专利汇可以提供杂环硼酸化合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且提供了具有式I的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制化合物,其中n为1-3;X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2;Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷 氧 基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂芳基;其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;任选地,X和相邻环 碳 以及Z一起形成稠合环丙基;任选地,在含X的环中有一个键是双键;CR1R11、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述。描述了制备这些化合物的方法并且描述了利用在含有这些化合物的药物组合物中的式I化合物来 治疗 糖尿病特别是II型糖尿病和其它相关 疾病 的方法。本文中还描述了含有这些化合物和其它抗糖尿病药剂的组合的药物组合物。,下面是杂环硼酸化合物专利的具体信息内容。
1.式I化合物:
包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐,其 中:
n为1-3;
X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2;
Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂 芳基;其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
任选地,X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基;和
任选地,在含X的环中有一个键是双键;
R1和R2独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流 体中水解为羟基的基团;
CR1R11可以存在或不存在,其中如果CR1R11存在,则R1、R11、R3、R4和R5 选自(aa)、(bb)或(cc):
(aa):R1、R11、R3和R4是氢;和
R5是
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12) 环烯基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取 代,以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝 基、卤素、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰 氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或 独立地多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、 -CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)二 烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰 氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂 芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
d)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或[3.1.1] 双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、 (CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧 基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独立地 为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟 甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
e)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代 或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立 地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代; p是0-3;
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选 地用R7单取代或独立地多取代;
f)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取 代或独立地双取代;q为0-3;
g)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
h)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
i)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
j)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
k)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
l)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;
(bb)R1、R11、R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环 烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环 烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、 芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂 烷基烷基,全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、 氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、 烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基;或
R1与R3或R4一起、或者R11和与R3或R4一起以及它们所结合的原子形成含 有选自N、O、S、SO或SO2的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系,包括单 环、稠合二环和三环,其任选地用在(aa)中提出的任意基团单取代或独立地多取代; 或
R4和R5一起形成-(CR22R23)m-,其中m为2-6,R22和R23独立地是氢、羟基、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨 基;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的总共 2-4个杂原子的5-7元环;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环,其中环杂烷基环任 选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环;或
(cc)R1和R3是氢,R11和R4一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的1-3 个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系,包括单环、稠合二环和三环,其任选地用在 (aa)或(bb)中提出的任意基团单取代或独立地多取代,和
R5是(aa)或(bb)中任意基团,和如果CR1R11不存在,则R3、R4和 R5选自(dd)、(ee)或(ff):
(dd)R3和R4是氢,和
R5是
a)氢,前提是当n为1、X是CH2和Z是H时R5不是氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基, 其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代,以及 其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、 卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰 氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或 独立地多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、 -CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10) 二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚 磺酰氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂 芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
d)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或[3.1.1] 双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、 (CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧 基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独立地 为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基或苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟 甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
e)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取 代或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独 立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取 代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷 基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨 基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳 基任选地用R7单取代或独立地多取代;
f)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取 代或独立地双取代;q为0-3;
g)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
h)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
i)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R18一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
j)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
k)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
l)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;或
(ee)R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基 二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基 硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基, 全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷 基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、 氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧 羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷 基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基,假设 当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z、R3和R5是氢时,R4不是自然存在 的α氨基酸的侧链,并且假设当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z和R5 是氢时,R3和R4不都是甲基;或
R4和R5一起形成-(CR22R23)m-,其中m为2-6,R22和R23独立地是氢、羟基、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨 基;假设当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z和R3是氢时,R4和R5一 起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的总 共2-4个杂原子的5-7元环;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环,其中环杂烷基环 任选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环;或
(ff)R3是氢,R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、 SO或SO2的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系,其中杂环体系任选地用(dd) 或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代;假设当n为1,X是CH2,含X 的环是饱和的,且Z和R3是氢时,R4和R5一起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-;和
其中含波浪线的键表示结合点。
