用于改善对可兴奋组织的刺激的方法和系统
阅读：165发布：2020-10-17
专利汇可以提供用于改善对可兴奋组织的刺激的方法和系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入 电极 组的刺激模式的方法，其中，该方法包括以下步骤：(a)从所述植入电极组中选择第一群组一定数量的植入电极，(b)通过所述第一群组电极来 电刺激 该可兴奋组织，(c)登记该患者提供的信息，(d)为所述第一群组电极中的每个电极赋予与所述信息相关的值，其中，针对从所述植入电极组中选择的另外一个或多个群组的所述一定数量的电极重复这些步骤，其中，每个电极能够被包括在一个或若干个群组中，其中，计算每个电极的总赋值，并且其中，选择具有的总赋值超过预定值的电极、或具有最高总赋值的预定数量的电极以使其包括在所述刺激模式中，并且披露了一种用于通过使用电极组来 治疗 或缓解 疾病 或病症的方法，所述电极组的刺激模式已经用所述方法进行了优化；并且披露了一种用于优化刺激模式的系统。，下面是用于改善对可兴奋组织的刺激的方法和系统专利的具体信息内容。
1.一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式的方法，其中，其中该方法包括以下步骤：
(a)从所述植入电极组中选择第一群组一定数量的植入电极，
(b)通过所述第一群组电极来电刺激该可兴奋组织，
(c)登记该患者提供的信息，
(d)为所述第一群组电极中的每个电极赋予与所述信息相关的值，
其中，针对从所述植入电极组中选择的另外一个或多个群组的所述一定数量的电极重复这些步骤，
其中，每个电极能够被包括在一个或若干个群组中，
其中，计算每个电极的总赋值，并且
其中，选择具有的总赋值超过预定值的电极、或具有最高总赋值的预定数量的电极以使其包括在所述刺激模式中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，这些步骤(a)-(d)前面是以下步骤：
在增大刺激强度时同时刺激所有电极，以便为适当治疗作用和显著不良作用建立一个或多个阈值以供在步骤(b)中使用。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，该方法是作为两项单独的优化来进行，其中：
第一优化包括根据权利要求1所述的步骤，并且其中，
第二优化是在考虑到根据权利要求1所述的被选择为包括在所述刺激模式中的这些电极为了产生治疗作用所需的能量消耗的情况下对所述选择的电极的刺激参数进行优化，其中，该第二优化包括以下步骤：
o在刺激测试系列中改变所述选择的电极的这些刺激参数中的一个或多个刺激参数；
o登记该患者提供的信息；
o监测每个刺激测试的能量消耗，在该刺激测试中，刺激产生了治疗作用；并且o选择产生最低能量消耗同时仍给予治疗作用的参数作为刺激参数；或
o对每个刺激测试赋予与该患者提供的所述信息以及该能量消耗相关的值；并且选择产生最有利赋值的参数。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该植入电极组包括多个微电极。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该植入电极组包括位于不同物理实体上的具有用于电荷发射的活性部位的电极。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该可兴奋组织是神经组织或内分泌组织、心脏、或血管系统。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，该神经组织是脑组织、脊髓、或外周神经。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，该脑组织是选自由以下各项组成的组：丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)、中脑导水管周围灰质、脑室周围灰质、内囊、腹后外侧核、丘脑、纹状体、缰核、下丘脑、Meynert基底核、皮质区、脑干、内侧前脑束、内囊、杏仁核、海马体、中隔、以及腹后内侧核。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，该内分泌组织是选自下组：该组包括胰腺、脑下垂体、以及松果体。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，每个电极群组是随机选择的。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，通过执行以下步骤来选择每个电极群组：
-通过每个植入电极记录该可兴奋组织中的活动模式，
-可选地标识该电极正从其中记录该活动模式的解剖学区室或细胞类型，
-将所记录的活动模式与数据库中存储的信息进行比较，并且
-基于所述比较步骤的结果和/或可选地基于所标识的解剖学区室来选择有待用于进行刺激的电极群组。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，通过执行以下步骤来选择每个电极群组：
-通过每个植入电极记录该可兴奋组织中的活动模式，
-可选地标识该电极正从其中记录该活动模式的解剖学区室或细胞类型，并且
-基于所记录的活动模式和/或可选地基于所标识的解剖学区室来选择有待用于进行刺激的电极群组。
13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括以下步骤：
-将该解剖学区室或细胞类型与数据库中的来自该患者的信息相关联，并且
-将刺激某些解剖学区室或细胞类型的电极的组合与数据库中的来自该患者的信息相关联。
14.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该方法还包括以下步骤：优化一个或多个刺激参数，以便在该患者的刺激治疗中使用被选择为包括在该刺激模式中的这些电极，其中，所述选择的电极接受刺激测试，在这些刺激测试中，改变从包括以下各项的组中选择的一个或多个刺激参数：脉冲宽度、刺激脉冲的振幅、刺激强度、刺激频率、刺激的时间模式、刺激脉冲的形状、极性、关于随机化程度的刺激类型、振幅调制、频率调制，其中，针对每个测试，登记该患者提供的信息，其中，为每个参数集赋予与所述信息相关的值，并且其中，选择具有最有利赋值的参数集在刺激治疗期间用于所述选择的电极，或者其中，考虑到根据权利要求3所述的能量消耗，也在该第二优化步骤的刺激测试中使用所述一个或多个刺激参数。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，该方法还包括以下步骤：优化一个或多个刺激参数，以便在该患者的刺激治疗中使用被选择为包括在该刺激模式中的这些电极，其中，所述选择的电极接受刺激测试，在这些刺激测试中，改变短脉冲群模式，其中，针对每个测试来登记该患者提供的信息，其中，为每个参数集赋予与所述信息相关的值，并且其中，选择具有最有利赋值的参数集在刺激治疗期间用于所述选择的电极，或者其中，考虑到根据权利要求3所述的能量消耗，也在该第二优化步骤的刺激测试中使用所述一个或多个刺激参数。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，在每个测试中改变以下各项中的一项或多项：刺激脉冲的振幅、刺激频率、以及刺激脉冲的形状。
17.根据权利要求1-9或11-13中任一项所述的方法，其中，通过执行以下步骤来选择每个电极群组：
-执行脑扫描、MRI检查、CT检查和/或超声检查，
-标识这些电极所位于的解剖学区室，并且
-基于这些电极的位置来选择电极群组。
18.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，每个群组中的电极数量是1到15个、优选地5到15个，或者其中，每个群组中包括电极总数的最多50％、优选地15-30％。
19.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，来自该患者的该信息是对该患者所感知到的刺激作用的响应。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中来自该患者的该信息是通过测量该患者的生理反应、心理反应、或病理反应而获得的值。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中来自该患者的该信息是对该患者所感知到的刺激作用的响应与通过测量该患者的生理反应、心理反应、或病理反应而获得的值的组合。
22.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，来自该患者的该信息是二进制的。
23.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，来自该患者的该信息是在标度上给出的。
24.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，刺激10到50个、优选地15到40个、最优选地20到35个不同电极群组。
25.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，通过操纵杆、触摸屏、平板电脑、计算机鼠标、和/或轨迹球来提供来自该患者的该信息。
26.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，通过登记眼球运动的装置来提供来自该患者的该信息。
27.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法步骤前面是允许该患者变得习惯于在刺激期间利用的条件和设备的步骤。
28.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述刺激和信息提供是由该患者自己经由与执业医师/医师的电子连接来执行的。
29.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在屏幕装置上被遵循执行，该组织中的这些植入电极被图形地表示在该屏幕装置上，并且其中，该患者具有逐步/逐渐扫描所述电极群组以刺激该组织的能力。
30.一种用于通过使用电极组来治疗或缓解疾病或病症的方法，所述电极组的刺激模式已经用根据权利要求1所述的方法进行了优化，其中，所述疾病或病症选自以下各项组成的组：脑和/或脊髓损伤、功能丧失、疼痛、帕金森氏病、震颤、运动障碍、舞蹈症和其他不自主运动、记忆障碍、阿尔茨海默病、退行性疾病、癫痫、心境障碍、攻击性行为、焦虑、恐惧症、情感、性过度活动、阳痿、饮食障碍、如发作性睡病等睡眠障碍、注意力障碍、中风、脑损伤、脊髓损伤、脊髓损伤后的膀胱障碍、脊髓损伤后的肠道紊乱、痉挛状态、体感障碍、听觉障碍、视觉障碍、以及嗅觉障碍。
31.一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式并用于利用根据前述权利要求中任一项所述的方法治疗或缓解疾病或障碍的系统，其中，该系统包括-能够植入患者的可兴奋组织中的电极组，
-连接到所述电极组并且能够通过所述电极群来刺激所述可兴奋组织的刺激装置，-第一计算机程序，该第一计算机程序连接到该刺激装置并且能够将该患者提供的信息转换成用于受测试电极群组的赋值、计算每个电极的总赋值并且选择优选电极组以用于刺激治疗，
其中，该第一计算机程序能够从该植入电极组中选择电极群组并指导该刺激装置通过这些电极来刺激该组织。
32.根据权利要求31的系统，进一步包括
-连接到所述电极组上并且能够登记在所述可兴奋组织中的活动模式的记录装置，-连接到该记录装置和该第一计算机程序的第二计算机程序，以及
