造影剂
阅读：723发布：2020-05-11
专利汇可以提供造影剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类化合物，以及含有这类化合物的诊断组合物，其中所述化合物是含碘化合物。更准确地讲，含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的通式R-N(CHO)-X-N(R3)-R化合物，其中X表示任选取代的亚烷基，R3表示氢 原子 或酰基官能团，每个R表示进一步被亲 水 部分取代的三碘化苯基残基。本发明还涉及这类诊断组合物在诊断成像、特别是在 X射线 成像中作为 造影剂 的用途，并涉及含有这类化合物的造影剂。，下面是造影剂专利的具体信息内容。
造影剂
技术领域
[0002] 本发明涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中这类化合物是含碘化合物。更准确地讲，所述含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的化合物。
[0003] 本发明还涉及这类诊断组合物作为造影剂在诊断成像、特别在X射线成像中的用途以及含有这类化合物的造影剂。
背景技术
[0004] 所有的诊断成像都基于体内不同结构的不同信号水平。因此在X射线成像中，例如对于在影像中可观察到的指定身体结构，由所述结构引起的X射线衰减必须与由环境组织引起的X射线衰减不同。身体结构及其环境的信号差异常常称为对比度，在致力于提高诊断成像对比度的方法方面已进行了大量努力，由于身体结构及其环境的对比度越大，影像的质量就越高，对于医生进行诊断的价值也就越大。而且，对比度越大，成像方法中可显现的身体结构就越小，也就是说增加对比度可提高空间分辨率。
[0005] 影像的诊断品质极大地依赖于成像方法的固有噪声水平，对比度水平与噪声水平之比因此可被视为代表了诊断影像的有效诊断品质因子。
[0006] 实现这一诊断品质因子的改进长期以来一直是而且目前仍然是一个重要的目标。在X射线、磁共振成像(MRI)和超声等技术中，一种改进诊断品质的方法是将配制成造影剂的对比度增强物质引入需要成像的身体部位。
[0007] 因此，在X射线检查中，早期造影剂的实例是不溶性无机钡盐，它在所分布的身体部位加大X射线衰减。最近50多年来，在X射线造影剂领域占主导地位的是可溶性含碘化合物。含有碘化造影剂的市售造影剂通常分为离子单体例如泛影酸盐(例如以TM TMGastrografen 的商品名销售)、离子二聚体例如碘克沙酸盐(例如以Hexabrix 的商品TM
名销售)、非离子单体例如碘海醇(例如以Omnipaque 的商品名销售)、碘匹帕醇(例如以TM TM
Isovue 的商品名销售)、碘美普尔(例如以Iomeron 的商品名销售)和非离子二聚体碘TM
克沙醇(以Visipaque 的商品名销售)。
名销售)、非离子单体例如碘海醇(例如以Omnipaque 的商品名销售)、碘匹帕醇(例如以TM TM
Isovue 的商品名销售)、碘美普尔(例如以Iomeron 的商品名销售)和非离子二聚体碘TM
克沙醇(以Visipaque 的商品名销售)。
[0008] 商业上最广泛使用的非离子X射线造影剂(例如上述造影剂)被视为安全的。美国每年超过2,000万次的X射线检查使用含有碘化造影剂的造影剂，不良反应率被视为可接受的。然而，由于提高对比度的X射线检查将需要给予总量高达约200ml的造影剂，因此仍然需要提供改良的造影剂。
[0009] 造影剂的使用很大程度上受其毒性、诊断功效、对接受造影剂的受治疗者可能造成的不良反应及生产、贮存和给药容易程度的控制。由于这类造影剂常规用于诊断目的而不是达到直接的治疗效果，因此一般最好是提供对细胞或身体的各种生物学机制产生尽可能少影响的造影剂，因为这可导致较低的毒性和较小的不良临床效应。造影剂的毒性和不良生物效应是由制剂介质(例如溶剂或载体)以及造影剂本身及其组成成分(例如离子造影剂的离子)造成的，也可能由其代谢物造成。
[0010] 造影剂毒性的主要原因为造影剂的化学毒性、造影剂的重量摩尔渗透压浓度和造影剂的离子组分或离子缺乏。
[0011] 碘化造影剂的特性最好是化合物本身的毒性低(化学毒性)、化合物溶于其中的造影剂的粘度低、造影剂的重量摩尔渗透压浓度低、以及碘含量高(常常用配成用于给药的每毫升造影剂的碘毫克数来表示)。碘化造影剂还必须完全可溶于制剂介质(通常为含水介质)中，并在贮存期间保持为溶液。
[0012] 市售产品特别是非离子化合物的重量摩尔渗透压浓度对于含有二聚体和非离子单体的大多数造影剂介质而言是可接受的，不过仍有改进空间。例如，在冠状血管造影术中，将推注剂量的造影剂注射到循环系统引起了严重的副作用。在这种方法中，造影剂而不是血液在短时间内流过循环系统，造影剂与造影剂替换的血液的化学性质和生理化学性质的差异可引起不良副反应，例如心律失常、QT延长和心脏收缩力减弱。这些作用尤见于离子造影剂，其中渗透压性毒性与注入的造影剂的高渗性有关。特别理想的是与体液等渗或略低渗的造影剂。低渗造影剂的肾毒性低，这是特别理想的。重量摩尔渗透压浓度与每容积单位配制后的造影剂中的颗粒数呈函数关系。
[0013] 在患有急性肾衰竭的患者中，由造影剂诱发的肾病仍然是使用碘化造影剂的临床上最严重的并发症之一。Aspelin，P等人(The New England Journal of Medicine，第348卷：491-499(2003))得出的结论是，当使用碘克沙醇而不是低渗非离子造影剂时，在高风险患者中不大可能发生由造影剂诱发的肾病。
[0014] 被视为高风险患者的患者群部分不断增加。为了满足整个患者群对体内X射线诊断剂不断改进的需要，仍然需要寻找具有改进性质的X射线造影剂，包括降低造影剂诱导的肾毒性(CIN)。
[0015] 为了保持尽可能低的造影剂注射体积，十分需要制备每毫升具有高浓度碘并且仍保持造影剂的重量摩尔渗透压浓度于低水平(优选低于或接近等渗)的造影剂。开发的非离子单体造影剂特别是非离子双(三碘苯基)二聚体(例如碘克沙醇(欧洲专利108638))提供了渗透性毒性降低的造影剂，允许用低渗溶液达到有效对比度的碘浓度，甚至允许通TM过加入血浆离子来纠正离子失衡，而同时仍使造影剂Visipaque 保持所需要的重量摩尔渗透压浓度(WO90/01194和WO91/13636)。
[0016] 商用高碘浓度的X射线造影剂具有相对高的粘度，在环境温度下，粘度范围介于约15mPas至约60mPas之间。一般而言，其中对比度增强剂为二聚体的造影剂与其中对比度增强剂是所述二聚体的相应单体的造影剂相比具有较高的粘度。这种高粘度可能给造影剂实施人员带来这类问题，即需要相对大孔径的针或施以相对高压，在儿科放射摄影术及需要快速推注给药的放射摄影技术(例如血管造影术)中特别明显。
[0017] 含有X射线造影剂的化合物作为具有两个通过连接基团连接的三碘化苯基的活性药用成分通常称为二聚体造影剂(dimeric contrast agent)或二聚体。近年来提供了多种碘化二聚体。相关专利申请包括EP1186305、EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、WO2003080554、WO2000026179、WO1997000240、WO9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。在此期间，一种具有碘化非离子二聚体作为活性药用TM成分的造影剂即含有化合物碘克沙醇的产品Visipaque 上市销售。含有离子二聚体化合TM
物碘克沙酸的化合物Hexabrix 也上市销售。
物碘克沙酸的化合物Hexabrix 也上市销售。
[0018] 因此，仍然存在开发解决一个或多个上述问题的造影剂的需要。理论上这类造影剂应在一个或多个下列性质方面具有优于已上市销售的可溶性含碘化合物的改进性质：肾毒性、重量摩尔渗透压浓度、粘度、溶解度、注射体积/碘浓度和衰减/放射剂量以及已知或已发现的这类碘化化合物的任何其它不良反应。造影剂以干燥形式和/或在溶液中贮存时应是稳定的，制备的容易程度和经济性是另外所需要的性质。
发明内容
[0019] 本发明提供用作造影剂的化合物，所述化合物在至少一个上文提及的标准特别是肾毒性、重量摩尔渗透压浓度、粘度和溶解度方面具有优于已知造影剂的改进性质。造影剂包括含碘的对比度增强化合物，其中含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的化合物。含碘对比度增强化合物可由市售且相对便宜的原料合成。
具体实施方式
[0021] 对比度增强化合物是下式(I)的合成化合物及其盐或旋光异构体：
[0022] R-N(CHO)-X-N(R3)-R (I)
[0023] 式(I)
[0024] 其中
[0026] R1表示氢原子或者C1-C4直链或支链烷基；
[0027] R3表示氢原子或酰基官能团；和
[0028] R各自独立地相同或不同，且表示三碘化苯基，优选被2个R2进一步取代的2，4，2
6-三碘化苯基，其中每个R 相同或不同，且表示氢原子或非离子亲水部分，前提条件是式
2
(I)化合物中至少1个R 基团为亲水部分。
6-三碘化苯基，其中每个R 相同或不同，且表示氢原子或非离子亲水部分，前提条件是式
2
(I)化合物中至少1个R 基团为亲水部分。
[0029] 在上式(I)中，X优选表示被1-6个-OR1基团任选取代的直链C3-C8亚烷基链。更1
优选的X表示具有至少一个OR 基团、优选在不邻接桥氮原子的位置上具有至少一个羟基的直链C3-C5亚烷基链。更优选亚烷基链被1-3个羟基取代，还更优选亚烷基链为被1、2或
3个羟基取代的直链亚丙基、亚丁基或亚戊基链。特别优选的基团X包括2-羟基亚丙基、2，
3-二羟基亚丁基、2，4-二羟基亚戊基和2，3，4-三羟基亚戊基，最优选2-羟基亚丙基。
优选的X表示具有至少一个OR 基团、优选在不邻接桥氮原子的位置上具有至少一个羟基的直链C3-C5亚烷基链。更优选亚烷基链被1-3个羟基取代，还更优选亚烷基链为被1、2或
3个羟基取代的直链亚丙基、亚丁基或亚戊基链。特别优选的基团X包括2-羟基亚丙基、2，
3-二羟基亚丁基、2，4-二羟基亚戊基和2，3，4-三羟基亚戊基，最优选2-羟基亚丙基。
[0030] R1优选表示氢原子或甲基，最优选为氢原子。
[0031] 取代基R3优选表示氢原子或脂族有机酸残基、特别是C1-C5有机酸残基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和戊酰基部分。羟基化和甲氧基化酰基部分也是可行3
的。在一个特别优选的实施方案中，式(I)化合物中的R 基团表示氢原子、甲酰基部分或乙酰基部分，最优选甲酰基部分。
的。在一个特别优选的实施方案中，式(I)化合物中的R 基团表示氢原子、甲酰基部分或乙酰基部分，最优选甲酰基部分。
[0032] 碘化R基团各自可以相同或不同，优选表示2，4，6-三碘化苯基，在苯基部分其余2
的3位和5位上被2个R 进一步取代。
的3位和5位上被2个R 进一步取代。
[0033] 非离子亲水部分可以是常规用于提高水溶解度的任何非离子化基团。因此，R2取代基可以相同或不同，优选均可表示包括酯、酰胺和胺部分的非离子亲水部分，任选被直链或支链C1-10烷基、优选C1-5烷基进一步取代，其中烷基还可具有一个或多个被氧原子或氮2
原子置换的CH2或CH部分。R 取代基还可进一步含有一个或多个选自以下的基团：氧代、羟基、氨基或羧基衍生物、以及氧代取代的硫原子和磷原子。直链或支链烷基各自优选含有
2
1-6个羟基，更优选1-3个羟基。因此，在进一步优选方面，R 取代基相同或不同，且为通过酰胺键或氨基甲酰基键、优选酰胺键与碘化苯基连接的多羟基C1-5烷基、具有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和具有1-5个碳原子的羟基多烷氧基烷基。
原子置换的CH2或CH部分。R 取代基还可进一步含有一个或多个选自以下的基团：氧代、羟基、氨基或羧基衍生物、以及氧代取代的硫原子和磷原子。直链或支链烷基各自优选含有
2
1-6个羟基，更优选1-3个羟基。因此，在进一步优选方面，R 取代基相同或不同，且为通过酰胺键或氨基甲酰基键、优选酰胺键与碘化苯基连接的多羟基C1-5烷基、具有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和具有1-5个碳原子的羟基多烷氧基烷基。
[0034] 特别优选下面列出的式R2基团：
[0035] ·-CONH2
[0036] ·-CONHCH3
[0037] ·-CONH-CH2-CH2-OH
[0038] ·-CONH-CH2-CH2-OCH3
[0039] ·-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH
[0040] ·-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH
[0041] ·-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3
[0042] ·-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH
[0043] ·-CONH-CH-(CH2-OH)2
[0044] ·-CON-(CH2-CH2-OH)2
[0045] ·-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2
[0046] ·-CONH-OCH3
[0047] ·-CON(CH2-CHOH-CH2-OH)(CH2-CH2-OH)
[0048] ·-CONH-C(CH2-OH)2CH3
[0049] ·-CONH-C(CH2-OH)3和
[0050] ·-CONH-CH(CH2-OH)(CHOH-CH2-OH)
[0051] ·-NH(COCH3)
[0052] ·-N(COCH3)C1-3烷基
[0053] ·-N(COCH3)-单、二或三-羟基C1-4烷基
[0054] ·-N(COCH2OH)-氢、单、二或三-羟基C1-4烷基
[0055] ·N(CO-CHOH-CH2OH)-氢、单、双或三羟基化C1-4烷基
[0056] ·-N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH)-氢、单、双或三羟基化C1-4烷基
[0057] ·-N(CO-CH-(CH2OH)2)-氢、单、双或三羟基化C1-4烷基；和
[0058] ·-N(COCH2OH)2。
