血管内造影剂
阅读：880发布：2020-05-11
专利汇可以提供血管内造影剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供Gd- 螯合物 ，该Gd-螯合物被修饰从而使其包含通过连接基团与该与螯合物连接的 氨 基酸单元，所述连接基团适当地选自C2-4亚烷基和C3-5亚炔基，以及这种螯合物作为MRI血管内 造影剂 的用途。实施方案证实增强的弛豫率和良好的 信号 增强 水 平。，下面是血管内造影剂专利的具体信息内容。
1.具有以下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物其中
为顺磁性金属螯合物，
为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并且任选被取代，以及
1
A 为氨基酸或氨基酸衍生物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中 为Gd螯合物。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中 为Gd-DOTA。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中 独立地选自C2-4亚烷基和C3-5亚炔基，并且任选被取代。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中 为连接基团，其独立地选自：
1
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中A 独立地选自谷氨酸、谷氨酸衍生物、赖氨酸和赖氨酸衍生物。
1
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中A 独立地选自谷氨酸衍生物和赖氨酸衍生物。
1
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中A 独立地选自：
其中
3 2
R 独立地选自A 和-OMe，并且其中
2
如果存在A，则其独立地选自谷氨酸、谷氨酸衍生物、赖氨酸和赖氨酸衍生物，以及
4 2
R 独立地选自如上所定义的A 和-C(O)-Ph。
1
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中A 独立地选自：
1 1
10.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中如果存在A，则每一A 独立地选自：
11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其选自化合物1和2以及化合物1和2的药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
12.用于造影剂的配体，其中所述配体包含不具有顺磁性金属的权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物。
13.如权利要求12所述的配体，其选自以下化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
14.使用造影剂进行磁共振成像(MRI)的方法，其中所述造影剂为权利要求1至11中任一权利要求所定义的化合物。
15.将造影剂给予患者的方法，其中所述造影剂为权利要求1至11中任一权利要求所定义的化合物。
16.用于对人体或动物体实施磁共振成像的造影剂，其中所述造影剂为权利要求1至
11中任一权利要求所定义的化合物。
17.用于磁共振成像(MRI)的具有以下通式的造影剂及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
其中
为顺磁性Gd螯合物，
为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并且任选被取代，
为肽，其中所述肽中的氨基酸单元的数目为2至20，并且n独立地为2至20。
血管内造影剂
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 在诊断临床医学中，MRI已经成为最重要及最出色的技术之一。目前最常使用的造影剂(CA)为热力学和动力学稳定的低分子量钆配合物。然而，目前临床提供的基于Gd的造影剂能够是非特异性的并且效率低的。事实上，目前临床提供的基于Gd的造影剂具有包
括排泄快和暂态组织保留(transient tissue retention)在内的缺点。
括排泄快和暂态组织保留(transient tissue retention)在内的缺点。
