2H，J＝6.0，NCH2CH2O)， 2.26-2.17(m，1.2H，pip-H)，2.12-1.96(m，1.8H，CHOiBu，pip-H)，1.82-1.44(m， 9.2H，pip-H，THP)，1.33-1.26(m，0.8H，pip-H)，1.01(m，6H，CH(CH3)2)。 HPLC tR＝7.2min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-氧-哌啶-1-基)丙基]哌啶-4- 基}乙酰胺(98AF73-64)
在氩气氛下，将氢化钠(60％油悬浮液，26mg，0.65mmol)加入含有2- 哌啶酮(54mg，0.54mmol)的干燥THF(2mL)溶液中。室温下搅拌15分钟 后将反应混合物在15分钟内冷却至0℃。向冷的混合物中滴加1-溴-3-氯 丙烷(160μL，1.62mmol)溶液，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物 在水和乙酸乙酯之间进行分配，有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残 余物以逐级梯度的60-80％的乙酸乙酯的正庚烷溶液为洗脱剂，通过硅胶 柱层析纯化，得到1-(3-氯丙基)-哌啶-2-酮(33mg，35％)。
Rf＝0.22(乙酸乙酯/正庚烷8∶2)。LCMS m/z 176[M+H]+。HPLC tR＝ 1.8min。
将1-(3-氯丙基)-哌啶-2-酮(33mg，0.18mmol)的干燥DMF(2mL)溶液 加入含有碳酸钾(52mg，0.38mmol)和N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯 基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56(62mg，0.15mmol)的干燥DMF(2mL) 悬浮液中。加入碘化钠(25mg，0.17mmol)后，将反应混合物在48℃搅拌 过夜。然后将其在水和二氯甲烷之间进行分配。有机层用硫酸钠干燥、 过滤并蒸干。残余物用反相HPLC(C18)纯化，得到目标化合物(2.6mg， 3％)。
Rf＝0.11(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 538[M+H]+。HPLC tR＝8.2 min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-氧-哌啶-1-基)丙基]哌啶-4- 基}乙酰胺盐酸盐(98AF76-65)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (107mg，0.27mmol)、2-吡啶烷酮和1-溴-3-氯丙烷为原料，使用与 98AF73-64合成相同的方法合成目标化合物。以逐级梯度的4-8％的甲醇 的二氯甲烷溶液为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行纯化得到标题化 合物(15mg，11％)。
Rf＝0.39(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。LCMS m/z 524[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.80(m，8H)，4.65-4.53(m，0.6H)， 4.50和4.44(2s，2H)，3.76-3.67(m，3.2H)，3.51(m，1.2H)，3.34(t，2H，J＝ 7.2)，3.26(t，2H，J＝7.2)，2.95-2.82(m，2H)，2.38-2.25(m，4H)，2.12-1.96(m， 4.2H)，1.86-1.56(m，6H)，1.29(m，0.8H)，1.01(m，6H)。HPLC tR＝7.6min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-((R)-4-异丙基-2-氧-噁唑烷-3- 基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(98AF100-73)
在氩气氛下，将氢化钠(55％油悬浮液，144mg，3.31mmol)加入(R)-4- 异丙基-2-噁唑烷酮(356mg，2.75mmol)的干燥四氢呋喃(17mL)溶液中。 室温下将上述悬浮液搅拌1小时后，冷却至0℃，并滴加1-溴-3-氯丙烷 的干燥四氢呋喃(3mL)溶液。58℃下搅拌48h后，用水骤冷。减压蒸发 除去溶剂，残余物在水合二氯甲烷之间进行分配。将有机层蒸干。残余 物以乙酸乙酯和正庚烷溶液的混合物(70∶30)为洗脱剂，通过硅胶柱层析 纯化，得到(4R)-3-(3-氯丙基)-4-异丙基噁唑烷酮-2-酮(401mg，71％)。
将(4R)-3-(3-氯丙基)-4-异丙基噁唑烷酮-2-酮(160mg，0.78mmol)的干 燥DMF(2mL)溶液加入含有碳酸钾(217mg，1.57mmol)和N-(4-氟苄 基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56(250mg，0.63 mmol)的干燥DMF(6mL)悬浮液中。加入碘化钠(113mg，0.75mmol)后， 将反应混合物在62℃搅拌过夜，然后将其在水和二氯甲烷之间进行分配。 有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸干。残余物以5％甲醇的二氯甲烷溶液为 洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(143mg，40％)。
Rf＝0.28(MeOH/CH2Cl2 6∶96)。LCMS m/z 568[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.78(m，8H，Ar-H)，4.61-4.51(m， 0.6H，pip-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)，4.15(t，1H，J＝8.8，oxa-H)，4.01 (m，1H，oxa-H)，3.78-3.64(m，4.2H，pip-H，苄基-H，oxa-H，CH2OiBu)，3.48 (m，2.2H，苄基-H，CONCHCH2)，2.92-2.79(m，3H，pip-H，CONCHCH2)， 2.34-2.22(m，2H，NCH2CH2CH2)，2.10-1.96(m，3.2H，pip-H，CHiPr，CHOiBu)， 1.76-1.50(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.32-1.26(m，0.8H，pip-H)，0.99(m， 6H，CH3OiBu)0.81-0.87(m，6H，CH3iPr)。HPLC tR＝9.1min。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-(2-氧-噁唑烷-3-基)丙基]哌啶 -4-基}乙酰胺草酸盐(98AF94-71)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (298mg，0.75mmol)、2-噁唑烷酮和1-溴-3-氯丙烷为原料，使用与 98AF100-73合成相同的方法合成目标化合物。以5％甲醇的二氯甲烷溶液 为洗脱剂，通过硅胶柱层析对产物进行纯化，得到标题化合物(157mg， 40％)。