[0059] 甚至更优选R2基团可相同或不同，且表示下式中的一个或多个部分：-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-(CH2-OH)22
和-CON-(CH2-CH2-OH)2。还更优选两个R基团相同，每个R中的R 基团相同或不同，且表示-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-CON-(CH2-CH2-OH)2
2
和-CONH-CH-(CH2-OH)2。在一个特别优选的实施方案中，两个R基团相同，且所有R 基团表示式-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH部分。
和-CON-(CH2-CH2-OH)2。还更优选两个R基团相同，每个R中的R 基团相同或不同，且表示-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-CON-(CH2-CH2-OH)2
2
和-CONH-CH-(CH2-OH)2。在一个特别优选的实施方案中，两个R基团相同，且所有R 基团表示式-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH部分。
[0060] 因此，本发明优选的结构包括下式(II)化合物：
[0061] R-N(CHO)-X-N(CHO)-R (IIa)
[0062] R-N(CHO)-X-N(CO(CH3))-R (IIb)
[0063] R-N(CHO)-X-NH-R (IIc)
[0064] 式(II)
[0065] 式(II)中，每个R基团具有上述含义，更优选两个碘代苯基R相同，且R2基团均表2
示非离子亲水部分，优选R 基团通过酰胺键与碘化苯基部分连接。X优选表示具有3-5个碳原子且在不邻接氮官能团的位置上具有1-3个羟基取代基的直链亚烷基。
示非离子亲水部分，优选R 基团通过酰胺键与碘化苯基部分连接。X优选表示具有3-5个碳原子且在不邻接氮官能团的位置上具有1-3个羟基取代基的直链亚烷基。
[0066] 特别优选式(IIa)化合物，特别是具有单羟基化亚烷基桥X、特别是亚丙基桥的化合物。
[0067] 本发明结构的一些优选的实例包括下列式(IIIa)-(IIIu)的化合物。
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074] 在碘浓度为320mg/ml这一市售碘化造影剂常用浓度的情况下，式(I)化合物的浓度约为0.42M(摩尔浓度)。造影剂在此碘浓度下将是低渗的，对于造影剂的肾毒性而言这是有利的性质。如WO90/01194和WO91/13636中所述，可将电解质加到造影剂中以降低心血管效应。
[0075] 式(I)化合物还包括旋光异构体，并且由于手性碳原子所致，可以若干种异构体形式存在。另外，由于多个碘原子接近引起甲酰基官能团中N-CO键的旋转受到限制，因此化合物具有外/内异构现象。本发明还包括两种对映异构体纯的产物以及旋光异构体的混合物。
[0076] 本发明的化合物可用作造影剂，并可用常规载体和赋形剂配制以制备诊断造影剂。
[0077] 因此从又一个方面来看，本发明提供包含上述式(I)化合物以及至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂的诊断组合物，例如用于注射的水溶液，任选随之加入血浆离子或溶解氧。
[0078] 本发明的造影剂组合物可以是即用浓度，或者可以是浓缩形式，其使用前进行稀释。即用形式的组合物的碘浓度一般至少为100mg I/ml，优选至少150mg I/ml，优选为至少300mg I/ml、例如320rmg I/ml的浓度。碘浓度越高，X射线衰减形式的造影剂的诊断价值就越高。然而，碘浓度越高，组合物的粘度和重量摩尔渗透压浓度就越大。给定造影剂的最大碘浓度通常取决于对比度增强剂(例如碘化化合物)的溶解度以及粘度和重量摩尔渗透压浓度的容许范围。
[0079] 对于通过注射或输注给予的造影剂，在环境温度下(20℃)，理想的溶液粘度上限约为30mPas，然而高达50-60mPas、甚至大于60mPas的粘度也是可容许的。对于通过推注注射(例如血管造影手术中)给予的造影剂，必须考虑渗透压毒性作用，优选重量摩尔渗透压浓度应低于1Osm/kg H2O，优选低于850mOsm/kg H2O，更优选约300mOsm/kg H2O。
[0080] 本发明的化合物可满足这样的粘度、重量摩尔渗透压浓度和碘浓度目标。实际上，可用低渗溶液达到有效的碘浓度。因此，为了降低在推注注射之后由不平衡作用产生的毒性，可能需要加入血浆阳离子补足溶液的有效渗透压当量。这类阳离子最好以WO90/01194和WO91/13636中建议的范围加入。
[0081] 具体地讲，加入钠离子和钙离子以提供与血液等渗的造影剂对于整个碘浓度是理想的且是可获得的。血浆阳离子按与生理学上可接受的抗衡离子的盐的形式提供，例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐等，其中优选使用血浆阴离子。
[0082] 在又一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物的诊断剂及包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的诊断组合物。诊断剂和组合物优选用于X射线诊断。
[0083] 含有式(I)化合物的造影剂可通过注射或输注给予，例如经血管内给予。或者，含有式(I)化合物的造影剂还可口服给予。对于口服给药，造影剂可呈胶囊剂、片剂形式，或者为液体溶液剂。
[0084] 因此，本发明还包括含有式(I)化合物的诊断剂和诊断组合物在X射线造影检查中的用途，以及式(I)化合物在制备用作X射线造影剂的诊断组合物中的用途。
[0085] 本发明还提供诊断方法，该方法包括给予人体或动物体式(I)化合物，用诊断装置检查身体并对检查数据进行编辑。在该诊断方法中，还可预先给予人体或动物体式(I)化合物。
[0086] 此外，本发明提供成像方法，准确地讲提供X射线成像方法，该方法包括给予人体或动物体式(I)化合物，用诊断装置检查身体，对检查数据进行编辑，并任选对数据进行分析。在该成像方法中，还可预先给予人体或动物体式(I)化合物。
[0087] 通式(I)的化合物可通过多步骤方法由现有技术已知的或市售的原料合成，或者可容易地由市售原料制备。一般可对用于产生碘克沙醇的已知合成法进行改动以制备式(I)化合物。
[0088] 制备
[0089] 制备式(I)化合物的通用方法
[0090] 使式(IVa)化合物和式(IVb)化合物(必要时)与式(V)的反应连接基反应：
[0091] R-NH(CHO) 式(IVa)
[0092] R-NH(R3) 式(IVb)
[0093] Y-X-Y’ 式(V)
[0094] 式(V)中，Y和Y’是容易脱去的原子或基团，X具有上述含义或其羟基受保护的衍生物或相应的环氧化物，其中取代基Y和Y’中的一个或两个被-O-置换，且必要时，随后脱去保护基。基团Y和Y’可选自卤素原子(例如氯、溴或碘)或硫酸酯烃基磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
[0095] 合适的式(V)化合物的实例为式(Va)、式(Vb)、式(Vc)和式(Vd)化合物：
[0096]
[0097]
[0098] 其中Y是容易脱去的原子或基团。
[0099]
[0100] 此外，提供具有3个碳原子桥的式(V)化合物可参见 H-R.，and Priebe，H.Acta Chem.Scand.49(1995)446-456，“Multivariate data analysis of molecular descriptors estimated by using semi-empirical quantum chemistry methods.Principal properties for synthetic screening of2-chloromethyl-oxirane and analogues bis-alkylating C3moieties”。
[0101] 因此，合适的式(V)化合物可为3-氯-1，2-环氧丙烷、1，2-环氧-3，4-环氧丁烷、1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷、二(氧杂环丙烷-2-基)甲醇或者在1，4-二氯-丁烷-2，
3-二醇或1，5-二氯戊烷-2，4-二醇等碱性条件下能够形成环氧化物或二环氧化物的任何前体。
3-二醇或1，5-二氯戊烷-2，4-二醇等碱性条件下能够形成环氧化物或二环氧化物的任何前体。
[0103] 式(IVa)化合物与式(V)之间的反应及任选式(IVa)、式(IVb)和式(V)之间的反应优选在酸结合剂(例如有机碱或无机碱)存在下，优选在水介质或醇介质或其混合物(例如水和/或烷醇或乙二醇)中进行；碱金属醇盐(例如甲醇钠)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)也可用作碱。
[0105] 可以任何适当的方式，例如通过制备型色谱法或通过重结晶，对式(I)化合物进行纯化。
[0106] 中间体的制备(当无市售时)
[0107] 式(IVa)化合物和式(IVb)化合物的前体，即具有游离氨基的三碘化苯基是市售的，或者可以按照所述方法或参照例如WO95/35122和WO98/52911的方法制备。例如5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二酸可获自Aldrich公司，例如5-氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-间苯二甲酰胺可购自Fuji Chemical Industries，Ltd。
[0108] 市售的式(IVa)和式(IVb)化合物的前体的实例，是市售的或者是之前文献中有记载的，包括：
[0109]
[0110] 5-氨基-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺
[0111]
[0112] 5-氨基-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(WO2002044125)
[0113]
[0114] 5-氨基-N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-间苯二甲酰胺
[0115]
[0116] 5-氨基-N-(2，3-二羟基-丙基)-N′-(2-羟基-乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(WO8700757)。
[0117] 使具有游离氨基的相应化合物酰化，可制备式(IVa)和式(IVb)化合物。在该反应中，取代基R的羟基也可通过酰化保护起来。
[0118] 可通过任何合适的方法进行酰化，例如使用混合酐等活化甲酸，混合酐可通过文献中记载的各种方法制备。
[0120] 在实施本发明时，采用了乙酸-甲酸混合酐。向经冷却的预先制备的过量乙酸-甲酸混合酐中加入5-氨基-单体后，将混合物搅拌过夜。混合物经真空浓缩后，可直接用于实验部分(方法B)中所述的烷基化步骤，又或者可将O-酰化基团水解后，再进行实验部分(方法A)中所述的烷基化。水解适宜按照实验部分中所述方法在含水碱性介质中进行，又或者例如可按照WO1997000240中所述方法通过醇解进行。
[0121] 还可以将5-氨基单体溶于甲酸，随后加入羧酸酐中，但是为了减少不必要的酰化，优选单独制备混合酐，随后将其与上述5-氨基单体混合。
[0122] 实验部分
[0123] 实施例1
[0124] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0125]
[0126] 方法A：
[0127] 1a)N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺
[0128] 将甲酸(300ml)装入配有滴液漏斗、搅拌棒、温度计和气体入口的干燥的1000ml烧瓶中。在氮气层下，冰浴冷却甲酸，以温度不超过2.5℃的速度滴加乙酸酐(144.8g，1.418mol)。加完后，撤掉冰浴，使温度达到10℃。使混合物再次冰冷却后，在5分钟内加入
5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(100g，141.8mmol)，在达到环境温度时，搅拌混合物过夜。
5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(100g，141.8mmol)，在达到环境温度时，搅拌混合物过夜。
[0129] 将混合物蒸发至干后，加入甲醇(300ml)和水(300ml)。加入2M氢氧化钾直到全部原料溶于溶液中，并达到稳定的pH12.5。真空除去甲醇。混合物用4M HCl中和后，开始慢慢沉淀下来。加入300ml水，使产物沉淀过夜。
[0130] 收集沉淀，用少量水漂洗，在滤器中干燥成湿滤饼，进一步真空干燥后，得到84.8g(81.5％)N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺。
[0131] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.35和8.05ppm(2s，1H)，3.94ppm(m，2H)，3.67ppm(m，2H)，3.55ppm(m，2H)，3.45ppm(m，2H)，3.34ppm(m，2H)。
[0132] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+ +检测，ESI-MS)产生两个峰值，中心位于5.5分钟，m/z(M+H)733.828、m/z(M+NH4)750.855，+
m/z(M+Na)755.817，对应于所述预期结构。
m/z(M+Na)755.817，对应于所述预期结构。
