背景

通常，疼痛测量基本上是主观的。也就是说，尽管诊断方法(例如， MRI，x-射线，超声等)提供了精确地确定生理状态的数据，但疼痛的 测量几乎一直是通过要求来自患者的反馈来进行。例如，在给予阿片 样物质和/或其他镇痛药的情况下，特别是患者自控镇痛(Patient Controlled Analgesia，PCA)的情况下，客观测量患者体验的疼痛是理 想的，以监测，和可能超控(over-ride)不当的和过度的镇痛管理。因为 医师没有评估患者疼痛报告的客观方法，急性疼痛以及特别是慢性疼 痛的处理不足是普遍的，会经常发生，特别是对外周神经系统进行常 规的基于解剖学的放射研究或常规的诊断电生理学研究不能确认疼痛 源的情形下。即便在急诊部，当评估或治疗腿骨折或肩脱臼的患者时， 医务人员假定所有患者对类似剂量的反应类似，仅基于以往经验选择 镇痛水平，就可能处理不足或过度。

这种客观评估的缺乏也不利于患者自控镇痛(PCA)-经由泵静脉内 递送麻醉药以控制每小时输注剂量的基础速率以及患者自己每小时施 予的额外的麻醉药的剂量和频率-的调控。如果基础和额外的麻醉药推 注给药后，患者仍感疼痛，必须上调泵参数。这一过程需要经过训练 的护理人员的关注以及医师的指示，可能会导致不合宜的延迟和PCA 被调整合适前不必要的疼痛，此外，主要依赖患者对疼痛报告这一点 使患者有机会操纵医师以获得超出需要的疼痛药物治疗。

因为动物不能提供主观的疼痛程度的评估，它们不舒服的程度只 能通过注意它们的行为变化(例如，跛行)来推测，所以对它们来说， 疼痛的客观测量特别有价值。

除医学应用外，量化的参考数据在需要客观评估疼痛程度的任何 情况下(例如，诉讼、保险和残疾索赔)都是重要的。

诸如正电子发射断层成像(Positron Emission Tomography，PET)、 单光子发射计算机断层成像(Single Photon Emission Computed Tomography，、SPECT)、功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)的脑成像方法有时用于辅助理解在患急性的、用实验方 法产生的以及较不常见的、慢性疼痛的个体中的疼痛处理机制。诸如 LORETA(Pascual-Marqui et al 1999)的低分辨率qEEG脑成像方法可以 用于提供关于参与处理各种类型的急性和/或慢性疼痛的脑区域的生 理信息，以及治疗对这些区域生理活动的影响，但没有提供疼痛的客 观测量。

发明概述

本发明涉及检测疼痛的系统和方法。该方法包括下述步骤：生成 基于实验对象的脑波活动的脑波数据，将所述脑波数据与参考数据进 行比较以生成结果数据，以及确定作为结果数据的函数的该实验对象 体验的疼痛的存在。所述参考数据对应下述的至少一种：(i)群体常模 性数据(population normative data)，表示第一群个体无疼痛时的脑波活 动，(ii)群体参考数据(population reference data)，表示第二群个体在应 答施予他们的疼痛事件时产生的脑波活动，(iii)自身常模性数据(self normative data)，表示所述实验对象无疼痛时的脑波活动，以及(iv)主 观性群体参考数据(subjective population reference data)，表示第三群个 体在报告疼痛感觉时的脑波活动。正如本领域技术人员所理解的，从 其获取数据的多群个体可以彼此完全分离或者部分或完全重叠。此外， 本领域的技术人员会理解，基于个体或患者疼痛报告的任何数据可以 是对这一信息提示的反应或者是自发地提供的。

附图简要说明

图1显示了本发明所述的用于检测疼痛的系统的示例性实施方 案。

图2显示了本发明所述的疼痛评估算法的示例性实施方案的流程 图。

图3显示了聚类分析程序的示例性实施方案的流程图，该程序用 于建立疼痛评估算法中使用的聚类分析模块(module)。

图4显示了判别分析(discriminant analysis)程序的示例性实施方案 的流程图，该程序用于建立疼痛评估算法的一个实施方案中使用的判 别分析模块。以及

图5显示了本发明所述的检测疼痛的方法的示例性实施方案。

详细描述

结合下面的说明和附图可以进一步理解本发明，其中为类似的元 素提供相同的参照数码(reference numerals)。本发明描述了通过分析从 脑电图(EEG)采集的脑波数据检测疼痛的系统和方法。本领域的技术 人员会理解，可以以与本文描述的相似的方式处理与脑活动相关的其 他类型的数据以得到相似的结果。因此，EEG的描述和EEG特征的 具体描述是用于说明本发明的示例性实施方案，不应理解为限制本发 明的范围。例如，可以测量和量化对疼痛敏感的任一机体系统的活动 (例如，自主神经系统，发汗或皮肤电反应(GSR)，眼睛流泪，前额上 的肌肉-额肌、轮匝肌、眼睛周围皮肤的收缩等)以确定个体是否正体 验疼痛。此外，可以利用对任一脑区域的神经元和/或代谢活动的量敏 感的其他分析形式，例如，肌电图(electromyogram，EMG)、脑磁图 (magnetoencephalogram，MEG)、功能磁共振成像(fMRI)、近红外光谱 (NIRS)或其他光学断层成像方法(例如，SPECT)等。

