发明领域

本发明涉及杂环化合物，更具体地说，涉及与GABAA受体的苯并二氮 杂环庚三烯位点高度选择性地结合并对其具有亲和性的这类化合物。本发明 还涉及包含治疗化合物的药物组合物以及这类化合物在治疗某些中枢神经系 统(CNS)疾病中的应用。

相关现有技术的描述

GABAA受体总体上表示了一类受体，大多数抑制性神经递质、γ-氨基丁 酸或GABA通过这类受体起作用。普遍地，但不是同样都分布于哺乳动物大 脑的GABA通过称为GABAA受体的蛋白介导其多种作用，GABAA受体引起 氯化物电导率和膜极化的改变。

许多GABAA受体亚基的cDNA已被表征。至今已鉴别出至少6α、3β、 3γ、1ε、1δ和2ρ亚基。普遍公认，天然GABAA受体典型地由2α、2β和1γ 亚基组成(Pritchett & Seeburg Science 1989；245：1389-1392和Knight等，Recept. Channels 1998：6：1-18)。证据，如信息分布、基因组定位和生化研究结果暗示 大多数天然存在的受体结合是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等人， Neuroch.Res.1995；20(5)：631-636)。

苯并二氮杂环庚三烯类通过与GABAA受体相关的苯并二氮杂环庚三烯 结合位点作用来发挥其药理作用。除苯并二氮杂环庚三烯位点外，GABAA受 体还包含与数种其他类型的药物相互作用的位点。这些位点包括类固醇结合 位点、木防己苦毒素结合位点和巴比妥酸盐结合位点。GABAA受体的苯并二 氮杂环庚三烯位点是该受体复合体上的独特位点，该位点不与和GABA或者 与该受体结合的其他类型的药物相互作用的位点重叠(参见，如Cooper等人， The Biochemical Basis of Neuropharmacology，6th ed.，1991，pp.145-148， Oxford University Press，New York)。早期的电生理学研究表明，苯并二氮杂 环庚三烯类的主要作用是增强GABA能抑制。与苯并二氮杂环庚三烯位点选 择性地结合并促进GABA打开GABAA受体通道的能力的化合物是GABA受 体激动剂。与该位点相互作用但负面调节GABA作用的其他化合物被称为反 向激动剂。第三类化合物与苯并二氮杂环庚三烯位点选择性地结合并且对 GABA活性基本没有或根本没有影响，但可阻断作用于该位点的GABAA受 体激动剂或反向激动剂的作用。这些化合物被称为拮抗剂。

早先认识到了作用于苯并二氮杂环庚三烯位点的药物的重要变构调节作 用，在不同受体亚基的活性分布是重要的药理学发现。作用于苯并二氮杂环 庚三烯位点的激动剂已知表现出抗焦虑、镇静和催眠作用，但作为反向激动 剂作用于该位点的化合物表现出致焦虑(anxiogenic)、认知增强和惊厥 (proconvulsant)作用。虽然苯并二氮杂环庚三烯具有作为抗焦虑剂药物使用的 长久历史，这些化合物常表现出多种不希望的副作用。这些包括认知损害、 镇静、共济失调、增强乙醇的作用以及耐药和药物依赖趋势。

GABAA选择性配体还可用于增强某些其他CNS活性化合物的作用。例 如，有证据表明，与单独使用时相比，当与GABAA选择性配体联合使用时， 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)可显示出较强的抗抑郁活性。

                          发明概述

本发明提供了杂环化合物，例如5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达 省(5，6-Dihydro-4H-1，3a，6-triaza-as-indecenes)和相关化合物，它们与GABAA 受体，包括人的GABAA受体的苯并二氮杂环庚三烯位点高度选择性地结合并 对其具有亲和性。

因此，本发明提供了新的式A化合物(如下所示)和包含式A化合物的 药物组合物。

本发明还包括使用有效量的本发明化合物治疗某些CNS疾病患者的方 法。患者可以是人或其他哺乳动物。本发明包括使用有效量的本发明化合物 治疗患某些CNS疾病的人、驯养的、陪伴性动物(宠物)或家畜。

另一方面，本发明提供增强其他CNS活性化合物的作用的方法。该方法 包括使用有效量的本发明化合物与另一种CNS活性化合物。

此外，本发明涉及本发明化合物作为定位组织部分中GABAA受体的探 针的应用。

因此，本发明在广义上涉及式A化合物或其可药用盐， 式A 其中： b-环是5-9元环； E表示(CR1R2)k、-CR1＝CR2-、-O-(CR1R2)k-、-(CR1R2)k-O-、-N＝CR1-、-CR1＝N-、 -NR′-(CR1R2)k-或-(CR1R2)k-NR′-，其中

R1和R2独立地表示

   氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-

   或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、

   C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二-(C1-C6)烷基氨基

   (C1-C6)烷基，或者

   苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各个苯基

   或吡啶基可任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、

   羟基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；

k是0、1、2或3；

R′表示

   氢、C1-C6烷基、C2-C7链烷酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6链

   烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、氨基(C1-C6)烷基或一-或二C1-C6

   烷基氨基(C1-C6)烷基，或者

   芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基C1-C6烷基，其中各个芳基

   和杂芳基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷

   基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)

 烷基氨基； G是氧或NH； J表示(CR5R6)d，其中d是0或1；并且 R5和R6一起形成羰基；或者 R5和R6独立地是氢或R100，

其中每个R100独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、R10、氨基、-NH(R10)、

-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、

-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、

-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、

-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、

-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SR10、-SO(R10)、-SO2(R10)、具

有1-3个环的芳基和杂芳基，所述杂芳基具有1-3个5-7元环，并且

至少一个所述的环中具有1-约3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中

各个芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个独立地选自下列的基团取代：

C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)

烷基氨基；

各个R10独立地是具有至多8个碳原子的直链、支链或环状的烷基，其包

含0、1或多个双键或三键并且可任选地被一个或多个独立地选自下列的

取代基取代：羟基、氧代、卤素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、

硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6

烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、

NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、

-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、

-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、

-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、

-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基； 基团 是A环并且表示包含至少一个氮、氧或硫原子的可任意 被取代的饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其中A环可任选地被至多3个 独立地选自R100的基团取代； V是氮、碳或CH； Y是碳或CH； X是氢、羟基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； T是氢、卤素、羟基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6 烷氧基； Q是饱和的碳环或杂环、部分不饱和的碳环或杂环、芳基或杂芳基，其中各 个基团具有1-3个环，其中每个环包含3-8个环原子，并且其中各个杂环 和杂芳基包含至少一个具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环；并且

其中各个碳环、杂环、芳基或杂芳基可任意地被1、2或3个独立地选自

下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、

硝基、氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨

基； W是一个键、氧、NH、硫、-CH＝CH-、-C≡C2-或CR7R8，其中R7和R8相同 或不同并且表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羟基 (C1-C6)烷基或C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，或者CR7R8表示C3-C7环烷基； Z是氢、羟基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、CO(C1-C6)烷基、C3-C7环烷 基、C3-C7环烷基(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基(C1-C4)烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6) 烷基氨基或NR11COR12，其中R11和R12相同或不同并且表示氢或C1-C6烷基， 或者NCOR11R12表示杂环烷酮(heterocycloalkanone)环，或者 Z是饱和的碳环或杂环基、部分不饱和的碳环或杂环基、芳基或者杂芳基， 其中各个基团具有1-3个环，其中各个饱和的环包含3-8个环原子并且各 个芳香的或部分不饱和的环包含5-8个环原子，并且其中各个杂环和杂芳基 包含至少一个具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环；并且

其中各个碳环、杂环、芳基和杂芳基可任意地被1、2或3个独立地选自

下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、

氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基； 独立地表示饱和的碳链，该碳链可任意地被一个或多个独 立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基 氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤 代烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基； m是0、1、2或3；并且n是0、1、2或3。

本发明还提供了化合物的中间体和用于制备式A化合物的方法。 发明详述

优选的式A化合物包括那些其中G是带有C1-C6烷基，优选氢的氮原子 的化合物。

其他优选的式A化合物是那些化合物，其中 基团 (下文中的“Ar”)表示

苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、吡唑基、 异恶唑基、吡嗪基、三唑基(C1-C6)烷基、哒嗪基、2-氧代-3-氢吡啶基、恶唑 基、恶二唑基、苯并咪唑-5-基，它们各自可任意地被1、2或3个独立地选自 下列的基团取代：

卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C3)烷 基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C3-C7环烷基(C1-C3) 烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷 基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶 基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、 C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、吗啉基(C1-C6)烷 氧基、三氟甲基、C1-C6卤代烷氧基、1，3-二氧杂环戊烷基、乙基-甲磺酰基氨 基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧杂环庚三烯基、1，4-二恶烷基、苯氧基、吡咯烷基 (C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4) 烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷 基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吗啉基 (C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮杂环丁烷(C1-C6)烷氧基、氮杂环丁烷 (C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6链烷酰基(C1-C6) 烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、被卤代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氢呋喃氧 基、氧杂环丁烷(C1-C6)烷氧基、氧杂环丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6) 烷氧基。

更优选的Ar基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基、2-氧代-3-氢吡啶基、异恶 唑基和恶唑基，它们各自可任选地被1或2个独立地选自下列的基团取代： 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C3)烷基、 C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C3-C7环烷基(C1-C3)烷基 氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨 基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6) 烷氧基、(4-苄基哌嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧 基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、吗啉基(C1-C6)烷氧基、三氟 甲基、C1-C6卤代烷氧基、1，3-二氧杂环戊烷基、乙基-甲磺酰基氨基(C1-C6) 烷氧基、1，4-二氧杂环庚三烯基、1，4-二恶烷基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷 氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪 唑基、咪唑基(C1-C6)烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧 基(C1-C6)烷氧基、哌啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷 基、吡咯烷基(C1-C6)烷基、氮杂环丁烷(C1-C6)烷氧基、氮杂环丁烷(C1-C6)烷 基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6链烷酰基(C1-C6)烷氧基、 C1-C6烷氧基苯氧基、被卤代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氢呋喃氧基、氧杂 环丁烷(C1-C6)烷氧基、氧杂环丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6)烷氧基。

特别优选的Ar基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基和2-氧代-3-氢吡啶基，它 们各自可任选地被1或2个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6 烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C3-C7环烷基(C1-C3)烷基氨基、C1-C6烷氧基羰 基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6 烷基氨基(C1-C6)烷氧基、呋喃基、(4-苄基哌啶基)(C1-C6)烷氧基、(4-苄基哌 嗪基)(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、 C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、吗啉基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、C1-C6卤代 烷氧基、1，3-二氧杂环戊烷基、乙基-甲磺酰基氨基(C1-C6)烷氧基、1，4-二氧杂 环庚三烯基、1，4-二恶烷基、苯氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、咪唑基、咪唑基(C1-C6) 烷基、咪唑基(C1-C6)烷氧基、三唑基(C1-C6)烷基、苄氧基(C1-C6)烷氧基、哌 啶基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6) 烷基、氮杂环丁烷(C1-C6)烷氧基、氮杂环丁烷(C1-C6)烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4) 烷基氨基(C1-C4)烷基、C1-C6链烷酰基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基苯氧基、 被卤代(C1-C6)烷基取代的苯氧基、四氢呋喃氧基、氧杂环丁烷(C1-C6)烷氧基、 氧杂环丁烷(C1-C6)烷基和1-苄基咪唑基(C1-C6)烷氧基。

Ar芳基和杂芳基上的高度优选的取代基包括卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C3)烷基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷 基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷氧基羰基((C1-C6)烷基) 氨基(C1-C6)烷基)、C1-C6烷基氨基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、 C1-C6烷氧基(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基氨基、吗啉基(C1-C6)烷 氧基、吡咯烷基(C1-C6)烷氧基、C1-C4烷基氨基(C1-C4)烷基、哌啶基(C1-C6) 烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、吗啉基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基和C1-C4 烷氧基(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基。

除式A化合物外，本发明还提供式I化合物及其可药用盐， 式I 其中： J如式I中所定义； E如式I中所定义并优选表示-(CR1R2)k-，其中R1和R2在各自情况下独立地 选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代烷基、一或二氨基(C1-6)烷基、 C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基和k是0、1、2或3； 基团 是下式的基团： 表示包含至少一个氮、氧或硫原子的饱和的、不饱和的或芳香杂环， 其中 和 键可以是单键、双键或芳香键， U是氮、NRA、S或O； V是氮、碳或CH； Y是碳或CH；并且所述饱和的、不饱和的或芳香杂环选自：

噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基

(pyridizinyl)、哌啶基、恶唑基、异恶唑基、对称的和不对称的三唑基、吡

咯基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三唑酮、4，5-二-氢咪唑基和1，4，5，6-

四氢嘧啶基，它们各自可任意地在任何可取代的氮上被RA取代并且可任

意地在任何可取代的碳上被R3和R4取代，其中：

    RA选自(C1-C6)烷基、C1-C6卤代烷基、氨基C1-C6烷基或者一-或二

    (C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)

    烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中各

    个芳基和杂芳基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：

    C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-

    和二(C1-C6)烷基氨基； R5和R6独立地选自氢、芳基、杂芳基、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基 1、氨基、-COOH、-O(C1-6烷基1)、-NH(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)(C1-6烷基 1)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基1)、-SO2N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷 基1)CO(C1-6烷基1)、N(C1-6烷基1)CO2(C1-6烷基1)、-NHSO2(C1-6烷基1)、-N(C1-6 烷基1)SO2(C1-6烷基1)、-SO2NHCO(C1-6烷基1)、-CONHSO2(C1-6烷基1)、 -CONH(C1-6烷基1)、-CON(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-CO2(C1-6烷基1)、-CO(C1-6 烷基1)和-SO0-2(C1-6烷基1)，

其中C1-6烷基1在各自情况下独立地进行选择并且是直链、支链或环状的，

可包含一个或两个双键或三键，并且是未取代的或者被一个或多个选自下

列的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳环

或杂环基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4

烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷

基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4

烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C14烷基)(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、

-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)； R3和R4在各自情况下独立地进行选择并且与R5和R6的定义相同； X选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基； T选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基； Q是苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、恶唑基、异 恶唑基、对称的或不对称的恶二唑基、对称的或不对称的噻二唑基、对称的 或不对称的三唑基、吡唑基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基或三氮唑并吡嗪 基；

它们各自可以是未取代的或者被至多3个独立地选自i)和ii)的取代基取

代，其中

    i)表示羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、一或二(C1-6)烷基氨基、C2-6

    链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；ii)表示直

    链或支链的C1-6烷基，该烷基可任选地包含杂原子并且可任选地被一

    个或多个碳环或杂环基取代； W是氢、氧、氮、硫或CR7R8，其中R7和R8相同或不同并且表示氢、直链 或支链的C1-6烷基，或者R7和R8可以一起表示具有3-7个碳原子的环； Z是氢、羟基、直链或支链的C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-3烷氧 基)、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、碳环或杂环基，或者是NR9COR10，其中 R9和R10相同或不同并且表示氢或直链或支链的C1-6烷基，或者R9和R10可 相连形成C3-7环烷基环，或者 Z是苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡 唑基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、恶唑基、异恶唑基、对称的或不对称的噻 二唑基、对称的或不对称的三唑基、对称的或不对称的恶二唑基、吡咯基、 呋喃基、嘧啶基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三氮唑酮、4，5-二氢咪唑基或 1，4，5，6-四氢嘧啶基； 和 表示碳链，该碳链可任选地被下列基团取代：氢、 卤素、氰基、硝基、氨基、一或二-C1-6烷基氨基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、直链或支链的C1-6烷基或C3-7环烷基，并 且

m是0、1、2或3；且

n是0、1、2或3。

在式I的优选实施方案中， R5和R6独立地选自氢、芳基(其中芳基如上式A中所定义)、杂芳基(其 中杂芳基如上式A中所定义)、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基1、氨基、 -COOH、-O(C1-6烷基1)、-NH(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-SO2NH2、 -SO2NH(C1-6烷基1)、-SO2N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)CO(C1-6烷 基1)、N(C1-6烷基1)CO2(C1-6烷基1)、-NHSO2(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)SO2(C1-6 烷基1)、-SO2NHCO(C1-6烷基1)、-CONHSO2(C1-6烷基1)、-CONH(C1-6烷基1)、 -CON(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-CO2(C1-6烷基1)、-CO(C1-6烷基1)和-SO0-2(C1-6 烷基1)，

其中C1-6烷基1在各自情况下独立地进行选择并且是直链、支链或环状的，

可包含一或两个双键或三键，并且是未取代的或被一个或多个选自下列的

取代基取代：羟基、氧代、卤素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳环或杂

环基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、

-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷基)、

-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4烷基)、

-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4

烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)；

R3和R4在各自情况下独立地进行选择并且与R5和R6定义相同。 R3、R4、R5和R6优选独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-6烷基1、 氨基、-COOH、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2NH2、 -SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、 N(C1-6烷基)CO2(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)SO2(C1-6烷基)、 -SO2NHCO(C1-6烷基)、-CONHSO2(C1-6烷基)、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6 烷基)(C1-6烷基)、-CO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)和-SO0-2(C1-6烷基)， 其中各个C1-6烷基独立地是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取 代：羟基、氧代、卤素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳环或杂环基、-COOH、 -SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4 烷基)、N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、 -SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4 烷基)(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)。

R3、R4、R5和R6更优选独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6 烷基、氨基、C1-C6烷氧基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、氨 基(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。

在一个实施方案中，W是一个键，m是0且Z是氢，即 表示氢。或者，可以被看作是这样一种化合物，其中W是氢，m是0并且Z 不存在。因此，在该实施方案中，Q如上所定义是可任选地取代的并且还可 任选地带有如上定义的取代的碳链。

更优选的Ar基团包括苯基、2-吡啶基、2吡嗪基和3-或4-吡唑基，它们 各自可任选地被下列基团一-或二-取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、 羟基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。尤其优 选的是未取代的或被C1-C4烷基单取代的Ar基团，优选甲基或乙基。特定 Ar优选的Ar基团包括2位(连接点的邻位)被C1-C4烷基，优选甲基或乙基取 代的苯基；以及1位被C1-C6烷基，优选甲基、乙基或取代的4-吡唑基。

还提供式II化合物及其可药用盐， 式II 其中变项E、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和z如 式I中所定义。

式II化合物包括那些化合物，其中 J是CR5R6； E是-(CR1CR2)k-，其中-R1和R2是氢；k是1或2； R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和 乙氧基；并且 X和T都是氢(下文中的式IIa化合物)。

式II的其它化合物是那些化合物，其中J是CR5R6、E是-CR1CR2-并且 R1、R2、R3、R4、R5和R6是氢并且k是1(式IIb化合物)。

特别优选的式II化合物是式IIc化合物 式IIc

式IIc(如上的)中，在引达省环(indacene ring)结构的4位形成甲基指示(S) 立体化学。

其它特别优选的式II化合物是式IId化合物， 式IId 式IId(如上的)中，在引达省环结构的4位形成甲基指示(R)立体化学。

优选的式IIc和IId化合物是那些化合物，其中 表示可任选被RP取代的苯基，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、 羟基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。

在另一个实施方案中，本发明包括式III的化合物及其可药用盐， 式III 其中变项E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式 I所定义。

吡啶环2位上的变项R3的定义独立于3位上R3的定义。

式III的特别化合物是那些，其中E是-(CR1CR2)k-；k是2并且R1和R2 是氢(式IIIa的化合物)。式III的其它化合物是那些化合物，其中E是 -(CR1CR2)k-；k是2；R1和R2是氢；R3、R4、R5和R6在各自情况下独立地 选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且X和T都 是氢(式IIIb化合物)。作为式III化合物，还特别包括式IIIc和式IIId的化合 物                   式IIIc                                                       式IIId 其中各个R3独立地是氢或甲基。

