本发明涉及一种减少有此需要的雌性动物的突破性出血(breakthrough bleeding)的方法，该方法包括连续给予该雌性动物约81-110天的雌激素和孕 激素的组合，接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及在有此需要的雌性动物中诱使产生有规律的、可预测的撤退性 出血(withdrawal bleeding)的方法，该方法包括连续给予该雌性动物约81-110 天的雌激素与孕激素的组合，接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种在需要推迟或减少月经的雌性动物中减少月经周期或撤 退性出血的发生频率的方法，该方法包括连续给予该雌性动物约81-110天的雌 激素与孕激素的组合，接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种诱使有此需要的雌性动物闭经的方法，该方法包括连续给 予该雌性动物约81-110天的雌激素与孕激素的组合，接着连续给予约2-10天 的雌激素。
本发明涉及一种将有此需要的雌性动物的子宫出血减少到最低的方法，该 方法包括连续给予该雌性动物约81-110天的雌激素与孕激素的组合，接着连续 给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的卵巢囊肿、子宫平滑肌瘤(纤 维瘤)、或治疗多囊性卵巢疾病(Polycystic Ovarian Disease)的方法，该方法 包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予 约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的多毛症的方法，该方法包括连 续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约2-10 天的雌激素。
本发明涉及一种降低有此需要的雌性动物的缺铁性贫血风险的方法，该方 法包括连续给予该雌性动物约81-110天的雌激素与孕激素的组合，接着连续给 予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的月经失调的方法，该方法包括 连续给予该雌性动物约81-110天的雌激素与孕激素的组合，接着连续给予约 2-10天的雌激素。
本发明涉及治疗有此需要的雌性动物痤疮的方法，该方法包括连续给予该 雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约2-10天的雌激 素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的子宫内膜异位的方法，该方法 包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予 约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种减少有此需要的雌性动物患子宫内膜癌的风险的方法，该 方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续 给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种减少有此需要的雌性动物患卵巢癌的风险的方法，该方法 包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予 约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的乳房疾病的方法，该方法包括 连续给予该雌性动物50天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约2-10 天的雌激素。
本发明涉及一种减少有此需要的雌性动物患结肠直肠癌的方法，该方法包 括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约 2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的传染病的方法，该方法包括连 续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约2-10 天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的颞下颌(temporomandibular) 疾病的方法，该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的 组合，接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的月经症状的方法，该方法包括 连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约2-10 天的雌激素。
本发明一种治疗有此需要的雌性动物的与月经不相关的头痛的方法，该方 法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给 予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的与月经不相关的恶心的方法， 该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连 续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的与月经不相关的抑郁的方法， 该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连 续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种增加有此需要的体重较大的雌性动物的避孕效果的方法， 该方法包括连续给予该雌性动物50天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连 续给予约2-10天的雌激素。其中，该体重较大的雌性动物的体重约为70千克 或更多。
本发明涉及一种增加有此需要的雌性动物的生育力的方法，该方法包括(i) 连续给予该雌性动物20天以上的雌激素与孕激素的组合，接着连续给予约2-10 天的雌激素；(ii)将给予连续20天以上的雌激素与孕激素的组合和约连续2-10 天的雌激素中断；和(iii)在将给予连续20天以上的雌激素与孕激素的组合和 约连续2-10天的雌激素中断的过程中任选地给予该雌性动物排卵诱导剂。
本发明涉及一种治疗或消除有此需要的雌性动物的围绝经期 (perimenopausal)症状的方法，该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的 雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗绝经期雌性动物的由绝经期雌激素下降引起的症状 的方法，该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合， 接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的低雌激素症(hypoestrogenism) 的方法，该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合， 接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种治疗有此需要的雌性动物的绝经期疾病的方法，该方法包 括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续给予约 2-10天的雌激素。
本发明涉及一种维持有此需要的雌性动物的骨密度或预防其骨密度损失 的方法，该方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合， 接着连续给予约2-10天的雌激素。
本发明涉及一种对需要进行激素替代治疗的雌性动物进行治疗的方法，该 方法包括连续给予该雌性动物20天以上的雌激素和孕激素的组合，接着连续 给予约2-10天的雌激素。
本发明还涉及上述各方法，其中，(i)与该连续给予约2-10天的雌激素 组合给予、(ii)连续给予、(iii)间断给予、(iv)给予一次或(v)每周给 予一次抗抑郁药。
本发明还涉及上述各方法，其中，所述与孕激素组合连续给予20天以上 或50天以上的雌激素以相当于约5-50微克的乙炔雌二醇的日剂量给予，所述 与雌激素组合连续给予20天以上或50天以上的孕激素以相当于约0.05-1.5毫 克的左炔诺孕酮的日剂量给予。本发明还涉及上述各种方法，其中，给予约2-10 天的雌激素以相当于约5-50微克的乙炔雌二醇的日剂量给予。
本发明还涉及上述各方法，其中连续给予雌激素与孕激素的组合60-110 天、81-110天、81-89天或21-26天。
本发明还涉及上述各方法，其中该雌性动物是围绝经期雌性动物或绝经期 雌性动物。
附图简述
图1显示实施DP3-84/30方案的患者在实施例7描述的第一次临床研究过 程中出血和点滴出血(spotting)的分布。
图2显示实施DP3-84/10方案的患者在实施例7描述的第一次临床研究过 程中出血和点滴出血的分布。
图3显示实施DP3-84/30方案的患者在实施例7描述的第二次临床研究过 程中出血和点滴出血的分布。
图4显示实施DP3-84/10方案的患者在实施例7描述的第二次临床研究过 程中出血和点滴出血的分布。
图5显示实施DP3-25/30方案的患者在实施例7描述的第一次临床研究过 程中出血和点滴出血的分布。
图6显示实施例10所述的在连续84天每天给予左炔诺孕酮(0.150mg)/ 乙炔雌二醇(0.030mg)片剂、接着连续7天每天给予乙炔雌二醇(0.030mg) 片剂的过程中，患者的促卵泡激素(FSH)的血浆浓度。图6还显示结束给药 后56天内(第147天)的FSH血浆浓度，在此期间没有给予患者激素。
图7显示实施例10所述的在连续84天每天给予左炔诺孕酮(0.150mg)/ 乙炔雌二醇(0.030mg)片剂、接着连续7天每天给予乙炔雌二醇(0.030mg) 片剂的过程中，患者的雌二醇的血浆浓度。图7还显示结束给药后56天内(第 147天)的雌二醇血浆浓度，在此期间没有给予患者激素。
图8显示实施例10所述的在连续84天每天给予左炔诺孕酮(0.150mg)/ 乙炔雌二醇(0.030mg)片剂、接着连续7天每天给予乙炔雌二醇(0.030mg) 片剂的过程中，患者的黄体生成素(LH)的血浆浓度。图8还显示结束给药后 56天内(第147天)的LH血浆浓度，在此期间没有给予患者激素。
图9显示实施例10所述的在连续84天每天给予左炔诺孕酮(0.150mg)/ 乙炔雌二醇(0.030mg)片剂、接着连续7天每天给予乙炔雌二醇(0.030mg) 片剂的过程中患者的游离睾酮的血浆浓度。图9还显示结束给药后56天内(第 147天)的游离睾酮血浆浓度，在此期间没有给予患者激素。
图10显示实施例10所述的在连续84天每天给予左炔诺孕酮(0.150mg) /乙炔雌二醇(0.030mg)片剂、接着连续7天每天给予乙炔雌二醇(0.030mg) 片剂的过程中，患者的总睾酮的血浆浓度。图9还显示结束给药后56天内(第 147天)的总睾酮血浆浓度，在此期间没有给予患者激素。
发明详述
本发明提供雌激素/孕激素避孕方案，这些方法可用于治疗育龄雌性动物、 围绝经期雌性动物和/或绝经期雌性动物中出现的各种症状和疾病。
根据本发明，向雌性动物实施雌激素/孕激素避孕方案，该方案为连续20 天以上给予雌激素与孕激素(progestin)(或progestogen)的组合剂型和接着 给予约2-10天的雌激素，其中，雌激素和孕激素的日剂量分别相当于约5到 50微克的乙炔雌二醇和约0.02-1.5毫克的左炔诺孕酮(“跨接的方案”，bridged regimen)。
在本发明的一些方面，雌激素的日剂量相当于约5-25微克的乙炔雌二醇。 在本发明的其它方面，雌激素的日剂量相当于约25-40微克的乙炔雌二醇。在 本发明的另外方面，雌二醇的日剂量相当于约10-30微克的乙炔雌二醇。在本 发明的一些方面，雌二醇的日剂量相当于约20微克的乙炔雌二醇。在其它方 面，它相当于约30微克的乙炔雌二醇。
在本发明的一些方面，孕激素的日剂量相当于约0.01-0.25毫克的左炔诺孕 酮。在本发明的其它方面，孕激素的日剂量相当于约0.05-0.20毫克的左炔诺孕 酮。在本发明的另外方面，孕激素的日剂量相当于约0.1毫克的左炔诺孕酮。 在其它方面，它相当于约0.15毫克的左炔诺孕酮。
在本发明的一些方面，连续20天以上或连续50天以上给予雌激素和孕激 素的组合剂型。在本发明的其它方面，连续约21-26天、约22-25天或者连续 约25-26天给予该组合剂型。在本发明的一些方面，连续约25天给予该组合剂 型。在本发明的其它方面，连续约60-110天或约81-110天或约81-89天给予 该组合剂型。在本发明的一些方面，给药的时间可以是至少为连续81天，或 可以是至少为连续84天。在本发明的其它方面，给药的时间可以是约1年、1 年以上但少于2年、2年或2年以上。
本发明的长期的雌激素/孕激素避孕方案是指本文所公开的跨接方案，其中 将雌激素与孕激素的组合剂型连续给予雌性动物50天以上，接着给予约2-10 天的雌激素，其中雌激素和孕激素的日剂量分别相当于约5-50微克的乙炔雌二 醇和约0.02-1.5毫克的左炔诺孕酮(“跨接的长周期方案”，bridged extended cycle regimen)。
在所公开的跨接方案中，雌激素和孕激素的组合剂型可单相 (monophasically)、两相(biphasically)、三相(triphasically)或多相 (multiphasically)给予。在本文中，“单相”指在给予雌激素和孕激素组合剂 型过程中连续使用雌激素和孕激素的一个特定剂量。“两相”指在给予雌激素 和孕激素组合剂型阶段的第一部分给予第一连续剂量的雌激素和孕激素，而在 给予该组合剂型阶段的第二部分给予第二连续剂量的雌激素和孕激素。“三 相”指在给予雌激素和孕激素的组合剂型阶段的第一、第二和第三部分分别给 予第一连续剂量、第二连续剂量和第三连续剂量的雌激素和孕激素。“多相” 指在给予雌激素和孕激素的组合剂型的第一、第二、第三和第四或更多部分分 别给予四种或更多连续剂量的雌激素和孕激素。
给予雌激素和孕激素的组合剂型后接着给予约2-10天的雌激素(“无对抗 雌激素间隔”，unopposed estrogen interval)。在本发明的其它方面，该无对抗 雌激素间隔是连续约5-8天、连续约2-7天或连续约3-7天。在另外方面，它 约为7天。在本发明的一些方面，该无对抗雌激素间隔是连续约2-5天、或连 续约2-3天。在本发明的一些方面，该无对抗雌激素间隔是约3天。
在该无对抗雌激素间隔期间雌激素的日剂量相当于约5-50微克的乙炔雌 二醇。在本发明的一些方面，雌激素的日剂量相当于约5-25微克的乙炔雌二醇。 在本发明的其它方面，雌激素的日剂量相当于约25-40微克的乙炔雌二醇，或 相当于约20-40微克的乙炔雌二醇。在一些方面，它相当于约30微克的乙炔雌 二醇。在本发明的另外方面，雌激素的日剂量相当于约5-15微克的乙炔雌二醇。 在本发明的其它方面，雌激素的日剂量相当于约10微克的乙炔雌二醇。
例如，对于连续84天给予雌激素和孕激素、接着连续7天给予雌激素的 方案，每年仅有4次治疗和月经周期。另一例子是，对于连续177天给予雌激 素和孕激素、接着连续7天给予雌激素的方案，每年仅有2次治疗和月经周期。 还有一例子是，对于连续25天给予雌激素和孕激素、接着连续3天给予雌激 素的方案，每年有13次治疗和月经周期。
该跨接方案任选地包括给予抗抑郁药。在本发明的一些方面，在该跨接方 案的无对抗雌激素间隔中，抗抑郁药与雌激素组合给予。在本发明的其它方面， 抗抑郁药在整个方案中连续给予，或者在本发明的另外方面，抗抑郁药间断给 予。例如，在本发明的一个方面，抗抑郁药在黄体期晚期间断给予，该期通常 是月经期前的一到两周。在本发明的另外其它方面，抗抑郁药在月经周期给予 一次，或者每周给予一次。
本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案可作为雌性动物避孕的方法。因 此，本发明涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文所述的跨接方案或跨 接的长周期方案而进行避孕的方法。该雌性动物可以是如育龄的或围绝经期 的。
