FTY720卤代衍生物
阅读：475发布：2020-12-29
专利汇可以提供FTY720卤代衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了新的碘代或溴代化合物以及它们作为诊断 试剂 和 显像剂 用于其中S1P受体表达改变的 疾病 或障碍的用途。，下面是FTY720卤代衍生物专利的具体信息内容。
1.化合物，其选自
-式I化合物
其中
Xa是C1-10烷基或OC1-9烷基，例如C8烷基；
R1是H或C1-6烷基或PO3H2；
并且其中至少一个氢原子被碘或溴原子代替；
-式Ia化合物，
其中
R1如上定义；
A1和B1中至少一个是I(碘)或Br，另一个是H；并且
X1是C1-10烷基或OC1-9烷基，例如X1是C8烷基；
-式Ib化合物
其中
R2是H、C1-6烷基或PO3H2；
E、F和G中至少一个是I(碘)或Br，其它是H，例如F和G中至少一个选自I(碘)和Br，其它是H，并且
X2是C1-8烷基或OC1-7烷基。
2.权利要求1的化合物，其中化合物选自
-化合物A
-化合物B
-化合物C
-化合物D
-化合物E
-化合物F
-化合物G
-化合物H
3.权利要求1的化合物，其中化合物选自
-化合物I
-化合物J
-化合物K
-化合物L
-化合物M
-化合物N
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其包含至少一个选自123I、 125I、124I、131I、75Br和76Br的原子。
5.权利要求2或3的化合物，其中化合物选自化合物A、C、E和G，并且其中化合物包含碘原子，其是123I或124I。
化合物选自
-式I化合物。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物作为诊断试剂在其中S1P受体表达受影响的疾病或障碍中的用途，所述的疾病或障碍例如选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病和脑疾病的疾病或障碍。
7.权利要求6的用途，其中疾病是多发性硬化。
8.权利要求1至5中任意一项的化合物作为显像剂在其中S1P受体表达受影响的疾病或障碍中的用途，例如疾病或障碍选自，例如作为脑或脊髓显像剂。
9.权利要求2至5中任意一项的化合物作为示踪剂在其中S1P受体表达受影响的疾病或障碍中的用途，所述的疾病或障碍例如选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病和脑疾病的疾病或障碍。
10.权利要求6至9中任意一项的用途，其应用技术选自正电子发射断层成象术(PET)，单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，应用γ射线的核医学断层成象显像技术，例如PET或SPECT。
11.在个体中诊断患者的其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的表象 的方法，所述的疾病或障碍例如选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病和脑疾病的疾病或障碍，其中所述的方法包括给所述的患者施用有效量的权利要求2至5中任意一项的化合物。
12.预测患有选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病和脑疾病的疾病或障碍的患者是否将对作为S1P受体调节剂起作用的化合物、例如FTY720具有响应的方法，其中所述的方法包括以下步骤：
a)给患者施用有效量的权利要求2至5中任意一项的化合物，和
b)用适合的显像设备例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))检测或测量放射标记的化合物发射的辐射。
13.监测患者中其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的药物疗法的有效性的方法，所述的疾病或障碍例如选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病、神经变性疾病或脑疾病的疾病或障碍，
其中所述的方法包括以下步骤
a)给患者施用有效量的权利要求2至5中任意一项的化合物，和
b)用适合的显像设备例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))检测或测量放射标记的化合物发射的辐射。
14.权利要求11至13中任意一项的方法，其中化合物是权利要求2中定义的化合物A或化合物B。
15.权利要求6至10中任意一项的用途，其中化合物是权利要求2中定义的化合物A或化合物B。
FTY720卤代衍生物
[0001] 本发明涉及新化合物，特别是新的放射性化合物，它们的制备以及这类新的放射性化合物作为放射性示踪剂/标志物在与S1P受体相关的疾病或障碍领域的显像技术和诊断工具中的用途，所述的疾病或障碍例如自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
[0002] 多发性硬化(MS)是年轻人中神经失能的首要原因并且是最常见的中枢神经系统的脱髓鞘障碍。MS存在数种形式，并且几乎可以出现任何神经症状：这些症状或是以独立发作出现(复发形式)或是随着时间缓慢累积(渐进形式)。发作之间，症状可能消失，但通常出现持久的神经障碍，特别是当疾病发展时。由于MS的体征和症状可能类似于很多其它医学问题，因此该疾病难以诊断。已经建立了诊断标准，以便于和标准化诊断过程，所述的诊断过程包括脑和脊柱的神经显像分析和磁共振显像(MRI)，以可视化和跟踪脱髓鞘(MS损伤或斑块)区域。
[0003] 但是，目前还没有对MS具有很好的特异性的诊断测试，仅活组织检查或尸体检查可以获得完全确定的诊断。因此，医学上急需诊断多发性硬化的有效方法。
[0004] 非侵入性的核显像技术可用于获得活的个体的生理和生化信息，所述的个体包括实验动物、患者和志愿者。这些技术依赖于使用显像设备，该设备可以检测施用于活的个体的放射性示踪剂发射的辐射(radiation)。可以将获得的信息重构，以提供平面和断层图像，这些图像显示放射性示踪剂随时间变化的分布和/或浓度。特别感兴趣用于多发性硬化、脑疾病或脱髓鞘疾病的这类技术的实例是正电子发射断层成象术(PET)、产生三维图像的核医学显像技术或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)、应用γ射线的核医学断层成象显像技术。
[0005] 使用这些技术的一个需求是获得足够的示踪剂。这类示踪剂例如在特异的器官或组织中累积；从而在施用后它的显影提供可视化这些组织或器官。或者它具有独特的活性(例如具有特异受体的结合效力)，该活性在疾病或障碍的情况下分布或无论如何(anyhow)会被修饰(例如如果这类特异性受体参与这些疾病或障碍)；从而它的体内显影提供检测、分期或紧随这类疾病或障碍。为了可视化，放射标记的化合物。因此，放射标记必须不改变化合物的特性。
[0006] 已知或怀疑很多疾病或障碍无论如何与鞘氨醇1-磷酸(S1P)有关。S1P是介导多种细胞响应(例如增殖、细胞骨架组织)的生物活性鞘脂，并且参与例如中枢神经系统中免疫细胞运输的调节、血管内平衡或细胞通讯等现象。体液和组织中包含不同浓度的S1P，并且炎症部位过量产生的多效性介素可以参与多种病理学病症。基因缺失研究和反向药理学提供了这样的证据，S1P的很多效应是通过五种G-蛋白偶联的S1P受体亚型(S1P受体)介导的。心血管系统中广泛表达这些受体亚型S1P1、S1P2和S1P3，并且代表显性受体。S1P1还是淋巴细胞上的显性受体并且调节它们从次级淋巴器官中流出。S1P4受体表达在淋巴样系统中，并且S1P5在中枢神经系统(CNS)的白质段。
[0007] 合成的配体与这些S1P受体的相互作用提供了广泛的治疗应用的新策略。
[0008] 原型S1P受体调节剂FTY720(芬戈莫德(fingolimod)，2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇)，靶向五种S1P受体亚型中的四种，并且在数个水平上发挥作用，通过淋巴细胞和内皮细胞的S1P1调节淋巴细胞运输，并且可能通过其它S1P受体亚型调节其它炎症过程。FTY720高亲和力结合S1P1(0.3nM)、S1P4(0.6nM)和S1P5(0.3nM)，并且约低10倍亲和力结合S1P3(3.1nM)，但不结合S1P2。进行中的临床试验表明FTY720可以提供有效治疗复发-缓解多发性硬化(例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis(FTY720治疗对多发性硬化中的T细胞亚群产生不同的效应)”,Mehling M等人,Neurology.2008年10月14日;71(16):1261-7中所描述的)。
[0009] 还需要制备放射标记的FTY720衍生物，该衍生物可以用于模拟药物，以便进一步确定FTY720的治疗作用，例如定量患者的药物代谢动力学和组织分布。
[0010] 令人惊讶地，本发明人已经鉴定出包含可以是放射性同位素的原子的FTY720衍生物。这类衍生物能够模拟FTY720药物代谢动力学和物理化学活性。例如，它们可以模拟一种或多种下列FTY720性质：器官分布、针对S1P受体的亲和力和选择性、磷酸化动力学。
[0011] 发明简述
[0012] 鉴于FTY720的性质，需要开发可以用作示踪剂或显像剂的FTY720衍生物，即其可以模拟FTY720性质，尽管引入一种或多种放射性同位素。
[0013] 特别是与FTY720(分子量为307.5)比较，碘和溴是特别重的原子(各自原子量为约127和80Da)。因此，令人惊讶的是尽管引入这类卤素原子，预期修饰化合物的物理化学和药物代谢动力学性质，制备FTY720衍生物是可能的，尽管引入卤素原子，但是所述的衍生物能以接近FTY720的亲和力和选择性结合S1P受体，同时保持类似的药物代谢动力学性质。放射标记后，这些化合物可以用于体外和体内显像应用。当适合地同位素标记时，这些活性剂表现出有用的特性，作为组织病理学标记试剂、显像剂和/或生物标志物，用于选择性标记S1P受体，例如亚型S1P1、S1P3、S1P4和S1P5中的至少一种。更特别地，本发明的化合物可用作标志物或放射性示踪剂，用于体外或体内标记S1P受体，特别是用于体外或体内标记亚型S1P1、S1P3、S1P4和S1P5中的至少一种。
[0014] 另外，这些化合物易于在髓磷脂中累积，可能是通过不依赖于它们与S1P受体亲和力的机制，例如插入髓磷脂层。因此，它们还适合显像疾病和障碍中的髓磷脂，其中髓磷脂层被破坏，例如在脱髓鞘疾病中。
[0015] 可以掺入本发明化合物的适合的放射性核素包括：123I、124I、125I、131I、75Br或76Br。掺入化合物的放射性核素的选择将取决于特别的分析或药物应用。因此，对于S1P受体的
125 131
体外标记和竞争分析，优选掺入 I或 I的化合物。对于诊断和研究性显像剂(正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))。在本发明的特别的实施方
124 123
案中，优选分别掺入 I或 I的化合物。
125 131
体外标记和竞争分析，优选掺入 I或 I的化合物。对于诊断和研究性显像剂(正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))。在本发明的特别的实施方
124 123
案中，优选分别掺入 I或 I的化合物。
