新的化合物
阅读：536发布：2021-11-06
专利汇可以提供新的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且新的取代的1，5，7－三取代的－3，4－二氢－嘧啶并[4，5－d]嘧啶－2－(1H)－ 酮 化合物和组合物和它们在作为CSBP/RK/p38激酶 抑制剂 的 治疗 中的用途。，下面是新的化合物专利的具体信息内容。
1.下式的化合物：
其中
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5，S(O)2R5， 或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2、OR2’、S(O)mR2’、(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’、 (CH2)n’N(R10’)C(O)R2’、(CH2)n’NR4R14、(CH2)n’N(R2’)(R2”)、或 N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)、O、S(O)m或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2 -CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-CH (OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
2.按照权利要求1的化合物，其是式(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂 合物或生理学功能衍生物。
3.按照权利要求1的化合物，其是式(Ia)，或其药学上可接受的盐、溶 剂合物或生理学功能衍生物。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb或 N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb.
5.按照权利要求4的化合物，其中R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb。
6.按照权利要求1的化合物，其中Rb选自任选取代的烷基，任选取代的 杂芳基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-10烷基，或任选取代的C3-7 环烷基C1-10烷基。
7.按照权利要求6的化合物，其中Rb是任选取代的烷基，任选取代的杂 芳基，或任选取代的芳基。
8.按照权利要求7的化合物，其中Rb是丙基，异丙基，噻唑基，苯基， 或4-F苯基。
9.按照权利要求6的化合物，其中Rb是任选取代的芳基或芳基C1-10烷 基部分，该芳基环在各种情况下独立地被下列基团取代一或多次：卤素，烷 基，氰基，OR8，SR5，S(O)2R5，C(O)Rj，C(O)ORj，-Z’-(CR10R20)s-Z’，卤素取 代的C1-10烷基，或任选取代的芳基；并且其中
R8在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，并且其中这些部分，不包括氢，可以是 任选取代的；
Rj在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂 芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，并且其中这些 部分，不包括氢，可以是任选取代的；
Z’在各种情况下独立地选自氧或硫；
s在各种情况下独立地选自具有1、2或3数值的整数。
10.按照权利要求1或9的化合物，其中Rb是苯基，萘基，2-氟苯基， 3-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，3-氯苯基， 4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，6-甲基苯 基，2-甲基苯基，3-氨基苯基，3，4-二甲基苯基，4-甲基-3-氟苯基，4-三氟苯 基，4-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-甲硫基苯基， 4-乙酰基苯基，4-二甲基氨基苯基，苄基，苯乙基，苯丙基，2，3-二氟-苄基， 3，5-二氟-苄基，联苯基，4’-氟联苯基，4-氨磺酰基-2-甲基苯基，3-苯氧基苯 基，4-苯氧基苯基，4-(1-哌啶基磺酰基)-苯基，或3-(氨基羰基)苯基。
11.按照权利要求6的化合物，其中Rb是C1-10烷基，或独立地被卤素、 氰基、烷氧基、硫羟基或羟基取代一或多次的C1-10烷基。
12.按照权利要求11的化合物，其中Rb是甲基，乙基，丙基，异丙基， 叔丁基，丁基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，庚基，2-甲基丙基，2，2，2- 三氟乙基，2-氟乙基，氰基甲基，氰乙基，2-甲氧基-乙基，2-羟基丙基，丝 氨醇，或乙硫基乙基。
13.按照权利要求6的化合物，其中Rb是任选取代的杂芳基，杂芳基 C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基。
14.按照权利要求13的化合物，其中Rb是下列部分：1，3-噻唑-2-基，5- 甲基-1，3-噻唑-2-基，异喹啉，3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基， 吲唑基，苯并噻唑基，2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，吡唑-3-基，4-吗啉代，2- 呋喃基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基，2-噻吩基甲基，四氢-2H-吡喃-4-基，四 氢-2H-吡喃-4-基甲基，四氢-2-呋喃基，或四氢-2-呋喃基甲基，2，3-二氢-1，4- 苯并二氧杂环己烯-6-基，1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-4-基-乙基。
15.按照权利要求1的化合物，其中Rb是任选取代的C3-7环烷基或 C3-7环烷基C1-10烷基。
16.按照权利要求15的化合物，其中Rb是环丙基，环丁基，环戊基， 环己基，环丙基甲基，或环戊基甲基。
17.按照权利要求6的化合物，其中Rb选自甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，4’- 氟-3-联苯基，4-氟-苯基，2-氟苯基，4-氯苯基，3，5-二氟苯基，3，4-二氟苯基， 2，4-二氟苯基，4-氟苯乙基，3-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，4-乙酰基苯基，4-三 氟苯基，4-甲基-3-氟-苯基，4-甲硫基苯基，4-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基， 3-苯氧基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，5-甲基-1，3-噻唑-2-基，3-吡啶基， 4-吡啶基，4-氰基苯基，3-氰基苯基，4-(苯基羰基)苯基，1H-吲唑-6-基，或 3-(氨基磺酰基)苯基。
18.按照权利要求1的化合物，其中R1’独立地选自卤素，C1-4烷基， 或卤素-取代的-C1-4烷基。
19.按照权利要求18的化合物，其中取代基独立地是氟、甲基或CF3。
20.按照权利要求18或19的化合物，其中g是1。
21.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是S(O)mR2。
22.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14， 或(CH2)nN(R2’)(R2”)。
23.按照权利要求22的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和 R14独立地选自氢，任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基，任选取代的 芳基-C1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-4烷基，任选取 代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-4烷基。
24.按照权利要求23的化合物，其中C1-10烷基在各种情况下可以独立 地被下列基团取代一或多次：NR4′R14′；卤素，羟基，烷氧基，C(O)NR4′R14′； 或NR4′C(O)C1-10烷基。
25.按照权利要求24的化合物，其中R4′和R14′独立地选自氢或C1-4 烷基。
26.按照权利要求25的化合物，其中X是3-(二乙基氨基)丙基氨基。
27.按照权利要求22的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和R14 中的一个是任选取代的杂芳基C1-4烷基，并且该杂芳基部分选自噻吩基， 吡咯基，_唑基，噻唑基，异_唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基， 哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，苯并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。
28.按照权利要求27的化合物，其中该杂芳基部分选自吡咯基，_唑基， 噻唑基，异_唑基，咪唑基，苯并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。
29.按照权利要求22的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和R14 中的一个是杂环基C1-4烷基部分，其选自四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃， 吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑 烷基，哌啶基，二氮杂_基，哌嗪基，和吗啉代。
30.按照权利要求29的化合物，其中杂环基C1-4烷基部分选自吡咯啉 基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉代。
31.按照权利要求22的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和R14 与氮一起环化形成任选取代的环，该环选自吡咯烷，哌啶，哌嗪和吗啉。
32.按照权利要求22的化合物，其中R4和R14环化的环独立地被下列 基团任选取代一或多次：任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂 芳基，任选取代的杂环基，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7，或NR4′R14′。
33.按照权利要求32的化合物，其中任选的取代基选自苯基，吡咯烷基， 吗啉代，哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，哌啶基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑 -1-基，5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基，二苯基甲基，甲基，乙基， 丙基，丁基，氨基，甲基氨基，和二甲基氨基。
34.按照权利要求1的化合物，其中X是R2，且R2是任选取代的杂环 基或杂环烷基环，其在各种情况下独立地被下列基团取代一或多次：任选取 代的杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，C1-10烷基， (CR10R20)nNReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
35.按照权利要求32的化合物，其中R2选自1，4’-联哌啶-1-基，4-甲基 -1，4’-联哌啶-1-基，4-哌啶基氨基，4-氨基-1-哌啶基，2，2，6，6-四甲基-4-哌啶 基)氨基，4-甲基-1-哌嗪基，(4-吗啉基)-1-哌啶基，(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶 基，4-乙基-1-哌嗪基，(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基，5-氯-(2- 氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基，4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基，4-(二 苯基甲基)-1-哌嗪基，4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基，4-丙基-1-哌嗪基， 或4-丁基-1-哌嗪基。
36.按照权利要求35的化合物，其中R2是1，4’-联哌啶-1-基，4-(1-吡咯 烷基)-1-哌啶基，和4-甲基-1-哌嗪基。
37.按照权利要求1的化合物，其中R2在各种情况下独立地被下列基 团任选取代一或多次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7， (CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)n C(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14， (CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR4R14，(CR10 R20)nC(＝NOR6)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z )NR4R14，或(CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7；并且其中
n在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的。
38.按照权利要求36的化合物，其中R2是任选取代的烷基。
39.按照权利要求38的化合物，其中C1-10烷基任选被下列基团取代： (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
40.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2是 (CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。
41.按照权利要求40的化合物，其中X1是氧或N(R10’)。
42.按照权利要求41的化合物，其中A1、A2或A3中的至少一个被 (CR10R20)nOR6取代。
43.按照权利要求42的化合物，其中q是1或2，q’是0。
44.按照权利要求22的化合物，其中X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，且R2’ 是任选取代的C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳烷基。
45.按照权利要求1或44的化合物，其中R2’部分，除氢外，在各种情 况下独立地被下列基团任选取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10 烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10 烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基 C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7， (CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4 烷基NReRe’，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6， (CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R 20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝N OR6)NReRe’，(CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7.；并且其中
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环 基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基部分，其中这些部分中 的每一个可以是任选取代的；
Re和Re’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分；或Re和Re’与它们相连接的氮一起形成任 选取代的4至7元杂环基，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；和
其中这些部分中的每一个，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列 基团取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基； 卤素取代的C1-10烷氧基；氨基；单&二-C1-4烷基取代的氨基；S(O)mRf’； C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’) C(Z)NRdRd’；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基； 硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基，或杂 C1-4烷基，并且其中含有这些芳基、杂环基和杂芳基的部分在各种情况下可 以独立地被下列基团任选取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代 的C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的 氨基，C1-4烷基，或CF3；
Rf在各种情况下独立地选自C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳 基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 可以都是任选取代的；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自氧、 硫或NR9’的额外杂原子；
Rj在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂 芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分， 不包括氢，可以是任选取代的；和
n在各种情况下独立地选自0或1至10数值的整数。
46.按照权利要求45的化合物，其中R2，是独立地被下列基团取代一或 多次的杂环或杂环烷基：C1-10烷基，芳基，芳烷基，(CR10R20)nNReRe’，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
47.按照权利要求22的化合物，其中(CH2)nN(R2’)(R2”)部分是1-(苯基 甲基)-4-哌啶胺，2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺，2-(1-哌啶基)乙胺，2-(1- 甲基-2-吡咯烷基)乙胺，1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺，3-[(1-吡咯烷基)丙基] 胺，3-[(六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]胺，(1-甲基-4-哌啶基)胺，3-[(4-吗啉基) 丙基]胺，3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]胺，2-[(4-吗啉基)乙基]胺，2-[(1-吡咯 烷基)乙基]胺，或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺。
48.按照权利要求45的化合物，其中R2’是被下列基团取代的C1-10烷 基：(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’。
49.按照权利要求48的化合物，其中Re和Re’独立地选自甲基，乙基， 异丙基，正丁基，或叔丁基，并且n＝0。
50.按照权利要求1、22或44的化合物，其中(CH2)nN(R2’)(R2”)是3-(二 甲基氨基)丙基(甲基)胺，3-(二乙基氨基)丙胺，丙胺，(2，2-二甲基丙基)胺， (2-羟基丙基)氨基，2-(二甲基氨基)乙胺，2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺，3-(二 甲基氨基)丙胺，2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺，3-(二乙基氨基)丙胺，2-(甲基 氨基)乙胺，[(1-甲基乙基)氨基]乙胺，3-(二乙基氨基)丙胺，3-(二丁基氨基) 丙胺，3-[(1-甲基乙基)氨基]丙胺，3-(1，1-二甲基乙基)氨基丙胺，3-(二甲基氨 基)-2，2--二甲基丙胺，4-(二乙基氨基)-1-甲基丁胺，或3-[[3-(二甲基氨基)丙 基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。
51.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是任选取代的C1-10 烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，或芳基。
52.按照权利要求51的化合物，其中R3在各种情况下独立地被下列基 团任选取代一或多次：
卤素，硝基，C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10 炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10 烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)n N(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNR16R26，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR 16R26，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10 R20)nC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R 10’))NR16R26，(CR10R20)nOC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26 ，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；并且其中
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环 基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基部分，并且其中这些部 分中的每一个可以是任选取代的；和
n在各种情况下独立地选自0或1至10数值的整数。
53.按照权利要求52的化合物，其中R3是任选取代的芳基。
54.按照权利要求53的化合物，其中芳基是在各种情况下独立地被下列 基团取代一或多次的苯基：卤素，(CR10R20)nOR6，C1-10烷基， (CR10R20)nNR16R26，或卤素取代的烷基。
55.按照权利要求54的化合物，其中苯基独立地被下列基团取代一或多 次：卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基，或CF3。
56.按照权利要求55的化合物，其中苯基在各种情况下独立地被卤素或 甲基二取代。
57.按照权利要求56的化合物，其中R3是2，6-二氟苯基。
58.按照权利要求1的化合物，其中R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况 下独立地选自氢、氟或甲基；g是1或2；R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，Rb 是C1-10烷基或任选取代的芳基；X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，n是0，R2’是被 (CR10R20)nNReRe’取代的烷基。
59.按照权利要求58的化合物，其中该化合物是式(Ic)的化合物，Re和 Re’独立地选自甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，Rb是C1-10烷基，g 是1；C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，Z是氧，R10’是氢，v＝0。
60.按照权利要求1的化合物，其是：
{1-[4-{5-[(环丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺；
{1-[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基 酯；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺；
(1-{8-(2，6-二氟苯基)-4-[5-({[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-2-甲基苯 基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯；
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
4-{[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯；
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺；
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)-丙基](甲基)氨基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
M-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙 基酯；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯；
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-甲基苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基 乙基酯；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
61.按照权利要求1的化合物，其是：
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
62.按照权利要求1的化合物，其是
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
63.按照权利要求1的通式(I)或(Ia)的化合物，如本说明书中实施例1 至230的任一项所述，或其互变异构体、非对映体、对映体或盐。
64.按照实施例1至230的任一个所述的化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
65.一种药物组合物，包括有效量的按照权利要求1的化合物、其药学 上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物和药学上可接受的载体或稀释 剂。
66.一种药物组合物，包括有效量的按照权利要求1的化合物、或其药 学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物，与一种或多种药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂的混合物，用于通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻 内、口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内的方式进行给药。
67.治疗在需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶所介导疾病的炎性 成分的方法，该方法包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合 物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
68.按照权利要求67的方法，其中CSBP/RK/p38激酶所介导的疾病 是：牛皮癣性关节炎，赖特尔综合征，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎， 急性滑膜炎，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎 及其它关节炎病症，脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒 症，中毒性休克综合征，脑型疟，脑膜炎，局部缺血性和出血性中风，神经 外伤/闭合性颅脑损伤，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性肺部炎性疾病，慢 性阻塞性肺病(COPD)，硅肺，肺结节病，骨吸收疾病，骨质疏松症，再狭 窄，心脏、脑和肾再灌注损伤，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路移植(CABG) 手术，血栓形成，肾小球肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病， 黄斑变性，动脉粥样硬化，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，炎症性 肠病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，神经变性疾病，肌肉变性，动脉粥样 硬化，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，肿瘤生长和转移，血管形成疾病，流 行性感冒诱发的肺炎，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，晒斑或结膜炎。
69.治疗在需要的人中与普通感冒或由人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、 冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒或腺病毒所引起的呼 吸性病毒感染有关的炎症的方法，该方法包括给药所述人有效量的按照权利 要求1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
70.按照权利要求69的方法，其中所述的呼吸性病毒感染加重了哮喘， 加重了慢性支气管炎，加重了慢性阻塞性肺病，加重了中耳炎，加重了鼻窦 炎，或其中所述的呼吸性病毒感染与继发性细菌感染、中耳炎、鼻窦炎或肺 炎有关。
71.治疗在需要的哺乳动物中炎症的方法，包括给药所述哺乳动物有效 量的按照权利要求1至62中任一项的化合物。
72.治疗在需要的哺乳动物中外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜 炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关 节炎病症的方法，包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求1至62中 任一项的化合物。
73.治疗在需要的哺乳动物中哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎 性疾病或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括给药所述哺乳动物有效量的 按照权利要求1至62中任一项的化合物。
74.治疗在需要的哺乳动物中动脉粥样硬化、炎症性肠病、节段性回肠 炎或溃疡性结肠炎的方法，包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求1 至62中任一项的化合物。
75.下式的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’及S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
76.按照权利要求75的化合物，其中：
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-苯基苯酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
77.一种药物组合物，包括有效量的按照权利要求75的化合物、或其药 学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物，与一种或多种药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂的混合物。
78.一种药物组合物，包括有效量的按照权利要求75的化合物、或其药 学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物与一种或多种药学上可接受 的载体、稀释剂或赋形剂的混合物，其用于通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻 内、口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内的方式进行给药。
79.治疗在需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶所介导疾病的炎性 成分的方法，该方法包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求75的化 合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
80.下式的化合物：
其中，
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
m是0或具有1或2数值的整数；
Rg是C1-10烷基；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的。
81.下式的化合物：
其中，
G1、G2、G3、G4、R1和(R1)g如按照权利要求1的式(I)所描述；
m是0或具有1或2数值的整数；
Rg是C1-10烷基；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的。
82.按照权利要求81的化合物，其中R3是2，6-二氟苯基，且Rg是甲 基。
83.按照权利要求81的化合物，其是
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸；
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 -[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4.-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 -[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺；
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺；或
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸。
84.下式的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb； 或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；条件是，当R1是 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb时，Rb是任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳 基C1-10烷基，任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-10烷基，任选取 代的环烷基，和环烷基C1-10烷基；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C (＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、且S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
85.按照权利要求84的化合物，其是式(Ic)，或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或生理学功能衍生物。
86.按照权利要求81的化合物，其是式(Id)，或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或生理学功能衍生物。
87.按照权利要求84至86中任一项的化合物，其中R1是 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb。
88.按照权利要求84的化合物，其中Rb是任选取代的杂芳基，杂芳烷基， 杂环基，或杂环烷基。
89.按照权利要求88的化合物，其中Rb是任选取代的杂芳基，或杂芳 烷基。
90.按照权利要求84的化合物，其中Rb是1，3-噻唑-2-基，5-甲基-1，3-噻 唑-2-基，异喹啉，3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吲唑基，苯 并噻唑基，2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基，吡唑-3-基，4-吗啉代，2-呋喃基，2- 呋喃基甲基，2-噻吩基，2-噻吩基甲基，四氢-2H-吡喃-4-基，四氢-2H-吡喃 -4-基甲基，四氢-2-呋喃基，或四氢-2-呋喃基甲基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂 环己烯-6-基，1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-4-基-乙基。
91.按照权利要求84的化合物，其中Rb是环丙基，环丁基，环戊基， 环己基，环丙基甲基，或环戊基甲基。
92.按照权利要求84的化合物，其中R1’独立地选自卤素，C1-4烷基， 或卤素-取代的-C1-4烷基。
93.按照权利要求92的化合物，其中取代基独立地是氟、甲基或CF3。
94.按照权利要求84或92的化合物，其中g是1。
95.按照权利要求81至83中任一项的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14， 或(CH2)nN(R2’)(R2”)。
96.按照权利要求95的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和R14 独立地选自氢，任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基 -C1-4烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-4烷基，任选取代的 杂芳基或任选取代的杂芳基C1-4烷基。
97.按照权利要求93的化合物，其中C1-10烷基在各种情况下可以独立 地被下列基团取代一或多次：NR4′R14′；卤素，羟基，烷氧基，C(O)NR4′R14′； 或NR4′C(O)C1-10烷基。
98.按照权利要求95的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和R14 中的一个是任选取代的杂芳基C1-4烷基，该杂芳基部分选自噻吩基，吡咯 基，_唑基，噻唑基，异_唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，哒 嗪基，嘧啶基，吡嗪基，苯并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。
99.按照权利要求95的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和R14 中的一个是杂环基C1-4烷基部分，选自四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃， 吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑 烷基，哌啶基，二氮杂_基，哌嗪基，和吗啉代。
100.按照权利要求95的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14，且R4和 R14与氮一起环化形成任选取代的环，该环选自吡咯烷，哌啶，哌嗪和吗啉。
101.按照权利要求92的化合物，其中R4和R14环化的环独立地被下 列基团任选取代一或多次：任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的 杂芳基，任选取代的杂环基，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7或NR4′R14′。
102.按照权利要求101的化合物，其中任选的取代基选自：苯基，吡咯 烷基，吗啉代，哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，哌啶基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯 并咪唑-1-基，5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基，二苯基甲基，甲基， 乙基，丙基，丁基，氨基，甲基氨基，和二甲基氨基。
103.按照权利要求84的化合物，其中X是R2，且R2是任选取代的杂 环基或杂环烷基环，其在各种情况下独立地被下列基团取代一或多次：任选 取代的杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，C1-10烷基， (CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
104.按照权利要求103的化合物，其中R2选自1，4’-联哌啶-1-基，4- 甲基-1，4’-联哌啶-1-基，4-哌啶基氨基，4-氨基-1-哌啶基，2，2，6，6-四甲基-4- 哌啶基)氨基，4-甲基-1-哌嗪基，(4-吗啉基)-1-哌啶基，(4-甲基-1-哌嗪基)-1- 哌啶基，4-乙基-1-哌嗪基，(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基， 5-氯-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基，4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶 基，4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基，4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基，4-丙基-1- 哌嗪基，或4-丁基-1-哌嗪基。
105.按照权利要求84的化合物，其中R2在各种情况下独立地被下列 基团任选取代一或多次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7， (CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6， (CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’) C(＝N(R10’))NR4R14，(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)N R4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
106.按照权利要求105的化合物，其中R2是任选取代的烷基。
107.按照权利要求106的化合物，其中C1-10烷基任选被下列基团取代： (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
108.按照权利要求84至86中任一项的化合物，其中R2是 (CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。
109.按照权利要求108的化合物，其中X1是氧或N(R10’)。
110.按照权利要求109的化合物，其中A1、A2或A3中的至少一个被 (CR10R20)nOR6取代，q是1或2，q’是0。
111.按照权利要求84的化合物，其中X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，且R2’ 是任选取代的C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳烷基。
112.按照权利要求84或111的化合物，其中R2’部分，除氢外，在各 种情况下独立地被下列基团任选取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的 C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷 基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳 基，芳基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’， (CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2 NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6， (CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’) C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’，(CR10R20)nOC(Z)N ReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；其 中
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环 基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基部分，其中这些部分中 的每一个可以是任选取代的；
Re和Re’在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂 芳基或杂芳基C1-4烷基部分；或Re和Re’与它们相连接的氮一起形成任选 取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；和
其中这些部分中的每一个，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列 基团取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基； 卤素取代的C1-10烷氧基；氨基；单&二-C1-4烷基取代的氨基；S(O)mRf’； C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’) C(Z)NRdRd’；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基； 硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳 基C1-4烷基，其中含有这些芳基、杂环基和杂芳基的部分在各种情况下可 以独立地被下列基团任选取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代 的C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的 氨基，C1-4烷基，或CF3；
Rf在各种情况下独立地选自C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳 基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 可以都是任选取代的；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自氧、 硫或NR9’的额外杂原子；
Rj在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂 芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分， 不包括氢，可以是任选取代的；和
n在各种情况下独立地选自0或1至10数值的整数。
113.按照权利要求84或112的化合物，其中R2’是独立地被下列基团 取代一或多次的杂环或杂环烷基：C1-10烷基，芳基，芳烷基， (CR10R20)nNReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
114.按照权利要求84的化合物，其中(CH2)nN(R2’)(R2”)部分是1-(苯 基甲基)-4-哌啶胺，2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺，2-(1-哌啶基)乙胺，2-(1- 甲基-2-吡咯烷基)乙胺，1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺，3-[(1-吡咯烷基)丙基] 胺，3-[(六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]胺，(1-甲基-4-哌啶基)胺，3-[(4-吗啉基) 丙基]胺，3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]胺，2-[(4-吗啉基)乙基]胺，2-[(1-吡咯 烷基)乙基]胺，或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺。
115.按照权利要求113的化合物，其中R2’是任选被下列基团取代的 C1-10烷基：(CR10R20)nNReRe’或(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’。
116.按照权利要求115的化合物，其中Re和Re’独立地选自甲基，乙 基，异丙基，正丁基，或叔丁基。
117.按照权利要求84的化合物，其中(CH2)nN(R2’)(R2”)是3-(二甲基 氨基)丙基(甲基)胺，3-(二乙基氨基)丙胺，丙胺，(2，2-二甲基丙基)胺，(2-羟 基丙基)氨基，2-(二甲基氨基)乙胺，2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺，3-(二甲基 氨基)丙胺，2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺，3-(二乙基氨基)丙胺，2-(甲基氨基) 乙胺，[(1-甲基乙基)氨基]乙胺，3-(二乙基氨基)丙胺，3-(二丁基氨基)丙胺， 3-[(1-甲基乙基)氨基]丙胺，3-(1，1-二甲基乙基)氨基丙胺，3-(二甲基氨基)-2，2- 二甲基丙胺，4-(二乙基氨基)-1-甲基丁胺，或3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基) 氨基]丙基(甲基)胺。
118.按照权利要求84至86中任一项的化合物，其中R3是任选取代的 C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，或芳基。
119.按照权利要求118的化合物，其中R3在各种情况下独立地被下列 基团任选取代一或多次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，氰基，硝基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(0)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR 10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z )R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z) R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR 10R20)nN(R10’)C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；其中
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环 基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基部分，其中这些部分中 的每一个可以是任选取代的；和
n在各种情况下独立地选自0或1至10数值的整数。
120.按照权利要求120的化合物，其中R3是任选取代的芳基。
121.按照权利要求120的化合物，其中芳基是在各种情况下独立地被下 列基团取代一或多次的苯基：卤素，(CR10R20)nOR6，C1-10烷 基，(CR10R20)nNR16R26，或卤素取代的烷基。
122.按照权利要求121的化合物，其中苯基独立地被下列基团取代一或 多次：卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基或CF3。
123.按照权利要求122的化合物，其中苯基在各种情况下独立地被卤素 或甲基二取代。
124.按照权利要求123的化合物，其中苯环独立地被卤素取代一或多 次。
125.按照权利要求124的化合物，其中R3是2，6-二氟苯基。
126.药物组合物，包括有效量的按照权利要求84的化合物、其药学上 可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物和药学上可接受的载体或稀释 剂。
127.药物组合物，包括有效量的按照权利要求84的化合物、或其药学 上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物与一种或多种药学上可接受的 载体、稀释剂或赋形剂的混合物，其用于通过静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、 口腔吸入、直肠内、阴道内或腹膜内的方式进行给药。
128.治疗在需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶所介导疾病的炎性 成分的方法，该方法包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求84的化 合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
129.按照权利要求128的方法，其中CSBP/RK/p38激酶所介导的疾 病是：牛皮癣性关节炎，赖特尔综合征，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节 炎，急性滑膜炎，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关 节炎及其它关节炎病症，脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性 脓毒症，中毒性休克综合征，脑型疟，脑膜炎，局部缺血性和出血性中风， 神经外伤/闭合性颅脑损伤，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性肺部炎性疾病， 慢性阻塞性肺病(COPD)，硅肺，肺结节病，骨吸收疾病，骨质疏松症，再 狭窄，心脏、脑和肾再灌注损伤，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路移植(CABG) 手术，血栓形成，肾小球肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病， 黄斑变性，动脉粥样硬化，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，炎症性 肠病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，神经变性疾病，肌肉变性，动脉粥样 硬化，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，肿瘤生长和转移，血管形成疾病，流 行性感冒诱发的肺炎，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，晒斑，或结膜炎。
130.治疗在需要的哺乳动物中炎症的方法，包括给药所述哺乳动物有效 量的按照权利要求84的化合物。
131.治疗在需要的哺乳动物中外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜 炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关 节炎病症的方法，包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求84的化合 物。
132.治疗在需要的哺乳动物中哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎 性疾病或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括给药所述哺乳动物有效量的 按照权利要求84的化合物。
133.治疗在需要的哺乳动物中动脉粥样硬化、炎症性肠病、节段性回肠 炎或溃疡性结肠炎的方法，包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求84 的化合物。
本发明涉及新的1，5，7-三取代的-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-[1H]-酮化 合物和它们作为治疗某些疾病和病症的药物、特别是作为p38激酶抑制剂的 用途。
发明背景
胞内信号转导是细胞对胞外刺激作出反应的手段。无论细胞表面受体 (例如蛋白酪氨酸激酶或七-横跨膜偶联的G蛋白)的性质如何，蛋白激酶和磷 酸酶以及磷脂酶是信号进一步在细胞内传导的基本的手段[Marshall，J.C. Cell，80，179-278(1995)]。可以将蛋白激酶分为五类，两个主要类别是酪氨酸 激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，这取决于酶是否在特定酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸 残基上使其底物磷酸化[Hunter，T.，Methods in Enzymology(Protein Kinase Classification)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.vol.200，Academic Press；San Diego，1991]。
三个主要的相关胞内路径，丝裂原-活化的激酶或MAPKs，现在理解其 从许多胞外刺激例如环境应激、传染物、细胞因子和生长因子传导信号。 MAPKs调节许多细胞功能的活性，例如控制效应分子例如细胞因子、 COX-2、iNOS的转录的转录因子的转位和活化；影响mRNAs转译的下游激 酶的活性；以及通过酶的转录或修饰的细胞周期路径。三个主要路径中的一 个是p38 MAPK路径，其在大部分细胞类型中指的是被普遍表达的同工型 p38a。在许多功能中p38的作用，尤其是与炎症响应有关的作用，已经在许 多体外和体内试验中利用选择性p38抑制剂进行了说明。已经广泛地评述了 这些功能，并且在Nature Reviews[Kumar，S.Nature Rev.Drug Discovery， 2：717(2003)]中可以找到概要。
胞外刺激，例如上述那些，可以在许多慢性疾病中产生，现在理解这种 慢性疾病具有共同的基础病理生理学所称的炎症。环境危害或局部细胞损坏 使细胞响应路径活化，包括但不局限于p38；然后局部细胞产生细胞因子和 趋化因子，进一步也募集淋巴细胞，例如嗜中性白细胞及其它粒细胞。在次 级应答中，结果包括其它淋巴细胞例如其它吞噬细胞或细胞毒性T细胞的募 集，最后，通过T细胞的活化，启动适应性的免疫反应。目前还没有完全理 解急性炎症响应如何变成引起疾病例如类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬 化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性肠病(IBD)等的慢性响应。然而，人们 认识到，炎症特性可以促使许多慢性疾病，并且接受路径例如p38路径可以 促成炎症性疾病的开始。
例如，动脉粥样硬化被认为是慢性炎性疾病，其响应于血管壁的损伤而 形成，并且特征为：综合形成闭塞性和促血栓形成性粉瘤。这病变的发病机 理通常包括：内皮功能紊乱(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表达，白 细胞的粘附和渗透，细胞因子和生长因子产生，泡沫细胞的积聚，胞外脂质 和基质的扩充，基质金属蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌细胞的增殖。
p38(起始称为CSBP，现在称为p38；同工型p38α和p38β是所描述化 合物的靶标)的发现，提供了一类其中SK&F 86002是典型例子的抗炎症化合 物的作用机理。这些化合物以很低的μM范围的浓度抑制IL-1和TNF在人 单核细胞中的合成[Lee，等人Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]并且在 对于环加氧酶抑制剂难治疗的动物模型中显示了活性[Lee；等人Annals N. Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
应激反应信号(包括细菌和病毒感染，促炎性细胞因子，氧化剂，UV光 和渗透性应激反应)活化p38的机理是利用源于p38的激酶上游的活化，随 后使苏氨酸180和酪氨酸182磷酸化，导致p38活化。已经将MAPKAP激 酶-2和MAPKAP激酶-3确定为CSBP/p38的下游底物，其进一步将热休克 蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶 (Mnk1/2，MSK1/2和PRAK)和转录因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。 尽管应激刺激的转导所需要的许多信号路径是未知的，但越来越清楚的是， 包括上面列出的p38的许多底物。[Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997) 和Lee，J.C.等人，Pharmacol.Ther.vol.82，nos.2-3，pp.389-397，1999]。还 有新证据表明，p38通过组蛋白磷酸化或乙酰化的作用、或通过NF-kB复合 物的转录能力的降低而与NF-kB信号路径的活性调节有关[Saccini，S.Nature Immunol.，3：69-75，(2002)；Carter，AB et al J Biol Chem 274：30858-63(1999)]。 最后，描述了p38通过被I型IFN受体活化而对于IFNs产生响应的作用 [Platanias，Pharmacol.Therap.98：129-142(2003)]。通过与这些基因中的促进剂 成分结合的特定转录因子的修饰，p38的活化与IFN敏感基因的转录调节有 关。没有确实地显示STATs被p38直接磷酸化。
除了在响应炎症性刺激中抑制IL-1和TNF上调之外，p38激酶抑制剂(例 如，SK&F 86002和SB-203580)在许多不同的细胞类型中用于降低多种促炎 性蛋白质的合成是有效的，促炎性蛋白质包括IL-6、IL-8、GM-CSF、RANTES 和COX-2。p38激酶的抑制剂也显示可以抑制内皮细胞上的TNF引起的 VCAM-1的表达、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-1刺激的胶 原酶和溶基质素的合成。这些和补充资料显示，p38不但在应激反应中与细 胞因子合成有关、而且与随之发生的细胞因子信号传导有关[CSBP/P38 kinase reviewed in Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)]。
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是通过各种细胞例如单核细胞、巨 噬细胞和平滑肌细胞引起的重要的炎症性细胞因子。已经证明，IL-1可以介 导各种生物学活动，人们认为这种活动在免疫调节及其它生理学病症例如炎 症中是很重要的[参见例如Dinarello等人Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。 IL-1的种种已知的生物学活动，包括T辅助细胞的活化、引起发烧、刺激前 列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞趋化作用、急性期蛋白的诱导作用和抑 制血浆中铁含量。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-1产生涉及加重和/或导致疾 病。这些包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合 征，其它急性的或慢性的炎性病症例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反 应；肺结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣关节炎，赖特尔综 合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎，和急性滑膜 炎。对于糖尿病和胰腺β细胞，证明也与IL-1活性有关[IL-1 Dinarello引起 的生物学活性的综述，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)]。
过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，所述疾病 包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关 节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒 性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺 结节病，骨吸收疾病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应(graft vs.host reaction)， 同种异体移植排斥，感染导致的发烧和肌痛，例如流行性感冒，继发于感染 或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质， AIDS，ARC(AIDS相关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回 肠炎，溃疡性结肠炎或胃灼热(pyresis)。
IL-6和C活性蛋白(CRP)(这两者都对p38抑制剂的抑制作用敏感)提高， 也标志炎症性疾病。在人的血管内皮细胞中，IL-6刺激的CRP产物是由p38 抑制剂直接抑制的，CRP是在对于IL-6的响应中由肝细胞产生的。人们认 为CRP是心血管疾病的主要危险因素[Circulation 2003.107：363-369]，并且 可能是慢性阻塞性肺病的显著的独立危险因素[Circulation 2003. 107：1514-1519]。IL-6也在子宫内膜异位中被向上调节[Bedaiwy等人2002， Human Reproduction 17：426-431；Witz，2000，Fertility and Sterility 73： 212-214]。
白介素-8(IL-8)和RANTES是由若干细胞类型产生的趋化因子，若干细 胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、嗜中性白细胞和 T细胞。趋化因子产生是由促炎性刺激引起的，例如IL-1、TNF或脂多糖 (LPS)、或病毒感染。IL-8体外刺激许多功能。已经显示其对于嗜中性白细 胞、T-淋巴细胞和嗜碱性白细胞具有趋化引诱物特性。此外，其引起从嗜碱 性白细胞(源于正常和特应性个体两者)中释放组胺、以及从嗜中性白细胞中 释放溶酶体酶和呼吸爆发。显示IL-8在没有新生蛋白(de novo protein)合成的 情况下，也可以提高Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，这 可以促进嗜中性白细胞对于血管内皮细胞的粘附性提高。许多疾病的特点在 于大量的嗜中性白细胞渗透。与IL-8产生增加相关的病症例如慢性阻塞性肺 病，将会得益于抑制IL-8产生的化合物。在对于感染或细胞因子刺激作用的 响应中，RANTES是由细胞例如上皮细胞和呼吸道平滑肌产生的。其主要的 化学吸引是对于T细胞亚型和血液带有的单核细胞的。
IL-1、TNF及其它细胞因子影响多种细胞和组织，并且这些细胞因子以 及其它白细胞衍生的细胞因子作为多种病症和病症的决定性炎性介质是很 重要的。这些细胞因子的抑制作用有益于控制、降低和减轻许多这些病症。
除了p38信号转导包含在IL-1、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF、COX-2、 胶原酶和溶基质素的产生中之外，对于这些相同的促炎性蛋白质加上许多其 它蛋白质的部分效应子功能，需要通过CSBP/p38的信号转导。例如，生长 因子例如VEGF、PDGF、NGF信号通过表面受体，其随后将包括p38 MAPK 的细胞信号路径活化[Ono，K.and Han，J.，Cellular Signalling，121-13(2000)； Kyriakis，JM and Avruch，J.Physiol Rev 81：807-869(2001)]。在炎症性响应支 配下的关键分子TGFχ，也由于TGFβ受体的啮合而将p38活化。包含在多 重应激反应-诱导信号转导路径中的CSBP/p38，对于CSBP/p38在治疗由过 量和破坏免疫系统活化、或慢性炎症引起的疾病中的潜在效用，提供了其它 的基本原理。这种期望通过所描述的CSBP/p38激酶抑制剂的有效性和各种 活性而得到了支持[Badger，等人J.Pharm.Exp.Thera.279(3)： 1453-1461.(1996)；Griswold，等人，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)； Jackson，等人J.Pharmacol.Exp.Ther.284，687-692(1998)；Underwood，等人 J.Pharmacol.Exp.Ther.293，281-288(2000)；Badger，等人Arthritis Rheum.43， 175-183(2000)]。
慢性炎症也以感染组织的进行性改型和修复为特征，有时引起过度纤维 化组织。p38 MAPK在纤维化中的作用，通过发现这种酶在标志物和纤维化 蛋白质上介导转化生长因子β(TGF-β)的信号而得到支持。例如，已经表明， TGF-β可以通过TGF-β活化的激酶TAK-1来提高p38 MAPK的激酶活性 (Hanafusa等人1999，J.Biol.Chem.274：27161-27167)。此外，p38抑制剂 SB-242235抑制TGF-β引起的纤连蛋白和血小板反应蛋白的提高(Laping等 人2002，Molec.Pharmacol.62：58-64)。这些结果表明，p38 MAPK是影响细 胞外基质组分和纤维化标志物上的促纤维化细胞因子TGF-β的关键信号中 间体。
在对于不同刺激的响应中，p38也在细胞的直接存活和细胞凋亡中起一 定作用。根据刺激和细胞类型，p38可以调节存活和细胞程序死亡[Morin and Huot，Cancer Research.64：1893-1898(2004)]。例如，在鼠肝细胞中，TGF-β 可以通过活化gadd45b(在细胞周期控制中牵涉的蛋白)、在p38介导的过程 中刺激细胞程序死亡[Yoo等人，J.Biol.Chem.278：43001-43007，(2003)]。在 不同的响应路径中，UV-应激反应可以活化p38，并引发损伤细胞的细胞程 序死亡。在对于应激反应的响应中，也显示p38可以促进淋巴细胞的存活， 包括嗜中性白细胞和CD8+T细胞。
在该领域，还需要治疗化合物，其应该是细胞因子抑制性抗炎症药物， 即能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本发明涉及这种新的化合物，即 p38激酶的抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、 (VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的新的 化合物、和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物；和包括与 药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV) 和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、 (B)和(B1)化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物的药 物组合物。
本发明涉及治疗在需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶介导的疾病 的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和 (IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、 (A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学 功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导 的疾病的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、 (III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX) 和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物 或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，其包括给药所 述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-6产生的方法，其包括给药所 述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A6)、(B)和(B6) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，其包括给药所 述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，其包括给药 所述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
因此，本发明提供了具有下列结构的式(I)和(Ia)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’ N(R10’)C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH -C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2- O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-CH (OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自：氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的，或Rq和Rq′与其相连接的氮一起 形成5至7元任选取代的环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是部分(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷 基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4 至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的详细说明
