发明背景

本申请是一份非临时申请，基于1996年12月5日提出的美国临 时申请60/032,128、1997年6月13日提出的美国临时申请60/050,950 和1997年11月21日提出的尚未受让的美国非临时申请，上述各申请 以其全文并入本文作为本文参考。本发明涉及一种用于治疗疾病例如 THF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的疾病及其他疾病例如疼痛和糖 尿病的新化合物。特别是，本发明化合物用于预防和治疗与炎症有关 的疾病或病症。本发明还涉及用于制备此类化合物的中间体和方法。

白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(THF-α)是在许多炎症刺激 素(例如脂多糖-LPS)或外部细胞应激(例如渗透性休克和过氧化物)应答 中，由各种不同细胞包括单核细胞和巨噬细胞分泌的前-炎症细胞因 子。

TNF-α和/或IL-1水平相对基础水平升高与许多疾病的介导或加 重有关，所述疾病包括类风湿性关节炎；佩吉特病；骨质疏松症；多 发性骨髓瘤；眼色素层炎；急性和慢性骨髓性白血病；胰腺β细胞破 坏；骨关节炎；类风湿性骨髓炎；痛风性关节炎；肠炎疾病；成人呼 吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回肠炎；变应性鼻炎；溃疡性 结肠炎；过敏；接触性皮炎；哮喘；肌肉退化；恶病质；赖特尔综合 征；I型和II型糖尿病；骨吸收疾病；移植物抗宿主反应；局部缺血再 灌注损伤；动脉粥样硬化；脑外伤；多发性硬化；脑型疟；脓毒病； 脓毒性休克；中毒性休克综合征；因感染引起的肌痛和发烧。TNF-α 还可使HIV-1、HIV-2、HIV-3、细胞肥大病毒(CMV)、流行感冒、腺 病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和带状疱疹恶化。

已有报导，在脑外伤、休克和局部缺血中，TNF-α起着重要作用。 例如，在脑外伤动物模型(大鼠)中，挫伤半球的TNF-α水平升高 (Shohami等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.14，615(1994))。 在其中脑动脉被闭塞的大鼠局部缺血模型中，TNF-α的TNF-αmRNA 水平升高(Feurstein等人，Neurosci.Lett.164，125(1993)。有报导， 向大鼠皮层施用TNF-α，结果发现在小血管的毛细作用和粘连作用中 明显有中性白细胞聚积。TNF-α可促进其他细胞因子(IL-1β、IL-6)以 及化学因子的渗入，其可促进中性白细胞渗入梗塞区(Feurstein，Stroke 25，1481(1994))。TNF-α还在II型糖尿病中起着重要作用。(Endocrinol. 130，43-52，1994；和Endocrinol.136，1474-1481，1995)。

在增进某些病毒生命周期以及与它们有关的疾病方面，TNF-α起 着重要作用。例如，单核细胞分泌的TNF-α可诱导慢性感染的T-细胞 细胞系中HIV表达水平升高(Clouse等人，J.Immunol.142，431 (1989))。Lahdevirta等人(Am.J.Med.85，289(1988))讨论了对在HIV 有关的恶病质和肌肉退化病症中TNF-α的作用。

在炎症的细胞因子级联反应中，TNF-α处于上端。结果，TNF-α 水平的升高可导致其他炎症和前-炎症细胞因子例如IL-1、IL-6和IL-8 水平的升高。

IL-1水平相对基础水平升高与许多病症的介导和加重有关，所述 病症包括类风湿性关节炎；骨质疏松症；类风湿性骨髓炎；痛风性关 节炎；肠炎疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回 肠炎；溃疡性结肠炎；过敏；肌肉退化；恶病质；赖特尔综合征；I型 和II型糖尿病；骨吸收疾病；局部缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化； 脑外伤；多发性硬化；脓毒病；脓毒性休克和中毒性休克综合征。IL -1还可影响对TNF-α抑制作用敏感的病毒例如HIV-1、HIV-2、 HIV-3。

TNF-α和IL-1在胰腺β细胞破坏和糖尿病中起着重要作用。胰腺 β细胞可产生胰岛素，其可帮助调节体内血糖平衡。胰腺β细胞的退 化通常伴随I型糖尿病。胰腺β细胞的功能异常可能发生在II型糖尿 病患者身上。II型糖尿病的特点在于对胰岛素的功能性耐受。另外，II 型糖尿病还经常伴随血浆胰高血糖素水平的升高和肝葡萄糖产生速度 的提高。胰高血糖素是一种调节激素，其可使胰岛素对肝葡糖异生的 抑制作用减弱。现在在肝、肾和脂肪组织中已发现了胰高血糖素受体。 因此胰高血糖素拮抗剂可用于降低血浆中葡萄糖水平(WO 97/16442，其 全文并入本文作为本文参考)。可以料想，通过拮抗胰高血糖素受体， 肝中胰岛素的应答性将得到改善，从而降低葡糖异生作用并使肝葡萄 糖产生速度降低。

在类风湿性关节炎动物模型中，多个关节内注射IL-1将导致急性、 破坏性关节炎(Chandrasekhar等人，Clinical Immunol Immunopathol. 55，382(1990))。在用培养的类风湿性滑液细胞进行的试验中，IL- 1较TNF-α是一种更有效的溶基质素的诱导剂(Firestein，Am.J.Pathol. 140.1309(1992))。在注射部位，观察到中性白细胞、淋巴细胞和 单核细胞的白细胞渗出。白细胞渗出是化学因子(如IL-8)诱导和粘连分 子过度调节的结果(Dinarello，Eur.Cytokine Netw.5，517-531 (1994))。

在促进某些病毒生命周期方面，IL-1也起着重要作用。例如，在 慢性感染的巨噬细胞系中，细胞因子诱导的HIV表达增强与伴发的并 且选择性的IL-1产生增强有关(Folks等人，J.Immunol.136，40 (1986))。Beutler等人(J.Immunol.135，3969(1985))讨论了IL-1在 恶病质中的作用。Baracos等人(New Eng.J.Med.308，553(1983))讨论 了IL-1在肌肉退化中的作用。

在类风湿性关节炎中，IL-1和TNF-α两者均可诱导滑膜细胞和软 骨细胞产生胶原酶和中性蛋白酶，其可以在患关节炎的关节中导致组 织破坏。在关节炎模型(大鼠和小鼠中胶原蛋白-诱导的关节炎(CIA)) 中，在CIA诱导之前或之后，于关节内施用TNF-α，可导致关节炎发 作加速以及使所述疾病更严重(Brahn等人，Lymphokine Cytokine Res. 11，253(1992)；和Cooper，Clin.Exp.Immunol.898，244(1992))。

IL-8与许多病症的发生和/或恶化有关，其中大量中性白细胞向 炎症和损伤(例如局部缺血)部位渗入是通过IL-8的趋化性特性调节 的，这些病症包括，但不仅限于下列病症：哮喘、肠炎疾病、牛皮癣、 成年人呼吸窘迫综合征、心和肾再灌注损伤、心肌梗塞和肾小球性肾 炎。除了对中性白细胞的趋化性作用以外，IL-8还能激活中性白细胞。 因此，降低IL-8的水平，可导致中性白细胞渗入减少。

现已有几种方法用于阻断TNF-α的作用。一种方法是，施用TNF- α的可溶性受体(例如TNFR-55或TNFR-75)，在TNF-α介导的疾病的 动物模型中表明它是有效的。第二种方法是，用对TNF-α特异性的单 克隆抗体cA2中和TNF-α，已表明它在人II期类风湿性关节炎试验中 对肿胀的关节有改善作用(Feldmann等人，Immunological Reviews，pp. 195-223(1995))。这些方法通过蛋白隔离或者受体拮抗作用来阻 断TNF-α和IL-1的作用。

US 5,100,897(全文并入作为本文参考)公开了用作血管紧张素II 拮抗剂的嘧啶酮化合物，其中所述嘧啶酮环的一个氮原子被取代的苯 甲基或苯乙基基团取代。

US 5,162,325(全文并入作为本文参考)公开了用作血管紧张素II 拮抗剂的嘧啶酮化合物，其中所述嘧啶酮环的一个氮原子被取代的苯 甲基基团取代。

EP 481448(全文并入作为本文参考)公开了用作血管紧张素II拮抗 剂的嘧啶酮化合物，其中所述嘧啶酮环的一个氮原子被取代的苯基、 苯甲基或苯乙基基团取代。

CA 2,020,370(全文并入作为本文参考)公开了用作血管紧张素II 拮抗剂的嘧啶酮化合物，其中所述嘧啶酮环的一个氮原子被取代的联 苯基脂族烃基团取代。

发明概述

本发明涉及一类用于预防和治疗疾病例如THF-α、IL-1β、IL-6 和/或IL-8介导的疾病及其他疾病例如疼痛和糖尿病的新化合物。特别 是，本发明化合物用于预防和治疗与炎症有关的疾病或病症。因而， 本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物，应用本发明所述化合物 和组合物预防和治疗TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的疾病例 如炎症、疼痛和糖尿病的方法，以及用于制备本发明所述化合物的中 间体和方法。

本发明所述化合物由下列通式表示：

其中虚线表示C(R)和V或W之间的双键(即-V＝C(R)-或-W＝C(R)-) 并且V、W、X、R、R11和R12如下列定义。

上文只是对本发明某些方面的概述，并不试图，也不应该对本发 明构成任何限定。本文所引用的所有专利和其中引述的文献均以全文 并入作为参考。

发明详述

本发明提供了下式化合物或其药物上可接受的盐：

其中

X是O、S或NR5；优选的是，X是O或S；并且最优选的是，X 是O；

是

或

条件是，-VC(R)W-中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团的 总数为0-3个，优选0-2个，最优选0-1个；

第一优选的亚组

是

第二优选的亚组

是 或

第三优选的亚组

是

或

更优选的是

或

最优选的是

或

U是NR21或CHR21；优选地，U是NR21；

n是1-3的整数；

R1和R2各自独立地是-Y或-Z-Y，并且R3和R4各自独立地是-Z-Y； 条件是R4不是取代的芳基、(取代的-芳基)甲基或(取代的-芳基)乙基， 并且每个-Y和-Z-Y中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3 个；优选0-2个；更优选0-1个；

优选的是，R2是氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧 基、含1-3个卤素的C1-C2卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷 氨基、二-(C1-C4烷基)氨基或含1-3个卤素的C1-C2卤代烷基基团；更 优选的是，R2是氢、C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、 三氟甲氧基或三氟甲基；最优选的是，R2是氢；

优选的是，R3是氢或者

(1)被如下基团任意取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基：(a)1-3个选 自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂芳基的基团， 其可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链 烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟甲基的 基团任意取代；或者

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟 甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，R3是氢或者

(1)被1-2个选自如下的基团任意取代的C1-C8烷基，所述基团为 氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基或者被 1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟甲基的基团任意取代的 芳基或杂芳基；或者

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟 甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，R3是氢或者被1-2个选自如下的基团任意取代的C1- C8烷基，所述基团为氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基或者被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三 氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，R3是氢或者C1-C4烷基；更优选的是，R3是氢、甲 基或乙基；

优选的是，R4是

(1)被如下基团任意取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基：(a)1-3个选 自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1- C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂芳基的基团， 其可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链 烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟甲基的 基团任意取代；或者

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟 甲基的基团任意取代的杂芳基；

更优选的是，R4是

(1)被1-2个选自如下的基团任意取代的C1-C8烷基，所述基团为 氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基或者被 1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟甲基的基团任意取代的 芳基或杂芳基；或者

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三 氟甲基的基团任意取代的杂芳基；

更优选的是，R4是被1-2个选自如下的基团任意取代的C1-C8烷基， 所述基团为氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷 氧基或者被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基、三氟甲氧基或三氟甲基 的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，R4是C1-C4烷基；最优选的是，R4是甲基或乙基；

其中每个Z独立地是

(1)被如下基团任意取代的烷基、烯基或炔基：(a)1-3个选自氨基、 烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟 基、烷氧基、烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂 芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷 酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤 素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；

(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基的 基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基 或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

优选的是，每个Z独立地是

(1)被如下基团任意取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基： (a)1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷 氧基、C1-C4烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂 芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个 卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代；

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基的 基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1- C4卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个Z独立地是

(1)被如下基团任意取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基： (a)1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷 氧基、C1-C4烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂 芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个 卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代；

(2)被1-2个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基的 基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4 卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个Z独立地是

(1)被如下基团任意取代的C1-C8烷基或C2-C8烯基：(a)1-3个选自 氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或卤素的基团， 和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、 C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或含 1-3个卤素的C1-C2卤代烷基的基团任意取代；

(2)被1-2个选自氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基 氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基的基团任意取代 的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C2 卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个Z独立地是

(1)被如下基团任意取代的C1-C4烷基或C2-C5烯基：(a)1-3个选 自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基 氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个 选自杂环基、芳基或杂芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、C1-C4烷 氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基 的基团任意取代；

(2)被1-2个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基 氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或C1-C4烷基的基团任意取代 的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、 卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个Z独立地是

(1)被如下基团任意取代的C1-C4烷基或C2-C5烯基：(a)1-3个选 自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2 烷氧基、C1-C2烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自芳基或杂芳基的 基团，其可被1-2个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤素、C1-C4烷 基或三氟甲基的基团任意取代；或者

(2)被1-3个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤素、 C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个Z独立地是被1-2个选自如下的基团任意取代 的C1-C4烷基，所述基团为氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤素或者被1-2个选自 羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基 团任意取代的芳基或杂芳基；和

最优选的是，每个Z独立地是被1-2个选自氨基、叔丁氧羰基氨 基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫基或卤素的基团任意取代的C1-C4 烷基；

每个Y独立地是

(1)氢；

(2)卤素或硝基；

(3)-C(O)-R20或-C(NR5)-NR5R21基团；

(4)-OR21，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-NR5R21或-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20 基团；

(5)-SR21，-S(O)-R20，-S(O)2-R20，-S(O)2-NR5R21，-S(O)2-NR22-C(O)-R21， -S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基团；或

(6)-NR5R21，-NR22-C(O)-R21，-NR22-C(O)-OR20，-NR22-C(O)-NR5R21， -NR22-C(NR5)-NR5R21，-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21 基团；

优选的是，每个Y独立地是

(1)氢；

(2)卤素；

(3)-C(O)-R20或-C(NR5)-NR5R21基团；

(4)-OR21，-O-C(O)-R21或-O-C(O)-NR5R21基团；

(5)-SR21，-S(O)-R20，-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基团；或

(6)-NR5R21，-NR22-C(O)-R21，-NR22-C(O)-OR20，-NR22-C(O)-NR5R21， -NR22-C(NR5)-NR5R21，-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21 基团；

更优选的是，每个Y独立地是

(1)氢；

(2)-C(O)-R20基团；

(3)-OR21，-SR21，-S(O)-R20，-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21 基团；或

(4)-NR5R21，-NR22-C(O)-R21，-NR22-C(O)-OR20，-NR22-C(O)-NR5R21， -NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21基团；

更优选的是，每个Y独立地是

(1)氢；

(2)-C(O)-R20基团；

(3)-OR21，-SR21，-S(O)-R20，-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21 基团；或

(4)-NR5R21，-NR22-C(O)-R21或-NR22-S(O)2-R20基团；

更优选的是，每个Y独立地是

(1)-C(O)-R20基团；

(2)-OR21，-SR21，-S(O)-R20，-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21 基团；或

(3)-NR5R21，-NR22-C(O)-R21或-NR22-S(O)2-R20基团。

最优选的是，每个Y独立地是-OR21、-SR21或-NR5R21基团；

其中每个R5独立地是

(1)氢；

(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫 基、-SO3H或卤素的基团任意取代的烷基、烯基或炔基；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫 基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳 烷基、杂环基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基；

优选的是，每个R5独立地是

(1)氢；

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或卤素的基团任意取代的C1-C8烷 基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷 基的基团任意取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4- 烷基、杂环基、杂环基-C1-C4-烷基、C3-C8环烷基或C3-C8-环烷基-C1- C4-烷基；

更优选的是，每个R5独立地是

(1)氢；

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或卤素的基团任意取代的C1-C4烷 基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷 基的基团任意取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4- 烷基、杂环基、杂环基-C1-C4-烷基、C3-C8环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4- 烷基；

更优选的是，每个R5独立地是

(1)氢；

(2)被1-3个选自氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、-SO3H或卤素的基团任意取代的C1-C4烷基或C2-C5烯基； 或者

(3)被1-3个选自氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C2卤代烷基的基团任意 取代的苯基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、杂环基-C1-C2-烷基 或C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基；

更优选的是，每个R5独立地是

(1)氢；

(2)被1-3个选自氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷硫基或卤素的基团任意取代的C1-C4烷基；或者

(3)被1-3个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、羟基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷硫基、甲氧基、甲硫基、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取 代的苯基-C1-C2-烷基、杂芳基-C1-C2-烷基、杂环基-C1-C2-烷基或C3-C6- 环烷基-C1-C2-烷基；

更优选的是，每个R5独立地是

(1)氢；

(2)被1-3个卤素任意取代的C1-C4烷基；或者

(3)被1-3个选自氨基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、甲 基或三氟甲基的基团任意取代的苯基-C1-C2-烷基或杂芳基-C1-C2 -烷基；

更优选的是，每个R5独立地是氢或C1-C4烷基；并且最优选的是， 每个R5独立地是氢；

其中每个R20独立的是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的烷基、烯基或炔基： 氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、N-(烷氧羰 基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素或者被1-3个选自氨基、烷 氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、链烷 酰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、 烷基或卤代烷基的基团任意取代；芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰 基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；

(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基的 基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、 卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C8烷基、C2-C8 烯基或C2-C8炔基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基) 羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4 烷基磺酰基、卤素或者被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷 基磺酰氨基、C1-C5链烷酰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤素、C1-C4烷基或含1 -3个卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代的芳基-C1-C4-烷氧 基、芳基-C1-C4-烷硫基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的 C1-C4卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 卤素、叠氮基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基的基 团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C8烷基、C2-C5 烯基或C2-C5炔基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基) 羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4 烷基磺酰基、卤素或者被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4 烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷 基磺酰氨基、C1-C5链烷酰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤素、C1-C4烷基或含1 -3个卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代的芳基-C1-C4-烷氧 基、芳基-C1-C4-烷硫基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的 C1-C4卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 卤素、叠氮基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基的基 团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C8烷基或C2-C5 烯基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4 烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤素或者被1-3个选自氨基、C1-C4 烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5链烷酰基、羟基、C1-C4烷 氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C2 卤代烷基的基团任意取代的芳基-C1-C4-烷氧基、芳基-C1-C4- 烷硫基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基 或杂芳基基团；

(2)被1-2个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基或C1-C4烷基的基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 卤素、叠氮基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C2卤代烷基的基 团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C8烷基或C2-C5 烯基：氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4 烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤素或者被1-3个选自氨基、C1-C4 烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5链烷酰基、羟基、C1-C4烷 氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C2 卤代烷基的基团任意取代的芳基-C1-C4-烷氧基、芳基-C1-C4 -烷硫基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、C3-C6环烷基、杂环基、芳 基或杂芳基基团；

(2)被1-2个选自氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基的基团 任意取代的杂环基；或者

(3)被1-2个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠 氮基、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C8烷基：氨基、 C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨 基、氨基羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷 基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、卤素或者被1-2个选自氨基、二- (C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4 烷基或三氟甲基的基团任意取代的C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基基团；

(2)被1-2个选自羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4 烷基的基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-2个选自(C1-C4烷氧基)羰基、氨基、C1-C4烷氨基、 二-(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 卤素、叠氮基、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳 基；

更优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C6烷基：氨基、 甲氨基、二甲氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲 基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、 甲基亚磺酰基、甲磺酰基、卤素或者被1-2个选自氨基、二甲氨基、 乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基的基团任 意取代的C5-C6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团；

(2)被1-2个选自羟基或C1-C4烷基的基团任意取代的杂环基； 或者

(3)被1-2个选自氨基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤 素、甲基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C6烷基：氨基、 甲氨基、二甲氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)-N-(甲 基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、甲硫基、 甲基亚磺酰基、甲磺酰基、卤素或者被1-2个选自氨基、二甲氨基、 乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基的基团任 意取代的C5-C6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团；

(2)杂环基；或者

(3)被1-2个选自氨基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、 甲基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

最优选的是，每个R20独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C6烷基：氨基、 甲氨基、二甲氨基、羟基或者被1-2个选自氨基、二甲氨基、羟基、 甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基的基团任意取代的苯基或杂 芳基基团；

(2)杂环基；或者

(3)被1-2个选自氨基、二甲氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤 素、甲基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

每个R21独立地是氢或R20；

每个R22独立地是

(1)氢；

(2)被杂环基、芳基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述取代基可 被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基、 芳基或杂芳基；条件是，当Z是化学键和Y是-NR22-C(O)-NH2时，R22 不是被任意取代的芳基；

优选的是，每个R22独立地是

(1)氢；

(2)被杂环基、芳基或杂芳基基团任意取代的C1-C4烷基，所述 取代基可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4 烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤 代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4 烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤 代烷基的基团任意取代的杂环基、芳基或杂芳基；条件是，当Z是化 学键和Y是-NR22-C(O)-NH2时，R22不是被任意取代的芳基；

更优选的是，每个R22独立地是

(1)氢；或者

(2)被苯基或杂芳基基团任意取代的C1-C4烷基，所述取代基可 被1-3个选自氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、 C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C2卤代烷基的基团任意取代；

更优选的是，每个R22独立地是氢或C1-C4烷基；并且最优选的 是，每个R22独立地是氢或甲基；

R11和R12各自独立地是被1-3个选自下列的基团任意取代的芳基 和杂芳基：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-R30，-C(O)-OR29，-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32 基团；

(4)-OR29，-O-C(O)-R29，-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30 基团；

(5)-SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30，-S(O)2-NR31R32，-S(O)2-NR33-C(O)-R30， -S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基团；

或

(6)-NR31R32，-NR33-C(O)-R29，-NR33-C(O)-OR30，-NR33-C(O)-NR31R32， -NR33-C(NR31)-NR31R32，-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32 基团；

条件是，(1)R11不是被1-2个取代基任意取代的4-吡啶基、4- 嘧啶基、4-喹啉基或6-异喹啉基；和(2)在每个R11和R12上取代的芳 基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-1；

优选的是，R11和R12各自独立地是被1-2个选自下列的基团任意 取代的芳基和杂芳基

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-R30，-C(O)-OR29，-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32 基团；

(4)-OR29，-O-C(O)-R29，-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30 基团；

(5)-SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30，-S(O)2-NR31R32，-S(O)2-NR33-C(O)-R30， -S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基团；

或

(6)-NR31R32，-NR33-C(O)-R29，-NR33-C(O)-OR30，-NR33-C(O)-NR31R32， -NR33-C(NR31)-NR31R32，-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32 基团；

条件是，(1)R11不是被1-2个取代基任意取代的4-吡啶基、4-嘧啶 基、4-喹啉基或6-异喹啉基；和(2)在每个R11和R12上取代的芳基、杂 芳基、环烷基和杂环基的总数为0-1；

更优选的是，R11和R12各自独立地是被1-2个选自下列的基团任 意取代的芳基和杂芳基：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-R30，-C(O)-OR29，-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32 基团；

(4)-OR29，-SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30，-S(O)2-NR31R32， -NR31R32，-NR33-C(O)-R29或-NR33-C(O)-OR30基团；

更优选的是，R11是芳基和R12是杂芳基，其中所述芳基和杂芳基 可被1-2个选自下列的基团任意取代：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-R30，-C(O)-OR29，-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32 基团；或

(4)-OR29，-SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30，-S(O)2-NR31R32， -NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；

更优选的是，R11是芳基和R12是杂芳基，其中所述芳基和杂芳基 可被1-2个选自下列的基团任意取代：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-NR31R32，-OR29，-SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30， -S(O)2-NR31R32，-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；

更优选的是，R11是可被1-2个选自下列的基团任意取代的芳基， 所述基团是(1)R30；(2)卤素或氰基；或者(3)-C(O)-NR31R32，-OR29， -SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30，-S(O)2-NR31R32，-NR31R32或- NR33-C(O)-R29基团；更优选的是，R11是可被1-2个选自下列的基团 任意取代的芳基，所述基团是氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤 素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基羰基、 甲基或三氟甲基基团；更优选的是，R11是未被取代的苯基或萘基或者 是可被1-2个选自下列的基团任意取代的苯基，所述基团是氨基、二 甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺 酰基、甲基磺酰基、氨基羰基、甲基或三氟甲基基团；并且最优选的 是，R11是未被取代的苯基或者是被1-2个选自氨基、二甲氨基、乙酰 氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基或三 氟甲基基团的基团任意取代的苯基；