然而，该跨接方案或跨接的长周期方案还可作为治疗雌性动物各种症状和 疾病的方法。因此，该跨接方案或跨接的长周期方案可作为向雌性动物提供避 孕以治疗症状或疾病的方法，或者可作为提供避孕和治疗雌性动物的症状和疾 病的方法。这些症状和疾病是下文所描述的症状和疾病，包括但不限于：突破 性出血；无规律撤退性出血；经血紊乱；与卵巢囊肿、子宫平滑肌瘤(纤维瘤) 和/或多囊性卵巢综合征相关的症状；多毛症；缺铁性贫血；月经不调；痤疮； 子宫内膜异位；子宫内膜癌；卵巢癌；良性乳房疾病；传染病；子宫外孕；颞 下颌疾病；月经症状；与月经不相关的头痛、恶心和/或抑郁；围绝经期症状； 低雌激素症；绝经期疾病；和骨密度损失。
本发明因此还涉及一种通过向需要治疗症状或疾病的雌性动物实施本文 所述的跨接方案或跨接的长周期方案而提供避孕以治疗该症状或疾病的方法。 该雌性动物可以是如育龄的、围绝经期的或绝经期的。
本发明还涉及一种通过通过向需要避孕和治疗症状或疾病的雌性动物实 施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而提供避孕和治疗该症状或疾病 的方法。该雌性动物可以是如育龄的或围绝经期的。
本文公开的跨接方案或跨接的长周期方案包括在定义为来月经的第1天的 月经周期的第1天(Day1)开始向雌性动物给药。或者，本文公开的跨接方案 或跨接的长周期方案还可包括在定义为月经结束后的那一天的月经周期的第1 天(Day1)开始向雌性动物给药。或者，本文公开的跨接方案或跨接的长周期 方案还可包括在定义为月经周期内的任一天的月经周期的第1天(Day1)开始 向雌性动物给药。
“雌性动物”在本文中指归类为哺乳动物的任何动物，包括人类或非人类， 如但不限于驯服的和家养的动物、动物园动物、体育运动用动物以及宠物。
“围绝经期雌性动物”指没有完全到绝经期但经历了绝经期相关症状的女 性。“围绝经期”指“绝经期时间的附近或周围”。它包括最后的月经周期(在 此期间卵巢功能下降并最终终止)之前的年份，并可包括各种症状和无规律周 期的存在。“绝经期雌性动物”指已完全到达绝经期并且可能正经历绝经期相 关症状的女性。绝经期和绝经期后是指在卵巢功能丧失后月经永久停止，且临 床上通常定义为闭经约1年。绝经期可自然地出现在女性中，或者也可人工诱 导发生，如通过外科或化学的方法。例如，除去卵巢(可通过如子宫切除术) 通常引起绝经期相关症状。
术语“治疗”指治疗性的处理和预防性的措施，其中，目标是预防或减缓 (减轻)不需要的生理症状、失调或疾病，或获得有益的或需要的临床结果。 对于本发明的目的而言，有益的或需要的临床结果包括但不限于症状的减轻； 症状、失调或疾病的程度的减弱；症状、失调或疾病状态的稳定(即未恶化)； 症状、失调或疾病的发作延迟或进展延缓；症状、失调或疾病状态的缓解、免 除(部分或全部)，不论是可检测或是不可检测的；或症状、失调或疾病的增 强或改善。治疗包括引起临床上显著的应答而无过多水平的副作用。治疗还包 括与不接受治疗的预期生存时间相比延长了生存时间。
与“给予”相关的术语“连续的”指给药的次数至少为每天一次。但要注 意的是，给药的次数可以大于每天1次，且如每天两次甚至三次也是“连续的”， 只要不超过本文所指定的剂量水平。
术语“剂量水平”、“日剂量”指每天给予的雌激素或孕激素的总量。因 此，例如，以30微克的“剂量水平”“连续给予”女性孕激素指该妇女每天 共接受30微克的孕激素，而不论该孕激素是以单一的30微克剂量给予还是如 分别以10微克剂量给予3次。连续给予雌激素或孕激素的一种常规方法是在 处方的剂量水平以单一的日口服剂量给予。
对于本发明所公开的各种方法，对于特定的病症(如，在雌性动物中诱导 特定的病症、减少该病症的发生、减少其症状或治疗该病症或疾病)，该跨接 方案和/或跨接的长周期方案的给药效果可与实施了不是本文公开的跨接方案 的标准28-天避孕方案后、实施了不是本文公开的跨接的长周期方案的长周期 避孕方案后和/或未实施避孕方案的雌性动物具有的病症或疾病进行相互比较 而进行评估。例如，实施跨接方案治疗经血紊乱的效果可通过比较已经实施此 跨接方案的患此紊乱的雌性动物与未实施避孕方案的患此紊乱的雌性动物或 者已实施了不是本发明公开的避孕方案的患此紊乱的雌性动物的经血紊乱的 发生和/或严重性而进行评估。还可通过比较实施本发明跨接方案和/或跨接的 长周期方案之前和之后雌性动物的病症的发生和/或严重性，或者通过评估一个 或多个周期中雌性动物的病症，来评价实施本发明的跨接方案和/或跨接的长周 期方案的效果。
当在连续给予雌激素和孕激素的阶段(在本发明的一些方面，此阶段在连 续50天以上)后接着连续给予约2-10天的雌激素时，跨接方案的特征是突破 性或计划外的出血的发生减少。已观察到突破性出血的发生随着所公开的跨接 的长周期方案的连续使用而减少，因此，到第四周期，它与常规的28-天方案 所观察到的结果是可比的。进一步地连续实施该跨接的长周期方案可导致突破 性出血的发生更进一步地减少。因此，本发明涉及一种通过向需要减少突破性 出血的雌性动物实施本文所公开的跨接方案或跨接的长周期方案而减少其突 破性出血的方法。该雌性动物可以是，例如，育龄的或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种向有此需要的雌性动物实施本文所述的跨接方案或跨 接的长周期方案而向其提供避孕和减少突破性出血的方法，例如，该雌性动物 可以是育龄的或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文所述的跨接方案 或跨接的长周期方案而诱导其产生有规律的可预测的撤退性出血的方法。该雌 性动物可以是例如育龄的或围绝经期的雌性动物。实施跨接方案可用于通过诱 导有规律的可预测的撤退性出血来控制雌性动物的月经周期。通过以程序化的 方式抑制排卵和输送雌激素和黄体酮，跨接方案可为子宫内膜建立或恢复同步 性。这对治疗严重的或月经间期的出血是非常有用的。由此获得的可预测的时 间选择(timing)和较短的持续出血时间对于常经受无规律月经周期的围绝经 期雌性动物而言是特别有利的。
本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文所述的跨接方案 或跨接的长周期方案而向其提供避孕和诱导产生有规律的且可预测的撤退性 出血的方法。该雌性动物可以是如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过向需要推迟或减少月经的雌性动物实施本文所述 的跨接方案或跨接的长周期方案而减少其月经次数或延迟其月经发生的方法。 该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。例如，特定组或亚种群 的妇女如美军征召的妇女和女性运动员可受益于减少的月经。月经周期的控 制，甚至是使用长周期的跨接方案诱导的闭经对于现役的妇女是有利的。实施 跨接的长周期方案产生的非避孕益处，如痛经、经前综合征、月经过多、缺铁 性贫血的减少，和控制撤退性出血的时间选择的能力，对于女性运动员也是需 要的和有利的。术语“闭经”指在雌性动物的一个或多个月经周期中无出血。 该术语包括当向雌性动物实施本发明的跨接方案时在此方案的无对抗雌激素 间隔期间无出血和/或点滴出血，以及在实施该跨接方案的整个月经周期中都没 有出血或点滴出血。
本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方案 或跨接的长周期方案而向其提供避孕和减少月经周期次数或延迟其发生的方 法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方案或 跨接的长周期方案而将其子宫出血减到最小的方法。该雌性动物可以是如育龄 期或围绝经期的雌性动物。通过减少子宫内膜增殖，给予跨接方案中的雌激素 和孕激素可减少月经血的体积和持续时间。接受本文公开的跨接的长周期方案 的雌性动物与接受常规的28-天方案的雌性动物相比总预定出血天数较少，且 血液损失较少，因为跨接的长周期方案每年涉及较少的停止/开始转换。待治疗 的雌性动物可具有异常的子宫出血，包括例如月经过多。“异常的子宫出血” 在本文中指出血持续时间异常(即，大于约7天的出血，或月经过多 (hypermenorrhea))、出血量异常(即，月经期间大于约80mL的血液损失， 或月经过多(menorhagia))、出血次数增加(即，月经周期之间少于约22天， 或月经频繁)，或其任意组合。
本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方案 或跨接的长周期方案而向其提供避孕并将子宫出血减到最小的方法。该雌性动 物可以是如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方案 或跨接的长周期方案而治疗其月经出血紊乱的方法。该雌性动物可以是如育龄 期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方案 或跨接的长周期方案而向其提供避孕和治疗月经出血紊乱的方法。该雌性动物 可以是如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方案或 跨接的长周期方案而治疗其与卵巢囊肿、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)或多囊性卵 巢综合征相关的症状的方法。该雌性动物可以是如育龄期、围绝经期或绝经期 的雌性动物。本发明还涉及一种向有此需要的雌性动物实施本文公开的跨接方 案或跨接的长周期方案而向其提供避孕并治疗其与卵巢囊肿、子宫平滑肌瘤 (纤维瘤)或多囊性卵巢综合征相关的症状的方法。该雌性动物可以是如育龄 期或围绝经期的雌性动物。
卵巢囊肿、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)或多囊性卵巢综合征可引起各种症状， 包括但不限于骨盆疼痛、痛经、子宫异常出血、痤疮和多毛症。在本发明中， 这些症状可通过给予本文公开的跨接方案或跨接的长周期方案来治疗。
当一个预定要成为卵的卵泡没有成熟时，由通常在中周期(mid-cycle)左 右出现的功能性囊肿产生卵巢囊肿。与已知的排卵过程不同，该卵泡没有离开 卵巢，反而留在卵巢里，在微小的液囊中漂浮。正是该囊最终形成囊肿。虽然 很少是恶性的，但是卵巢囊肿仍导致美国每年200,000次住院治疗。一些研究 已显示，对于一些妇女，每个周期都产生囊肿。虽然有时卵巢囊肿是无症状的， 但是它们可引起疼痛(持续的骨盆疼痛、性交时的疼痛、骨盆移动时的疼痛， 和/或月经前后的疼痛)、出血异常(变长的、变短的、无规律的和/或闭经)， 和/或腹胀。
子宫平滑肌瘤是子宫肌肉的良性生长，该肌肉有时个别存在，但大多数时 候存在多数，且大小范围从显微镜级到填充大部分的下腹腔。许多患有平滑肌 瘤的妇女根本没有症状。对于有症状的妇女，最常见的不适是压迫症状和严重 的、变长的周期。变大的子宫有可能会对骨盆产生压力，由此产生的症状通常 与平滑肌瘤产生压力的地方相关(如增加的排尿次数，便秘或肠蠕动困难)。 该压力还可引起背痛、下腹不适、以及性交期间和之后的疼痛。平滑肌瘤可引 起非常严重的和长的周期，导致缺铁性贫血，以及疼痛的周期(继发性痛经)。 平滑肌瘤的存在还可引起生殖问题，如不育、多次流产、早产或分娩并发症。
上文所用的术语“卵巢囊肿”更多地代表由卵成熟失败引起的单次事件。 相反，多囊性卵巢综合征(PCOS)是由于脑垂体异常生产LH(黄体生成素) 和FSH(促卵泡激素)所引起。这些激素的不均衡导致卵生产停止，增加雄激 素的产生，同时卵巢产生较高水平的睾酮和雌激素。这导致卵巢“充满”空的 卵泡(这些卵泡形成发炎的囊肿)、无规律或停止的周期(这反过来引起不育)、 过量的体毛生长、和脸和身体上的痤疮。PCOS通常导致肥胖、糖尿病和高血 压。
多囊性卵巢综合征是导致大多数雄激素依赖性多毛症的原因。参见 Rittmaster，R.S.，Lancet 349：191-195(1997)。多毛症可描述为女性在通常 不存在过量毛发的身体部位(如背部和胸部)长出过量的毛发。多毛症的大多 数例子是雄激素依赖性的，即由身体的雄激素生产增加和皮肤对雄激素的敏感 性增加所导致。通常，卵巢和肾上腺产生少量的雄激素。但是，在患有多囊性 卵巢综合征的妇女中，雄激素水平升高，这可引起雄激素依赖性病症的发生， 例如痤疮的明显形式(如痤疮丘疹脓疱，acne papulopustulosa)、雄激素性秃 头症和轻度多毛症。口服避孕药可抑制卵巢生产雄激素，从而可用于治疗这些 雄激素依赖性病症。
因此，本发明还涉及一种通过向有此需要的雌性动物实施本文所述的跨接 方案或跨接的长周期方案而治疗其多毛症的方法。该雌性动物可以是例如育龄 期、围绝经期或绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案向 有此需要的雌性动物提供避孕和治疗多毛症的方法。该雌性动物可以是例如育 龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过对有此需要的雌性动物实施本文所述的跨接方案或 跨接的长周期方案而治疗其秃头症的方法。该雌性动物可以是例如育龄期、围 绝经期或绝经期的雌性动物。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案 或跨接的长周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕和治疗秃头症的方法。 该雌性动物可以是例如育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 降低有此需要的雌性动物患缺铁性贫血的风险的方法。该雌性动物可以是例如 育龄期或围绝经期的雌性动物。由实施如跨接的长周期方案获得的月经血体积 和持续时间的减少可使血液总损失减少，从而改善身体的铁贮备，并减少与月 经过多相关的发病率。这种效果是患有凝固障碍(如威勒布兰特病，von Willebrand’s disease)的妇女希望获得的。待治疗的雌性动物可以是例如，但不 限于，围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕和降低其患缺血性贫血的风险的方法。该雌性 动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而治 疗有此需要的雌性动物的月经不调的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围 绝经期的雌性动物。月经不调包括但不限于无规律月经周期、痛经(疼痛的行 经期)、经间痛和功能性子宫出血，以及经前症状如但不限于经前综合征 (premenstrual syndrome，PMS)或经期前焦虑症(Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD)相关的症状。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕和治疗月经不调的方法。该雌性动物可以是例 如育龄期或围绝经期的雌性动物。
在月经周期的黄体期中，多达75％的具有正常月经周期的妇女经历一些经 前综合征(PMS)的症状。经前综合征是一种反复发生的循环性疾病，涉及行为、 情绪、社会和身体方面的症状(Steiner等，Annu.Rev.Med.，48：447-455，1977)。 行为、情绪和社会性综合征包括但不限于易怒、心情波动、抑郁、敌视和不合 群(social withdrawal)。身体症状包括但不限于胃气胀(bloating)、乳房触痛(breast tenderness)、肌痛、偏头痛或头痛，以及疲劳。真正的PMS仅仅在月经周期的 黄体期发生，在卵泡期无症状。PMS的病因学仍是未知的。
一小群患有PMS的妇女(大约2-9％)显示出主要与严重的情绪障碍相关的 症状。在这些妇女中，可诊断出经期前焦虑症。经期前焦虑症在第四版的《精 神病的诊断和统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， DSM-IV)中有定义。根据DSM-IV，患有PMDD的妇女在黄体期必须至少有五 种经前症状，其中至少一种症状为情绪上的症状或“核心”症状。核心症状必 须是易怒、发怒、情绪波动、紧张或抑郁(并干扰了日常活动)，并且必须通过 至少两个周期中预期的每天的评分加以确证。据报道，3-5％患有PMS的妇女 患有PMDD。还有一部分妇女经历过严重的PMS，这部分人大约占PMS患者 的20％。这些妇女经历了严重的情绪性症状，但这些症状不属于DSM-IV定义 的PMDD的严格标准范围之内，但需要在医学上加以注意。美国申请 No.10/309,313涉及采用任选组合有抗抑郁药的雌激素/孕激素避孕方案治疗 PMS、PMDD以及相关疾病。