尽管结合人类实验对象详述了本发明，本领域的技术人员会理解， 可以利用基本类似的方法从动物获得同样的结果。具体地，根据解剖 差异进行调整后，可以对诸如马、猫、狗等哺乳动物进行与所述对人 的分析类似的分析。最初，这种动物分析可能更普遍是通过比较疼痛 开始前后(例如，外科手术前后)的个体脑活动，应用自身标准，而不 是将实验对象的脑活动与群体数据相比。然而，本领域的技术人员可 以理解，动物的群体数据可以通过与下述针对人类实验对象的方式相 同的方式进行汇编。

正如本领域技术人员所理解的，脑电图(EEG)通过测量脑产生的 电信号的强度和模式来检测神经生理活动。电信号的自发振荡通常称 为脑波或EEG。EEG记录自发振荡的电信号和其他的电活动(例如，“噪 声(noise)”或非脑来源的电活动，由感官刺激引发的瞬时电位，例如， 事件相关电位(ERPs)等)。EEG通常用于辅助诊断儿童和成人的癫痫 症、占位性病变、神经和精神病症以及脑功能的其他异常。

在示例性实施方案中，对应脑活动的数据(例如，EEG)用于检测 和量化实验对象体验的疼痛。通过比较实验对象的EEG数据和一个或 多个数据库中的数据，对疼痛存在和缺乏时产生的脑波差异以及指示 不同疼痛程度的差异进行统计学评估。例如，可以将实验对象的EEG 数据与表示对照群体的正常脑波活动的常模性数据比较，所述对照群 体由与该实验对象基本类似的个体(例如，年龄、性别等)组成。例如， 在通过增加的量化刺激引入的不同程度的疼痛存在下，进一步将实验 对象的EEG数据与表示对照群体的脑波活动的比例(caled)或“校准的” 参考数据比较。数据库还可以包括表示疼痛存在或缺乏时实验对象脑 波活动的自身常模性数据，和/或从对照群体收集的自我报告参考数 据，这些数据表示该群体内的个体主观报告疼痛存在(例如，急性、慢 性疼痛)时的脑波活动。数据库还可以包括群体中的个体和/或所述实 验对象的病史和身体的和/或神经学检查结果。本领域的技术人员会理 解，术语数据库不是用于指代某一特定数据结构。而应该被广义地理 解为包括存在于任何类型存储器的任何可检索的数据记录的集合。

本发明涉及用于检测、量化和成像疼痛的系统和方法，即疼痛量 化指数/图像(Pain Quantification Index/Image)。该方法包括下述步骤： 从由定位于实验对象的头皮和前额上标准位置的不同数目的电极记录 的脑电活动中提取定量脑电图(quantitative electroencephalograph， qEEG)特征，将脑波数据与年龄适当的常模性数据比较以生成标准的 或Z-得分的结果数据，以及确定作为结果数据的函数的实验对象体验 的疼痛的存在和/或持续性和/或强度。数据库对应下述的至少一种：(i) 群体常模性数据，表示第一群个体无疼痛时的脑波活动，(ii)群体参考 数据，表示第二群正常个体在应答施予所述个体的一系列校准的疼痛 时产生的脑波活动，(iii)主观性群体参考数据(慢性和急性的)，表示第 三群个体报告分度(graded)或分级的(scaled)疼痛感时的脑波活动；以 及(iv)参考数据群(population of reference data)(慢性和急性例)，反映第 四群个体在干预后的脑波活动，所述干预已经改变了他们对疼痛主观 报告的陈述。

结果数据可以用于脑内异常qEEG活动最可能的神经解剖产生部 位的来源定位，所述异常qEEG活动通过PDI在头皮上检测。低分辨 率电磁断层成像分析(Low Resolution Electromagnetic Tomographic Analysis，Pascual-Marqui et al 1999)、可变分辨率电磁断层成像分析 (Variable Resolution Electromagnetic Tomographic Analysis， Bosch-Bayard et al 2001)或类似的方法是用于显现这些来源的逆向求 解技术(inverse solution techniques)的示例。基于概率MRI图谱 (Probabilistic MRI Atlas，Evans et al 1993)的横断层、矢状层或冠状层图 示计算的来源，使用调色板颜色编码各脑区域的每一体素(voxel)以表 现检测的来源的统计学意义。这些LORETA图像可以通过仪器来计 算，所述仪器使用按照国际10/20电极放置系统(International 10/20 Electrode Placement System，Jasper 1958)放置在头皮上的合适电极排 列并执行来自由个人台式电脑或笔记本控制和分析的一组数字放大器 的所有计算。

图1显示了本发明用于检测疼痛的系统1的示例性实施方案。该 系统1包括疼痛检测仪器(PDI)16，其提供对实验对象20在给定时间 体验的疼痛的客观的证实，以及任选的量化。在示例性实施方案中， 应用的PDI 16为用于临床和非临床情形下的轻便手提式设备。在后一 情形的实例中，EMT或本领域其他医疗人员可以利用PDI 16检测和/ 或量化实验对象体验的疼痛以便，例如，确定合适的疼痛管理策略， 或结合触诊等辅助作出初诊。可以将通过例如比较实验对象的EEG数 据与疼痛量化指数量化的疼痛记录在患者档案、工作相关创伤的雇主 档案等中以便将来参考。本领域的技术人员会理解，可以在其他多种 情形下使用PDI 16，这些情形包括，但不限于急性和/或慢性疼痛的管 理、康复治疗、治疗处方、治疗功效的评估、监测或调控包括患者自 控镇痛(PCA)递送在内的对患者镇痛药的递送、区分疼痛的水平、通 过合适的神经反馈模式减弱疼痛等。

