造影剂
阅读：949发布：2020-05-11
专利汇可以提供造影剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中所述化合物为含碘化合物。更具体地，所述含碘化合物为含有以下通式的两个连接的碘代苯基的化学化合物，其中每个R1独立地相同或不同，表示氢 原子 或C1-C4直链或支链烷基；每个R2独立地相同或不同，表示氢原手或C1-C4直链或支链烷基；并且每个R3、R4和R5独立地相同或不同，表示被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基部分。本发明还涉及这种诊断组合物作为 造影剂 在诊断透视成像、尤其是X-射线透视成像中的应用，以及含有这种化合物的造影介质。，下面是造影剂专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物及其盐或旋光异构体
，其中
1
每个R 独立地相同或不同，表示氢原子或C1-C4直链或支链烷基；
2
每个R 独立地相同或不同，表示氢原子或C1-C4直链或支链烷基；并且
3 4 5
每个R、R 和R 独立地相同或不同，表示被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基部分。
1 2
2.权利要求1的化合物，其中每个R 和R 表示氢原子和/或甲基。
1 2
3.权利要求1和2的化合物，其中每个R 基团优选相同，并且每个R 基团优选也相同。
1 2
4.权利要求1-3的化合物，其中每个R 和R 表示氢原子。
3 4
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R 和R 表示单、二和三羟基化的C1-C6直链烷基。
3 4
6.权利要求5的化合物，其中R 和R 在ω位具有羟基，并且在α位不被取代。
3 4
7.权利要求5和6的化合物，其中所有R 和R 是相同的并且是2，3-二羟基丙基部分或2-羟乙基部分。
5
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中每个R 是相同的并且是1，2-二羟基乙基部分或羟甲基部分。
9.前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物为
1，3-双-[2-羟基乙酰氨基-5-[双(2，3-二羟丙基)氨基羰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷、
1，3-双-[2-羟基乙酰氨基-5-[双(2-羟乙基)氨基羰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷、
1，3-双-[2，3-二羟基-丙酰基氨基-5-[N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2-羟乙基)氨基羰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷、和
1，3-双-[2-羟基乙酰氨基-5-{(N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2-羟乙基)氨基羰基}-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷。
10.一种诊断试剂，其包含前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物。
11.一种诊断组合物，其包含前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.一种X射线诊断组合物，其包含前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.含有前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物的诊断试剂和诊断组合物在X射线造影检查中的用途。
14.前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物在制备用作X射线造影剂的诊断组合物中的用途。
15.一种诊断方法，其包括：将前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物给予人体或动物体；用诊断装置检查身体；以及对来自所述检查的数据进行汇编。
16.一种诊断方法，其包括：用诊断装置对预先给予前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物的身体进行检查；以及对来自所述检查的数据进行汇编。