[0016] 这些示踪剂可以用于体外或体内显像组织切片中S1P受体，例如用于分析与S1P受体具有亲和力的化合物的受体占有，从而评估这些化合物的潜在治疗应用。
[0017] 这些示踪剂还可以用于诊断或分期其中S1P受体表达受影响的疾病和障碍，例如自身免疫疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。它们还可以用于评估易于从通过与S1P受体相互作用而发挥作用的药物治疗受益的患者群，或者用于评估特定患者群中FTY720的分布。
[0018] 本发明的化合物
[0019] 本发明提供了FTY720的新衍生物，特别是FTY720的新的放射性衍生物，即放射标记的FTY720衍生物，放射标记的FTY720衍生物作为示踪剂在诊断和治疗应用的医学显像中的用途。
[0020] 如上文所定义的，“FTY720衍生物”意指具有与FTY720或FTY720-磷酸酯相同或相似结构并且进一步包含至少一个碘或溴原子(例如碘或溴的至少一个放射性同位素)的化合物。
[0021] FTY720是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇，如下所示
[0022]
[0023] FTY720-磷酸酯意指FTY720的磷酸化形式，如下所示
[0024]
[0025] 术语“放射标记的FTY720衍生物”和“放射标记的本发明化合物”意指本文描述的FTY720衍生物，其是放射性的，即其中至少一个碘或溴原子被碘或溴放射性同位素取代、例如代替，例如用相应的放射性同位素。即放射标记的本发明化合物可以包含至少一个选自123 125 124 131 75 76 123 124
I、 I、I、 I、Br和 Br的原子，例如至少一个选自 I和 I的原子。
I、 I、I、 I、Br和 Br的原子，例如至少一个选自 I和 I的原子。
[0026] 本发明的FTY720衍生物和放射标记的FTY720衍生物是式I化合物
[0027]
[0028] 其中
[0029] Xa是C1-10烷基或OC1-9烷基，例如C8烷基，例如正辛基；
[0030] R1是H或C1-6烷基或PO3H2；
[0032] 在放射标记的式I的FTY720衍生物中，至少一个氢原子、例如至少一个与碳原子123 125 124 131 75
连接的氢原子，用碘或溴的放射性同位素处理、例如代替，例如用选自 I、 I、I、 I、Br
76 123 124
和 Br的原子，例如用 I或 I。
连接的氢原子，用碘或溴的放射性同位素处理、例如代替，例如用选自 I、 I、I、 I、Br
76 123 124
和 Br的原子，例如用 I或 I。
[0033] 在一个特别的实施方案中，放射标记的式I的FTY720衍生物包含至少一个选自123 125 124 131 75 76 123 124 123
I、 I、I、 I、Br和 Br的原子，例如至少一个选自 I和 I的原子，例如包含 I或
124
I。
I、 I、I、 I、Br和 Br的原子，例如至少一个选自 I和 I的原子，例如包含 I或
124
I。
[0034] 优选地，被放射性同位素取代、例如代替的氢原子与放射标记的碳原子连接。
[0035] 碘或溴原子可以作为分子的芳基环上的取代基掺入，其中衍生物被称为“碘芳基FTY720衍生物”或“溴芳基FTY720衍生物”。这类芳基FTY720衍生物可以包含一个或多个碘或溴原子，例如至少一个碘或溴的放射性同位素。
[0036] 本发明提供了式Ia化合物，例如放射标记的化合物
[0037]
[0038] 其中
[0039] R1如上定义；
[0040] A1和B1中的至少一个是I(碘)或Br，另一个是H；并且
[0041] X1是C1-10烷基或OC1-9烷基，例如X1是C8烷基。
[0042] 在一个特别的实施方案中，R1是H或PO3H2。
[0044] 例如，R1是H，并且X1是正辛基，或者R1是PO3H2，并且X1是正辛基。
[0045] 在另一个实施方案中，A1选自I(碘)和Br，并且B1是H，或者A1是H，并且B1选自I(碘)和Br。
[0046] 优选地，
[0047] R1是H或PO3H2；
[0048] 至少一个A1和B1是I(碘)，另一个是H；并且
[0049] X1是正辛基或正庚基氧基。
[0050] 在放射标记的式Ia化合物中，至少一个碘或溴原子被碘或溴的放射性同位素取125 124 123 131 75 76 125 124
代、例如代替，例如放射性同位素选自 I、 I、I、 I、Br和 Br，例如选自 I和 I。
代、例如代替，例如放射性同位素选自 I、 I、I、 I、Br和 Br，例如选自 I和 I。
[0051] 在另一个实施方案中，FTY720衍生物的烷基链是通过双键终止的，其中至少一个碳原子被一个碘或溴取代、例如代替，然后衍生物被称为“碘烯丙基FTY720衍生物”或“溴烯丙基FTY720衍生物”。
[0052] 本发明进一步提供了式Ib化合物，例如放射标记的化合物
[0053]
[0054] 其中
[0055] R2是H、C1-6烷基或PO3H2；
[0056] E、F和G中至少一个是I(碘)或Br，其它是H，例如F和G中至少一个选自I(碘)和Br，其它是H。
[0057] X2是C1-8烷基或OC1-7烷基。
[0058] 在另一个实施方案中，X2是1,6-正亚戊基或氧基-正丁基。
[0059] 在一个实施方案中，R2是H或PO3H2。
[0060] 在另一个实施方案中，E、F或G选自I(碘)和Br，其它是H；例如E和G是H，并且F选自I(碘)和Br。
[0061] 在进一步的实施方案中，R2是PO3H2，E、F和G中至少一个是I(碘)或溴，其它是H。例如R2是PO3H2，E是H，并且G是I(碘)或溴，并且F是H，或者反过来，G是H，并且F是I(碘)或溴。
[0062] 在另一个实施方案中，E选自I(碘)和溴，并且G和H均为H。
[0063] 在放射标记的式Ia化合物中，至少一个碘或溴原子被碘或溴放射性同位素取代、125 124 123 131 75 76 125 124
例如代替，例如放射性同位素选自 I、 I、I、 I、Br和 Br，例如选自 I和 I。
例如代替，例如放射性同位素选自 I、 I、I、 I、Br和 Br，例如选自 I和 I。
[0064] 在本文描述的式I、Ia和Ib化合物的定义中，术语碘(“I”)和溴(“Br”)分别表示碘和溴原子，包括这些原子的所有同位素。
[0065] 因此，式I、Ia和Ib化合物可以是放射标记的化合物，例如碘原子可以选自125I、124 123 131 75 76
I、 I和 I，并且溴原子可以选自 Br和 Br。
I、 I和 I，并且溴原子可以选自 Br和 Br。
[0066] 优选地，本发明化合物包含至少一个放射标记的原子，例如原子选自123I和124I。
[0067] 当式I、Ia或Ib化合物在分子中含有一个或多个不对称中心时，本发明应当被理解为包括多种光学异构体以及外消旋体、非对映异构体及其混合物。当含有氨基的碳原子是不对称的时，式Ia或Ib化合物优选在该碳原子上具有S-构型。
[0068] 式I、Ia或Ib化合物可以以游离或盐形式存在。式I、Ia或Ib化合物的可药用盐的实例包括与无机酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐)，与有机酸的盐(例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐)，或当适合时，与金属(例如钠、钾、钙和铝)的盐，与胺(例如三乙胺)的盐和与二元氨基酸(例如赖氨酸)的盐。本发明的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。
[0069] 式Ia化合物、例如放射标记的式Ia化合物的实例是
[0070]
[0071]
[0072] 式Ib化合物、例如放射标记的式Ib化合物的实例是
[0073]
[0074]
[0075] 在列举的化合物中，原子I可以被123I、125I、124I、131I、75Br或76Br中任何一个、例如被123I、125I、124I或131I、例如被75Br或76Br或者例如被123I或124I取代、例如代替。其中化合物是放射标记的FTY720衍生物。
[0076] 方法
[0077] 式Ib化合物，例如化合物I至N是根据方法1获得的，其归纳如下。
[0078]
[0079] 下面更详细地描述这些方法。
[0080] 步骤1
[0081] 式(VII)化合物是通过将式(V)化合物与式(VI)化合物在适合的偶联试剂(例如DIAD或DEAD和PPh3)的存在下，在溶剂或溶剂混合物(例如二 烷、THF)的存在下反应而获得的。
[0082] 步骤2
[0083] 式I、J或N化合物是通过将式(VII)化合物在适合的酸(例如浓盐酸、浓硫酸或三氟乙酸)的存在下，在溶剂(例如二 烷、EtOH或MeOH)的存在下反应而获得的。
[0084] 步骤3
[0085] 式(VIII)化合物是通过将式(VII)化合物与磷酸化试剂(例如磷酰氯(phosphorochloridate)、氯磷酸二苯酯、磷酸氰基乙酯、亚磷酰胺(phosphoramidite)(例如二叔丁基二乙基亚磷酰胺))在溶剂或溶剂混合物(例如DCM、THF或二 烷)的存在下反应，随后与氧化剂(例如H2O2)进行氧化反应而获得的。
[0086] 步骤4
[0087] 式K、L或M化合物是通过将式(VIII)化合物在适合的酸(例如浓盐酸、浓硫酸或三氟乙酸)的存在下，在溶剂或溶剂混合物(例如二 烷、EtOH或MeOH)的存在下反应而获得的。
[0088] 式Ia化合物，例如化合物A、B、D、E、F和H是根据方法2获得的，方法2如下列流程图归纳。
[0089]
[0090] 步骤5
[0091] 式A、B或D化合物是通过将式(IX)化合物在碘、适合的酸(例如浓盐酸、浓硫酸或三氟乙酸)的存在下，在溶剂或溶剂混合物(例如CH3CN、二 烷、EtOH或MeOH)的存在下反应而获得的。
[0092] 步骤6
[0093] 式(X)化合物是通过将式A、B或D化合物在氯甲酸苄酯、适合的碱(例如氢氧化钠)的存在下，在溶剂或溶剂混合物(例如CH3CN、二 烷、EtOH或MeOH)的存在下反应而获得的。
[0094] 步骤7
[0095] 式(XI)化合物是通过将式(X)化合物与磷酸化试剂(例如磷酰氯、氯磷酸二苯酯、磷酸氰基乙酯、亚磷酰胺(例如二叔丁基二乙基亚磷酰胺))在溶剂或溶剂混合物(例如DCM、THF或二 烷)的存在下反应，随后与氧化剂(例如H2O2)进行氧化反应而获得的。
[0096] 步骤8
[0097] 式E、F或H化合物是通过将式(XI)化合物在适合的酸(例如浓盐酸、浓硫酸或三氟乙酸)的存在下，在溶剂或溶剂混合物(例如二 烷、EtOH或MeOH)的存在下反应而获得的。
[0098] 本发明还提供了放射标记的式(IIIa)或(IVa)化合物。
[0099]
[0101] 式(IIIa)和(IVa)化合物的标记可以通过数种技术完成。例如，它可以通过将式(IIIa)、(IVa)化合物的三烷基锡烷前体、硼烷前体或硼酸前体和碱金属卤化物(例如123 124 125 131 75 76
Na I、Na I、Na I、Na I、Na Br或Na Br)在氧化剂(例如氯胺-T、过乙酸或过氧化氢水溶液)和酸(例如盐酸、乙酸)或酸性缓冲液的存在下，优选在环境温度下和在适合的溶剂中反应而进行。标记还可以通过在酸性介质中在非放射性碘化分子和放射性碱金属卤化物之间的交换而进行。
Na I、Na I、Na I、Na I、Na Br或Na Br)在氧化剂(例如氯胺-T、过乙酸或过氧化氢水溶液)和酸(例如盐酸、乙酸)或酸性缓冲液的存在下，优选在环境温度下和在适合的溶剂中反应而进行。标记还可以通过在酸性介质中在非放射性碘化分子和放射性碱金属卤化物之间的交换而进行。