由实施长周期方案获得的排卵抑制也可消除与卵巢卵泡的突破性相关的 月经中期疼痛(“经间痛”)。此外，由采用跨接的方案形成的排卵抑制和有 规律的可预测的雌激素和黄体酮给予计划对于治疗其它月经不调如严重的或 月经间期的出血也是有益的。在本发明的一些方面，该雌性动物可以是但不限 于围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而治 疗有此需要的雌性动物的痤疮的方法。该雌性动物可以是例如育龄期、围绝经 期或绝经期的雌性动物。据信，该跨接方案可抑制促性腺激素的产生和降低卵 巢和肾上腺雄激素的生产，改善如育龄期妇女或更大年龄妇女的痤疮。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕和治疗痤疮的方法。该雌性动物可以是例如育 龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而治 疗有此需要的雌性动物的子宫内膜异位的方法。该雌性动物可以是例如育龄期 或围绝经期的雌性动物。本发明还涉及一种提供实施本文所述的跨接方案或跨 接的长周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕和治疗子宫内膜异位的方 法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
在子宫内膜异位的激素治疗中，子宫内膜组织对不利的内分泌环境(低雌 激素和/或高孕激素浓度)应答。孕激素产生明显的子宫内膜萎缩和异位的子宫 内膜组织，并降低与子宫内膜异位相关的腹膜内炎症。美国妇产科学学会指出， 作为口服避孕药的单独的孕激素或其与雌激素的组合对于希望避孕的妇女而 言是治疗子宫内膜异位的最佳选择(美国妇产科学学会，ACOG Practice Bulletin，第11号，1999年12月)。采用本发明的跨接方案有利于治疗或预 防子宫内膜异位。
慢性骨盆疼痛通常先于子宫内膜异位发生，并通常与子宫内膜异位的发生 相关。因此，本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期 方案而治疗有此需要的雌性动物的慢性骨盆疼痛的方法。该雌性动物可以是例 如育龄期或围绝经期的雌性动物。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接 方案或跨接的长周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕和治疗慢性骨盆 疼痛的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 降低有此需要的雌性动物患子宫内膜癌的风险的方法。该雌性动物可以是例如 育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。本发明还涉及一种通过实施本文所述 的跨接方案或跨接的长周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕并降低其 患子宫内膜癌的风险的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性 动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 降低有此需要的雌性动物患卵巢癌的风险的方法。该雌性动物可以是例如育龄 期、围绝经期或绝经期的雌性动物。采用该跨接方案尤其是跨接的长周期方案 可减少、抑制或消除排卵频率，并从而减少、抑制或消除卵巢刺激的频率。该 雌性动物可以是例如育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。本发明还涉及一 种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而向有此需要的雌性动 物提供避孕并降低其患卵巢癌的风险的方法。该雌性动物可以是例如育龄期、 围绝经期或绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 治疗有此需要的雌性动物的良性乳房疾病(包括但不限于纤维囊性乳房疾病) 的方法。该雌性动物可以是例如育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。30-50 岁的所有妇女中，大约有1/3都被诊断有纤维囊性乳房疾病或其它良性乳房症 状。用于此疾病的其它术语包括慢性乳房炎(炎症)和乳房发育不良。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其良性乳房疾病的方法。该雌性动物可 以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 降低有此需要的雌性动物患结肠直肠癌的风险的方法。该雌性动物可以是例如 育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。由此方案(被认为导致结肠中胆酸浓 度降低)中的雌性动物激素导致的胆汁合成和分泌的变化而考虑采用本发明的 跨接方案来提供针对结肠直肠癌的保护。还已观察到雌激素在体外抑制结肠癌 细胞的生长，也已在正常的和肿瘤结肠上皮细胞中鉴定到雌激素受体。可参见 Fernandez，E.等，British J.Cancer84：722-727(2001)。因此，该跨接方案有 益于预防或减少结肠直肠癌的发生。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其结肠直肠癌的方法。该雌性动物可以 是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而预 防或治疗有此需要的雌性动物的传染病的方法。该雌性动物可以是例如育龄 期、围绝经期或绝经期的雌性动物。例如，性传播疾病(STD)是由诸如病毒、 细菌、寄生物或真菌的病原体引起的传染病，通过性接触在人之间传播。STD 可以是疼痛状、刺激状，甚至会威胁到生命。据信跨接方案对一些STD的发生 具有保护作用，因为它刺激身体产生较厚的子宫颈粘膜，该粘膜起到阻挡引起 性传播疾病的携带细菌的精液的作用。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其传染病的方法。该雌性动物可以是例 如育龄期或围绝经期的雌性动物。
盆腔炎疾病(PID)是可由STD传染病导致的并发症。PID是雌性动物生 殖道的严重的综合征，由从阴道和宫颈内膜传播至子宫、输卵管和卵巢的传染 病(大多数通常为性传播传染，如沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)和淋病 奈瑟球菌(Nisseris gonnorrheoea))导致。PID通常被证明是子宫内膜炎(子 宫的内层被感染)或输卵管炎(输卵管被感染)，通常较少认为是盆腔腹膜炎 和/或邻近结构的炎症。(MacDonald，N.E.和Bowie，W.R.，Canadian Communicable Disease Report 21S4：25-33(1995)；Westrom，L.和Mardh，P-A， Sexualy Transmitted Diseases，第2版，第593-613页，纽约：McGraw-Hill， 1990)。
PID是引起不育和宫外孕的主要原因。宫外孕由受精卵植入输卵管或腹腔 中引起，并被认为是由在先的淋病奈瑟球菌和/或沙眼衣原体对输卵管的感染 (通常导致输卵管中有纤毛的上皮细胞的损失)导致的输卵管内纤毛功能异常 而引起的。已估计STD作用物引起的在先的输卵管感染导致约50％的宫外孕。 (MacDonal，N.E.和Brunharn，R.，Canadian Jounal of Human Sexuality，6(2)： 161-170，1997)。
据信跨接方案对PID的发生具有保护作用，因为它刺激身体产生较厚的宫 颈粘膜，该粘膜帮助阻止携带引起STD的细菌的精液从进入通道进入到子宫并 最终预防引起PID或PID相关的并发症(如宫外孕)。
因此，本发明的跨接方案可用于预防或减少性传播疾病、盆腔炎疾病和宫 外孕的发生。因此，本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长 周期方案而预防或减少有此需要的妇女的性传播疾病或盆腔炎疾病的发生的 方法。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 预防有此需要的妇女的宫外孕的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经 期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其性传播疾病或盆腔炎疾病的方法。此 外，本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而向 有此需要的雌性动物提供避孕并预防宫外孕的方法。该雌性动物可以是例如育 龄期或围绝经期的雌性动物。
此外，与常规的28-天避孕方案相比，采用跨接的长周期方案可减少感染 如尿道感染、咽炎、上呼吸道感染和窦炎(sinusitus)的报告发生。因此，本 发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而预防或 减少有此需要的雌性动物的某些感染(如尿道感染、咽炎、上呼吸道感染和窦 炎)的发生的方法。该雌性动物可以是例如育龄期、围绝经期或绝经期的雌性 动物。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其某些感染(如尿道感染、咽炎、上呼 吸道感染和窦炎)的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动 物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 治疗有此需要的雌性动物的颞下颌疾病的方法。该雌性动物可以是例如育龄 期、围绝经期或绝经期的雌性动物。颞下颌疾病(TMD)是与颌肌肉、颞下颌 关节和/或与慢性面部疼痛相关的神经的疾病。本发明的跨接方案和跨接的长周 期方案可用于治疗TMD。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨 接的长周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕和治疗其颞下颌疾病的方 法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而治 疗有此需要的雌性动物的月经症状的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围 绝经期的雌性动物。月经症状是与可能在月经时间左右恶化的病症、紊乱或疾 病相关的症状。这些病症、紊乱或疾病包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、 偏头痛、癫痫、多发性硬化和糖尿病。本发明还涉及一种通过实施本文所述的 跨接方案或跨接的长周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其月 经症状的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
关节炎是妇女中常见的慢性病。激素因素可影响关节炎发生的次数和严重 性。在一些妇女中，关节炎症状如关节坚硬、肿胀和月经周期的排卵后期过程 中的疼痛峰值(pain peak)，以及局部抗体释放的周期性变化、白血球亚群以 及改变的疼痛感知都已认为是可能的机制(Case，A.M.和Reid，R.L.，Arch.Intern. Med.，158：1405-1412(1998))。已报道给予雌激素作为单一制剂以及作为 组合口服避孕药中的一部分对一些妇女有益(Kay，C.R.和Wingrave，S.J.， Lancet，1：1437(1983)；Linos，A.等，Lancet，1：187l(1978))。因此， 跨接方案或跨接的长周期方案对于治疗有此需要的雌性动物的月经症状如与 类风湿性关节炎相关的症状是一种有益的方法。
大约60％的患有偏头痛的妇女报道与月经相关(Case，A.M.和Reid，R.L.， Arch.Intern.Med.，158：1405-1412(1998))。据认为月经周期的黄体期晚期 中雌激素水平的降低或摄取口服避孕药的妇女的未服药期间雌激素的突然撤 退引发了偏头痛(Sulak P.J.等，Obstet.Gynecol95：261-266(2000)；Kudrow， L.，Headache，15：36-49(1975)；Whitty，C.W.M.等，Lancet，1：856-859 (1966))。因此，跨接方案或跨接的长周期方案对于治疗有此需要的雌性动 物的月经症状如偏头痛是一种有益的方法。
月经癫痫指在行经期左右出现癫痫或癫痫恶化。据信它由卵巢激素水平和 药物代谢的周期性变化引起(Case，A.M.和Reid，R.L，Arch.Intern.Med.，158： 1405-1412(1998))。因此，跨接方案或跨接的长周期方案对于治疗有此需要 的雌性动物的月经症状如与癫痫相关的症状是一种有益的方法。
本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而治 疗有此需要的雌性动物的与月经周期不相关的疼痛或恶心的方法。该雌性动物 可以是例如育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。与常规的28-天避孕方案 相比，跨接的长周期方案能减少与月经不相关的疼痛和恶心的报道发生。因此， 所公开的跨接方案或跨接的长周期方案可作为预防或治疗与月经不相关的头 痛和恶心的方法。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长 周期方案而向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其与月经周期不相关的头 痛或恶心的方法。该雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 治疗有此需要的雌性动物的与月经周期不相关的抑郁的方法。该雌性动物可以 是例如育龄期、围绝经期或绝经期的雌性动物。“抑郁”这一术语通常用于指 抑郁症的不同形式，包括重性抑郁症、两极型异常(bipolar disorder)(有时称 为狂躁-抑郁病)和精神抑郁症(一种相对不严重的抑郁症)。重性抑郁症表现 为以下症状的组合，即这些症状干扰了工作、学习、睡眠、饮食和享受一次愉 快的活动的能力。两极型异常不如抑郁症的其它形式常见，它的特征是周期性 的心情变化。精神抑郁症是一种较不严重的抑郁症，涉及长期的、慢性的症状， 这些症状不使人丧失能力但使他不能很好地活动或有很好的感受。“抑郁症” 还包括较不严重的、经常感觉到的暂时的悲痛和孤单。与常规的28-天避孕方 案相比，跨接的长周期方案可减少与月经不相关的抑郁的报道发生。因此，所 公开的跨接方案或跨接的长周期方案可作为预防或治疗与月经不相关的抑郁 的方法。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的雌性动物提供避孕并治疗其与月经周期不相关的抑郁的方法。该 雌性动物可以是例如育龄期或围绝经期的雌性动物。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 增加有此需要的雌性动物的避孕效果的方法。该雌性动物可以是但不限于育龄 期或围绝经期的雌性动物。需要避孕效果的雌性动物可以是但不限于体重较大 的雌性动物。“体重较大的雌性动物”指体重约为70kg或更高或身体质量指 数(BMI)大于约25的女性。最近对体重和口服避孕药失败的研究中，体重约 为70.5kg或更高的妇女避孕失败的风险高60％(Holt，V.L.等，Obstet.Gynecol.， 99：820-827(2002))。在采用了长周期方案的研究中，体重约为70kg或更 高的女性的避孕效果与采用相同的长周期方案但体重小于约70kg的女性的避 孕效果相同。
因此，本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案 而增加有此需要的体重较高的雌性动物的避孕效果的方法。本发明涉及一种通 过实施跨接方案或跨接的长周期方案而增加体重约为70kg或更高、80kg或更 高或90kg或更高的女性的避孕效果的方法。
