本发明包括一类新的取代吡啶和哒嗪化合物，它们可用于治疗疾 病，例如TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的疾病和其 它病症，例如疼痛、癌症及糖尿病。特别是，本发明化合物可用于预防 和治疗涉及发炎的疾病或症状。本发明还涉及用于制备这类化合物的中 间体和方法。

白细胞介素(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由各种细 胞(包括单核细胞和巨噬细胞)响应多种炎性刺激物(例如脂多糖- LPS)或胞外应力(如渗透休克和过氧化物)而分泌的促炎细胞因子。

高于基线水平的TNF-α和/或IL-1与许多疾病的传递或恶化有 关，这些疾病包括类风湿性关节炎、佩吉特氏病、骨质疏松症、多发性 骨髓瘤、眼色素层炎、急性和慢性骨髓性白血病、胰腺β细胞破坏、骨 关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、肠炎、成人呼吸窘迫综合症 (ARDS)、牛皮癣、节段性回肠炎、过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎、过 敏性反应、接触性皮炎、哮喘、肌退化、恶病质、莱特尔综合症、Ⅰ型 和Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物抗宿主反应、局部缺血再灌注损伤、 动脉粥样硬化、脑外伤、多发性硬化、脑型疟、脓毒症、脓毒性休克、 毒性休克综合症、发烧和感染引起的肌痛。HIV-1、HIV-2、HIV -3、巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒、腺病毒、疱疹病毒(包括 HSV-1、HSV-2)和带状疱疹也会因TNF-α而加重。

已报道说TNF-α在头外伤、中风和局部缺血中起作用。例如，在 头外伤的动物模型(大鼠)中，挫伤的半球内的TNF-α含量增高 (Shohami等，大脑血流及代谢杂志(J.Cereb.Blood Flow Metab.) 14，615(1994))。在大脑中动脉被闭合的局部缺血大鼠模型动物中， TNF-α的TNF-α mRNA含量增高(Feurstein等，神经科学通讯 (Neurosci.Lett.)164，125(1993))。据报道，向大鼠皮质中施 用TNF-α引起了嗜中性白细胞在毛细管中的明显积累和在小血管中的 粘附。TNF-α促进其它细胞因子(IL-1β、IL-6)以及趋化因 子的渗入，它们又促进嗜中性白细胞向梗塞区域的渗入(Feurstein，中 风(Stroke)25，1481(1994))。TNF-α还被认为在Ⅱ型糖尿 病中起某种作用(内分泌学(Endocrinol.)130，43-52，1994和 136，1474-1481，1995)。

TNF-α似乎在促进某些病毒生命循环及与其有关的疾病中起一定 作用。例如，单核细胞分泌的TNF-α诱发慢性感染的T细胞克隆内高 水平的HIV表达(Clouse等，免疫学杂志(J.Immunol.)142、431 (1989))。Lahdevirta等(美国医学杂志(Am.J.Med.)85，289 (1988))讨论了TNF-α在与HIV有关的恶病质和肌退化中的作用。

TNF-α在发炎的细胞因子级联系统中位于上游。因此，高含量的 TNF-α可能导致其它炎性细胞因子和促炎细胞因子(如IL-1、IL -6和IL-8)的含量增高。

超出基线水平的高含量IL-1被认为和介导和加重许多疾病有关， 这些疾病包括：类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性 关节炎、肠炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、牛皮癣、节段性回肠 炎、溃疡性结肠炎、过敏性反应、肌退化、恶病质、莱特尔综合症、Ⅰ 型和Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、局部缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、脑 外伤、多发性硬化症、脓毒症、脓毒性休克和毒性休克综合症。对TNF -α抑制敏感的病毒，例如HIV-1、HIV-2、HIV-3，也受IL -1的影响。

TNF-α和IL-1看来在胰腺β细胞破坏及糖尿病中起某种作用。 胰腺β细胞产生胰岛素，它促进血糖体内平衡的调节。胰腺β细胞的破 坏常伴随着Ⅰ型糖尿病。胰腺β细胞功能性反常可能在Ⅱ型糖尿病患者 中发生。Ⅱ型糖尿病的特征是对胰岛素的功能性抵制。另外，Ⅱ型糖尿 病还经常伴随着血浆高血糖素含量增加和肝糖产生的速度加快。高血糖 素是一种调节激素，它减弱胰岛素对肝的葡糖异生作用的抑制。已经在 肝、肾和脂肪组织中发现高血糖素受体。因此，高血糖素拮抗剂可用于 降低血浆葡萄糖水平(WO 97/16442，这里全文引用作为参考)。通过 对抗高血糖素受体，估计肝中胰岛素应答性将会改善，从而减小葡糖异 化作用并降低肝糖产生速度。

在动物的类风湿性关节炎模型试验中，多次关节内注射IL-1导致 了急性和破坏型的关节炎(Chandrasekhar等，临床免疫学和免疫病理 学(Clinical Immunol Immunopathol.)55，382(1990))。在使用 培养的类风湿滑液细胞进行的研究中，IL-1是比TNF-α更有效的基 质溶素诱导物(Firestein，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)140， 1309(1992))。在局部注射的部位，观察到了嗜中性白细胞、淋巴细 胞和单核细胞白细胞渗出。白细胞渗出被归因为趋化因子(如IL-8) 的诱导作用和粘着分子的正调节作用(Dinarello，欧洲细胞因子网络系 统(Eur.Cytokine Netw.)，5，517-531(1994))。

IL-1在促进某些病毒生命循环中看来也起一定作用。例如，细胞 因子诱发的慢性感染的巨噬细胞系内HIV表达的增加被认为与伴随发生 的IL-1生成的选择性增加有关(Folks等，免疫学杂志(J. Immunol.)136，40(1986))。Beutler等(免疫学杂志(J. Immunol.)135.3969(1985))讨论了IL-1在恶病质中的作用。 Baracos等(新英格兰医学杂志(New Eng.J.Med.)308，553 (1983))讨论了IL-1在肌退化中的作用。

在类风湿关节炎中，IL-1和TNF-α都诱发滑膜细胞和软骨细 胞产生胶原酶和中性蛋白酶，这导致患关节炎的关节内的组织破坏。在 关节炎的模型试验中(在大鼠和小鼠内胶原诱发的关节炎(CIA))， 在诱发CIA之前或之后于关节内施用TNF-α会加速关节炎的发作和使 病程更为严重(Brahn等，淋巴因子与细胞因子研究(Lymphokine Cytokine Res.)11，253(1992)和Cooper，临床与实验免疫学(Clin. Exp.Immunol.)898，244(1992))。

IL-8被认为与其中由于IL-8的趋化本质而造成大量嗜中性白 细胞渗入发炎或受损(例如局部缺血)部位并从而加重和/或引起的多种 疾病有关，这些疾病包括但不限于：哮喘、肠炎、牛皮癣、成人呼吸窘 迫综合症、心和肾再灌注损伤、血栓形成和血管球性肾炎。除了对嗜中 性白细胞的趋化性作用之外，IL-8还能够激活嗜中性白细胞。因此， IL-8含量的减小可能会造成嗜中性白细胞渗入减少。

曾采取了几种方法来阻断TNF-α的作用。一种方法涉及使用可溶 性的TNF-α受体(例如TNFR-55或TNFR-75)，它们在TNF -α介导的疾病的动物模型试验中已显示出效力。第二种方法是用对 TNF-α特异的单克隆抗体cA 2中和TNF-α，此法在Ⅱ期类风湿关 节炎人类试验中显示出肿胀的关节计数有改进(Feldmann等，免疫评 论(Immunological Reviews)，pp.195-223(1995))。这些方法 通过蛋白质螯合作用或受体拮抗作用阻断了TNF-α和IL-1的作用。

GB 2，306，108(在本申请中全文引用作为参考)叙述了作为Raf激 酶拮抗剂的咪唑衍生物，它们可用于治疗由Raf和可诱发Raf的蛋白质 介导的癌症。Raf蛋白质是响应胞外促细胞分裂刺激物如PDGF、 EGF、酸性FGF、凝血酶、胰岛素或内皮肽，以及响应癌基因蛋白质如 v-src、v-sis和v-fms而被激活的激酶。Raf在ras下游从细胞 膜向核的信号转导中起作用。化合物通过对Raf激酶的拮抗作用而可能 有溶瘤作用。已有报道说，降低细胞的c-Raf含量并因此降低Raf活 性的反义构成物能抑制啮齿动物成纤维细胞在软琼脂中的生长，同时其 一般细胞毒性很小或没有。对软琼脂中生长的这种抑制作用预期在所有 动物中均有肿瘤效应性。另外，Raf反义构成物在减小动物中肿瘤负担 方面也有效。与Raf激酶超量表达有关的癌症实例包括脑癌、喉癌、肺 癌、淋巴系统癌、尿道癌和胃癌，其中包括组织细胞淋巴瘤、肺腺癌和 小细胞肺癌。其它实例包括与Raf或活化Raf的癌基因的上游激活剂超 量表达有关的癌症，包括胰腺癌和乳腺癌。

GB 1，238，959描述了可用于治疗炎症的3-或4-(杂)芳基取代 的吡啶和吡啶酮化合物。

WO 98/03484叙述了可用于治疗COX-2介导的疾病的2-(取代 的苯基或吡啶基)-3-(4-(甲基磺酰基，氨基磺酰基，三氟羰基 氨基磺酰基或甲基氨基磺酰基)苯基吡啶化合物。

WO 96/24584描述了2，3-二(杂)芳基取代的吡啶化合物，其中 这些(杂)芳基取代基之一是被烷磺酰基、氨磺酰基或卤代烷基磺酰基 取代的苯基，这些化合物可作为消炎药、止痛药和退热药使用。

发明概述

本发明包括一类新化合物，它们可用于预防和治疗疾病，例如TNF -α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的疾病及其它病症，例如疼 痛、癌症和糖尿病。特别是，本发明化合物可用于预防和治疗涉及发炎 的疾病和症状。因此，本发明还包括含有这些化合物的药物组合物，用 本发明化合物和组合物预防和治疗TNF-α、IL-1β、IL-6和/或 IL-8介导的疾病如炎症、疼痛和糖尿病的方法，以及用于制备本发明 化合物的中间体和方法。

本发明化合物用以下通用结构式表示： 其中A、Q、X、J、W、a和b的定义如下。

上面只是概述了本发明的某些方面，并非打算、也不应理解为以任 何方式限制本发明。本申请中引述的所有专利和其它出版物都被全文引 用作为参考。

发明详述

根据本发明，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐 其中

W是R1、R2、O或N-R3；

A和Q彼此独立地是R11或R12；

X是N或C-H；

J是N-R3、N、C-R1或C-R2，条件是，X或J中至少一个是 N或N-R3；以及

当W是R1时，则a是一个双键，b是一个单键，而且J不是N-R3或C-R1；当W是R2时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是 N-R3或C-R2；当W是O或N-R3时，则a是一个单键，b是一个双键， J是N-R3；

优选W是R1、R2、O或N-R3；

A是R11且Q是R12，或者A是R12且Q是R11；

X是N或C-H；

J是N-R3、N、C-R1或C-R2，条件是X或J中至少一个是 N-R3；而且

当W是R1时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是N-R3或 C-R1；当W是R2时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是N-R3或C-R2；当W是O或N-R3时，则a是一个单键，b是一个双键，J 是N-R3；

更优选的是，W是R1、R2或O；

A是R11和Q是R12，或A是R12和Q是R11；

X是N或C-H；

J是N-R3、N、C-R1或C-R2，条件是，X或J中至少一个是 N或N-R3；而且

当W是R1时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是N-R3或 C-R1；当W是R2时，则a是一个双键，b是一个单键，J不是N-R3或C-R2；当W是O或N-R3时，则a是一个单键，b是一个双键，J 是N-R3；

更为优选的是，W是R1或R2；

A是R11和Q是R12，或者A是R12和Q是R11；

X是N或C-H；

J是N、C-R1或C-R2，条件是X或J中至少一个是N；

a是一个双键，b是一个单键；以及

当W是R1时，则J不是C-R1；当W是R2时，则J不是C-R2；

最优选的是，W是R1；

A是R12和Q是R11；

X是N和J是C-R2，或者X是C-H和J是N，或者X和J都是 N；以及

a是双键，b是单键；或者，

W是R2；

A是R11和Q是R12；

X是N，J是C-R1；并且

a是双键，b是单键；

或者更优选地，W是O；

A是R11和Q是R12，或者A是R12和Q是R11；

X是N或C-H；

J是N-R3；以及

a是一个单键，b是一个双键；

更优选的是，W是O；

A是R11，Q是R12；

X是N或C-H；

J是N-R3；以及

a是一个单键，b是一个双键；

最优选的是，W是O；

A是R11，Q是R12；

X是C-H；

J是N-R3；以及

a是一个单键，b是一个双键；

R1是-Z-Y或-Y；各R3独立地是氢或-Z-Y；条件是，R1、R2 和R3中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3；优选为0- 2；

R2是(1)氢、卤素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21基团；(2)烷基，它可任选地被以下基团取代：(a)1-2个氨基、 烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、 烷氧基或烷硫基，和(b)一个杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地 被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、 烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素、烷基、羧基、甲酰胺、 三氟甲氧基或三氟甲基取代；或者是(3)可任选被1-3个以下基团 取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰 基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基、 羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；

优选的是，R2是(1)氢、卤素、三氟甲基、氰基、-C(O)-OR21或-C(O)-NR5R21；(2)任选被以下基团取代的C1-C8烷基：(a) 1-2个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷 酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、 C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，和(b)任选被1-3个以下基团取 代的杂环基、芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷 基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4 烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、C1- C4烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；或者是(3)任选被 1-3个以下基团取代的芳基或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二 (C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 卤素、C1-C4烷基、羧基、甲酰胺、三氟甲氧基或三氟甲基；

更优选的是，R2是(1)氢、卤素、三氟甲基、氰基、羧基或甲酰 胺基；(2)任选被以下基团取代的C1-C8烷基：(a)1-2个氨 基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基 或C1-C4烷硫基；或者是(3)任选被1-3个以下基团取代的芳基 或杂芳基：氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基、羧 基、甲酰胺基、三氟甲氧基或三氟甲基；

更为优选的是，R2是(1)氢、卤素、三氟甲基或氰基；或者是(2) 任选被(a)1-2个氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨 基取代的C1-C4烷基；或者

最优选的是，R2是氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-C4烷基；

Z独立地是

(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被以下基团取代：(a) 1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺 酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基或卤素，和(b)1-2个杂环基、芳 基或杂芳基；或

(2)杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基可任选地被1-3个氨 基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、 羟基、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基或卤代烷基取代； 芳基和杂芳基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨 基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、 卤素、烷基或卤代烷基取代；

优选各Z独立地是

(1)任选被以下基团取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基或 C2-C8炔基：(a)1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基 磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或卤素，和(b)1 -2个杂环基、芳基或杂芳基；或

(2)杂环基、芳基或杂芳基，其中杂环基可任选地被1-3个氨 基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基- C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；芳基和杂芳 基可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨 基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺 酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1- C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各Z独立地是

(1)任选被以下基团取代的C1-C8烷基或C2-C8链烯基：(a) 1-3个氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5 烷酰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基或卤素，和(b)1-2个杂环基、芳基或杂芳基；或

(2)杂环基、芳基或杂芳基，其中杂环基可任选地被1-3个氨 基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基或有1-3个 卤原子的C1-C2卤代烷基取代；芳基和杂芳基可任选地被1-3个氨 基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰 基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C2卤代烷基取代；

更优选的是，各Z独立地是

(1)任选被以下基团取代的C1-C4烷基或C2-C5链烯基：(a) 1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、 (C1- C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或卤素， 和(b)1-2个杂环基、芳基或杂芳基；或者

(2)杂环基、芳基或杂芳基，其中杂环基可任选地被1-3个氨 基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、芳 基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基或三氟甲基取代；芳基和杂 芳基可任选地被1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5烷 酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、 C1- C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；

更优选的是，各Z独立地是

(1)任选被以下基团取代的C1-C4烷基或C2-C5链烯基：(a) 1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或卤素，和(b)1-2个芳 基或杂芳基；或

(2)杂环基、芳基或杂芳基；其中杂环基可任选地被1-2个 C1-C4烷基或芳基-C1-C2烷基取代；芳基和杂芳基可任选地被1-3 个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰 基氨基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤素、 C1- C4烷基或三氟甲基取代；

更优选的是，各Z独立地是

(1)任选被以下基团取代的C1-C4烷基：(a)1-2个氨基、 二(C1-C2烷基)氨基、羟基、C1-C2烷氧基或C1-C2烷硫基，和 (b)芳基；或

(2)任选被1-2个C1-C2烷基或芳基-C1-C2烷基取代的 杂环基，其中该芳基可任选地被1-2个氨基、二(C1-C2烷基)氨 基、羟基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤素、C1-C2 烷基或三氟甲基取代；并且

最优选的是，各Z独立地是

(1)任选被1-2个氨基、二甲基氨基或苯基取代的C1-C4烷 基；或

(2)任选被1-2个甲基或苯甲基取代的杂环基；其中该苯基可 任选地被1-2个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羟基、C1-C2烷 氧基、C1-C2烷硫基、氰基、卤素、C1-C2烷基或三氟甲基取代；

各Y独立地是

(1)氢；

(2)卤素或硝基；

(3)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基团；

(4)-OR21、-O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21或 -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20基团；

(5)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、 -S(O)2-NR22-C(O)-R21、-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基团；或

(6)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、 -NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或 -NR22-S(O)2-NR5R21基团；