17.一种成像方法，具体而言是X射线成像方法，其包括：将前述权利要求中任一项所定义的式(I)化合物给予人体或动物体；用诊断装置检查身体；以及对来自所述检查的数据进行汇编并且任选地分析所述数据。
造影剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一类化合物和含有所述化合物的诊断组合物，其中所述化合物为含碘化合物。更具体地说，该含碘化合物为含有两个连接的碘代苯基的化学化合物。
[0002] 本发明还涉及这种诊断组合物作为造影剂在诊断透视成像、尤其是X-射线透视成像中的应用，以及含有这种化合物的造影介质。
[0003] 相关技术的描述
[0004] 所有的诊断成像都是基于来自体内不同结构的不同信号水平的实现。因此在X-射线成像中，例如为了在图像中观察到既定的身体结构，该结构产生的X-射线衰减必须与周围组织所产生的衰减不同。通常将身体结构与其周围组织之间的信号差别称为对比度，身体结构与其周围组织之间的对比度越大则图像质量越高并且对内科医生进行诊断而言益处越大，因此为了使诊断成像中的对比度得以增强，人们付出了大量努力。此外，对比度越大，则成像步骤中可见的身体结构越小，即增强的对比度可以导致提高的空间分辨率。
[0005] 图像的诊断质量非常依赖于成像步骤中的固有噪音水平，因此可以认为对比度水平与噪音水平之间的比例代表了诊断图像中的有效诊断质量因子。
[0006] 人们一直在对这种诊断质量因子进行改进，并且这种改进仍然一个重要的目标。在诸如X-射线、磁共振成像(MRI)和超声等的技术中，一种改进诊断质量因子的方法是将配制成造影介质的对比度增强物质引入到待成像的身体区域内。
[0007] 因此，在X-射线成像中，造影剂的早期实例为不溶性的无机钡盐，其提高了X-射线在其分布的身体区域内的衰减。在过去的50年里，X-射线造影剂一直由不溶性含碘化合物占主导。市售的含有碘代的造影剂的造影介质通常分为离子型单体，例如泛影酸盐TM(例如以商品名Gastrografen 销售)、离子型二聚物，例如碘克沙酸盐(例如以商品名TM TM
Hexabrix 销售)、非离子型单体，例如碘海醇(例如以商品名Omnipaque 销售)、碘帕醇TM TM
(例如以商品名Isovue 销售)、碘美普尔(例如以商品名Iomeron 销售)和非离子型二TM
聚物碘克沙醇(例如以商品名Visipaque 销售)。
Hexabrix 销售)、非离子型单体，例如碘海醇(例如以商品名Omnipaque 销售)、碘帕醇TM TM
(例如以商品名Isovue 销售)、碘美普尔(例如以商品名Iomeron 销售)和非离子型二TM
聚物碘克沙醇(例如以商品名Visipaque 销售)。
[0008] 人们认为最广泛使用的市售非离子X-射线造影剂，例如上述的那些造影剂是安全的。在美国，每年有含有碘化造影剂的造影介质被用在超过2千万个X-射线检查中，人们认为其不良反应的数量可以被接受。但是，对比度增强的X-射线检查需要总共给予达约200ml的造影介质，因此仍旧需要提供改进的造影介质。
[0009] 造影介质的实用性主要取决于其毒性、其诊断效果、对造影剂的给药对象可能产生的副作用和易于贮存性和易于给药性。由于这种介质通常用于诊断目的而非为了获得直接的治疗作用，因此通常希望提供对细胞或身体的各种生物机制产生尽可能小的影响的介质，因为这样可以产生更低的毒性和更低的临床副作用。造影介质的毒性和生物副作用是由制剂介质的各组分(例如溶剂或载体)以及造影介质本身及其各组分(例如用于离子造影介质的离子)及其代谢物所导致的。
[0010] 造成造影介质毒性的主要因素被确定为造影剂的化学毒性、造影介质的渗透度和造影介质的离子组成或其不足。
[0011] 期需的碘化造影剂的特性是化合物本身毒性(化学毒性)低、溶解所述化合物的造影介质的粘度低、造影介质的渗透度低和碘含量高(通常按照g碘/ml用于给药的造影介质制剂来测定碘含量)。碘化造影剂还必须完全能溶解于制剂介质中，所述制剂介质通常为水性介质，并在贮存过程中保持在溶液中。
[0012] 对于大部分含有二聚物和非离子型单体的介质而言，市售产品、尤其是非离子化合物的渗透度是可以接受的，但还有改善的空间。例如，在冠状血管造影术中，将推注剂量(bolus dose)的造影介质注射到循环系统中引起了严重的副作用。在该方法中，造影介质而非血液在短时间内流过系统，造影介质代替血液而产生的化学和生物化学性质差异会产生不希望的副作用，例如心律不齐、QT延长和心脏收缩力降低。使用离子造影介质时这种作用尤其突出，其中摩尔渗透毒性作用与注射的造影介质的高渗透性有关。特别需要的是与体液等渗或稍微低渗的造影介质。低渗造影介质具有低肾毒性，这是特别希望的。渗透度是每单位体积造影介质制剂中的颗粒数量的函数。