优选的式IIIc和IIId化合物是那些化合物，其中 (“Ar”)表示可任选地被RP取代的苯基或吡啶基，其中RP是C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基或氨基(C1-C6) 烷基。式IIIc和IIId中的Ar优选表示苯基或2-或3-吡啶基，它们各自可任选 地被C1-C6烷基取代，或者更优选是未取代的或被甲基或乙基取代的。

本发明还包括式IV化合物及其可药用盐， 式IV 其中变项E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式 I所定义。式IV的特别化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2 并且R1和R2是氢(式IVa化合物)。式IV的其它化合物是那些化合物，其中 E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1和R2是氢；R3、R4、R5和R6在各自情况下独 立地选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且X和 T都是氢(式IVb化合物)。式IV化合物特别包括那些化合物，其中E是 -(CR1CR2)k-，k是2并且R1、R2、R3、R4、R5和R6都是氢(式IVc化合物)。 优选的式IV和IVa-IVc的化合物是那些化合物，其中 (“Ar”)表示可任选地被RP取代的苯基、2-吡嗪基或2-吡啶基，其中RP是 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、 氨基或氨基(C1-C6)烷基。式IV中的Ar优选是苯基、2-吡啶基或2-吡嗪基， 它们各自可任选地被C1-C6烷基取代，或者更优选是未取代的或者被甲基或 乙基取代。式IV中其它优选的Ar基团是在1位被C1-C4烷基，优选甲基或 乙基取代的3-吡唑基和4-吡唑基。

在另一个实施方案中，本发明包括式V化合物及其可药用盐， 式V 其中变项E、R1、R2、RA、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z与式 I中相同。在一个更优选的实施方案中，本发明包括式V化合物，其中E是 -(CR1CR2)k-，k是2并且R1和R2是氢(式Va化合物)。式V的其它化合物是 那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2；R1和R2是氢；RA是C1-6烷基、 C1-C6卤代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、 羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基 或吡咯基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、 甲氧基和乙氧基；并且X和T都是氢(式Vb化合物)。在另一个更优选的实 施方案中，本发明包括式V化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2，R1、R2、 R3、R4、R5和R6是氢；并且RA是甲基、乙基或吡啶基。

在另一个实施方案中，本发明包括式VI化合物及其可药用盐，

                        式VI 其中变项E、R1、R2、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所 定义。式VI的特别化合物是那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2并且 R1和R2都是氢(式VIa化合物)。式VI的其它化合物是那些化合物，其中E 是-(CR1CR2)k-，k是2；并且R1和R2都是氢；R4、R5和R6独立地选自氢、 卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且X和T都是氢(式 VIb化合物)。在一个特别的实施方案中，本发明包括式VI化合物，其中E 是-(CR1CR2)k-，k是2；并且R1、R2、R5、R6、X和T都是氢；且R4是甲基 (式VIc化合物)。

在另一个实施方案中，本发明提供式VII化合物及其可药用盐，

                        式VII 其中变项E、R1、R2、RA、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式 I所定义。作为式VII化合物包括那些化合物，其中k是2并且R1和R2是氢 (式VIIa化合物)。本发明更优选地包括式VII化合物，其中E是-(CR1CR2)k-， k是2；R1和R2是氢；RA是甲基、乙基或吡啶基；R4、R5和R6独立地选自 氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且X和T都是氢 (式VIIb化合物)。本发明还特别包括式VII化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k 是2；R1、R2、R4、R5、R6、X和T都是氢；并且RA是甲基(式VIIc化合物)。

本发明化合物还包括式VIII化合物及其可药用盐，

                        式VIII 其中变项E、R1、R、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、W和Z如式I所定 义。这类式VIII化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2并且 R1和R2都是氢(式VIIIa化合物)。在另一个实施方案中，本发明提供式VIII 化合物，其中k是2；R1和R2都是氢；R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、 氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；并且X和T都是氢(式VIIIb化 合物)。本发明更优选地提供化合物式VIII，其中E是-(CR1CR2)k-，k是2； R1、R2、R5、R6、X和T都是氢；且R4是甲基(式VIIIc化合物)。

对于各个式IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IVa、IVb、IVc、Va、 Vb、Vc、VIa、VIb、VIc、VIIa、VIIb、VIIc、XIIIa、VIIIb和VIIIc，变项n、 m、Q、W和Z如式I所定义。

本发明的另一个实施方案包括式IX、式X、式XI和式XII化合物(如下所 示)及其可药用盐，其中变项R1、R2、R3、R4、R5、R6、k、n、m、T、X、Q、 W和Z如式I所定义。     式IX 式X     式XI 式XII

在通式I的定义之外的本发明提供的其它化合物是下式化合物， 其中Y是氮并且所有其它变项如式I所定义。

本发明还提供式B-1化合物， 其中“B-环”是包含至多4个选自氮、NRA、S和氧的杂原子的5-9元环。 该B-环是饱和的、不饱和的或芳香的。所有其它变项如式I所定义。

优选的化合物B-1是那些化合物，其中b-环具有下式： 其中R5a是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、 一-或二-(C1-C6)烷基氨基或者苯基，该苯基可任选地被下列基团取代：C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨 基。

其它优选的B-1化合物是那些化合物，其中b-环具有下式： 其中R5和R6具有上面式A或式I中给出的定义； M是NR′或氧；并且 R5a和R5b独立地是

氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或者一- 或二(C1-C6)烷基氨基，或者

苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基C1-C6烷基，其中各个苯基和吡 啶基可任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、 氰基、硝基、氨基以及一-或二C1-C6烷基氨基；并且 R′是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C1-C6卤代烷基、氨基C1-C6烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基， 或者 芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中各个芳基和杂芳 基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基。

该组的更优选的化合物是那些化合物，其中R5和R6独立地是氢或C1-C6 烷基；

M是NR′，其中R′

    是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔

    基、C1-C6卤代烷基、氨基C1-C6烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)

    烷基，或者

    芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基C1-C6烷基，其中各个芳基

    和杂芳基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷

    基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)

    烷基氨基；并且 R5a和R5b是氢。

该组的其它更优选的化合物是那些化合物，其中X和T是氢；并且 R3a和各个R3独立地表示

氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷

基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代C1-C6烷基，

或者

苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基或嘧啶基或咪唑基取

代的C1-C6烷基，其中各个苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任选地被一

或两个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氨基的基团

取代。

该组的更优选的化合物是那些化合物，其中R′是氢、C1-C6烷基或被苯基 或吡啶基取代的C1-C6烷基，其中各个苯基或吡啶基可任选地被下列基团取 代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。

该组的特别优选的化合物是那些化合物，其中R5和R6独立地是氢或C1-C6 烷基； M是氧；并且 R5a和R5b是氢。

式B-1还包括式XIII和XIV。 式XIII 其中 X、T、Q、n、W、m和Z是如式A或式I中所定义； D是氮或CR3，其中

R3a和各个R3独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)

烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)

烷基氨基C1-C6烷基、芳基、杂芳基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、

氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基或被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基；

并且 R5a是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、一- 或二(C1-C6)烷基氨基或者可任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、 氰基、硝基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基取代的苯基。

在特别的式XIII中，D是CR3(下文的式XIII-a)。优选的化合物XIII-a包 括那些化合物，其中各个R3是氢，R5a和T是氢，X是氢或C1-C6烷基，优选 氢或甲基，并且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6) 烷基或羟基(C1-C6)烷基。式XIII-a中特别优选的R3a基团是羟基，更优选是 C1-C3烷氧基。

在另一类特别的式XIII中，D是氮(下文的式XIII-b)。优选的化合物XIII-b 包括那些化合物，其中R3是氢，R5a和T是氢，X是氢或C1-C6烷基，优选 氢或甲基，并且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6) 烷基或羟基(C1-C6)烷基。

优选的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中 (“Ar”)表示苯基、吡唑基或吡啶基，它们各自可任选地被RP取代，其中 RP是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6) 烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。Ar更优选是3-吡唑基或4-吡唑基或者2-吡啶 基或3-吡啶基，它们各自优选地被C1-C6烷基，优选甲基或乙基取代，或者 更优选是未取代的。特别优选的Ar基团是3-吡唑基和2-吡啶基。

优选的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氢。

其它优选的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氢； X和T是氢；并且 R3a和各个R3独立地表示

氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷

基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代C1-C6烷基、

氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者

苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取代

的C1-C6烷基，其中各个苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任选地被一或

两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氨基的基团取代。

其它优选的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氢； R3是氢并且R3a是氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基或者一- 或二(C1-C6)烷基氨基。

其它优选的式XIII-a和XIII-b化合物是那些化合物，其中R5a是氢；并且 R3a是氢、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷氧基。

如上所示，式B-1包括式XIV。 式XIV 其中 X、T、Q、n、W、m和Z如式A或式I中所定义； M是NR′或氧； D是氮或CR3，其中

R3a和各个R3独立地表示氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)

烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)

烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、

氰基(C1-C6)烷基、硝基C1-C6烷基或者被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基； R5a和R5b独立地是

氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-

或二(C1-C6)烷基氨基，或者

苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各个苯基和吡

啶基可任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、

氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；并且 R′是

氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、

C1-C6卤代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷

基，或者

芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基C1-C6烷基，其中各个芳基和杂

芳基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6

烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基。

在特别的式XIV化合物中，D是CR3(下文的式XIV-a)。

在另一类特别的式XIV化合物中，D是氮(下文的式XIV-b)。

该组的优选化合物是那些化合物，其中 R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基； M是NR′，其中R′是

氢、C1-C6烷基、C2-C7链烷酰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C6链烯

基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二C1-C6烷

基氨基(C1-C6)烷基，或者

芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中各个芳基和杂

芳基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6

烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6)烷基氨基；

并且 R5a和R5b是氢。

其它优选的该组式XIV-a和XIV-b化合物是那些化合物，其中 X和T是氢；并且 R3a和各个R3独立地表示

氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6

烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代C1-C6烷

基，或者

苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取

代的C1-C6烷基，其中各个苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任选地被一

或两个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氨基的基团

取代。

该组的其它优选化合物是那些化合物，其中各个R3是氢并且R3a是氢、 C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。

该组的其它优选化合物是那些化合物，其中R3a是氢、C1-C6烷氧基、羟 基或C1-C6烷氧基。

该组的其它优选化合物是那些化合物，其中R5a和R5b是氢、C1-C6烷基或 被苯基或吡啶基取代的C1-C6烷基，其中各个苯基或吡啶基可任选地被卤素、 羟基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。

该组的其它优选的化合物是那些化合物，其中R5和R6独立地是氢或C1-C6 烷基； M是氧；并且R5b和R6b是氢。

该组的其它优选化合物是那些化合物，其中X和T是氢；并且 R3a和各个R3独立地表示

氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷

基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代C1-C6烷基、

氰基(C1-C6)烷基或硝基(C1-C6)烷基，或者

苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或者被苯基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基取

代的C1-C6烷基，其中各个苯基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基可任选地被一

或两个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和氨基的基团

取代。

该组的其它优选的化合物是那些化合物，其中R3是氢并且R3a是氢、C1-C6 烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基或者一-或二(C1-C6)烷基氨基。

该组的其它优选化合物是那些化合物，其中R3a是氢、C1-C6烷氧基、羟 基或C1-C6烷氧基。

优选的XIV-a化合物(D是CR3)包括那些化合物，其中M是NR′，其中 R′是氢、C1-C6烷基，优选C1-C3烷基，各个R3是氢，R5a、R5b和T是氢，X 是氢或C1-C6烷基，优选氢或甲基，R5和R6独立地是氢或C1-C2烷基，更优 选氢或甲基，并且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6) 烷基或羟基(C1-C6)烷基。式XIV-a中优选的R3a基团是羟基和C1-C3烷氧基。 特别优选的R′基团是

其它优选的XIV-b化合物(D是氮)包括那些化合物，其中M是NR′，其中 R′是氢或乙酰基，R3是氢，R5a、R5b和T是氢，X是氢或C1-C6烷基，优选氢 或甲基，并且R3a是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6)烷 基或羟基(C1-C6)烷基。

优选的式XIV-a和XIV-b化合物是那些化合物，其中 (“Ar”)表示苯基、吡唑基或吡啶基，它们各自可任选地被RP取代，其中RP 是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6) 烷基、氨基或氨基(C1-C6)烷基。

Ar更优选是3-吡唑基或4-吡唑基或者2-吡啶基或3-吡啶基，它们各自优 选被C1-C6烷基，优选甲基或乙基取代，或者更优选是未取代的。

特别优选的Ar基团是3-吡唑基和2吡啶基。

本发明还提供了用于合成本发明化合物的中间体。因此，本发明包括下式 XV的化合物， 式XV 其中A-环、Y、V、E、R5、R6、X和T具有式A中所示定义；并且 RB是形成酯的基团，如C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟 基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基等。

优选的RB是氢、甲基、乙基和苄基。

特别的式XV化合物包括那些，其中U是氮、NRA、S或O；V是氮、碳 或CH；并且Y是碳或CH；

优选的化合物式XV是那些化合物，其中A-环表示 或

式XV化合物上的优选的RA、R3和和R4是氢、卤素、氨基、羟基、甲基、 乙基、甲氧基和乙氧基。

优选的XV化合物包括式XVI和XVII的那些化合物。 式XVI 其中： R4选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。 式XVII 其中： RA选自氢、甲基、乙基和苯基；和 式XVIII 其中： R3是氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。    本发明包括式I-1、I-2、I-3、I-4和I-5的化合物。 式I-1 其中： A是氧或硫； E、R5、R6和T具有式I和式A中所示的定义；并且 RB是形成酯的基团，如C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟 基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基等。    优选的RB基团是氢、甲基、乙基和苄基。 式I-2 其中 B是-SCH3或-NH(CH2)CH(OCH3)2；并且 RB选自氢、甲基、乙基和苄基。 式I-3 其中 E、R5、R6和T具有式I和式A中所示定义；并且 R3和R4独立地具有与R5和R6相同的定义；并且 RB选自氢、甲基、乙基和苄基。 式I-4 其中： E、X、R5、R6和T具有式I和式A中所示定义；并且 RB选自氢、甲基、乙基和苄基。 式I-5 其中： E、R5、R6和T具有式I和式A中所示含义；并且 R3的定义与R5和R6相同；并且 RB选自氢、甲基、乙基和苄基； RC在各种情况下独立地选自叔丁氧羰基、苯基、苯磺酰基、C1-C6烷基磺酰 基和乙基氨基甲酰基。

下面“化合物的制备”部分中给出的各合成方案包括将酯化合物转化为酰 胺的反应。例如，参见反应方案1的步骤11。因此，本发明包括式XX的酯 中间体。 式XX 其中 E和J具有式A和式I中所示含义； R1和R2在各种情况下独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基、 链烯基、炔基、卤代烷基和一或二烷基氨基、一或二烷基氨基烷基、烷氧基 并且k是0、1、2或3； 基团 称为“A-环”的基团，表示包含至少一个氮、氧或硫原子 的可任意取代的饱和的、不饱和的或芳香杂环，其中 键是单 键、双键或芳香键； V是氮、碳或CH； Y是碳或CH； R5和R6可一起形成羰基；或者 R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基1、氨基、-COOH、 -O(烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(烷基1)、-SO2N(烷基1)(烷基1)、-N(烷基)CO(烷 基)、N(烷基)CO2(烷基1)、-NHSO2(烷基1)、-N(烷基)SO2(烷基1)、-SO2NHCO(烷 基1)、-CONHSO2(烷基1)、-CONH(烷基1)、-CON(烷基)(烷基1)、-CO2(烷基 1)、-CO(烷基1)、-SO0-2(烷基1)、任意取代的碳环芳基和任意取代的杂芳基， 所述芳基具有1-3个3-8元环并具有1-3个杂原子；

其中烷基1在各种情况下独立地进行选择并且是直链、支链或环状的，可 包含一或两个三键或双键，并且是未取代的或者被一个或多个选自下列的 取代基取代：羟基、氧代、卤素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、-COOH、 -SO2NH2、-SO2NH(烷基)、-SO2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)CO(烷基)、N(烷 基)CO2(烷基)、-NHSO2(烷基)、-N(烷基)SO2(烷基)、-SO2NHCO(烷基)、 -CONHSO2(烷基)、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷 基)-SO0-2(烷基)； X选自氢、羟基、氨基、烷基和烷氧基； T选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基和烷氧基；并且 RB选自氢、甲基、乙基和苄基。

优选的式XX化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-、-CR1＝CR2-、 -N＝CR1-或-NR′-(CR1R2)k-。特别优选的是-(CR1R2)k-、-N＝CR1-和 -NR′-(CR1R2)k-。

其他优选的式XX化合物是那些化合物，其中J是-(CR5R6)d-，其中d是1。

其他优选的式XX化合物是那些化合物，其中E是-N＝CR1-并且d是0， 或者是-NR′-(CR1R2)k-，其中d是0并且k是1。

优选的式XX化合物包括那些化合物，其中E和J具有式A和I中给出的 定义； R1和R2在各种情况下独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代 烷基、一或二氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基， 并且k是0、1、2或3； 基团

或者“A-环”是下式的基团：

它是包含至少一个氮、氧或硫原子的饱和的、不饱和的或芳香杂环，其 中 和 键可以是单键、双键或芳香键， U是氮、NRA、S或O； V是氮、碳或CH； Y是碳或CH； 并且所述饱和的、不饱和的或芳香杂环选自：噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、恶唑基、异恶唑基、对 称的和不对称的三唑基、吡咯基、呋喃基、二氮烯基、三氮烯基、1，2，4-三氮 唑酮、4，5-二氢咪唑基和1，4，5，6-四氢嘧啶基，它们各自在可取代的氮上可任 意地被RA取代并且在可取代的碳上可任意地被R3和R4取代，其中：

RA选自氢、C1-6烷基1、可任意取代的碳环芳基和可任意取代的杂芳基，

所述芳基具有1-3个3-8元环并且具有1-3个杂原子； R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基1、氨基、-COOH、 -O(C1-6烷基1)、-NH(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-SO2NH2、 -SO2NH(C1-6烷基1)、-SO2N(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-N(C1-6烷基1)CO(C1-6烷 基1)、N(C1-6烷基1)CO2(1-6烷基1)、-NHSO2(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基1)SO2(C1-6 烷基1)、-SO2NHCO(C1-6烷基1)、-CONHSO2(C1-6烷基1)、-CONH(C1-6烷基1)、 -CON(C1-6烷基1)(C1-6烷基1)、-CO2(C1-6烷基1)、-CO(C1-6烷基1)和-SO0-2(C1-6 烷基1)，

其中C1-6烷基1在各种情况下独立地进行选择并且是直链、支链或环状的，

可包含一或两个双键或三键，并且是未取代的或者被一个或多个选自下列

的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氨基、氰基、硝基、烷氧基、碳环或

杂环基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)(C1-4

烷基)、-N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)CO2(C1-4烷基)、-NHSO2(烷

基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NHCO(C1-4烷基)、-CONHSO2(C1-4

烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、

-CO(C1-4烷基)和-SO0-2(C1-4烷基)； R3和R4在各种情况下独立地进行选择并且具有与R5和R6相同的定义； X选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基； T选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；并且 RB选自氢、甲基、乙基和苄基。

这类化合物被称为式XXa化合物。

本发明的酯中间体的不同主要存在于“A-环”，然而也可以存在其他不同。 本发明提供的一类中间体是式XXI表示的化合物， 式XXI 其中J、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、E、k、X、T和RB如式XXa中所 定义。优选的式XXI中间体是那些化合物，其中RB如式XXa中所定义；E 是-(CR1R2)k-，k是1或2；R1和R2都是氢；并且R3、R4、R5和R6独立地选 自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的式XXIa化 合物)。