[0133] 1b)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0134] 在50ml配有磁搅拌棒的圆底烧瓶中，将氢氧化钾(1.07g)溶于水(6.9ml)和甲醇(3.4ml)。将硼酸(0.41g，6.6mmol)和N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(7.0g，9.56mmol)加到搅拌溶液中。将3-氯-1，2-环氧丙烷(260ul，3.32mmol)加到溶液中，将pH电极装在烧瓶中，滴加4M氢氧化钾，保持pH为pH12.7达4小时。届时，搅拌混合物过夜。用4M盐酸调节pH至pH4后，真空除去甲醇。残余的水溶液用水(75ml)稀释，用离子交换剂(AMB200C和IRA67)处理至零电导率。经过滤除去离子交换剂，用水漂洗后，使合并的水性滤液冻干。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟。冻干后，得1 3
到3.80g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率74.8％)。
到3.80g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率74.8％)。
[0135] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.34和8.08ppm(m，2H)，2.80-4.80ppm(m26H)。
[0136] LC-MS TOF；1522.68m/z(M+H+)，1544.66m/z(M+Na+)。
[0137] 实施例2
[0138] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0139]
[0140] 方法B：
[0141] 2a)1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯
[0142] 将甲酸(4L)装入恒冷箱中干燥的5000ml套层反应器中，给套层反应器配备滴液漏斗、机械搅拌、温度计和气体入口。在氮气层下，用恒冷箱使甲酸冷却。以温度不超过12.0℃的速度滴加乙酸酐(1.98L，21.0mol)。加完后7.5小时，使混合物冷却至3.8℃，在20分钟内加入5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(1.481kg，
2.1mol)，在达到环境温度时，搅拌混合物过夜。
2.1mol)，在达到环境温度时，搅拌混合物过夜。
[0143] 使反应混合物在40℃下真空蒸发成湿物料，将湿物料在真空炉中于40℃进一步干燥，得到1754g(98.8％)1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯。产物无需纯化便可用于下一步骤。
[0144] 所得产物的确含有少量O-乙酰基酯，因为产物无需纯化便可用直接用于下一步骤，所以可以忽略。1 3
[0145] 2b)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0146] 给恒冷箱中的1000ml套层反应器配备内部pH电极、温度计和搅棒。使反应器冷却至10℃，将水(77ml)、甲醇(154ml)和硼酸(49.7g，803.5mmol)装入反应器中。开始慢慢加入氢氧化钾(9M)，在T＝0时，将精细粉碎的1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(341.5g，401.8mmol)加到反应器中。调节氢氧化钾的加入速度以保持pH在pH11.6-11.7的范围内，并保持温度为10℃±1。在T＝105分钟时，原料大部分溶于溶液中，在60分钟内，分5份加入3-氯-1，2-环氧丙烷(16.07ml，204.9mmol)。连续加入氢氧化钾(9M)，使pH保持在pH11.6-11.7的范围内。
[0147] 在T＝465分钟时，pH为11.7，将混合物在10℃下搅拌过夜，无需调节pH。次日，连续加入氢氧化钾(9M)，保持pH在pH11.6-11.7的范围内。当天结束时，开始1℃/小时的温度梯度至20℃后，搅拌混合物过夜。次日，反应混合物用水(500ml)稀释，并从反应器中取出，用酸性离子交换剂AMB200C(1841ml，3093.6mmol)处理。此时pH为pH1.38。5分钟后，加入碱性离子交换剂IRA67(2946ml，3093.6mmol)，逐渐使pH达到pH5.67。4小时后，过滤除去离子交换剂后，用水(4x2升)漂洗。
[0148] HPLC分析(UV254nm)显示产物纯度为90.4％。
[0149] 将合并的水性滤液合并在一起，在40℃下真空浓缩至1.5升。
[0150] 粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C18(2)10μm溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟。冻干后，得到222.8g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)1 3
双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率
72.9％)。
双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率
72.9％)。
[0151] LC-MS TOF1522.68m/z(M+H+)，1544.66m/z(M+Na+)。
[0152] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.34和8.08ppm(m，2H)，2.80-4.80ppm(m25H)。
[0153] 实施例3
[0154] 5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0155]1
[0156] 向水(10ml)、甲醇(5ml)和氢氧化钾(1.0g，16.4mmol)的搅拌溶液中加入N，3
N-双(2，3-二羟丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例1a)(10.0g，
13.6mmol)。然后向透明溶液中加入硼酸(0.59g，9.5mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-3，4-环氧丁烷(0.40g，4.7mmol)。加入固体硼酸使溶液pH连续保持在12.6-13的范围达5小时，然后静置过周末。加入盐酸(18％重量)中和溶液，然后用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。过滤除去树脂状物后，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液体积。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，在60分钟；流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.1g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，
1 3
4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率43％)。
N-双(2，3-二羟丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例1a)(10.0g，
13.6mmol)。然后向透明溶液中加入硼酸(0.59g，9.5mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-3，4-环氧丁烷(0.40g，4.7mmol)。加入固体硼酸使溶液pH连续保持在12.6-13的范围达5小时，然后静置过周末。加入盐酸(18％重量)中和溶液，然后用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。过滤除去树脂状物后，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液体积。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，在60分钟；流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.1g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，
1 3
4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率43％)。
[0157] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现中心位于8.6分钟的4个峰值，其m/z1552.5[M+H] 相当于预期结构。
[0158] 1H-NMR500MHz(溶 剂：D2O，参比溶 剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.48ppm(m，1H)，8.25ppm(m，1H)3.40-4.40ppm(m，26H)。
[0159] 实施例4
[0160] 5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0161]
[0162] 向水(10ml)、甲醇(5ml)和氢氧化钾(1.0g，16.4mmol)的搅拌溶液中加入N1，3
N-双(2，3-二羟丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例1a)(10.0g，
13.6mmol)。向透明溶液中加入硼酸(0.59g，9.5mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.47g，4.7mmol)。加入固体硼酸使pH连续保持在12.6-13的范围。搅拌反应物过周末，然后加入盐酸(18％重量)中和，然后用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。过滤除去树脂状物后，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液体积。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-17％B，60分钟；流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到1.98g5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷
1 3
二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率27％)。
N-双(2，3-二羟丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例1a)(10.0g，
13.6mmol)。向透明溶液中加入硼酸(0.59g，9.5mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.47g，4.7mmol)。加入固体硼酸使pH连续保持在12.6-13的范围。搅拌反应物过周末，然后加入盐酸(18％重量)中和，然后用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。过滤除去树脂状物后，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液体积。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-17％B，60分钟；流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到1.98g5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷
1 3
二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率27％)。
[0163] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现中心位于10分钟的4个峰值，其m/z1566.5[M+H] 与预期的产物质量一致。
[0164] 1H-NMR500MHz(溶 剂：D2O，参比溶 剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.15ppm(m，1H)，8.10ppm(m，1H)，2.90-4.15ppm(m，26H)1.42-1.85(m，2H)。
[0165] 实施例5
[0166] 5，5′-(2，3，4-三羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0167]
[0168] 向水(10ml)、甲醇(5ml)和氢氧化钾(1.0g，16.4mmol)的搅拌溶液中加入N1，3
N-双(2，3-二羟丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例1a)(10.0g，
13.6mmol)。向透明溶液中加入硼酸(0.59g，9.5mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊-3-醇(0.55g，4.7mmol)。加入固体硼酸使溶液的pH范围保持在pH12.6-13之间。搅拌反应物过周末，然后用盐酸(18％重量)中和，用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，60分钟；流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到1.386g5，5′-(2，3，4-三羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷
1 3
二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率19％)。
N-双(2，3-二羟丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例1a)(10.0g，