2.权利要求1的化合物,其中R1和R2独立或一同是由下列物质形成的硼酸保护基: (+)-蒎烷二醇、频哪醇、1,2-二环己基-乙二醇、1,2-乙二醇、2,2-二乙醇胺、1,3-丙二 醇、2,3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1,4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S,S,)-5,6-癸二 醇、1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇、(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇、甲 醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇。
3.权利要求1的化合物,其中R1和R2独立或一同是由下列物质形成并且能够在生 理pH水溶液或在生物流体中被水解为羟基的基团:1,2-二环己基乙二醇、1,2-乙二 醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇、1,4-乙二醇、二异丙基乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇或 1-丁醇。
4.权利要求1的化合物,其中如果CR1R11不存在,则R3、R4和R5选自(dd)、(ee) 或(ff):
(dd)R3和R4是氢,和
R5是
a)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基, 其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代,以及 其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、 卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰 氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或 独立地多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、 -CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10) 二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚 磺酰氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
b)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂 芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或[3.1.1] 双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、 (CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧 基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独立地 为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基或苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟 甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代 或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立 地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代; p是0-3;
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选 地用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取 代或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
g)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
h)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
i)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
j)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
k)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;或
(ee)R3和R4独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环 烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环 烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代 烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全 部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤 代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、 杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨 基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰 基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰 基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基 磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基;
R5是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基 环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、 二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全部任选地用下列基团单 取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧 基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨 基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基 氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰 基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基;或
R4和R5一起形成-(CR22R23)m-,其中m为2-6,R22和R23独立地是氢、羟基、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨 基;假设当n为1,X是CH2,Z和R3是氢时,R4和R5一起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-; 或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的总共 2-4个杂原子的5-7元环;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环,其中环杂烷基环任 选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环;或
(ff)R3是氢,R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系,其中杂环体系任选地用(dd) 或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代;假设当n为1,X是CH2,含X 的环是饱和的,且Z和R3是氢时,R4和R5一起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
5.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;如果CR1R11不存在, 则R1、R2、R3和R4是氢;和R5是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷 基环或(C3-12)环烯基环;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6取代, 以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分。
6.权利要求5的化合物,其中R5是(C1-12)烷基或(C3-12)环烷基。
7.权利要求6的化合物,其中R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、1-环己基甲基或 金刚烷基。
8.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基或 包括(4-戊二环[2.2.2]-辛-1-基)胺的[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分;其中茚满基、1,2,3,4- 四氢萘基、(CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用地用羟基、(C1-8) 烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中 R9和R10独立地为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧 基、卤素或三氟甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基。
9.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、 苯基、苯氧基、(C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚 烷基;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代 或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤 素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或 独立地多取代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷 氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨 磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中 芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代。
10.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地 任选用R12单取代或独立地双取代;q为0-3。
11.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6。
12.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6。
13.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3。
14.权利要求13的化合物,其中R5具有下式:
15.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代。
16.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯 基任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、 (C1-8)烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨 基或苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或者
17.权利要求16的化合物,其中R5具有下式:
18.权利要求16的化合物,其中R5是
19.权利要求18的化合物,其中R5是
20.权利要求16的化合物,所述化合物具有式:
21.权利要求16的化合物,所述化合物具有式:
22.权利要求1的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;CR1R11不存在,R1、 R2、R3和R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3。
23.权利要求22的化合物,其中R5具有式:
24.权利要求1的化合物,其中R1和R2是氢;n是1;X与相邻环碳以及Z一起形 成稠合环丙基;CR1R11不存在;是氢;和R5
R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、 三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、 羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、 环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全部任 选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代 烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、 杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、 氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷 氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基; 或
R4和R5一起形成-(CR22R23)m-,其中m为2-6,R22和R23独立地是氢、羟基、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨 基;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的总共 2-4个杂原子的5-7元环;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环,其中环杂烷基环任 选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环。
25.权利要求1的化合物,所述化合物具有式:
26.权利要求1的化合物,所述化合物具有式:
27.权利要求1的化合物,所述化合物具有式:
28.权利要求1的化合物,所述化合物具有式:
29.权利要求1的化合物,其中R1、R2、R3和R4是氢;n是1;X是CH2;CR1R11不存在,R5是芳基或芳烷基。
30.权利要求1的化合物,其中
如果CR1R11存在,R1和R3是氢,R11和R4一起形成含有选自N、O、S、SO或 SO2的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系,包括单环、稠合二环和三环,其 任选地用在(aa)或(bb)中提出的任意基团单取代或独立地多取代;或
如果CR1R11不存在,R3是氢,R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自 N、O、S、SO或SO2的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系,包括单环、稠 合二环和三环,其任选地用在(dd)或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多 取代;假设当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z和R3是氢时,R4和R5 一起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
31.权利要求30的化合物,所述化合物具有式II:
其中:
Y是O、S、CHR25或NR26;
当Y是CHR25时,k为0-3和m为0-3;
当Y是O或NR26时,k为2-3和m为1-3;
每一个R24独立地是:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、 (C3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰 基、苯磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲 酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基烷基磺酰基和苯磺酰基任选地 用R12单取代或独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和s为1-6; 或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为1-6;
R25是:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;t为0-6;或者
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6;和
R26是:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R27(CH2)p-,其中R27是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为0或2-6;或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0或2-6。
32.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25氢。
33.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢 和R24是氢,假设如果k、n和m均是1和Y是CHR25,则Z不是氢。
34.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢; R24是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其中烷基、 烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其中烷基、 烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。
35.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢, R24是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
36.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢; R24是R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8)环 烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环烷 基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚 烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、 苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基 和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地用 (C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部 分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和R12是卤素、三氟甲基、 氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6) 烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯 磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代。
37.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R25是氢; 和R24是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代或 独立地双取代;q为0-3。
38.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R25是氢; 和R24是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和s为1-6。
39.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R25是氢; 和R24是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为1-6。
40.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢。
41.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R25是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其中烷基、 烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其中烷基、 烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。
42.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R25是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
43.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R25是R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或 金刚烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷 氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、 苯磺酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任 选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环 碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲 基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基 (C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰 基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取 代。
44.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R25是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代或 独立地双取代;q为0-3。
45.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R25是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和t为0-6。
46.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R25是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6。
47.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2、R24和R26 是氢。
48.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R26是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其中烷基、 烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其中烷基、 烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。
49.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R26是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
50.权利要求31的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R26是R27(CH2)p-,其中R27是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲基、 氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6) 烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯 磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代,p 是0-3。
51.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R26是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代或 独立地双取代;q为0-3。
52.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R26是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为0或2-6。
53.权利要求31的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R26是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0或2-6。
54.权利要求31的化合物,所述化合物具有式:
55.权利要求54的化合物,其中R25是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
56.权利要求31的化合物,所述化合物具有式:
57.权利要求31的化合物,所述化合物具有式:
其中:R28和R29各自独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基、芳氧基或卤素。
58.权利要求30的化合物,所述化合物具有式III:
其中:
Y是O、S、CHR25或NR26;
当Y是CHR25时,k为0-3和m为0-3;
当Y是NR26时,k为1-3和m为0-3;
当Y是O时,k为1-3和m为0-3;
R是:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、 卤素、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、 氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地 多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、-CON(R8)2、 -OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)二烷 基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨 基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂芳 基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
d)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或[3.1.1] 双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、 (CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧 基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独立地 为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟 甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
e)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2-氧吡咯 烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独 立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双 取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是 0-3:
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任 选地用R7单取代或独立地多取代;
f)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
g)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