Rf＝0.23(MeOH/CH2Cl2 5∶95)。LCMS m/z 526[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.78(m，8H，Ar-H)，4.61-4.50(m， 0.6H，pip-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)，4.29-4.24(m，2H，oxa-OCH2)， 3.78-3.65(m，3.2H，pip-H，苄基-H，CH2Oibu)，3.52-3.48(m，3.2H，苄基-H， oxa-NCH2)，3.25(t，2H，J＝7.2，CONCH2CH2CH2N)，2.89-2.80(m，2H， pip-H)，2.33-2.26(m，2H，NCH2CH2CH2NCO)，2.09-1.76(m，3H，pip-H， CHOiBu)，1.71-1.49(m，5.2H，pip-H，NCH2CH2CH2)，1.33-1.27(m，0.8H， pip-H)，1.00(m，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝7.8min。
(S)-4-甲基-噁唑烷-2-酮(118AF10-77)
在室温及氩气氛下，将三乙胺(0.94mL，6.65mmol)滴加入含有L-氨 基丙醇(500mg，6.65mmol)和1，1-羰基二咪唑(1.29g，7.98mmol)的干燥 THF(10mL)中。60℃下将反应混合物搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，残 余物以6％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到目标 化合物(450mg，67％)。
Rf＝0.39(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。1H NMR(CDCl3)δ6.74(m，1H)， 4.45-4.34(m，1H)，4.98-4.77(m，2H)，1.17(m，3H)。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-((S)-4-甲基-2-氧-噁唑烷-3-基) 丙基]哌啶-4-基}乙酰胺酒石酸盐(118AF18-81)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (205mg，0.52mmol)、(S)-4-甲基-噁唑烷-2-酮(118AF10-77)和1-溴-3-氯丙 烷为原料，使用与98AF100-73合成相同的方法合成目标化合物。用酸性 离子交换SPE柱进一步纯化。产物：106mg，38％。
Rf＝0.22(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。LCMS m/z 540[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.78(m，8H，Ar-H)，4.61-4.50(m， 0.6H，pip-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)，4.34(m，1H，oxa-H)，3.84-3.66 (m，5.2H，pip-H，苄基-H，oxa-H，CH2OiBu)，3.49(s，1.2H，苄基-H)， 3.42-3.34(m，1H，CONCH2)，3.09-3.00(m，1H，CONCH2)，2.92-2.79(m，2H， pip-H)，2.33-2.26(m，2H，NCH2)，2.10-1.98(m，2.2H，pip-H，CHOiBu)， 1.86-1.76(m，0.8H，pip-H)，1.72-1.48(m，5.2H，pip-H，NCH2CH2)，1.29(m， 0.8H，pip-H)，1.22(m，3H，oxa-CH3)，0.99(M，6H，CH3OiBu)。HPLC tR＝8.4 min。
(S)-4-乙基-噁唑烷-2-酮(118AF08-76)
在室温及氩气氛下，将三乙胺(0.80mL，5.74mmol)滴加入含有 (S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(515mg，5.77mmol)和1，1-羰基二咪唑(1.10g，6.78 mmol)的干燥THF(10mL)中。室温下将反应混合物搅拌过夜。减压蒸发 除去溶剂，残余物以6％甲醇的二氯甲烷溶液为洗脱剂通过硅胶柱层析纯 化，得到目标化合物(485mg，73％)。Rf＝0.42(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[3-((S)-4-乙基-2-氧-噁唑烷-3-基) 丙基]哌啶-4-基}乙酰胺草酸盐(118AF16-80)
以N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-哌啶-4-基-乙酰胺103NLS56 (202mg，0.51mmol)、(S)-4-乙基-噁唑烷-2-酮(118AF08-76)和1-溴-3-氯 丙烷为原料，使用与98AF100-73合成相同的方法合成目标化合物。用酸 性离子交换SPE柱对产物进行纯化得到标题化合物(126mg，44％)。