下面将更详细地讨论式(I)的新化合物。
本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、 (VI)和(VIa-VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)和(VIIIa)、(IX) 和(IXa)的新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。 人们可以容易地认识到，式(I)和(Ia)化合物之间的差异在于环系的不饱和性。 式(I)和(Ia)化合物与式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI) 和(VIa-VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)和(VIIIa)化合物之 间的差异在于芳基(或当G5和/或G6等是氮时的杂芳基部分)上的R1取代 基的环上取代、和吡啶基或合适的嘧啶药效基团的氮的环上位置。人们认识 到，由于药效基团环中和/或R1取代基相连接的环中的氮，环的位置编号可 以变化。
相应的R1、R1’、R2、R3、Rx、X和R3等术语，对于通式本身内的 两个基团是一样的，例如在式(I)和(Ia)中，除额外的术语G5/G6/G7/G8以 外，可适用于本文中的所有通式。对于本文中的目的，一切适用于式(I)的， 也都适用于式(Ia)，除非另有陈述，并且对于其余的式(II)和(IIa)化合物等也 都一样，除非特别说明。
人们认识到，对于其中G3和G4两个都是氮、G1和G2两个都是氮的式 (I)和(Ia)化合物，认为环系是1，5，7-三取代的-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2-[1H]-酮。
式(I)和(Ia)的化合物进一步由下列结构代表：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4 烷基，氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)Rh NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2- O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一 起形成任选取代的5至7元杂环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原 子；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选C1-10烷基；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中这些部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取 代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔 基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10 烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳 基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’，(CR10 R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NReRe’， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)n C(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR eRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’，(CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN (R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；或其中R2是下列部 分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2) (A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中这些部分中的每一个，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列 基团任选取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10”)S(O)2R7， (CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；
R2，，是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中这些部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取 代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔 基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10 烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳 基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’， (CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中所有这些部分在各种情况下独立地被下列基团任选取代一或多次： 氢，卤素，硝基，C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10 炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基 C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7， (CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNR16R26，(CR10R20)nCN，(CR10R2 0)nS(O)2NR16R26，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z )OR6，(CR10R20)nC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R 10’)C(＝N(R10’))NR16R26，(CR10R20)nOC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10”) C(Z)NR16R26，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成未取 代或取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；和
其中C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基部分，和R4和R14环化的环在各种情况 下独立地被下列基团任选取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷 基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′； (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’； NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝基；C3-7环烷基； C3-7环烷基C1-10烷基；未取代或取代的芳基，或芳基C1-4烷基；未取代 或取代的杂芳基，或杂芳基C1-4烷基；未取代或取代的杂环基，或杂环基 C1-4烷基，其中这些含有芳基、杂环基、和杂芳基的部分在各种情况下独立 地被下列基团取代一至两次：卤素；C1-4烷基，羟基；羟基取代的C1-4烷 基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，或CF3；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自氧、 硫或NR9’的额外杂原子；
R4”和R14”在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4”和 R14”可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自 氧、硫或NR9’的额外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环 基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基部分，其中这些部分中 的每一个可以是任选取代的；
R8在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选 取代的；
R9在各种情况下独立地选自氢，C(Z)R6，任选取代的C1-10烷基，任 选取代的芳基，任选取代的芳基-C1-4烷基；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代 的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R15和R25在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-4烷基，芳基，或芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基杂 芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代 的；或R15和R25与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环， 该环任选含有选自氧、硫或NR9的额外杂原子；和
其中这些部分，不包括氢，在各种情况下独立地被下列基团任选取代1 至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的 C1-10烷氧基；卤素取代的C1-4烷基；SR5，S(O)R5，S(O)2R5；C(O)Rj； C(O)ORj；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′； 氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代 的C1-10烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基， 或杂芳基C1-4烷基，其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基的部分在各种情 况下也可以独立地被下列基团取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基 取代的C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)mC1-4烷基，氨基，单&二-C1-4烷 基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3；
R16和R26在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基；或R16和 R26与它们相连接的氮一起形成未取代或取代的4至7元杂环，该环任选含 有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
R21′和R31′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R21′和R31′ 与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自氧、硫或 NR9’的额外杂原子；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分；和
这些部分在各种情况下可以都独立地被下列基团任选取代1至4次：卤 素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代 的C1-10烷氧基；OR8，SR5，S(O)R5，S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj； C(O)NR15R25；氰基；硝基；NR15R25；-Z’-(CR10R20)s-Z’-，C3-7环烷基； C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；任选取代的芳基或芳烷基， 任选取代的杂芳基和杂芳基C1-10烷基，和任选取代的杂环基和杂环基 C1-10烷基，其中这些含有芳基、杂芳基和杂环基的部分在各种情况下也可 以独立地被下列基团取代一至两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10 烷氧基，S(O)mC1-4烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基， 或CF3；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基，或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的 5至6元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；和
其中是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’部 分，与Rd和Rd’的环化环在各种情况下独立地被下列基团取代1至4次： 卤素；卤素取代的C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基； 卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′； NR4′C(O)C1-4烷基；S(O)2NR4′R14′C1-4烷基；NR4′R14′S(O)2C1-4烷基； 或NR4′R14′；
Re和Re’在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂 芳基或杂芳基C1-4烷基部分；或Re和Re’与它们相连接的氮一起形成任选 取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；和
其中这些部分中的每一个，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列 基团取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基； 卤素取代的C1-10烷氧基；氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基；S(O)mRf’； C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’) C(Z)NRdRd’；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基； 硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳 基C1-4烷基，其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基的部分在各种情况下可 以独立地被下列基团任选取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代 的C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的 氨基，C1-4烷基，或CF3；
Rf在各种情况下独立地选自C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部 分可以都是任选取代的；
Rf’在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或NR4′R14′；其中 这些部分，不包括氢和NR4′R14′，可以是任选取代的；
Rj在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂 芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分， 不包括氢，可以是任选取代的；
g是0，或具有1、2、3或4数值的整数；
n在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
s在各种情况下独立地选自1、2或3数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；
Z’在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
合适地，对于本文描述的式(I)和(Ia)和其余通式的化合物，R1是 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z)(CR10R20)v Rb，N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb。
在本发明的一个实施方案中，R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，或 N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb。在本发明的另一个实施方案中，R1是 C(Z)N(R10’)(CR10R20)v Rb。
合适地，R1’在各种情况下独立地选自：卤素，C1-4烷基，卤素-取代的 -C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5， S(O)R5，S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13。
在一个实施方案中，R1’在各种情况下独立地选自：卤素，C1-4烷基， 或卤素-取代的-C1-4烷基。在另一个实施方案中，R1’在各种情况下独立地 选自氟、氯、甲基或CF3。
合适地，g是0或具有1、2、3或4数值的整数。在本发明的一个实施 方案中，g是0，1或者2。
对于式(I)和(Ia)的化合物，当R1’在苯环上的邻位被取代，和第二个R1’ 部分也在环上被取代时，那么优选第二个取代基不在另一个邻位。合适地， 苯环在2位被取代、并且如果存在第二个取代基，则在3位被取代且R1部 分在5位。或者，R1’部分可以在另一个邻2位上，且R1部分在3位，这将 改变环的位置编号。
合适地，Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-5 环烷基，C3-5环烷基C1-4烷基，或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任 选取代的5至6元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子， 其中是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’部分以 及Rd与Rd’的环化环，在各种情况下独立地被下列基团任选取代1至4次： 卤素；卤素取代的C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基； 卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′， NR4′C(O)C1-4烷基；S(O)2NR4′R14′C1-4烷基；NR4′R14′S(O)2C1-4烷基； 或NR4′R14′。
合适地，R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基。
合适地，Z在各种情况下独立地选自氧或硫。
合适地，v是0或具有1至2数值的整数。
合适地，v’是0或具有1或2数值的整数。
合适地，R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4 烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基 C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中这些部分，不包括氢，可以 是任选取代的。
合适地，R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4 烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基 C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，并且其中这些部分中的每一 个，不包括氢，可以是任选取代的，其中这些部分，不包括氢，可以被下列 基团任选取代1至4次：卤素；卤素取代的C1-4烷基；C1-4烷基；羟基； 羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mC1-4 烷基；-C(O)，C(O)C1-4烷基；或NR21′R31′。
合适地，R21′和R31′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或 R21′和R31′与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选 自氧、氮或硫的额外杂原子。
合适地，Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基， 芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基 C1-10烷基部分，这些部分，不包括氢，全部是任选取代的。
Rb部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一 或多次，优选1至4次：卤素，例如氟，氯，溴或碘；羟基；羟基取代的 C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧 基；OR8，例如甲氧基，乙氧基或苯氧基；SR5，S(O)R5，S(O)2R5，例如甲硫 基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4”R14”；氰 基；硝基；NR15R25；-Z’-(CR10R20)s-Z’；C1-10烷基；C3-7环烷基或C3-7 环烷基C1-10烷基，例如环丙基，或环丙基甲基，或环丙基乙基，等等；卤 素取代的C1-10烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3，或CF3；任选取代的芳基， 例如苯基，或任选取代的芳基C1-10烷基，例如苄基或苯乙基；任选取代的 杂环基或杂环基C1-10烷基，或任选取代的杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其 中这些含有芳基、杂芳基、和杂环的部分在各种情况下也可以独立地被下列 基团取代一至两次：卤素，羟基，羟基取代C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)m 烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
-Z’-(CR10R20)s-Z’部分形成环状的环，例如二氧杂环戊环(dioxalane ring)。
合适地，Z’在各种情况下独立地选自氧或硫。
合适地，s在各种情况下独立地选自具有1、2或3数值的整数。
合适地，R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4 炔基或NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5 是SOH外。
合适地，R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或 R4′和R14′可以与它们相连接的氮一起环化形成任选取代的5至7元的环， 该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子。合适地，当R4’和R14’环 化形成任选取代的环时，这种环包括但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉 和硫代吗啉(thiomorpholine)(包括将硫氧化)。
合适地，R4”和R14”在各种情况下各自独立地选自氢或C1-10烷基， 或R4”和R14”可以与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至7元的环，该 环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子。合适地，当R4”和R14”环化 形成任选取代的环时，这种环包括但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和 硫代吗啉(包括将硫氧化)。
合适地，Rf在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的。
合适地，Rj在各种情况下独立地选自C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，这 些部分可以都是任选取代的。
合适地，当Rb是任选取代的C1-10烷基时，该部分包括但不局限于：甲 基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基，异丁基，1，2-二甲基丙基， 2，2-二甲基丙基，庚基，2-甲基丙基；卤素取代的烷基，例如2，2，2-三氟乙基， 三氟甲基，2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰基甲基，氰乙基；烷氧基， 硫基(thio)或羟基取代的烷基，例如2-甲氧基-乙基，2-羟基丙基或丝氨醇，或 乙硫基乙基(ethylthioethyl)。
在另一个实施方案中，当Rb是任选取代的C1-10烷基时，该部分是甲基、 乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或2，2-二甲基丙基或2-羟基丙基。
合适地，当Rb是任选取代的杂芳基或杂芳烷基时，含有杂芳基的部分包 括但不局限于，呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，异_ 唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，_二唑基，_噻二唑基(oxathiadiazolyl)， 三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基， 和尿嘧啶，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，氮杂吲哚基，苯并_唑基， 苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基， 喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基，和酞嗪基。
在一个实施方案中，当Rb是任选取代的杂芳基时，它是1，3-噻唑-2-基或 5-甲基-1，3-噻唑-2-基，异喹啉基，噻吩，例如3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶基， 例如吡啶-3-基，或吡啶-4-基，吲唑基，苯并噻唑基，2-甲基-1，3-苯并噻唑-5- 基，1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-4-基乙基。如此所述，杂芳基环是任选取代的 噻唑基，吡啶基，或噻吩环。优选地，Rb是任选取代的1，3-噻唑-2-基。
合适地，当Rb是任选取代的杂环基或杂环烷基时，含有杂环基的部分包 括但不局限于四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧 化形式)，氮杂_，二氮杂_，氮丙啶基(aziridinyl)，吡咯啉基，吡咯烷基， 2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯 (benzdioxol)-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基， 哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。在一个实 施方案中，杂环基或杂环烷基是吡唑-3-基，4-吗啉代，未取代和取代的2-呋 喃基，或2-呋喃基甲基，2-噻吩基或2-噻吩基甲基，四氢-2H-吡喃-4-基，或 四氢-2H-吡喃-4-基甲基，四氢-2-呋喃基，或四氢-2-呋喃基甲基。
合适地，当Rb是任选取代的芳基或芳烷基部分时，含有芳基的部分在各 种情况下是未取代或独立地被下列基团取代一或多次：卤素，烷基，氰基， OR8，SR5，S(O)2R5，C(O)Rj，C(O)ORj，-Z’-(CR10R20)s-Z’，卤素取代的C1-10 烷基，或任选取代的芳基。
在一个实施方案中，Rb是苯基，或萘基(napthylene)，2-氟苯基，3-氟苯 基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基， 3-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基， 6-甲基苯基，2-甲基苯基，3-氨基苯基，3，4-二甲基苯基，4-甲基-3-氟苯基， 4-三氟苯基，4-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4- 甲硫基苯基(thiomethylphenyl)，4-乙酰基苯基，4-二甲基氨基苯基，苄基， 苯乙基，苯丙基，2，3-二氟-苄基，3，5-二氟-苄基，联苯基，4’-氟联苯基，4- 氨磺酰基(sulfonamindo)-2-甲基苯基，或3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-(1- 哌啶基磺酰基)-苯基，或3-(氨基羰基)苯基。
在另一个实施方案中，Rb是苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，4- 二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯 基，4-甲基-3-氟苯基，4-三氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-乙氧基苯 基，4-甲氧基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-甲硫基苯基，4-乙酰基苯基， 4-二甲基氨基苯基，联苯基，4’-氟联苯基，4-氨磺酰基-2-甲基苯基，3-苯氧 基苯基，苄基，或苯乙基。更进一步，Rb是4-氟苯基。
合适地，当Rb是任选取代的环烷基或环烷基烷基部分时，该部分是环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或环戊基甲基。在另-个实施方 案中，Rb是环丙基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，Rb是C1-10烷基，杂芳基或芳基，所有都是任选 取代的。
在另一个实施方案中，Rb是氢或任选取代的烷基。
在本发明的一个实施方案中，Rb是烷基，例如丙基或异丙基；杂芳基， 例如噻唑基；芳基，例如苯基，或4-F苯基；芳烷基，或环烷基烷基部分， 所有都是任选取代的。在另一个实施方案中，Rb是烷基，杂芳基或芳基，所 有都是任选取代的。
合适地，m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数。
如果合适的话，对于每个整数变量，例如n、n’、m、q’、s、t或v’等等， 在各种情况下独立进行选择。
合适地，R8在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4 烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基 C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分，氢除外，在 各种情况下可以独立地被下列基团任选取代1至4次：卤素；卤素取代的 C1-4烷基；C1-4烷基；C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-4烷基；卤素取代的 C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤素取代的C1-4 烷氧基；S(O)mC1-4烷基；-C(O)，C(O)C1-4烷基；NR21′R31′；或芳基或芳 基C1-4烷基，其中这些含有芳基的部分在各种情况下也独立地被下列基团 取代一至两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-4烷氧基，S(O)mC1-4 烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
合适地，R15和R25在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，或芳基-C1-4烷基，杂芳基或杂芳 基C1-4烷基部分，其中这些部分，不包括氢，可以任选被取代；或R15和 R25与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环，该环任选含有选 自氧、硫或NR9的额外杂原子；其中这些部分在各种情况下可以独立地被 下列基团任选取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10 烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；SR5，S(O)R5，S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj； C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝 基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳基C1-4烷基，杂环基和杂环 基C1-4烷基，这些含有芳基、杂环基和杂芳基的部分也可以在各种情况下 独立地被下列基团取代-至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代的C1-4 烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4 烷基，或CF3。
合适地，R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基 C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或R4和R14与它们相连接的氮一 起形成未取代或取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外 杂原子。
除氢外R4和R14部分中的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基部分、杂环基或杂 环基C1-4烷基部分、以及R4和R14的环化环在各种情况下独立地被下列 基团任选取代一或多次，优选1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷 基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj； C(O)NR4′R14′；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’； NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝基；C3-7环烷基； C3-7环烷基C1-10烷基；被任选取代的芳基取代一或多次的C1-10烷基；未 取代或取代的芳基，或芳基C1-4烷基；未取代或取代的杂芳基，或杂芳基 C1-4烷基；未取代或取代的杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中这些含有芳 基、杂环基和杂芳基的部分在各种情况下独立地被下列基团取代一至两次： 卤素；C1-4烷基，羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基； 氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，或CF3。
合适地，当R4和R14与氮一起环化形成任选取代的环时，例如上面描 述的，这种环包括但不局限于吡咯烷，哌啶，哌嗪，二氮杂_，吗啉，和硫 代吗啉(包括将硫氧化)。
合适地，R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， 杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10 烷基部分，其中这些部分，氢除外，在各种情况下可以独立地被下列基团任 选取代一或多次，合适地是1至2次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基； C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′； C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基； 未取代或取代的芳基或芳基C1-4烷基，未取代或取代的杂芳基或杂芳基 C1-4烷基，或未取代或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基，其中这些含有芳 基、杂环基或杂芳基的部分在各种情况下可以独立地被下列基团取代一或两 次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单 &二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
合适地，R9在各种情况下独立地选自氢，C(Z)R6，任选取代的C1-10 烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基。这些烷基、芳基和芳 烷基部分在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代1或2次：卤素；羟 基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)m 烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基，C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基； 卤素取代的C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基，其中这些含有芳基的部分 也可以独立地被下列基团取代一或两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10 烷氧基，S(O)mC1-4烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基， 或CF3。
合适地，R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳 基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10 烷基部分，这些部分在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一或多 次，合适地是1至4次：氢，卤素，硝基，C1-10烷基，卤素-取代的C1-10 烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNR16R26， (CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR16R26，(CR10R20)nC(Z)R6， (CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR16R26， (CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR16R26， (CR10R20)nOC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在一个实施方案中，R3部分在各种情况下独立地被下列基团任选取代1 至4次：卤素，硝基，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4 炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-4烷基，C5-6环烯基，C5-6环烯基C1-4 烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)n NHS(O)2R7，(CR10R20)nS(O)2NR16R26，(CR10R20)nNR16R26，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6， (CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，或(CR10R20)nC(Z)NR16R26。
在一个实施方案中，R3部分在各种情况下独立地被选自下列的R3任选 取代基任选取代一或多次，合适地是1至4次：卤素、C1-10烷基、 (CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26、或卤素-取代的C1-10烷基。
在另一个实施方案中，任选的取代基在各种情况下独立地选自卤素， C1-10烷基，羟基，C1-10烷氧基，氰基，硝基，氨基或卤素取代的C1-10 烷基。在另一个实施方案中，R3取代基独立地选自卤素，例如氟、氯、溴 或碘，或C1-10烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R3部分是任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7 环烷基，任选取代的C3-7环烷基烷基，或任选取代的芳基。在另一个实施 方案中，R3部分是任选取代的C1-10烷基，或任选取代的芳基。在另一个 实施方案中，R3是任选取代的苯基。进一步关于该实施方案，R3在各种情 况下是独立地被下列基团取代一或多次的苯环：氟，氯，羟基，甲氧基，氨 基，甲基，或三氟甲基。优选地，R3是2，6-二氟苯基。
合适地，在一个实施方案中，当R3是芳基部分时，它是任选取代的苯 环。苯基在各种情况下独立地被下列基团任选取代一或多次，合适地是1至 4次：卤素，C1-4烷基，或卤素-取代的-C1-4烷基。苯环可以在2、4或6 位被取代，或在2，4位或2，6位被二-取代，例如2-氟，4-氟，2，4-二氟，2，6- 二氟，或2-甲基-4-氟；或在2，4，6位被三取代，例如2，4，6-三氟。
合适地，R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷 基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；其中这些部 分中的每一个在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一或两次：卤 素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧 基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基 C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基部分，其中含有 芳基的部分在各种情况下也可以独立地被下列基团取代一至两次：卤素，羟 基，羟基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基 取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
合适地，R16和R26在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基；或 R16和R26与它们相连接的氮一起形成未取代或取代的4至7元杂环，该环 任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子。
合适地，n是0或具有1至10数值的整数。
合适地，X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)nN(R11)S(O)mR2’，(CH2)n N(R11)C(O)R2’，(CH2)nNR4R14，(CH2)nN(R2’)(R2”)，或N(R10’) RhNH-C(＝N-CN)NRqRq’。
在本发明的一个实施方案中，X是N(R10’)RhNH-C(＝N-CN)NRqRq’。
合适地，X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20。在本发明的一个实施方 案中，X1是N(R11)，或O。
合适地，Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-。
合适地，Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环 烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳 基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10 烷基部分，其中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相 连接的氮一起形成任选取代的5至7元杂环，该环可以含有选自氧、氮或硫 的额外杂原子。
合适地，R11在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基。
合适地，R2独立地选自氢，任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7 环烷基，任选取代的C3-7环烷基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基 C1-10烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-10烷基，任选取代 的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基部分；或R2是下列部分： (CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3).
合适的q’是0或具有1至6数值的整数。
R2部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一 或多次，优选1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7， (CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7。
合适地，Re和Re’在各种情况下各自独立地选自：氢，C1-4烷基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基 C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，这些部分可以是任选取代的； 或Re和Re’与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环，该环任 选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；其中这些部分中的每一个，包括环化 环，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团取代1至4次：卤素； 羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基； C1-10烷基；卤素取代的C1-4烷基；S(O)mRf’；C(O)Rj；C(O)ORj； (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’； C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基；硝基；NR4′R14′； C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基； 芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳基C1-4 烷基，其中这些含有芳基、杂环基或杂芳基的部分在各种情况下可以独立地 被下列基团任选取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代的C1-4 烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4 烷基，或CF3。
合适地，Rf’在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或NR4′R14′； 其中这些部分，不包括氢和NR4′R14′，可以是任选取代的。
当X是R2且R2是任选取代的杂环基或杂环烷基时，含有杂环的部分 合适地选自四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括该硫部分的氧 化形式)，氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1- 吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基， 吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分 的氧化形式)。
在一个实施方案中，R2是任选取代的哌啶基或哌嗪基环。
在另一个实施方案中，当R2是任选取代的杂环基或杂环烷基环时，该 环独立地被下列基团取代一或多次：任选取代的杂环基，杂环烷基，芳基， 芳烷基，烷基，(CR10R20)nNReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。第二 个杂环合适地选自任选取代的四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包 括该硫部分的氧化形式)，氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯 烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷 基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂_，吗啉 代或硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。合适地，第二个杂环选自吗啉代， 哌啶，或吡咯烷基。
在一个实施方案中，R2是4-氨基-1-哌啶基，1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基} 氨基)-1-哌啶基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-丙基-1-哌嗪基，4- 丁基-1-哌嗪基，4-(甲基氨基)-1-哌啶基，1，1-二甲基乙基-4-哌啶基}甲基氨基 甲酸酯，4-苯基-1-哌嗪基，1，4′-联哌啶-1′-基，4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基，4- 甲基-1，4′-联哌啶-1′-基，4-(4-吗啉基)-1-哌啶基，4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基， 或4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基。
合适地，R2’在各种情况下独立地选自：氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂 环基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个，氢除外，在各 种情况下可以独立地被下列基团任选取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代 的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10 烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基， 芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10 烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)n N(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’， (CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)n OC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN (R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6) NReRe’，(CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)时，R2’或R2”中的一个 是氢或甲基。
在一个实施方案中，当R2’是任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时， 含有杂环基的部分独立地被下列基团取代一或多次：C1-10烷基，芳基，杂 环基，(CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7，或 (CR10R20)nC(Z)OR6。更具体地说，甲基，乙基，NHC(O)O-CCH3， N(CH3)C(O)O-CCH3，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，苯基，哌啶，吡咯烷， 1-乙基丙基，4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基，1，4′-联哌啶-1′-基，吗啉代，
在一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)时，R2’是任选取代的 C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳烷基。合适地，当 R2’是任选取代的环烷基时，它是环己基环。在一个实施方案中，环己基环 任选被(CR10R20)nNReRe’取代一或多次。
合适地，当R2’是任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时，该环选自 四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括该硫部分的氧化形式)，氮 丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡 唑烷基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂_，六氢-1-H-氮杂_，吗啉代或硫代吗啉 代(包括硫部分的氧化形式)。优选，该环是哌啶，哌嗪，吡咯烷基，2-氧代 -1-吡咯烷基，吗啉代，六氢-1-H-氮杂_环。在一个实施方案中，该环独立 地被下列基团取代一或多次，合适地是1至4次：C1-10烷基，芳基，芳烷 基，(CR10R20)nNReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在-个实施方案中，(CH2)nN(R2’)(R2”)是1-(苯基甲基)-4-哌啶胺， 2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺，2-(1-哌啶基)乙胺，2-(1-甲基-2-吡咯烷基) 乙胺，1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺，3-[(1-吡咯烷基)丙基]胺，3-[(六氢-1H- 氮杂_-1-基)丙基]胺，(1-甲基-4-哌啶基)胺，3-[(4-吗啉基)丙基]胺，3-[(2-氧 代-1-吡咯烷基)丙基]-胺，2-[(4-吗啉基)乙基]胺，2-[(1-吡咯烷基)乙基]-胺， 或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)且R2’是任选取代的 C1-10烷基时，该烷基独立地被下列基团取代一或多次：(CR10R20)nNReRe’ 或(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’。在一个实施方案中，Re和Re’独立 地是任选取代的C1-4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丁基，或叔丁基。 优选，(CH2)nN(R2’)(R2”)是3-(二甲基氨基)丙基(甲基)胺，3-(二乙基氨基) 丙胺，丙胺，(2，2-二甲基丙基)胺，(2-羟基丙基)氨基，2-(二甲基氨基)乙胺， 2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺，3-(二甲基氨基)丙胺，2(二甲基氨基)乙基(甲基) 胺，3-(二乙基氨基)丙胺，2(甲基氨基)乙胺，[(1-甲基乙基)氨基]乙胺，3(二 乙基氨基)丙胺，3-(二丁基氨基)丙胺，3[(1-甲基乙基)氨基]丙胺，3-(1，1-二甲 基乙基)氨基丙胺，3(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙胺，4-(二乙基氨基)-1-甲基丁 胺，或3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。
合适的R2”选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，其中这些部分，氢除外，在各种情况下可以独立地被下列基团任选 取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10 炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基 C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7， (CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7；或其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)q C(A1)(A2)(A3)；
合适地，t是具有2至6数值的整数。
合适地，q是0或具有1至10数值的整数。
合适地，A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基。
合适地，A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基。
合适地，A3是氢或是任选取代的C1-10烷基。
A1、A2和A3的C1-10烷基部分在各种情况下可以独立地被下列基团 任选取代一或多次，优选从1至4次：卤素，例如氯、氟、溴或碘；卤素- 取代的C1-10烷基，例如CF3或CHF2CF3；C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基， (CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’) S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)n C(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))N R4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR4R14，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在本发明的另一个实施方案中，X是R2，R2是(CR10R20)q’ X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。在另一实施方 案中，q’是0。
在另一个实施方案中，当R2是(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2) (A3)部分时，X1是氮，q是0或1，A1是任选取代的杂环基或杂环烷基， A2是任选取代的芳基。更具体地说，R2是2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基， 或1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基。
在本发明的一个实施方案中，A1、A2和A3部分中的一个或多个被 (CR10R20)nOR6取代。在本发明的另一个实施方案中，(CR10R20)nOR6中 的R6取代基是氢。
在本发明的又一个实施方案中，X是R2，R2是(CR10R20)q’ C(A1)(A2)(A3)，例如CH(CH2OH)2，或C(CH3)(CH2OH)2；或其中R2是 (CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，q’是0，该部分是X1(CR10R20)q CH(CH2OH)2，或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2；在另一个实施方案中， X1是氧或氮。
在本发明的一个实施方案中，X是R2，OR2’，(CH2)nNR4R14，或 (CH2)nN(R2’)(R2”)。
在另一个实施方案中，X是S(O)mR2’，(CH2)nNR4R14，或 (CH2)nN(R2’)(R2”)。
在又一个实施方案中，X是(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2’)(R2”)。
在又一个实施方案中，X是(CH2)nNR4R14。
在又一个实施方案中，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)。
在本发明的一个实施方案中，X是R2，OR2’，(CH2)nNR4R14，或 (CH2)nN(R2’)(R2”)。
合适地，当X是(CH2)nNR4R14、R4和R14是C1-10烷基、芳基、芳 基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基时， C1-4烷基在各种情况下独立地被下列合适取代一或多次：NR4′R14′；卤素， 羟基，烷氧基，C(O)NR4′R14′；或NR4′C(O)C1-10烷基。优选，C1-4烷基被 NR4′R14′取代。
在一个实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中的至少一 个可以是氢。在另一个实施方案中，R4和R14两者都不是氢。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14中的一个是氢， 另一个是任选取代的杂芳基C1-4烷基。合适地，任选取代的杂芳基烷基是咪 唑基烷基，例如1H-咪唑-2-基-甲基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14且R4和R14中的一个是 杂芳基C1-4烷基部分时，杂芳基环选自任选取代的噻吩基，吡咯基，_唑 基，噻唑基，异_唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，哒嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，苯并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。合适地，杂芳基 C1-4烷基选自任选取代的吡咯基，_唑基，噻唑基，异_唑基，咪唑基，苯 并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14、且R4和R14中的一个 是杂环基C1-4烷基部分时，那么该杂环选自任选取代的四氢吡咯，四氢吡 喃，四氢呋喃，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基， 吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉代。合适地，杂环基C1-4 烷基部分选自任选取代的吡咯啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉代。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14且R4和R14与氮一起环 化形成任选取代的环时，例如上面描述的，这种环包括但不局限于吡咯烷， 哌啶，哌嗪，二氮杂_和吗啉。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14取代基环化 形成5或6元杂环，该环按照本文定义被任选取代。当R4和R14取代基环 化形成4至7元环时，任选的取代基合适地选自任选取代的烷基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7、NR4′R14′或被任选取代的芳基取代一或多次 的C1-10烷基。这种取代基更具体地包括苯基，吡咯烷基，吗啉代，哌嗪基， 4-甲基-1-哌嗪基，哌啶基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基，5-氯-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基，二苯基甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，氨基， 甲基氨基，和二甲基氨基。
在一个实施方案中，X取代基是1，4’-联哌啶(bipiperin)-1-基环，其可以 任选被下列基团取代，例如在4-甲基-1，4’-联哌啶-1-基中：4-哌啶基氨基， 4-氨基-1-哌啶基，2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基，4-甲基-1-哌嗪基，(4-吗啉 基)-1-哌啶基，(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基，4-乙基-1-哌嗪基，(2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基，5-氯-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1- 基)-1-哌啶基，4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基，4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基，4-甲基- 六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基，4-丙基-1-哌嗪基，或4-丁基-1-哌嗪基。在进一 步实施方案中，X取代基是任选取代的1，4’-联哌啶(bipiperin)-1’-基环，4-氨 基-1-哌啶基，或2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)且R2’是任选取代的 C1-10烷基部分时，该烷基被(CR10R20)nNReRe’取代，Re和Re’是氢或任选 取代的C1-10烷基。合适地，X部分是3-(二乙基氨基)丙氨基，3-(二甲基氨 基)丙基(甲基)氨基，3(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基，2-(二甲基氨基)乙胺基， 1-(甲基乙基)氨基-丙氨基，(1，1-二甲基乙基)氨基丙基氨基，(1-甲基乙基)氨 基乙基氨基，2-(甲基氨基)乙胺基，2-氨基乙基(甲基)氨基，或2-(二甲基氨 基)乙基(甲基)氨基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)且R2’部分是任选取 代的杂芳基C1-10烷基时，该杂芳基部分合适地是任选取代的咪唑。
在本发明的一个实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中 的至少一个可以是氢。
在一个实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况下独立地选自氢， 氟，或甲基；g是1或2；R1选自C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，或 C(Z)O(CR10R20)vRb，或N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb。进一步关于该实施方 案，R1选自：C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb。在另一个实施方案中，Rb部分选 自噻唑基、C1-10烷基或任选取代的芳基。在另一个实施方案中，Rb部分是 丙基或4-氟苯基。
在另一个实施方案中，X合适地选自(1H-咪唑-2-基甲基)氨基或4-甲基 -1，4′-联哌啶-1′-基，2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基，4-氨基-1-哌啶基，3-(二乙 基氨基)丙氨基，3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基，3(二甲基氨基)丙基(甲基) 氨基，2-(二甲基氨基)乙胺基，1-甲基乙基)氨基-丙氨基，(1，1-二甲基乙基) 氨基丙基氨基，(1-甲基乙基)氨基乙基氨基，2-(甲基氨基)乙胺基，2-氨基乙 基(甲基)氨基，或2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基。
在一个实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况下独立地选自氢、 氟或甲基；g是1或2；R1选自C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，Rb部分是C1-10烷 基或任选取代的芳基，优选丙基或4-氟苯基，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，n是0。 在另一个实施方案中，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，R2”是氢，n是0，R2’是 (CR10R20)nNReRe’取代的烷基。在进一步实施方案中，Re和Re’独立地选自 任选取代的C1-4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丁基，或叔丁基，优选 乙基。
本发明的另一个实施方案是一类式(Ic)的化合物，式(I)和(Ia)化合物的亚 类，其中R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，Rb是任选取代的杂芳基，任选取 代的杂芳基C1-10烷基，任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-10烷基。 其余基团与上面式(I)和(Ia)列举的相同。
在式(Ic)化合物的另一个实施方案中，R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb， Rb是任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-10烷基。
合适地，杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环烷基部分如上式(I)和(Ia)所 定义。优选的杂芳基环是任选取代的噻唑基环、吡啶基或噻吩环。
在本发明的一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)和(Ic)的化合物，以及本文 中其余通式的化合物，R1’独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，或卤素-取代的 -C1-4烷基。在另一个实施方案中，R1’独立地选自氢、氟、氯、甲基或CF3。 在一个实施方案中，当R1’在苯环的邻位被取代、第二个R1’部分也在该环 上被取代时，那么优选第二个取代基不在另一个邻位。
在本发明的一个实施方案中，g是1或2。
合适地，在一个实施方案中，当R3是芳基部分时，它是苯环，该苯环 在各种情况下独立地被下列基团任选取代一或多次，合适地是1至4次：卤 素，C1-4烷基，或卤素-取代的-C1-4烷基。苯环可以在2、4或6位被合适 取代，或在2，4位被二-取代，例如2-氟，4-氟，2，4-二氟，2，6-二氟，或2- 甲基-4-氟；或在2，4，6位被三取代，例如2，4，6-三氟。优选，R3是2，6-二氟 苯基。
在一个实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况下独立地选自 氢、氟或甲基；g是1或2。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、 (IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(A)、(A1)、(B) 和(B1)的化合物，X术语也可以是US 6,809,199公开的B-Non-Ar-cyc部分， 其公开内容引入本文中作为参考。
正如US 6,809,199公开内容所表示的那样，Non-Ar-Cyc合适地选自：
或或
或
其中
d是具有1、2、3或4数值的整数；
d’是0，或具有1、2或3数值的整数；
d”是0，或具有1、2或3数值的整数；
e是0，或具有1、2、3或4数值的整数；
e’是0，或具有1、2或3数值的整数；
e”是0，或具有1、2或3数值的整数；
f是0，或是具有1、2或3数值的整数；
d+e是2，3，4，5，或6；
d’+e”＝d
e’+e”＝m
合适地，R7，、R77和R77”各自独立地选自：氢，C1-6烷基-基团，C2-6 烯基-基团，C4-6环烷基-C0-6烷基-基团，N-(C0-4烷基)(C0-4烷基)-C1-4烷 基-N-(C0-4烷基)-基团，-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)基团，C1-3烷基-CO-C0-4 烷基-基团，C0-6烷基-O-C(O)-C0-4烷基-基团，C0-6烷基-C(O)-O-C0-4-烷基 -基团，N-(C0-4烷基)(C0-4烷基)-(C0-4烷基)C(O)(C0-4烷基)-基团，苯基-C0-4 烷基-基团，吡啶基-C0-4烷基-基团，嘧啶基-C0-4烷基-基团，吡嗪基-C0-4 烷基-基团，噻吩基-C0-4烷基-基团，吡唑基-C0-4烷基-基团，咪唑基-C0-4 烷基-基团，三唑基-C0-4烷基-基团，氮杂环丁烷基-C0-4烷基-基团，吡咯烷 基-C0-4烷基-基团，异喹啉基-C0-4-烷基-基团，茚满基-C0-4烷基-基团，苯 并噻唑基-C0-4烷基-基团，其中任一基团任选被1-6个取代基取代，各个取 代基独立地是-OH，-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，C1-4烷基，C1-6烷氧基， C1-6烷基-CO-C0-4烷基-，吡咯烷基-C0-4烷基-，或卤素；或R7’与无环上 氢的键一起是＝O。
合适地，B是-C1-6烷基-，-C0-3烷基-O-C0-3烷基-，-C0-3烷基 -NH-C0-3烷基-，C0-3烷基-NH-C3-7环烷基-，-C0-3烷基-N(C0-3烷 基)-C(O)-C0-3烷基-，C0-3烷基-NH-SO2-C0-3烷基-，-C0-3烷基-，-C0-3烷 基-S-C0-3烷基-，-C0-3烷基-SO2-C0-3烷基-，-C0-3烷基-PH-C0-3烷基-， C0-3烷基-C(O)-C0-3烷基，或键。
合适地，E1是CH、N或CR66；或B和E1一起形成双键，即-CH＝C.