h)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基, 其中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰 基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环; 和s为1-6;
i)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
j)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
k)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
l)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;
每一个R24独立地为:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、 (C3-12)环烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰 基、苯磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲 酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取 代或独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和s为0-6;或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6;
R25是:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和t为0-6;或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6;和
R26是:
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R27(CH2)p-,其中R27是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为0或2-6;或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0或2-6。
59.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢。
60.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2、R24和 R25是氢。
61.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢, R24是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其中烷基、 烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其中烷基、 烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。
62.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢, R24是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
63.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢; R24是R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8)环 烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环烷 基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚 烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、 苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基 和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地用 (C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部 分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲基、氰 基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6) 烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯 磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代。
64.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R25是氢; 和R24是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代或 独立地双取代;q为0-3。
65.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的,R1、R2和R25是氢, 和R24是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;s为1-6。
66.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R25是氢; 和R24是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6。
67.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢。
68.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R25是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其中烷基、 烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其中烷基、 烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。
69.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R25是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
70.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢; R25是R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8)环 烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环烷 基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金刚 烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、 苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基 和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地用 (C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部 分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲基、氰 基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6) 烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯 磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代。
71.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R25是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代或 独立地双取代;q为0-3。
72.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R25是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和t为0-6。
73.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R25是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6。
74.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2、R24和R26 是氢。
75.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R26是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其中烷基、 烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其中烷基、 烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分。
76.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R26是任选地用R12单取代或独立地多取代的苯基。
77.权利要求58的化合物,其中X是CH2,含X的环是饱和的,R1、R2和R24是氢, R26是R27(CH2)p-,其中R27是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或 金刚烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷 氧基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、 苯磺酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任 选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环 碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;R12是卤素、三氟甲 基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、羟基、羟基 (C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰 基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取 代,p是0-3。
78.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R26是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代或 独立地双取代;q为0-3。
79.权利要求58的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R26是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为0或2-6。
80.权利要求58的化合物,其中X是CH2;的环是饱和的;R1、R2和R24是氢; 和R26是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0或2-6。
81.权利要求30的化合物,所述化合物具有式IVA:
其中R是
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和s为0-6;或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6。
82.权利要求30的化合物,所述化合物具有式IVB:
其中R是
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基,其 中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R12单取代或独立地多取代,以及其 中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
c)芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地用R12单取代或独立地多取代;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、(C1-8) 环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基、(C1-8)烷基羰基、(C3-12)环 烷基羰基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺酰基或金 刚烷基;其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代;其中2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧 基、苯基、吡啶基、苯甲基、苯甲酰基、嘧啶基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基、苯磺 酰基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代或独立地三取代;其中苯氧基任选地 用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环 部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代;p是0-3;和
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧 基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲酰 基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选地 用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取代 或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和s为0-6;或
g)下式的基团;
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;t为0-6。
83.权利要求1的化合物,其中CR1R11存在。
84.制备权利要求1中式I化合物的方法,包括:
a)使下式活性化合物与式R5-NH2的胺结合:
其中L是离去基;R1和R2独立地是硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物 流体中水解为羟基的基团;n、X、Z、R1、R11、R3和R4如权利要求1中所定义;