Rf＝0.28(MeOH/CH2Cl2 6∶94)。LCMS m/z 554[M+H]+。1H NMR (CDCl3，旋转异构体0.4∶0.6)δ7.20-6.78(m，8H，Ar-H)，4.61-4.52(m， 0.6H，pip-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)，4.32-4.26(m，1H，oxa-H)， 3.94-3.88(m，1H，oxa-H)，3.76-3.66(m，4.2H，pip-H，苄基-H，oxa-H， CH2OiBu)，3.49(s，1.2H，苄基-H)，3.46-3.37(m，1H，CONCH2)，3.04-2.96(m， 1H，CONCH2)，2.90-2.78(m，2H，pip-H)，2.33-2.24(m，2H，NCH2)， 2.11-1.96(m，2.2H，pip-H，CHOiBu)，1.82-1.75(m，0.8H，pip-H)，1.74-1.42(m， 7.2H，pip-H，NCH2CH2，CH2CH3)，1.29(m，0.8H，pip-H)，1.00(m，6H， CH3OiBu)，0.85(m，3H，CH2CH3)。HPLC tR＝8.7min。
2-(2-溴乙基)-1，3-氧硫杂戊环(2-(2-Bromoethyl)-1，3-oxothiolane)(121JP11)
采用Yamada等人(Tetrahedron Lett.，1998，39，7709-7712)的方法，在 室温及氩气氛下，将三氟化硼醚复合物(5mL，40mmol)滴加入2-(2-溴乙 基)-1，3-二氧戊环(1.45g，8.0mmol)和2-巯基乙醇(2.81mL，40mmol)的二 氯甲烷(15mL)混合物中，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱 和NaHCO3水溶液，随后用Et2O萃取(3×100mL)、干燥(Na2SO4)并在真 空下蒸发。Kugelrohr蒸馏(90℃，1.0mmHg)纯化得到1.08g黄色油状的标 题化合物。该物质蒸馏后的纯度为71％(GC分析测定)，将其直接用于烷 基化步骤(121JP12)。
N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)-N-{1-[2-(1，3-氧硫杂戊环-2-基)乙基]哌 啶-4-基}乙酰胺L-酒石酸盐(121JP12)
以103NLS56(130mg，0.33mmol)为原料，以121JP11(85mg，0.43 mmol)为烷基化试剂，采用上述用于制备103NLS63-F的通用方法制备标 题化合物。在进行121JP11的操作之后，在硅胶上进行真空过滤层析(VFC， 乙酸乙酯/正庚烷0∶1→乙酸乙酯/正庚烷1∶0→乙酸乙酯/MeOH 4∶1)得到 85mg(51％)的无色粘稠的油状121JP12。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.57(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 515[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.20-6.76(m，8H)，5.10-5.00(m，1H， oxothiolane-H)，4.66-4.54(m，0.5H，pip-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)， 4.30-4.22(m，1H，oxothiolane-H)，3.78-3.64(m，4.5H，pip-H，苄基-H， oxothiolane-H，OCH2OiBu)，3.48(s，1H，苄基-H)，3.01-2.82(m，4H，pip-H， oxothiolane-H)，2.60-2.34(m，2H，NCH2)，2.21-1.56(m，8H，pip-H， NCH2CH2，CHOiBu)，1.32-1.22(m，1H，pip-H)，1.04-0.96(m，6H，CH3OiBu)。 HPLC tR＝10.1min。
2-(4-溴苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)乙 酰胺L-酒石酸盐(121JP13)
以118AF52-95(200mg，0.62mmol)和4-溴苯乙酸(500mg，2.32mmol) 为原料，采用上述用于制备117NLS87-A的方法制备标题化合物。在粗反 应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，随后用CH2Cl2萃取(3× 100mL)、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。在硅胶上进行VFC(乙酸乙酯/ 正庚烷1∶1→乙酸乙酯/正庚烷1∶0→乙酸乙酯/MeOH 2∶1)得到250mg (78％)的粘稠油状121JP13。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.49(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 521[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.50-6.88(m，8H)，4.62-4.57(m，0.4H， pip-H)，4.50(t，1H，J＝4.9，二噁烷-H)，4.48和4.42(2s，2H，苄基-H)， 4.06-4.00(m，2H，二噁烷-H)，3.76和3.50(2s，2H，苄基-H)，3.75-3.60(m， 2.6H，pip-H，二噁烷-H)，3.01和2.90(2d，2H，J＝10.5，pip-H)，2.52和2.41 (2t，2H，J＝8.0，NCH2)，2.10-1.98(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.97-1.58 (m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.38-1.20(m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR ＝8.3min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基 }-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁胺基苯 基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP27)