所公开的跨接方案或跨接的长周期方案还可作为增加体重质量指数大于 约25、大于约30或大于约35的女性的避孕效果的方法。因此，本发明还涉及 一种通过实施跨接方案或跨接的长周期方案而增加体重质量指数大于约25、大 于约30或大于约35的女性的避孕效果的方法。
本发明还涉及一种通过实施本文所公开的跨接方案或跨接的长周期方案、 接着中断该方案并任选给予一制剂以诱导有此需要的雌性动物排卵，从而增强 其生育力的方法。该雌性动物可以是但不限于育龄期或围绝经期的雌性动物。
临床上观察发现，摄取口服避孕药以抑制排卵的女性常常在漏服药或在中 断口服避孕药治疗后的短时间内怀孕，大多数可能是因为在卵巢中出现的至少 持续一短时间的“反弹效果”所致。使用口服避孕药丸抑制卵巢功能2-6个月 可导致早期的卵泡卵巢雄激素产生和LH以及雌二醇水平下降。已显示，雄激 素水平提高对卵泡发生(folliculogenesis)具有不利影响。卵泡期早期这些内分 泌的变化可能导致卵巢对氯米芬或其它用于不排卵性不育的治疗的应答改善。 可参见Brannigan，F.E.和Estes，M.A.，Am.J.Obstet.Gynecol.，188：1424-1430 (2003)。
诱导排卵且可在本发明的跨接方案或跨接的长周期方案中断后给予的制 剂的例子包括但不限于尿促性素〔促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)，如 Pergonal〕和枸橼酸氯米芬(Clomid)。诱导排卵的制剂可在合适的时间中 给予，这可由本领域技术人员如医师确定。在本发明的一些方面，诱导排卵的 制剂可在如中断本发明的跨接方案后的约1周到约1个月内、或约1周到约2 周内给予。在本发明的一些方面，诱导排卵的制剂可在如中断该跨接方案或跨 接的长周期方案后约2-10天或约5-9天给予。
因此，本发明涉及一种增加有此需要的雌性动物的生育力的方法，该方法 包括(i)向该雌性动物实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案；(ii) 中断实施该跨接方案或跨接的长周期方案；(iii)在中断该跨接方案或跨接的 长周期方案过程中任选地给予该雌性动物诱导排卵的制剂；其中，该雌性动物 的生育力得到提高。
在本发明的一些方面，所公开的方法对围绝经期女性和/或绝经期女性特别 有用。围绝经期和绝经期女性经常经历各种归因于卵巢功能衰竭(failure)或 低雌激素症导致的雌激素匮乏的各种病症。这些病症的持续时间可变性很大， 包括热潮红，后者在一些女性中是毁灭性的在其它一些女性中非常轻微。与对 不严重的传染病的易感性相关的以及通常与性交过程中的不适相关的阴道干 燥是与雌激素可用性下降直接相关的另一症状。
从长期角度来说，月经的大多数威胁健康的方面之一是骨骼中矿物质的流 失，这种流失可导致骨质量下降(骨质疏松)和产生严重的骨折风险。例如， 有证据证明，与相同年龄的男性相比，绝经后的女性骨折比率增加了6倍 (Garraway等，Mayo Clinic Proceedings，54：701-707(1979))。这些骨折 当然会给年纪较大的人带来高并发症比例、明显增加的无能和总的发病率，当 然也增加了死亡风险。
月经的另一严重威胁健康的方面是严重丧失了针对心脏病发作的保护。与 同龄的男性相比，较年轻的不到60岁的女性具有这种针对心脏病发作的保护。 在绝经期左右(在40-50岁之间)出现的平均血浆胆固醇浓度的急剧增加会极 大地导致年纪较大的女性由缺血性心脏病引起的死亡的渐进性增加。在80-90 岁，由缺血性心脏病导致的死亡的发生率接近同年龄的男性(Havlik，R.J.和 Manning-Feinleid，P.H.，NIH出版物No.79-1610，U.S.Department of HEW (1979))。
因此，本发明涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案 而治疗绝经期雌性动物的由绝经期雌激素下降导致的病症(如上述身体症状) 的方法。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案 而治疗绝经期雌性动物的由低雌激素症导致的病症(如上述身体症状)的方法。 本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而治疗 绝经期雌性动物的由卵巢功能衰竭导致的病症(如上述身体症状)的方法。
本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案或跨接的长周期方案而 向有此需要的围绝经期雌性动物提供避孕并治疗其由低雌激素症导致的病症 (如上述身体症状)的方法。本发明还涉及一种通过实施本文所述的跨接方案 或跨接的长周期方案而向有此需要的围绝经期雌性动物提供避孕并治疗其由 卵巢功能衰竭导致的病症(如上述身体症状)的方法。
除了上述主要身体问题外，一些绝经期和围绝经期妇女还经历了各种其它 症状，范围从抑郁、失眠和神经过敏到关节炎等症状。
通常都同意雌激素是控制或预防绝经期潮红和阴道萎缩的最有效制剂。它 能有效延缓或防止骨质疏松的临床证据的显现。在合适的剂量，当与孕激素组 合时，还可观察到对血脂产生有利的效果。但是，确实存在与雌激素治疗有关 的问题，而且这些问题已被广泛探究并被记载在医学文献中。通常而言，给予 雌激素的方式涉及雌激素的单独使用或雌激素加上孕激素的使用。
以小剂量连续地单独给予雌激素，在大多数病人中能够有效地控制上述症 状及与其相关的问题。然而，尽管连续服用低剂量雌激素的绝大多数女性将在 数月甚至数年不会出血，但这种做法引起沉默地(即没有显示出明显的症状)发 生“子宫内膜增生”的明显的危险性。当然，“子宫内膜增生”这一术语指 可变为恶化前的子宫内层的过度兴奋(overstimulation)，同时病人有可能最终发 展为子宫内膜癌，即使在如此低剂量用药的情况下(Gusberg等人，Obstetrics Gynaecology 17：397-412(1961))。
也可以循环地(in cycles)单独给予雌激素，通常接受治疗21-25天，停 止治疗5-7天。此外，如果需要小剂量的雌激素来控制症状并且以这种方式使 用，仅仅约10％的女性在实际治疗的两个周期之间出现撤退性出血。然而，必 须再次注意产生子宫内膜增生的危险和产生子宫癌的相对危险增加(绝经期研 究：W.H.O科学小组报告)(Research on the Menopause：Report of a W.H.O. Scientific Group)，53-68(1981))。
然而，孕激素和雌激素的联合，作为本文公开的跨接方案，将最终消除产 生子宫内膜增生的疑虑，并减小产生子宫内膜癌的危险，使其低于未接受治疗 的一般人群。
因此，本发明涉及通过实施本文公开的跨接方案或跨接长周期方案在需要 治疗的雌性动物中治疗绝经期失调或围绝经期失调或症状。本发明还涉及在需 要治疗的围绝经期雌性动物中通过实施本文公开的跨接方案或跨接长周期方 案来提供避孕的方法和治疗围绝经期失调或症状的方法。
所述跨接方案或跨接的长周期方案可用作在雌性动物中维持骨骼密度或 阻止骨骼密度减小的一种方法。所述跨接方案或跨接长周期方案还可通过给予 钙和/或维生素D，例如与雌激素和孕激素一起给予的方式来使用。
所述跨接用药方案不限于对围绝经期或绝经期雌性动物给药，作为维持骨 骼密度或阻止骨骼密度减小的一种方法。所述跨接方案可通过对不是围绝经期 或绝经期的育龄雌性动物给药作为维持骨骼密度或阻止骨骼密度减小的一种 方法。例如，所述跨接方案可用于还没有达到最高骨骼密度但是由于各种情况 (例如厌食症)存在骨骼密度减小的危险或存在达不到其年龄和发育成熟的正常 生理骨骼密度危险的12-16岁雌性动物。
因此，所述跨接方案或跨接的长周期方案可用作治疗由于绝经期或围绝经 期雌激素减少造成的病症(包括骨质疏松症)的方法。所述跨接方案或跨接的长 周期方案可用作提供避孕的方法和在需要治疗的雌性动物中治疗由于绝经期 或围绝经期雌激素减少造成的病症(包括骨质疏松症)的方法。
所述跨接方案或跨接的长周期方案可用作治疗需要激素替代治疗的雌性 动物的方法。
本发明的一些方面，所述跨接方案的雌激素和孕激素可以是乙炔雌二醇和 左炔诺孕酮，尽管还可以使用其它有用的雌激素和孕激素。这两种活性成分的 重量比可以为约1∶0.2到约1∶300。在本发明的一些方面，所述雌激素和孕激 素的重量比为约1∶1到约1∶50。在本发明的其它方面，所述雌激素和孕激素 的重量比为约1∶1到约1∶10。例如，乙炔雌二醇的日用量为约10微克到约30 微克，左炔诺孕酮的日用量为约0.05毫克到约0.2毫克。
上面给出的值是针对乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的，如果使用不同的雌激素 或孕激素，则应在相对效力的基础上对其量进行调整。各种雌激素和各种孕激 素的效力相互关系是已知的。例如见EP 0253607，该专利全文引入本文作为参 考。例如，30微克乙炔雌二醇大约相当于60微克美雌醇(mestranol)或2000微克 17β-雌二醇。类似地，0.050毫克左炔诺孕酮相当于约0.175毫克乙酸炔诺酮，约 0.050毫克的妈福隆，约0.050毫克3-酮炔雌醇或约0.035毫克的孕二烯酮或约 0.100毫克炔诺孕酮。应理解，当用炔诺孕酮代替左炔诺孕酮时，其浓度是左炔 诺孕酮的两倍。炔诺孕酮(dl-炔诺孕酮)是光学活性异构体的消旋混合物，而 左炔诺孕酮是炔诺孕酮中的光学活性异构体之一。
可以使用体内或体外分析方法来测得雌激素和孕激素的等量浓度。例如见 Kuhl，H.，Drugs 51(2)：188-215(1996)；Philibert，D.，等人Gynecol.Endocrinol. 13：316-326(1999)；和Lundeen，S.，等人J.Steroid Biochem.Molec.Biol.78： 137-143(2001)，其中使用体外和体内测试分析比较了各种孕激素的相对效力。 例如见Dickey，R.P.，“避孕治疗(Contraceptive Therapy)，”OBG Management Supplement(2000年10月)，第2-6页。这些文献各自全文引入本文作为参考。
例如，表1中示出了已经用在口服避孕药中的各种雌激素和孕激素的组合。
表1
孕激素和雌激素的组合
 炔诺酮  EE当量  孕激素  剂量  (mg)  当量  剂量(mg)  雌激素  剂量  (mg)  剂量  (mg)  P/E比率  异炔诺酮  炔诺酮  炔诺酮  乙酸炔诺酮  炔诺醇二乙酸酯  炔诺醇二乙酸酯  dl-炔诺孕酮  左炔诺孕酮  9.85  5.00  2.50  2.50  10.00  2.00  1.00  1.00  1.00  1.00  0.50  0.40  2.50  1.00  0.60  1.50  1.00  1.00  1.00  1.00  0.50  0.30  0.10  0.15  9.85  5.00  2.50  2.50  10.00  2.00  1.00  1.00  1.00  1.00  0.50  0.40  2.50  1.00  0.60  1.50  1.00  1.00  1.00  1.00  0.75  0.45  0.35  0.52  美雌醇  美雌醇  乙炔雌二醇(EE)  EE  美雌醇  EE  EE  EE  0.150  0.075  0.036  0.100  0.060  0.100  0.050  0.080  0.050  0.035  0.035  0.035  0.050  0.050  0.030  0.030  0.020  0.100  0.050  0.035  0.050  0.030  0.020  0.030  0.105  0.053  0.025  0.070  0.042  0.070  0.035  0.056  0.050  0.035  0.035  0.035  0.050  0.050  0.030  0.030  0.020  0.070  0.050  0.035  0.050  0.030  0.020  0.030  93.810  95.238  99.206  35.714  238.095  28.571  28.571  17.857  20.000  28.571  14.286  11.429  50.000  20.000  20.000  50.000  50.000  14.286  20.000  28.571  10.000  10.000  5.000  5.000
当量：
50mg美雌醇＝约35mg乙炔雌二醇(EE)
0.1mg dl-炔诺孕酮＝约0.15mg炔诺酮
表1中的各组描述了孕激素和雌激素的特定组合，例如炔诺孕酮和美雌醇， 首先列出了各组旧的组合，后面接着是更新的组合。
用于本发明的合适的孕激素包括但不限于具有促孕(progestational)活性的 天然的和合成的化合物，例如黄体酮、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、 炔诺酮、醋酸克透孕酮(crptoterone acetate)、醋酸炔诺酮、妈福隆、左炔诺 孕酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺孕酮、诺孕酯、17-脱乙酰基诺孕酯、依托孕烯、 孕二烯酮和其它天然的/或合成的黄体制剂。适合的孕激素的前药也可用在本发 明的跨接方案或跨接的长周期方案中。
表达“前药”表示已知的直接作用药物的衍生物，与已知的直接作用药物 相比，其衍生物具有增强的运送性质和治疗值，并且通过酶过程或化学过程转 化为活性药物。在体内转化为炔诺酮的炔诺醇二乙酸酯是可用于本发明的孕激 素前药的一个例子。孕激素前药的其它例子包括但不限于诺孕酯(在体内转化为 17-脱乙酰基诺孕酯，也称为norgestromin)、妈福隆(在体内转化为3-酮妈福隆， 也称为依托孕烯)和醋酸炔诺酮(在体内转化为炔诺酮)。
可用于本发明的雌激素包括但不限于天然的和合成的具有雌激素活性的 化合物，例如雌二醇(17β-雌二醇)、17α-雌二醇、雌三醇、雌酮及其酯，例如 这些化合物的醋酸酯、硫酸酯、戊酸酯或苯甲酸酯，包括例如雌二醇173-环戊 丙酸酯、雌二醇17丙酸酯、雌二醇3-苯甲酸酯和硫酸哌嗪雌酮，乙炔雌二醇， 偶联的雌激素(conjugated estrogen)(天然的或合成的)，美雌醇，拮抗的抗雌激 素(agonistic anti-estrogen)和选择性的雌激素受体调节剂。合适的雌激素的前药 也可用于本发明的长周期方案中。可用于本发明的雌激素前药的例子包括但不 限于醋酸雌二醇(在体内转化为17β雌二醇)和美雌醇(在体内转化为乙炔雌二 醇)。
可与跨接方案任选组合的抗抑郁药可以是选择性5-羟色胺重吸收抑制剂 (SSRI)、三环的抗抑郁药或抗焦虑药，或本领域技术人员已知的任何抗抑郁药。 合适的抗抑郁药包括但不限于阿普唑仑(XANAX)、氯米帕明(ANAFRANIL)、 氟西汀(PROZAC)、帕罗西丁(PAXIL)、舍曲林(ZOLOFT)、萘发扎酮 (SERZONE)、芬氟拉明(PONDIMIN)和文拉发欣(EFFEXOR)。
这些抗抑郁药的日用量可根据所使用的抗抑郁药约为0.75-2毫克、10-20毫 克或50-100毫克不等。例如本发明的一些方面中，盐酸氟西汀以约5毫克-120 毫克的日剂量给药。
在本发明的一些方面，抗抑郁药在跨接方案的无反抗(unopposed)雌激素的 间隔期给药。在本发明的其它方面，所述抗抑郁药在整个方案中连续给药、间 歇给药、在每个月经周期中给药一次，或每周一次。例如，在本发明的一些方 面，盐酸氟西汀以约90毫克的剂量一次给药或每周一次给药。
所述雌激素和孕激素可以按照常规的给药方式通过使它们有活性的任何 途径给药。可以通过例如但不限于肠胃外、皮下、静脉、肌肉内、腹膜内、透 皮、口腔、眼睛途径或阴道内、吸入、长效(depot)注射或激素植入给药。因 此，用于雌激素和孕激素(单独给药或与其它其它药物联合给药)的给药方式可 以是但不限于舌下、注射(包括短效、长效、植入和弹丸剂(pellet)形式皮下注射 或肌肉内注射)、阴道霜剂、栓剂、阴道环(pessary)、环(ring)、直肠栓剂、子宫 内装置和透皮形式，例如膏药(patch)或霜剂。
大部分的雌激素和孕激素是口服活性的，且该给药途径可用于本发明。因 此，给药形式可包括但不限于片剂、锭剂、胶囊剂和丸剂，它们含有雌激素和 孕激素以及一种或多种合适的药学上可接受的载体。