本发明还提供具有吡啶基“A-环”的酯中间体，例如式XXII化合物， 式XXII 其中R3在各种情况下独立地进行选择并且如式XXa中所定义，并且R1、R2、 R3、R5、R6、E、J、k、X、T和RB也如式XXa中所定义。

本发明特别提供式XXII的化合物，其中RB如式XXa所定义；E是 -(CR1R2)k-；R1、R2、R3、R5、R6、X和T都是氢；“A-环”吡啶基的3位或 4位上的R3是氢，并且“A-环”吡啶基的2位上的R3选自氢、卤素、氨基、 羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXIIa)。

另外提供的式XXII化合物是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；RB如式 XXa中所定义；R1、R2、R3、R5、R6、X和T都是氢；“A-环”吡啶基的2 位或4位上的R3是氢，并且“A-环”吡啶基的3位上的R3选自氢、卤素、 氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXIIb)。

本发明提供具有嘧啶基“A-环”的式XXIII的中间体， 式XXIII 其中R1、R、R3、R4、R5、R6、E、k、X、T和RB如式XXa中所定义。优选 的式XXIII化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；R1、R2、 R3、R5、R6、X和T都是氢；RB如式XXa中所定义；并且R4选自氢、卤素、 氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的式XXIIIa化合物)。

在一个实施方案中，本发明提供式XXIV的化合物，其中“A-环”是吡咯 环， 式XXIV 其中RA、R1、R2、R4、R5、R6、E、k、X、T和R如式XXa中所定义。优选 的式XXIV化合物包括那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；RA选自氢、 甲基、乙基和苯基；RB如式XXa中所定义；并且R1、R2、R4、R5、R6、X 和T都是氢(下文的式XXIVa化合物)。

本发明还包括式XXV化合物， 式XXV 其中RA、R1、R2、R3、R4、R5、R6、E、k、X、T和RB均如式XXa中所定 义。另外包括的式XXV化合物是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2； RA、R1、R2、R4、R5、R6、k、X和T都是氢；RB如式XXa所定义；并且 R4选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物 式XXVa)。

在另一个实施方案中，本发明提供具有噻唑“A-环”的式XXVI的酯中间 体， 式XXVI 其中R1、R2、R3、R5、R6、E、k、X、T和RB如式XXa所定义。该类化合 物优选是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；R1、R2、R5、R6、X和 T是氢；RB如式XXa所定义；并且R3选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、 乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXVIa)。

本发明的另一类中间体是具有恶唑“A-环”的式XXVII化合物， 式XXVII 其中R1、R2、R3、R5、R6、E、k、X、T和RB如式XXa所定义。该类化合 物优选是那些化合物，其中E是-(CR1R2)k-；k是2；R1、R2、R5、R6、X和 T是氢；RB如式XXa所定义；并且R3选自氢、卤素、氨基、羟基、甲基、 乙基、甲氧基和乙氧基(下文的化合物式XXVIIa)。

在用于生成本发明化合物的许多合成步骤中，使用新的被保护的中间体。 这类被保护的中间体包括式XXX的化合物，该化合物用于合成具有咪唑“A- 环”的本发明化合物， 式XXX 其中A是氧或硫；J、E、k、R1、R2、R5、R6、RB和T如式XXa所定义。优 选地，E是-(CR1R2)k-；并且d是1或2，更优选是1。

另一类用于合成具有咪唑“A-环”的本发明化合物的被保护的中间体是式 XXXI化合物， 式XXXI 其中B是-SCH3或者-NH(CH2)CH(OCH3)2并且J、E、k、R1、R2、R5、 R6、RB和T如式XXa所定义。优选地，E是-(CR1R2)k-；并且d是1或2， 更优选是1。

还提供了式XXXII化合物， 式XXXII 其中式XXXII化合物中存在的所有变项如式XXa化合物中所定义。优选地， E是-(CR1R2)k-；并且d是1或2，更优选是1。

本发明提供的另一类新的中间体是具有BOC和TMS保护基(或这类基团 的类似物)的中间体，例如式XXXIII化合物， 式XXXIII 其中Rc选自叔丁氧羰基、苯基、烷基磺酰基和乙基氨基甲酰基；RZ是氢或 溴；并且J、E、k、RB、R1、R2、R5、R6和T如式XXa化合物所定义。 优选地，E是-(CR1R2)k-；并且d是1或2，更优选是1。

还提供式XXXIV化合物， 式XXXIV Rc选自叔丁氧羰基、苯基、苯基磺酰基、烷基磺酰基和乙基氨基甲酰基； RD选自三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；并且 J、E、k、RB、R1、R2、R5、R6和T如式XXa所定义。

优选地，E是-(CR1R2)k-；并且d是1或2，更优选是1。

此外，本发明提供作为中间体的式XXXV化合物， 式XXXV 其中E、J、k、RB、R1、R2、R5、R6、X和T如式XXa所定义。在化合物 XXXV中，E优选是-(CR1R2)k-并且d是1或2，更优选是1。

最后，本发明提供作为中间体的式XXXVI化合物， 式XXXVI Rc在各种情况下独立地选自叔丁氧羰基、苯基、苯基磺酰基、烷基磺酰基和 乙基氨基甲酰基并且所以其他变项如式XXa中所定义。

在优选的化合物XXXVI中，E优选是-(CR1R2)k-并且d是1或2，更优选 是1。

本发明涉及杂环化合物，例如5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省、 3-硫杂-1，7-二氮杂环戊[e]奥-9-羧酸、4，5，6，7-四氢-1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊[e] 奥-9-羧酸、3，8，10-三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸、1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊[e]奥-9- 羧酸、1，3，7-三氮杂环戊[e]奥-9-羧酸苯基酰胺和相关化合物，它们高度亲和地 结合于GABAA受体，包括人GABAA受体的苯并二氮杂环庚三烯位点。本发 明还包括与GABAA受体，包括人GABAA受体的苯并二氮杂环庚三烯位点高 度选择性结合的这类化合物。不期望受到任何特定理论的束缚，据信式I化 合物与苯并二氮杂环庚三烯位点的相互作用致使这些化合物具有药物功用。

本发明还包括使用足以改变CNS疾病症状量的本发明化合物治疗需此治 疗的患者的方法。作为α2β3γ2和α3β3β2受体亚型的激动剂的本发明化合物可用 于治疗焦虑性疾病，如恐慌症、强制性障碍和普遍性焦虑障碍；应激性疾病， 包括外伤后应激和急性应激障碍。作为α2β3γ2和α3β3β2受体亚型的激动剂的本 发明化合物还可用于治疗抑郁障碍或双极情感障碍以及治疗睡眠障碍。用作 α5β3γ2受体亚型或α1β2γ2和α5β3γ2受体亚型的反向激动剂的本发明化合物可用 于治疗认知障碍，包括唐氏综合症导致的认知障碍、神经变性疾病，如阿尔 茨海默氏症和帕金森氏病，以及与中风有关的痴呆。用作α1β2γ2受体亚型的 激动剂的本发明化合物可用于治疗抽搐性疾病，如癫痫症。用作苯并二氮杂 环庚三烯位点的拮抗剂的本发明化合物可用于逆转苯并二氮杂环庚三烯过量 的作用并用于治疗药物和酒精成瘾。

可使用本发明的化合物和组合物治疗的疾病和/或病症包括： 抑郁，如抑郁症、非典型性抑郁、双极情感障碍、双极情感障碍的抑郁期。 焦虑，如普遍性焦虑障碍(GAD)、广场恐怖症、恐怖性障碍+/-广场恐怖症、 社交恐怖症、特异性恐怖症、外伤性应激障碍、强制障碍(OCD)、心境恶劣、 适应性障碍伴情绪紊乱和焦虑、分离焦虑障碍、期待焦虑急性应激障碍、适 应症障碍、循环性精神病。 睡眠障碍，如包括原发性失眠的睡眠障碍、生物节律睡眠障碍、睡眠障碍NOS、 包括恶梦障碍、夜惊病症在内的深眠状态、睡眠恐怖障碍、抑郁和/或焦虑继 发的睡眠障碍或者其它精神障碍、物质引发的睡眠障碍。 认知损害，如认知损害、阿耳茨海默氏症、帕金森氏病、轻微认知损害(MCI)、 与年龄有关的认知衰退(ARCD)、中风、创伤性脑损伤、与艾滋病有关的痴呆 以及与抑郁、焦虑或精神病有关的痴呆。 注意力缺陷障碍，如注意力缺陷障碍(ADD)、伴多动的注意力缺陷障碍 (ADHD)。

本发明还提供药物组合物，该组合物包含一种或多种本发明化合物与至 少一种可药用载体。药物组合物包括用于通过GABAA受体调节治疗对 GABAA受体调节具有反应性的疾病，如治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍或认知损 害的包装药物。该包装的药物组合物包括装有治疗有效量的至少一种上述的 GABAA受体调节剂的容器和说明书(如，标签)，该说明书指示说包含的 GABAA受体配体用于治疗患者的对GABAA受体调节具有反应性的疾病。

另一方面，本发明提供增强其它CNA活性化合物的作用的方法，该方法 包括联合施用有效量的本发明化合物与另一种CNA活性化合物。治疗CNA 化合物包括，但不限于下列：对于焦虑，包括血清素受体(如5-HT1A)激动剂 和拮抗剂；对于焦虑和抑郁，包括神经激肽受体拮抗剂或促肾上腺皮质素释 放因子受体(CRF1)拮抗剂；对于睡眠障碍，包括褪黑激素受体激动剂；对于 神经变性疾病，如阿尔茨海默氏症，包括烟碱激动剂、毒蕈碱类物质、乙酰 胆碱酯酶抑制剂和多巴胺受体激动剂。特别是本发明提供了增强选择性血清 素再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁活性的方法，该方法包括联合施用有效量的 本发明GABA激动剂化合物与SSRI。

可以以类似于下列文献中公开的方式进行联合给药：Da-Rocha等，J. Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith等，Am.J.Psychiatry(1998) 155(10)1339-45；或者Le等，Alcohol and Alcoholism(1996)31 Suppl.127-132。 另外参见PCT国际公布WO99/47142、WO99/47171和WO99/47131中分别 讨论的GABAA受体配体3-(5-甲基异恶唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲 氧基-1，2，4-三氮唑并[3，4-a]酞嗪(phthalzine)与烟碱激动剂、毒蕈硷激动剂和乙 酰胆碱酯酶抑制剂的联合应用。在这点上，还参见PCT国际公布WO99/37303 关于一类GABAA受体配体1，2，4-三氮唑并[4，3-b]哒嗪与SSRIs的联合应用的 讨论。

本发明还涉及抑制苯并二氮杂环庚三烯化合物，如Ro15-1788与GABAA 受体结合的方法，该方法包括将本发明化合物与表达GABAA受体的细胞接 触，其中化合物以足以在体内抑制苯并二氮杂环庚三烯与GABAA受体结合的 浓度存在。该方法包括在体内抑制苯并二氮杂环庚三烯化合物与GABAA受体 的结合，如将一定量的式A或式I化合物给予患者，该量足以在体内抑制苯 并二氮杂环庚三烯化合物与GABAA受体的结合。在一个实施方案中，这类方 法用于治疗苯并二氮杂环庚三烯类药物过量。足以抑制苯并二氮杂环庚三烯 化合物与GABAA受体结合的量可以很容易通过GABAA受体结合分析，如实 施例24中描述的分析方法来确定。用于测定体外结合的GABAA受体可以从 多种来源获得，例如来源于大鼠皮质的制品或来源于表达克隆的人GABAA 受体的细胞。

本发明还涉及改变信号转导活性，特别是GABAA受体的氯离子电导率的 方法，该方法包括将表达这类受体的细胞与有效量的本发明化合物接触。该 方法包括在体内改变GABAA受体的信号转导活性，即以一定量的式A或式I 化合物给予患者，该量足以在体外改变GABAA受体的信号转导活性。可通过 GABAA受体信号转导分析确定足够用以改变GABAA受体信号转导活性的化 合物的量，例如实施例25中描述的分析方法确定。

本发明提供的GABAA受体配体及其标记的衍生物还可用作测定增强药物 与GABAA受体结合的能力的标准品和试剂。

本发明提供的标记衍生物GABAA受体配体还可用作正电子发射断层扫描 (PET)成像或用于单光子发射计算机化断层显像(SPECT)的放射追踪物。 定义

对于具有不对称中心的本发明化合物，本发明包括所有的立体异构体和光 学异构体以及它们的混合物。

此外，具有碳-碳双键的混合物可以以Z-和E-构型存在；所有这些异构体 形式的化合物均包括在本发明内。

在本发明的任何结构式中，当任何变项(如C1-6烷基、R1、R2、R5和R6) 存在一次以上时，每次出现的变项的定义独立于在其它位置的该变项的定义。

本发明使用的术语“烷基”和“Cy-x烷基”通常是指至多6或8个碳原子 的直链或支链烷基，或者对于Cy-x烷基，碳原子的数量是指定的，例如C1-6 烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、 己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。优选的C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基和环戊基。

本发明使用的“链烷酰基”是指通过羰基桥连接的如上定义的烷基。实例 包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。

术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基和异丙氧基。

术语“链烯基”是指包括一个或多个不饱和碳-碳键的直链或支链的烃链， 所述键可存在于链中任何适宜的位置，例如乙烯基或丙烯基。

术语“炔基”是指包括一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃链，所述 键可存在于链中任何适宜的位置，例如乙炔基或丙炔基。

本发明使用的“碳环基团”是指具有一个或多个双键或三键的芳香碳环系 或环烷基环系。

术语“芳基”用于表示环结构中仅包含碳原子的芳香基团。因此，术语“芳 基”是指包含至少一个芳环的芳香烃环系。芳环可任选地是稠合的或者与其 它芳烃环或非芳烃环相连。芳基的实例是，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘、 二氢化茚基和联苯基。芳基的优选的实例包括苯基和萘基。本发明的芳基是 未取代的或者根据说明在其一个或多个可取代位置上被各种基团取代。因此， 芳基可任意地被下列的基团取代：例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟 基、氰基、硝基、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6) 烷基氨基(C1-C6)烷基。

本发明使用的术语“环烷基”是指具有特定碳原子数的饱和的环基团，例 如C3-C7环烷基是指如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些情况下， 环戊基将包含一个或多个双键或三键并且可以被一个或多个例如下列的取代 基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一- 或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、一-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳基和 杂芳基。

本发明中没有不饱和基团的环烷基是指饱和的环烷基，而包含一个双键或 三键的、但不是芳族的环烷基是指不饱和的或部分不饱和的环烷基。

术语“环烷基烷基“是指与烷基相连的如上定义的环烷基。通常，环烷基 包含3-7个碳原子，而烷基部分包含1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。 本发明中环烷基烷基被认为是C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。这类基团的实例是 环丙基甲基、环己基甲基和环己基甲基。

术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的，具有特定碳原子数的支 链或直链的饱和脂肪族烃基(例如-CvFw，其中v＝1-3并且w＝1-(2v+1)。 卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。 优选的卤代烷基是卤代(C1-C6)烷基；特别优选的是三氟甲基、全氟丙基和二 氟甲基。

本发明使用的“卤代烷氧基”是指通过氧桥与母体相连的如上定义的卤代 烷基。优选的卤代烷氧基是卤代(C1-C6)烷氧基。卤代烷氧基的例子是三氟甲 氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，3-三氟丙氧基和全氟异丙氧基。

本发明使用的基团 表示V和Y通过单键或双键相连。同 样，基团 和 分别表示单键或双键连接的U 和Y与V和Y。在特定的实施方案中，这些基团是双键，它们给出芳基。

术语“杂环烷酮”是指具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的并且还具 有至少一个氧代基团，即环包含羰基的4-、5-、6-和7-元环系。这类杂环烷 酮基团可任意地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、一或二(C1-C6) 烷基氨基等取代。实例包括 和

本发明使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”用于指稳定的5-7元单环 或双环，或者7-10元的双环杂环，它们是饱和的、部分不饱和的或不饱和 的(芳香的)，并且它们由碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组 成并包括其中任何上面定义的杂环与苯环稠合的任何双环。氮和硫杂原子可 任选地被氧化。术语“杂芳基”尤其用于指芳香杂环基。

杂环可以在任何杂原子或碳原子上与其侧基连接，形成稳定结构。如果得 到的化合物是稳定的，本发明所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中 的氮可任意地被季铵化。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂 原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。本发明术语的术 语“芳香杂环系”用于指稳定的5-7元单环或双环，或者7-10元双环的杂 芳环，它们由碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。优选芳 香杂环中的S和O原子的总数不超过1。

杂环的实例包括，但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基 (benzofuranyl)、苯并呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、 苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并 异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、 苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b] 四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、 indolenyl、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色 满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、 吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基； 1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、恶唑烷基、嘧啶基、菲 啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩恶嗪基、二氮杂萘 基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑 啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡 啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉 基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、 四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻 二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并 恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5- 三唑基、1，3，4-三唑基和吨基。

在芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基被氧代取代时，得到的基团是由氧原 子通过双键连接环系内的环。这类氧代取代的环系的实例包括2-氧代-1，2-二 氢-吡啶-3-基和2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基。这类基团具有下式结构 和 这些基团可在任何环碳原子或环氮原子上被本文说明的各种取代基取代。

术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

无毒的“可药用盐”包括，但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、硫酸 盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐；或者与有机酸形成的盐，如苹 果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、 乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、水杨酸盐和硬脂酸 盐。类似地，可药用阳离子包括，但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本发 明还包括式I化合物的前体药。 药物制剂

本领域普通专业技术人员知道可用于制备包括式I化合物的无毒的可药用 前体药的各种合成方法。本领域普通专业技术人员知道用于制备本发明化合 物的溶剂化物的各种无毒的可药用溶剂，如水、乙醇、矿物油、植物油和二 甲基亚砜。

通式I的化物可以以剂量单位制剂形式通过口服、局部、非胃肠、通过吸 入或喷雾或者经直肠给药，所述制剂包含常规的无毒的可药用载体、辅料和 赋形剂。以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、糖锭等形式的口服给药是特别 优选的。本发明使用的术语非胃肠包括皮下注射、皮内、血管内(如静脉内)、 肌内、脊柱内、鞘内注射等或者输液技术。此外，还提供包含通式I化合物 和可药用载体的药物制剂。一种或多种通式I的化合物可以与一种或多种无 毒的可药用载体和/或稀释剂和/或辅料结合存在，如果需要还可以存在其它活 性成分。包含通式I化合物的药物组合物可以以口服的形式，例如片剂、糖 锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或 者糖浆或酏剂。

用于口服的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任何方法来 制备，这类组合物可包含一种或多种选自下列的物质：甜味剂、调味剂、着 色剂和防腐剂，以提供制药上雅致的和适口的制剂。片剂包含活性成分与适 于制片的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如碳酸 钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸； 粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑 石。片剂可以不进行包衣或者它们可通过已知技术进行包衣，以延迟在胃肠 道中的崩解吸收并由此提供在较长时间内的缓释作用。例如，可使用延时材 料，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

用于口服的制剂还可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释 剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者是软明胶胶囊形式，其中活性成 分与水或油类介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性混悬液包含活性成分与适于制备水性混悬液的赋形剂。这类赋形剂是 悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙 烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂， 如卵磷脂，或者是氧化烯与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧 乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧鲸蜡醇或氧化乙烯与由脂 肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或者 氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水 山梨醇一油酸酯。水性混悬液还可包含一种或多种防腐剂，如乙基、或对羟 基苯甲酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多 种甜味剂，如蔗糖或糖精。