更优选的是，R12是可被1-2个选自下列的基团任意取代的杂芳基， 所述基团是(1)R30；(2)卤素或氰基；或者(3)-C(O)-NR31R32，-OR29， -SR29，-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；更优选的是，R12是可 被1-2个选自下列的基团任意取代的杂芳基，所述基团是氨基、二甲 氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基基团； 更优选的是，R12是可被下列基团任意取代的4-吡啶基、4-喹啉基、4- 咪唑基或4-嘧啶基，所述基团是氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、 卤素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基基团；并且最优选的是，R12是 被氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲基或 三氟甲基基团的基团任意取代的4-吡啶基；

其中每个R30独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的烷基、烯基或炔基： -NR31R31、-CO2R23、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺 酰基、氰基、卤素或者芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、杂环基、 芳基或杂芳基基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、 链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任 意取代；

(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代 烷基的基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基 或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

优选的是，每个R30独立地是

(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基 或C2-C4炔基：-NR31R31、-CO2R23、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素或者芳基-C1-C4- 烷氧基、芳基-C1-C4-烷硫基、芳基-C1-C4-烷基磺酰基、杂环基、芳基 或杂芳基基团，其可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷 基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基 的基团任意取代；

(2)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代 烷基的基团任意取代的杂环基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1- C4卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，每个R30独立地是

(1)被1-3个选自如下的基团任意取代的C1-C4烷基：

(a)-NR31R31；

(b)C1-C4-烷氧基羰基或苯氧羰基或苯基甲氧羰基，其可被1-3 个选自氨基、烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4 烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代；或者

(c)羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，或苯基-C1-C4-烷氧基、 苯基-C1-C4-烷硫基、杂环基、苯基或杂芳基，其可被1-3个选自氨基、 C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷 基或含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代；

(2)含1-3个卤素的C1-C4卤代烷基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂 芳基；

更优选的是，每个R30独立地是

(1)被下列基团任意取代的C1-C4烷基：

(a)氨基、C1-C4烷氨基或二-(C1-C4烷基)氨基；或者

(b)羟基、C1-C4烷氧基、杂环基、苯基或杂芳基，其可被1-3 个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代；

(2)含1-3个卤素的C1-C2卤代烷基；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂 芳基；

更优选的是，每个R30独立地是

(1)被苯基或杂芳基任意取代的C1-C4烷基，所述取代基可被1-3 个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羟基、C1-C2烷氧基、 卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代；

(2)三氟甲基；或者

(3)被1-3个选自氨基、二-(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羟基、 C1-C2烷氧基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或 杂芳基；

更优选的是，每个R30独立地是

(1)被苯基或杂芳基任意取代的C1-C4烷基，所述取代基可被1-3 个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧基、甲基或三 氟甲基的基团任意取代；

(2)三氟甲基；或者

(3)被1-3个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧 基、甲基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

最优选的是，每个R30独立地是

(1)被苯基或杂芳基任意取代的C1-C4烷基，所述取代基可被1-2 个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧基、甲基或三 氟甲基的基团任意取代；

(2)三氟甲基；或者

(3)被1-3个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧 基、甲基或三氟甲基的基团任意取代的芳基或杂芳基；

每个R29独立地是氢或R30；并且优选的是，R29是被1-2个选自氨 基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧基、甲基或三氟甲基的 基团任意取代的芳基或杂芳基；

每个R31独立地是

(1)氢；

(2)被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述 取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧 羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤 代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代 烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；

优选的是，每个R31独立地是

(1)氢；

(2)被C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的C1-C4 烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个 卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代 烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；

更优选的是，每个R31独立地是

(1)氢；或者

(2)被苯基或杂芳基基团任意取代的C1-C4烷基，所述取代基可被 1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨 基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰 基、C1-C4烷基或三氟甲基的基团任意取代；

更优选的是，每个R31独立地是氢或C1-C4烷基；并且最优选的是， 每个R31独立地是氢、甲基或乙基；

每个R32独立地是

(1)氢；

(2)被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述 取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧 羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤 代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代 烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；

优选的是，每个R32独立地是

(1)氢；

(2)被C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的C1-C4 烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个 卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代 烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基；

更优选的是，每个R32独立地是

(1)氢；

(2)被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的C1-C4 烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个 卤素的C1-C4卤代烷基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代 烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或C3-C6环烷基；

更优选的是，每个R32独立地是

(1)氢；

(2)被苯基或杂芳基基团任意取代的C1-C4烷基，所述取代基可被 1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5链烷酰氨 基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟 甲基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 基或三氟甲基的基团任意取代的苯基或杂芳基；

更优选的是，每个R32独立地是

(1)氢；

(2)C1-C4烷基或者被苯基或杂芳基基团任意取代的C1-C2烷基，所 述取代基可被1-3个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、 甲基或三氟甲基的基团任意取代；或者

(3)被1-3个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲 基或三氟甲基的基团任意取代的苯基或杂芳基；

最优选的是，每个R32独立地是

(1)氢或C1-C4烷基；或者

(2)被1-2个选自氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲 基或三氟甲基的基团任意取代的苯基或杂芳基基团；

和

其中每个R33独立地是

(1)氢；或者

(2)被杂环基、芳基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述取代基可 被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基 团任意取代；

优选的是，每个R33独立地是

(1)氢；或者

(2)被杂环基、芳基或杂芳基基团任意取代的C1-C4烷基，所述取 代基可被1-3个选自氨基、C1-C4烷氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 链烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或含1-3个卤素的C1-C4卤代 烷基的基团任意取代；

更优选的是，每个R33独立地是氢或C1-C4烷基；并且最优选的是， 每个R33独立地是氢或甲基。

本发明所述化合物一般可含有几个不对称中心并且典型地是以外 消旋混合物形式表示。本发明包括外消旋混合物、部分外消旋混合物 和单一的对映体及非对映体。

令人感兴趣的化合物包括下列化合物：

其中R11、R12和R1是下表中所列组合之一：

    R11     R12     R1     苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氟苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     3-氟苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     2-氟苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氯苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     3-氯苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     2-氯苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     4-甲苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     3-甲苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     2-甲苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基

    2，6-二甲基苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基

    3-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     4-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，6-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，6-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     3，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     2，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     1-哌嗪基     苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     4-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     3-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     4-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     3-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     4-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     3-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     4-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     3-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2，6-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2，6-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     3，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     3，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     2，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     1-哌嗪基     苯基 4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氟苯基 4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氟苯基 4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基

    2-氟苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氯苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氯苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氯苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-甲苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-甲苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-甲苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     3-(3-氟苯基)丙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     3-(3-氟苯基)丙氨基     苄基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     苄基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-噻吩基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-噻吩基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     环己基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     环己基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     叔丁基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     叔丁基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-哌啶基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-哌啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡喃基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-吡喃基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基

    3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基

    3，4-二甲基苯基    2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基    2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基    2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氟苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氟苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氟苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-氯苯基    2-氨基-4-吡嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-氯苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-氯苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-甲苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-甲苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2-甲苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基    2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基)乙氨基     苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     4-氟苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     3-氟苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     2-氟苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     4-氯苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     3-氯苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     2-氯苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     4-甲苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     3-甲苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基     2-甲苯基    4-吡啶基     3-咪唑基丙氨基

  4-三氟甲基苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-三氟甲基苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-6-二氯苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二甲基苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二氯苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二甲基苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二氯苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二甲基苯基   4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-氟苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-氟苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-氟苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-甲苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-甲苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-甲苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-三氟甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-三氟甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-氯苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基

  3-氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   4-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-咪唑基丙氨基   苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   4-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   3-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   4-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   3-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   4-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   3-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   4-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   3-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2，6-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   3-4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   3，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基   2，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基   3-咪唑基丙氨基

    4-氟苯基     4-吡啶基     2-(2-氯苯基-1-甲基)   乙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(2-氯苯基-1-甲基)   乙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(2-氯苯基-1-甲基)   乙基)氨基     3-氟苯基     4-吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-   基甲氨基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶   基     (S)-2-N-异丙氨基-   3-苯基丙氨基     2-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (S)-2-N-甘氨酰基氨   基-3-苯基丙氨基     4-甲苯基     4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙   氨基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     (R)-2-氨基-3-苯基   丙氨基     2-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (S)-2-氨基-3-(2-氟   苯基)丙氨基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-(2-甲     基苯基)丙氨基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-氨基-3-(2-氟苯基)   丙氨基     2，6-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶   基     3-氨基-3-(2-甲基苯   基)丙氨基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-氨基-2-甲基-3-苯   基丙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯   基丙氨基     3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙   氨基

    2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-(2-氟     苯基)丙氨基     3-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (S)-2-氨基-3-(2-甲     基苯基)丙氨基     2-氯苯基     4-吡啶基     (S)-2-N-异丙氨基-     3-苯基丙氨基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     (S)-2-N-甘氨酰基氨     基-3-苯基丙氨基     3-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     2-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     2-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (R)-2-氨基-3-苯基     丙氨基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-氨基-3-(2-氟苯基)     丙氨基     2，6-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     3-氨基-3-(2-甲基苯     基)丙氨基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基

和

其中R11、R12和R1是下表中所列组合之一：

    R11     R12     R1     苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     4-氟苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     3-氟苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2-氟苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     4-氯苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     3-氯苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2-氯苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     4-甲苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     3-甲苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2-甲苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基     4-吡啶基     苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基

    2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     4-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，6-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，6-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     3，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     2，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     4-吡啶基     苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基     3-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基     2-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基     4-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基     3-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基     2-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     4-吡啶基

    4-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     3-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     2-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基  4-吡啶基     苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     4-氟苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     3-氟苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2-氟苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     4-氯苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     3-氯苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2-氯苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     4-甲苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     3-甲苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2-甲苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2-6-二氯苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     苯基     2-氨基-4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基  4-甲基亚磺酰基苯基

    3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基

    3，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基 4-甲基亚磺酰基苯基     苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     4-氟苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     3-氟苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     2-氟苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     4-氯苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     3-氯苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     2-氯苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     4-甲苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     3-甲苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基     2-甲苯基     4-吡啶基 2，6-二氯苄基

  4-三氟甲基苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3-三氟甲基苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，6-二氯苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，6-二甲基苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3，4-二氯苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3，4-二甲基苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，4-二氯苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，4-二甲基苯基   4-吡啶基   2，6-二氯苄基   苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   4-氟苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3-氟苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2-氟苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   4-氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3-氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2-氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   4-甲苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3-甲苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2-甲苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   4-三氟甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3-三氟甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，6-二氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，6-二甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3，4-二氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3，4-二甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，4-二氯苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2，4-二甲基苯基   2-氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   3-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   2-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基   4-氯苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   2，6-二氯苄基

    3-氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     2-氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     4-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     3-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     2-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     4-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     3-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     2，6-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     2，6-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     3，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     3，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     2，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     2，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基     2，6-二氯苄基     苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     4-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     3-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     4-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     3-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     4-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     3-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     4-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     3-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2，6-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2，6-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     3，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     3，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基     2，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基     2，6-二氯苄基

    苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氟苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氟苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氯苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氯苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氯苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-甲苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-甲苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-甲苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基

    2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基

    4-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-甲苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-嘧啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-氟苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-氟苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氯苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-氯苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-氯苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-甲苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-甲苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-甲苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基

    2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，4-二氟苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-甲苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3-三氟甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，6-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2，6-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3，4-二氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基     3，4-二甲基苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-苯基丙氨基

  2，4-二氯苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-苯基丙氨基   2，4-二甲基苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   3-苯基丙氨基   苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   3-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   4-氯苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   3-氯苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2-氯苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   4-甲苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   3-甲苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2-甲苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   4-三氟甲基苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   3-三氟甲基苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2，6-二氯苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2，6-二甲基苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   3，4-二氯苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   3，4-二甲基苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2，4-二氯苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   2，4-二甲基苯基   2-氨基-4-嘧啶基   3-苯基丙氨基   苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   4-氟苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   3-氟苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   2-氟苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   4-氯苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   3-氯苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   2-氯苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   4-甲苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   3-甲苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   2-甲苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基   4-三氟甲基苯基   4-吡啶基   (1-甲基-3-苯基)丙氨基

    3-三氟甲基苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-氟苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-甲苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-甲苯基     2-氨基4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-三氟甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二氯苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二甲基苯基     2-氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-氯苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基

    2-氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-甲苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-三氟甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二氯苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二甲基苯基 2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-氟苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2-甲苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3-三氟甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，6-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     3，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二氯苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     2，4-二甲基苯基 2-氨基-4-嘧啶基 (1-甲基-3-苯基)丙氨基     4-氟苯基 4-吡啶基 4-氟苄基氨基

    4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   4-氟苄基氨基     4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   4-氟苄基氨基     4-氟苯基   4-吡啶基   (2-(4-氟苯基)-1-甲基-   乙基)氨基     4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   (2-(4-氟苯基)-1-甲基-   乙基)氨基     4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   (2-(4-氟苯基)-1-甲基-   乙基)氨基     4-氟苯基   4-吡啶基   (1，1-二甲基-2-(4-氟苯   基)乙基)氨基     4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶   基   (1，1-二甲基-2-(4-氟苯   基)乙基)氨基     4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   (1，1-二甲基-2-(4-氟苯   基)乙基)氨基     4-氟苯基   4-吡啶基   2-(4-氟苯基)-2-甲基-乙   氨基     4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   2-(4-氟苯基)-2-甲基-乙   氨基     4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   2-(4-氟苯基)-2-甲基-乙   氨基     4-氟苯基   4-吡啶基   (2-甲基-2-苯基乙基)氨   基     4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   (2-甲基-2-苯基乙基)氨   基     4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   (2-甲基-2-苯基乙基)氨   基     4-氟苯基   4-吡啶基   甲基-(2-苯乙基)氨基     4-氟苯基   2-乙酰氨基-4-吡啶基   甲基-(2-苯乙基)氨基     4-氟苯基   2-氨基-4-嘧啶基   甲基-(2-苯乙基)氨基     4-氟苯基   4-吡啶基   (2-(4-三氟甲基苯基)乙   基氨基)

    4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (2-(4-三氟甲基苯基)乙 基氨基)     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (2-(4-三氟甲基苯基)乙 基氨基)     4-氟苯基     4-吡啶基 2-(4-甲苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 2-(4-甲苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 2-(4-甲苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (2-(3-氟苯基)乙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (2-(3-氟苯基)乙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (2-(3-氟苯基)乙基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (2-(2-氟苯基)乙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (2-(2-氟苯基)乙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (2-(2-氟苯基)乙基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 甲基-(2-(2-吡啶基)乙 基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 甲基-(2-(2-吡啶基)乙 基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 甲基-(2-(2-吡啶基)乙 基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (1，1-二甲基-3-苯基丙 基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1，1-二甲基-3-苯基丙 基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (1，1-二甲基-3-苯基丙 基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (3-(4-氟苯基)丙基)氨 基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (3-(4-氟苯基)丙基)氨 基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (3-(4-氟苯基)丙基)氨 基

    4-氟苯基     4-吡啶基 (3-(4-氟苯基)-1-甲基丙 基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (3-(4-氟苯基)-1-甲基丙 基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (3-(4-氟苯基)-1-甲基丙 基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (1，1-二甲基-3-(4-氟苯 基)丙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (1，1-二甲基-3-(4-氟苯 基)丙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (1，1-二甲基-3-(4-氟苯 基)丙基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (3-(2-氟苯基)丙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (3-(2-氟苯基)丙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (3-(2-氟苯基)丙基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (3-甲基-3-苯基丙基)氨 基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基 (3-甲基-3-苯基丙基)氨 基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (3-甲基-3-苯基丙基)氨 基     4-氟苯基     4-吡啶基 (2-甲基-3-苯基丙基)氨 基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基 (2-甲基-3-苯基丙基)氨 基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (2-甲基-3-苯基丙基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (3，3-二甲基丁基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶 (3，3-二甲基丁基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-吡嘧啶基 (3，3-二甲基丁基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 异戊氨基

    4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 异戊氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 异戊氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 戊氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 戊氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 戊氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 (2，5-二甲基)戊氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (2，5-二甲基)戊氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (2，5-二甲基)戊氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 哌嗪基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 哌嗪基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 哌嗪基     4-氟苯基     4-吡啶基 (3-(3-氟苯基)丙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基 (3-(3-氟苯基)丙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基 (3-(3-氟苯基)丙基)氨基     苄基     4-吡啶基 3-苯基丙氨基     苄基     4-吡啶基 2-(4-氟苯基)乙氨基     2-噻吩基     4-吡啶基 3-苯基丙氨基     2-噻吩基     4-吡啶基 2-(4-氟苯基)乙氨基     环己基     4-吡啶基 3-苯基丙氨基     环己基     4-吡啶基 2-(4-氟苯基)乙氨基     叔丁基     4-吡啶基 3-苯基丙氨基     叔丁基     4-吡啶基 2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-哌啶基 3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-哌啶基 2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡喃基 3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-吡喃基 2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     3-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     4-氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基

    3-氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     4-甲苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     3-甲苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2-甲苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-2-氨基丙氨基     苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     3-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2-氟苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     4-氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     3-氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2-氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     4-甲苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     3-甲苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2-甲苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     4-三氟甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     3-三氟甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2，6-二氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2，6-二甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     3，4-二氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     3，4-二甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2，4-二氯苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基     2，4-二甲基苯基     4-吡啶基 3-苯基-3-氨基丙氨基

和

其中R11、R12和R1是下表中所列组合之一：

    R11     R12     R1     4-氟苯基     4-吡啶基     (2-(4-氟苯基)乙基)     氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     (2-(4-氟苯基)乙基)     氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (2-(4-氟苯基)乙基)     氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     (3-苯丙基)氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     (3-苯丙基)氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (3-苯丙基)氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨     基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     3-氨基-3-苯基丙氨     基

    4-氟苯基     4-吡啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶     基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     4-氟苯基     4-吡，啶基     (S)-3-苄基哌嗪基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-4-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基     4-氟苯基     2-氨基-4-嘧啶基     (S)-3-苄基哌嗪基

和

其中R2是H、甲基或苄基，和R11、R12和R1是下表中所列组合之一：

    R11     R12     R1     苯基     4-吡啶基     苯基     4-氟苯基     4-吡啶基     苯基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     苯基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     苯基     苯基     4-吡啶基     4-乙基苯基     4-氟苯基     4-吡啶基     4-乙基苯基

    苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     4-乙基苯基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     4-乙基苯基     苯基     4-吡啶基     2，4-二甲基苯基     4-氟苯基     4-吡啶基     2，4-二甲基苯基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     2，4-二甲基苯基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     2，4-二甲基苯基     苯基     4-吡啶基     2，6-二氯苄基     4-氟苯基     4-吡啶基     2，6-二氯苄基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     2，6-二氯苄基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     2，6-二氯苄基     苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     3-苯基丙氨基     苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     4-氟苯基     4-吡啶基     1-哌嗪基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     1-哌嗪基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     1-哌嗪基     苄基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     苄基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     2-噻吩基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     2-噻吩基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     环己基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     环己基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     叔丁基     4-吡啶基     3-苯基丙氨基     叔丁基     4-吡啶基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-哌嗪基     3-苯基丙氨基

    4-氟苯基     4-哌嗪基     2-(4-氟苯基)乙氨基     4-氟苯基     4-吡喃基     3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-吡喃基     2-(4-氟苯基)乙氨基     苯基     4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     (S)-2-氨基-3-苯基丙     氨基     苯基     4-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     3-氨基-3-苯基丙氨基     苯基     4-吡啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     3-氨基-2-甲基-3-苯     基丙氨基     苯基     4-吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     4-氟苯基     4-吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基

    4-氟苯基     2-乙酰氨基吡啶基     (S)-四氢异喹啉-3-     基甲氨基     苯基     4-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基     4-氟苯基     4-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基     苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基     4-氟苯基     2-乙酰氨基-吡啶基     (S)-3-苄基哌嗪基

另外优选的化合物是下文实施例中特别列举的化合物。

本文所用下列术语具有下述含义：

单独或结合使用的“烷基”是指含有优选1-15个碳原子(C1-C15)、 更优选1-8个碳原子(C1-C8)，进一步优选1-6个碳原子(C1-C6)， 还可优选1-4个碳原子(C1-C4)，更优选1-3个碳原子(C1-C3)并且 最优选1-2个碳原子(C1-C2)的直链或支链烷基。此类基团的实例包 括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、己基、辛基等。

单独或结合使用的“羟基烷基”是指其中至少一个氢被羟基取代， 优选1-3个氢被羟基取代，更优选1-2个氢被羟基取代并且最优选1 个氢被羟基取代的如上定义的烷基。此类基团的实例包括羟甲基、1-、 2-羟乙基、1-、2-、3-羟丙基、1，3-二羟基-2-丙基、1，3-二 羟基丁基、1，2，3，4，5，6-六羟基-2-己基等。

单独或结合使用的“烯基”是指具有一个或多个双键，优选1-2 个双键，更优选1个双键，并且含有2-15个碳原子(C2-C15)，更优 选2-8个碳原子(C2-C8)，进一步优选2-6个碳原子(C2-C6)，还可 优选2-4个碳原子(C2-C4)并且仍可进一步优选2-3个碳原子(C2-C3) 的直链或支链烃基。此类烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙 烯基、1，4-丁二烯基等。

单独或结合使用的“烷氧基”典型地是指“R-O-”基团，其中 “R”是如上定义的烷基和“O”是N原子。此类烷氧基的实例包括甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基等。

单独或结合使用的“烷氧羰基”典型地是指“R-O-C(O)-”基 团，其中“R-O-”是如上定义的烷氧基和“C(O)”是羰基。

单独或结合使用的“烷氧羰基氨基”典型地是指“R-O-C(O)- NH-″基团，其中“R-O-C(O)”是如上定义的烷氧羰基，其中所述 氨基可被例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等任意取代。

单独或结合使用的“烷硫基”典型地是指“R-S-”基团，其中 “R”是如上定义的烷基和“S”是硫原子。此类烷硫基的实例包括甲 硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫 基、叔丁硫基等。

单独或结合使用的“烷基亚磺酰基”典型地是指“R-S(O)-”基 团，其中“R”是如上定义的烷基和“S(O)″是被一氧化的硫原子。此 类烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚 磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁 基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。

单独或结合使用的“烷基磺酰基”典型地是指“R-S(O)2-”基 团，其中“R”是如上定义的烷基和“S(O)2”是被二氧化的硫原子。 此类烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异 丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基 磺酰基等。

单独或结合使用的“芳基”是指苯基或联苯基，其可以任意地与 苯环稠合或与杂环稠合并且可被一个或多个选自下列的基团任意取 代，所述基团选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、 氰基、卤代烷基、羧基、烷氧羰基、环烷基、链烷酰基氨基、酰氨基、 脒基、烷氧羰基氨基、N-烷基脒基、烷氨基、二烷氨基、氨基烷基、 烷氨基烷基、二烷氨基烷基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、 芳烷氧羰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氧代等。芳 基的实例有苯基、邻-甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、 3-甲基-4-甲氧基苯基、2-CF3-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3 -硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨基甲 基)苯基、6-甲基-3-乙酰氨基苯基、6-甲基-2-氨基苯基、6- 甲基-2，3-二氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、4，6-二甲基-2- 氨基苯基、4-羟基苯基、3-烷基-4-羟基苯基、4-(2-甲氧基苯 基)苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、3-氨基-2-萘基、1-甲基 -3-氨基-2-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘 基等。

单独或结合使用的“芳烷基”和“芳基烷基”是指其中至少一个， 优选1-2个氢原子被上述芳基取代的上述烷基基团，例如苄基、1 -、2-苯乙基、二苄基甲基、羟苯基甲基、甲苯基甲基、二苯基甲基、 二氯苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基等。

单独或结合使用的“芳烷氧基”是指其中至少一个，优选1-2个 氢原子被上述芳基取代的上述烷氧基基团，例如苄氧基、1-、2-苯 基乙氧基、二苄基甲氧基、羟苯基甲氧基、甲苯基甲氧基、二氯苯基 甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。

单独或结合使用的“芳烷氧基羰基”典型地是指“R-O-C(O)- ″基团，其中“R-O-”是如上定义的芳烷氧基，而“-C(O)-”是羰 基。

单独或结合使用的“链烷酰基”典型地是指“R-C(O)-″，其中 “R”是如上定义的烷基，而“-C(O)-”是羰基。此类链烷酰基的实 例包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、 4-甲基戊酰基等。

单独或结合使用的“链烷酰基氨基”典型地是指“R-C(O)-NH -”，其中“R-C(O)-”是如上定义的链烷酰基，其中所述氨基可被 例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等任意取代。