对于口服给药，所述雌激素和孕激素可以通过将这些化合物与本领域已知 的药学上可接受的载体混合而容易地配制。这些载体使本发明的化合物能够被 配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆、膏剂(slurry)、悬 浮剂等被所治疗的病人口服吸收。口服用途的药物制剂可以通过加入固体赋形 剂、任选地碾碎所得到的混合物并在加入合适的助剂(auxiliary)(如果需要的话) 后对颗粒混合物进行加工，以得到片剂或锭剂核。合适的赋形剂包括但不限于 充填剂(filler)，例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素 制剂，例如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西 黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯 烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如但不限于交联的聚乙烯吡 咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
锭剂核可提供有合适的包衣。为了这一目的，可以使用浓的糖溶液，任选 地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯胶体、聚乙二醇和/或二 氧化钛、紫胶漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或锭剂包衣 中添加染料或色素来确认或表征活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推合(push-fit)胶囊，还 有由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。所述推合胶囊可 含有活性成分和填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或 硬脂酸镁)、任选的稳定剂。在软胶囊中，所述活性化合物可溶解或悬浮在合适 的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以加入稳定剂。 用于口服的所有制剂都应该为适合口服给药的剂量。
对于含服给药，所述雌激素和孕激素组合物可以是用常规方式制成的片剂 或糖锭的形式。
对于吸入给药，根据本发明使用的雌激素和孕激素通常使用合适的喷射剂 (例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体) 从压缩包或喷雾器中以气喷雾的形式给药。在压缩气溶胶的情况下，可以通过 提供一个阀门给出测定的量以测定剂量单位。用在吸入器或吹入器中的例如明 胶胶囊和弹射剂可配制成含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉 末混合物。
所述雌激素和孕激素可被配制，通过注射(例如通过快速注射或连续灌输) 用于肠胃外给药。所述化合物可以通过在约15分钟到约24小时内连续灌输进行 皮下给药。用于注射的制剂可呈现单位剂型形式，例如在安剖瓶中或在多剂量 容器中，且加有防腐剂。所述组合物可采用这些形式，例如在油性或水性介质 中的悬浮剂、溶液剂或乳液剂，并可含有配制剂(formulatory agent)，例如悬浮 剂、稳定剂和/或分散剂。
所述化合物还可配制为直肠组合物，例如栓剂或保留(retention)灌肠， 例如含有常规的栓剂基质，例如可可油或其它甘油酯。
除了上述的制剂外，上述化合物还可配制成缓释制剂(depot preparation)。 这样的长效制剂可通入植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射给药。长效注射 (depot injection)可以以约1-6个月的间隔或更长的间隔给药。因此，例如上述 化合物可用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换 树脂配制，或配制为难溶解的衍生物，例如难溶解的盐。
所述雌激素和孕激素的药物组合物还可含有合适的固体或凝胶相载体或 赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、 淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
在透皮给药中，所述雌激素和孕激素组分，例如可施涂到胶布上或通过提 供给有机体的透皮治疗系统使用。
所述雌激素和孕激素的组合可与其它活性成分一起给药。例如，如上所述， 雌激素和孕激素可与抗抑郁药一起给药。在跨接方案中，雌激素和孕激素还可 与维生素D和/或钙给药作为维持骨骼密度或阻止骨骼密度减小的方法。或者， 在跨接方案中，维生素D和/或钙可以在给予雌激素和孕激素之后的无反抗雌激 素间隙内给药。用于本发明的维生素D和钙的形式和量是本领域技术人员已知 的。例如，钙可以以碳酸钙的形式给予，日剂量为500毫克。
因此，含有雌激素、孕激素和合适的载体的药物制剂可以是固体剂型，其 包括但不限于片剂、胶囊、扁胶囊(cachet)、弹丸剂(pellet)、药丸(pill)、粉末剂 和颗粒剂；局部剂型包括但不限于溶液、粉末、液体乳液、液体悬浮剂、半固 体、药膏(ointment)、软膏(paste)、霜剂、凝胶和冻(jelly)和泡沫剂(foam)；肠胃 外剂型包括但不限于溶液、悬浮液、乳液和干粉；如本发明所述含有有效量的 雌激素和孕激素。本领域已知，这些制剂中可含有所述活性成分和药学上可接 受的稀释剂、充填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水介质(vehicle)、 水溶性介质、乳化剂、缓冲液、湿润剂(humectant)、增湿液(moisturizer)、增溶 剂、防腐剂等。用于给药的装置和方法是本领域已知的，技术人员可参考各种 药理参考物。例如可参考《近代药剂学》(“Modern Pharmaceutics”)，Banker 和Rhodes，Marcel Dekker，Inc.，1979；《Goodman和Gilman，治疗的药学基础》 “Goodman&Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”，第6版， MacMillan Publishing Co.，纽约，1980。
本发明的制剂可以以药盒或包装的形式生产，其中日剂量以适当的顺序性 给药排列。例如，在本发明的一些方面，例如制剂的口服形式中，本发明提供 药物包装，其中含有以同步的、固定的顺序放置的多剂量单位的组合型避孕药， 其中，所述剂量单位的顺序或排列对应于每天用药的各阶段。
因此，例如，用于本发明的药物制剂可以以药盒的形式提供，所述药盒含 有至少约20片片剂，用于在连续的天数中服用，接着约2-约10片片剂，用 于在连续的天数中服用。每天连续给予含有雌激素和孕激素的药片至少20天， 然后连续给予含有雌激素的药片约2-10天。例如，使用同时含有雌激素和孕激 素的药片连续给药约60-110天，接着使用含有雌激素的药片给予至少2-10天 的雌激素。作为另一个例子，使用同时含有雌激素和孕激素的药片连续给药 81-110天，接着使用含有雌激素的药片给予至少2-10天的雌激素。另一个例子， 使用同时含有雌激素和孕激素的药片连续给药约21-26天，接着使用含有雌激 素的药片给予至少2-10天的雌激素。
在另一个实施例中，药物制剂可以以药盒形式提供，所述药盒含有用于28 天方案的25片药片，各片药片含有雌激素和孕激素，用于在连续的天数中服 用，接着3片，各片含有雌激素，用于在连续的天数中服用。在本发明的其它 方面中，药物制剂可以以药盒形式提供，所述药盒含有25片药片，各药片含 有雌激素和孕激素，用于在连续的天数中服用，接着3片，各片含有雌激素和 抗抑郁药(例如盐酸氟西汀)，用于在连续的天数中服用。
本文所公开的各个方面、实施方案和选择可以以任何和所有变化组合。本 文所公开的跨接方案，包括跨接的长周期方案可以按照需要给予育龄雌性动 物、围绝经期雌性动物或绝经期雌性动物，用于治疗上述的任何症状或失调。
下面的实施例用于阐明而非限制本发明的方法和组合物。通常遇到且对于 本领域技术人员很明显的各种状况和参数的其它合适的修改和改变仍在本发 明的本质和范围内。因此，本发明的广度和范围不受任何上述示例性的实施方 案的限制，而是仅由下面的权利要求及其等价物来限定。
实施例1
向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，连续地单相给予雌激素和孕激 素的组合剂型21-26天，接着给予低剂量的雌激素2-10天，其中雌激素和孕激 素的日剂量分别约等于5-50微克的乙炔雌二醇和约0.05-1.5毫克的左炔诺孕 酮。
例如，向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，单相给予雌激素和孕激 素的组合25天，接着给予雌激素3天。在月经周期的第1天到第25天给予各 女性25片口服避孕药，每天一片，每片含有150微克左炔诺孕酮和30微克乙 炔雌二醇。在该周期的第26-28天，给予各女性3片口服避孕药，每天一片， 每片含有30微克乙炔雌二醇。给药方案示于表1。每个月经周期重复该28-天 方案，向女性给药约1年的时间。因为每年约有13次月经周期，每年约给予 13次治疗。
表1.28-天方案的给药计划
天数 激素 抗抑郁药 1-25 150微克左炔诺孕酮和 30微克乙炔雌二醇 无 26-28 30微克乙炔雌二醇 无
在实施该方案结束时监测女性的改善。
实施例2
向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，连续地给予雌激素和孕激素的 组合剂型21-26天(较佳是单相的)，接着给予雌激素和抗抑郁药盐酸氟西汀2-10 天，其中雌激素和孕激素的日剂量分别约等于5-50微克的乙炔雌二醇和约 0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮，盐酸氟西汀的量为约5-120毫克。口服避孕药中 氟西汀的初始剂量为5毫克/天或10毫克/天，这可避免可能导致不顺应的任何 激活的副作用。然后可根据需要增加剂量。也可在黄体期晚期间歇给予氟西汀， 该晚期通常是月经前的1-2周。此外，可给予一次剂量或每周一次剂量的氟西 汀，其量约为90毫克。
例如，向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，单相给予雌激素和孕激 素的组合25天，接着给予雌激素和抗抑郁药3天。在月经周期的第1天到第 25天给予女性25片口服避孕药，每天一片，每片含有150微克左炔诺孕酮和 30微克乙炔雌二醇。在该周期的第26-28天，给予各女性3片，每天一片，每 片含有30微克乙炔雌二醇和20毫克盐酸氟西汀和30微克乙炔雌二醇。给药 方案示于表3。每个月经周期重复该28-天方案，向女性给药约1年的时间。因 为每年约有13次月经周期，每年约有13次治疗。
表3.具有抗抑郁药的28-天方案的给药计划
天数 激素 抗抑郁药 1-25 150微克左炔诺孕酮和 30微克乙炔雌二醇 无 26-28 30微克乙炔雌二醇 每天20毫克盐酸氟西汀，或 一次剂量的90毫克盐酸氟西汀，或一 周一次剂量90毫克的盐酸氟西汀
在实施该方案结束时监测女性的改善。
实施例3
本发明的另一方面包括跨接的长周期方案，使女性可以选择限制其月经周 期到约每年4次。向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，单相给予雌激素 和孕激素的组合剂型81-89天，接着给予雌激素2-10天，其中雌激素和孕激素 的日剂量分别约等于5-50微克的乙炔雌二醇和约0.025-10毫克，优选约0.05-1.5 毫克的左炔诺孕酮。
例如，向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，在月经周期的第1天到 第84天给予84片口服避孕药，每天一片，每片含有150微克左炔诺孕酮和30 微克乙炔雌二醇的，在该周期的第85-91天，给予各女性7片，每天一片，每 片含有30微克乙炔雌二醇。给药方案示于表4。该91-天给药方案重复共约1 年的时间，每年4次治疗给药。
表4.91-天方案的给药计划
天数 激素 抗抑郁药 1-84 150微克左炔诺孕酮和 30微克乙炔雌二醇 无
85-91 30微克乙炔雌二醇 无
在实施该方案结束时监测女性的改善。
实施例4
向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，单相给予雌激素和孕激素的组 合剂型81-89天，接着给予低剂量的雌激素和盐酸氟西汀2-10天，其中雌激素 和孕激素的日剂量分别约等于5-50微克的乙炔雌二醇和约0.025-10毫克，优 选0.05-1.5毫克的左炔诺孕酮，盐酸氟西汀的量为约5-120毫克。口服避孕药 中氟西汀的初始剂量为5毫克/天或10毫克/天，这可避免可能导致不顺应的任 何激活的副作用。然后可根据需要增加剂量。也可在黄体期晚期间歇给予氟西 汀，该晚期通常是月经前的1-2周。此外，可给予一次剂量或每周一次剂量的 氟西汀，其量约为90毫克。
例如，向一组女性(各个女性具有一种上述病症)，在月经周期的第1天到 第84天给予口服避孕药84片，每天一片，每片含有150微克左炔诺孕酮和30 微克乙炔雌二醇。在该周期的第85-91天，给予各女性7片，每天一片，每片 含有30微克乙炔雌二醇和20毫克盐酸氟西汀。给药方案示于表5。该91-天给 药方案重复共约1年的时间，每年4次治疗给药。
表5.具有抗抑郁药的91-天方案的给药计划
天数 激素 抗抑郁药 1-84 150微克左炔诺孕酮和 30微克乙炔雌二醇 无 85-91 30微克乙炔雌二醇 每天20毫克盐酸氟西汀，或 一次剂量的90毫克盐酸氟西汀，或 一周一次剂量的90毫克盐酸氟西汀
在实施该方案结束时监测女性的改善。
实施例5
在诊断患有经前综合征(PMS)和经期前焦虑症(PMDD)的女性中评估两种 连续的口服避孕药方案的多中心随机III期临床试验
临床设计和概要
在多中心的、随机的临床试验中，将评估三组组合口服避孕药方案在预防 年龄为18-40岁的性活跃女性的怀孕中的药效和安全性。以1∶1∶1的方式随 机挑选患者，接受以下方案之一：
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇(EE)，服用84天；接着每天服用一次30微克乙炔雌二醇，共7天(DP3-84/30)；
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用84天；接着每天服用一次10微克乙炔雌二醇，共7天(DP3-84/10)； 或者
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用25天；接着每天服用一次30微克乙炔雌二醇，共3天(DP3-25/30)。
随机接受DP3-84/30或DP3-84/10的患者将接受4个周期的研究药物。随 机接受DP3-25/30的患者将接受13个周期的研究药物。所有的患者将接受大约 1年的治疗。
研究协调者或指定的人将登记患者。患者被随机接受所述治疗方案中的一 个。在签署知情同意书前将不告诉患者所在的治疗组。
所有的患者，虽然是随机选择的，都在它们月经期开始之后的第一个星期 日开始接受OC治疗(“星期日开始者”)，并在整个研究中都作为星期日开始 者。根据简写的患者的信息卡和更详细的患者包装说明书(patient package insert，PPI)分配各剂量包装。
所有的患者将完成并下载加到电子日记中的信息。评估包括研究药物顺应 性、其它避孕形式的使用、出血模式、体重、发生率的评估和月经相关症状的 严重程度以及用于减缓这些症状的药物。每个人在电子日记上根据一系列预设 的问题自我记录信息。
计划各治疗组中的二百(200)个患者完成该研究。使用年龄为18-35岁的 患者的数据计算怀孕比例。年龄为36-40岁的患者也参与。
患者合格性
参与标准
患者必须满足以下标准才能参与研究：
1.性活跃的成年雌性动物(年龄从18岁到40岁)，具有生孩子的潜力，异 性恋，有怀孕的可能，健康，且：
·参与前具有OC使用史，间隔至少3个连续周期，撤退性出血(withdrawal bleeding)有规律(在不服用避孕药期间或在下一周期的最初三天期间出血)(继续 使用者)，或
·没有OC使用史(刚开始者)，或
·在参与前的6个月内没有OC使用史(以前曾使用者)
2.阴性尿妊娠试验
3.签署知情同意书
4.同意使用所研究的口服避孕药治疗作为她们的主要生育控制方法 (BCM)。
排除标准
如果患者满足以下任一标准，则从研究中排除：
1.具有对OC的雌激素或孕激素组分超敏的历史
2.具有对酒精或药物滥用的历史，在这种情况下，研究者认为该患者不 适合参与此研究
3.活跃烟龄大于34年
4.长期使用可能干扰口服避孕药的药效的任何药物
5.HIV或丙肝阳性的历史
6.具有对任何长期药物持续不顺应的历史