[0102] 本发明人的方法是基于使用有机硼化合物(硼酸、频哪醇-硼酸酯、三氟硼酸酯和硼酸新戊酯)作为前体，产生放射性卤代的碘代-FTY720衍生物。
[0103] 放射标记的式Ia化合物，例如化合物A、B和D可以根据方法3获得，该方法如下列流程图所归纳的。
[0104]
[0105] 步骤9
[0106] 式(XII)化合物是通过将化合物A在Greene等人(Protective groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基),Wiley)描述的适合的保护基(例如烷基叔丁基碳酸酯、丙酮化合物、乙酸酯)的存在下，在适合的碱(例如氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如DMF、DMSO、二 烷)的存在下反应而获得的。
[0107] 步骤10
[0108] 式(XIII)化合物是通过将式(XII)化合物在适合的钯催化剂(例如PdCl2(PPh3)2-2PPh3、PdCl2(dppf))的存在下，在适合的碱(例如K2CO3、KOAc)的存在下，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如二 烷、DMSO)的存在下经适合的二硼化合物(例如双(频哪醇)二硼、双(新戊基)二硼)的交叉偶联反应，随后在适合的酸(例如盐酸)或氢氟酸钾的存在下水解而获得的。
[0109] 步骤11
[0110] 式(XIV)化合物是通过将式(XIII)化合物在碘源(例如NaI)的存在下，在适合的氧化剂(例如氯胺-T、过乙酸或过氧化氢水溶液)的存在下，在适合的碱的存在下，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如H2O、THF、二 烷)的存在下反应，随后用适合的酸(例如盐酸、三氟乙酸)除去保护基而获得的。
[0111] 放射标记的式Ib化合物，例如化合物I、J和N是按照类似于方法3的合成流程图而获得的。
[0112] 疾病
[0113] 如上文所定义的，“其中S1P受体表达受影响的疾病或障碍”意指引起一种或多种S1P受体，例如S1P1、S1P4、S1P5和S1P3受体的任何一种的失调或功能障碍的疾病或障碍。
[0114] 例如，这类疾病包括炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病、神经变性疾病、脑疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症或其中S1P受体表达受影响的任何疾病。
[0116] 如本文定义的，心血管疾病包括但不限于高血压、心率失调。
[0117] 如本文定义的，脱髓鞘疾病包括但不限于多发性硬化和与其相关的障碍，例如视神经炎和吉-巴综合征。
[0118] 如本文定义的，神经变性疾病包括但不限于进行性痴呆、β-淀粉样蛋白相关的炎性疾病、阿尔茨海默病、淀粉样变、卢伊体病、多发性脑梗塞痴呆、皮克病(Pick’s disease)或脑动脉粥样硬化。
[0119] 本发明特别适合于受下列疾病影响或患有下列疾病的患者，所述的疾病选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病、神经变性疾病、脑疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症，例如选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病、神经变性疾病和脑疾病。
[0120] 在另一个实施方案中，本发明适合于怀疑患有这类疾病的患者。
[0121] 诊断和显像用途
[0122] 如先前所述，本发明提供了上文定义的新的FTY720衍生物，例如碘化或溴化的FTY720衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，其可以用作髓磷脂层或S1P受体示踪剂，用于体外和体内显像应用，使用适合的显像设备，特别是用于脑或脊髓显像。
[0123] PET/SPECT显像和已建立的MRI技术之间有些差异，并且这两种方法被认为是互补的。当MRI可以用于显像例如多发性硬化中的损伤时，其具有的局限PET/SPECT示踪剂能克服。例如，MRI方法是基于组织含水量，但不能清楚区分例如中风后神经变性、出血或炎性过程引起的T2-加权的MRI高强度。相反，在插入髓磷脂层后或通过结合髓磷脂中表达的S1P受体，本发明化合物提供了特异性的髓磷脂显像。
[0124] 此外，PET/SPECT显像无需使用基于Gd的对比增强剂，例如区分慢性和急性(或有效(active))损伤。最后，具有金属植入物、心脏起搏器、耳蜗植入物、老年人动脉瘤夹、植入的刺激器或眼内金属异物的患者禁忌MRI。
[0125] 如上文定义的，“显像设备”意指能检测施用于活的个体的放射性示踪剂发射的辐射并且可以重构获得的信息以提供平面和断层图像的设备。这类图像可以显示放射性示踪剂随时间变化的分布和/或浓度。优选地，本发明的“显像设备”意指但不限于正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)。
[0126] 这些示踪剂可以用于体外或体内显像组织切片中的S1P受体，特别是脑中的S1P受体，例如用于分析与S1P受体(例如S1P1、S1P3、S1P4和/或S1P5受体)具有亲和力的化合物的受体占有。本发明化合物例如可用于测定作用于这类受体的药物的S1P受体抑制水平。
[0127] 它们可以用于评估这类化合物的潜在治疗应用。它们可以用于监测这类疾病的药物治疗有效性。
[0128] 这些示踪剂可以用于诊断表象或检查本文定义的S1P相关的疾病或障碍，例如自身免疫疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
[0129] 它们可以用于评估患者是否对用通过S1P受体相互作用而起作用的药物治疗(例如用FTY720治疗)敏感。
[0130] 在一系列实施方案中，本发明提供了
[0131] 1.1上文定义的FTY720衍生物，例如FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，例如式Ia和Ib化合物；或其相应的放射标记的衍生物，例如放射标记的式I、Ia123 124 125 131 75 76
或Ib化合物，例如包含至少一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子的式Ia或Ib化合物。优选地，化合物A至H、例如化合物A、C、E和/或G，或相应的放射标记的化合物。优选化合物选自化合物A和化合物E以及相应的放射标记的化合物中的任何一种。
或Ib化合物，例如包含至少一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子的式Ia或Ib化合物。优选地，化合物A至H、例如化合物A、C、E和/或G，或相应的放射标记的化合物。优选化合物选自化合物A和化合物E以及相应的放射标记的化合物中的任何一种。
[0132] 1.2上文定义的FTY720衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，例如式Ia或Ib化合物；或相应的放射标记的化合物，例如放射标记的式I、Ia和Ib化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物，作为标志物，用于标记S1P受体，例如用于标记S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体中至少一种，例如用于标记S1P1和/或S1P5受体。
[0133] 1.3上文定义的FTY720衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，例如式Ia或Ib化合物；和相应的放射标记的化合物，例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物，作为标志物，用于其中S1P受体表达改变的疾病或障碍，例如疾病选自自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
[0134] 2.1上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，例如式Ia或Ib化合物；或上文定义的相应的放射标记的化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物，作为放射性示踪剂，例如用于正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)。
[0135] 2.2上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，或相应的放射标记的化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物，用于诊断其中S1P受体表达改变的疾病或障碍，例如疾病选自自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
[0136] 3.上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，例如式Ia或Ib化合物；或相应的放射标记的化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物，用于体外或体内显像应用，例如脑或脊髓显像，例如用正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，例如在患有或疑似患有自身身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)的患者中。
[0137] 4.1在个体中诊断其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的表象的方法，所述的疾病或障碍例如自身免疫疾病或脱髓鞘疾病，其中所述的方法包括应用上文定义的放射标记的FTY720衍生物，例如上文定义的放射标记的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如上文定义的式Ia或Ib化合物。
[0138] 4.2在个体中应用PET或SPECT诊断其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的方法，例如诊断炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病的方法，其中所述的方法包括上文定义的放射标记的FTY720衍生物，例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，例如上文定义的式Ia或Ib化合物。
[0139] 4.3在个体中诊断其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的表象的方法，所述的疾病或障碍例如炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，其中所述的方法包括
[0140] a)给个体施用上文定义的放射标记的FTY720衍生物，上文定义的放射标记的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物，例如上文定义的式I、Ia或Ib化合物，和