单独或结合使用的“氨基羰基”是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)， 其中所述氨基可任意地被例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基 烷基、链烷酰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基等一-或二-取代。

单独或结合使用的“氨基磺酰基”是指氨基取代的磺酰基。

单独或结合使用的“苯并”是指苯环衍生的二价基团C6H4＝。“苯 并稠合”是其中苯与环烷基或芳基具有两个共享碳原子的环系，例如 四氢萘等。

本文所用“双环”意指包括两个稠合环的环系例如萘基和β-咔 啉基，以及取代的环系例如联苯基、苯基吡啶基和二苯基哌嗪基。

单独或结合使用的“环烷基”是指优选含有5-12个碳原子(C5- C12)、更优选5-10个碳原子(C5-C10)，进一步优选5-7个碳原子(C5 -C7)的，饱和或部分饱和的，优选含一个双键的单环、双环或三环碳 环烷基，优选单环，其可以任意地与苯环稠合或与杂环稠合并且可以 如芳基定义中所述被任意取代。此类环烷基的实例包括环戊基、环己 基、二羟基环己基、亚甲二氧基环己基、环庚基、八氢萘基、四氢萘 基、八氢喹啉基、二甲氧基四氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、氮杂双 环[3.2.1]辛基等。

“杂原子”是指氮、氧和硫杂原子。

“杂环稠合的”是其中5-6元杂环基或杂芳基和环烷基或芳基具 有两个共享碳原子的环系，例如吲哚、异喹啉、四氢喹啉、亚甲二氧 基苯等。

“杂环基”是指含有至少一个，优选1-4个，更优选1-3个， 进一步优选1-2个氮、氧或硫环原子并且每个环优选为3-8元环、 每个环更优选为5-8元环和每个环进一步优选为5-6元环的，饱和 或部分饱和的，优选含一个双键的单环或双环，优选单环杂环基团。 “杂环基”意指包括硫环原子的砜和亚砜衍生物和叔氮环原子的N- 氧化物，以及与优选3-6个环碳原子和更优选5-6个环碳原子的碳 环稠合及与苯环稠合的环系。“杂环基”可以被如下所述任意取代， 及在至少一个，优选1-4个，更优选1-3个，进一步优选1-2个碳 原子上被卤素、烷基、烷氧基、羟基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、脒基、N-烷基脒基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨 基等取代，和/或在第二个氮原子上被羟基、烷基、芳烷氧基羰基、链 烷酰基、烷氧羰基、杂芳烷基、芳基或芳烷基取代。更优选的是，单 独或结合使用的“杂环基”是其中1-3个环原子是氧、硫或氮杂原子， 可以是任意地部分不饱和的或与苯环稠合的并且任意地被1-2氧代或 硫代基团取代的，每个环为5-8元环的单环或双环饱和杂环系。此类 杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、 4-苄基-哌嗪-1-基、嘧啶基、四氢呋喃基、吡唑烷酮基、吡唑啉 基、哒嗪酮基、吡咯烷酮基、四氢噻吩基及其亚砜和砜衍生物、2，3- 二氢吲哚基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1 -氧代-异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、亚甲二氧基 苯基、亚乙二氧基苯基等。

“杂芳基”是指含有至少一个，优选1-4个，更优选1-3个， 进一步优选1-2个氮、氧或硫杂环原子并且每个环优选5-6元环的、 单环或双环，优选单环芳族杂环基，其可以任意地与优选3-4个碳原 子(C3-C4)的饱和碳环稠合形成5-6元环并且可以如上述芳基定义中 所述被任意取代。此类杂芳基的实例包括咪唑基、1-苄氧羰基咪唑- 4-基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、3-(2-甲基)吡啶基、3-(4-三氟 甲基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧啶基、吡嗪基、三唑基、 呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、5，6，7，8-四氢 喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃 基、苯并咪唑基、苯并唑基等。

单独或结合使用的“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指其中至少 一个，优选1-2个氢原子被如上定义的杂芳基取代的上述烷基基团， 例如3-呋喃基丙基、2-吡咯基丙基、氯喹啉基甲基、2-噻吩基乙基、 吡啶基甲基、1-咪唑基乙基等。

单独或结合使用的“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

单独或结合使用的“卤代烷基”是指其中至少一个，优选1-3个 氢原子被卤素，更优选氟或氯取代的上述烷基基团。此类卤代烷基的 实例包括1，1，1-三氟乙基、氯甲基、1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、二(三氟甲基)甲基等。

“药物上可接受的盐”是指经常规方法制备的并且是本领域技术 人员公知的盐。所述“药物上可接受的盐”包括无机和有机酸的碱性 盐，包括，但不仅限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺 酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、 马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明所述化合物 含有酸性功能基例如羧基时，与所述羧基配配对的适宜的药物上可接 受的阳离子是本领域技术人员公知的并且包括碱金属、碱土金属、铵、 季铵阳离子等。其他“药物上可接受的盐”的实例可参见下文和Berge 等人的J.Pharm.Sci.66，1(1977)。

“细胞因子”是一种可影响其他细胞功能的分泌蛋白，特别是它 与免疫系统细胞间相互作用或与炎症应答有关的细胞调节有关。细胞 因子的实例包括，但不仅限于，白细胞介素1(IL-1)，优选IL-1β， 白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)和TNF，优选TNF-α(肿 瘤坏死因子-α)。

“TNF、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病或病症”是指所有 这些的疾病其中TNF、IL-1、IL-6和/或IL-8的作用是以TNF、IL -1、IL-6和/或IL-8自身形式发挥，或者通过TNF、IL-1、IL-6 和/或IL-8诱导另一种细胞因子的释放而发挥。例如，其中IL-1起 主要作用，但其中IL-1的产生或作用是TNF作用的结果的这种病症 被认为是THF介导的病症。

“离去基团”通常指容易被亲核试剂例如胺、硫醇或醇亲核试剂 置换的基团。此类离去基团是本领域公知的。这类离去基团的实例包 括，但不仅限于，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、 三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。优选的离去基团是本文所述适宜的基 团。

“保护基”通常指用于保护所选活性基团例如羧基、氨基、羟基、 巯基等免受不希望的反应例如亲核反应、亲电子反应、氧化反应、还 原反应等本领域公知的基团。优选的保护基是本文所述的适宜保护基。 氨基保护基的实例包括，但不仅限于，芳烷基、取代的芳烷基、环烯 基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧羰 基、芳烷氧基羰基、甲硅烷基等。芳烷基的实例包括，但不仅限于， 可以被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰氨基、酰基等任意取代 的苄基、邻-甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，和盐例如和铵盐。 芳基的实例包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基、9-(9-苯基芴 基)、菲基、均四甲苯基等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基的实例优 选为6-10个碳原子的，包括，但不仅限于，环己烯基甲基等。适宜 的酰基、烷氧羰基和芳烷氧基羰基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丁 氧羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、 三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。保护基的混合物可用于保护同一氨基 基团，例如伯氨基可用芳烷基和芳烷氧基羰基两种保护。氨基保护基 也可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环，例如1，2-二(亚甲基)苯、 邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等，而该杂环可进 一步包邻接的芳基和环烷基等。另外，所述杂环基可本一-、二-或 三-取代，例如硝基邻苯二甲酰亚氨基。氨基还可以通过形成加成盐 加以保护以免受不希望的反应例如氧化反应，所述加成盐例如是盐酸 盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等。许多氨基保护基也适于保护羧基、 羟基和巯基，例如芳烷基。烷基例如叔丁基也是羟基和巯基的适宜保 护基。

甲硅烷基保护基是被一个或多个烷基、芳基和芳烷基任意取代的 硅原子。适宜的甲硅烷基保护基包括，但不仅限于，三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲 基苯基甲硅烷基、1，2-二(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-二(二甲基甲硅烷 基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基甲硅烷基环烷基可形成一-或二 -甲硅烷基氨基基团。氨基醇化合物的甲硅烷基化可得到N，N，O-三- 甲硅烷基衍生物。由甲硅烷基醚功能基中脱除甲硅烷基功能基通过用 例如金属氢氧化物或氟化铵试剂处理很容易地脱除，其既可以在分开 的反应步骤中或者在与醇基反应过程中就地脱除。适宜的甲硅烷基化 试剂是例如三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、 苯基二甲基甲硅烷基氯化物、二苯基甲基甲硅烷基氯化物或者它们与 咪唑或DMF的结合产物。胺的甲硅烷基化方法和甲硅烷基保护基的脱 除是本领域技术人员公知的。由相应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸 酯制备这类胺衍生物的方法也是有机化学领域，包括氨基酸/氨基酸酯 或氨基醇化学领域技术人员公知的。

保护基的脱除在不影响所述分子的其他部分的条件下进行。这些 方法是本领域公知的并且包括酸水解法、氢解法等。脱除保护基的优 选方法例如，在适宜溶剂系统例如醇、乙酸等或者它们的混合物中， 通过用钯-碳进行氢解脱除苄氧羰基。在适宜的溶剂系统例如二烷 或二氯甲烷中，可以用无机或有机酸例如HCl或三氟乙酸脱除。所得 氨基盐很容易地被中和，生成游离胺。羧基保护基例如甲基、乙基、 苄基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等可在本领域技术人员公知的水解 和氢解条件下脱除。

上文所用符号具有下列含义：

本发明所述化合物的前药也包括在本发明中。前药是一种经化学 修饰的活性或非活性化合物，它在给患者施用后，经体内生理作用例 如水解、代谢等转变成本发明化合物。前药制备和应用方面的适应性 和方法是本领域技术人员公知的。包括酯在内的有关前药的一般性讨 论可参见Svensson和Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)和 Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。掩饰羧酸盐阴离子的实 例包括各种酯，例如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳 烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷羰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基) 酯。胺被掩饰成芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其可以在体内被酯酶 裂解，释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。另 外，含有酸性NH基团例如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物可用N-酰 氧基甲基掩饰(Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。羟基可掩 饰成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little，4/11/81)公开了曼尼期碱异羟 肟酸前药、它们的制备和应用。

本发明化合物可按照下列一种或多种方法合成。可以理解的是， 所述一般方法涉及制备非特定立体化学化合物的方法。但此方法通常 可适用于特定立体化学化合物，例如所述立体化学涉及基团是(S)或 (R)。另外，用公知方法例如转化法，某一具有立体化学特性的化合物(例 如(R))通常可以用于制备具有相反立体化学特性的化合物(即(S))。 4(3H)-嘧啶酮类化合物：

对于合成4(3H)-嘧啶酮类化合物II(或其互变异构体，4-羟基- 嘧啶类化合物)。按照反应路线1所述方法进行(有关合成方法可参见 (D.J.Brown，Heterocyclic Compounds：the Pyrimidines，supra)。 该方法包括丙烯酸酯XII与脒V之间进行环合反应，随后将所得二氢 嘧啶酮XIII氧化，得到式II化合物。

反应路线1

对于2-取代的5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4-羟基-嘧 啶类化合物II的合成(反应路线)，通过将吡啶-4-甲醛与4-氟苯基 乙酸缩合，随后酯化可制备二取代的丙烯酸酯XII。可将式XII化合物 与各种脒类化合物V在升高温度下反应。作为化合物XIII转变成化合 物II反应中的脱氢剂，适宜的是亚硝酸钠/乙酸。

反应路线2

另外，通过对原料作适宜选择，可进一步获得其中R12是R12定义 中其他杂芳基环的式II化合物。此类原料包括，但不仅限于，2-甲基 吡啶-4-甲醛、2，6-二甲基吡啶-4-甲醛(Mathes和Sauermilch， Chem.Ber.88，1276-1283(1955))，喹啉-4-甲醛、嘧啶-4-甲 醛、6-甲基嘧啶-4-甲醛、2-甲基嘧啶-4-甲醛、2，6-二甲基嘧 啶-4-甲醛(Bredereck等人，Chem.Ber.97，3407-3417(1964))。 用2-硝基吡啶-4-甲醛可获得R12表示2-硝基-4-吡啶基基团的 式II衍生物。将所述硝基催化还原成氨基，可得到式II的2-氨基-4 -吡啶基衍生物。在反应路线2所示方法中，使用其他芳基乙酸可获 得R11是不同芳基的式II化合物。

在适宜碱例如碳酸钾等存在下，通过与例如烷基卤化物如碘甲烷 或乙基溴化物反应，可在嘧啶酮II(R1＝H)N-3位取代。

反应路线3

另一种制备5，6-二芳基-4-羟基-嘧啶类化合物的方法(反应路 线3)包括，将b-酮酯XIV与硫脲环合，形成硫尿嘧啶衍生物XV。化 合物XV可被S-单甲基化，生成化合物XVI。化合物XVI与伯胺和 仲胺反应，可制备2-氨基取代的4-羟基-嘧啶II。例如，用烷基卤 化物将化合物XV烷基化，可进一步获得R1＝SR21的2-硫醚衍生物II。 将化合物XV或XVI用阮内镍和H2处理，可制备其中R1是H的式II 化合物。

尽管反应路线3阐明的是其中R12是4-吡啶基的合成方法，但通 过选择适宜的原料，该方法同样适用于R12定义中的任何其他杂芳基 环。此类原料包括，但不仅限于2-甲基异烟酸乙酯(Efimovsky和Rumpf， Bull.Soc.Chim.FR.648-649(1954))，嘧啶-4-羧酸甲酯、2-甲 基嘧啶-4-羧酸甲酯、6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯和2，6-二甲基嘧 啶-4-羧酸甲酯(Sakasi等人，Heterocycles 13，235(1978))。同 样，2-硝基异烟酸甲酯(Stanonis，J.Org.Chem.22，475(1957)) 可与芳基乙酸酯反应，随后按照反应路线3相似方法，将所得b-酮酯 用硫脲环合。而后，将所述硝基催化还原成氨基，将得到其中R12表示 2-氨基-4-吡啶基的嘧啶酮II(反应路线4)。

反应路线4

另外，在用例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基基团(Benneche 等人，Acta Chem.Scand.B.42 384-389(1988))、叔丁基二甲基 甲硅烷基、苄氧基甲基、苄基等(P1)将所述酰胺的氮原子进行适宜保护 后，可将2-乙酰氨基异烟酸甲酯(反应路线5)进行类似于反应路线3的 反应。

反应路线5

用适宜的试剂(例如，在P1是叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基情况 下，用四丁基氟化铵)脱除保护基P1，将可得到R12表示2-乙酰氨基 -4-吡啶基的嘧啶酮II。毫无疑义，在反应路线3所述方法中，对氟 苯基乙酸乙酯可用任何一种芳基乙酸烷基酯代替，从而得到带有不同 R11芳基取代基的式II化合物。

在另一种方法，式II嘧啶酮可通过将适宜的XVIII衍生物(L是离 去基团，例如卤素等)与适宜的芳基等同物偶合制备。

此类芳基/杂芳基偶合反应是本领域技术人员公知的并且涉及在催 化剂存在下与第二种化合物的活性衍生物例如卤代衍生物反应的有机 -金属成份。所述金属-有机组份既可以在所述芳基组份提供所述活 性卤素等同物的情况下由所述嘧啶酮提供，或者所述嘧啶酮可以是可 与金属有机芳基化合物反应的活性5-卤代衍生物形式。因此，在惰性 溶剂例如四氢呋喃中，在钯催化剂例如二(三苯膦)钯(II)二氯化物存在 下，XVIII的5-溴和5-碘衍生物(L＝Br、I)可用芳基烷基锡化合物 例如三甲基甲锡烷基苯处理(Peters等人，J.Heterocyclic Chem.27， 2165-2173(1990))。另外，在通过与例如三丁基甲锡烷基氯化物 反应，随后用丁基锂进行锂盐化并可在催化剂存在下，与芳基卤化物 反应，可将XVIII的卤素衍生物转变成三烷基锡衍生物(L＝Bu3Sn) (Sandosham和Undheim，Acta Chem.Scand．43，684-689(1989))。 两种方法均可得到其中R11表示芳基和杂芳基的嘧啶类化合物II。

如文献中所述(Kabbe，Lieb．Ann．Chem．704，144(1967)；德国 专利1271116(1968))和反应路线6所示，在甲醇钠存在下，通过将 氰基吡啶与芳基乙酸酯例如苯基乙酸乙酯反应，可以以一步合成法制 备5-芳基-2，6-二吡啶基-4(3H)-嘧啶酮II。

反应路线6

在反应路线7中，本发明式XXX化合物可以通过将甲硫基中间体 XXXI与所述胺NHR5R21反应，例如优选在高于l00℃温度下，更优选 在l50-2l0℃下加热所述混合物，可以很容易地制得。另外，式XXX 化合物可以通过将甲磺酰基中间体XXXII与所述胺NHR5R21反应，例 如优选在高于40℃温度下，更优选在50-21O℃下加热所述混合物， 可以很容易地制得。

反应路线7

式NHR5R21胺可由市售获得或者本领域技术人员由市售获得的原 料很容易地制备。例如，在还原条件下，如在还原剂如氢化锂铝等存 在下，可将酰胺、硝基或氰基还原，以形成相应的胺。氨基的烷基化 和酰化反应是本领域技术人员公知的。用本领域公知的方法，可由手 性氨基酸和氨基酸酰胺(例如烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、 杂芳烷基、环烷基烷基等取代的甘氨酸、β-丙氨酸等)制得手性和非 手性取代的胺，例如H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger，B.Treittinger and H.Schoenenberger，Eur.J.Med.Chem.25，35-44，1990；M. Freiberger and R.B.Hasbrouck，J.Am.Chem.Soc.82，696-698， 1960；Dornow and Fust，Chem.Ber.87，984，1954；M.Kojima and J. Fujita，Bull.Chem.Soc.Jpn.55，1454-1459，1982；W.Wheeler and D. O′Bannon，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI，306，1992；and S.Davies，N.Garrido，O.Ichihara and I. Walters，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1153，1993。

吡啶酮类化合物：

如反应路线8所示，制备2(1H)-吡啶酮类化合物III的适宜方法 包括在碱存在下，在a，b-不饱和酮XXII和具有足够反应活性的、取 代的乙酰胺之间进行环合反应(El-Rayyes and Al-Hajjar，J.Heterocycl. Chem.21，1473(1984))并随后进行脱氢化。

反应路线8

反应路线9

因此(如反应路线9)，吡啶-4-甲醛或者其他杂芳族甲醛类嘧啶 -4-甲醛或喹啉-4-甲醛类化合物可于升高温度下，在哌啶/乙酸存 在下与乙酰基芳基、乙酰基杂芳基或乙酰基环烷基衍生物反应(Bayer and Hartmann，Arch.Pharm.(Weinheim)324，815(1991))以及在氢氧 化钠存在下与频哪酮(CH3-CO-C(CH3)3)反应，得到不饱和的酮 XXII(或由相应的杂芳族-4-甲醛所得类似酮)。然后，在乙醇钠存在 下，将XXII化合物与苯基乙酰胺反应，经3，4-二氢吡啶酮，得到式III 的6-取代的3-苯基-4-(杂芳基)-2(1H)-吡啶酮。

在反应路线10中，阐明了一种制备6-氯-2(1H)-吡啶酮XXIV、 在6-位修饰作进一步的各种中间体的便利方法。该方法基于在氯化氢 存在下，将不饱和g-氰基酰氯XXIII转变成XXIV化合物(G.Simchen， Chem.Ber.103，389-397(1970))

反应路线10

将XXIV化合物与氨(Katritzky and Rachwal，J.Heterocylic Chem. 32，1007(1995))、伯胺和仲胺反应，将得到2-氨基取代的吡啶酮 III。另外，在钯或阮内镍催化的交叉偶合反应中，XXIV化合物可与烷 基或芳基硼酸或者烷基或芳基锌卤化物反应，可得到其中R3是烷基或 芳基或杂芳基的吡啶酮III。

另外，在适宜的碱例如碳酸钾存在下，通过与例如烷基卤化物反 应，可在吡啶酮III的N-1位进行取代。

反应路线11阐明了可制备通式III嘧啶酮的方法。

反应路线11

根据该方法(Shaw and Warrener，J.Chem.Soc.153-156 (1958)；Hronowski and Szarek，Can.J.Chem.63，2787(1985)； Agathocleous and Shaw，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.2555(1993))， 可将乙氧基丙烯酰基异硫氰酸酯XXVI与伯胺反应，得到加成产物酰 基硫脲XXVII，将其在碱性或酸性条件下环合，得到硫尿嘧啶化合物 XXVIII。XXVIII化合物可被甲基化，得到甲硫基衍生物XXIX，一种 在2-位作进一步转变的十分有用的中间体。

稠合的4(3H)-嘧啶酮类化合物：

如反应路线12和13所示，经XXXIII化合物烷基化，引入适宜R4 基团，得到其中R1和V或W相连的式I稠合的5、6或7元环系的中 间体。所述合成方法利用卤代烷基胺，其中经与1，2-双(氯二甲 基甲硅烷基)乙烷反应，将所述氨基进行保护，得到稳定的衍生物(参见 Basha和Debernardis Tetrahedron Lett 5271，1984)，其在随后的烷基化步 骤(氢化钠，DMF)中使所述胺得到保护。

反应路线12

反应路线13

所述胺的脱保护可以通过用酸处理(对甲苯磺酸)或者四丁基氟化铵 处理完成。通过温热至较高温度，所述游离胺可以以分子内方式环合。 所述溴代烷基胺可由市售获得(例如3-溴丙胺氢溴酸盐、2-溴乙胺氢 溴酸盐)或者它们可以由相应的卤代烷基叠氮化物通过将叠氮化物还原 成胺合成得到(参见：Handry等人Tetrahedron Lett 4597(1987))。 只要在反应路线12所示转换反应中所述功能基允许，可以使用更多功 能基化的卤代烷基胺，包括如Baldwin等人(Synlett.51-53，1993)和 Leanna等人(Tetrahedron Lett.4485，1993)所述，由氨基酸前体获得所述 溴代衍生物。

另外，如反应路线14所示，通过加入羟基烷基胺也可制备稠合环 系。首先，用所述羟基烷基胺的胺部分替代2-甲硫基，得到化合物 XXXVII，随后将所述醇转变成适宜的离去基团(例如甲磺酸酯或三氟甲 磺酸酯)。在DMF中，通过用过量氢化钠处理，可实现所述环的闭环。

反应路线14

如反应路线15所示，可获得6，5稠合的环系。用3-溴-1-三甲 基甲硅烷基丙炔将N-3氮原子烷基化，随后用适宜的胺例如但不仅限 于苯基烷基胺替代2-甲硫基，在反应条件下，2-氨基环合到乙炔上， 同时脱除三甲基甲硅烷基。该转化反应在下列实施例中得到了阐明， 其中将3-苯基-1-丙胺和苄基胺与3-(3-三甲基甲硅烷基-2-丙 炔基)-5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮 反应，得到相应的6，5稠合的环系。

反应路线15

反应路线16

按照上述反应路线2可制备U是CHR21的本发明化合物，其中R1 含离去基团或可转变成离去基团的基团(L*)，其可以与嘧啶的氮原子反 应，形成稠合环(参见反应路线16)。

下列实施例只用于说明目的，而无意，也不应当对本发明构成任 何限制。本领域技术人员可以理解的是，在本发明精神和范围内，可 以作出对本文所述化合物的修饰和改变。

实施例

实施例1

制备2-取代的5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮类化 合物的一般方法

a.2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-丙酸：将4-氟苯基乙酸(9g， 58.4mmol)、4-吡啶甲醛(5.6ml，58.6mmol)、吡啶(6ml)和乙酸酐(6ml)的 混合物于150℃下加热1小时，随后蒸发并与水共蒸馏。加入乙醇后使 所得产物结晶，过滤固体并用乙醇和乙酸乙酯洗涤，得到所述标题化 合物。MS(m/z)：244.0(M+H)+；C14H10FNO2理论值243.21H-NMR (DMSO-d6)：d8.43，6.98(2d，各2H，吡啶.)，7.73(s， 1H，CH＝)，7.21(d，4H，PhF).

b.2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯：将浓硫酸(2.2ml) 小心地加入到2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-丙烯酸(6.7g，27.5mmol) 的乙醇(120ml)悬浮液中并将混合物于回流下加热24小时。蒸除溶剂， 残余物溶于二氯甲烷，有机溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，随后干 燥并蒸发。于硅胶上进行闪式柱色谱(己烷-丙酮＝2∶1)，得到纯的所 述标题化合物。MS(m/z)：271.8(M+H)+；C16H14FNO2理论值 271.3 1H-NMR(CDCl3)：8.44，6.88(2m，各2H，吡啶.)， 7.72(s，1H，CH＝)，7.16，7.06(2m，各2H，PhF)，4.28 (q，2H，CH2)，1.28(t，3H，CH3).

c.一般方法：在一个密封的试管中，于120℃下，将搅拌下的2-(4 -氟苯基)-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(357mg，1.38mmol)、脒盐酸 盐(2.61mmol)和甲醇钠(250mg，4.62mmol)于乙醇(5ml)中的混合物加热3 小时。在蒸发之前，将其用2N盐酸中和，残余物溶于乙酸(25ml)并于 44℃下用亚硝酸钠(670mg，9.71mmol)处理20分钟。蒸发后，所得产物 溶于二氯甲烷，溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，之后干燥并蒸发。 产物通过于甲醇中重结晶纯化。如果亚硝酸盐氧化反应的粗产物是水 溶性的，例如5-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮，则不进行水处理，但是要在重结晶之前，将蒸发后所得产物置 于硅胶柱上(5％甲醇/二氯甲烷)。

因此，用适宜的脒盐酸盐可制备下列化合物：

1-1  5-(4-氟苯基)-2-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：

          MS(m/z)：282.2(M+H)+；C16H12FN3O理论值 281.3 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.46(m 2H，吡啶)，7.2-7.03 (m，6H，PhF，吡啶.).2.38(s，3H，CH3).