优选各Y独立地是

(1)氢或卤素；

(2)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基团；

(3)-OR21、-O-C(O)-R21或-O-C(O)-NR5R21基团；

(4)-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基团；或

(5)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20或 -NR22-C(O)-NR5R21基团；

更优选的是，各Y独立地是

(1)氢；

(2)-C(O)-R20或-C(O)-NR5R21基团；

(3)-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-S(O)2-NR5R21基 团；或

(4)-NR5R21或-NR22-C(O)-R21基团；

更优选的是，各Y独立地是氢、-OR21、-SR21、-S(O)-R20、-S(O)2-R20或-NR5R21基团；

最优选的是，各Y独立地是-OR21、-SR21或-NR5R21基团；

其中各R5独立地是

(1)氢；

(2)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、 烷硫基、-SO3H或卤素取代的烷基、链烯基或炔基；或

(3)任选被1-3个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧 基、烷硫基、烷基或卤代烷基取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；

优选各R5独立地是

(1)氢；

(2)任选被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基) 氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或卤素取代的 C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基；或

(3)任选被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基) 氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1 -3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代的芳基、杂芳基、芳基-C1-C4 烷基、杂芳基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、C3- C8环烷基或C3-C8环烷基-C1-C4烷基；

更优选的是，各R5独立地是

(1)氢；

(2)任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷 基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或卤素取 代的C1-C4烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基；或

(3)任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷 基)氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有 1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代的芳基、杂芳基、芳基-C1- C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、C3 -C8环烷基或C3-C8环烷基-C1-C4烷基；

更优选的是，各R5独立地是

(1)氢；

(2)任选被1-3个氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-SO3H或卤素取代的C1-C4烷基或 C2-C5链烯基；

(3)任选被1-3个氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的卤 代烷基取代的苯基-C1-C2烷基、杂芳基-C1-C2烷基、杂环基- C1-C2烷基或C3-C6环烷基-C1-C2烷基；

更优选的是，各R5独立地代表

(1)氢；

(2)任选被1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羟基、 C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基或卤素取代的C1-C4烷基；或

(3)任选地被1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、羟基、 C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、甲氧基、甲硫基、C1-C4烷基或 三氟甲基取代的苯基-C1-C2烷基、杂芳基-C1-C2烷基、杂环基 -C1-C2烷基或C3-C6环烷基-C1-C2烷基；

更优选的是，各R5独立地代表

(1)氢；

(2)任选被1-3个卤原子取代的C1-C4烷基；或

(3)任选被1-3个氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、 甲基或三氟甲基取代的苯基-C1-C2烷基或杂芳基-C1-C2烷基；

更优选的是，各R5独立地代表氢或C1-C4烷基；最优选的是，各 R5是氢或甲基；

其中各R20独立地是

(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被1-3个以下基团取 代：氨基，烷氨基，二烷基氨基，烷酰氨基，烷氧基羰基氨基，N-(烷 氧羰基)-N-(烷基)氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基，羟基， 烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，或者可任选被1 -3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基 磺酰氨基、烷酰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰 基、卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷磺 酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

(2)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷 氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基或卤代烷基 取代的杂环基；或

(3)任选被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷 氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰 基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基取代的芳基或杂芳基；

优选各R20独立地是

(1)C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基，它们可任选 地被1-3个以下基团取代：氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷 基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、 C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1- C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基，卤素，或者可任选被1-3个 氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷酰基、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1 -C4烷基磺酰基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4 卤代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基 -C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

(2)任选被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基 磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或有 1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代的杂环基；或

(3)任选被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基) 氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基 磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1 -C4卤代烷基取代的芳基或杂芳基；

更优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C8烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基，它们可任选 地被1-3个以下基团取代：氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷 基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1 -C4烷氧基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、C1 -C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1- C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基，卤素，或可任选被1-3个氨 基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1 -C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷酰基、羟 基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1- C4烷基磺酰基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤 代烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基- C1-C4烷基磺酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

(2)杂环基，它可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二 (C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨 基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基 或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C8烷基或C2-C5链烯基，它们可任选地被1-3个 以下基团取代：氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1 -C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧 基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1 -C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基 磺酰基，卤素，或可任选被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1- C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1 -C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷酰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1- C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C2卤代烷 基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1- C4烷基磺酰基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

(2)杂环基，它可任选地被1-2个氨基、C1-C4烷氨基、二 (C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或

(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷 氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基 或有1-3个卤原子的C1-C2卤代烷基取代；

更优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C8烷基或C2-C5链烯基，它们可任选地被1-3个 以下基团取代：氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1 -C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧 基)羰基)-N-(C1-C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1 -C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基 磺酰基，卤素，或者可任选被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 C1-C4烷基磺酰氨基、C1-C5烷酰基、羟基、C1-C4烷氧基、C1 -C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C2卤代 烷基取代的芳基-C1-C4烷氧基、芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1 -C4烷基磺酰基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

(2)杂环基，它可任选地被1-2个氨基、二(C1-C4烷基) 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基或C1-C4烷基取代；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-2个氨基、C1-C4烷氨 基、二(C1-C4烷基)氨基、乙酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、C1-C4烷基磺酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基或三氟 甲基取代；

更优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C8烷基，它可任选地被1-3个以下基团取代：氨基、 C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1 -C4烷氧基)羰基氨基、N-((C1-C4烷氧基)羰基)-N-(C1 -C4烷基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷 硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基，卤素，或可任选 被1-2个氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1 -C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基取代的C3-C6 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

(2)杂环基，它可任选地被1-2个羟基、C1-C4烷氧基、C1 -C4烷硫基或C1-C4烷基取代；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-2个(C1-C4烷氧基) 羰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、C1- C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C1-C4烷基或三 氟甲基取代；

更优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C6烷基，它可任选地被1-3个以下基团取代：氨基、 甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)- N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、 甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、卤素、或可任选地被1-2个氨 基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三 氟甲基取代的C5-C6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基；

(2)任选被1-2个羟基或C1-C4烷基取代的杂环基；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-2个氨基、二甲基氨基、 羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基取代；

更优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C6烷基，它可任选地被1-3个以下基团取代：氨基、 甲氨基、二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、N-((叔丁氧基)羰基)- N-(甲基)氨基、氨基羰基氨基、羟基、丁氧基、甲氧基、丁硫基、 甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、卤素、或可任选地被1-2个氨 基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三 氟甲基取代的C5-C6环烷基、杂环基、苯基或杂芳基；

(2)杂环基；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-2个氨基、二甲基氨基、 羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基取代；

最优选的是，各R20独立地代表

(1)C1-C6烷基，它可任选地被1-3个氨基、甲氨基、二甲 基氨基、羟基或可任选地被1-2个氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、 甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基取代基的苯基或杂芳基取代；

(2)杂环基；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-2个氨基、二甲基氨基、 羟基、甲氧基、甲硫基、卤素、甲基或三氟甲基取代；

各R21独立地是氢或R20；

各R22独立地是

(1)氢；

(2)烷基，它可任选地被杂环基、芳基或杂芳基取代，这些取代 基又可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧 基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；或

(3)杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷 氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、 烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤 代烷基取代；

优选各R22独立地是

(1)氢；

(2)C1-C4烷基，它可任选地被杂环基、芳基或杂芳基取代， 这些取代基可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4 烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1- C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基或有1 -3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；

(3)杂环基、芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、C1 -C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1- C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、 卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各R22独立地代表

(1)氢；或

(2)可任选地被苯基或杂芳基取代的C1-C4烷基，所述苯基或 杂芳基又可任选地被1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、C1-C5 烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1 -C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1- C2卤代烷基取代；

更优选的是，各R22独立地是氢或C1-C4烷基；最优选的是，各 R22独立地是氢或甲基；

R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R12是“N”-杂芳 基，其中芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被1-3个以下基团 取代：

(1)R30；

(2)卤原子或氰基；

(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基团；

(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基团；

(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、 -S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基团；或

(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、 -NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或 -NR33-S(O)2-NR31R32基团；

条件是，各R11和R12上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总 数均为0-1；

优选R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R12是“N” -杂芳基，其中芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被1-2个以 下基团取代：

(1)R30；

(2)卤原子或氰基；

(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基团；

(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或 -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基团；

(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、 -S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基团；或

(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、 -NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或 -NR33-S(O)2-NR31R32基团；

条件是，各R11和R12上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总 数均为0-1；

更优选的是，R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R12 是“N”-杂芳基，其中该芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被 1-2个以下基团取代：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基团；或

(4)-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、 -NR31R32、-NR33-C(O)-R29或-NR33-C(O)-OR30基团；

更优选的是，R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R12 是“N”-杂芳基，其中该芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被 1-2个以下基团取代：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；

(3)-C(O)-R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32 基团；或

(4)-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、 -NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；

更优选的是，R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，R12 是“N”-杂芳基，其中该芳基、杂芳基和“N”-杂芳基可任选地被 1-2个以下基团取代：

(1)R30；

(2)卤素或氰基；或

(3)-C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、 -S(O)2-NR31R32、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；

更优选的是，R11是芳基或除“N”-杂芳基之外的杂芳基，可任 选地被1-2个以下基团取代：(1)R30；(2)卤素或氰基；或(3) -C(O)-NR31R32、-OR29、-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、 -NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；更优选的是，R11是任选地被1-2 个甲基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、 甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基羰基、甲基或三氟甲基取代 的芳基；更优选的是，R11是未取代的苯基或萘基，或是被1-2个甲 基、氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲硫 基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基羰基、甲基或三氟甲基取代的苯 基；最优选的是，R11是未取代的苯基，或是被1-2个甲基、氨基、 二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基磺 酰基、甲基或三氟甲基取代的苯基；

更优选的是，R12是“N”-杂芳基，它可任选地被1-2个以下 基团取代：(1)R30；(2)卤素或氰基；或(3)-C(O)-NR31R32、 -OR29、-SR29、-NR31R32或-NR33-C(O)-R29基团；更优选的是，R12是 可任选地被1-2个氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、 甲氧基、甲基或三氟甲基取代的“N”-杂芳基；更优选的是，R12是4 -哌啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、7-咪唑并[4，5-b]吡啶基、8 -喹唑啉基、6-(1H)-嘌呤基，或是可任选地被氨基、二甲基氨基、 乙酰氨基、羟基、卤素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-咪 唑基；最优选的是，R12是任选地被氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟 基、卤素、氰基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代的4-吡啶基或4-嘧 啶基；

其中各R30独立地是

(1)烷基、链烯基或炔基，它们可任选地被1-3个以下基团取 代：-NR31R31，-CO2R23，羟基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基 磺酰基，氰基，卤素，或者可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基 氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代 的芳基烷氧基，芳基烷硫基，芳烷基磺酰基，杂环基，芳基或杂芳基；

(2)杂环基，它可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、 烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、 氰基、烷基或卤代烷基取代；或

(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二 烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、 烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基取代；

优选各R30独立地是

(1)C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，它们可任选 地被1-3个以下基团取代：-NR31R31、-CO2R23、羟基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰 基、卤素，或可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1- C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1 -C4烷磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4 烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、氰基、卤素、C1-C4烷基或有1 -3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代基的芳基-C1-C4烷氧基、芳基 -C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷基磺酰基、杂环基、芳基或杂芳 基；

(2)杂环基，它可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二 (C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 氰基、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨 基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤 代烷基取代；

更优选的是，各R30独立地代表

(1)C1-C4烷基、它可任选地被1-3个以下基团取代

(a)-NR31R31；

(b)C1-C4烷氧羰基或苯氧羰基或苯基甲氧羰基，它们可任选 地被1-3个氨基、烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲 基取代；或

(c)羟基，C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，或可任选地被1 -3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4 烷硫基、氰基、卤素、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤 代烷基取代的苯基-C1-C4烷氧基、苯基-C1-C4烷硫基、杂环基、 苯基或杂芳基；

(2)有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨 基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1 -C4烷基或三氟甲基取代；

更优选的是，各R30独立地代表

(1)C1-C4烷基、它可任选地被以下基团取代；

(a)氨基，C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基；或

(b)羟基，C1-C4烷氧基、杂环基，苯基可任选地被1-3个 氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、 (C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 氰基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基取代的杂芳基；

(2)有1-3个卤原子的C1-C2卤代烷基；或

(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷 氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、卤素、C1 -C4烷基或三氟甲基取代；

更优选的是，各R30独立地是

(1)任选被苯基或杂芳基取代的C1-C4烷基，该苯基和杂芳基 又可任选地被1-3个氨基、二(C1-C2烷基)氨基、乙酰氨基、羟 基、C1-C2烷氧基、卤素、C1-C4烷基或三氟甲基取代；

(2)三氟甲基；或

(3)芳基或杂芳基，它可任选地被1-3个氨基、二(C1-C2 烷基)氨基、乙酰氨基、羟基、C1-C2烷氧基、卤素、C1-C4烷基 或三氟甲基取代；

更优选的是，各R30独立地代表

(1)任选带有苯基或杂芳基取代基的C1-C4烷基，该苯基或杂 芳基又可任选地被1-3个氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、 甲氧基、甲基或三氟甲基取代；

(2)三氟甲基；或

(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、二甲基氨基、 乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；

最优选地是，R30独立地代表

(1)任选被苯基或杂芳基取代的C1-C4烷基，该苯基或杂芳基 可任选地带有1-2个氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、卤素、甲 氧基、甲基或三氟甲基取代基；

(2)三氟甲基；或

(3)芳基或杂芳基，它们可任选地被1-3个氨基、二甲基氨基、 乙酰氨基、羟基、卤素、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；

各R29独立地是氢或R30；

各R31独立地是

(1)氢；

(2)可任选地被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烷基，上 述取代基又可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、 烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基 或卤代烷基取代；

(3)芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们可任选地被1-3个 氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨 基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；

优选各R31独立地代表

(1)氢；

(2)任选被C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1- C4烷基，上述取代基可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 C1-C4烷基或有1-3个卤原子的卤代烷基取代；或

(3)芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基，它们可任选地被1 -3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3个卤 原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各R31独立地代表

(1)氢；或

(2)任选被苯基或杂芳基取代的C1-C4烷基，该苯基或杂芳基可 任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、 C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧 基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；

更优选的是，各R31独立地为氢或C1-C4烷基；最优选的是，各 R31独立地为氢、甲基或乙基；

各R32独立地是

(1)氢；

(2)任选被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的烷基，上述取 代基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧 基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤 代烷基取代；或

(3)芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，它们可任选地被1-3个 氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨 基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基取代；

优选各R32独立地代表

(1)氢；

(2)任选被C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1- C4烷基，这些取代基可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；或

(3)芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基，它们可任选地被1 -3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3个卤 原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各R32独立地代表

(1)氢；

(2)任选被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1- C4烷基，这些取代基又可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二 (C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨 基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、 氰基、C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；或

(3)芳基、杂芳基、杂环基或C3-C6环烷基，它们可任选地被1 -3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰 氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基或有1-3个卤 原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各R32独立地代表

(1)氢；

(2)任选被苯基或杂芳基取代的C1-C4烷基，该苯基或杂芳基 可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨 基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、羟基、C1-C4 烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；或

(3)苯基或杂芳基、它们可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷 氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基) 羰基氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或三氟甲基取代；

更优选的是，各R32独立地代表

(1)氢；

(2)C1-C4烷基，或是被苯基或杂芳基取代的C1-C2烷基， 该苯基或杂芳基可任选地被1-3个氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟 基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；或

(3)苯基或杂芳基，它可任选地被1-3个氨基、二甲基氨基、 乙酰氨基、羟基、甲氧基、甲基或三氟甲基取代；

最优选的是，R32独立地代表

(1)氢或C1-C4烷基；或

(2)任选被1-2个氨基、二甲基氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧 基、甲基或三氟甲基取代的苯基或杂芳基；以及

其中各R33独立地是

(1)氢；

(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基，该杂环基、芳基 或杂芳基可任选地被1-3个氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、 烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基 或卤代烷基取代；

优选各R33独立地代表

(1)氢；或

(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取代的C1-C4烷基，该杂环 基、芳基或杂芳基可任选地被1-3个氨基、C1-C4烷氨基、二(C1 -C4烷基)氨基、C1-C5烷酰氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、 C1-C4烷基磺酰氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、 C1-C4烷基或有1-3个卤原子的C1-C4卤代烷基取代；

更优选的是，各R33独立地为氢或C1-C4烷基；最优选的是，各 R33独立地为氢或甲基；以及

条件是，当X是C-H时，则Q不是苯基；而且当X是N和J是 C-H时，则A不是4-(甲磺酰基)苯基、4-(氨基磺酰基)苯基、 4-(三氟甲基羰基氨基磺酰基)苯基或4-(甲基氨基磺酰基)苯基。

本发明化合物通常可以有几个不对称中心，一般被描述成外消旋混 合物的形式。本发明打算将外消旋混合物，部分外消旋的混合物及分离 的对映体和非对映体包括在内。

重要的化合物包括以下化合物： 优选包括以下化合物 其中R1、R11和R12是下表中列出的组合之一：

    R11     R12     R1 苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 4-氟苯基 4-嘧啶基 3-苯基丙基氨基 3-甲苯基 4-嘧啶基 3-苯基丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基

3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 2-噻吩基 4-嘧啶基 3-苯基丙基氨基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-苯基丙基氨基 苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-吡咯烷基 3-CF3-苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌啶基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌啶基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-吗啉代 2-噻吩基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌嗪基 苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基

2-噻吩基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-苯并噻吩基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-苯并呋喃基 4-哌啶基 3-苄基-1-哌嗪基 苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-噻吩基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-呋喃基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基

4-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-甲苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-呋喃基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基

另一些重要化合物包括以下化合物： 优选包括 其中R2是氢、甲基、三氟甲基、氰基、苯基或4-吡啶基，优选R2是 氢、甲基或三氟甲基，R1、R11和R12是下表中列出的组合之一：

    R11     R12     R1 苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 4-氟苯基 4-嘧啶基 3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-嘧啶基 3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 2-噻吩基 4-嘧啶基 3-苯丙基氨基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-苯丙基氨基 苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-吡咯烷基 3-CF3-苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌啶基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌啶基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-吗啉代 2-噻吩基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌啶基 苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基