[0004] 虽然由于大分子Gd配合物可以以低剂量在血池中提供增加的和延长的显影增强，已经开发了大分子Gd配合物作为用于血池和肿瘤血管生成的血管内CA，但是大的聚合
Gd配合物受到限制，例如较差定义的体系结构，不可预计的药物代谢动力学和由于延长的
组织保留引起的来自Gd配合物的Gd泄漏增加的可能性。
Gd配合物受到限制，例如较差定义的体系结构，不可预计的药物代谢动力学和由于延长的
组织保留引起的来自Gd配合物的Gd泄漏增加的可能性。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明旨在提供与已知造影剂相比，备选和/或改善的造影剂。本发明的实施方案适当地提供了特异性靶向患者身体具体部分或具体组织的造影剂。本发明的实施方案优
选提供有效的造影剂，例如具有一种或多种弛豫率、信号增强、低毒性、适当排泄率和适当组织保留的造影剂。
选提供有效的造影剂，例如具有一种或多种弛豫率、信号增强、低毒性、适当排泄率和适当组织保留的造影剂。
[0008] 在以下讨论的实施方案中，当在大鼠MRI研究中测试时，这些含氨基酸的造影剂显示优异的特征。
[0009] 本发明人还开发了一类新的通过将钆配合物并且特别是多钆配合物并入可控长度和结构的肽中的基于低聚物的造影剂。
[0010] 本发明人已经发现这允许合成具有不同序列、肽长度和Gd-螯合物数目的Gd-肽的大库。此外，这种造影剂特别是这种化合物的库的筛选将能够合适地选择具有期望性质
的低聚物。在实施方案中，这样的筛选将识别新颖的、有效的和选择性的MRI造影剂。
的低聚物。在实施方案中，这样的筛选将识别新颖的、有效的和选择性的MRI造影剂。
[0011] 以其最大范围地，本发明提出(1)通过连接基团提供具有氨基酸单元的顺磁性金属螯合物，并且这种化合物被用作MRI血管内造影剂；和(2)能够提供具有一个，优选至少
两个顺磁性金属螯合物的肽，合适的较短的肽，例如具有2至20个氨基酸单元的肽(本文
中称为寡肽)。
两个顺磁性金属螯合物的肽，合适的较短的肽，例如具有2至20个氨基酸单元的肽(本文
中称为寡肽)。
[0012] 本发明提出(1)通过控制一个或多个金属螯合物，连接基和氨基酸单元，能够修整造影剂，例如使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信
号增强，和(2)通过控制(寡)肽的组成和顺磁性金属螯合物中的其一或两者，能够修整造
影剂，使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信号增强。
号增强，和(2)通过控制(寡)肽的组成和顺磁性金属螯合物中的其一或两者，能够修整造
影剂，使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信号增强。
[0013] 注意在本发明的造影剂包含连接基团的情况下，所述连接基团能够为任何适当的连接基团，所述基团为本领域技术人员在本发明的教导下能够识别的常规知识。特别地，连接基团适当地提供氨基酸单元或肽与金属螯合物的连接，而不干扰金属螯合物的金属的螯
合。因此，权利要求中提出的连接基团的具体类型仅为优选实施例。
合。因此，权利要求中提出的连接基团的具体类型仅为优选实施例。
[0015]
[0016] 其中
[0017] 为顺磁性金属螯合物，
[0018] 为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并且任选被取代，以及
[0019] A1为氨基酸或氨基酸衍生物。
[0020] 在另一方面，本发明提供具有如下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物
[0021]
[0022] 其中
[0023] 为顺磁性金属螯合物，
[0024] 为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并且任选被取代，以及
1 2
1 2
[0025] A 和A 各自独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物。
[0026] 在另一方面，本发明提供具有如下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物
[0027]
[0028] 其中
[0029] 为顺磁性金属螯合物，
[0030] 为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并且任选被取代，
[0031] A1至An各自独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物，并且
[0032] n为2至20。