13.6mmol)。向透明溶液中加入硼酸(0.59g，9.5mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊-3-醇(0.55g，4.7mmol)。加入固体硼酸使溶液的pH范围保持在pH12.6-13之间。搅拌反应物过周末，然后用盐酸(18％重量)中和，用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，60分钟；流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到1.386g5，5′-(2，3，4-三羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷
1 3
二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率19％)。
[0169] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现中心位于8.4分钟的5个峰值，其m/z1582.5[M+H] 与预期的产物质量一致。
[0170] 1H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.6-7.8ppm(m，6H)，5.2-4.2ppm(m，10H)，4.2-3.18ppm(m，21H)3.15-2.85(m，7H)。
[0171] 实施例6
[0172] 5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，1 3
3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
[0173]
[0174] 向1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基-甲基-氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(实施例8a)(9.9g，11.3mmol)的水(10ml)和甲醇(5ml)的搅拌溶液中加入氢氧化钾(10M)以保持pH为pH12.6。1.5小时后，加入硼酸(0.56g，9.0mmol)。加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-3，4-环氧丁烷(0.39g，4.5mmol)。
加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间，并搅拌过夜。加入盐酸(18％)中和溶液后，用离子交换剂(AMB200C，19ml)和(IRA67，19ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。冻干后，得到1.38g5，
1 3
5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙
1 3
基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)(收率19％)。
加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间，并搅拌过夜。加入盐酸(18％)中和溶液后，用离子交换剂(AMB200C，19ml)和(IRA67，19ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。冻干后，得到1.38g5，
1 3
5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙
1 3
基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)(收率19％)。
[0175] 用LC-MS分析(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm+下进行UV检测，ESI-MS)在11.2分钟时出现1个多重裂峰值，其m/z1608.7[M+H] 与产物质量一致。
[0176] 1H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.35ppm(bs，1H)，8.2-8.0ppm(m，1.3H)，5.1-4.4ppm(m，9.8H)，4.3-3.4(m，19H)，3.3-2.7ppm(m，19H)。
[0177] 实施例7
[0178] 5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，1 3
3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
[0179]
[0180] 向1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基-甲基-氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(实施例8a)(9.4g，10.8mmol)的水(10ml)和甲醇(5ml)的搅拌溶液中加入氢氧化钾(10M)以保持pH为pH12.6。30分钟后，加入硼酸(0.53g，8.6mmol)。
加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.43g，
4.3mmol)。加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间。将反应物搅拌6天。加入盐酸(18％)至pH7使溶液中和后，用离子交换剂(AMB200C，18ml)和(IRA67，18ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。冻干后，得到740mg5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)
1 3 1 3
双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)(收率11％)。
加入氢氧化钾(10M)使pH连续保持在pH12.6，加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.43g，
4.3mmol)。加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间。将反应物搅拌6天。加入盐酸(18％)至pH7使溶液中和后，用离子交换剂(AMB200C，18ml)和(IRA67，18ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。冻干后，得到740mg5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)
1 3 1 3
双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)(收率11％)。
[0181] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)在11.5分钟时出现1个多重裂峰值，其m/z1622.7[M+H] 与产物质量一致。
[0182] 1H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.38ppm(bs，0.9H)，8.18-8.0ppm(m，1.2H)，5.0-4.3ppm(m，9.6H)，4.3-3.4(m，18.7H)，4.15-2.7ppm(m，19.5H)，2.8-2.4ppm(2H)。
[0183] 实施例8
[0184] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3-二1 3
羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
[0185]
[0186] 8a)1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基-甲基-氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯
[0187] 将甲酸(300ml)装入配有滴液漏斗、搅拌棒、温度计和气体入口的干燥的1000ml烧瓶中。在氮气层下，冰浴冷却甲酸，在2小时内，在不允许温度超过4.5℃的情况下滴加乙酸酐(128.3ml，1.357mol)。滴加完后，使温度达到10℃，把冰浴放回。当混合物冷却至3℃时，将整个反应混合物倒入装有固体5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-N，N′-二甲基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(99.5g，135.7mmol)的烧瓶中。搅拌混合物过夜。在40℃下使当时均匀的溶液蒸发至干，无需纯化便可用于下一步骤。
[0188] 所得产物的确含有少量O-乙酰基酯，因为产物无需纯化便可用直接用于下一步骤，所以可以忽略。1 3
[0189] 8b)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，1 3
3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)
[0190] 向配有pH电极、搅拌棒和温度计的烧瓶中加入水(6ml)、甲醇(3ml)水和1-甲酰基氨基-3，5-双(2，3-双(甲酰氧基)丙-1-基-甲基-氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(7.6g，10mmol)，接着加入硼酸(1.24g，20mmol)。连续加入氢氧化钾(10M)以保持稳定的pH11.5，并用水/冰浴使温度保持在10℃。当达到稳定的pH11.5时，在15分钟内，将3-氯-1，2-环氧丙烷(527mg，5.7mmol)加到当时透明的溶液中。于10℃加入固体硼酸，使pH保持在pH12.5-12.8之间，5小时后，搅拌混合物过夜。反应混合物用水(50ml)稀释后，用离子交换剂(AMB200C，15ml)和(IRA67，15ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。冻干后，得到2.40g5，
1 3
5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，
1 3
4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)(收率30％)。
1 3
5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，
1 3
4，6-三碘-N，N-二甲基间苯二甲酰胺)(收率30％)。
[0191] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)在11.9分钟时出现1个宽峰，其m/z1578.7[M+H] 与产物质量一致。
1
1
[0192] H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.50-7.95ppm(m，2H)，5.1-3.4ppm(m，27.6H)，3.3-2.7ppm(m，18.4H)。
[0193] 实施例9
[0194] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0195]
[0196] 9a)1-甲酰氨基-3，5-双(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯
[0197] 将甲酸(800ml)装入配有滴液漏斗、搅拌棒、温度计和气体入口的干燥的2000ml烧瓶中。在氮气层下冰浴冷却甲酸，在2小时内滴加乙酸酐(436ml，3.972mol)以使温度不超过4.5℃。加完后，使温度达到10℃，把冰浴放回。当混合物冷却至3℃时，加入5-氨1 3
基-N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(280.0g，397.2mmol)，搅拌混合物过夜。于40℃时使当时均匀的溶液蒸发至干，无需纯化便可用于下一步骤。
基-N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(280.0g，397.2mmol)，搅拌混合物过夜。于40℃时使当时均匀的溶液蒸发至干，无需纯化便可用于下一步骤。
[0198] 所得产物的确含有少量O-乙酰基酯，因为产物无需纯化便可用直接用于下一步骤，所以可以忽略。1 3
[0199] 9b)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0200] 向1-甲酰氨基-3，5-双(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(11.5g，13.6mmol)的水(5ml)和甲醇(5ml)的搅拌浆液中加入硼酸(0.60g，
9.6mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH12.6。向透明溶液中加入3-氯-1，
2-环氧丙烷(0.44g，4.8mmol)。加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间。搅拌反应物过夜，然后加入盐酸(18％)中和，用离子交换剂(AMB200C，36ml)和(IRA67，34ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/
1
分钟)。冻干后，得到2.9g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，
3
N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率40％)。
9.6mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH12.6。向透明溶液中加入3-氯-1，
2-环氧丙烷(0.44g，4.8mmol)。加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间。搅拌反应物过夜，然后加入盐酸(18％)中和，用离子交换剂(AMB200C，36ml)和(IRA67，34ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-20％B，60分钟；流速50.0ml/