-连接到所述第一计算机程序和所述第二计算机程序的数据库，
其中，所述第二计算机程序能够：将从该记录装置获得的关于所登记的所述可兴奋组织中的活动模式的信息与该数据库中的信息进行比较，该数据库中的信息呈先前登记的若干患者的活动模式的形式、是关于对所述若干患者的相同或相似可兴奋组织的刺激的作用；基于所述活动模式的比较来选择有用电极集合；并且将关于所选择的电极的信息转换至该第一计算机程序，其中，所述第一计算机程序还能够将该患者提供的该信息传输到该数据库进行存储。
33.根据权利要求31或32所述的系统，其中，该植入电极组包括多个微电极。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的系统，其中，该植入电极组包括位于不同物理实体上的电极。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的系统，进一步包括：操纵杆、触摸屏、平板电脑、计算机鼠标和/或轨迹球，其中，该患者使用该操纵杆、触摸屏、平板电脑、计算机鼠标和/或轨迹球向该第一计算机程序提供信息。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的系统，进一步包括：登记眼球运动的装置，其中，该患者使用该登记眼球运动的装置来向该第一计算机程序提供信息。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的系统，进一步包括：屏幕装置，该组织中的植入电极被图形地表示在该屏幕装置上。
38.一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极的刺激特异性和能量消耗的方法，其中，该方法包括以下步骤：在电极集群中的一个或多个电极对组合之间电刺激可兴奋组织，该电极集群可选地包括根据权利要求1所述的被选择为包括在某一刺激模式中的电极，或
在两个或更多个电极集群中的一个或多个电极对组合之间进行电刺激，其中，所述电极对中的两个电极不属于同一集群，其中，所述两个或更多个电极集群可选地包括根据权利要求1所述的被选择为包括在某一刺激模式中的电极，
其中，在某一电极集群中的不同电极对组合之间的电刺激、或者在两个或更多个电极集群中的不同电极对组合之间的电刺激产生了定向电场；
其中，在每个刺激步骤之后，通过以下方式来评价该定向电场的作用：通过登记该患者提供的关于治疗作用的信息和通过监测能量消耗、随后选择产生最低能量消耗同时仍给予治疗作用的一个或多个电极对，或
为每个电极对赋予与该患者提供的所述信息和该能量消耗相关的值，
并且选择产生最有利赋值的一个或多个电极对。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，使用成像技术来确定这些电极的位置，并且其中，刺激包含以下电极的电极对：之前已知这些电极的位置给予治疗作用或不产生不良作用。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中，这些电极对中的电极被定位在位置靠近占据组织的两个分开半球的神经元的两个不同电极集群中、或者以使得获得的电场沿着神经元的主轴定向的方式定位。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中，将该方法与如权利要求3中限定的第二优化进行组合。
用于改善对可兴奋组织的刺激的方法和系统
技术领域
背景技术
[0002] 在八十年代引入了脑深部刺激(DBS)来治疗帕金森氏病等神经系统疾病。该技术使用植入大脑深部核中的电极装置(替代地称为探针)来刺激神经组织。治疗作用背后的机理仅被部分了解，但被认为与抑制异常神经活动有关。临床上使用的DBS探针设计在很大程度上保持不变，但对目前的版本增加了更多通道。然而，这些探针在刺激特异性和生物相容性方面仍然表现出很大的局限性。因此，这样的探针容易产生副作用并随着时间推移丧失治疗效率。该设计的至少三个特征造成了这些缺点：1)DBS电极的电极活性表面的大尺寸结合这些电极沿同一探针的分布阻止了对电流在靶组织中的分布的详细控制，2)难以预测给定患者体内的最佳刺激部位，因为DBS的有益作用背后的神经机理尚未完全了解、并且是由于机能性解剖学的个体差异，3)当前的电极设计产生大量胶质瘢痕，这将神经元从电极活性部位移开。进而，胶质瘢痕需要更高的电流强度来实现神经刺激并引起更大的刺激传播。另一个问题是由于高电流强度导致电池寿命缩短，从而引起电池的反复再充电或手术更换。
[0003] 植入软组织中的现有技术装置也包括微电极。微电极在医学和相关领域中具有广泛的应用范围。原则上，可以记录从单一神经细胞或细胞群发出的电信号。单一神经细胞或细胞群还可以受到这种装置的电刺激，并且可以监测它们对这种刺激的反应。在本技术领域中已知了几种类型的多通道微电极(参见例如WO 2007/040442、WO 2008/091197、WO 2009/075625、WO 2010/144016、WO 2012/025596以及WO 2013/191612)。
[0004] US 2006/0195159披露了一种选择植入患者体内的刺激器装置中的电极子集以获得患者最佳治疗结果的方法。
[0005] US 2012/0302912披露了用于刺激治疗的方法，其中，根据与电极组合以及电脉冲参数两者均相关的一组刺激参数经由电极阵列给予电刺激。
[0006] 多通道电极提供了提供精确刺激模式的可能性。鉴于由于例如先天性变化、由衰老和退行性疾病引起的结构改变、以及神经元网络的经历相关性改变，不同患者的脑的机能解剖学是不相同的，需要在每位患者中评估产生有益作用而副作用最小的精确刺激模式。已知使用如计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等成像技术并观察由植入电极的刺激在患者体内产生的作用来将植入电极与已知的解剖学标志相关。然而，在许多情况下，给定刺激模式的有益作用和副作用可能需要相当长的时间来建立。因此，当使用包括大量电极的多通道电极装置时，优化刺激模式的时间消耗变得成问题。
[0008] 本发明的目的是解决这些问题中的至少一些问题，并由此改善对可兴奋组织(例如患者的神经组织或内分泌组织)的刺激，以期治愈或缓解不同的疾病和障碍，包括生理病症和心理病症。额外的目的将从本发明的详细说明中变得明显。
发明内容
[0009] 本发明的目的是消除上述问题中的至少一些问题，并且提供一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式的方法和系统，该患者是动物或人。
[0010] 根据本发明，这个目的是借助于通过介绍的方式所提到的类型的方法和系统来实现的，该方法和系统分别具有独立方法权利要求和系统权利要求中所述的特征。所述方法和系统的不同实施例分别在从属权利要求中进行了介绍。
[0011] 更确切地，在第一方面，本发明涉及一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式的方法，其中，该方法包括以下步骤：从所述植入电极组中选择第一群组一定数量的电极，通过所述第一群组电极来电刺激该可兴奋组织，登记该患者提供的信息，为所述第一群组电极中的每个电极赋予与所述信息相关的值，并且其中，针对从所述植入电极组中选择的另外的一个或多个群组的所述一定数量的电极来重复该方法，其中，每个电极能够被包括在一个或若干个群组中，其中，计算每个电极的总赋值，并且其中，选择具有的总赋值超过预定值的电极以使其包括在所述刺激模式中。
[0012] 在第二方面，本发明涉及根据所述第一方面的方法，其中，该方法还包括降低能量消耗的步骤。
[0013] 在第三方面，本发明涉及一种用于通过使用电极组来治疗或缓解疾病或病症的方法，所述电极组的刺激模式已经用根据权利要求1所述的方法进行了优化，其中，所述疾病或病症选自由以下各项组成的组：脑和/或脊髓损伤、功能丧失、疼痛、帕金森氏病、震颤、运动障碍、舞蹈症和其他不自主运动、记忆障碍、阿尔茨海默病、退行性疾病、癫痫、心境障碍、攻击性行为、焦虑、恐惧症、情感、性过度活动、阳痿、饮食障碍、如发作性睡病等睡眠障碍、注意力障碍、中风、脑损伤、脊髓损伤、脊髓损伤后的膀胱障碍、脊髓损伤后的肠道紊乱、痉挛状态、体感障碍、听觉障碍、视觉障碍、以及嗅觉障碍。
[0014] 在第四方面，本发明涉及一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式并用于用根据本发明的方法治疗或缓解疾病或障碍的系统。该系统包括能够植入患者的可兴奋组织中的电极组；连接到所述电极组并且能够通过所述电极组刺激所述可兴奋组织的刺激装置，第一计算机程序，该第一计算机程序连接到该刺激装置并且能够将患者提供的信息转换成用于受测试电极群组的赋值、计算每个电极的总赋值并且选择优选电极组以用于刺激治疗。
[0015] 在第五方面，本发明涉及一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极的刺激特异性和能量消耗的方法，其中，所述方法包括以下步骤：在电极集群中的一个或多个电极对组合之间电刺激可兴奋组织，该电极集群可选地包括根据第一方面所述的被选择为包括在某一刺激模式中的电极，或在两个或更多个电极集群中的一个或多个电极对组合之间进行电刺激，其中，所述电极对中的两个电极不属于同一个集群，其中，所述两个或更多个电极集群可选地包括根据第一方面所述的被选择为包括在某一刺激模式中的电极，其中，在某一电极集群中的不同电极对组合之间的电刺激、或者在两个或更多个电极集群中的不同电极对组合之间的电刺激产生了定向电场；其中，在每个刺激步骤之后，通过登记从该患者提供的关于治疗作用的信息和通过监测能量消耗、随后选择产生最低能量消耗同时仍给予治疗作用的一个或多个电极对、或为每个电极对赋予与该患者提供的所述信息和该能量消耗相关的值、并且选择产生最有利赋值的一个或多个电极对来评价该定向电场的作用。附图说明
[0016] 图1示意性地示出了根据本发明的系统，该系统包括第一计算机程序P1和能够刺激植入人或动物的可兴奋组织2中的电极3的刺激装置S。
[0017] 图2示意性地示出了图1中的系统，该系统进一步包括登记装置R、第二计算机程序P2、以及数据库DB。
具体实施方式
[0018] 首先，将定义在本申请全文中使用的一些特定表述和术语。
[0019] 表述“优化植入电极组的刺激模式”应理解为寻找令人满意的刺激模式。找到的刺激模式不需要是最好的理论模式，而是“足够好”的模式。根据上文来理解“最佳”一词。
[0020] 内分泌组织或内分泌器官是分泌激素进入循环中的组织或器官。
[0021] “核(nucleus)”(复数为nuclei)是解剖学上定义的神经元集群，例如丘脑底核、缰核等。措辞“核”不应限制其使用。
[0022] “解剖学区室”被定义为解剖学上描绘的结构，例如丘脑、大脑皮质、丘脑底核和脊髓背角。
[0023] “亚核”被定义为核的亚区室，如丘脑的腹后外侧核(ventroposterior nucleus)或腹内侧核(ventromedial nucleus)、或者涉及面部躯体感觉功能的腹后外侧核部分。
[0024] “活动模式”被定义为神经元的放电模式。活动模式可以作为动作电位和/或局部场电位来测量。
[0025] “搜索域”被定义为给定电极群组中的预定电极子群组或电刺激参数子群组。在一些实施例中，“搜索域”可以被定义为包括所有电极。
[0027] “电极”被定义为植入的引线，包括在来自刺激器的电流可以传入组织中的非绝缘部分。
[0028] 根据本发明的上述定义的第一方面，本发明的上述和其他目的是完全或至少部分地通过独立方法权利要求中限定的方法实现的。