[0033] 优选地， 为Gd螯合物。
[0034] 适当地，金属螯合物包含含氮原子的配体，适当包含至少2个氮原子，优选至少3个氮原子，并且最优选至少4个氮原子的配体。
[0035] 适当地，金属螯合物包含含氮原子的大环，其优选具有至少2个氮原子、更优选至少3个氮原子，并且最优选至少4个氮原子(即，氮原子形成配体/大环的部分，使得当金属螯合物包含金属时，它们与金属配位。
[0036] 在实施方案中，金属螯合物包含含有氮原子的配体，并且金属螯合物经由配体的氮原子与氨基酸部分连接。
[0037] 适当地，金属螯合物包含DOTA。更优选地，金属螯合物为Gd-DOTA。
[0038] 优选地，连接基团选自C2-4亚烷基和C3-5亚炔基，并且任选被取代。最优选地，连接基团选自C2-3亚烷基和C4亚炔基，并且任选被取代。
[0040] 在实施方案中，连接基团为未取代的，特别是当连接基团为亚炔基时。
[0041] 在特别优选的实施例中，连接基团选自：
[0042]1 2
[0043] 优选地，如果存在A 和A，则它们各自独立地选自谷氨酸、谷氨酸衍生物、赖氨酸1 2
和赖氨酸衍生物。更优选地，如果存在A 和A，则它们各自独立地选自谷氨酸衍生物和赖
氨酸衍生物。
1
和赖氨酸衍生物。更优选地，如果存在A 和A，则它们各自独立地选自谷氨酸衍生物和赖
氨酸衍生物。
1
[0044] 优选地，A 独立地选自：
[0045]
[0046] 其中R3独立地选自如本文所公开的A2和-OMe，并且
[0047] R4独立地选自如本文所公开的A2和-C(O)-Ph。
[0048] 优选地，A1独立地选自
[0049]1 n
[0050] 优选地，如果存在A 至A，则它们各自独立地选自：
[0051]
[0052] 优选地，当存在n时，其独立地为2至10。
[0053] 在优选的实施方案和其它方面中，本发明提供选自如下的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物中的化合物：
[0054]
[0055] 其中，M为如本文所述的顺磁性金属，优选Gd。
[0056] 因此，特别优选的化合物如下：
[0057]
[0058] 化合物可任选包含一个或多个水或与金属配位的其它分子(例如，溶剂分子)。
[0059] 在特别优选的实施例中，化合物选自化合物1和2以及化合物1和2的药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
[0060]
[0061] 当用配位的水分子方便地说明上述化合物时，本发明还包括不存在这种水分子或多于一种水分子的每种化合物。事实上，本发明包括具有其它分子的这样的化合物，其它分子例如与Gd配位的溶剂分子。
[0062] 此外，在另一方面，本发明提供不含金属的如本文所定义的化合物。即，化合物为能够与诸如Gd的合适金属螯合的配体。配体的结构能够与本文公开的含金属(例如含有Gd)化合物的结构相同。
[0063] 优选的化合物(配体)选自以下化合物，及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
[0064]
[0065] 在另一方面，本发明提供前述方面的化合物，所述化合物为用于磁共振成像(MRI)剂的造影剂，适当地，其为血管内造影剂。
[0066] *****
[0067] 在另一方面，本发明提供用于磁共振成像(MRI)的造影剂，其包含肽和与肽连接的至少一个顺磁性金属螯合物。
[0068] 优选地，至少两个顺磁性金属螯合物与肽连接。
[0069] 适当地，顺磁性金属螯合物为Gd螯合物。优选地，顺磁性金属螯合物为Gd-DOTA。
[0070] 优选地，肽包含2至20个氨基酸单元。优选地，肽包含选自谷氨酸、谷氨酸衍生物、赖氨酸和赖氨酸衍生物的氨基酸单元。
[0071] 适当地，造影剂包含顺磁性金属螯合物，所述顺磁性金属螯合物与肽的至少50％的氨基酸单元，优选至少75％的氨基酸单元，并最优选至少90％的氨基酸单元连接。
[0072] 在另一方面，本发明提供用于磁共振成像(MRI)造影剂，其包含与氨基酸部分连接的顺磁性金属螯合物部分，其中氨基酸部分包含至少两个氨基酸单元。
[0073] 适当地，氨基酸部分包含寡肽。优选地，寡肽包含2个至20个氨基酸单元。优选地，寡肽包含2个至10个氨基酸单元。
[0074] 适当地，顺磁性金属螯合物部分为Gd螯合物部分。
[0075] 优选地，造影剂包含与所述氨基酸部分连接的至少两个顺磁性金属螯合物部分。
[0076] 适当地，氨基酸部分中的至少50％的氨基酸单元，优选至少75％的氨基酸单元，更优选至少90％的氨基酸单元，更优选基本上全部的氨基酸单元具有与其连接的顺磁性金
属螯合物部分，并且最优选地，顺磁性金属螯合物部分与氨基酸部分中的每个氨基酸单元
连接。