4-氟苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌嗪基 苯基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-噻吩基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-苯并噻吩基 4-嘧啶基 3-苄基-1-哌嗪基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-苄基-1-哌嗪基 苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-噻吩基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-呋喃基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯丙基氨基 苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基

3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-呋喃基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯丙基氨基 苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 3-甲苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-呋喃基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基氨基

其它的重要化合物还包括以下化合物： 其中X是N或C-H，R1、R11、和R12为下表列出的组合之一。

    R11     R12     R1 苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 3-三氟甲基苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-苯基丙基 苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3-氟苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 4-氟苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3-甲苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3-三氟甲基苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯基丙基 苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基丙基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基丙基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基丙基 3-三氟甲基苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基丙基 2-噻吩基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3-苯并呋喃基 4-吡啶基 2-氨基-3-苯基丙基 苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基丙基 4-氟苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基丙基 3-甲苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基丙基 3-三氟甲基苯基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯基丙基 2-噻吩基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯基丙基 3-苯并呋喃基 4-嘧啶基 2-氨基-3-苯基丙基 苯基 4-(2-氨基嘧啶基) 3-氨基-3-苯基丙基 4-氟苯基 4-(2-氨基嘧啶基) 3-氨基-3-苯基丙基

3-甲苯基 4-(2-氨基 嘧啶基) 3-氨基-3-苯基丙基 3-三氟甲基苯基 4-(2-氨基 嘧啶基) 2-氨基-3-苯基丙基 2-噻吩基 4-(2-氨基 嘧啶基) 2-氨基-3-苯基丙基 3-苯并呋喃基 4-(2-氨基 嘧啶基) 2-氨基-3-苯基丙基 苯基 4-喹啉基 3-氨基-3-苯基丙基 4-氟苯基 4-喹啉基 3-氨基-3-苯基丙基 3-甲苯基 4-喹啉基 3-氨基-3-苯基丙基 3-三氟甲基苯基 4-喹啉基 2-氨基-3-苯基丙基 2-噻吩基 4-喹啉基 2-氨基-3-苯基丙基 3-苯并呋喃基 4-喹啉基 2-氨基-3-苯基丙基 苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 4-氟苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3-甲苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3-氟苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 3-甲苯基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 2-噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 2-呋喃基 4-嘧啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 3-氨基-3-苯基-2，2-二甲基丙基 苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 3-氟苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基

4-氟苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 3-CF3-苯基 4-嘧啶基 2-苄基-4-哌啶基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 2-苄基-4-哌啶基 3-甲苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 3-CF3-苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 2-噻吩基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 2-呋喃基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 2-苯并噻吩基 4-嘧啶基 2-苄基-4-哌啶基 2-苯并呋喃基 4-吡啶基 2-苄基-4-哌啶基 苯基 4-吡啶基 苯乙基 3-氟苯基 4-吡啶基 苯乙基 4-氟苯基 4-吡啶基 苯乙基 3-甲苯基 4-吡啶基 苯乙基 3-三氟甲基苯基 4-吡啶基 苯乙基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 苯乙基 3，4-二甲基苯基 4-吡啶基 苯乙基 苯基 4-吡啶基 苄基 3-氟苯基 4-吡啶基 苄基 4-氟苯基 4-吡啶基 苄基 3-甲苯基 4-吡啶基 苄基 3-三氟甲基苯基 4-吡啶基 苄基 3，4-二氯苯基 4-吡啶基 苄基 3，4-二甲基苯基 4-嘧啶基 苄基 苯基 4-吡啶基 2-氯苯基甲基 4-氟苯基 4-吡啶基 2-氯苯基甲基 3-甲苯基 4-吡啶基 2-氯苯基甲基 3-三氟甲基苯基 4-吡啶基 2-氯苯基甲基

2-噻吩基 4-吡啶基 2-氯苯基甲基 3-苯并呋喃基 4-吡啶基 2-氯苯基甲基 苯基 4-嘧啶基 4-吡啶甲基 4-氟苯基 4-嘧啶基 4-吡啶甲基 3-甲苯基 4-嘧啶基 4-吡啶甲基 3-三氟甲基苯基 4-嘧啶基 4-吡啶甲基 2-噻吩基 4-嘧啶基 4-吡啶甲基 3-苯并呋喃基 4-嘧啶基 4-吡啶甲基 苯基 4-(2-氨基嘧啶基) 4-吡咯烷基甲基 4-氟苯基 4-(2-氨基嘧啶基) 4-吡咯烷基甲基 3-甲苯基 4-(2-氨基嘧啶基) 4-吡咯烷基甲基 3-三氟甲基苯基 4-(2-氨基嘧啶基) 4-吡咯烷基甲基 2-噻吩基 4-(2-氨基嘧啶基) 4-吡咯烷基甲基 2-苯并噻吩基 4-吡啶基 4-吡咯烷基甲基 2-喹啉基 4-吡啶基 4-吡咯烷基甲基 3-异丙基苯基 4-吡啶基 4-吡咯烷基甲基

其它优选的化合物包括在下文的实施例中。

在本申请中使用的以下术语具有以下含义：

“a”是指在J和相邻的连接W的环碳原子之间的键级。“a”可 以是单键或双键。“b”是指W和它所连接的相邻的环碳原子之间的键 级，“b”可以是单键或双键。

“烷基”，在单独或组合使用时，是指直链或支化链的烷基，优选 含1-15个碳原子(C1-C15)，更优选含1-8个碳原子(C1-C8)， 更优选含1-6个碳原子(C1-C6)，更优选含1-4个碳原子(C1 -C4)，更优选含1-3个碳原子(C1-C3)，最优选含1-2个碳 原子(C1-C2)。这类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。

“羟烷基”，在单独或组合使用时，是指如上定义的烷基，其中至 少一个氢被羟基置换，优选1-3个氢被羟基代替，更优选1-2个氢 被羟基代替，最优选一个氢被羟基代替。这些基团的实例包括羟甲基，1 -、2-羟乙基，1-、2-、3-羟丙基，1，3-二羟基-2-丙基， 1，3-二羟基丁基，1，2，3，4，5，6-六羟基-2-己基等。

“链烯基”，在单独或组合使用时，是指有一个或多个双键、优选 有1-2个双键、更优选有一个双键的直链或支化链烃基，烃基中优选 含2-15个碳原子(C2-C15)、更优选含2-8个碳原子(C2-C8)、 更优选含2-6个碳原子(C2-C6)、更优选含2-4个碳原子(C2 -C4)、最优选含2-3个碳原子(C2-C3)。这些链烯基的实例包 括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。

“烷氧基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-O-”的基团，其 中“R”是如上定义的烷基，“O”是氧原子。这类烷氧基的实例包括 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基等。

“烷氧基羰基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-O-C(O)-” 的基团，其中“R-O-”是如上定义的烷氧基，“C(O)”是羰基。

“烷氧羰基氨基”，在单独或组合使用时，是指类型“ R-O-C(O)-NH-”的基团，其中“R-O-C(O)”是如上定义的烷氧基羰基，其中的氨 基可以任选地是被取代的，例如被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷 基烷基等取代。

“烷硫基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-S-”的基团，其 中“R”是如上定义的烷基，S是硫原子。这类烷硫基的实例包括甲硫 基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、 叔丁硫基等。

“烷基亚磺酰基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-S(O)-”的 基团，其中，“R”是如上定义的烷基，“S(O)”是一氧化的硫原子。 这类烷基亚磺酰基团的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基 亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁 基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。

“烷基磺酰基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-S(O)2-”的 基团，其中“R”是如上定义的烷基，“S(O)2”是二氧化的硫原子。 这类烷磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基 磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基 等。

“芳基”，在单独或组合使用时，是指苯基或联苯基，它可任选地 被苯并稠合或杂环稠合，并且可任选地被选自以下基团的一个或多个取 代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、 卤代烷基、羧基、烷氧羰基、环烷基、烷酰氨基、酰氨基、脒基、烷氧 羰基氨基、N-烷基脒基、烷氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷氨基烷 基、二烷基氨基烷基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳基烷 氧羰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氧代基等。芳基的 实例是苯基、邻甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3 -甲基-4-甲氧基苯基、2-CF3-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、 3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨 甲基)苯基、6-甲基-3-乙酰氨基苯基、6-甲基-2-氨基苯基、 6-甲基-2，3-二氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、4，6-二甲基 -2-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、4-(2 -甲氧基苯基)苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、3-氨基-2 -萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、 4，8-二甲氧基-2-萘基等。

“芳烷基”和“芳基烷基”，在单独使用或组合使用时，是指一个 如上定义的烷基，其中至少一个、优选1-2个氢原子被如上定义的芳 基代替，例如苄基、1-、2-苯乙基、二苄基甲基、羟苯基甲基、甲 基苯甲基、二苯基甲基、二氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。例如，苯 甲基意味着一个被苯基取代的亚甲基二价基团，即，Ph-CH2-，而甲基苯 基是指被甲基取代的亚苯基二价基团，即CH3-Ph-。

“芳基烷氧基”，在单独或组合使用时，是指如上定义的烷氧基团， 其中至少一个氢原子，优选1-2个氢原子，被如上定义的芳基置换， 例如苄氧基、1-、2-苯基乙氧基、二苄基甲氧基、羟基苯基甲氧基、 甲基苯基甲氧基、二氯苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。

“芳基烷氧基羰基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-O-C(O)-” 的基团，其中“R-O-”是如上定义的芳基烷氧基，“-C(O)-”是羰基。

“烷酰基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-C(O)-”的基团， 其中“R”是如上定义的烷基，“-C(O)-”是羰基。这类烷酰基的实例 包括乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4 -甲基戊酰基等。

“烷酰氨基”，在单独或组合使用时，是指类型“R-C(O)-NH-” 的基团，其中“R-C(O)-”是如上定义的烷酰基，而氨基可任选地被例 如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代。

“氨基羰基”，在单独或组合使用时，是指氨基取代的羰基(氨甲 酰基)，其中氨基可任选地被例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷 基烷基、烷酰基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基等单取代或双取代。

“氨基磺酰基”，单独或组合使用时，是指氨基取代的磺酰基。

“苯并”，单独或组合使用时，是指由苯衍生的二价基团C6H4=。 “苯并稠合”形成一个环系，其中苯和一个环烷基或芳基共有两个碳原 子，例如四氢萘等。

本文中使用的“双环”，包括稠合的环系，例如萘基和β-咔啉基， 也包括取代的环系，例如联苯基、苯基吡啶基和二苯基哌嗪基。

“环烷基”，单独或组合使用时，是指饱和的或部分饱和的(优选 有一个双键)单环、双环或三环碳环烷基，优选含5-12个碳原子(C5 -C12)、更优选含5-10个碳原子(C5-C10)，最优选含5-7个 碳原子(C5-C7)的单环，它可任选地苯并稠合或杂环稠合，且可如 本文对芳基定义的任选地被取代。这类环烷基的实例包括环戊基、环己 基、二氢环己基、亚乙二氧基环己基、环庚基、八氢萘基、四氢萘基、 八氢喹啉基、二甲氧基四氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、氮杂二环 并[3.2.1]辛基等。

“杂原子”指氮、氧和硫杂原子。

“杂环稠合”形成一个环系，其中一个有5-6元环的杂环基或杂 芳基和一个环烷基或芳基有两个共用的碳原子，例如吲哚、异喹啉、四 氢喹啉、亚甲二氧基苯等。

“杂环基”是指饱和或部分饱和(优选一个双键)的单环或双环(优 选单环)杂环基，其中含至少一个，优选1-4个，更优选1-3个， 最优选1-2个氮、氧或硫环原子，并且各环中优选有3-8个环原子， 更优选5-8个环原子，最优选5-6个环原子。“杂环基”意味着包 括硫环原子的砜和亚砜衍生物及叔氮环原子的N-氧化物；“杂环基” 还包括碳环(优选3-6个、更优选5-6个环碳原子)稠合的和苯并 稠合的环系。“杂环基”可以在至少一个、优选1-4个、更优选1-3 个、最优选1-2个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羟基、氧代基、 硫代基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脒基、N-烷基脒基、烷 氧羰基氨基、烷基磺酰氨基等取代，以及/或在仲氮原子上被羟基、烷基、 芳基烷氧羰基、烷酰基、烷氧羰基、杂芳烷基、芳基或芳烷基取代。更 优选的是，“杂环基”，在单独或组合使用时，是-个单环或双环饱和 杂环系，每个环上有5-8个环原子，其中1-3个环原子是氧、硫或 氮杂原子，该环系可任选地是部分不饱和的或苯并稠合的，并可任选地 被1-2个氧代基或硫代基取代。这类杂环基的实例包括吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、4-苄基哌嗪-1-基、嘧啶基、 四氢呋喃基、吡唑烷酮基、吡唑啉基、哒嗪酮基、吡咯烷酮基、四氢噻 吩基及其砜和亚砜衍生物、2，3-二氢吲哚基、四氢喹啉基、1，2，3，4 -四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基、2，3-二氢 苯并呋喃基、苯并吡喃基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等。

“杂芳基”是指单环或双环(优选单环)芳族杂环基，有至少-个、 优选1-4个、更优选1-3个、最优选1-2个氮、氧或硫环原子， 并且各环优选有5-6个环原子，所述环可任选地是饱和的碳环稠合环， 优选有3-4个碳原子(C3-C4)以形成5-6元环，且可任选地如 上面对芳基所定义地被取代。这类杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、 噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑基、吡 咯基、吡唑基、吡啶基、3-(2-甲基)吡啶基、3-(4-三氟甲 基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧啶基、吡嗪基、三唑基、 吲哚基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、 喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等。

““N”-杂芳基”是指芳族的5-10元单环或双环(优选单环) 芳族杂环基团，其中含至少一个、优选1-3个、更优选1-2个、最 优选1个N原子，其余原子为碳，各环中优选有5-6个环原子，该环 可任选地是饱和碳环稠合环，优选有3-4个碳原子(C3-C4)以形 成5-6元环，且可任选地如以上对芳基的定义被取代。这类“N”- 杂芳基包括咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、4-(2-氨基)吡啶 基、3-(4-三氟甲基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧 啶基、吡嗪基、三唑基、吲哚基、喹啉基、咪唑并吡啶、5，6，7，8-四 氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并咪唑基等。

“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”，单独或组合使用时，是指以上定 义的烷基中至少一个氢原子，优选1-2个氢原子，被以上定义的杂芳 基置换，例如3-呋喃丙基、2-吡咯丙基、氯喹啉甲基、2-噻吩乙 基、吡啶甲基、1-咪唑乙基等。

“卤素”和“卤”，单独或组合使用时，是指氟、氯、溴或碘基团。

“卤代烷基”，单独或组合使用时，是指以上定义的烷基中至少一 个氢原子，优选1-3个氢原子，被卤原子置换，更优选被氟或氯置换。 这类卤代烷基的实例包括1，1，1-三氟乙基、氯甲基、1-溴乙基、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、二(三氟甲基)甲基等。

“可药用的盐”是指用本领域技术人员众所周知的常规方法制备的 盐。“可药用的盐”包括无机酸和有机酸的碱式盐，包括但不限于盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、 柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯基乙酸、 扁桃酸等的碱式盐。当本发明化合物包含酸官能基例如羧基时，则该羧 基的合适的可药用的阳离子配对物是本领域技术人员熟知的，包括碱金 属、碱土金属、铵、季铵阳离子等。关于其它的“可药用盐”的实例， 可参见下文和Berge等，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66、1 (1977)。

“离去基团”(反应流程图中称作“L”)一般是指容易被亲核试 剂(如胺、硫醇或醇亲核试剂)置换的基团。这类离去基团在本领域是 众所周知的，其实例包括但不限于：N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯 并三唑、卤化物、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基等。优选的离去基团在本 申请的适当地方说明。

“保护基团”一般指本领域众所周知的用于防止选定的活性基团(如 羧基、氨基、羟基、巯基等)发生不希望的反应(例如亲核反应、亲电 子反应、氧化反应、还原反应等)的基团。优选的保护基团在本文中适 当处说明。氨基保护基的实例包括但不限于：芳烷基、取代的芳烷基、 环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧 羰基、芳基烷氧羰基、甲硅烷基等。芳烷基的实例包括但不限于：苄基、 邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，它们可任选地被卤素、烷基、烷氧 基、羟基、硝基、酰氨基、酰基等取代，以及盐，例如磷盐和胺盐。芳 基的实例包括苯基、萘基、二氢化茚基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、 菲基、杜烯基等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基优选有6-10个碳原 子，包括但不限于环己烯基甲基等。合适的酰基、烷氧羰基和芳基烷氧 羰基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、苯甲酰基、取代的苯甲 酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。 可以使用保护基的混合物保护同一氨基，例如伯氨基可以用芳烷基和芳 基烷氧羰基二者来保护。氨基保护基也可以与它们所连接的氮原子形成 杂环，例如1，2-二(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基、 马来酰亚胺基等，而且这些杂环基还可进一步包括相邻的芳基和环烷基 环。此外，杂环基可以被单取代、二取代或三取代，例如硝基邻苯二甲 酰亚胺基。氨基也可以通过形成加成盐，例如盐酸盐、甲苯磺酸盐、三 氟乙酸盐等被保护，以防止不良反应，例如氧化。很多氨基保护基也适 合保护羧基、羟基和巯基。例如，芳烷基。烷基也适合用于保护羟基和 巯基，例如叔丁基。