PDI 16与电极8连接以接收对应于实验对象20的脑活动的电数 据。相似的电极放置可以用于记录SEP或EEG。以诸如国际10/20电 极放置系统(Jasper 1958)的标准排列，或者以选择的头、前额或颊上的 有利位置放置电极。定量分析电数据以生成数字定量EEG(qEEG)数据 和/或定量体感诱发电位(qSEP)数据，然后将其与数据库6中的参考数 据比较。正如本领域技术人员理解的，数据库6可以储存在PDI 16内 的存储器内或者可以经由无线或有线连接从例如远程存储器获取。可 选择地，数据库6的部分可以本地储存而其他部分从一个或多个远程 区获取。如下文更详细的描述，数据库6中的参考数据对应从下述个 体检测到的脑波数据：(i)正体验从无疼痛到极度疼痛的不同程度疼痛 (校准的疼痛标准)的个体，疼痛由实验确定并在下文作了进一步说明； (ii)在无疼痛时观察到的具有急性或慢性疼痛的个体(实验对象20)(自 身参考标准)；和/或(iii)自我报告疼痛(急性的或慢性的)的个体。实验 对象的脑波数据与数据库6的比较提示疼痛的存在/缺乏以及体验的任 何疼痛的量化。EEG数据和/或SEP数据的变化可以与数据库6中的 条件(condition)相关。例如，在疼痛治疗方案/程序中，将治疗前后的 实验对象的脑波数据与参考数据比较可以用于量化所述治疗或程序的 神经生物学功效，和/或指导另外的治疗。

在构建数据库6的过程中，可以针对群体中的每一个体生成EEG 和/或SEP，且分析EEG和SEP以生成参考数据。例如，可以分析静 息EEG和/或SEP以提取与个体的主观性疼痛(及相应的强度和/或持续 性)报告相关的特征。如本领域技术人员理解的，EEG功率谱中的峰反 映电极8抽样的脑区域内不同神经元集合的自发活化。SEP的波形中 的连续峰对应于对施予实验对象20的刺激相关的信号经过神经系统 连续的解剖区域，例如，内侧丘系通路结构时的处理。EEG功率谱的 形状和/或SEP中的峰的时限(timing)(例如，潜伏期)提供了关于神经 系统功能和通过神经元传递通路的信号处理的信息。

具体地，当从头皮特定部位记录时，功率的明显变化可能发生在 EEG功率谱的特定频率，在优选的示例性实施方案中所述头皮特定部 位为前额叶背外侧导联、前额叶框周(periorbital prefrontal)导联、扣带 回前部(anterior cingulate gyrus)上方的内侧额叶(mesial frontal)导联，对 自发活动敏感的皮层区上方的中央顶区内中线或偏侧导联，所述自发 活动来自到达对应疼痛感觉的皮层区的急性或慢性疼痛感觉输入。这 种对疼痛的明显反应从数据库6提取，并用于定义构成“qEEG疼痛判 别函数(discriminant function)，P1”的关键特征集的“qEEG疼痛标签 (pain signature)”。

可以以模拟或数字形式记录EEG数据。正如本领域技术人员理解 的，如果以模拟形式记录所述数据，则该数据是数字化的，并且随后 可以进行人为操作或任何其他确保质量的程序。随后，从质量合格的 数字数据中提取选择的特征集。简而言之，从获得的全部数据集中提 取与体验的疼痛的评估特别相关的来自qEEG数据的选定特征集，并 与包括下述至少一个在内的参考数据比较：(i)群体常模性数据，表示 个体无疼痛时的脑波活动，(ii)群体参考数据，表示个体在应答施予他 们的疼痛事件时产生的脑波活动，(iii)主观性群体参考数据(subjective population reference data)，表示个体在报告疼痛感觉时的脑波活动， 以及(iv)参考数据群，表示个体在改变主观疼痛报告的干预后的脑波活 动。之后，分别在步骤130和135中，针对提取的特征计算单变量或 多变量(例如，马氏距离(Mahalanobis distance))数据特征，并且在适当 的情形下转化这些特征以获得正态高斯分布。正如本领域技术人员可 以理解的，变化的真实值或差异分数可以交替作为标准，不需这些转 化或获得标准分数。

例如，在提取选定特征集程序的第一步中，使用ANOVAS和其 他统计学方法以在外部qEEG数据库内检出特征“A”(或其他标准值)， 所述特征在感兴趣的两组或更多组(诸如体检疼痛的个体与无疼痛的 个体比较)之间有显著的差异。然后，来自第一步的结果，即特征“A” 的集合被输入到诸如多重逐步判别函数的分类器函数(classifier function)，其结果(a)本身作为分类器函数被随后考虑为疼痛评估策略 的部分和/或(b)用于简化特征数目得到更敏感的特征“B”集合以进入可 能包括，例如，聚类分析的下一步骤。输入特征“B”集合进行聚类分析， 其结果(a)本身作为分类器函数被随后考虑为疼痛评估策略的部分和/ 或(b)用于简化特征数目得到更敏感的特征“C”集合，其可以单独使用或 与特征“A”或“B”集合组合作为逻辑回归(logistic regression)的输入。类 似地，可以使用神经网络，其接收从qEEG数据提取的大的未经选择 的特征集作为输入并输出简化的特征“D”集合，所述简化的特征“D”集 合本身作为分类器函数可以随后被考虑为疼痛评估策略的部分和/或 用于简化特征数目以得到更敏感的特征集，其与特征“A”的集合和/或 特征“B”的集合和/或特征“C”的集合组合输入逻辑回归。可选择地，正 如本领域技术人员所理解的，单一的分类器函数可以用于评估感觉到 疼痛的可能性，且可以将来自单一分类器函数的结果与来自数据库的 数据比较以确定疼痛存在与否以及其强度和/或类型。