油性混悬液可通过将活性成分悬浮于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油 或椰子油或者悬浮于矿物油，如液体石蜡中来制备。油性混悬液可包含增稠 剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。也可加入例如上述的甜味剂和芳香剂，以 提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂，如抗坏血酸进行防腐。

适于通过加入水制备水性混悬液的分散性粉末或颗粒是活性成分与分散 剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。上面已经提及了适合 的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、芳 香剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄 榄油或花生油或者矿物油，如液体石蜡或这些的混合物。适合的乳化剂可以 是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，如大豆磷脂、 卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇、酐衍生的酯或部分酯，例如脱水山梨醇一油酸 酯，以及所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸 酯。乳液还可包含甜味剂和芳香剂。

糖浆和酏剂可使用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。这 类制剂还可包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。药物组合物可以呈无 菌注射水溶液或油性悬浮液形式。这类悬浮液可按照本领域已知的方法，使 用那些上述的适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以 是在无毒的可非胃肠用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3- 丁二醇的溶液。可使用和可接受的载体或溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化 钠溶液。此外，无菌的、非挥发性油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使 用任何混合的非挥发性油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸，如油 酸也用于制备注射剂。

通式I的化合物还可以以栓剂形式给药，例如用于药物的直肠给药。这些 组合物可通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温 下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠熔融释放药物。这类材料是 椰子油和聚乙二醇。

通式I的化合物可以在无菌介质中通过非胃肠给药。根据使用的赋形剂和 浓度，可将药物悬浮于或溶于赋形剂中。有益地是，可将辅剂，如局麻剂、 防腐剂和缓冲剂溶于赋形剂中。

为对非人类的动物进行给药，也可将本发明组合物加到动物饲料或饮用水 中。配制这些动物饲料和饮用水是十分方便的，这样动物在其饲料中接受了 适量的药物组合物。将预混物形式的组合物加到饲料或饮用水中也是十分方 便的。

用约0.1mg至约140mg/kg体重/天的剂量水平来治疗如上所示的适应症 (约0.5mg至约7g/患者/天)。根据治疗的对象和特定的给药方式，与载体物 质结合以制备单次剂量形式的活性成分的量会发生变化。剂量单位形式通常 包含约1mg至约500mg的活性成分。

给药频率也可以根据使用的化合物、所治疗的特定疾病而发生变化。但对 于大多数疾病的治疗，优选给药方案为每日4次或更少。对于治疗焦虑、抑 郁或认知损害，给药方案为每日1或2次是特别优选的。对于治疗睡眠障碍， 理想的是能快速达到有效浓度的单次剂量。

但应该清楚，对于特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括使用 的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给 药途径和排泄速率，联合用药和进行治疗的特定疾病的严重程度。

本发明的优选化合物具有某些药理学性质。这些性质包括，但不限于可口 服生物利用率、低毒性、低血清蛋白结合和所需的体外和体内半衰期。用于 治疗CNS疾病的化合物需要穿透血脑屏障，但用于治疗外周疾病的化合物常 优选具有较低的脑水平。

可使用分析方法预测这些需要的药理学特性。用于预测生物利用率的分析 方法包括转运通过人小肠单细胞层，包括Caco-2单细胞层。对于培养的肝细 胞的毒性可用于预测化合物的毒性。化合物对人的血脑屏障的穿透性可通过 静脉内给予了本发明化合物的实验室动物的脑水平来预测。

血清蛋白结合可由白蛋白结合分析来预测。Oravcova等在综述中描述了这 类分析方法(Journal ofChromatography B(1996)volume 677，p.1-27)。

化合物的半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可按照 如Kutmz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition，(1998)volume 26， p.1120-1127)所述的微粒体半衰期分析方法进行预测。 化合物的制备

反应方案1-12给出了本发明式I化合物的制备的一般说明。在下面的反 应方案和讨论中，除非另有指示，k、RA、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义 如上。在下面的反应方案和表格中，Ar用于表示如式I中定义的 Q-(CH2)n-W-(CH2)m-Z或其适宜的保护形式。当需要保护基时，可使用任选的 脱保护步骤。用于保护和脱保护的适合的保护基和方法，例如T.Greene在 “Protecting Groups in Organic Synthesis”中所述的那些是本领域公知的和清 楚的。对于本领域普通专业技术人员而言，需要保护/脱保护的化合物和中间 体是显而易见的。 反应方案1

在反应方案1的步骤1中，将对硝基苯乙胺用溴乙酸叔丁基酯烷基化，形 成化合物(2)。在该反应中通常使用过量的对硝基苯乙胺，以使二烷基化减到 最低。在步骤2中，将化合物(2)中的仲胺与BOC-保护的3-氨基丙酸偶联， 形成化合物(3)。该偶联反应可如下高效地完成：在室温下，将吡啶中的化合 物(2)与N-BoC 3-氨基丙酸的混合物用偶联剂，如EDCI处理。在步骤3中， 在碱性条件下分解化合物(3)中的叔丁基酯，形成羧酸(4)。在步骤4中，在乙 酸酐的存在下，将化合物(4)与乙炔二羧酸二甲酯反应，形成吡咯(5)。在步骤 5中，使用氯化氢将吡咯(5)按顺序脱保护，以使化合物(6)中的伯胺暴露出， 并在碱的存在下环合，形成内酰胺(7)。在步骤6中，通过在适宜的硫转移条 件下，如在吡啶中与P4S10一起加热，将内酰胺(7)转化为硫代内酰胺(thiolactam) (8)。在步骤7和8中，在丙酮中将硫代内酰胺(8)用碘甲烷烷基化，形成甲硫 基化合物(9)，将化合物(9)与氨基乙醛缩二甲醇在甲醇中反应，形成化合物 (10)。在步骤(9)中，通过将(10)与浓盐酸在甲醇中加热完成醛缩二甲醇衍生物 (10)的环合，形成化合物(11)。在步骤10中，通过在二甲基甲酰胺中，在二 碳酸二叔丁基酯的存在下，用氢化钠处理(11)，脱去对硝基苯乙基保护基。用 乙酸处理过量氢化钠，然后使用碳酸氢钾水溶液从吡咯氮上水解BOC基团， 得到预期的脱保护的物质(12)。如反应方案1的步骤11所示，酯(12)用作芳 基胺和杂芳基胺的铝复合物的多用酰化试剂，形成相应的酰胺(13)。

另一种形成酰胺衍生物(13)的方法在实施例2a中给出，它包括48％的氢 溴酸的条件下，通过加热水解酯(12)。然后在适宜偶联剂，如O-(1H-苯并三 唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的存在下，将所得羧酸与各种芳基胺 反应。或者，通过在三乙胺的存在下，与氯甲酸的乙基酯或异丁基酯反应， 将羧酸转化为混合酸酐。然后将所得混合酸酐与芳基胺反应。

如反应方案(1)所示，在步骤2中，将化合物(2)与3-氨基丁酸反应，形成 了R5或R6是甲基的式II化合物。通过在适合的手性HPLC柱，如Chiralpak AD上分离前述的中间体，获得光学纯或富含光学活性的物质。对于通过该方 法拆分的物质，绝对立体化学与手性酰胺衍生物的X-射线晶体结构有关。或 者，在步骤2中可使用光学纯的3-氨基丁酸。如反应方案1所示，其中R5 和R6都是甲基的式II化合物通过在步骤2中使用3-氨基-3-甲基丁酸获得。

如反应方案1所示，其中R3是甲基的式II化合物可通过在步骤8中使用 2-氨基丙醛缩二甲醇形成。

本领域普通专业技术人员将认识到，反应方案1所述的合成转化可使用各 种可替代的试剂和反应条件完成。此外，十分显然可以以类似的方式制备式 II范围内的其它化合物，而非该实验部分内具体描述的化合物。 反应方案2

反应方案2揭示了将已知的酮(14)(美国专利5,723,462，23-31栏，将有 关这类酮的合成的教导引入本发明以供参考)转化为其中R3是甲基的式III化 合物。步骤1描述了BOC-保护的衍生物(15)的形成。该转化反应典型地是如 下进行：在有机碱，如三乙胺的存在下，在0℃至室温下，在适宜的溶剂， 如二氯甲烷或1，4-二恶烷中，将吡咯(14)用二碳酸二叔丁基酯处理。可使用有 助于该转化反应的添加剂，如4-N，N-二甲基氨基吡啶。在步骤2中，室温下， 用三甲基甲硅烷基氯、碘化钠和三乙胺的混合物处理，将BOC-保护的物质(15) 有效地转化为甲硅烷基烯醇醚(16)。在步骤3中，通过在氯化锌-氧化铝的存 在下，在0℃下，用过量甲基乙烯基酮处理，完成路易斯酸协助的1，4-加成反 应，得到二酮(17)。在步骤4中，在升高的温度下，用乙酸铵处理二酮(17)， 得到预期的甲基取代的吡啶基衍生物(18)，在步骤5中，使用前面反应方案1 中描述的胺化条件，将其胺化。 反应方案3

反应方案3显示了将已知的酮(14)[US5723462]转化为R3是氢的式III化 合物的方法。在步骤1中，通过在升高的温度下，在三乙胺中，将酮(14)用 3-氨基丙烯醛(R＝H)和催化剂乙酸铵进行处理，形成吡啶环。通过在过量乙 酸铵的存在下，通过在三乙胺中加热(14)与3-二甲基氨基丙烯醛，将(14)转化 为(20)。如果在步骤1中使用3-氨基-2-甲基丙烯醛(R＝CH3)，则形成3-甲基 吡啶环。如前所述，在步骤2中完成胺化。

本领域普通专业技术人员将认识到，通过使用适宜的已知酮作为原料，反 应方案3中所述的反应也可用于合成其中k＝1的式III化合物。 反应方案4

反应方案4概括了将酮(15)转化为式IV化合物的条件。在步骤1中，在 密封试管中，将酮(15)用三(二甲基氨基)甲烷进行加热处理，得到化合物(22)。 在步骤2中，化合物(22)与甲脒乙酸盐在乙醇中于120℃进行反应，得到嘧啶 衍生物(23)。如步骤3所示，化合物(23)用作多用中间体，在前述条件下与各 种芳基胺的铝复合物反应。 反应方案5

反应方案5描述了制备其中R4是甲基的式IV化合物的方法。在催化剂碘 化钠和适宜路易斯酸，如三氯化二铋的存在下，将反应方案2得到的化合物 (16)与乙酰氯反应，得到二酮(25)。随后如反应方案4，与甲脒乙酸盐进行反 应，得到甲基嘧啶(26)，然后如前所述，在步骤3中将其进行胺化。 反应方案6

反应方案6提供了获得式V化合物的方法。在步骤1中，将反应方案4 得到的化合物(22)与甲基肼(RA＝CH3)在乙醇中于120℃反应，获得大约3∶1 的化合物(28)与(29)的混合物。根据X-射线晶体分析确定化合物(28)的结构。 经硅胶色谱分离后，如前所述，将化合物(28)转化为步骤2中的酰胺衍生物。 将化合物(29)进行同样的反应。如步骤1a所示，(22)与乙酸肼的反应得到具 有游离NH的吡唑环。为改善该物质的处理特性，通过在三乙胺的存在下， 将其与二碳酸二叔丁基酯反应进行BOC-保护，得到化合物(31)。如步骤2a 所示，使用前述条件，可将化合物(31)转化为酰胺衍生物(32)。

其中RA是取代的氨基乙基取代基的式V化合物可如步骤3所示制备。使 用标准的条件，如在吡啶的存在下，使用甲磺酰氯，将如步骤1所示通过(22) 与2-羟基乙基肼的反应制备的化合物(28)(RA＝CH2CH2OH)转化为相应的甲 磺酸酯。然后在升高的温度下以及K2CO3和CH3CN的存在下，将甲磺酸酯 用各种胺置换，制备化合物(6A)。如步骤2b和2c所示，使用前述条件制备 酰胺衍生物(6B)。

式V化合物也可通过首先引入酰胺官能团来制备。因此，如前所述 [US5723462]，首先将化合物(14)胺化，并使用类似于制备(22)(反应方案4)的 那些条件，将其转化为烯胺酮衍生物(6C)。如步骤1b、3a和3b中所示步骤， 适宜前述方法，将化合物(6C)转化为各种乙基吡唑衍生物。本领域普通专业 技术人员将认识到，包含各种RA基团，如烷基、烷氧基乙基和各种取代的氨 基乙基的式V化合物可使用类似于反应方案6中所示的那些方法制备。

本领域普通专业技术人员还应认识到其中R4＝CH3的式V化合物可采用 类似于反应方案6所示的条件，由化合物(25)(反应方案5)制备。 反应方案7

反应方案7举例说明了式VI的异恶唑衍生物的合成。在步骤1中，将反 应方案4得到的化合物(22)与羟胺盐酸盐在乙醇中于100℃进行反应，得到 异恶唑(33)。类似地，将二酮(25)与羟胺盐酸盐进行反应，得到甲基异恶唑(35)。 在步骤2和2a中，使用前述条件，完成(33)和(35)的胺化。 反应方案8

式VII和式VIII化合物的合成概述于反应方案8中。在反应方案8的步骤 1中，将反应方案2得到的酮(15)用适宜的溴化试剂，如3-二溴-4，4-二甲基乙 内酰脲进行溴化。在步骤2中，将所得的溴代酮(37)与各种脒反应，得到相应 的咪唑(38)。典型地是，在1，4-二恶烷溶剂中，在过量碱的存在下，使用脒盐 酸盐。或者，可将溴代酮(37)与硫代酰胺(thioamides)反应，形成噻唑衍生物 (40)。在步骤3和3a中，如前所述，酯(38)和(40)反应形成酰胺。使用完全类 似的方法，形成本发明的k＝1的式VII和VIII的实例。 反应方案9

反应方案9举例说明了咪唑并衍生物(46)的合成。步骤1包括酮(42)的特 定选择的Schmidt类重排。在步骤2中，将所得酰胺(43)转化为硫代酰胺(44)。 在醋酸汞(II)的存在下，将硫代酰胺(44)有效地转化为脒(44)。在步骤4中，用 浓盐酸处理(44)，然后在步骤5中胺化该酯，得到预期的酰胺(46)。 反应方案10 反应方案11 反应方案12

反应方案10举例说明了7H-吡咯并[2，3-c][1，5]萘啶衍生物(55)的合成。步 骤1是在强碱的存在下，将硝基吡啶衍生物(47)与1-氯代己烷-磺酰基-4-甲基 -苯反应。在步骤2中，在碱的存在下，将(48)用溴代乙酸乙酯进行烷基化。 在步骤3中，(49)的有效的催化氢化，得到3-氨基吡啶衍生物(50)，然后在步 骤4中，将其使用苄氧羰基氯进行保护，得到(51)。在步骤5中，加热(51)与 强碱，得到丙烯酸衍生物(52)。在步骤6中，使用甲苯磺酰基甲基异腈和碱将 中间体(52)转化为吡咯(53)。在DMF存在下，(53)与三氯氧磷反应，得到环合 的产物(54)。在步骤8中，在三甲基铝的存在下，通过与芳基胺和杂芳基胺反 应将酯衍生物(54)方便地转化为酰胺(55)。实施例21b进一步举例说明的反应 方案10的7H-吡咯并[2，3-c][1，5]萘啶衍生物。

反应方案11举例说明了3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥衍生物(62) 的合成。在步骤1中，使用甲苯磺酰基甲基异腈和碱将丙烯酸衍生物(56)转化 为吡咯(57)。步骤2包括在DMF的存在下，将吡咯(57)与三氯氧磷反应，得 到醛(58)。催化氢化腈(58)，得到环合产物(59)，在步骤4中，在适宜芳基或 杂芳基胺的存在下，适宜三甲基铝将其转化为酰胺(60)。在任选的步骤4′和 5′中，通过还原胺化将(59)转化为N-烷基化产物(61)，随后反应形成酰胺(62)。 实施例21d和21e进一步举例说明了反应方案11的3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮 杂-苯并(e)奥衍生物的制备。

反应方案12举例说明了5-甲基-3，4，5，6四氢-3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥衍生 物(74)的合成。在步骤1中，在二氧化硒的存在下，将2-甲基吡啶(63)氧化为 醛(64)。在步骤2中，将(64)中的醛基以醛缩二甲醇形式进行保护。在步骤3 中，使用氢化铝理还原(64)，然后在步骤4中，使用二氧化锰氧化，得到醛(67)。 在步骤5中，用N-苄基甲基胺还原胺化(67)，得到(68)，然后在酸性条件下， 将其脱保护，得到醛(69)。在步骤7中，将醛(69)与乙酸膦酸三乙酯 (triethylphosphoro-acetate)和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾反应，形成丙烯酸衍生 物(70)。在步骤8中，(70)与甲苯磺酰基甲基异腈和碱反应，得到吡咯(71)。 在步骤9中，(71)与三氯氧磷和DMF反应，得到醛(72)，然后在步骤10中， 氢化(72)得到环合产物(73)。在三甲基铝和适宜的芳基胺和杂芳基胺的存在 下，可方便地将酯(73)转化为酰胺(74)。实施例21f进一步举例说明了反应方 案12的5-甲基-3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥衍生物的制备。

本领域普通专业技术人员将认识到，正如下列实施例中证明的那样，用于 制备本发明所包括的化合物的原料和附加步骤可以变化。在某些情况下，为 实现某些上述的转化，可能需要保护某些反应性官能团。一般来说，有机合 成领域普通专业技术人员应十分清楚这类保护基的需要以及连接和除去这类 基团所需的条件。

本发明通过下列实施例进一步举例加以说明，它们不是旨在将本发明的范 围或实质限制到其中描述的具体方法。

                         实施例 实施例1 5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸甲酯的制备 步骤1：

往对硝基苯乙胺(45.3mmol)在75mL水中的溶液中加入足量的30％ NaOH水溶液，以使pH达到12。水层用二氯甲烷萃取。收集有机层，经硫 酸钠干燥并真空蒸发，得到7.4g黄棕色油(98％)。用15分钟，往该游离碱(44.58 mmol)在乙醚中的部分溶解的混合物中缓慢地加入溴代乙酸叔丁基酯(22.29 mmol)。使用高架搅拌装置，将所得混合物在氮气环境下搅拌3天半。往该反 应混合物中加入水，乙醚层用水洗涤3次并用盐水洗涤一次。收集水层并用 50/50乙醚/乙酸乙酯混合液进行反萃取。收集所有的有机层，经硫酸钠干燥 并真空蒸发。该暗橙色固体用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作为流动相进行色谱，得 到3.48g黄色固体(56％)：1H NMR(CDCl3)1.42(s，9H)，2.90(s，4H)，3.29(s，2H)， 7.35(d，2H)，8.13(d，2H)；LRMS计算值：280.33，实测值：[M+H]281.1。 步骤2：

往2-(4-硝基-苯基)-乙基氨基-乙酸叔丁基酯在1mL吡啶的混合物中加入 N-BOCβ-丙氨酸(0.178mmol)和EDCI(0.214mmol)。在室温搅拌3.5小时后， 减压蒸发吡啶。将剩余油状物加到乙酸乙酯中并用稀盐酸洗涤。合并有机层， 经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到(3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-[2-(4-硝基-苯基)- 乙基]-a-氨基-乙酸叔丁基酯，78mg黄色油状物：1H NMR(CD3OD)1.45(d，9H)， 1.50(d，9h)，2.46-2.48(m，2H)，2.98-3.08(m，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.62-3.75(m， 2H)，[4.03，4.11](s，2H)，7.56-7.59(m，2H)，8.20-8.23(m，2H)；LRMS计算值： 451.52，实测值：[M]451.2。 步骤3：