甲硅烷基保护基是任选地被一或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅 原子。合适的甲硅烷基保护基包括但不限于：三甲基甲硅烷基、三乙基 甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲 硅烷基、1，2-二(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-二(二甲基甲硅烷基) 乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的甲硅烷基化形成了一或二甲硅烷氨 基。氨基醇化合物的甲硅烷基化会形成N，N，O-三甲硅烷基衍生物。通 过用例如金属氢氧化物或氟化铵试剂处理，容易由甲硅烷基醚官能基中 除去甲硅烷基官能基，这可以作为一个分离的反应步骤进行，或在与醇 基反应期间原位进行。合适的甲硅烷基化试剂是例如三甲基氯硅烷、叔 丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷或它们与咪 唑或DMF的结合产物。胺的甲硅烷基化方法和甲硅烷基保护基的去除方 法是本领域技术人员所熟知的。由相应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸 酯制备这些胺衍生物的方法也是熟悉有机化学，包括氨基酸/氨基酸酯或 氨基醇化学的专业人员所熟知的。

保护基是在不影响分子其余部分的条件下去除的。这些方法是本领 域公知的，包括酸解、氢解等。一种优选的方法包括通过在合适的溶剂 体系(例如醇、乙酸等或其混合物)中用钯/碳进行氢解去掉保护基，例 如苄氧羰基。叔丁氧羰基保护基可以用无机酸或有机酸，例如HCl或三 氟乙酸，在合适的溶剂体系(如二噁烷或二氯甲烷)中去除。所形成的 氨基盐容易被中和形成游离胺。羧基保护基，例如甲基、乙基、苄基、 叔丁基、4-甲氧基苯甲基等，可以在本领域技术人员熟知的水解和氢 解条件下去除。

上面使用过的符号具有以下含义：

本发明化合物的前药也在本发明考虑之内。前药是在患者服用后通 过体内的生理作用，例如水解、代谢等，化学上转变成本发明化合物的 活性或非活性化合物。制备和使用前药的适宜性和所涉及的技术是本领 域技术人员熟知的。关于涉及酯类的前药的一般性讨论参见Svensson和 Tunek的药物代谢评论(Drug Metabolism Reviews)165(1988)和 Bundgaard的前药设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)。 隐蔽的羧酸基阴离子的实例包括各种酯类，例如烷基(如甲基、乙基)、 环烷基(如环己基)、芳烷基(如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰氧基 烷基(如新戊酰氧基甲基)。胺类曾以芳基羰氧基甲基取代的衍生物形 式被隐蔽，它在体内被酯酶裂解，释放出游离的药物和甲醛(Bungaard， 医药化学杂志(J.Med.Chem)2503(1989))。另外，含酸性NH基团的药物，例如咪唑、酰亚胺、吲哚等，可用N-酰氧基甲基基团隐 蔽(Bundgaard，前药设计(Design of Products)，Elsevier(1985))。 羟基可以酯和醚的形式被隐蔽。EP 039，051(Sloan和Little， 4/11/81)公开了Mannich碱异羟肟酸前药、它们的制备及应用。

本发明化合物可以按照以下的一种或多种方法合成。应当指出，通 用步骤是针对没有指定立体化学结构的化合物的制备而列出的。但这些 步骤一般都可用于具有特定立体化学结构(例如，某个基团周围的立体 化学结构是(S)或(R))的那些化合物。此外，使用众所周知的方 法，例如反转法，常常可以用具有一种立体化学结构(如(R)型)的 化合物制备具有相反立体化学结构(即(S)型)的化合物。

本发明涉及可用于治疗炎症和IL-1和TNF在其中起作用的疾病 的取代的吡啶或哒嗪。包括在本发明内的取代的吡啶和哒嗪可以如以下 反应流程图和合成实施例中所述制备。

其中X=C-H和J=N的式Ⅰ的吡啶可以用反应流程1至3中概 述的化学方法制备。如反应流程1中所示，R12和R11取代基是以常规方 法由醇和醛前体引入以形成二酮Ⅲ。3，4-取代的吡啶酮Ⅷa和 Ⅷb可以分别由环戊烯酮Ⅳ和Ⅴ，经过Beckmann重排和去掉中间体 肟(用Ⅶ表示的一种异构体)上的乙酸基来制备。

反应流程1

吡啶酮Ⅷa和Ⅷb可以如反应流程2中所示，通过与POCl2或 SO2Cl2反应，进一步转变成中间体2-氯吡啶，该中间体可以用于在碱 存在或不存在下于25℃至250℃的温度和HNR5R21或HOR21或HSR21发生各种置换反应，或者利用钯或镍催化的与芳基或烷基硼酸、芳基或 烷基锡烷、或者芳基或烷基卤化锌的交叉偶联反应引入与碳结合的取代 基，以形成式Ⅰ化合物。

通过在乙酸中与HBr反应，中间体2-氯吡啶可以转化成2-溴吡 啶化合物，它作为钯或镍催化的交叉偶合反应的一方更为可取。此外， 吡啶酮Ⅷa和Ⅷb可以在碱存在或不存在下用烷基卤、甲磺酸酯、甲 苯磺酸酯等烷基化，或者可以在Mitsunobu条件(Ph3P，二烷基偶氮二 羧酸酯)下用醇烷基化，以得到其中X=C-H、J=N和W=-OR21的式Ⅰ化合物。

反应流程2

反应流程3中示出了制备其中X=C-H、J=N的式Ⅰ化合物的 另一种一般途径。4-取代的吡啶Ⅸ可以通过与氧化剂如过氧化物、过 酸或Oxone(过硫酸氢钾制剂)反应转化成N氧化物X，随后通过用 POCl3处理，得到Ⅺ。在碱存在或不存在下于25℃至250℃下用胺、 醇或硫醚处理Ⅺ，得到Ⅻ，随后通过用合适的卤化剂如Br2处理Ⅻ， 得到ⅩⅢ。向ⅩⅢ中引入R11或R12取代基可以如图中所示，利用芳基 或杂芳基或“N”-杂芳基硼酸，或使用相应的锡烷或相应的卤化锌在 合适的钯或镍催化剂存在下于合适的非质子溶剂中进行，以形成ⅩⅣ。

反应流程3

式Ⅰ的其中X=N和J=C-R1的吡啶化合物，可以如反应流程4 -6中所示制备。如反应流程4中所示，2，6-二取代的吡啶ⅩⅦ可以 由2，6-二溴吡啶ⅩⅤ通过与适当的偶合对象进行金属催化的交叉偶合 反应并用适当的亲核体置换来制备。

另一种制备中间体ⅩⅦ的方法示于反应流程5中。由溴化物ⅨⅩ 衍生的铜酸盐与氯化N-乙氧羰基吡啶鎓反应，生成中间体二氢吡啶， 该中间体在O2存在下氧化，得到ⅩⅩ。去苄基化后，中间体吡啶酮与 POCl3反应得到2-氯吡啶ⅩⅪ，它可以如上所述和如反应流程中所示 地转化成ⅩⅦ。

反应流程4

2，6-二取代吡啶ⅩⅦ经加工处理得到其中X=N、J=C-R1的式Ⅰ化合物的过程示于反应流程6中。ⅩⅦ的溴化形成了中间体溴吡 啶(未画出)，它在非质子溶剂中于合适的钯或镍催化剂存在下与芳基 或杂芳基或“N”-杂芳基硼酸反应，或与相应的有机锡烷或有机卤化 锌反应，得到ⅩⅫ。R2取代基的引入(W=C-R1)可以通过ⅩⅫ 经溴化得到一个用于制备ⅩⅩⅣ的多用途的中间体ⅩⅩⅢ来完成。例如， a)芳基或烷基可以通过与适当的烃基硼酸或有机锌试剂的Pd或Ni催 化的交叉偶合反应引入；b)酰基容易通过在Pd催化剂存在下与酰基氯 反应来引入；c)氰基可以通过在吡啶中与CuCN反应引入。

反应流程6

其中X=N、J=C-R2和W=R1的式Ⅰ的吡啶化合物可以如反 应流程7和8中所述制备。2-氯-3-溴-5-甲氧羰基吡啶ⅩⅩⅨ 可以如“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)，(1984)，49(26)， pp.5237-5247中所述制备。ⅩⅩⅨ水解后，中间体吡啶酮与合适的烃 基硼酸偶合并随后酯化，得到ⅩⅩⅩ(反应流程7)。将该吡啶酮转化成 中间体2-氯吡啶可以通过用POCl3或SO2Cl2处理来进行。在Pd或Ni催化剂存在下用合适的烃基硼酸、有机锡烷或有机锌试剂处理，得到 ⅩⅩⅪ。

反应流程7

反应流程8图示说明了ⅩⅩⅪ经由改良的库尔提斯反应(Ninomiya， K，等，四面体(Tetrahedron)(1974)30(14)：2151-2157) 转化成胺ⅩⅩⅫ。其中W=R1=NH-R21的式Ⅰ化合物通过还原性 烷基化反应生成ⅩⅩⅩⅢ来制备。

反应流程8

一种可广泛用于制备哒嗪化合物的方法包括将1，4-二羰基化合物 与肼缩合(反应流程9)。为得到芳族的哒嗪，需要一个氧化步骤，除 非其中的羰基组分是不饱和的。

反应流程9

例如，4-酮羧酸或酯可以与肼反应得到二氢哒嗪酮，它可以通过 溴化-脱溴化氢步骤或使用3-硝基苯磺酸钠作为氧化剂进行脱氢(反 应流程10)(例如，Th.Curtius，应用化学杂志(J.Prakt.Chem.) 50，509，1894；Gabriel和Colman，化学报告(Chem.Ber.)32， 395，1899；D.Libermann和A.Rouaix，法国化学学会通报(Bull.Soc. Chim.Fr.)117，1959；E.Ravina等，药物文献(Arch.Pharm.) (Weinheim)324，455，1991)。

反应流程10

这一方法使得有可能如反应流程11中所示，使用相应的3，4-二取 代4-酮丁酸或酯，制备5，6-二取代的2H-哒嗪-3-酮(Almstroem， Just.李必希化学记事(Lieb.Ann.Chem.)400，137，1913；E. Ravina等，欧洲医药化学杂志-化学治疗学(Eur.J.Med.Chem.- Chim.Ther.)20，475，1985；E.Ravina等，药物文献(Arch. Pharm.)(Weinheim)，324，455，1991)：

反应流程11

在一种相关的方法(反应流程12)中，不需要氧化步骤，乙醛酸可 以与次甲基酮发生热缩合反应，生成二取代的5-羟基-2(5H)-呋 喃酮。此中间体随后与肼反应，直接生成二取代的哒嗪酮(C.G. Wermuth等，医药化学杂志(J.Med.Chem.)30，239，1987)：

反应流程12

2H-哒嗪-3-酮容易通过用例如磷酰氯在高温下处理转化成3- 氯哒嗪(反应流程13)(例如Gabriel和Colman，化学报告(Chem. Ber.)32，395，1899；D.Libermann和A.Rouait，法国化学学会 通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)117，1959；E.Ravina等，药物文献 (Arch.Pharm.)(Weinheim)，324，455，1991；F.Khalifa， 药物文献(Arch.Pharm.)(Weinheim)，323，883，1990)。该 3-氯哒嗪代表了用于和例如伯胺或仲胺进行亲核取代反应的多用途中 间体(例如，E.Ravina，药物文献(Arch.Pharm.)(Weinheim) 324，455，1991)。

反应流程13

另外，该3-氯哒嗪也可以与芳基硼酸或芳基卤化锌进行钯或镍催 化的交叉偶合反应，形成其中3-取代基是芳基或杂芳基的化合物(例 如A.Turck等，法国化学学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)130，488， 1993)。

反应流程14展示了生成6-取代的-3-(4-氟苯基)-4-(4 -吡啶基)哒嗪XL的合成路线。酮ⅩⅩⅩⅣ(P.J.Gilligan等，医药化 学杂志(J.Med.Chem.)35，4344，1992)可以用溴乙酸乙酯在乙 醇钠存在下烷基化(E.Knoevenagel，化学报告(Chem.Ber.)21， 1344，1888)，得到酮酯ⅩⅩⅩⅤ。用一水合肼进行环化，得到二氢哒 嗪酮ⅩⅩⅩⅥ，随后在乙酸中用溴进行溴化-脱溴化氢步骤，生成(2H) -哒嗪-3-酮ⅩⅩⅩⅦ。

反应流程14

ⅩⅩⅩⅦ可以通过用氯化剂如磷酰氯在高温下处理转化成氯衍生物 ⅩⅩⅩⅨ。将ⅩⅩⅩⅨ在碱存在或不存在下于25℃至250℃的温度用胺、 醇或硫醚处理，得到XL。

取代的卤代吡啶容易由相应的吡啶酮用磷酰氯或五氯化磷制备。

式NHR5R21和NHR31R32的胺是市售商品，或者容易由本领域技术 人员由市售的起始原料制备。例如，酰胺基、硝基或氰基可以在还原条 件下，例如在如氢化铝锂等还原剂存在下还原，形成相应的胺。氨基的 烷基化和酰化是本领域众所周知的。手性和非手性的取代胺可以由手性 氨基酸和氨基酸酰胺(例如烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂 芳基烷基、环烷基烷基等)，采用本领域公知的方法制备，例如H. Brunner、P.Hankofer、U.Holzinger、B.Treittinger和H. Schoenenberger，欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，25，35 -44，1990；M.Freiberger和R.B.Hasbrouck，美国化学会志(J.Am. Chem.Soc.)，82，696-698，1960；Dornow和Fust，化学报告 (Chem.Ber.)，87，984，1954；M.Kojima和J.Fujita，日本化 学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)55，1454-1459，1982；W. Wheeler和D.O′Bannon，标记化合物和放射性药物杂志(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals)ⅩⅩⅪ，306， 1992；和S.Davies，N.Garrido，O.Ichihara和I.Walters，英国化 学会志，化学通讯(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)1153，1993。

烷基磺酸、芳基磺酸、杂环基磺酸、杂芳基磺酸、烷基硫醇、芳基 硫醇、杂环基硫醇、杂芳基硫醇、烷基卤化物、芳基卤化物、杂环基卤 化物、杂芳基卤化物等是市售商品，或容易用本领域熟知的标准方法由 市售的起始原料制备。

硫醚衍生物容易通过用适当的氧化剂在适当的溶剂中氧化而转化成 相应的砜或亚砜。合适的氧化剂包括例如过氧化氢、偏过硼酸钠、Oxone (过硫酸氢钾制剂)、间氯过苯甲酸、过碘酸等，包括它们的混合物。 合适的溶剂包括乙酸(对于偏过硼酸钠)和用于其它过酸的醚类如THF 和二噁烷，以及乙腈、DMF等，包括它们的混合物。

上述化学反应一般是依据它们在制备本发明化合物中的最广泛的应 用而公开的。但是这些反应偶尔可能不象所述的那样适用于所公开的范 围内的每种化合物。发生这种情况的化合物容易被本领域技术人员识 别。在所有这类情形中，或者所述反应可以通过本领域技术人员了解的 常规变化来成功地进行，例如适当地保护干扰基团、改变成另一种常规 试剂、对反应条件作例行修改等，或者可以用本申请中公开的其它反应 或常规反应来制备相应的本发明化合物。在所有制备方法中，所有的起 始原料都是已知的或容易由已知起始原料制备的。

不为进一步详细说明，相信本领域技术人员根据前述说明可以最大 程度地应用本发明。因此，以下的优选的具体实施方案被认为只是示例 说明，不以任何方式对发明公开的其余内容构成限制。以下实施例仅供 示例说明用，既不打算、也不应该认为以任何方式限制本发明。本领域 技术人员将会理解，在不违反本发明的精神或范围的情况下可以对本发 明公开的化合物进行修饰和变动。

实施例1

以下胺类是作为中间体制备的，并用来得到在本发明范围内要求保 护的化合物。 实施例1A：制备3-苯基丁胺的步骤

将3-苯基丁醛(3ml，20.18mmol)，乙酸铵(15g，195mmol) 和氰基硼氢化钠(900mg，14.32mmol)在甲醇(50ml)中的混合物 于氩气氛下搅拌过夜。加入浓盐酸将反应混合物酸化至pH 2。蒸发溶 剂，加入二氯甲烷和水，加固体氢氧化钾使水层呈碱性(pH 12)。用 二氯甲烷萃取，浓缩，得到油状的标题化合物。ES-MS(m/z)： 150.2(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：d7.40-7.17(m，5H，Ph)，2.81 (q，1H，CH)，2.62(m，2H，CH2)，1.76(dq，2H，CH2)，1.29 (d，3H，CH3)。 实施例1B：制备3-(2-甲基苯基)丙胺的步骤

在氢气和搅拌下，向氢化钠(60％油悬浮液，1.24g，31mmol) 在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液加入氰甲基磷酸二乙酯(5.0ml，30.9 mmol)。30分钟后，加入2-甲基苯甲醛(3.6ml，31.1mmol)， 继续搅拌l小时。加入水使反应停止，用二氯甲烷萃取后干燥，蒸发该 有机溶液。柱层析(己烷；己烷∶乙酸乙酯=3∶1)得到油状的2-(2 -甲基苯基)丙烯腈。将此物质(3.8g)、10％钯/碳(3.8g)和12N 盐酸(11.8ml，142mmol)在甲醇中用氢在大气压力下氢化2天。过 滤除去催化剂，蒸发溶剂。将得到的物质分配在二氯甲烷和水中。用10 N 氢氧化钠使水层呈碱性，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发。生成物在硅胶 柱上纯化(氯仿∶甲醇∶三乙胺=85∶10∶5)，得到油状的标题化合 物。 实施例1C：制备2-甲基-3-苯基丙胺的步骤

将市售的2-甲基-3-苯基丙酰胺(4.32g，26.5mmol)和氢化 铝锂(1.3g，34.3mmol)在四氢呋喃(184ml)中的混合物在室温下 搅拌5小时。将反应混合物倒入硫酸钠饱和水溶液中，用二氯甲烷萃取。 合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发后得到油状的胺。其它制备方法 参见：Dornow和Fust，化学报告(Chem.Ber.)87，984(1954)。 实施例1D：制备3-氟-3-苯基丙胺的步骤 步骤A．3-羟基-3-苯基丙腈：