b)任选地使硼酸酯去保护;和
c)回收合成的化合物作为游离酸或作为酸加成盐。
85.权利要求84的方法,其中R1和R11不存在;R3和R4是氢;离去基是Cl;胺是 环戊胺或氨基吡咯烷。
86.权利要求85的方法,其中氨基吡咯烷在吡咯烷氮处N-保护。
87.制备权利要求31中式II化合物的方法,包括:
a)使下式活性化合物与对应的N-保护氨基酸结合:
R1和R2不是氢,n、X和Z如权利要求31中所定义;
b)任选地使硼酸酯去保护;和
c)回收合成的化合物作为游离酸或作为酸加成盐。
88.权利要求87的方法,其中N-保护环氨基酸是N-Boc-4-苯基-脯氨酸。
89.药物组合物,包含游离形式或药学上可接受的酸加成盐形式的根据权利要求1的 化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
90.抑制二肽基肽酶-IV的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根 据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的酸加成盐。
91.治疗由二肽基肽酶-IV引起的病况的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治 疗有效量的根据权利要求1的化合物、或其药学上可接受的酸加成盐。
92.治疗、控制或预防糖尿病的方法,包括给患者施用有效量的权利要求1的化合物。
93.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防非胰岛素依赖(2型)糖尿 病的方法,包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
94.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防胰岛素依赖(1型),包括给 患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
95.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防高血糖的方法,包括给患者 施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
96.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防肥胖症的方法,包括给患者 施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
97.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗以增强胰岛再生、b-细胞存活和胰岛素生 物合成的方法,包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
98.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防胰岛素抵抗的方法,包括给 患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
99.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种脂质障碍的方 法,包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物,所述脂质障碍选自血脂异常、高脂 血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
100.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法,包 括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
101.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗或控制生长激素不足的方法,包括给患 者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
102.在需要这种治疗的哺乳动物患者中调节免疫响应的方法,包括给患者施用治疗 有效量的权利要求1的化合物。
103.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗或控制HIV感染的方法,包括给患者施 用治疗有效量的权利要求1的化合物。
104.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种障碍的方法, 包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物,所述障碍选自中性粒细胞减少、 贫血、神经元障碍、肿瘤生长和转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松症。
105.在需要这种治疗的雄性哺乳动物患者中减少精子运动的方法,包括给患者施用 治疗有效量的权利要求1的化合物。
106.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种病况的方法, 包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物,所述病况选自(1)高血糖、(2) 低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抵抗、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血 症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、 (12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)肠易激综合征、(15)炎症性 肠病,包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、(16)类风湿性关节炎(17)其它发炎性病症、 (18)胰腺炎、(19)腹部肥胖、(20)神经退行性病变、(21)多发性硬化、(22)视网膜 病、(23)肾病、(24)神经病、(25)X综合征、(26)卵巢雄激素过多症、(27)移植中同 种移排斥以及其中胰岛素抵抗是一部分的其它病况。
107.在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗、控制或预防一种或多种病况的方法, 包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种 或多种其它化合物,所述病况选自(1)高血糖、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抵抗、 (4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂异常、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高 胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、 (13)血管再狭窄、(14)肠易激综合征、(15)炎症性肠病,包括节段性回肠炎和溃疡 性结肠炎、(16)类风湿性关节炎(17)其它发炎性病症、(18)胰腺炎、(19)腹部肥胖、 (20)神经退行性病变、(21)多发性硬化、(22)视网膜病、(23)肾病、(24)神经病、 (25)X综合征、(26)卵巢雄激素过多症、(27)移植中同种移植排斥、(28)II型糖尿病、 (29)生长激素不足、(30)中性粒细胞减少、(31)贫血、(32)神经元障碍、(33)肿瘤生 长和转移、(34)良性前列腺肥大、(35)龈炎、(36)高血压、(37)骨质疏松症和可 以通过抑制二肽基肽酶-IV来治疗的其它病况,所述其它化合物选自:
a)其它二肽基肽酶-IV抑制剂;
b)选自下列物质的胰岛素增敏剂:(i)PPAR激动剂、(ii)双胍和(iii)蛋白磷酸酶 -1B抑制剂;
c)胰岛素或胰岛素模拟物(insulin mimetics);
d)磺酰脲或其它胰岛素促分泌素;
e)α-葡糖苷酶抑制剂;
f)胰高血糖素受体激动剂;
g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂;
h)GLP-2、GLP-2模拟物和GLP-2受体激动剂;
i)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂;
j)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂;
k)胆固醇降低剂,选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、 烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、 (vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂;
l)PPARδ激动剂;
m)抗肥胖化合物;
n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂;
o)消炎剂;
p)G-CSF、G-CSF模拟物和G-CSF受体激动剂;和
q)EPO、EPO模拟物和EPO受体激动剂。
108.治疗、控制或预防一种或多种病况的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物患 者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂,所述病况选 高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三 酯血症和血脂异常。
109.权利要求108的方法,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是斯特汀。
110.权利要求109的方法,其中斯特汀选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟瓦 停、托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和rivastatin。
111.治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物患者 施用治疗有效量的权利要求1的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
112.权利要求111的方法,其中HMG-CoA还原酶抑制剂是斯特汀。
113.权利要求111的方法,其中斯特汀选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟瓦停、 托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和rivastatin。
114.治疗、控制或预防动脉粥样硬化的药物组合物,包含:(1)权利要求1的化合 物、(2)HMG-CoA还原酶抑制剂和(3)药学上可接受的载体。
115.治疗、控制或预防肥胖症的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治 疗有效量的权利要求1的化合物和抗肥胖药剂。
116.权利要求115的方法,其中抗肥胖药剂是β-3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、 血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺受体β-化合物、减食欲药和/或脂肪酸氧 化上调剂。
117.权利要求116的方法,其中抗肥胖药剂是奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、 CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋安非他明、苯丁胺、苯丙醇胺、famoxin 和/或吗吲哚。
118.治疗、控制或预防中性粒细胞减少的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物患 者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和嗜中性药剂。
119.权利要求118的方法,其中嗜中性药剂是G-CSF、G-CSF模拟物或G-CSF受 体激动剂。
120.权利要求115的方法,其中嗜中性药剂是pegfilgrastim、非格司亭、来格司亭或 纳妥格拉斯丁。
121.治疗、控制或预防贫血的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗 有效量的权利要求1的化合物和红细胞生成素激动剂。
122.权利要求121的方法,其中红细胞生成素激动剂是EPO,、EPO模拟物或EP 受体激动剂。
123.权利要求121的方法,其中红细胞生成素激动剂是重组人类红细胞生成素α或 重组人类红细胞生成素β。
124.药物组合物,包含:
a)权利要求1的化合物;
b)一种或多种选自下列物质的化合物:
i)其它二肽基肽酶-IV抑制剂;
ij)选自下列物质的胰岛素增敏剂:(i)PPAR激动剂;(ii)b双胍,和(iii)蛋 白磷酸酶-1B抑制剂;
iii)胰岛素或胰岛素模拟物;
iv)磺酰脲或其它胰岛素促分泌素;
v)α-葡糖苷酶抑制剂;
vi)胰高血糖素受体激动剂;
vii)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂;
viii)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂;
ix)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂;
x)GLP-2、GLP-2模拟物和GLP-2受体激动剂;
xi)选自下列物质的胆固醇降低药剂(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合 剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(jv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆 固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂和(viii)抗氧化剂;
xii)PPARδ激动剂;
xiii)抗肥胖化合物;
xiv)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂;
xv)消炎剂;
xvi)G-CSF、G-CSF模拟物和G-CSF受体激动剂;和
xvii)EPO、EPO模拟物和EPO受体激动剂;和
c)药学上可接受的载体。
125.药物组合物,包含权利要求1的化合物、用于治疗糖尿病和相关疾病的不同于 DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药以及抗肥胖症药和脂质调节药中的一种或两种。
126.根据权利要求125的组合物,包含DPP-IV抑制剂化合物和抗糖尿病药。