往{(3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸叔丁 基酯(2.5mmol)在11mL THF中的混合物中加入22mL水，然后加入 NaOH(17.5mmol)。在60℃加热5.5个小时后，用乙酸(20mmol)处理。将其 在冰箱中放置2天半。蒸除THF，剩余的水性用乙酸乙酯萃取数次。合并有 机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到{(3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-[2-(4-硝 基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸，983mg暗黄色/棕色油状物/泡沫物(99％)：1H NMR(CD3OD)1.40(d，9H)，2.44-2.45(m，2H)，[2.98，3.03](t，2H)，3.22-3.30(m， 2H)，[3.60，3.65](t，2H)，4.06(s，2H)，[7.52，7.54](d，2h)，8.16(t，2H)；LRMS计算 值：395.42，实测值：[M-H]394.0。 步骤4：

往{(3-叔丁氧羰基氨基-丙酰基)-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸(0.253 mmol)在1ml乙酸酐中的混合物中加入乙炔二羧酸二甲酯乙炔二羧酸二甲酯 (0.278mmol)。在85℃搅拌4.5小时后，真空蒸发溶剂。该暗棕色油状物使用 乙酸乙酯∶己烷(2∶3)作为流动相进行色谱，得到2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙 基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-3，4-二羧酸二甲酯，79mg黄色油状物 (66％)：1H NMR(CD3OD)1.50(s，9H)，2.84(t，2H)，3.14-3.34(m，4H)，3.77(s，3H)， 3.82(s，3H)，4.33(t，2H)，6.74(t，1H)，7.29(s，1H)，7.44(d，2H)，8.16(d，2H)；LRMS 计算值：475.50，实测值：[M]475.1。 步骤5：

将2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-1H-吡咯-3，4-二羧 酸二甲酯(0.292mmol)在10HCl/乙酸乙酯中的溶液在室温搅拌半小时。真空 蒸发溶剂并将其在高真空泵下放置数小时，得到139mg白色固体(1H NMR (CD3OD)2.92-2.94(m，2H)，2.97-2.99(m，2H)，3.20(t，3H)，3.75(s，3H)，3.79(s， 3H)，4.26(t，2H)，7.33(d，3H)，8.15(d，2H).LRMS计算值：375.38，实测值： [M+H]376.2)。将该固体在7mL THF中与三乙胺(1.168mmol)一起在60℃ 下搅拌16小时。真空蒸发溶剂并用乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)作为流动相进行色 谱，得到1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶 -3-羧酸甲酯，73mg白色固体(73％)：1H NMR(CD3OD)2.47(t，2H)，3.16(t，2H)， 3.23-3.33(m，2H)，3.74(s，3H)，4.23(t，2H)，7.30(t，3H)，8.11(d，2H)；LRMS计算 值：343.33，实测值：[M+H]344.2。 步骤6：

在园底烧瓶中，在氮气下，混合1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-氧代-4，5，6，7- 四氢-1H-吡咯并[3，2c]吡啶-3-羧酸甲酯(48.64mmol)、P4S10(24.32mmol)和240 mL吡啶并将其在65℃加热8小时。在室温冷却后将其倾入600mL冰中并搅 拌2小时。将黄色固体过滤出来，用水洗涤(2x)并经高真空干燥18小时，得 到1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-羧酸 甲酯，10.24g黄色固体(65％)：1H NMR(CD3OD)2.43(t，2H)，3.16(t，2H)， 3.28-3.33(m，2H)，3.75(s，3H)，4.21(t，2H)，7.16(s，1H)，7.30(d，2H)，8.13(d，2H)； LRMS计算值：359.41，实测值：[M+H]360.2。 步骤7：

往1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-4-硫代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3- 羧酸甲酯(28.16mmol)在130mL丙酮中的溶液中加入MeI(56.32mmol)和 K2CO3(84.48mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2.5小时，此时真空蒸发丙 酮。将剩余的油状物加到二氯甲烷中并用水洗涤两次。收集有机溶剂，经硫 酸钠干燥并真空蒸发，得到4-甲硫基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-1H- 吡咯并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯，9.46g黄色泡沫物(90％)：1H NMR(CD3OD) 2.34-2.39(m，5H)，3.21(t，2H)，3.56(t，2H)，3.80(s，3H)，4.29(t，2H)，7.32-7.38(m， 3H)，8.17(d，2H)；LRMS计算值：373.43，实测值：[M+H]374.2。 步骤8：

在园底烧瓶中，混合4-甲硫基-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-1H-吡咯 并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(25.33mmol)、氨基乙醛缩二甲醇(63.32mmol)和125 mL MeOH(部分“油化(oiled-out)”，随后溶入溶液)并在室温搅拌20小时。 真空蒸发溶剂，得到4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7- 二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯，11.56g黄色油状物/固体，其无需纯 化即可使用。 步骤9：

往4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-6，7-二氢-1H-吡咯 并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(25.33mmol)在125mL MeOH中的溶液中加入10 mL浓HCl。将其在63℃加热15小时。由于反应没有完全，再加入另外5mL 浓HCl，并将其于63℃再加热10小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于MeOH， 此时加入K2CO3(1.2 eq.)。在室温搅拌1小时后，将固体过滤，用MeOH洗 涤，将滤液真空蒸发，得到质子化的黄色固体。将该质子化产物在二氯甲烷 和饱和的Na2CO3溶液中搅拌直至完全溶解。分离两层，水层用二氯甲烷萃取 两次。收集有机层，干燥并真空蒸发，得到游离碱，将该碱在乙酸乙酯中研 制，得到6-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称-引达省 -8-羧酸甲酯，9.11g黄色固体(77％)：1H NMR(CD3OD)2.76(t，2H)，3.18(t，2H)， 3.78(s，3H)，4.07(t，2H)，4.28(t，2H)，6.94(s，1H)，7.01(s，1H)，7.31(d，3H)，8.10(d， 2H)；LRMS计算值：366.38，实测值：[M+H]367.2。 步骤10：

将6-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8- 羧酸甲酯(19.67mmol)在100mL DMF中溶液分次用氢化钠(60％，1.97g， 49.18mmol)进行处理。该反应在20℃约2小时后完成。加入氯仿并将该反应 混合物冷却到5℃，然后滴加乙酸(3.15mL，55.08mmol)直至pH为1-3。加 入饱和碳酸氢钾水溶液(150mL)、搅拌并分离。分离的有机相用水洗涤两次。 将滤液直接浓缩。通过高真空除去大部分DMF，得到湿的棕色固体。将该湿 的固体冷却到室温，加入乙醚，搅拌并过滤，得到棕色固体，使其在空气中 干燥过夜，得到5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸甲酯，9.11g， (77％)：1H NMR(CD3OD)3.05(t，2H)，3.86(s，3H)，4.25(t，2H)，6.97(s，1H)， 7.05(s，1H)，7.40(s，1H)；LRMS计算值：217.23，实测值：[M+H]216.1。 实施例2 5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺的制备

在室温下，往2-氟苯胺(84μL，0.829mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中 加入2M三甲基铝的甲苯溶液(414μL，0.829mmol)并将该反应物在室温搅拌 0.5小时。然后将该溶液灌洗干净，得到5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引 达省-8-羧酸甲酯(90mg，0.415mmol)并在回流下搅拌10小时。该反应混合物 用二氯甲烷稀释并倒入水(30mL)中。将整个混合物滤过硅藻土，然后分离。 水相用二氯甲烷洗涤，合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经 Flash-40色谱纯化，得到产物5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧 酸(2-氟-苯基)酰胺，63mg，呈玻璃质油状物(48％)1H NMR(DMSO)3.25(t， 2H)，4.44(t，2H)，7.23-7.42(m，4H)，7.57-7.63(m，2H)，7.96(s，1H)；LRMS计算 值：296.30，实测值：(M-H)295.0。 实施例2a 5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸氢溴酸盐

将5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸甲酯(516mg)和48％氢 溴酸(5mL)的溶液在60℃加热60小时。将该混合物冷却到室温并真空浓缩。 用乙醚将残余物制成浆状物并滗析乙烯。重复该过程，直至乙醚层中不再能 看见颜色。剩余的固体经真空干燥，得到5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称 引达省-8-羧酸氢溴酸盐，350mg，棕色固体：1H NMR(DMSO-d6)3.17(2H，t)， 4.40(2H，t)，7.35(1H，d)，7.57(1H，d)，7.63(1H，s)，12.34(1H，s)，12.45(1H，s)。 实施例2b 5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸(4-氟苯基)酰胺

将5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸氢溴酸盐(58mg)、 O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐(181mg)、三 乙胺(0.07mL)、4-氟苯胺(30mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在40℃ 加热18小时。将该混合物冷却到室温，用水(15mL)处理并用乙酸乙酯萃取(3 ×50mL)。合并的有机层用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经硫酸镁干 燥并真空浓缩。残余物经制备性硅胶薄层色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶 液洗脱，得到5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸(4-氟苯基)酰 胺，浅棕色固体，18mg：LRMS计算值：296.30，实测值：[M+H]297.2。 实施例2c 4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸甲酯

按照实施例1中概述的方法制备该标题化合物，使用3-氨基丁酸为原料： 电子雾化MS m/z232[M+1]；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.62(s，1H)， 7.38(s，1H)，7.08(s，1H)，6.81(s，1H)，4.43(m，1H)，3.68(s，3H)，3.05(dd，1H)， 2.67(dd，1H)，1.38(d，3H)。 实施例2d 4，4-二甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸甲酯

按照实施例1中概述的方法制备该标题化合物，使用3-氨基-3-甲基丁酸 为原料：电子雾化MS m/z 246[M+1]；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.70(s， 1H)，7.39(s，1H)，7.18(s，1H)，6.82(s，1H)，3.68(s，3H)，2.85(s，2H)，1.40(s，6H)。 实施例2e 4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸苯基酰胺

将4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸氢溴酸盐(25 mg)、苯胺(12mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23mg)、 1，4-二恶烷(1.5mL)和水(1.5mL)的混合物在室温搅拌4天。加入0.5N氢氧化 钠溶液(3mL)并将该混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水 洗涤(1×10mL)，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经制备性硅胶薄层色谱 纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮 杂-不对称引达省-8-羧酸苯基酰胺，乳液状固体，7mg：LRMS计算值：292.34， 实测值：[M+H]293.2。 实施例3 4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸(2-氟-4-异丙氧基苯 基)酰胺

将氯甲酸乙酯(66μL)滴加到4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引 达省-8-羧酸氢溴酸盐(192mg)、三乙胺(0.33mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL) 的冰冷混合物中。将该混合物在0℃搅拌1小时后，在室温搅拌30分钟。加 入2-氟-4-异丙氧基苯胺(66mg)并将该混合物在室温搅拌18小时。该混合物 用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(25mL)处理，再用乙酸乙酯萃取(3×50mL) 合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓 缩。残余物用制备性硅胶薄层色谱纯化，用乙醚洗脱，得到棕色固体，将其 用乙醇(2mL)和饱和的碳酸钾水溶液(1mL)处理，并将该混合物在60℃下加热 30分钟。将该混合物冷却到室温，用水(3mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3× 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(1×10mL)经硫酸镁干燥并真空浓缩。油状 残余物经制备性硅胶薄层色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到 4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3a，6-三氮杂-不对称引达省-8-羧酸(2-氟-4-异丙氧基苯 基)酰胺，浅黄色固体，10mg：LRMS计算值：368.40，实测值：[M+H]369.2。 实施例4

采用如反应方案1中概括表示的方法以及在实施例1、2-2e和3中进一步 说明的方法，合成表1中所示的化合物。

表1-表8中用于表示取代基的表头，如R1、R2、Ar仅用于它们出现的 表中。 实施例5a 2-甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-h]喹啉-9-羧酸乙酸酯的制备 步骤1：

将二碳酸二叔丁基酯(1.09g，5.02mmol)缓慢地加到三乙胺(0.697mL，5.02 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(51mg，0.42mmol)和4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚 -3-羧酸甲酯(0.81g，4.18mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将该反应混合 物在室温搅拌2小时，加入8mL饱和碳酸氢钠溶液并分离两相，水相用二氯 甲烷萃取(3×10mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。进行快速硅胶色 谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚-1，3-二羧酸 1-叔丁基酯3-甲酯(1.10g，89％)，无色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.605(9H，s)，2.126(2H，m)，2.510(2H，t)，3.133(2H，t)，3.844(3H，s)，7.701(1H，s). MS(ES+)294(M+1)。 步骤2：

使用注射器，往4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯 (1.10g，3.74mmol)、NaI(841mg，5.61mmol)和三乙胺(1.56mL，11.22mmol) 在CH3CN(15mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.707mL，5.61mmol)。 将该反应混合物在室温搅拌15小时，加入30mL的乙酸乙酯/己烷(1∶1，其中 具有数滴三乙胺)来稀释该溶液。加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)。分层，水 相用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取(3×10mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发， 得到4-三甲基甲硅烷氧基-6，7-二氢吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯(1.3g， 100％)，呈粘稠的红色油状物。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.180(9H，s)，1.576(9H，s)，2.343(2H，m)， 2.930(2H，t)，3.781(3H，s)，4.826(1H，t)，7.580(1H，s).MS(ES+)366(M+1). 步骤3：

a)：在200℃将氧化铝(3g，中性的)活化4小时。在氮气环境下将其冷却 到室温。加入ZnCl2(1M乙醚液，3.7mL)并将该溶液在室温再搅拌30分钟， 之后使用旋转蒸发仪和泵除去溶剂。在0℃下，将新鲜制得的Al2O3-ZnCl2粉 末缓慢地加到4-三甲基甲硅烷氧基-6，7-二氢-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3- 甲酯(1.3g，3.7mmol)和甲基乙烯基甲酮(1.54mL，18.5mmol)的混合物中。该 反应混合物在0℃搅拌3小时后，用30mL二氯甲烷稀释。滤出固体残余物。 将数滴水加到该溶液中并将其加热至沸1分钟。该溶液经硫酸钠干燥并使用 旋转蒸发仪除去有机溶剂。进行快速硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯(6∶1-1∶1) 洗脱，得到混合物(1.06g，二酮产物与原料)中间体。

b)：将最后一步得到的混合物(760mg)与乙酸铵(804mg，10.45mmol)在乙 酸(15mL)中的溶液置于安有与大气相通的冷凝器的园底烧瓶中。将该溶液在 100℃加热4小时。用旋转蒸发仪除去乙酸。将固体残余物溶于二氯甲烷(20 mL)和饱和NaHCO3(20mL)中。分离各层，水层用二氯甲烷∶2-丙醇(4∶1)(4×15 mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发。进行快速硅胶色谱，用 5％MeOH/CH3CN洗脱，得到2-甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-h]喹啉-9-羧酸 甲酯(178mg，两步产率为27％)，其呈近白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ2.453(3H，s)，2.704(2H，t)，2.887(2H，s)，3.791(3H，s)，6.878(1H，d)，7.313(1H， s)，7.426(1H，d).MS(ES+)243(M+1)。 实施例5b 9-甲基-3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂苯并[e]奥-1-羧酸乙酯的制备 步骤1：

将二碳酸二叔丁基酯(4.46g，20mmol)缓慢加到三乙胺(2.84mL，20 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(414mg，3.4mmol)和4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚 三烯并[b]吡咯-3-羧酸乙酯(3.8g，17.04mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液 中。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)， 分离各层，水相用二氯甲烷萃取(4×30mL)。合并有机相经硫酸钠干燥并蒸 发。进行快速硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)进行洗脱，得到4-氧代-5，6，7，8- 四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(4.6g 83％)，其呈浅 黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.277(3H，t)，1.568(9H，s)，1.855(4H， m)，2.744(2H，m)，3.205(2H，m)，4.229(2H，q)，7.589(1H，s).MS(ES+)322 (M+1)。 步骤2：

通过注射器，往4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1- 叔丁基酯3-乙酯(2.17g，6.72mmol)、NaI(1.51g，10.07mmol)和三乙胺(2.80mL， 20.14mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液中缓慢地加入三甲基甲硅烷基氯(1.27 mL，10.07mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20小时，然后分配到50mL乙 酸乙酯/己烷(1∶1，其中有数滴三乙胺)和30mL饱和NaHCO3溶液中。分离各 层，水相用乙酸乙酯/己烷(1∶1)萃取(3×20mL)合并的有机层经盐水洗涤，硫 酸钠干燥并蒸发，得到4-三甲基甲硅烷氧基-7，8-二氢-6H-环庚三烯并[b]吡咯 -1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2.56g，100％)，其呈粘稠的红色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.177(9H，s)，1.308(3H，t)，1.585(9H，s)，1.906(2H，m)， 2.016(2H，m)，2.974(2H，t)，4.243(2H，q)，5.353(1H，t)，7.627(1H，s).MS(ES+) 395(M+1)。 步骤3：

a)：将氧化铝(5g，中性的)在200℃活化2小时。将其在氮气氛下冷却到 室温。加入ZnCl2(1M的乙醚液，7.1mL)并将该溶液在室温再搅拌30分钟， 之后用旋转蒸发仪和泵蒸发溶剂。在0℃下，将新鲜制得的Al2O3-ZnCl2粉末 缓慢加到4-三甲基甲硅烷氧基-7，8-二氢-6H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1- 叔丁基酯3-乙酯(2.56g，6.51mmol)和甲基乙烯基甲酮(5mL，60mmol)的混 合物中。将该反应混合物在0℃搅拌2小时后，用30mL二氯甲烷稀释。滤 除固体产物。将数滴水加到滤液中，将其加热至沸腾1分钟。该溶液经硫酸 钠干燥并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。进行快速硅胶色谱，用己烷∶乙酸乙 酯(6∶1-1∶1)洗脱，得到中间体混合物(1.15g，二酮产物与原料)。

b)：将最后一步得到的混合物(1.15g)与乙酸铵(2.3g，30mmol)在乙酸(25 mL)中的溶液置于安有与大气相通的冷凝器的园底烧瓶中。将该溶液在100 ℃加热2小时。用旋转蒸发仪除去乙酸。将固体残余物溶于二氯甲烷(30mL) 和饱和NaHCO3(30mL)中。分离各层，水层用二氯甲烷∶2-丙醇(4∶1)(3×30mL) 萃取。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发。进行快速硅胶色谱，用10％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到9-甲基-3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂苯并[e]奥-1-羧酸乙 酯(347mg，两步产率为18％)，其呈近白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ1.192(3H，t)，2.153(2H，m)，2.472(3H，s)，2.568(4H，m)，4.145(2H，q)，7.003(1H， d)，7.355(1H，s)，7.521(1H，d).MS(ES+)271(M+1)。 实施例5c 3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸乙酯的制备 步骤1：

将异恶唑(18g，0.26mol)和阮内镊(2g)在200mL MeOH中的溶液在50psi 氢化20小时。过滤反应混合物，除去催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体的标 题化合物(12g，67％)。mp 96-98℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.387(1H，m)， 7.395(1H，d)，8.812(1H，d)。 步骤2：

将4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢环庚三烯并[b]吡咯-3-羧酸乙酯(7.0g，31.67 mmol)、3-氨基-丙-2-烯醛(3.37g，47.5mmol)和乙酸铵(365mg，4.75mmol)在三 乙胺(7mL)中的混合物在110℃加热4小时。将其冷却到室温并将固体残余物 溶于100mL二氯甲烷和100mL饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水相用4∶1 DCM/2-丙醇萃取(4×100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。进行快速 硅胶色谱，用EtOAc：三乙胺(20∶1)，得到3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂-苯并[e]奥 -1-羧酸乙酯(1.6g，20％)，其呈近白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 1.247(3H，t)，2.227(2H，m)，2.631(4H，m)，4.197(2H，q)，7.170(1H，m)，7.405(1H， s)，7.686(1H，d)，8.375(1H，d).MS(ES+)257(M+1)。 实施例5d： 3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂苯并[e]奥-1-羧酸[1-(2-乙基氨基乙基)-2-氧代-1，2二 氢吡啶-3-基]酰胺的制备