[0013] 在急性肾功能衰竭的病人中，造影介质引起的肾病仍然是临床中最重要的使用碘化造影介质而引起的并发症之一。Aspelin，P等人，在新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)，2003年348卷491-499页中指出，当使用碘克沙醇而不是低渗透非离子型造影介质时，高危患者患上由造影介质引起的肾病的可能性就会比较低。
[0014] 被认为是高危患者的这部分病人在不断增加。为了满足不断改进的用于整个患者群的体内X-射线诊断剂的需要，人们仍然要不断地努力去寻找性质以及造影剂引起的肾毒性(CIN)得以改良的X-射线造影剂。
[0015] 为了保持造影介质的注射体积尽可能低，非常希望配制具有高碘/ml浓度的造影介质，同时将造影介质的渗透度保持在低水平，优选低于或接近等渗浓度。非离子型单体造影介质、尤其是非离子型双(三碘苯基)二聚物，例如碘克沙醇(EP专利108638)的开发已经提供了渗透毒性降低的造影介质，其允许采用低渗溶液获得有效对比度的碘浓度，甚至TM允许通过加入血浆离子来校正离子的不平衡，同时还可以使造影介质Visipaque 保持在希望的渗透度下(WO 90/01194和WO91/13636)。
[0016] 在市售的高碘浓度下的X-射线造影介质在室温下具有相对较高的粘度，范围在约15至约60mPas。通常，其中对比度增强剂为二聚物的造影介质与其中对比度增强剂为相应于该二聚物的单体的相应造影介质相比具有更高的粘度。这种高粘度可能会给造影介质的服药者带来问题，其需要较大口径的针或者施以高压，尤其在需要快速推注给药的儿科放射照相术和射线照相技术，例如血管造影术中问题更突出。
[0017] 当X-射线造影介质包含作为活性药物成分的具有由连接基团连接的两个三碘苯基的化学化合物时，这种造影介质通常被称为二聚造影介质或二聚物。近年来提出了多种多样的碘化二聚物。相关的专利出版物包括EP 1186305、EP 686046，EP108638、EP 0049745、EP0023992、WO 2003080554、WO2000026179，WO 1997000240、WO9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。当前，含有碘化非离子型二聚物作为活性药物成分的一种造影介质已经面市，即包含化合物碘克沙醇的产品TM TMVisipaque 。含有离子型二聚物化合物碘克沙酸的化合物Hexabrix 也已经面市。
[0018] Dibra和Bracco在WO92/08691中提出对称或不对称1，3-双[3-(单羟基或多羟基)酰氨基-5-(单或多羟基烷基)氨基羰基-2，4，6-三碘苯甲酰基氨基]-羟基或羟基烷基丙烷，并且例述了大量这类化合物。表1和2提供了专利说明书中实施例1和10的化合物的许多测试结果。然而，在WO92/08691中制备的化合物中无一被开发并推向市场。
[0019] 因此，仍希望开发出解决一个或多个上述问题的造影剂。与市售的可溶性含碘化合物相比，理论上这种造影剂在一个或多个下列性质中应该具有改善的性质：肾毒性、渗透度、粘度、溶解性、注射体积/碘浓度和衰减/辐射剂量、以及关于这类含碘化合物的任何另外的已知或已发现的副作用。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明提供可用作造影介质的化合物，所述造影介质具有符合上述标准中的至少一种(尤其是肾毒性、渗透性、粘度和溶解度)的所需特性。该造影介质包含含碘的对比度增强化合物，其中含碘化合物为含有两个相连的碘代苯基的化学化合物。该含碘的对比度增强化合物可以由相对廉价的市售原料来合成。
[0022] 发明详述
[0024] 对比度增强化合物为合成的式(I)化学化合物及其盐或旋光异构体
[0025]
[0026] 其中
[0027] 每个R1独立地相同或不同，表示氢原子或C1-C4直链或支链烷基；
[0028] 每个R2独立地相同或不同，表示氢原子或C1-C4直链或支链烷基；并且[0029] 每个R3、R4和R5独立地相同或不同，表示被1-6个羟基取代的C1-C6直链或支链烷基部分。
[0030] 在上面的式(I)中，R1和R2基团各自优选表示氢原子和/或甲基，更优选氢原子。此外，每个R1基团优选相同，并且每个R2基团也优选相同。最优选每个R1基团表示氢原子而且每个R2基团也表示氢原子。尤其优选的是全部R1和R2基团都表示氢原子。
[0031] 取代基R3、R4和R5各自优选表示单、二和三羟基化的C1-C6直链烷基。还优选的是所述烷基在ω位具有羟基，以及在α位上烷基链不被取代。更优选的是R3和R4是单或二-羟基化的丙基部分和/或羟基乙基部分。还更优选的是每个R3基团是相同的并且每个R4基团也是相同的，最优选所有的R3和R4是相同的，并且是2，3-二羟基丙基部分或2-羟乙基部分。还更优选R5表示羟甲基或1，2-羟基乙基基团。
[0032] 因此，优选的本发明结构包括式(IIa)-(IId)化合物：