合适地，E2是CH2，CHR77，C(OH)R77NH，NR77，O，S，-S(O)-，或 -S(O)2-。
合适地，R66在各种情况下独立地选自卤素，C0-4烷基，-C(O)-O(C0-4 烷基)，或-C(O)-N(C0-4烷基)-(C0-4烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，Non-Ar-Cyc是：
或
或
或
在本发明的另一个实施方案中，对于式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和 (IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(A)、 (A1)、(B)和(B1)的化合物，X术语也可以是Boehm等人在2004年9月公布 的WO 2004/073628中公开的X部分，其公开内容引入本文中作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，式(II)和(IIa)的化合物由下列结构代表：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、及S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
式(II)和(IIa)化合物的代表性的例子是：
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺 4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-苯基苯酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(III)和(IIIa)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6独立地选自氮或CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
应该认识到，式(I)和(Ia)、和式(II)和(IIa)与那些通式(III)和(IIIa)至式(V) 和(Va)化合物之间的差异不但在于R1基团的环取代基、而且在于吡啶基环 中的氮的环上位置。对于通式(III)和(IIIa)至式(V)和(Va)，所有其余变量与本 文式(I)和(Ia)等等所描述的意义相同。
本发明的另一个方面是式(IV)和(IVa)的化合物：
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6独立地选自氮或CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C (＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH 2-，-CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(V)和(Va)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6是氮和CH，条件是只有一个G5或G6是氮，另一个是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VI)和(VIa)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5、G6、G7和G8中的一个是氮，其它的是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-， -CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-CH(OR10’)-CH2，- CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
应该认识到，式(I)和(Ia)、和式(II)和(IIa)与那些式(VII)至(VIi)化合物之 间的差异不但在于R1基团的环取代基、而且在于嘧啶环中的两个氮的环上 位置。对于式(VI)至式(VIi)，所有其余变量与本文式(I)和(Ia)等所描述的意义 相同。
本发明的另一个方面是式(VIb)和(VIc)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6是氮；和
G7和G8是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C (＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VId)和(VIe)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G6和G8是氮；
G5和G7是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VIf)和(VIg)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G8是氮；
G6和G7是CH；
R1是C(Z)N(R10”)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢’C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VIh)和(VIi)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G6和G7是氮；
G5和G8是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，并且其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6 元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(A)和(A1)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
Y是C(Rx)(Rz)，C(O)，N(Rz)，N(Rw)C(Ry)(Rz)，氧，OC(Ry)(Rz)，S(O)m， 或S(O)mC(Ry)(Rz)；
Rx是氢，C1-2烷基，N(Rv)2，羟基，硫基(thio)，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2 烷基；
Ry是氢或C1-2烷基；
Rz是氢或C1-2烷基；
Rw是氢或C1-2烷基；
Rv独立地选自氢或C1-2烷基；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明涉及式(A)和式(A1)的新的化合物，或其药学上可接受的衍生物。
人们可以容易地认识到，式(A)和式(A1)、式(I)和(Ia)化合物之间的差异在于 连接基Y。相应的R1、R2和R3等术语对于两组是一样的。对于本文的目 的，一切适用于式(I)的，也适用于式(A)，除非另有陈述。
本发明的另一个方面是通式(B)和(B1)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
Y是C(Rx)(Rz)，C(O)，N(Rz)，N(Rw)C(Ry)(Rz)，氧，OC(Ry)(Rz)，S(O)m， 或S(O)mC(Ry)(Rz)；
Rx是氢，C1-2烷基，N(Rv)2，羟基，硫基，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2 烷基；
Ry是氢或C1-2烷基；
Rz是氢或C1-2烷基；
Rw是氢或C1-2烷基；
Rv在各种情况下独立地选自氢或C1-2烷基；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
人们可以容易地认识到，式(B)和(B1)、式(II)和(IIa)化合物之间的差异在 于连接基Y。相应的R1、R2和R3等术语对于两组是一样的。对于本文的 目的，一切适用于式(II)的，也适用于式(B)，除非另有陈述。
在本发明的另一个方面，连接基Y可以以类似的方式存在于本文中的所 有其余通式(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的相同位置。 相应的R1、R2和R3等术语对于所有的组都是一样的。
本发明的另一个方面是式(VIII)和(VIIIa)的化合物：
其中
G1、G2独立地是氮或CH，但G1和G2两个不都是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH- C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(VIII)和(VIIIa)和其它剩余通式中 任一个的化合物，X术语也可以是上面公开的B-Non-Ar-cyc部分。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(VIII)和(VIIIa)和其它剩余通式中 任一个的化合物，X术语也可以是Boehm等人在2004年9月公布的WO 2004 /073628中公开的X部分。
对于本文目的，含有G1和G2部分的模板具有编号体系，其可以容许 苯基或吡啶基或嘧啶环上的C4位具有不同的(R1和R1’)取代基；在C2位置 具有X和在N8位置中具有R3取代基。
相应的R1、R2、Rx、X和R3等术语，对于通式本身内的两组是一样 的，例如在式(VIII)和(VIIIa)中。对于本文的目的，一切适用于式(VIII)的， 也适用于式(VIIIa)，除非另有陈述。
应该认识到，对于式(I)和(Ia)等和式(VIII)和(VIIIa)的化合物，差异在于 允许G1和G2部分独立地是碳或氮。本文为了概括起见，剩余的通式(II)和 (IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的化合物，也可 以具有下列的相同药效基团模板：
或
这种例子是该药效基团模板上的式(II)和(IIa)化合物的C4取代基，由下 列结构代表：
或
其中
G1和G2独立地是氮或CH，但G1和G2两个不都是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH- C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
因此，对于具有碳或氮的G1/G2药效基团模板的、具有C4位置取代 基的式(III)和(IIIa)的化合物，可以认为其是式(X)和(Xa)的化合物。
合适地合成制备式(VIII)、(IX)、(X)等的化合物，对于本领域技术人员 是已知的。在Boehm等人2004年9月公布的WO 2004/073628中和在US 6,809,199中提供了相似方法，其公开内容引入本文中作为参考。也应该认识 到，为了具有不同种类的R1、R2、X和R3基团等，可能需要适当地保护一 些任选的取代基，以与其中列出的反应达到相容性。在那些情况下，随后进 行脱保护基，得到通常公开的性能的化合物。
应当理解，本发明包括上文描述的具体和优选基团的所有组合。也应该 理解，本发明包括式(I)的化合物，其中具体基团或参数例如R5、R6、R9、 R10、R11、R12、R13、p、n或q等可以出现不止一次。在这种化合物中， 应理解，各个基团或参数独立地选自列出的数值。当任一变量在式(本文中 描述的)中出现不止一次时，其在各种情况下的定义是不依赖于其在所有其 他出现时的定义的。
按照本发明的具体化合物包括在实施例中提到的那些和它们的药学衍 生物。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指适合于药学和兽医学使用的 化合物。适合于用于药物的本发明化合物的盐和溶剂合物，是其中抗衡离子 或相关溶剂是药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子 或相关溶剂的盐和溶剂合物，在本发明的范围之内，例如，在本发明的其它 化合物和其药学上可接受盐和溶剂合物的制备中用作中间体。
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何 药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物例如酯，当给药接受者时，其能够 提供(直接或间接)本发明的化合物、或其活性代谢物或残余物。本领域技术 人员可识别这种衍生物，不需要过多实验。然而，可参照Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第五版，第1卷：Principles and Practice的教导， 本文将其引入作为衍生物方面的教导的参考。在一个实施方案中，药学上可 接受的衍生物是盐、溶剂合物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一个实施方 案中，药学上可接受的衍生物是盐、溶剂合物和酯。在本发明的又一个实施 方案中，药学上可接受的衍生物是盐和酯，尤其是盐。
本发明的化合物可以是药学上可接受盐的形式和/或以药学上可接受盐 的形式给药。对于合适盐的综述，参见Berge等人J.Pharm.Sci.，1977，66， 1-19。
典型地，视情况而定，可以利用所需要的酸或碱容易地制备药学上可接 受的盐。盐可以从溶液中沉淀，并过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收。
本发明化合物的盐可以例如包括由酸与式(I)化合物中存在的氮原子反 应所产生的酸加成盐。包括在术语“药学上可接受的盐”内的盐，指的是本发 明化合物的无毒盐。合适的加成盐由形成无毒盐的酸形成，例子是乙酸盐， 苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物， 依地酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸 盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐(esylate)， 乙磺酸盐(ethanesulphonate)，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐， 谷氨酸盐，乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)，己基间苯二酚盐， 哈胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，磷酸氢盐，氢碘酸盐，羟基萘酸盐， 碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸 盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴(mythyl bromide)，甲基硝酸盐，甲基硫 酸盐，马来酸单钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺，草酸盐，丁 酮二酸盐，双羟萘酸盐(扑酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐， piruvate，多聚半乳糖醛酸盐，糖二酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐， 琥珀酸盐，硫酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，teoclate，甲苯磺酸盐，三乙基碘， 三氟乙酸盐和戊酸盐。
药学上可接受的碱盐包括铵盐例如三甲基铵盐，碱金属盐例如钠和钾 盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，和与有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺盐， 例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺盐。
有机化学领域技术人员将会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合 物，它们在溶剂中反应、或它们从溶剂中沉淀或结晶。这种复合物被称为“溶 剂合物”。本文中使用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中是式(I)的化 合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。对本发明来说，这种溶 剂不能妨碍溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇和醋酸。 优选使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。药学上可接受的溶剂的合适例子包 括水、乙醇和醋酸。最优选使用的溶剂是水。与水的复合物被称为“水合物”。 本发明化合物的溶剂合物在本发明范围之内。
本文中使用的术语“前体药物”是指可在身体内通过例如在血液中水解 转化为具有医学效果的其活性形式的化合物。药学上可接受的前体药物描述 在下列文献中：T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems， Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1 987；and in D.Fleisher，S.Ramon and H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，将每篇引入到本文中作为参考。
当这种前体药物给药患者时，前体药物是可体内释放式(I)化合物的任一 共价键合的载体。前体药物可以通过修饰官能团来制备，通过这样方法，将 修饰型式利用常规操作或体内裂解，产生母体化合物。前体药物包括，例如， 其中羟基或氨基与任一基团键合的本发明化合物，当给药患者时，这种任一 基团可断裂形成羟基或氨基。由此，前体药物的代表性例子包括(但不局限 于)式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍 生物。进一步，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等 等。在人体中，酯可以本身是活性的，和/或可在体内条件下水解。合适药 学上可接受的体内可水解的酯基包括：在人体中容易分解释放母体酸或其盐 的那些酯基。
除非具体说明，本文中使用的“任选取代的”是指例如下列基团：卤素， 例如氟，氯，溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如 甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，例如甲基硫基， 甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；酮(-C(O))，或醛(-C(O)R6’)，例如C(O)C1-10 烷基或C(O)芳基，其中R6’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环 基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基(其中 R6’部分，氢除外，本身可以独立地被下列基团任选取代1或2次：卤素； 羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单&二-C1-4 烷基取代的氨基；C1-4烷基，或CF3)；C(O)OR6’；NR4′R14′，其中R4′和 R14′各自独立地是氢或C1-4烷基，例如氨基或单或-二取代的C1-4烷基，或 其中R4′R14′可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元环，该环任选含 有选自O/N/S的额外杂原子；C1-10烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基 C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，等等，或环丙基甲 基；卤素取代的C1-10烷基，例如CF2CF2H，或CF3；任选取代的芳基，例 如苯基，或任选取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基，其中这些含有芳基的部 分也可以被下列基团取代一至两次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-4 烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基；C1-4烷基， 或CF3。
合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括与有机和无机 酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括那些由下列酸形成的盐：盐 酸，氢溴酸，硫酸，柠檬酸，酒石酸的，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，三氟 乙酸，三苯基乙酸，氨基磺酸，对氨基苯磺酸，琥珀酸，草酸，富马酸，马 来酸，苹果酸，谷胺酸，天冬氨酸，草酰乙酸，烷基磺酸衍生物，例如甲磺 酸或乙磺酸，芳基磺酸衍生物，(例如对甲苯磺酸、间甲苯磺酸、苯磺酸、 樟脑磺酸、4-氯代苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-苯基苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)， 苯乙酸，扁桃酸，水杨酸，戊二酸，葡糖酸，丙三羧酸，肉桂酸，取代的肉 桂酸(例如，苯基、甲基、氰基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基 和4-甲氧基肉桂酸)，抗坏血酸，油酸，萘酸，羟基萘酸(例如1-或3-羟基-2- 萘酸)，萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)，苯甲酸，4-甲氧基苯甲酸，2-或4-羟 基苯甲酸，4-氯代苯甲酸，4-苯基苯甲酸，苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸) 和羟乙磺酸。
药学上可接受的碱盐包括铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例 如钙和镁盐，和与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。
此外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子 形成，例如，如果取代基团包括羧基部分。合适的药学上可接受的阳离子为 本领域技术人员所熟知，包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指氯、氟、溴和碘。
本文中使用的术语“C1-10烷基”或“烷基”或“烷基1-10”，是指含有具体 数目碳原子的直链和支链烃链，例如C1-10烷基是指至少1、最多10个碳原 子的直链或支链烷基链，除非另外限制链长。本文中使用的“烷基”的例子包 括但不局限于甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丁基，异丙基，仲 丁基，叔丁基或叔丁基和己基等等。
本文中使用的术语“烯基”是指含有具体数目碳原子和含有至少一个双 键的直链或支链烃链。例如，C2-6烯基是指含有至少2个、最多6个碳原子 和含有至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的例子包括但 不局限于乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3- 甲基-2-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，3-己烯基，1，1-二甲基丁-2-烯基等等。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有具体数目碳原子的直链或支链烷 氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个、最多6个碳原子的直链或支链 烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的例子包括但不局限于，甲氧基，乙氧基， 丙氧基，丙-2-氧基，丁氧基，丁-2-氧基，2-甲基丙-1-氧基，2-甲基丙-2-氧 基，戊氧基和己氧基。
本文中所使用的术语“环烷基”是指环状基团，例如含有具体数目碳原子 的非芳香烃环。例如，C3-7环烷基是指含有至少三个、最多七个环碳原子的 非芳香环。本文中使用的“环烷基”的代表性例子包括但不局限于环丙基、环 丁基、环戊基、环己基和环庚基等等。
本文中使用的术语“环烯基”是指环状基团，例如含有具体数目碳原子、 优选5至7个碳并具有至少一个双键的非芳香烃环，包括但不局限于环戊烯 基、环己烯基等等。
本文中使用的术语“烯基”在所有情况下是指2-10个碳原子的直链或支 链基团，除非限制其中的链长，包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基， 2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等等。
本文中使用的术语“芳基”是指苯基、萘基和茚。
本文中使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”是指含有至少 一个选自氧、氮和硫杂原子的单环五至七元不饱和烃环。杂芳基环的例子包 括但不局限于呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，异_唑 基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，_二唑基，_噻二唑基，三唑基，四唑基， 噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，和尿嘧啶。本文中 使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”指的是包括至少一个选自 氧、氮和硫杂原子的稠合芳香环。每个稠环可以含有5或6个环原子。稠合 芳香环的例子包括但不局限于，吲哚基，异氮茚基，吲唑基，茚嗪基，氮杂 吲哚基，苯并_唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基， 喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基，和酞 嗪基。
本文中使用的术语“杂环”、“杂环部分”和“杂环基”是指含有至少一个选 自氮、氧、硫或氧化硫部分例如S(O)m的杂原子的单环3至7元饱和或非 芳香族、不饱和烃环，m是0或具有1或2数值的整数。本文中使用的术语 “杂环”、“杂环部分”和“杂环基”指的是饱和或部分不饱和的稠环，并且其中 一个环可以是芳香族或杂芳环。每个稠环可以具有从4至7个环原子。杂环 基的例子包括但不局限于上述杂芳基部分的饱和或部分饱和形式，例如四氢 吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)，氮杂_， 二氮杂_，氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1- 吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基， 吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分 的氧化形式)。
本文中使用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”是指与芳基、杂 芳基或杂环部分(如上面所定义)连接的C1-4烷基(如上所述)，除非另有陈述。
本文中使用的术语“亚磺酰基”是指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫 基”是指硫化物，术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)2部分。
本文使用的术语“芳酰基”是指C(O)Ar，其中Ar是例如上面定义的苯基、 萘基或芳基烷基衍生物，这种基团包括但不局限于苄基和苯乙基。
本文中使用的术语“烷酰基”是指C(O)C1-10烷基，其中烷基如上所定义。
本文中使用的术语“任选地”是指后来描述的情况可能或不可能发生，并 且包括情况出现和情况没有出现两种。
本文中使用的术语“取代的”是指用列举的一个或多个取代基取代，允许 多重取代，除非另有说明。
应当理解，本发明包括上文描述的具体和优选基团的所有组合。也应该 理解，本发明包括式(I)的化合物，其中具体基团或参数例如R5、R6、R9、 R10、R11、R12、R13、n或t等等可以出现不止一次。在这种化合物中，应 理解，各个基团或参数独立地选自列出的涵义。当任一变项在式(本文中描 述的)中出现不止一次时，其在各种情况下的定义是不依赖于其在所有其他 出现时的定义的。
关于立体异构体，本文通式的化合物可以具有一个或多个不对称碳原 子，并且可以以消旋体、外消旋混合物和单一对映体或非对映体的形式存在。 所有这类异构形式包括在本发明之内，包括其混合物。
也可以存在顺式(E)和反式(Z)异构。本发明包括本发明化合物的单一立 体异构体，如果合适的话，包括其单一互变异构形式以及其混合物。
通过传统方法，例如分级结晶、色谱或H.P.L.C，可以实现非对映异构 体或顺反异构体的分离。也可以由相应的光学纯中间体来制备药剂的立体异 构混合物，或通过拆分，例如相应消旋体的H.P.L.C.，利用合适的手性载体， 或通过由相应消旋体与合适光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐的 分级结晶分离，视情况而定。
此外，本文中通式化合物的一些晶型可以以多晶型物的形态存在，其包 括在本发明范围内。
本发明化合物的例证化合物包括本文实施例化合物的消旋体、或旋光 体，和其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以通过各种方法来制备，包括标准化学方法。任一先前 定义的变项，继续具有先前定义的含义，除非另有陈述。下面列出说明性常 规合成方法，而后在实施例中制备本发明的化合物。
制备方法
式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、 (VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)化合物可以应用本文描述 的合成方法获得。所提供的合成法适用于制备具有反应性的各种不同R1、 R2、X和R3基团的本文通式化合物，使用适当保护的任选取代基，与本文 列出的反应达到相容性。在那些情况下，随后进行脱保护基，得到通常公开 的性能的化合物。尽管本文中显示了具有具体取代基团的具体通式，合成法 适用于本文中所有的通式和所有的取代基团。
一旦核心已经形成，可以应用本领域众所周知的官能团内转化的标准技 术，制备式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI) 和(VIa-VIi)的其他化合物。例如：在CH3OH中，用或不用催化剂或化学计 量金属氰化物或三甲基铝例如NaCN的条件下，与HNR4R14一起加热，由 CO2CH3转化为C(O)NR4R14；在碱例如三乙胺和吡啶中，由OH与例如C1 C(O)R6制备OC(O)R6；由NHR10与异硫氰酸烷基酯或硫氰酸和Cl C(S)NR4R14转化为NR10-C(S)NR4R14；由NHR10与烷基或芳基氯甲酸酯 转化为NR10C(O)OR6；通过用异氰酸酯例如R4N＝C＝O处理，由NHR10转 化为NR10C(O)NR4H；通过在吡啶中用Cl-C(O)R6处理，由NHR10转化为 NR10-C(O)R6；通过在醇中(CNR4R14)S与H3NR10+OAc一起加热，由 C(NR4R14)S转化为C(＝NR10)NR4R14；在惰性溶剂例如丙酮中，由 C(S)NR4R14与R6-I转化为C(NR4R14)SR6；通过在碱例如吡啶中加热，用 ClSO2R7处理，由NHR10转化为NR10SO2R7；用Lawesson′s试剂[2，4-二(4- 甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物]处理，由 NR10C(O)R6转化为NR10C(S)R6；用三氟甲磺酸酐和碱处理由NHR10转化 为NR10SO2CF3，其中R6、R10、R4和R14如本文式(I)中所定义。
基团R1、R2和R3的前体可以是通过应用官能团相互转化的标准技术 来互变的其它R1、R2和R3等基团。例如，通过与合适的叠氮化物盐反应， 其中部分是卤素取代的C1-10烷基可以转变为相应的C1-10烷基N3衍生物， 而后如果需要的话，可以还原成相应的C1-10烷基NH2化合物，随后可以 使其与R7S(O)2X’反应，产生相应的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物，其中 X’是卤素(例如氯)。
或者，其中部分是卤素-取代的C1-10-烷基，可以使它与胺R4R14NH反 应，产生相应的C1-10-烷基NR4R14化合物，或可以使它与R7SH的碱金属 盐反应，产生相应的C1-10烷基SR7化合物。
如上所述，在本发明化合物的合成期间，需要将分子中进行反应的反应 性官能团衍生化，以便避免不必要的副反应。用需要时可以容易除去的合适 基团典型地保护官能团例如羟基、氨基和酸基。用于羟基和氮基团的合适的 常见保护基在本领域为大家所熟知，并且描述在许多参考文献中，例如， Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene et al.，John Wiley & Sons，New York，New York，(2nd edition，1991 or the earlier 1981 version)。羟基保护基的合 适例子包括醚形成基团，例如苄基，和芳基基团，例如叔丁氧羰基(Boc)，甲 硅烷基醚，例如叔丁基二甲基或叔丁二苯基，和烷基醚，例如通过可变连接 基(CR10R20)n的烷基链连接的甲基。氨基保护基可以包括苄基、芳基例如 乙酰基和三烷基甲硅烷基。通过转化为可以容易水解的酯来典型地保护羧 基，例如三氯乙基(trichloethyl)，叔丁基，苄基等等。
本文描述的不同通式化合物的药学酸加成盐，可以用已知的方式获得， 例如在合适溶剂的存在下，用合适数量的酸将其处理。
制备本发明化合物的一个实例示于下面反应图解中。对于本文目的，用 代表S(O)m-Rg基团的S-甲基或S(O)2-甲基表示反应图解中的化合物，其中 Rg是C1-10烷基，如下面通式中所述。
通过化合物6可以实现式(I)化合物的制备，化合物6可以由醛1或腈2 形成，如反应图解1所示。1(或2)中或其它地方的离去基团(LG，描述为离 去基团1(LG1)&LG2)，可以独立地选自-Cl、-Br、-I或OTf，并且这些基团 可以利用本领域众所周知的下列方法(例如用POCl3处理-OH化合物)、通过 转化为另一个官能团(例如OH)来进行设置。
方法A用于1至2的转化。该方法的例子包括但不局限于：与NH2OH 缩合，而后用亚硫酰氯(SOCl2)处理[例如，Santilli等人，J.Heterocycl. Chem.(1971)，445-53]或-CHO基团氧化为-COOH，而后形成伯酰胺(CONH2)， 并用POCl3处理。还可以使用合适的方法A，进行4至3的转化-反应图解I。
方法B用于合适的醛1或腈用胺(R3-NH2)2的选择性取代(displacement)。 利用三乙胺和所需要的胺R3NH2，在氯仿中，在室温下，经过10分钟，可 以实现这类取代。该反应对于大量的烷基胺是非常有效的(78-95％产率)。对 于芳基或杂芳基胺，完成反应需要高温(回流)、更长反应时间(24小时)和存 在NaH(或Na)。当使用3或更多当量的所需要的胺时，可以省略碱的使用。 其它合适的碱包括但不局限于吡啶，二异丙基乙胺或吡咯烷，其也可以在合 适的有机溶剂中使用，所述溶剂包括但不局限于THF，乙醚，DCM，DMF， DMSO，甲苯或二_烷。
方法C用于腈3至胺5的还原。可以认为5是伯胺(NH2)、仲胺(由于 -NH(R3))或胺(因为它含有碱性氮)。该方法包括但不局限于BH3，在合适的 有机溶剂，例如THF，DCM，甲苯，DMSO，乙醚或二_烷中。其它合适的 还原剂包括但不局限于NaBH4、LAH或DIBAL。方法C可能需要高温(例如， 加热，回流或微波照射)。该方法的另一个例子是在过渡金属(例如Pd/C， Raney-Ni，PdCl2)存在下的氢化(H2)。
方法D用于5至6的环化。该方法需要存在环化试剂(例如CDI，COCl2， 三光气，或氯甲酸苯基酯，氯甲酸甲酯)。合适碱的存在可以帮助反应完成， 碱的例子包括但不限于三乙基胺、二异丙基乙胺或吡咯烷。反应溶剂可以是 DCM、THF、甲苯、DMSO或DMF。
方法E用于基团-X的设置[例如6至7，10至(I)，11至(I)或9至12]。 这可能或不可能需要硫化物(-SMe)首先转化为亚砜(-SOMe)或砜(-SO2Me)。 可以利用间氯过苯甲酸(mCPBA)、以高产率和纯度实现这种转化。用于本文 中的合适氧化方法包括使用一或两当量的间氯过苯甲酸(mCPBA)或 Oxone_，得到亚砜或砜。硫化物氧化为亚砜或砜，还可以利用OsO4和催化 剂叔胺N-氧化物、过氧化氢、过氧化氢/NaWO4及其它过酸、氧、臭氧、有 机过氧化物、高猛酸钾和高猛酸锌、过硫酸钾和次氯酸钠来实现。随后，砜 基团-SO2Me的取代(同样，以下所论及的所有取代反应(displacement reactions) 可以利用硫化物-SMe或亚砜-SOMe实现)需要含有单元-X的合适亲核试剂 (例如，胺，醇)。用胺取代通常在N-甲基吡咯烷中、用过量的胺进行(Barvian 等人J.Med.Chem.(2000)，4606-4616)。许多伯胺可以进行这种反应，具有极 好的产率。有时(在O-取代或氨磺酰形成过程中)，在DMF(或DMSO)中，用 碱(通常氢化钠)制备亲核试剂的阴离子，而后加入到砜中。这些反应的产率 通常较低。在没有额外碱催化作用的情况下，优选在极性非质子溶剂中，例 如但不局限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，取决于胺的亲核性变化温度下， 砜可以利用伯和仲烷基胺取代。例如，在NMP中，存在30分钟，在65℃， 用乙醇胺取代砜，而较大位阻的胺例如三(羟甲基)-甲胺可能需要高温和延长 反应时间(80℃，24小时反应时间)。砜还可以在质子惰性溶剂例如DCM、 CH3CN、NMP中通过伯或仲胺与其它非亲核碱(例如DIPEA)进行取代，根 据胺的亲核性变化温度。
在高温下，有时需要用氢化钠或其它合适的碱形成芳基或杂芳基胺阴离 子，在DMSO中，砜也可以被取代的芳基胺或杂芳基胺取代。此外，砜可 以容易地被专利文献(参见例如WO 99/32121，其公开内容引入本文中作为 参考)预先描述的芳基或杂芳基胺的铝盐取代。同样，砜可以被芳基或杂芳 基或烷基硫醇或烷基或芳基或杂芳基醇取代。可以将含有砜(作为X取代基) 的类似物在醇中用醇钠取代，或者在极性非质子溶剂例如DMSO中用反应 性醇盐或酚盐亲核物质(可以由醇或酚与合适的碱例如钠、NaH或二(三甲基 甲硅烷基)氨基钠产生)取代，或作为纯反应运行。类似地，砜可以被碳亲核 试剂取代。合适的碳亲核试剂包括但不限于芳基格氏试剂，烷基格氏试剂或 相关的有机金属化合物，例如有机锂、锌、锡、铜或硼。这些反应有时需要 过渡金属催化剂例如Pd或Ni催化剂。
方法F用于与合适的芳基偶合，将7转化为式(I)的化合物(或6至10)。 这种转化可以在Suzuki交叉偶合条件下、利用但不局限于硼酸(例如F1A)、 使用钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)来实现。偶合条件包括使用合适的溶 剂。这些溶剂包括但不局限于二_烷，THF，DMF，DMSO，NMP，丙酮， 水，或其组合或其混合物。优选，溶剂是THF/H2O，或二_烷/H2O。偶合 条件也包括存在催化数量的催化剂，这些催化剂包括但不限于四(三苯膦)合 钯(0)，PdCl2，Pd(OAc)2，(CH3CN)2PdCl2，Pd(dppf)2，或二氯[1，1’-二(二苯 基膦基)-二茂铁]-合钯(II)。
偶合反应可能或不可能需要存在碱。合适的碱包括但不局限于NaHCO3， KHCO3，Na2CO3，K2CO3，KOAc或其组合或混合物。优选，碱是K2CO3 和KOAc。
偶合反应可能或不可能需要加热。可以用普通的油浴或微波照射进行加 热，温度可以变化，从室温至＞100℃，即溶剂的回流温度。偶合反应可能或 不可能需要密封反应容器，内部压力可以从一个大气压至100个大气压之间 变化。
或者，可以利用芳基或杂芳基有机锌[例如芳基/杂芳基-ZnBr，芳基/杂 芳基-ZnCl，芳基/杂芳基-Zn-芳基/杂芳基]、有机铜[例如(芳基/杂芳 基)2-CuLi]、有机锡[例如芳基/杂芳基-Sn(CH3)3，芳基/杂芳基 -Sn(CH2CH2CH2CH3)3]、(例如F1C)或本领域已知的其它有机金属试剂物(例 如F1B)进行交叉偶合[参见例如Solberg，J.； Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。这类偶合反应需要使用合适的溶剂。这种溶剂包 括但不局限于二_烷，THF，二氯甲烷，氯仿，苯，己烷，乙醚，叔丁基甲 醚或其组合或混合物。偶合反应可能或不可能需要存在催化数量的催化剂。 这种催化剂包括但不局限于四(三苯基膦)合钯(0)，PdCl2，Pd(OAc)2， (CH3CN)2PdCl2，Pd(dppf)2。反应温度可以从-78℃至＞10O℃即溶剂的回流 温度之间变化。或者，如果需要的话，该反应工艺步骤可以在合适的微波照 射条件下进行。该反应可能或不可能需要密封反应容器，内部压力可以从一 个大气压至100个大气压之间变化。
方法G用于7(或6或16)与芳基(其结构具有合适的前体(例如酸性基团 -CO2H))偶合为式(I)中的最终取代基R1。这种转化可以在Suzuki偶合条件下 (THF/H2O和K2CO3)、利用但不局限于硼酸(例如GlA)或保护的酸(例如 G1C)、使用钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)来实现。如果需要的话，这些 Suzuki偶合反应可以在微波条件下进行。硼酸(DlA或D1E)或酯可以在合适 的溶剂例如THF中、通过芳基卤和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷的钯催化偶合、或通过芳基卤与格氏试剂例如异丙基溴化镁 的金属转移作用、而后用硼酸三烷基酯(例如硼酸三乙酯)处理来合成。或者， 交叉偶合可以利用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡(例如G1B)或本领 域已知的其它有机金属试剂(例如G1D)来进行[参见例如Solberg，J.；Undheim， K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。如果使用保护的前体(例如G3， G4)，需要进行合适的脱保护基。
方法H用于合适前体(例如在8、9或12中的酸基团-COOH)转化为最终 取代基R1。这类转化可以使用本领域较好确立的方法(strategy)来实现。在非 质子溶剂例如DCM中，该转化可以一步完成(例如在标准偶合条件下例如 EDC/HOBT/ET3N在CH3CN中与胺HN(R10’)Rb偶合；在标准偶合条件 下例如DCC、DMAP，在DCM中，与醇、HORb偶合，形成酯或还原成醇)， 或用一步以上完成(例如，Curtuis重排，形成异氰酸酯，而后与胺形成脲， 或形成酰基氯，而后加入胺HN(R10’)Rb或醇、HORb外加非亲核的碱，例 如DIPEA)。该转化可能需要脱保护步骤，以首先建立前体(例如，用LiOH/ THF/水将-CO2Me水解，以制备-COOH)。
反应图解1
通过化合物14可以实现式(Ia)化合物的制备，化合物14本身可以由醛1 形成，如反应图解2所示。可以使用方法A-H中的合适方法，进行在反应图 解2中的合适转化。
方法I用于脲形成，将4转化为13。这可以通过本领域较好确立的下列 方法来实现。该方法包括但不局限于：与ClSO2NCO(或Me3SiNCO)反应， 而后用H2O处理，与COCl2(CDI或三光气)反应，而后用NH3(或NH4OH)处 理，与Cl CO2Me(或Cl CO2Et)反应，而后用NH3(或NH4OH)处理，或与 NH2CO2(t-Bu)反应。
方法J用于亚胺形成，将13转化为14。这可以通过本领域已知的下列 不同方法来实现。该方法包括但不局限于：用酸包括TFA、HOAc、HCl、 H2SO4或路易斯酸(例如AlCl3)处理。这种转化可能需要高温(例如加热，溶 剂回流，微波照射)，在合适的有机溶剂(例如THF，CH2Cl2，甲苯，DMSO， CH3CN或二_烷)中。
方法K是反应图解2中制备化合物的另一个方法。这种方法在反应图解 1中用于化合物的去饱和(失去式中的2H)，产生反应图解2中的相应化合物。 这种转化包括但不限于从式(I)-反应图解1至式(Ia)-反应图解2、从6-反应图 解1至14-反应图解2。这类转化可以通过本领域众所周知的下列方法(例如 在CCl4中，在高温下，用NBS和AIBN处理，在氯苯中，在高温下，用 MnO2处理)实现。
方法L在反应图解2中用于化合物的还原。这种方法在反应图解1中提 供了合成化合物的另一个方法[例如式(Ia)-反应图解2至式(1)-反应图解1， 14-反应图解2至6-反应图解1]。这类转化可以利用本领域公开的合适的亚 胺还原法(例如用Et3SiH、NaBH4、H2-Pd/C处理)实现。
反应图解2
式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII) 和(VIIIa)化合物可以应用上面反应图解1和2中描述的合成方法获得，只 是在方法F和G中应该使用合适的试剂。该试剂的例子包括但不限于示于 反应图解3中的那些。方法F和G中用于制备式(VIb-VIi)化合物的合适试 剂需要在合适的位置中存在G5-8。
反应图解3
方法F和G中用于制备式(II)和(IIa)化合物的试剂的例子
方法F和G中用于制备式(III)和(IIIa)化合物的试剂的例子
反应图解3继续
方法F和G中用于制备式(IV)和(IVa)化合物的试剂的例子
方法F和G中用于制备式(V)和(Va)化合物的试剂的例子
反应图解3继续
方法F和G中用于制备式(VI)和(VIa)化合物的试剂的例子
式(A)、(A1)、(B)或(B1)化合物的制备可以由反应图解1(或反应图解2) 中的合适中间体、利用对于经适当训练的科学家在文献中已知的合适合成方 法来实现。这类制备的例子示于反应图解4中，但不局限于此。该制备可以 使用方法M、通过化合物7(对于A或B)或16(对于A1或B1)与反应图解4 所示的具有合适结构的其它试剂反应来实现。
方法M用于用含有结构单元-Y-H的合适化合物来取代-LG2。这可以通 过在合适的溶剂中加热反应混合物来实现。加热方法可以选自普通的油浴或 微波照射。溶剂可以是CH2Cl2，DMSO，DMF，甲苯，苯，CH3CN或NMP。 该反应可能或不可能需要存在碱。碱的例子可以选自但不局限于三乙基胺， 二异丙基乙基胺，NaH，n-BuLi，叔-BuLi，叔-BuOK，Li2CO3，Cs2CO3和吡 啶。这种转化也可能需要存在含有过渡金属(例如Pd，Cu，Ni或W)的催化 数量的催化剂。这些催化剂包括但不限于Pd/C，Pd(PPh3)4和PdCl2。具有 Y＝S(O)m或S(O)mC(Ry)(Rz)的化合物，也可以通过其相应的具有Y＝S或 SC(Ry)(Rz)的化合物的氧化来制备。用于本文中的合适氧化方法包括但不限 于mCPBA，过硫酸氢钾制剂(Oxone)，OsO4，H2O2，高猛酸钾和高猛酸锌。
反应图解4
本发明的一个方面是式(C)和(C1)的新化合物：
其中，
G1、G2、G3和G4如本文式(I)中所描述；
m是0或具有1或2数值的整数；
Rg是1-10烷基；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的(按照本文式(I)中的定义)。
在一个实施方案中，Rg是甲基。在另一个实施方案中，m是0或1。
本发明的另一个方面是由下列结构代表的式(D)和(D1)的化合物：
其中，
G1、G2、G3、G4和X如本文式(I)中所描述；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的(按照本文式(I)中的定义)。
本发明的另一个方面是由下列结构代表的式(E)和(E1)的化合物：
其中，
G1、G2、G3、G4、R1和(R1)g如本文式(I)中所描述；
m是0或具有1或2数值的整数；
Rg是C1-10烷基；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的(按照本文式(I)中的定义)。
式(E)和(E1)的代表性的例子是：
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 -[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 -[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸
也应该认识到，当R1部分在苯环的3位被取代时，预期(contemplate) 类似的组通式(F)和(F1)，如式(II)和(IIa)的化合物所示。对于本文其余通式， 其中药效基团的C4位被不同杂芳基环取代，例如本文式(III)和(IIIa)、(IV) 和(IVa)等中所描述通式的G5/G6等，也预期相似的中间体。
本发明的另一个方面是式(G)的化合物：
其中
LG2是氯，溴，碘，O-S(O)2CF3；
Rg是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的。
合适地，R3按照本文式(I)化合物的定义被取代。
本发明的另一个方面是式(H)的化合物：
其中
G10是芳基，芳基C2-10烷基，杂芳基，杂芳基C2-10烷基；芳基C2-10 烯基，芳基C2-10炔基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C2-10炔基，C2-10烯 基，或C2-10炔基部分，这些部分可以被R1和(R1’)g任选取代；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4 烷基，氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；
Rg是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每-个可以是任选取代的。
合适地，R3按照本文式(I)化合物的定义被取代。
式(H)的化合物可以通过下列方法制备：WO 02/059083中得到的、以 反应图解I中的结构4形式公开的化合物，与合适取代的异氰酸酯例如 ClS(O)2NCO或TMS-NCO在质子惰性有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、 苯、THF、己烷中反应，任选具有非亲核碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡 啶，而后与氨水反应；或结构4与光气在质子惰性有机溶剂例如甲苯、二氯 甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中反应，任选具有非亲核碱例如三乙胺、二异 丙基乙胺、吡啶，而后与氨反应，或结构4与COCl2或氯甲酸甲酯或其它氯 甲酸酯在质子惰性有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中 反应，任选具有非亲核碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，而后与氨反应。 该反应可能或不可能需要加热(例如，温度在室温和250℃之间)。可以以任 何方式进行加热，可以包括使用油浴或微波照射。
实验部分
现在参考下列实施例描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的，不应该 将其理解为限制本发明的范围。所有的温度是以摄氏度给出的，所有的溶剂 是可得到的最高纯度，所有的反应在无水条件下进行，在必要时，在Ar氛 围中。
简写表
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶 SPE：固相萃取 DCM：二氯甲烷 m-CPBA：3-氯过苯甲酸 DMF：N，N-二甲基甲酰胺 MDAP：质谱监测的自动制备(Mass directed auto preparation) dppf：1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁 NIS：N-碘琥珀酰亚胺 DMSO：二甲亚砜 HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐 DIPEA：N，N-二异丙基乙胺 HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐 DSC：差示扫描量热法 HOBT：1-羟基苯并三唑水合物 EtOAc：乙酸乙酯 IPA：异丙醇 EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 THF：四氢呋喃
基碳二亚胺盐酸盐 TFA：三氟乙酸 mol：摩尔 M：摩尔浓度 mmol：毫摩尔 L：升 satd：饱和 mL：毫升 eq：当量 g：克 min：分钟 mg：毫克 mp：熔点 h：小时 rt：室温 Aq：水溶液 NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
LC-MS实验条件：
液相色谱仪
系统：Shimadzu LC系统，带有SCL-10A控制器和双UV检测器 自动进样器：带Valco六孔注射器的Leap CTC
柱：Aquasil/Aquasil(C18 40×1mm)
注射体积(μL)：2.0
溶剂A：H2O，0.02％TFA
溶剂B：MeCN，0.018％TFA
梯度：线性的
通道A：UV 214nm
通道B：ELS
步骤 时间 持续时间 流速(μL/min) 溶剂A 溶剂B
(min) (min)
0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00
1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00
2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00
3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00
4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00
5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00
质谱仪：PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
极性：阳极
捕获方式：侧面(profile)
一般方法
利用Bruker AC 400波谱仪，在400 MHz处记录核磁共振波谱。CDCl3 是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜，CD3OD(或MeOD)是四氘代甲 醇。化学位移是由内标四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂以百万分之几(δ)报道 的。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多 重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表明按赫兹计 量的NMR偶合常数。在仪器上，利用电喷雾(ES)电离技术获得质谱。所有 的温度是摄氏温度。所有的其它缩写如ACS Style Guide所述(American Chemical Society，Washington，DC，1986)。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60 F-254薄层板用于薄层色 谱。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行快速和重力色谱。如下 进行HPLC：利用Gilson制备系统，利用Luna 5u C18(2)100A反相柱，用 10-80梯度(0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)或10-80梯度(乙腈/水)洗脱。 在该申请中，用于纯化的CombiFlash系统是从Isco，Inc.CombiFlash购买的。 利用预先装入SiO2的柱进行CombiFlash纯化，用UV波长在254nm处的检 测器和混合溶剂检测。
用微波照射加热反应混合物，是在Smith Creator(从Personal Chemistry， Forboro/MA购买，现在Biotage拥有)、Emrys Optimizer(从Personal Chemistry 购买)或Explorer(CEM Discover，Matthews/NC提供)微波上进行的。
亚砜/砜置换(displacement)的一般方法
将亚砜/砜的模板溶于THF/CHCl3(1∶1)中，加入胺(5 eq)和二异丙基乙胺 (3 eq)，搅拌1小时。将混合物真空浓缩。
HATU偶合的一般方法
将酸溶于DMF中，加入HATU(1 eq)。加入DIEA(2 eq)，而后加入胺(1.1 eq)，搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并再溶解在CHCl3中。
实施例1
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺
1a)4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
向三氯氧磷(65毫升，0.70摩尔)的三氯乙烯(46.5毫升)溶液中慢慢地加 入DMF(25毫升，0.32摩尔)，保持温度在5℃至10℃之间。然后使溶液升 温至室温，而后分批加入6-羟基-2-(甲硫基)-4(1H)-嘧啶酮(25克，0.16摩尔)。 将得到的反应混合物在80℃加热过夜，而后真空浓缩。将得到的浆状残余物 倾倒入冰中，搅拌大约2小时，然后过滤，得到粗产物。通过用己烷重结晶， 将粗产物进一步纯化，得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(21.3克，61％)。 1H-NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，10.4(s，1H)。
在室温下，向盐酸羟胺(139毫克，2.0mmol)、HOAc(0.113毫升，2.0mmol) 和EtOH(5毫升)的混合物中加入4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(223毫克， 1.0摩尔)。然后在50℃加热溶液大约1小时，在60℃加热大约30分钟，在 70℃加热大约30分钟，而后将其真空浓缩，用H2O(10-20毫升)洗涤，得到 4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛肟(190毫克，80％)。LC-MS m/z 238(M+H)+ 1.57分钟，1.65分钟；1H-NMR(CDCl3)δ2.62，2.65(3H)，7.53，8.30(1H)。
在室温下，向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛肟(2.38克，10mmol)中慢 慢地加入SOCl2(21.8毫升，0.30摩尔)。然后将溶液在75℃加热大约3小时， 而后将其真空浓缩。与甲苯(5毫升)一起真空蒸发除去残余物SOCl2。将得到 的固体用EtOH/H2O(10ml，1∶1)洗涤，得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲 腈(2.04克，93％)。LC-MS m/z 220(M+H)+1.99分钟；1H-NMR(CDCl3)δ2.64(3 H)。
向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(2.20克，10.0mmol)的DMF(10毫升) 溶液中加入2，6-二氟苯胺(2.17毫升，20.0mmol)。在50℃搅拌该溶液大约 60分钟。将混合物慢慢地加入到MeOH(20毫升)和水(30毫升)溶液中。将得 到的固体过滤，并用MeOH/H2O(20毫升，1∶1)洗涤，得到4-氯-6-[(2，6-二氟 苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈白色固体(2.82克，90％)。LC-MS m/z 313(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，6.94(s，1H)，7.04(m，2H)，7.35(m， 1H)。
1b)5-(氨甲基)-6-氯-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶胺
向4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(0.938克)溶液中 加入硼烷·THF复合物(1.0M，15毫升)。然后将反应混合物回流加热大约4 小时，直到所有的起始物料消失为止。将溶液冷却到室温，与HCl溶液(6M， 5毫升)混合，并在室温下搅拌大约30分钟。然后将溶液与NaOH溶液(3M) 混合，至pH值9.0-10.0。分离有机相，用EtOAc(3×30毫升)萃取水层。将 合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤，收集，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标 题化合物0.97克(定量)。LC-MS m/z 317(M+H)+，1.5min(保留时间)。
1c)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮
向5-(氨甲基)-6-氯-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶胺(0.317克)的 CH2Cl2(5毫升)溶液中加入羰基二咪唑(0.178克)和CH2Cl2(5毫升)的混合物。 将得到的混合物在室温搅拌大约3小时，与CH2Cl2(10毫升)混合，并用HCl(1 N，2×10毫升)和H2O(20毫升)洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并 浓缩，得到标题化合物(0.279克，81％)。LC-MS m/z 343(M+H)+，1.75min(保 留时间)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)， 5.84(br，1H)，4.62(s，2H)，2.19(s，3H)。
1d) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
向搅拌的3-碘-4-甲基苯甲酸(60克，0.22摩尔，1eq)的脱气DMF(1400 毫升，23.3体积)溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷(81.4克，0.32摩尔，1.4eq)，而后加入乙酸钾(112克，1.14摩尔，5eq) 和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]-合钯(II)(18.7克，0.02摩尔，0.1eq)。将 得到的混合物在氮气氛围下放置，并加热至80℃，避光过夜。然后将混合物 在高真空下浓缩，并在EtOAc和2M HCl之间分配残余物。然后过滤混合物， 并分离各层。将水相用EtOAc反萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥 并蒸发，得到褐色固体，将其施加到硅胶填料上，然后用2∶1环己烷∶乙酸 乙酯洗脱。然后将级分(fractions)合并，蒸发，得到褐色泡沫，将其用环己烷 研磨，过滤收集，然后真空干燥，得到4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸。δ(CDCl3)8.50-8.49(1H，d)，8.04-8.02(1H，dd)， 7.27-7.25(1H，d)，2.61(3H，s)，1.36(12H，s)。
将5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮(200毫克，0.58mmol)与4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)苯甲酸(0.23克)、K2CO3(0.485克)、二_烷(18毫升)和H2O(6毫升)混 合。将氩气流通过得到的混合物10分钟，与Pd(PPh3)4(34毫克)混合，并在 150℃加热1小时。将其通过塞力特硅藻土过滤，并与1毫升醋酸混合，用 盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，通过快速柱色谱纯 化残余物，得到标题化合物(160毫克)。LC-MS m/z 443.2(M+H)+，1.98min(保 留时间)。
1e)3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌 啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸
在室温，向实施例1d的标题化合物(100毫克)的二氯甲烷(20毫升)溶液 中加入m-CPBA(80毫克)，而后加入1毫升MeOH。将反应混合物搅拌过夜， 用EtOAc稀释，用5％Na2CO3、H2O和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4 干燥，浓缩，得到砜和亚砜的混合物，黄色固体，其不用进一步纯化就可以 使用。
向上述亚砜和砜混合物的THF(20毫升)溶液中加入4-哌啶基氨基甲酸 1，1-二甲基乙基酯(200毫克)。将反应混合物回流加热4小时。然后真空蒸发 溶液，并将残余物通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物，白色固体。LC-MS m/z 595.4(M+H)+，2.18min(保留时间)。
1f){1-[4-{5-[(环丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温，向实施例1d的标题化合物(200毫克)的二氯甲烷(100毫升)溶 液中加入EDC(80毫克)、HOBt(60毫克)和环丁胺(100μL)。将反应混合物搅 拌过夜，并真空蒸发。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，白色固体。 LC-MS m/z 648(M+H)+，2.36min(保留时间)。
1g) 3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例1f的标题化合物(50毫克)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加 入TFA(1毫升)。将反应混合物在室温搅拌3小时，浓缩。将其与EtOAc(5 毫升)混合，用1 M NaOH溶液(5毫升)、而后盐水洗涤。收集有机部分，用 K2CO3干燥，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物的游离碱。LC-MS m/z 548(M+H)+，1.61min(保留时间)。
实施例2
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
2a) {1-[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙 基酯
向3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶 基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸(250毫克)的二 氯甲烷(100毫升)溶液中加入EDC(100毫克)、HOBt(70毫克)和环丙基甲胺 (110μL)。将反应在室温下搅拌过夜，并真空蒸发。然后通过快速色谱法纯 化，得到白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 648(M+H)+，2.33min(保留时 间)。
2b)3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温下，向实施例2a的标题化合物(50毫克)的CH2Cl2(5毫升)溶液中 加入TFA(1毫升)。将反应混合物搅拌3小时，并真空浓缩。将残余物与 EtOAc(5毫升)和NaOH溶液(1M，5毫升)混合。分离有机部分，用盐水洗 涤，用K2CO3干燥，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物的游离碱。LC-MS m/z 548(M+H)+，1.52min(保留时间)。
实施例3
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
3a)(1-{8-(2，6-二氟苯基)-4-[5-({[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-2-甲基苯 基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
按照实施例1f的方法，只是利用4-氟苯乙胺来形成酰胺，由3-{8-(2，6- 二氟苯基)-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸制备标题化合物。LC-MS m/z 716(M+H)+，2.47min(保留时间)。
3b)3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例1g的方法，由实施例3a的化合物制备标题化合物。LC-MS m/z 616(M+H)+，1.69min(保留时间)，
实施例4
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
4a)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(500毫克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入EDC(260毫 克)、HOBt(160毫克)和环丙基甲胺(260μl)。在室温下搅拌该反应混合物过 夜，并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合 物。LC-MS m/z 496(M+H)+，2.62min(保留时间)。