通过略有改变的包括形成吡啶酮的重排反应的途径制备该标题化合物。 步骤1：

在0℃下，往2-(四氢吡喃-2-氧基)乙醇(5.4g，36.6mmol)和2-氯-3-硝基吡 啶(5.8g，36.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.0M叔丁醇溶 液，44mL)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并经硅胶柱色谱分离 残余物(己烷∶乙酸乙酯4∶1)，得到5.8g油状的3-硝基-2-[[2-(四氢-吡喃-2-基 氧)-乙氧基]吡啶。 步骤2：

将3-硝基-2-[2-(2-四氢-吡喃-2-氧基)-乙氧基]吡啶(5.8g)和10％Pd/C(500 mg)在乙醇(30mL)中的混合物置于帕尔瓶中并在50-60psi下加压处理4小时。 将所得混合物滤过硅藻土并真空浓缩，得到5.0g的5.8g 3-氨基-2-[[2-(四氢- 吡喃-2-氧基)-乙氧基]吡啶。 步骤3：

在室温下，往2-[2-(四氢吡喃-2-氧基)-乙氧基]吡啶-3-基胺(2.3g，9.7mmol) 在DCM(8mL)中的溶液中加入AlMe3(2M甲苯液，4.9mL)。在室温搅拌1小 时后，加入3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂苯并[e]奥-1-羧酸乙酯(500mg，1.95mmol) 的DCM(10mL)的溶液。将该混合物回流过夜。冷却后，加入水(5mL)，并将 所得混合物用DCM萃取。将合并的DCM萃取液干燥并除去溶剂。残余物经 硅胶柱色谱分离(5％甲醇的DCM溶液)，得到850mg油状的3，4，5，6-四氢-3，10- 二氮杂苯并[e]奥-1-羧酸{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-乙氧基]-吡啶-3-基}酰胺。 步骤4：

将3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸{2-[2-(四氢吡喃-2-氧基)-乙 氧基]-吡啶-3-基}酰胺(850mg)和对甲苯磺酸一水合物(700mg)在甲醇(30mL) 中的溶液回流1小时。除去溶剂，残余物用DCM萃取并用碳酸氢钠水溶液 洗涤。将有机层干燥并除去溶剂，得到700mg 3，4，5，6-四氢-3，10二氮杂苯并[e] 奥-1-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基)吡啶-3-基]酰胺。 步骤5：

在0℃下，往3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂苯并[e]奥-1-羧酸[2-(2-羟基-乙氧基) 吡啶-3-基]酰胺(150mg，0.41mmol)和三乙胺(125mg，1.2mmol)在DCM(10 mL)中的混合物中滴加甲磺酰氯(94mg，0.82mmol)。将该混合物在0℃搅拌 15分钟。将该混合物在0℃搅拌15分钟。除去溶剂，残余物溶于乙腈(10mL) 中并转移到密封试管中。加入乙胺(1mL)并将该混合物在60℃加热3小时。 除去溶剂，残余物经制备性TLC分离，得到87mg 3，4，5，6-四氢-3，10二氮杂苯 并[e]奥-1-羧酸[1-(2-乙基氨基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]酰胺。LRMS 计算值：391.5；实测值：M-1390.2。 实施例5e

使用反应方案2和3所示的方法，制备表2所示的化合物。 实施例6 3-甲基-3，4，5，6-四氢-3，10-二氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸乙酯 步骤1：

在0℃下，往4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢环庚三烯并[b]吡咯-3-羧酸乙酯(4.80g， 21.7mmol)和Et3N(3.93mL，28.2mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中一次性加 入Boc2O(5.68g，26.0mmol)。使该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室 温搅拌18小时。然后将该反应混合物用半饱和的氯化铵水溶液(70mL)稀释 并用乙酸乙酯萃取。有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。水相用乙酸乙酯 反萃取一次，合并的萃取液经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱， 用4∶1己烷-乙酸乙酯进行洗脱，然后用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到7.00g(定 量)的4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3- 乙酯，其呈浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.62(s，1H)，4.27(q，J＝ 7.2Hz，2H)，3.22(m，2H)，2.78(m，2H)，1.86(m，4H)，1.60(s，9H)，1.31(t，J＝7.2 Hz) 步骤2：

在密封试管中，将4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸 1-叔丁基酯3-乙酯(1.13g，3.52mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(1.02g，7.04mmol) 在60℃搅拌4.5小时。冷却后，将稠浆物加到乙醚中并过滤。该固体用乙醚 洗涤并干燥，得到847mg(87％)的5-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六 氢环庚三烯并[b]吡咯-3-羧酸乙酯，其呈浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ9.93(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz， 2H)，3.06(s，6H)，2.68(m，2H)，2.47(m，2H)，1.80(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。 步骤3：

将5-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并[b]吡咯-3-羧 酸乙酯(840mg)和甲醚乙酸盐(956mg，9.1mmol)在EtOH(10mL)中的混合物 在120℃搅拌4小时。冷却后，该反应混合物用二氯甲烷稀释并用半饱和的 碳酸氢钠水溶液(25mL)、H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。水相用氯仿反萃取 两次，合并的萃取液经碳酸钾干燥并浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化。首 先用30∶1 CHCl3-MeOH，然后用20∶1 CHCl3-MeOH并最后用15∶1 CHCl3-MeOH洗脱，得到606mg(77％)3，4，5，6-四氢-3，8，10-三氮杂-苯并[e]奥-1- 羧酸乙酯，其呈浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.30(br s，1H)，9.02(s， 1H)，8.43(s，1H)，7.24(d，J＝2.7Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2 Hz，2H)，2.70(m，2H)，2.12(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。 实施例7 3，4，5，6-四氢-3，8，10-三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺

在0℃、氮气环境下，往2-氟苯胺(108mg，0.972mmol)的二氯甲烷(2.0mL) 溶液中缓慢地加入AlMe3(0.49mL，2.0M甲苯溶液)。将所得溶液在室温搅拌1 小时。接下来，一次性地加入3，4，5，6-四氢-3，8，10-三氮杂苯并[e]奥-]-羧酸乙 酯(50mg，0.194mmol)。然后将所得混合物在回流下搅拌2小时。冷却后，该 反应混合物小心地用饱和氯化铵水溶液(～5mL)和一些水稀释。该混合物剧 烈搅拌15分钟后，用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液经碳酸钾干燥并浓缩。 粗产物经快速硅胶色谱纯化。首先用40∶1 CHCl3-MeOH，然后用30∶1 CHCl3-MeOH并最后用20∶1 CHCl3-MeOH洗脱，得到45mg(72％)3，4，5，6-四 氢-3，8，10-三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸(2氟-苯基)-酰胺，其呈浅黄色固体。电子 雾化质谱：m/z 321[M-1]。 实施例7a 3-甲基-4，5，6，7-四氢-1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯 步骤1：

往4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙 酯(4.6mmol)、碘化钠(9.3mmol)和三乙胺(13.9mmol)在15mL乙腈中的混合 物中加入三甲基甲硅烷基氯(9.3mmol)。在室温搅拌2小时后，用20mL饱和 的NaHCO3溶液处理并用EtOAc萃取数次。合并的有机层经硫酸钠干燥并真 空蒸发，得到4-三甲基甲硅烷氧基-7，8-二氢-6H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧 酸1-叔丁基酯3-乙酯，其呈棕色油状物(95％).1H NMR(CDCl3)0.15(s，9H)， 1.32(t，3H)，1.60(s，9H)，1.83-1.97(m，2H)，1.99-2.06(m，2H)，3.00(t，2H)，4.33(q， 2H)，5.40(t，1H)，7.62(s，1H)。 步骤2：

在氮气氛下，将氯化铋(III)(0.1mmol)和碘化钠(0.3mmol)加到干燥的烧瓶 中并通过注射器加入5mL CH2Cl2/乙醚(9/1)的混合物。然后加入乙酰氯(2.2 mmol)并将该混悬液在室温搅拌5分钟。加入4-三甲基甲硅烷氧基7，8-二氢 -6H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(2mmol)在5mL相 同混合溶剂中的溶液。在室温搅拌2小时后，用20mL饱和的NaHCO3溶液 处理该混合物，并用二氯甲烷萃取数次。合并有机层，经硫酸钠干燥并真空 蒸发，得到油状的5-乙酰基-4氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3- 二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(86％).LRMS 363.4实测值：(M+1)364.2 步骤3：

密封的试管内是5-乙酰基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3- 二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.1mmol)和甲醚乙酸盐(5.5mmol)以及10mL EtOH。将该混合物在120℃加热48小时。真空蒸发溶剂，残余物加到二氯甲 烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发，残余 物用10％MeOH的二氯甲烷溶液作为流动相进行色谱，得到7-甲基-3，4，5，6- 四氢-3，8，10-三氮杂苯并[e]奥-1-羧酸乙酯(36％).LRMS 271.1实测值： (M+1)272 实施例7b

使用反应方案4所示的方法以及在实施例6和7-7a中进一步说明的方法，合 成表3所示的下列化合物。 实施例8 1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯和2-甲基 -4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯

将乙基5-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-环庚三烯并[b]吡咯 -3-羧酸乙酯(100mg，0.362mmol)和甲基肼(83mg，1.81mmol)在EtOH(2mL) 中的混合物在100℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用 半饱和的NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。二氯甲烷 萃取液经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化。首先用3∶1 EtOAc- 己烷(+0.5％Et3N)，然后用100％乙酸乙酯(+0.5％Et3N)洗脱分离两种配向异 构体(regioisomers)。前一种馏分：23mg(25％)1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-1，2，7- 三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯；电子雾化质谱：m/z 260[M+1]；1H NMR (CDCl3，400MHz)δ9.32(br s，1H)，7.39(d，J＝2.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，4.27(q，J ＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.54(m，2H)，2.46(m，2H)，2.10(m，2H)，1.31(t，J＝7.2 Hz，3H).后一种馏分：69mg(74％)2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二 烯并[e]奥-9-羧酸乙酯；电子雾化质谱：m/z 260[M+1]；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.42(br s，1H)，7.20(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz， 2H)，3.82(s，3H)，2.82(m，2H)，2.67(m，2H)，1.96(m，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。 实施例9 2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸(2-氟-苯基)酰 胺

在0℃、氮气环境下，往2-氟苯胺(103mg，0.926mmol)在CH2Cl2(2.0mL) 中的溶液中缓慢地加入AlMe3(0.46mL，2.0M甲苯溶液)。将所得溶液在室温 搅拌1小时，接下来，一次性地加入2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环 戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯(60mg，0.231mmol)。然后将所得混合物回流下搅 拌2小时。冷却后，该反应混合物小心地用饱和的NH4Cl水溶液(～5mL)和 一些H2O稀释。该混合物剧烈搅拌30分钟后，用CH2Cl2(包含一些(～ 5％)MeOH)萃取三次。合并的萃取液经K2CO3干燥并浓缩。粗产物经快速硅 胶色谱纯化。首先用40∶1 CHCl3-MeOH，然后用30∶1 CHCl3-MeOH，最后用 20∶1 CHCl3-MeOH洗脱，将包含纯产物的馏分浓缩，得到残余物，然后将该 残余物用乙醚颗粒化。将悬浮物过滤，固体用乙醚洗涤并干燥，得到45mg (60％)2-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸(2-氟-苯 基)-酰胺，其呈近白色固体。电子雾化质谱：m/z 325[M+1]。 实施例10 1-甲基-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸(2-氟-苯基)酰 胺

按照实施例9的方法，使用2-氟苯胺和1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-1，2，7-三氮 杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯制备该标题化合物。电子雾化质谱：m/z 325 [M+1]。 实施例11 4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯

以类似于实施例8的方式，使用5-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8- 六氢环庚三烯并[b]吡咯-3-羧酸乙酯和肼乙酸盐制备该标题化合物。该粗产物 无需纯化，即可加到下步反应中。电子雾化质谱：m/z 246[M+1]；1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ＞13.0(br s，1H)，11.65(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.20(s， 1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.76(m，2H)，1.84(m，2H)，1.28(t，J＝ 7.2Hz，3H)。 实施例12 4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺的制备 步骤1：

采用实施例8中所述方法，使用4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并 [e]奥-9-羧酸乙酯、2.3当量Boc2O，和2.5当量Et3N制备5，6-二氢-4H-1，2，7-三 氮杂-环戊二烯并[e]奥-2，7，9-三羧酸2，7-二叔丁基酯9-乙酯。电子雾化质谱： m/z 446[M+1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.62(s，1H)，4.35(q，J ＝7.2Hz，2H)，3.26(m，2H)，2.68(m，2H)，1.99(m，2H)，1.61(s，9H)，1.59(s，9H)， 1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。 步骤2：

在0℃、氮气环境下，往2-氟苯胺(202mg，1.82mmol)在CH2Cl2(4.0mL) 中的溶液中缓慢地加入AlMe3(0.91mL，2.0M甲苯溶液)。将所得溶液在室温 搅拌1小时，接下来，一次性地加入5，6-二氢-4H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e] 奥-2，7，9-三羧酸2，7-二叔丁基酯9-乙酯(162mg，0.364mmol)。然后将所得混合 物回流下搅拌2小时。冷却后，该反应混合物小心地用饱和的NH4Cl水溶液 (～5mL)和一些H2O稀释。该混合物剧烈搅拌30分钟后，用CH2Cl2(包含一 些(～5％)MeOH)萃取三次。合并的萃取液经K2CO3干燥并浓缩。粗产物经快 速硅胶色谱纯化。得到102mg(68％)仅包含一个Boc基团的酰胺产物。1H NMR (CDCl3，300MHz)δ8.52(td，J-8.1，1.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.36(s，1H)， 7.18-7.03(m，3H)，3.37(m，2H)，2.79(m，2H)，2.03(m，2H)，1.62(s，9H).然后将该 产物溶于4mL EtOH和1mL浓盐酸水溶液中。将该溶液在室温搅拌过夜并在 90℃搅拌3小时。然后将该化合物在氮气氛下浓缩，得到固体，该固体再悬 浮于水中并过滤。该固体用水和乙醚充分洗涤，干燥后得到34mg(44％) 4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸(2-氟-苯基)-酰胺，其呈 浅黄色/近白色固体。电子雾化质谱：m/z 311[M+1]。 实施例12a 2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸 [1，3，4]噻二唑-2-基酰胺 步骤1：

在0℃、氮气环境下，将2-(2-羟基-乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环 戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯(866mg，2.99mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液用吡啶 (0.73mL，8.98mmol)处理，然后用甲磺酰氯(0.28mL，3.59mmol)处理。将该 反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温搅拌4小时。然后将反应混合物真 空浓缩。粗产物2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二 烯并[e]奥-9-羧酸乙酯无需纯化即可使用。电子雾化质谱：m/z366[M-1]。 步骤2：

往2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4，5，6，7四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥 -9-羧酸乙酯(158mg，0.43mmol)的CH3CN溶液中加入过滤二乙胺(＞3eq)和 过量K2CO3。在密封管中将该反应混合物在83℃搅拌过夜。然后该反应混合 物用CH2Cl2萃取并用水洗涤。然后再用CH2Cl2萃取两次。合并的萃取液经 K2CO3干燥并浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化，得到107mg(72％)2-(2-二 乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯。 电子雾化质谱：m/z 343[M-1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(br，1H)， 7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz， 2H)，2.91(m，2H)，2.81(m，2H)，2.65(m，2H)，2.59(q，J＝7.2Hz，4H)，1.94(m，2H)， 1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)。 步骤3：

在0℃、氮气下，往2-氨基-1，3，4-噻唑(81mg，0.798mmol)的CH2Cl2(2mL) 溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.4mL，0.798mmol)。然后在将混合 物在室温搅拌1小时。通过套管，往所得溶液中加入2-(2-二乙基氨基-乙 基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯(55mg，0.16 mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液，然后用0.5mL冲洗。然后将该反应混合物在 回流下搅拌4小时。冷却后，该反应混合物通过加入少量2.0M NaOH水溶液 和水进行处理。加入少量MeOH，并将所得混合物剧烈搅拌30分钟。将该混 合物滤过硅藻土滤垫，用包含某些(～5％)MeOH的CH2Cl2溶液洗涤。浓缩 滤液，残余物经制备性薄层色谱(硅胶)纯化。用20∶1 CHCl3-MeOH(+1％三乙 胺)展开两次，得到53mg(83％)2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7- 三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺，其呈近白色固体。 电子雾化质谱：m/z 398[M-1]；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.14(br，1H)， 8.79(s，1H)，7.71(d，J＝3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝0.6Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.06(m， 2H)，3.00(m，2H)，2.79(m，2H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)，1.97(m，2H)，0.99(t，J ＝7.2Hz，6H)。将该固体溶于3-4mL EtOH中并用～3当量1.0M HCl的乙醚 溶液处理。该溶液搅拌10分钟后，真空浓缩除去大部分EtOH。加入甲基叔 丁基醚，使所得沉淀物颗粒化并过滤。在氮气氛下，该固体用乙醚洗涤并干 燥，得到54mg(77％)2-(2-二乙基氨基-乙基)-4，5，6，7-四氢-2H-1，2，7-三氮杂-环 戊二烯并[e]奥-9-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺的盐酸盐。电子雾化质谱：m/z 398[M-1]；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ11.32(br，1H)，9.22(s，1H)，7.67(d，J＝ 3.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，4.71(m，2H)，4.02(m，2H)，3.37(q，J＝7.2Hz，4H)， 3.05(m，2H)，2.85(m，2H)，1.99(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，6H)。 实施例12b

使用反应方案6中所示方法以及实施例8-12中进一步说明的方法，制备 表4中所示化合物。 实施例13 4，5，6，7-四氢-1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯

在密封管中，将4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1- 叔丁基酯3-乙酯(2.6mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(5.2mmol)混合并在60℃加 热3小时。冷却到室温后，真空除去挥发性物质。往该残余物中加入羟胺盐 酸盐(7.8mmol)和7mL EtOH。将该混合物在100℃加热16小时。真空蒸发溶 剂并将残余物加到CH2Cl2中并用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机层经硫酸钠 干燥并真空蒸发，残余物用10％MeOH的CH2Cl2溶液作为流动相进行色谱， 得到4，5，6，7-四氢-1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯，其呈白色 固体(76％)。1H NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.78(t，2H)，2.95(t， 2H)，4.38(q，2H)，7.26(s，1H)，8.03(s，1H)，8.77(s，1H)。 实施例14 3-甲基-4，5，6，7-四氢-1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯

密封试管中存在5-乙酰基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3- 二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.1mmol)和羟胺盐酸盐(2.2mmol)和10mL EtOH。将该混合物在100℃加热16小时。真空蒸发溶剂并将残余物加到 CH2Cl2中并用碳酸氢钠水溶液洗涤两次。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发， 残余物用10％MeOH的CH2Cl2溶液作为流动相进行色谱，得到3-甲基 -4，5，6，7-四氢-1-氧杂-2，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸乙酯，其呈白色固体 (76％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD)1.3(t，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.10(s，3H)， 2.35(t，2H)，2.75-2.82(m，2H)，4.21(q，2H)，7.15(s，1H)。 实施例14a

使用反应方案7所示方法和实施例13-14中进一步说明的方法制备表5 所示化合物。 实施例15 2-甲基-5，6-二氢-4H-噻唑并[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯 步骤1：