127.根据权利要求126的组合物,其中抗糖尿病药是双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制 剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、 aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AGE抑制剂、胰岛素增敏剂、类胰高血糖素肽-1 (GLP-1)或其模拟物、胰岛素和/或美格替耐中的1种、2种、3种或更多种。
128.根据权利要求127的组合物,其中抗糖尿病药是二甲双胍、格列本脲、格列美 脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、 曲格列酮、罗格列酮、胰岛素、GL-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L-895645、 YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、纳格列奈、KAD1229、APRGW-409544、 KRP297、AC2993、Exendin-4、LY307161和/或LY315902中的1种、2种、3种或 更多种。
129.根据权利要求128的组合物,其中存在的DPP-IV抑制剂化合物对抗糖尿病药的 重量比为约0.01-约100∶1。
130.根据权利要求129的组合物,其中抗肥胖药是β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑 制剂、血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺剂受体β药、减食欲药和/或脂肪酸氧 化上调剂。
131.根据权利要求130的组合物,其中抗肥胖药是奥利司他、ATL-962、AJ9677、 L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋安非他明、苯丁胺、苯丙 醇胺、famoxin和/或吗吲哚。
132.根据权利要求125的组合物,其中脂质调节剂是MTP抑制剂、HMG CoA还原 酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧合酶抑 制剂、ACAT抑制剂、胆甾烯基酯转移蛋白抑制剂或ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂。
133.根据权利要求132的组合物,其中脂质调节剂是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他 汀、托伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、nisvastatin、visastatin、非诺贝特、吉非贝 齐、氯贝胺、implitapide、CP-529,414、avasimible、TS-962、MD-700和或LY295427。
134.根据权利要求133的组合物,其中
药物组合物,包含本发明化合物和脂质调节剂,其中存在的DPP-IV抑制剂化合物对 脂质调节剂的重量比为约0.01-约100∶1。
135.药物组合物,包含根据权利要求1的DPP-IV抑制剂化合物和治疗不育症药剂、 治疗多囊卵巢综合征药剂、治疗生长障碍和/或虚弱药剂、抗关节炎药剂、预防移植 中同种移植排斥药剂、治疗自体免疫疾病药剂、抗AIDS药剂、治疗炎症性肠疾病/ 综合征药剂、治疗神经衰弱药剂、抗骨质疏松药剂和/或抗肥胖药剂。
136.治疗下列疾病的方法:糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、hyperisulinemia或高血 浓度的游离脂肪酸或甘油、肥胖症、X综合征、代谢异常综合征、糖尿病并发症、高 甘油三酯血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、葡萄糖内稳态受损、葡萄糖耐量受损、 不育症、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植中同种移植排斥、自体免 疫疾病、AIDS、肠疾病、炎症性肠综合征、神经衰弱、骨质疏松症或免疫调节疾病 或慢性炎症性肠病,包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求 1的化合物。
137.根据权利要求136的方法,用于治疗II型糖尿病和/或肥胖症的。
138.具有式VA、VB的化合物或其混合物:
包括全部异构体、全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和其药学上可 接受的盐,其中:
n为1-3;
X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2;
Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂 芳基;其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
任选地,X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基;和
任选地,在含X的环中有一个键是双键;
R1和R2独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流 体中水解为羟基的基团;
R3、R4和R5选自(dd)或(ee):
(dd):R3和R4是氢;和
R5是
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12) 环烯基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取 代,以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、 硝基、卤素、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺 酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代 或独立地多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、 -CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10) 二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺 酰氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的 杂芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
d)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或 [3.1.1]双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘 基、(CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独 立地为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或 三氟甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
e)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代 或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立 地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代; p是0-3;
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选 地用R7单取代或独立地多取代;
f)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单 取代或独立地双取代;q为0-3;
g)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
h)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
i)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
j)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
k)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
l)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;或
(ee)R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基 二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基 硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基, 全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷 基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、 氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧 羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷 基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基,假设 当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z、R3和R5是氢时,R4不是自然存在 的α氨基酸的侧链,并且假设当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z和R5 是氢时,R3和R4不都是甲基;和
其中含波浪线的键表示结合点。
139.权利要求138的化合物,其中R1和R2独立或一同是由下列物质形成的硼酸保 护基:(+)-蒎烷二醇、频哪醇、1,2-二环己基-乙二醇、1,2-乙二醇、2,2-二乙醇胺、1,3- 丙二醇、2,3-丁二醇、二异丙基酒石酸酯、1,4-丁二醇、二异丙基乙二醇、(S,S,)-5,6- 癸二醇、1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇、(2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇、 甲醇、乙醇、异丙醇、儿茶酚或1-丁醇。
140.权利要求138的化合物,其中R1和R2独立或一同是能够在生理pH水溶液或 在生物流体中被水解为羟基的基团,并且由下列物质形成:1,2-二环己基乙二醇、1,2- 乙二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇、1,4-乙二醇、二异丙基乙二醇、甲醇、乙醇、异丙 醇或1-丁醇。
141.权利要求138的化合物,其中
R3和R4独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三 环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、 羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、 环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全部任 选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代 烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、 杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、 氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷 氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基; 和
R5是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环 烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二 环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全部任选地用下列基团单取 代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、 烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、 环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰 基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷 基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨 基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基。
142.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基环或(C3-12)环烯基 环;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6取代,以及其中烷基、烯 基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分。
143.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基或包括(4-戊二环 [2.2.2]-辛-1-基)胺的[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、 (CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独 立地为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或 三氟甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基。
144.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基;其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代 或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立 地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代; p是0-3;R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选 地用R7单取代或独立地多取代。
145.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取 代或独立地双取代;q为0-3。
146.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6。