1
分钟)。冻干后，得到2.9g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，
3
N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率40％)。
[0201] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现中心位于9.3分钟的3个峰值，其m/z1522.6[M+H] 与预期的产物质量一致。
1
1
[0202] H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.5-7.4ppm(m，6H)，5.2-4.4ppm(m，9.4H)，4.4-3.4ppm(m，24H)，3.25-3.15ppm(m，0.5H)。
[0203] 实施例101 3
[0204] 5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0205]
[0206] 向1-甲酰氨基-3，5-双(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(实施例9a)(11.5g，13.6mmol)的水(5ml)和甲醇(5ml)的搅拌浆液中加入固体硼酸(0.60g，9.6mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH12.6。向透明溶液中加入1，2-环氧-3，4-环氧丁烷(0.41g，4.8mmol)。加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间。搅拌反应物过夜，然后加入盐酸(18％)中和，用离子交换剂(AMB200C，36ml)和(IRA67，
36ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)，冻干后，得到3.1g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲
1 3
酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率
42％)。
36ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-20％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)，冻干后，得到3.1g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲
1 3
酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率
42％)。
[0207] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现3个中心位于8.4分钟的峰值，其m/z1552.6[M+H] 与预期的产物质量一致。
1
1
[0208] H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.45-7.50ppm(m，6H)，5.15-4.25ppm(m，9.8H)，4.2-3.35ppm(m，25H)，3.25-3.05ppm(m，1H)。
[0209] 实施例111 3
[0210] 5，5′-（2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0211]
[0212] 向1-甲酰氨基-3，5-双(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘-苯(实施例9a)(11.5g，13.6mmol)的水(5ml)和甲醇(5ml)的搅拌浆液中加入固体硼酸(0.60g，9.6mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH12.6。向透明溶液中加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.48g，4.8mmol)。加入固体硼酸使pH保持在pH12.6-13之间。使反应物静置过夜，加入新的一份1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.20g，2.0mmol)，使反应物静置2天。反应混合物通过加入盐酸(18％)中和后，用离子交换剂(AMB200C，36ml)和(IRA67，36ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；
梯度05-15％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)，冻干后，得到2.52g5，5′-(2，4-二羟基戊
1 3
烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率24％)。
梯度05-15％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)，冻干后，得到2.52g5，5′-(2，4-二羟基戊
1 3
烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N，N-双(1，3-二羟基丙-2-基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率24％)。
[0213] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现中心位于9.4分钟的4个峰值，其m/z1566.7[M+H] 与预期的产物质量一致。
[0214] 1H NMR，500MHz(DMSO，25 ℃ )：8.25-7.50ppm(m，6H)，5.25-4.25ppm(m，10H)，4.25-3.35ppm(m，24.5H)，3.30-2.80ppm(m，1.6H)，1.90-13.5ppm(m，2H)。
[0215] 实施例12
[0216] 5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(2，3-二羟3
丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0217]
[0218] 向二甲酸3-(3-甲酰氨基-5-(2-(甲酰氧基)乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，2-二基酯(实施例13a)(92.0g，116.9mmol)的水(117ml)和甲醇(117ml)的搅拌悬浮液中加入固体硼酸(14.5g，233.8mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH11.5。滴加1，2-环氧-3，4-环氧丁烷(3.5g，40.9mmol)。连续加入氢氧化钾(10M)以保持pH为11.6达数小时。搅拌反应物过夜，然后加入盐酸(18％重量)中和，用离子交换剂(AMB200C，900ml)和(IRA67，900ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。
[0219] 粗产物用制备型HPLC纯化(柱Luna C1810μm250x75mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度02-10％B，30分钟；流速175ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，
1
得到36.65g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3-二
3
羟丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率60％)。
1
得到36.65g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3-二
3
羟丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率60％)。
[0220] LC-MS(柱Luna C183μm2.0x20mm，溶剂：A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸；梯度0-20％B，5分钟；流速0.6ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测，+ESI-MS)出现中心位于2.5分钟的多重峰，其m/z1492.7[M+H] 与所需结构一致。
[0221] 1H-NMR500MHz(溶 剂：D2O，参比溶 剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.47ppm(m，1H)，8.24ppm(m，1H)，4.40-3.35ppm(m，24H)。
[0222] 实施例13
[0223] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(2，3-二羟丙3
基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0224]
[0225] 13a)二甲酸3-(3-甲酰氨基-5-(2-(甲酰氧基)乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，2-基酯
[0226] 将甲酸(400ml)装入配有滴液漏斗、搅拌棒、温度计和气体入口的干燥的2000ml烧瓶中。在氮气层下冰浴冷却甲酸，在2小时内不允许温度超过4.5℃的情况下，滴加乙酸酐(218ml，1.986mol)。加完后，使温度达到10℃，并将冰浴放回。当混合物冷却至3℃时，加入5-氨基-N-(2，3-二羟丙基)-N′-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(140g，198.6mmol)，搅拌混合物过夜。在40℃下使当时均匀的溶液蒸发至干，无需纯化便可用于下一步骤。
[0227] 所得产物的确含有少量O-乙酰基酯，因为产物无需纯化便可用直接用于下一步骤，所以可以忽略。1
[0228] 13b)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3二羟3
丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0229] 向二甲酸3-(3-甲酰氨基-5-(2-(甲酰氧基)乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，2-二酯(3.0g，3.9mmol)的水(3ml)和甲醇(3ml)的搅拌悬浮液中加入固体硼酸(0.48g，7.8mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH11.5。加入3-氯-1，2-环氧丙烷(130mg，1.4mmol)。连续加入氢氧化钾(10M)以保持pH为11.6达数小时。搅拌反应物过夜，然后加入盐酸(18％重量)中和，用离子交换剂(AMB200C，30ml)和(IRA67，30ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。
[0230] 粗产物用制备型HPLC纯化(柱Luna C1810μm250x50mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度05-12％B，30分钟；流速70.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，
1
得到1.03g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3-二羟丙
3
基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(50％)。
1
得到1.03g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3-二羟丙
3
基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(50％)。
[0231] LC-MS(柱Agilent Zorbax SB-Aq3.5μm3.0x100mm，溶剂：A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸；梯度0-30％B，20分钟；流速0.3ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV+检测，ESI-MS)出现在9.5和11分钟之间的多个异构体峰值，其m/z1462.6[M+H] 与所需结构一致。
1
1
[0232] H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.35ppm(m，1.1H)，8.10ppm(m，0.85H)，4.20-3.25ppm(m，23H)。
[0233] 实施例14
[0234] 5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(2，3-二羟3
丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0235]
[0236] 向二甲酸3-(3-甲酰氨基-5-(2-(甲酰氧基)乙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙-1，2-二基酯(实施例13a)(3.1g，4.0mmol)的水(3ml)和甲醇(3ml)的搅拌悬浮液中加入固体硼酸(0.49g，8.0mmol)。然后滴加氢氧化钾溶液(10M)以保持pH为pH11.5。加入1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.14g，1.40mmol)。连续加入氢氧化钾(10M)以保持pH为11.6达数小时。静置反应物过夜。加入新的一份1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.12g，1.2mmol)后，静置反应物2天。加入盐酸(18％重量)中和反应混合物后，用离子交换剂(AMB200C，30ml)和(IRA67，30ml)处理。滤出树脂状物，用水漂洗，真空浓缩合并的水溶液。