采用Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7215-7216)的方案， 称取121JP13(100mg，192μmol)、异丁胺(17mg，230μmol)、Pd2dba3(11.6 mg，19.2μmol)、BINAP(12.0mg，38.4μmol)和NaOtBu(25.8mg，269μmol) 加入烧瓶中，加入甲苯(2mL)，将反应混合物在80℃搅拌18h。进行如 制备121JP13中的操作，随后通过反相(C18)HPLC制备色谱得到25.7mg (27.0％)无色粘稠的油状121JP27。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.30(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 512[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.10-6.81(m，6H)，6.59-6.49(m，2H)， 4.65-4.55(m，0.5H，pip-H)，4.55-4.50(m，1H，二噁烷-H)，4.50和4.43(2s， 2H，苄基-H)，4.10-4.02(m，2H，二噁烷-H)，3.80-3.67(m，3.5H，pip-H，苄 基-H，二噁烷-H)，3.45(s，1H，苄基-H)，2.95-2.85(m，4H，pip-H， NHCH2CH(CH3)2)，2.45-2.35(M，2H，NCH2)，2.09-1.99(m，2H，二噁烷-H， pip-H)，1.91-1.50(m，7H，NCH2CH2，pip-H，NHCH2CH(CH3)2)，1.38-1.25(m， 2H，二噁烷-H，pip-H)，0.98(m，6H，NHCH2CH(CH3)2)。HPLC tR＝8.2min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-丙胺基苯基) 乙酰胺L-酒石酸盐(121JP28)
采用与121JP27合成中相同的方案进行制备，使用丙胺(16mg，230 μmol)代替异丁胺得到24mg(25％)粘稠油状的121JP28。如上所述制备其 L-酒石酸盐。
Rf＝0.33(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 498[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.11-6.82(m，6H)，6.53-6.43(m，2H)， 4.58-4.49(m，0.5H，pip-H)，4.48-4.45(m，1H，二噁烷-H)，4.42和4.35(2s， 2H，苄基-H)，4.05-3.95(m，2H，二噁烷-H)，3.70-3.60(m，3.5H，pip-H，苄 基-H，二噁烷-H)，3.40(s，1H，苄基-H)，3.05-2.95(m，2H，pip-H)，2.85-2.70 (m，2H，NHCH2CH2CH3)，2.48-2.38(m，2H，NCH2)，2.05-1.90(m，2H，二噁 烷-H，pip-H)，1.92-1.40(m，8H，NCH2CH2，pip-H，NHCH2CH2CH3)， 1.40-1.28(m，2H，二噁烷-H，pip-H)，0.98(m，3H，NHCH2CH2CH3)。HPLC tR＝7.3min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(1-硝基丙 基)苯基]乙酰胺L-酒石酸盐(121JP34)
采用Vogl和Buchwald(J.Org.Chem.，2002，67，106-111)的方案，称 取121JP13(135mg，0.26mmol)、1-硝基丙烷(47mg，0.52mmol)、Cs2CO3 (95mg，0.29mmol)、2-二-叔丁基膦基联苯(15.5mg，52μmol)和Pd2dba3 (11.9mg，13μmol)加入烧瓶中，加入DME(2mL)，将反应混合物在60℃ 搅拌20h。进行如制备121JP13中的操作，随后通过TLC制备色谱 (CH2Cl2/MeOH，15∶1，10×稀释)得到22mg(16％)无色粘稠的油状 121JP34。如上所述制备标题化合物的L-酒石酸盐。
Rf＝0.58(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 528[M+H]+。HPLC tR＝8.1 min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(2-氧代吡 咯烷-1-基)苯基]乙酰胺L-酒石酸盐(121JP31)
采用Yin和Buchwald(J.Am.Chem.Soc.，2002，124，6043-6048)的方 案，称取121JP13(124mg，0.34mmol)、吡咯烷酮(24.7mg，0.29mmol)、 Cs2CO3(111mg，0.34mmol)、Xantphos(20.8mg，0.036mmol)和Pd2dba3 (11.0mg，0.012mmol)加入烧瓶中，加入二噁烷(2mL)，将反应混合物在 90℃搅拌70h。进行如制备121JP13中的操作，并如制备121JP27中进 行纯化，得到8mg(7％)无色粘稠的油状121JP31。如上所述制备其L-酒 石酸盐。
Rf＝0.31(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 524[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.60-6.80(m，8H)，4.60-4.50(m，0.4H， pip-H)，4.47(t，1H，J＝5.1，二噁烷-H)，4.42和4.38(2s，2H，苄基-H)， 4.04-3.97(m，2H，二噁烷-H)，3.82-3.60(m，5.4H，pip-H，二噁烷-H，苄基 -H，pyrrol-H)，3.25(s，1.2H，苄基-H)，2.90-2.72(m，2H，pip-H)，2.60-2.50 (m，2H，pyrrol-H)，2.39-2.32(m，2H，NCH2)，2.18-1.90(m，4.2 H，二噁烷-H， pip-H，pyrrol-H)，1.81-1.40(m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.32-1.18(m，1.8H， 二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR＝4.9min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁基硫烷 基-苯基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP33)
