99mTc标记RGD多肽三聚体肿瘤显像药剂的化学结构及制备方法
专利汇可以提供99mTc标记RGD多肽三聚体肿瘤显像药剂的化学结构及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 是关于一种 肿瘤 显像药剂的化学结构及制备方法，特别是关于一项SPECT锝(99mTc)标记RGD多肽三聚体药物：99mTc‑4P‑RGD3，此肿瘤显像药物以配体方式与整合素αvβ3受体结合，而达到肿瘤部位显像的用途。实施步骤包括：将HYNIC‑0su与4P‑RGD3进行连接步骤以获得配体HYNIC‑4P‑RGD3、利用配体中的HYNIC和99mTc螯合作用步骤制成99mTc‑4P‑RGD3肿瘤显像药物、通过动物体内分布研究及肿瘤显像步骤证实较高的肿瘤摄取及更低的全身正常脏器本底摄取，可提高全身肿瘤图像的清晰度、通过药物代谢实验步骤显示99mTc‑4P‑RGD3经过动物体内代谢后仍可由 原型 方式排出体外。经本发明所采用的技术手段所制备的锝标记整合素αvβ3肿瘤显像药剂(99mTc‑4P‑RGD3)，解决了其他锝标记RGD药物在动物体内所产生的高本底摄取问题，使锝标记RGD药物更适用于全身肿瘤的评估。，下面是99mTc标记RGD多肽三聚体肿瘤显像药剂的化学结构及制备方法专利的具体信息内容。
1.一种单光子发射型计算机断层显像(SPECT)放射性核素99mTc所标记的RGD环肽三聚体99mTc-4P-RGD3化合物，其化学结构如式(I)，
式(I)：
该化学结构式中所标示的Tc为99mTc放射性核素，所标示的4P-RGD3亦为一种化合物，其化学结构如式(II)，
式(II)：
其中RGDfk为一种环状肽化合物，RGD为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)，f与k分别表示为Phenylalanine(苯丙氨酸)与Lysine(赖氨酸)，式(II)中的PEG4与RGDfk链接乃通过与RGDfk链接的NH键与PEG4进行键结，使得3个RGDfk能够通过3个PEG4进行相互链接，式(II)中的4P-RGD3再经由第4个PEG4左端的NH键作为式(I)中4P-RGD3的键结位置。
2.一种具备螯合功能的化合物HYNIC-4P-RGD3，其化学结构如式(III)：
式(III)，
式(III)中的4P-RGD3键结位置乃通过一个PEG4左端的NH键，而该化合物的合成是通过一种含有肼烟酸(Hydrazinonicotinic acid，HYNIC)的HYNIC-OSu(sodium succinimidyl6-(2-(2-sulfonatobenzaldehyde)hydrazono)nicotinate)的螯合剂，其化学结构如式(IV)，
式(IV)：
与一种4P-RGD3的原型化合物进行结合而产生，其中式(III)的4P-RGD3如权利要求项1中的式(II)所示，式(II)中所示PEG4的NH位置为式(III)中4P-RGD3与HYNIC-OSu进行结合的位置。
3.一种化合物的制备方法，关于权利要求第2项中该化学结构式(III)化合物的制备方法，包含以下步骤：
将13.5mg HYNIC-OSu和9.0mg 4P-RGD3溶解在2.0mL的二甲基甲酰胺
(Dimethylformamide，DMF)中，再滴加过量的二异丙基乙胺(N，N-Diisopropylethylamine，DIEA)后，在室温下将混合物持续搅拌直至反应完成获得一混合物，向该混合物中加入
2.0mL水并使用纯的三氟乙酸(Trifluoroacetic acid，TFA)将pH值调整到3-4范围而获得一混合液，进一步将该混合液经由HPLC分离纯化步骤如下：使用的配备为含紫外光检测器的高效液相色谱分析系统和半制备色谱柱，梯度洗脱流速为2.5mL/分钟，收集保留时间为
18分钟的组分而获得一收集液体，将该收集液体经冷冻干燥后得到目标产物为HYNIC-4P-RGD3白色粉末。
4.一种化合物的制备方法，关于权利要求第1项中该化学结构式(I)化合物的制备方法，包含以下步骤：
将含有20-25μg的HYNIC-4P-RGD3白色粉末冻干瓶注入5mg苯磺酸三钠盐(trisodium triphenylphosphine-3，3′，3″-trisulfonate，TPPTS)、6.5mg甘胺酸(Glycine)、40mg甘露糖醇(mannitol)、38.5mg琥珀酸二钠六水合物(Disodium succinate solution)、12.7mg的琥珀酸溶液(Succinic acid)及1.0-1.5ml具1110-1850MBq活度的Na99mTcO4溶液，而获得一反应液，将该反应液的瓶在沸水浴中加热，然后将静置在室温下，可得99mTc-4P-RGD3溶液样品，再使用radio-HPLC放射性高效液相色谱系统分析该溶液样品的放射化学纯度，梯度洗脱流速为1.0mL/分钟。
5.如权利要求第3项中所述的制备方法，是在碱性有机溶液中进行反应，再进行酸化而得到HYNIC-4P-RGD3。
6.一种如权利要求第1项中的化合物99mTc-4P-RGD3所用于制备核医学SPECT或SPECT/CT仪器进行肿瘤显像药物的用途，可追踪肿瘤在活体內的位置。
7.如权利要求第6项所述的用途，该化合物可显像的肿瘤类型是选自于胶质瘤(glioma)。
99m
Tc标记RGD多肽三聚体肿瘤显像药剂的化学结构及制备
方法
【技术领域】
Tc-4P-RGD3，此药物通过静脉注射后可经由肿瘤内的整合素(integrin)αvβ3表达，以配体方式与整合素αvβ3受体互相结合，而达到肿瘤部位显像的目的。
【背景技术】
RGD 多肽三聚体肿瘤显像药物( Tc-4P-RGD3)，通过新型的多肽三聚体配体结构，在动物实验中发现药物在肿瘤靶点的摄取比现有其他锝标记RGD药物较高，且在全身脏器的放射性本底比现有其他锝标记RGD药物更低，因此在动物体内可产生更清晰的全身肿瘤标靶图像，供肿瘤评估或诊断使用。
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