此后，如下文将更详细地描述的，将数据输入一个或多个分类器 函数，将它通过所述函数与数据库内代表具有相似或相关状态的疼痛 的个体亚组在统计学上关联起来。本领域的技术人员会理解，可以利 用代表相似数据或其他预先确定的标准的查找表或其他结构来取代所 述数据库。通过将诸如回归的决策分类器函数应用到个体数据，可以 确定个体被恰当地分到具有确定程度和/或类型的疼痛的组内的统计 学可能性。回归模块(优选实施方案是逻辑回归)符合普通的斜率累积 模型，其是基于应答类别(response categories)的累积概率而不是个体概 率的平行线回归模型。考虑进n个个体的k个预测变量，所述模型为：

Log[pi/1-pi]＝α+β1xi1+β2xi2+...+βkxik。

这一等式应用到个体，并作出疼痛评估，所述等式事先已经基于 包括耐受不同量/类型的疼痛的个体和实验对象的数据库验证过。本领 域的技术人员会理解，在其它实施方案中，出于评估疼痛的目的，可 以将任一或组合的判别函数、聚类算法、神经网络和/或其他分类器函 数应用于该数据。

本领域的技术人员会理解，尽管下文描述的疼痛评估算法180的 示例性实施方案明确地公开了利用聚类分析模块400、判别分析模块 500和逻辑回归模块这样的顺序的步骤，本发明的疼痛评估算法可以 包括处于任何特定顺序的这些模块的某些或全部。此外，通过各种其 他分类器模块，诸如通过使用神经网络获得的规则也可以并入疼痛评 估算法180以生成对患者预期认知下降的预测。此外，正如本领域技 术人员理解的，对数据库进行任一或全部改变和分类器算法的改良、 完善或将来迭代后，疼痛评估算法180利用的所有模块可以重新导出 和/或改进。然而，在优选的实施方案中，逻辑回归是这一程序的最后 步骤。例如，如图2所示，在步骤1(200)中，将选择的特征输入到诸 如例如判别函数的分类程序中，以确定两种或多种程度的疼痛的相对 概率。也可以将该分析中确定的特征集输入到诸如聚类分析和/或逻辑 回归的其他分类器函数。

例如，在步骤2(210)中，将选择的特征输入到诸如例如聚类分析 的分类程序中，以确定实验对象体验疼痛的相对概率，其对应于反映 不同程度和/或类型的疼痛的两个或更多个聚类的概率。这一分析中确 定的特征集可以用作诸如判别分析的其他分类器函数和/或逻辑回归 的选择的输入。

然后，在步骤N(220)中，将选择的特征输入到例如，诸如回归和 /或逻辑回归的分类程序中以确定两种或更多种状态的疼痛的相对概 率。这一分析中确认的特征集也可以用作诸如聚类分析和/或判别函数 的其他分类器函数的选择的输入。

此后，如本领域技术人员理解的，在步骤230中，使用接受者操 作特性(Receiver Operating Characteristic(ROC))曲线将由步骤N的分 类器函数计算的概率分数换算为可信度。使用灵敏度对特异性的图， 可以确定对应于不同P水平的概率(诸如0.10，0.05，0.01等)。如本领域 技术人员可以理解的，当利用多个分类器函数的计算结果做出疼痛评 估时，可以在步骤240中使用“投票策略(voting strategy)”将它们结合。 此外，疼痛评估算法可以利用另外的数据(例如，关于先前存在的状态、 临床史/临床症状，神经生物学或遗传信息的数据)以进一步改进疼痛 评估。

“QSEP疼痛标签(pain signature)”以类似的方式从介导疼痛感觉的 脑区域的记录中导出，所述疼痛标签反映为患者SEP的振幅、峰潜伏 期或峰之间的间隔、选择的潜伏点之间的SEP下的面积、选择的形态 描述符或神经解剖分布的变化，所述患者SEP由不同的校准强度的恒 定电流或红外激光脉冲经校准的刺激诱发的。这些刺激被递送到身体 表面的特定位置(例如，手腕的正中神经)或可以直接递送到与被报告 疼痛最严重的区域最接近的皮区或身体表面区域。在这种应用中，SEP 波形可以与校准的常模性数据库定量比较，或者，如果疼痛是单侧的 或以另外的方式局部化的，通过与罹患部位的刺激诱发的SEPs相对 于相应的或同伦的非罹患的对应侧或对照区域比较。可以使用多种数 学技术，诸如独立的组分分析(ICA)、主要的组分分析(PCA)或区域或 刺激条件或强度之间的t-检验进行定量的SEP分析(qSEP)以将SEP分 解为定量描述符和将实验对象的SEP描述符值与常模性描述符值比 较，所述常模性描述符值获自与上述针对qEEG描述的那些类似的常 模性或疼痛参考数据库。疼痛标签的要素用作“qSEP疼痛判别函数. P2”的变量。