属螯合物部分，并且最优选地，顺磁性金属螯合物部分与氨基酸部分中的每个氨基酸单元
连接。
[0077] 适当地，造影剂包含与所述氨基酸部分连接的2个至20个顺磁性金属螯合物部分。优选地，造影剂包含与所述氨基酸部分连接的2个至10个顺磁性金属螯合物部分。
[0078] 适当地，氨基酸部分中的所述氨基酸单元或每个氨基酸单元选自谷氨酸、谷氨酸衍生物、赖氨酸和赖氨酸衍生物，更优选地，氨基酸部分中所述氨基酸单元或每个氨基酸单元选自谷氨酸衍生物和赖氨酸衍生物。
[0079] 优选地，氨基酸部分中所述氨基酸单元或每个氨基酸单元独立地选自：
[0080]
[0081] 其中R3独立地选自氨基酸单元和-OMe，并且
[0082] R4独立地选自氨基酸单元和-C(O)-Ph。
[0083] 更优选地，氨基酸部分中所述氨基酸单元或每个氨基酸单元选自：
[0084]
[0085] 优选地，螯合物部分包含含氮原子的配体，适当地，螯合物部分包含含有至少2个氮原子，优选至少3个氮原子，并且最优选至少4个氮原子的配体。
[0086] 适当地，螯合物部分包含含氮原子的大环。优选地，螯合物部分包含DOTA。
[0087] 优选地，金属螯合物部分通过连接基团与氨基酸部分连接，所述连接基团选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并任选被取代。适当地，连接基团选自C2-4亚烷基和C3-5亚炔基，并任选被取代。最优选地，连接基团选自C2-3亚烷基和C4亚炔基，并任选被取代。
[0088] 在特别优选的实施方案中，连接基团选自：
[0089]
[0090] 在实施方案中，金属螯合物部分包含含氮原子的配体，并且金属螯合物部分通过配体的氮原子与氨基酸部分连接。
[0091] 在另一方面，本发明提供用于磁共振成像(MRI)的具有如下通式的造影剂及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
[0092]
[0093] 其中
[0094] 为顺磁性金属螯合物，
[0095] 为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并任选被取代，
[0096] 为肽，其中肽中的氨基酸单元的数目为2至20，并且
[0097] n独立地为2至20。
[0098] 在另一方面，本发明提供用于磁共振成像(MRI)的具有如下通式的造影剂及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
[0099]
[0100] 其中
[0101] 为顺磁性金属螯合物，
[0102] 为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并任选被取代，
[0103] R5和R6各自独立地选自H、-OMe、-C(O)-Ph、 和-A1，
[0104] 每一A1独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物，并且
[0105] n独立地为2至20。
[0106] 在另一方面，本发明提供用于磁共振成像(MRI)的具有如下通式的造影剂及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：
[0107]
[0108] 其中
[0109] 每一A独立地选自
[0110] R5和R6各自独立地选自H、-OMe、-C(O)-Ph、 和-A1，
[0111] 其中
[0112] 为顺磁性金属螯合物，
[0113] 为连接基团，所述连接基团独立地选自C1-6亚烷基和C2-6亚炔基，并任选被取代，
1
1
[0114] 每一A 独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物，并且其中：
[0115] n独立地为2至20。
[0116] 适当地，肽独立地包含如本文所定义的氨基酸单元。
[0117] 优选地， 为Gd螯合物，更优选为Gd-DOTA。
[0118] 优选地， 为连接基团，其独立地选自C2-4亚烷基和C3-5亚炔基，并任选被取代。
[0119] 在实施方案中， 为连接基团，其独立地选自：
[0120]
[0121] 优选地，肽独立地选自直链肽和支链肽。
[0122] 适当地，造影剂为血管内造影剂。
[0123] 本发明还包括不存在Gd的化合物，即配体。在另一方面，本发明提供用于造影剂的配体，其中配体包含不具有顺磁性金属的如本文所定义的造影剂。
[0124] 在另一方面，本发明提供包含前述权利要求中任一权利要求所述的多种造影剂的库。
[0125] 优选地，每个所述多种造影剂是不同的。优选地，每个所述多种造影剂包含不同的氨基酸部分或寡肽。
[0126] 在另一方面，本发明提供筛选本文所定义的库的方法。