[0033]
[0034]
[0035] 在320mg/ml碘浓度(市售的碘化造影介质的常用浓度)下，式(I)化合物的浓度应为约0.42M(摩尔浓度)。在该碘浓度下，造影介质还可以具有低渗透度，就造影介质的肾毒性而言这是有利的性质。如WO 90/01194和WO 91/13636中所阐释的，还可以向造影介质中加入电解质以降低对心血管的影响。
[0036] 式(I)化合物还包含旋光异构体并且由于手性碳原子而可能存在几种异构体形式。此外，所述化合物呈外向或内向异构，这是由大体积碘离子的邻近导致的酰胺键受限旋转所引起的。包括对映异构纯产物以及光学异构体混合物两者。
[0037] 本发明的化合物可以用作造影剂，并且可将其与常规载体和赋形剂一起配制来制备诊断用造影介质。
[0039] 本发明的造影剂组合物可以为随时可使用的浓度或者可以为在给药前进行稀释的浓缩物形式。通常，随时可使用的形式的组合物将具有至少100mg I/ml，优选至少150mg I/ml的碘浓度，至少300mgI/ml，例如320mg I/ml的浓度是优选的。碘浓度越高，则造影介质的X-射线衰减形式的诊断值越高。但是，碘浓度越高，则组合物的粘度和渗透度越高。通常，对于既定的造影介质，最大碘浓度将由对比度增强剂(例如碘化化合物)的溶解性以及对粘度和渗透度的耐受极限来确定。
[0040] 对于通过注射或输液方式给药的造影介质而言，在室温(20℃)下希望的溶液粘度的上限为约30mPas，但是可以容许至多50-60mPas，甚至高于60mPas的粘度。对于例如在血管造影方法中通过推注给予的造影介质，必须考虑渗透毒性作用，优选渗透性应该低于1Osm/kgH2O，优选低于850mOsm/kg H2O，更优选为约300mOsm/kg H2O。
[0041] 本发明的化合物能够满足这种粘度、渗透性和碘浓度目标。事实上，采用低渗溶液可以达到有效的碘浓度。因此可期望通过加入血浆阳离子来弥补溶液的张力，从而降低在推注之后的不平衡效应所产生的毒性作用。所述阳离子将如所愿地包括在WO 90/01194和WO91/13636中所提出的范围内。
[0042] 尤其希望的并且可以获得的是加入钠和钙离子以为所有碘浓度提供与血液等压的造影介质。可以提供与生理可耐受的抗衡离子形成盐的形式的血浆阳离子，所述盐例如为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐等，优选使用血浆阴离子。
[0043] 含有式(I)化合物的造影介质可以通过注射或输液来给药，例如通过输入血管给药。或者，含有式(I)化合物的造影介质也可口服给药。造影介质可按胶囊剂、片剂的形式或作为液体溶液剂来口服给药。
[0044] 本发明的进一步的实施方案提供了包含式(I)化合物的诊断试剂，以及包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的诊断组合物。优选将诊断试剂和组合物用在X-射线诊断中。
[0045] 因此，本发明进一步包括含有式(I)化合物的诊断试剂和诊断组合物在X-射线造影检查中的用途，和式(I)化合物用于制备用作X-射线造影剂的诊断组合物中的用途。
[0046] 还提供一种诊断方法，该方法包括将式(I)化合物给药于人体或动物体；用诊断装置检查身体；和将来自检查的数据进行汇编。在该诊断方法中，还可以向体内预给予式(I)化合物。
[0047] 此外，还提供一种成像、特别是X-射线成像方法，其包括将式(I)化合物给予人体或动物体；用诊断装置检查身体；和将来自检查的数据进行汇编；以及任选地分析数据。在成像方法中，还可向体内预给予式(I)化合物。
[0048] 制备
[0049] 可以通过多步方法，由现有技术中已知的或市售的原料或者可以由市售的物质容易地制得的原料，来合成通式(I)的化合物。
[0050] 因此，式(I)的化合物可以按照这种通用方法合成：
[0051]
[0052] (i)SOCl2，pyr，DCM，70 ℃；(ii)R5COCl，DMAc；(iii)R3NHR4，NEt3，DMAc；(iv)R1NHCH2CHOHCH2NH R1，NEt3，DMAc；(v)NH3，MeOH
[0053] 用亚硫酰氯处理市购自Aldrich的5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酸，来合成相应的5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰氯(1)。接着使5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰氯与市购自Aldrich的乙酰氧基乙酰氯反应，来合成所需的N-酰基衍生物(2)。然后使N-酰基-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰氯与合适的胺例如3-氨基-1，2-丙二醇反应，来合成所需的单酰胺衍生物(3)。通过使合适的二胺例如1，3-二氨基丙-2-醇与所需的单酰胺(3)反应，随后水解保护基团，从而最终得到二聚物(4)。