R1＝CH-

1-2  5-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶 酮：MS(m/z)：310.0(M+H)+；C18H16FN3O理论值 309.41H-NMR(DMSO-d6)：8.45(m，2H，吡啶.)，7.21-7.03 (m，6H，PhF，吡啶.)，2.90(m，1H，CH(CH3)2，)1.26，1.24 (2s，各3H，2CH3).

R1＝(CH2)2CH-

1-3  2-(2，6-二氯苄基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：MS(m/z)：426.0(M)+；

C22H14Cl3FN2O理论值426.31H-NMR(DMSO-d6)：d8.37(m，2H， 吡啶.)，7.50(d，2H，PhCl2)，7.35(t，1H，PhCl2)，7.18- 7.08(m，4H，PhF)，6.96(m，2H，吡啶.)，4.36(s，2H， CH2).

1-4  5-(4-氟苯基)-2-苯基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：

MS(m/z)：344.2(M+H)+；C21H14FN3O理论值 343.4 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.49(d，2H，吡啶.)，8，20(d， 2H，Ph)，7.66-7.50(m，3H，吡啶.，Ph)，7.32-7.11(m， 6H，PhF，Ph).

实施例2

制备2-N取代的2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮类化合物的一般方法：

步骤A.5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：

于室温下，将碘甲烷(418ml，6.67mmol)加到搅拌下的5-(4- 氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶(1.0g，3.34mmol)和碳酸钾 (923mg，6.68mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中。继续搅 拌3小时，随后蒸发并于硅胶柱(己烷-丙酮＝3∶1，2∶1，1∶1)或 IatrobeadsR(氯仿-甲醇＝90∶7；氯仿-甲醇-三乙胺＝90∶7∶3)上经闪 式色谱法纯化，由第二个主流份中得到固体状所述标题化合物。MS (m/z)：328.0(M+H)+；C17H14FN3OS理论值327.4.1H-NMR (DMSO-d6)：d8.50，7.26(2m，各2H，吡啶.)，7.18， 7.14(2m，各2H，PhF)，3.52(s，3H，NCH3)，2.65(s， 3H，SCH3).

步骤B.一般方法：

将5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮(103mg，0.32mmol)和胺HNR5R21(1.2-3.2mmol)的混合物于 190-200℃下加热2-48小时。所得产物于硅胶柱上经闪式色谱法纯 化(己烷-丙酮或甲醇-二氯甲烷或甲醇-二氟甲烷-浓氢氧化铵)，得 到所述目的化合物。

用上述一般方法和适宜的胺可制备下列化合物：

2-1  2-(2-正丁基氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在密闭试管中于190℃下进行5小时。

MS(m/z)：353.0(M+H)+；C20H21FN4O理论值352.4。

R1＝CH3(CH2)3NH-。

2-2  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(戊氨基)-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：反应在密闭试管中于190℃下进行2.5小时。

MS(m/z)：366.8(M+H)+；C21H23FN4O理论值366.4。

R1＝CH3(CH2)3NH-。

2-3  2-(3，3-二甲基丁氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在密闭试管中于190℃下进行5小时。

MS(m/z)：381.2(M+H)+；C22H25FN4O理论值：380.5。

R1＝(CH3)3C(CH2)2NH-。

2-4  2-(苄氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：反应于185℃下进行6小时。

MS(m/z)：387.2(M+H)+；C23H19FN4O理论值386.4。

2-5  2-(4-氟苄氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮：反应于190℃下进行24小时。

MS(m/z)：405.2(M+H)+；C23H18F2N4O理论值404.4。

2-6  2-(3-氟苄氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮：反应在195℃下进行40小时。

MS(m/z)：405.0(M+H)+；C23H18F2N4O理论值404.4。

2-7 5-(4-氟苯基)-3-甲基-((R-1-苯乙基)氨基)-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮：反应在180℃下进行4天。

MS(m/z)：401.0(M+H)+；C24H21FN4O理论值400.5。

2-8  2-(2-(2-氯苯基-乙氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行5小时。

MS(m/z)：435.2(M+H)+；C24H20ClFN4O理论值434.9。

2-9  5-(4-氟苯基)-2-(2-(4-氟苯基)-乙氨基)-3-甲基-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行5小时。

MS(m/z)：419.2(M+H)+；C24H20F2N4O理论值418.5。

2-10  5-(2-氟苯基)-2-(2-(3-氟苯基)-乙氨基)-3-甲基-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行24小时。

MS(m/z)：419.2(M+H)+；C24H20F2N4O理论值418.5。

2-11  5-(2-氟苯基)-2-(2-(2-氟苯基)-乙氨基)-3-甲基-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行12小时。

MS(m/z)：419.0(M+H)+；C24H20F2N4O理论值418.5。

2-12  5-(2-氟苯基)-2-((2-羟基-2-苯基)-乙氨基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行1.5小时。

MS(m/z)：417.0(M+H)+；C24H21FN4O2理论值416.5。

2-13  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行6小时。MS(m/z)：415.0(M+H)+； C25H23FN4O理论值：414.5.1H-NMR(CDCl3)：d8.49，7.20(2m， 各2H，吡啶.)，7.35(t，2H，Ph)，7.30-7.25(m，3H， Ph)，7.12，6.97(2m，各2H，PhF)，4.61(t，1H，NH)， 3.67(q，2H，CH2N)，3.28(s，3H，CH3)，2.82(t，2H， CH2Ph)，2.12(m，2H，CH2).

2-14  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((1-甲基-3-苯丙基)氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在200℃下进行48小时。

MS(m/z)：429.0(M+H)+；C26H25FN4O理论值428.5。

2-15  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((R-1-甲基-3-苯丙基)氨基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在200℃下进行48小时。

MS(m/z)：429.0(M+H)+；C26H25FN4O理论值428.5。

2-16  2-((3，3-二苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行6小时。

MS(m/z)：490.8(M+H)+；C31H27FN4O理论值490.6。

2-17  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-苯氨基乙基)氨基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行4小时。

MS(m/z)：416.2(M+H)+；C24H22FN5O理论值415.5。

2-18  5-(4-氟苯基)-2-((3-咪唑基丙基)氨基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行2小时。

MS(m/z)：405.0(M+H)+；C22H21FN6O理论值404.5。

2-19  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2(2-(哌嗪-1-基)乙氨基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行30分钟。

MS(m/z)：409.2(M+H)+；C22H25FN6O理论值408.5。

2-20  5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-(3-吡咯烷- 1-基)丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行2小时。

MS(m/z)：408.2(M+H)+；C23H26FN5O理论值407.5。

2-21  2-(((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进行2.5 小时。

MS(m/z)：430.1(M+H)+；C25H24FN5O理论值429.5(游离碱)。

2-22  2-(((S)-2-N-乙基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进行4 小时。

MS(m/z)：458.3(M+H)+；C27H28FN5O理论值457.6(游离碱)。

2-23  2-((2-氨基-2-甲基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进 行4小时。

MS(m/z)：444.0(M+H)+；C26H26FN5O理论值443.5(游离碱)。

2-24  2-((2-氨甲基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进行1小 时。

MS(m/z)：444.0(M+H)+；C26H26FN4O理论值443.5(游离碱)。

2-25  2-((3-氨基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进行2.5小时。

MS(m/z)：430.0(M+H)+；C25H24FN5O理论值429.5(游离碱)。

2-26  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2(3(2-甲苯基)丙基)氨基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行4小时。

MS(m/z)：429.5(M+H)+；C26H25FN4O理论值428.5。

2-27  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(((R，S)-2-氨基-3-(2-氟苯 基)丙氨基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下 进行7小时。MS(m/z)：448(M+H)+。

2-28  2-(((R)-2-氨基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进行2 小时。

MS(m/z)：430.2(M+H)+；C25H24FN5O理论值429.5(游离碱)。

2-29  2-(((S)-2-N-甲基-3-苯丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：反应在190℃下进行4 小时。

MS(m/z)：444.0(M+H)+；C26H26FN5O理论值443.5(游离碱)。

2-30  2-((2-苯硫基乙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行16小时。

MS(m/z)：433(M+H)+。

2-31  2-((2-羟乙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行16小时。

MS(m/z)：341(M+H)+。

2-32  2-((2，2-二甲基-3-羟基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行16小时。

MS(m/z)：383(M+H)+。

2-33  2-((2，2-二甲基-3-苯硫基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于0℃下，向三苯膦(262mg， 0.29mmol)的(2ml)四氢呋喃溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD) (56ml，0.29mmol)。于0℃30分钟后，加入于四氢呋喃(2ml)中的2-((2，2 -二甲基-3-羟基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮(50mg，0.14mmol)和2，6-二氯硫代苯酚。16小 时后，将反应于氮气流下浓缩，将反应混合物直接进行闪式色谱法纯 化(梯度洗脱，乙酸乙酯∶CHCl3 1∶3，然后1∶2，1∶1，2∶1，3∶1)，得到 所述标题化合物。MS(m/z)：544(M+H)+。

2-34  2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：按照所述一般方法，由5 -(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶 酮和1-(2-氟苯基)-1，3-丙二胺制备。反应在190℃下进行3小时。

MS(m/z)：448.1(M+H)+；C25H23F2N5O理论值447.5(游离碱)。

2-35  2-((3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：按照所述一般方 法，由5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮和1-(2-甲基苯基)-1，3-丙二胺制备。反应在185℃下进 行4小时。

MS(m/z)：444.5(M+H)+；C26H26FN5O理论值443.5(游离碱)。

2-36  2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：按照所述一般方法， 由5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)- 嘧啶酮和(S)-1-苯基-1，3-丙二胺制备。反应在190℃下进行2.5小 时。

MS(m/z)：430.2(M+H)+；C25H24FN5O理论值429.5(游离碱)。

2-37  2-(((R)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：按照所述一般方法， 由5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)- 嘧啶酮和(R)-1-苯基-1，3-丙二胺制备。反应在190℃下进行3.5小 时。

MS(m/z)：430.7(M+H)+；C25H24FN5O理论值429.5(游离碱)。

2-38 2-(((2R，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：按照所 述一般方法，由5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮和(2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1，3-丙二胺制 备。反应在190℃下进行3小时。

MS(m/z)：444.5(M+H)+；C26H26FN5O理论值443.5(游离碱)。

2-39  2-(((2S，3S)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：按照所 述一般方法，由5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮和(2S，3S)-2-甲基-3-苯基-1，3-丙二胺制 备。反应在190℃下进行2小时。

MS(m/z)：444.4(M+H)+；C26H26FN5O理论值443.5(游离碱)。

类似地，由相应的二胺可制备异构体2-(((2S，3R)-3-氨基-2- 甲基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮和2-(((2R，3S)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基) 氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮。 2-40  5-(4-氟苯基)-2-((3-羟基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：反应在190℃下进行3小时。

MS(m/z)：431.2(M+H)+；C25H23FN4O2理论值430.5。

实施例3

制备N-取代的嘧啶酮类化合物的一般方法：

2-(2，6-二氯苄基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：将碘甲烷(41ml，0.65mmol)加到搅拌下的2-(2，6-二 氯苄基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(280mg， 0.61mmol)和碳酸钾(181mg，1.30mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中 的混合物中。继续搅拌2小时，随后蒸发，所得产物于硅胶柱(己烷- 丙酮＝3∶1)上经闪式色谱法纯化，得到白色固体状所述标题化合物。

MS(m/z)：440.2(M+H)+；C23H16Cl2FN3O理论值：440.3。

实施例4

制备2-N和2′-N取代的2-氨基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4 -(2-氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮类化合物的一般方法：

步骤A.5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-(2-乙酰氨基) 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下1分钟内，向5-(4-氟苯基)-6 -(4-(2-乙酰氨基)吡啶基)-2-硫尿嘧啶(600mg，1.68mmol)的DMF (35ml)溶液中加入粉状氢化钠(60％油分散液，221mg，5.56mmol)。45 分钟后，滴加碘甲烷(210ml，3.37mmol)。45分钟后，将反应真空浓缩(与 高真空相连的旋转蒸发仅，水浴温度不超过40℃)，残余物立即进行闪 式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶丙酮4∶1；然后3∶1，2∶1；1∶1)，得到所 需产物。

步骤B.5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：仅将5-(4-氟苯基)-3-甲基- 2-甲硫基-6-(4-(2-乙酰氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(50mg， 0.13mmol)和3-苯基-1-丙胺(88mg，0.65mmol)的混合物温热至190 ℃17小时。冷却至23℃后，将反应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯 度洗脱，1％MeOH:CHCl3，然后用2％；3％；4％；5％)，得到所需产 物：MS(m/z)：430(M+H)+。

R31＝H

R32＝H

用上述方法和适宜的胺可制备下列化合物：

4-1  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -乙酰氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向5-(4-氟苯基) -3-甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮(11mg，0.026mmol)的600μl吡啶溶液中加入(5μl，0.064mmol) 乙酰氯。2小时后，反应用水(5μl)中止并将反应于氮气流下浓缩。将 反应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％MeOH:CHCl3，然后用 2％；3％)，得到所述标题化合物：MS(m/z)：472(M+H)+。

R32＝H

R31＝Ac

4-2  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2-甲 氧基乙酰氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向5-(4-氟苯基) -3-甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮(11mg，0.026mmol)的600μl吡啶溶液中加入(5μl，0.064mmol) 甲氧基乙酰氯。2小时后，反应用水(5μl)中止并将反应于氮气流下浓 缩。将反应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％MeOH:CHCl3， 然后用2％；3％)，得到所述标题化合物：MS(m/z)：502(M+H)+。

R32＝H

R31＝C(O)CH2OMe

4-3  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -乙酰氧基乙酰氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：用乙酰氧基乙酰氯代 替乙酰氯，按照上述方法进行反应，经色谱纯化后得到所述标题化合 物：MS(m/z)：530(M+H)+。

R32＝H

R31＝C(O)CH2OAc

4-4  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -羟基乙酰氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向5-(4-氟 苯基)-3-甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-乙酰氧基乙酰氨 基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(2mg，0.003mmol)的900μl甲醇∶100μl 水溶液中加入固体碳酸钾(4mg，0.032mmol)。3小时后，反应于氮气流 下浓缩，将反应混合物用氯仿(20ml)稀释，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到 所述标题化合物：MS(m/z)：488(M+H)+。

R32＝H

R31＝C(O)CH2OH

4-5  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -甲磺酰氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向5-(4-氟苯 基)-3-甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮(11mg，0.026mmol)的600μl吡啶溶液中加入甲磺酰氯(4 μl，0.051mmol)。2小时后，反应用水(5μl)中止并将反应于氮气流下 浓缩。将反应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％MeOH: CHCl3，然后用2％)，得到所述标题化合物：MS(m/z)：508(M+H)+。

R32＝H

R31＝SO2Me

4-6  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -苄氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向5-(4-氟苯基)-3 -甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮(11mg，0.026mmol)的600μl 1，2-二氯乙烷溶液中加入苯甲醛 (8.9mg，0.084mmol)并和三乙酰氧基硼氢化钠(14.8mg，0.070mmol)。16小 时后，反应用水(15μl)中止并将反应于氮气流下浓缩。将反应混合物 直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％MeOH:CHCl3，然后用2％；3％； 4％；5％)，得到所述标题化合物：MS(m/z)：458(M+H)+。

R32＝H

R31＝CH2Ph

4-7  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -(2-甲氧基苯基)甲氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：用2-甲氧基 苯甲醛代替苯甲醛，按照上述方法进行反应，经色谱纯化后得到所述 标题化合物：MS(m/z)：550(M+H)+。

R32＝H

4-8  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -乙氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：用乙醛代替苯甲醛，按照上述方法进 行反应，经色谱纯化后得到所述标题化合物：MS(m/z)：458(M+H)+。

R32＝H

R31＝Et

4-9  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2 -(二-(3-甲基丁基)氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：用新戊醛代替 苯甲醛，按照上述方法进行反应，经色谱纯化后得到所述标题化合物： MS(m/z)：570(M+H)+。

R32＝CH2CH2CH(CH3)2

R31＝CH2CH2CH(CH3)2

4-10  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-二乙氨基)吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：用乙醛代替苯甲醛，按照上 述方法进行反应，经色谱纯化后得到所述标题化合物：

MS(m/z)：486(M+H)+。

R32＝Et

R31＝Et

4-11  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-苯氨基羰基-氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向5-(4 -氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮(11mg，0.026mmol)的600μl二烷溶液中加入异氰 酸苯酯(3.3ml，0.03mmol)。16小时后，反应用水(15μl)中止并将反应于 氮气流下浓缩。将反应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％ MeOH:CHCl3，然后用2％；3％；4％；5％)，得到所述标题化合物： MS(m/z)：549(M+H)+。

R32＝H

R31＝NH(CO)NHPh

4-12  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-甲氨基羰基-氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：用异氰酸甲酯代替 异氰酸苯酯，按照上述方法进行反应，经色谱纯化后得到所述标题化 合物：MS(m/z)：487(M+H)+。

R32＝H

R31＝NH(CO)NHMe

4-13  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-(2′-氨基-1′-氧代-乙氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：混合酸 酐偶合的一般方法-将氯甲酸异丁基酯(32ml，0.24mmol)滴加到-20- 30℃ N-a-t-Boc-甘氨酸(5.6mg，0.05mmol)和吡啶(0.6ml)溶液中。 于-20-30℃下20分钟后，一次加入5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3 -苯丙基)-氨基)-6-(4-(2-氨基))吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(11mg， 0.026mmol)和吡啶(0.6ml)，令反应温热至23℃。于23℃下16小时后， 将反应倾入饱和碳酸氢盐溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，用 盐水(1×50ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将反应混合物直接进行闪式色谱纯 化(梯度洗脱，1％MeOH:CHCl3，然后用2％；3％；4％；5％)，得到N -Boc保护的所述标题化合物。用50％三氟乙酸:氯仿(1ml)处理16小 时后，得到所述标题化合物的粗产物。于氮气流下浓缩后，将反应混 合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％MeOH:CHCl3，然后用2％； 3％；4％；5％)，得到所述标题化合物：MS(m/z)：487(M+H)+。

R32＝H

R31＝NH(CO)CH2NH2

4-14  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-(4′-氨基-1 ′-氧代-丁氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：用N-t -Boc-g-氨基丁酸代替N-α-t-Boc-甘氨酸，按照上述方法进行反应， 经如上所述脱保护后，得到所述标题化合物：MS(m/z)：515(M+H)+。

R32＝H

R31＝NH(CO)CH2CH2CH2NH2

4-15  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4- (2-(3′-氨基-1′氧代-丙氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮：用N-t -Boc-β-丙氨酸代替N-α-t-Boc-甘氨酸，按照上述方法进行 反应，经如上所述脱保护后，得到所述标题化合物：

MS(m/z)：501(M+H)+.

R32＝H

R31＝NH(CO)CH2CH2NH2

4-16  2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-(2-氨基吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：用(S)-1，2 -二氨基-3-苯基丙烷代替3-苯基-1-丙胺，按照上述方法于190 ℃下反应6小时：MS(m/z)：445(M+H)+；

R31-＝H

R32＝H

4-17  2-(((S)-2-二甲氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-(2-氨基吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：用1- 氨基-2(S)-二甲氨基-3-苯基丙烷代替3-苯基-1-丙胺，按照上 述方法于190℃下反应6小时：MS(m/z)：473(M+H)+；

R32＝H

R31＝H

4-18  2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-(2-乙酰氨基吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：用2 -(((S)-2-二甲氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基 -6-(4-(2-氨基吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐代替5-(4-氟苯 基)-3-甲基-2-((3-苯基丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基吡啶基))- 4(3H)-嘧啶酮，按照实施例XX所述方法进行反应，得到所述标题化 合物：MS(m/z)：515(M+H)+；

R32＝H

R31＝Ac

4-19  2-(((R，S)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-(2-氨基吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：用(3R，S) -1，3-二氨基-3-苯基丙烷代替3-苯基-1-丙胺，按照上述方法 于190℃下反应12小时：MS(m/z)：445(M+H)+；

R32＝H

R31＝H

4-20  5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基甲基氨基)-6-(4-(2-(3′ -苯基-1′-氧代-丙氨基)吡啶基))-(4-(2-氨基)吡啶基))-4-(3H) -嘧啶酮：仅将5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-(2- 乙酰氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮(260mg，0.13mmol)和苄胺(88mg， 2.71mmol)的混合物温热至190℃保持17小时。冷却至23℃后，将反 应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1％MeOH:CHCl3，然后用 2％；3％；4％；5％)，得到5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(苯甲基氨 基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮。用氢化肉桂酰氯代 替乙酰氯并且用5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(苯甲基氨基)-6-(4 -(2-氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮代替5-(4-氟苯基)-3-甲基- 2-((3-苯丙基)氨基)-6-(4-(2-氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮， 按照上述方法将5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(苯甲基氨基)基-6- (4-(2-氨基)吡啶基))-4(3H)-嘧啶酮进行转化，色谱纯化后，得到 所述标题化合物：MS(m/z)：534(M+H)+。

R1＝NHCH2Ph

R32＝H

R31＝(CO)CH2CH2Ph。

实施例5

制备5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2-烷硫基-4(3H)-嘧啶酮类 化合物的一般方法

步骤A.2-(4-氟苯基)-3氧代-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯：

(根据：Legrand和Lozac′h，Bull.Soc.Chim.Fr.，79-81(1955))。

氩气氛下，将4-氟苯基乙酸乙酯(13g，71.35mmol)、异烟酸乙酯 (10.7ml，71.4mmol)和钠颗粒(1.64g，71.34mmol)的混合物于90-95℃下 加热，混合物开始回流并逐渐变成固体。2.5小时后，冷却下将混合物 用稀乙酸中和，随后用二氯甲烷萃取。有机溶液用水洗涤，干燥并蒸 发。于硅胶柱上进行闪式色谱(己烷-丙酮＝4∶1，3∶1，2∶1)，得到油 状所述标题化合物。MS(m/z)：287.8(M+H)+；C16H14FNO3 理论值287.3 1H-NMR(CDCl3)，(酮∶烯醇＝1∶ 0.33)：d13.50(s，0.3H，OH-E)，8.81(m，2H，吡啶.-K)， 8.48(m，0.66H，吡啶.-E)，7.72(m，2H，吡啶.-K)，7.38 (m，2H，PhF-K)，7.14-7.04(m，2H，PhF-K；～0.65H，吡啶.- E；-0.65H，PhF-E)，6.96(t，0.64H，PhF-E)，5.51(s，1H， CH-K)，4.23-4.2-(m，CH2-K，E)，1.26(t，CH3-K，E).

步骤B.5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶

氩气氛下，将搅拌下的2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(4-吡啶 基)丙酸乙酯(22.3g，77.6mmol)和硫脲(5.9g，77.6mmol)的混合物于190℃ 下反应40分钟。令反应混合物冷却至室温，溶于丙酮并将沉淀过滤， 得到所述标题化合物。

MS(m/z)：300.2(M+H)+；C15H10FN3OS理论值299.31H-NMR (DMSO-d6)：d12.74，12.65(2s，2H)，8.51(m，2H， 吡啶.)，7.26(m，2H，吡啶.)，7.09和7.03(2m，各 2H，PhF).