4b)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2 6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例4a的化合物(500毫克)的二氯甲烷(20毫升)和甲醇(10 毫升)溶液中加入m-CPBA(200毫克)。将反应混合物搅拌0.5小时，通过硅 胶填料过滤。用MgSO4干燥溶液，浓缩，得到黄色固体的标题化合物，其 不用进一步纯化就可以使用。LC-MS m/z 512(M+H)+，1.77min(保留时间)。
4c)3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例4b的化合物(90毫克)的THF(10毫升)溶液中加入N- 甲基乙二胺(70μL)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后真空蒸发溶液， 并将残余物用柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.55min(保留时间)。
实施例5
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(90毫克)的THF(10 毫升)溶液中加入N-甲基乙二胺(70μL)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。 然后真空蒸发溶液，并将残余物用柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合物 (除了化合物4c之外)。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.47min(保留时间)。
实施例6
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
6a)4-{[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基 酯
在室温，向N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(100毫克)的THF(10 毫升)溶液中加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(195毫克)。将反应混 合物回流加热4小时。然后真空蒸发溶液，并将残余物用柱色谱纯化，得到 白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 648.4(M+H)+，2.16min(保留时间)。
6b)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨 基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例6a的化合物(50毫克)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入1 毫升TFA。将反应溶液在室温下搅拌3小时，并真空浓缩。将得到的残余物 与EtOAc(5毫升)和NaOH溶液(1 M，5毫升)混合。分离有机部分，用盐水 洗涤，用K2CO3干燥，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物的游离碱。 LC-MS m/z 548(M+H)+，1.46min(保留时间)。
实施例7
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
7a)N-(3-碘-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
将3-噻吩羧酸(2.0克，15.6mmol)溶于二氯甲烷(100毫升)中，并加入2 滴DMF。将混合物冷却至0℃，并慢慢地加入草酰氯(1.5毫升，17.1mmol)， 升温至室温。在加温期间观察到气体逸出。将3-甲基-4-碘苯胺(5.45克，23.5 mmol)、4滴吡啶和K2CO3(2.58克，18.7mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并 冷却至大约0℃。大约1小时之后，将酰基氯混合物慢慢地加入到冷却的苯 胺混合物中，并升温至室温，搅拌大约18小时。将得到的混合物过滤，用 乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩至棕色油。通过快速色谱法(10-30％乙酸乙酯/ 己烷)纯化粗产物，得到灰白色固体的标题化合物(1.56克，29％)。
7b)N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3- 噻吩甲酰胺
将实施例7a的碘化物(1.56克，4.5mmol)、联硼酸频那醇酯 (bis(pinacolato)diboran)(2.3克，9.0mmol)、乙酸钾(2.21克，22.5mmol)和 PdCl2.dppf(0.15克，0.225mmol)溶于DMF(50毫升)中，并加热到大约85℃， 保持大约24小时。然后将混合物浓缩至油状物，并加入乙酸乙酯和水。将 有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法将浓缩的有机层纯化， 得到标题化合物(0.212克，13％)。
7c)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
按照实施例1d的方法，只是在Suzuki交叉偶合反应中使用N-[4-甲基 -3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-噻吩甲酰胺，由5- 氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮制备标 题化合物。LC-MS m/z 524(M+H)+，2.21min(保留时间)。
7d)N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
向实施例7c的化合物(83毫克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入 m-CPBA(41毫克)和MeOH(1毫升)。将反应溶液搅拌过夜，用EtOAc稀释， 用5％Na2CO3、H2O和盐水洗涤。分离有机部分，用MgSO4干燥，浓缩， 得到砜和亚砜的混合物黄色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
向上述亚砜和砜混合物的THF(10毫升)溶液中加入2，2，6，6-四甲基-4-哌 啶胺(123μL)。将反应混合物回流加热4小时，并真空浓缩。然后通过快速 色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 632.6(M+H)+，1.68 min(保留时间)。
实施例8
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
8a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.2克，2.71mmol)的CH2Cl2(80毫升)溶液中加入二异 丙基乙基胺(0.96毫升，5.5mmol)、HATU(1.044克，2.75mmol)和4-氟苯胺 (0.276毫升，2.92mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(50毫升)和水 (50毫升)稀释反应混合物，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(75毫升)洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通过CombiFlash色谱纯化(用DCM 装载柱，流动相EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物1.33克(92％)。 LC-MS m/z 536(M+H)+。
8b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例8a的标题化合物(100毫克，0.19mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶 液中加入mCPBA(45毫克，0.20mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟， 然后直接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得 到白色固体的标题化合物90毫克(87％)。LC-MS m/z 552(M+H)+。
8c) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(300毫克，0.54mmol)的 CH2Cl2(30毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.2毫升，1.14mmol)、N，N-二 甲基-乙二胺(0.3毫升，2.7mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得 到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(131毫克，42 ％)。LC-MS m/z 576(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.19(s，6H)，2.35(s，3H)， 2.42(m，br，2H)，3.24(m，br，2H)，4.16(s，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)， 7.72(m，2H)，7.83(s，1H)，7.99(d，1H)。
实施例9
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)-丙基](甲基)氨基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例8c的方法，只是在置换反应中使用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二 胺，由实施例8b的化合物制备标题化合物。LC-MSm/z 604.2(M+H)+，1.77 min(保留时间)；1H-NMR(MeOD)δ1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.19(s，6H)， 2.35(s，3H)，2.98(m，3H)，3.33(m，2H)，4.18(s，2H)，7.17(m，4H)，7.53(m，2H)， 7.77(m，2H)，7.83(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例10
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
10a)4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
将3-碘-4-甲基苯胺(11克，47.2mmol)、联硼酸频那醇酯(24.25克，95.5 mmol)和乙酸钾(14.3克，145.7mmol)在氩气氛围下、在80℃油浴中、在 DMF(250毫升)中搅拌。通过向混合物中剧烈鼓入5分钟氩气，将混合物脱 气。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(1.875克， 2.3mmol)，并在80℃加热混合物，同时在氩气氛围下搅拌17小时。将混合 物冷却至室温，并加入50克硅胶。真空抽出大部分溶剂。对残余物利用快 速色谱、在200克硅胶上纯化，用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色固 体的标题化合物。LC-MS m/z 233(M)+，1.53min(保留时间)。
10b)5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮(0.342克，1mmol)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯胺(0.256克，1.1mmol)的二_烷(40毫升)溶液中加入K2CO3(0.417克， 3mmol)水溶液(10毫升)。将氩气剧烈鼓入混合物中5分钟，而后加入四(三 苯膦)合钯(0)(0.078克，0.05mmol)。将混合物在95℃油浴中加热17小时。 将溶剂真空抽出，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，将有机 相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对粗产物利用快速色谱、 在硅胶(20克)上纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体的标题 产物。mp 122-125℃。LC-MS m/z 414(M+H)+，1.58min(保留时间)。
10c) N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.205克，0.5mmol)、3-噻吩羧酸(0.0647克，0.5 mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.107克，0.55mmol)、 4-(二甲基氨基)吡啶(0.002克，0.016mmol)和三乙胺(0.14毫升，1mmol)溶于 氯仿(10毫升)中，并在氩气氛围下、在室温下搅拌16小时。反应没有完成。 额外加入3-噻吩羧酸(0.13克，1.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(0.107克，0.55mmol)，并加热到40℃，保持17小时。将反应 混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水(3x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对粗产物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化， 用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物固体。LC-MS m/z 524(M+H)+， 2.2min(保留时间)。
10d)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩-甲酰胺(0.052克，0.1mmol)溶于CH2Cl2(10 毫升)和DMF(0.5毫升)的混合物中。然后加入3-氯过苯甲酸(50-60％)(0.03 克，～0.1mmol)，并在室温下搅拌该混合物45分钟。将溶剂真空抽出，得 到标题化合物外加少量相应的砜。该混合物不用进一步纯化就可以使用。 LC-MS m/z 540(M+H)+，1.76min(保留时间)。
10e)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.027克，0.05mmol)溶 于甲醇(5毫升)中，并用60％NaH/矿物油(0.1g，2.5mmol)分散体分批处理， 同时在氩气氛围下、在室温下搅拌。将混合物搅拌30分钟。将溶剂真空抽 出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用0-3％MeOH/CH2Cl2 洗脱，得到白色固体的标题化合物。mp(分解)225-228℃；LC-MS m/z 508(M+H)+，2.04min(保留时间)。
实施例11
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.027克，0.05mmol)溶 于DMF(4毫升)中，并加入4-氨基哌啶(0.1克，1.0mmol)。将混合物在氩气 氛围下、在室温下搅拌17小时。将溶剂真空抽出。对残余物利用快速色谱、 在硅胶(10克)上纯化，用CH2Cl2洗脱、而后用6∶0.25∶0.025的CH2Cl2∶ 异丙醇∶NH4OH、然后用6∶0.5∶0.025的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱， 得到白色非结晶固体的标题化合物。用CH2Cl2/己烷将其结晶，得到白色结 晶固体的标题化合物。mp(分解)250-261℃；LC-MS m/z 576(M+H)+，1.6 min(保留时间)。
实施例12
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.054克，0.1mmol)溶于 DMF(0.5毫升)和CH2Cl2(10毫升)的混合物中，并加入40％二甲胺水溶液(1 毫升)。将混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌3小时。将溶剂真空抽出。 对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用10-60％EtOAc/CH2Cl2洗 脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。将固体用CH2Cl2/己烷结晶，得到 白色结晶固体的标题化合物。mp 214-215℃；LC-MS m/z 521(M+H)+，2.0min (保留时间)。
实施例13
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.054克，0.1mmol)溶于 乙醇(5毫升)中，用95％NaH(0.1g，4mmol)分批处理，同时在室温下、在氩 气氛围下搅拌。将混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌1小时。将溶剂真空 抽出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用0-3％MeOH/CH2Cl2 洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。将该固体用CH2Cl2/己烷结晶， 得到白色结晶固体的标题化合物。mp(分解)199-202℃；LC-MS m/z 522(M+H)+，2.15min(保留时间)。
实施例14
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.054克，0.1mmol)溶于 THF(20毫升)中，并加入甲胺的THF(1毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌4 天。将溶剂真空抽出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用0-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到灰白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)203-207℃；LC-MS m/z 507(M+H)+，1.76min(保留时间)。
实施例15
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
15a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(0.597克，1.35mmol)、苄胺(0.445毫升，4.0 mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.311克，1.62mmol)、 1-羟基苯并三唑水合物(0.219克，1.62mmol)溶于CH2Cl2(50毫升)中，并在 室温下、在氩气氛围下搅拌16小时。将溶剂真空抽出。将反应混合物在乙 酸乙酯和水之间分配。用水(3x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥， 过滤并蒸发。将粗产物利用快速色谱在硅胶(25克)上纯化，用6∶1∶0.1的 CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH的梯度溶液进行洗脱，得到标题化合物。用CH2Cl2 /己烷结晶，得到白色结晶固体的标题化合物。m.p.(分解)154-159℃；LC-MS m/z 532(M+H)+，2.24min(保留时间)。
15b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.41克，0.77mmol)溶于 CH2Cl2(25毫升)中。加入3-氯过苯甲酸(50-60％)(0.505克，～1.62mmol)， 并在室温下搅拌该混合物16小时。将溶剂真空抽出，并将残余物在EtOAc 和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对 粗产物利用快速色谱、在硅胶上纯化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到 标题化合物。用CH2Cl2/己烷结晶，得到白色结晶固体的标题化合物。m.p. 239-241 ℃；LC-MS m/z 564(M+H)+ 2.01min(保留时间)。
15c)3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入4-氨基哌啶(0.2克，2.0mmol)。将混合物在氩气氛 围下、在室温下搅拌17小时。将溶剂真空抽出。将残余物利用快速色谱在 硅胶(15克)上纯化，用6∶1∶0.1的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱，得到 白色非结晶固体的标题化合物。m.p.(分解)210-266℃；LC-MS m/z 584(M+H)+， 1.68min(保留时间)。
实施例16
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.032克，0.2mmol)。将 混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌17小时。将溶剂真空抽出。将残余物 利用快速色谱在硅胶(15克)上纯化，用6∶0.5∶0.05至6∶1∶0.1的CH2Cl2∶ 异丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)160-165℃；LC-MS m/z 640(M+H)+，1.62min(保留时间)。
实施例17
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.050g，0.089mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺(0.054克，0.44mmol)。将 混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌3小时。该反应没有完成，因此再额外 加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.108克，0.88mmol)，并在室温下额外搅拌 该混合物17小时，而后加热至40℃，保持1小时。将溶剂真空抽出。将残 余物溶解在EtOAc中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干 燥，过滤并蒸发。将残余物利用快速色谱在硅胶(20克)上纯化，用6∶1∶0.05 的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 124-127℃；LC-MS m/z 600(M+H)+，1.84min(保留时间)。
实施例18
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.050g，0.089mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入N，N-二甲基乙二胺(0.2克，2.2mmol)。将混合物在 氩气氛围下、在室温下搅拌4小时。将溶剂真空抽出。将残余物溶解在EtOAc 中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将残余物利用快速色谱在硅胶(20克)上纯化，用6∶1∶0.05的CH2Cl2∶异 丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 148-150℃； LC-MSm/z 572(M+H)+，1.68min(保留时间)。
实施例19
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
19a)(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.065g，0.115mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.082 克，0.46mmol)。将混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌16小时。将溶剂真 空抽出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(20克)上纯化，用0-50％EtOAc/ CH2Cl2洗脱。将该物质溶于CH2Cl2中，标题化合物沉淀为白色非结晶固体。 mp 160-163℃；LC-MS m/z 658(M+H)+，2.07min(保留时间)。
19b) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1- 二甲基乙基酯(0.036克，0.055mmol)溶于CH2Cl2(4毫升)中，并在氩气氛围 下、在0℃搅拌。加入三氟乙酸(1毫升)，并在0℃下、在氩气氛围下搅拌混 合物2小时。将溶剂真空抽出，并将残余物在EtOAc和水之间分配。通过加 入1M NaOH使混合物呈碱性。用水(2x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水Na2SO4 干燥，过滤并蒸发。将残余物利用快速色谱在硅胶(10克)上纯化，用6∶1∶ 0.05的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 157-161℃；LC-MS m/z 558(M+H)+，1.49min(保留时间)。
实施例20
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.060g，0.106mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入N-异丙基乙二胺(0.1克，0.98mmol)。将混合物在氩 气氛围下、在室温下搅拌3小时。将溶剂真空抽出。将残余物溶解在EtOAc 中，用1M NaOH(1x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。 对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶ 乙醇∶NH4OH洗脱，得到灰白色非结晶固体的标题化合物。mp 133-137℃； LC-MS m/z 586(M+H)+，1.5min(保留时间)。
实施例21
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
21a)4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基 酯
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.08g，0.14mmol)溶于 CH2Cl2(5毫升)中，并加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.0365克， 0.175mmol)和三乙胺(0.0284克，0.28mmol)。将混合物在氩气氛围下、在室 温下搅拌过夜，只有少量产物形成。然后将反应混合物回流加热24小时。 反应还没有完成，因此额外加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.146 克，0.7mmol)，并将该混合物在回流下搅拌5天。将溶剂真空抽出。将残余 物溶解在EtOAc中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥， 过滤并蒸发。对残余物利用快速色谱、在硅胶(20克)上纯化，用0-50％EtOAc /CH2Cl2洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分解)167-172℃； LC-MS m/z 684(M+H)+，2.13min(保留时间)。
21b) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基 乙基酯(0.052克，0.076mmol)溶于CH2Cl2(4毫升)中，并在氩气氛围下、在 0℃搅拌。加入三氟乙酸(1毫升)，并在0℃下、在氩气氛围下搅拌混合物2 小时。将溶剂真空抽出，并将残余物在EtOAc和水之间分配。通过加入1M NaOH使混合物呈碱性。用水(2x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水Na2SO4干 燥，过滤并蒸发。对残余物利用快速色谱在硅胶(10克)上纯化，用6∶2∶0.2 的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)172-176℃；LC-MS m/z 584(M+H)+，1.49min(保留时间)。
实施例22
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.06g，0.106mmol)溶于 CH2Cl2(5毫升)中，并加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.031克，0.265mmol)。将混 合物在氩气氛围下、在室温下搅拌16小时，一些产物形成。反应还没有完 成，因此额外加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.031克，0.265mmol)，并将该混合物 额外搅拌24小时。反应还没有完成，然后回流加热24小时。将溶剂真空抽 出。将残余物溶解在EtOAc中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对残余物利用快速色谱、在硅胶(20克)上纯化， 用6∶2∶0.2的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到灰白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)152-154℃；LC-MS m/z 598(M+H)+，1.62min(保留时间)。
实施例23
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺 23a)3-氟-N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
在氩气氛围下，将搅拌的3-氟-4-甲基苯甲酸(1.15g，7.44mmol)的 CH2Cl2(50毫升)和DMF(2滴)悬浮液冷却至0℃，并用草酰氯(0.71毫升，8.18 mmol)逐滴处理。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。在单独的烧瓶中， 将3-碘-4-甲基苯胺(2.60g，11.16mmol)、K2CO3(1.54g，8.93mmol)和吡啶(4 滴)悬浮在CH2Cl2(10毫升)中。将混合物在氩气氛围下冷却至0℃，并将酰基 氯慢慢地加入到反应混合物中。加入完成之后，将反应混合物升温至室温， 并搅拌3天。将得到的固体滤出，并将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相 用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。加入乙醚，滤出杂质， 得到标题化合物褐色固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.24(1H，s)， 8.32(1H，d)，7.77(3H，m)，7.46(1H，t)，7.32(1H，t)，2.35(3H，s)，2.32(3H，s)。
23b)氟-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]苯甲酰胺
将化合物3-氟-N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(1.10g，2.98mmol)、 联硼酸频那醇酯(1.51g，5.96mmol)和乙酸钾(0.90g，9.24mmol)悬浮在 DMF(50毫升)中，并在氩气氛围下加热到80℃。在此温度下，将反应混合 物用氩气脱气5分钟，并加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯 甲烷加合物(0.109克，5mol％)。将反应在80℃维持17小时。加入硅胶(15g)， 真空除去DMF。将干燥硅胶加入到快速色谱柱的上端，并用EtOAc/己烷(1∶9) 洗脱，得到白色固体，将其用己烷重结晶，得到白色固体的标题化合物。 LC-MS m/z 370(M+H)+，2.59min(保留时间)。
23c)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物氟-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]苯甲酰胺(0.323克，0.875mmol)和5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲 硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.2克，0.583mmol)溶于1，4-二_ 烷(5毫升)中，并加入碳酸钾(0.322克，2.332mmol)和水(1.2毫升)。将混合 物用氩气脱气10分钟，并加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.034克，5摩尔％)。将 混合物加热到95℃，并在此温度下维持17小时。真空除去大部分二_烷， 并将残余物用CH2Cl2稀释。用水、盐水(两次)洗涤有机相，用Na2SO4干燥， 过滤并蒸发，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上实现纯化，用 CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱。将得到的产物用冷乙醚研磨，得到白 色固体的标题化合物。mp 167-173℃；LC-MS m/z 550(M+H)+，2.37min(保 留时间)。
23d)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.188克，0.343mmol) 悬浮在CH2Cl2(5毫升)和DMF(1毫升)中，并在氩气氛围下用3-氯过苯甲酸 (50-60％)(0.192克，1.133mmol)处理。将反应在室温下搅拌4小时，而后蒸 发溶剂。用乙醚研磨得到的固体，过滤，用乙醚洗涤，得到白色固体的标题 化合物。mp＞270℃；LC-MS m/z 582(M+H)+，2.12min(保留时间)。
23e) N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.070克，0.107 mmol)溶于DMF(1.5毫升)中，并用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(62μl，0.361 mmol)处理。在室温下搅拌，并在氩气氛围下加热至70℃，没有反应，因此 将混合物用微波在200℃加热15分钟。真空除去溶剂，通过快速硅胶色谱法 纯化，用CH2Cl2-10％MeOH/CH2Cl2洗脱。用相同方法再提纯产物，得到 白色固体的标题化合物。mp(分解)220℃；LC-MS m/z 659(M+H)+，1.94min(保 留时间)。
实施例24
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.080克，0.137 mmol)和4-氨基哌啶(0.055克，0.551mmol)悬浮在THF(3毫升)中，并在氩 气氛围下搅拌3天。将完全反应的混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水(两 次)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速硅胶色 谱法纯化，用6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH洗脱，得到灰白色固 体的标题化合物。mp 240℃；LC-MS m/z 602(M+H)+，1.79min(保留时间)。
实施例25
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
在氩气氛围下，将干燥乙醇(2毫升)用NaH(0.0056毫克，0.140mmol， 60％，在矿物油中)处理，并搅拌10分钟。向乙醇(2毫升)中，加入化合物 N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.064克，0.110mmol)。将反应 在氩气氛围下搅拌1小时，而后升温到70℃，保持2小时。将反应混合物用 EtOAc稀释，并用水、盐水(两次)洗涤有机物，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。 用快速硅胶色谱法纯化粗残余物，用CH2Cl2-10％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱， 得到白色固体的标题化合物。mp 257.3-262.5℃；LC-MS m/z 548(M+H)+，2.37 min(保留时间)。
实施例26
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
在氩气氛围下，将干燥异丙醇(2毫升)用NaH(0.00612克，0.153mmol， 60％，在矿物油中)处理，并搅拌10分钟。向异丙醇(2毫升)中，加入实施例 23d的产物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.070克，0.120 mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌1小时，而后升温到80℃，保持3小时。 将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水(两次)洗涤有机物，用Na2SO4 干燥，过滤并蒸发。用快速硅胶色谱法纯化粗残余物，用CH2Cl2-10％EtOAc /CH2Cl2梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物。mp 253.5-255.4℃；LC-MS m/z 562(M+H)+，2.44min(保留时间)。
实施例27
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
27a)4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[3-氟-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-甲基苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基 乙基酯
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.1克，0.172 mmol))4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.11克，0.549mmol)和三乙胺 (0.5毫升)悬浮在搅拌的THF(4毫升)中，并在氩气氛围下加热到60℃，保持 4天。加入二_烷(4毫升)，并将反应升温至85℃，保持2天，然后至95℃， 保持1天。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水(两次)洗涤有机物， 用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用快速硅胶色谱法纯化粗残余物，用 CH2Cl2-50％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色固体的标题化合物。LC-MSm/z 702(M+H)+，2.41min(保留时间)。
27b)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将实施例27a的产物(0.07克，0.1mmol)悬浮在CH2Cl2(3毫升)中，并在 冰上、在氩气氛围下用TFA(2毫升)处理。将反应混合物在0℃搅拌90分钟， 而后真空除去大部分溶剂和TFA。将粗残余物用NaOH(1M)碱化，并用EtOAc 萃取。将有机物用水、盐水(两次)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗 残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用6∶0.5∶0.025的CH2Cl2∶EtOH∶ NH4OH洗脱，然后利用制备HPLC分离，得到白色固体的标题化合物。mp 218-223.5℃；LC-MS m/z 602(M+H)+，1.84min(保留时间)。
实施例28
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
向化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.075克，0.129 mmol)的THF(4毫升)溶液中加入1.0 M二甲胺的THF(0.322毫升，0.322mmol) 溶液。将混合物在氩气氛围下搅拌3天。将完全反应的混合物用EtOAc稀释， 并用水、盐水(2x)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速硅胶色 谱法纯化粗残余物，用1％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体的标题化合 物。mp 257.8-264.3℃；LC-MS m/z 547(M+H)+，2.24 min(保留时间)。
实施例29
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
29a) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.2克，2.71mmol)的CH2Cl2(60毫升)溶液中加入丙胺(0.7 毫升，8.51mmol)、HATU(1.08克，2.84mmol)和二异丙基乙基胺(1.2毫升， 6.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(50毫升)和水(50毫升)稀释反 应混合物，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(75毫升)洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并浓缩。然后通过CombiFlash色谱纯化(用DCM装载柱，流动相EtOAc /己烷)，得到白色固体的标题化合物1.10克(84％)。LC-MS m/z 484(M+H)+。
29b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(600毫克，1.24mmol)的CH2Cl2(15毫升)溶液中 加入m-CPBA(293毫克，1.31mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟，然后直 接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色固 体的标题化合物475毫克(77％)。LC-MS m/z 500(M+H)+。
29c)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(430毫克，0.86mmol)的CH2Cl2(25 毫升)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.272毫升，1.73mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (452毫克，93％)。LC-MS m/z 566(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.00(m，9H)， 1.54(m，2H)，1.65(m，2H)，2.30(s，3H)，2.36(m，2H)，2.50(m，4H)，3.08(s，2H)， 3.37(m，2H)，4.11(s，2H)，7.15(m，2H)，7.50(m，2H)，7.69(s，1H)，7.85(t，1H)。
29d)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
将甲基叔丁基醚(MTBE)(21.2毫升)加入到部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基 氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺游离碱(0.847克)中。伴随着搅拌，将得到的浆液 从10-40℃进行温度循环，过夜。过滤产物，用MTBE洗涤，伴随着缓慢的 氮气流，在真空烘箱中、在50℃干燥过夜。结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基] 氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基 -N-丙基苯甲酰胺游离碱的产率是88.8％(0.753克)，在179℃开始熔化(用DSC 测定)。
29e) 3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
将乙腈(140毫升)加入到部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱(0.867克)中。伴随着搅拌，将得到的混合物从10-40℃进 行温度循环，在室温下过夜。过滤产物，用乙腈洗涤，伴随着缓慢的氮气流， 在真空烘箱中、在50℃干燥过夜。结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱的产率是89.2％(0.773克)，在176℃开始熔化(用DSC测 定)。
29f) 3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2 6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺盐酸盐
将丙酮(451μL)加入到部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱(25.2毫克)中。加入氢氯酸(1.1当量；1M，在1，4-二_烷 中)，并将得到的混合物进行至少48小时从0-40℃的温度循环。过滤产物，并 在室温下真空干燥。得到3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺HCl 盐，在259℃开始熔化(用DSC测定)。
29g)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺半-硫酸盐
将乙醇(3.5毫升)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)-丙基]氨基}-8-(2，6-二 氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺 游离碱(229.5毫克)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入硫酸(1.0当量； 1M，在THF中)。将混合物冷却至室温，并搅拌几小时。过滤产物，用乙醇 洗涤，伴随着缓慢的氮气流，在真空烘箱中、在50℃干燥。3-[2-{[3-(二乙基 氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺半-硫酸盐(2分子的游离碱，1分子的H2SO4)的产 率是30.7％(82.7毫克)，在218℃开始熔化(用DSC测定)。
29h)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺富马酸盐
将含有5％水的丙酮(12.2毫升)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱(0.608克)和固体富马酸(1.0当量；124.8毫克)中。将得到 的混合物加热至50℃，保持一小时。将混合物冷却至室温，并搅拌30分钟。 过滤产物，用含有5％水的丙酮洗涤，伴随着缓慢的氮气流，在真空烘箱中、 在50℃干燥过夜。3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺富马酸盐的产 率是85.4％(0.626克)。PLM检验表明，批料可能含有非晶态成分。将含有10％ 水的丙酮(12.9毫升)加入到富马酸盐中，并在室温下将得到的混合物搅拌几 小时。过滤产物，用含有10％水的丙酮洗涤，伴随着缓慢的氮气流，在真空 烘箱中、在50℃干燥过夜。3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺富马 酸盐的产率是51.3％(0.376克)，在192℃开始熔化(用DSC测定)。
29i)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺磷酸盐
将丙酮(845μL)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]-氨基}-8-(2，6-二 氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺 游离碱(46.9毫克)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入磷酸(1.0当量；1M， 在甲醇中)。将额外的甲醇(5μL)加入到得到的油状混合物中，以略微地提高 溶解性。将混合物冷却至室温，并搅拌过夜。过滤产物，伴随着缓慢的氮气 流，在真空烘箱中、在50℃干燥至少一个小时。部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基 氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺磷酸盐的产率是67.1％(36.9毫克)。
29j)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺乙二磺酸盐
将乙腈(450μL)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]-氨基}-8-(2，6-二 氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺 游离碱(25.0毫克)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入乙二磺酸(1.1当量； 1M，在甲醇中)。将混合物冷却至室温，并搅拌几小时。过滤产物，伴随着 缓慢的氮气流，在真空烘箱中、在50℃干燥至少一个小时。3-[2-{[3-(二乙基 氨基)-丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺乙二磺酸盐的产率是62.0％(20.7毫克)，在＜100℃ 开始熔化(用DSC测定)。
实施例30
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
30a) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(2.0克，4.56mmol)的CH2Cl2(200毫升)溶液中加入4-氟苯 胺(0.472毫升，4.99mmol)、HATU(1.82克，4.79mmol)和二异丙基乙基胺(2.0 毫升，11.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用CH2Cl2(50毫升)和水(50毫升) 稀释。分离各层。将有机层是用盐水(75毫升)洗涤，收集，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。然后通过快速色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物2.7克(89 ％)。LC-MS m/z 536(M+H)+。
30b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例30a的标题化合物(850毫克，1.59mmol)的CH2Cl2(50毫升)溶液 中加入m-CPBA(375毫克，1.67mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后 直接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色 固体的标题化合物660毫克(75％)。LC-MS m/z 552(M+H)+。
30c)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例30b的标题化合物(30毫克，0.051mmol)的THF(3毫升)和 DMF(0.5毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺(0.019毫升，0.153 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(13毫克，43％)。LC-MS m/z 588(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.00(d，6H)，2.34(s，3H)，2.70(m，3H)，3.20(m，2H)，4.11(s， 2H)，7.10(m，4H)，7.52(m，2H)，7.77(m，2H)，7.81(s，1H)，7.97(d，1H)。
实施例31
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
31a) (2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(30毫克，0.051mmol)的 THF(3毫升)和DMF(1毫升)溶液中加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯(0.046毫升，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(20mg，59％)。LC-MS m/z 662(M+H)+。
31b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯(20毫克，0.030mmol)的DCM(5毫升)溶液中加入TFA(0.06毫升)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，用-78℃三乙胺(0.2毫升)猝灭。将残余物 与H2O(5.0毫升)混合。分离有机层，将水层用DCM(3×15毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通 过CombiFlash系统(90％CH2Cl2/7％MeOH/3％NH4OH)纯化，得到标题化 合物(11毫克，65％)。LC-MS(ES)m/z 562(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.27(s， 3H)，2.34(s，3H)，2.57(m，2H)，3.26(m，2H)，4.11(s，2H)，7.15(m，4H)，7.52(m， 2H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(d，1H)。
实施例32
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[45-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(40毫克，0.073mmol)的 THF(3毫升)和DMF(0.5毫升)溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.047 毫升，0.364mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。 通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])， 得到白色固体的标题化合物(11毫克，26％)。LC-MS m/z 590(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.18(s，6H)，2.40(m，5H)，3.02(m，3H)，3.50(m，2H)，4.17(s， 2H)，7.15(m，4H)，7.52(m，2H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(d，1H)。
实施例33
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
33a){1-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(40毫克，0.073mmol)的 THF(3毫升)和DMF(0.5毫升)溶液中加入甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯(49毫克，0.229mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(12mg，25％)。LC-MS m/z 702(M+H)+。
33b)3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向{1-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯(12毫克，0.017mmol)的DCM(3毫升)溶液中加入TFA(0.04毫升)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，用-78℃三乙胺(0.2毫升)淬灭。将残余物 与H2O(5.0毫升)混合。分离有机层，将水层用DCM(3×15毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通 过CombiFlash系统(90％CH2Cl2/7％MeOH/3％NH4OH)纯化，得到标题化 合物(9毫克，87％)。LC-MS(ES)m/z 602(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.18(m， 2H)，1.81(d，2H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.58(m，1H)，2.78(t，2H)，4.11(s，2H)， 4.40(m，2H)，7.15(m，4H)，7.52(m，2H)，7.70(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例34
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
34a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(150毫克，0.34mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入异丙 胺(0.087毫升，1.02mmol)，HATU(135毫克，0.355mmol)和二异丙基乙基胺 (0.2毫升，1.15mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(50 毫升)和水(50毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(75毫升)洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通过快速色谱法纯化，得到白色固体的标 题化合物160克(97％)。LC-MS m/z 484(M+H)+。
34b) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例34a的标题化合物(160毫克，0.33mmol)的CH2Cl2(15毫升)溶液 中加入m-CPBA(78毫克，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后 直接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色 固体的标题化合物150毫克(91％)。LC-MS m/z 500(M+H)+。
34c)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例34a的标题化合物(1.33克，2.75mmol)的CH2Cl2(130毫升)溶液中 加入m-CPBA(678毫克，3.03mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后直 接装载到柱上。通过快速色谱法纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到少量白色固 体的标题化合物270毫克(19％)。LC-MS m/z 516(M+H)+。
34d)3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例34b的标题化合物(30毫克，0.06mmol)的THF(3毫升)溶液中 加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.044毫升，0.30mmol)。将得到的溶液在室 温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(22毫 克，66％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(m，6H)，1.62(m， 2H)，2.03(m，2H)，2.19(s，6H)，2.32(s，3H)，3.00(s，3H)，3.33(m，2H)，4.11(s，2H)， 4.23(m，1H)，7.17(t，2H)，7.44(d，1H)，7.54(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例35
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺(0.019毫升，0.15mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(23毫克，71％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(d，3H)，1.27(d，3H)，2.30(s，3H)，2.58(m，2H)，2.70(m，1H)，3.25(m，2H)， 4.07(s，2H)，4.23(m，1H)，7.16(m，2H)，7.44(d，1H)，7.50(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例36
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-( 1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.026毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(21毫克，97％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.27(d，6H)，2.11(s，6H)，2.37(s，3H)，2.41(m，2H)，3.02(m，3H)，3.50(m，2H)， 4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例37
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.022毫升，0.20mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(20毫克，95％)。LC-MS m/z 524(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d， 6H)，2.14(s，6H)，2.33(s，3H)，2.37(m，2H)，3.22(m，2H)，4.09(s，2H)，4.23(m， 1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例38
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
38a) (2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1- 二甲基乙基酯
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.036 毫升，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。将得到的溶 液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (18mg，74％)。LC-MS m/z 610(M+H)+。
38b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯(18毫克，0.030mmol)的DCM(5毫升)溶液中加入TFA(0.05毫升)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，用-78℃三乙胺(0.2毫升)淬灭。将残余物 与H2O(5.0毫升)混合。分离有机层，将水层用DCM(3×15毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通 过CombiFlash系统(90％CH2Cl2/7％MeOH/3％NH4OH)纯化，得到标题化 合物(11毫克，73％)。LC-MS(ES)m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6 H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.56(m，2H)，3.22(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1 H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例39
3-{8-(2 6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10毫克，0.018mmol)的 THF(5毫升)溶液中加入1-甲基-4-哌啶胺(10毫克，0.088mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到 的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(9毫克，83％)。LC-MS m/z 602(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.47(m，2H)，1.84(m，4H)，2.24(s，3H)， 2.33(s，3H)，2.79(m，2H)，3.20(m，1H)，4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)， 7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例40
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.023毫升，0.18mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(21毫克，97％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.27(d，6H)，1.58(m，2H)，2.19(s，6H)，2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，3.15(m，2H)， 4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例41
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(18毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.028毫升，0.18mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(17毫克，83％)。LC-MS m/z 566(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t， 6H)，1.27(d，6H)，1.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，2H)，2.52(m，4H)，3.07(m， 2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s， 1H)，7.85(d，1H)。
实施例42
3-(8-2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10毫克，0.018mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.012毫升，0.096mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(9毫克，84％)。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.58(m，2H)，2.19(s，6H)，2.24(m，2H)，2.34(s，3H)，3.10(m，2H)，4.11(s，2H)， 7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例43