[0237] 粗产物用制备型HPLC纯化(柱Luna C1810μm250x50mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-12％B，30分钟；流速70.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，
1
得到352mg5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3-二
3
羟丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率12％)。
1
得到352mg5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(2，3-二
3
羟丙基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率12％)。
[0238] LC-MS(柱Luna C183μm2.0x20mm，溶剂：A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸；梯度0-20％B，5分钟；流速0.6ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测，+ESI-MS)出现中心位于2.8分钟的多重峰，其m/z1506.8[M+H] 与所需结构一致。
[0239] 1H-NMR500MHz(溶 剂：D2O，参比溶 剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.35ppm(m，1H)，8.10ppm(m，1H)，4.30-2.85ppm(m，24H)，1.80-1.40ppm(m，2H)。
[0240] 实施例15
[0241] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(1，3-二羟基3
丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0242]
[0243] 15a)5-氨基-N1-(1，3-二羟基丙-2-基)-N3-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0244] 在2℃下，向配有机械搅棒、滴液漏斗和内部温度计的套层反应器中装入DMA(640ml)、三乙胺(224ml，161.3g，1.59mol)和5-氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰氯(320g，537mmol)。搅拌混合物并冷却至-24℃。慢慢加入1-氨基-2，3-二羟基丙烷(49，92g，548mmol)的DMA(160ml)溶液以保持内部温度低于-19℃。以-24℃～0℃的温度梯度搅拌混合物24小时。慢慢加入丝氨醇(60g，658mmol)的DMA(160ml)溶液，以0℃～40℃的温度梯度搅拌混合物20小时。将混合物在22℃下搅拌1天，滤出沉淀的三乙胺盐酸盐。在
60℃/25mbar下蒸发得到粘性液体残余物(586g)，将其用水(350ml)稀释。用离子交换剂Amberlite200C(143ml)、IRA67(148ml)和IRA900(56ml)处理后过滤以除去盐和过量胺。离子交换剂用水(2x400ml)洗涤。将一些晶种加到合并的水相中，将溶液在22℃下慢慢搅拌
9天。沉淀物经过滤分离。将滤饼重新悬浮于水(240ml)中后搅拌1天。将悬浮液过滤，风干滤饼(216g，收率57％，88.6％HPLC纯度)。粗产物用制备型HPLC纯化(柱：selfpacked Luna C18，10μm250x100mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-10％B，10分钟，保持10分钟；
流速350ml/分钟，在244nm和254nm下进行UV检测)。合并相关流分后冻干，得到5-氨
1 3
基-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
60℃/25mbar下蒸发得到粘性液体残余物(586g)，将其用水(350ml)稀释。用离子交换剂Amberlite200C(143ml)、IRA67(148ml)和IRA900(56ml)处理后过滤以除去盐和过量胺。离子交换剂用水(2x400ml)洗涤。将一些晶种加到合并的水相中，将溶液在22℃下慢慢搅拌
9天。沉淀物经过滤分离。将滤饼重新悬浮于水(240ml)中后搅拌1天。将悬浮液过滤，风干滤饼(216g，收率57％，88.6％HPLC纯度)。粗产物用制备型HPLC纯化(柱：selfpacked Luna C18，10μm250x100mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-10％B，10分钟，保持10分钟；
流速350ml/分钟，在244nm和254nm下进行UV检测)。合并相关流分后冻干，得到5-氨
1 3
基-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
[0245] LC-ESI-MS)m/z705.9[M+H]+与所需结构一致。
[0246] 1H-NMR500MHz( 溶 剂：DMSO-d6，参 比 溶 剂：TMS)：侧 链1：8.34ppm(m，NH)，7.91ppm(m，NH)，4.8-4.4ppm(m，OH)，3.70ppm(m，CH)，3.49ppm(m，CH2)，3.39ppm(m，CH2)，3.31ppm(m，NCH2)，3.14ppm(m，NCH2)，侧 链 2：8.09ppm(d，NH)，7.58ppm(m，NH)，
4.8-4.4ppm(m，OH)，3.82ppm(m，CH)，3.65ppm(m，CH2)，3.53ppm(m，CH2)， 侧 链 3：
5.46ppm(m，NH2)。
4.8-4.4ppm(m，OH)，3.82ppm(m，CH)，3.65ppm(m，CH2)，3.53ppm(m，CH2)， 侧 链 3：
5.46ppm(m，NH2)。
[0247] 15b)二甲酸3-(3-(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-5-甲酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，2-二基酯
[0248] 按类似于实施例1a中所述制备法制备本化合物。
[0249] 1H-NMR500MHz( 溶 剂：DMSO-d6， 参 比 溶 剂：TMS)：10.30-10.16ppm 和10.00-9.93ppm(m，1H，NHCHO)，δ8.34-8.30ppm 和 7.94-7.82ppm(m，1H，NHCHO)，δ9，
13-8.46ppm(m，2H，ArCONH)，δ8.31-8.21ppm(m，4H，OCHO)，δ5.31-5.04ppm(m，1H，APD CHO-CHO)，δ4.54-3.89ppm(m，7H，APD与 丝 氨 醇CH2O-CHO和 丝 氨 醇 ArNHCH)，δ3.08-3.72ppm(m，2H，APD ArNHCH2)。
13-8.46ppm(m，2H，ArCONH)，δ8.31-8.21ppm(m，4H，OCHO)，δ5.31-5.04ppm(m，1H，APD CHO-CHO)，δ4.54-3.89ppm(m，7H，APD与 丝 氨 醇CH2O-CHO和 丝 氨 醇 ArNHCH)，δ3.08-3.72ppm(m，2H，APD ArNHCH2)。
[0250] 15c)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(1，3-二羟3
基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0251] 将配有温度计、搅拌棒、滴液漏斗和pH电极的250ml套层反应器用恒冷箱冷却至10℃。向反应器中装入甲醇(17.6ml)、水(19.6ml)和硼酸(2.33g，373mmol)，接着装入氢氧化钾水溶液(10M，50.4ml)以溶解硼酸。加入起始原料二甲酸3-(3-(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-5-甲酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙-1，2-二酯(16.8g，
19.9mmol)后，开始滴加氢氧化钾以保持pH在10.7-11.2范围内，同时保持温度在10-14℃之间。40分钟后，在保持pH为11.6-11.7的同时，加入3-氯-1，2-环氧丙烷(0.89g，
9.62mmol)，不时加入氢氧化钾(10M)或固体硼酸。在剩下的实验中保持温度在10℃。搅拌混合物5小时后，调节pH至11.7，在保持pH在11.6-11.7之间的同时，搅拌48小时。通过加入盐酸(6M，6.0ml)猝灭反应混合物以达到pH7.5。依次加入水(200ml)和酸性离子交换剂AMB200C(94ml，158meq)后，搅拌混合物1小时。加入碱性离子交换剂IRA67(150ml，
158meq)后，搅拌混合物1小时。滤出离子交换剂后，用水(600ml)分批漂洗。合并的滤液经真空浓缩后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex LunaC18，10μm248x101mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-20％B，35分钟；流速300ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到7.3g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)
1 3
双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率
49.0％)。
19.9mmol)后，开始滴加氢氧化钾以保持pH在10.7-11.2范围内，同时保持温度在10-14℃之间。40分钟后，在保持pH为11.6-11.7的同时，加入3-氯-1，2-环氧丙烷(0.89g，
9.62mmol)，不时加入氢氧化钾(10M)或固体硼酸。在剩下的实验中保持温度在10℃。搅拌混合物5小时后，调节pH至11.7，在保持pH在11.6-11.7之间的同时，搅拌48小时。通过加入盐酸(6M，6.0ml)猝灭反应混合物以达到pH7.5。依次加入水(200ml)和酸性离子交换剂AMB200C(94ml，158meq)后，搅拌混合物1小时。加入碱性离子交换剂IRA67(150ml，
158meq)后，搅拌混合物1小时。滤出离子交换剂后，用水(600ml)分批漂洗。合并的滤液经真空浓缩后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex LunaC18，10μm248x101mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-20％B，35分钟；流速300ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到7.3g5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)
1 3
双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率
49.0％)。
[0252] LC-ESI-MS)m/z1522.5[M+H]+及其钠加合物与所需结构一致。
[0253] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.5ppm，8.2ppm(m，2H，HCO)；4.7ppm-3.0ppm(m，25H，CH，CH2)，侧链1：4.06ppm(m，CH)；3.80ppm，3.68ppm(m，CH2OH)；3.59ppm，3.47ppm(m，NCH2)， 侧 链 2：4.18ppm(m，CH)，3.87ppm(m，CH2)， 桥：
8.48ppm，8.26ppm(m，2H，HCO)。
8.48ppm，8.26ppm(m，2H，HCO)。
[0254] 实施例16
[0255] 5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(1，3-二羟3
基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0256]
[0257] 将配有温度计、搅拌棒、滴液漏斗和pH电极的250ml套层反应器用恒冷箱冷却至10℃。向反应器中装入甲醇(15.1ml)、水(22.1ml)和硼酸(2.33g，373mmol)，接着装入氢氧化钾水溶液(10M，50.4ml)以溶解硼酸。加入起始原料二甲酸3-(3-(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-5-甲酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙-1，2-二基酯(实施例15b)(16.8g，19.9mmol)后，开始滴加氢氧化钾以保持pH在10.7-11.7范围内，同时保持温度在10-14℃之间。40分钟后，在保持pH为11.6-11.7的同时，加入1，3-二环氧-丁烷(0.826g，9.59mmol)，不时加入氢氧化钾(10M)或固体硼酸。在剩下的实验中保持温度在
10℃。搅拌混合物7小时，调节pH至11.35后，搅拌过夜。
10℃。搅拌混合物7小时，调节pH至11.35后，搅拌过夜。
[0258] 次日，加入盐酸(6M，6.0ml)猝灭反应混合物以达到pH7.5。依次加入水(200ml)和酸性离子交换剂AMB200C(94ml，158mq)后，搅拌混合物1小时。加入碱性离子交换剂IRA67(150ml，158mq)后，搅拌混合物1小时。滤出离子交换剂后，用水(600ml)分批漂洗。
