声学造影剂
专利汇可以提供声学造影剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且声学 造影剂 属于心 血管 疾病 的诊断用药。用脲 氧 CH4N2O.H2O2作声学造影剂，将脲与过氧化氢以1～4M∶1M的比例进行包合反应后过滤、结晶、干燥，造影时用生理盐 水 或 葡萄糖 配制成4～6％的脲氧溶液行静脉推注，每次推注量0.1～0.5ml。大量的临床试验表明，脲氧用于心血管声学造影，显影效果好，术后诊断与声学造影结果相符，使用方便，安全， 副作用 少，而且 费用 经济，是理想的声学造影制剂，值得推广应用。，下面是声学造影剂专利的具体信息内容。
声学造影剂属于心血管疾病的诊断用药。
六十年代Graniak首先用靛氰兰绿液经心导管向心内注射造影，此法技术难度大，费用高，且带有一定危险性;七十年代我国王新房教授提出的双氧水造影技术，方法简便，显影效果好，但是双氧水是外用药，不能作注射用药，因此医药界渴望注射用双氧水制剂的诞生。目前国际上应用的造影剂有碳酸氢钠/抗坏血酸、碳酸氢钠/氯化铵，纯CO2、葡萄糖溶液、自身血液以及碳酸氢钠醋酸混合液等，其缺点是所产生的CO2气泡或空气泡的质与量不均一，气泡大小不一，操作不易控制，影响显影效果。国外用脲氧制成甘油溶液供外用，作口腔清洁、消毒及耳科消除耵聍，从未见脲氧作声学造影剂的报道。
本发明旨在研制一种声学造影剂，不仅使用方便简单、费用低、安全而且造影效果满意。
实现本发明任务的技术方案是：用脲氧CH4N2O.H2O2作声学造影剂，将脲与14%以上的过氧化氢以1～4N∶1N的比例在75℃以下进行包合反应，经过滤，滤液在低于20℃的温度条件下结晶，减压抽滤干燥或冷冻干燥后无菌分装，过氧化氢含量为25～36%。使用脲氧造影时，用生理盐水或5%葡萄糖注射液配制成4～6%的脲氧溶液行静脉推注，每次推注0.1～0.5ml，推注在10秒钟内完成，可重复推注3～4次，每次间隔时间不少于4～5分钟。
下面进一步详述本发明。
脲氧Urea Peroxide分子式CH4N2O.H2O2，本品为白色结晶或冻干粉块状物，无臭，在空气中逐渐分解，遇光易变质，易溶于水，在乙醚、乙醇中不稳定。本品注入体内进入血液循环后，迅速分解出过氧化氢，在血液中的过氧化氢酶作用下，再释放出氧，部分与血红蛋白结合，部分呈游离状态形成微小气泡弥散在血液中，并随血流进入心脏，即可在超声心动图上出现密集的云雾状回声，从而形成清晰可对比的图象。
脲氧制剂的制备是将脲与14%以上的过氧化氢在75℃以下进行包合反应，
过滤后在低于20℃的温度条件下结晶，减压抽滤干燥或冷冻干燥后无菌分装，制剂中过氧化氢含量在25～36%。
脲氧一系列的动物试验证明用脲氧作静脉注射是安全可行的。
1、急性毒性试验。
方法：选择体重为16～20g的健康小白鼠40只，分为两组。一组静脉注射脲氧，另一组静脉注射双氧水，比较两种药对动物的毒性。
结果：脲氧组LO50＞300mg/kg
双氧水组LD50150mg/kg
说明注射用脲氧的毒性明显低于双氧水（P＜0.001）
2、脲氧对小白鼠常压耐缺氧试验。
方法：选取健康小鼠23只，随机分为两组。
脲氧组：注入浓度1.5%的脲氧0.8ml，注速1分钟。
对照组：注入氯化钠溶液，剂量注速与脲氧组同。
两组动物给药后即移入内放吸收CO2的钠石灰的75毫升容积的磨口瓶中，并立即加塞、计时，观察小白鼠停止呼吸时间，实验在22℃室温下进行。
结果：脲氧组呼吸停止时间在9分11秒至20分，平均为11分32秒。
对照组小白鼠呼吸停止时间在6分15秒至9分20秒，平均为7分30秒。
两组差异显著（P＜0.001）
试验表明注射脲氧有提高实验动物耐缺氧能力。
3、脲氧对缺氧动物的治疗作用
方法：选择健康家兔32只，雌15只，雄17只，体重1.57～3.88公斤作脲氧组，另取健康家兔11只，雌6只，雄5只，体重1.85～3.52kg作对照组。固定家兔，暴露一侧股动脉，抽血测氧分压后，戴面罩控制进气量以形成缺氧状态，然后每小时由股动脉抽血测定氧分压，当控制进气量2～3小时后，PaO2降至≥10mmHg者，被认为缺氧状态，即开始处理。
脲氧组：静滴含脲氧1%葡萄糖30ml，60分钟内滴完。分立即、0.5、 1、2、3、4小时6次从股动脉抽血1毫升，测氧分压并观察呼吸改变。
对照组：静滴10%葡萄糖30ml，其余方法同脲氧组。
结果：