[0029] 当将更大数量的电极植入可兴奋组织(例如，神经组织)中时，最有可能的是，当用于刺激神经组织时，一些植入的电极不产生作用或产生负面作用。还最有可能的是，电极组合的刺激产生最好的作用，即减少或消除症状、并且负面作用尽可能少。根据本发明的方法可以用于找到这种最佳电极组合。另外，根据本发明的方法还可以用于找到组合中的每个电极的最佳刺激参数。
[0030] 本发明提供了一种用于找到用于进行刺激的最佳电极群组的方法以及一种减少获得令人满意的结果而需要的电极数量的方法。
[0031] 对靶组织的刺激优选地直到患者主动指导系统这样做时才开始。因此，患者可以完全控制情况。
[0032] 刺激发生的时间段可以提前设定。
[0033] 不同刺激之间的时间段可以提前设定。
[0034] 每个电极可以被包括在一个或几个测试群组中。
[0035] 每个群组中包括的电极的数量取决于植入的电极的总数。优选地，每个群组包括3-15个电极。通常，在用于刺激的每个群组中使用植入电极的总数量的20％。每个单一电极可以被测试至少3次、优选至少5次、更优选至少10次、最优选至少12-15次。每个单一电极可以被测试甚至更多次。
[0036] 通常，刺激是在0.1-5V、优选低于2V、并且偶尔高达10V时进行。
[0037] 每次测试刺激包括一连串电脉冲。该连串中的每个脉冲可以长于2ms。刺激脉冲的内部频率可以超过50Hz。每个测试刺激可以具有至少100ms、优选至少1s、或最优选至少5s的持续时间。
[0038] 每个脉冲优选地是关于从电极发射的电荷平衡的。例如，对称双相方波最初具有负电位、随后具有正电位。其他波形在本发明的范围内。
[0039] 可以将每个电极的总赋值作为赋予电极的所有值的总和来计算。当样本量小时(例如对于少于7次测试的样本)，中值是优选的。
[0040] 替代性地，可以将每个电极的总赋值作为赋予电极的所有值的平均值来计算。
[0041] 可以将每个电极的总赋值作为赋予电极的所有值的中值来计算。
[0042] 根据本发明的方法中所涉及的预定值是取决于所使用的标度来确定的。例如，可以使用覆盖从-100至+100跨度的对称标度，其中-100表示最大不良作用，+100表明症状总体缓解。则阈值可以>0，即当电极积极地帮助治疗时。替代性地，阈值可以被设定为>30，因为在那个区域中在正常情况下出现安慰剂效应并且如果治疗有竞争力则希望症状解除至少30％。在某些应用中，阈值可以被设定为>50。在数字或模拟标度上赋予针对每个群组电极获得的所述值，其中，中点一侧的值对应于治疗作用，而中点另一侧的值对应于不良作用。在其他应用中，例如当使用直观类比标度时，0在右侧并且100在左侧。通常0是指无痛，而100是指最大疼痛。因此，在这种情况下，最佳值在右侧。
[0043] 可以将每个电极的总赋值作为赋予电极的所有值的总和来计算。这要求每个电极都被刺激了相同的次数。
[0044] 替代性地，可以将每个电极的总赋值作为赋予电极的所有值的平均值来计算。
[0045] 可以将每个电极的总赋值作为赋予电极的所有值的中值来计算。在一个实施例中，每个电极的总赋值可以是描述刺激对要治疗的症状的作用的分量与描述刺激的任何副作用的分量的总和。
[0046] 每个电极的总赋值可以包括描述刺激对要治疗的症状的作用的分量、以及关于刺激的副作用的肯定(YES)或否定(NO)。
[0047] 在一个实施例中，可以利用上述计算总赋值的方式的组合。
[0048] 如果一个特定电极在全部或大部分测试中都与负面作用相关联，如对所治疗的病症或疾病的作用程度低、或如副作用，则可以在不使用这个特定电极的情况下对这些群组再次进行测试。
[0049] 本发明的一个优点是，通过这种方法，可以以有时间效率的方式找到产生所希望治疗作用的电极。此外，可以以有时间效率的方式标识出其刺激产生不希望作用的电极，并且因此可以从所使用的电极组中将其排除。
[0050] 为了找到产生希望治疗作用的电极而需要的时间取决于可以给出测试脉冲的频率以及为了评估每个测试而需要的时间。例如，如果刺激的作用是即时的，则每个测试周期可能花费约30秒。测试周期包括患者提供的反馈。因此，如果刺激的作用具有长起效时间，则对每个测试周期的评估延长。
[0051] 测试周期之间的间隔例如受作用的持续时间(即，症状恢复的时间)的影响。对于DBS治疗帕金森氏病，起效潜伏期和持续时间均相对短、通常少于一分钟。
[0052] 例如，如果要评估30个电极的作用，并且在每个测试周期中测试20％的电极，并且要将每个电极测试10次，则必须执行总共50个测试周期。如果每个测试周期花费1分钟，则可以在50分钟内找到产生希望治疗作用的电极。如果要单独测试30个电极中的每一个电极，则需要300分钟才能找到产生所希望治疗作用的电极。
[0053] 另一个优点是可以找到产生希望治疗作用的电极组合。
[0054] 根据本发明的方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解帕金森氏病。
[0055] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解疼痛。疼痛可能是慢性疼痛。疼痛可能是神经性疼痛。
[0056] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解情绪障碍，例如抑郁和焦虑。
[0057] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解癫痫。
[0058] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解与妄想相关的病症。
[0059] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解心理障碍，例如图雷特综合征和强迫性障碍(OCD)。
[0061] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解肥胖症。
[0062] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解认知障碍，例如阿尔茨海默病。
[0063] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解睡眠障碍，例如嗜睡症。
[0064] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以治疗和/或缓解高血压。
[0065] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以调节体温。
[0066] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以调节昼夜节律。
[0067] 该方法可以用于优化植入电极组的刺激模式以调节患者的生物钟。
[0068] 患者可以是人或动物，并且可以治疗宠物的例如慢性疼痛或攻击性行为。
[0069] 根据本发明的一个实施例，该方法之前可以是在增大刺激强度时同时刺激所有电极的步骤。因此，可以在上述搜索例程(更精确地在刺激可兴奋组织的步骤中使用)中建立并使用针对适当治疗作用和显著不良作用的阈值。
[0071] 例如，于是可以在如上搜索有效子群组时使用用于适当治疗作用的阈值。这个实施例的一个优点是，患者在逐渐熟悉刺激的作用。另一个优点是建立了刺激强度，在接下来的步骤中使用该刺激强度。这将强度过高的刺激可能导致严重负面作用的风险降到最低。
[0072] 节能是一个目的，因为这延长了电池的耐用性但不一定会造成治疗受损。将植入电极群组减少至用于刺激、仍提供令人满意的结果的电极子群组将显著降低能量消耗。
[0073] 本发明基于以下认识：通过使用产生可接受结果的次选取电极来减少能量消耗通常还增大刺激的特异性、并且通过避免会产生不希望结果的电极刺激或刺激强度来减少副作用的发生。
[0074] 因此，如上文所披露的，本发明的第二方面涉及一种用于优化刺激模式的方法，该方法作为两项单独的优化来进行。第一优化包括以下步骤：从所述植入电极组中选择第一群组一定数量的电极，通过所述第一群组电极来电刺激该可兴奋组织，登记患者提供的信息，为所述第一群组电极中的每个电极赋予与所述信息相关的值，并且其中，针对从所述植入电极组中选择的另外一个或多个群组的所述一定数量的电极来重复该方法，其中，每个电极能够被包括在一个或若干个群组中，其中，计算每个电极的总赋值，并且其中，针对一群组电极，选择具有的总赋值超过预定值的电极使其被包括在所述刺激模式中。随后的第二优化是在考虑到根据权利要求1所述的被选择为包括在所述刺激模式中的电极为了产生治疗作用所需的能量消耗的情况下对所述选择的电极的刺激参数进行优化，其中，该第二优化包括以下步骤：在刺激测试系列中改变所述选择的电极的这些刺激参数中的一个或多个刺激参数；登记该患者提供的信息；监测每个刺激测试的能量消耗，在该刺激测试中，刺激产生了治疗作用；并且选择产生最低能量消耗同时仍给予治疗作用的参数作为刺激参数；或为每个刺激测试赋予与该患者提供的所述信息以及该能量消耗相关的值；并且选择产生最有利赋值的参数。
[0075] 可以改变的参数包括：脉冲宽度、刺激脉冲的振幅、刺激强度、刺激频率、刺激脉冲的形状、极性、关于随机化程度的刺激类型、以及刺激的时间模式，例如使用短脉冲群刺激(burst stimulation)时，较高频率后是较低频率或静止的周期，其中，短脉冲群中的脉冲的内部频率高于短脉冲群的频率。一个实例是使用具有3-10个内部频率超过200Hz的脉冲的短脉冲群，其中，短脉冲群相隔不太频繁刺激时段。另一种模式是使用振幅调制或频率调制。在第一种情况下，振幅调制是指在位于限定值之间的某个时间周期内改变脉冲振幅。频率调制是指以相同的方式改变频率。调制可以是例如脉冲振幅或频率的正弦变化。
[0076] 替代性地，基于患者提供的信息以及为了产生治疗作用而需要的能量消耗来为第一优化步骤中的第一群组电极赋予值。
[0077] 每个电极群组可以被测试若干次，但是使用不同的刺激参数。可以改变的参数包括：脉冲宽度、刺激脉冲的振幅、刺激强度、刺激频率、刺激的时间模式、刺激脉冲的形状、极性、以及关于随机化程度的刺激类型。
[0078] 赋值可以是由电极群组的刺激引起的治疗作用和所需能量消耗的函数。以此方式，可以在确保治疗作用的同时优化能量消耗。
[0079] 替代性地，赋值将是加权函数。例如，治疗作用和能量消耗被给予相同的权重。另一个实例是，能量消耗的权重取决于所达到的作用，并且重要性高于治疗阈值(足够好)。
[0080] 在赋值是基于患者提供的信息和为了产生治疗作用而需要的能量消耗的情况下，该函数可以包括作用和/或能量消耗的阈值，使得只有当治疗作用高于某个预定值时并且当能量消耗低于某个预定值时，才赋予值。
[0081] 替代性地，该第一优化步骤前面是在逐步增大刺激强度的同时初始地刺激所有电极的步骤。如上所述，这个实施例的一个优点是患者在逐渐熟悉刺激的作用。另一个优点是建立了刺激强度，在接下来的步骤中使用该刺激强度。这将强度过高的刺激可能导致严重负面作用(例如，疼痛、恐慌、眩晕、言语障碍、以及情绪困扰，如攻击性行为)的风险降到最低。患者对每一个步骤赋予治疗值并注明不良作用的发生。以此方式初始地创建了总体概况。可能没有遇到不良作用。如果是这样，则可以使用上述方法来对能量消耗进行微调。
[0082] 根据本发明的一个实施例，该植入电极组包括多个微电极。在这种背景下，微电极被限定为具有的直径小于100μm的电极，即，引线具有的直径小于100μm。然而，电极中的活性部位可以具有大于100μm的直径。电极的长度可以具有适合于靶的任何长度。不限制用于向组织发射电流的电极部分(通常是电极的非绝缘部分)的大小。
[0083] 根据本发明的另一个实施例，电极可以更大，例如像用于脊髓刺激的电极。