[0127] 适当地，所述方法为用于识别显示出高弛豫率和/或高信号增强的造影剂的筛选方法。
[0128] 本发明另一方面提供合成用于磁共振成像(MRI)的造影剂的方法，所述方法包括步骤(1)通过将氨基酸单元与顺磁性金属螯合物连接形成单体氨基酸金属螯合物，以及
(2)通过将至少两个单体氨基酸金属螯合物经由它们各自的氨基酸基团进行结合形成寡肽
金属螯合物。
(2)通过将至少两个单体氨基酸金属螯合物经由它们各自的氨基酸基团进行结合形成寡肽
金属螯合物。
[0130] 适当选择丙烯酸酯，从而在共轭加成后，提供具有丙酸酯基团的金属螯合物。
[0131] 优选地，所述方法包括将氨基酸或肽与修饰的金属螯合物连接的步骤。
[0132] 在金属螯合物包含丙酸酯基团的情况下，适当地，将氨基酸或肽通过丙酸酯基团连接。
[0133] 本发明另一方面提供合成本文所公开的造影剂的方法，所述方法包括合成肽，然后将至少一个顺磁性金属螯合物与肽连接的步骤。
[0134] 适当地，所示方法包括将至少两个顺磁性金属螯合物与肽连接。
[0135] 本发明另一方面提供进行磁共振成像(MRI)的方法，其中造影剂为本文定义的化合物/造影剂，优选地，所述方法包括获得图像。
[0136] 本发明另一方面提供将造影剂给予患者的方法，其中造影剂为本文定义的化合物/造影剂。
[0137] 适当地，给予造影剂的步骤包括给患者注射。
[0138] 本发明另一方面提供用于对人体或动物体实施诊断方法的造影剂，其中造影剂为本文公开的化合物/造影剂。
[0139] 本发明另一方面提供用于对人体或动物体实施磁共振成像的造影剂，其中造影剂为本文公开的化合物/造影剂。
[0140] 本发明另一方面提供本文公开的化合物/造影剂作为造影剂的用途，适当地，其作为用于MRI的血管内造影剂的用途。
[0141] 本发明另一方面提供具有本文定义的造影剂结构的化合物。
[0142] 本发明另一方面提供造影剂组合物，其包含前述化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
[0143] 本发明的造影剂包含两个或两个以上氨基酸单元(例如2个至20个这样的单元，即肽)，优选地，其具有氨基酸单元作为它们的末端或端基，所述氨基酸单元能够任选与顺磁性金属螯合物连接。因此，末端氨基酸单元能够具有或不具有金属螯合物。
[0144] 任一方面可以与其它方面的任一方面或多个方面结合。此外，任一方面的任一或多个任选和优选的特征可以应用于任何其它方面。特别是，涉及方法或用途的特征可以应
用于化合物、造影剂或组合物，并且反之亦然。
用于化合物、造影剂或组合物，并且反之亦然。
[0145] 定义
[0146] 本文使用的术语“顺磁性金属”是本领域技术人员所熟悉的，但毫无疑问，其是指显示出顺磁性的金属，使得其适于用作MRI造影剂。钆为最优选的顺磁性金属，并且本文对任何顺磁性金属的引用也是对钆的引用。
[0147] 本文使用的术语“氨基酸单元”是本领域技术人员所熟悉的，但毫无疑问，其是指氨基酸，天然的或非天然的，特别是包括α-氨基酸或氨基酸衍生物，其中氨基酸或氨基酸衍生物为一价基团、二价基团或三价基团。与其相联系的，对于本文所使用的术语“α-氨基酸”是指以下通式的化合物：
[0148]
[0149] 和相应的基团，例如
[0150]
[0151] 其中基团R为氨基酸取代基，并且例如其能够为其它氨基酸。
[0152] α-氨基酸的实例包括天然和非天然的氨基酸。天然氨基酸包括具有非极性(疏水)R基团的那些：丙胺酸、Ala、A；异亮氨酸、Ile、I；白氨酸、Leu、L；蛋氨酸、Met、M；苯丙氨酸、Phe、F；脯氨酸、Pro、P；色氨酸、Trp、W；和缬氨酸、Val、V；具有极性但不带电荷的R基团的那些：天冬酰胺、Asn、N；半胱氨酸、Cys、C；谷氨酰胺、Gln、Q；甘氨酸、Gly、G；丝氨酸、Ser、S；苏氨酸、Thr、T；和酪氨酸、Tyr、Y；具有(可能的)正电荷R基团的那些：精氨酸、Arg、R；组氨酸、His、H；和赖氨酸、Lys、K；和具有(可能的)负电荷R基团的那些：天冬氨酸、Asp、D；谷氨酸、Glu、E。
[0153] 修饰的天然氨基酸的实例包括但不限于，羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。
[0155] 如本文公开的，优选的氨基酸单元为谷氨酸和赖氨酸，及其衍生物。事实上，本文对任何氨基酸单元的引用也是对一种或多种谷氨酸、赖氨酸及其衍生物的引用。
[0156] 本文使用的术语“氨基酸衍生物”是指已经被修饰的氨基酸单元，例如除去或取代一个或多个原子或官能团。实例为将氢取代为其它一价原子或其它基团或化合物。例如，可以通过肽键连接来修饰氨基酸以使得其包含本文所述的生物配体或亲酯性基团，或一个
或多个其它氨基酸单元。
或多个其它氨基酸单元。