另外，在十分充分的搅拌条件下，将2-(4-氟苯基)-3-氧代- 3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(2.87g，10mmol)和硫脲(2.28g，30mmol)悬浮于 对二甲苯(50ml)中，向所述混合物中加入吡啶对甲苯磺酸盐(100mg) 并用迪安-斯达克装置在连续脱除水(0.2ml)的条件下回流12-16小 时。将反应混合物冷却，将黑褐色固体用布氏漏斗过滤。将收集到的 固体悬浮于丙酮(25ml)中并过滤。用丙酮洗涤的产物仍含有痕量硫脲， 将其热水(20-30ml)研制脱除。将产物过滤并空气干燥。

步骤C.一般方法：

将芳烷基溴化物(0.36mmol)滴加到搅拌下的5-(4-氟苯基)-6- (4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶(100mg，0.33mmol)和碳酸钾(46mg， 0.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.6ml)中的混合物中。继续搅拌3小 时，随后蒸发。于硅胶柱上进行闪式色谱(己烷-丙酮＝3∶1，2∶1，1∶1) 并于热甲醇中重结晶，得到目的化合物。

按照上述方法，用适宜的芳烷基溴化物可获得下列化合物： 5-1  5-(4-氟苯基)-2-(2-苯乙基)硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：MS(m/z)：404.2(M+H)+；

C23H18FN3OS理论值403.4. 1H-NMR(DMSO-d6)：d13.08(bs， 0.7H)，8.49(m，2H，吡啶.)，7.30-7.06(m，11H，吡啶.， Ph，PbF)，3.41(dd，2H，CH2S)，3.00(t，2H，CH2).

5-2  5-(4-氟苯基)-2-(3-苯丙基)硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：MS(m/z)：418.0 (M+H)+； C24H20FN3OS理论值417.5. 1H-NMR(DMSO-d6)：d13.10(bs， 0.7H)，8.47(m，2H，吡啶.)，7.29-7.06(m，11H，吡啶.，Ph， PhF)，3.18(t，2H，CH2S)，2.71(t，2H，CH2Ph)，2.03(m，2H， CH2).

5-3  5-(4-氟苯基)-2-(2-苯氧乙基)硫基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：MS(m/z)：420.0(M+H)+； C23H18FN3O2S理论值419.5. 1H-NMR(DMSO-d6)：d13.20(bs， 0.7H)，8.46(m，2H，吡啶.)，7.24-7.07(m，8H，吡啶， PhF，Ph)，6.95(d，2H，Ph)，6.92(t，重叠，1H， Ph)，4.30(t，2H，CH2O)，3.58(t，2H，CH2S).

5-4  5-(4-氟苯基)-2-(2-苯氨基乙基)硫基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：MS(m/z)：419.0(M+H)+； C23H19FN4OS理论值418.5. 1H-NMR(DMSO-d6)：d13.20(bs， 0.8H)，8.48，7.22(2m，各2H，吡啶.)，7.16，7.10(2m， 各2H，PhF)，6.89(t，2H，Ph)，6.54(d，2H，Ph)，6.48(t， 1H，Ph)，5.90(bs，0.6H，NH)，3.43-3.25(m，2CH2).

实施例6

制备2-N取代的2-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮类化合物的一般方法：

步骤A.5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶 酮：

于冰浴温度下，将碘甲烷(90ml，1.44mmol)滴加到搅拌下的5- (4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶(430mg，1.44mmol) 和碳酸钾(198mg，1.43mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(13ml)中的混 合物中。40分钟后，将其蒸发，粗产物于硅胶柱上经闪式色谱法纯化 (己烷-丙酮＝2∶1，1∶1，1∶2)，得到固体状所述标题化合物。

MS(m/z)：314.2(M+H)+；C16H12FN3OS理论值313.3。 1H-NMR(DMSO-d6)：d13.10(bs)，8.47，7.22(2m，各2H， 吡啶.)，7.16，7.10(2m，各2H，PhF)，2.56(s，3H， CH3).

步骤B.一般方法：

将5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮 (100mg，0.32mmol)和胺HNR5R21(1mmol)的混合物于180℃下加热2小 时。所得产物于硅胶柱上经闪式色谱法纯化(己烷-丙酮或甲醇-二氯 甲烷或二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵)，得到所述目的化合物。

用上述一般方法和适宜的胺可制备下列化合物：

6-1  2-(2-(2-氯苯基)乙基-氨基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮：

MS(m/z)：421.2(M+H)+；C23H18ClFN4O理论值420.9。1H NMR (DMSO-d6)：d11.24(bs)，8.44，7.16(2m，各2H， 吡啶.)，7.43，7.38(2dd，各1H，PhCl)，7.30，7.26 2dt，各1H，PhCl)，7.10-7.00(m，2H，PhF)，6.74(bs， 1H，NH)；3.60(q，2H，CH2N)，3.03(t，2H，CH2).

6-2  5-(4-氟苯基)-2-((3-苯基丙基)-氨基)-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：MS(m/z)：401.2(M+H)+； C24H21FN4O理论值400.5.1H-NMR(DMSO-d6)：d11.16(bs)， 8.44，7.14(2m，各2H，吡啶.)，7.32-7.01(m，9H，Ph， PhF)，6.78(bs，NH)，3.36(q，2H，CH2N)，2.67(t，2H， CH2Ph)，1.89(m，2H，CH2).

6-3  5-(4-氟苯基)-2-((1-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：MS(m/z)：415.0

(M+H)+；C25H23FN4O理论值414.5. 1H-NMR(CDCl3)：d8.48 (m，2H，吡啶.)，7.28-7.08(m，9H，吡啶，Ph，PhF)， 6.94(m，2H，PhF)，5.67(bs，1H，NH)，4.08(m，1H， CHCH3)，2.61(t，2H，CH2Ph)，1.67(m，2H，CH2)，1.08(d， 3H，CH3).

6-4  5-(4-氟苯基)-2-((3-咪唑基丙基)-氨基)-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮：MS(m/z)：391.0

(M+H)+；C21H19FN6O理论值390.4. 1H-NMR(DMSO-d6)：d11.24 (bs)，8.42，7.12(2m，各2H，吡啶.)，7.62，7.18(2s， 各1H，咪唑.)，7.08-6.99(m，4H，PhF)，6.88(s，1H， 咪唑.)，4.02(t，2H，CH2N)，3.28(被水信号覆盖， CH2NH)，2.00(m，2H，CH2).

6-5  2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：

MS(m/z)：416.1(M+H)+；C26H22FN5O理论值415.5。

实施例7

5-(4-氟苯基)-2-肼基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

将5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶(500mg， 1.66mmol)和水合肼(800ml，～14mmol)的混合物于120℃下加热60分 钟。将其蒸发，反应产物于热甲醇重结晶，得到所述标题化合物。

MS(m/z)：298.0(M+H)+；C15H12FN5O理论值297.3。1H-NMR (DMSO-d6)：d8.41，7.12(2m，各2H，吡啶)，7.05，7.00(2m，各2H， PhF)。

R1＝NH-NH2

实施例8

制备5-芳基-2，6-二吡啶基-3(H)-嘧啶酮类化合物的一般方法

按照所述文献(上文所述Kabbe的文章；德国专利1271116(1968))， 如下所述制备这类化合物：

将搅拌下的苯基乙酸乙酯(3.13mmol)、氰基吡啶(6.24mmol)和甲醇 钠(3.5mmol)于正丁醇(1.2ml)中的混合物于110℃下加热2小时。将反 应混合物浓缩并溶于水(4ml)，随后加入饱和氯化铵水溶液(2ml)。将沉 淀过滤并于热甲醇中重结晶。

按照该方法，用适宜的原料可制备下列化合物：

8-1  5-苯基-2，6-二-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：

MS(m/z)：327.2(M+H)+；C20H14N4O理论值326.4。1H-NMR (DMSO-d6)：d8.78，8.47，8.13(3m，各2H，吡啶)，7.40-7.14(m，7H，Ph， 吡啶)。

8-2  5-(4-氟苯基)-2，6-二-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：

MS(m/z)：345.2(M+H)+；C20H13FN4O理论值344.4。1H-NMR (DMSO-d6)：d8.80，8.49，8.13(3m，各2H，吡啶)，7.40-7.08(m，6H， PhF，吡啶)。

8-3   2，5，6-三-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：按照所述一般方法， 在甲醇钠存在下，通过将4-吡啶基乙酸乙酯和4-氰基吡啶反应制备。

MS(m/z)：328.2(M+H)+；C19H13N5O理论值327.4。1H-NMR (DMSO-d6)：d8.65，8.45，8.35，8.18，7.25，7.13(6m，各2H，吡啶)。 8-4  5-(4-氟苯基)-2，6-二-(3-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：

MS(m/z)：345.2(M+H)+；C20H13FN4O理论值：344.4。1H-NMR (DMSO-d6)：d9.34，8.77，8.54，8.48，7.78，7.60，7.34(7m，3×1H，2H， 3×1H，吡啶)，7.26，7.15(2m，各2H，PhF)。

实施例9

3-(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)-5-(4-氟苯基)-2-甲硫基- 6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

按照制备3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮的相同方法，用3-溴-1-(三甲基甲硅烷基)-1- 丙炔代替溴乙烷进行反应，制备所述标题化合物。

实施例10

6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(3-苯丙基)-7-吡啶-4-基-1H- 咪唑并(1，2-a)嘧啶-5-酮

将3-(3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)-5-(4-氟苯基)-2-甲 硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(50mg，0.12mmol)和3-苯基- 1-丙胺(67mg，0.47mmol)的混合物温热至190℃维持17小时。冷却至 23℃后，将反应混合物直接进行闪式色谱纯化(梯度洗脱，1MeOH: CHCl3，然后用2％；3％)，得到所需产物：MS(m/z)439(M+H)+。

实施例11

6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-苄基-7-吡啶-4-基-1H-咪唑并 (1，2-a)嘧啶-5-酮

按照制备6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(3-苯丙基)-7- 吡啶-4-基-1H-咪唑并(1，2-a)嘧啶-5-酮的相同方法，用苄 胺代替3-苯基-1-丙胺进行反应，可制备所述标题化合物；MS(m/z)： 411(M+H)+。

实施例12

制备6-取代的3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮的一般方法 步骤A.制备1-芳基-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的一般方 法：

于冰浴温度下，将哌啶(206ml)、乙酸(206ml)和4-吡啶甲醛(1.6ml， 16.6mmol)混合，然后于室温下加入苯乙酮(12.0mmol)并将混合物于130 ℃下加热1.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和 水洗涤，随后干燥并蒸发。粗产物于硅胶上经柱色谱法纯化(己烷-丙 酮＝3∶1)。

按照该方法，用适宜的苯乙酮衍生物可制备下列化合物：

1-苯基-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)：210.1 (M+H)+；C14H11NO理论值209.3。

1-(4-甲苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)： 224.2(M+H)+；C15H13NO理论值223.3。

1-(4-乙基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)： 237.8(M+H)+；C16H15NO理论值237.3。

1-(4-异丙基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS (m/z)：252.0(M+H)+；C17H17NO理论值251.3。

1-(2-甲苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)： 223.8(M+H)+；C15H13NO理论值。223.3。

1-(2，4-二甲苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS (m/z)：238.0(M+H)+；C16H15NO理论值。237.3。

1-(2-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS (m/z)：240.0(M+H)+；C15H13NO2理论值239.3。

1-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)： 244.0(M+H)+；C14H10ClNO理论值243.7。

1-(4-氰基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：(MS (m/z)：235.1(M+H)+；C15H10N2O理论值234.3。

1-(a-萘基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)：260.0 (M+H)+；C18H13NO理论值259.3。

1，3-二-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)：211.0 (M+H)+；C13H10N2O理论值210.2。

3-(4-吡啶基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)：216.0 (M+H)+；C12H9NOS理论值215.3。

1-(2-呋喃基-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：MS(m/z)： 200.0(M+H)+；C12H9NO2理论值199.2。

1-环己基-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，用乙酰基环己烷 按照相同的方法制备：MS(m/z)：216.2(M+H)+；C14H17NO理论值 215.3。

1-叔丁基-3-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：将3，3-二甲基- 2-丁酮(2.5ml，20.0mmol)、4-吡啶甲醛(2.15ml，22.3mmol)、乙醇(7.6ml) 和4.5％氢氧化钠水溶液(4.6ml)的混合物于室温下保持12小时。将其 用二氯甲烷稀释，用盐酸水溶液和水洗涤，干燥并蒸发。随后进行柱 色谱纯化(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到所述标题化合物MS(m/z)：190.4 (M+H)+；C12H15NO理论值189.3。

步骤B.制备6-取代的3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮类 化合物的一般方法

将钠(40mg，1.74mmol)溶于搅拌下的苯基乙酰胺(880mg，6.51mmol) 和乙醇(5ml)的混合物中。如果溶解性允许，可将1-取代的3-(4-吡 啶基)-2-丙烯-1-酮(5.4mmol)以乙醇溶液的形式滴加到回流下的苯 基乙酰胺溶液中或者于室温下将其以固体形式加入。将混合物于回流 下保持1.5小时，然后令其达到室温。加入2N盐酸，使pH达到5，随 后加入几毫升水。将由该混合物中结晶出的产物过滤，依次用乙醇、 水、乙醇洗涤并于甲醇中重结晶。如果在加入盐酸后，所述产物由反 应混合物中不析晶，则将混合物蒸发，残余物溶于二氯甲烷。有机溶 液用水洗涤，干燥并蒸发。所得产物于热丙酮中结晶并于甲醇重结晶。

用2-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮衍生物，按照实施例12.a所 述方法可制备下列化合物：

12-1  3，6-二苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮：MS (m/z)：325.4(M+H)+； C22H26N2O理论值324.4. 1H-NMR(DMSO- d6)：d8.63(m，2H，吡啶.)，7.86(m，2H)，7.58-7.45， 7.29-7.08(2m).

12-2 6-(4-甲基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：339.2(M+H)+；C23H18N2O理论值338.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.44(m，2H，吡啶)，7.79(d，2H)， 7.32(d，2H)，7.26-7.01(m，7H，Ph，吡啶.)，6.67(bs， 1H).

12-3  6-(4-乙基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：353.0(M+H)+；C24H20N2O理论值352.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.42(m，2H，吡啶.)，7.79(d，2H)， 7.33(d，2H)-，7.24-7.06(m，7H，Ph，吡啶.)，6.65(bs， 1H，CH＝)，2.66(q，2H，CH2)，1.21(t，3H，CH3).

12-4  6-(4-异丙基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：367.0(M+H)+；C25H22N2O理论值366.5。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.45(m，2H，吡啶.)，7.82(d，2H)， 7.39(d，2H)，7.28-7.10(m，7H，Ph，吡啶.)，6.67(bs， 1H，CH＝)，2.98(m，1H，CH(CH3)2)，1.27，1.25(2s，各 3H，2CH3).

12-5  6-(2-甲基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：339.2(M+H)+；C23H18N2O理论值338.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.40(m，2H，吡啶.)，7.45-7.09(m， 11H，Ph，吡啶.)，6.21(bs，1H，CH＝)，2.39(s，3H，CH3).

12-6  6-(2，4-二甲基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡 啶酮：MS(m/z)：353.0(M+H)+；C24H20N2O理论值 352.4. 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.42(m，2H，吡啶.)，7.29 (d，1H)，7.23-7.06(m，9H，Ph，吡啶.)，6.17(bs，1H， CH＝)，2.34，2.31(2s，各3H，2CH3).

12-7  6-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：355.0(M+H)+；C23H18N2O2理论值354.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.41(m，2H，吡啶.)，7.49(bd，1H)， 7.44(m，1H)，7.24-7.06(m，8H，Ph，吡啶.)，7.02(dt， 1H)，6.32(bs，1H，CH＝)，3.82(s，3H，CH3).

12-8  6-(4-氯苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮： MS(m/z)：359.2(M+H)+；C22H15ClN2O理论值 358.8.1H-NMR(DMSO-d6)：d8.42(m，2H，吡啶.)，7.93 (bd，2H)，7.54(m，2H)，7.26-7.08(m，7H，Ph，吡啶.)， 6.80(bs，1H，CH＝).

12-9  6-(4-氰基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：350.2(M+H)+；C23H15N3O理论值349.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.45(m，2H，吡啶.)，8.16(bd，2H)， 7.98(d，2H)，7.32-7.00(m，8H，Ph，吡啶.，CH＝).

12-10  6-(a-萘基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮： MS(m/z)：375.0(M+H)+；C26H18N2O理论值374.5。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.38(m，2H，吡啶.)，8.06-7.98(m， 3H)，7.67(dd，1H)，7.62-7.54(m，3H)，7.25-7.11(m，7H， Ph，吡啶.)，6.38(bs，1H，CH＝).

12-11  3-苯基-4，6-二-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮： MS(m/z)：326.0(M+H)+；C21H15N3O理论值325.4。1H-NMR (DMSO-d6：d8.69，8.43(2m，各2H，吡啶.)，7.92(bs， 2H)，7.28-7.05(m，8H).

12-12  3-苯基-4-(4-吡啶基)-6-(2-噻吩基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：331.0(M+H)+；C20H14N2OS理论值330.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.44(m，2H，吡啶.)，7.90，7.70 (2bd，各1H)，7.28-7.08(m，9H).

12-13  6-(2-呋喃基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶 酮：MS(m/z)：315.0(M+H)+；C20H14N2O2理论值：314.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.44(m，2H，吡啶.)，7.90(s，1H)， 7.43(bs，1H)，7.27-7.08(m，7H，Ph，吡啶.)，6.71(m， 2H).

12-14  6-环己基-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮： MS(m/z)：331.2(M+H)+；C22H22N2O理论值：330.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.40(m，2H，吡啶.)，7.22-7.13， 7.10-7.03(2m，7H，Ph，吡啶.)，6.04(bs，1H，CH＝)， 1.95-1.15(m，11H，环己烷.).

12-15 6-叔丁基-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮： MS(m/z)：305.0(M+H)+；C20H20N2O理论值。304.4。 1H-NMR(DMSO-d6)：d8.39(m，2H，吡啶.)，7.20-7.12， 7.10-7.02(2m，7H，Ph，吡啶.)，6.02(bs，1H，CH＝)，1.31 (s，9H，3CH3).

R1＝(CH3)3C-

实施例13

(S)-1，2-苄基乙二胺的制备方法

(S)-1，2-苄基乙二胺：按照所述文献(H.Brunner，P.Hankofer，U. Holzinger，B.Treittinger和H.Schoenenberger，Eur.J.Med.Chem.25，35- 44，(1990))，通过用氢化锂铝还原L-苯丙氨酸酰胺制备所述二胺。 按照相同的方法，由D-苯丙氨酸酰胺制备(R)-对映体。

实施例14

2-(((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法

2-(((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟 苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：将2-(((S) -2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基- 6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(25mg，0.058mmol)和乙酸酐 (200ml)的甲醇(2ml)溶液于室温下保持1小时。蒸发，随后将所 得产物于硅胶柱上进行色谱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到所述标 题化合物。MS(m/z)：472.3(M+H)+；C27H26FN5O2理论值：471.5。

实施例15

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-异丙基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-异丙基氨基-3-苯基丙基) -氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐： 三乙酰氧基硼氢化钠(23mg，0.109mmol)加入到搅拌下的2-(((S) -2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基- 6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐(50mg，0.107mmol)、 三乙胺(15ml，0.108mmol)和丙酮(7.9ml，0.108mmol)于1，2-二氯 乙烷(0.8ml)中的混合物中，4小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶 液使反应中止，随后用二氯甲烷萃取，将有机溶液干燥并蒸发。于硅 胶柱上进行色谱纯化(10％甲醇/氯仿)，得到游离碱形式的所述标题 化合物，通过向其甲醇溶液(1ml)中加入4N氯化氢/二烷(21mml， 0.08mmol)并随后蒸发，将其转变成一盐酸盐。MS(m/z)：472.1(M+H)+； C28H30FN5O理论值471.6(游离碱)。

实施例16

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-环己基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯)-2-(((S)-2-N-环己基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：按照制备5-(4 -氟苯基)-2-(((S)-2-N-异丙基氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的相同方法，用环己酮制得5 -(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-环己基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：MS(m/z)：511.6(M)+； C31H34FN5O理论值511.6(游离碱)。

实施例17

2-(((S)-2-N-正丁基氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

2-(((S)-2-N-正丁基氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：三乙酰氧基硼氢 化钠(28mg，0.13mmol)加入到搅拌下的2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙 基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮(41mg，0.095mmol)和丁醛(8.5ml，0.094mmol)于1，2-二氯乙烷 (0.8ml)中的混合物中，2小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应 中止，随后用二氯甲烷萃取，将有机溶液干燥并蒸发。于硅胶柱上进 行色谱纯化(5％甲醇/氯仿)，得到游离碱形式的所述标题化合物，通过 向其甲醇溶液(1ml)中加入4N氯化氢/二烷(12mml，0.048mmol)并随后 蒸发，将其转变成一盐酸盐。MS(m/z)：486.2(M+H)+；C29H32FN5O理 论值：485.6(游离碱)。

实施例18

(S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙胺的制备方法

(S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙胺：将三乙酰氧基氢化钠(13.0g， 61.3mmol)加入到搅拌下的苯丙氨酸酰胺(3.6g，21.9mmol)和37％甲醛溶 液(4.4ml，58.7mmol)于1，2-二氯乙烷(77ml)中的混合物中。搅拌2小 时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应中止，然后加入氢氧化钾 颗粒，随后用二氯甲烷萃取，将有机溶液干燥并蒸发。按照所述文献 的方法(H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger，B.Treittinger和H. Schoenenberger，Eur.J.Med.Chem.25，35-44，(1990))，将所得(S) -2-N，N-二甲氨基-3-苯丙酰胺用氢化锂铝还原，得到所述标题 化合物。

实施例19

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

步骤A.5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲磺酰基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：将5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲硫基-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮(400mg，1.22mmol)和OxoneR(过一硫酸钾，2.3g， 3.74mmol)于甲醇(100ml)和水(45ml)中的混合物搅拌13小时。将溶剂 浓缩至约50ml，随后用二氯甲烷萃取。将有机溶液干燥并蒸发。无需 纯化，所得白色固体直接用于下一步骤。

步骤B.2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将5-(4 -氟苯基)-3-甲基-2-甲磺酰基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮 粗产物(430mg，1.19mmol)和(S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙胺 (600mg，～3.4mmol)的混合物于室温下搅拌1小时，然后于50℃下短 暂温热。于硅胶上进行柱色谱(3-5％甲醇/氯仿)，得到游离碱形式的所 述标题化合物，通过向其甲醇溶液(4ml)中加入4N氯化氢/二烷 (160mml，0.64mmol)并随后蒸发，将其转变成一盐酸盐。MS(m/z)：458.0 (M+H)+；C27H28FN5O理论值457.5(游离碱)。

实施例20

5-(4-氟苯基)-6-(4-(2-乙酰氨基)-吡啶基)-2-烷硫基-4(3H) -嘧啶酮类化合物

步骤A.2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(4-(2-乙酰氨基)-吡啶基)- 丙酸乙酯：

在一钢制反应釜中，将2-氯异烟酸(25.0g，0.16mmol)的65ml浓 氢氧化铵溶液温热至205℃保持72小时。冷却至23℃后，用6N HCl 将所述溶液酸化至pH1，随后过滤，以除去未反应原料。将溶液真空浓 缩至原体积的四分之一(约200ml)，用1N NaOH小心地调至pH6。将 浑浊溶液于0℃下放置20小时后，滤出所需的2-氨基异烟酸。向2- 氨基异烟酸的乙醇(600ml)悬浮液中加入47.1ml 4N无水HCl的二烷 溶液。温热至回流20小时后，再加入47.1ml 4N无水HCl的二烷 溶液并再将反应温热至回流20小时。于通风橱中用氮气流浓缩，随后 进一步真空浓缩，残余固体用饱和碳酸氢盐溶液(200ml)稀释，用乙酸 乙酯(2×200ml)萃取，干燥(Na2SO4)。真空浓缩后，得到所需的2-氨 基异烟酸乙酯。于0℃氩气氛下，在5分钟内，向2-氨基异烟酸乙酯 的吡啶(45ml)溶液中滴加乙酰氯，于0℃2小时后，将反应物倾入300g 冰上，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，水(2×100ml)洗涤，随后用盐水 (2×100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空浓缩后，残余物用闪式色谱法纯 化(梯度洗脱，乙酸乙酯∶己烷1∶4，然后用乙酸乙酯∶己烷1∶1)， 得到2-乙酰氨基异烟酸乙酯。

于-78℃5分钟内，向异丙胺(14.15ml，101mmol)和THF(40ml)溶 液中滴加正丁基锂(38.1ml，95mmol)。10分钟后，加入4-氟苯基乙酸 乙酯(17.3g，95mmol)的40ml无水THF溶液。10分钟后，加入2-乙酰 氨基异烟酸乙酯(6.0g，29mmol)的20ml无水THF溶液，将反应温热至 23℃过夜，然后一批加入乙酸(95mmol)。将反应真空浓缩，然后于饱 和碳酸氢盐溶液(200ml)和乙醚(300ml)之间反复配分，将合并的碳酸氢 盐层用10％柠檬酸中和，乙酸酐乙酸乙酯(2×300ml)萃取。将有机层干 燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(4-(2- 乙酰氨基)-吡啶基)-丙酸乙酯。