[0084] 与用于例如DBS的常规电极的直径(典型地约1mm)相比，微电极中的单独电极非常小、并且因此对于其所刺激的神经组织可以是非常特定的。这取决于活性表面有多大。在一些情况下，这样的电极可以被认为仅刺激最邻近的细胞。这使得能够根据单独的患者来定制刺激模式和参数、并且减少一些细胞或附近细胞群被刺激而产生的负面作用。这样的负面作用可能是幻觉、不适(如恶心)、焦虑、攻击性行为、或其他情绪困扰。
[0085] 微电极的一个优点是，这样的小电极由于其较小的大小而可以比较大电极更好地集成到神经细胞电路中。这是特别重要的，因为例如在小于大致1mm3的组织体积中的亚区室内的特定刺激需要比用于DBS的常规电极(其在毫米级别上)小得多的微电极。
[0086] 另一个优点是，微电极由于较小的大小而通常比较大的电极生物相容性大得多(Thelin J, H,Psouni E,Garwics M,Schouenborg J,Danielsen N,Linsmeier CE.植入物大小和固定模式强烈影响CNS中的组织反应[Implant size and fixation mode strongly influence tissue reactions in the CNS]PLoS One.2011年1月26日；6(1)e16267)。因此，此类电极产生较少的胶质瘢痕，从而减少了必须增大电流强度以实现神经刺激的问题。胶质瘢痕的问题是，它增大了从电极到有活力的神经元的距离。
[0087] 根据进一步的实施例，该植入电极组包括位于不同物理实体上的具有用于电荷发射的活性部位的电极。此类电极的实例是电极阵列或电极束，其中，若干个单独电极一起构成探针(Lind G,Linsmeier CE,Thelin J,Schouenborg J,Gelatine-嵌入式电极——一种允许植入高柔性微电极的新型生物相容性媒介物[Gelatine-嵌入式电极——一种允许植入高柔性微电极的新型生物相容性媒介物].J Neural Eng.201Aug；7(4):046005.Epub 201Jun 16)。换言之，电极或活性部位在靶组织中物理地分离开。在这种背景下，“用于电荷发射的活性部位”是电极上的使大部分刺激开始传递至周围组织的位置。
[0088] 此类电极的优点是，这类电极由于它们位于不同的物理实体上而可以遍布在待刺激组织上、或者扩展到待刺激组织的边界，并且因此可以限制实现治疗作用所必需的受刺激体积。
[0089] 重要的是，可以使用在植入的阵列或电极束中的多对或多群组电极之间的刺激来引导电极集群内的刺激场。电场集中在所用电极之间，并且电流分布取决于组织的电阻。在两个电极之间绕行的电流减小，并且由此电流集中到电极之间的区域。如果存在于电极集群外围的电极用作一极，则存在于该集群内的电极子群组可以用作相反极。
[0090] 神经元、具体而言其轴突通常沿着主轴线定向。例如，大脑皮质中的“金字塔”神经元的树突朝向皮质表面延伸。因此，此类神经元在一定程度上沿着平行于皮质表面的法线的轴线定向。极化神经元结构的另一个实例是包括连接脑或脊髓中不同区域的轴突的神经元通路。中枢神经系统的白质包括大量轴突，这些轴突通常差不多平行的束延伸。虽然对于大多数部分而言，平行于束的轴线的方向变化很小，但是如当皮质脊髓通路横穿髓质的中线时，轴突的方向可能沿着其路径改变方向。附加实例是外周神经，外周神经包括沿相同的主方向延伸但靠近脊髓的多个轴突，这些轴突可以偏离该主轴线。
[0091] 为了通过电刺激神经元来发起神经冲动(动作电位)，细胞体或其轴突的膜电位必须被去极化至动作电位的阈值。为了在电刺激过程中发生这种情况，电流必须在细胞的一个区域(被去极化)中进入该细胞、并且在其他区域(被超极化)中从细胞中出来。因此，为了在神经元中发起神经冲动，沿着神经元的主轴线定向的电场通常比横向于神经元的主轴线定向的电场更加有效(需要更少的电流)(Kandel,E.R.Schwartz,J.H.和Jessell,T.M.(2000)“,神经科学原理”，第四版，麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill Companies,Inc)，纽约，伦敦，东京，第1414页)。
[0092] 本发明基于以下认识：可以使用在散布在组织中的多对或多组电极之间的刺激来引导电极集群内的电场。在此，电场的方向被限定为电极集群内的电极之间的电流的主方向。在电极被分成两个群组(其中，相应群组中的每个电极具有相同的电位)的情况下，主电流方向将会是从带有正电位的群组到带有负电位的群组。
[0093] 所披露的发明是基于以下认识：通过在散布在可兴奋组织中的电极集群中的不同电极或电极群组之间进行刺激，可以以不同的方式来引导电场，并且这可以用于增大刺激特异性和降低治疗的能量消耗。
[0095] 在另一个实施例中，这些电极对中的电极被定位在位置靠近占据组织的两个分开半球的神经元的两个不同电极集群中、或者以使得获得的电场沿着神经元的主轴定向的方式定位。
[0096] 在又一个实施例中，将其与如上文限定的第二优化相组合。
[0097] 在一个实施例中，一个单一电极与两个或更多个其他电极配对。
[0098] 在另一个实施例中，若干对电极同时用于刺激。
[0099] 在另一个实施例中，在一对电极已被用于刺激之后，相继地将选择的另一对电极用于刺激。以此方式，可以实现刺激“波”。
[0100] 在本发明的一个实施例中，植入的电极被分成两组，在这两组之间进行刺激。在电极的位置相对于彼此是已知的情况下，则可以在占据组织的两个分开半球的神经元群组之间施加刺激，使得从每个电极传递的电流将添加至从一个群组到另一个群组的主方向上的电流上。通过系统地在这两个群组之间交换电极，可以评估电场的不同方向对治疗作用和能量消耗的影响，并且可以确定以最低的能量消耗产生可接受的治疗作用的方向。替代性地，确定在可接受的能量消耗下产生最佳治疗作用的组合。在搜索电场的最佳方向的同时优选地使刺激强度、频率、脉冲形状和持续时间保持不变。
[0101] 在另一个实施例中，根据相关区域的解剖学描述获得关于附近细胞和轴突的取向的结构数据。通过将该结构数据与关于植入的电极的活性部位的位置的数据相组合，可以首先评估被预测为可以产生最有希望的电场方向的两组电极，以减少找到治疗作用的时间。
[0102] 可选地，使用关于数据库中所存储的在先前患者的相同组织中施加的电场的优选方向的数据来将电极分配到群组1或群组2中的任一群组，使得这些电极群组之间的刺激产生待测试电场的预定主方向。所测试的电场取向的治疗作用和能量消耗被存储在数据库中。由于如上所述，患者之间存在个体间差异，并且电极不大可能在不同患者中占据相同部位，因此可能有必要通过将这两组电极中的第一群组中的一些电极重新分配到第二群组(反之亦然)以找到电极分到这两个电极群中的最佳分派，来对电场的方向进行微调。在搜索电场的最佳方向的同时优选地使刺激强度、频率、脉冲形状和持续时间保持不变。
[0103] 根据进一步的实施例，该植入电极组包括位于同一物理实体上的电极。该实体具有例如杆状形状。该实体可以是箔片。该实体可以是不可溶解的或不可降解的。
[0104] 重要的是，使用定向电场进行刺激的实施例可以包括本申请中讨论的特征中的一个或多个特征。
[0105] 此外，使用定向电场进行刺激的实施例可以用于治疗本申请中讨论的医学病症中的一种或多种医学病症。
[0106] 根据本发明的一个实施例，该可兴奋组织可以是神经组织或内分泌组织、心脏、或血管系统。该组织可以是人组织或动物组织。
[0107] 根据本发明的另一个实施例，该神经组织可以是脑组织、脊髓、或外周神经。
[0108] 重要的是，本发明适用于脑和脊髓中的灰质和白质、以及外周神经。这适用于被植入靶组织中的电极以及植入在表面或靶组织附近的电极，例如用于脊髓刺激的常规电极。
[0109] 根据本发明的又一个实施例，该脑组织可以选自由以下各项组成的组：例如，丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)、中脑导水管周围灰质、脑室周围灰质、内囊、腹后外侧核、丘脑、纹状体、缰核、下丘脑、Meynert基底核、皮质区、脑干、内侧前脑束、内囊、杏仁核、海马体、中隔、以及腹后内侧核。然而，重要的是认识到可以刺激任何脑组织并且因此可以使用本发明来优化对这些组织的刺激。
[0110] 丘脑底核(STN)和苍白球内侧部(GPi)是DBS治疗帕金森氏病的常用部位。然而，在治疗帕金森氏病的过程中，还可以刺激其他部位，如尾侧未定带和STN内侧离苍白球纤维(pallidofugal fiber)、脑干中的运动区。
[0111] 在刺激脑组织是为了治疗和/或缓解伤害性疼痛的情况下，脑组织可以是涉及疼痛调制的结构。此类结构的实例是中脑导水管周围灰质、丘脑、脑干结构(如蓝斑)、中缝核、小脑、脊髓背柱、背根神经节、缰核、以及脑室周围灰质。
[0112] 在脑组织的刺激是为了治疗和/或缓解神经性疼痛的情况下，脑组织可以是内囊、腹后外侧核、以及腹后内侧核。
[0113] 本发明可以用于优化对任何可电兴奋组织(例如，外周神经和受神经支配的靶)的刺激。
[0114] 因此，本发明可以用于优化对心脏的电传导系统的刺激，例如通过起搏器来优化刺激。此外，本发明可以用于找到用于有效且可靠地用于起搏器治疗中的、引起最低能量消耗的电极子组。
[0115] 本发明还适用于内分泌器官。
[0116] 根据本发明的一个实施例，该内分泌组织可以选自下组：该组包括胰腺、脑下垂体、以及松果体。
[0117] 可以刺激胰腺组织以治疗和/或缓解例如糖尿病。
[0118] 因此，另一个实例是通过选择引起胰腺中的朗格罕胰岛细胞中的B细胞(胰岛素产生与血糖水平(典型地在2型糖尿病中降低)之间的关系)的增益增大的神经纤维，来找到调节胰岛素产生的最有效方式。在这个实例中，来自患者的信号应涉及血糖测量，以评价刺激产生的敏感度变化(增益)。已知的是，迷走神经的功能之一是介导中枢命令，从而调节这些内分泌细胞的敏感度。由于许多器官通过不同神经纤维进行的调节中与迷走神经有关，因此有利的是改善对与所治疗疾病相关的受刺激神经纤维的选择。通过在迷走神经内和周围、可选地在胰腺本身中植入许多电极、然后选择使胰腺中的朗格罕氏胰岛细胞中的B细胞的葡萄糖敏感度增大(即，胰岛素产生与血糖水平(典型地在2型糖尿病中降低)之间的关系的增益增大)的电极。注意到，在这个实例中，来自患者的信号应涉及血糖测量，以评价刺激产生的敏感度变化(增益)。
[0119] 可以刺激脑下垂体和下丘脑以治疗和/或缓解例如血压和身体发育。
[0120] 在身体中还存在许多其他应用，其中有利的策略可以是在靶内和周围散布生物相容性电极、接着选择最适当的电极来达到治疗作用和/或节约能量。
[0121] 根据另一个实施例，每个电极群组是随机选择的。这个实施例的一个优点是，每个电极与随机选择的其他电极一起被测试。以此方式，可以发现与两个或更多个电极的伴随刺激相关的意想不到的作用。
[0122] 优选地，可以使用多个电极群组，其中各个电极的相对位置是已知的，使得已知位置靠近电极X的电极是电极Y、Z、以及W。这使得可以系统地探究受限位置内的刺激作用，因此与电极的局部分布未知时相比，减少了找到产生希望的治疗作用的电极所需的时间。
[0123] 根据另一个实施例，通过执行以下步骤来选择每个电极群组：通过每个植入电极记录可兴奋组织中的活动模式，可选地标识该电极正从其中记录该活动模式的解剖学区室或细胞类型、将所记录的活动模式与数据库中存储的信息进行比较，并且基于所述比较步骤的结果和/或可选地基于所标识的解剖学区室来选择有待用于进行刺激的电极群组。
[0124] 数据库中所存储的信息可以包括与刺激细胞或细胞群的作用相关联的活动模式，这些细胞展现了该活动模式。数据库中的信息可能已经从许多不同的患者、例如最多达1000多名患者被收集到。活动模式可以是2D图，其中神经元放电频率和时间分别在X轴和Y轴上呈现。如上所披露的，刺激作用可以在从-100至+100的标度上给出，其中+100表示最大治疗作用而-100表示最大副作用。