qEEG和/或qSEP用于检测实验对象脑波中的疼痛相关的活动， 以一个或多个参数表示。在qEEG中，参数可以包括，但不限于特定 宽带频域(例如，δ，θ，α，β，γ)的功率，或者使用在脑预先选择的部分中 的极窄带(VNB)谱分析量化的某特定频率中的功率，在脑预先选定部 分之间的任一宽频带或VNB频带中的功率的一致性和/或不对称性。 在qSEP中，参数可以包括脑预先选定部分中的潜伏期、振幅和/或任 一峰下面积，总SEP的一致性和/或不对称性和/或来自脑的任何成对 的相应部分(脑两半球之间)的个别峰，同一半球(半球内)上的任何成对 电极之间的功率比或不同步性。在分析qEEG和/或qEEG时，可以生 成脑内电流源的三维图像，且参数可以包括在选择的脑内体素的任一 频率处的功率和/或电流和/或Z-分数，或者与SEP波形的分析历元 (analysis epoch)中的特定峰潜伏期或潜伏间隔期相关。

如图1所示，PDI 16与应用到实验对象20的头皮的一个或多个 EEG电极8偶联，所述实验对象正在任一选择的配置(例如，10/20系 统)中被分析疼痛的存在。当构建数据库6时，电极8与群体中的个体 的头皮连接。本领域的技术人员会理解，任何常规的EEG生物传感器 电极可以与本发明联用，且电极8可以是可重复使用的或一次性的。 例如，电极8可以是预胶化的、自粘式一次性电极。可选择地，电极 8可以有多个小倒钩、针电极或临时附着到头皮的导电圆盘。电极8 也可以利用导电胶体提供对头皮的迅速和安全的附着，同时限制由电 极8返回的电信号中的干扰噪声。在其他示例性实施方案中(例如，手 提系统)，电极8可以与放置于实验对象20的头上的帽状物连接，所 述帽状物适应将电极8置于相对于头皮的任何选择的配置 (configuration)。所述帽状物可以使电极8在非临床环境下方便地放置， 并减少了与电极8附着到头皮相关的问题。在另一示例性实施方案中， 电极8可以包含在阵列中自粘式材料条中。因此，PDI 16可以被配置 为接收来自任何数目和/或类型生物传感器电极的数据，以及被配置为 分离电极8组的数据，从而允许，例如，在医院病床上、神经创伤ICU、 多医院创伤网络等中例如多个患者的同时使用。在这一实施方案中， 数据库6可以由几个实体同时组成。电极8可以通过有线或无线连接 与PDI 16连结。使用有线电极，导联可以将信号从电极8传递到PDI 16，而用无线电极，无线电频率信号利用无线电频率发射器可以将信 号传递到PDI 16。PDI 16包括接收装置(例如，电缆连接器、无线电频 率接收器)来接收来自电极8的信号。因为PDI 16可以被配置为接收 来自多个实验对象上的电极的信号，系统1可以在多张病床、神经创 伤ICU、多医院创伤网络等应用。刺激器13可以(通过连接器)与PDI 16 连结或整合，例如，当监测SEP和/或构建数据库6时。刺激器13可 以将一个或多个疼痛事件以某一选择的反复率施予实验对象20和/或 群体中的个体，通常为1秒5-11个脉冲，或以任意的间隔。刺激器13 可以包括或受软件控制，所述软件用于改变疼痛事件的类型、强度和/ 或持续时间以生成SEP和脑活动刺激的多种类型的疼痛，例如，神经 性、肌肉骨骼性或内脏性的、单侧或双侧的、局部的或全身的、急性 的或慢性的、情绪的或精神的疼痛等。

为了比较区域敏感性以及避免习惯化(habituation)，可以通过PDI 16控制刺激部位和/或强度。疼痛事件在类型和/或持续时间上可以变 化，从模拟瞬时疼痛到慢性疼痛。刺激器13可以利用电、机械、化学、 光学和/或热机械装置和/或作用于听觉的声音或作用于视觉的场景来 模拟疼痛事件。例如，刺激器13可以将电击，激光刺激、压缩力和/ 或温度变化施加于个体以引发“精神疼痛”。在一个示例性实施方案中， 刺激器13将可变的电流或激光能量施加于感觉神经(例如，腕关节的 正中神经、踝关节的胫后神经、皮肤表面等)以使施予的疼痛的量可以 精确控制，同时PDI 16测量个体与疼痛发作关联的脑活动以捕获SEP 数据，以及对应于个体体验的疼痛的其他数据，例如qEEG、听觉诱 发电位、视觉诱发电位、EKG等。

可以设计多式刺激以区别精神疼痛(例如，情绪的或心理的)和身 体疼痛，且可以包括图解视觉图像或声音的反复出现，特别是在评估 患有创伤后压力失调(PTSD)的患者时。

电极8可以放置在选择的部位上方，或在传统的10/20系统中， 以收集脑波并从中生成EEG和SEP数据。利用信号源定位算法，例 如，低分辨率电磁层析成像分析(LORETA)、可变分辨率的电磁层析成 像分析(VARETA)等，也可以利用这些脑波来构建三维脑图像。利用 这些方法，可以评估反映意识、疼痛的性质和强度的脑区，其包括， 但不限于前额皮质的背外侧、内侧、中间和眶周区，岛叶，扣带回的 前、中和后区，中央和顶叶皮质的体觉区，杏仁核，豆状核和丘脑。 电极8可以放置于选择的区域上方，或放置在传统的10/20系统中以 收集脑波并从中生成EEG和SEP数据。