采用Li(J.Org.Chem.，2002，67，3643-3650)的方案，称取121JP13 (120mg，0.231mmol)、2-甲基-1-丙硫醇(25mg，0.28mmol)、 [(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2(11.6mg，0.0231mmol)和NaOtBu(44mg，0.46mmol) 加入烧瓶中，加入甲苯(2mL)，将反应混合物在110℃搅拌16h。进行如 制备121JP13中的操作，并如制备121JP27中方法进行纯化，得到1.7mg (1.4％)无色粘稠的油状121JP33。如上所述制备标题化合物的L-酒石酸盐。
Rf＝0.46(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 529[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.24-6.82(m，8H)，4.57-4.48(m，0.4H， pip-H)，4.47(t，1H，J＝5.1，二噁烷-H)，4.45和4.38(2s，2H，苄基-H)， 4.05-3.95(m，2H，二噁烷-H)，3.72(s，0.8H，苄基-H)，3.70-3.60(m，2.6H， pip-H，二噁烷-H)，3.44(s，1.2H，苄基-H)，2.87-2.75(m，2H，pip-H)，2.72(t， 2H，J＝6.5，SCH2CH(CH3)2)，2.38-2.28(m，2H，NCH2)，2.05-1.88(m，2.2H， 二噁烷-H，pip-H)，1.81-1.48(m，7H，NCH2CH2，pip-H，SCH2CH(CH3)2)， 1.30-1.20(m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)，0.98(t，6H，J＝6.7，SCH2CH(CH3)2)。 HPLC tR＝8.8min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-碘苯基)乙 酰胺L-酒石酸盐(121JP40)
以118AF52-95(400mg，1.24mmol)和4-碘苯乙酸(1.22g，4.64mmol) 为原料，采用上述制备117NLS87-A的方法制备标题化合物。进行如制备 121JP13中的操作，并如制备121JP34中的方法进行纯化，如得到320mg (46％)的无色粘稠油状121JP40。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.52(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 567[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.65-7.55(m，2H)，7.16-6.85(m，6H)， 4.59-4.50(m，0.6H，pip-H)，4.51(t，1H，J＝5.0，二噁烷-H)，4.50和4.42(2s， 2H，苄基-H)，4.09-4.00(m，2H，二噁烷-H)，3.75和3.49(2s，2H，苄基-H)， 3.74-3.54(m，2.4 H，pip-H，二噁烷-H)，2.85(d，2H，J＝10.6，pip-H)， 2.41-2.35(m，2H，NCH2)，2.08-1.95(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.88-1.50 (m，6H，pip-H，NCH2CH2)，1.39-1.27(m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR ＝8.6min。
2-(4-乙酰苯基)-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基) 乙酰胺L-酒石酸盐(121JP44)
采用Cacchi等人(Org.Lett，2003，5，289-293)的方案，称取121JP40(68 mg，0.12mmol)、乙酸酐(61mg，0.6mmol)、Pd2dba3(1.4mg，1.5μmol)、 氯化锂(26mg，0.6mmol)和EtNiPr2(31mg，0.24mmol)加入烧瓶中，加入 DMF(0.9mL)，将反应混合物在100℃搅拌18h。进行如制备121JP13 中的操作，并如制备121JP34中的方法进行纯化，得到19mg(33％)无色 粘稠的油状121JP44。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.50(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 483[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)7.88-7.78(m，2H)，7.36-6.84(m，6H)， 4.58-4.49(m，0.4H，pip-H)，4.48-4.46(m，1H，二噁烷-H)，4.45和4.38(2s， 2H，苄基-H)，4.05-3.95(m，2H，二噁烷-H)，3.81和3.55(2s，2H，苄基-H)， 3.70-3.60(m，2.6H，pip-H，二噁烷-H)，2.85-2.75(m，2H，pip-H)，2.54和 2.52(2s，3H，CH3)，2.38-2.27(m，2H，NCH2)，2.05-1.92(m，2.2H，二噁烷-H， pip-H)，1.81-1.45(m，6H，NCH2CH2，pip-H)，1.32-1.22(m，1.8H，二噁烷-H， pip-H)。HPLC tR＝5.5min。
2-[4-(1-肟基乙基)苯基]-N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4- 氟苄基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP48)
将121JP44(14mg，29μmol)、吡啶(4.6mg，58μmol)和乙醇(5mL) 加入烧瓶中，加入盐酸羟胺(4.1mg，58μmol)，将反应混合物在室温下搅 拌5h。进行如制备121JP13中的操作，并如制备121JP34中的方法进行 纯化，得到7mg(49％)无色粘稠的油状121JP48。如上所述制备其L-酒石 酸盐。