在搅拌下将硼氢化钠(1.4g，37.00mmol)分批加到在冰浴温度下 的苯甲酰乙腈(10g，68.90mmol)的甲醇(200ml)溶液中。30分 钟后，加入几滴乙酸使反应停止，随后蒸发。将混合物分配在二氯甲烷 和水之中，合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，蒸发后得到步骤A化合物， 为浆状物(参见Florin，C.；Chantegrel，J.；Charlon，C.；Marsura， A.；Luu-Duc，C.“合成α-氟苯基乙腈的新方法”，法国药物学记 事(Ann.pharmaceuttiques fr.)1985，43，595-599)。 步骤B．3-氟-3-苯基丙腈：

在-78℃和搅拌下将3-羟基-3-苯基丙腈(3.5g，23.8mmol) 的二氯甲烷(20ml)溶液加到二乙基氨基三氟化硫(5g，31mmol)的 二氯甲烷(23ml)溶液中。1.5小时后，令混合物升至室温。加水使反 应停止，随后用二氯甲烷萃取，将有机相干燥并蒸发。在硅胶柱上快速 层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到3-氟-3-苯基丙腈。1H NMR (CDCl3)：d7.50-7.29(m，5H，Ph)，5.73(dt，1H，JH，F 46.2Hz， CHF)，3.00和2.96(dd，t，各1H，CH2)。 步骤C．3-氟-3-苯基丙胺：

在室温和搅拌下将2N的硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液(8.8 ml，17.6mmol)逐滴加到3-氟-3-苯基丙腈(2g，13.41mmol) 的四氢呋喃(12ml)溶液中。将混合物温热至50℃，蒸走二甲硫醚， 然后将混合物回流2.5小时，冷却至0℃后，加入1N氯化氢甲醇溶液(20 ml)，将混合物浓缩。向所形成的浓缩物中加入二氯甲烷和水，并加入 固体氢氧化钾使pH接近12。用二氯甲烷萃取后浓缩，得到的粗产物为 苯基丙胺和3-氟-3-苯基丙胺的混合物。在Iatrobeads柱上进行 柱层析(氯仿∶甲醇∶三乙胺=90∶7∶3)，在初馏份中得到标题化 合物3-氟-3-苯基丙胺。ES-MS(m/z)：154.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：d7.45-7.28(m，5H，Ph)，5.60(ddd，1H，JH，F 48.2 Hz，CHF)，2.91(t，2H，CH2N)，2.15和1.96(2m，各1H，CH2)。 实施例1E：制备2-氟-3-苯基丙胺的步骤 步骤A．1-叠氮基-2-羟基-3-苯基丙烷：

将(2，3-环氧丙基)苯(9.69g，72.22mmol)、叠氮化钠(16.5g， 253.8mmol)和氯化铵(6.3g，109.5mmol)在甲醇(190ml)和水 (32ml)中的混合物加热回流1.5小时。蒸发溶剂，残余物分配在二氯 甲烷和水中。将有机溶液干燥并蒸发，得到步骤A化合物。MS(m/z)： 178.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：d7.43-7.15(m，5H，Ph)， 4.08(m，1H，CH)，3.41和3.32(2dd，各1H，CH2)，2.85和2.83 (2d，各1H，CH2)，1.98(bs，OH)。 步骤B．1-叠氮基-2-氟-3-苯基丙烷：

在-78℃和搅拌下，将1-叠氮基-2-羟基-3-苯基丙烷(3.5g， 19.75mmol)在二氯甲烷(23ml)中的溶液加到二乙基氨基三氟化硫 (3.4ml，25.74mmol)的二氯甲烷溶液(23ml)中。将混合物于2.5 小时内缓慢地温热至室温。加入水使反应停止，用二氯甲烷萃取。浓缩 后在硅胶柱上用快速层析法纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1至6∶1∶1)， 得到1-叠氮基-2-氟-3-苯基丙烷，为油状物。1H NMR (CDCl3)：d7.46-7.20(m，5H，Ph)，4.86(m，1H，JH，F 48.2 Hz， CHF)，3.41(m，2H，CH2)，3.04(m，2H，CH2)。 步骤C．2-氟-3-苯基丙胺：

将1-叠氮基-2-氟-3-苯基丙烷(900mg，5.0mmol)和 20％钯/碳(湿，50％，500mg)在甲醇(40ml)中的混合物在氢气 瓶下氢化2小时。过滤除去催化剂并蒸走溶剂。得到的产物在Iatrobeads 短柱上纯化(氯仿∶甲醇∶三乙胺=90∶7∶1)，得到油状的标题化 合物。ES-MS(m/z)：153.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)：d7.40 -7.22(m，5H，Ph)，4.68(m，1H，JH，F 48.7Hz，CHF)，3.11-2.83 (m，4H，2CH2)。 实施例1F：制备2-氨基-3-(2-氟苯基)丙胺的步骤 步骤A．2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯：

将5g(27.3mmol)(D，L)-(2-氟苯基)丙氨酸悬浮在50ml HCl甲醇溶液中并在室温下搅拌3天。将反应混合物减压浓缩并干燥， 得到黄色油状物。MS(m/z)：198(M+H)+；C10H12FNO2理论值 197.2。 步骤B．2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺：

将2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯悬浮在50ml 30％氢 氧化铵中并在室温下搅拌18小时。将混合物过滤，用冷水洗涤并收集2 -氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺，为白色固体。MS(m/z)：183.1 (M+H)+；C9H11FN2O理论值182.2。 步骤C．2-氨基-3-(2-氟苯基)丙胺：

将2-氨基-3-(2-氟苯基)丙酰胺在氩气下小心地加到冷却 到5℃的LAH(1.0g，26.3mmol)和20ml THF的混合物中。将反 应混合物加热回流10小时，将反应冷却到5℃并小心地用 Na2SO4·10H2O处理。将形成的混合物搅拌18小时后过滤除掉固体。将滤液减压浓 缩，得到琥珀色油状物。MS(m/z)：169(M+H)+；C9H13FN2理论 值168.19。 实施例1G：制备2-氨基-2-甲基-3-苯基丙胺的步骤 步骤A：D，L-α-甲基苯基丙氨酰胺：

将市售的D，L-α-甲基苯基丙氨酸甲酯(5.0g，25.7mmol)在 28％氢氧化铵水溶液(50ml)中于室温下保持3天。将形成的白色沉 淀物D，L，α-甲基苯丙氨酰胺过滤并干燥。 步骤B：2-氨基-2-甲基-3-苯基丙胺：

将D，L-α-甲基苯丙氨酰胺(2.0g，11.22mmol)在沸腾的四 氢呋喃中用氢化铝锂(1.3g，34.26mmol)还原24小时。在冰浴温度 下加入硫酸钠十水合物使反应停止。将盐滤出后蒸发，留下油状标题化 合物。MS(m/z)：165.1(M+H)+；C10H16N2理论值164.2。M. Freiberger和R.B.Hasbrouck报道了另一种制备方法，参见美国化学会 志(J.Am.Chem.Soc.)82，696-698(1960)。 实施例1H：制备(S)-1，2-苄基乙二胺的步骤

(S)-1，2-苄基乙二胺根据文献(H．Brunner，P.Hankofer，U. Holzinger，B.Treittinger和H.Schoenenberger，欧洲医药化学杂志 (Eur.J.Med.Chem．)25、35-44(1990))用氢化铝锂还原L-苯 丙氨酰胺来制备。其(R)-对映体用同样方法由D-苯丙氨酰胺制备。 实施例1I：制备(S)-2-N，N-二甲基氨基-3-苯基丙胺的步 骤

在搅拌下将三乙酰氧基氢化钠(13.0g，61.3mmol)加到苯丙氨酰 胺(3.6g，21.9mmol)和37％甲醛溶液(4.4ml，58.7mmol)在1，2 -二氯乙烷(77ml)中的混合物里。搅拌2小时后，加入饱和碳酸氢 钠水溶液使反应停止，然后加入氢氧化钾小粒，用二氯甲烷萃取，将有 机溶液干燥并蒸发。得到的(S)-2-N，N-二甲基氨基-3-苯基 丙酰氨按照文献方法(H.Brunner，P.Hankofer，U.Holzinger，B. Treittinger和H.Schoenenberger，欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med. Chem.)25，35-44(1990))用氢化铝锂还原，得到标题化合物。 实施例1J：制备(S)-2-N-乙氨基-3-苯基丙胺的步骤 (S)-2-N-乙氨基-3-苯基丙胺：

在搅拌下向L-苯基丙氨酰胺(1.0g，6.10mmol)的甲醇(25ml) 溶液中加入乙酸酐(1.2ml，12.7mmol)。室温下1.5小时后将其蒸发， 随后在油泵真空下干燥。形成的L-N-乙基苯丙氨酰胺(6.1mmol) 在四氢呋喃(65ml)中于55℃下用氢化铝锂还原4小时。将反应混合 物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，随后用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发。 在硅胶上柱层析(氯仿∶甲醇∶三乙胺=90∶7∶3)，得到浅黄色油 状的胺。MS(m/z)：179.1(M+H)+；C11H18N2理论值178.3。 实施例1K：制备(S)-2-苄基哌嗪的步骤

在0℃和搅拌下，向(S)-2-苄基哌嗪-3，6-二酮(3.0g，14.70 mmol)和四氢呋喃(80ml)的混合物中分批加入氢化铝锂(1.6g， 42.16mmol)。在冰浴温度下30分钟后，将混合物搅拌回流4小时。分 批加入硫酸钠十水合物和一些甲醇使反应停止，直至不再产生氢气。将 其过滤，固体用二氯甲烷洗几次。将合并的滤液蒸发，留下白色固体。 MS(m/z)：177.1(M+H)+；C11H16N2理论值176.3。 实施例1L：制备((S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基)胺

此标题化合物根据实施例1c中所述步骤，由还原(S)-十氢喹啉 -3-甲酰胺得到。或者，此标题化合物可以由(S)-十氢喹啉-3 -甲酸按照实施例1f中所述步骤得到。 实施例1M：制备1-苯基-1，3-丙二胺的步骤

将3-苯基-3-氨基丙酸(S.G.Cohen和S.Y.Weinstein，美国 化学会志(J.Am.Chem.Soc.)86，725-728，1964)按照文献报 道(M.Kojima和J.Fujita，日本化学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)， 55，1454-1459(1982))转化成1-苯基-1，3-丙二胺。

类似地，1-(2-氟苯基)-1，3-丙二胺、1-(2-甲基苯 基)-1，3-丙二胺和1-(2-氯苯基)-1，3-丙二胺是用以上步 骤和适当取代的3-苯基-3-氨基丙酸制得。 实施例1N：制备(S)-1-苯基-1，3-丙二胺的步骤

(S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙腈是根据文献方法 (W.J.Wheeler和D.D.O′Bannon，标记化合物和放射性药物学杂志 (J.Label.Compds.Radiopharm.)ⅩⅩⅪ(4)，305-315，1992) 由D-(-)-α-苯基甘氨醇制备。为进行还原(D.Mitchell和T.M. Koenig，合成通讯(Synth.Comm.)25(8)，1231-1238，1995)， 向该腈(1g，4.06mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液逐滴加入硼烷 -甲硫醚络合物(2N，3ml，6mmol)。蒸走甲硫醚，将形成的溶液 回流2.5小时。在冰冷却下加入HCl甲醇溶液(1N，3ml)，随后蒸 发。残余物溶于甲醇(10ml)中，加入4N HCl/二噁烷(10ml)。 室温下1小时后将其蒸发，所得产物的水溶液用二氯甲烷洗。加入固体 氢氧化钾使水溶液呈碱性，随后用二氯甲烷反复萃取。将二氯甲烷溶液 干燥并蒸发，留下粗产物二胺，为油状物。MS(m/z)：150.8(M+H)+； C9H14N2理论值150.2。其对映体(R)-1-苯基-1，3-丙二胺按 类似方法由L-(+)-α-苯基甘氨醇制得。MS(m/z)：150.9 (M+H)+；C9H14N2理论值150.2。 实施例10：制备(1R，2R)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺的 步骤 步骤A：(2S，3R，αS)-3-(N-苄基-N-α-甲基苄氨基)- 2-甲基-3-苯基丙酸甲酯是按照对于2R，3S，αR-对映体(S)的 报道制备的。G.Davies和I.A.S.Walters，英国化学会志帕尔金汇刊 (J.Chem.Soc.Perkin Trans.I)1129-1139(1994)。 步骤B：(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯：

将(2S，3R，αS)-3-(N-苄基-N-α-甲基苄氨基)-2 -甲基-3-苯基丙酸甲酯(13.0g，33.55mmol)和10％钯/碳(13.0 g)在冰乙酸(260ml)中的混合物于氢气瓶压力下加氢24小时。过滤 除去催化剂后蒸发，并与甲苯共馏，得到白色固体标题化合物。MS (m/z)：194.2(M+H)+；C11H15NO2理论值193.3。 步骤C：(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酰胺：

将(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(6.3g，33 mmol)在2N氨/甲醇溶液(20ml)和氢氧化铵(28-30％，40ml) 中的溶液于室温下搅拌。4天后浓缩，在硅胶短柱上层析(二氯甲烷∶ 甲醇∶浓氢氧化铵=93∶7∶0.7；90∶10∶0.8)，得到白色固体状酰胺。 MS(m/z)：179.2(M+H)+；C10H14N2O理论值178.2。 步骤D：(1R，2R)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺：

在搅拌和冰浴温度下，向(2S，3R)-3-氨基-2-甲基-3- 苯基丙酰胺(2.6g，14.59mmol)的四氢呋喃(54ml)溶液分批加入 氢化铝锂(2.3g，60.60mmol)。45分钟后，将混合物加热回流16小 时。在冰浴冷却下，分批加入十水合硫酸钠和一些甲醇使反应停止，直 至氢气不再产生。过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液蒸发， 得到标题化合物。MS(m/z)：165.2(M+H)+；C10H16N2理论值 164.3。 实施例1P：制备(1S，2S)-2-甲基-1-苯基-1，3-丙二胺的步 骤

此标题化合物如在合成对映体(1R，2R)-2-甲基-1-苯基- 1，3-丙二胺的实施例中所述，由(2R，3S，αR)-3-(N-苄基- N-α-甲基苄氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(Davies等，英 国化学会志，化学通讯(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1153-1155， 1993)制备。此标题化合物为结晶的油状物。MS(m/z)：165.3 (M+H)+；C10H16N2理论值164.3。 实施例1Q：制备3-苯基-2，2-二甲基-1，3-丙二胺的步骤

此标题化合物根据在W.Ten Hoeve和H.Wynberg，合成通讯 (Synth.Commun.)24(15)，2215-2221，1994中所述步骤制 备，MS(m/z)：179.1(M+H)+；C11H18N2理论值168.1。 实施例1R：制备3-苯基-2，2-二甲基-1-氨基丙烷的步骤 步骤A：2，2-二甲基-3-苯基-1-叠氮基丙烷：

在搅拌下向2，2-二甲基-3-苯基-1-丙醇(8.2g，50mmol)、 三苯膦(26.2gm，100mmol)和Zn(N3)2·2吡啶(11.5g，37.5 mmol)在甲苯(250ml)中的混合物逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯 (19.7ml，100mmol)[参见：合成(Synthesis)(1990)，p.131]。 2.5小时后加入硅藻土(25gm)，将混合物过滤并浓缩成油状物。纯化 (SiO2，40％EtOAc/己烷)后得到步骤A产物，为油状物。 步骤B：2，2-二甲基-3-苯基-1-氨基丙烷：

将2，2-二甲基-3-苯基-1-叠氮基丙烷(3g)、10％Pd/C、 甲醇(60ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物于室温和1大气压氢气下 搅拌18小时。将混合物过滤并浓缩，得到油状的标题化合物，MS (m/z)：164.1(M+H)+；C11H17N理论值163.1。 实施例1S：制备1-(氨甲基)-2-苄基环戊烷的步骤 步骤A：1-苄基-1-环丙烷甲腈：

将环丙基氰(3.0ml，40mmol)的THF(20ml)溶液于搅拌下 滴加到刚制得的二异丙基氨基化锂(40mmol)在THF(100ml)中 的-78℃的混合物中。30分钟后，逐滴加入苄基溴(7.8ml，60mmol) 的THF(20ml)溶液。将形成的混合物于几小时内慢慢温热，并在室 温下搅拌48小时。加入250ml饱和NH4Cl使反应停止，用乙醚萃取(3 ×100ml)，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到黄 色油状物。 步骤B：1-(氨甲基)-2-苄基环戊烷：

将1-苄基-1-环丙烷甲腈(9.16g，58mmol)、10％Pd/C(1.5g)在甲醇(200ml)、THF(50ml)和浓盐酸(6ml)中的 溶液于氢气氛(50psi)下摇荡15小时。将混合物浓缩，加入300ml 水，用2N NaOH使呈碱性(pH10-11)。混合物用乙酸乙酯萃取 (2×100ml)，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标 题化合物。

实施例2 制备6-溴-[2，4′]联吡啶的步骤 步骤A：吡啶-4-硼酸：

4-溴吡啶盐酸盐(19.46g，0.1mole)用60ml 2M Na2CO3水溶液中和并用乙醚(200ml)萃取。干燥(用MgSO4)的有机层浓 缩后得到4-溴吡啶，将其在搅拌下逐滴加到冷却到-78℃的叔丁基锂 (88ml，1.7M己烷溶液)的乙醚(150ml)溶液中。加完后过30分 钟，逐滴加入硼酸三异丙酯(22ml，0.2mole)。将反应混合物温热至 室温，依次加50％甲醇水溶液(40ml)和水(100ml)使反应停止。 混合物用浓盐酸酸化至pH5.5-6.0，得到白色沉淀物，过滤收集并用水 冲洗，干燥，得到吡啶-4-硼酸。 步骤B：6-溴-[2，4′]联吡啶：