[0141] b)用适合的显像设备(例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))检测或测量放射标记的化合物发射的辐射，以及任选
[0142] c)重构步骤b)中获得的信息，以提供平面和断层图像，其显示了放射标记的化合物随时间变化的分布和/或浓度。
[0143] 4.4在个体中诊断其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的表象的方法，所述的疾病或障碍例如自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，如上面要点4.3下定义的，在步骤a)之前包括
[0144] 步骤a1)，制备上文定义的放射标记的FTY720衍生物，例如将选自123I、124I、125I、131 75 76 123 124
I、Br和 Br、例如 I或 I的原子引入FTY720衍生物中。
I、Br和 Br、例如 I或 I的原子引入FTY720衍生物中。
[0145] 步骤a1)可以包括制备包含一个放射性的碘或溴原子的式I、Ia或Ib化合物，例123 125 124 131 75 76 123 124
如包含选自 I、 I、I、 I、Br和 Br、例如选自 I和 I的一个原子的式I、Ia或Ib化合物。
如包含选自 I、 I、I、 I、Br和 Br、例如选自 I和 I的一个原子的式I、Ia或Ib化合物。
[0146] 5.1预测患有选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病和脑疾病的疾病或障碍的患者是否将对作为S1P受体调节剂(例如S1P受体激动剂)起作用的化合物(例如FTY720)具有响应的方法，该方法包括
[0147] a)给患者施用上文定义的放射标记的FTY720的碘代衍生物，例如包含至少一个放射性碘原子的放射标记的式Ia和Ib化合物，和
[0148] b)用适合的显像设备(例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))检测或测量放射标记的化合物发射的辐射。
[0149] 5.2预测哪些患者将对作为S1P受体调节剂(例如S1P受体激动剂)发挥作用的化合物(例如FTY720)具有响应的方法，如上面要点5.1下定义的，在步骤a)之前包括[0150] 步骤a1)，制备上文定义的放射标记的FTY720衍生物，例如将选自123I、124I、125I、131 75 76 123 124
I、Br和 Br、例如 I或 I的原子引入本发明的FTY720衍生物中，例如引入式I、Ia或Ib化合物中。步骤a1)可以包括制备包含一个放射性的碘或溴原子、例如包含至少一个
123 125 124 131 75 76 123 124
选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib、例如式Ia或Ib的化合物。
I、Br和 Br、例如 I或 I的原子引入本发明的FTY720衍生物中，例如引入式I、Ia或Ib化合物中。步骤a1)可以包括制备包含一个放射性的碘或溴原子、例如包含至少一个
123 125 124 131 75 76 123 124
选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib、例如式Ia或Ib的化合物。
[0151] 5.3评估特别的患者群中FTY720分布的方法，例如脑分布，包括步骤
[0152] a)制备上文定义的放射标记的FTY720衍生物，例如将选自123I、124I、125I、131I、75Br76 123 124
和 Br、例如 I或 I的原子引入本发明的FTY720衍生物中，例如引入式I、Ia或Ib化合物中；
和 Br、例如 I或 I的原子引入本发明的FTY720衍生物中，例如引入式I、Ia或Ib化合物中；
[0153] b)给患者群施用所述的放射标记的化合物，所述的患者群例如患有选自炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病和脑疾病的疾病或障碍，或者面临被这类疾病影响的风险，和
[0154] c)可视化这类患者的髓磷脂或脑中FTY720的分布。
[0155] 制备放射标记的衍生物的步骤可以包括制备包含一个放射性的碘或溴原子、例如123 125 124 131 75 76 123 124
包含至少一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib、例如式Ia或Ib的化合物。
包含至少一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib、例如式Ia或Ib的化合物。
[0156] 6.1上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如上文定义的式I、Ia或Ib化合物，或其相应的放射标记的化合物，123 125 124 131 75 76 123
例如包含至少一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和
124
I的原子的式I、Ia或Ib化合物，用于监测其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的药物疗法的有效性，所述的疾病或障碍例如炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病、神经变性疾病或脑疾病。
例如包含至少一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和
124
I的原子的式I、Ia或Ib化合物，用于监测其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的药物疗法的有效性，所述的疾病或障碍例如炎性疾病、自身免疫疾病、脱髓鞘疾病、神经变性疾病或脑疾病。
[0157] 6.2上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式Ia或Ib化合物，或其相应的放射标记的化合物，例如包含至少123 125 124 131 75 76 123 124
一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib化合物，作为示踪剂，用于个体中显像髓磷脂和/或可视化脑或脊髓显像，其中所述的方法包括
一个选自 I、I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib化合物，作为示踪剂，用于个体中显像髓磷脂和/或可视化脑或脊髓显像，其中所述的方法包括
[0158] a)给个体施用上文定义的放射标记的FTY720衍生物，放射标记的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如上文定义的放射标记的式I、Ia或Ib化合物，和
[0159] b)用适合的显像设备(例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT))检测或测量放射标记的化合物发射的辐射，以及任选
[0160] c)重构步骤b)中获得的信息，以提供平面和断层图像，其显示了放射标记的化合物随时间变化的分布和/或浓度。
[0161] 6.3上面要点6.2下定义的用途，在步骤a)之前包括制备放射标记的FTY720衍123 124 125 131 75 76 123 124
生物的步骤，例如将选自 I、 I、I、 I、Br和 Br、例如 I或 I的原子引入本发明的FTY720衍生物中。
生物的步骤，例如将选自 I、 I、I、 I、Br和 Br、例如 I或 I的原子引入本发明的FTY720衍生物中。
[0162] 6.4上面要点6.2下定义的用途，在步骤a)之前包括制备包含至少一个选自123I、125 124 131 75 76 123 124
I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib、例如式Ia或Ib的化合物的步骤。
I、 I、I、Br和 Br的原子、例如包含至少一个选自 I和 I的原子的式I、Ia或Ib、例如式Ia或Ib的化合物的步骤。
[0163] 6.5上面要点6.2或6.4下定义的用途，其应用正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)。
[0164] 6.6上面要点6.2至6.5下定义的在患有、疑似患有或面临患有自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)风险的患者中的用途。
[0165] 6.7上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如上文定义的式I、Ia或Ib化合物或其相应的放射标记的化合物，用于诊断其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的表象，所述的疾病或障碍例如自身免疫疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
[0166] 6.8上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如上文定义的式I、Ia或Ib化合物或其相应的放射标记的化合物，用于根据上面要点4.3或4.4下定义的方法诊断疾病或障碍的表象。
[0167] 6.9上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物或其相应的放射标记的化合物，用于预测哪些患者将对作为S1P受体调节剂起作用的化合物(例如FTY720)具有响应。
[0168] 6.10上文定义的FTY720衍生物的用途，所述的衍生物例如上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式Ia或Ib化合物或其相应的放射标记的化合物，用于评估特别的患者群中FTY720分布，例如脑分布。
[0169] 7.脑显像或髓磷脂显像的方法，该方法包括给个体施用有效量的上文定义的放射标记的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物。
[0170] 8.包含本发明化合物和可药用载体或赋形剂的组合物，所述的本发明化合物例如上文定义的FTY720的衍生物，例如上文定义的FTY720的碘化或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，或其相应的放射标记的化合物。
[0171] 9.放射标记的本发明化合物，例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物，例如放射标记的式Ia或Ib化合物；或要点8下定义的组合物的用途；用于体外或体内标记含有S1P受体，例如S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体中至少一种的组织病理学结构。
[0172] 例如，提供了放射标记的式I、Ia或Ib化合物的用途，例如选自放射标记的化合物A至M的化合物，例如放射标记的化合物A、C、E或G，用于进行体外放射自显影以及测定组织切片上S1P受体的分布。放射自显影可以通过定量整体放射自显影(QWBA)来完成。