[0157] 本文使用的术语“肽”是本领域技术人员所熟悉的，但毫无疑问，其是指由氨基酸单元形成的低聚物或聚合物，所述单元通过酰胺键(已知为肽键)连接在一起。虽然氨基酸单元更大的数目是可能的，例如，最高达到25、最高达到30、最高达到35或甚至最高达到
40，但如本文所讨论的，肽中的氨基酸单元的优选数目为2至20。这类比较短链的肽在本文中也被称为寡肽。
40，但如本文所讨论的，肽中的氨基酸单元的优选数目为2至20。这类比较短链的肽在本文中也被称为寡肽。
[0158] 某些优选的取代基
[0159] 在一优选的实施例中，在本文通常被称为R的取代基独立地选自：氧代；卤素；羟基；醚(例如，C1-7烷氧基)；甲酰基；酰基(例如，C1-7烷酰基、C5-20芳酰基)；酰卤；羧基；酯；酰氧基；氨基；酰氨基；硫代酰氨基；四唑基；氨基；硝基；亚硝基；叠氮基；氰基；异氰基；氰氧基；异氰氧基；硫氰基；异硫氰基；巯基；硫醚(例如，C1-7烷硫基)；磺酸；磺酸酯；
砜；磺酰氧基；亚磺酰氧基；磺氨基；磺酰氨基；亚磺酰氨基(sulfinamino)；氨磺酰基；磺酰胺基；C1-7烷基(包括例如，未被取代的C1-7烷基、C1-7卤烷基、C1-7羟烷基、C1-7羧烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)；C3-20杂环基；或C5-20芳基(包括例如，C5-20碳芳基、C5-20杂芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C5-20卤芳基))。
砜；磺酰氧基；亚磺酰氧基；磺氨基；磺酰氨基；亚磺酰氨基(sulfinamino)；氨磺酰基；磺酰胺基；C1-7烷基(包括例如，未被取代的C1-7烷基、C1-7卤烷基、C1-7羟烷基、C1-7羧烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)；C3-20杂环基；或C5-20芳基(包括例如，C5-20碳芳基、C5-20杂芳基、C1-7烷基-C5-20芳基和C5-20卤芳基))。
[0160] 在一优选的实施例中，在本文中通常被称为R的取代基独立地选自：
[0161] -F、-Cl、-Br和-I；
[0162] -OH；
[0163] ＝O；
[0164] -OMe、-OEt、-O(tBu)和-OCH2Ph；
[0165] -SH；
[0166] -SMe、-SEt、-S(tBu)和-SCH2Ph；
[0167] -C(＝O)H；
[0168] -C(＝O)Me、-C(＝O)Et、-C(＝O)(tBu)和-C(＝O)Ph；
[0169] -C(＝O)OH；
[0170] -C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)O(tBu)；
[0171] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NMe2和-C(＝O)NHEt；
[0173] -NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(nPr)2、-N(nBu)2和-N(tBu)2；
[0174] -CN；
[0175] -NO2；
[0176] -Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu；
[0177] -CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；
[0178] -OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2和-OCH2CF3；
[0179] -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH(OH)CH2OH；
[0180] -CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH2NMe2；和
[0181] 任选取代的苯基。
[0182] 在一优选的实施例中，在本文中通常被称为R的取代基独立地选自：＝O、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-SH、-SMe、-SEt、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、-CONH2、-CONHMe、-NH2、-NMe2、-NEt2、-N(nPr)2、-N(iPr)2、-CN、-NO2、-Me、-Et、-CF3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-Ph。