[0125] 这个实施例的优点在于，通过使用数据库来预测当电极用于刺激时最有可能产生希望治疗作用的电极，可以使用有限数量的电极来优化最终刺激模式。优选地，用于登记的电极不用于刺激。用于登记的电极提供关于待刺激靶区域中的解剖学位置的信息。因此，根据本发明的一个实施例，通过在示出了最有希望的活动模式的记录电极附近的电极来进行刺激。
[0126] 根据本发明的又一个实施例，通过执行以下步骤来选择每个电极群组：通过每个植入电极记录可兴奋组织中的活动模式，可选地标识该电极正从其中记录该活动模式的解剖学区室或细胞类型，并且基于所记录的活动模式和/或可选地基于所标识的解剖学区室来选择有待用于进行刺激的电极群组。
[0127] 众所周知，不同的细胞或细胞群(解剖学区室)具有不同的活动模式。不同的解剖学区室具有不同的特征和意义、并且因此在不同的疾病和障碍中起不同的作用。通过基于某个解剖学区室在治疗某种疾病时所起的作用和潜在意义来选择待测试组，可以缩短用于优化该植入电极组的刺激模式的时间。此外，通过使用数据库来预测当电极用于进行刺激时最有可能产生希望治疗作用的电极，可以使用有限数量的电极来优化最终刺激模式。
[0128] 根据本发明的另外一个实施例，该方法进一步包括以下步骤：将该解剖学区室或细胞类型与数据库中的来自该患者的信息相关联，并且将刺激某些解剖学区室或细胞类型的电极的组合与数据库中的来自该患者的信息相关联。可以使用例如CT或MRI成像来完成关于解剖学区室的文件编制。以此方式，建立数据库，该数据库包括关于解剖学区室或细胞类型的信息以及关于刺激这些解剖学区室或这些类型细胞的作用的信息。该数据库还可以包括关于例如能量消耗和有效刺激参数(如频率、振幅、以及波形)的信息。当优化植入在新患者中的电极群组的刺激模式时，可以稍后在确定待测试组时使用该数据库。数据库中所存储的信息可以包括与刺激细胞或细胞群的作用相关联的活动模式，这些细胞展现了该活动模式。数据库中的信息可能已经从许多不同的患者、例如最多达1000多名患者被收集到。
[0129] 根据本发明的另一个实施例，根据本发明的方法还可以包括以下步骤：优化一个或多个刺激参数，以便在患者的刺激治疗中使用被选择为包括在该刺激模式中的电极，其中，所述选择的电极接受刺激测试，在这些刺激测试中，改变从包括以下各项的组中选择的一个或多个刺激参数：脉冲宽度、刺激脉冲的振幅、刺激强度、刺激频率、刺激的时间模式、刺激脉冲的形状、极性、关于随机化程度的刺激类型、振幅调制、频率调制，其中，针对每个测试，登记患者提供的信息，其中，为每个参数集赋予与所述信息相关的值，并且其中，例如在-100至+100的上述标度上选择具有最有利赋值的参数集在刺激治疗期间用于所述选择的电极，或者其中，考虑到能量消耗，也在该第二优化步骤的刺激测试中使用所述一个或多个刺激参数。
[0130] 刺激强度影响被刺激电极附近的神经细胞的数量，并且频率影响神经细胞的冲动频率。
[0131] 可选地，可以将一个或多个参数保持不变而改变其他参数。在一个实例中，在将刺激脉冲的振幅从0.1伏到10伏改变时将频率稳定在150Hz并使脉冲持续时间稳定在200s。
[0132] 根据另一个实施例，同样或替代性地针对从所述植入电极组中的所述一定数量电极中选择的电极群组中的一个或多个电极群组、优选地所有电极群组，执行所述优化一个或多个刺激参数的步骤。
[0133] 根据本发明的另一个实施例，根据本发明的方法还可以包括以下步骤：优化一个或多个刺激参数，以便在患者的刺激治疗中使用被选择为包括在该刺激模式中的电极，其中，所述选择的电极接受刺激测试，在这些刺激测试中，改变短脉冲群模式，其中，针对每个测试来登记该患者提供的信息，其中，为每个参数集赋予与所述信息相关的值，并且其中，选择具有最有利赋值的参数集在刺激治疗期间用于所述选择的电极，或者其中，考虑到根据权利要求3所述的能量消耗，也在该第二优化步骤的刺激测试中使用所述一个或多个刺激参数。
[0134] 根据本发明的另一个实施例，在每个测试中可以改变刺激脉冲的振幅、刺激频率、以及刺激脉冲的形状中的一项或多项。
[0135] 根据本发明的另一个实施例，通过执行以下步骤来选择每个电极群组：进行脑扫描、MRI检查、CT检查和/或超声检查，标识电极所位于的解剖学区室，并且基于这些电极的位置来选择电极群组。
[0136] 基于如通过脑扫描、MRI检查、CT检查和/或超声检查确定的待测试电极的物理位置来选择这些待测试电极，可以缩短用于优化植入电极组的刺激模式的时间。
[0137] 根据本发明的一个实施例，每个群组中的电极数量是1至15个、优选地5至15个。然而，每个群组中包括的电极数量可以取决于植入电极的总数，使得每个群组中包括所述植入电极的最多达50％、优选地15-30％、更优选地20-25％。每个群组中包括的电极数量还可以是除了一个或多个之外的所有植入电极。
[0138] 根据本发明的另一个实施例，来自该患者的该信息是对该患者所感知到的刺激作用的响应。此类作用可能与焦虑、恶心、眩晕、头晕、痒、愤怒、疲倦、以及嗜睡相关。
[0139] 这是特别有利的，因为是患者对于刺激的实际感知指导选择有待在治疗中使用的电极。以此方式，患者可以主动参与电极的选择，这将更具时间效率。进一步，患者还会感觉到他/她对测试程序的测试协议具有更多控制，这可以缓解焦虑。
[0140] 该信息可以是由患者考虑到电刺激引起的患者症状的感知变化而主动给予的反馈。
[0141] 根据本发明的另一个实施例，来自患者的信息是通过测量患者的生理反应、心理反应、或病理反应而获得的值。此类反应的实例是例如血压、血糖水平、发汗、肌肉活动、眼球运动、和身体运动。
[0142] 在某些情况下，可能更有利的是使用患者的生理反应、心理反应、或病理反应的测量值以实现对有待用于治疗的电极的更有利选择。此类情况可能存在于由于障碍而不能传达其知觉的患者，如对于ALS晚期患者、四肢瘫痪患者、严重抑郁患者、以及认知受损患者。其他情况可能涉及以下状况：刺激作用不能立即被患者感知，但是其中，可以通过测量患者的生理反应、心理反应、或病理反应来预测作用，例如可以通过测量响应时间和记忆障碍的测试来推导出对抑郁症的作用，例如可以使用简单的识别测试来测试阿尔茨海默病。
[0143] 根据本发明的另一个实施例，来自患者的信息是对患者所感知到的刺激作用的响应与通过测量该患者的生理反应、心理反应、或病理反应而获得的值的组合。
[0144] 根据本发明的一个实施例，来自患者的信息可以是二进制的。在此类情况下，患者可以指明刺激是否有作用。
[0145] 来自患者的信息也可以是类似的或比较性的，例如“比以前更好”、“比以前更糟”或“与以前相同”。
[0146] 根据本发明的另一个实施例，来自患者的信息可以在标度上给出。此类标度的一个实例“直观类比标度”(VAS)。
[0147] 根据本发明的一个实施例，刺激10到50个、优选地15到40个、最优选地20到35个不同电极群组。
[0148] 根据另一个实施例，刺激3到50个、优选地10到40个、最优选地20到35个不同电极群组。
[0150] 根据本发明的一个实施例，可以通过登记眼球运动的装置来提供来自患者的信息。特别地，可以使用登记眼球运动的装置，即所谓的“眼动仪”。此类装置可以被提供在特殊的眼镜中。利用此类装置，甚至几乎瘫痪的患者也能够通过控制例如屏幕上的光标来提供关于刺激的作用的自愿性信息。
[0151] 根据本发明的另一个实施例，这些方法步骤前面可以是：允许患者变得习惯于在刺激期间利用的条件和设备的步骤。在这个步骤或“训练期”之后，患者习惯了该装置以及如何控制该装置。这是有利的，因为与患者不熟悉该程序相比，实际的优化将花费更少的时间。此外，在事先知道该程序时，患者可能会感觉更舒适。
[0152] 当对植入电极组的刺激模式进行优化时，患者和护理提供者(例如，医师)可以处于一个位置，并且可以与在现场的专家(可能处于另一个位置)联系。专家可以通过互联网远程地跟踪该程序、并且可以提供指导和意见。
[0153] 根据本发明的一个实施例，刺激以及信息的提供可以由患者自己经由与执业医师/医师的电子连接来执行。因此，可以在护理提供者的监督下进行第一优化，并且可以由患者自己(例如，在他或她的家中)对优化进行微调。随着原疾病病症的发展，还可能有用的是，随时间推移来调谐刺激参数。这可能是有利的，因为患者不需要离开他或她的家去医院对刺激进行微调。此外，对于某些病症(例如像抑郁症)，对可兴奋组织的刺激的完全作用直到几个星期后才看到，并且因此有利的是，患者可以在较长时间内在家对刺激进行逐渐微调。这种微调可以在护理提供者的监督下执行，例如经由例如互联网进行联系。因此，患者不需要离开他/她的家来对刺激进行微调。这个程序还节省了用于护理提供者的成本。微调可能局限于某些电极，使得从微调步骤中排除被发现在被刺激时引起负面作用的电极。微调可能被限制在某些刺激参数之间。
[0154] 如果出现不希望的副作用，则护理提供者可能终止刺激。
[0155] 在某些情况下，可以通过对如频率、脉冲形状、振幅等刺激参数进行微调来减小或消除副作用。因此，如果检测到副作用，则可以改变刺激参数以维持对所治疗的疾病或障碍的症状的正面作用，同时减小或消除副作用。
[0156] 根据本发明的一个实施例，所述方法可以在屏幕装置上被遵循执行，组织中的植入电极图形地表示在该屏幕装置上，并且其中，患者具有逐步/逐渐扫描所述电极群组以刺激该组织的能力。这些电极可以图形地表示在例如触敏屏幕上。可以例如通过用不同的颜色、颜色强度或者通过用与目前非活动电极不同的符号进行表示来标识用于当前刺激的电极。以此方式，将电极在组织中的位置可视化。因此，可以容易看到已经测试过的电极。
[0157] 对于盲人患者，可以替代地使用听觉或躯体感觉提示来提供关于当前使用哪些电极的信息。
[0158] 可以使用多变量分析来标识哪些电极组合和/或哪些刺激参数组合产生希望的作用。以这样的方式，可以找到意想不到的电极组合。
[0159] 根据本发明的第三方面，本发明涉及一种通过使用电极组来治疗或缓解疾病或病症的方法，所述电极组的刺激模式已经根据上述方法进行了优化，其中，所述疾病或病症选自由以下各项组成的组：脑和/或脊髓损伤、功能丧失、疼痛、帕金森氏病、震颤、运动障碍、舞蹈症和其他不自主运动、记忆障碍、阿尔茨海默病、退行性疾病、癫痫、心境障碍、攻击性行为、焦虑、恐惧症、情感、性过度活动、阳痿、饮食障碍、如发作性睡病等睡眠障碍、注意力障碍、中风、脑损伤、脊髓损伤、脊髓损伤后的膀胱障碍、脊髓损伤后的肠道紊乱、痉挛状态、体感障碍、听觉障碍、视觉障碍、以及嗅觉障碍。
[0160] 可以刺激神经元来补偿丧失的功能。例如，可以直接刺激脊髓神经元以在与大脑失去联系之后触发运动、或者触发如排空膀胱或肠的功能。
[0161] 可以通过刺激镇痛脑干中枢来提供疼痛缓解。
[0162] 可以提供帕金森氏病中的震颤和其他运动症状的缓解或减轻。
[0163] 可以通过在基底神经节或相关核内进行刺激来提供舞蹈症和其他不自主运动的缓解或减轻。
[0164] 在阿尔茨海默病或其他退行性疾病的情况下，可以通过刺激胆碱能和/或单胺能核来增强记忆力。
[0165] 可以通过刺激边缘中枢或其他脑区域来提供对心境、攻击性行为、焦虑、恐惧症、情感、性过度活动、阳痿、和饮食障碍的控制。
[0166] 可以通过刺激丘脑和脑干中的调节睡眠的适合靶来治疗睡眠障碍。
[0167] 可以通过刺激蓝斑和其他单胺能结构来治疗注意力障碍。
[0168] 可以通过刺激大脑皮质、脊髓、或下行运动通路中的其余连接来提供中风后、或脑和/或脊髓损伤后的康复。
[0169] 可以通过刺激脊髓或外周神经的相关部分来在脊髓损伤后重建对脊髓功能(如膀胱和肠排空)的控制。
[0170] 通过刺激抑制性上脊髓下行中枢或适当的小脑区域可以提供对痉挛状态的控制。