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.030毫升，0.19mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(14毫克，62％)。LC-MS m/z 619(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t， 6H)，1.55(m，2H)，2.38(s，3H)，2.55(m，6H)，3.10(m，2H)，4.11(s，2H)，7.15(m， 4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例44
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)/DMF(3毫升)/DCM(3毫升)溶液中加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二 盐酸盐(50毫克，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。 将得到的溶液在40℃下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(7毫克，33％)。LC-MS m/z 585(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.33(s， 3H)，4.13(s，2H)，4.42(s，2H)，6.92(m，2H)，7.15(m，4H)，7.50(m，2H)，7.72(m， 2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例45
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二丁基-1，3-丙二胺(0.041毫升，0.182mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(1 6毫克，66％)。LC-MS m/z 674(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(t，6H)，1.30(m，4H)，1.40(m，4H)，1.50(m，2H)，2.34(s，3H)，2.43(m，6H)， 3.10(m，2H)，4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)， 7.98(d，1H)。
实施例46
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.025毫升，0.179mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(14毫克，64％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(d，6H)，1.65(m，2H)，2.34(s，3 H)，2.50(m，2H)，2.78(m，1H)，3.15(m，2H)， 4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1 H)。
实施例47
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1，1-二甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.028毫升，0.177 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(18毫克，80％)。LC-MS m/z 618(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.11(s，9H)，1.58(m，2H)，2.34(s，3H)，2.48(m，2H)，3.15(m， 2H)，4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d， 1H)。
实施例48
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二丁基-1，3-丙二胺(0.041毫升，0.182mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(24毫克，96％)。LC-MS m/z 622(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ0.98(t， 6H)，1.30(m，10H)，1.46(m，4H)，1.52(m，2H)，2.30(s，3H)，2.41(m，6H)， 3.07(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)， 7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例49
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.025毫升，0.179mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(15毫克，68％)。LC-MS m/z 554(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(d，6H)，1.27(d，6H)，1.60(m，2H)，2.31(s，3H)，2.50(m，2H)，2.75(m，1H)， 3.15(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)， 7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例50
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1，1-二甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.028毫升，0.177 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(17毫克，75％)。LC-MS m/z 566(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.11(s，9H)，1.27(d，6H)，1.60(m，2H)，2.31(s，3H)，2.45(m，2 H)，3.15(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1 H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例51
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入1-甲基-4-哌啶胺(20毫克，0.176mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (18毫克，82％)。LC-MS m/z 550(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.26(d，6H)， 1.48(m，2H)，1.88(m，4H)，2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，2.75(m，2H)，3.18(m，1H)， 4.09(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例52
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐(50毫克，0.52mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过 夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(7毫克， 33％)。LC-MS m/z 533(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.26(d，6H)，2.26(s，3H)， 4.12(s，2H)，4.23(m，1H)，4.36(s，2H)，6.88(s，2H)，7.10(t，2H)，7.48(m，2H)， 7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例53
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.029毫升，0.20mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱 纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题 化合物(16毫克，72％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)， 1.66(m，4H)，2.03(m，2H)，2.19(s，6H)，2.32(s，3H)，2.98(s，3H)，3.37(m，4H)， 4.15(s，2H)，7.17(t，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例54
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.036毫升，0.30mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (25毫克，77％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)， 1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，2.16(m，2H)，2.18(s，6H)，2.30(s，3H)，3.06(m，2H)， 3.37(m，2H)，4.10(s，2H)，7.17(t，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例55
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.033毫升，0.30mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (31毫克，98％)。LC-MS m/z 524(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)， 1.66(m，2H)，2.13(s，6H)，2.38(s，3H)，2.83(m，2H)，3.20(m，2H)，3.37(m，2H)， 4.11(s，2H)，7.15(t，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例56
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-苯基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入1-苯基哌嗪(0.031毫升，0.20mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过HPLC用TFA分离， 得到白色固体的标题化合物(14毫克，59％)。LC-MS m/z 598(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.33(s，3H)，3.40(m，4H)，3.87(m，4H)，4.11(s，2 H)，4.23(m，1H)，7.17(m，2H)，7.29(d，2H)，7.44(m，2H)，7.49(m，1H)，7.53(m， 1H)，7.72(s，1H)，7.87(d，1H)。
实施例57
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-( 1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(150毫克，0.30mmol) 的DCM(10毫升)溶液中加入1，4′-联哌啶(152毫克，0.90mmol)。将得到的溶 液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (35毫克，19％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)， 1.37(m，2H)，1.51(m，2H)，1.65(m，4H)，1.81(m，2H)，2.33(s，3H)，2.63(m，5 H)，2.70(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.50(m，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1 H)，7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例58
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[3-(1-乙基丙基)-1-咪唑烷基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的 THF(1毫升)/CHCl3(1毫升)溶液中加入1-(1-乙基丙基)咪唑烷(17毫克，0.12 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6毫升，3.0mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的Gilson分离，得到白色固体 的标题化合物(18毫克，52％)。LC-MS m/z 578(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.27(d，6H)，1.32(t，6H)，2.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.46(m，1H)，3.23(m，4H)， 3.50(m，4H)，4.09(m，1H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.50(m，2H)，7.17(t，2H)， 7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例59
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(0.032毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的 Gilson分离，得到白色固体的标题化合物(5毫克，22％)。LC-MS m/z 566(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(s，6H)，1.27(d，6H)，2.35(s，3H)，2.67(s，6H)， 2.95(m，2H)，3.2 1(m，2H)，4.20(s，2H)，4.23(m，1H)，7.18(t，2H)，7.52(m，2H)， 7.77(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例60
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(80毫克，0.16mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(74毫克，0.48mmol)。将得到 的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯 化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化 合物(75毫克，79％)。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)， 1.34(m，2H)，1.83(m，4H)，1.90(m，2H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.68(m，4H)， 2.77(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.44(m，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)， 7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例61
3-[8(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(60毫克，0.12mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.04毫升，0.36mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动 相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(58 毫克，90％)。LC-MS m/z 536(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.25(s，3 H)，2.31(s，3H)，2.36(m，4H)，3.57(m，4H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.17(t，2 H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例62
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺(0.037毫升，0.30mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱 纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题 化合物(15毫克，46％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m， 9H)，1.65(m，2H)，2.31(s，3H)，2.61(m，2H)，2.73(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(m， 1H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1 H)。
实施例63
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.042毫升，0.30mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱 纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题 化合物(13毫克，39％)。LC-MS m/z 554(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m， 9H)，1.65(m，4H)，2.31(s，3H)，2.50(m，2H)，2.78(m，2H)，3.16(m，2H)，3.43(m， 1H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1 H)。
实施例64
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N-二丁基-1，3-丙二胺(0.06毫升，0.26mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (30毫克，83％)。LC-MS m/z 622(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m，10H)， 1.30(m，4H)，1.50(m，9H)，2.31(s，3H)，2.38(m，4H)，2.48(m，2H)，3.08(m，2 H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1 H)。
实施例65
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N-(1，1-二甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.042毫升，0.26mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(27毫克，80％)。LC-MS m/z 622(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m， 12H)，1.12(m，2H)，1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48(m，2H)， 3.12(m，2H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.86(d，1H)。
实施例66
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(50毫克，0.10mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入六氢-1H-氮杂_(0.034毫升，0.30mmol)。将得到 的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯 化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化 合物(39毫克，73％)。LC-MS m/z 535(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)， 1.47(m，6H)，1.70(m，2H)，2.31(s，3H)，3.32(m，2H)，3.68(m，2H)，4.11(m，2 H)，4.23(m，1H)，7.13(t，2H)，7.44(d，1H)，7.48(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1 H)。
实施例67
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(1-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[45-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(50毫克，0.10mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入吡咯烷(0.025毫升，0.30mmol)。将得到的溶液在室 温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(34毫 克，67％)。LC-MS m/z 507(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.87(m，4 H)，2.31(s，3H)，3.33(m，4H)，4.11(m，2H)，4.23(m，1H)，7.13(t，2H)，7.44(d，1 H)，7.48(m，1H)，7.70(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例68
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(50毫克，0.10mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入吗啉(0.026毫升，0.30mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的Gilson分离，得到白色 固体的标题化合物(40毫克，76％)。LC-MS m/z 523(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，3.33(m，4H)，3.52(m，4H)，4.18(s， 2H)，4.23(m，1H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)，7.71(s，1H)，7.85(d， 1H)。
实施例69
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的 THF(1毫升)/CHCl3(1毫升)溶液中加入N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(14毫克，0.12 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6毫升，3.0mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(25毫克， 76％)。LC-MS m/z 550(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.75(m，1H)， 2.15(m，1H)，2.24(s，6H)，2.30(s，3H)，2.79(m，1H)，3.15(m，2H)，3.45(m，1H)， 3.71(m，1H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)， 7.70(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例70
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1，4 ′-联哌啶-1′-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入4-甲基-1，4 ′-联哌啶(40毫克，0.22 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(31毫克， 70％)。LC-MS m/z 618(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(d，3H)，1.22(m，2H)， 1.27(d，6H)，1.38(m，3H)，1.68(d，2H)，1.81(d，2H)，2.19(t，2H)，2.30(s，3H)， 2.50(t，1H)，2.71(t，2H)，2.93(d，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.45(m，2H)， 7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例71
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-( 1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入4-(4-哌啶基)吗啉(37毫克，0.22 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(41毫克， 94％)。LC-MS m/z 607(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.33(m，2H)， 1.83(d，2H)，2.30(s，3H)，2.38(m，1H)，2.55(m，4H)，2.75(t，2H)，3.33(m，1H)， 3.68(m，3H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.45(m，2H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)， 7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例72
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(40毫克， 0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM /DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(38毫克， 85％)。LC-MS m/z 619(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.33(m，2H)， 1.83(d，2H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.65(m，11H)，4.11(m，2H)，4.23(m，1H)， 4.45(m，2H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例73
3-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-8-(2，6-二氟 苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯 甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入5-氯-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯 并咪唑-2-酮(51毫克，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(44毫克，89％)。LC-MS m/z 688(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.75(d，2H)，2.00(m，2H)，2.86(m，2H)，2.36(s， 3H)，3.00(d，2H)，4.18(m，2H)，4.23(m，1H)，4.46(m，1H)，4.54(m，2H)， 7.06(m，2H)，7.16(m，3H)，7.50(m，2H)，7.74(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例74
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入[2-(2-吡啶基)乙基]胺(0.026毫升， 0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(40毫克，98％)。LC-MS m/z 568(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，3.15(m，2H)，3.65(m，2H)，4.13(m， 2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.51(m，2H)，7.68(m，2H)，7.90(m，2H)， 8.46(m，1H)，8.67(m，1H)。
实施例75
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(26毫克，0.047mmol)的 THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.017毫升，0.15mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(0.03毫升，0.015mmol)。将得到的溶液在50℃下搅拌 过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC分离，得到白色固 体的标题化合物(13毫克，47％)。LC-MS m/z 588(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 2.34(s，3H)，2.91(s，3H)，3.11(m，2H)，3.15(m，2H)，3.45(m，2H)，4.23(m，2H)， 4.54(m，2H)，7.15(m，4H)，7.55(m，2H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，8.00(d，1 H)。
实施例76
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺(27.7 毫克，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC纯化， 得到白色固体的标题化合物(30毫克，74％)。LC-MS m/z 564(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ0.85(m，3H)，1.27(d，6H)，1.93(m，2H)，2.06(m，2H)，2.35(s， 3H)，2.88(m，1H)，3.08(m，1H)，3.28(m，1H)，3.45(m，2H)，3.51(m，2H)， 4.13(m，2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.51(m，2H)，7.74(s，1H)，7.90(d，1 H)。
实施例77
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(17毫克，0.034mmol)的DCM(2 毫升)溶液中加入1 ，4′-联哌啶(16毫克，0.10mmol)。将得到的溶液在室温下 搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(13毫克， 63％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.50(m，4H)， 1.68(m，6H)，1.92(m，2H)，2.31(s，3H)，2.73(m，2H)，2.90(m，5H)，3.37(m，2 H)，4.16(m，2H)，4.52(m，2H)，7.16(m，2H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)，7.68(s， 1H)，7.86(d，1H)。
实施例78
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(17毫克，0.034mmol)的DCM(2 毫升)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(15毫克，0.10mmol)。将得到的溶液在 室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(11毫 克，55％)。LC-MS m/z 592(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.34(m，2 H)，1.68(m，3H)，1.90(m，5H)，2.3 1(s，3H)，2.36(m，1H)，2.68(m，6H)，3.37(m， 2H)，4.11(m，2H)，4.42(m，2H)，7.16(m，2H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)， 7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例79
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(17毫克，0.034mmol)的DCM(2 毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.011毫升，0.10mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM /DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(11毫克， 60％)。LC-MS m/z 536(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.66(m，2H)， 2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，2.42(m，4H)，3.37(m，2H)，3.57(m，4H)，4.13(m，2H)， 7.16(m，2H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例80
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入[2-(1-吡咯烷基)乙基]胺(0.025毫升，0.20mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(10毫克，45％)。LC-MS m/z 550(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.70(m，2H)，2.04(m，2H)，2.31(s，3H)，2.91(m， 2H)，3.26(m，2H)，3.53(m，4H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)， 7.48(m，1H)，7.54(m，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例81
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入[2-(4-吗啉基)乙基]胺(0.026毫升，0.20mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(11毫克，49％)。LC-MS m/z 566(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.33(s，3H)，3.14(m，2H)，3.22(m，3H)，3.58(m， 5H)，3.90(m，2H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.50(m，1H)， 7.54(m，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例82
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.028毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA 的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(10毫克，43％)。LC-MS m/z 578(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.66(m，2H)，2.05(m，2H)，2.35(m，2H)， 2.39(s，3H)，3.16(m，4H)，3.40(m，2H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1H)，7.22(m，2 H)，7.55(m，1H)，7.62(m，1H)，7.83(s，1H)，7.95(d，1H)。
实施例83
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入[3-(4-吗啉基)丙基]胺(0.029毫升，0.20mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(10毫克，43％)。LC-MS m/z 580(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.87(m，2H)，2.33(s，3H)，3.14(m，4H)，3.30(m， 2H)，3.39(m，2H)，3.68(m，2H)，4.01(m，2H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1 H)，7.18(m，2H)，7.48(m，1H)，7.55(m，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例84
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入1-(二苯基甲基)哌嗪(50毫克，0.20mmol)。将得到 的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(13毫克，47％)。LC-MS m/z 688(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.28(s，3H)，3.17(m，5H)，3.70(m，3H)，4.18(m， 2H)，4.23(m，1H)，5.39(m，1H)，7.13(m，2H)，7.45(m，8H)，7.59(m，4H)， 7.66(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例85
3-[2-{[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺(0.039毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA 的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(7毫克，29％)。LC-MS m/z 594(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.10(d，3H)，1.27(m，12H)，1.51(m，2H)，1.65(m，2 H)，2.34(s，3H)，3.02(m，2H)，3.17(m，4H)，3.38(m，1H)，4.16(m，2H)，4.23(m， 1H)，7.18(m，2H)，7.48(m，1H)，7.54(m，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例86
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
86a)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.71克，5mmol)的CH2Cl2(60毫升)溶液中加入 m-CPBA(1.17克，5.2mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后直接装载 到柱上。通过快速色谱法纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化 合物1.58克(88％)。LC-MS m/z 358(M+H)+。
86b)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向实施例86a的标题化合物(250毫克，0.70mmol)的DCM(10毫升)溶液 中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(323毫克，2.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3毫 升，1.7mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通 过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得 到白色固体的标题化合物(253毫克，81％)。LC-MS m/z 449(M+H)+。
86c)3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例86b的标题化合物(18毫克，0.04mmol)的二_烷(1.5毫升)/水(0.5 毫升)溶液中加入碳酸钾(34毫克，0.25mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.3毫克， 0.002mmol)和N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺(22毫克，0.062mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而 后用150℃微波加热30分钟。将反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (14毫克，54％)。LC-MS m/z 642(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.32(m，2H)， 1.80(m，4H)，1.88(m，2H)，2.24(m，1H)，2.33(s，3H)，2.62(m，4H)，2.74(t，2H)， 4.17(m，2H)，4.40(m，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1 H)，7.98(d，1H)。
实施例87
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
87a)7-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(200毫克，0.56mmol)的DCM(10毫升)溶液中加入1，4′-联哌啶(270 毫克，1.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3毫升，1.7mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(298 毫克，83％)。LC-MS m/z 463(M+H)+。
87b)3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物7-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(18毫克，0.04mmol)的二_烷(1.5毫升)/水(0.5毫升)溶液 中加入碳酸钾(34毫克，0.25mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.3毫克，0.002mmol) 和N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲 酰胺(22毫克，0.062mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而后用150℃微 波加热30分钟。将反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(13毫克， 51％)。LC-MS m/z 656(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.37(m，2H)，1.48(m，2H)， 1.60(m，4H)，1.80(m，2H)，2.33(s，3H)，2.56(m，5H)，2.72(t，2H)，4.17(m，2H)， 4.46(m，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1 H)。
实施例88
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
88a)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(800毫克，2.23mmol)的DCM(45毫升)溶液中加入N，N-二甲基乙二 胺(0.36毫升，3.23mmol)和三乙胺(0.63毫升，4.5mmol)。将得到的溶液在室 温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM /DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(730毫克， 85％)。LC-MS m/z 383(M+H)+。
88b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
向实施例88a的标题化合物(100毫克，0.26mmol)的二_烷(9毫升)/水(3 毫升)溶液中加入碳酸钾(217毫克，1.57mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(15毫克， 0.013mmol)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(65毫 克，0.39mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而后用150℃微波加热30分 钟。浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升)和 AcOH(0.05毫升)。然后通过HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(120毫 克，98％)。LC-MS m/z 469(M+H)+.
88c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例88b的标题化合物(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液中 加入异丙胺(0.005毫升，0.055mmol)、HATU(20毫克，0.052mmol)和二异丙 基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用 CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(20毫克， 80％)。LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.16(s，6H)， 2.36(m，2H)，3.28(m，2H)，4.23(m，1H)，4.46(m，2H)，7.14(m，2H)，7.49(m，1 H)，7.61(m，1H)，7.72(m，1H)，7.96(d，1H)，8.00(s，1H)。
实施例89
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入氨水(2.0 M溶液，在异丙醇中，0.0275毫升，0.055mmol)、HATU(20 毫克，0.052mmol)和二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物 搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离 各层，将有机层用盐水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(6毫克，26％)。LC-MS m/z 468(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.16(s，6H)，2.36(m，2H)，3.20(m，2H)，4.46(s，2H)，7.14(m， 2H)，7.49(m，1H)，7.61(m，1H)，7.75(m，1H)，8.00(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例90
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.0275毫升，0.055mmol)、HATU(20 毫克，0.052mmol)和二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物 搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离 各层，将有机层用盐水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(10毫克，41％)。LC-MS m/z 496(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.15(s，6H)，2.36(m，2H)，3.15(s，3H)，3.06(s，3H)，3.23(m， 2H)，4.46(s，2H)，7.14(m，2H)，7.12(m，1H)，7.56(m，4H)。
实施例91
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入苯胺(0.005毫升，0.055mmol)、HATU(20毫克，0.052mmol)和二异丙 基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用 CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(15毫克，56 ％)。LC-MS m/z 544(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.43(s，6H)，2.70(m，2H)， 3.48(m，2H)，4.52(s，2H)，7.17(m，3H)，7.39(m，2H)，7.52(m，1H)，7.69(m，3 H)，7.79(d，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)。
实施例92
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入1，3-噻唑-2-胺(3.5毫克，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.034mmol)和 二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合 物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(7毫 克，40％)。LC-MS m/z 551(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.22(s，6H)，2.46(m， 2H)，3.16(m，2H)，4.51(s，2H)，7.17(m，3H)，7.51(m，2H)，7.69(m，1H)，7.83(d， 1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)。
实施例93
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入4-氟苯胺(0.003毫升，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.034mmol)和 二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混 合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐 水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[13]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (13毫克，72％)。LC-MS m/z 562(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.81(s，6H)， 3.21(m，2H)，3.59(m，2H)，4.53(s，2H)，7.17(m，4H)，7.53(m，1H)，7.72(m，3 H)，7.80(d，1H)，8.10(d，1H)，8.16(s，1H)。
实施例94
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.018毫升，0.036mmol)、HATU(13 毫克，0.034mmol)和二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物 搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离 各层，将有机层用盐水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(10毫克，65％)。LC-MS m/z 482(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.16(s，6H)，2.38(m，2H)，2.96(s，3H)，3.22(m，2H)，4.45(s， 2H)，7.16(m，2H)，7.50(m，1H)，7.64(m，1H)，7.74(d，1H)，7.95(d，1H)，8.00(s， 1H)。
实施例95
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入丙胺(0.003毫升，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.034mmol)和二异 丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物 用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动 相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(5 毫克，31％)。LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.67(m， 2H)，2.80(s，6H)，3.25(m，2H)，3.40(m，2H)，3.62(m，2H)，4.52(s，2H)，7.19(m， 1H)，7.53(m，1H)，7.65(m，1H)，7.76(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(s，1H)。
实施例96
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
96a)4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(150毫克，0.39mmol)的二_烷(12毫升)/水(4毫升)溶液 中加入碳酸钾(325毫克，2.36mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(23毫克，0.019 mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(146毫克， 0.59mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而后用150℃微波加热30分钟。 浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升)和 AcOH(0.05毫升)。然后通过HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(142毫 克，77％)。LC-MS m/z 469(M+H)+。
96b) 4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向实施例96a的标题化合物(15毫克，0.03mmol)的DMF(3毫升)溶液中加 入1，3-噻唑-2-胺(3.5毫克，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.035mmol)和二异 丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用 CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(7毫克，40％)。 LC-MS m/z 551(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.83(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.51(m，2H)，4.52(s，2H)，7.17(m，3H)，7.53(m，2H)，7.77(m，2H)，8.19(m，2 H)。
实施例97
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入异丙胺(0.0085毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmol)。将反 应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(5毫克，31％)。LC-MS m/z 510(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，6H)，2.79(s，6H)，3.22(m，2H)，3.59(m，2H)，4.26(m， 1H)，4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.54(m，1H)，7.67(m，2H)，7.99(m，2H)。
实施例98
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{ [2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入丙胺(0.0082毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmo])。将反应 混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到白 色固体的标题化合物(5毫克，31％)。LC-MS m/z 510(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.02(t，3H)，1.68(m，2H)，2.79(s，6H)，3.22(m，2H)，3.59(m， 2H)，4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.54(m，1H)，7.68(m，2H)，7.99(m，2H)。
实施例99
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入苯胺(0.0091毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmol)。将反应 混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到白 色固体的标题化合物(7毫克，40％)。LC-MS m/z 544(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.80(s，6H)，3.21(m，2H)，3.59(m，2H)，4.53(s，2H)，7.18(m， 3H)，7.40(m，2H)，7.52(m，1H)，7.72(m，4H)，8.12(m，2H)。
实施例100
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入4-氟苯胺(0.0096毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmol)。将反 应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(7毫克，39％)。LC-MS m/z 562(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.80(s，6H)，3.19(m，2H)，3.59(m，2H)，4.53(s，2H)，7.17(m， 4H)，7.52(m，1H)，7.72(m，4H)，8.12(m，2H)。
实施例101
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(20毫克，0.043mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.064毫升，0.13mmol)和HATU(17.2 毫克，0.045mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用 TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(18毫克，85％)。LC-MS m/z 496(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.79(s，6H)，3.06(s，3H)，3.16(s，3H)， 3.22(m，2H)，3.58(m，2H)，4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.54(m，1H)，7.61(m，2 H)，7.71(m，2H)。
实施例102
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(20毫克，0.043mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.064毫升，0.13mmol)和HATU(17.2毫克， 0.045mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的 HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(3毫克，15％)。LC-MS m/z 482(M+ H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.79(s，6H)，2.98(s，3H)，3.26(m，2H)，3.59(m，2H)， 4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.53(m，1H)，7.68(m，2H)，7.99(m，2H)。
实施例103
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(20毫克，0.043mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入氨(2.0 M溶液，在丙醇中，0.064毫升，0.13mmol)和HATU(17.2毫克， 0.045mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的 HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(18毫克，90％)。LC-MS m/z 468(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.79(s，6H)，3.18(m，2H)，3.58(m，2H)，4.50(s，2H)， 7.17(m，2H)，7.53(m，1H)，7.71(m，2H)，8.05(m，2H)。
实施例104
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
104a) 3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸
向4-碘-3-甲基苯甲酸(520毫克，2.0mmol)的DMF(8毫升)溶液中加入乙 酸钯(23毫克，0.10mmol)、乙酸钾(590毫克，6.0mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八 甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(560毫克，2.2mmol)。将反应混合物在 150℃的微波中加热30分钟。将反应混合物倾倒在水(25毫升)中，用乙酸乙酯 (100毫升)萃取，同时加入醋酸(1毫升)。将有机层用水(50毫升)和盐水(50毫 升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用combiflash分离，得到白 色固体的标题化合物(460毫克，88％)。LC-MS m/z 263(M+H)+。
104b) 4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200毫克，0.52mmol)的二_烷(15毫升)/水(5毫升)溶液 中加入碳酸钾(433毫克，3.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(31毫克，0.027 mmol)和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(205 毫克，0.78mmol)。向反应混合物中鼓入10分钟N2，而后用150℃微波加热30 分钟。浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升) 和AcOH(0.05毫升)。通过用TFA的Gilson分离，得到白色固体的标题化合物 (310毫克，99％)。LC-MS m/z 483(M+H)+。
104c)4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向实施例104b的标题化合物(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入异丙胺(0.022毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055mmol)。将反 应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(17毫克，63％)。LC-MS m/z 524(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，6H)，2.34(s，3H)，2.76(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m， 2H)，4.15(s，2H)，4.25(m，1H)，7.21(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)， 7.78(d，1H)，7.84(s，1H)。
实施例105
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入丙胺(0.021毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055mmol)。 将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离， 得到白色固体的标题化合物(17毫克，26％)。LC-MS m/z 524(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.01(t，3H)，1.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.76(s，6H)， 3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.15(s，2H)，7.18(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1 H)，7.78(d，1H)，7.84(s，1H)。.