[0054] 中间体的制备
[0055] 制备A
[0056] 乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯
[0057]
[0058] 将5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中，在有效搅拌下缓慢加入乙酰氧基乙酰氯(2当量)的DMAc溶液。将反应混合物搅拌过夜，第二天1
将混合物缓慢倾入到搅拌的冰水中。滤出沉淀物并干燥，得到所需物质。用 H NMR(CDCl3，
300MHz)确认了结构：10.43(br s，1H)；4.71(s，2H)；2.11(s，3H)
将混合物缓慢倾入到搅拌的冰水中。滤出沉淀物并干燥，得到所需物质。用 H NMR(CDCl3，
300MHz)确认了结构：10.43(br s，1H)；4.71(s，2H)；2.11(s，3H)
[0059] 制备B
[0060] 乙酸{3-[双-(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酰基]-5-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯
[0061]
[0062] 在干燥的烧瓶中，在氮气气氛下将得自前一步骤的双-酰氯溶解在DMAC中。将三乙胺(2当量)加入到溶液中，之后立即加入二(2，3二羟基丙基)胺(2当量)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，在硅胶色谱上纯化残余物，得到所需产物。
[0063] 根据同样的方法来制备以下化合物：
[0064] 制备C
[0065] 乙酸{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-5-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯
[0066]
[0067] 或者可以根据以下方法制备化合物
[0068] 制备D
[0069] 乙酸(3-氯羰基-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯
[0070]
[0071] 在干燥的烧瓶中，在氮气气氛下将得自前一步骤的双-酰氯溶解在DMAC中。将三乙胺(2当量)加入到溶液中，之后立即加入二烯丙基胺(2当量)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，在硅胶色谱上纯化残余物，得到所需产物。
[0072] 制备E
[0073] N-(羟乙基)-氨基-2，3-丙二醇
[0074]
[0075] 在0℃下向搅拌中的乙醇胺(1当量，1.4mol，84.3ml)中滴加市售的缩水甘油(0.17mol，11ml)。滴加完成后，使反应物升温至室温，并搅拌过夜。然后蒸馏该产物(首先在60℃，1托下蒸馏乙醇胺，在170℃，1托下蒸馏所需产物)。获得的产物是澄清的油状物，冷却后是澄清的粘稠浆液(0.122mol，产率＝72％)。
[0076] 用13C NMR (D2O；300MHz)确认了结构：δ＝50.21，50.86，60.36，64.20，70.63。1H MR(D2O；300MHz)δ＝2.55-2.75(m，4H)3.45-3.7(m，4H)3.75-3.85(m，1H)。
[0077] 制备F
[0078] 2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂戊环烷-4-基-甲基)-氨基]乙醇
[0079]
[0080] 使N-(羟乙基)-氨基-2，3-丙二醇(16.5g，122mmol)与含HCl的二噁烷溶液(33.5ml，134mmol)反应。向该溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15.3g，147mmol)、DMAC(50ml)和催化剂量的对甲苯磺酸(0.006mol，1.16g)。在室温下搅拌该混合物24小时。然后加入三乙胺(1ml)，并旋转蒸发去除溶剂。将该粘稠的粗混合物溶解到三乙胺(30ml)和乙酸乙酯(500ml)中，并且在室温下搅拌30分钟。过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤洗涤收集到的固体数次。然后用真空旋转蒸发器在40℃下蒸发该滤液，得到一个黄色液体(0.122mol，产率99％)。