[0259] 合并的滤液经真空浓缩后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18，10μm248x101mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-15％B，35分钟；流速300ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.12g5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二
1 3
基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率21.4％)。
1 3
基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率21.4％)。
[0260] LC-ESI-MS)m/z：1552.5[M+H]+及其钠加合物与所需结构一致。
[0261] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.5ppm，8.2ppm(m，2H，HCO)；4.4ppm-3.0ppm(m，26H，CH，CH2)，侧链1：4.06ppm(m，CH)；3.80ppm，3.68ppm(m，CH2OH)；3.59ppm，3.47ppm(m，NCH2)， 侧 链 2：4.18ppm(m，CH)，3.87ppm(m，CH2)， 桥：
8.48ppm，8.26ppm(m，2H，HCO)。
8.48ppm，8.26ppm(m，2H，HCO)。
[0262] 实施例17
[0263] 5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(1，3-二羟3
基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0264]
[0265] 将配有温度计、搅拌棒、滴液漏斗和pH电极的250ml套层反应器用恒冷箱冷却至10℃。向反应器中装入甲醇(12.6ml)、水(24.6ml)和硼酸(2.33g，373mmol)，接着装入氢氧化钾水溶液(10M，50.4ml)以溶解硼酸。加入起始原料二甲酸3-(3-(1，3-双(甲酰氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-5-甲酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙-1，2-二基酯(实施例15b)(16.8g，19.9mmol)后，开始滴加氢氧化钾以保持pH在10.7-11.2范围内，同时保持温度在10-14℃之间。15分钟后，在保持pH为11.5-11.6的同时，加入1，2-环氧-4，
5-环氧-戊烷(0.99g，9.89mmol)，不时加入氢氧化钾(10M)或固体硼酸。搅拌30小时，保持10℃的温度，并保持pH在11.5-11.6之间。此时调节温度至23℃，并搅拌混合物过夜。次日，加入第二份1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.63g，6.27mmol)后，搅拌混合物3天。加入盐酸(6M，6.0ml)猝灭反应混合物以达到pH7.5。加入水(200ml)、酸性离子交换剂AMB200C(94ml，158meq)和碱性离子交换剂IRA67(150ml，158mq)后，搅拌混合物1小时。
滤出离子交换剂，用水(600ml)分批漂洗。合并的滤液经真空浓缩后，用制备型HPLC纯化。
5-环氧-戊烷(0.99g，9.89mmol)，不时加入氢氧化钾(10M)或固体硼酸。搅拌30小时，保持10℃的温度，并保持pH在11.5-11.6之间。此时调节温度至23℃，并搅拌混合物过夜。次日，加入第二份1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(0.63g，6.27mmol)后，搅拌混合物3天。加入盐酸(6M，6.0ml)猝灭反应混合物以达到pH7.5。加入水(200ml)、酸性离子交换剂AMB200C(94ml，158meq)和碱性离子交换剂IRA67(150ml，158mq)后，搅拌混合物1小时。
滤出离子交换剂，用水(600ml)分批漂洗。合并的滤液经真空浓缩后，用制备型HPLC纯化。
[0266] 合并的滤液经真空浓缩后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18，10μm248x101mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5-15％B，35分钟；流速300ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到6.6g5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)
1 3
双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率42.5％)。
+
1 3
双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率42.5％)。
+
[0267] LC-ESI-MS)m/z：1566.4[M+H] 及其钠加合物与所需结构一致。1
[0268] H-NMR( 溶 剂：D2O，参 比 溶 剂：H2O ＝4.8ppm)：8.5ppm，8.2ppm(m，2H，HCO)；4.4ppm-3.0ppm(m，26H，CH，CH2)；2.0ppm-1.6ppm(m，2H，CH2)，侧链1：4.06ppm(m，2H，CH)；
3.80ppm，3.68ppm(m，4H，CH2OH)；3.59ppm，3.47ppm(m，4H，NCH2)，侧链2：4.18ppm(m，2H，CH)，3.87ppm(m，8H，CH2)， 桥：8.48ppm，8.26ppm(m，2H，HCO)；1.97ppm-1.62ppm(m，2H，CH2)。
3.80ppm，3.68ppm(m，4H，CH2OH)；3.59ppm，3.47ppm(m，4H，NCH2)，侧链2：4.18ppm(m，2H，CH)，3.87ppm(m，8H，CH2)， 桥：8.48ppm，8.26ppm(m，2H，HCO)；1.97ppm-1.62ppm(m，2H，CH2)。
[0269] 实施例181
[0270] 5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基3
丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0271]
[0272] 18a)5-氨基-N1-(1，3-二羟基丙-2-基)-N3-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0273] 将2-氨基-1，3-丙二醇(15.66g，171.89mmol)装入2L单颈圆底烧瓶中，加入N，N’-二甲基乙酰胺(520ml)。开始搅拌，得到透明无色溶液，向其中加入三乙胺(85.8ml，619.2mmol)。分批加入5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯(102.4g，19189mmol)。将混合物在环境温度下搅拌25小时后，加入乙醇胺(10.34ml，171.89mmol)。在环境温度下继续搅拌3天。
[0274] 滤出沉淀的Et3N HCl盐，用N，N’-二甲基乙酰胺(30ml)洗涤。真空蒸发合并的有机相成稠油状物，向油状物中加入乙醇(400ml)后，将混合物在环境温度下剧烈搅拌3天。经过滤收集所形成的沉淀，用乙醇(50ml)洗涤后真空干燥。
[0275] 粗产物为略带褐色的固体。产量：98.15g。
[0276] HPLC显示所需化合物的化学收率为78％。
[0277] 产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。
[0278] LC-MS：(ESI Ion-Trap，m/e)：675.8[M+H]+。
[0279] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：侧链1：8.38ppm(m，NH)，8.05ppm(m，NH)，4.7-4.4ppm(m，OH)，3.25ppm(m，CH2N)，3.52ppm(m，CH2)，侧 链 2：8.09ppm(d，NH)，7.56ppm(m，NH)，4.7-4.4ppm(m，OH)，3.81ppm(m，CH)，3.65ppm(m，CH2)，
3.55ppm(m，CH2)，侧链3：5.43ppm(m，NH2)。
3.55ppm(m，CH2)，侧链3：5.43ppm(m，NH2)。
[0280] 18b)二乙酸2-(3-(2-乙酰氧基乙基氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，3-二基酯
[0281] 在30分钟内，将乙酸酐(312ml，3.3mmol)滴加到冰冷却的在实施例18a(100g，0.15mmol)中得到的粗产物的吡啶(600ml)溶液中。然后撤掉冷却浴，继续搅拌过夜。在冰冷却下，将乙醇(200ml)加到混合物中，真空浓缩混合物，将乙酸乙酯(400ml)加到深黑色油状物中。将溶液置于冰箱内过夜以完成结晶。产物经过滤收集后，用乙酸乙酯、1N HCl(1x200ml)、水(2x200ml)洗涤后，烘干(50℃)。
[0282] 粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex，Luna C1810μm，248x101mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度25-27％B，6分钟，继续30分钟；流速300ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。真空浓缩合并的流分，然后产物可经过滤回收。将产物在60℃下真空干燥，得到73g二乙酸2-(3-(2-乙酰氧基乙基氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，3-二基酯(收率60.8％)。
[0283] LC-MS：(ESI Ion-Trap，m/e)：801.6[M+H]+。
[0284] 1H NMR，500MHz(DMSO-d6，25℃)：2.0ppm(m，9H)，3.2ppm(三重峰，2H)，4.10ppm(m，6H)，4.19ppm(m，1H)，5.25ppm(m，NH2)，8.15ppm(m，NH)，8.27ppm(m，NH)，8.3ppm(m，NH)，
8.38ppm(m，NH)。
8.38ppm(m，NH)。
[0285] 18c)N1-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-甲酰氨基-N3-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0286] 在冰冷却、保持温度低于5℃的情况下，将乙酸酐(19.47ml，20.6mmol)加到甲酸(100ml)中。加完后，撤掉冷却浴，使温度达到10℃。继续用冰冷却，然后在3分钟内分批加入二乙酸2-(3-(2-乙酰氧基乙基氨基甲酰基)-5-氨基-2，4，6-三碘苯甲酰氨基)丙烷-1，3-二基酯(33g，41.2mmol)。搅拌混合物过夜，然后真空蒸发，得到白色泡沫状物，向其中加入甲醇(100ml)和水(100ml)。搅拌的同时，滴加10N NaOH直到得到透明溶液。继续滴加
10N NaOH直到pH稳定在11.60为止。通过真空蒸发从混合物中除去甲醇，溶液用18.6％HCl酸化至pH2.7。将混合物放于冰箱内过夜，收集从溶液中沉淀出来的产物，用水洗涤后，
1 3
在60℃下干燥，得到24g N-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-甲酰氨基-N-(2-羟乙基)-2，4，
6-三碘间苯二甲酰胺(收率82.9％)。
10N NaOH直到pH稳定在11.60为止。通过真空蒸发从混合物中除去甲醇，溶液用18.6％HCl酸化至pH2.7。将混合物放于冰箱内过夜，收集从溶液中沉淀出来的产物，用水洗涤后，
1 3
在60℃下干燥，得到24g N-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-甲酰氨基-N-(2-羟乙基)-2，4，
6-三碘间苯二甲酰胺(收率82.9％)。
[0287] LC-MS：(ESI Ion-Trap)，m/e：703.8[M+H]+。
[0288] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：侧链1：3.59ppm(m，2H，CH2N)，3.87ppm(m，2H，CH2OH)，侧链2：4.20ppm(m，1H，CH)，3.59ppm(m，4H，CH2)，侧链3：
8.47ppm(m，1H，HCO)。
8.47ppm(m，1H，HCO)。
[0289] 18d)5，5′-(2-羟基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(1，3-二羟3
基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0290] 将N1-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-甲酰氨基-N3-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(8g，11.4mmol)溶于氢氧化钾(1.01g，17.9mmol)的甲醇(8ml)和水(8ml)溶液中。使温度升至40℃后，加入硼酸(0.62g，1.91mmol)。在此温度下继续加热15分钟。冷却至环境温度之后，继续搅拌4小时，随后加入3-氯-1，2-环氧丙烷(0.37g，3.98mmol)。
[0291] 通过加入硼酸以保持pH在12-13之间达5小时。次日，调节pH至3.97后，真空除+ -去甲醇。残留的水溶液用水(75ml)稀释后，用离子交换剂(AMB200C，H 和IRA-67，OH)处理至零电导率。滤出离子交换剂后，用水漂洗，使合并的滤液冻干。用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C18(2)10μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，60分钟；