Rf＝0.40(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 498[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)7.63-7.51(m，2H)，7.33-6.88(m，6H)， 4.66-4.58(m，0.4H，pip-H)，4.56-4.53(m，1H，二噁烷-H)，4.51和4.40(2s， 2H，苄基-H)，4.10-4.04(m，2H，二噁烷-H)，3.85和3.58(2s，2H，苄基-H)， 3.78-3.67(m，2.6H，pip-H，二噁烷-H)，2.97-2.83(m，2H，pip-H)，2.47-2.37 (m，2H，NCH2)，2.26和2.24(2s，3H，CH3)，2.12-1.98(m，2.2H，二噁烷-H， pip-H)，1.88-1.58(m，6H，NCH2CH2，pip-H)，1.37-1.29(m，1.8H，二噁烷-H， pip-H)。HPLC tR＝4.0min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-吗啉-4-基- 苯基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP49)
采用Buchwald等人(Org.Lett，2002，4，581-584)的方案，在空气气氛 下将121JP40(50mg，88μmol)、吗啉(9.2mg，106μmol)、CuI(1.7mg，8.8 μmol)和K3PO4(37.6mg，177μmol)加入烧瓶中，加入乙二醇(2mL)，将 反应混合物在空气气氛下于80℃搅拌16h。进行如制备121JP13中的操 作，并如制备121JP34中的方法进行纯化，得到4.7mg(10％)无色粘稠的 油状121JP49。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.33(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 526[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.18-6.72(m，8H)，4.62和4.37(2s，2H， 苄基-H)，4.57-4.50(m，0.4H，pip-H)，4.50-4.42(m，1H，二噁烷-H)， 4.05-3.95(m，2H，二噁烷-H)，3.82-3.75(m，4H，morph(吗啉)-H)，3.69和 3.43(2s，2H，苄基-H)，3.68-3.61(m，2.6H，pip-H，二噁烷-H)，3.12-3.03(m， 4H，morph-H)，2.85-2.75(m，2H，pip-H)，2.38-2.27(m，2H，NCH2)，2.07-1.90 (m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.82-1.45(m，6H，NCH2CH2，pip-H)，1.30-1.22 (m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR＝6.2min。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-吡唑-1-基- 苯基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP56)
采用Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.，2001，123，7727-7729)的方案， 称取121JP40(48mg，85μmol)、吡唑(7mg，102μmol)、CuI(0.4mg，1.7 μmol)、外消旋的反(式)-1，2-环己二胺(1.0mg，8.5μmol)和K2CO3(25mg， 181μmol)加入烧瓶中，加入二噁烷(1.5mL)，将反应混合物在110℃搅拌 60h。进行如制备121JP13中的操作，并如制备121JP34中的方法进行纯 化，得到3.9mg(9％)无色粘稠的油状121JP56。如上所述制备其L-酒石 酸盐。
Rf＝0.27(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 507[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.6∶0.4)δ7.86和7.82(2d，1H，J＝2.2，pyraz(吡 唑)-H)，7.64(d，1H，J＝4.4，pyraz-H)，7.62-6.83(m，8H)，6.42-6.36(m，1H， pyraz-H)，4.60-4.49(m，0.6H，pip-H)，4.48(t，1H，J＝5.1，二噁烷-H)，4.45 和4.38(2s，2H，苄基-H)，4.05-3.95(m，2H，二噁烷-H)，3.80和3.54(2s，2H， 苄基-H)，3.70-3.61(m，2.4H，pip-H，二噁烷-H)，2.85-2.75(m，2H，pip-H)， 2.38-2.28(m，2H，NCH2)，2.07-1.90(m，2.2H，二噁烷-H，pip-H)，1.82-1.45 (m，6H，NCH2CH2，pip-H)，1.35-1.22(m，1.8H，二噁烷-H，pip-H)。HPLC tR ＝6.4min。
2-(2-溴丙基)-1，3-二噁烷(121JP80)
采用Büchi和Wüest(J.Org.Chem，1969，34，1122-1123)的方法，在空 气气氛和5℃下，用约5分钟的时间将巴豆醛(3g，43mmol)滴加入浓 HBr(5.2g，64mmol)水溶液中。在5℃搅拌15分钟，此时反应混合物由 无色变为褐色，随后加入1，3-丙二醇(8.1g，107mmol)，将反应混合物在 5℃继续搅拌0.5h，待其升温至室温后再搅拌2h。然后用正庚烷对粗反 应混合物进行萃取(2×200mL)，合并萃取液用Na2SO4干燥、真空蒸发， 用Kugelrohr蒸馏(75℃，0.18mmHg)分离121JP80得到124mg(1.4％)标题 化合物的无色液体。
表征数据：1H-NMR(CDCl3)δ4.73(dd，1H，J＝7.2，3.4)，4.26-4.18(m， 1H)，4.15-4.06(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，2.15-1.97(m，3H)，1.71(d，3H，J ＝6.6)，1.38-1.32(m，1H)。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)-1-甲基乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异 丁氧基苯基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP84)