实施例106
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-苯基苯酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入苯胺(0.024毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055mmol)。 将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离， 得到白色固体的标题化合物(23毫克，79％)。LC-MS m/z 558(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.38(s，3H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.17(s， 2H)，7.21(m，3H)，7.42(m，3H)，7.55(m，1H)，7.72(m，2H)，7.89(m，1H)， 7.97(s，1H)。
实施例107
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入4-氟苯胺(0.025毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(22毫克，74％)。LC-MS m/z 576(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.37(s，3H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.17(s， 2H)，7.16(m，4H)，7.42(m，1H)，7.55(m，1H)，7.72(m，2H)，7.89(m，1H)， 7.97(s，1H)。
实施例108
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26mmol)和 HBTU(21毫克，0.055mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然 后通过用TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(19毫克，72％)。 LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.32(s，3H)，2.77(s，6H)，3.06(s， 3H)，3.15(m，5H)，3.55(m，2H)，4.17(s，2H)，7.19(m，2H)，7.37(m，2H)，7.46(s， 1H)，7.55(m，1H)。
实施例109
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，3-二甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26mmol)和HBTU(21 毫克，0.055mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用 TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(3毫克，12％)。LC-MS m/z 496(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.33(s，3H)，2.76(s，6H)，2.96(s，3H)， 3.15(m，2H)，3.55(m，2H)，4.15(s，2H)，7.18(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1 H)，7.76(m，1H)，7.83(s，1H)。
实施例110
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入氨(2.0 M溶液，在丙醇中，0.13毫升，0.26mmol)和HBTU(21 毫克，0.055mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用 TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(15毫克，60％)。LC-MS m/z 482(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.33(s，3H)，2.76(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.15(s，2H)，7.19(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)，7.84(m，1 H)，7.91(s，1H)。
实施例111
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
111a) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200毫克，0.52mmol)的二_烷(15毫升)/水(5毫升)溶液 中加入碳酸钾(433毫克，3.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(31毫克，0.027 mmol)和(5-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-2-甲基苯基)硼酸(159毫克， 0.63mmol)。向反应混合物中鼓入10分钟N2，而后用150℃微波加热30分钟。 浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升)和 AcOH(0.05毫升)。然后通过HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(270毫 克，88％)。LC-MS m/z 587(M+H)+。
111b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸
向实施例111a的标题化合物(260毫克，0.45mmol)的CH2Cl2(1毫升)溶液 中加入TFA(0.45毫升，5.84mmol)和三乙基硅烷(0.18毫升，1.12mmol)。搅 拌该反应混合物过夜。浓缩反应混合物。然后通过HPLC分离，得到白色固 体的标题化合物(260毫克，96％)。LC-MS m/z 501(M+H)+。
111c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例111b的标题化合物(25毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液中 加入异丙胺(0.021毫升，0.25mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将反应 混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后用叔氨 基SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(9毫克，33％)。LC-MS m/z 542(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.40(s，3H)，2.78(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.22(m，3H)，7.18(m，2H)，7.57(m，2H)，7.71(m，1H)。
实施例112
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入苯胺(0.025毫升，0.25mmol)和HBTU(20毫克，0.053 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离， 而后用叔氨基SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(10毫克，35％)。LC-MS m/z 576(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.27(s，3H)，2.79(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.21(s，2H)，7.19(m，3H)，7.39(m，2H)，7.54(m，1H)，7.71(m，3 H)，7.86(m，1H)。
实施例113
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26 mmol)、三乙胺(0.05毫升，0.36mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将 反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后 用叔氨基SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(15毫克，57％)。LC-MS m/z 528(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.23(s，3H)，2.78(s，6H)，3.06(s，3H)， 3.15(m，5H)，3.55(m，2H)，4.22(s，2H)，7.19(m，3H)，7.34(m，1H)，7.56(m，1 H)。
实施例114
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-N，4-二甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26mmol)、 三乙胺(0.05毫升，0.36mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将反应混合 物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后用叔氨基 SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(14毫克，54％)。LC-MS m/z 514(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.24(s，3H)，2.78(s，6H)，2.94(s，3H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.22(s，2H)，7.18(m，2H)，7.56(m，2H)，7.39(m，1H)。
实施例115
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入4-氟苯胺(0.025毫升，0.25mmol)、三乙胺(0.05 毫升，0.36mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将反应混合物搅拌过夜。 浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后用叔氨基SPE柱处理， 得到白色固体的标题化合物(26毫克，88％)。LC-MS m/z 594(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.27(s，3H)，2.79(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.21(s， 2H)，7.15(m，4H)，7.54(m，1H)，7.71(m，3H)，7.85(m，1H)。
实施例116
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[{3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基}(甲 基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基) 苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 CH2Cl2(1毫升)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，N′-二甲基-1，3-丙二胺 (0.004毫升，0.02mmol)和三乙胺(0.05毫升，0.36mmol)。将得到的溶液在 室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过HPLC分离，而后用叔氨基SPE 柱处理，得到白色固体的标题化合物(7毫克，29％)。LC-MS m/z 609(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，6H)，1.95(m，4H)，2.33(s，3H)，2.75(s，3H)，2.78(s， 3H)，2.92(s，3H)，3.17(m，6H)，3.50(m，2H)，4.15(s，2H)，4.23(m，1H)，7.19(m， 2H)，7.48(d，1H)，7.55(m，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例117
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(191毫克，0.50mmol)的二_烷(15毫升)和水(5毫升)溶液 中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(197毫 克，0.75mmol)、K2CO3(415毫克，3.0mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(23毫克， 0.025mmol)。将反应混合物用微波加热至150℃，保持15分钟。将反应混合 物浓缩至干，然后加入DMSO(2毫升)、水(0.5毫升)和HOAc(1滴)。过滤溶液， 并施加到反相HPLC上，得到标题化合物0.24克(定量)。LC-MS m/z 483(M+ H)+；1H-NMR(MeOD)2.36(s，3 H)，2.76(s，6H)，3.16(s，2H)，3.56(s，2H)， 4.13(s，2H)，7.21(m，1H)，7.53(m，2H)，7.95(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例118
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
118a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.41克，3.19mmol)的DMF(50毫升)溶液中加入2-氨基噻 唑(479毫克，4.78mmol)、HBTU(1.33克，3.51mmol)和Et3N(0.90毫升，6.38 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，而后浓缩，并施加到快速色谱 上，得到标题化合物0.99克(60％)。LC-MS m/z 525(M+H)+。
118b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(262毫克，0.50mmol)的二氯甲烷(10 毫升)溶液中加入mCPBA(116毫克，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 10分钟。然后将反应混合物施加到快速色谱上，得到标题化合物256毫克(95 ％)。LC-MS m/z 541(M+H)+。
118c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6， 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(30毫克，0.055mmol)的二 氯甲烷(3.0毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(12.2μL，0.11mmol)和三 乙胺(15.6μL，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩，再 溶解在DMSO(0.5毫升)中，过滤，施加到反相HPLC上，得到标题化合物16.9 毫克(54％)。LC-MS m/z 565(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.20(s，3H)，2.33(m， 7H)，2.81(s，2H)，3.26(m，1H)，4.13(m，1H)，4.43(s，1H)，7.17(m，3H)，7.50(m， 3H)，8.01(m，2H)。
实施例119
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中(displacement)使用N，N，N′-三甲 基-1，3-丙二胺，制备标题化合物(产率：86％)。LC-MS m/z 579(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.83(m，2H)，2.37(s，3H)，2.78(s，6H)，3.02(s，br，2H)，3.27(m， 2H)，4.17(m，2H)，7.19(m，3H)，7.55(m，3H)，7.92(s，1H)，8.08(m，1H)。
实施例120
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N-二乙基-1，3-丙二胺，制 备标题化合物(产率：64％)。LC-MS m/z 607(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.14(t， J＝7.6Hz，6H)，1.70(m，2H)，2.34(s，3H)，2.76(m，2H)，2.90(m，4H)，3.18(m，2 H)，4.11(m，2H)，7.18(m，3H)，7.53(m，3H)，7.89(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1 H)。
实施例121
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N-二丁基-1，3-丙二胺， 制备标题化合物(产率：99％)。LC-MS m/z 663(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 0.97(m，6H)，1.38(m，4H)，1.59(m，4H)，1.81(m，2H)，2.35(s，3H)，3.05(m， 6H)，3.23(m，2H)，4.11(m，2H)，7.18(m，3H)，7.53(m，3H)，7.89(s，1H)，8.05(d， J＝7.6Hz，1H)。
实施例122
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺， 制备标题化合物(产率：31％)。LC-MS m/z 579(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 1.16(d，J＝6.4Hz，6H)，2.37(s，3H)，3.02(s，2H)，3.21(m，1H)，3.46(m，2H)， 4.19(m，2H)，7.18(m，3H)，7.53(d，J＝3.6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.92(s，1H)，8.08(m，1H)。
实施例123
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺， 制备标题化合物(产率：71％)。LC-MS m/z 593(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 1.23(m，6H)，1.78(m，2H)，2.36(s，3H)，2.91(s，2H)，3.27(m，3H)，4.15(m，2H)， 7.18(m，3H)，7.53(d，J＝3.6HZ，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)， 8.08(m，1H)。
实施例124
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺， 制备标题化合物(产率：35％)。LC-MS m/z 593(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 1.62(m，2H)，2.09(m，3H)，2.20(s，6H)，2.36(s，3H)，2.98(m，3H)，3.38(m，1H)， 4.17(m，2H)，7.17(m，3H)，7.53(m，3H)，7.92(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例125
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸(30毫克，0.062mmol)的二氯甲烷 (2.0毫升)和DMF(0.5毫升)溶液中加入(2，2-二甲基丙基)胺(10.9μL，0.093 mmol)、HBTU(25.6毫克，0.068mmol)和三乙胺(35.0μL，0.25mmol)。在室 温下搅拌反应混合物16小时，然后施加到HPLC上，得到标题化合物14.9毫 克(44％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)0.99(s，9H)，2.33(s，3H)， 2.76(s，6H)，3.15(s，2H)，3.24(s，2H)，3.54(m，2H)，4.16(m，2H)，7.18(m，2H)， 7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，7.89(m，1H)。
实施例126
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用甲醇，制备标题化合物 (产率：44％)。LC-MS m/z 497(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.34(s，3H)，2.76(s，6 H)，3.15(s，2H)，3.54(m，2H)，3.93(s，3H)，4.12(m，2H)，7.18(m，2H)，7.52(m， 2H)，7.89(s，1H)，8.04(m，1H)。
实施例127
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]苯甲酰胺
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用[4-(甲硫基)苯基]胺，制 备标题化合物(产率：36％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.24(s， 6H)，2.35(s，3H)，2.49(m，5H)，3.26(m，1H)，3.37(m，1H)，4.16(m，2H)，7.15(t， J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.82(s，1H)，7.98(m，1H)。
实施例128
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用(2R)-1-氨基-2-丙醇，制 备标题化合物(产率：15％)。LC-MS m/z 540(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.22(d， J＝6.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.51(m，6H)，2.83(s，2H)，3.43(m，4H)，3.97(m，1 H)，4.14(m，2H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.72(s，1H)，7.88(m，1 H)。
实施例129
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用(2S)-1-氨基-2-丙醇，制 备标题化合物(产率：37％)。LC-MS m/z 540(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.22(d， J＝6.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.71(s，6H)，3.08(s，2H)，3.43(m，4H)，3.98(m，1 H)，4.13(m，2H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.72(s，1H)，7.88(m，1 H)。
实施例130
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸 盐，通过用TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：18％)。LC-MS m/z 574(M +H)+；1H-NMR(MeOD)2.29(m，5H)，4.20(m，3H)，4.57(m，3H)，7.09(m，2H)， 7.22(m，1H)，7.48(m，5H)，7.90(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例131
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺， 通过用TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：49％)。LC-MS m/z 579(M+ H)+；1H-NMR(MeOD)2.37(s，3H)，2.75(s，6H)，2.97(s，3H)，3.28(s，2H)， 3.82(m，2H)，4.23(m，2H)，7.23(m，3H)，7.58(m，3H)，7.94(s，1H)，8.11(m，1 H)。
实施例132
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用(2，2-二甲基丙基)胺，通过用 TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：32％)。LC-MS m/z 564(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)0.76(s，9H)，2.42(s，3H)，3.00(s，2H)，4.21(m，2H)，7.23(m，3 H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，7.64(m，2H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例133
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用(2R)-1-氨基-2-丙醇，通过用 TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：49％)。LC-MS m/z 552(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)0.97(m，3H)，2.43(s，3H)，3.00(s，br，2H)，3.19(s，br，2H)， 3.76(m，1H)，4.23(m，2H)，7.22(m，3H)，7.56(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)， 8.06(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例134
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法制备标题化合物，只是在取代中使用(2S)-1-氨基 -2-丙醇(产率：27％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)0.97(m，3H)， 2.43(s，3H)，2.99(s，br，2H)，3.18(s，br，2H)，3.76(m，1H)，4.22(m，2H)，7.22(m， 3H)，7.55(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例135
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[2-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用2-[2-(甲氧基)苯基]乙胺，通 过用TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：33％)。LC-MS m/z 628(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)2.38(s，3H)，2.70(s，br，2H)，3.30(m，2H)，3.77(s，3H)， 4.16(m，2H)，6.89(m，3H)，7.18(m，4H)，7.57(m，3H)，7.98(s，1H)，8.12(d， J＝8.0Hz，1H)。
实施例136
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(丙氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法制备标题化合物，只是在取代中使用丙胺(产率： 29％)。LC-MS m/z 536(M+H)+；1H-NMR(MeOD)0.77(s，3H)，1.45(m，2H)， 2.44(s，3H)，3.09(s，2H)，4.23(m，2H)，7.23(m，3H)，7.60(m，2H)，7.68(m，1H)， 8.08(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例137
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-苯基苯酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用苯 胺(产率：45％)。LC-MS m/z 558(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.36(s，3H)，2.77(s， 6H)，3.15(s，2H)，3.55(m，2H)，4.20(m，2H)，7.18(m，3H)，7.38(m，2H)， 7.56(m，2H)，7.71(m，2H)，7.84(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例138
N-(3，4-二氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用3，4- 二氟苯胺(产率：15％)。LC-MS m/z 594(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.36(s，3H)， 2.77(s，6H)，3.16(s，2H)，3.55(m，2H)，4.19(m，2H)，7.24(m，3H)，7.50(m，3H)， 7.86(m，2H)，8.00(m，1H)。
实施例139
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-3-吡啶基苯甲酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用3- 吡啶胺(产率：6％)。LC-MS m/z 559(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.14(s，6H)， 2.35(m，5H)，3.24(m，2H)，4.14(m，2H)，7.15(m，2H)，7.50(m，3H)，7.87(s，1 H)，8.01(m，1H)，8.30(m，2H)，8.92(s，1H)。
实施例140
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯甲酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用 6-(甲氧基)-3-吡啶胺(产率：65％)。LC-MS m/z 589(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 2.12(s，6H)，2.33(m，5H)，3.21(m，2H)，3.92(s，3H)，4.11(m，2H)，6.83(d， J＝8.8Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.98(m，2H)， 8.44(s，1H)。
实施例141
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酸
按照实施例117的方法制备标题化合物，只是在偶合反应中使用3-(二羟 基硼烷基)-4-乙基苯甲酸(产率：38％)。LC-MS m/z 497(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(s，2H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)， 3.53(m，2H)，4.13(m，2H)，7.18(m，2H)，7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.10(m 1 H)。
实施例142
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合中3-(8-(2，6-二 氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基)-4-乙基苯甲酸用作酸、4-氟苯胺用作胺，并通过用TFA的HPLC分离 (产率：56％)。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.22(t，J＝7.6Hz，3 H)，2.69(s，2H)，2.77(s，6H)，3.15(m，2H)，3.54(m，2H)，4.13(m，2H)，7.15(m， 4H)，7.53(m，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.80(s，1H)，8.05(m 1 H)。
实施例143
N-(3，4-二氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例142的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用3，4- 二氟苯胺，并通过用TFA的HPLC分离(产率：54％)。LC-MS m/z 608(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.69(s，2H)，2.77(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.54(m，2H)，4.18(m，2H)，7.24(m，3H)，7.54(m，3H)，7.85(m，2H)，8.05(m 1 H)。
实施例144
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例142的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用1，3- 噻唑-2-胺，通过用TFA的HPLC分离(产率：43％)。LC-MS m/z 579(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.71(s，2H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)， 3.56(m，2H)，4.18(m，2H)，7.20(m，3H)，7.55(m，2H)，7.66(m，1H)，7.90(s，1 H)，8.14(m 1H)。
实施例145
N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)- 乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物4.9毫克(23％)。LC-MS m/z 602(M+H)+。
实施例146
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酰胺
按照实施例142的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用氨， 进行不用TFA的HPLC纯化(产率：64％)。LC-MS m/z 496(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.23(m，3H)，2.13(s，6H)，2.35(m，2H)，2.66(m，2H)，3.26(m， 2H)，4.12(m，2H)，7.15(m，2H)，7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，7.94(m 1H)。
实施例147
{1-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙 基酯
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.0811g，0.144mmol)溶于 CH2Cl2(5毫升)中，并加入甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0394 克，0.18mmol)和三乙胺(0.029克，0.288mmol)。将反应混合物搅拌4天。 加入额外的甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0788克，0.36mmol) 和三乙胺(0.058克，0.576mmol)，并在氩气氛围下、在室温下额外搅拌混合 物7天。真空抽出溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，用1 N NaOH、盐水 洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物利用硅胶(20克)快速色 谱纯化，用0-70％EtOAc/己烷洗脱。剩余一些杂质，因此将产物再次用硅 胶(20克)色谱纯化，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)146-150℃.LC-MS m/z 698(M+H)+，2.66min(保留时 间)。
实施例148
3-[8-(2，6-二氟基基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入1-甲基哌嗪(0.0303克，0.3mmol)。将反应搅拌72小时。真空抽 出溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，用1 N NaOH、盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物利用硅胶(20克)快速色谱纯化，用6∶ 0.1∶0.01至6∶0.3∶0.03的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶 固体的标题化合物。mp 164-168℃。LC-MS m/z 584(M+H)+，1.85min(保留时 间)。
实施例149
3-[8-2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
149a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1克， 3.8毫摩尔)溶解在CH2Cl2(200毫升)中，并用草酰氯(0.44毫升，5mmol)和 DMF(1滴)处理。气体逸出停止一个小时之后，真空抽出溶剂，并将残余物 从甲苯中汽提(strip)出来。将其再次溶解在CH2Cl2(200毫升)中，并将过量二 甲胺鼓入到混合物中，然后将其密封，在室温下搅拌过夜。真空抽出溶剂， 得到粗产物N，N，4-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酰胺，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
将上面的5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(0.102克，0.298mmol)、N，N，4-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.129克，0.447mmol)和K2CO3(0.123克，0.894 mmol)溶解在二_烷(6毫升)和水(1.2毫升)中。用氩气将混合物脱气30分钟， 加入四(三苯膦)合钯(0)(0.026克，0.022mmol)。然后将混合物在氩气氛围下、 在95℃加热18小时。真空抽出溶剂，水处理之后，将粗产物在硅胶(15克) 快速色谱上纯化，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到白色非结晶固体的标题 化合物。mp 144-147℃。LC-MS m/z 470(M+H)+，2.02min(保留时间)。
149b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺(0.089克，0.19mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中， 加入50-60％3-氯过苯甲酸(0.118克，0.38mmol)，并搅拌该混合物过夜。真 空抽出溶剂，并将残余物在硅胶快速色谱上纯化，用CH2Cl2-90％EtOAc/ CH2Cl2洗脱，得到3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺。LC-MS m/z 502(M+H)+，1.78 min(保留时间)。
149c)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺(0.050g，0.1mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入1-甲基哌嗪(0.050克，0.5mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌过夜。真 空抽出溶剂。将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用6∶0.5∶0.05的 CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 159-162℃。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.59min(保留时间)。
实施例150
N-4-联苯基-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物4.4毫克(19％)。LC-MS m/z 634(M+H)+。
实施例151
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.035克，0.3 mmol)。按照实施例148 的方法进行反应和后处理，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 141-144℃。LC-MS m/z 586(M+H)+，1.52min(保留时间)。
实施例152
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基))-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c的方法进行反应和后处理，只是用二甲基氨基乙胺 (0.044g，0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 138-142℃.LC-MS m/z 510(M+H)+，1.31min(ret time).
实施例153
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c进行反应和后处理，只是用(2-氨基乙基)(1-甲基乙基) 胺(0.051g，0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 130-133℃。LC-MS m/z 524(M+H)+，1.36min(保留时间)。
实施例154
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c进行反应和后处理，只是用[3-(二甲基氨基)丙基]甲胺 (0.058g，0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 114-118℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.49min(保留时间)。
实施例155
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c进行反应和后处理，只是用1-甲基-4-哌啶胺(0.057g， 0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 163-165℃。LC-MS m/z 536(M+H)+，1.25min(保留时间)。
实施例156
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
156a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例149a进行反应和后处理，只是加入过量的二乙胺来代替二 甲胺，得到粗产物N，N-二乙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酰胺。将其在硅胶(1 00克)色谱上纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯 梯度洗脱，得到纯净的N，N-二乙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺。LC-MS m/z 470(M+H)+，2.40min(保留时间)。
将上面的5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(0.720克，2.1mmol)，N，N-二乙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(1.09克，3.15mmol)和K2CO3(0.868克， 6.3mmol)溶解在二_烷(42毫升)和水(8.5毫升)中。用氩气将混合物脱气30 分钟，加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.183克，0.15mmol)。然后将混合物在氩 气氛围下、在95℃加热18小时。抽出溶剂，水处理之后，将粗产物在硅胶 (150克)快速色谱上纯化，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到白色非结晶固 体的标题化合物。mp 127-129℃。LC-MS m/z 498(M+H)+，2.11min(保留时 间)。
156b) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.63克，1.26mmol)溶于CH2Cl2(100毫 升)中，并加入50-60％3-氯过苯甲酸(0.786克，2.52mmol)，搅拌该混合物 过夜。抽出溶剂，并将残余物在硅胶快速色谱上纯化，用CH2Cl2-90％EtOAc /CH2Cl2洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 132-135℃。LC-MS m/z 530(M+H)+，1.81min(保留时间)。
156c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.053g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入二甲基氨基乙胺(0.044克，0.5mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌 过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp 125-127℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.57min(保留时间)。
实施例157
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(乙氧基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物5.1毫克(24％)。LC-MS m/z 602(M+H)+。
实施例158
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物3.4毫克(16％)。LC-MS m/z 588(M+H)+。
实施例159
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.053g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入1-甲基-4-哌啶胺(0.044克，0.5mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌 过夜。真空抽出溶剂，并将残余物用质谱监测的自动制备(mass directed auto prep.)纯化。蒸发级分，含水碱性处理，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 165-169℃。LC-MS m/z 564(M+H)+，1.44min(保留时间)。
实施例160
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例156c进行反应和后处理，只是用(2-氨基乙基)(1-甲基乙基) 胺(0.051g，0.5mmol)替代二甲基氨基乙胺，得到白色非结晶固体的标题化合 物。mp 89-91℃。LC-MS m/z 552(M+H)+，1.32min(保留时间)。
实施例161
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例156c进行反应和后处理，只是用[3-(二甲基氨基)丙基]甲胺 (0.058g，0.5mmol)替代二甲基氨基乙胺，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 106-108℃。LC-MS m/z 566(M+H)+，1.69min(保留时间)。
实施例162
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例156c进行反应和后处理，只是用1-甲基哌嗪(0.05g，0.5mmol) 替代二甲基氨基乙胺，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)201-205℃。LC-MS m/z 550(M+H)+，1.35min(保留时间)。
实施例163
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺
163a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(0.59克，1.33mmol)溶解在CH2Cl2(75毫升)中，并加入 二异丙基乙胺(0.7毫升，4mmol)，而后加入HATU(0.556克，1.46mmol)。 然后慢慢地鼓入气体甲胺，直到反应完成为止。用水后处理，而后在硅胶(100 克)色谱上纯化，用CH2Cl2-90％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色非结晶固体 的标题化合物。mp 273-275℃。LC-MS m/z 456(M+H)+，1.85min(保留时间)。
163b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺，(0.592克，1.3mmol)溶解在CH2Cl2(75毫升)中， 并加入50-60％3-氯过苯甲酸(0.84克，2.7mmol)。将混合物在氩气氛围下搅 拌过夜。真空抽出溶剂，并将残余物在硅胶(80克)色谱上纯化，用0-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱。用MeOH结晶，得到白色结晶固体的标题化合物。mp 275-278℃。LC-MS m/z 488(M+H)+，1.58min(保留时间)。
163c) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.03g，0.06mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入二甲基氨基乙胺(0.026克，0.3mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌过夜。 真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶0.5∶ 0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp(分解)155-158℃。LC-MS m/z 496(M+H)+，1.29min(保留时间)。
实施例164
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物4.5毫克(21％)。LC-MS m/z 583(M+H)+。
实施例165
N-(24-二氟基基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5毫克(23％)。LC-MS m/z 594(M+H)+。
实施例166
3-(8-2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.032g，0.031mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.032克，0.31mmol)。将反应在氩气氛围下 搅拌过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)164-167℃。LC-MS m/z 510(M+H)+，1.31min(保留时间)。
实施例167
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.031g，0.064mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入(2-氨基乙基)(1-甲基乙基)胺(0.032克，0.31mmol)。将反应在氩气氛 围下搅拌十天。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用 CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固 体的标题化合物。mp(分解)136-139℃。LC-MS m/z 510(M+H)+，1.35min(保 留时间)。
实施例168
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.036g，0.074mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入(3-氨基丙基)(1-甲基乙基)胺(0.045克，0.37mmol)。将反应在氩气氛 围下搅拌过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用 CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固 体的标题化合物。mp(分解)153-157℃。LC-MS m/z 524.6(M+H)+，1.31min(保 留时间)。
实施例169
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.033g，0.0678mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入1-甲基哌嗪(0.034克，0.34mmol)。将反应加热至45℃，保持4小时， 而后冷却至室温过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯 化，用CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非 结晶固体的标题化合物。mp(分解)164-168℃。LC-MS m/z 508(M+H)+，1.34 min (保留时间)。
实施例170
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.036g，0.074mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入(3-氨基丙基)(1，1-二甲基乙基)胺(0.045克，0.37mmol)。将反应在氩气 氛围下搅拌2天。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化， 用CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶 固体的标题化合物。mp(分解)166-170℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.38min(保 留时间)。
实施例171
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.03g，0.062mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入(3-氨基丙基)二丁胺(0.058克，0.31mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌24 小时。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp 112-115℃。LC-MS m/z 594.6(M+H)+，1.59min(保留时间)。
实施例172
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.03g，0.062mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入(3-氨基丙基)二乙胺(0.041克，0.31mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌24 小时。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp 133-136℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.34min(保留时间)。
实施例173
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.02g，0.041mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入1-甲基-4-哌啶胺(0.024克，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24 小时，但反应没有完成。将反应加热至45℃，保持24小时，而后冷却至室 温。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶ 0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合 物。mp(分解)205-209℃。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.29min(保留时间)。
实施例174
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.02g，0.041mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入[3-(二甲基氨基)丙基]甲胺(0.024克，0.205mmol)。将反应混合物在室温 下搅拌6天，但反应没有完成。将反应加热至45℃，过夜，而后冷却至室温。 真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶0.5∶ 0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 163-165℃。LC-MS m/z 524.6(M+H)+，1.47min(保留时间)。
实施例175
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.015g，0.031mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.024克，0.155mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌4天。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)189-194℃。LC-MS m/z 562(M+H)+，1.62min(保留时间)。
实施例176
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.015g，0.031mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入1，4′-联哌啶(0.026克，0.155mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天。 真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶0.5∶ 0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp(分解)179-184℃。LC-MS m/z 576(M+H)+，1.54min(保留时间)。
实施例177
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[甲基(苯基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换(sulfoxide displacement)的一般方法制备。通过反相HPLC 分离(10-90％乙腈/水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物5毫克(19％)。 LC-MS m/z 600(M+H)+。
实施例178
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物6.2毫克(28％)。LC-MS m/z 511(M+ H)+。
实施例179
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物8.5毫克(35％)。LC-MS m/z 550(M+ H)+。
实施例180
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氢代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物8.5毫克(35％)。LC-MS m/z 550(M+ H)+。
实施例181
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(2-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.6毫克(22％)。LC-MS m/z 576(M+H)+。
实施例182
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12毫克(46％)。LC-MS m/z 592(M+ H)+。
实施例183
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基}-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物11毫克(44％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例184
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物11.4毫克(42％)。LC-MS m/z 612(M+ H)+。
实施例185
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({[(2S)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9.1毫克(37％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例186
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物11.1毫克(47％)。LC-MS m/z 538(M+ H)+。
实施例187
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12.2毫克(49％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例188
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物13.8毫克(56％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例189
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12.3毫克(50％)。LC-MS m/z 561(M+ H)+。
实施例190
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物3.4毫克(15％)。LC-MS m/z 527(M+ H)+。
实施例191
3-[2-({2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物6.5毫克(25％)。LC-MS m/z 580(M+ H)+。
实施例192
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.1毫克(20％)。LC-MS m/z 579(M+H)+。
实施例193
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-4-吡啶基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物2.6mg(13％)。LC-MS m/z 559(M+H)+。
实施例194
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(苯基氨基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物14毫克(56％)。LC-MS m/z 572(M+ H)+。
实施例195
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9.2毫克(33％)。LC-MS m/z 626(M+ H)+。
实施例196
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物6.1毫克(22％)。LC-MS m/z 626(M+ H)+。
实施例197
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-({2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基}氨 基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12.5毫克(43％)。LC-MS m/z 655(M+ H)+。
实施例198
3-[8-(2 6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-丙基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物3.4毫克(14％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例199
3-[2-(4-丁基-1-哌嗪基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9毫克(35％)。LC-MS m/z 578(M+ H)+。
实施例200
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基}-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离，不用TFA，得 到标题化合物6.7毫克(24％)。LC-MS m/z 626(M+H)+。
实施例201
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(2-丙烯-1-基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离，不用TFA，得到 标题化合物3毫克(14％)。LC-MS m/z 493(M+H)+.