7.在参与前10个月内具有接受可注射的激素治疗(如，Depo-Provera， Pharmacia and Upjohn)的历史，或者在参与前3个月内放置了释放孕激素的宫 内装置(progestin-releasing intrauterine device，IUD)的历史，或者在参与前1个 月内取出避孕植入物的历史，或者在参与前3个月内接受其它任何形式的激素 避孕的历史
8.常规性共同使用除避孕套外的其它形式的避孕(IUD，子宫帽、避孕海 绵)。
9.近期接受手术或药物流产、小产、或阴道生产或剖腹产的患者，在参 与前必须具有至少两个正常月经周期。
10.在接受常规的口服避孕药时有异常出血史(突破性出血或撤退性出血持 续≥10天，或者有过多污点持续≥10天)
11.具有血栓栓塞疾病、血管疾病、脑血管或冠状动脉疾病史
12.未控制或未治疗的高血压(两次以上出现心脏收缩BP≥140mmHg，和 心脏舒张BP≥90mmHg)
13.已知或疑似患有乳腺癌、子宫内膜癌，或已知或疑似患有雌激素依赖 性瘤
14.未诊断的异常生殖器出血
15.肝腺瘤或肝癌病史
16.在使用OC前具有怀孕的胆汁郁积性黄胆(cholestatic jaundice)或黄胆 的病史
17.已知或疑似怀孕或目前在哺乳
18.高脂血症，需要使用抗高脂血的药剂进行积极的治疗
19.具有糖尿病、葡萄糖不耐受或妊娠糖尿病病史
20.在筛选时具有异常的实验室值的历史
21.在历史上、筛选、体检、骨盆检查或任何实验发现中具有任何临床显 著的禁忌口服避孕药的异常发现或病症。
22.在参与前30天内已参加了任何临床研究
23.在参与前30内已献血或者损失500cc以上的血液。
治疗方案
所研究的药物的描述
DP3-84/30
DP3-84/30方案中的所有药片，有84片各含有150微克左炔诺孕酮/30微 克EE，有7片各含有30微克EE，它们是白色的非压纹药片。每天服用1片组 合药片，连续84天，接着7天服用EE药片，为91-天循环，重复进行大约一 年(4轮)。各DP3-84/30剂量药盒被包装成3部分折叠(fold-out)的白色泡罩包装 卡(blister card pack)，其中前两个泡罩包装各有28片活性药片，第三个泡罩包 装有28片活性药片和7片乙炔雌二醇药片(总共35片)，用于各91-天循环。
将各泡罩包装卡密封在箔袋(foil pouch)中，标记上患者专门的标签。各箔 袋含有吸氧剂。在各临床访问中，分发一个箔袋、患者信息卡、PPI和防止儿 童使用的袋。
DP3-84/10
DP3-84/10方案中的所有药片，有84片各含有150微克左炔诺孕酮/30微 克EE，有7片各含有10微克EE，它们是白色的非压纹药片。每天服用1片组 合药片，连续84天，接下来的7天服用EE药片，为一91-天循环，重复进行 大约一年(4轮)。各DP3-84/10剂量药盒被包装成3部分折叠的白色泡罩包装卡， 其中前两个泡罩包装各有28片活性药片，第三个泡罩包装有28片活性药片和 7片乙炔雌二醇药片(总共35片)，用于各91-天循环。
将各泡罩包装卡密封在箔袋中，标记上各患者专门的标签。各箔袋含有吸 氧剂。在各临床访问中，分发一个箔袋、患者信息卡、PPI和防止儿童使用的 袋。
DP3-25/30
DP3-25/30方案中的所有药片，25片各含有150微克左炔诺孕酮/30微克 EE，3片各含有30微克EE，它们是白色的非压纹药片。每天服用1片组合药 片，连续25天，接下来的3天服用EE药片，为一28-天循环，重复进行大约 一年(13轮)。各DP3-25/30泡罩包装卡有25片活性药片，接着是3片乙炔雌二 醇药片(总共28片)，用于各28-天循环。
将各泡罩包装卡密封在箔袋中，标记上各患者专门的标签。各箔袋含有吸 氧剂。在第1-3次临床访问中，分发3个箔袋、患者信息卡、PPI和防止儿童 使用的袋。在第4次临床访问时，分发4个箔袋、患者信息卡、PPI和防止儿 童使用的袋。
所有的患者，尽管是随机选择的，都指导其在月经周期开始后第一个星期 日开始OC治疗(“星期日开始者”)。指导患者在每天的同一时间服用所研究 的药物。研究的第1天定义为研究药物的第1天。
给药
指定的人将分发所有的研究药物。所有的研究药物必须贮藏在安全的地 方，贮藏的温度约为15-25℃(59-77)。指导所有的患者在每天大约相同的时 间服1片药片。所有的患者都是“星期日开始者”。即，所有的患者都在她们 前次月经周期开始后或前次口服避孕药方案结束后的第1个星期天开始所研究 的药物的治疗。参与研究的所有患者在各连续的周期中都保持为星期日开始 者。
在所研究的OC治疗的最后一轮循环的撤退性月经结束后的1周，进行研 究结束的(end-of-study)评估。在患者接受最后一次给予研究药物的该次临床 访问中，都劝告她们在停止服用研究药物到结束最后的研究访问的时间间隔中 采用另外的节育方法。
在各临床访问周(第13、26和39周)，向随机选择为DP3-84/30或DP3-84/10 的患者提供13周(1轮循环)的研究药物。在开始研究时和在临床访问周(第12 和24周)，向随机选择为DP3-25/30的患者提供12周(3轮循环)的研究药物。 在第36周的临床访问中，向随机选择为DP3-25/30的患者提供16周的研究药 物(4轮循环)。
检查/试验
表5.研究计划
参数 筛选 访问1 访问2-4a 治疗结束 签署知情同意书 X 病历和避孕史 X 体检，包括骨盆检查 X X 体重、生命指征 X X X X 巴氏涂片 X X 随机化 X
临床实验室试验b X X 尿妊娠试验c X X X X 研究药物发放d X X 电子日记分发 X 研究药物顺应性测量 X X 不良事件记录 X  X
a随机选择为DP3-84/30或DP3-84/10的患者将在第13、26和39周访问， 随机选择为DP3-25/30的患者将在第12、24和40周访问。
b临床实验室试验包括CBC、血清化学、脂质特征谱(lipid profile)、尿分 析
c如果筛选在参与前2周以上结束，则在第1次访问时重复
d对于随机选择为DP3-25/30的患者，在第12、24周提供3轮的给药， 第4轮给药将在第40周提供。
访问研究程序
筛选和参与
患者将签署知情同意书。在参与前，在开始研究治疗前的4周内，所有的 患者将进行筛选评估，包括先前的病历和避孕史、吸烟史、体检(包括骨盆检查 和巴氏涂片)、生命指征和体重，以及临床实验室试验，包括全血细胞计数 (CBC)、血清化学、脂质特征谱、尿分析和尿妊娠试验。
所有的临床实验室评估(血液和尿液)将在中心实验室进行。所有的研究者 都将得到一本实验室手册，该手册概括了采样和运输方法。
如果筛选评估在开始研究治疗前2周以上结束，则在第1次访问时必须重 复尿妊娠试验。在巴氏涂片中报告有异常的患者将没有资格参与，除非研究者 判定该结果在临床上是不显著的，且不干扰该研究的进行。研究者的决定必须 记录在案。在参与研究前3个月内具有正常的巴氏涂片的患者将不需要重复进 行该试验。在患者的医学记录中必须有结果的拷贝。报告其细胞数量不足的任 何患者在参与前都必须再次测试，并记录为正常。然后患者参加到研究中。
访问1
访问1发生在开始研究治疗前月经周期的最后一周中(即，在未服用口服 避孕药的那些患者的月经期间或者服用口服避孕药的患者的第4周中)。在访 问1中，患者随机参与以下一个治疗组：
·DP3-84/30；150微克左炔诺孕酮/30微克EE，84天，加上7天的30微 克EE；或
·DP3-84/10；150微克左炔诺孕酮/30微克EE，84天，加上7天的10微 克EE；或
·DP3-25/30；150微克左炔诺孕酮/30微克EE，25天，加上3天的30微 克EE。
通过交互式语音响应系统(Interactive Voice Response System，IVRS)随机确 定治疗方案的安排。在签署知情同意书前不告诉患者治疗组安排。
对于那些在访问1前2周以上筛选的女性，将再进行尿妊娠试验。发放研 究药物，同时给予患者使用说明书。各患者也将得到一电子日记。训练患者使 用和管理电子日记。指导患者服用研究药物的各剂量，并指导她们在每天大约 相同的时间完成所有的电子条目。
访问2-4
所有的访问应在该循环的研究药物结束前的7天进行。在该循环的最后一 周前进行的任何访问将被记录为方案偏差(protocol deviation)。在该循环的最后 一周后进行并导致摄取研究药物失效的任何访问将被记录为方案违反(protocol violation)，其结果将导致该患者从该研究中撤消。在该循环的最后一周后进行、 但没有导致研究药物失效的任何访问(如患者接受紧急供应的研究药物)，将记 录为方案背离。
随机选择为DP3-84/30或DP3-84/10的患者将在第13、26和39周访问， 随机选择为DP3-25/30的患者将在第12、24和36周访问。在这些访问过程中， 向患者询问不良事件、同时使用的药物、吸烟史的改变和顺应性。还将记录生 命指征和体重。进行尿妊娠试验。使用过的研究药物将被返还，并由研究药师 或指定的人计数。
治疗结束
在该研究药物的最后一轮结束后的1周进行研究结束的评估。劝告患者在 停止服用研究药物到结束最终的研究访问之间的间隔中使用节育。将对患者进 行体检，包括骨盆检查和巴氏涂片(pap smear)。记录生命指征和体重。获得用 于临床实验室试验(包括CBC、血清化学、脂质特征谱、尿分析和尿妊娠试验、) 的血样和尿样。返还所使用的研究药物卡，并由研究药师或指定的人进行计数。 向患者询问不良事件、同时使用的药物、吸烟史的改变和顺应性。返还电子日 记。
研究后的访问
在研究结束/退出后，电话随访患者关于怀孕的情况，直到月经周期恢复正 常。进入研究前患者所基于的周期模式将决定其恢复到正常的月经周期。随访 的最少时间为3个月。在研究结束/退出后决定使用调节/改变月经周期的避孕 方法的患者将通过电话随访3个月。
仅对那些正患有严重的未解决的不良事件的患者或者那些在研究过程中 怀孕的患者进行研究结束后的临床随访。对正患有严重的不良事件的患者进行 随访，直到这些事件被满意地控制或解决。对怀孕的患者在分娩或怀孕终止后 进行8周的随访。随访评估婴儿的健康8周(分娩后)。这种随访可以是由家庭 医生、产科医生或儿科医生书面报告的形式。报告中止治疗后3个月内发生的 所有严重的不良事件(SAE)。如果研究者确定在研究结束/中止后的任何时间发 生的SAE是药物相关的，则要记录在案。
早期终止
退出或被退出该研究的任何患者都必须返还研究的药物和电子日记，并被 要求完成最终访问的所有程序。对所有患者的怀孕情况进行3个月的电话随访， 直到其月经周期恢复正常。向所有的患者电话随访3个月，询问严重的不良事 件的发生。
检查和方法
体检、病历和妇产科病史
在筛选和治疗结束或较早从研究中退出时进行全面的体检和妇产科检查， 包括巴氏涂片。巴氏涂片异常的任何患者都没有资格参与，除非研究者确定该 结果在临床上不显著且不会干扰研究的进行。研究者的决定必须记录在案。在 参与研究前3个月内其巴氏涂片报告在正常范围之内的患者将不需要重复测 试。患者的医学记录中必须有结果的副本。在参与前，报告其细胞数量不足的 任何患者都必须重复测试，并在参与前由研究者记录为在正常范围之内。
实验室安全测试
在筛选和治疗结束或较早退出研究时进行临床实验室测试。所有的临床实 验室试验在一个中心实验室进行。实验室测试包括CBC、血清化学、脂质特征 谱、尿分析和尿妊娠试验。此外，在每次临床访问时和在治疗结束时或在较早 从研究中退出时也进行尿妊娠试验。所有的尿妊娠试验都使用Sure Step怀孕 测试药盒(Applied Biotech，Inc.)进行。
怀孕
在研究结束后，对所有患者的怀孕情况进行3个月的随访。随访可以是电 话随访。如果在研究过程中或在研究结束后的3个月内发生怀孕，则使用超声 波确定所有胎儿的胎龄。对由于方法的失败而在研究过程中怀孕的患者，在其 分娩或怀孕终止后进行8周的随访。在分娩后，进行8周的随访评估婴儿的健 康。这种随访可以是与相关的儿科医生的电话交谈记录方式，或者是相关的儿 科医生的书面报告方式。
电子日记
患者将被要求填写电子日记。该日记被设计成询问一些与研究顺应性、出 血模式和通常与月经周期中激素波动相关的症状的发生有关的具体问题。这些 问题将以0-3的分值或使用10cm视觉模拟评分法(VAS)陈述剂量、顺应性、出 血模式和激素相关的症状。
使用手动数据采集装置收集患者的反应。电子日记向患者提供菜单式的图 表界面，以使用手动光笔输入日记信息(以及客观的数据)。输入的数据是电子 格式的，且在允许患者完成报告前，必须正确填写一些关键的字域。各报告将 通过拨号网络连接下载。
在电子日记中将加入警报，以在完成其报告时提醒患者。警报时间被定点 设置，且可专门对患者的偏好而设置。指导患者每天填写日记。输入回顾的数 据是不允许的；不能填写前些天的报告。一旦回答完各问题，患者将确认，且 不允许返回该问题以作修改。
要采集的关于激素相关症状的信息来源于经期前经历日程表(Calendar of Premenstrual Experiences，COPE)和第四版的《精神病诊断和统计手册》 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Forth Edition，DSM-IV)。
根据Mortola等〔Obstet.Gynecol.，89：179-83(1990)〕(在研究中，他们向 36位严格筛选的PMS女性和18位对照施用整整两个连续的排卵周期的COPE 手段)评估COPE手段的有效性和可靠性。应用于与PMDD相关的心理症状的 视觉模拟评分法的有效性在先前已有记载。
基于毒性的治疗改进
不期望研究药物中出现明显的毒性。但是，如果患者出现归因于药物的任 何症状或任何异常的实验室参数，这些症状或参数被患者和/或医师认为严重到 不可接受的程度，则应中断研究药物。
同时(concomitant)给予的药物
每月电话随访和每季临床访问时询问患者有关同时使用的药物的情况。研 究期间必须报告所有同时服用的药物(处方药和非处方药(OTC)，包括草药和营 养补充剂)，并记录到患者病情报告表(CRF)中。
需要使用已知与OC相互作用的药物开始长期治疗的患者将退出本研究。 需要使用已知与OC相互作用的药物进行间断性治疗(如抗生素治疗)的患者仍 保留在本研究中，并收到有关在整个周期中需要额外的避孕保护的劝告。患者 将得到已知与OC相互作用的药物的列表，并被告知一开出药物就要通知研究 协调员以收到正确的劝告。可通过电话进行通知和劝告，并且必须记录在患者 的CRF中。服用了已知与OC治疗相互作用的这些周期将不用于怀孕比例的计 算。
在研究中禁止服用紧急避孕药(“房事后避孕药”)。从服用了不是本研究 提供的避孕药的任何患者得到的数据都不能用于计算该周期的怀孕比例。
不良事件的报告
不良事件(AE)是任何反应、副作用、或在人中使用药物、生物产品或诊断 试剂而发生的其它不需要的事件，不论这些事件是否被认为与药物相关。
严重的不良事件(SAE)是满足下述任何一种标准的事件：
·致命或生命受到威胁
·需要或延长住院病人的住院期
·导致持久的或明显的无能(disability)/无力(incapacity)
·先天性异常
在“严重”定义中的术语“生命受到威胁”指发生该事件时使患者处于死 亡危险的事件。它不指假设上如果更严重则可能已经引起死亡的事件。应进行 医学和科学的判定，以决定重要的医学事件是否严重。虽然事件可能不是立即 威胁到生命、致命或导致住院，当其危及患者时，或者需要干涉以阻止上述严 重的结果出现时，应当认为该事件是严重的。
此研究的AE报道期在参与访问时开始，在最后的临床访问时结束。SAE 报道期要在最后的临床访问后持续3个月。对所有的SAE进行随访，直到其消 退或直到研究者评估该SAE为慢性的或稳定的。
先存在的病症(即，在AE报道期开始前存在、并记录在预治疗病历/体检 表上的疾病)不应报告为AE，除非该病症恶化或在AE报告期期间事件发作的 频率增加。
在研究期间，通过每月电话随访和每季临床访问记录AE。对于希望报告 其在计划的电话随访和临床访问期间出现的不良事件的患者，也可向其提供热 线(call-in)电话号码。
实施例6
在诊断患有经前综合征(PMS)和经期前焦虑症(PMDD)的女性中评估联合 盐酸氟西汀的两种连续的口服避孕药方案的多中心随机临床III期试验
研究设计的概要
在三手(three-arm)的、平行的、随机的、多中心的、安慰剂-控制的、双盲 的研究中，评估诊断患有PMS和/或PMDD的、需要避孕的女性连续口服避孕 药治疗的效力和安全性，作为91-天方案〔84天活性组合治疗，接着连续7天 给予低剂量的雌激素(DP3-91)〕，或者作为28-天方案〔21天活性组合治疗， 接着连续7天给予低剂量的雌激素(DP3-28)〕〕，其中大约连续6个月联合给 予盐酸氟西汀。
在开始研究药物治疗前和在该研究结束或退出时，对各研究组中大约 40-100名患者进行子宫内膜活检(以检测增生和癌的发生率)。