[0171] 根据本发明的第四方面，一种用于优化患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式并用于用根据本发明的方法治疗或缓解疾病或障碍的系统。该系统包括能够植入患者的可兴奋组织中的电极组；连接到所述电极组并且能够通过所述电极组刺激所述可兴奋组织的刺激装置，第一计算机程序，该第一计算机程序连接到该刺激装置上并且能够将患者提供的信息转换成用于受测试电极群组的赋值、计算每个电极的总赋值并且选择优选电极组用于刺激治疗。该第一计算机程序能够从该植入电极组中选择电极群组并指导该刺激装置通过这些电极来刺激该组织。替代性地，该第一计算机程序能够选择针对刺激进行优化的附近电极组、并指导该刺激装置通过这些电极来刺激该组织。
[0172] 根据本发明的一个实施例，该系统进一步包括连接到所述电极组上并且能够登记所述可兴奋组织中的活动模式的记录装置、连接到该记录装置和该第一计算机程序上的第二计算机程序、以及连接到所述第一计算机程序和所述第二计算机程序上的数据库。所述第二计算机程序能够：将从该记录装置获得的关于所登记的所述可兴奋组织中的活动模式的信息与该数据库中的信息进行比较，该数据库中的信息呈先前登记的若干患者的活动模式的形式、是关于对所述若干患者的相同或相似可兴奋组织的刺激作用；基于所述活动模式的比较来选择有用电极集合；并且将关于所选择的电极的信息转换至该第一计算机程序，其中，所述第一计算机程序还能够将该患者提供的信息传输到该数据库进行存储。
[0173] 根据本发明的一个实施例，该植入电极组可以包括多个微电极。
[0174] 根据本发明的另一个实施例，该植入电极组可以包括位于不同物理实体上的电极。因此，这些电极可以位于单独的引线上，即它们不位于同一表面、板或圆柱体上。
[0175] 根据本发明的另一个实施例，该系统可以进一步包括操纵杆、触摸屏、平板电脑、计算机鼠标和/或轨迹球，其中，该患者使用该操纵杆、触摸屏、平板电脑、计算机鼠标和/或轨迹球向该第一计算机程序提供信息。
[0176] 根据本发明的一个实施例，该系统可以进一步包括登记眼球运动的装置，其中，该患者使用该登记眼球运动的装置来向该第一计算机程序提供信息。
[0177] 根据本发明的一个实施例，该系统可以进一步包括屏幕装置，该组织中的植入电极被图形地表示在该屏幕装置上。患者能够逐步/逐渐扫描所述电极群组以刺激组织。这可以通过例如在有待刺激的相应电极的符号上施加压力来完成。可以通过跨屏幕地移动预定搜索域来选择待测试电极。可以例如通过用不同的颜色、颜色强度或者通过用与目前非活动电极不同的符号进行表示来标识用于当前刺激的电极。以此方式，将电极在组织中的位置可视化。因此，可以容易看到已经测试过的电极。
[0178] 根据本发明的一个实施例，该系统可以进一步包括用于测量患者对植入电极的刺激的生理反应的常规设备。这种设备包括但不限于：用于记录例如震颤、眼球运动、不自主运动或自主运动的肌电描记术(EMG)；用于测量皮肤血流量的常规设备，如激光多普勒技术；用于测量血压的常规设备；用于测量血糖水平的设备；用于脑电图(EEG)的常规多通道设备，该常规多通道设备测量觉醒、睡眠周期、由EEG的频率限定的脑状态、癫痫脑活动。
[0179] 该系统可以关于例如用于控制和/或提供信息的装置的速度和/或敏感度根据患者来进行适配。例如，如果患者手部颤抖或患有震颤，则可以将该敏感度设定为较低的水平，使得只登记自主运动。以此方式，可以避免由于不自主运动引起的过度刺激。进一步，可以提供一种安全装置，如果在刺激期间发生任何不希望的事情，比如如果患者出现痉挛、欣快感、或其他不希望的副作用，则通过该安全装置来终止植入电极的刺激。替代性地或此外，如果出现不希望的副作用，则护理提供者可能终止刺激。
[0180] 系统可以设有历史记录功能，使得患者和/或护理提供者可以标识哪些电极已经被测试。此外，该历史记录功能还可以示出对患者提供的信息的结果的表示。
[0181] 该历史记录功能可以与屏幕相联接，使得能够在该程序期间将早先已经测试过的电极可视化。
[0182] 可以通过让计算机系统地测试电场的不同方向的作用(如上所述完成)从而在刺激时对电场的优选方向进行选择，同时患者针对不同参数对如上所述治疗作用提供反馈，或患者可以通过操纵例如可以顺时针或逆时针转动的操纵杆或按钮来在计算机屏幕上指明产生最佳治疗作用的方向。
[0183] 可选地，医学负责人员可以操作该计算机，以在患者通过移动光标或操纵杆或者以上述任何其他方式在计算机屏幕上指明治疗功效的同时扫视电场的不同方向。
[0184] 在患者不能指明治疗作用的情况下，可以替代地使用如上所述的生理学测量值来评价不同刺激参数的功效。
[0185] 优选地，电场的优选方向的范围优选地连同关于所选择的电极的数据和刺激参数(如刺激强度、脉冲形状、刺激频率、短脉冲群或强直刺激模式、以及刺激持续时间)一起存储在数据库中。
[0186] 通过举例方式，现在将参照附图来描述本发明的不同实施例，在附图中：
[0187] 图1示出了根据本发明的系统，该系统包括第一计算机程序P1和能够刺激植入人或动物的可兴奋组织2中的电极3的刺激装置S。可以同步或不同步地执行刺激。同步刺激一群组中的所有电极意味着电脉冲同时到达所有电极。在不同步刺激期间，不同电极的刺激不同时发生。一个实例是在测试周期期间，一群组中的不同电极被相继刺激。第一计算机程序P1从植入电极组3中选择一群组电极并指导刺激装置S通过这些电极来刺激组织。登记来自患者的响应，并且将此信息提供给第一计算机程序P1。从患者提供的响应通过第一计算机程序P1转换成对该群组中的所有电极赋予的值。针对来自植入电极组3的一个或多个不同群组的电极，重复这个程序。当所有群组都已经被测试时，每个单独电极已经用于刺激至少三次、优选至少10次。通过第一计算机程序P1来计算每个电极的总赋值，并且选择具有的总赋值超过预定值的电极使其包括在最终刺激模式中。总赋值可以是平均值。第一计算机程序P1为刺激装置S提供最终刺激模式。可选地，可以通过例如互联网从外部控制第一计算机程序。
[0188] 图2示出了根据本发明的系统，该系统包括第一计算机程序P1、能够刺激被植入可兴奋组织2中的电极3的刺激装置S、能够登记通过电极3从可兴奋组织2传输的信号的登记装置R、第二计算机程序P2、以及数据库DB。可以同步或不同步地执行刺激。登记装置R记录通过电极3从可兴奋组织2传输的信号、并且为第二计算机程序P2提供该信息。第二计算机程序P2将所接收到的信息与数据库DB中存储的信息进行比较。在数据库DB中，关于之前记录的来自可兴奋组织的活动模式的信息已经与关于相同组织的刺激作用的信息相关联。此外，该数据库可以包括关于刺激参数(例如，振幅和频率)的数据。基于所记录的活动模式和从数据库DB中检索到的信息，第二计算机程序P2选择电极集合并将此信息传输至第一计算机程序P1。根据所述电极集合，第一计算机程序P1从植入电极组3中选择一群组电极并指导刺激装置S通过这些电极来刺激组织。登记来自患者的响应，并且将此信息提供给第一计算机程序P1。从患者提供的响应通过第一计算机程序P1转换成对该群组中的所有电极赋予的值。针对来自植入电极组3的一个或多个不同群组的电极，重复这个程序。当所有群组都已经被测试时，每个单独电极已经用于刺激至少两次、优选地三次、最优选至少10次。通过第一计算机程序P1来计算每个电极的总赋值，并且选择具有的总赋值超过预定值的电极使其包括在最终刺激模式中。总赋值可以是平均值。第一计算机程序P1为刺激装置S提供最终刺激模式。可选地，可以从外部控制该第一计算机程序。可选地，关于所记录的与患者响应相关联的活动模式的新信息可以被传输到数据库DB并被存储。数据库还可以可选地包括刺激数据，如不同参数的值。计算机程序1和计算机程序2可以是相同的计算机程序。
[0189] 在根据本发明的方法和系统中，主要是患者在负责并控制引起患者的可兴奋组织中的植入电极组的刺激模式优化的事件。重要的是，该方法和系统是用户友好的，因为主要是患者通过将刺激作用简单传送至计算机来控制。该系统通过记录已经被刺激的电极和结果，极大地简化了患者在进一步微调刺激参数时优化刺激的任务。
[0190] 在通过使用常规植入技术已经植入人或动物可兴奋组织、神经组织(例如脑或脊髓)、或内分泌组织中的电极组上执行根据本发明的方法。神经组织可以是特定的核或亚核，但也可以是灰质的不同区域之间的神经通路。在例如对帕金森氏病的治疗中，可以将电极植入到丘脑底核中。当电极用于治疗疼痛病症时，可以将其植入中脑导水管周围灰质或丘脑中。
[0191] 为于实现最佳或令人满意的刺激模式并且由此实现对与所述神经组织相关联的特定疾病病症的令人满意的治疗，所选择的有待用于刺激神经组织的电极群组的三维位置是非常重要的。
[0192] 已知的是，关于可兴奋组织的确切哪一部分在被植入电极刺激时产生希望作用，存在个体差异。因此，在每个单独患者中，需要对哪些电极用于刺激进行优化。然而，可以通过在动物上测试来找到最有希望的起始点。
[0193] 根据本发明的方法可以用来确定束或阵列中的哪几个植入的单独电极在用于刺激其被植入到的神经组织时产生令人满意的作用。植入的多电极阵列或束可以包括可以用于刺激可兴奋组织的、从10个电极至最多达几百或几千或甚至更多个单独电极。最常见的是，多通道电极包含16至64个电极。在某些情况下，多通道电极可以包括最多达128个电极，如16至64个，例如32个。这至少部分地取决于靶组织的大小。
[0194] 重要的是要理解到一个特定单独电极在被单独刺激时可以产生正面作用。特定电极在独自被刺激时还可能产生负面作用或根本不产生作用。特定电极还可以仅在与一个或多个单独电极一起被刺激时才产生正面作用。特定电极还可以在与一个或多个单独电极一起被刺激时产生增强的正面作用。
[0195] 为了确定用于进行刺激的最佳电极组合，从植入电极组中选择第一群组或集群的一定数量的电极用于第一刺激测试。当选择的电极被激活、即电刺激所选择的电极周围的神经组织时，如果所述第一群组中的一个或多个受刺激电极正确地定位在神经组织中，则受测试或治疗的患者体验到他或她的原疾病病症的症状的某种变化。否则，体验不到任何变化或体验到不良作用。此类不良作用可能是不自主运动或心境变化。长期不良作用可能是神经组织损伤，而对于待治疗的病症没有任何正面作用。
[0196] 替代性地，可以测量患者的生理反应、心理反应、或病理反应。
[0197] 然后将患者体验或感知到的症状变化的反馈直接从患者介导到计算机程序、计算机数据库、和/或操作者。这种反馈或信息可以以若干种不同的方式给出或传递，取决于例如患者的健康状况和传达反馈的能力。除此之外，患者可以通过纯身体动作(如说话、眨眼、挥手、某个身体部分的运动等)或者通过使用技术设备(按下按钮、通过计算机平板、触摸屏、操纵杆、触摸屏、平板电脑、计算机鼠标、轨迹球等)来传递此类信息。替代性地，可以通过使用附接到患者身体上的仪器来测量如血压、脉搏、和大脑活动等生理参数、心理参数、或病理参数来传递反馈。还可以使用以上列出的获得患者的反馈的方式中的一种或多种方式的组合。
[0198] 可选地，训练期可以在对植入电极组的刺激模式进行优化之前。
[0199] 在患者是动物的情况下，一个重要的区别是必须间接地推测认知或感知变化，因为动物不能口头表达这些变化。
[0200] 重要的是，与体验到的症状变化相关联的反馈是由患者本身传递的，即不是医师、医生、护士、医疗执业医师、或任何其他人，而在这方面这些人应以常规方法来传递关于症状变化的信息。这主要原因是，当反馈直接源自接受刺激测试的患者时，优化方法的可靠性/有效性可以实质性地提高。直接从患者获取这种反馈或输入的其他优点在于，在症状治疗、尤其是疼痛治疗的情况下，如果信息直接来源于患者，则更为有效。此外，这是更具时间效率的，并且可以在更短的时间内找到“足够好”的有效刺激模式。