在室温和搅拌下向2，6-二溴吡啶(1.6g，6.7mmol)、吡啶-4 -硼酸(317mg，2.6mmol)和Pd(PPh3)4(160mg)在2M Na2CO3水溶液(8ml)和甲苯(8ml)中的溶液鼓入干燥的N2气20分钟。然 后将反应混合物加热回流10小时。冷却到室温后加入100ml CH2Cl2， 混合物用盐水洗，用Na2SO4干燥。纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH： 100/11/8)得到6-溴-[2，4′]联吡啶。MS(m/z)：计算值C10H7N2Br(M+)：235，实验值234.9。

实施例3 制备6-烷氨基-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶的通用步骤 实施例3A：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2 -(4-吡啶基)吡啶的制备 步骤A：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-2-(4-吡 啶基)吡啶的制备：

将6-溴-[2，4′]联吡啶(2.35g，10mmol)和(S)-2-氨 基-3-苯基丙胺(3g，20mmol)的无溶剂混合物在190℃加热4小 时。将反应混合物冷却至室温并纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH／NH4OH： 100/11/8)，得到步骤1化合物。(当亲核物是烷基二胺时，此反应生 成的主产物中，置换溴的位阻胺官能基较少)MS(m/z)：计算值 C19H20N4(M+)：304，实验值(M+H)+：305.2。 步骤B：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2- (4-吡啶基)吡啶：

在室温和搅拌下将溴(1.6g，10mmol)和乙酸(10ml)的混合 物分三批加到6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-2-(4 -吡啶基)吡啶(3.04g，10mmol)的乙酸(20ml)溶液中。1小时 后，将混合物浓缩并纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH：100/11/8)， 得到6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4 -吡啶基)吡啶。MS(m/z)：计算值C19H19N4Br(M+)：383， 实验值：383.1和385.1。

以下化合物(3-溴吡啶的衍生物)可以根据实施例3A中所述步 骤，使用步骤A中的适当的胺并随后像步骤B中一样溴化来制备。 实施例3B：6-(3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡 啶 实施例3C：6-((R，S)-2-甲基-3-苯基丙氨基)-3-溴 -2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3D：6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-3-溴-2-(4 -吡啶基)吡啶 实施例3E：6-((R，S)-3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙 氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3F：6-((R，S)-3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-溴 -2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3G：6-((R，S)-3-氨基-3-(2-氯苯基)丙氨基) -3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3H：6-((R，S)-3-氨基-3-(2-氟苯基)丙氨基) -3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3I：6-((R，S)-3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙氨基) -3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3J：6-((S)-2-甲基-(R)-3-氨基-3-苯基丙 氨基)-3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3K：6-(1，2，3，4-四氢异喹啉基-3-甲氨基)-3-溴- 2-(4-吡啶基)吡啶 实施例3L：6-(N-(3-苄基哌嗪-1-基)-3-溴-2-(4 -吡啶基)吡啶

实施例4 制备6-烷氨基-3-芳基-2-(4-吡啶基)吡啶的通用步骤 实施例4A：制备6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3 -甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶

在室温和搅拌下，向6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基) -3-溴-2-(4-吡啶基)吡啶(4.2g，10.9mmol)、3-甲基 苯硼酸(1.8g，13mmol)在2M Na2CO3水溶液(50ml)和甲苯(50 ml)中的脱气混合物中加入Pd(PPh3)4(400mg，0.35mmol)。将混 合物加热回流12小时，冷却至室温，用甲苯萃取。合并的有机层用盐水 洗，浓缩并纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH：100/11/8)，得到标 题化合物。MS(m/z)：计算值C26H26N4(M+)：394，实验值 (M+H)+：395.1。

以下化合物按照实施例4A中所述步骤，使用合适的烃基硼酸和3 -溴吡啶衍生物(其制备方法在实施例3中说明)制备。 实施例4B：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3- 三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H23N4F3(M+)：448，实验值(M+H)+： 449.3。 实施例4C：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2 -萘基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C29H26N4(M+)：431，实验值(M+H)+：431.5。 实施例4D：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4 -氯苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C25H23N4Cl(M+)：414，实验值(M+H)+： 415.4。 实施例4E：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3- 异丙基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C28H30N4(M+)：422，实验值(M+H)+：423.2。 实施例4F：6((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4- 甲氧基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H26ON4(M+)：410，实验值(M+H)+： 411.3。 实施例4G：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4 -氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C25H22N4FCl(M+)：432，实验值(M+H)+： 433.3。 实施例4H：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2 -苯并苯硫基)-2-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C27H24N4S(M+)：436，实验值(M+H)+：437.5。

以下化合物可以按照实施例4A中所述步骤，使用适当的烃基硼酸和 3-溴吡啶衍生物(其制备方法在实施例3中说明)来制备。 实施例4I：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3- 氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4j：6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4- 氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4k：6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4l：6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氟苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4m：6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基 苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4n：6-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并苯硫 基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4o：6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(3 -甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4p：6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(4 -氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4q：6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(4 -氯-3-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4r：6-(3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙氨基)-(2 -苯并苯硫基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4s：6-(3-氨基-3-(2-氯苯基)丙氨基)-(3-甲 基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4t：6-(3-氨基-3-(2-氯苯基)丙氨基)-(4-氟 苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4u：6-(3-氨基-3-(2-氟苯基)丙氨基)-3-(3 -甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4v：6-(3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙氨基)-3-(3 -三氟甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4w：6-((S)-2-甲基-(R)-3-氨基-3-苯基 丙氨基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4x：6-((S)-2-甲基-(R)-3-氨基-3-苯基丙 氨基)-3-(3-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4y：6-(1，2，3，4-四氢异喹啉基-3-甲氨基)-3-(3 -氯-4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶 实施例4z：6-(N-(3-苄基哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶

实施例5 制备6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-哒嗪-3-酮的 步骤 步骤A：3-(4-氟苯甲酰基)-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯：

在室温和搅拌下向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮 (3.35g，15.58mmol)(P.J.Gilligan等，医药化学杂志(J.Med. Chem.)35，4344，1992)的乙醇(50ml)溶液中加入钠(400mg， 17.40mmol)。待钠溶解后，在冰浴温度下逐滴加入溴乙酸乙酯(1.93ml， 17.40mmol)。室温下搅拌4小时后，将反应混合物蒸发浓缩。将其用 二氯甲烷稀释，用稀乙酸洗涤使呈中性，然后将有机溶液干燥并蒸发。 快速层析(己烷∶丙酮=3∶1，2∶1)得到浆状标题化合物。MS (m/z)：302.2(M+H)+；C17H16FNO3理论值301.3。 步骤B：6-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-(4-吡啶基)-2H -哒嗪-3-酮：

将3-(4-氟苯甲酰)-3-(4-吡啶基)丙酸乙酯(1.0g，3.32 mmol)和一水合肼(1ml，20.6mmol)的乙醇(1ml)溶液回流2.5 小时。蒸发除去溶剂和一水合肼，残留物溶在正丁醇中，将混合物加热 回流45分钟。蒸发后在硅胶上柱层析(3-7.5％甲醇/二氯甲烷)，得 到标题化合物。MS(m/z)：270.2(M+H)+；C15H12FN3O理论值 269.3。 步骤C：6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-哒嗪-3 -酮：

在室温和搅拌下，向6-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-(4 -吡啶基)-2H-哒嗪-3-酮(314mg，1.17mmol)的乙酸(4.6 ml)溶液逐滴加入溴(78.3μl，1.48mmol)的乙酸(6ml)溶液。室 温下2小时后，向该浑浊的混合物中加入更多的溴(41.7μl，0.78 mmol)的乙酸(3.2 ml)溶液。沉淀出胶状物。30分钟后将其蒸发并 与甲苯共蒸。残留的酸用2N的氨甲醇溶液中和，随后蒸发。所形成的 产物在硅胶柱上纯化(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到固体标题化合物。 MS(m/z)：268.1(M+H)+；C15H10FN3O理论值267.3。

实施例6 制备6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基) -4-(4-吡啶基)哒嗪的步骤 步骤A：6-氯-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪：

将6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2H-哒嗪-3-酮 (105mg，0.40mmol)和磷酰氯(2ml)的混合物在搅拌下加热回流 2小时。将其蒸发，随后与甲苯共馏，形成的产物在油泵真空下干燥几小 时，然后在冷却下加入二氯甲烷和稀氢氧化铵至中性。用水洗有机溶液， 干燥后蒸发，得到标题化合物。MS(m/z)：286.0(M)+；C15H9ClFN3理论值285.7。 步骤B：6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4- 氟苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪：

将6-氯-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)哒嗪(102mg， 0.36mmol)和(S)-1，2-苄基乙二胺(200μl，～1.3mmol)的混 合物在160℃下搅拌加热2小时。将形成的产物施加到硅胶柱上(二氯 甲烷∶甲醇=93∶7；二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵=93∶7∶0.7)， 得到标题化合物。MS(m/z)：400.1(M+H)+；C24H22FN5理论值 399.5。

实施例7 制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯 基)-4-(4-吡啶基)吡啶的步骤 步骤A：制备4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)吡啶：

在25℃和搅拌下，向4-吡啶基甲醇(21.8g，0.20mol)的DMF (200ml)溶液中加入咪唑(15.64g，0.23mol)和叔丁基二甲基氯硅 烷(31.65g，0.21mole)。将反应混合物在该温度下搅拌3小时。进 行标准的水溶液后处理(乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗，用Na2SO4干燥， 蒸发)，随后层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.50(d，2H)，7.25(d，2H)， 4.86(s，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)。 步骤B：制备2-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-吡啶-4-基-1- 间甲苯基乙醇：

在-20℃下，向4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)吡啶(5g， 22mmol)的THF(100ml)溶液逐滴加入LDA(2M，13.2ml，26.4 mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，然后加入3-甲基苯甲醛(2.9g， 24mmol)的THF(20ml)溶液。将反应混合物温热至室温再保持1 小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用NH4Cl和盐水洗，用MgSO4干燥， 蒸发，柱层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。 步骤C：制备1-吡啶-4-基-2-间甲苯基乙-1，2-二醇：

在25℃向2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-吡啶-4-基-1 -间甲苯基乙醇(5g，14.5mmol)的THF(50ml)溶液中加入叔丁 基氟化铵(1M，16ml，16mmol)。在该温度下搅拌溶液1小时， 然后蒸发溶剂并纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。MS (m/z)：计算值C14H15NO2(M+)：229，实验值(M+H)+：230.1， (M-H)-：228.1。 步骤D：制备1-吡啶-4-基-2-间甲苯基乙-1，2-二酮：

在-78℃下向三氟乙酸酐(4.24ml，30mmol)的二氯甲烷(100 ml)溶液中逐滴加入二甲基亚砜(2.85ml，40mmol)。将反应混合 物在该温度下搅拌10分钟，然后加入1-吡啶-4-基-2-间甲苯基 乙-1，2-二醇(2.29g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将混 合物在该温度下再搅拌1小时。最后，用三乙胺(8.5ml，60mmol) 使反应停止，使形成的混合物温热至室温。用二氯甲烷稀释反应混合物， 用NH4Cl和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发，最后经硅胶柱纯化(乙酸 乙酯/己烷)，得到标题化合物。MS(m/z)：计算值C14H11NO2(M+)： 225，实验值(M+H)+：226.1。 步骤E：制备4-羟基-3-吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊-2- 烯-1-酮：

在室温下向1-吡啶-4-基-2-间甲苯基乙-1，2-二酮(1.8g， 8.0mmol)的丙酮(20ml)溶液中一次加入粉碎的KOH(448mg， 8.0mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶 液使反应停止。进行标准的水溶液后处理，随后层析纯化(硅胶，己烷/ 乙酸乙酯)，得到标题化合物和区域异构体4-羟基-4-吡啶-4- 基-3-间甲苯基环戊-2-烯-1-酮的混合物。MS(m/z)：计 算值C17H15NO2(M+)：265，实验值(M+H)+：265.9。 步骤F：制备4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊-2 -烯-1-酮：

在室温下向4-羟基-3-吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊-2 -烯-1-酮及其区域异构体(265mg，1.0mmol)的二氯甲烷(5 ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(183mg，1.5mmol)和乙酸酐(0.12 ml，1.2mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后用1ml 甲醇使反应停止。浓缩并纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合 物，为较快洗脱的异构体。MS(m/z)：计算值C19H17NO3(M+)： 307，实验值(M+H)+：308.1。 步骤G：制备1-乙酰氧基-4-羟基亚氨基-2-吡啶-4-基-1 -间甲苯基环戊-2-烯：

在室温下向4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊 -2-烯-1-酮(307mg，1.0mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入 羟胺盐酸盐(105mg，1.5mmol)和吡啶(5滴)。将反应混合物在70 ℃加热3小时，然后冷却至室温。浓缩并纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)， 得到标题化合物。MS(m/z)：计算值C19H18N2O3(M+)：322， 实验值(M+H)+：323.2。 步骤H：制备5-乙酰氧基-5-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[4，4′] 联吡啶基-2-酮：

在室温下向1-乙酰氧基-4-羟基亚氨基-2-吡啶-4-基-1 -间甲苯基环戊-2-烯(322mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10ml) 溶液一次加入417mg(2.0mmol)PCl5。将反应混合物在该温度下搅 拌1小时，然后用碳酸氢钠溶液使反应停止。进行标准的碱性后处理， 随后纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：计算值C19H18N2O3(M+)： 322，实验值(M+H)+：322.9。 步骤I：制备5-羟基-5-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[4，4′]联 吡啶-2-酮：

在室温下向5-乙酰氧基-5-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[4， 4′]联吡啶-2-酮(322mg，1.0mmol)在THF(5ml)和水(5 ml)中的溶液一次加入126mg(3.0mmol)LiOH。将反应混合物在 该温度搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液使反应停止。进行标准的后处 理(用二氯甲烷萃取化合物)，随后纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到标题 化合物。MS(m/z)：计算值C17H16N2O2(M+)：280，实验值 (M+H)+：281.0。 步骤J：制备5-间甲苯基-1H-[4，4′]联吡啶-2-酮：

在室温下向5-羟基-5-间甲苯基-5，6-二羟基-1H-[4，4′] 联吡啶-2-酮(280mg，1.0mmol)的CHCl3(5ml)溶液加入1ml 浓H2SO4。将所形成的混合物在55℃加热1小时，冷却至室温，小心地 用碳酸钠水溶液使反应停止。进行标准的后处理(用二氯乙烷萃取化合 物)后纯化(硅胶、甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。MS(m/z)： 计算值C17H14N2O(M+)：262，实验值(M+H)+：263.3。 步骤K：制备2-氯-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡 啶：

将5-间甲苯基-1H-[4，4′]联吡啶-2-酮(262mg，1.0 mmol)在POCl3(5ml)中于105℃加热12小时。减压除去POCl3。 残余物与二氯甲烷一起蒸馏，小心地用碳酸钠水溶液使反应停止。进行 标准的后处理，随后纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。 MS(m/z)：计算值C17H13N2Cl(M+)：280.5，实验值(M+H)+： 281.0和283.1。 步骤L：制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3 -甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶：

将2-氯-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶(281 mg，1.0mmol)和(S)-1，2-苄基乙二胺(375mg，2.5mmol) 的混合物在160℃加热5小时。将混合物冷却，加入2ml二氯甲烷。形 成的混合物进行层析纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。 MS(m/z)：计算值C26H26N4(M+)：394，实验值(M+H)+：395.1。

实施例8 制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯 基)-4-(4-吡啶基)吡啶的另一步骤 步骤A：制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(4 -吡啶基)吡啶：

将2-氯-[4，4′]联吡啶(Moran，D.B等，杂环化学杂志(J. Heterocyclic Chem.)1986，23，1071)(1g，5.26mmol)和(S) -1，2-苄基乙二胺(1.8g，12mmol)的混合物在190℃加热3小时。 将混合物冷却至室温，层析纯化(20％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化 合物。MS(m/z)：计算值C19H20N4(M+)：304，实验值(M+H)+： 305.4。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.60(d，2H)，8.0 (d，1H)，7.38-7.10(m，5H)，7.26(d，2H)，6.62(d，1H)， 6.45(s，1H)，5.82(bs，1H)，3.70-3.40(m，3H)，2.95(m， 2H)。 步骤B：制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-溴-4 -(4-吡啶基)吡啶：

在室温和搅拌下，向2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基) -4-(4-吡啶基)吡啶(1.44g，4.7mmol)的CHCl3(30ml) 溶液中一次加入757mg(4.7mmol)溴的CHCl3(10ml)溶液。1 小时后，将混合物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。用盐水洗有机 溶液，干燥并蒸发。残留物在硅胶柱上层析(CH2Cl2∶MeOH∶浓 NH4OH=1000∶110∶8)。MS(m/z)：计算值C19H19N4Br(M+)： 383，实验值：383，385.1。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ： 8.62(d，2H)，8.20(s，1H)，7.30-7.10(m，7H)，6.32(s，1H)， 5.78(bs，1H)，3.70-3.30(m，3H)，2.97(dd，1H)，2.92(dd， 1H)。 步骤C：制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3 -甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶：

将2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-溴-4-(4 -吡啶基)吡啶(4.2g，10.9mmol)、Na2CO3水溶液(2M，50ml) 和3-甲基苯硼酸(1.8g，13mmol)在甲苯(50ml)中的混合物搅 拌10分钟。将该混合物用N2充分脱气10分钟，然后加入四(三苯膦) 合钯(400mg，0.35mmol)。回流加热12小时后，用甲苯稀释反应混 合物，用盐水洗。将有机溶液干燥，蒸发，残留物进行层析纯化(CH2Cl2∶ MeOH∶浓NH4OH=1000∶110∶8)。MS(m/z)：计算值C26H26N4(M+)：394，实验值：(M+H)+：395.1。1H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ：850(d，2H)，8.15(s，1H)，7.38-7.00(m，9H)， 6.90(，1H)，6.80(d，1H)，6.40(s，1H)，5.38(bs，1H)， 3.62-3.20(m，3H)，2.92(dd，1H)，2.62(dd，1H)。