由电极8监测的电信号传递到PDI 16中的高增益、低噪声放大器 17，然后通过滤波装置19过滤以检测和除去信号的人为污染。在电信 号中检测人为假像(artifact)可以通过下述方法实现，例如，(1)检测相 对于统计学参数的非平稳性，所述参数来自EEG多个连续的2.5秒长 区段的滑动窗口(sliding window)，(2)应用定义诸如EMG(身体)，EKG (心率)和/或眼电图(眼运动)的常见人为假像(artifact)的特征的一组规 则，(3)使用独立的组分分析(ICA)通过多变量统计学程序和/或分形维 数分析以鉴定人为假象。如本领域技术人员可以理解的，滤波装置19 最小化了噪声和/或其他来自例如，实验对象的运动、电极放置松动、 干扰等其他人为假象的影响以生成代表和局限于实验对象20的脑活 动的数据。可以借助从动屏障来保护电极以减少人为假像。

去除人为现象后，使用诸如快速傅里叶变换(FFT)、微浪分析或分 形维数分析的在大约2.5秒长的EEG的样本上进行的信号处理技术， 可以对EEG进行光谱分析。EEG功率谱可以分为宽带(例如，低δ (0.5-1.5Hz)，高δ(1.5-3.5Hz)，θ(3.5-7.5Hz)，低α(7.15-10Hz)，高α (10.0-12.5Hz)，β(12.5-25Hz)1，低γ(25-35Hz)，高γ(35-50Hz)和特高 (50-200Hz))。可以计算所有导联的所有频率相对所有导联的所有频率 的方差-协方差矩阵以评价频谱和双频谱。也就是说，所有导联内和所 有导联间的不同频率之间的相位关系和相位相干性会被检测。

可选择地，频谱可以分为宽度大约为0.39-0.50Hz的极窄带(VNB)。 绝对功率和相对功率、单极和双极偏差(derivation)、双侧对称、对应 导联之间的相干性和双相干性、所有成对导联之间的相干性和双相干 性和功率梯度以及上面所列特征的多种组合的多变量压缩(例如，马氏 距离)可以计算出并表达为相对于常模分布的分数(例如，Z-分数)。类 似地，分形维数可以在一个和两个之间变化，可以构建分形数据库， 可以计算针对疼痛存在或不存在时来自不同电极的EEG的分形Z-分 数。

放大器17放大由电极8监测的电信号，使用例如，约100,000dB 的放大增益，高输入阻抗(约1兆欧姆)，约0.5Hz-1500kHz的宽带和/ 或低于约1μV的噪声水平。放大器17可以包括输入绝缘电路以免电 流泄漏，诸如光电二极管光发射二极管绝缘联结器，且可以通过本领 域已知的射频滤波器和/或60-循环陷波滤波器保护其免受电干扰。通 过放大器17输出来自每一电极8的放大的电信号，且通过模拟变数字 转换器(analog-to-digital converter，ADC)18将其转换为数字信号，在 示例性实施方案中，所述转换器以每秒约8,000样本的最小转化率及 24位的分辨率运行。注意的是，这可以通过使用针对每一电极的24 位数字放大器实现。

将数字信号传送到数字信号处理器(DSP)21，其可能包括在中央处 理器(CPU)25内或与中央处理器(CPU)25电学联结。如本领域已知， DSP 21利用数字信号处理技术以过滤数字信号，且CPU 25比较DSP 21输出的信号和储存于数据库6的参考数据，所述参考数据本地储存 于PDI 16中的存储器内(例如，非易失性存储器)或通过网络远程获取 (例如，因特网、内部网)。本领域的技术人员会理解，PDI 16可以通 过有线和/或无线连接与网络联结。作为比较的结果，CPU 25输出表 示是否检测到疼痛的数据，如果检测到疼痛，疼痛的量级(即，对应疼 痛指数)。下文将进一步描述数字信号的分析。

PDI 16可以包括或与一个或多个输入/输出(I/O)装置24联结。在 示例性实施方案中，PDI 16与显示实验对象20的脑波数据(即，EEG)、 参考数据和/或疼痛指数等的显示器联结。PDI 16可以包括用于配置 PDI 16的组件/设置和处理EEG的键盘、打印EEG和/或包括疼痛指数 在内的其他实验对象相关数据的打印机，和/或任何其他与PDI 16整 合或可与PDI 16联结的其他外周组件。为了与这些或任何其他外周组 件通讯，PDI 16优选包括与所述组件通讯的合适的硬件端口和软件驱 动程序。

qEEG分析可以揭示超出数据库6中确认的常模性阀值的定量变 量值，表示存在疼痛。可选择地，从qEEG和/或SEP测量中选择的样 本可以输入一个或多个分类器函数，例如，诸如判别函数和/或回归方 程以确定疼痛的存在/强度。第一判别函数A评估正体验疼痛的概率 (A＝存在疼痛)，第二判别函数B评估没有在体验疼痛的概率(B＝没有 疼痛)。注意，A可以是qEEG疼痛判别函数P1，qSEP疼痛判别函数 P2，或者其和P1+P2，多模式qEEG加qSEP疼痛判别函数。那么， eA+eB＝1，且eA/(1-eB)等于疼痛存在的概率P(从0.00至1.00)。使用 这种方法或其他任何合适的方法可以校准疼痛量化指数(PQI)以对应 疼痛的临床等级，所述等级从无疼痛、不舒服感、轻度疼痛、中度疼 痛、严重疼痛到无法忍受的疼痛。本领域的技术人员会理解，可以通 过训练神经网络获得类似结果以达到相同的结论。可以将所述系统设 定为只要PQI至少是阈值水平t-即，只要eA/(1-eB)＞t，则确定实 验对象正体验疼痛。取决于假阳性的结果，这一阈值水平可以变化。 例如，系统可以确定实验对象正在感觉疼痛，只要t值≥0.95。对于假 阳性结果更为严重的情况，所述系统可以确定所述实验对象正感觉到 疼痛，只要值t≥0.99。此外，本领域的技术人员会理解，真实的数据 可以给出eA+eB的结果，其尽管接近1但不等于1。