[0183] 在一优选的实施例中，在本文中通常被称为R的取代基独立地选自：＝O；羟基；醚(例如、C1-7烷氧基醚)；酯；氨基(amido)；氨基(amino)；和C1-7烷基(包括例如，未取代的C1-7烷基、C1-7卤烷基、C1-7羟基烷基、C1-7羧基烷基、C1-7氨基烷基、C5-20芳基-C1-7烷基)。
[0184] 在一优选的实施例中，在本文中通常被称为R的取代基独立地选自：
[0185] -OH；
[0186] ＝O；
[0187] -OMe、-OEt、-O(tBu)和-OCH2Ph；
[0188] -C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)O(tBu)；
[0189] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHMe、-C(＝O)NMe2和-C(＝O)NHEt；
[0190] -NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NH(nPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(nPr)2、-N(nBu)2和-N(tBu)2；
[0191] -Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu；
[0192] -CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3；
[0193] -CH2OH、-CH2CH2OH和-CH(OH)CH2OH；和
[0194] -CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH2NMe2。
[0195] 实验及实施方案
[0197] 图1和2显示信号强度时间过程的结果(在Wistar雄性大鼠中，用化合物1、2和多它灵(Dotarem)(剂量为0.04mmol Gd/kg BW)进行MRI实验期间，在脑动脉中注射后最
长达到48min)。
长达到48min)。
[0198] 单体的合成
[0199] 合成源自谷氨酸1和赖氨酸2的两个氨基酸单体
[0200]
[0201] 以下实验过程用于含有氨基酸单体的配体的合成和随后与GdCl3的配合物的形成。
[0202] 1.化合物1的制备(方案1)
[0203] 中间体a
[0204] 将炔烃的干燥CH3CN溶液添加至起始材料与K2CO3的干燥CH3CN溶液的搅拌混合物中。将反应混合物于60℃下搅拌1天，随后过滤并蒸发至干燥，从而获得粗产物，将粗产物在硅胶上通过柱色谱法(10％MeOH∶DCM)进行纯化。
[0205] 中间体b
[0206] 将TBAF添加至中间体的THF悬浮液中，并搅拌18h。将反应液用DCM稀释并用水(3×)和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥，蒸发至干燥，从而获得产物。
[0207] 中间体c
[0208] 于-5℃下，将DCC、DMAP的DCM搅拌溶液添加至中间体b的DCM溶液中，随后逐滴加入谷氨酸衍生物的DCM溶液，并在-5℃下，将反应混合物搅拌18小时。然后，将反应物过滤并蒸发至干燥。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法(10％甲醇/DCM)进行纯化。
[0209] 配体1
[0210] 向中间体c的DCM搅拌溶液中添加TFA。将反应混合物搅拌20h。减压除去溶剂，并通过DCM(2×10mL)、MeOH(2×10mL)和二乙醚(2×10mL)的依次添加和蒸发以除去酸，随
后冻干以得到产物。
后冻干以得到产物。
[0211] 化合物1
[0212] 将GdCl3添加至1当量的配体1在0.5M乙酸铵缓冲液(pH 6)中的溶液中。需要加热2h以完成反应。通过HPLC纯化以获得纯化合物1。
[0213] 方案1.化合物1的制备
[0214]
[0215] 2.化合物1的制备(方案2)
[0216] 中间体d
[0217] 于室温下，向起始材料与丙烯酸甲酯的CH3CN搅拌溶液中添加DBU。20h后，将反应混合物浓缩并用DCM稀释，随后用NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发干燥，随后在硅胶上通过柱色谱法(10％MeOH∶DCM)进行纯化。
[0218] 中间体e
[0219] 将LiOH添加至中间体d的MeOH/H2O(3∶1)搅拌溶液中，随后搅拌16h。将溶剂蒸发从而得到产物。
[0220] 中间体f
[0221] 于0℃下，向DCC、HOBt的DCM搅拌溶液中添加中间体e和DIPEA的DCM溶液，随后逐滴加入赖氨酸衍生物的DCM溶液，并于室温下将反应混合物搅拌2天。然后，将混合物