以103NLS56(202mg，0.51mmol)为原料及以121JP80(124mg，0.59 mmol)为烷基化试剂，采用上述103NLS63-F中所述的方法制备标题化合 物。进行如制备121JP13中的操作，并如制备121JP34中的方法进行纯化， 得到1.9mg(0.7％)粘稠油状的121JP84。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.43(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 527[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.19-6.80(m，8H)，4.50-4.33(m，3.5H，二 噁烷-H，苄基-H，pip-H)，4.04-3.93(m，2H，二噁烷-H)，3.72-3.55(m，5.5H， 二噁烷-H，苄基-H，pip-H，OCH2OiBu)，3.42(s，1H，苄基-H)，2.78-2.59(m， 2H，pip-H)，2.34-2.16(m，1H，NCH)，2.08-1.89(m，2H，pip-H，CHOiBu)， 1.79-0.77(m，17H，CH3OiBu，NCHCH3，NCHCH2，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝8.5min。
4-碘-苯乙酸乙酯(121JP58)
将对碘苯乙酸(3g)、乙醇(20mL)和浓H2SO4(5mL)回流过夜。然后 蒸出约15mL乙醇，残余物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并萃取液用 饱和NaHCO3水溶液洗涤、Na2SO4干燥并在真空下蒸发溶剂，得到2.97g (90％)的黄色油状的121JP58。
表征数据：1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝8.4)，7.02(d，2H，J＝ 8.4)，4.07(q，2H，J＝7.0)，3.59(s，2H)，1.12(t，3H，J＝7.0)。
4-(吡唑-1-基)-苯乙酸乙酯(121JP64)
用121JP56合成中与处理121JP40相同的方法对121JP58(290mg，1.0 mmol)进行处理。将反应混合物加热至110℃反应72h后，进行如制备 121JP13中的操作，粗反应混合物用VFC(CH2Cl2/MeOH1∶0→20∶1)纯化， 得到180mg(78％)黄色油状的121JP64。
表征数据：1H-NMR(CDCl3)δ7.92(dd，1H，J＝2.3，1.0)，7.72(d，1H，J ＝1.3)，7.62(d，2H，J＝8.7)，7.39(d，2H，J＝8.7)，6.42(dd，1H，J＝2.5，1.9)， 4.18(q，2H，J＝7.0)，3.61(s，2H)，1.22(t，3H，J＝7.1)。
4-(吡唑-1-基)-苯乙酸(121JP68，87)
将121JP64(180mg，0.78mmol)、单水合氢氧化锂(164mg，3.9mmol)、 H2O(10mL)和THF(10mL)在室温下搅拌过夜。然后将粗反应混合物用 二氯甲烷(3×150mL)萃取，用4M HCl将水相的pH值调节至约pH 3， 并用二氯甲烷萃取(3×150mL)。合并有机层、用Na2SO4干燥、过滤并在 真空下蒸发，得到128mg(81％)的黄色固体121JP68。
表征数据：1H-NMR(CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.75(m，1H)，7.63(d，2H， J＝8.6)，7.38(d，2H，J＝8.6)，6.45(m，1H)，3.68(s，2H)。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-吡唑-1-基- 苯基)乙酰胺L-酒石酸盐(121JP91)
以128NLS52(87mg，0.27mmol)和121JP87(60mg，0.27mmol)为原 料，按照上述117NLS87-A中的通用方法制备标题化合物。进行如制备 121JP13中的操作，并如制备121JP34中的方法进行纯化，得到25mg(18％) 无色油状的121JP91。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.34(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 507[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ7.92和7.88(2d，1H，J＝2.2，pyraz-H)， 7.71(d，1H，J＝4.7，pyraz-H)，7.69-6.90(m，8H)，6.48-6.42(m，1H，pyraz-H)， 5.00(d，1H，J＝6.3，二噁烷-H)，4.65(d，1H，J＝6.4，二噁烷-H)，4.63-4.55 (m，0.5H，pip-H)，4.52和4.46(2s，2H，苄基-H)，4.10-4.02(m，1H，二噁烷 -H)，3.86和3.57(2s，2H，苄基-H)，3.78-3.55(m，2.5H，pip-H，二噁烷-H)， 2.93-2.82(m，2H，pip-H)，2.49-2.30(m，2H，NCH2)，2.10-1.98(m，1H， pip-H)，1.90-1.33(m，9H，NCH2CH2，pip-H，二噁烷-H)。HPLC tR＝5.2min。
N-[1-((R)-3，5-二羟基戊基)哌啶-4-基]-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁氧基苯基)乙 酰胺酒石酸盐(130AF93-189)
以(S)-5-(4-甲基苯磺酰氧基)-1，3-戊二醇(Moune et al，J.Org.Chem.， 1997，62，3332-3339)和103NLS-56为原料，使用与130AF65-182制备中 相同的方法合成目标化合物。
Rf＝0.48(MeOH/CH2Cl2，10∶90)。LCMS m/z 501[M+H]+。HPLC tR＝7.4 min。
N-{1-[2-((4R)-1，3-二噁烷-4-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-(4-异丁 氧基苯基)乙酰胺酒石酸盐(130AF95-190)
以130AF93-189(18.6mg，0.028mmol)为原料，使用与130AF67-183 合成相同的方法合成目标化合物(7.9mg，55％)。手性HPLC分析(Chiralpak AD column，4.6×250mm；庚烷/I-PrOH 50∶50，0.3％DEA；0.5mL/min；tR 22.7min)测定的对映体过量为99％。1H NMR和LCMS数据与 130AF67-183相同。