步骤B.5-(4-氟苯基)-6-(4-(2-乙酰氨基)吡啶基))-2-硫尿嘧 啶：

于充分搅拌下，将2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(4-(2-乙酰氨 基)-吡啶基)-丙酸乙酯(1.3g，3.78mmol)和硫脲(863mg，11.3mmol)悬浮 于无水对二甲苯(15ml)中。向所述混合物中加入吡啶对甲苯磺酸盐 (38mg)并用迪安-斯达克装置回流12-16小时，同时连续脱除水 (0.1ml)。将反应混合物冷却，将黑褐色固体用布氏漏斗过滤。将收集 到的固体悬浮于丙酮(25ml)中并过滤。经丙酮洗涤的产物仍含有痕量硫 脲，将其用热水(20-30ml)研制除去。将产物过滤并空气干燥，随后与 甲苯共沸。

实施例21

(S)-2-N-乙氨基-3-苯基丙胺的制备方法

(S)-2-N-乙氨基-3-苯基丙胺：将乙酸酐(1.2ml，12.7mmol)加入到 搅拌下的L-苯丙氨酸酰胺(1.0g，6.10mmol)的甲醇(25ml)溶液中。室温 下1.5小时后，将其蒸发，随后于油泵抽真空下干燥。于55℃下，将 所得L-N-乙基苯丙氨酸酰胺(6.1mmol)用氢化锂铝(570mg，15.0mmol) 于四氢呋喃(65ml)还原4小时。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液 中，随后用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。于硅胶上进行柱色谱(氯仿∶甲 醇∶三乙胺＝90∶7∶3)，得到黄色油状胺。MS(m/z)：179.1(M+H)+； C11H18N2理论值178.3。

实施例22

2-氨基-2-甲基-3-苯基丙胺的制备方法

2-氨基-2-甲基-3-苯基丙胺：将市售获得的D，L-α-甲基苯丙 氨酸甲酯(5.0g，25.7mmol)的28％氢氧化铵水溶液(50ml)于室温下放置3 天。将所得D，L-α-甲基苯丙氨酸酰胺的白色沉淀过滤并干燥(2.5g)。 将该产物(2.0g，11.22mmol)于沸腾的四氢呋喃中用氢化锂铝(1.3g， 34.26mmol)还原24小时。于冰浴温度下，通过加入硫酸钠十水合物使 反应中止。将所述盐过滤，随后蒸发，得到油状所述标题化合物。MS (m/z)：165.1(M+H)+；C10H16N2理论值164.2。M.Freiberger和R.B. Hasbrouck，J.Am.Chem.Soc.82，696-698(1960)公开了另一种制备 方法。

实施例23

2-甲基-3-苯基丙胺的制备方法

2-甲基-3-苯基丙胺：将市售获得的2-甲基-3-苯丙酰胺(4.32g， 26.5mmol)和氢化锂铝(1.3g，34.3mmol)于四氢呋喃(184ml)中的混合物于 室温下搅拌5小时。将其倾入饱和硫酸钠水溶液中并用二氯甲烷萃取， 随后将有机溶液干燥并蒸发，得到油状所述胺。例如Dornow和Fust， Chem.Ber.87，984(1954)中公开了其他合成方法。

实施例24

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将5-(4-氟苯基)-3-甲基-2- 甲磺酰基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮粗产物(520mg，1.45mmol) 和2-甲基-3-苯丙胺(1.5g，10.1mmol)的混合物于50℃下加热30分 钟。于硅胶上进行柱色谱(2-5％甲醇/二氯甲烷；己烷-丙酮＝2∶1)， 得到所述标题化合物。MS(m/z)：429.4(M+H)+；C26H25FN4O理论值 428.5(游离碱)。

实施例25

1-苯基-1，3-丙二胺的制备方法

1-苯基-1，3-丙二胺：如所述文献(S.G.Cohen和S.Y.Weinstein，J. Am.Chem.Soc.86，725-728，1964)中所述，将3-苯基-3-氨基丙 酸(M.Kojima和J.Fujita，Bull.Chem.Soc.Jpn.55，1454-1459(1982)) 转变成1-苯基-1，3-丙二胺。

类似地是，用上述方法和适宜的原料，制备了1-(2-氟苯基)-1，3 -丙二胺、1-(2-甲基苯基)-1，3-丙二胺和1-(2-氯苯基)-1，3- 丙二胺。

实施例26

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶 酮的制备方法

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶 酮：室温下，将乙基溴(600ml，8.03mmol)加入到搅拌下的5-(4-氟苯 基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(1.8g，5.97mmol)和 氢化钠(60％油悬浮液，320mg，8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的 混合物中。2小时和3.5小时后，再加入乙基溴(2×600ml，2× 8.03mmol)。8小时后，反应混合物用乙酸中和并蒸发，残余物溶于二 氯甲烷，有机溶液用水洗涤，干燥并蒸发。于硅胶柱上进行闪式色谱(己 烷-丙酮＝3∶1，2∶1)，在第二个主流份中得到固体状所述标题化合 物。

实施例27

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲磺酰基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮的制备方法

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲磺酰基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：将3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮(300mg，0.88mmol)和OxoneR(过一硫酸钾， 2.54g，4.14mmol)于甲醇(71ml)和水(33ml)中的混合物搅拌14小 时。将溶剂浓缩至约35ml，随后用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发，无需 纯化，所得白色固体可直接用于下一步骤。

实施例28

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-乙基-5-(4-氟苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-乙基-5-(4-氟苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将3-乙基-5-(4- 氟苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(150mg， 0.44mmol)和(S)-1，2-苄基乙二胺(200ml，～1.3mmol)的混合物 于190℃下加热4.5小时。于IatrobeadsR上进行柱色谱(氯仿∶甲醇∶三 乙胺＝90∶7∶3)，得到游离碱形式的所述标题化合物，通过加入2N 盐酸(165ml，0.33mmol)和甲醇(1.5ml)将其转变成一盐酸盐，过滤， 得到所述标题化合物。MS(m/z)：444.0(M+H)+；C265H27FN5O理论值 443.5(游离碱)。

实施例29

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将3-乙基-5-(4-氟苯基)-2- 甲磺酰基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮粗产物(320mg，0.89mmol) 和2-甲基-3-苯基丙胺(600ml，～4mmol)的混合物于60℃下加热2 小时。于硅胶上进行柱色谱(己烷-丙酮＝2∶1；2-5％甲醇/二氯甲烷)， 得到所述标题化合物。MS(m/z)：443.2(M+H)+；C27H27FN4O理论值 442.5。

实施例30

3-(2-甲苯基)丙胺的制备方法

3-(2-甲苯基)丙胺：氩气氛下，将二乙基氰基甲基磷酸酯(5.0ml， 30.9mmol)加入到搅拌下的氢化钠(60％油悬浮液，1.24g，31mmol)的四 氢呋喃(50ml)的悬浮液中。30分钟后，加入2-甲基苯甲醛(3.6ml， 31.1mmol)并继续搅拌1小时。反应通过加入水中止并用二氯甲烷萃取， 随后将有机溶液干燥并蒸发。进行柱色谱(己烷；己烷∶乙酸乙酯＝3∶ 1)，得到油状2-(2-甲苯基)丙烯腈。将此产物(3.8g)、10％钯/碳(3.8g) 和12N盐酸(11.8ml，142mmol)于甲醇(125ml)中常压下用氢气氢化2天。 滤除催化剂，将溶剂蒸发。所得产物于二氯甲烷和水之间配分，水层 用10N氢氧化钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，随后干燥并蒸发。所得 产物于硅胶柱上纯化(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝85∶10∶5)，得到油状所述标题 化合物。

实施例31

1-氨基-3-(2-氟苯基)-丙胺的制备方法

步骤A.2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯：将5g(27.3mmol)(D，L) -(2-氟苯基)丙氨酸悬浮于50ml HCl甲醇溶液中并于室温下搅拌3 天。将反应混合物真空浓缩并干燥，得到一黄色油状物。MS(m/z)：198 (M+H)+；C10H12FNO2理论值：197.2 。

步骤B.2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺：将2-氨基-3-(2-氟苯 基)丙酸甲酯悬浮于50ml 30％氢氧化铵中并于室温下搅拌18小时。将 混合物过滤，用冷水洗涤并收集白色固体状2-氨基-3-(2-氟苯基) 丙酰胺。MS(m/z)：183.1(M+H)+；C9H11FN2O理论值：182.2。

步骤C.2-氨基-3-(2-氟苯基)丙胺：于氩气氛下，将2-氨基-3 -(2-氟苯基)丙酰胺小心地加入到冷却(5℃)的LAH(1.0g，26.3mmol) 和20ml THF的混合物中，然后将反应于回流下加热10小时。将反应 冷却至5℃并小心地用Na2SO4·10H2O处理，将所得混合物搅拌18小 时，然后过滤除去固体。将滤液真空浓缩，得到一琥珀色油状物。MS (m/z)：169(M+H)+；C9H13FN2理论值168.19。

实施例32

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)-氨 基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)-氨 基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：于冰浴温度 下，将氯甲酸乙酯(56.8μl，0.59mmol)加入到搅拌下的N-(叔丁氧羰基) 甘氨酸(104mg，0.59mmol)和4-甲基吗啉(65.3μl，0.59mmol)于四氢呋 喃(9ml)中的混合物中。50分钟后，于冰浴温度下，加入2-(((S)-2- 氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮(250mg，0.58mmol)的四氢呋喃(9ml)溶液，于2小 时内，令混合物冷却至室温。将其用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶 液洗涤，随后将有机溶液干燥并蒸发。所得产物溶于甲醇(1.2ml)并加 入4N氯化氢/二烷(1.2ml)。室温下1小时后，将其蒸发并将残余物 溶于二氯甲烷，随后用碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机溶液干燥并蒸发。 于硅胶柱上纯化(二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝93∶7∶0.7)，得到游 离碱形式的所述标题化合物，通过向其甲醇溶液(3ml)中加入4N氯化 氢/二烷(112μl，0.45mmol)，随后蒸发，将其转变成盐酸盐。MS (m/z)：487.1(M+H)+；C27H27FN6O2理论值486.6(游离碱)。

类似地，由2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基 -5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮制备 2-(((S)- 2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲基 苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐。

实施例33

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-羟基乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-羟基乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于冰浴温度下，将乙酰氧 基乙酰氯(55μl，0.51mmol)加入到搅拌下的2-(((S)-2-氨基-3- 苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮(200mg，0.466mmol)和三乙胺(130μl，0.93mmol)二氯甲烷 (4ml)溶液中。50分钟后，通过加入一滴甲醇使反应中止，随后蒸发。 将所得产物溶于1∶1∶1甲醇/水/三乙胺(3ml)中并令其放置过夜。蒸发， 随后进行柱色谱(3-7％甲醇/氯仿)，得到所述标题化合物：MS(m/z)： 488.3(M+H)+；C27H26FN5O3理论值487.5。

实施例34

5-(4-氟苯基)-2-(2-((3-N-甲基脲基)-3-苯基丙基)-氨基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法

5-(4-氟苯基)-2-(2-((3-N-甲基脲基)-3-苯基丙基)-氨基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于15℃下，将异氰酸甲 酯(6μl，0.102mmol)加入到搅拌下的2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙 基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮(43.6mg，0.102mmol)的二烷(1.5ml)溶液中。15分钟后，蒸除溶 剂，将反应产物直接施加到硅胶柱上(5-7％甲醇/氯仿)，得到所述标题 化合物。MS(m/z)：486.6(M+H)+；C27H27FN6O2理论值486.6。

实施例35

5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-((2-吡咯烷基-3- 苯基丙基)-氨基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-(((S)-2-吡咯烷基- 3-苯基丙基)-氨基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：于冰浴温度下，将氢化 钠(60％油悬浮液，84mg，2.1mmol)加入列2-(((S)-2-氨基-3-苯基 丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)- 嘧啶酮(300mg，0.70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中。30分钟 后，加入1，4-二溴丁烷(108μl，0.91mmol)，于冰浴温度下继续搅拌 30分钟，室温下20小时。将其用乙酸中和，随后蒸发。将粗产物于硅 胶柱上纯化(二氯甲烷-甲醇＝93∶7；二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝ 93∶7∶0.7)。通过向其甲醇溶液(2ml)中加入4N氯化氢/二烷(37μl)， 随后蒸发，将所得产物转变成盐酸盐。MS(m/z)：484.6(M+H)+； C29H30FN5O理论值483.6(游离碱)。

实施例36

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-3-N-异丙基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-3-N-异丙基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：三乙酰氧基氢 硼化钠(12.9mg，0.061mmol)加入到搅拌下的2-(((S)-2-氨基-3-苯 基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮(21.8mg，0.051mmol)和丙酮(4.5μl，0.061mmol)于1，2-二氯 乙烷(0.4ml)中的混合物中，2.5小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液 使反应中止，随后用二氯甲烷萃取，将有机溶液干燥并蒸发。于硅胶 柱上进行色谱纯化(10％甲醇/氯仿)，得到游离碱形式的所述标题化合 物，通过向其甲醇溶液(1ml)中加入4N氯化氢/二烷(12.2μl)并随后 蒸发，将其转变成一盐酸盐。MS(m/z)：472.0(M+H)+；C28H30FN5O理 论值471.6(游离碱)。

实施例37

5-(4-氟苯基)-2-(((R)-3-N-异丙基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

5-(4-氟苯基)-2-(((R)-3-N-异丙基氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐，如上述其S- 对映体的制备方法，由5-(4-氟苯基)-2-(((R)-3-N-异丙基氨基 -3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮 制备。MS(m/z)：472.1(M+H)+；C28H30FN5O理论值：471.6(游离碱)。

实施例38

2-(((S)-3-乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法

2-(((S)-3-乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：将2-(((S)-3-氨基-3-苯 基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮(23.8mg，0.055mmol)和冰醋酸(20μl，0.21mmol)的甲醇(1ml) 溶液于室温下保持30分钟。蒸发，随后进行柱色谱纯化(二氯甲烷- 甲醇-氢氧化铵＝93∶7∶0.7)，得到所述标题化合物。MS(m/z)：472.2 (M+H)+；C27H26FN5O2理论值471.5。

实施例39

(S)-1-苯基-1，3-丙二胺的制备方法

(S)-1-苯基-1，3-丙二胺：按照文献所述(W.J.Wheeler和D.D. O′Bannon，J.Label.Compds.Radiopharm.XXXI(4)，305-315，1992)， 由D-(-)-α-苯基甘氨醇制备S-3-N-叔丁氧羰氨基-3-苯基 丙腈。对于还原反应(D.Mitchell和T.M.Koenig，Synth.Comm.25(8)， 1231-1238，1995)，向所述腈(1g，4.06mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中 滴加硼烷-甲硫醚复合物(2N，3ml，6g，6mmol)。蒸除甲硫醚并将所得 溶液回流2.5小时。冷却下，加入氯化氢的甲醇溶液(1N，3ml)，随后蒸 发。残余物溶于甲醇(10ml)并加入4N氯化氢/二烷(10ml)。室温下1 小时后，将其蒸发，所得产物的水溶液用二氯甲烷洗涤。加入固体氢 氧化钾，使水溶液呈碱性，随后再用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷溶液 干燥并蒸发，得到油状二胺粗品。MS(m/z)：150.8(M+H)+；C9H14N2 理论值：150.2。

类似地，由L-(+)-α-苯基甘氨醇可制备对映异构体 (R)-1 -苯基-1，3-丙二胺。MS(m/z)：150.9(M+H)+；C9H14N2理论值150.2。

实施例40

(2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1，3-丙二胺的制备方法

步骤A：(2S，3R，αS)-3-(N-苄基-N-α-甲基苄基氨基)-2-甲 基-3-苯基丙酸甲酯，如S.G.Davies和I.A.S.Walters，J.Chem.Soc. Perkin Trahs.I，1129-1139(1994)中制备2R，3S，αR-对映体所述 方法制备。

步骤B：(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯：将(2S，3R， αS)-3-(N-苄基-N-α-甲基苄基氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸 甲酯(13.0g，33.55mmol)和10％钯-碳(13.0g)于冰醋酸(260ml)中的混合 物在氢气压下氢化24小时。过滤除去结晶，随后蒸发并与甲苯共蒸馏， 得到白色固体状所述标题化合物。MS(m/z)：194.2(M+H)+；C11H15NO2 理论值193.3。

步骤C：(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酰胺：将(2S，3R)-3 -氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(6.3g，33mmol)的2N氨甲醇(20ml) 和氢氧化铵(28-30％，40ml)溶液于室温下搅拌。4天后，将其蒸发， 随后于硅胶短柱上进行色谱分离(二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝93∶7∶ 0.7；90∶10∶0.8)，得到白色固体状所述酰胺。MS(m/z)：179.2(M+H)+； C10H14N2O理论值178.2。

步骤D：(2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1，3-丙二胺：于冰浴温度下， 将氢化锂铝(2.3g，60.60mmol)分批加入到搅拌下的(2S，3R)-3-氨基- 2-甲基-3-苯基丙酰胺(2.6g，14.59mmol)的四氢呋喃(54ml)溶液中。45 分钟后，将混合物回流下加热16小时。冰浴冷却下，反应通过加入硫 酸钠十水合物和一些甲醇中止，直至没有氢气放出。将固体过滤并用 二氯甲烷洗涤，将合并的滤液蒸发，得到所述标题化合物。MS(m/z)： 165.2(M+H)+；C10H16N2理论值。164.3。

相应地，由(2R，3S，αR)-3-(N-苄基-N-α-甲基苄基氨 基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯可制备对映体 (2S，3S)-2-甲基 -3-苯基-1，3-丙二胺。MS(m/z)：165.3(M+H)+；C10H16N2理论值 164.3。

相似地，由(2S，3S，αR)-和(2R，3R，αS)-3-(N-苄基-N-α -甲基苄基氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸叔丁基酯(S.Davies等人， J.Chem.Soc.Chem.Commun.1153-1155，1993)制备对映体 (2R，3S)- 2-甲基-3-苯基-1，3-丙二胺和(2S，3R)-2-甲基-3-苯基-1，3 -丙二胺。

实施例41

2-((S)-3-苄基哌嗪基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

步骤A：(S)-2-苄基哌嗪：于冰浴温度下，将氢化锂铝(1.6g，42.16mmol) 分批加入到搅拌下的(S)-2-苄基哌嗪-3，6-二酮(3.0g，14.70mmol) (市售获得)和四氢呋喃(80ml)混合物中。于冰浴温度下30分钟后，将 混合物搅拌下回流4小时。通过分批加入硫酸钠十水合物和一些甲醇 使反应中止，直至没有氢气放出。将其过滤，固体用二氯甲烷洗涤数 次。将合并的滤液蒸发，得到一白色固体。MS(m/z)：177.1(M+H)+； C11H16N2理论值：176.3。

步骤B：2-((S)-3-苄基哌嗪基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将5-(4-氟苯基)-3-甲基-2- 甲磺酰基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮粗品(434mg，1.21mmol)和 (S)-2-苄基哌嗪(426mg，2.42mmol)的混合物于105℃下加热1小时。 将粗反应产物于硅胶上经柱色谱法纯化(二氯甲烷-甲烷＝93∶7；二氯 甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝93∶7∶0.7)。通过向其甲醇溶液(3ml)中加入4N 氯化氢/二烷(75μl)将所得产物转变成其盐酸盐。MS(m/z)：456.5 (M+H)+；C27H26FN5O理论值：455.5(游离碱)。

实施例42

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(3-苯基丙氧基)-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮的制备方法

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(3-苯基丙氧基)-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮：将氢化钠(60％油悬浮液，111mg，2.79mmol)加入到搅 拌下的3-苯基丙醇(387mg，2.85mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中。在气 体停止放出后，加入5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-甲磺酰基-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(100mg，0.279mmol)并将混合物于60℃下加 热30分钟。将反应混合物于二氯甲烷和水之间配分，有机溶液用盐水 洗涤，干燥并蒸发。于硅胶上进行柱色谱(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，得 到所述标题化合物。MS(m/z)：416.1(M+H)+；C25H22FN3O2理论值 415.5。

实施例43

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4-苯基丁基)-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮的制备方法

步骤A：5-(4-氟苯基)-2-(4-苯基丁基)-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：将2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(4-吡啶基)-丙酸乙酯 (293mg，1.02mmol)、4-苯基丁烷甲脒(315mg，1.79mmol)和吡啶对甲 苯磺酸盐(10mg)悬浮于对二甲苯(10ml)中。充分搅拌下，用迪安-斯达 克装置将混合物加热回流，同时连续脱水。16小时后，蒸除溶剂，产 物于硅胶上经柱色谱法纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，随后于丙酮中重结晶。 MS(m/z)：400.3(M+H)+；C25H22FN3O理论值。399.5。

步骤B：5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4-苯基丁基)-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮：将碘甲烷(22μl，0.351)加入到搅拌下的5-(4- 氟苯基)-2-(4-苯基丁基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(140mg， 0.351mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中。75分钟后，将 其蒸发并将所得产物于硅胶柱上纯化(己烷-丙酮＝3∶1；2∶1)，得到所 述标题化合物。MS(m/z)：414.3(M+H)+；C26H24FN3O理论值413.5 。

实施例44

用实施例1-43所述方法可制备下列表I中所示化合物。

表I

MS(m/z)：464.0(M)+；       MS(m/z)：479.7(M)+；

C25H23FN5O理论值：463.9    C29H26FN5O理论值479.6

MS(m/z)：498.0(M)+；       MS(m/z)：416.1(M+H)+；

C25H22FN5O理论值498.4      C24H22FN5O理论值415

MS(m/z)：464.1(M)+；.      MS(m/z)：414.0(M+H)+；

C25H23ClFN5O理论值463.9    C21H24FN5OS理论值413.5

MS(m/z)：448.3(M+H)+；     MS(m/z)：436.2(M+H)+；

C25H23F2N5O2理论值447.5    C25H30FN5O理论值435.6

MS(m/z)：448.2(M+H)+；     MS(m/z)：428.1(M+H)+；

C25H22F2N5O理论值447.3     C25H22FN5O理论值：427.5

MS(m/z)：486.1(M+H)+；     MS(m/z)：442.1(M+H)+；

C27H24FN5OS理论值485.4     C26H24FN5O理论值413.5

实施例45

用实施例1-43所述方法可制备下列表II中所示化合物，其中R11 表示3-甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-甲 基苯基、4-氯苯基和3，4-二甲基苯基。

表II

实施例46

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)- 6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法

步骤A.6-(4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶：剧烈搅拌下，将异烟酰基乙酸 乙酯(5g，25.89mmol)和硫脲(5.94g，77.64mmol)悬浮于无水对二甲苯 (100ml)中。向所述混合物中加入吡啶对甲苯磺酸盐(150mg)并用迪安 -斯达克装置回流12-16小时，同时连续脱水(0.5ml)。将反应混合物 冷却并将深褐色固体过滤，将收集到的固体悬浮于丙酮(25ml)中并过 滤。丙酮洗涤过的产物仍含有痕量硫脲，通过与热水(20-30ml)一起研 制将其除去，经过滤分离得到所述标题化合物。

MS(m/z)：206.2C9H7N3OS理论值205.3.1H- NMR(DMSO-d6)：d12.65(bm，2H，NH和SH)，8.71(m，2H， 吡啶.)，7.66(m，2H，吡啶.)，6.25(s，1H，H-5).

步骤B.3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)-嘧啶酮：将6 -(4-吡啶基)-2-硫尿嘧啶(1.5g，7.299mmol)溶于DMF(50ml)并将混 合物冷却至0℃，加入氢化钠(0.437g，0.730g 60％油悬浮液，18.2mmol) 并将反应混合物搅拌30分钟。于15分钟内滴加碘甲烷(1.2ml，2.6g， 18.25mmol)，用TLC监测二甲基化合物的形成。将反应混合物浓缩并 将残余物于硅胶柱上用己烷∶丙酮(9∶1，4∶1和2∶1)进行色谱纯化，得 到固体状所述标题化合物。

MS(m/z)：234.1 C11H11N3OS理论值：233.2；1H- NMR(CDCl3)：d8.75(m，2H，吡啶基)，7.8(m，2H， 吡啶基)，6.75(s，1H)，3.58(s，3H，N-CH3)，2.72(s， 3H，S-CH3).