通过心理测量评分来测量所述28-天方案和91-天方案对经前症状的功效， 所述评分包括自我施用的视觉模拟评分法(Visual Analogue Scales，VAS)和预期 的每日症状表用于评估心理和身体症状。VAS测量紧张、易怒、焦虑、睡眠和 饮食模式、头痛、胃气胀、疼痛和乳房触痛以及增重症状。计算生理症状和身 体症状的总分值。患者和盲观察者在各访问时也完成PMTS。
研究人群
研究的对象为年龄在18-49岁、英语流利、能签署知情同意书、无使用口 服避孕药和选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)的禁忌、满足如《精神病诊 断和统计手册》(DSM-IV)定义的包括PMDD在内的PMS标准的女性。在研究 开始时和在各研究访问时所有的患者都被劝告使用其它形式的避孕方法。在研 究过程中，对所有的患者进行随访，询问怀孕情况。在研究过程中怀孕的患者， 在分娩后或怀孕终止后的8周内仍对其进行随访。在分娩后的8周对婴儿进行 随访。
剂量
患者将被随机参与以下治疗组：
(1)使用乙炔雌二醇和给予两个循环的盐酸氟西汀的91-天口服避孕药治 疗(DP3-91)，其中各循环包括：150微克左炔诺孕酮和30微克乙炔雌二醇(第1 循环的第1-84天，第二循环的第92-175天)、30微克乙炔雌二醇(第一循环的 第85-91天和第二循环的第176-182天)、20微克盐酸氟西汀(第1-182天)，以 及安慰剂，以维持盲期(第183-196天)；
(2)使用7个循环的乙炔雌二醇的28-天口服避孕药治疗(DP3-28)，其中， 各循环包括：150微克左炔诺孕酮和30微克乙炔雌二醇(7轮循环中的第1-21 天)、30微克乙炔雌二醇(7轮循环的第22-28天)和20毫克盐酸氟西汀(第1-196 天)；或者
(3)每天给予盐酸氟西汀，共196天：每天20毫克盐酸氟西汀(第1-196 天)，或者给予安慰剂，以维持盲期(第1-196天)。
研究的管理
该研究使用电子病情报告表和远程系统管理。各研究者将得到一台用于此 研究的程序化的便携式电脑。此系统允许研究者在临床访问期间下载和观看患 者的日记数据，也允许研究监视器快速询问数据。该系统还允许对研究位点增 加率、严重不良事件、怀孕和研究进展进行实时在线跟踪。
结果测量评分
初次结果定义为在视觉模拟评分法(VAS)和经前紧张综合征评分法 (Premenstrual Tension Syndrome Scale，PMTS)的基础上测量平均分值而获得的 PMS(包括PMDD)症状的减少。VAS将测量紧张、易怒、焦虑、睡眠和饮食模 式、头痛、胃气胀、疼痛和乳房触痛以及增重症状。促使患者使用100mm评 分尺度〔其中描述的范围从“无症状”(0mm)到“严重或极度严重症状”(100mm)〕 每天评价他们的感觉。PMTS由36个项目的由患者完成的评分尺度和由盲观察 者完成的10个项目的评分尺度组成。在某一特定的天对经前症状进行两个评 分法的评估。总分值从0(无症状)到36(存在所有症状且是严重的)。
第二次结果定义为在VAS中用身体症状的次级评分(sub-score)测得的 PMS(包括PMDD)症状的减少。VAS将测量头痛、胃气胀、疼痛和乳房触痛以 及体重增加症状。促使患者使用100mm评分尺度〔其中描述的范围从“无症 状”(0mm)到“严重或极度严重症状”(100mm)〕每天评价他们的感觉。除了记 录在纸张日记上的信息外，还使用标准的调查表确定患者是否产生任何副作 用。
统计学分析
对于初次分析，导出VAS评分尺度的平均值，以获得单一的VAS评分， 该评分评估综合的心理和症候性结果。在调整为用于基线VAS评分的效果后， 使用协方差(ANCOVA)分析方法比较黄体期从基线的平均减少百分比，该方法 评估了治疗组、中心和通过中心进行治疗的相互作用(treatment-by-center interaction)的效果。所有的统计测试都是双边的(two-sided)，显著性为0.05水 平。对各活性治疗和安慰剂进行成对比较。第二次分析包括用于PMTS和基于 10-项目盲观察者测量值的一组统计学测试。
实施例7
根据类似于实施例5所示出的方案，进行两个多中心的、随机的III期临 床试验研究。在两个临床研究中，监测出血的天数(撤退性月经和计划外出血)。
对于第一临床研究，患者随机接受以下口服避孕方案中的一个：
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇(EE)，服用84天；接着每天服用一次30微克乙炔雌二醇，共7天(DP3-84/30)；
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用84天；接着每天服用一次10微克乙炔雌二醇，共7天(DP3-84/10)； 或者
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用25天；接着每天服用一次30微克乙炔雌二醇，共3天(DP3-25/30)。
对于第二临床研究，患者随机接受以下口服避孕方案中的一个：
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇(EE)，服用84天；接着每天服用一次30微克乙炔雌二醇，共7天(DP3-84/30)；
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用84天；接着每天服用一次10微克乙炔雌二醇，共7天(DP3-84/10)； 或者
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用25天；接着每天服用一次30微克乙炔雌二醇，共3天(DP3-25/30)； 或者
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇(EE)，服用21天；接着7天服用安慰剂(常规的28一天口服避孕方案(“左炔 诺孕酮-炔雌醇片剂(Nordette)”))。
在两个临床研究中，随机接受DP3-84/30或DP3-84/10方案的患者将进行 4个循环的91-天治疗(指定的方案)。在两个临床研究中随机接受DP3-25/30方 案或在第二个临床研究中接受常规的28-天方案的患者将进行13个循环的28- 天治疗。
表7和8总结了第一和第二临床研究中，治疗组的每循环中突破性出血(定 义为计划外出血和/或点滴出血)的平均天数。在各个表中的中位数(每月循环) 代表每91-天循环转变为28-天循环时的突破性出血天数的中位数(中位数 *21/84或21/25，取决于组合治疗的天数)，以与“左炔诺孕酮-炔雌醇片剂”对 比(在第二临床研究中常规的28-天方案)。表7还示出了来自第3个III期临床 研究的数据(Anderson，F.D.，等人Contraception 68：89-96(2003))，该研究按 照类似于实施例5的方案进行，但是其中的患者随机接受以下四种方案中的一 个：
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇(EE)，服用21天；接着7天服用安慰剂(“Nordette”)；或者
·作为组合口服药片每天服用一次100微克左炔诺孕酮/20微克乙炔雌二 醇，服用21天；接着7天服用安慰剂；或者
·作为组合口服药片每天服用一次150微克左炔诺孕酮/30微克乙炔雌二 醇，服用84天；接着7天服用安慰剂(“Seasonale”)；或者
·作为组合口服药片每天服用一次100微克左炔诺孕酮/20微克乙炔雌二 醇(EE)，服用84天；接着7天服用安慰剂。
来自第三临床研究的Seasonale和Nordette数据示于表7。表8示出的所有 数据来自第二临床研究。
表7：每循环中计划外出血和/或点滴出血的天数，治疗组-仅为完整循环
方案  每月循环
(治疗组)* 循环 N 平均 SD 最小值 Q1 中位数 Q3 最大值 中位数 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 751 609 515 420 769 625 531 443 385 331 296 262 214 210 204 194 188 184 178 177 172 170 163 162 159 15.4 12.5 10.0 9.5 14.3 9.5 7.3 7.5 16.4 12.3 10.8 9.1 2.1 1.9 1.7 1.3 1.6 1.5 1.4 1.6 1.6 1.7 2.0 1.6 1.6 14.55 13.38 11.12 11.17 13.52 10.51 9.12 9.33 15.0 13.0 12.4 11.0 3.1 2.2 2.3 1.8 2.0 1.9 1.6 2.0 2.1 2.3 2.6 2.0 2.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 3 2 2 3 2 1 1 3 2 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 7 7 5 11 5 4 4 14 7 6 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 24 20 14 13 21 14 10 10 25 19 15. 5 15 3 3 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 2 74 82 62 68 73 63 50 58 84 66 62 55 19 12 12 14 11 14 8 14 16 20 19 11 13 2.8 1.8 1.8 1.3 2.8 1.3 1.0 1.0 3.5 1.8 1.5 1.0
*治疗组DP3-84/30和DP3-84/10的数据来自第一临床研究。来自第三临床 研究的相应的无雌激素跨接的长周期方案(“Seasonale”)和无雌激素跨接的常 规的28-天方案(“Nordette”)是用来比较的。
表8：每循环中计划外出血和/或点滴出血的天数，治疗组-仅为完整循环(第 二临床研究)
方案    每月循环
(治疗组)* 循环 N 平均 SD 最小值 Q1 中位数 Q3 最大值 中位数 DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 70 54 45 36 75 59 50 41 82 78 68 66 65 59 54 51 46 42 41 39 35 85 80 72 69 67 61 59 57 53 52 49 47 45 18.7 10.4 8.8 9.2 15.1 9.3 8.2 10.0 2.6 6.4 7.7 5.8 4.8 4.9 4.9 4.8 4.4 5.7 3.7 4.1 4.3 2.5 1.9 1.8 1.4 1.4 1.5 1.6 1.6 1.9 1.9 1.2 1.0 2.6 17.17 8.36 9.57 8.54 13.81 10.02 8.71 11.15 3.37 6.06 6.58 5.57 5.33 5.14 4.47 4.96 4.44 5.36 3.59 5.22 4.22 346 2.27 2.11 1.65 1.93 1.97 2.42 2.70 2.80 2.47 1.43 1.93 2.98 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 4 2 2 4 2 2 2 0 1 2.5 2 0 1 2 1 1 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 14.5 8.5 6 6 11 6 5 6 2 5 6 5 3 4 4 4 3 4 3 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 2 27 16 14 14.5 22 16 12 16 4 10 13 8 6 7 7 7 7 8 6 6 6 3 3 3 2 2 2 2 2 2 3 2 1 4 76 38 48 28 50 45 37 50 14 25 25 24 22 25 22 20 19 20 14 20 15 18 13 8 8 10 8 11 14 13 9 6 10 14 3.6 2.1 1.5 1.5 2.8 1.5 1.3 1.5 1.7 4.2 5.0 4.2 2.5 3.4 3.4 3.4 2.5 3.4 2.5 2.5 2.5
*所有治疗组的数据来自第二临床实验。
表9和10总结了治疗组每循环中撤退性出血(定义为计划外出血和/或点滴 出血)的平均天数。撤退性出血包括患者没有服用组合药片的任何天 (DP3-84/30和DP3-84/10治疗组的第85-91天，DP3-25/30治疗组的第26-28天)。 表11总结了第一和第二临床研究中在撤退期(withdrawal period)经历撤退性出 血的患者的百分比。
表9：每循环中计划外出血和/或点滴出血的天数，治疗组-仅为完整循环
方案
(治疗组)* 循环 N 平均 SD 最小值 Q1 中位数 Q3 最大值 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 751 609 515 420 769 625 531 443 385 331 296 262 214 210 204 194 188 184 178 177 172 170 163 162 159 3.1 2.8 2.5 2.5 3.3 3.1 2.8 2.7 4.0 3.6 3.4 3.6 3.4 3.1 3.1 3.0 3.0 2.9 2.8 2.9 2.9 2.7 2.7 2.7 3.3 2.20 2.15 2.14 2.22 2.08 2.05 2.02 2.03 2.1 2.2 2.2 2.4 1.5 1.6 1.6 1.7 1.7 1.7 1.5 1.8 1.6 1.7 1.7 1.7 1.9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 2 1 1 1 3 1 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 1 2 3 3 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 5 4 4 4 5 5 4 4 6 6 5 6 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 5 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 6 7 6 7 6 7 7
*治疗组DP3-84/30和DP3-84/10的数据来自第一临床研究。Seasonale和 Nordette数据来自第三临床研究。
表10：每循环中计划外出血和/或点滴出血的天数，治疗组-仅为完整循环 (第二临床研究)
方案
(治疗组)* 循环 N 平均 SD 最小值 Q1 中位数 Q3 最大值 DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 70 54 45 36 75 59 50 41 82 78 68 66 65 59 54 51 46 42 41 39 35 85 80 72 69 67 61 59 57 53 52 49 47 45 3.4 2.4 2.6 2.8 3.3 2.7 3.0 3.0 0.5 0.7 0.9 0.6 0.6 0.8 0.7 0.6 0.4 0.7 0.4 0.4 0.7 3.2 3.0 2.9 2.7 2.5 2.7 2.7 2.6 2.8 2.6 2.7 2.7 2.9 2.17 2.03 2.03 2.07 2.15 2.39 2.29 2.47 0.88 1.13 1.18 1.05 0.90 1.09 1.04 0.87 0.68 1.12 0.83 0.74 0.96 1.76 1.72 1.68 1.72 1.63 1.78 2.01 2.00 1.69 1.83 1.73 1.66 2.01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 1 1 2 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 2 1 1 1 1 1 2 1 2 1 1 4 2 3 2.5 3 3 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 5 4 4 4.5 5 5 5 5 1 1 2 1 1 2 1 1 1 1 0 1 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 7 6 7 7 7 7 7 7 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 7 7 7 6 5 7 7 7 6 7 7 6 7