[0173] 本文所用的“可药用载体”包括任何和全部溶剂、分散剂、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂等。这些介质和试剂对于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。本发明化合物可以在适合的稀释剂或佐剂中，或在适合的载体中(例如人血清白蛋白或脂质体)施用于患者。可药用稀释剂包括盐水和水性缓冲液。佐剂包括间苯二酚(resocinols)、非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯油基醚和十六烷基聚乙烯醚。
[0174] 在本发明的一个实施方案中，本发明化合物、它的对映异构体、立体异构体、外消旋体或可药用盐(例如放射标记的本发明化合物)是作为注射剂非肠道施用的(静脉内、肌内或皮下)。化合物、它的对映异构体、立体异构体、外消旋体或可药用盐可以配制成无菌、无热原、非肠道可接受的水溶液。这类非肠道可接受的溶液的制备是本领域技术人员已知的，该溶液应当关注pH、等渗性、稳定性等。适合于非肠道施用的某些药物组合物包括放射标记的本发明化合物组合一种或多种可药用无菌粉末，其可以在使用前重构成无菌可注射溶液剂或分散剂。药物组合物还可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、提供制剂具有与预期接受者血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。除了放射标记的本发明化合物之外，注射用制剂可以包含等渗介质，例如氯化钠溶液、Ringer溶液、右旋糖溶液、右旋糖和氯化钠溶液、乳酸Ringer溶液、右旋糖酐溶液、山梨醇溶液、含有聚乙烯醇的溶液或含有表面活性剂和粘度增强剂的渗透平衡溶液，或本领域已知的其它介质。制剂还可以包含稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其它添加剂。
[0175] 可以将有效量的本发明化合物与可药用载体组合，用于显像研究。
[0176] 本文定义的“有效量”意指应用适当的方法和可获得的设备(例如PET或SPECT)，足以产生可接受的图像的量。
[0177] 有效量可以以多于一次施用来实施。
[0178] 有效量可以根据多种因素而变化，例如所治疗病症的性质和严重程度，所诊断的疾病或所诊断的疾病的状态，患者经历的治疗处理的性质，患者敏感度，患者的年龄、性别、体重和特应性响应以及放射量测定。
[0179] 有效量可以取决于所用的设备和胶片相关因素而不同。有效量的选择和这些因素的优化是本领域技术人员众所周知的。最后，主治医师将决定施用于每个单独患者的化合物量以及显像研究的持续时间。
[0180] 例如，施用小于1微克的放射标记的本发明化合物，例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物，例如选自放射标记的化合物A至M的化合物，例如放射标记的化合物A、C、E或G，例如用于诊断或治疗目的。在本文定义的本发明方法中所施用的放射标记的本发明化合物的有效量的实例包括约100皮克至约10微克，例如约80皮克至约15微克，例如约50皮克至约20微克，例如约30皮克至约30微克，例如约20皮克至约35微克，例如约10皮克至约40微克。
[0181] 例如，放射标记的本发明化合物(例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物)的有效量可以是约100皮克、约50皮克、约30皮克、约20皮克、约10皮克、约1皮克、约100微克、约80微克、约50微克、约40微克、约30微克、约20微克、约10微克、约5微克、约1微克。
[0182] 在另一个实施方案中，放射标记的本发明化合物，例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物，可以以约0.1至约10mCi、约0.5至约80mCi、约1至约50mCi、约1至约100mCi施用。
[0183] 当根据上文描述的方法或以下面描述的套盒施用放射标记的本发明化合物、例如放射标记的式I、Ia或Ib化合物、例如选自放射标记的化合物A至M的化合物、例如放射标记的化合物A、C、E或G作为标志物、例如显像或诊断试剂时，该范围和量是特别适合的。
[0184] 在另一方面，提供套盒，该套盒包含上面描述的放射标记的本发明化合物、它的对映异构体、立体异构体、外消旋体或可药用盐，并组合包含载体的可药用溶液，所述的载体例如人血清白蛋白或辅助分子，例如甘露醇或glaciate。套盒中使用的人血清白蛋白可以是以任何方式制备的，例如通过从人血清中纯化蛋白或通过包含编码人血清白蛋白的基因的载体的重组表达。其它物质也可以用作载体，例如洗涤剂、稀释的醇、碳水化合物等。
[0185] 在一个实施方案中，套盒可以包含1至约50mCi的放射标记的本发明化合物、它的对映异构体、立体异构体、外消旋体或可药用盐。
[0186] 在本发明的特别的实施方案中，套盒可以包含未标记的脂肪酸立体异构体(其与螯合剂共价或非共价结合)和辅助分子，例如甘露醇、葡糖酸盐等。未标记的脂肪酸立体异构体/螯合剂可以以溶液或冻干形式提供。该套盒还可以包含其它组分，其便于实施描述的方法。例如，可以任选包含缓冲液、注射器、薄膜(film)、说明书等，作为本公开的套盒的组分。
[0187] 治疗用途
[0188] 本发明化合物可以用作治疗剂，用于治疗或预防上文定义的其中S1P受体表达改变的疾病或障碍，例如自身免疫疾病或脱髓鞘疾病，例如多发性硬化。
[0189] 术语“治疗”或“疗法”(特别是其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的治疗)意指预防性或优选治疗性(包括但不限于缓解、治愈、缓解症状、减少症状)处理所述的疾病，特别是上面提及的疾病。
[0190] 此外提供了：
[0191] 10.在需要的患者中治疗或预防其中S1P受体表达改变的疾病或障碍的方法，所述的疾病或障碍例如炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病、脑疾病或脱髓鞘疾病，该方法包括施用上文定义的FTY720的碘代或溴代衍生物，例如式I、Ia或Ib化合物，或上文定义的其相应的放射标记的化合物，或其可药用盐。
[0192] 下列非限制性实施例说明本发明。
[0193] 下面给出了所用的缩略语列表。
[0194] Boc 叔丁基氧基羰基
[0195] CH3CN 乙腈
[0196] DCC 二环己基碳二亚胺
[0197] DCE 二氯乙烷
[0198] DCM 二氯甲烷
[0199] DMF N,N’-二甲基甲酰胺
[0200] EtOAc 乙酸乙酯
[0201] EtOH 乙醇
[0202] Et2O 乙醚
[0203] h 小时
[0204] HPLC 高压液相色谱
[0205] K2CO3 碳酸钾
[0206] LC 液相色谱
[0207] MeOH 甲醇
[0208] min 分钟
[0209] mL 毫升
[0210] mmol 毫摩尔
[0211] MS 质谱
[0212] NaHCO3 碳酸氢钠
[0213] NaOH 氢氧化钠
[0214] NH4OH 氢氧化铵
[0215] PG 保护基
[0216] Rt 保留时间(LC/MS)
[0217] RT 室温
[0218] TFA 三氟乙酸
[0219] THF 四氢呋喃
[0220] LCMS/HPLC条件(%=体积百分数)
[0221] 方法A(RtA=保留时间A)
[0222] Gilson 331泵连接Gilson UV/VIS 152检测器和Finnigan AQA分光计(ESI)，50μL环进样阀和Waters XTerra MS C183.5μm 4.6×50mm柱，运行梯度水+0.05%TFA/乙腈+0.05%TFA，历经8分钟从95/5至10/90，流速1.5mL/分钟。
[0223] 方法B(RtB=保留时间B)
[0224] Agilent1100系列；柱Waters XBridge C182.5μm；3×30mm；梯度：水+5%乙腈+0.5-1.0%HCO2H/B乙腈+0.5-1.0%HCO2H；0分钟10B；1.70分钟95B；2.40分钟：95B；2.45分钟：10B；流速1.2mL/分钟；柱温50℃。
[0225] 方法C(RtC=保留时间C)
[0226] Thar SFC 200，Chiralpak IC；30×250mm；等 度：CO2/2- 丙 醇 /2- 丙 胺75∶25∶0.25，流速90g/分钟；BPR：150巴。
[0227] 方法D(RtD=保留时间D)
[0228] UPLC-ZQ2000，柱 Acquity HSS-T31.8μm；2.1×50mm；梯 度：水 +5% 乙 腈+0.5-1.0%HCO2H/B乙腈+0.5-1.0%HCO2H；0分钟2B；4,3分钟98B；5.0分钟：98B；5.10分钟：2B；6.0分钟：2B；流速1.0mL/分钟。
[0229] 制备型HPLC
[0230] Gilson Trilution LC
[0231] 柱：SunFire C18，30×100mm，5um
[0232] 洗脱：水(+0.1%TFA)∶乙腈(+0.1%TFA)，16分钟内从85/15至65/35；流速50mL/分钟。
[0233] 1H-NMR 设 备：Bruker (360MHz)，Varian Mercury(400MHz)；Bruker Advance(600MHz)。
[0234] 实施例A：2-氨基-2-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-丙-1,3-二醇HCl盐
[0235] 步骤1：(4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇
[0236]
[0237] 在0℃下，在4-[2-(4-羟基甲基-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-乙基]-苯酚(260mg，1.1mmol)、(E)-6-碘代-己-5-烯-1-醇(250mg，1.0当量)和三苯基膦(290mg，1.0当量)在THF(10mL)中的混合物中加入DIAD(0.215mL，1.0当量)。将产生的混合物在室温下搅拌18小时，并且在50℃下搅拌24小时。加入0.3当量的DIAD和PPh3，并且将混合物在50℃下再搅拌72小时。加入0.5当量的DIAD和PPh3，并且将混合物在50℃下再搅拌
1小时。将混合物在AcOEt和饱和NH4Cl之间分配。分离有机相，经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到粗制米色油状物(1.54g)。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(100/0至90/10)作为溶剂体系。经过纯化，分离出(4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇，为无色油状物。
1小时。将混合物在AcOEt和饱和NH4Cl之间分配。分离有机相，经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到粗制米色油状物(1.54g)。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(100/0至90/10)作为溶剂体系。经过纯化，分离出(4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇，为无色油状物。
[0238] LC/MS：RtA 4.84分钟，m/z：444.0[M+H]1