步骤C.3-甲基-5-溴-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)-嘧啶 酮：将3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)-嘧啶酮(1.00g，4.29mmol) 悬浮于乙酸(24ml)并向所述澄清溶液中加入溴(0.5ml，1.5g，9.38mmol)。 将反应混合物于室温下搅拌24小时，将混合物浓缩，残余物与甲苯共 沸，直至除去所有的溴。粗产物用于下一步骤。MS(m/z)：312和 314.C11H10BrN3OS理论值311and313.1H-NMR(DMSO-d6)：d 8.75(m，2H，吡啶基)8.19(m，2H，吡啶基)，3.67(s， 3H，N-CH3)，2.80(s，3H，s-CH3).

步骤D.3-甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-甲硫 基-4(3H)-嘧啶酮：将3-甲基-5-溴-6-(4-吡啶基)-2-甲硫 基-4(3H)-嘧啶酮(1.2g，3.8mmol)悬浮于2M碳酸钠溶液(30ml)中，将 粘性浅黄色溴分散于所述反应混合物中，得到无色沉淀。向上述混合 物中加入3-三氟甲基苯硼酸(1.00g，5.27mmol)和甲苯(30ml)并将反应 混合物脱气。加入四-三苯膦Pd(0)(350mg)，将反应混合物回流8-12 小时，用TCL监测产物的形成。将混合物冷却，用甲苯(20ml)稀释并 用水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶色谱法分离产物，得 到所述标题化合物。MS(m/z)：378.4 C18H14F3N3OS理论值 377.39；1H-NMR(CDCl3)：d8.5(m，2H，吡啶基)，7.45 (s，1H)，7.17-7.25(m，3H，吡啶基和Ph-CF3)，6.95(d， 1H，Ph-CF3)，3.67(N-CH3)，2.8(S-CH3).

步骤E.3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基 苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：在圆底烧瓶中，将3-甲基 -5-(3-三氟甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)-嘧啶 酮(0.7g，1.85mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙胺(0.9ml， 6.00mmol)混合并于185℃下加热3小时。将混合物于硅胶上进行分离(二 氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵＝92∶7∶1)，得到所述标题化合物。MS(m/z)： 480，C26H24F3N5O理论值479.51；1H-NMR(CDCl3)：d8.49(m， 2H，吡啶基)，7.51-7.17(m，11H，Ph和吡啶基)，5.81 (bm，1H，NH)，3.91(m，1H，CH)，3.53(s，3H，N-CH3)， 3.35(m，2H，CH2)，2.94(dd，1H，CH2)，2.82(dd，1H， CH2).

实施例47

用相应的原料，用制备3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙氨 基)-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的方 法，可制备下列表III中所示化合物。

表III

 R30 R31 MS(m/z)  4-甲苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 426  4-三氟甲基苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 480  3-异丙基苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 454  3-氯-4-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 464  3，5-二(三氟甲基)苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 548  3，4-二氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 482  1-萘基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 462  3-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 430  3-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基  3-甲基苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基

4-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 2-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 2-噻吩基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 3，4-二甲基苯基 2(S)-氨基-3-苯基丙基 440.6 3，5-二氯苯基 3-苯基丙基 467 4-甲苯基 3-苯基丙基 411 3-三氟甲基苯基 3-苯基丙基 465 4-甲氧基苯基 3-苯基丙基 427 4-三氟甲基苯基 3-苯基丙基 465 3-氯苯基 3-苯基丙基 3-甲基苯基 3-苯基丙基 4-氯苯基 3-苯基丙基 2-氯苯基 3-苯基丙基 3-硝基苯基 3-苯基丙基 3-甲氧基苯基 3-苯基丙基 2-氟苯基 3-苯基丙基 苯并噻吩基 3-苯基丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基丙基 429 1-萘基 2-甲基-3-苯基丙基 461 3-三氟甲基苯基 2(S)-二甲氨基-3-苯 基丙基 3-甲基苯基 2(S)-二甲氨基-3-苯 基丙基 3-氯苯基 2(S)-N，N-二甲氨基- 3-苯基丙基 3-硝基苯基 2(S)-N，N-二甲氨基- 3-苯基丙基 3-甲氧基苯基 2(S)-N，N-二甲氨基- 3-苯基丙基 2-氟苯基 2(S)-N，N-二甲氨基- 3-苯基丙基

 3-三氟甲基苯基 (S)-四氢异喹啉-3- 基甲氨基 492.1  3-甲基苯基 (S)-四氢异喹啉-3- 基甲氨基 438  3，4-二甲基苯基 3-氨基-3-苯基丙胺 440.6  3-甲基苯基 3-氨基-3-苯基丙胺  苯并噻吩基 3-氨基-3-苯基丙胺  苯并呋喃基 3-氨基-3-苯基丙胺

实施例48

3-甲基-5-(4-甲亚磺酰基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基 -4(3H)-嘧啶酮：用4-甲亚磺酰基苯硼酸代替3-三氟甲基苯硼酸， 按照实施例34-D所述方法制备所述标题化合物。

实施例49

3-甲基-2-(3(S)-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲氨基)-5-(4-甲 硫基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：用3-甲基-5-(4-甲 亚磺酰基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)-嘧啶酮代替3- 甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)- 嘧啶酮并用3(S)-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲胺代替(S)-2-氨基-3 -苯基-1-丙胺，按照实施例34步骤D所述方法制备所述标题化合 物：MS(m/z)470(M+H)+。

实施例50

3-甲基-2-(3(S)-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲氨基)-5-(4-甲磺 酰基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：于23℃下，向3-甲基 -2-(3(S)-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲氨基)-5-(4-甲硫基苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(50mg，0.11mmol)的甲醇∶水(15ml∶10ml) 溶液中一次加入过硫酸氢钾制剂固体(127mg，0.21mmol)。16小时后， 将反应于氮气流下浓缩，反应混合物直接进行制备薄层色谱纯化(3个 硅胶2mm厚板；5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所述标题化合物：MS (m/z)：502(M+H)+。

实施例51

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-5 -(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐，按照一般方法，由3- 甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)- 嘧啶酮和(S)-1-苯基-1，3-丙二胺制得。反应于190℃下进行1小 时。MS(m/z)：480.0(M+H)+；C26H24F3N5O理论值。479.5(游离碱)。

实施例52

2-(((R)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐，按照一般方法，由3 -甲基-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H) -嘧啶酮和(R)-1-苯基-1，3-丙二胺制得。反应于190℃下进行3.5 小时。MS(m/z)：480.4(M+H)+；C26H24F3N5O理论值：479.5(游离碱)。

实施例53

2-氯-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮 的制备方法

步骤A：3-甲基-5(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2，4(1H，3H) -嘧啶二酮：将10N氢氧化钠(25ml)和水(50ml)加入到3-甲基-5-(3 -甲基苯基)-2-甲硫基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶二酮(16.17g， 0.05mol)的二烷(65ml)溶液中。于氩气氛下将混合物于80℃下加热16 小时，令混合物冷却至室温，用1N盐酸将pH值调至9。过滤沉淀， 用水洗涤并干燥，得到所述标题化合物。MS(m/z)：292(M-H)+； C17H15N3O2理论值：293.3。

步骤B：2-氯-3-甲基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮：将3-甲基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2，4(1H， 3H)-嘧啶二酮(12.5g，0.043mol)和磷酰氯(65ml)的混合物回流16小 时。蒸除过量的磷酰氯，随后与甲苯共沸。残余物小心地于二氯甲烷 和碳酸氢钠水溶液之间配分，有机溶液用水洗涤，干燥并蒸发，得到 所述标题化合物。MS(m/z)：312(M)+；C17H14ClN3O理论值311.8。

按照相同方法可制备 2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-5-(3- 三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮。

实施例54

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将2-氯-3-甲基-5-(3 -甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(3.34g，10.71mmol)和(S) -1-苄基-1，2-乙二胺(2.3g，15.31mmol)的乙醇(50ml)溶液于室温下 搅拌16小时。蒸除溶剂，粗产物于甲醇中重结晶。MS(m/z)：426 (M+H)+；C26H27N5O理论值425.5(游离碱)。

实施例55

2-((3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-5-(3- 甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

2-((3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-5-(3- 甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将2-氟-3-甲 基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮(228mg， 0.73mmol)和3-苯基-2，2-二甲基-1，3-丙二胺(178mg，1mmol)(按 照W.Ten Hoeve和H.Wynberg，Synth.Commun.24(15)，2215- 2221，1994所述方法制备)的乙醇(4ml)溶液于室温下搅拌16小时。蒸除 溶剂，粗产物于硅胶上进行柱色谱法纯化。MS(m/z)：454(M+H)+； C28H31N5O理论值。453.6(游离碱)。

相应地，制备了2-((3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙基)氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮 盐酸盐。MS(m/z)：508(M+H)+；C28H28F3N5O理论值507.6(游离碱)。

实施例56

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-5 -(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐的制备方法

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-5 -(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮盐酸盐：将饱和碳酸钠水溶液 (2ml)加入到2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基) -4(3H)-嘧啶酮(730mg，2mmol)和(S)-1-苯基-1，3-丙二胺(360mg， 2.4mmol)的乙醇(10ml)溶液中，混合物于室温下搅拌4小时。将其蒸发， 残余物于二氯甲烷和水之间配分，将有机溶液干燥并蒸发，随后于硅 胶上进行柱色谱(二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵＝93∶7∶0.7)。MS(m/z)： 480(M+H)+；C26H24F3N5O理论值479.5(游离碱)。

实施例57

3-甲基-2-甲硫基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮的制备方法

3-甲基-2-甲硫基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧 啶酮：将叔丁醇钾溶液(1M叔丁醇溶液，1l，1mol)滴加到搅拌下的3- 甲基苯基乙酸乙酯(178g，1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(21)溶液中。在 约4.5小时内，将4-氰基吡啶(104.11g，1mol)的N，N-二甲基甲酰胺(11) 溶液泵入所述反应混合物中，然后将反应混合物于室温下搅拌3小时， 之后在10分钟内滴加硫氰酸甲酯(68.4ml，1mol)的N，N-二甲基甲酰胺 (50ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至3℃并于10 分钟内滴加碘甲烷(62.3ml，1mol)，于室温下继续搅拌过夜。将混合物 冷却至3℃，于6小时内向反应混合物中泵入水(41)。过滤滤出沉淀， 用水洗涤并于真空烘箱中干燥，得到所述标题化合物。MS(m/z)：324 (M+H)+；C18H17N3OS理论值323.4。

实施例58

用相应的原料，按照6-(4-氟苯基)-2-甲基-1-(3-苯丙基) -7-吡啶-4-基-1H-咪唑并(1，2-a)嘧啶-5-酮的制备方法，可 制备下列表IV化合物。带有不同R11取代基的所需嘧啶酮化合物可按 照上述一般方法制备。

表IV

R11 R21 3，5-二氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基

3-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-苯丙基 3-甲苯基 3-苯丙基 3-氯苯基 3-苯丙基 3-氯-4-氟苯基 3-苯丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-苯丙基 4-氟苯基 3-苯丙基 3，4-二氯苯基 3-苯丙基 1-萘基 3-苯丙基 3-氟苯基 3-苯丙基 2-萘基 3-苯丙基 正丁基 3-苯丙基 2-噻吩 3-苯丙基 3-噻吩 3-苯丙基 3-氨基苯基 3-苯丙基 2-(5-氯噻吩) 3-苯丙基 3，5-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基

2-萘基 3-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基

3-异丙基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基

2-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基

3-氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

3-氨基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

实施例59

用适宜原料和下列方法可制备表V所述化合物：用上述一般方法 可制备带有不同R11取代基的所需嘧啶酮化合物。如上所述可制备R21 是氢的稠合的6，5环系。用适宜的氨基保护基(Boc基团)，利用相应 的醛经还原氨基化反应可引入其他R21基团。例如，如文献中所述 (Konieczny和Cushman Tetrahedron Lett 6939，1992)。由相应的 Weinreb酰胺经用氢化锂铝还原可制备N-Boc-苯丙氨基醛。然后， 所述N-Boc-苯丙氨基醛可以用三乙酰氧基氢硼化物与氨基反应。另 外，N-Boc-苯丙氨基醇的醇可以在Mitsunobu条件下(三苯膦，偶氮 二甲酸二异丙基酯)活化并与6，5稠合环系的氨基反应，随后脱除Boc 基团(三氟乙酸)。

表V

 R11 R21  3，5-二氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  4-甲氧基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  3-甲苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  3-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  4-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  2-萘基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  正丁基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  2-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  3-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基  3-氨基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基

2-(5-氯噻吩) 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-苯丙基 3-甲苯基 3-苯丙基 3-氯苯基 3-苯丙基 3-氯-4-氟苯基 3-苯丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-苯丙基 4-氟苯基 3-苯丙基 3，4-二氯苯基 3-苯丙基 1-萘基 3-苯丙基 3-氟苯基 3-苯丙基 2-萘基 3-苯丙基 正丁基 3-苯丙基 2-噻吩 3-苯丙基 3-噻吩 3-苯丙基 3-氨基苯基 3-苯丙基 2-(5-氯噻吩) 3-苯丙基 3，5-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基

3-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基

3-氯-4-氟苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(R)-3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基

2-(5-氯噻吩) 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基

4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩)  2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

实施例60

用适宜原料和上述方法可制备表VI所述化合物。

表VI

R11 R21 3，5-二氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-苯丙基 3-甲苯基 3-苯丙基 3-氯苯基 3-苯丙基 3-氯-4-氟苯基 3-苯丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-苯丙基 4-氟苯基 3-苯丙基 3，4-二氯苯基 3-苯丙基 1-萘基 3-苯丙基 3-氟苯基 3-苯丙基 2-萘基 3-苯丙基

正丁基 3-苯丙基 2-噻吩 3-苯丙基 3-噻吩 3-苯丙基 3-氨基苯基 3-苯丙基 2-(5-氟噻吩) 3-苯丙基 3，5-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基

3-氯-4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩)  3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基

2-(5-氯噻吩) 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基

4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基

3，5-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

实施例61

用适宜原料和上述方法可制备表VII所述化合物。

表VII

R11 R21 3，5-二氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-苯丙基 3-甲苯基 3-苯丙基 3-氯苯基 3-苯丙基 3-氯-4-氟苯基 3-苯丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-苯丙基 4-氟苯基 3-苯丙基 3，4-二氯苯基 3-苯丙基 1-萘基 3-苯丙基 3-氟苯基 3-苯丙基 2-萘基 3-苯丙基 正丁基 3-苯丙基 2-噻吩 3-苯丙基 3-噻吩 3-苯丙基 3-氨基苯基 3-苯丙基 2-(5-氯噻吩) 3-苯丙基 3，5-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基

4-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基

正丁基 3-氨基-3-苯基-丙基

2-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基

3-氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基

3-氨基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

3，5-二三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

实施例62

用适宜原料，利用3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲 基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法，可制备表VIII所述化 合物。

表VIII

R11 R21 3，5-二氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基

2-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(S)-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-苯丙基 3-甲苯基 3-苯丙基 3-氯苯基 3-苯丙基 3-氯-4-氟苯基 3-苯丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-苯丙基 4-氟苯基 3-苯丙基 3，4-二氯苯基 3-苯丙基 1-萘基 3-苯丙基 3-氟苯基 3-苯丙基 2-萘基 3-苯丙基 正丁基 3-苯丙基 2-噻吩 3-苯丙基 3-噻吩 3-苯丙基 3-氨基苯基 3-苯丙基 2-(5-氯噻吩) 3-苯丙基 3，5-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-甲基-3-苯基-丙基

2-萘基 3-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 3-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 3-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 3-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 3-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基

3-异丙基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2(R)-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基

2-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-2-氨基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 1-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-萘基 2-甲基-3-苯基-丙基 正丁基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-甲基-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-甲基-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-甲基-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基

3-氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氨基苯基 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N，N-二甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-甲氧基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-异丙基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-甲苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氯-4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，5-二三氟甲基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3，4-二氯苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 4-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 1-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-氟苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-萘基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 正丁基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 3-噻吩 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

3-氨基苯基 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基 2-(5-氯噻吩) 2-(N-甲氨基)-3-苯基-丙基

实施例63

2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3-甲基-5-(4-氟苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法

步骤A.2-((2-溴苯甲基)氨基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-3 -甲基-4(3H)-嘧啶酮：将所述化合物3-甲基-5-(4-氟苯基)-6-(4- 吡啶基)-2-甲硫基-4(3H)-嘧啶酮(470mg，1.44mmol)溶于甲醇∶水混 合物(1.8∶1，40ml和22.5ml)中，向冷却的(4℃)反应混合物中加入过一 硫酸钾(OXONE Aldrich)，然后反应在室温下继续进行16小时。将反 应混合物浓缩，用二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤，Na2SO4干燥并浓 缩。残余物(500mg)和邻-溴苄基胺于1，4-二烷(20ml)中混合，将澄清 溶液于85℃下加热18小时，反应进行中用TLC监测。将反应混合物 浓缩并于硅胶柱上进行色谱分离，得到所述标题化合物。MS(m/z)：466.9 C23H28BrFN4O理论值：465.33 1H-NMR(CDCl3)：d8.49(dd，2H， 吡啶基)，7.67-6.81(m，12H，Ph和吡啶基)，5.44(t， 1H，NH)，4.92(d2H， CH2-Ph)，3.6(s，3H，N-CH3).

步骤B.2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3-甲基-5-(4- 氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮：将2-((2-溴苯甲基)氨基) -5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮(175mg， 0.38mmol)悬浮于2M碳酸钠溶液(12ml)和3-三氟甲基苯-硼酸(170mg， 0.89mmol)中，向上述混合物中加入甲苯(12ml)并且将反应混合物脱气， 加入催化剂四三苯膦Pd(0)(50mg)。将反应混合物回流16小时，产物 的形成过程用TLC监测，然后将其冷却，用甲苯(12ml)稀释并用水洗 涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩并将产物经硅胶色谱法纯化，得到所 述标题化合物。

MS(m/z)：531.1 C30H22F4N4O理论值530.53；1H-NMR(CDCl3)：d 8.43(m，2H，吡啶基)，7.69-7.12(m，8H，Ph)，7.11-6.88 (m，6H，吡啶基和Ph-CF3)，4.85(m，3H，CH2-Ph和NH)， 3.32(N-CH3).

实施例64

用相应的原料，利用2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3 -甲基-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方 法，可制备下列表IX所述化合物。

表IX

R11 R40 4-氟苯基 3，5-二氯苯基 4-氟苯基 4-甲苯基 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 4-三氟甲基苯基 4-氟苯基 3-异丙基苯基 4-氟苯基 3-甲苯基 4-氟苯基 3-氯苯基 4-氟苯基 3-氯-4-氟苯基 4-氟苯基 3，5-二三氟甲基苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 3，4-二氯苯基 4-氟苯基 1-萘基 4-氟苯基 3-氟苯基

4-氟苯基 2-萘基 4-氟苯基 正丁基 4-氟苯基 2-噻吩 4-氟苯基 3-噻吩 4-氟苯基 3-氨基苯基 4-氟苯基 2-(5-氯噻吩) 3-三氟甲基苯基 3，5-二氯苯基 3-三氟甲基苯基 4-甲苯基 3-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 4-甲氧基苯基 3-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 3-异丙基苯基 3-三氟甲基苯基 3-甲苯基 3-三氟甲基苯基 3-氯苯基 3-三氟甲基苯基 3-氯-4-氟苯基 3-三氟甲基苯基 3，5-二三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 4-氟苯基 3-三氟甲基苯基 3，4-二氯苯基 3-三氟甲基苯基 1-萘基 3-三氟甲基苯基 3-氟苯基 3-三氟甲基苯基 2-萘基 3-三氟甲基苯基 正丁基 3-三氟甲基苯基 2-噻吩 3-三氟甲基苯基 3-噻吩 3-三氟甲基苯基 3-氨基苯基 3-三氟甲基苯基 2-(5-氯噻吩)

实施例65

用相应的原料，利用2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3 -甲基-5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方 法，可制备下列表X所述化合物。

表X

R11 R40 4-氟苯基 3，5-二氯苯基 4-氟苯基 4-甲苯基 4-氟苯基 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 4-三氟甲基苯基 4-氟苯基 3-异丙基苯基 4-氟苯基 3-甲苯基 4-氟苯基 3-氯苯基 4-氟苯基 3-氯-4-氟苯基 4-氟苯基 3，5-二三氟甲基苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 3，4-二氟苯基 4-氟苯基 1-萘基 4-氟苯基 3-氟苯基 4-氟苯基 2-萘基 4-氟苯基 正丁基 4-氟苯基 2-噻吩 4-氟苯基 3-噻吩 4-氟苯基 3-氨基苯基 4-氟苯基 2-(5-氯噻吩) 3-三氟甲基苯基 3，5-二氯苯基 3-三氟甲基苯基 4-甲苯基 3-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 4-甲氧基苯基

3-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 3-异丙基苯基 3-三氟甲基苯基 3-甲苯基 3-三氟甲基苯基 3-氯苯基 3-三氟甲基苯基 3-氯-4-氟苯基 3-三氟甲基苯基 3，5-二三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 4-氟苯基 3-三氟甲基苯基 3，4-二氯苯基 3-三氟甲基苯基 1-萘基 3-三氟甲基苯基 3-氟苯基 3-三氟甲基苯基 2-萘基 3-三氟甲基苯基 正丁基 3-三氟甲基苯基 2-噻吩 3-三氟甲基苯基 3-噻吩 3-三氟甲基苯基 3-氨基苯基 3-三氟甲基苯基 2-(5-氯噻吩)

实施例66

用相应的原料，利用2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3-甲基- 5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮的制备方法，可制备下列表XI 所述化合物。

表XI

R11 R40 4-氟苯基 3，5-二氯苯基 4-氟苯基 4-甲苯基

4-氟苯基 4-甲氧基苯基 4-氟苯基 4-三氟甲基苯基 4-氟苯基 3-异丙基苯基 4-氟苯基 3-甲苯基 4-氟苯基 3-氯苯基 4-氟苯基 3-氯-4-氟苯基 4-氟苯基 3，5-二三氟甲基苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 3，4-二氯苯基 4-氟苯基 1-萘基 4-氟苯基 3-氟苯基 4-氟苯基 2-萘基 4-氟苯基 正丁基 4-氟苯基 2-噻吩 4-氟苯基 3-噻吩 4-氟苯基 3-氨基苯基 4-氟苯基 2-(5-氯噻吩) 3-三氟甲基苯基 3，5-二氯苯基 3-三氟甲基苯基 4-甲苯基 3-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 4-甲氧基苯基 3-三氟甲基苯基 4-三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 3-异丙基苯基 3-三氟甲基苯基 3-甲苯基 3-三氟甲基苯基 3-氯苯基 3-三氟甲基苯基 3-氯-4-氟苯基 3-三氟甲基苯基 3，5-二三氟甲基苯基 3-三氟甲基苯基 4-氟苯基 3-三氟甲基苯基 3，4-二氯苯基 3-三氟甲基苯基 1-萘基 3-三氟甲基苯基 3-氟苯基

3-三氟甲基苯基 2-萘基 3-三氟甲基苯基 正丁基 3-三氟甲基苯基 2-噻吩 3-三氟甲基苯基 3-噻吩 3-三氟甲基苯基 3-氨基苯基 3-三氟甲基苯基 2-(5-氯噻吩)

实施例67

生物试验

下列试验用于阐明本发明化合物抑制TNF-α和IL-1-β产生的能 力。第二个试验是在口服所述试验化合物后，对小鼠中TNF-α和/或 IL-1-β的抑制作用进行测定。第三个试验，是一个胰高血糖素结合抑 制的体外试验，可用于阐明本发明化合物抑制胰高血糖素结合能力。 第四个试验，是一个环氧合酶(COX-1和COX-2)抑制活性体外试验， 可用于阐明本发明化合物抑制COX-1和/或COX-2能力。

脂多糖活化的单核细胞TNF产生试验

单核细胞的分离

通过用细菌脂多糖(LPS)活化的单核细胞，对试验化合物体外抑制 TNF产生能力进行评价。由当地血库获取新鲜的残余的白细胞源(血小 板去除法的副产物)，并在Ficol-Paque Plus(Pharmacia)上通过密度梯 度离心，分离出外周血单核细胞(PBMC)。以2×106/ml的浓度，将PBMC 悬浮于补充有2％FCS、10mM，0.3mg/ml谷氨酸盐、100U/ml青霉素 G和100mg/ml硫酸链霉素(完全培养基)的DMEM中。将细胞置于Falcon 平底96孔培养皿中(200μl/孔)并于6％ CO2和37℃下培养过夜。用200 μl/孔新鲜培养基清洗，除去未粘连的细胞。将含有粘连细胞(～70％单 核细胞)的孔用100μl新鲜培养基再填充。