[0201] 在本发明的一个实施例中，当患者提供这此类信息时，即当发出症状变化的信号时，所讨论的所体验到的症状变化是分级的，例如以便在变化轻微或重大时予以介导。反馈信号的分级方式取决于患者的健康状况和交流能力、以及所治疗的病症或障碍。可以使用分级标度，例如分区间为1-10。在另一个实施例中，可以使用连续标度，例如VAS(视觉模拟标度)疼痛标度。例如，可以使用VAS来标识正在遭受疼痛的患者中的刺激作用。标度可以包括正和负标度，以供患者指明正面作用以及负面作用。反馈信号也可以是二进制的。可以使用任何其他类型的分级方式和标度区间，如计算机屏幕上或者膝上型计算机或智能电话的屏幕上的电子标度。因此，所述第一群组电极中的所有电极都关于患者给出的反馈被赋予某个值、即被加权。
[0202] 在第一刺激步骤之后，执行第二刺激步骤，其中，从所述植入电极组中选择第二群组一定数量的电极，并且这个第二电极群组接受与第一群组中的电极相似的刺激测试，并且其中的所有电极都以对应的方式被赋予某个值。第二群组中的电极数量可以与第一群组中的电极数量不同、并且还可以包括在第一群组中被测试的电极中的一个或多个电极。
[0203] 此后，执行第三刺激步骤，其中，可以从所述植入电极组中选择第三群组一定数量的电极，并且重复以上披露的方法步骤。
[0204] 刺激步骤可以被执行很多次。典型地刺激10到50个群组的电极、优选地15到40个群组的电极。
[0205] 在一个特别优选的实施例中，使20到35个群组的电极接受刺激步骤。每个电极群组可以包含1到15个电极、优选5到15个电极、最优选地3到7个电极。
[0206] 通常，在用于刺激的每个群组中使用植入电极的总数量的20％。每单个电极被测试至少3次、优选地5次、更优选地至少10到15次。
[0207] 整个电极群组中的电极可以属于这些受刺激电极群组中的多于一个群组、并且为此目的而专门编入索引。这意味着在不同的刺激步骤过程中可以获得特定电极的不同值。因此，可以找到对患者产生最佳作用的电极组合。记录装置R记录这些电极群组中的已经接受刺激步骤的电极的所有值，并将其存储在计算机(数据)程序P2/P1或数据库(DB)中。计算机跟踪所使用的所有电极的作用。
[0208] 如果一个特定电极在全部或大部分测试中都与负面作用相关联，如对所治疗的病症或疾病的作用程度低、或如副作用，则可以在不使用这个特定电极的情况下对这些群组再次进行测试。
[0209] 当测试一群组时，刺激参数被设定在低水平、接着可以逐渐增大。尤其，刺激参数的值可以逐渐增大以使患者习惯于刺激。这是有利的，因为患者于是逐渐习惯于刺激。此外，可以标识使刺激产生所希望的作用、但刺激不产生副作用的水平。如果该方法前面是在增大刺激强度时一次刺激所有电极的附加步骤，则可以排除上述程序，因为患者已经习惯了该程序。
[0210] 用于刺激的频率优选地在130与160Hz之间。然而，对于某些应用，频率可以低于130Hz，如100Hz或甚至更低。对于其他应用，频率可以高达20kHz。在一个实施例中，为刺激测试选择固定频率值。
[0211] 用于刺激的振幅在0.1V与10V之间，优选地低于2V。对于单一电极，最高达某一振幅实现所希望的作用，此后振幅的增大可能产生副作用，如伤害组织。在刺激测试期间，可以改变振幅而同时保持频率不变。
[0212] 优选地，脉冲波的形状是电荷平衡的，使得到电极的负离子电流等于到该电极的正离子电流。如果脉冲波不平衡，则在与组织连接的电极界面处积累极性，这可能导致无效的刺激。
[0213] 替代性地但不太优选地，刺激电极的极性在刺激脉冲期间可以是负的，使得刺激是源自阴极。在此类情况下，在与组织连接的电极界面处实现电压，在发射另一个刺激脉冲之前允许该电压衰减。重要的是，在参考电极与植入电极之间、或在植入电极之间进行刺激，因为电路必须闭合。
[0214] 当已经执行所有的刺激步骤时，通过首先将在刺激步骤过程中赋予的各单独值相加、然后计算平均值或中值，来确定每个电极的总赋值，该平均值或中值用于随后在潜在有用电极之间进行比较。在一个实施例中，均值和/或中值在执行测试过程中被更新、即不仅仅在测试完成之后被更新。这种计算可以通过使用上述计算机P1/P2来自动执行。此后，通常为后续治疗步骤选择具有的总赋值超过预定极限值电极、即提供如上限定的可接受治疗作用的电极。相应地，具有最低总赋值的电极通常被认为是无用的。在一些情况下，具有最高总赋值的电极可以被进一步分成不同的群组，并且可以执行进一步的刺激测试，以便找到“最好中的最好”电极用于预期目的。在一些情况下，具有最高总赋值的电极或具有的总赋值高于预定极限的所有电极可以进一步分成不同的群组，并且可以执行进一步的刺激测试，以便找到在用于刺激时以最低的能量消耗产生所希望的作用的群组电极。这是特别有利的，因为这不仅延长电池的寿命，而且还可以延长电极本身的寿命，这取决于电极的材料。此外，降低了损伤电极周围的组织的风险。此外，还降低了还产生负面副作用的风险。
[0215] 如上所述，通常选择具有最高分的电极，但是在一些情况下，可以选择具有中等分或者甚至低分的电极，如果它们对于治疗作用有正面作用的话。当用较少量电极、治疗作用不够好时，就是这种情况。然而，表述“足够好”是主观的，并且因此医师应决定是否有理由对电极量增加具有适度或弱的正面贡献的电极。
[0216] 用于刺激的电极的总数、电极群组的总数、以及每组中的电极总数取决于所讨论的原疾病病症、软组织中的植入区域、以及微电极的类型和大小。
[0217] 可以使用任何类型的电极。优选的是使用散布在靶组织内及周围的微电极。
[0218] 可以使用用于DBS的任何类型的电极、优选微电极，这些电极物理地分开并散布在靶组织内和周围。
[0219] 重要的是，所用的电极可以是分开的刺激点，这与位于同一构造上的若干个电极不同。不同之处在于，组织环绕每个电极(如果电极在组织中物理地分开的话)，这允许刺激电极之间的组织。当电极被一起分组在同一物理实体上时，不是这种情况。目前用于DBS的电极在一个物理实体上具有许多分开的电极(触点/活性部位)。这样的触点将仅在暴露于组织的一侧与组织相接触。位于物理地分开的实体上的触点/活性部位(如已经散布在组织中的微电极)将被组织包围，并且因此此类电极可以用于刺激位于两个或更多个触点/活性部位之间的组织。
[0220] 在某些情况下，可以使用更大或常规的DBS电极。
[0221] 当已经确定了具有最令人感兴趣的作用、正常情况下最高总赋值、平均值或中值的电极时，这些电极的空间定位由此也在以下程度上是已知的：可以得出这些电极位于希望的脑组织内的结论。可能的情况是，例如通过刺激白质中的轴突，从核外刺激获得最佳作用。因此，不需要像在传统方法中为了将有效电极定位在神经组织内那样的成像步骤，这是有利的。然而，为了更新用于预测后续患者体内的最佳位置的数据库，有利的是，使用例如CT和MRI等成像技术来确定电极的位置。从越来越多的患者中连续更新此类数据库很可能有助于上述对最有效电极的选择、并且还有助于对神经外科医生提供关于在组织中植入电极的最佳位置的指导、并且更准确和更精确地聚集在所讨论的与要治疗的原疾病病症相关联的和/或可以从其中预测最佳治疗作用的核和/或核内的亚区室、和/或精确神经细胞上。
[0222] 在根据本发明的方法中选择的电极可以通过计算机P1随机或半随机地选择或由操作者来选择。操作者可以是传达来自患者的指令的患者、动物、或负责人，例如护理提供者。
[0223] 为了进一步有助于对已经植入例如人类神经组织中用于刺激特定神经细胞或核的有效电极的选择，可以在开始根据本发明的优化方法之前执行预定步骤。考虑到每种细胞类型产生的特定活动模式(有时也称为放电模式)，所述预定步骤可以基于在对最多达数千或更多患者中的植入电极进行若干测试期间所获得的数据。这种数据可以存储在数据库DB中。通过参考这个数据库，可以预测在用于刺激可兴奋组织时最有可能产生良好作用的电极。这将使该方法更省时。因此，这个确定步骤还可以被认为包括“监听”特定细胞类型的步骤。植入电极可以用于刺激位于其附近的神经组织。然而，同一电极或固定到所述电极上的另一电极也可以用于从位于其附近的神经组织进行记录。使用一个电极进行刺激并使用另一个电极进行记录的优点在于，可以优化与这两种活动有关的特性。例如，适合用于发射电流的电极通常需要具有相对大的非绝缘表面积以对附近神经元产生有效刺激，而用于从单一神经元进行记录的电极应具有相对小的非绝缘表面积。当电极足够小时，这样的记录可以被认为是源自一个单一细胞或几个单一细胞。更确切地，当电极以其到达特定神经细胞的方式被植入时，来自该细胞的电信号可以以特定的二维图(又称为活动模式)形式被表示在体外记录装置R上。该图的两个维度包括一条轴线上为时间并且另一条轴线上为神经细胞冲动的发生。进一步，操作者还可以听到特定的声音。该图的形式充当所讨论的细胞类型的一种指纹。收集各种各样的细胞类型的数据给出了完整的活动模式库，并且来自大量人员的测量结果给出了与功效数据(即，刺激此类细胞的作用)相关联的可靠平均活动模式。因此，在从患有某种病症并通过电刺激进行治疗的若干患者收集了此类数据之后，获知了与刺激具有某一活动模式的某一种一个或多个细胞的作用有关的预测数据。
[0224] 在本发明的一个实施例中，选择根据所收集的数据来刺激细胞、在刺激时很可能产生正面作用的此类电极以使其包括在用于找到最佳刺激模式的群组中。换言之，以此方式选择的电极在用于刺激可兴奋组织时很可能产生正面作用。接着将所选择的电极用于刺激，并且如上所述地记录从患者获得的信息。因此，根据一个实施例，本发明还包括以下步骤：记录患者的每个植入电极的活动模式、可选地标识该电极正从其中记录该活动模式的一个或多个细胞的类型、并且基于所记录的活动模式来选择电极群组。
[0225] 为了选择用于刺激的电极，可以使用两个电极组。第一组包括用于记录来自神经组织的信号的电极，并且第二电极组包括可以用于刺激的电极。属于第二电极组的每个电极可以让来自第一组的电极固定到其上。以此方式，可以使用用第一电极记录的信号来确定该第一电极被固定到的电极的(大致)位置，即确定可以用于进行刺激的电极。替代性地，属于第一组的电极没有固定到属于第二组的电极上、而是以如下方式被布置：当被植入时，来自第一组的电极极为贴近属于第二组的电极而被植入。以此方式，可以标识不同的电极对，并且可以通过用属于第一组的对应电极进行记录来选择属于第二组的适合电极。
[0226] 优选地，用于登记的电极不用于刺激。用于登记的电极提供关于待刺激靶区域中的解剖学位置的信息。因此，根据本发明的一个实施例，通过在示出了最有希望的活动模式的记录电极附近的电极来进行刺激。
[0227] 此外，可以使用上述记录来自位于植入电极附近的细胞的放电模式的方法，来从待测试组中排除已经被标识为从细胞进行记录/刺激细胞产生负面作用的电极。这进一步优化了根据本发明的方法。
[0228] 当已经确定了为治疗与某一组织相关联的某种疾病病症给出最佳刺激模式的三维电极位置时，可以通过调整如脉冲宽度、振幅、刺激强度、刺激的时间模式、单独刺激脉冲的形状、极性、刺激类型(随机化或半随机化的、相继的)、以及频率等参数、和/或通过使用经调制的电流场(例如，通过让刺激脉冲的振幅随时间推移而变化)，来进一步改善治疗和能量消耗。刺激还可以随着时间推移进行频率调制，或者作为穿插有较低刺激频率的短时高频短脉冲群来施加。
[0229] 在一个实施例中，根据本发明的方法还包括优化能量消耗同时实现可接受治疗作用的附加步骤。可以优化刺激参数、优选地以下参数中的一个或多个参数的值：在刺激期间所使用的振幅、电脉冲的波形(例如，正弦形和方形)、脉冲长度、以及频率。这可以通过以这些参数的不同值对选择的电极组反复刺激多次来实现。例如，在第一测试系列中，刺激强度和波形可以保持不变，而频率改变为不同值。在第二测试系列中，可以将刺激强度和频率保持不变而波形以不同方式改变，并且在第三测试系列中，将波形和频率保持不变而刺激强度(电压或电流强度)改变为不同值。在进一步的版本中，这三个参数中的两个参数在测试期间改变，而其中一个参数保持不变。在每个测试期间测试的不同值的数量不受限制，但是正常情况下测试每个参数的最多达5个不同值。在另一个版本中，所述参数中的每一个参数可以根据滑动标度(sliding scale)而变化。监测(例如，通过如前所述的来自患者的反馈)治疗作用并记录能量消耗。能量消耗可以转换成与用于登记治疗作用的标度类似的标度。