[0239] H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.08(d,2H)；6.79(d,2H)；6.52(m,1H)；6.01(d,2H)；5.30(s,1H)；4.27(m,1H)；4.09(m,1H)；3.92(t,2H)；3.72(m,1H)；
3.45(m,1H)；2.54(m,2H)；2.12(m,2H)；2.06(s,3H)；1.88(m,1H)；1.75(m,3H)；
1.57(m,2H)。
3.45(m,1H)；2.54(m,2H)；2.12(m,2H)；2.06(s,3H)；1.88(m,1H)；1.75(m,3H)；
1.57(m,2H)。
[0240] 步骤2：2-氨基-2-{2-[4-((E)-6-碘 代-己-5-烯基 氧基)-苯基]- 乙基}-丙-1,3-二醇HCl盐
[0241]
[0242] 在(4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇(60mg，0.135mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入浓盐酸(2.05mL)。将产生的混合物在85℃下搅拌2.5小时。将溶剂真空除去，得到米色糊状物。在Et2O中沉淀后，分离出2-氨基-2-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-丙-1,3-二醇HCl盐，为米色粉末。
[0243] LC/MS：RtA 4.62分钟，m/z：419.9[M+H]
[0244] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.80(bs,3H)；7.09(d,2H)；6.83(d,2H)；6.52(m,1H)；6.22(d,2H)；5.37(t,1H)；3.90(t,2H)；3.50(m,4H)；2.08(m,2H)；
1.75(m,2H)；1.65(m,2H)；1.50(m,2H)。
1.75(m,2H)；1.65(m,2H)；1.50(m,2H)。
[0245] 实施例B：(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯
[0246] 步骤3：(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯
[0247]
[0248] 在0℃下，在(4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇(230mg，0.52mmol)的DCM/THF(2mL/2mL)溶液中加入1H-四唑(182mg，5.0当量)和二-叔丁基二乙基亚磷酰胺(0.433mL，3.0当量)。将产生的混合物在室温下搅拌6小时。然后，加入H2O2 30%wt.%水溶液(0.159mL，10当量)，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。小心加入1N硫代硫酸钠溶液(10mL)猝灭反应混合物。
将水相用DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到粗制油状物(500mg)。将粗制油状物通过硅胶快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(100/0至90/10)作为溶剂系统。经纯化，分离出(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯(107mg)，为澄清油状物，纯度约50%，并且直接用于下面的步骤。
将水相用DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到粗制油状物(500mg)。将粗制油状物通过硅胶快速色谱纯化，使用DCM/MeOH(100/0至90/10)作为溶剂系统。经纯化，分离出(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯(107mg)，为澄清油状物，纯度约50%，并且直接用于下面的步骤。
[0249] LC/MS：RtA 5.53分钟，m/z：636.1[M+H]
[0250] 步骤4：(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯
[0251]
[0252] 在(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯(107mg，0.168mmol)的EtOH(2.5mL)溶液中加入浓盐酸(2.56mL)。将产生的混合物在85℃下搅拌2.5小时。真空除去溶剂，得到米色糊状物。在Et2O中沉淀后，分离出(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-((E)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯，为米色粉末。
[0253] LC/MS：RtA 4.53分钟，m/z：500.0[M+H]
[0254] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.09(d,2H)；6.82(d,2H)；6.52(m,1H)；6.22(d,1H)；3.89(m,4H)；3.53(m,2H)；2.08(m,2H)；1.78(m,2H)；1.65(m,2H)；
1.49(m,2H)。
1.49(m,2H)。
[0255] 实施例C：2-氨基-2-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-丙-1,3-二醇TFA盐
[0256] 步骤1：(4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇
[0257]
[0258] 合成类似于实施例A步骤1，由4-[2-(4-羟基甲基-2-甲基-4,5-二氢-唑-4-基)-乙基]-苯酚(400mg，1.7mmol)、(Z)-6-碘代-己-5-烯-1-醇(250mg，1.0当量)开始。分离出(4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇(403mg)，为澄清油状物。
[0259] LC/MS：RtA 4.76分钟，m/z：443.9[M+H]
[0260] 步骤2：2-氨基-2-{2-[4-((Z)-6-碘 代-己-5-烯基 氧基)-苯基]- 乙基}-丙-1,3-二醇TFA盐
[0261]
[0262] 合成类似于实施例A步骤2，由(4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇开始。通过反向制备型HPLC纯化后，得到2-氨基-2-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-丙-1,3-二醇TFA盐，为白色粉末。
[0263] LC/MS：RtA 4.42分钟，m/z：420.0[M+H]
[0264] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(bs,3H)；7.08(d,2H)；6.84(d,2H)；6.40(m,1H)；6.29(m,1H)；5.40(t,1H)；3.92(t,2H)；3.50(m,4H)；2.13(m,2H)；
1.72(m,4H)；1.53(m,2H)。
1.72(m,4H)；1.53(m,2H)。
[0265] 实施例D：(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-((z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯
[0266] 步骤3：(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯
[0267]
[0268] 合成类似于实施例B步骤3，由(4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇开始。反应处理后，(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯直接用于下面的步骤。
[0269] 步骤4：(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯
[0270]
[0271] 合成类似于实施例B步骤4，由(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯。分离出(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-((Z)-6-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯，为白色粉末。
[0272] LC/MS：RtA 4.44分钟，m/z：500.1[M+H]
[0273] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.09(d,2H)；6.82(d,2H)；6.40(m,1H)；6.30(m,1H)；3.91(m,3H)；3.80(m,2H)；3.52(m,2H)；3.33(bs,2H)；2.52(m,2H)；
2.12(m,2H)；1.72(m,4H)；1.54(m,2H)。
2.12(m,2H)；1.72(m,4H)；1.54(m,2H)。
[0274] 实 施 例E：2-氨 基-2-{2-[4-(5-碘 代 -己-5-烯 基 氧 基)-苯 基]- 乙基}-丙-1,3-二醇HCl盐
[0275] 步骤1：(4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇
[0276]
[0277] 合成类似于实施例A步骤1，由4-[2-(4-羟基甲基-2-甲基-4,5-二氢-唑-4-基)-乙基]-苯酚(505mg，2.15mmol)、5-碘代-己-5-烯-1-醇(728mg，1.5当量)开始。分离出(4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇，为澄清油状物。
[0278] LC/MS：RtA 4.76分钟，m/z：444.0[M+H]
[0279] 步骤2：2-氨基-2-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-丙-1,3-二醇HCl盐
[0280]
[0281] 合成类似于实施例A步骤2，由(4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇(63mg，0.142mmol)开始。反应在50℃下在二 烷中进行20小时，然后在70℃下进行4小时。得到2-氨基-2-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-丙-1,3-二醇HCl盐，为米色粉末。
[0282] LC/MS：RtA 4.64分钟，m/z：420.0[M+H]
[0283] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(bs,3H)；7.09(d,2H)；6.84(d,2H)；6.18(s,1H)；5.60(s,1H)；5.36(t,2H)；3.93(t,2H)；3.50(m,4H)；2.43(m,2H)；