当构建数据库6时，CPU 25指示刺激器13给予个体疼痛事件。 例如，当在个体中进行疼痛敏感度的SEP评估时，CPU 25指示刺激 器13以某一重复率(例如，约9.7Hz)给予位于腕关节正中神经上方的 一对电极恒定电流脉冲波列。以约5mA至约25mA(或至个体认为太 疼痛以至几乎不能忍受的最大强度)的强度逐步给予约250个脉冲，每 一个具有约200μs的方波持续时间。每一强度下，将给予脉冲期间生 成的EEG数据在脉冲至脉冲的间隔期内进行频谱分析(例如，快速傅 里叶变换)以监测跨经放大器17的带宽区间(例如，约0.5Hz)的每一极 窄带(VNB)频率的振幅和相位。可选择地，EEG的连续采样可以用每 一脉冲波列(例如，SEP潜伏期历元(SEP latency epoch))中每一刺激发 作开始至恰在下一刺激发作前的采样点的每次采样来平均。因此，构 建被锁时(time-locked)到脉冲递送时间的时间连续电压以呈现由每一 刺激引发的单一体觉诱发电位的波形。因此，脑活动数据可以用于构 建功率谱或被平均以提供为可更新的平均SEP(ASEP)，其是在每一强 度分别采集的N个采样的和(例如，锁时到刺激发作的250个SEP潜 伏期历元，除以采样数)。当计算时，功率谱和/或ASEP值可以储存在， 例如，PDI 16的存储器内、可移动的存储介质和/或传送到远程存储设 备。

如本领域技术人员所理解的，脑电活动记录数据可能被与身体活 动(例如，眼睛活动)、异常的生理事件或周围环境电噪声等有关的电 压污染。这些电压通常高于脑活动产生的电压，本发明利用算法使这 类污染事件的影响最小化。例如，当通过EEG放大器检测脑活动时， 通过计算20秒滑动窗口的均方根(rms)-电压且将该rms-电压乘以选定 常数，可以连续计算EEG通道的可更新的电压阈值(或者在多于一个 EEG通道的情形下分别计算每一通道的阈值)，以使rms-电压约为电 信号幅值的0.2标准偏差。过滤EEG以弃去包含大于阈值的电压的电 信号区段。在示例性实施方案中，所述阈值是rms-电压的倍数，约等 于幅值标准偏差的6倍。在其他示例性实施方案中，阈值是预期由脑 活动生成的静态值(即，高于该值的所有电压都被认为产生自人工假 象)。通过这些或相似的消除干扰方法从记录中去除非脑来源的电活动 后，可以假定剩余的电信号基本上是无人为假象的，且将其汇编形成 连续的、无人为假象的脑电活动采样以用于进一步的qEEG或qSEP 处理。通过滤波装置19使SEP消除噪声，从而可以除去EEG相关的 正在进行的脑电活动以及剩余的非脑来源的电噪声，这一点在题目为 “胎儿脑监控器”的美国第6,566,861号专利中有描述，该专利的全部内 容通过引用特别并入本文。

重要的是，提供的装置使PDI适应性监测获得的数据的质量以确 保可接受的测试-再测试可信度且确保获得足够的信息，同时避免过多 的和/或多余的数据。这一点特别重要，因为数据收集过程可能涉及患 者或实验对象的不适。尽管维持使操作者收集预先确定量的数据的选 项是理想的，有许多方法，通过这些方法自适应性质量控制可能更有 效地实现。实现此类可信度自我评价的一个示例性手段是在获得数据 时逐步计算感兴趣的所有变量的“变异系数[除以平均值的标准偏差]”， 或者CV，所述所有变量是例如，诸如每一频率的VNB频谱功率或每 一导联的SEP幅值。当CV集中于预先选择的限定可接受度的阈值内， 数据被认为是可接受地可信的，即“可再现的”。可选择地，可以通过 交替地将区间分配给两个相互连锁但独立的采样来构建奇偶分半(odd and even split halves)，每一个包含，例如，来自约25个刺激的10次 光平均值(light average)以包含250个“奇数”和250个“偶数”采样的总 数。可以在每一光平均值的每一采样点计算分半(split halves)中的每一 个内的标准偏差：

${\sigma }^2=[\underset{i=1}{\overset{10}{\Sigma }}{V}^2/N]-\left[\underset{i=1}{\overset{10}{\Sigma }}{(V/N)}^2\right]$