往4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2.4mmol)在10mL 1，4-二恶烷 的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(2.9mmol)，然后加入K2CO3(2.9mmol)的 5mL水溶液。在室温搅拌16小时后，往该混合物中加入50mL乙酸乙酯和 50mL水。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，经硫酸 钠干燥并真空蒸发，得到4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3- 乙酯，700mg，其呈暗黄色/棕色油状物(95％).1H NMR(CDCl3)1.38(t，3H)， 1.62(s，9H)，2.11-2.19(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，3.17(t，2H)，4.37(q，2H)，7.70(s， 1H)。 步骤2：

往4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(33mmol)在 140mL THF中的溶液滴加苯基三甲基溴化铵(33mmol)在56mL THF中的溶 液。在室温搅拌1.5小时后，倾入200mL 5％NaHCO3溶液中，然后用EtOAc 萃取数次。合并有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发。该黑棕色的油状物使用 乙酸乙酯∶己烷1∶10作为流动相进行色谱，得到5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚 -1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯，5g，其呈白色固体(40％)。1H NMR(CDCl3) 1.39(t，3H)，1.62(s，9H)，2.42-2.51(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)，4.35(q，2H)，4.58(t， 1H)，7.79(s，1H)。 步骤3：

往5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(0.78 mmol)在10mL CH3OH中的溶液中加入硫代乙酰胺(1.55mmol)。在回流下搅 拌16小时后，真空除去溶剂。该棕色的油状物使用EtOAc∶己烷1∶1，然后用 5％MeOH的CH2Cl2作为流动相进行色谱，得到2-甲基-5，6-二氢-4H-噻唑并 [4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯，其呈白色固体(34％).1H NMR(DMSO-d6)1.27(t，3H)， 2.60(s，3H)，2.78(t，2H)，2.96(t，2H)，4.19(q，2H)，7.21(s，1H)，11.44(s，1H)。 实施例16 2-乙基-5，6-二氢-4H-噻唑并[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯

基本上按照实施例15步骤3中所述的方法，通过5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氢 -吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯与硫代丙酰胺反应制备该标题化合物。 1H NMR(CDCl3)1.33-1.42(m，6H)，2.80-2.90(m，2H)，2.98-3.10(m，4H)，2.37(q， 2H)，7.24(s，1H)，8.60(s，1H)。 实施例17 2-甲基-3，4，5，6-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-8-羧酸乙酯

往5-溴-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲哚-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.66 mmol)在15mL 1，4-二恶烷中的溶液中加入乙脒盐酸盐(3.32mmol)。在回流下 搅拌16小时后，真空除去溶剂。往残余物中加入14mL CHCl3和2mL MeOH 并将该混合物搅拌10分钟。滤出固体。浓缩母液并使用10％MeOH的CH2Cl2溶液作为流动相进行色谱，得到2-甲基-3，4，5，6-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-8-羧酸 乙酯，其呈白色固体(30％).1H NMR(DMSO-d6)1.30(t，3H)，2.28(s，3H)，2.70(t， 2H)，2.79(t，2H)，4.22(q，2H)，7.20(s，1H)，10.58(s，1H)，11.43(s，1H)。 实施例18 2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-3H-1，3，7-三氮杂-环戊[e]奥-9-羧酸甲酯 步骤1：

借助冷浴，往4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸3-甲 酯1-叔丁基酯(1.1g，3.6mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中分次加入1，3-二 溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.5g，5.4mmol)，并将所得混合物在室温搅拌18小时。 加入水并将该反应混合物用乙醚萃取。合并的乙醚层用饱和的盐水洗涤，经 硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经进行快速硅胶色谱进行纯化(10％ EtOAc/Hex-25％EtOAc/Hex)，得到915mg 5-溴-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚 三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯，其呈嫩黄色油状物(66％).1H NMR(CDCl3)1.59(s，9H)，1.72-1.84(m，1H)，2.12-2.25(m，2H)，2.43-2.58(m，1H)， 3.05-3.14(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.80(s，3H)，4.75(m，1H)，7.79(s，1H). 步骤2：

将5-溴-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基 酯3-甲酯(467mg，1.2mmol)、4-脒基吡啶盐酸盐(953mg，6.1mmol)和 NaHCO3(813mg，9.7mmol)在二恶烷(20mL)中的混合物回流20小时。冷却到 室温后，加入MeOH(5mL)并将该混合物过滤。将滤液真空浓缩，棕色残余 物经快速硅胶色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到197mg 2-吡啶-4-基-4，5，6，7- 四氢-3H-1，3，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸甲酯，其呈黄色固体(53％)。1H NMR(CDCl3)2.06(五重峰，2H)，2.98(t，2H)，3.04(t，2H)，3.91(s，1H)，7.46(s，1H)， 7.76(d，2H)，8.28(br s，1H)，8.56(d，2H). 实施例19 2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-3H-1，3，7-三氮杂环戊[e]-奥-9-羧酸苯基酰胺

在室温下，往苯胺(155L，1.7mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三甲基铝 (0.85mL 2M甲苯溶液，1.7mmol)并将该混合物搅拌30分钟。往其中加入2- 吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-3H-1，3，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸甲酯(51mg， 0.17mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液并将该混合物回流18小时并用CH2Cl2稀释。 在剧烈搅拌下，缓慢地加入MeOH(5mL)。将该混合物滤过硅藻土，真空浓 缩并经快速硅胶色谱纯化，得到20mg 2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-3H-1，3，7-三氮 杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸苯基酰胺，其呈黄色固体(32％)。LRMS计算值： 369.43实测值：(M+H)370.07 实施例20 2-甲基-4，5，6，7-四氢-3-硫杂-1，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸甲酯

将5-溴-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]吡咯-1，3-二羧酸1-叔丁基 酯3-甲酯(880mg，2.27mmol)和硫代乙酰胺(426mg，4.54mmol)在MeOH(20 mL)中的混合物回流20小时并真空浓缩。该残余物经快速硅胶色谱纯化(50％ EtOAc/Hex-10％ MeOH/CH2Cl2)，得到382mg 2-甲基-4，5，6，7-四氢-3-硫杂 -1，7-二氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸甲酯，其呈黄色泡沫体(64％)。 1HNMR(CD3OD)2.18(五重峰，2H)，2.61(s，3H)，2.70(t，2H)，2.78(t，2H)，3.73(s， 3H)，7.29(s，1H) 实施例21

使用反应方案8所示的方法以及实施例15-20中进一步说明的方法制备 表6所示的化合物。 实施例21a 4，5，6，7-四氢-1，3a，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸吡嗪-2-基酰胺的制备 步骤1：

将4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-羧酸丙酯(2.0g)和NaN3(2.0g)在50mL 三氟乙酸中的化合物在60-80℃搅拌3天，期间在第一天、第二天和第三天 加入另外2.5g NaN3。用水稀释后，该化合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸 氢钠、盐水洗涤并减压浓缩。残余物用10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱进行 硅胶色谱，得到500mg泡沫状的4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[3，2-c]吖庚因 -3-羧酸丙酯。 步骤2：

将步骤1中得到的化合物(500mg)和P4S10(2.0g)在20mL吡啶中的混合物 在80℃加热过夜。将其冷却并真空蒸发，然后用水稀释并搅拌。滤出不溶性 物质，母液用CH3Cl3/EtOAc(1∶4)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并浓 缩，得到120mg 4-硫基-1，4，5，6，7，8-六氢吡咯并[3，2-c]吖庚因-3-羧酸丙酯。 步骤3：

将步骤2得到的化合物(120mg)、Hg(OAc)2(160mg)和2，2-二甲氧基-乙胺 (0.5mL)在5mL THF中的混合物在室温搅拌2小时。真空除去挥发物。残余 物溶于15mL MeOH和1mL 37％HCl。将所得混合物在50℃加热过夜。将其 冷却并真空蒸发，然后用MeOH和CH2Cl2(2∶1)稀释。将该混合物滤过硅藻土。 母液浓缩为残余物，往其中加入乙酸乙酯、水和K2CO3。分离有机层并将其 浓缩为固体(57mg)，即为4，5，6，7-四氢-1，3a，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸 丙酯。 步骤4：

在氮气氛下，往搅拌下的氨基吡嗪(100mg)在5mL二氯乙烷中的溶液中 加入AlMe3的甲苯溶液(2M，0.5mL)。将该混合物在室温搅拌1小时。一次 性地加入25mg步骤3得到的化合物。将所得混合物在60℃加热过夜。将其 冷却并用水处理，再用CH2Cl2稀释。分离有机层并将其用盐水洗涤、干燥并 浓缩。残余物进行硅胶色谱，用10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到5mg 4，5，6，7-四氢-1，3a，7-三氮杂-环戊二烯并[e]奥-9-羧酸吡嗪-2-基酰胺。 实施例21b 2-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-c][1，5]二氮杂萘-9-羧酸吡啶-2-基酰胺的制备 步骤1：

将15.4g(0.1mol)6-甲氧基-3-硝基吡啶和20.4g(0.1mol)1-氯甲磺酰基-4- 甲基-苯溶于100mL DMF并冷却到5℃。往该溶液中滴加100mL(0.1mol)1M 叔丁醇钾的THF溶液，同时使温度保持在＜10℃。将该黑色反应混合物在室 温搅拌18小时。将反应混合物蒸发除去THF，往剩余的溶液中加入100mL 水。过滤收集生成的黑棕色沉淀。该固体用异丙基醚研制1小时并过滤，得 到12克6-甲氧基-3-硝基-2-(甲苯-4-磺酰基甲基)-吡啶。1H NMR(CDCl3)δ 8.25(d，1H)，7.60(m，2H)，7.30(m，2H)，6.80(d，1H)，5.10(s，1H)，3.75(s，3H)， 2.40(s，3H).质谱：m/e＝323.1(p+1)，TLC(CDCI3)Rf＝0.45 步骤2：

将5.0g(15.5mmol)6-甲氧基-3-硝基-2-(甲苯-4-磺酰基甲基)-吡啶和1.8mL (16mmol)乙基溴代乙酸酯的混合物溶于20mL DMF。往该溶液中加入4.4g(32 mmol)K2CO3并将该反应混合物在50℃加热18小时。将反应混合物冷却到室 温并用300mL水稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液经硫酸 钠干燥并蒸发，得到7.2克6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基]-[甲苯-4-磺酰基]-乙酸 乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.60(d，2H)，7.30(d，2H)，6.80(d，1H)， 6.30(m，1H)，4.0(q，2H)，3.80(s，3H)，3.60(m，1H)，3.10(m，1H)，2.40(s，3H)， 1.10(t，3H).质谱：m/e＝409.0(p+1).TLC(7/3：己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.5。 步骤3：

往10.2克(0.0259mol)在500mL乙醇中的溶液中加入大约1克阮内镊。该 混合物在40psi下氢化18小时。将该混合物过滤并蒸发日渐，得到9.45克[3- 氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基]-[甲苯-4-磺酰基-乙酸乙酯.1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.8(m，5H)，7.10(m，1H)，6.5(m，1H)，5.2(m，1H)，4.0(q，2H)，3.25(s，3H)， 3.0-3.2(m，2H)，1.1(s，3H).质谱：m/e＝365.3(p+1).TLC(7/3：己烷/乙酸乙酯) Rf＝0.4。 步骤4：

往溶于150mL二氯甲烷中的9.45g(0.026m)[3-氨基-6-甲氧基吡啶-2- 基H甲苯-4-磺酰基]-乙酸乙酯溶液中加入150mL饱和的碳酸氢钠，然后加入 5.56mL(0.038m)苄氧羰基氯。将该反应混合物在室温搅拌20小时。分离水 层与有机层，并将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到15.73克[3-苄氧基羰基 氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基]-[甲苯-4-磺酰基]-乙酸乙酯，其呈黑色固体。1H NMR (CDCl3)δ7.8(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，10H)，6.7(m，1H)，5.2(m，3H)，4.0(m， 2H)，3.3(s，3H)，3.1(m，2H)，1.1(m，3H)。TLC(7/3己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.6。 步骤5：

往冷却的(5℃)溶于160mL THF中的15.7g(0.031mol)(3-苄氧基羰基氨基 -6-甲氧基-吡啶-2-基)-(甲苯-4-磺酰基)-乙酸乙酯溶液中滴加31mL 1N叔丁醇 钾的THF溶液。使该反应混合物温热到室温并搅拌2小时。该反应用5mL 水处理并蒸发。将残余物溶于200mL乙酸乙酯和200mL水中。将乙酸乙酯 层经硫酸钠干燥并蒸发。残余物在375克硅胶上进行色谱，用7/3己烷/乙酸 乙酯作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得到5.57克3-[3-苄氧基羰基氨 基-6-甲氧基-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.8(m，2H)，7.4(m， 2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，5.2(s，2H)，4.2(q，2H)，3.9(s，3H)，1.3(t， 3H).质谱：m/e＝357(p+1)。 步骤6：

将3.96g(0.02mol)甲苯磺酰基甲基胩在50mL THF中的溶液冷却到-70℃。 往该溶液滴加40.6mL二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液)。添加完毕 后，使该混合物在-70℃下搅拌45分钟。往该混合物中滴加溶于50mL THF 中的5.5g(0.015mol)3-(3-苄氧基羰基氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯溶 液。将该反应混合物温热到室温并搅拌20小时。该反应混合物用水处理并用 乙酸乙酯萃取。有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。残余物在150g硅胶上进 行色谱，使用50/50乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得 到3.2g 4-(苄氧基羰基氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ9.20(m，1H)，8.10(m，1H)，7.60(m，1H)，7.30(m，5H)，6.90(m， 1H)，6.70(m，1H)，5.10(s，2H)，4.10(q，2H)，3.90(s，3H)，1.90(s，1H)，1.10(t，3H). TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.9。 步骤7：

10mL份的DMF冷却到5℃。往其中加入2.26mL(0.024mol)磷酰氯。将 该混合物温热到室温，搅拌15分钟后，冷却到5℃。往该溶液中滴加3.2g(0.08 mol)4-(苄氧基羰基氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯溶于15mL DMF中的溶液。使该反应混合物温热到室温并搅拌3小时。将该反应混合器 小心地倾入100mL饱和碳酸氢钠中。用固体碳酸钾将pH调至8并用乙酸乙 酯萃取该混合物。有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。残余物在150g硅胶上 进行色谱，首先用乙酸乙酯，然后用10/1氯仿/甲醇作为洗脱剂。合并适宜的 馏分，得到1.46克8-甲氧基-3H-吡咯并[2，3-c]喹啉-1-羧酸乙酯。1H NMR (CDCl3)δ9-10(s，1H)，8.35(d，1H)，8.10(s，1H，7.2(s，1H)，7.05(d，1H)，4.4(q，2H)， 4.10(s，3H)，1.40(t，3H).质谱：m/e＝260(p+1).TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.3。 步骤8：

将0.56克(6.0mmol)2-氨基吡啶在5mL二氯甲烷中的溶液冷却到5℃。 往该溶液中加入2.25mL(4.5mmol)三甲基铝(2M甲苯溶液)。然后将该混合物 在室温搅拌45分钟。而后，将该溶液滴加到溶于15mL二氯甲烷中的0.4g(1.5 mmol)8-甲氧基-3H-吡咯并[2，3c]喹啉-1-羧酸乙酯溶液中。将该混合物在35℃ 加热18小时。使该反应混合器冷却到5℃并用20mL饱和氯化钠溶液处理。 30分钟后，过滤反应混合物。收集得到的固体在水中搅拌并用1N HCl调至 pH为1.8。过滤该混合物。滤液用1N NaOH调至pH＝9.0。收集褐色固体沉 淀，用丙酮洗涤并干燥。该固体用50mL 1/1甲醇/氯仿研制并过滤，得到300mg 2-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-cH1，5]二氮杂萘-9-羧酸吡啶-2-基酰胺.1H NMR (CDCIl3)δ12.3(s，1H)，9.1(s，1H)，8.5(m，2H)，8.4(s，1H)，8.3(m，1H)，7.85(m， 1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，4.2(s，3H).质谱：m/e＝320(p+1)。 实施例21c

使用反应方案10所示的方法，以及实施例21b中进一步说明的方法，制备表 7所示化合物。 实施例21d 3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥-1-羧酸(3-氟-苯基)-酰胺的制备 步骤1：

在氮气氛下，将溶于200mL无水THF中的13.55g(0.069mol)甲磺酰基甲 基胩溶液冷却到-70℃。往该溶液中滴加138mL(0.069mol)二(三甲基甲硅烷 基)氨基钾(0.5M甲苯溶液)，同时将温度保持在＜-65℃。添加完毕后，将该混 合物在-70℃下搅拌1小时。往该溶液中滴加溶于150mL无水THF中的8.68g (0.048mol)3-(3氰基-吡啶基-2-基)丙烯酸甲酯(A.N.Kost，L.N.Zhukauskaite， Chem.Heterocycic Compds.English Trans.，1971，7，469-473)溶液，同时使温度 保持在-65℃。将该反应混合物在-65℃搅拌45分钟，然后温热到-10℃并再搅 拌2小时。该反应用75mL水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液经硫酸 钠干燥并蒸发。残余物在400g硅胶上进行色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。 合并适宜的馏分并蒸发，得到5.4克4-氰基-吡啶-2-基-1H-吡咯-3羧酸甲酯。 1H NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，8.8(m，1H)，8.0(m，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)， 7.05(m，1H)，3.7(s，3H).质谱：m/e＝228(p+1).TLC(乙酸乙酯)Rf＝0.5。 步骤2：

在氮气氛下，将30mL(360mmol)DMF在200mL二氯甲烷中的溶液冷却 到5℃。往其中加入16mL(180mmol)磷酰氯，同时使文地保持＜10℃。添加 完毕后，将该反应搅拌0.5小时。往其中滴加溶于100mL二氯甲烷的4.0g(18 mmol)4-氰基-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯溶液。然后将该反应混合物在40 ℃加热48小时。将该反应混合物冷却到室温后，缓慢地倾入300mL饱和的 碳酸氢钠中。然将从水层萃取得到的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。残余物在 150克硅胶上进行色谱，使用1/1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并适宜的馏 分，得到0.75g 4-(3-氰基-吡啶-2-基)-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，9.4(s，1H)，8.8(m，1H)，8.1(m，1H)，7.75(m，1H)， 7.5(m，1H)，3.75(s，3H)。质谱：m/e＝256.2(p+1).TLC(10/1乙酸乙酯/氯仿)Rf ＝0.7。继续对柱进行洗脱，得到2.5克原料吡咯甲酯。 步骤3：

将溶于含2mL浓盐酸的40mL甲醇的0.75g(2.9mmol)4-(3-氰基-吡啶-2- 基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯和500mg 10％Pd/C催化剂在50 PSI下氢化 24小时。将反应混合物过滤并蒸发。残余物溶于50mL水和乙酸乙酯中的混 合液中。乙酸乙酯萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到0.35克回收的原料。用 1N NaOH将水层的pH调至9.0并蒸发。残余物用氯仿研制。合并氯仿萃取 液，经硫酸钠干燥并蒸发。残余物在9克硅胶上进行色谱，使用5/1氯仿/甲 醇作为洗脱剂。合并的适宜馏分并蒸发，得到180mg 3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮 杂-苯并(e)奥-1-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.50(m，1H)，7.50(m， 1H)，7.20(s，1H)，7.05(m，1H)，3.90(s，2H)，3.75(s，2H)，3.80(s，3H).质谱：m/e＝ 244.3(p+1).TLC(5/1/0.1氯仿/甲醇/氢氧化铵)Rf＝0.2。 步骤4：