[0081] 用NMR确认了结构。1H NMR(D2O；300MHz)δ＝1.40(s，3H)1.46(s，3H)2.75-2.8(m，4H)3.7-3.75(m，3H)4.17(dd，1H)4.37(dd，1H)
[0082] 制备G
[0083] 乙酸2-乙酰氧基-1-{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-乙酯
[0084]
[0085] 向乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-乙酯(20g，0.026mol)的无水DMAC(20ml)冰冻溶液中，滴加2-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基-甲基)-氨基]-乙醇(4.6g，0.026mol)的DMAC(20ml)溶液，随后滴加三乙胺(约3g)。
[0086] 在室温下搅拌该混合物24小时，然后注入冰水(0.75L)。形成白色沉淀。收集白色沉淀并用冷水洗涤洗涤。然后将滤饼溶解到乙酸乙酯中并用盐水洗涤。收集有机物，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。在硅胶柱色谱上用石油醚/乙酸乙酯洗脱来纯化产物。在80％乙酸乙酯中洗脱出来的接近的两个峰用NMR和质谱进行分析，结果显示两者都含有所需的物质。分析后将它们合并，从而得到所需的产物(10mmol，产率＝38％)。
[0087] 用质谱确认了该结构(ESI)m/z：C23H26ClI3N2O10[M+H]+的计算值为906.64，实测1
值为906.93。H NMR(CDCl3；300MHz)δ ＝1.33(2s，3H)1.45(2s.3H)2.02(s，3H)2.26(s，
3H)3-3.5(m，4H)3.5-3.9(m，3H)3.9-4.3(m，2H)4.5(m，1H)4.6-4.8(m，2H)5.62(NH单峰，1H)[0088] 根据该方法可制得以上的各种式(3)化合物，
值为906.93。H NMR(CDCl3；300MHz)δ ＝1.33(2s，3H)1.45(2s.3H)2.02(s，3H)2.26(s，
3H)3-3.5(m，4H)3.5-3.9(m，3H)3.9-4.3(m，2H)4.5(m，1H)4.6-4.8(m，2H)5.62(NH单峰，1H)[0088] 根据该方法可制得以上的各种式(3)化合物，
[0089] 例如：
[0090] 乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}-甲酯
[0091]+
[0092] 经质谱确认了该结构(ESI)m/z：C20H22ClI3N2O8[M+H] 的计算值为834.57，实测值1
为 834.93。H NMR(CDCl3；300MHz)δ ＝ 1.33(2s，3H)1.48(2s.3H)2.26(s，3H)3-3.5(m，
3H)3.5-4.3(m，5H)4.4(m，1H)4.76(1H NH)
为 834.93。H NMR(CDCl3；300MHz)δ ＝ 1.33(2s，3H)1.48(2s.3H)2.26(s，3H)3-3.5(m，
3H)3.5-4.3(m，5H)4.4(m，1H)4.76(1H NH)
[0093] 制备H
[0094] 乙酸(3-{3-[3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基]-2-羟基-丙基氨基甲酰基}-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯基氨基甲酰基)-甲酯
[0095]
[0096] 在氮气气氛下将乙酸(3-氯羰基-5-二烯丙基甲酰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯溶解在DMAC中，向该溶液加入三乙胺(2当量)，之后立即加入1，3-二氨基丙-2-醇(0.5当量)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，在硅胶色谱上纯化残余物，得到所需产物。
[0097] 制备I
[0098] 乙酸{3-(3-{3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-[双-(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘苯甲酰氨基}-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-5-[双-(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}甲酯
[0099]