*所有治疗组的数据来自第一临床研究。
表11：在计划的撤退性出血期内报告出血和/或点滴出血的患者百分比
临床研究 方案(治疗组) 循环 完整循环数 N (％) DP3-84/30 DP3-84/10 1 2 3 4 1 2 3 4 751 609 515 420 769 625 531 443 630 481 390 304 659 530 430 361 (83.9) (79.0) (75.7) (72.4) (85.7) (84.8) (81.0) (81.5) 第 二 DP3-84/30 DP3-84/10  DP3-25/30 Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 70 54 45 36 75 59 50 41 82 78 68 66 65 59 54 51 46 42 41 39 35 85 80 72 69 67 61 59 57 53 52 49 47 45 59 40 35 32 64 41 40 32 21 25 27 22 22 23 20 20 14 14 9 10 16 75 72 65 60 56 53 47 44 46 43 41 41 38 (84.3) (74.1) (77.8) (88.9) (85.3) (69.5) (80.0) (78.0) (25.6) (32.1) (39.7) (33.3) (33.8) (39.0) (37.0) (39.2) (30.4) (33.3) (22.0) (25.6) (45.7) (88.2) (90.0) (90.3) (87.0) (83.6) (86.9) (79.7) (77.2) (86.8) (82.7) (83.7) (87.2) (84.4)
表12示出了各个治疗组在预定的撤退性出血期内报告没有出血和/或点滴 出血的患者百分比。示出的数据来自第一和第二临床研究。表13示出了来自 第一临床研究的各个治疗组在整个循环中没有报告出血和/或点滴出血的患者 百分比。表13还示出了在第三临床研究中Seasonale和Nordette治疗组在整个 循环中报告没有出血和/或点滴出血的患者百分比。
表12：在计划的撤退性出血期内没有报告出血和/或点滴出血的患者百分比
临床研究 方案(治疗组) 循环 完整循环数 N (％) 第 一 DP3-84/30 DP3-84/10 1 2 3 4 1 2 3 4 751 609 515 420 769 625 531 443 121 128 125 116 110 95 101 82 (16.1) (21.0) (24.3) (27.6) (14.3) (15.2) (19.0) (18.5) 第 二 DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 70 54 45 36 75 59 50 41 82 78 68 66 65 59 54 51 46 42 41 39 35 85 80 72 69 67 61 59 57 53 52 49 47 45 11 14 10 4 11 18 10 9 61 53 41 44 43 36 34 31 32 28 32 29 19 10 8 7 9 11 8 12 13 7 9 8 6 7 (15.7) (25.9) (22.2) (11.1) (14.7) (30.5) (20.0) (22.0) (74.4) (67.9) (60.3) (66.7) (66.2) (61.0) (63.0) (60.8) (69.6) (66.7) (78.0) (74.4) (54.3) (11.8) (10.0) (9.7) (13.0) (16.4) (13.1) (20.3) (22.8) (13.2) (17.3) (16.3) (12.8) (15.6)
表13：在循环中没有报告出血和/或点滴出血的患者百分比
临床研究 方案(治疗组) 循环 完整循环数 N (％) 第 一 DP3-84/30 DP3-84/10 1 2 3 4 1 2 3 4 751 609 515 420 769 625 531 443 24 23 23 33 16 28 33 28 (3.2) (3.8) (4.5) (7.9) (2.1) (4.5) (6.2) (6.3) 第 三 Seasonale Nordette 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 385 331 296 262 214 210 204 194 188 184 178 177 172 170 163 162 159 4 6 11 9 6 5 13 11 8 7 10 16 12 12 10 9 11 (1.0) (1.8) (3.7) (3.4) (2.8) (2.3) (6.4) (5.7) (543) (3.8) (5.6) (9.0) (7.0) (7.1) (6.1) (5.6) (6.9)
图1-5示出了在第一和第二临床研究中各个治疗组的患者的出血和点滴出 血分布。图1和2分别示出了第一临床研究中DP3-84/30和DP3-84/10治疗组 中患者的数据。图3，4和5示出了第二临床研究中DP3-84/30、DP3-84/10和 DP3-25/30治疗组中患者的数据。
实施例8
记录在实施例7的临床研究中患者报告的不良事件。不良事件定义为任何 反应、副作用、或在人中使用药物、生物产品或诊断剂而发生的其它不需要的 事件，不论这些事件是否被认为与研究药物相关(见实施例5的方案)。在第一 和第二临床研究中报告某种不良事件的患者的百分比示于表14-20。各个表中 包括来自第三临床研究的类似的数据。
表14和15示出了在第一和第二临床研究中报告有月经过多和痛经不良事 件的患者百分比。也示出了来自第三临床研究中的相应的数据。不良事件译码 (MedDRA)可以在第一和第三临床研究之间不同，这样，在第一临床研究中报 告的一些被认为可能是月经过多的不良事件，也可能被认为是月经间期出血。
表14：治疗组和研究的月经过多的发生率
临床研究 方案(治疗组) N (％) 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 80 61 53 6 7 4 2 2 (8.90) (6.79) (11.6) (2.7) (7.6) (4.3) (2.3) (2.3)
表15：治疗组和研究的痛经的发生率
临床研究 方案(治疗组) N (％) 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 40 37 26 9 3 2 1 4 (4.5) (4.1) (5.7) (4.0) (3.3) (2.1) (1.1) (4.5)
表16示出了在第一和第二临床研究中报告有痤疮不良事件的患者百分比。 数据包括“痤疮，没有其它症状(Acne NOS)”、“恶化的痤疮(Acne Aggravated)” 或“胞囊痤疮(Acne Cystic)”(“NOS”指的是“没有其它症状”)的不良事件。 还包括来自第三临床研究的相应的数据。
表16：治疗组和研究的痤疮的发生率
临床研究 方案(治疗组) N (％) 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 57 54 21 10 3 9 2 2 (6.3) (6.0) (4.6) (4.4) (3.3) (9.6) (2.3) (2.3)
表17示出了在第一和第二临床研究中报告有以下种类的感染的不良事件 的患者的百分比：
·“膀胱感染NOS”
·“鼻咽炎”(包括链球菌所导致的咽炎)
·“窦炎NOS”(包括急性窦炎NOS)
· URI(包括“上呼吸道感染NOS”；“上呼吸道病毒感染NOS”；和“呼 吸道感染NOS”)
·UTI(包括“尿道感染NOS”；“尿道细菌感染NOS”)
·“阴道炎NOS”(包括“细菌阴道炎NOS”和“外阴阴道炎NOS”)
·“真菌阴道病NOS”
还包括了来自第三临床研究的相应数据。
表17：治疗组和研究的感染的发生率
感染 研究 方案(治疗组) N (％) 膀胱感染 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 10 10 6 7 0 0 0 1 (1.1) (1.1) (1.3) (3.1) (1.1) 鼻咽炎 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 98 103 106 70 17 13 14 13 (10.9) (11.5) (23.2) (31.0) (18.5) (13.8) (16.1) (14.8) 窦炎 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 66 65 46 25 1 7 4 3 (73) (7.2) (10.1) (11.1) (1.1) (7.4) (4.6) (3.4) URI 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 43 54 29 24 1 5 3 (4.8) (6.0) (6.4) (10.6) (1.1) (5.3) (3.4)
感染 研究 方案(治疗组) N (％) Nordette 1 (1.1) UTI 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 36 45 20 14 2 5 6 7 (4.0) (5.0) (4.4) (6.2) (2.2) (5.3) (6.9) (8.0) 阴道炎 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 16 22 11 5 2 5 3 4 (1.8) (2.5) (2.4) (2.2) (2.2) (5.3) (3.4) (4.5) 阴道病 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 25 20 9 4 2 1 3 1 (2.8) (2.2) (2.0) (1.8) (2.2) (1.1) (3.4) (1.1)
表18示出了在第一和第二临床研究中报告有头痛的不良事件的患者百分 比。这些数据包括“头痛NOS”、“紧张性头痛”、“窦性头痛”和“加重的 头痛NOS”的不良事件的所有报告。还包括来自第三临床研究的数据。
表18：治疗组和研究的头痛的发生率
研究 方案(治疗组) N (％) 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 63 58 110 79 8 4 7 5 (7.0) (6.5) (24.1) (35.0) (8.7) (4.3) (8.0) (5.7)
表19示出了在第一和第二临床研究中报告有恶心的不良事件的患者百分 比。这些数据包括“恶心”和“加重的恶心”的不良事件的所有报告。还包括 来自第三临床研究的数据。
表19：治疗组和研究的恶心的发生率
研究 方案(治疗组) N (％) 第一 第三 第二 DP3-84/30 DP3-84/10 Seasonale Nordette DP3-84/30 DP3-84/10 DP3-25/30 Nordette 51 47 34 21 5 3 2 6 (5.7) (5.2) (7.5) (9.3) (5.4) (3.2) (2.3) (6.8)
表20示出了在第一和第二临床研究中报告有抑郁的不良事件的患者百分 比。这些数据包括“抑郁”和“加重的抑郁”的不良事件的所有报告。还包括 来自第三临床研究的数据。
表20：治疗组和研究的抑郁的发生率
  研究   方案(治疗组)     N     (％)   第一   第三   第二   DP3-84/30   DP3-84/10   Seasonale   Nordette   DP3-84/30   DP3-84/10   DP3-25/30   Nordette     35     18     10     14     4     4     2     1     (3.9)     (4.2)     (2.2)     (6.2)     (4.3)     (4.3)     (2.3)     (1.1)
实施例9
初步计算了实施例7和8中参与第一临床研究的患者的怀孕发生率。结果 示于表21、22和23。
表21示出了在第一临床研究中在给予DP3-84/30或DP3-84/10方案的过程 中怀孕的体重为70千克或更重的患者和体重小于70千克的患者的数量。
表21：治疗失败率的珀尔指数(pearl index)计算：对于所有的患者，按重量 和治疗分类一仅为完整的循环(第一临床研究)
  方案   (治疗组)   重量分类   完整循环   数   28-天患者   月数  服药期间的  怀孕数   珀尔指数   DP3-84/30   ＜70千克   1372   4459.0  13   3.79   ≥70千克   918   2983.5  6   2.61   DP3-84/10   ＜70千克   1380   4485.0  5   1.45   ≥70千克   986   3204.5  3   1.22
在研究结束时监测第一临床研究的患者的怀孕发生率。表22和23示出了 DP3-84/30和DP3-84/10治疗组的患者在研究结束时最后一次服药后、最后服 药的两周内和最后服药的一个月内发生怀孕的数目。表22和23的值是药物研 究(study medication)的最后日期和怀孕日期的初步的待定证据(pending confirmation)。这些数据基于从研究中的怀孕信息获得的或从病情报告表怀孕 信息中获得的最后服药表示。
基于怀孕信息中的最后服药
方案(治疗组)   怀孕总数 最后服药之后 最后服药的两 周内  最后服药的一  个月内 DP3-84/30   36 19(52。8％)   5(13.9％)  11(30.6％) DP3-84/10   22 15(68.2％)   4(18.2％)  10(45.5％)
基于病情报告表怀孕信息中的最后服药
方案(治疗组)   怀孕总数 最后服药之后 最后服药的两 周内 最后服药的一 个月内 DP3-84/30   36 19(52.8％)   4(11.1％)   11(30.6％) DP3-84/10   22 14(63.6％)   3(13.6％)   9(40.9％)
实施例10
在24个健康的成年女性对象中进行单剂量、开放标记(open-label)、一段 时期的药物动力学研究来评估药片的单次剂量和稳定态的药物动力学，所述药 片含有0.150毫克左炔诺孕酮/0.030毫克乙炔雌二醇。研究的参与者被要求每 天服用一片(1×0.150毫克左炔诺孕酮/0.030毫克乙炔雌二醇)，服用84天；接 着7天每天服用一片仅含有0.030毫克乙炔雌二醇的药片。
第1天服药之后，采集服药前、服药后的24小时内的间隔中的系列血液 样品。在研究的第18、19和20天，在服药前采集样品。在第21天，采集服 药前、服药后的24小时内的间隔中的样品。在研究的第81、82和83天，在 服药前采集样品。在第84天，采集服药前、服药后的间隔中的样品。使用完 全确认的分析步骤测定血浆中左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的浓度。在研究的第 88、89、90和91天，在服用仅含乙炔雌二醇的药片之前采集样品。在研究的 第91天，在服药前和服药后的96小时采集样品。在第91天采集服药前的样 品，然后仅分析乙炔雌二醇在血浆中的浓度。
在研究过程中，在第1、21、84、91天和第98、105、119、133和147天 服药前还采集了血液样品，并分析促卵泡激素(FSH)、乙炔雌二醇、黄体生成 激素(LH)、游离睾酮和总睾酮。使用市售的标准临床化验测定各种激素的血浆 浓度。
图6-10示出了该研究过程中，服用左炔诺孕酮/乙炔雌二醇84天，接着7 天服用乙炔雌二醇的过程中，FSH、雌二醇、LH、游离睾酮和总睾酮的最小 (“Min”)、最大(“Max”)和中位数血浆浓度。还示出了给药完成后约56天(到 第147天)的激素的血浆浓度，其中患者没有服用激素。在第1天的各种激素的 血浆浓度代表开始服用左炔诺孕酮/乙炔雌二醇之前测定的血浆浓度，因而代表 基线血浆浓度。
可通过已存在的或本领域技术人员可以预期知道的任何临床、医学和药学 方法和技术使用本发明的化合物、组合物和方法，用于本文所述的医学和药学 用途。因此，应理解，上述各实施方式是用于阐述本发明，在不偏离本发明实 质和范围的情况下可对本发明进行各种变化和修改。
充分描述了本发明之后，应理解，本领域技术人员可以在很多不影响本发 明的范围或其实施方案的等价的条件、配方和其它参数范围中进行。本文所引 用的所有专利、专利申请和出版物均为全文引用，作为参考。