流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.80g5，5′-(2-羟
1 3
基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2-羟乙
基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率66％)。
流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.80g5，5′-(2-羟
1 3
基丙烷-1，3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2-羟乙
基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率66％)。
[0292] LC-MS：(ESI Ion-Trap，m/e)：1462.7[M+H]+。
[0293] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：侧链1：3.58ppm(m，NCH2)，3.87ppm(m，CH2OH)，侧 链2：4.19ppm(m，2H，CH)，3.87ppm(m，CH2)，桥：8.47ppm，8.20ppm(m，2H，NHCO)。
[0294] 实施例19
[0295] 5，5′-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(1，3-二羟3
基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0296]1 3
[0297] 将氢氧化钾(10M)滴加到N-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-甲酰氨基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例18c)(6g，8.5mmol)的水(5ml)和甲醇(5ml)的搅拌悬浮液中，继续监测pH，当达到pH11.6时，依次加入硼酸(0.46g，7.5mmol)和1，2-环氧-3，4-环氧丁烷(234μl，2.99mmol)。加入固体硼酸或氢氧化钾(10M)，使溶液的pH继续保持在11.5-11.8的范围内。在环境温度下24小时后，逐渐形成透明的无色溶液。用盐酸(6M)调节pH至2.7后，真空除去甲醇。残留的水溶液用水(75ml)稀释，用离子交换+ -剂(AMB200C，H 和IRA-67，OH)处理至零电导率。冻干后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C18(2)10μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，60分钟；
流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到2.04g5，5′-(2，3-二
1 3
羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率46％)。
+
流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到2.04g5，5′-(2，3-二
1 3
羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率46％)。
+
[0298] LC-MS：(ESI Ion-Trap，m/e)：1492.7[M+H]。1
[0299] H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：侧链1：3.58ppm(m，NCH2)，3.87ppm(m，CH2OH)，侧 链2：4.18ppm(m，2H，CH)，3.87ppm(m，CH2)，桥：8.48ppm，8.26ppm(m，2H，NHCO)。
[0300] 实施例201
[0301] 5，5′-(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟3
基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)
[0302]1 3
[0303] 将氢氧化钾(10M)滴加到N-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-甲酰氨基-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(实施例18c)(8.0g，11.4mmol)的水(8ml)和甲醇(8ml)的搅拌悬浮液中。继续监测pH，当pH为11.6时，依次加入硼酸(0.62g，9.9mmol)和1，2-环氧-4，5-环氧-戊烷(400mg，3.98mmol)。加入固体硼酸或氢氧化钾(10M)，使溶液的pH继续保持在11.5-11.8的范围内。在环境温度下24小时后，逐渐形成透明的无色溶液。用盐酸(6M)调节pH至3.5后，真空除去甲醇。残留的水溶液用水(75ml)稀释，用离子交换+ -剂(AMB200C，H 和IRA-67，OH)处理至零电导率。冻干后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C18(2)10μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度0-10％B，60分钟；
流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.16g5，5′-(2，4-二
1 3
羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率53％)。
流速50.0ml/分钟，在214nm和254nm下进行UV检测)。冻干后，得到3.16g5，5′-(2，4-二
1 3
羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N-(1，3-二羟基丙-2-基)-N-(2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(收率53％)。
[0304] LC-MS：(ESI Ion-Trap)，m/e：1506.6[M+H]+。
[0305] 1H-NMR500MHz(溶剂：D2O，参比溶剂：H2O＝4.8ppm，25℃)：8.47ppm，8.23ppm(m，2H，HCO)，4.40ppm-3.10ppm(m，24H，CH/CH2)，1.95ppm-1.60ppm(m，2H，CH2)。
[0306] 实施例21
[0307] 5-(N-(3-(N-(3，5-双(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)乙酰氨1 3
基)-2-羟丙基)甲酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
基)-2-羟丙基)甲酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0308]1 3
[0309] 21a)5-(N-烯丙基乙酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0310]1 3
[0311] 向5-乙酰氨基-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(7.5g，10mmol)和硼酸(1.24g，20mmol)的水(10ml)和甲醇(7ml)的搅拌溶液中滴加氢氧化钾(10M)，直到达到稳定的pH12.5。加入烯丙基溴(860μl，10mmol)后，连续加入氢氧化钾(10M)以保持pH12.5达3小时，然后搅拌混合物过夜。次日，真空浓缩混合物以除去甲醇，所得水相用50ml水稀释后，用酸性和碱性离子交换剂处理。除去树脂状物，漂洗，真空浓
1 3
缩合并的水溶液体积至干，得到5-(N-烯丙基乙酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，
6-三碘间苯二甲酰胺。
1 3
缩合并的水溶液体积至干，得到5-(N-烯丙基乙酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，
6-三碘间苯二甲酰胺。
[0312] 21b)5-(N-(3-(N-(3，5-双(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)乙酰1 3
氨基)-2-羟丙基)甲酰氨基)-NN-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
1 3
氨基)-2-羟丙基)甲酰氨基)-NN-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
1 3
[0313] 向水(10ml)和甲醇(7ml)的搅拌溶液中加入5-(N-烯丙基乙酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(5.0g6.35mmol)。调节pH至pH2，在50℃下滴加碘化钾(1.05g，6.35mmol)和碘1.61g，6.35mmol)的水(5ml)和甲醇(5ml)溶液。搅拌混合物过夜。使溶液冷却至10℃后，加入N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(实施例1a)(4.65g6.35mmol)。滴加氢氧化钾(10M)以保持稳定的pH11.6，将混合物搅拌24小时。溶液用水(50ml)稀释后，用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。滤出树脂状物后，用水漂洗。真空浓缩合并的水相后，粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x50.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；
梯度0-10％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。
梯度0-10％B，60分钟；流速50.0ml/分钟)。
[0314] 实施例22
[0315] 5-(3-(N-(3，5-双(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)甲酰氨1 3
基)-2-羟丙基氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
基)-2-羟丙基氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0316]
[0317] 22a)5-(N-(3-溴-2-羟丙基)-2，2，2-三氟乙酰氨基)-N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0318] 按照文献方法制备。
[0319] 参 见：Priebe，H.；Dugstad，H.；Heglund，I.F.；Sande，R.；Toenseth，C.P.Synthesis，analysis and toxicity of three compounds formed during the synthesis of iodixanol(碘克沙醇合成中所形成的三种化合物的合成、分析与毒性)。Acta Chemica Scandinavica(1995)，49(10)，737-43。
[0320]
[0321] 22b)5-(3-(N-(3，5-双(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)甲酰氨1 3
基)-2-羟丙基氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
基)-2-羟丙基氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺
[0322] 将N，N′-双-(2，3-二羟基-丙基)-5-甲酰基氨基-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(实施例1a)(1.1g，1.5mmol)在水(2ml)和甲醇(0.7ml)中制成浆液。加入氢氧化钾(10M，120μl)，得到透明溶液(pH11.3)。在环境温度下，将5-(N-(3-溴-2-羟丙基)-2，2，2-三
1 3
氟乙酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(1.41g，1.5mmol)溶于水(3.0ml)，并加到反应混合物中。加入氢氧化钾(10M)以保持pH为11.5。搅拌混合物
2天，然后用水(50ml)稀释后，用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。滤出树脂状物后，用水漂洗。真空浓缩合并的水相，粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x75.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5％等度洗脱5分钟，5-15％B，35
1 3
氟乙酰氨基)-N，N-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(1.41g，1.5mmol)溶于水(3.0ml)，并加到反应混合物中。加入氢氧化钾(10M)以保持pH为11.5。搅拌混合物
2天，然后用水(50ml)稀释后，用离子交换剂(AMB200C，20ml)和(IRA67，20ml)处理。滤出树脂状物后，用水漂洗。真空浓缩合并的水相，粗产物用制备型HPLC纯化(柱Phenomenex Luna C1810μm250x75.0mm，溶剂：A＝水，B＝乙腈；梯度5％等度洗脱5分钟，5-15％B，35
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