1.75-1.50(m,6H)。
1.75-1.50(m,6H)。
[0284] 实施例F：(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯
[0285] 步骤3：(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯
[0286]
[0287] 合成类似于实施例B步骤3，由(4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基)-甲醇开始。通过快速色谱纯化后，(R/S)-磷酸二-叔丁基酯4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯直接用于下面的步骤。
[0288] 步骤4：(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯
[0289]
[0290] 合成类似于实施例2步骤b，由4-{2-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-乙基}-2-甲基-4,5-二氢- 唑-4-基甲酯开始。反应在50℃下在二 烷中进行4小时。通过反向制备型HPLC纯化后，分离出(R/S)-磷酸单-{2-氨基-2-羟基甲基-4-[4-(5-碘代-己-5-烯基氧基)-苯基]-丁基}酯，为米色粉末。
[0291] LC/MS：RtA 4.45分钟，m/z：499.9[M+H]
[0292] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.09(d,2H)；6.84(d,2H)；6.19(s,1H)；5.71(s,1H)；3.95-3.3.82(m,4H)；3.55-3.20(m,6H)；2.43(m,2H)；1.8-1.5(m,6H)。
[0293] 实施例G和H：2-氨基-2-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇和2-氨基-2-[2-(2-碘代-4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇
[0294]
[0295] 在FTY720(3.2g，10.4mmol)在100mL湿二氯甲烷中的溶液中加入硫酸银(3.25g，10.4mmol)和碘(2.64g，10.41mmol)。在室温下加入三氟甲磺酸银(0.13g，0.52mmol)，并且将产生的混合物在室温下搅拌18小时。过滤黄色固体碘化银。将有机相用15%NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。
[0296] 将残留物通过硅胶柱纯化，干燥后得到碘代化合物7和8的混合物。通过色谱纯化(柱：Chiralpak IC，30×250mm，流动相：CO2/2-丙醇/2-丙胺75∶25∶0.25(等度))，得到标题化合物，为白色固体。
[0297] 实施例G：
[0298] LCMS RtB=1.28分钟，[M]+=433.9
[0299] SFC RtC=4.82分钟
[0300] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.62(d,1H)；7.01-7.20(m,2H)；4.43(t,2H)；3.11-3.27(m,4H)；2.55-2.63(m,2H)；2.45-2.52(m,2H)；1.38-1.57(m,4H)；
1.16-1.35(m,12H)；0.76-0.93(m,3H)。
1.16-1.35(m,12H)；0.76-0.93(m,3H)。
[0301] 实施例H:
[0302] LCMS RtB=1.29分钟，[M]+=433.9
[0303] SFC RtC=5.58分钟
[0304] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(d,1H)；7.06-7.21(m,2H)；4.40(t,2H)；3.17-3.27(m,4H)；2.58-2.64(m,2H)；2.41-2.47(m,2H) ；1.39-1.42(m,2H) ；
1.20-1.31(m,12H)；0.77-0.89(m,3H)。
1.20-1.31(m,12H)；0.77-0.89(m,3H)。
[0305] 实施例I：2-氨基-2-[2-[3-碘代-4-(庚基氧基)苯基]乙基]-1,3-丙二醇[0306]
[0307] 类似于合成实施例G所描述的方法，标题化合物由2-氨基-2-[2-[4-(庚基氧基)苯基]乙基]-1,3-丙二醇制备。+
[0308] LCMS RtB=1.20分钟；[M]=436.01
[0309] H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(s,1H) ；7.12-7.18(m,1H)；6.8-6.78(m,1H)；4.42(br s,2H)；3.92(m,2H)；3.09-3.25(m,4H)；2.6-2.67(m,2H)；
1.62-1.73(m,2H)；1.38-1.56(m,4H)；1.2-1.36(m,6H)；0.81-0.88(m,3H)。
1.62-1.73(m,2H)；1.38-1.56(m,4H)；1.2-1.36(m,6H)；0.81-0.88(m,3H)。
[0310] 实施例J：磷酸单[(S)-2-氨基-2-羟基甲基-3-碘代-4-辛基苯基)丁基]酯[0311]
[0312] a)4-羟基甲基-4-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)乙基] 唑烷-2-酮
[0313] 将氯甲酸苄酯(0.37mL，2.47mmol)加入到实施例7中描述的化合物(1g，2.3mmol)的2N NaOH(10mL)悬浮液中。将混合物在室温下保持过夜。然后，用1N HCl酸化混合物，并且用二氯甲烷萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物，为白色粉末。+
[0314] UPLCMS RtD=3.36分钟；[M+H]=4601
[0315] H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.65(s,1H)；7.59(d,1H)；7.04-7.23(m,2H)；5.08(t,1H)；4.16(d,1H)；4.06(d,1H)；3.30-3.41(m,2H)；2.55-2.69(m,2H)；
2.42-2.47(m,2H) ；1.63(dd,2H) ；1.47-1.52(m.,2H)；1.18-1.25(m,10H)；
0.74-0.91(m,3H)。
2.42-2.47(m,2H) ；1.63(dd,2H) ；1.47-1.52(m.,2H)；1.18-1.25(m,10H)；
0.74-0.91(m,3H)。
[0316] b)磷酸单-{(R/S)-4-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)乙基] 唑烷-2-酮}酯
[0317] 在0℃下，在4-羟基甲基-4-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)乙基] 唑烷-2-酮(815mg，1.77mmol)在二氯甲烷(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入1H-四唑(621mg，8.87mmol)和二-叔丁基二乙基-亚磷酰胺(1.59mL，5.32mmol)。在室温下18小时后，滴加过氧化氢(0.54mL，17.7mmol)[30%在水中]，然后将混合物在室温下再搅拌90分钟。用饱和Na2S2O3猝灭反应混合物，并且将水相用二氯甲烷萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，得到化合物，为黄色油状物。
[0318] UPLCMS RtD=4.56分钟；[M]+=651
[0319] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(s,1H)；7.67(s,1H)；7.08-7.25(m,2H)；4.06-4.21(m,2H)；3.78(d,2H)；1.65-1.86(m,2H)；1.46-1.52(m,2H)；1.40(s,18H)；
1.17-1.34(m,14H)；0.84(t,3H)。
1.17-1.34(m,14H)；0.84(t,3H)。
[0320] c)磷酸单-{(R/S)-4-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)乙基] 唑烷-2-酮}酯的对映异构体分离是通过在Chiralpak AS-PREP柱上制备级HPLC进行的(庚烷/iEtOH/MeOH80/10/10作为流动相)。
[0321] d)磷酸单-{(S)-2-氨基-2-羟基甲基-4-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)丁基]}酯在磷酸单-{(S)-4-[2-(3-碘代-4-辛基苯基)乙基] 唑烷-2-酮}酯(30mg，0.046mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.5mL，2.09mmol)10%溶液。在60℃下20小时后，将反应混合物冷却至室温，并且搅拌2天。加入浓HCl(0.5mL)，并且将溶液在室温下搅拌1小时。用NaOH 4N中和混合物并且浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(2mL)中，并且在Hyflo上过滤，并且将滤饼用二氯甲烷洗涤两次。将溶液浓缩，得到标题化合物，为白色粉末。
[0322] LCMS RtB=1.41分钟；[M]+=514
[0323] 实施例K：磷酸单-{(S)-2-氨基-2-羟基甲基-4-[2-(2-碘代-4-辛基苯基)丁基]}酯
[0324]
[0325] 类似于合成实施例J所描述的方法，标题化合物由2-氨基-2-[2-(2-碘代-4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇制备。
[0326] LCMS RtB=1.32分钟；[M]+=513.8
[0327] 实施例L：磷酸单-{(S)-2-氨基-2-羟基甲基-4-[2-(3-碘代-4-(庚基氧基)苯基)丁基]}酯
[0328]
[0329] 类似于合成实施例J所描述的方法，标题化合物由2-氨基-2-[2-[3-碘代-4-(庚基氧基)苯基]乙基]-1,3-丙二醇制备。+
[0330] LCMS RtB=1.28分钟；[M+H]=516.0
[0331] 实施例M：芳基新戊基硼酸酯前体的制备
[0332]
[0333]
[0334] a)[1,1-双-羟基甲基-3-(2-碘代-4-辛基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯[0335] 将2-氨基-2-[2-(2-碘代-4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(110mg，0.25mmol)、(Boc)2O(0.09mL，0.38mmol)和NaOH 1M(0.28mL，0.28mmol)在二 烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
[0336] LCMS RtB=1.99分钟；[M]+=533.8