4-(1，2，4-三唑-4-基)苯乙酸(141JP01)
采用Catarzi等人(J.Med Chem.，2001，44，3157-3165)的方案，向对氨 基苯乙酸(201mg，1.33mmol)的无水吡啶悬浮液中加入二甲酰基肼(352 mg，4.0mmol)，随后滴加三甲基氯硅烷(2.53mL，20mmol)和Et3N(1.30 mL，9.3mmol)。反应混合物在100℃加热过夜，减压下除去挥发性物质， 所得的固体用水(6mL)处理、收集、用H2O洗涤并真空干燥，得到251mg (93％)浅褐色固体的141JP01。LCMS m/z 204[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6) δ9.05(s，2H)，7.62(d，1H，J＝8.6)，7.40(d，1H，J＝8.2)，3.61(s，2H)。
N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}-N-(4-氟苄基)-2-[4-(1，2，4-三唑 -4-基)苯基]乙酰胺L-酒石酸盐(141JP13)
将酸141JP01(35mg，0.17mmol)、N-{1-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]哌 啶-4-基}-N-(4-氟苄基)胺(118AF52-95，55mg，0.17mmol)和二异丙基乙 胺(52mg，0.51mmol)溶解在DMF(5mL)中。加入溴代三吡咯烷基磷鎓六 氟磷酸酯(PyBrop，119mg，0.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。将 反应混合物浓缩并在酸性离子交换SPE柱上过柱。用甲醇(8×4mL)冲洗 该SPE柱，保留物用10％NH4OH的甲醇溶液(2×4mL)洗脱并蒸发。所 得油状产物按照121JP34中方法进行纯化得到47mg(54％)无色油状的 141JP13。如上所述制备其L-酒石酸盐。
Rf＝0.26(MeOH/CH2Cl2 1∶10)。LCMS m/z 508[M+H]+。1H-NMR (CDCl3，旋转异构体0.5∶0.5)δ8.47和8.41(2s，1H，-H)，7.48-6.89(m， 8H，Ar-H)，4.62-4.56(m，0.6H，pip-H)，4.56-4.49(m，3H，二噁烷-H，苄基 -H)，4.10-4.01(m，2H，二噁烷-H)，3.79和3.61(2s，2H，苄基-H)，3.77-3.67 (m，2.4H，pip-H，二噁烷-H)，2.94-2.84(m，2H，pip-H)，2.45-2.35(m，2H， NCH2)，2.10-1.43(m，9H，二噁烷-H，NCH2CH2，pip-H)，1.37-1.27(m，1H， 二噁烷-H)。
受体活性的体外测定
受体选择性和扩增(R-SAT)分析。使用功能性受体分析、受体选择和 扩增技术(R-SATTM)(在前述Brann，M.R.美国专利第5,707,798号1998； Chem.Abstr.1998，128，111548的方法上稍作修改)来筛选对5-HT2A受体 具有效力的化合物。简而言之，使NIH3T3细胞在96孔的组织培养板上 生长到70-80％融合。按照生产商的指导使用Superfect(Qiagen Inc.)来用 质粒DNA转染细胞12-16h。通常在受体为50ng/孔和β-半乳糖苷酶质粒 DNA为20ng/孔的条件下进行R-SAT’s。所用的所有受体和G-蛋白构件 (construct)都处于前述的pSI哺乳动物表达载体(Promega Inc)中。使用基 于已公布序列(Saltzman et.al，Biochem.Biophys.Res.Comm.1991，181， 1469)的寡脱氧核苷酸通过巢式PCR从大脑cDNA中扩增5-HT2A受体基 因。对大规模转染，将细胞先转染12-16h，然后用胰蛋白酶作用并在 DMSO中冷冻。冷冻细胞解冻后以每孔10,000-40,000个细胞的浓度接种 在含有药物的96孔板上。然后在两种方法中，都将细胞在饱和湿度的含 5％CO2的空气环境中生长五天。然后从板中去除培养基，通过加入β-半 乳糖苷酶的底物邻硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷(ONPG，在含有5％NP-40 的PBS中)来检测标志物基因的活性。通过分光光度板检测仪(Titertek Inc.) 检测420nM处产生的显色反应。使用计算机程序XLFit(IDBSm)分析所 有数据。效力为最大抑制与对照化合物(在5-HT2A的情况下是利坦色林 (ritanserin))的抑制相比的百分比。pIC50是负的log(IC50)，其中IC50是计 算的可产生50％最大抑制的摩尔浓度。
行为作用的体内测定
动物和设备：用雄性NSA小鼠(Harlan；San Deigo，CA)作为个体。小 鼠体重为20-30g。在温度控制在22±3℃及12个小时光/暗循环(早上6 点开始光照)的房间中，将动物以8只/笼的方式饲养在带有寝具(1/8英寸 Bed“O”Cob；Harlan Teklad，Madison，WI)的One Cage系统(One Cage；Lab Products，Inc.，Seaford DE)中。在各笼中连续供应水和标准啮齿动物的食 物(Harian Teklad)。在塑料的活动力测定系统(20×20×30cm；AccuScan Instruments，Columbus，OH)上配备有用于监测水平运动的光电束 (photocell beam)以方便测试。使用Versamax计算机软件收集数据 (AccuScan Instruments)。
方法
对测定自发活性，将测试化合物单独给药(在测试时间段前10分钟皮 下注射给药或前30分钟口服给药)。对高活性(hyperactivity)试验，在测 试时间段前15分钟给小鼠腹腔注射0.3mg/kg MK-801(引导性试验确定 的倒U剂量-效果曲线上的产生高活性的峰值剂量)，同时注射载体或测试 化合物。在有光照的房间中，收集15分钟时间段内的活动能力数据。小 鼠没有预先暴露于运动测定系统。每一剂量或剂量组合都在独立的小鼠 组中测试(n＝8)。
数据分析
计算移动的距离(cm)并在小组内的动物间进行平均。对每一剂量-反 应功能与对照载体对比进行差异分析(ANOVA)和事后(post-hoc)Dunnett’s t-检验。与对照载体相比具有显著性差异的最低剂量定义为最低有效剂量 (MED)。
化合物活性
表1