在氮气氛下，往0.38mL(4mmol)3-氟苯胺在2mL二氯甲烷中的溶液中滴 加1.5mL(3mmol)三甲基铝(2M甲苯溶液)。将该混合物在室温搅拌30分钟。 往该混合物中加入溶于8mL二氯甲烷的0.12g(0.5mmol)3，4，5，6-四氢-3，5，10- 三氮杂-苯并(e)奥-1-羧酸甲酯溶液。将该反应混合物在40℃加热24小时；冷 却到室温并用0.5mL饱和NaCl处理。搅拌30分钟后，加入另外的5mL二 氯甲烷和2克无水硫酸钠。过滤该反应混合物。蒸发滤液并在10克硅胶上进 行色谱，使用10/1/0.5氯仿/甲醇/氢氧化铵作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸 发，得到23mg 3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂苯并(e)奥-1-羧酸(3-氟-苯基)-酰胺。 1H NMR(CD3OD)δ8.70(m，1H)，7.90(m，1H)，7.80(m，1H)，7.60(s，1H)，7.30(m， 3H)，6.90(m，1H)，3.87(s，2H)，3.70(s，2H).质谱：m/e＝323.2(p+1).TLC (10/1/0.1氯仿/甲醇/氢氧化铵)Rf＝0.3。 实施例21e 5-苄基-3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂苯并[e]奥-1-羧酸吡啶-2-基酰胺的制备 步骤1(反应方案11步骤4′)：

将130mg(0.53mmol)3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸甲酯和 0.6mL(0.6mmol)苯甲醛的混合物溶于10mL二氯乙烷中。往该溶液中加入 270mg(1.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并将所得混合物在室温搅拌18小时。 加入10mL饱和Na2HCO3溶液并将该溶液搅拌60分钟。将有机层从水层中 分离出来，经硫酸钠干燥并蒸发。残余物在10克硅胶上进行色谱，使用50/1 氯仿/甲醇作为洗脱剂。合并适宜的馏分，得到118mg 5-苄基-3，4，5，6-四氢 -3，5，10-三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ10.1(s，1H)，8.6(d， 1H)，7.55(d，1H)，7.3(m，6H)，7.1(m，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，3.55(s，2H)， 3.35(s，2H).质谱：m/e＝334.3(p+1).TLC(10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.15。 步骤2(反应方案11步骤5′)：

往110mg(1.2mmol)2-氨基吡啶在2mL二氯甲烷中的溶液中滴加0.5mL (1.0mmol)三甲基铝(2M甲苯溶液)。将该混合物在室温搅拌0.5小时。将所得 溶液滴加到溶于8mL二氯甲烷的68mg(0.2mmol)5-苄基-3，4，5，6-四氢-3，5，10- 三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸甲酯溶液中，并将该溶液在40℃加热4小时。该反 应混合物通过滴加0.75mL 1N NaOH进行处理，然后用无水硫酸钠干燥。将 反应混合物过滤并蒸发滤液。残余物在9克硅胶上进行色谱，使用50/1氯仿 /甲醇作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得到65mg 5-苄基-3，4，5，6-四氢 -3，5，10-三氮杂-苯并[e]奥-1-羧酸吡啶-2-基酰胺。1H NMR(CDCl3)δ14.1(s， 1H)，11.0(s，1H)，8.8(m，1H)，8.4(m，2H)，7.7(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，6H)， 6.95(m，1H)，3.7(s，2H)，3.55(s，2H)，3.50(s，2H).质谱：m/e＝396.3(p+1).TLC (10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.6 实施例21f

5-甲基-3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂苯并(e)奥-1-羧酸吡啶-2-基-酰胺的制备 步骤1：

将11.3g(0.069mol)2-甲基-烟酸乙酯和8.4g(0.076mol)二氧化硒在150 mL二恶烷中的混合物在氮气氛下回流4小时。将该反应混合物冷却到室温并 过滤。蒸发滤液，残余物在400克硅胶上色谱，使用50/50乙酸乙酯/己烷作 为洗脱剂。合并适宜的馏分，得到5g 2-甲酰基-盐酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ 10.3(s，1H)，8.8(m，1H)，8.0(m，1H)，7.5(m，1H)，4.30(q，2H)，1.4(t，3H).TLC(7/3 己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.2。 步骤2：

将溶于150mL甲醇中的15.4g(0.086mol)2-甲酰基-盐酸乙酯和17.9g (0.094mol)对甲苯磺酸一水合物回流8小时。将该反应混合物冷却到室温并 蒸发溶剂。将残余物加到水中并用1N NaOH将pH调至9.0。该水溶液用乙 酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液经硫酸钠并干燥。残余物在400g硅胶上进行 色谱，使用1/1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得到11.25 克2-二甲氧基甲基-盐酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，1H)，8.0(d，1H)， 7.2(m，1H)，6.0(s，1H)，4.3(q，2H)，3.4(s，6H)，1.3(t，3H)。 步骤3：

将溶于150ml乙醚的11.3g(0.05mol)2-二甲氧基甲基烟酸乙酯和2.09g (0.055mol)氢化铝理在室温搅拌18小时。加入另外530mg氢化铝理并将该反 应混合物再搅拌3小时。用冰浴冷却反应混合物并用6mL 1N NaOH和8g硫 酸钠十水合物处理。半小时后，过滤反应混合物并蒸发滤液。残余物在180g 硅胶上进行色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得到 4.45g(2-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)甲醇。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H)，7.70(d， 1H)，7.20(m，1H)，5.35(s，1H)，4.75(s，2H)，3.40(s，3H)。 步骤4：

将321mg(1.75mmol)(2-二甲氧基甲基吡啶-3-基)-甲醇和763mg(8.77 mmol)MnO2在10mL甲苯中的混合物回流1.5小时。将该反应混合物冷却到 室温并过滤。蒸发滤液，得到271mg 2-二甲氧基甲基-吡啶-3-甲醛。1H NMR (CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(d，1H)，7.30(m，1H)，5.40(s，2H)，4.40(s， 6H)。 步骤5：

往2.0g(11mmol)2-二甲氧基甲基吡啶-3-甲醛和1.6mL(12mmol)N-苄基 甲基胺在30mL二氯乙烷中的混合物中加入4.7g(22mmol)三乙酰氧基硼氢化 钠。将该反应在室温搅拌18小时。往该混合物中加入20mL水。搅拌1小时 后，用1N NaOH将反应混合物的pH调至8.0。将有机层与水层分离，干燥 并蒸发，得到1.9克苄基-(2-二甲氧基甲基-吡啶-3-基甲基)甲基-胺。1H NMR (CDCl3)δ8.5(d，1H)，7.9(d，1H)，7.3(m，6H)，5.6(s，1H)，3.7(s，2H)，3.5(s，2H)， 3.3(s，6H)，2.1(s，3H).质谱：m/e＝287.8(p+1).TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝ 0.2。 步骤6：

将溶于20mL丙酮和20mL 1N HCl的1.9g(6.6mmol)苄基-(2-二甲氧基甲 基-吡啶-3-基-甲基)-甲基-胺的混合物在65℃加热6小时。将该反应混合物冷 却到室温并蒸发除去丙酮。往所得残余物中加入40mL乙酸乙酯并用5N NaOH将该混合物的pH调至9.0。将有机层与水层分离，用硫酸钠干燥并蒸 发，得到1.5克3-(苄基-甲基-氨基)-甲基-吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ 10.1(s，1H)，8.7(m，1H)，8.15(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，5H)，4.0(s，2H)，3.6(s， 3H)，2.1(s，3H).TLC(1/1乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.4。 步骤7：

在氮气氛下，将1.9mL(9.4mmol)乙膦酸三乙酯(triethyl phosphoroacetate) 在25mL无水THF中的溶液冷却到-50℃。往其中滴加19mL(9.5mmol)二(三 甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液)。10分钟后，滴加溶于10mL无水THF 的1.5g(6.2mmol)3-(苄基-甲基-氨基)-甲基-吡啶-2-甲醛溶液。添加完毕后， 将该反应混合物温热到室温并搅拌2小时。该反应用20mL水处理并用乙酸 乙酯萃取。将该乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在40g硅胶上 进行色谱，使用3/1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得 到1.8g 3-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-丙烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3) δ8.5(d，1H)，8.2(d，1H)，7.7(m，1H)，7.3(m，5H)，7.1(d，1H)，4.3(q，2H)，3.65(s， 2H)，3.55(s，2H)，2.10(s，3H)，1.30(t，3H).质谱：m/e＝311.3(p+1).TLC(2/1己 烷/乙酸乙酯) Rf＝0.7。 步骤8：

在氮气氛下，将2.3g(11.6mmol)甲磺酰基甲基胩在25mL无水THF中的 溶液冷却到-50℃。往该溶液中滴加23mL(11.6mmol)二(三甲基甲硅烷基) 氨基钾(0.5M甲苯溶液)，同时使温度保持＜-50℃。添加完毕后，将该混合物 搅拌0.5小时。往该混合物中滴加溶于10mL无水THF中的1.8g(5.8mmol) 3-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-丙烯酸乙酯溶液，同时将温度保持在 ＜-50℃。添加完毕后，该反应混合物用10mL水处理并用乙酸乙酯萃取。将 有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物再溶于约100mL乙酸乙酯和 100mL水中。用1N HCl将该混合物的pH调至2.0。将乙酸乙酯层与水层分 离。往水层中加入另外100mL乙酸乙酯并用1N NaOH将pH调至9.0。将乙 酸乙酯层与水层分离，经硫酸钠干燥并蒸发，得到1.9克4-{3-[[苄基-甲基- 氨基]甲基]-吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ8.5(m，1H)， 8.0(m，1H)，7.35(s，6H)，7.30(m，5H)，7.20(m，1H)，6.60(s，1H)，4.0(q，2H)，3.42(s， 2H)，3.38(s，2H)，2.0(s，3H)，1.0(t，3H).质谱：m/e＝350.3(p+1).TLC(10/1氯 仿/甲醇)Rf＝0.35。 步骤9：

在氮气氛下，将溶于20mL二氯甲烷的6mL DMF溶液冷却到5℃。往其 中滴加2mL(22mmol)磷酰氯。将反应在室温搅拌30分钟并将该溶液加到冷 却的(5℃)溶于20mL二氯甲烷的3-[[苄基-甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}丙烯酸 乙酯溶液中。然后将该反应混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物用20mL 饱和碳酸氢钠处理并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。残 余物在100g硅胶上进行色谱，使用4/1乙酸乙酯/氯仿作为洗脱剂。合并适 宜的馏分并蒸发，得到1.5g 4-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-5-甲酰基 -1H-吡咯-3羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ11.1(s，1H)，9.2(s，1H)，8.6(d，1H)， 8.0(s，1H)，7.6(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，5H)，4.0(q，2H)，2.95(s，2H)，2.85(s，2H)， 2.0(s，3H)，1.0(t，3H).质谱：m/e＝378.3(p+1).TLC(10/1乙酸乙酯/氯仿)Rf＝ 0.6。 步骤10：

往1.5克(4mmol)4-{3-[[苄基甲基-氨基]-甲基]-吡啶-2-基}-5-甲酰基-1H- 吡咯-3-羧酸乙酯在包含2mL浓盐酸的50mL乙醇中的溶液中加入500mg 10％ Pd/C并将该混合物在50PSI下氢化48小时。将反应混合物过滤并蒸发滤液。 残余物在100g硅胶上进行色谱，使用10/1氯仿/甲醇作为洗脱剂。合并适宜 的馏分，得到495mg 5-甲基-3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥-1-羧酸乙酯。 1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(s，1H)，7.15(m，1H)，4.10(q， 2H)，3.50(s，2H)，3.40(s，2H)，2.40(s，2H)，1.20(t，3H).质谱：m/e＝378.3(p+1). TLC(10/1氯仿/甲醇)Rf＝0.15。 步骤11：

在氮气氛下，往0.17g(1.8mmol)2-氨基吡啶在2mL二氯甲烷中的溶液加 到0.75mL(1.5mmol)三甲基铝(2M甲苯溶液)。将该混合物在室温搅拌0.5小 时。然后将该混合物滴加到溶于8mL二氯甲烷中的84mg(0.3mmol)5-甲基 -3，4，5，6-四氢3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥-1-羧酸乙酯溶液中。将该反应混合物在 40℃加热18小时。使反应混合物冷却到室温并用0.2mL 1N NaOH处理。往 其中加入无水硫酸钠并将反应物过滤。将滤液蒸发，残余物在20g硅胶上进 行色谱，使用5/1氯仿/甲醇作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得到60mg 5-甲基-3，4，5，6-四氢-3，5，10-三氮杂-苯并(e)奥-1-羧酸吡啶-2-基-酰胺。1H NMR (CDCl3)δ13.9(s，1H)，11.1(s，1H)，8.8(m，1H)，8.4(m，2H)，7.7(m，3H)，7.2(m， 1H)，6.9(m，1H)，3.6(s，2H)，3.4(s，2H)，2.4(s，3H).质谱：m/e＝320.2(p+1).TLC (5/1氯仿/甲醇)Rf＝0.5。 实施例21g

使用反应方案11和12中所示方法，以及实施例21d-21f进一步说明的 方法，制备表8所示化合物。 实施例22 本发明的放射性标记的探针化合物的制备

通过使用包含至少一个放射性同位素的原子的前体进行其合成来制备作 为放射性标记的探针的本发明化合物。放射性同位素优选选自下列的至少一 种：碳(优选14C)、氢(优选3H)、硫(优选35S)或碘(优选125I)。这类放射性标记 的探针一般通过放射性同位素供货商将放射性标记的探针化合物的常规合成 方法特殊化来合成。这类供货商包括Amersham Corporation，Arlington Heights， IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRI International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSyn Laboratories， Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO和Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。

氚标记的探针化合物也可通过下列方法方便地经催化制备：氚化乙酸的铂 催化交换、氚化三氟乙酸的酸催化交换或使用氚气的多相催化交换方法。这 类制备反应也可通过任何上段中列出的供货商，使用本发明的化合物作为底 物，以常规的放射标记形式方便地进行。此外，如果合适，某些前体可使用 氚气进行催化-卤素交换、不饱和键的氚气还原或者使用硼氚化钠还原。 实施例23 受体放射自显影法

受体放射自显影法(受体映射)如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology 的8.1.1-8.1.9部分所述(1998)，John Wiley & Sohs，New York，使用如前面的 实施例所述制备的本发明放射性标记化合物在体外进行。 实施例24 结合测定

该测定方法是检测GABAA结合亲和性的标准方法。本发明化合物对 GABAA受体的苯并二氮杂环庚三烯位点的高度亲和性和高度选择性使用 Thomas和Tallman(J.Bio.Chem.1981；156：9838-9842和J.Neurosci.1983：3： 433-440)描述的结合测定方法来证实。

切分大鼠的皮层组织并在25体积(w/v)的缓冲液A(0.05M Tris HCl缓冲液， pH7.4，于4℃)中进行匀化。该组织匀化物在低温(4℃)以20,000xg离心20 分钟。滗析上清液，将沉淀在相同体积的缓冲液中再匀化，并再次在20,000xg 下离心。滗析该离心步骤的上清液，将沉淀在-20℃贮存过夜。然后使沉淀融 化并再悬浮于25体积的缓冲液A(原始重量/体积)，在20,000xg下进行离心 并滗析上清液。将该洗涤步骤重复一次。最后将沉淀再悬浮于50体积的缓冲 液A中。

包含100μl组织匀化物、100μl放射性配体(0.5nM 3H-Ro15-1788 [3H-Flumazenil]，特异性活性80Ci/mmol)和试验化合物或对照品(见下)的培 养物用缓冲液A加至500μl总体积。在4℃培养30分钟，然后迅速滤过 Whatman GFB滤器，以分离游离的和结合的配体。将滤器用新鲜的缓冲液A 洗涤两次并在液体闪烁计数器中进行计数。使用10μM安定(Research Biochemicals International，Natick，MA)代替3H Ro15-1788测定非特异性结合 (对照)。重复三次，收集数据，并计算每种化合物对特异性总结合(特异 性总结合＝总结合-非特异性结合)的平均百分抑制率。

用通过上述测定百分抑制率的方法的每条曲线获得的至多11个点的 10-12M-10-5M间隔化合物浓度，获得竞争结合曲线。根据Cheng-Prussof方 程计算Ki值。当以这种测定方法进行测试时，式I的优选化合物的Ki值小 于1μM，本发明的更优选的化合物具有小于500nM的Ki值，高度优选的化 合物具有小于100nM的Ki值。 实施例25 电生理学

使用下面的测定方法确定本发明的方法是否可用作GABAA受体的苯并二 氮杂环庚三烯位点的激动剂、拮抗剂或逆向激动剂。

按照White和Gurley(NeuroReport 6：1313-1316，1995)和White、Gurley、 Hartnett、Stiling和Gregory(Receptors and Channels 3：1-5，1995)的描述并适当 调整来进行测定。在具有-70mV的电压的膜上，采用双电极电压钳技术进行 电生理学记录。Xenopus Laevis卵母细胞是酶促分离的并与分别以4∶1∶4的α、 β和γ亚基比例混合的非聚腺苷酸化的cRNA一起进行注射。在White等人的 出版物中描述的九中α、β和γ亚基的组合中，优选的组合是α1β2γ2、α2β3γ2、 α2β3γ2和α5β3γ2。在各种组合中，所有的亚基cRNAs优选是人克隆体或者都 是大鼠克隆体。这些克隆亚基各自的序列可得自GENBANK，如人α1， GENDANK编号为X14766；人α2，GENBANK编号为A28100；人α3， GENBANK编号为A28102；人α5，GENBANK编号为A28104；人β2， GENBANK编号为M82919；人β3，GENBANK编号为Z20136；人β2， GENBANK编号为X15376；大鼠α1，GENBANK编号为L08490；大鼠α2， GENBANK编号为L08491；大鼠α3，GENBANK编号为L08492；大鼠α5， GENBANK编号为L08494；大鼠β2，GENBANK编号为X15467；大鼠β3， GENBANK编号为X15468；和大鼠γ2，GENBANK编号为L08497。对于各种 亚基组合，注入各组成亚基的充足信使，以提供＞10nA的电流扩增(当应用 1μM GABA时)。

在产生＜10％的可产生的最大GABA电流的GABA浓度(如1μM-9μM) 下，对化合物进行评价。为评价浓度/作用关系，将各卵母细胞与浓度增高的 化合物接触。以电流扩增的百分数计算化合物功效：100*((Ic/I)-1)，其中Ic 是在试验化合物的存在下观测到的GABA引起的电流扩增，I是在没有试验 化合物的情况下观测到的GABA引起的电流扩增。

在完成了浓度/作用曲线后，测定化合物对苯并二氮杂环庚三烯位点的特 异性。充分洗涤卵母细胞以除去前面应用的化合物，将卵母细胞与GABA+1 μM Ro15-1788接触，然后与GABA+1μM Ro15-1788+试验化合物进行接 触。如上所述，计算由于加入化合物产生的百分变化。用不存在1μM Ro15-1788时观测到的电流扩增的百分变化减去在Ro15-1788的存在下观测 到的百分变化。采用标准方法，用这些净变化数值计算平均功效和EC50。为 评价平均功效和EC50值，平均各细胞的浓度/作用数据并带入对数方程。

现已对本发明以及实施和应用本发明的方式和方法进行了全面、清楚、简 明和准确的描述，以便于可以使所属领域的任何普通专业技术人员实施和应 用本发明。应该清楚，上面描述了本发明的优选实施方案，在不偏离权利要 求所述的本发明实质和范围的情况下，可进行改变。为特别指出和清楚表述 本发明的主题，下面的权利要求书对本说明书进行了总结。

发明背景