147.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;和R5是下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6。
148.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3
149.权利要求148的化合物,其中R5具有下式:
150.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代。
151.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3。
152.权利要求151的化合物,其中R5具有式:
153.权利要求151的化合物,其中R5是
154.权利要求151的化合物,所述化合物具有式:
155.权利要求151的化合物,所述化合物具有式:
156.权利要求138的化合物,其中X是CH2;含X的环是饱和的;R1、R2、R3和 R4是氢;R5是下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3。
157.权利要求156的化合物,其中R5具有式:
158.权利要求138的化合物,其中R1和R2是氢;n是1;X与相邻环碳以及Z一起 形成稠合环丙基;
R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷 基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环 烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫 代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基, 全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环 烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、 氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰 基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰 氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或 磺酰基。
159.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
160.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
161.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
162.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
163.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
164.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
165.权利要求138的化合物,其中所述化合物具有式:
或其混合物。
166.药物组合物,包含权利要求138的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
167.权利要求166的药物组合物,其中所述化合物具有式VB。
168.药物组合物,包含:
a.式VB化合物的基本纯的制剂:
包括全部其对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐,其 中:
n为1-3;
X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2;
Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂 芳基;其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
任选地,X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基;和
任选地,在含X的环中有一个键是双键;
R1和R2独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流 体中水解为羟基的基团;
R3、R4和R5选自(dd)或(ee):
(dd):R3和R4是氢;和
R5是
a)氢,前提是当n为1、X为CH2和Z为H时,R5不是氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12) 环烯基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取 代,以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、 硝基、卤素、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺 酰氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代 或独立地多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、 -CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10) 二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺 酰氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的 杂芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
d)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或 [3.1.1]双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘 基、(CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独 立地为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或 三氟甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
e)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代 或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立 地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代; p是0-3;
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选 地用R7单取代或独立地多取代;
f)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单 取代或独立地双取代;q为0-3;
g)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
h)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
i)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
j)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
k)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
l)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;或
(ee)R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基 二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基 硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基, 全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、 卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷 基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、 氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧 羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基 羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷 基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基,假设 当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z、R3和R5是氢时,R4不是自然存在 的α氨基酸的侧链,并且假设当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z和R5 是氢时,R3和R4不都是甲基;和
其中含波浪线的键表示结合点;和
b.药学上可接受的载体或稀释剂。
169.制作药物组合物的方法,包括将权利要求138的式VB化合物基本纯的制剂与 药学上可接受的载体或稀释剂混合。
170.权利要求169的方法,其中药学上可接受的载体或稀释剂适合于口服给药。
171.权利要求170的方法,还包括将组合物配制为片剂或胶囊的步骤。
172.权利要求170的方法,其中药学上可接受的载体或稀释剂适合于肠胃外给药。
173.权利要求172的方法,还包括还将组合物冻干以形成冻干制剂的步骤。
174.一种化合物,所述化合物是二肽基肽酶-IV硼酸抑制剂并对二肽基肽酶-IV具有 10微摩尔或更小抑制常数,其中所述抑制剂含通过酰胺键结合到氨基酸的包括硼吡 咯烷、硼哌啶或boroazepanes,其中所述氨基酸可以是β-氨基酸、N-环烷基-α-氨 基酸、N-杂环-α-氨基酸、在α-氨基酸环上具有至少一个取代基的环α-氨基酸、在 具有不同于吡咯烷的环的环α-氨基酸(也称为氨基酸)、具有不同于吡咯烷的环的环 α-氨基酸或N-取代甘氨酸。
175.权利要求174的化合物,其中硼酸抑制剂是式I化合物:
包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐,其 中:
n为1-2;
X为CH2、S、O、CF2或C(CH3)2;
Z为H、卤素、羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-12)烷基、(C3-12)环烷基、苯基或杂 芳基;其中苯基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
任选地,X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基;和
任选地,在含X的环中有一个键是双键;
R1和R2独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流 体中水解为羟基的基团;
CR1R11可以存在或不存在,其中如果CR1R11存在,则R1、R11、R3、R4和R5 选自(aa)、(bb)或(cc):
(aa):R1、R11、R3和R4是氢;和
R5是
a)氢;
b)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环 烯基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代, 以及其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、 卤素、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、 氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地 多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、-CON(R8)2、 -OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)二 烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰 氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的 杂芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
d)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或 [3.1.1]双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘 基、(CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独 立地为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基和苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或 三氟甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
e)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取代 或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独立 地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取代; p是0-3;
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任选 地用R7单取代或独立地多取代;
f)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取 代或独立地双取代;q为0-3;
g)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
h)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
i)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
j)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
k)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
l)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;