实施例9

以下化合物根据实施例8步骤C中概述的步骤，使用2-((S) -2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-溴-4-(4-吡啶基)吡啶和 适当的烃基硼酸制备。 实施例9a：2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3- 异丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C28H30N4(M+)：422，实验值(M+H)+：423.2 实施例9b：2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3- 三氟甲基苯基-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H23N4F3(M+)：448，实验值(M+H)+： 449.2 实施例9c：2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3- 氟苯基-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C25H23N4F(M+)：398，实验值(M+H)+：399.1 实施例9d：2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4- 氯苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H23N4Cl(M+)：414，实验值(M+H)+： 415.0 实施例9e：2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4- 氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C25H23N4F(M+)：398，实验值(M+H)+：399.1

实施例10

以下化合物是按照实施例8步骤A(用实施例1中所述的2-氯- [4，4′]-联吡啶和相应的胺)、随后采用步骤B(溴化)和步骤C(使 用合适的烃基硼酸进行Suzuki偶合)制备的： 实施例10a：制备2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲 基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H26N4(M+)：394，实验值(M+H)+：395.1 实施例10b：制备2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-异 丙基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C28H30N4(M+)：422，实验值(M+H)+：422.9 实施例10c：制备2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三 氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H23N4F3(M+)：448，实验值(M+H)+： 449.4 实施例10d：制备2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟 苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C25H23N4F(M+)：398，实验值(M+H)+：399.2 实施例10e：制备2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯 苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C26H23N4Cl(M+)：414，实验值(M+H)+： 415.5。 实施例10f：制备2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯 基)-4-(4-吡啶基)吡啶 MS(m/z)：计算值C25H23N4F(M+)：398，实验值(M+H)+：399.1

实施例11 制备2-(3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4-(4-吡 啶基)吡啶的步骤

此标题化合物按照实施例7步骤L中所述步骤，用3-苯基丙胺制 备：MS(m/z)：计算值C26H25N3(M+)：379，实验值(M+H)+： 380.3。

实施例12 制备2-氨基-[4，4′]联吡啶的步骤 此标题化合物是通过将2-氯-[4，4′]联吡啶和NH4OH(30％水溶 液)在高压罐中于210℃加热48小时制备的。MS(m/z)：计算值 C10H9N3(M+)：171，实验值(M+H)+：172.1。

实施例13 制备2-(3-苯基丙氨基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡 啶基)吡啶的步骤 步骤A：制备4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊- 2-烯-1-酮：

在室温下向如实施例8步骤E中所述制备的4-羟基-4-吡啶-4 -基-3-间甲苯基环戊-2-烯-1-酮及其区域异构体4-羟基-3 -吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊-2-烯-1-酮(265mg，1.0 mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(183mg，1.5 mmol)和乙酸酐(0.12ml，1.2mmol)。将反应混合物在该温度下搅 拌1小时，然后用1ml甲醇使反应停止。浓缩并纯化(硅胶/乙酸乙酯)， 得到作为较慢洗脱的异构体的标题化合物。MS(m/z)：计算值 C19H17NO3(M+)：307，实验值(M+H)+：308.1。 步骤B：制备6-乙酰氧基-4-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[5，4′] 联吡啶-2-酮：

向4-乙酰氧基-3-吡啶-4-基-4-间甲苯基环戊-2-烯 -1-酮(160mg，0.52mmol)的氯仿(3ml)溶液中于室温下加入 NaN3(85mg，1.3mmol)和MsOH(0.3ml)。将反应混合物回流 搅拌1.5小时，然后用碳酸氢钠溶液使反应停止。进行标准的碱性后处 理，随后纯化，得到标题化合物。MS(m/z)：计算值 C19H18N2O3(M+)：322，实验值(M+H)+：323。 步骤C：制备6-羟基-4-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[5，4′]联 吡啶-2-酮：

在室温下向6-乙酰氧基-4-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[5，4′] 联吡啶-2-酮(200mg，0.6mmol)的THF(2ml)和水(2ml) 溶液中一次加入51mg(1.2mmol)LiOH。将反应混合物在该温度下 搅拌10分钟，然后加NH4Cl水溶液和1.45ml 1N HCl使反应停止， 滤出形成的白色沉淀，用水冲洗，干燥，得到白色固体标题化合物。 步骤D：制备4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡 啶-2-酮：

在室温下向6-羟基-4-间甲苯基-5，6-二氢-1H-[5，4′]联 吡啶-2-酮(83mg，0.29mmol)的CHCl3(3ml)溶液中加入2ml 浓硫酸。将形成的混合物在55℃加热2小时。将混合物冷却至室温，小 心地用碳酸钠水溶液使反应停止。标准的后处理(用二氯甲烷萃取化合 物)之后进行纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。 步骤E：制备2-氯-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡 啶：

将4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2 -酮(33mg，0.13mmol)在POCl3(2ml)中于105℃加热12小时， 减压除去POCl3。残余物用二氯甲烷稀释，小心地加入碳酸钠水溶液使 反应停止。标准的后处理之后进行纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到 标题化合物。MS(m/z)：计算值C17H13N2Cl(M+)：280.5，实验 值(M+H)+：281和283。 步骤F：制备2-(3-苯基丙氨基)-4-(3-甲基苯基)-5- (4-吡啶基)吡啶：

将2-氯-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)吡啶(13 mg)和3-苯基丙胺(5滴)的混合物在160℃加热2小时。冷却的反 应混合物进行层析纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。

实施例14 制备2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯 基)-5-(4-吡啶基)吡啶的步骤

在室温和搅拌下，向4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基) -1H-吡啶-2-酮(12mg，0.05mmol)、(S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-苯基丙醇(15mg，0.06mmol)、三苯膦(18mg，0.07 mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物里加入偶氮二羧酸二乙酯(12mg， 0.07mmol)。当反应完成时(用TLC监测)，加1ml甲醇，将反应混 合物浓缩，用1ml 1∶1的TFA/甲醇处理30分钟。将此混合物浓缩， 用1滴浓NH4OH中和，纯化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)，得到标 题化合物。MS(m/z)：计算值C26H25N3O(M+)：395，实验值 (M+H)+：396。

实施例15 制备1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基) -5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮的步骤

此标题化合物作为较慢洗脱的实施例14的副产物得到。MS (m/z)：计算值C26H25N3O(M+)：395，实验值(M+H)+：396。

实施例16 制备2-(苄氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡定基)吡 啶的步骤

此标题化合物按照实施例14中概述的步骤，使用苄基醇得到，为较 快洗脱的区域异构体：MS(m/z)：计算值C24H20N2O(M+)：352， 实验值(M+H)+：353。

实施例17 制备1-苄基-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡 啶-2-酮的步骤

此标题化合物按照实施例16中概述的反应，并以较快洗脱的区域异 构体形式得到：MS(m/z)：计算值C24H20N2O(M+)：352，实验 值(M+H)+：353。

实施例18 制备2-(3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡 啶表)吡啶的步骤

此标题化合物按照实施例14中概述的步骤用3-苯基丙醇得到，为 较快洗脱的区域异构体。MS(m/z)：计算值C26H24N2O(M+)： 380，实验值(M+H)+：381。

实施例19 制备1-(3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基) -1H-吡啶-2-酮的步骤

此标题化合物按照实施例18中概述的反应得到，为较慢洗脱的区域 异构体。MS(m/z)：计算值C26H24N2O(M+)：380，实验值 (M+H)+：381。

实施例20 制备2-(4-吡啶甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶 基)吡啶的步骤

此标题化合物由4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H- 吡啶-2-酮和4-吡啶甲醇，按照实施例14中概述的反应，以较快洗 脱的异构体形式得到。MS(m/z)：计算值C23H17N2FO(M+)：356， 实验值(M+H)+：357。

实施例21 制备1-(4-吡啶甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶 基)-1H-吡啶-2-酮的步骤

此标题化合物按照实施例20中概述的反应以较慢洗脱的区域异构 体的形式得到。MS(m／z)：计算值C23H17N2FO(M+)：356，实 验值(M+H)+：357。

实施例22

生物试验

以下试验是用来鉴定本发明化合物抑制TNF-α和IL-1-β产生的 能力。第二个试验测定了小鼠在口服试验化合物后对TNF-α和/或IL- 1-β的抑制作用。第三个试验是胰高血糖素结合抑制作用的体外试验， 可以用来鉴定本发明化合物抑制胰高血糖素结合性的能力。第四个试验 是环加氧酶(COX-1和COX-2)抑制活性的体外试验，可用来鉴 定本发明化合物抑制COX-1和/或COX-2的能力。第五个试验是 Raf-激酶抑制试验，可用来鉴定本发明化合物抑制由活化的Raf-激 酶造成的MEK磷酸化的能力。 脂多糖活化的单核细胞TNF产生试验 单核细胞的分离

体外评价试验化合物对于由细菌性脂多糖(LPS)活化的单核细胞 生产TNF的抑制作用。新鲜的残余源白细胞(血小板除去法的副产物) 由当地血液库得到，通过在Ficolpaque plus(Pharmacia)上进行密度 梯度离心分离出外周血单核细胞(PBMCs)。将PBMCs以2×106/ml 悬浮在DMEM中，该介质中补加到含有2％FCS、10mM，0.3mg/ml 谷氨酸，100U/ml青霉素G和100mg/ml硫酸链霉素(完全培养基)。 将细胞放入Falcon平底96孔培养板中(200μl/孔)并在37℃和6％ CO2下培养过夜。用200μl/孔的新鲜培养基洗去非粘壁细胞。含粘壁细 胞(～70％单核细胞)的孔补加100μl新鲜培养基。 试验化合物储备液的配制

将试验化合物溶于DMZ中。将化合物储备液配制成初始浓度为10 -50μM。先用完全培养基将储备液稀释至20-200μM。然后在完全 培养基中制备各化合物的9种两倍系列稀释液。 用试验化合物处理细胞和用脂多糖激活TNF的产生

将100μl每种试验化合物稀释液加到含有粘壁单核细胞和100μl完 全培养基的微量滴板的孔内。将单核细胞与试验化合物一起培养60分 钟，此时向各孔内加入25μl完全培养基，培养基内含有30ng/ml得自 E.Coli K 532的脂多糖。将细胞再培养4小时。然后除去培养物上清液， 用ELISA法定量测定上清液中存在的TNF。 TNF ELISA

用150μl/孔的3μg/ml鼠抗人TNF-αMAb(R&D Systems #MAB 210)涂覆平底96孔Corning高结合性ELISA板。然后在室温 下用补加成含20mg/ml BSA的200μl/孔无CaCl2 ELISA缓冲液(标 准的ELISA缓冲液：20mM，150mM NaCl，2mM CaCl2，0.15 mM邻乙汞硫基苯酸钠、pH7.4)封闭各孔。洗涤各板并补加100μl试 验上清液(稀释1∶3)或标准物。标准物由11种由1ng/ml重组人TNF 储液(R&D Systems)的1.5倍系列稀释液构成。将板在室温下于定轨 摇床(300rpm)上温育1小时，洗涤并补加100μl/孔按4∶1生物素 酰化的0.5μg/ml鹅抗人TNF-α(R&D Systems#AB-210- NA)。将板温育40分钟，洗涤并按100μl/孔补加0.02μg/ml的碱性磷 酸酶缀合的链霉抗生物素蛋白(Jackson Immuno Research#016-050 -084)。将板温育30分，洗涤，按200μl/孔补加1mg/ml的磷酸对硝 基苯酯。30分钟后，在Vmax读板器上于405nm测定。 数据分析

将标准曲线数据拟合成一个二阶多项式，通过解此方程，由光密度 确定未知的TNF-α浓度。然后利用二阶多项式将TNF浓度对试验化 合物浓度作图。这一方程用来计算使TNF的产生减少50％时的试验化 合物浓度。

通过用本领域技术人员公知的方法测定IL-1β、IL-6和/或IL -8的浓度，本发明化合物也可以显示出对于LPS-诱发的由单核细胞 释放IL-1β、IL-6和/或IL-8的抑制作用。按照与上述涉及抑制 LPS诱发的自单核细胞释放TNF-α的试验相似的方式，通过用本领域 技术人员公知的方法测定IL-1β、IL-6和/或IL-8的浓度，本发 明化合物也显示出对于LPS诱发的由单核细胞释放IL-1β、IL-6 和/或IL-8的抑制。因此，本发明化合物可以降低TNF-α、IL-1、 IL-6和IL-8的高含量。将这些高含量的炎性细胞因子降低到基线 水平或更低对于很多病症的控制、减慢发展和缓解是有利的。所有这些 化合物都可在本文定义的TNF-α介导的疾病的最大可能范围内用于 TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8于其中起某种作用的病症的治 疗方法。 LPS-诱发的小鼠内TNF-α生产的抑制

对雄性DBA/1LACJ小鼠施用载液或含试验化合物的载液(载液由 含0.5％黄蓍胶的0.03 N HCl组成)，30分钟后注射脂多糖(2 mg/kg，I.V.)。注射LPS 90分钟后收集血液，用ELISA分析血清中 TNF含量。

以下化合物在单核细胞试验(LPS诱发的TNF释放)中显示出活 性，IC50值为20μM或更小：

1-(3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基) -1H-吡啶-2-酮

2-(3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶 基)吡啶

1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)- 5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氧基)-4-(3-甲基苯基) -5-(4-吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4 -吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4 -吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4 -吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)- 4-(4-吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-异丙基苯基)-4 -(4-吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4 -(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基) -4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基) -4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)- 4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基 苯基)-4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-异丙基苯 基)-4-(4-吡啶基)吡啶

6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基) -4-(4-吡啶基)哒嗪

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并噻吩 基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯-3 -氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-甲氧基苯 基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-异丙基苯 基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-萘基)- 2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基 苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶

以下化合物在单核细胞试验(LPS诱发的TNF释放)中显示出活 性，IC50值为5μM或更小：

1-((S)-2-氨基-3-苯丙基)-4-(3-甲基苯基)- 5-(4-吡啶基)-1H-吡啶-2-酮

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4 -吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基)-4-(4 -吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基)-4-(4 -吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基苯基)- 4-(4-吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-异丙基苯基)-4 -(4-吡啶基)吡啶

2-(3-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-甲基苯基)-4 -(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氟苯基) -4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(4-氯苯基) -4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-氟苯基) -4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-三氟甲基 苯基-4-(4-吡啶基)吡啶

2-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-5-(3-异丙基苯 基)-4-(4-吡啶基)吡啶

6-[((S)-2-氨基-3-苯丙基)氨基]-3-(4-氟苯基) -4-(4-吡啶基)哒嗪

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-苯并噻吩 基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯-3 -氟苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-甲氧基苯 基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-异丙基苯 基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(4-氯苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(2-萘基)- 2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-三氟甲基 苯基)-2-(4-吡啶基)吡啶

6-((S)-2-氨基-3-苯基丙氨基)-3-(3-甲基苯基) -2-(4-吡啶基)吡啶

本发明化合物可以在发炎的动物模型、包括角叉胶爪浮肿、胶原诱 发的关节炎和佐剂关节炎，例如角叉胶爪浮肿模型(C.A.Winter等，实 验生物医学学会会报(Proc.Soc.Exp.Biol．Med.)1962，vol111，p. 544；K.F.Swingle在R.A.Sherrer和M.W.Whitehouse编，消炎药， 化学和药理学，卷13-Ⅱ，Academic，New York，1974，p.33) 和胶原诱发的关节炎(D.E.Trentham等，实验医学杂志(J.Exp. Med.)(1977)，146、p.857；J.S.Courtenay，自然(Nature) (New.Biol.)(1980)，vol283，p666)中显示出消炎性质。

用CHO/hGLUR细胞的125I-胰高血糖素结合筛选实验

此试验描述于WO 97/16442中，该专利在本申请中全文引用作为参 考。 试剂

试剂准备如下：(a)准备新鲜的1M邻菲咯啉(Aldrich)(198.2 mg/ml乙醇)；(b)准备新鲜的0.5M DTT(Sigma)；(c)蛋 白酶抑制剂混合物(1000X)：每ml DMSO中含5mg亮抑蛋白酶肽、 10mg苄脒、40mg杆菌肽和5mg大豆胰蛋白酶抑制剂，分小份在-20 ℃贮存；(d)250μM人胰高血糖素(Peninsula)：将0.5mg小瓶内 容物溶于575μl 0.1 N乙酸(1μl产生用于非特异性结合试验中的1 μM最终浓度)，分小份在-20℃贮存；(e)试验缓冲液：20mM Tris (pH7.8)，1mM DTT和3mM邻菲咯啉；(f)含0.1％BAS的 试验缓冲液(仅用于标记物稀释；试验中最终浓度0.01％)：10μl 10％ BSA(热灭活的)和990μl试验缓冲液；(g)125I-胰高血糖素(NEN， 受体级，2200 Ci/mmol)：在试验缓冲液中用BSA稀释至50，000cpm/ 25μl(试验中的最终浓度约为50pM)。 收取用于试验的CHO/hGLUR细胞

1．从融合烧瓶中除去培养基，然后用PBS(无Ca、Mg)和无酶 的解离流体(Specialty Media，Inc.)各淋洗一次。

2．加入10ml无酶解离流体并在37℃保持约4分钟。

3．轻敲使细胞脱离，磨碎，取小份用于计数并将剩余物在1000rpm 下离心5分钟。

4．将细胞小粒重新以每100μl 75000个细胞悬浮在试验缓冲液 中。

CHO/hGLUR细胞的膜制剂可用来以相同的试验体积代替全细胞。 膜制剂的最终蛋白质浓度要逐批测定。 试验

对于胰高血糖素结合的抑制作用的测定可以通过测定在式Ⅰ化合物 存在时I125-胰高血糖素结合的减少来进行。各试剂组合如下：

   化合物/载液   250μM        125I-      CHO/hGLUR

                 胰高血糖素    胰高血糖素     细胞 总结合     ---/5μl     ---           25μl      100μl +化合物    5μl／---    ---           25μl      100μl 非特异结合 ---/5μl    1μl           25μl      100μl