实施例202
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-3-异喹啉基-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、21％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.7毫克(21％)。LC-MS m/z 609(M+H)+。
实施例203
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-9.80％乙腈/水 (含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9.8毫克(36％)。LC-MS m/z 614(M +H)+。
实施例204
3-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物5.5毫克(22％)。LC-MS m/z 566(M+ H)+。
实施例205
N-(4-氰基苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物2.4毫克(11％)。LC-MS m/z 583(M+H)+。
实施例206
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[3-(甲硫基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.6毫克(17％)。LC-MS m/z 604(M+H)+。
实施例207
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(苯基羰基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.2毫克(13％)。LC-MS m/z 662(M+H)+。
实施例208
4-({[3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]羰基}氨基)苯甲酸丁酯
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4毫克(17％)。LC-MS m/z 658(M+H)+。
实施例209
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、9％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物2.3毫克(9％)。LC-MS m/z 704(M+H)+。
实施例210
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(苯氧基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、14％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.2毫克(14％)。LC-MS m/z 650(M+H)+。
实施例211
N-[3-(氨基羰基)苯基]-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨 基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、25％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.5毫克(25％)。LC-MS m/z 601(M+H)+。
实施例212
3-(8-2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-甲基苯 甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、36％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物8毫克(36％)。LC-MS m/z 616(M+H)+。
实施例213
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、35％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物7.1毫克(35％)。LC-MS m/z 571(M+H)+。
实施例214
N-(3-氰基苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、26％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.4毫克(26％)。LC-MS m/z 583(M+H)+。
实施例215
N-(3，5-二氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.6毫克(17％)。LC-MS m/z 594(M+H)+。
实施例216
N-(3-氯苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、23％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5毫克(23％)。LC-MS m/z 592(M+H)+。
实施例217
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、31％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物6.8毫克(31％)。LC-MS m/z 610(M+H)+。
实施例218
N-(4-氯苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、32％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物6.8毫克(32％)。LC-MS m/z 592(M+H)+。
实施例219
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、42％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物9毫克(42％)。LC-MS m/z 601(M+H)+。
实施例220
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、26％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.8毫克(26％)。LC-MS m/z 626(M+H)+。
实施例221
N-(4-乙酰基苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.4毫克(20％)。LC-MS m/z 600(M+H)+。
实施例222
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[3-(苯氧基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、24％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.7毫克(24％)。LC-MS m/z 650(M+H)+。
实施例223
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1H-吲唑-6-基-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、43％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物9.3毫克(43％)。LC-MS m/z 598(M+H)+。
实施例224
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、23％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.3毫克(23％)。LC-MS m/z 629(M+H)+。
实施例225
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4′-氟-3-联苯基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4毫克(17％)。LC-MS m/z 652(M+H)+。
实施例226
N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-乙基] 氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、24％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.5毫克(24％)。LC-MS m/z 637(M+H)+。
实施例227
3-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
227a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向搅拌的过硫酸氢钾制剂(Oxone)(817.96克，1.33摩尔，3eq)在水(2142 毫升，10体积)中的悬浮液中加入悬浮在乙腈(4284ml)中的3-[8-(2，6-二氟苯 基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯 甲酰胺(214.21克，0.443摩尔，1eq)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。 然后过滤混合物，并将残余物顺序地与5％焦亚硫酸钠(2×3000毫升)和水(1 ×300毫升)一起搅拌。然后将源于反应混合物的滤液用水(2142毫升，10体 积)稀释。然后过滤收集形成的固体。然后用水彻底洗涤固体，泵抽吸干燥， 得到标题化合物。LC-MS m/z 516(M+H)+，2.77min(保留时间)。其不用进一 步纯化就可以使用，尽管存在相应的亚砜(大约10％)。
227b)3-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(497毫克，1.0mmol)的二氯甲烷(20毫升) 溶液中加入1，3-丙二胺(0.251毫升，3.0毫升)。将混合物搅拌过夜。浓缩混 合物，并用快速色谱分离，得到标题化合物(395毫克，78％)。LC-MS m/z 510(M+H)+。
227c)3-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(497毫克，1.0mmol)的二氯甲烷(20毫升) 溶液中加入1，3-丙二胺(0.251毫升，3.0毫升)。将混合物搅拌过夜。浓缩混 合物，并用快速色谱进行初始分离，得到标题化合物游离碱(395毫克，78％)。 然后用Gilson HPLC(用0.1％TFA)再纯化，得到标题化合物(129.9毫克)。 LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ0.96(t，J＝7.40Hz，3H)，1.56-1.66(m， 3H)，1.72(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.77(br.s，2H)，3.22(br.s，2H)，3.33(t， J＝7.15Hz，2H)，4.12(br.s，2H)，7.16(t，J＝8.41Hz，2H)，7.44-7.59(m，2H)， 7.73(s，1H)，7.87(d，J＝8.03Hz，1H)。
实施例228
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
228a)5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(275毫克，0.767mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入N，N-二乙 基-1，3-丙二胺(0.181毫升，1.15mmol)和三乙胺(0.215毫升，1.53mmol)。将 混合物搅拌过夜。浓缩混合物，并用Gilson HPLC(含有0.1％TFA)分离，得 到标题化合物(207毫克，64％)。
228b)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2 6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
向5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(207毫克，0.488mmol)的1，4-二_烷(7.5毫升)和水(2.5 毫升)溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酸(0.192克，0.733mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(28.3毫克，0.024mmol) 和碳酸钾(270毫克，1.95mmol)。用微波在150℃加热混合物15分钟，而后 冷却至室温。浓缩混合物，并用HPLC分离，得到标题化合物(66毫克，26％)。 LC-MS m/z 525(M+H)+。
实施例229
N-(8-(2，6-二氟苯基)-4-{2-甲基-5-[(丙氨基)羰基]苯基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-β-丙氨酸
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(100毫克，0.2mmol)的DMF(1毫升)溶液 中加入β-丙氨酸(35.6毫克，0.4mmol)和三乙胺(56.2μl，0.4mmol)。用微波 在100℃加热混合物2小时。用HPLC分离混合物，得到标题化合物(45毫 克，43％)。LC-MS m/z 525(M+H)+。
实施例230
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(乙胺基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺和相应的三氟乙酸盐
230a)3-[2-[(3-氯丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(206毫克，0.4mmol)的DMF(4毫升)溶液 中加入(3-氯丙基)胺盐酸盐(78毫克，0.6mmol)和三乙胺(112μl，0.8mmol)。 用微波在60℃加热混合物2小时。用快速色谱法分离混合物，得到标题化合 物(100毫克，47％)。
230b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(乙胺基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向3-[2-[(3-氯丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(100毫克，0.189mmol)的DMF(2 毫升)溶液中加入乙胺(0.189毫升，2.0 M，在THF中，0.378mmol)和碳酸钾 (0.104克，0.756mmol)。用微波照射在100℃加热混合物大约30分钟。浓缩 混合物，并用Gilson HPLC(用0.1％TFA)分离，得到标题化合物(11毫克， 11％)。LC-MSm/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.02(t，J＝7.30Hz，3H)，1.08(t， J＝6.92Hz，3H)，1.63-1.74(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.34(s，3H)，3.10-3.19(m， 2H)，3.39(t，J＝6.80Hz，4H)，3.43-3.52(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.78(d， J＝15.86Hz，1H)，4.19(d，J＝16.11Hz，1H)，7.13(t，J＝8.31Hz，2H)，7.34-7.48(m， 1H)，7.63(d，J＝7.81Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.99(d，J＝8.06Hz，1H)。
230c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(乙胺基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[2-[(3-氯丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(265毫克，0.50mmol)的DMF(10 毫升)溶液中加入乙胺(1.25毫升，2.0 M，在THF中，2.5mmol)和碳酸钾(0.276 克，2.0mmol)。在50℃加热混合物大约20小时，然后在80℃加热大约4小 时。将混合物用EtOAc(50毫升)稀释，用H2O(30毫升+15毫升×2)和盐水(20 毫升)洗涤。收集有机层，并浓缩。通过快速色谱分离，得到标题化合物(134 毫克，50％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ0.96-1.02(m，6H)， 1.61-1.72(m，2H)，1.85-1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，3.07(q，J＝7.11Hz，2H)， 3.19-3.29(m，3H)，3.33-3.40(m，3H)，3.83(d，1H)，3.90(d，1H)，6.83-6.99(m，3 H)，7.51(d，J＝8.03Hz，1H)，7.69(d，J＝1.76Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.91，1.88Hz，1 H)。
治疗方法
(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、 (VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物，可以用于制备用于预防或治疗人 或其它哺乳动物的任何病症的药物，所述病症是由哺乳动物细胞的过量或不 受调节的细胞因子产生而加重或引起的，这种哺乳动物细胞例如但不局限于 单核细胞和/或巨噬细胞。
对于本文目的，式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 等等，本文中都被称为式(I)的化合物，除非另有说明。
式(I)化合物能够抑制促炎性细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF， 并因此用于治疗。IL-1、IL-6、IL-8和TNF可以感染多种细胞和组织，并且 这些细胞因子，以及其它白细胞衍生的细胞因子，是多种病症和病症的重要 的和决定性的炎性介质。这些促炎性细胞因子的抑制作用有益于控制、降低 和减轻许多这些病症。
相应地，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给 药有效的细胞因子干扰数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物能够抑制可诱导促炎性蛋白质，例如COX-2，也涉及许多其 他名称，例如前列腺素内过氧化合酶-2(PGHS-2)，并因此用于治疗。这些环 加氧酶(CO)路径的促炎性脂类介质，是由可诱导的COX-2酶产生的。因此， 调节COX-2(其可决定着衍生自花生四烯酸的这些产物，例如前列腺素感染 多种细胞和组织)是多种病症和病症的重要和决定性的炎症介体。COX-1的 表达不受式(I)化合物的影响。这种COX-2的选择性抑制作用，可以减轻或 免除与COX-1的抑制相关的致溃疡倾向，由此抑制对细胞保护效果是必要 的前列腺素。因此，抑制这些促炎性介质有益于控制、降低和减轻许多这些 病症。这些炎性介质，尤其是前列腺素，非常显著地涉及疼痛，例如疼痛受 体的敏化，或水肿。因此，疼痛控制的这个方面包括神经肌肉疼痛、头痛、 肿瘤疼痛和关节炎疼痛的治疗。式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过抑制 COX-2酶的合成，在人或其它哺乳动物中用于预防或治疗。
相应地，本发明提供了抑制COX-2合成的方法，其包括给药有效量的 式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明通过抑制COX-2酶的合成也提 供了在人或其它哺乳动物中预防性治疗的方法。
尤其是，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗人或其它哺 乳动物的任何病症，所述病症是因为此种哺乳动物细胞例如但不局限于单核 细胞和/或巨噬细胞的过量或不受调节的IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生而加 重或由其所引起的。
相应地，在另一个方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中IL-1产生 的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-1产生将加重和/或导致疾病。 这些包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脑膜炎、局部缺血性和出血性中风、 神经外伤/封闭性颅脑损伤、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其 它急性或慢性的炎性病症，例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反应、肺结 核、动脉粥样硬化、肌肉变性(muscle degeneration)、多发性硬化、恶病质、 骨吸收、牛皮癣性关节炎、赖特尔综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关 节炎和急性滑膜炎。最近也证明，IL-1活性与糖尿病、胰腺β细胞疾病和阿 尔茨海默氏病有关。
使用CSAID抑制剂化合物来治疗CSBP介导的病症，可以包括但不局 限于神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病(如上所述)，帕金森氏症和多发性 硬化，等等。
在另一方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中TNF产生的方法， 其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，该类疾病 包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关 节炎病症；脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒 性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病、 硅肺、肺结节病，骨吸收疾病例如骨质疏松症、心脏、脑和肾再灌注损伤、 移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、感染导致的发烧和肌痛，例如流行 性感冒、脑感染包括脑炎(包括HIV引起的形式)、脑型疟脑膜炎局部缺血性 (ischemic)和出血性中风、继发于感染或恶性的恶病质、继发于感染或恶性肿 瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、 ARC(AIDS相关的综合征)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、炎症性肠病、节 段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎或胃灼热。
式(I)的化合物也用于治疗病毒感染，其中这种病毒对TNF向上调节敏 感，或体内引起TNF产生。本文要治疗的病毒是由于感染而产生TNF的病 毒，或对抑制敏感的病毒，例如通过式(I)化合物抑制TNF而直接或间接地 减少复制。这种病毒包括但不局限于HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒 (CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒和病毒的疱疹类，例如但不局限于带状疱 疹和单纯性疱疹。相应地，在进一步方面，本发明涉及治疗患有人免疫缺陷 性病毒(HIV)的哺乳动物的方法，其包括给药这种哺乳动物有效的TNF抑制 数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
同样应该认识到，IL-6和IL-8在鼻病毒(HRV)感染期间都可以产生，并 促成与HRV感染相关的普通感冒和哮喘恶化的发病(Turner等人(1998)，Clin. Infec.Dis.，Vol.26，p 840；Teren等人(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Vol. 155，p 1362；Grunberg等人(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol.156，p 609和Zhu等人，J Clin.Invest(1996)，97：421)。同样，体外显示，带有HRV 的肺部上皮细胞的感染导致IL-6和IL-8的产生(Subauste等人J.Clin.Invest. 1995，96：549)。上皮细胞代表HRV感染的初始位点。因此，本发明的另一个 方面是降低与鼻病毒感染相关炎症的治疗方法，不必要直接作用于病毒本 身。
式(I)化合物也可以在需要抑制TNF产生的非人的哺乳动物的兽医学治 疗结合使用。在动物中，治疗性或预防性治疗的TNF介导的疾病，包括例 如上面指明的病症，但尤其是病毒感染。这种病毒的例子包括但不局限于慢 病毒感染，例如马传染性贫血病毒、正亮氨酸关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病 毒或羊慢性进行性肺炎病毒，或反向病毒感染，例如但不局限于猫科的免疫 缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬科的免疫缺陷病毒，或其它逆转录病毒 感染。
式(I)的化合物也可以用于局部治疗或预防局部病症，这种局部病症是由 过量细胞因子产生例如分别由IL-1或TNF介导或加重的，例如关节发炎， 湿疹，牛皮癣及其它炎性皮肤病症，例如晒斑；眼睛发炎病症，包括结膜炎； 胃灼热，疼痛及其它与炎症相关的病症。牙周病也与细胞因子产生有关，包 括局部和系统性牙周病两者。由此，在这种口腔疾病例如牙龈炎和牙周炎中， 使用式(I)化合物来控制与细胞因子产生相关的炎症是本发明的另一个方面。
式(I)的化合物也显示了可以抑制IL-8(白介素-8，NAP)的产生。相应地， 在进一步方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中IL-8的产生的方法，其 包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-8产生涉及加重和/或导致疾 病。这些疾病的特点在于：大量的嗜中性白细胞渗透，例如牛皮癣，炎症性 肠病，哮喘，心脏、脑和肾再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合征，血栓形成和 肾小球肾炎。所有这些疾病与IL-8产生提高有关，IL-8产生造成嗜中性白 细胞进入发炎位点的趋化作用。与其它发炎细胞因子(IL-1，TNF，和IL-6) 对比，IL-8具有促进嗜中性白细胞趋化作用和活性化的独特的性能。因此， 抑制IL-8产生将引起嗜中性白细胞渗透的直接减少。
以足够抑制细胞因子尤其是IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的数量给药式 (I)的化合物，如此就可以将其向下调节至正常水平，或有时至正常水平以下， 以便改善或预防病症。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常水平，例如在本发明 的上下文中，构成：(i)游离(非细胞结合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平 大于或等于1皮克每毫升；(ii)任何细胞相关的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或 (iii)IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA的存在，高于细胞或组织中分别产生的 IL-1、IL-6、IL-8或TNF的基础水平。
式(I)化合物是细胞因子特别是IL-1、IL-6、IL-8和TNF抑制剂的发现， 是基于本文所描述体外试验中通式(I)化合物对于IL-1、IL-8和TNF的产生 所造成的影响。
本文中使用的术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”是指：
a)通过抑制所有细胞包括但不局限于单核细胞或巨噬细胞的细胞因子的 释放，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过量体内水平降低至 正常或正常水平以下；
b)在基因组水平基础上，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF) 的过量体内水平下调至正常或正常水平以下；
c)通过抑制细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的直接合成，以翻译后事 件的形式下调；或
d)在翻译水平基础上，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过 量体内水平下调至正常或正常水平以下。
本文中使用的术语“TNF介导的疾病或病症”是指其中TNF起作用的任 何和所有病症，即可以由TNF自身的产生、也可以由TNF导致其它单核因 子释放，例如但不局限于IL-1、IL-6或IL-8。其中例如IL-1是主要组分、 并且在其产生或作用是在响应TNF中被加剧或促进的病症，将因此被认为 是TNF介导的病症。
本文中使用的术语“细胞因子”是指任何分泌的多肽，其可以影响细胞功 能，并且在免疫、发炎或生血响应中是调节细胞之间相互作用的分子。细胞 因子包括但不局限于单核因子和淋巴因子，与哪些细胞产生它们无关。例如， 单核因子泛指由单核细胞例如巨噬细胞和/或单核白细胞产生和分泌的物质。 然而，许多其它细胞也产生单核因子，例如自然杀伤细胞，成纤维细胞，嗜 碱细胞，嗜中性粒细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓基质细胞，表皮角化 细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子泛指由淋巴细胞产生的物质。细胞因子的例子 包括但不局限于白介素-1(IL-1)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，肿瘤坏死 因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
本文中使用的术语“细胞因子干扰”或“细胞因子抑制数量”是指，当给药 患者来预防或治疗由过量或不受调节的细胞因子产生所加剧或由其所引起 的病症时，其会引起细胞因子体内水平减少至正常或正常水平以下的式(I) 化合物的有效量。
本文使用的在短语“抑制细胞因子，用于治疗HIV感染的人”中涉及的细 胞因子是与下列有关的细胞因子：(a)起始和/或保持T细胞活性和/或活化T 细胞介导的HIV基因表达和/或复制和/或(b)任何细胞因子介导的疾病相关的 问题，例如恶病体质或肌肉变性。
TNF-β(又名淋巴细胞毒素)与TNF-α(又名恶液质素)具有封闭结构的同 源性，由于各自引起相似的生物反应，并与相同细胞受体结合，本发明化合 物同时抑制TNF-α和TNF-β，并因此在本文将它们一起称为“TNF”，除非另 外特别描述。
MAP激酶家族的成员，或者编码的CSBP、p38或RK，已经由几个实 验室独立地进行了鉴别。当通过广谱刺激源例如物理化学应激反应和用脂多 糖或促炎性细胞因子例如白介素-1和肿瘤坏死因子处理时，通过双重磷酸 化，已经在不同细胞系统中观察到这种新蛋白激酶的活化。本发明的细胞因 子生物合成抑制剂，即式(I)的化合物，已经测定其是CSBP/p38/RK激酶 活性的潜在的和选择性的抑制剂。已经发现，一些式I化合物显示了p38激 酶的可逆的时间依赖性抑制，这是由于当化合物用酶或用细胞预培养时，缓 慢结合和/或缓慢分离的动力学，导致IC50值明显提高。这种缓慢的强结合 性能可以促使这种化合物的体外和体内效能增加。
这些抑制剂在测定与发炎反应有关的信号路径中是有帮助的。尤其是， 在巨噬细胞的细胞因子产生中，可以将第一次确定的信号转导途径规定为脂 多糖的作用。除了已经指明的那些疾病之外，也包括治疗中风，神经外伤， 心脏和肾的再灌注损伤，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路移植(CABG)手术， 慢性肾衰竭，血管生成和相关过程，例如肿瘤、血栓形成、肾小球肾炎、糖 尿病和胰腺β细胞，多发性硬化，肌肉变性，湿疹，牛皮癣，晒斑和结膜炎。
随后在许多动物模型中，试验了CSBP抑制剂的抗炎症活性。选择模型 系统，使其相对地对环氧合酶抑制剂不敏感，以便显示细胞因子抑制药剂的 独特活性。在许多这种体内试验中，该抑制剂显示了显著的活性。最显著的 是其在胶原引起的关节炎模型中有效，并且可以在内毒素性休克模型中抑制 TNF产生。在后来的研究中，TNF的血浆水平的降低与存活和免于内毒素性 休克相关的死亡率有相互关系。极为重要的是，该化合物在小鼠胎儿长骨器 官培养系统中，对于抑制骨吸收是有效的。Griswold等人(1988)Arthritis Rheum.31：1406-1412；Badger，等人(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等人 (1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等人(1993).B Ann.N.Y.Acad Sci.696， 149-170。
具有不适当生成血管的组分的慢性疾病是各种眼睛血管再生，例如糖尿 病性视网膜病和黄斑变性。具有过量血管系统或血管系统增殖提高的其它慢 性疾病是肿瘤生长和转移病变、动脉粥样硬化和某些关节炎病症。因此， CSBP激酶抑制剂在阻断这些病症的生成血管组份中具有应用性。
本文中使用的术语“血管系统不适当血管生成的过量或增殖提高”包括 但不局限于其特征为血管瘤和眼睛疾病的那些疾病。
本文中使用的术语“不适当的血管生成”包括但不局限于其特征为伴随 组织增生的泡囊增殖的那些疾病，例如出现肿瘤，转移病变，关节炎和动脉 粥样硬化。
因此，本发明提供了治疗在需要的哺乳动物优选人中CSBP激酶介导疾 病的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐。
为了在治疗中使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，通常按照标准 药学实践将其配制为药物组合物。因此本发明也涉及药物组合物，其包括有 效的、无毒数量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物，可以利用通 常用于药物给药的任何途径来方便地给药，例如口服、局部、胃肠外或吸入。 可以以常规剂型的形式给药式(I)的化合物，常规剂型是按照常规方法、通过 将式(I)化合物与标准药学载体混合来制备的。式(I)的化合物也可以以常规剂 量、与已知的第二治疗活性化合物组合给药。视情况而定，这些方法包括将 组分混合、造粒和挤压或溶解为所需要的制剂。应理解，药学上可接受的载 体或稀释剂的形式和特性是由与其混合的活性组分的量、给药途径及其它众 所周知的变量决定的。载体必须是“可接受的”，其在一定意义上与制剂的其 它组分可配伍，并且对其接受者无害。
所用的药物载体可以例如是固体或液体。典型的固体载体是乳糖、石膏 粉、蔗糖、滑石粉、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。 典型的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油水等等。类似地，载体或稀释剂可 以包括本领域已知的延时物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其 单独或与石蜡混合。
可以使用多种的药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂， 以粉末或小丸的形式放入硬胶囊中，或是片剂或糖淀的形式。固体载体的量 会在很大程度上变化，但优选从约25毫克至约1克。当使用液体载体时， 制剂可以是糖浆、乳状液、软胶囊、无菌可注射液体例如针剂或非水液体悬 浮液的形式。
可以局部给药式(I)的化合物，其是非系统给药。这包括将式(I)化合物外 部应用至表皮或口腔处，并且可以将这种化合物滴入耳朵、眼睛和鼻子中， 这样化合物就不会显著地进入血液中。相反，系统给药是指口服、静脉内、 腹膜内和肌内给药。
适合于局部给药的制剂包括适合于通过皮肤渗入到炎症部位的液体或 半液体制剂，例如涂沫剂、洗剂、乳膏、油膏或软膏，和适合于给药到眼睛、 耳朵或鼻子中的滴剂。用于局部给药的活性组分可以包括从0.001％到10％w /w，例如从1％到2％重量的制剂。然而，其可以包括最多10％w/w，但优 选包括小于5％w/w，更优选从0.1％到1％w/w的制剂。
按照本发明的洗剂包括适合于应用到皮肤或眼睛中的那些洗剂。洗眼剂 可以包括无菌水溶液，任选含有杀菌剂，并且可以利用与滴剂相似的那些方 法制备。应用到皮肤上的洗剂或涂沫剂也可以包括促进干燥和冷却皮肤的药 剂，例如醇或丙酮，和/或增湿剂例如丙三醇或油例如蓖麻油或花生油。
按照本发明的乳膏、油膏或软膏是供外用的活性组分的半固体制剂。它 们可以如下制备：将细碎或粉未状活性组分单独或在含水或非水液体的溶液 或悬浮液中，借助于合适的装置，与油性的或非油性的基质混合。基质可以 包括烃例如硬的、软的或液体石蜡、丙三醇、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然油 例如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬 脂酸，或油酸以及醇例如丙二醇或大粒凝胶。制剂可以引入任何合适的表面 活性剂，例如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂，例如脱水山梨醇酯或 其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂例如天然树胶，纤维素衍生物或无机 物质例如硅胶，及其它组分例如羊毛脂。
按照本发明的滴剂可以包括无菌含水或油性溶液或悬浮液，并可以如下 制备：将活性组分溶解在合适的灭菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适 防腐剂的水溶液中，并且优选包括表面活性剂。然后可以将得到的溶液过滤 澄清，转入合适的容器中，然后将容器密封并通过热压釜或保持在98-100℃ 上进行消毒半小时。或者，可以通过过滤来消毒溶液，并利用无菌技术转入 容器中。包含在滴剂中的合适灭菌剂和杀真菌剂的例子是硝酸苯汞或乙酸盐 (0.002％)，苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于油性溶液的制剂的合 适溶剂包括丙三醇、稀醇和丙二醇。
式(I)化合物可以胃肠外给药，即静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻 内给药、直肠内给药、阴道内给药或腹膜内给药。肠胃外给药中的皮下和肌 肉内的形式通常是优选的。用于这种给药的合适剂型可以利用传统方法制 备。式(I)化合物也可以吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入的方式给药。用于 这种给药的合适剂型例如气雾剂或定量吸入剂可以利用传统方法制备。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药剂是通过口腔吸入或鼻内给药 的方式递送的。用于这种给药的合适剂型例如气雾剂或定量吸入剂可以利用 传统方法制备。
对于吸入给药，化合物可以借助于合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷例如四氟乙烷或七氟丙烷、二氧化碳或其 它合适的气体，由加压包装物或喷雾器以气溶胶喷射给药的形式递送。在加 压气雾剂的情况下，可以通过一种递送计量的量的阀门来确定剂量单位。用 于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，可以将其配制成含有本发明化 合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于吸入法局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于例如明胶或发 泡剂例如叠层铝箔的胶囊和药筒中，用于吸入或吹入。粉末混合制剂通常含 有吸入用的本发明化合物与合适粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂)例如单、二或 多糖类(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。
每个胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg之间的式(I)化合物，任选与其 它治疗活性组分组合。或者，本发明化合物不用赋形剂就可以提供。
合适地，包装/药物分配器是选自下列的类型：储存式干粉吸入器(RDPI)， 多剂量干粉吸入器(MDPI)和定量喷雾吸入器(MDI)。
储存式干粉吸入器(RDPI)，其是指具有储存器形式包装的吸入器，适合 于包含多重(未计量的剂量)干粉形式药物，并且包括从储存器至递送位置的 可计量药物剂量的方式。计量的意思可以例如包括计量杯，杯子从可以将储 存器中的药物充满杯子的第一个位置移动到计量的药物剂量对患者吸入适 宜的第二个位置。
多剂量干粉吸入器(MDPI)，其是指适合于分配干粉形式药物的吸入器， 其中药物包含在含有(或相反，携带)多重限定剂量(或其部分)药物的多重剂 量包装之内。在优选的方面，载体具有薄膜包装形式，但它还可以例如包括 基于胶囊的包装形式或一种载体，其中药物已经通过任何合适的方法施加到 这种载体上，合适的方法包括刻印、涂刷和真空吸收。
在递送多重剂量的情况下，制剂可以预先计量(例如按照Diskus中的形 式，参见GB 2242134，US专利Nos.6,632,666，5,860,419，5,873,360和 5,590,645或Diskhaler，参见GB 2178965，2129691和2169265，US专利No.s 4,778,054，4,811,731，5,035,237，在此将其公开内容引入作为参考)或使用中 计量(例如按照Turbuhaler中的形式，参见EP 69715或，用US专利号6,321,747 中描述的装置，其公开内容引入本文作为参考)。单元剂量装置的例子是 Rotahaler(参见GB 2064336和US专利号4,353,656，其公开内容引入本文作 为参考)。
Diskus吸入装置包括由具有许多凹穴的基片形成的细长板条(凹穴沿着 其长度配置)和将其密封的盖片，但可以剥落密封，以限定许多容器，每个 容器具有含有式(I)或(Ia)化合物的吸入制剂，优选与乳糖混合。优选地，板 条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部 分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕工具相连接。也优选，在基质和 盖片之间的真空密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端 以轴向方式从基片上剥离。
在一方面，多剂量包装是包括贮存干粉形式药物的多泡罩的泡罩包装。 通常以便于药物从中释放的规则方式布置泡罩。
在一方面，多剂量泡罩包装包括以通常环形方式、在盘状形式泡罩包装 上布置的多重泡罩。在另一个方面，多剂量泡罩包装是细长的形式，例如包 括条状或带状。
在一方面，多剂量泡罩包装定义为彼此固定的可剥离两个部分。US专 利号5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了这种一般类型的药物包装。在 这个方面，该装置通常配有开口部位，其包括用于剥离成员的剥离工具，以 接近各个药物剂量。合适地，该装置适合于其中剥离元件是细长片材(其可 以限定许多沿着其长度配置的药物容器)的使用形式，该装置装备有标引工 具，用于按顺序标引各个容器。更优选地，该装置适合于其中一个片材是具 有许多凹穴的基片、其它片材是盖片、各个凹穴和盖片的相邻部分限定相应 的一个容器的使用形式，该装置包括用于移开在开口部位相隔的盖片和基片 的驱动设备。
定量喷雾吸入器(MDI)是指适合于分配气溶胶形式药物的药物分配器， 其中药物包含在气溶胶容器中，该容器适合于含有基于推进剂的气溶胶药物 制剂。气溶胶容器典型地配有计量阀，例如滑阀，用于将气溶胶形式药物制 剂释放给患者。通常将喷雾剂瓶设计成能够借助阀通过每次启动递送预定剂 量的药物，该阀可以通过在容器保持固定时按下阀门或通过阀门保持固定时 按下容器来打开。
如果药物容器是气溶胶容器，阀门典型地包括：阀体(具有入口，药物 气雾剂可以通过其进入所述阀体)，出口(气溶胶可以通过其脱离阀体)，和打 开/封闭装置(利用其可以控制通过所述出口的气流)。
阀门可以是滑阀，其中打开/封闭装置包括密封环和密封环可接触的、具 有分配路径的阀杆，阀杆可在阀门-接近于阀门处-开口位置之内滑动，其中 阀体内部通过分配路径与阀体外部相联系。
典型地，阀门是计量阀。计量体积典型地从10到100μl，例如25μl，50μl 或63μl。合适地，阀体限定用于计量药物制剂量的计量室和打开/封闭装置， 利用打开/封闭装置可控制通过入口到流量计室的气流。优选地，阀体具有通 过第二入口与计量室联系的样品室，所述入口借助于打开/封闭装置是可控制 的，由此可以调节药物制剂进入计量室内的气流。
阀门也可以包括具有室和延伸进室内的阀杆的‘自由流动气溶胶阀门’， 并且可以相对于室在分配和非分配位置之间移动。阀杆具有一定构造，室具 有内部配置，如此就可以在其中限定计量体积，并且在非分配和分配位置之 间移动期间，阀杆可以顺序地：(i)使自由流动的气雾剂进入室内，(ii)在阀杆 的外表面和室的内表面之间限定加压气雾剂的计量体积，和(iii)在室内移动 封闭计量体积，不会减少封闭计量体积的量，直到计量体积与出口路径连接 为止，由此分配加压气雾剂的计量体积。这种类型的阀门描述在U.S.专利号 5,772,085中。另外，鼻内递送本化合物是有效的。
为了配制有效的药学鼻用组合物，必须将药物容易地递送到鼻腔(靶组 织)的所有部分，在鼻腔中完成其药理学功能。另外，药物应该保持与靶组 织接触相对长的时间。要使药物保持与靶组织接触时间长，该药物必须能够 抵抗鼻部通道中起到从鼻子中除去微粒作用的那些压力。称为‘纤毛廓清率’ 的这种压力被认为其以快速方式从鼻子中除去微粒是非常有效的，例如在从 微粒进入鼻子时的10-30分钟之内。
鼻用组合物的其它所需要的特征是其不能含有引起使用者不适的组分、 其具有令人满意的稳定性和贮存性能、并且其不包含认为对环境不利的组分 例如臭氧消耗剂。
当给药鼻子时，本发明制剂对于患者的合适给药方式是鼻腔清洁之后深 深地吸入。在吸入期间，将制剂施加到一个鼻孔，同时人工挤压另一个鼻孔， 然后对另一个鼻孔重复这种过程。
在一个实施方案中，将本发明制剂使用到鼻部通道的方法是使用预压缩 泵。最优选地，预压缩泵是Valois SA制造的VP7型。因为它可以保证制剂 在施加足够压力之前不释放，因此这种泵是有利的。另外，可以使用较小的 剂量。预压缩泵的另一个优点是可以确保喷雾剂的雾化，这样在达到有效雾 化喷雾剂的阈压力之前不会释放制剂。典型地，可以与能够保持10-50ml制 剂的瓶一起使用VP7型。每次喷雾将典型地递送50-100μl的该种制剂，因 此，VP7型能够提供至少100个计量剂量。
用于通过吸入法局部递送到肺的喷雾剂组合物，可以例如将其配制为水 溶液或悬浮液或由加压包装递送的气溶胶，例如借助于合适液化推进剂的定 量吸入器。适合于吸入法的气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常含 有式(I)的化合物，任选与其它治疗活性组分组合，以及合适的推进剂，例如 氟烃类或含氢的氯氟烃类或其混合物，尤其是氢化氟代烷，例如二氯二氟甲 烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七 氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。气 溶胶组合物可以不含赋形剂，或可以任选含有本领域众所周知的其它制剂赋 形剂，例如表面活性物质，例如油酸或卵磷脂和共溶剂，例如乙醇。加压制 剂通常容纳在靠近阀门(例如计量阀)小罐(例如铝罐)中，并固定到配有端头 的启动器上。
希望通过吸入法给药的药物具有可控制的粒径。吸入支气管系统中的最 佳粒径通常是1-10μm，优选2-5μm。通常当吸入达到小呼吸道时，具有超 过20μm大小的微粒就太大了。为了达到这些微粒尺寸，可以将制备的活性 组分微粒通过常规方法例如微粉化来减小尺寸。可以通过空气分级或筛选来 分离出所需要的级分。合适地，微粒是结晶形式。通常，当使用赋形剂例如 乳糖时，赋形剂的粒径将远远大于所吸入的本发明范围内的药物。当赋形剂 是乳糖时，典型地以碾压乳糖的形式提供，其中至多85％的乳糖微粒具有 60-90μm的MMD，至少15％具有小于15μm的MMD。
鼻内喷雾剂可以与含水或非水赋形剂外加试剂例如增稠剂、调节pH值 的缓冲盐或酸或碱、等渗性调节试剂或抗氧化剂一起配制。
通过雾化吸入的溶液可以用含水赋形剂外加试剂例如酸或碱、缓冲盐、 等渗性调节试剂或抗微生物试剂配制。可以通过过滤或在高压釜中加热来将 它们消毒，或以非无菌产品的形式提供。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法，日口服给药方案优选从大 约0.05至大约80毫克/千克总体重，优选从大约0.1至30毫克/千克，更优 选从大约0.5毫克至15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药(administered in one or more daily doses)。日肠胃外计量方案从大约0.1至大约80毫克/千 克总体重，优选从大约0.2至大约30毫克/千克，且更优选从大约0.5毫克至 15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药。日局部计量方案优选从0.01毫 克至150毫克，每天给药一至四次。日吸入计量方案从每天大约0.05微克/ 千克至大约1毫克/千克，更优选从大约0.2微克/千克至大约20微克/千克， 将日剂量分一次或多次给药。本领域技术人员也会认识到，可以通过所治疗 病症的性质和程度、给药途径和部位、和所治疗的具体患者，确定式(I)化合 物或其药学上可接受的盐的单一剂量的最佳数量和间隔，并且这种最佳条件 可以通过传统方法测定。本领域技术人员也会理解，最佳治疗剂量(course of treatment)，即每天给药(确定的天数)式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂 量数，可以使用治疗测定试验的常规疗程、由本领域技术人员确定。
式(I)的新化合物也可以与需要抑制CSBP/p38或细胞因子抑制或产生 的非人哺乳动物的兽医学治疗结合使用。尤其是，在动物中治疗性或预防性 治疗CSBP/p38介导的疾病，包括例如本文在治疗方法部分中指明的那些病 症，尤其是病毒感染。此种病毒的例子包括但不局限于慢病毒感染，例如马 传染性贫血病毒、正亮氨酸关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或羊慢性进行性 肺炎病毒、或反向病毒感染，例如但不局限于猫科的免疫缺陷病毒(FIV)、牛 免疫缺陷病毒或犬科的免疫缺陷病毒，或其它逆转录病毒感染。
本发明的另一个方面是在需要的人中治疗普通感冒或由人鼻病毒 (HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体 病毒或腺病毒所引起呼吸性病毒感染的方法，该方法包括给药所述人有效量 的CBSP/p38抑制剂。
本发明的另一个方面是治疗、包括预防在需要的人中流行性感冒引起的 肺炎的方法，该方法包括给药所述人有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明也涉及使用CSBP/p38激酶抑制剂来治疗、包括预防与人鼻病毒 (HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体 病毒或腺病毒的病毒感染相关的炎症。
尤其是，本发明涉及人中的病毒感染的治疗，病毒感染由人鼻病毒 (HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体 病毒或腺病毒所引起。尤其是本发明涉及使哮喘(由该种感染引起)、慢性支 气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎加剧的呼吸道病毒感染。尽管抑 制IL-8或其它细胞因子可以有利于治疗鼻病毒是已知的，但认为使用p38 激酶抑制剂来治疗可导致普通感冒的HRV或其它呼吸性病毒感染是新的。
应当注意到，本文中治疗的呼吸性病毒感染也可以与继发性细菌感染 (secondary bacterial infection)例如中耳炎、鼻窦炎或肺炎有关。
用于本文中的治疗，可以包括用于对这种感染敏感的治疗组的预防。它 也可以包括可以提高治疗学结果的患者的症状减小、症状改善、严重度降低、 发病率降低、或任何其它方面的变化。
应当注意到，本文中的治疗不涉及病毒生物体本身的消除或治疗，但涉 及可加剧其它疾病或病症例如哮喘(由该种感染引起)、慢性支气管炎、慢性 阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎的呼吸性病毒感染的治疗。
应该理解，除了上述组分之外，本发明的制剂还可以包括本领域的其它 常规试剂，考虑到所述制剂的类型，例如适合于口服的那些制剂，可以包括 调味剂，或用于吸入法的那些制剂，可以包括载体，例如乳糖。
按照本发明的化合物和药物制剂，可以与一种或多种其它治疗剂组合使 用或包括一种或多种其它治疗剂，例如选自消炎药，抗胆碱能药(尤其是M1， M2，M1/M2或M3受体拮抗剂)，β2-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗 生素，抗病毒剂)，或抗组胺药。因此在进一步方面，本发明提供了一种组 合药物，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功 能衍生物、以及一种或多种其它治疗活性剂，例如选自消炎(例如皮质甾类 或NSAID)，抗胆碱能药，β2-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗生素或 抗病毒剂)，或抗组胺药。本发明的一个方面是组合药物，其包括式(I)的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物、以及皮质甾类 和/或抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂。优选的组合药物是包括一种或两种其 它治疗剂的那些组合药物。
本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺 盐或酸加成盐形式)、或前体药物、或酯(例如低级烷基酯)、或溶剂合物(例 如水合物)形式的其它治疗组分，以使治疗学组分的活性和/或稳定性和/或 物理性质(例如溶解能力)最佳。同样很清楚如果合适的话，可以使用光学纯 形式的治疗性组分。
本发明的一种合适的组合药物包括本发明化合物以及β2-肾上腺素受体 激动剂。
β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括沙美特罗(其可以是消旋体或单一对 映体，例如R-对映体)，沙丁胺醇，福莫特罗，沙甲胺醇，非诺特罗或特步 他林和其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐，沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱，或福 莫特罗的富马酸盐。长效β2-肾上腺素受体激动剂是优选的，特别是在24小 时内具有治疗效果的那些，例如沙美特罗或福莫特罗。
合适的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括描述在下列文献中的那些： WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、 WO 03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、 WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160， 将其公开内容引入本文中作为参考。
优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂是：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧 基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧 基}丙基)苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙 基}-2-(羟基甲基)苯酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙 基}-2-(羟甲基)酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基] 乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(foramide)，和