(bb)R1、R11、R3、R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环 烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环 烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、 芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂 烷基烷基,全部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、 氰基、氨基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、 烷氧羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基;或
R1与R3或R4一起、或者R11和与R3或R4一起以及它们所结合的原子形成含 有选自N、O、S、SO或SO2的1-3个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系,包括单 环、稠合二环和三环,其任选地用在(aa)中提出的任意基团单取代或独立地多取代; 或
R4和R5一起形成-(CR22R23)m-,其中m为2-6,R22和R23独立地是氢、羟基、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、烷氧羰基-氨基、芳氧羰基-氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基 氨基;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的总共 2-4个杂原子的5-7元环;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环,其中环杂烷基环任 选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环;或
(cc)R1和R3是氢,R11和R4一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的1-3 个杂原子的4-8元环、多环或杂环体系,包括单环、稠合二环和三环,其任选地用在 (aa)或(bb)中提出的任意基团单取代或独立地多取代,和
R5是(aa)或(bb)中任意基团,和如果CR1R11不存在,则R3、R4和 R5选自(dd)、(ee)或(ff):
(dd)R3和R4是氢,和
R5是
a)(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、(C3-12)环烷基或(C3-12)环烯基, 其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地用R6单取代或独立地多取代,以及 其中烷基、烯基、炔基部分包括线型或支化链并且可以包括环状部分;
R6是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、羧基、乙酰氨基、氰基、硝基、 卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、亚磺酰 氨基、氨基甲酰基、芳基、杂芳基、氨基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或 独立地多取代,氨基任选地用R8、-SOR8、-SO2R8、-COR8、-CO2R8、-CONHR8、 -CON(R8)2、-OR8或-S-R8单取代或独立地多取代;
R7是卤素、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10) 二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、N-羟亚氨基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚 磺酰氨基或氨基甲酰基;
R8是(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C3-10)环烷基、(C5-10) 环烯基、苯甲基、苯乙基、芳基或杂芳基;其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基 任选地用芳基或杂芳基单取代或独立地多取代,其中芳基和杂芳基任选地用R7单取 代或独立地多取代;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
b)任选与(C3-10)环烷基稠合的芳基、或任选与(C3-10)环烷基稠合的杂 芳基;其中芳基和杂芳基任选地用R7单取代或独立地多取代;
c)茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、j为0-3的(CH2)j金刚烷基,或[2.2.1]或[3.1.1] 双环碳环部分,包括(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)胺;其中茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、 (CH2)j金刚烷基和[2.2.1]或[3.1.1]双环碳环部分任选地用羟基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧 基、(C1-8)烷酰氧基或R9R10N-CO-O-单取代或独立地多取代,其中R9和R10独立地 为(C1-8)烷基或苯基,其中烷基或苯基任选地用(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤素或三氟 甲基单取代或独立地多取代,或者R9和R10一起为(C3-6)亚烷基;
d)R11(CH2)p-,其中R11是2-氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苯氧基、 (C1-8)环烷基、[3.3.3]双环碳环部分、吡啶基、萘基、环己烯基或金刚烷基,其中2- 氧吡咯烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基和萘基任选地用R12单取代或独立地双取 代或独立地三取代;其中苯氧基任选地用(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或卤素单取代或独 立地双取代;以及其中[3.3.3]双环碳环部分任选地用(C1-8)烷基单取代或独立地多取 代;p是0-3;
R12是卤素、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、环烷基、 羧基、乙酰氨基、羟基、羟基(C1-6)烷基、羟甲基、三氟甲氧基、氨磺酰基、氨基甲 酰基、亚磺酰氨基、烷基磺酰基、苯磺酰基、芳基、杂芳基,其中芳基和杂芳基任 选地用R7单取代或独立地多取代;
e)(R13)2CH(CH2)q-,其中R13是苯基;其中各苯基独立地任选用R12单取 代或独立地双取代;q为0-3;
f)下式的基团:
其中R14和R15独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、(C3-12)环烷基环、(C3-12)环 烯基环、苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基、苯 磺酰基,其中环烷基环任选地用羟基(C1-6)烷基取代,以及其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基-羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或 独立地双取代;或者R14和R15一起形成(C3-12)环烷基环;和r为2-6;
g)下式的基团:
其中R16和R17各自独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、 苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其 中苯甲基、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任 选地用R12单取代或独立地双取代;或者R16和R17一起形成(C3-12)环烷基环;和s为 1-6;
h)下式的基团:
其中R18和R19独立地是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、苯 甲基、苯并噻唑、苯甲酰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺 酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基 磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独立地双取代;或者R18和R19一起形成(C3-12) 环烷基环;每一个t独立地为0-6;和u为0-3;
i)下式的基团:
(苯基-CH2-C(CH3)2-),
其中苯基任选地用R12单取代或独立地多取代;
j)下式的基团:
其中R20是氢、(C1-8)烷基、(C1-6)烷基羰基、二-(C1-6)烷基氨基羰基、(C3-8)环烷基羰 基、苯甲基、苯甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、吡啶、嘧啶、苯基、苯 基取代的噻唑环、苯基氨基羰基、烷基磺酰基或苯磺酰基,其中苯甲基、苯甲酰基、 吡啶、嘧啶、苯基、苯基氨基羰基、烷基磺酰基和苯磺酰基任选地用R12单取代或独 立地双取代;Rx是氢、(C1-8)烷基、(C3-12)环烷基、苯甲基、苯基,其中苯甲基和苯基 任选地用R12在环上单取代或独立地双取代;Ry是不存在的或是卤素、(C1-8)烷基、(C1-8) 烷氧基、O-烷基羧酸酯、O-芳烷基羧酸酯、N-烷基羧酰氨基、N-芳烷基羧酰氨基或 苯基;s为1-6;t为0-6;u为0-3;或
k)下式的基团:
其中R21是氢、(C1-8)烷基、苯甲基或苯基,其中苯甲基和苯基任选地用R12在环上单 取代或独立地双取代;每一个t独立地为0-6;u为0-3;或
(ee)R3和R4独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环 烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环 烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代 烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全 部任选地用下列基团单取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤 代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、 杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨 基、取代氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰 基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰 基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基 磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基;
R5是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基 环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、 二环烷基烷基、烷基二环烷基、烷基硫代烷基、芳基烷基硫代烷基、环烯基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基,全部任选地用下列基团单 取代或独立地多取代:卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧 基、烷氧羰基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨 基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟烷基、硝基、氰基、氨基、取代氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、炔基 氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基-氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰 基、氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基;或
R4和R5一起形成-(CR22R23)m-,其中m为2-6,R22和R23独立地是氢、羟基、 烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤基、氨基、取代氨基、环烷基烷基、环烯基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、烷氧羰基、芳氧羰基或烷基氨基羰基氨 基;假设当n为1,X是CH2,含X的环是饱和的,且Z和R3是氢时,R4和R5一 起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、SO或SO2的总 共2-4个杂原子的5-7元环;或
R4和R5与它们所结合的原子一起形成4-8元环杂烷基环,其中环杂烷基环 任选地具有芳基、杂芳基或与其稠合的3-7元环烷基环;或
(ff)R3是氢,R4和R5与它们所结合的原子一起形成含有选自N、O、S、 SO或SO2的1-3个杂原子的4-8元单环或多环杂环体系,其中杂环体系任选地用(dd) 或(ee)中提出的任意基团单取代或独立地多取代;假设当n为1,X是CH2,含X 的环是饱和的,且Z和R3是氢时,R4和R5一起不是-(CH2)2-或-(CH2)3-;和
其中含波浪线的键表示结合点。
176.抑制二肽基肽酶-IV的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的 权利要求174的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
177.治疗由二肽基肽酶-IV引起的病况的方法,包括给需要这种治疗的哺乳动物施加 治疗有效量的权利要求174的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
178.治疗、控制或预防糖尿病的方法,包括给患者施用有效量的权利要求174的化 合物。
本发明涉及硼酸化合物及其作为脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶 (post-proline/alanine cleaving amino-dipeptidase)的抑制剂的用途。本发明还涉及 单独使用或结合另一种治疗药剂使用这种抑制剂以治疗DPP-IV相关疾病的方法,例 如治疗II型糖尿病和糖尿病并发症、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、 动脉粥样硬化和相关疾病以及各种免疫调节疾病和慢性炎症性肠病。因此,本发明在 医药化学、药理学以及医学技术领域中具有应用。
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