[0337] 1H-NMR(360MHz,CDCl3)δppm 7.67(s,1H)；7.07-7.15(m,2H)；5.06(s,1H)；3.90(dd,2H)；3.67(dd,2H)；3.42(bs,2H)；2.63-2.74(m,2H)；2.49-2.63(m,2H)；
1.81-1.96(m,2H)；1.56-1.60(m,2H)；1.49(s,9H)；1.30-1.43(m,10H)；0.87-0.96(m,3H)。
1.81-1.96(m,2H)；1.56-1.60(m,2H)；1.49(s,9H)；1.30-1.43(m,10H)；0.87-0.96(m,3H)。
[0338] b){5-[2-(2-碘 代-4- 辛 基-苯 基)- 乙 基]-2,2-二 甲 基 -[1,3]二烷-5-基}-氨基甲酸叔丁酯
[0339] 在室温下，在[1,1-双-羟基甲基-3-(2-碘代-4-辛基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.43mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2,2-二甲氧基-丙烷(5.3mL，43.1mmol)、丙酮(3.2mL，43.1mmol)和pTsOH.H2O(8.2mg，0.043mmol)。然后，将反应混合物搅拌1小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭溶液，用乙酸乙酯萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，得到240mg标题化合物，为无色油状物。
+
+
[0340] LCMS RtB=1.92分钟；[M+H]=574.2
[0341] 1H NMR(360MHz,CDCl3)δppm 7.55(s,1H)6.93-7.08(m,2H)4.90(br.s.,1H)3.82(d,2H)3.60(d,2H)2.49-2.64(m,2H)2.30-2.47(m,2H)1.77-1.94(m,2H)1.44-1.46(m,2H)1.37-1.43(m,9H)1.36(s,3H)1.34(s,3H)1.16-1.30(m,10H)0.66-0.92(m,3H)。
[0342] c)(2,2-二甲基-5-{2-[4-辛基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-[1,3]二 烷-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0343] 将PdCl2(dppf)(14.2mg，0.017mmol)、KOAc(51.3mg，0.52mmol)和双-(新戊基glycato)二硼(43.3mg，0.19mmol)装入2-颈25mL圆底烧瓶中，并且通入氮气。加入{5-[2-(2-碘代-4-辛基-苯基)-乙基]-2,2-二甲基-[1,3]二 烷-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)的DMSO(1mL)溶液，并且将溶液在50℃下搅拌3小时。将产物萃取到乙酸乙酯中，用水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂，并且将产物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。+
[0344] LCMS RtB=2.18分钟；[M+H]=560.2。
[0345] 实 施 例N：频 哪 醇 硼 酸 酯 前 体 的 制 备：(2,2-二 甲 基-5-{2-[4- 辛基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-[1,3]二烷-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0346] 将1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物(8.54mg，10,46μmol)、乙酸钾(103mg，1,046mmol)和双(频哪醇)二硼(97mg，0.38mmol)装入20mL Supelco-瓶中并且通入氩气。加入{5-[2-(2-碘代-4-辛基-苯基)-乙基]-2,2-二甲基-[1,3]二 烷-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.349mmol)的DMSO(6mL)溶液，并且将溶液在80℃下搅拌4小时。用H2O猝灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并且将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色粉末。
+
+
[0347] LCMS RtD=1.90分钟；[M+H]=574.41
[0348] H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.44-7.46(m,1H)；7.21(d,1H)；7.00(d,1H)；6.51(br.s.,1H)；3.92(d,2H)；3.69(d,2H)2.64-2.72(m,2H)；2.52-2.56(m,2H)；
1.78-1.85(m,2H)；1.49-1.58(m.,2H)；1.41-1.46(m,9H) ；1.34-1.36(m,6H)；
1.30-1.32(m,12H)；1.25-1.29(m,10H)；0.84-0.90(m,3H)。
1.78-1.85(m,2H)；1.49-1.58(m.,2H)；1.41-1.46(m,9H) ；1.34-1.36(m,6H)；
1.30-1.32(m,12H)；1.25-1.29(m,10H)；0.84-0.90(m,3H)。
[0349] 实施例O：三氟硼酸酯前体的制备：(2,2-二甲基-5-{2-[4-辛基-2-(三氟硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-[1,3]二 烷-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0350] 在硼酸频哪醇酯(200mg，0.35mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氟酸钾水溶液(0.45mL，1.97mmol)。将产生的浆液在室温下搅拌15分钟，真空浓缩，然后溶于热丙酮中，过滤并且真空浓缩。将滤液在热甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
[0351] LCMS RtD=1.75分钟；[M-K]+=514,3
[0352] 1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.16(s,1H)；6.75(s,2H)；6.39(br.s.,1H)；3.98(d,2H)；3.59(d,2H)；2.52-2.56(m,2H)；2.39-2.46(m,2H)；1.75-1.82(m,2H)；
1.48-1.56(m,2H)；1.43(s,9H)；1.31-1.34(m,6H)；1.23-1.30(m,10H)；0.82-0.92(t,3H)。
1.48-1.56(m,2H)；1.43(s,9H)；1.31-1.34(m,6H)；1.23-1.30(m,10H)；0.82-0.92(t,3H)。
[0353] 实施例P：通过硼酸酯前体用123I制备标记产物的通用方法
[0354] 将无-载体-添加的Na123I(74MBq在0.1%NaOH水溶液中)放入含有芳基硼酸酯-2前体(100mL 410 M的50%THF水溶液)的2mL Wheaton小瓶中。将反应瓶密封，用铝铂盖好，并且将混合物在室温下搅拌5分钟。加入1滴10%硫代硫酸钠水溶液，以分解过量的碘。
123 123
将 I-中间体在3NHCl(在乙酸乙酯中)的存在下脱保护，得到所需的 I-化合物。放射性碘化产物是通过将其通过硅胶Sep-pak柱分离的，使用戊烷∶EtOAc(50∶1)作为洗脱液。
123 123
将 I-中间体在3NHCl(在乙酸乙酯中)的存在下脱保护，得到所需的 I-化合物。放射性碘化产物是通过将其通过硅胶Sep-pak柱分离的，使用戊烷∶EtOAc(50∶1)作为洗脱液。
[0355] 应用S1P受体/CHO膜制品进行GTPγS结合分析
[0356] 该分析基于SPA技术(Amersham)，并且以96孔形式进行。膜由稳定表达感兴趣的S1P受体的CHO细胞制备。将各等份保存在-80℃下。将重悬于含有25μg/mL皂苷和10μM GDP的分析缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2和0.1%无脂肪BSA)
35
中的膜(5-10μg/孔)与WGA-包被的SPA珠(终浓度1mg/孔)混合。加入配体和[ S]GTPγS(1250Ci/mmol，终浓度0.2nM)，并且将板密封。在室温和恒定振摇下温育120分钟后，将板以1000×g离心10分钟，沉淀SPA珠。然后在TopCountNXT仪器(Packard)中测量板，并且使用GraphPad PRISM软件分析数据。
35
中的膜(5-10μg/孔)与WGA-包被的SPA珠(终浓度1mg/孔)混合。加入配体和[ S]GTPγS(1250Ci/mmol，终浓度0.2nM)，并且将板密封。在室温和恒定振摇下温育120分钟后，将板以1000×g离心10分钟，沉淀SPA珠。然后在TopCountNXT仪器(Packard)中测量板，并且使用GraphPad PRISM软件分析数据。
[0357] 特别是下表显示了下列化合物在多种S1P受体上的EC50值，以nM表示。
[0358]S1P-1 S1P-3 S1P-4 S1P-5
实施例B 0.69 1.2 0.84 0.62
实施例D 1.3 3.0 1.9 1.1
实施例F 1.6 8.6 2.9 1.4
实施例J 0.17 84 4.9 2.0
实施例K 0.24 46 7.1 1.5
实施例L 0.3 - - 0.7
实施例B 0.69 1.2 0.84 0.62
实施例D 1.3 3.0 1.9 1.1
实施例F 1.6 8.6 2.9 1.4
实施例J 0.17 84 4.9 2.0
实施例K 0.24 46 7.1 1.5
实施例L 0.3 - - 0.7
[0359] Lewis大鼠中淋巴细胞缺失百分数
[0360] 淋巴细胞归巢特性可以在下列血中淋巴细胞缺失分析中测量：
[0361] 将S1P受体激动剂或介质静脉内施用于大鼠。在第-1天取尾巴血，用于血液监测，得到基线个体值，并且在应用后2、3、8、24和48小时取尾巴血。在该分析中，当以例如<20mg/kg剂量施用时，S1P受体激动剂减少例如50%的外周血淋巴细胞。优选的S1P受体激动剂是除了它们的S1P结合特性内化/脱敏S1P受体之外的进一步的化合物，从而拮抗脉管系统细胞(例如内皮细胞)上由溶血磷脂质驱动的炎性过程，所述的溶血磷脂质包括即鞘氨醇1-磷酸(S1P)、鞘氨醇磷酰胆碱(SPC)、溶血磷脂酸(LPA)和其它。化合物的内化/脱敏能力将应用用人myc-标记的S1P受体转染的CHO细胞测定。
[0362]处理后时间(小时) 2 10 24
FTY720 71 86 86
实施例G 51 88 87
FTY720 71 86 86
实施例G 51 88 87
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