试验化合物贮存液的制备

将试验化合物溶于DMZ。将化合物的贮存液制成起始浓度为10-50 μM。最初，将贮存液用完全培养基稀释至20-200μM，然后用完全 培养基制备每个化合物的9个两倍连续稀释液。

用试验化合物处理细胞并用脂多糖活化TNF的产生

将100微升每种试验化合物的稀释液加入到含有粘连单核细胞和 100μl完全培养基的微滴定孔中。将单核细胞与试验化合物一起培养60 分钟，此时，向每孔中加入含有30ng/ml由大肠杆菌K532所得脂多糖 的25μl完全培养基。将各孔再培养4小时，然后除去培养物上清液， 用ELISA测定上清液中存在的TNF的数量。

TNF ELISA

将平底96孔Corning High Binding ELISA培养皿用150μl/孔3μ g/ml鼠抗-人TNF-αMAb(R&D Systems#MAB210)覆盖过夜(4℃)。 然后于室温下，将各孔用200μl/孔补充有20mg/ml BSA(标准ELISA 缓冲液：20mM，150mM NaCl，2mM CaCl2，0.15mM硫柳汞，pH7.4)的 无CaCl2ELISA缓冲液阻断1小时。清洗培养皿并用100μl试验上清 液(稀释1∶3)或标准液再填满。标准液由11个1ng/ml重组人TNF贮 存液(R&D Systems)的1.5倍连续稀释液构成。于定轨摇床(300rpm)上， 将培养皿于室温下孵育1小时，清洗并用100μl/孔以4∶1比例生物素 化的0.5μg/ml羊抗-人TNF-α(R&D systems％AB-210-NA)再填满。 将培养皿孵育40分钟，清洗并用100μl/孔0.02μg/ml碱性磷酸酶-共 轭的链霉抗生物素(Jackson Immuno Research#016-050-084)再填满。将 培养皿孵育30分钟，清洗并用200μl/孔1mg/ml对硝基苯基磷酸酯再 填满。30分钟后，在Vmax培养皿读数器上于405nm下读取培养皿数据。

数据分析

将标准曲线数据调整为二级多项式并通过解该浓度方程式由它们的 OD值确定未知的TNF-α浓度。用二级多项式，绘制TNF浓度对试验 化合物浓度图。然后用该方程式计算引起50％TNF产生抑制时试验化 合物的浓度。

用本领域技术人员公知的方法，通过测定IL-1β、IL-6和/或IL-8 的浓度，表明本发明化合物还可抑制LPS-诱导的单核细胞释放IL-1β、 IL-6和/或IL-8。按照与上述有关LPS诱导的单核细胞释放TNF-α的 试验所述相似方法，用本领域技术人员公知的方法，通过测定IL-1β、 IL-6和/或IL-8的浓度，表明本发明化合物还可抑制LPS诱导的单核 细胞释放IL-1β、IL-6和/或IL-8。这样，本发明化合物可降低被升高 的TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8浓度。将此类炎症细胞因子被升高的 水平降低到基础水平或再低，对于控制、缓解病程以及改善许多疾病 是有利的。本发明所有化合物可用于疾病的治疗方法中，其中对于在 本文所述TNF-α-介导的疾病整个定义范围内，TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8起着重要作用。

对小鼠LPS-诱导的TNF-α产生的抑制作用

在注射脂多糖(2mg/kg，I.V.)之前，给雄性DBA/1LACJ小鼠施用赋 形剂或于赋形剂(赋形剂由0.5％在0.03N HCl中的西黄蓍胶构成)中的 试验化合物。注射LPS后90分钟，采集血液并用ELISA对血浆中的 TNF水平进行分析。

在单核细胞试验(LPS诱导的TNF释放)中，下列化合物具有活性， 其IC50值为20μM或更低：

2-(2，6-二氯苄基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮

2-(丁氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮

2-(苄氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-((R-1-苯乙基)氨基)-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮

2-(2-(2-氯苯基)-乙氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(2-(4-氟苯基)-乙氨基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-((2-羟基-2-苯基)-乙氨基)-3-甲基-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯丙基)-氨基)-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((1-甲基-3-苯丙基)-氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((R-1-甲基-3-苯丙基)-氨基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-苯氨基乙基)-氨基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-((3-咪唑基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-(3-(吡咯烷-1- 基)-丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮

3，6-二苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮

6-(4-甲基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮

6-(4-乙基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮

6-(2，4-二甲基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮

3-苯基-4-(4-吡啶基)-6-(2-噻吩基)-2(1H)-吡啶酮

6-(2-呋喃基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((R)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-乙基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((2-氨甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基- 6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(3-(2-甲苯基)丙基)-氨基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((R，S)-2-氨基-3-(2’-氟苯基) -丙基-氨基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-正丁氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯 基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-乙基-5-(4-氟苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3-甲基-5-(4-氟苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(4-甲苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(4-三氟甲基苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-异丙基苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-氯苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3，5-二(三氟甲 基)苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3，4-二氯苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(1-萘基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-氟苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-三氟甲基苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(3，5-二氯苯基)-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(4-甲苯基)-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(4-三氟甲基苯基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-氟苯基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)-5-(1-萘基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)- 氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基- 5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-羟基乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨 基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-吡咯烷基-3-苯基丙基)-氨基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((S)-3-苄基哌嗪基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((R)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((R)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-甲苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲 基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氯苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲 基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-5-(3，4-二甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((2R，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((2S，3S)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-3-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((R)-3-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异喹啉 -3基甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异喹啉-3-基甲氨基)- 5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异喹 啉-3-基甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-5-(4-甲硫基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异 喹啉-3-基甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲基 苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-((3-羟基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6- (4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5- (3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(3-氯苯基)-2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5 -(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5 -(3-氯苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6 -(4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(((S)-2-N-甲氨基-3-苯基丙基) -氨基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮。

在单核细胞试验(LPS诱导的TNF释放)中，下列化合物具有活性， 其IC50值为5μM或更低：

2-(2，6-二氯苄基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮

2-(苄氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H) -嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-((R-1-苯乙基)氨基)-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮

2-(2-(2-氯苯基)-乙氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(2-(4-氟苯基)-乙氨基)-3-甲基-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((3-苯丙基)-氨基)-6-(4-吡啶 基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((1-甲基-3-苯丙基)-氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((R-1-甲基-3-苯丙基)-氨基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-苯氨基乙基)-氨基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-(3-(吡咯烷-1- 基)-丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮

6-(4-乙基苯基)-3-苯基-4-(4-吡啶基)-2(1H)-吡啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((R)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-乙基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)- 3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((2-氨甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基- 6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(3-(2-甲苯基)丙基)-氨基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((R，S)-2-氨基-3-(2’-氟苯基) -丙基-氨基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-正丁氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯 基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-乙基-5-(4-氟苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-乙基-5-(4-氟苯基)-2-((2-甲基-3-苯基丙基)氨基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((2-(3-三氟甲基苯基)苯甲基)氨基)-3-甲基-5-(4-氟苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(4-甲苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(4-三氟甲基苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-异丙基苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-氯苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3，5-二(三氟甲 基)苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3，4-二氯苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(1-萘基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-氟苯基)-6 -(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2(S)-氨基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-三氟甲基苯 基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(3，5-二氯苯基)-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(4-甲苯基)-6-(4-吡啶基) -4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基)-6-(4-吡 啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(3-苯基丙基氨基)-5-(4-三氟甲基苯基)-6-(4- 吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)-5-(3-氟苯基)-6- (4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-2-(2-甲基-3-苯基丙基氨基)-5-(1-萘基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)- 氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-甘氨酰基氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基- 5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-羟基乙酰氨基-3-苯基丙基)-氨 基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-2-吡咯烷基-3-苯基丙基)-氨基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((S)苄基哌嗪基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3- 甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3 -甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((R)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-3-甲 基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((R)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)- 5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-甲苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡 啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲基苯基) -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲 基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-((3-氨基-3-(2-氯苯基)丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲 基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-3-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6-(4-吡啶 基)-5-(3，4-二甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((2R，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((2S，3 S)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4- 氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((S)-3-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-(((R)-3-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异喹啉 -3-基甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异喹啉-3-基甲氨基)- 5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-5-(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异喹 啉-3-基甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮

3-甲基-5-(4-甲硫基苯基)-6-(4-吡啶基)-2-((S)-四氢异 喹啉-3-基甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5-(3-甲基 苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-2-((3-羟基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基 -6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基)-6-(4 -吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基)-氨基)-5-(4-氟苯基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6- (4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5- (3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(3-氯苯基)-2-(((S)-2-N-异丙氨基-3-苯基丙基)-氨基) -3-甲基-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5 -(3-甲基苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-5 -(3-氯苯基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮

2-(((S)-2-N，N-二甲氨基-3-苯基丙基)-氨基)-3-甲基-6 -(4-吡啶基)-5-(3-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮

5-(4-氟苯基)-3-甲基-2-(((S)-2-N-甲氨基-3-苯基丙基) -氨基)-6-(4-吡啶基)-4(3H)-嘧啶酮。

在炎症，包括角叉菜胶爪水肿、胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂关 节炎的动物模型中，例如角叉菜胶爪水肿模型(C.A.Winter等人，Proc. Soc.Exp.Biol.Med.(1962)vol111，p544；K.F.Swingle，in R.A. Scherrer和M.W.Whitehouse，Eds.，Antiinflammatory Agents，Chemistry 和Pharmacology，vol.13-II，Academic，New York，1974，p.33)和胶 原蛋白诱导的关节炎(D.E.Trentham等人，J.Exp.Med.(1977)Vol.146， p.857；J.S.Courtenay，Nature(New Biol.)(1980)，Vol283，p666) 本发明化合物均可表现出抗炎特性。

用CHO/hGLUR细胞进行125I-胰高血糖素结合筛选

该试验公开于WO97/16442中，该文献全文并入本文作为参考。

试剂

所述试剂可如下所述制备：(a)制备新鲜的1M邻二氮杂菲(Aldrich) (198.2mg/ml乙醇)；(b)制备新鲜的0.5M DTT(Sigma)；(c)蛋白酶抑制 剂混合物(1000X)：每毫升DMSO含5mg亮抑蛋白酶肽、10mg苄脒、 40mg杆菌肽和5mg大豆胰蛋白酶抑制剂并将等分试样于-20℃下贮存； (d)250μM人胰高血糖素(Peninsula)：将0.5mg的一小瓶溶于575μl 0.1N乙酸(对于非特异性结合试验，1μl产生的最终浓度为1μM) 并于-20℃下贮存等分试样；(e)试验缓冲液：20mM Tris(pH7.8)、1mM DTT和3mM邻二氮杂菲；(f)含0.1％BSA的试验缓冲液(仅用于稀释 标记；试验中最终浓度为0.01％)：10μl 10％BSA(热灭活)和990μl 试验缓冲液；(g)125I-胰高血糖素(NEN，受体级，2200Ci/mmol)：用 含BSA的试验缓冲液稀释至50,000cpm/25μl(试验中最终浓度为约 50pM)。

试验CHO/hGLUR细胞的收获

1.由融合烧瓶中除去培养基，然后分别用PBS(Ca，无Mg)和Enzyme -free Dissociation Fluid(Specialty Media，Inc.)分别各清洗一次。

2.加入10ml Enzyme-free Dissoc.Fluid并于37℃下保温约4分 钟。

3.使细胞分离，研制，取等分试样计数并将剩余物于1000rpm下 离心5分钟。

4.将粒状沉淀以75000个细胞/100μl再悬浮于试验缓冲液中。

以相同的试验量，用CHO/hGLUR细胞的膜制剂代替全细胞。以 每批为基础，测定膜制剂的最终蛋白浓度。

试验

在式I化合物存在下，通过测定125I-胰高血糖素结合的减少可以确 定对胰高血糖素结合的抑制作用。所述试剂如下组合：

化合物/ 赋形剂     250μM     胰高血糖素   125I-   胰高血糖系   CHO/hGLUR   细胞   总结合   +   非特异性结   合化合物 --/5μl 5μl/-- --/5μl     --     --     1μl   25μl   25μl   25μl   100μl   100μl   100μl

于振摇器上在275rpm 22℃下，将混合物孵育60分钟。混合物经 预先润湿(0.5％聚乙烯亚胺(PEI))的GF/C过滤器用Innotech Harvester 或Tomtec Harvester过滤，用冰冷却的20mM Tris缓冲液(pH7.8)清洗 四次。用γ-闪烁计数器测定过滤器的放射性。

如此也表明，本发明化合物可抑制胰高血糖素与胰高血糖素受体 的结合。

环氧合酶活性试验

通过将人单核白细胞系THP-1接触佛波醇酯异化，仅表达COX-1； 人骨肉瘤细胞系143B主要表达COX-2。将THP-1细胞在补充有10％ FBS的RPMI完全培养基中进行常规培养，而人骨肉瘤细胞(HOSC)在 补充有10％牛胎血清最低基础培养基(MEM-10％FBS)中进行培养；所 有细胞在含有5％CO2湿润条件下于37℃下孵育。

COX-1试验

准备COX-1试验，将THP-1细胞生长至融合，以1∶3拆分到 含2％FBS和10mM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(TPA)的RPMI 中，并在振摇器上孵育48小时，防止其附着。将细胞制成粒状沉淀并 以2.5×106个细胞/ml的浓度再悬浮于Hank′s Buffered Saline(HBS)中， 以5×105个细胞/ml的密度加入到96孔培养皿中。用HBS稀释试验化 合物并加入到所需的最终浓度，将细胞再孵育4小时。加入花生四烯 酸，达到最终浓度为30mM，将细胞于37℃下孵育20分钟，如下所述 测定酶活性。

COX-2试验

对于COX-2试验，将次融合HOSC进行胰蛋白酶消化并以3×106 个细胞/ml再悬浮于含有1ng人IL-1b/ml的MEM-FBS中，以每孔 3×104个细胞的密度加到96孔组织培养皿中，在振摇器上孵育1小时， 以使细胞平均分布，随后再静止孵育2小时，令其附着。然后用含有2％ FBS(MEM-2％FBS)和1ng人IL-1b/ml的MEM替代培养基，将所 述细胞孵育18-22小时。随后用190ml MEM替代培养基，加入10ml 用HBS稀释的试验化合物，达到所需浓度并将细胞孵育4小时。除去 上清液，用含30mM花生四烯酸的MEM替代，将细胞于37℃下孵育 20分钟，如下所述测定酶活性。

COX的活性测定

与花生四烯酸一起孵育后，通过加入1N HCl，随后用1N NaOH 中和使反应停止，离心出粒状细胞碎片。用市售获得的ELISA(Neogen #404110)通过测定PGE2浓度来确定HOSC和THP-1两种细胞上清液中 环氧合酶的活性。用PGE2标准曲线校准，并用市售获得的COX-1和 COX-2抑制剂作标准对照。

因此，本发明所述化合物或药物组合物可用于预防和治疗类风湿 性关节炎；佩吉特病；骨质疏松症；多发性骨髓瘤；眼色素层炎；急 性和慢性骨髓性白血病；胰腺β细胞破坏；骨关节炎；类风湿性骨髓 炎；痛风性关节炎；肠炎疾病；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；牛皮癣； 节段性回肠炎；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎；过敏；接触性皮炎；哮 喘；肌肉退化；恶病质；赖特尔综合征；I型和II型糖尿病；骨吸收疾 病；移植物抗宿主反应；局部缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化；脑外 伤；早老性痴呆；中风；心肌梗塞；多发性硬化；脑型疟；脓毒病； 脓毒性休克；中毒性休克综合征；因感染引起的肌病，发烧。对于均 对TNF-α和/或IL-1的抑制作用或胰高血糖素拮抗剂敏感的HIV-1、 HIV-2、HIV-3、细胞肥大病毒(CMV)、流行感冒、腺病毒、疱疹病毒(包 括HSV-1、HSV-2)和带状疱疹，本发明所述化合物和方法也具有良 好作用。

本发明所述化合物还具有止痛特性并且可用于治疗疼痛疾病，例 如因IL-1过量引起的痛觉过敏。本发明所述化合物还可通过抑制人花 生四烯酸/前列腺素作用路径中的酶，包括环氧合酶(WO 96/03387，全文 并入本文作为参考)阻止前列腺素的产生。

由于本发明所述化合物能够降低TNF-α和IL-1的浓度或者抑制 胰高血糖素与其受体的结合，因此它们还可用于与阻断这类作用相关 的生理研究的试验方法中。

本发明所述方法包括，给需要降低TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8 水平和/或降低血糖水平的受治疗者(即动物，优选哺乳动物，最优选人) 和/或可能患有类风湿性关节炎；佩吉特病；骨质疏松症；多发性骨髓 瘤；眼色素层炎；急性和慢性骨髓性白血病；胰腺β细胞破坏；骨关 节炎；类风湿性骨髓炎；痛风性关节炎；肠炎疾病；成人呼吸窘迫综 合征(ARDS)；牛皮癣；节段性回肠炎；变应性鼻炎；溃疡性结肠炎； 过敏；接触性皮炎；哮喘；肌肉退化；恶病质；赖特尔综合征；I型和 II型糖尿病；骨吸收疾病；移植物抗宿主反应；早老性痴呆；中风； 心肌梗塞；局部缺血再灌注损伤；动脉粥样硬化；脑外伤；多发性硬 化；脑型疟；脓毒病；脓毒性休克；中毒性休克综合征；因感染引起 的肌痛，和发烧的受治疗者，或者感染HIV-1、HIV-2、HIV-3、细胞肥 大病毒(CMV)、流行感冒、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)和 带状疱疹的受治疗者施用有效量的本发明化合物、其药物上可接受的 盐，或者药物组合物。

另外，本发明还包括本发明化合物或其药物上可接受的盐在制备 治疗急性或慢性TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病，包括上 述疾病的药物中的应用。而且，本发明所述化合物还可用于制备止痛 药和治疗疼痛疾病例如病觉过敏的药物。本发明所述化合物还可用于 制备通过抑制人花生四烯酸/前列腺素作用路径中的酶以阻止花生四烯 酸产生的药物。

另外，本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包括有效降低 TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8的量和/或有效降低血糖水平量的本发 明化合物和药物上可接受的载体或稀释剂，并且如果需要还可含有其 他活性成份。本发明所述化合物可通过任何适宜的方式，优选以药物 组合物适宜的方式，并且以有效治疗剂量施用。本发明所述化合物的 有效治疗剂量需要阻止疾病的发展或者防止与所述疾病相关的组织损 伤，这是本领域普通技术人员用常规方法容易确定的。

对于TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8介导的疾病和/或高血糖症的治 疗，可以以含有常规药物上可接受的载体、佐剂和赋形剂的单位剂型 通过口服、非肠道、通过喷雾吸入、直肠或局部施用本发明所述化合 物。本文所用术语非肠道包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、输注方 法或腹膜内。

用本发明所述化合物和/或本发明组合物治疗TNF-α、IL-1、IL-6 和IL-8介导的疾病和/或高血糖症的剂量范围可基于各种不同因素，这 些因素包括疾病的类型、患者的年龄、体重、性别、身体状况、疾病 的严重程度、用药方式和所用特定化合物。这样，所述剂量范围可以 在很宽范围内变化，但通常用常规方法即可确定。可用于本文所述所 有应用方法的剂量规则为每天每公斤体重约0.01mg-30mg，优选约 0.1mg-10mg/kg，更优选约0.25mg-1mg/kg。

按照药剂学常规方法，可将本发明所述药物活性化合物进行加工， 制成适于患者包括人及其他动物施用的药物制剂。

口服施用时，所述药物组合物可以是例如胶囊剂、片剂、悬浮液 或液剂。所述药物组合物优选制备成含有给定所述活性成份的单位剂 型。例如，它们可含有约1-2000mg，优选约1-500mg，更优选约5-150mg 活性成份。对于人或其他动物，适宜的日剂量可以根据患者的情况及 其他因素而变化，但可再次用常规方法确定。

所述活性成份还可以以含有适宜载体包括生理盐水、葡萄糖或水 的组合物形式经注射施用。非肠道施用的日剂量范围为总体重的约0.1 -30mg/kg，优选约0.1-10mg/kg，并且更优选约0.25-1mg/kg。

注射剂例如无菌注射水剂或油性悬浮剂可用适宜的分散剂或润湿 剂和悬浮剂按照公知方法配制。所述无菌注射剂还可以是无毒的非肠 道施用可接受的稀释剂或溶剂的注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇 溶液。可供施用的可接受的载体和溶剂是水、生理食盐水和等渗氯化 钠溶液。另外，无菌不挥发油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，任 何温和的不挥发油均可使用，包括合成的单-或二甘油酯。另外，在注 射剂中也可使用脂肪酸例如油酸。

直肠用药的栓剂可通过将所述药物与通常温度下为固体，而在直 肠内为液体并因此在直肠中熔融同时释放出所述药物的适宜的无刺激 赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合制备。

本发明活性成份的适于局部施用的剂量为0.1mg-150mg，每日施 用1-4次，优选一次或两次。局部施用时，所述活性成份占所述制剂 的0.001-10％w/w例如1％-2％(重量比)，尽管其所占比例可大于 10％w/w，但优选不大于5％w/w，并且更优选占所述制剂的0.1％- 01％。

适于局部施用的制剂包括适于经皮肤渗透的液体或半液体(例如擦 剂、洗剂、软膏剂、乳剂或糊剂)适于眼、耳或鼻施用的滴剂。

用药时，本发明所述化合物通常与一种或多种同所述用药方式相 适宜的佐剂混合。所述化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素 酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、二氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、 阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并可 制成常规施用的片剂或胶囊剂。另外，本发明化合物可溶于生理盐水、 水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉花籽油、芝麻油、 西黄蓍胶和/或各种缓冲液。其他佐剂和用药方式是药物领域公知的。 所述载体或稀释剂可包括缓释材料，例如单独或与蜡混合的硬脂酸单 甘油酯或硬脂酸二甘油酯，或者本领域公知的其他材料。

所述药物组合物可以配制成固体形式(包括颗粒剂、粉剂或栓剂)或 液体形式(例如溶液、悬浮液或乳液)。所述药物组合物可进行常规的药 物操作例如灭菌和/或可含有常规佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、 乳化剂、缓冲液等。

适于口服的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中，所述活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如 蔗糖、乳糖或淀粉混合。在通常情况下，除了惰性稀释剂以外的其他 物质，此类急性还可含有例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和 丸剂的情况下，所述剂型还可含有缓冲剂。片剂和丸剂还可再用肠溶 包衣。

适于口服的液体剂型可包括含有本领域常用惰性稀释剂例如水的 药物上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组合物还可 含有佐剂例如润湿剂、甜味剂、调味剂和香料。

本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学异 构体形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。按照常规方法， 通过拆分外消旋混合物，例如通过形成非对映体盐、通过用光学活性 酸或碱处理，可获得所述光学异构体。适宜的酸的实例是酒石酸、二 乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸， 然后通过结晶分离所述非对映体混合物，随后由该盐中游离出所述光 学活性碱。分离光学异构体的另一种方法包括，利用最佳选择的手性 色谱柱，以最大限度地分离对映体。另一种可供使用的方法包括，通 过将本发明化合物与光学纯的酸反应，合成无活性形式或光学纯异氰 酸酯形式的共价非对映体分子，所述合成的非对映体可经常规方法例 如色谱法、蒸馏法、结晶法或升华法分离，然后水解，释放出所述对 映异构体纯的化合物。用光学活性原料同样可以获得本发明光学活性 化合物。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

本发明所述化合物可以以与无机酸或有机酸生成的盐的形式使 用。所述盐包括，但不仅限于，下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、 樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基磺 酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳 酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸 盐、果酸盐、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸 盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一 烷酸盐。另外，碱性含氮基团可以用如低级烷基卤化物的试剂季铵化， 例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷 基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，长链卤化物例如癸基、 月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物 如苄基、苯乙基溴化物等。这样，可获得水溶或油溶的或者可分散的 产物。

可用于形成药物上可接受的酸加成盐的酸的实例包括如盐酸、硫 酸和磷酸的无机酸以及如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。 其他实例包括与碱金属或碱土金属形成的盐例如钠、钾、钙或镁盐或 者与有机碱形成的盐。

当本发明所述化合物作为活性药物制剂施用时，它们还可以与一 种或多种本发明化合物或其他制剂结合使用。在结合施用时，所述治 疗剂可以配制成可在同一时间或不同时间给药的独立的组合物，或者 所述治疗剂可以单一的组合物形式给药。

上文只用于阐明本发明，而无意将本发明限定到所述化合物上。 对于本领域技术人员显而易见的变化和改变均被认为在权利要求定义 的本发明范围和精神内。

由上述描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征， 并且在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明做出各种变 化和修饰，以使其与各种使用情况和条件相适应。