将混合物在22℃于275rpm的摇床上温育60分钟。将混合物在预 浸(0.5％聚乙烯亚胺(PEI))过的GF/C过滤器上过滤，用Innotech 收取器或Tomtec收取器，用冰冷的20mM Tris缓冲液(pH7.8)洗 四次。滤器中的放射性用γ-闪烁计数器测定。

于是，本发明化合物也可显示出对于胰高血糖素与其受体之间结合 的抑制作用。 环加氧酶活性试验

通过暴露于佛波酯而被分化的人单核白血病细胞系THP-1只表达 COX-1；人骨肉瘤细胞系143B主要表达COX-2。THP-1细胞 按常规在补加了10％FBS的RPMI完全培养基中培养，人骨肉瘤细胞 (HOSC)则在补加了10％牛胎血清FBS的极限必需培养基(MEM -10％FBS)中培养；所有细胞均在37℃于含5％CO2的湿化环境中 培养。 COX-1试验

在准备COX-1试验时，THP-1细胞生长至融合，按1∶3分裂 到含2％FBS和10mM佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(TPA)的 RPMI中，在摇床上温育48小时以防止附着。使细胞形成小粒并以2.5 ×106细胞/ml的浓度重新悬浮于Hank缓冲盐水(HBS)中，以5× 105细胞/ml的密度植入96孔培养板中。将试验化合物在HBS中稀释并 加至所要求的最终浓度，将细胞再培养4小时。加入花生四烯酸至最终 浓度为30mM，细胞在37℃培养20分钟，按下述测定酶活性。 COX-2试验

对于COX-2试验，将亚融合的HOSC受胰蛋白酶作用并以3× 106细胞/ml的浓度重新悬浮于含1ng人IL-1b/ml的MEM-FBS中， 以3×104细胞/孔的密度植入96孔组织培养板中，在摇床上培养1小时 使细胞均匀分布，随后再静止温育2小时使其附着。然后用含2％FBS (MEM-2％FBS)和1ng人IL-1b/ml的MEM置换培养基，培 养细胞18-22小时。在用190ml MEM置换培养基后，加入在HBS 中稀释的10ml试验化合物以达到所要浓度，将细胞培养4小时。移出 上清液并用含30mM花生四烯酸的MEM置换，将细胞在37℃培养20 分钟，按下述测定酶活性。 测定COX活性

在用花生四烯酸培养后，通过加入1N HCl使反应停止，随后用1N NaOH中和并离心以使细胞碎片成粒。使用市售的ELISA(Neogen #404110)，通过测定PGE2的浓度确定在HOSC和THP-1细胞上清 液中的环加氧酶活性。使用PGE2的标准曲线进行校正，市售的 COX-1和COX-2抑制剂被作为标准对照样。 Raf激酶试验

如GB 1，238，959(全文引用作为参考)所述，体外Raf激酶活性是 通过底物MEK(Map激酶／ERK激酶)被活性Raf激酶磷酸化的程度 来测定。将磷酸化的MEK收集在滤器上并用闪烁计数法定量测定掺入的 放射性标记的磷酸盐。 材料：

活性Raf是用表达已附加“Glu-Glu”表位的Raf、val12-H -Ras和Lck的杆状病毒三重转染Sf 9细胞而产生的。“Glu-Glu” -表位，Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu，是融合到全长C- Raf的羧基末端。

催化失活的MEK(K97A突变体)是在用表达C-末端附加“Glu -Glu”表位的K 97A MEK 1的杆状病毒转染的Sf9细胞中产生的。

抗“Glu-Glu”抗体是由按照Grussenmeyer等在美国国家科学 院院刊(Proceedings of the National Academy of Science，U.S.A.) 7952-7954，1985中所述生长的细胞中纯化得到。

柱缓冲液：20mM Tris pH=8，100mM NaCl，1mM EDTA，2.5mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.4mM AEBSF，0.1％正辛基吡喃葡糖苷，1nM岗田酸和各10μl/ml的苄 脒、亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽和抑蛋白酶肽。

5×反应缓冲液：125mM HEPES pH=8，25mM MgCl2， 5mM EDTA，5mM Na3VO4，100μg/ml BSA。

酶稀释缓冲液：25mM HEPES pH=8，1mM EDTA，1mM Na3VO4，400μg/ml BSA。

停止溶液：100mM EDTA，80mM焦磷酸钠。

滤板：Milipore multiscreen#SE3MO78E3，Immobilon-P (PVDF)。 方法： 蛋白质纯化：Sf 9细胞如Williams等在美国国家科学院院报 (Proceedings of the National Academy of Science，U.S.A.)2922- 2926，1992中所述用杆状病毒感染和生长。所有后继步骤均在冰上或4 ℃下完成。使细胞成粒并在柱缓冲液中超声裂解。裂解物在17，000×g 下离心20分钟，随后经0.22μm滤膜过滤。附加表位的蛋白质在偶合了 “Glu-Glu”抗体的GammaBind Plus亲合柱上层析纯化。将蛋白质 装在柱上，随后用两倍柱体积的柱缓冲液洗，用50μl/ml Glu-Tyr -Met-Pro-Met-Glu在柱缓冲液中的溶液洗脱。 Raf激酶试验：使用由10-100μM开始的10份3倍系列稀释液对试验 化合物进行评价。将溶于10％DMSO中的10μl试验抑制剂或对照物加 到试验板上，随后加入30μl的一种混合物，其中含10μl 5×反应缓 冲液、1mM 33p-γ-ATP(20μCi／ml)、0.5μl MEK(0.2 mg/ml)、1μl 50mM β-巯基乙醇。通过加入10μl酶稀释缓冲液 使反应开始，该缓冲液中含1mM DTT和在反应过程中产生线性动力 学行为的一定数量的活性Raf。将各反应物混合，在室温下温育90分钟 后通过加入50μl停止溶液使反应停止。将90μl一份的停止反应的溶液 转移到GEP-30纤维素微量滴定过滤板(Polyfiltronics)上，将过滤 板在四倍孔体积的5％磷酸中洗涤，干燥，然后补加25μl闪烁混合液。 用TopCount闪烁读数器计数33p的γ-射线发射。

因此，本发明化合物或其药物组合物可用于预防和治疗类风湿性关 节炎、佩吉特氏病、骨质疏松、多发性骨髓瘤、眼色素层炎、急性和慢 性骨髓性白血病、胰腺β细胞破坏、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风 性关节炎、肠炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、牛皮癣、节段性回 肠炎、过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏反应、接触性皮炎、哮喘、肌 退化、恶病质、莱特尔综合症、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、骨吸收病、移植物 抗宿主反应、局部缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、脑外伤、阿尔茨海 默病、中风、心肌梗死形成、多发性硬化症、脑型疟、脓毒症、脓毒性 休克、毒性休克综合症、发烧和由于感染的肌痛。HIV-1、HIV-2、 HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、疱疹病毒(包 括HSV-1、HSV-2)和带状疱疹，它们都对TNF-α和/或IL- 1抑制或胰高血糖素拮抗敏感，也将受到本发明化合物和方法的正面影 响。

本发明化合物还具有溶瘤特性并可用于治疗癌症。本发明化合物还 可以通过抑制Raf激酶，阻断由胞外促分裂刺激和癌基因蛋白质造成的 信号转导。因此，本发明化合物、它的可药用盐或它们的药物组合物也 可用于预防和/或治疗由Raf和可诱发Raf的蛋白质介导的癌症，例如其 中Raf激酶涉及超量表达的癌症和涉及Raf或Raf激活癌基因的上游激 活物的超量表达的癌症。其中Raf激酶涉及超量表达的癌症包括脑、喉、 肺、淋巴系统、尿道和胃的癌症，这包括组织细胞淋巴瘤、肺腺癌、小 细胞肺癌等。涉及Raf或Raf活化癌基因上游激活物超量表达的癌症的 实例包括胰腺癌、乳腺癌等。

本发明化合物还可具有止痛性能，并可用于治疗疼痛，例如由于过 量IL-1引起的痛觉过敏。本发明化合物也可以通过抑制人的花生四烯 酸/前列腺素通道中的酶，包括环加氧酶(WO 96/03387，全文引用作为 参考)，阻止前列腺素的产生。

由于它们降低TNF-α和IL-1浓度或抑制胰高血糖素与其受体 结合的能力，本发明化合物也是研究与阻断这些效应有关的生理学的有 用工具。

本发明的方法包括对于需要降低TNF-α、IL-1、IL-6和/ 或IL-8水平以及／或降低血浆中葡糖含量的对象(即，动物，优选哺 乳动物，最优选人)和/或患有某些疾病的对象施用有效剂量的本发明化 合物，它的可药用盐或它们的药物组合物，所述疾病包括：类风湿性关 节炎、佩吉特氏病、骨质疏松症、多发性骨髓瘤、眼色素层炎、急性和 慢性骨髓性白血病、胰腺β细胞破坏、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛 风性关节炎、肠炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、牛皮癣、节段性 回肠炎、过敏性鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏反应、接触性皮炎、哮喘、 肌退化、恶病质、莱特尔综合症、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、癌症、骨吸收病、 移植物抗宿主反应、阿尔茨海默氏症、中风、心肌梗死形成、局部缺血 再灌注损伤、动脉粥样硬化、脑外伤、多发性硬化症、脑型疟、脓毒症、 脓毒性休克、毒性休克综合症、发烧和感染引起的肌痛，或是感染了HIV -1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒、流感病毒、腺病毒、疱疹病 毒(包括HSV-1、HSV-2)或带状疱疹。

另一方面，本发明包括使用本发明化合物或其可药用盐制造用于治 疗由TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8介导的急性或慢性病 症，包括前述各种病症。本发明化合物还可用于制造抗癌药物。本发明 化合物也可用于制造通过抑制Raf激酶来减弱或阻止胞外促细胞分裂的 刺激和癌基因蛋白质的信号转导的药物。另外，本发明化合物可用于制 造止痛药物和治疗疼痛症(例如痛觉过敏)的药物。本发明化合物也可 用于制造通过抑制人的花生四烯酸/前列腺素通道中的酶来阻止前列腺 素产生的药物。

本发明的另一方法包括将有效剂量的本发明化合物、它的可药用盐 或它们的药物组合物施用于需要预防和/或治疗由Raf、可诱导Raf的蛋 白质和/或Raf或Raf活化癌基因介导的癌症的对象(即，动物，优选哺 乳动物，最优选人)，和/或可能患有脑癌、喉癌、肺癌、淋巴系统癌、 尿道癌和胃癌，包括组织细胞淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、 乳腺癌等的对象。另外，本发明化合物可用于制造用来治疗癌症，例如 脑癌、喉癌、肺癌、淋巴系统癌、尿道癌和胃癌，包括组织细胞淋巴瘤、 胰腺癌、乳腺癌等的药物。

在又一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中含有有效数量的 降低TNF-α、IL-1β、IL-6和/或IL-8以及/或血浆中葡糖含 量和/或抑制肿瘤有效数量的本发明化合物和可药用的载体或稀释剂，以 及需要时的其它活性成分。本发明化合物通过任何合适途径给药，优选 以适合该途径的药物组合物的形式，并且是以对于预期的治疗有效的剂 量。为阻止疾病发展或防止疾病造成的组织损伤所需的本发明化合物的 治疗有效数量容易由本领域普通技术人员利用标准方法确定。

为治疗TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8介导的疾病、癌症 和/或血糖过多，本发明化合物可以以含有常规的药用载体、佐剂和赋形 剂的剂量单位制剂形式，以口服、非肠道、吸入喷雾、直肠或局部方式 给药。这里使用的非肠道一词包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、输注 等方法或腹膜内。

用本发明化合物和/或本发明组合物治疗TNF-α、IL-1、IL- 6和IL-8介导的疾病、癌症和/或血糖过多的给药方案取决于许多因 素，包括疾病类型，患者的年龄、体重、性别、医疗状况，病症的严重 程度，给药途径和使用的具体化合物。因此，给药方案可以变化很大， 但可按常规用标准方法确定。每天每kg体重约0.01mg至30mg，优选 约0.1-10mg/kg，更优选约0.25-1mg/kg的剂量水平，适用于本申 请公开的所有方法。

本发明的药学活性化合物可以按照常规的药学方法加工或施用于患 者(包括人和其它哺乳动物)的药物。

对于口服，药物组合物可以是例如胶囊、片剂、悬浮剂或液体的形 式。药物组合物优选制成含指定数量活性成分的剂量单位形式。例如， 含有约1-2000mg、优选约1-500mg、更优选约5-150mg的活 性成分。适合人或其它哺乳动物的日剂量可以随患者的状况及其它因素 有很大变化，但同样可以用常规方法确定。

活性成分也可以采用与合适的载体(包括盐水、葡萄糖或水)的组 合物的形式通过注射给药。肠道外给药的日给药方案是每kg总体重约0.1 -30mg，优选约0.1-10mg/kg，更优选约0.25-1mg/kg。

可注射的制剂，例如无菌的可注射水基或油基悬浮液，可以根据已 知技术利用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射制剂也 可以是在无毒的可肠道外使用的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或 悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可用的赋形剂和溶剂中包括 水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常可作 为溶剂或悬浮介质使用。为此可使用任何无刺激性的不挥发油，包括合 成的甘油单酯或二酯。再者，脂肪酸如油酸，可用于制备可注射制剂。

用于直肠给药的栓剂，可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂如可 可脂和聚乙二醇相混合来制备，它们在常温下是固体，但在直肠温度下 是液体，因此在直肠内溶化并释放出药物。

本发明化合物活性成分的合适局部施用剂量为0.1-150mg，每天 施用1-4次，优选1或2次。对于局部给药，活性成分可以占制剂重 量的0.001％-10％w／w，例如1-2％，但可以含量高达10％，不 过优选不超过5％，更优选为制剂重量的0.1-1％。

适合局部给药的制剂包括适合透过皮肤的液体或半液体制剂(例如 擦剂、洗剂、膏剂、霜剂或糊剂)和适合对眼、耳或鼻给药的滴剂。

为了给药，本发明化合物通常与一种或多种适合所示给药途径的辅 剂结合。本发明化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素 酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、阿拉 伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，压片或被胶 囊包封用于常规给药。或者是，本发明化合物可以溶在盐水、水、聚乙 二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或 各种缓冲液中。其它的辅剂和服用方式是药学领域众所周知的。载体或 稀释剂可以包含延时释放物质，例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬 脂酸酯，或它们与蜡或本领域公知的其它物质组合。

这些药物组合物可以制成固体形式(包括粒剂、粉剂或栓剂)或液 体形式(例如溶液、悬浮液或乳状液)。这些药物组合物可以进行常规 的药学操作，例如灭菌，和/或可以含有常规的辅剂，例如防腐剂、稳定 剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。

用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。 在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳 糖或淀粉混合。这类剂型还可以象通常作法一样，含有惰性稀释剂之外 的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形， 剂型中也可含有缓冲剂。片剂和丸剂可另外制备成带有肠溶包衣。

用于口服给药的液体剂型可以包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、 糖浆和酏剂，其中含有本领域通常使用的稀释剂，例如水。这些组合物 还可以含有辅助剂，例如润湿剂、甜味剂、矫味剂和增香剂。

本发明化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，因此能以旋光异 构体的形式及其外消旋或非消旋混合物的形式存在。旋光异构体可以通 过按照常规方法，例如用旋光性的酸或碱处理以形成非对映异构的盐， 将消旋混合物拆解得到。合适的酸的实例有酒石酸、二乙酰酒石酸、二 苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸，随后通过结晶分离开非对 映异构体混合物，再由这些盐释放出旋光性碱。一种不同的分离旋光异 构体的方法包括使用手性色谱柱，该柱经过最优化选择以便最大程度地 分离开各对映体。另一种可利用的方法是通过本发明化合物与活化形式 的旋光性纯的酸或旋光性纯的异氰酸酯反应，合成共价的非对映异构的 分子。所合成的非对映异构体可以用常规方法(例如层析、蒸馏、结晶 或升华)分离，然后水解以释放出对映异构纯形式的化合物。本发明的 旋光性化合物还可以通过使用旋光性起始物得到。这些异构体可以是游 离酸、游离碱、酯或盐的形式。

本发明化合物可以以由无机或有机酸衍生的盐的形式使用。这些盐 包括但不限于以下的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬 氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚 糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸 盐。烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸 盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石 酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性的 含氮基团可以用试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、 丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、 二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和 硬脂基氯、溴和碘；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴及其它。由此得 到水或油溶性或者水或油可分散性产物。

可以用来形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、 硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其它实 例包括与碱金属或碱土金属(例如钠、钾、钙或镁)或与有机碱形成的 盐。

虽然本发明化合物可以作为唯一的活性药物给药，但它们也可以与 一种或多种本发明化合物或其它药物一起组合使用。当组合使用时，治 疗用的药剂可以配制成在同一时刻或不同时刻用药的分离的组合物，或 是作为单一的组合物给药。

以上只是本发明的示例说明，并非试图将本发明限制成所公开的化 合物。各种变动和修改对于本领域技术人员是显而易见的，它们都将属 于所附权利要求中规定的本发明的范围和本质之内。

根据前述说明，本领域技术人员容易确定本发明的基本特点，并且 在不背离本发明的精神及范围的条件下，可以对本发明作出各种变动和 修改，使其适合各种不同的用途和条件。

发明背景