脲氧组静滴脲氧0.5、1、2、3小时后PaO2比给药前明显升高，差异显著（P＜0.001），2小时达高峰平均升高10.44mmHg，疗效可维持4小时之久，此时氧分压差异仍显著（P＜0.05）
对照组：在静滴10%葡萄糖30分钟时，氧分压明显升高（P＜0.05），其余1～4小时内均未见上升。
实验表明脲氧对缺氧动物治疗有效。
4、安全试验
用体重17～20克的健康小白鼠5只，分别由尾静脉注射1%的脲氧溶液0.24ml，注速不少于1分钟，观察有无死亡及活动情况;如有死亡应另取体重18～19克的小白鼠10只，依上法继续试验。观察小白鼠在48小时内的死亡及活动情况。
经试验，静脉脲氧48小时内小白鼠没有死亡，因此使用安全。
脲氧的临床研究结果如下：
1、影响显影效果因素：
临床研究表明，脲氧的显影效果与其使用浓度及注射速度有密切关系。1%的低浓度即使用量大至20ml，显影效果也不够理想，而5%的浓度即使用量在1ml以下也能获得理想的显影效果（见下表）。
脲氧浓度与显影效果的关系
浓度 用量 显影率 未显率
ml (人次) (人次)
1% 10 25% 75%
(6/24) (18/24)
1% 20 84% 16%
(21/25) (4/25)
5% 0.5 100% 0
(182/182) (0/182)
脲氧显影效果除与使用浓度有关外，还与注射速度密切相关。
推注速度控制在10秒以内的较10～20秒或20秒以上的推注速度的显影效果好，前者显影率达97.98%（195/199人次），后果显影率为44.1%（14/29人次），而20秒以上则全部无效。
2、图像出现及维持时间：
大量临床病例观察，在推注脲氧后4～21秒内出现图像，而且图像维持时间可持续至4分钟，说明脲氧有显像时间快且持久的特点，为诊断、观察分析图像及拍片提供了足够的时间。
3、不良反应发生率与剂量关系：
临床观察589例的结果说明脲氧不良反应发生率与剂量有密切关系。
在作“内给氧”治疗中，使用剂量1g，不良反应发生率为28%;在声学造影时，0.1～0.2g剂量组的49例，不良反应发生率为4%，0.025剂量组的128例，不良反应发生率为2%。由此可见，不良反应发生率随着剂量的减少而下降。声学造影使用的剂量小，不良反应少而且轻，因此使用安全。
4、临床应用：
湖南医大附一院用脲氧作对比剂对127例临床拟诊心脏病患者进行声学造影，取得满意效果，方法与结果如下：
方法
（1）观察对象：127例临床拟诊心脏病患者中，男73例，女54例，最小年龄57天，最大年龄70岁，10岁以下11人，50岁以上4人。
（2）药物剂量和使用：
含过氧化氢0.3克的脲氧1克，用0.9%的注射用生理盐水溶液配制成5%的脲氧溶液备用。
用1-2ml注射器与头皮静脉针选择手部、前臂或其他部位的浅表静脉为穿刺点推注脲氧，一次推注0.4～0.5ml，10岁以下0.3ml，不满周岁者0.2ml，可重复推注，每次注射间隔时间为4～5分钟，或待前次影像消失后再推注。发绀型心脏病患者用量酌减。
3、结果：
127例经静注脲氧溶液声学造影182人次，全部获得成功。其中阳 性结果49人，声学造影符合先心病房缺者25人，室缺者16人，心内膜垫缺损2人，乐氏四联症2人，冠状静脉窦扩张1人，其余3人仍需做进一步检查。房缺4人和室缺5人已行缺损修补术，术后诊断与声学造影诊断相符。有3例在用脲氧进行声学造影过程中出现一过性轻微反应：1例咳嗽，1例胸闷，另一例头昏头痛，这可能由于部分肺毛细血管一过性氧栓所致，勿须特别处理。
临床应用表明脲氧作为心脏声学造影剂，使用方便，费用低，注射后出现的云雾状回声均匀，血液中对比度大，显影效果好，付作用小，是理想的声学造影剂，而且该药为固体剂型，易于携带和存放。
湖南医大附二医院4340余例的临床观察结果也与附一院一致，4340余例造影病人中无一例死亡，非发绀型患者除个别有短暂的轻微干咳、头痛、四肢或面部轻度麻木外，无其它不良反应，在发绀型的先心病或有肺高压的患者中曾有1例有剧烈头痛，持续三小时，经上氧、休息后缓解，无后遗症;另有二例大室缺的患者注射后出汗、烦燥、心跳减慢，经上氧、及时用药后半小时即恢复，也无后遗症，安全性好。
为避免儿童及发绀型先心病患者的不良反应，脲氧的使用浓度、剂量和间隔时间需严格控制。
因此脲氧作声学造影剂显影图像清晰、稳定，阳性检查结果与手术结果全部符合，优于目前国内外采用的其它声学造影剂，而且安全，付作用小，使用方便，费用低，尤其适合第三世界国家需要。
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