[0100] 向含乙酸(3-{3-[3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基]-2-羟基-丙基氨基甲酰基}-5-二烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯的丙酮/水(9∶1)(30ml)中加入锇催化剂溶液(2.0ml)，然后加入NMO(420ml，3.6mmol)。在室温下搅拌该反应混合物18个小时。LCMS分析表明原料已被消耗并观察到M/z为1666.90。
[0101] 减压去除溶剂。该物质无需进一步纯化便可使用。
[0102] 可以按照实施例1-4中所述的来制备终产物：
[0103] 实施例1
[0104] 1，3-双-[2-羟基乙酰氨基-5-[双(2，3-二羟基丙基)氨基羰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷
[0105]
[0106] 将乙酸{3-(3-{3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-[双-(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰氨基}-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-5-[双-(2，3-二羟基-丙基)-氨基甲酰基]-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基}甲酯溶解在甲醇中并向其加入氢氧化铵。在室温下搅拌反应物18小时。经HPLC分离反应混合物。LCMS表明得到了所需产物(m/z 1582.74)。
[0107] 实施例2
[0108] 1，3-双-[2-羟基乙酰氨基-5-[双(2-羟基乙基)氨基羰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷
[0109]
[0110] 在23℃下，向磁搅拌的100毫升烧瓶中加入DMAC(12.5ml)，三乙胺(3.0ml；3.0当量)及原料乙酸(3，5-双-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯(5.0g；1.0当量)。缓慢加入含1，3-二氨基-2-丙醇(0.227g；0.35当量)的DMAC(0.227ml)溶液，并搅拌该混合物一天。加入二乙醇胺(1.776g；2.35当量)，并将混合物搅拌一天。加入KOH(2.67g；6当量)的水(10ml)和甲醇(5ml)溶液，并搅拌该混合物1天。用水(50ml)稀释该混合物并用18.5％HCl水溶液中和。用离子交换器Amberlite200C and IRA67处理以除去盐和过量的胺，随后过滤。蒸馏去除溶剂至干燥。通过制备HPLC纯化残余物。
[0111] HPLC/MS(TOF ES+，m/e)：1462，5[M+H]+.精确质量＝1461，66
[0112] 分子量＝1462，09分子式＝C31H36I6N6O13
[0113] 组成＝C 25.47％，H 2.48％，I 52.08％，N 5.75％，O 14.23％.
[0114] 1H-NMR/13C-NMR(DMSO-d6)：
[0115] 桥：8.67ppm(NH；m，2H)；3.95ppm(CH；m，1H)/67.4ppm；4.95ppm(OH；m，1H)；3.36ppm，3.23ppm(CH2；m，4H)/43.7ppm
[0116] 侧链1：9.82ppm(NH；m，2H)；4.02ppm(CH2；m，4H)/61.4ppm；5.68ppm(OH，m，2H)[0117] 侧 链 2：4.80ppm(OH，m，4H)；3，55ppm，3.19ppm(NCH2，m，8H)/47.9ppm，51.5ppm；3.71ppm，3.59ppm(CH2OH，m，8H)/57.5ppm，58.8ppm
[0118] 用同样的方法来制备以下实例：
[0119] 实施例3
[0120] 1，3-双-[2，3-二羟基-丙酰基氨基-5-[(N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基羰基]-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷
[0121]
[0122] MS(ES+)实测值为1582.59[M+H]
[0123] 实施例4
[0124] 1，3-双-[2-羟基乙酰氨基-5-{(N-(2，3-二羟基-丙基)-N-(2-羟基乙基)氨基羰基}-2，4，6-三碘-苯甲酰基-氨基]-2-羟基丙烷
[0125]
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