其中V＝每一时间点的电压

V2/N＝电压的平方均值，以及

(V/N)2＝电压均值的平方。

当PDI表明个体正体验疼痛时，表明这一点的测量应该优选可信 地可以再现。使用如下的每一时间点t的t-检验可以检验可再现性：

$t=\frac{(V_1-V_2)}{{|{{\sigma }_{V1}}^2+{{\sigma }_{V2}}^2|}^{1/2}}$

在可选择的实施方案中，可以利用在具有最小相关性的阈值的整 个波内的交叉相关性，可以接受所述最小相关性以表示可信度。一旦 在每一时间点的均值和电压的常模性数据可以利用，本发明的方法可 以用于检测以及量化实验对象20体验的疼痛。例如，如果检测的疼痛 显著性P＞0.05，重复可得到p2＜0.0025。来自两个分半的结果可以合并 (即平均化)显示，突出显示重复的显著性结果。

在另一示例性实施方案中，数字梳状滤波器用于降低电信号中的 噪声的副作用。例如，系统1可以使用数字梳状滤波器，其在题目为 “Interoperative Monitoring or EP Evaluation System Utilizing an Automatic Adaptive Self-optimizing Digital Comb Filter”的美国专利号 4,705,049中描述过，该专利的全部内容通过引用的方式特别地并入本 文。如上文提及的，PDI 16可以利用数字梳状滤波器来改善由电极8 采集的电信号的信噪比(signal-to-noise ratio，SNR)。在数字梳状滤波 器中，使用时控相位变异参数(phase variance parameter)来选择带通频 率以形成梳齿来对应于疼痛事件的存在和不存在。如本领域的技术人 员所理解的，最佳数字过滤可以是用于改善SNR的信号平均化的一个 选择。例如，如果刺激器13产生约250个体觉事件(每秒9.7事件)用 于信号平均化，SEP与疼痛事件同步，而噪声是随机的。当计算SEP 时，将噪声降低到与刺激例如疼痛事件的数目的平方根成比例。然而， 信号平均化与数字疏过滤相比较慢。因为EEG和周围的噪声可以为约 100-250μV，简单的信号平均化后，剩余的非SEP“噪声”仍可以高达 15μV。峰间的SEP幅值大约为2.5μV数量级。因此，信噪比可以低至 1∶6。通过使用最佳数字过滤可以进一步消除噪声。

使用诸如“神经度量”(脑电活动的计算机化的量化分析)的预期的 信号常态(例如，无疼痛)来评价ASEP数据和/或qEEG数据。在神经 度量分析(Neurometric analysis)中，从qEEG和SEPs中提取特征，并 将其转换以获得高斯性(Gaussianity)，与预期的常模值(如上述的群体/ 自身标准)比较，且以来自正常群体的标准偏差单位(即，疼痛指数)表 达。计算结果可以显示为脑功能的颜色编码的地形(topographic)概 率图，或者时域曲线(电压相对于潜伏期)的颜色编码区段。利用这些 方法极大提高了此类数据的灵敏度、特异性和临床实用性。疼痛存在 时可以精确地描述qEEG和SEP谱，并将其与无疼痛时的常模谱相比。

为了评价过滤的SEP，将SEP运用算法来自动检测曲线中几个峰 中的每一个，所述曲线锁时到刺激以鉴定每一峰的潜伏期。例如，将 过滤的均值三点平滑(3-point smoothing)后，产生的SEP通过捕获第二 偏差的零-值并输出对应于峰的系列时间点的程序接受自动峰检测。在 最优化的过滤的qSEP上标记计算的峰并将其叠加于常规模板上，且 如上所述，将潜伏期与常模性数据比较，所述常模性数据从对照群体 和/或没有体验疼痛的实验对象20的疼痛实验中采集。

根据本发明用于检测实验对象20疼痛的方法1200的示例性实施 方案显示在图5中。在步骤1202中，初始化系统1并进行校准。PDI 16和I/O装置24可以装有动力并设定为根据本文描述的方法学用于疼 痛检测。可以基于实验对象数据，例如，高度、重量、年龄、病史等 设定系统1。当确定疼痛的存在和程度时，可以利用实验对象数据。 例如，可以基于实验对象数据和实验对象脑波数据查询数据库6。

在步骤1204中，PDI 16接收对应于实验对象20的脑活动(例如， 来自附着于实验对象20的头皮的电极8的电信号)的信号。在步骤1206 中，信号以上文描述的方式经PDI 16处理。也就是说，实验对象20 的qEEG和/或qSEP数据用于生成对应于脑活动的数据，所述脑活动 对应于实验对象20体验的疼痛。如上文所述，过滤并平滑信号以降低 周围噪声和人为假象的影响。

在步骤1208中，将脑活动数据与参考数据比较以确定疼痛是否存 在。将脑波数据与数据库6中的参考数据比较，返回对应于疼痛指数 的值(即，对应于实验对象20体验的疼痛程度)并经I/O装置24输出。 当脑波数据表明存在疼痛时，将这一方法进行到可选的步骤1210，在 此将疼痛量化为PQI。

本发明使实验对象的疼痛得以客观验证。在临床和非临床环境中， 确定疼痛的存在是有利的。例如，在诉讼中，经常基于遭受的疼痛以 及疼痛是否是可治疗的或慢性的来判定赔偿金。疼痛的客观验证使赔 偿金的计算更为精确。

对本领域的技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范 畴下，可以对本发明的结构和方法学作出各种改进和变化。因此，本 发明意在包括该发明的改进和变化，只要它们在随附的权利要求和其 等同物的范围内。

发明人：欧文·罗伊·约翰，莱斯莉·S·普利凯普和埃米尔·希斯艾格