[0230] 可以优化的参数的其他实例包括脉冲宽度、刺激强度、刺激脉冲的形状、极性、关于随机化程度的刺激类型、以及刺激的时间模式(例如，如使用短脉冲群刺激时，较高频率后是较低频率或静止的周期，其中短脉冲群中的脉冲的内部频率高于短脉冲群的频率)。一个实例是使用具有3-10个内部频率超过200Hz的脉冲的短脉冲群，其中，短脉冲群相隔不太频繁的刺激时段。另一种模式是使用振幅调制或频率调制。在第一种情况下，振幅调制是指在位于限定值之间的某个时间周期内改变脉冲振幅(电压或电流强度)。频率调制是指以相同的方式改变频率。调制可以是例如脉冲振幅或频率的正弦变化。
[0231] 鉴于测量了电流和电压，本领域的技术人员可以计算每个脉冲的能量消耗。鉴于在测量时间间隔期间电压和电流不显著变化，每个脉冲中的能量消耗可以按照绝对电压×绝对电流×脉冲时间间隔来计算。因此在这种情况下，每个脉冲的电流和电压以及脉冲总数的测量值就足以计算每个测试系列期间的能量消耗的值。在脉冲(例如，正弦脉冲)期间电压和电流改变的情况下，每个脉冲中的能量消耗可以作为绝对值(电压×电流)随时间的积分来计算，即
[0232]
[0233] 其中u(t)是在时刻t的电压，并且i(t)是在时刻t的电流，并且
[0234] 其中t1表示脉冲开始时刻，并且t2表示脉冲结束。
[0235] 能量消耗可以按照每个脉冲中的能量消耗乘以测试中的脉冲总数来计算。治疗的总能量消耗还包括用于刺激组织的电子器件和电池中的能量消耗。
[0236] 基于治疗作用和能量消耗为所测试的电极群组赋予一个值。
[0237] 该赋值可以是治疗作用和能量消耗的函数。
[0238] 当在赋予值时，治疗作用和能量消耗可以被给予不同的权重。赋值可以写成[0239]
[0240] 其中k和m是预定常数。
[0241] 为了给测试群组赋值，治疗作用可能必须高于某个预定阈值，和/或能量消耗可能必须低于某个预定阈值。因此，如果某个刺激参数集没有给出可接受的治疗作用，则m/(能量消耗)＝0。
[0242] 当已经执行了参数测试并且已经为每个参数值集赋值时，选择具有最高值、总值、平均值或中值的参数集来用选择的电极组对患者进行后续刺激治疗。减少能量消耗是希望的，因为这将使连接至植入电极上的刺激装置的电池的寿命更长。在大多数情况下，电池被植入患者胸部下面，因此电池更换总是涉及到外科手术。通过延长电池的寿命，延长了这些手术之间的时间间隔。在使用可充电电池的情况下，可以在再充电之间获得更长的时间段，这对于患者而言更加方便。此外，本发明通过减少能量需求还允许更小的电池，这些电池如今构成电子器件的大部分。这将对可以放置得更接近靶组织的更小电子植入物进行开放。因此，可以避免可能导致患者不适的、与这些电子器件的长连接线缆。并且，刺激器的电子器件的大小很大程度上取决于电池的大小。因此，如果能量消耗可以减少，则电池的大小可以减小并且因此刺激装置的大小也可以减小。
[0243] 此外，从植入电极发射的较小电流并且因此较低的能量消耗还使得损伤电极周围的组织的风险降低。较低的能量消耗还使电极和电子器件的散热较少，这对于电极和电子器件周围的组织是有益的。从植入电极发射的较小电流并且因此较低的能量消耗可以使得刺激产生有害副作用的风险降低，即可以避免或减少对所希望的作用没有贡献(或者对治疗作用具有负面作用)的对于神经元的刺激。因此，刺激可能对神经元的靶向性更大，神经元在被刺激时有助于所希望的作用。
[0244] 优化能量消耗的主要目的是维持令人满意的刺激治疗结果、而同时降低能量消耗。这个目的可以以若干种不同的方式来实现。
[0245] 首先，整个上述申请文本中披露的对植入电极的刺激模式的优化使得使用较少量的电极获得相同的刺激结果。因此，将植入电极群组减少至用于刺激、而仍然提供令人满意的结果的电极子群组同样将显著降低能量消耗。
[0246] 其次，电极的设计可以根据所讨论的组织的治疗进行适配。专利文献中披露了不同的有效电极设计和结构。然而，现在已经观察到在电极周围的组织体积中形成杀伤区的公知问题尤其在使用大电极时发生(Thelin J,Jorntell H,Psouni E,Garwicz M,Schouenborg J,Danielsen N,Linsmeier CE.植入物大小和固定模式强烈影响CNS中的组织反应[Implant size and fixation mode strongly influence tissue reactions in the CNS].PLoS One.2011年1月26日；6(1):e16267)。
[0247] 第三，同样如上文所讨论的，可以通过调整如脉冲宽度、振幅、刺激强度、刺激的时间模式、单独刺激脉冲的形状、极性、刺激类型(随机化或半随机化的、相继的)、以及频率等参数、和/或通过使用经调制的电流场(例如，通过让刺激脉冲的振幅随时间推移而变化)，来进一步改善治疗和能量消耗。刺激还可以随着时间推移进行频率调制，或者作为穿插有较低刺激频率的短时高频短脉冲群来施加。
[0248] 第四，刺激可以被布置成仅由患者控制，即，以仅在真正需要时才执行刺激的方式。由此，不执行不必要的、消耗能量的刺激。
[0249] 在一个实施例中，根据本发明的方法还包括优化某些刺激参数以最终改善患者的刺激治疗结果的补充步骤。
[0250] 在这个实施例的第一版本中，以下内容适用。当已经根据创造性方法选择了优选电极时，可以通过优化刺激参数、优选地以下参数中的一个或多个参数的值来进一步改善刺激治疗：在刺激期间所使用的振幅、电脉冲的波形(例如，正弦形和方形)、脉冲持续时间、以及频率。这可以通过以这些参数的不同值对选择的电极组反复刺激多次来实现。例如，在第一测试系列中，振幅、波形、以及脉冲持续时间可以保持不变，而频率改变为不同值。在第二测试系列中，振幅、脉冲持续时间、以及频率可以保持不变，而将波形以不同的方式改变。在第三测试系列中，波形、脉冲持续时间、以及频率可以保持不变，而振幅改变为不同值。在第四测试中，振幅、波形、以及频率可以保持不变，而脉冲持续时间改变为不同值。在进一步的版本中，这四个参数中的两个或三个参数在测试期间改变，而其他参数保持不变。在每个测试期间测试的不同值的数量不受限制，但是正常情况下测试每个参数的最多达5个不同值。在另一个版本中，所述参数中的每一个参数可以根据滑动标度(sliding scale)而变化。这些值是从来自患者的反馈中选择的，该患者在振幅增大或减小时、或者频率增大或减小时将发出什么时候作用更好或更差的信号。通过调整滑动标度，可以调谐预期电极群组的刺激的参数。
[0251] 对于每个测试，患者以与上述相同的方式提供关于刺激感知的信息或反馈。当已经执行了参数测试并且已经为每个参数值集赋值时，选择具有最高值、总值、平均值或中值的参数集来用选择的电极组对患者进行后续刺激治疗。以这样的方式，改善了用于进行刺激的电极组、以及刺激参数。
[0252] 在这个实施例的第二版本中，以下内容适用。上文披露的参数值变化测试可以在根据本发明的方法中结合一个或多个电极群组中的每一个电极的刺激测试来执行，其中，为每个群组中的每个电极赋予了与患者提供的信息或反馈相关的值。此外，在对所测试的电极群组赋值时，可以如上所述地记录并使用能量消耗。
[0253] 因此，代替如在创造性方法中对每个电极群组进行仅一次刺激测试，即一个参数集，对每个电极群组执行如上所披露的、上述四个参数存在变化的若干个刺激测试。以这样的方式，获得了被刺激的每个电极群组的优选刺激参数集。当已经测试所有不同电极群组并且已经选择具有最高的赋值、总值、平均值、或中值的电极时，检查与这些赋值相关联的参数值，并且为后续刺激治疗中的每个单独电极选择最佳值。进一步，对于所测试的不同电极群组，所测试的参数变化值可能不同。在这种情况下，使用已知的数学方法和统计学方法(例如，多变量分析)来标识最佳参数值。
[0254] 涉及参数值变化测试的实施例对于患者而言更耗时且要求更高，因为与在所有刺激测试中以不变的参数值执行本创造性方法时相比，这些实施例要求患者接受更多的测试。因此，使用参数值变化测试应与由于这种参数优化而使患者获得的治愈和缓解作用相平衡。
[0255] 在另一个实施例中，附加于或代替上述四个参数，在参数值变化测试中可以改变以上列出的参数中的进一步的参数(如刺激极性、刺激强度、以及刺激的时间模式)。
[0256] 在本发明的另一个实施例中，将刺激参数选择成使得在用于刺激的电极之间产生电场，其中，电场具有允许对位于定向电场中的神经元进行刺激的方向。如以上所解释的，这个实施例的优点在于，当电场沿着靶神经元的主轴线被定向时，需要较少的能量来刺激这些神经元。这可能会引起更特定的刺激，从而降低副作用的风险。
[0257] 在本发明的一个实施例中，选择的参数也被存储在数据库中并且因此可以用于选择更可能产生所希望的治疗作用的参数。这将进一步帮助缩短优化刺激所需的时间。
[0258] 在本发明的一个具体实施例中，患者使用例如交互式屏幕或操纵杆在搜索域中移动来控制对电极的选择。在此背景下，搜索域是XY平面中的电极子群组的子区域，在该子区域中，用唯一坐标来表示单独电极。
[0259] 在本发明的另一个具体实施例中，患者使用例如交互式屏幕或操纵杆移动搜索域中来控制对电极的选择，在此背景下，该搜索域是XY平面中描绘的电极子群组，在该平面中用唯一坐标来表示单独电极。
[0260] 当使用操纵杆或光标来移动搜索域时，一个电极被替换为一个新的电极。在这种情况下，有利的是，电极以靶组织中的相邻电极在所述XY平面中也相邻的方式进行分组。在一个版本中，当在所述搜索域周围移动时，患者通过指明当前电极选择或者对各单独电极或电极群组的刺激参数的选择在减轻症状上的效力，来向微处理器或计算机提供反馈。这种来自患者的反馈被存储在计算机中。这种反馈可以由患者口头提供，或者例如使用计算机屏幕上的光标来提供。这种反馈还可以通过测得的信号(如血压、震颤、EEG)或通过在患者或动物的相关脑中枢中的植入电极来提供。还计算每次选择的能量成本并将其与患者反馈一起存储。基于若干次重复，计算机或微处理器计算每个电极的成本收益比，以预测电极的最佳选择和刺激参数。
[0261] 为了优化刺激参数，可以使用操纵杆或按钮来将所述组的振幅、频率等调大和调小，该操纵杆或按钮可以顺时针转动(发出参数增大的信号)或逆时针转动(发出参数减小的信号)等，效力被记录下并存储在计算机/数据库中。通过分开评估每个电极的作用可以进一步微调这些参数，使得将待测试参数针对那个电极选择性地改变。
[0262] 在另一个实施例中，患者和医师不需要位于同一位置，因为与植入物相关联的装置和用于控制刺激设置的计算机可以通过互联网进行通信。例如，可以以此方式来对刺激参数(如刺激振幅、频率、脉冲形状)进行微调。这是特别有利的，因为患者在家时就可以执行对刺激的微调。并且在这种情况下，有利的是，首先在监督期间允许患者变得习惯于该技术，其中，提高了自信并且减少了由于植入物引起的焦虑。
[0263] 本发明的其他目的、特征和优点将从以上详细披露、从所附权利要求以及从附图中显现。应当注意的是本发明涉及多个特征的所有可能的组合。
[0264] 通常，除非在此另外明确定义，在权利要求中使用的所有术语应当根据它们在本技术领域中的普通含义来解释。除非另外明确说明，所有对“一/一个/该[电极、装置、步骤等]”的引用应被开放地解释为是指所述电极、装置、步骤等的至少一个例子。除非明确说明，在此披露的任何方法的步骤不是必须以所披露的确切顺序执行。
[0265] 如在此使用的，术语“包括”以及那个术语的变型不旨在排除其他添加物、部件、整数或步骤。
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