过滤并蒸发干燥。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法(10％MeOH∶DCM)进行纯化。
过滤并蒸发干燥。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法(10％MeOH∶DCM)进行纯化。
[0222] 配体2
[0223] 向中间体f的DCM搅拌溶液中添加TFA。将反应混合物搅拌20h。减压除去溶剂，并通过DCM(2×10mL)、MeOH(2×10mL)和二乙醚(2×10mL)的依次添加和蒸发以除去酸，随
后冻干以得到产物。
后冻干以得到产物。
[0224] 化合物2
[0225] 将GdCl3添加至向1当量配体2在0.5M乙酸铵缓冲液(pH 6)中的溶液中。需要加热2h以完成反应。通过HPLC纯化后获得化合物2。
[0226] 方案2.化合物2的制备
[0227]
[0228] 低聚物的合成
[0229] 使用如上讨论的单体结构单元，可以合成由以下示意图所示的低聚物结构：
[0230]
[0231] 如示意图所例示的，单体单元数目的控制能够用于调节造影剂的性质。特别是，能够优选选择单体单元的数目和性质，从而调整造影剂的适应性和/或调节其对患者身体特别部位的亲和性。例如，能够适当调节造影剂的长度，特别是肽部分的长度以改变造影剂的性质。
[0232] 适当地，能够将氨基酸单元修饰或衍生从而使生物配体的连接成为可能，合适地，所述配体为与患者身体连接部位选择连接的配体。事实上，在实施方案中，造影剂包含这种生物配体。
[0233] 适当地，能够修饰氨基酸单元以提供用于亲油性基团的结合，从而增加造影剂的亲油性。由此，本发明包括含有至少一个亲脂基团的本文所述的造影剂。
[0234] 通常，造影剂包含如上所示的2个至10个氨基酸单元。适当地，每一氨基酸单元与Gd螯合物连接，但在实施方案中，仅某些(优选至少50％)的氨基酸单元与Gd螯合物连
接。
接。
[0235] 如本文所讨论的，特别优选的Gd螯合物为Gd-DOTA，并且适当地，氨基酸单元通过配合配体中的氮与Gd螯合物连接。
[0236] 在实施方案中，将含有预定数目的赖氨酸和谷氨酸(glutamate)残基的特定长度的肽低聚物与Gd(III)配合物连接。由此，控制Gd的总量。
[0237] Gd螯合物与肽低聚物连接的特别优选的方法是通过丙酸酯单元进行连接，所述丙酸酯单元通过Gd配位基团的氮原子与丙烯酸酯的共轭加成，随后通过与肽连接被引入。
[0238] MRI实验
[0239] 在Varian 9.4T MRI系统(Palo Alto，CA，USA)中进行弛豫率测量和MRI。用浓度0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125和0.00625mM Gd，在水性人体模型(aqueous phantom)中通过反转恢复自旋回波进行测量T1。在2％异氟烷麻醉下的Wistar大鼠(雄性，体重
320-340g)中进行体内研究。通过尾静脉注射CA(剂量：0.04mmol Gd/kg体重)。以T1-加
权梯度回波序列(TR/TE＝50/3ms，反转角＝20度，分辨率＝230mm，厚度＝2mm)每隔6.4s
获取T1-加权图，持续48min。
320-340g)中进行体内研究。通过尾静脉注射CA(剂量：0.04mmol Gd/kg体重)。以T1-加
权梯度回波序列(TR/TE＝50/3ms，反转角＝20度，分辨率＝230mm，厚度＝2mm)每隔6.4s
获取T1-加权图，持续48min。
[0240] 它们的弛豫率研究表明两个单体配合物的r1(在9.4T，25℃的H2O中，1和2分别为-1 -1
6.81和4.84mM s )均高于临床所使用的单体配合物的r1(在9.4T，25℃的H2O中，Gd-DOTA
-1 -1
和Gd-DTPA分别为3.9和4.1mM s )。这两个配合物的图像研究证实在60秒尾静脉注射
后，大脑动脉右侧的显影增强(图1)。在Wistar雄性大鼠中的MRI实验期间，发现大脑动
脉中信号强度的时间过程(注射后最长达到15min)显示出显著的信号增强，并且造影剂保
持在血管内1小时。
6.81和4.84mM s )均高于临床所使用的单体配合物的r1(在9.4T，25℃的H2O中，Gd-DOTA
-1 -1
和Gd-DTPA分别为3.9和4.1mM s )。这两个配合物的图像研究证实在60秒尾静脉注射
后，大脑动脉右侧的显影增强(图1)。在Wistar雄性大鼠中的MRI实验期间，发现大脑动
脉中信号强度的时间过程(注射后最长达到15min)显示出显著的信号增强，并且造影剂保
持在血管内1小时。
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