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基 -2(1H)-喹啉酮(quinolinon)-5-基)乙胺。
合适的消炎药包括皮质甾类。可以与本发明化合物组合的合适皮质甾类 是口服和吸入的那些皮质甾类、和具有抗炎症活性的其前体药物。例子包括 甲泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃 基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲 基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-1 7α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲 基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲 基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基) 氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或 17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安奈德、 罗氟奈德、环索奈德、(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β，21-二羟基- 孕甾(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮)、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。 优选的皮质甾类包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4- 甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯 和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾 -1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯、更优选6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基) 氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯。
具有糖皮质激素激动作用的、对于转移活化(transactivation)可以具有选 择性转移抑制(transrepression)、并且可以用于组合治疗的非甾族化合物包括 下列专利中所包括的那些：WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、 WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、 WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、 WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、 WO03/08277。
合适的消炎药包括非甾族的抗炎症药物(NSAID’s)。
合适的NSAID’s包括色甘酸钠、萘多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 (例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白细胞三烯拮 抗剂、白细胞三烯合成抑制剂(例如，孟鲁司特)、iNOS抑制剂、纤溶酶和弹 性酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷2a 激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细 胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。合适的其它β2-肾上腺素受体激动 剂包括沙美特罗(例如，昔萘酸盐形式)、沙丁胺醇(例如，硫酸盐或游离碱形 式)、福莫特罗(例如，富马酸盐形式)、非诺特罗或特步他林和其盐。iNOS(可 诱导的氧化氮合酶抑制剂)优选用于口服。合适的iNOS抑制剂包括公开在下 列文献中的那些：WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534 和WO99/62875。合适的CCR3抑制剂包括公开在WO02/26722中的那些。
本发明的另一个实施方案是式(I)或(Ia)化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑 制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂组合药物的用途。用于本发明该方面的 PDE4特定抑制剂可以是抑制PDE4酶是已知的任何化合物，或发现其可充 当PDE4抑制剂的化合物，并且其只能是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族 以及PDE4的其它成员的化合物。通常，优选使用具有大约0.1或更大IC50 值比例的PDE4抑制剂，该比例是用高亲合性结合咯利普兰(Rolipram)的 PDE4催化形式的IC50值除以低亲合性结合咯利普兰的该形式的IC50值。对 于该公开的目的，将低亲合性结合R和S咯利普兰的cAMP催化部位命名 为“低亲合性”结合位点(LPDE)，将高亲合性结合咯利普兰的该催化部位的其 它形式命名为“高亲合性”结合位点(HPDE 4)。术语“HPDE4”不应该与用于表 示人PDE4的术语“hPDE4”相混淆。
确定IC50值比例的方法在US专利5,998,428中列出，本文引入其全部 作为参考，如本文所列出。参见PCT申请WO 00/51599用于所述试验的其 它说明。在一个实施方案中，用于本发明的PDE4抑制剂是具有有益治疗比 的那些化合物，即优先抑制cAMP催化活性(其中酶是低亲合性结合咯利普 兰的形式)的化合物，由此降低显然与抑制高亲合性结合咯利普兰的该形式 有联系的副作用。另一种陈述方法是，化合物具有大约0.1或更大的IC50值 比例，该比例是用高亲合性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50值除以低 亲合性结合咯利普兰的该形式的IC50值。
该标准的进一步的明确表达是，其中PDE4抑制剂具有大约0.1或更大 的IC50值比例；所述比例是：1nM[3H]R-咯利普兰与高亲合性结合咯利普兰 的PDE4形式的竞争性结合的IC50值，与抑制使用1μM[3H]-cAMP作为基质 的、低亲合性结合咯利普兰的PDE4催化活性形式的IC50值的比例。
合适的PDE化合物是顺式4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己 烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1- 酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]；这些是 优先与低亲合性结合位点结合的化合物的例子，其具有0.1或更大的IC50值 比例。
感兴趣的其它化合物包括：1996年9月3日颁发的U.S.专利5,552,438 中列出的化合物；本文将该专利和化合物全部引入作为参考。公开在U.S. 专利5,552,438中的特别感兴趣的化合物是顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4- 甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(又称为cilomalast)和其盐、酯、前体药物或物理 形式；源于elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.等人15th EFMC Int.Symp. Med.Chem.(Sept 6-10，Edinburgh)1 998，Abst.P.98；CAS参考编号 247584020-9)；9-苄基腺嘌呤衍生物，称为NCS-613(INSERM)；源于 Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；称为CI-1018(PD-168787)的苯并 二氮杂_PDE4抑制剂，是Pfizer所有；由Kyowa Hakko在WO99/16766 中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；源于Kyowa Hakko的K-34；源于Napp 的V-11294A(Landells，L.J.等人Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS参考编 号162401-32-3)和源于Byk-Gulden的pthalazinone(WO99/47505，其公开内 容引入本文中作为参考)；普马芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙 基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，其已经由Byk-Gulden(现在 的Altana)制备和公开；由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；源于Vernalis 的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等人J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)，和T2585。其它合适的PDE-4和混合PDE3/PDE4 抑制剂包括列于WO01/13953中的那些，在此引入其公开内容作为参考。
合适的抗胆碱能药是充当毒蝇碱性受体拮抗剂的那些化合物，尤其是作 为M1和M2受体拮抗剂的那些化合物。典型的化合物包括颠茄植物的生物 碱，例如阿托品，东莨菪碱，后马托品，莨菪碱；这些化合物通常以叔胺盐 的形式给药。这些药物，尤其是盐形式，容易得自于许多商业来源，或可以 制备，或由文献数据制备，即：
阿托品-CAS-51-55-8或CAS-51-48-1(无水形式)，硫酸阿托品 -CAS-5908-99-6；阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或其HCl盐-CAS-4574-60-1 和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0；后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐 -CAS-51-56-9，甲基溴盐-CAS-80-49-9；莨菪碱(d，1)-CAS-101-31-5，氢溴酸 盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1；和东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴 酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴盐-CAS-155-41-9。
用于本文中的合适抗胆碱能药包括但不局限于异丙托品(例如溴化物形 式)，销售名称溴化异丙阿托品，氧托品(oxitropium)(例如溴化物形式)和噻托 品(例如溴化物形式)(CAS-139404-48-1)。同样使人感兴趣的是：溴甲胺太林 (CAS-53-46-3)，溴丙胺太林(CAS-50-34-9)，甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)，克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)，甘罗溴胺(copyrrolate) (Robinul)，异丙碘胺(CAS-71-81-8)，溴美喷酯(U.S.专利2,918,408)，氯化三 乙己苯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)，和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。 参见盐酸环戊通(CAS-5870-29-1)，托比卡胺(CAS-1508-75-4)，盐酸苯海索 (CAS-144-11-6)，哌仑西平(CAS-29868-97-1)，替仑西平(CAS-80880-90-9)， AF-DX 116，或美索曲明，和公开在WO 01/04118中的化合物，本文引入 其公开内容作为参考。
其它合适的抗胆碱能药包括式(XXI)的化合物，其公开在US专利申请 60/487981中：
其中与托烷环连接的烷基链的择优取向是内向；
R31和R32独立地选自：优选从1至6个碳原子的直链或支链低级烷基， 具有从5至6个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的环烷基-烷基，2- 噻吩基，2-吡啶基，苯基，被未超过4个碳原子的烷基取代的苯基，和被未 超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基；
X-表示与N原子的正电荷相关的阴离子。
X-可为但不局限于氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，苯磺酸根，和甲 苯磺酸根。
合适地，所述包括下列例子：
(3-内)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_二环[3.2.1]辛烷溴 化物；
(3-内)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯 磺酸盐；
(3-内)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮_二环[3.2.1]辛烷 溴化物；和/或
(3-内)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮_二环[3.2.1]辛烷 溴化物。
更合适的抗胆碱能药包括式(XXII)或(XXIII)的化合物，其公开在US专 利申请60/511009中：
其中：
所示的H原子在外向；
R41表示与N原子的正电荷相关的阴离子，R41可以是但不局限于氯离子， 溴离子，碘离子，硫酸根，苯磺酸根和甲苯磺酸根；
R42和R43独立地选自直链或支链低级烷基(优选具有从1至6个碳原子)、 环烷基(具有从5至6个碳原子)、环烷基-烷基(具有6至10个碳原子)、杂环 烷基(具有5至6个碳原子)和N或O作为杂原子、杂环烷基-烷基(具有6至 10个碳原子)和N或O作为杂原子、芳基、任选取代的芳基、杂芳基、和任 选取代的杂芳基；
R44选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基 (C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基，芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基- 芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、 -CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、 -CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、 -CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)；
R45选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂 环烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基；
R46选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基 (C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基，芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基- 芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷 基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基- 芳基，和(C1-C6)烷基-杂芳基。
包括的代表性例子是：
(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1] 辛烷碘化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷碘化 物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷溴化 物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷 碘化物；
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]- 脲；
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]- 脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰 胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛 烷碘化物；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰 胺；
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰 胺；和/或
(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮_- 二环[3.2.1]辛烷溴化物。
用于本发明中的优选化合物包括：
(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1] 辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷碘化 物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷溴化 物；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷 碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛 烷碘化物；和/或
(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮 _-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
合适的抗组胺药(也称为H1-受体拮抗剂)包括许多已知拮抗剂中的任何 一种或多种，其可以抑制H1-受体，并且对于人使用是安全的。所有的都是 组胺与H1-受体相互作用的可逆性的、竞争性的抑制剂。大部分这些抑制剂 主要是第一代拮抗剂，具有核心结构，其可以由下式表示：
这种通式结构代表通常适宜的三种类型抗组胺药：乙醇胺，乙二胺和烷 基胺。此外，其它第一代抗组胺药包括可以以基于哌嗪(piperizine)和吩噻嗪 形式为特性的那些。第二代拮抗剂，其是非镇静作用拮抗剂，在它们保持核 心亚乙基(烷基胺)或模拟叔胺基团方面与哌嗪或哌啶具有相似的结构-活性 关系。典型的拮抗剂如下：
乙醇胺：马来酸氯苯吡醇胺，富马酸氯苯苄咯，二苯羟基胺盐酸盐，和 茶苯海明。
乙二胺：马来酸美吡拉敏(pyrilamine amleate)，曲吡那敏HCl，和柠檬酸 曲吡那敏。
烷基胺：氯苯吡胺和其盐，例如马来酸盐，和阿伐斯汀。
哌嗪：羟嗪HCl，双羟萘酸羟嗪，赛克力嗪HCl，乳酸赛克力嗪，美克 洛嗪HCl，和西替利嗪HCl。
哌啶：阿司咪唑，左卡巴斯汀HCl，氯雷他定或其去羰乙氧基类似物， 和特非那定和非索非那定盐酸盐，或其它药学上可接受的盐。
盐酸氮_斯汀是又一个H1受体拮抗剂，其可以与PDE4抑制剂组合使用。
可以方便地提供上面提及的组合药物，用于药学制剂形式，并因此药学 制剂包括如上所述组合药物以及生理学可接受的稀释剂或载体，这代表了本 发明的另一方面。
可以以单独或组合药学制剂形式顺序或同时给药这种组合药物的各个 化合物。本领域技术人员很容易理解已知治疗剂的合适剂量。
现在参考下列生物学实施例描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的， 不应该将其理解为限制本发明的范围。
生物学实施例
可以由下列体外试验测定本发明化合物的细胞因子抑制作用：
对于白介素-1(IL-1β)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNFα)的试验在 本领域为大家所熟知，并且可见于许多出版物和专利中。用于本文中的代表 性的合适试验描述在Adams等人的US 5,593,992中，引入其全部公开内容 作为参考。
应该认识到，对于本文描述的式(I)或(Ia)等具体化合物，本文中的相应 试验可以进行多次。在这些试验中报道的活性测定是基于这些数值的平均值 或中间值。
白介素-1(IL-1)
按照Colotta等人J Immunol，132，936(1984)的方法，或其它合适的方法 例如使用MACS CD14+珠的正选择，将志愿者供体的新鲜血液制品或从血库 的血沉棕黄层(butty coat)中的人外周血液单核细胞分离并纯化。将这些单核 细胞(1x106)涂覆(plate)在24、48、96或384孔板中，浓度1-2百万/毫升每孔。 使细胞粘附2小时，而后可以通过轻柔冲洗来除去非粘附细胞。然后将试验 化合物加入到细胞中，保持1小时，而后加入脂多糖(50-200ng/ml)，并将 该培养物在37℃额外培养24小时。在此阶段的最后，除去培养物上清液， 并除去细胞和所有的残骸。然后利用酶联免疫测定法(ELISA)或其它基于抗 体的方法测定无细胞的上清液中的IL-1β水平。
体内TNF试验：
(1)Griswold等人Drugs Under Exp.and Clinical Res.，XIX(6)， 243-248(1993)；或
(2)Boehm，等人Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937(1996)，将 其全部公开内容引入本文中作为参考。
在小鼠和大鼠中LPS-诱导TNFα产生
为了评价啮齿类中LPS引起的TNFα产生的体内抑制，将小鼠或大鼠用 LPS注射。
小鼠法
将来自Charles River Laboratories的雄性Balb/c小鼠用化合物或载体预 先处理(30分钟)。预先处理30分钟之后，以25微克/小鼠，腹膜内给药小鼠 含LPS(脂多糖，源于Esherichia coli Serotype 055-B5，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)的25μl磷酸盐缓冲盐水(pH值7.0)。两个小时后，通过吸入CO2 杀死小鼠，通过放血至肝素化的血液接收管中来收集血样，并在冰上存储。 将血样离心，收集血浆，并在-20℃下存储，直到利用ELISA测定TNFα为 止。
大鼠法
将来自Charles River Laboratories的雄性Lewis大鼠用化合物或载体预先 处理不同的时间。确定预先处理时间之后，腹膜内给药大鼠3.0毫克/千克的 LPS(脂多糖，源于Esherichia coli Serotype 055-B5，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)。通过吸入CO2杀死大鼠，并在注射LPS之后90分钟，通过心 脏穿刺，从每只大鼠收集肝素化全血。将血样离心，收集血浆，通过ELISA 分析TNFα水平。
ELISA方法
如下测定TNFα水平：使用夹心ELISA，Olivera等人，Circ.Shock，37， 301-306，(1992)，本文引入其全部公开内容作为参考，使用仓鼠抗鼠TNFα 单克隆抗体(Genzyme，Boston，MA)作为捕获性抗体，兔抗鼠TNFα多克隆 抗体(Genzyme)作为第二抗体。为了检测，加入过氧化物酶-偶联的山羊抗兔 抗体(Pierce，Rockford，IL)，而后加入过氧化物酶的基质(1mg/ml邻苯二 胺，含有1％过氧化脲)。由重组的鼠科TNFα(Genzyme)产生的标准曲线计算 每个动物的血浆样品中的TNFα水平。
在人全血中LPS-刺激的细胞因子产生
试验：以10X浓度制备试验化合物浓缩物，以1μL/mL的浓度制备 LPS(最终浓度50ng/ml LPS)，并加入50μL体积至1.5mL微量离心管中。 从健康志愿者处获得肝素化人全血，并分配到含有0.2-0.4毫升体积的化合 物和LPS的微量离心管或多孔板中，将试管在37℃培养。在一些研究中， 将化合物用血液培养至多30分钟，而后加入LPS。培养4小时之后，将试 管或板离心，除去细胞，取出血浆，并在-80℃冷冻。
细胞因子测定：使用标准化ELISA或相似技术定量IL-Iβ和/或TNFα。 由合适细胞因子的标准曲线确定IL-1β或TNFα的浓度，通过线性回归分析 计算试验化合物的IC50值(抑制50％LPS刺激的细胞因子产生的浓度)。
结果
在这个试验中，如果化合物显示小于10μM直至大约小于0.0001μM的 IC50值，认为其具有活性。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发 现它们具有活性：7(c)、8(c)、9、10(e)、11、13、14、17、18、23(c)和(e)、 24、26、28、29(c)、53、5 8、69-72、74-76、78、91、115、118(c)、119、121、 123、124、126、127、130、131、133、136-140、142、144、146、163(a)和 (c)、165-167、169-176、180-181、184、192、205、206、211、213-219、和 223、224。
在这个试验中，实施例66-68、73、117、128-129、141、143、161、162、 163(b)和226的化合物显示了大于1.0μM的IC50值。在这个试验中实施例111(c) 经多次试验得到了从0.040μM的IC50值至大于0.1μM的IC50值范围内的数据。 尽管发现这些化合物可以抑制1μM TNF-α的50％以上，但在用增加的浓度再 试验时，其中的一些化合物预计将达到50％抑制。
CSBP/p38激酶试验：
该试验测定了CSBP/p38催化的32P转移，32P从[a-32P]ATP转移至具 有下列序列的表皮生长因子受体(EGFR)所衍生肽(T669)苏氨酸残基中的转 移：KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661-681)。(参见Gallagher等人 ″Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles： Inhibition of CSBP Kinase″，BioOrganic&Medicinal Chemistry，1997，5， 49-64)。
将反应物装在圆底96孔板(来自Corning)中，30毫升体积。反应物含有 (最后浓度)：25mM Hepes，pH值7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的 Km[ATP](参见Lee等人，Nature 300，n72 pg.639-746(1994年12月))；2.5μCi 的[g-32P]ATP；0.2mM原钒酸钠；1mM DTT；0.1％BSA；10％丙三醇；0.67 mM T669肽；和2-4nM的酵母表达的、活化和纯化的p38。通过加入[γ-32P]Mg /ATP来开始反应，并在37℃温育25分钟。将抑制剂(溶于DMSO中)在冰上 与反应混合物温育30分钟，而后加入32P-ATP。最终DMSO浓度是0.16％。 通过加入10μl的0.3 M磷酸来终止反应，并通过在p81磷酸纤维素滤过器 上捕获磷酸化肽来将其从反应物中分离。将滤过器用75 mM磷酸洗涤，并 使用β闪烁计数器定量所引入的32P。在此条件下，p38的比活性是400-450 pmol/pmol酶，其活性在最长2小时的温育期间是线性的。减去在没有底物 情况下得到的数值(其是总值的10-15％)之后，获得激酶活性数值。
荧光各向异性激酶结合试验-标准体积
将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起在一定条件下温育，达 到热力学平衡，该条件在没有试验化合物的情况下使荧光配体大部分(＞50％) 与酶结合，并在足够浓度(＞10x Ki)的有效抑制剂存在时来结合与已结合的荧 光配体的各向异性值有可测得的不同。
激酶的浓度应该优选是≥2xKf。所需要的荧光配体浓度取决于所使用的 仪器、和荧光和物理化学特性。所使用的浓度必须比激酶浓度低，优选小于 激酶浓度的一半。
荧光配体是下列化合物：
其源自于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和 若丹明绿。
重组的人p38α表达为GST-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3.5μM未 激活的p38α在下列培养基中、在30℃温育30分钟：50mM Tris-HCl pH值 7.5，0.1mM EGTA，0.1％2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM MgAc，0.1mM ATP(含有200nM MBP-MKK6 DD)。活化之后，将p38α再纯化，并使用标准 滤膜结合试验评价活性。
方案：将所有组分溶于组合物的缓冲液中：62.5mM HEPES，pH值7.5， 1.25mM CHAPS，1mM DTT，12.5mM MgCl2，最终浓度12nM的p38α和 5nM荧光配体。在室温下，在NUNC 384孔黑色微量滴定板中，将30μl该 反应混合物加入到含有1μl不同浓度试验化合物(0.28nM-16.6μM最终浓度) 或DMSO载体(3％最终浓度)的孔中，并平衡30-60分钟。在Molecular Devices Acquest上读出荧光各向异性度(激发485nm/辐射535nm)。
定义：Ki＝抑制剂结合的离解常数
Kf＝荧光配体结合的离解常数
荧光各向异性激酶结合低体积试验
将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起在一定条件下温育，达 到热力学平衡，该条件在没有试验化合物的情况下使荧光配体大部分(＞50％) 与酶结合，并在足够浓度(＞10x Ki)的有效抑制剂存在时使未结合与已结合的 荧光配体的各向异性值有可测得的不同。
激酶的浓度应该优选是2xKf。所需要的荧光配体浓度取决于所使用的 仪器、和荧光和物理化学特性。所使用的浓度必须比激酶浓度低，优选小于 激酶浓度的一半。
荧光配体是下列化合物：
其源自于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和 若丹明绿。
重组的人p38 α表达为GST-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3.5μM未 激活的p38α在下列培养基中、在30℃温育30分钟：50mM Tris-HCl pH值 7.5，0.1mM EGTA，0.1％2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM MgAc，0.1mM ATP(含有200nM MBP-MKK6 DD)。活化之后，将p38α再纯化，并使用标准 滤膜结合试验评价活性。
方案：将所有组分溶于组合物的缓冲液中：62.5mM HEPES，pH值7.5， 1.25mM CHAPS，1mM DTT，12.5mM MgCl2，最终浓度12nM的p38α和 5nM荧光配体。在室温下，在Greiner低容量384孔黑色微量滴定板中，将 30μl该反应混合物加入到含有0.1μl不同浓度试验化合物(0.02nM-25μM最 终浓度)或DMSO载体(1.7％最终浓度)的孔中，并平衡30-60分钟。在 Molecular Devices Acquest上读出荧光各向异性(激发485nm/辐射535nm)。
定义：Ki＝抑制剂结合的离解常数
Kf＝荧光配体结合的离解常数
人们注意到，对于荧光各向异性激酶结合试验，上面表示了两种试验形 式。在两个试验之间的唯一差异是所使用的体积和板类型。已经证明，在两 种形式之间的效能方面没有差异，而且认为两个试验是等效的。本文描述的 结果已经以二者中任何一种试验形式完成，并且彼此没有区别。
结果
在这个试验中，如果化合物显示大于4.6直至大约9.0的pIC50，认为其 具有活性。
在该试验中，下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物具有活性：1(d)、 1(g)、2(b)、3(b)、4(c)、5、6(b)、7(c)、7(d)、8(c)、10(b)、(c)和(e)、11-14、 15(a)、(b)、和(c)、16-18、19(b)、20、21(a)和(b)、22、23(c)、(d)、和(e)、 24-26、27(b)、28、29(c)、30(c)、31(b)、32、33(b)、34(d)、35-37、38(b)、 39-55、57-60、62-83、85、86(c)、87(b)、88(c)、89-95、96(b)、117、118(c)、 119-140、142-148、149(a)和(c)、150-152、154、155、156(a)、(b)和(c)、157-159、 161、163(a)、(b)和(c)、164-226。
在该试验中，实施例19(a)、97、98、100-103、104(c)、105-108、110、 153、160的化合物显示了小于4.8的表观pIC50。
在这个试验中，实施例84的化合物经多次试验得到了pIC50值从5.3至 小于5.75的宽范围数据。在这个试验中，实施例99、141和162的化合物经 多次试验得到了pIC50值从5.9至小于4.8宽范围的数据。
TR-FRET试验
时间分辨荧光共振能量转移激酶标准试验
重组的人p38α表达为His-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3μM未激 活的p38α在下列培养基中培养：200mM Hepes pH值7.4，625mM NaCl，1mM DTT(含有27nM活性MKK6(Upstate))，1mM ATP和10mM MgCl2。使用时 间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验来确定MKK6-活化的p38α的活性。
将在试验缓冲液(40mM HEPES pH值7.4，1mM DTT)中的生物素化的 -GST-ATF2(残基19-96，400nM最终浓度)、ATP(125μM最终浓度)和 MgCl2(5mM最终浓度)加入到含有1μl不同浓度化合物或DMSO载体(3％最终 浓度)的NUNC 384孔黑色板的孔中。通过加入MKK6-活化的p38(100pM最终 浓度)开始反应，得到30μl总体积。将反应物在室温下温育120分钟，然后通 过加入15μl的100mM EDTA pH值7.4来终止反应。加入检测试剂(15μl)缓冲液 (100mM HEPES pH值7.4，150mM NaCl，0.1％w/v BSA，1mM DTT)，其 中，含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸苏氨 酸-ATF2-71多克隆抗体(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts， USA)和APC-标记的链亲和素(Prozyme，San Leandro，Califomia，USA)，并 在室温下进一步温育反应物60分钟。使用Packard Discovery平板读数器 (Perkin-Elmer Life Sciences，Pangbourne，UK)，以具体665 nm能量转移信号 与参比铕620nm信号的比例的形式测定GST-ATF2的磷酸化程度。
时间分辨荧光共振能量转移激酶低容量试验
重组的人p38α表达为His-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3μM未激 活的p38α在下列培养基中温育：200mM Hepes pH7.4，625mM NaCl，1mM DTT(含有27nM活性MKK6(Upstate))，1mM ATP和10mM MgCl2。使用时 间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验来确定MKK6-活化的p38α的活性。
将在试验缓冲液(40mM HEPES pH值7.4，1mM DTT)中的生物素化的 -GST-ATF2(残基19-96，400nM最终浓度)、ATP(125μM最终浓度)和 MgCl2(5mM最终浓度)加入到含有0.1μl不同浓度化合物或DMSO载体(1.7％ 最终浓度)的Greiner低容量384孔黑色板的孔中。通过加入MKK6-活化的 p38α(100pM最终浓度)开始反应，得到6μl总体积。将反应物在室温下温育 120分钟，然后通过加入3μl检测试剂缓冲液(100mM HEPES pH值7.4，150 mM NaCl，0.1％w/v BSA，lmM DTT，100mM EDTA)来终止反应，所述 缓冲液含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸苏 氨酸-ATF2-71多克隆抗体(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts， USA)和APC-标记的链霉抗生蛋白(Prozyme，San Leandro，California，USA)。 将反应物在室温下进一步温育60分钟。使用BMG Rubystar平板读数器(BMG UK)，以具体665nm能量转移信号与参比铕620nm信号的比例的形式测定 GST-ATF2的磷酸化程度。
已注意到，对于时间分辨荧光共振能量转移激酶试验，上面表示了两种 试验形式。在两个试验之间的唯一差异是所使用的体积和平板类型。已经显 示，在两种形式之间的效能方面没有差异，而且认为两个试验是等效的。本 文描述的结果已经以二者中任何一种试验形式完成，并且彼此没有区别。
结果
在这个试验中，如果化合物显示大于4.6直至大约大于10.0的pIC50， 认为其具有活性。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发 现它们具有活性：1(d)、5、7(c)、8c、9、11、13、15(c)、16、17、19(b)、 20、21(a)、21(b)、22、24、26、29(c)、30(c)、31(b)、32、33(b)、34(d)、35 至37、38(b)、39至55、58、59、62至85、86(c)、87(b)、88(c)、89至95、 96(b)、98至101、103、106、111(c)、112至116、118(c)、119至140、142 至147、149(a)、149(c)、150至152、156(a)、(b)和(c)、157至226、227(b)、 228(b)、229、230(b)。
在这个试验中，实施例18和1(g)的化合物经多次试验得到了pIC50数据 从8.1至小于4.8的宽范围。在这个试验中，实施例117、108、106、104(c)、 102、97的化合物经多次试验得到了pIC50数据从6.8至小于5.8的宽范围。 在该试验中，实施例105、107和110 的化合物显示了＜5.8的pIC50。在该试 验中，实施例27(b)的化合物显示了＜4.8的pIC50。
在这里，关于HTRF试验和荧光各向异性激酶结合试验：
pIC50 IC50(nM) IC50(μM)
4.00 100,000.0 100
5.00 100,000.0 10
6.00 1,000.0 1
7.00 100.0 0.1
8.00 10.0 0.01
9.00 1.0 0.001
10.00 0.1 0.0001
来源于人嗜中性白细胞的TNF-刺激的IL-8产生
试验化合物对经TNF-刺激人嗜中性白细胞产生的IL8的作用按如下方 法测定。使用标准方法，由从表示同意的供体获得的血液制备嗜中性白细胞。 将血液收集在肝素化注射器中，并通过histopaque(30毫升/20毫升)分层。离 心之后，将红细胞沉淀再悬浮在PBS中，并用右旋糖酐梯度纯化。将红细胞 用水裂解(Lyse)40秒，通过离心收集残留的粒细胞，并以1.5×106个细胞/ 毫升再悬浮。将细胞(0.5-1毫升)加入到48孔平板中，平板中已经含有1000X 最终浓度的化合物，所述化合物在纯的DMSO或10％DMSO/RPMI1640(含 有10％FBS)中。TNF(最终浓度100ng/ml)用作刺激物。将细胞在37℃、 在5％CO2中培养大约20小时。通过夹心ELISA测定不含细胞的上清液中 的IL-8的水平，并计算相对于对照物(含有DMPO，但没有化合物)的抑制水 平。
结果
在这个试验中，如果化合物显示小于10μM直至大约小于0.0001μM的 IC50值，认为其具有活性，并且在最高100nM的浓度筛选。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发 现它们具有活性：2(b)、3(b)、7(c)和(d)、8(c)、9、11-14、15(c)、16-18、19(b)、 20、21(b)、22、23(c)和(e)、24、26、27(b)、28、29(c)、30(c)、31(b)、32、 33(b)、34(d)、35-37、3 8(b)、39-48、51-55、58、63-64、70、74-83、85、86(c)、 87(b)、88(c)、89、91-95、111(c)、114、117、120-122、124、127、130、148、 151、177-180、182-189、194、196、198、200-201、203-204、227(b)、和230(a)。
在该试验中，下列实施例的化合物显示了大于0.1μM的IC50值：4(c)、5、 6(b)、15(b)、23(d)、49-50、62、65、84、90、96(b)、98-101、103、104(c)、 105-110、113、116、125、146、149(c)、152-155、156(a)、156(b)、156(c)、 159、160、197、228(b)、229和230(b)。在与上述分组化合物最高浓度(top concerntration)不同的最高浓度筛选这些化合物。尽管没有发现这些化合物在 100nM时抑制大于50％的IL-8的产生，但在用增加的浓度再试验时，其中的 一些化合物预计将达到50％抑制。
在该试验中，实施例71和72的化合物显示了大于0.001μM的IC50值。可 以在与上述分组化合物的最高浓度不同的最高浓度筛选这些化合物。
在这个试验中，实施例1(g)、15(a)、19(a)的化合物经多次试验得到了IC50 值从0.04μM至大于0.1μM的宽范围的数据。在这个试验中，实施例115经多 次试验得到了IC50值从小于0.001μM至大于0.1μM的宽范围的数据。尽管没有 发现这些化合物在100nM时抑制大于50％的IL-8的产生，但在用增加的浓度 再试验时，其中的一些化合物预计将达到50％抑制。
大鼠LPS中性白细胞增多模型
在LPS攻击的大鼠中，如下评价化合物对于嗜中性白细胞流入肺中的影 响。将试验化合物悬浮在下列溶液之一中：0.5％吐温80/PBS，0.5％吐温 80/生理盐水，10％EtOH/生理盐水(用HCl将pH值调节至2.0，或8.0，或 未调节)，生理盐水pH值2.0、6.5或8.0，0.5％黄芪胶，1％DMSO/20％ Encapsin/生理盐水，或酸化的5％黄芪胶。悬浮过程可以使用玻璃均化器来 辅助进行。为了气管内给药，通过吸入异氟烷来麻醉动物，并将其置于仰卧 位，用钢制填喂针头(gavage needle)(1.5英寸，22号，小球)或Penn-Century 微型喷雾雾化器插入气管，并递送200μl剂量溶液。在恢复过程中用肉眼监 测动物，该过程通常在两分钟之内发生。
将用化合物或赋形剂处理(15分钟-24小时预处理)的大鼠暴露于LPS气溶 胶(100μg/ml)中15分钟。4小时后，将大鼠用戊巴比妥(100mg/kg，i.p.)安乐 死，并用5ml磷酸盐缓冲盐水灌洗5次呼吸道。将采集的细胞染色(Diffquick)， 并计数，以测定总体的和分化的细胞数据(total and differential cell data)。在 通常的研究中，巨噬细胞代表全部细胞的40-70％，多形核细胞代表全部细 胞的30-60％。相对于没有化合物的对照物，基于分化计数来计算嗜对中性 白细胞水平的抑制。
试验具有变化的条件，例如浓度、预处理时间、化合物的形式(结晶， 非晶形，盐，微粉)和化合物的湿式或干式应用。
使用具体的浓度和预处理时间，获得％抑制的数据。尽管发现许多化合 物是统计学上不显著的(p＞0.05)，可以预期，当提高浓度和/或改变预处理时 间进行重复试验时，它们中的一些可以达到统计学上显著性(p＜0.05)。
在此试验中，已经试验了本发明的代表性的化合物。
在该试验中，在至少一个试验条件下，发现实施例8(c)、11、29(c)、36、 40、42、70、71、72、91、92、112、118(c)、119、120、127、137、138、 140、144和200的化合物具有统计学上显著的抑制中性白细胞增多的作用。
在该试验中，在至少一个试验条件下，发现实施例9、17、23(e)、24、 28、32、34(d)、37、39、53、57、60、86(c)、87(b)、93、124、134、148、 151、166、172、176和179的化合物具有统计学上不显著的抑制中性白细胞 增多的作用。
在该试验中，发现实施例7(c)、23(c)、26、43、60、174和175的化合 物是非活性的。
在外伤性脑损伤试验中的TNF-α
该试验提供了在通过试验诱发外侧流体冲击引起的大鼠外伤性脑损伤 (TBI)之后对特定脑区域中的肿瘤坏死因子mRNA表达的检验方式。由于 TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)，并刺激源于活化星形细胞的其它细胞 因子的释放，这种外伤后的TNF-α的基因表达的变化，在对于CNS外伤的 急性和再生(regeneative)反应中起重要作用。合适的试验可以在WO 97/ 35856中找到，其公开内容引入本文中作为参考。
IL-b mRNA的CNS损伤模型
该试验以通过试验诱发外侧流体冲击引起的大鼠外伤性脑损伤(TBI)之 后的特定脑区域中的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达为特点。由这些试 验产生的结果表明，TBI之后，IL-1β mRNA的暂时表达在特定脑区域中被 局部地刺激。细胞因子例如IL-1β中的这些局部变化，在脑损伤的外伤后的 病理或再生后遗症中起一定作用。合适的试验可以在WO 97/35856中找到， 其公开内容引入本文中作为参考。
血管生成试验：
描述在WO 97/32583(其公开内容引入本文中作为参考)中的是测定炎 性血管生成的试验，可以使用其来表明细胞因子抑制作用将会终止过量或不 适当的血管增殖对于组织的破坏。
鼻病毒/流行性感冒病毒试验：
细胞系，鼻病毒血清型39，和流感病毒A/PR/8/34是从美国典型培养 物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)购买的。BEAS-2B细胞 是按照ATCC提供的说明书、使用从Clonetics Corp.购买的BEGM(支气管上 皮生长培养基)培养的。用于病毒检测和滴定的HELA细胞培养物，保持在 含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺和10mM HEPES缓冲液(MEM)Eagle′s 极限必需培养基中。
在这些研究中，对于鼻病毒造成的人支气管上皮细胞的体外感染，使用 由Subauste等人报道(上同)的方法的改进。将BEAS-2B细胞(2×105个/孔)在 胶原包被的孔中培养24小时，而后用鼻病毒感染。将鼻病毒血清型39加入 到细胞培养物中在34℃培养一小时，而后用新鲜培养基替代接种物，并将培 养物在34℃额外培养72小时。使用可商业购买的试剂盒(R&D系统)、利 用ELISA，试验感染后72小时收集的上清液的细胞因子蛋白浓度。在HELA 细胞培养物中，使用微量滴定试验，测定培养物上清液的病毒产率(Subauste 等人，同上，1995)。在用p38激酶抑制剂处理的培养物中，加入药物，30 分钟之后进行感染。在DMSO中制备化合物原料(10 mM药物)，并在-20℃ 存储。
为了检测p38激酶，将培养物在没有生长因子和添加剂的基础培养基中 培养，以降低活化的p38激酶的内源性水平。加入鼻病毒之后，在不同的时 间点采集细胞。通过免疫印迹检测酪氨酸磷酸化的p38激酶，利用可商业购 买的试剂盒(PhosphoPlus p38 MAPK抗体试剂盒：New England BioLabs Inc.) 并按照制造商的说明书进行分析。
在一些实验中，用流感病毒(病毒株A/PR/8/34)代替鼻病毒来感染 BEAS-2B细胞。感染后48和72小时，采集培养物上清液，并利用ELISA 试验细胞因子，如上所述。
细胞和病毒：将流行性感冒病毒A/PR/8/34亚类型H1N1(VR-95美 国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)在10日龄鸡蛋的尿囊腔中培育。 在37℃培养之后，在4℃冷冻2.5小时，采集尿囊液，集中，离心(1,000 rcf； 15分钟；4℃)，以除去细胞。将上清液等分，并在-70℃存储。病毒的原种 培养物的效价是1.0×1010组织培养感染剂量/毫升(TCID50)
接种方法：从Charles River，Raleigh，NC获得4-6周龄的雌性Balb/ cAnNcrlBr小鼠。将动物进行鼻内感染。通过腹腔注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，Fort Dodge，Ia)和噻拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission， Ks)使小鼠麻醉，而后用100 TCID50的PR8(稀释于20μlPBS中)接种。每日 观察动物的感染迹象。所有的动物研究是由SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee批准的。
病毒滴定：在感染后的不同时间，将动物处死，并无菌采集肺。将组织 在含有1微米玻璃珠(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1毫升Eagles极 限必需培养基的小瓶中均化(homogenize)。通过在4℃、在1,000rcf离心15 分钟，除去细胞碎片，并用Madin-Darby犬肾脏(MDCK)细胞将上清液连续 稀释。在37℃(5％CO2)培养5天之后，每个孔中加入50μl的0.5％鸡红细胞， 在室温后1小时发生凝聚。病毒效价表示为：通过对数回归计算的50％组织 培养感染剂量(TCID50)。
ELISA：通过定量ELISA、使用可商业购买的试剂盒来测定细胞因子水 平。使用组织minser，在PBS中均化耳朵样品。通过在14,000rpm下离心5 分钟，除去细胞碎片。按照制造商所描述的方式，测定细胞因子浓度和阈值； IL-6，IFN-γ和KC(R&D系统，Minneapolis，MN)。
髓过氧物酶试验：髓过氧物酶(MPO)活性是按照Bradley等人(1982)所 描述的方法按动力学方式测定的。简要地说，将兔角膜在溶于0.5m磷酸钾 缓冲液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)中的十六烷基三甲基-溴化铵 (HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)中均化。均化之后，对样品进行 冷冻-融化-超声处理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，I1)三次。 然后通过在4℃、在12,500xg离心15分钟将悬浮液澄清。通过在O-邻联 二茴香胺二盐酸盐(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)与 0.0002％过氧化氢(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反应期间的吸光度的色 度变化来测定MPO酶活性。使用配备有温度控制装置的Beckman Du 640分 光光度计(Fullerton，Ca.)进行测定。将50μl试验物质加入到950μl ODI中， 并在25℃、在460nm波长处测量吸光度的变化，测量2分钟。
全身体积描记法(Plethysomography)：将流感病毒感染的小鼠放入具有 大约350毫升内容积的全身体积描记(plethysomograph)箱中。将1升/分钟的 偏压气流施加到箱中，用Buxco XA数据收集和呼吸分析系统(Buxco Electronics，Sharon，CT)测量和记录气流变化。使动物适应体积描记箱2分 钟，而后记录气流数据。以Penh(enhanced pause)的形式计算呼吸道测量数据。 Penh预先显示为气道阻塞的指数，并且与胸膜内压增加有关。Penh计算公 式如下：Penh＝[(呼气时间/松驰时间)-1]×(高峰呼气流量/高峰吸气流量)，其 中松弛时间是呼出70％潮气量所需要的时间量。
动脉血氧饱和度的测定.按照Sidwell等人1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36：473-476中所描述的方法，使用带有语言传感器(lingnal sensor)的Nonin兽医学手持式脉搏饱和度仪(oximeter)8500V(Nonin Medical， Inc.，Plymouth MN)来测定每日动脉血氧饱和度％SpO2。
可以在2000年9月15日申请的PCT/US00/25386(WO 01/19322)中找 到其它数据和试验改进，本文引入其全部公开内容作为参考。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，本 文将其引入作为参考，如同每个单独的出版物是具体并分别指出的那样，以 全部列出的形式引入本文中作为参考。
上述说明书完全公开了本发明，包括其优选实施方案。本文具体公开的 实施方案的改变和改进，在下列权利要求范围之内。不用进一步详细说明， 认为本领域技术人员可以利用前面的描述，将本发明应用至完善的程度。因 此，应该将本文中实施例理解为仅仅说明性的，其无论如何不能限制本发明 的范围。其中要求专有产权或特权的本发明的实施方案，由以下加以限定。
发明概述
三个主要的相关胞内路径，丝裂原-活化的激酶或MAPKs，现在理解其 从许多胞外刺激例如环境应激、传染物、细胞因子和生长因子传导信号。 MAPKs调节许多细胞功能的活性，例如控制效应分子例如细胞因子、 COX-2、iNOS的转录的转录因子的转位和活化；影响mRNAs转译的下游激 酶的活性；以及通过酶的转录或修饰的细胞周期路径。三个主要路径中的一 个是p38 MAPK路径，其在大部分细胞类型中指的是被普遍表达的同工型 p38a。在许多功能中p38的作用，尤其是与炎症响应有关的作用，已经在许 多体外和体内试验中利用选择性p38抑制剂进行了说明。已经广泛地评述了 这些功能，并且在Nature Reviews[Kumar，S.Nature Rev.Drug Discovery， 2：717(2003)]中可以找到概要。
胞外刺激，例如上述那些，可以在许多慢性疾病中产生，现在理解这种 慢性疾病具有共同的基础病理生理学所称的炎症。环境危害或局部细胞损坏 使细胞响应路径活化，包括但不局限于p38；然后局部细胞产生细胞因子和 趋化因子，进一步也募集淋巴细胞，例如嗜中性白细胞及其它粒细胞。在次 级应答中，结果包括其它淋巴细胞例如其它吞噬细胞或细胞毒性T细胞的募 集，最后，通过T细胞的活化，启动适应性的免疫反应。目前还没有完全理 解急性炎症响应如何变成引起疾病例如类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬 化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性肠病(IBD)等的慢性响应。然而，人们 认识到，炎症特性可以促使许多慢性疾病，并且接受路径例如p38路径可以 促成炎症性疾病的开始。
例如，动脉粥样硬化被认为是慢性炎性疾病，其响应于血管壁的损伤而 形成，并且特征为：综合形成闭塞性和促血栓形成性粉瘤。这病变的发病机 理通常包括：内皮功能紊乱(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表达，白 细胞的粘附和渗透，细胞因子和生长因子产生，泡沫细胞的积聚，胞外脂质 和基质的扩充，基质金属蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌细胞的增殖。
p38(起始称为CSBP，现在称为p38；同工型p38α和p38β是所描述化 合物的靶标)的发现，提供了一类其中SK&F 86002是典型例子的抗炎症化合 物的作用机理。这些化合物以很低的μM范围的浓度抑制IL-1和TNF在人 单核细胞中的合成[Lee，等人Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]并且在 对于环加氧酶抑制剂难治疗的动物模型中显示了活性[Lee；等人Annals N. Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
应激反应信号(包括细菌和病毒感染，促炎性细胞因子，氧化剂，UV光 和渗透性应激反应)活化p38的机理是利用源于p38的激酶上游的活化，随 后使苏氨酸180和酪氨酸182磷酸化，导致p38活化。已经将MAPKAP激 酶-2和MAPKAP激酶-3确定为CSBP/p38的下游底物，其进一步将热休克 蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶 (Mnk1/2，MSK1/2和PRAK)和转录因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。 尽管应激刺激的转导所需要的许多信号路径是未知的，但越来越清楚的是， 包括上面列出的p38的许多底物。[Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997) 和Lee，J.C.等人，Pharmacol.Ther.vol.82，nos.2-3，pp.389-397，1999]。还 有新证据表明，p38通过组蛋白磷酸化或乙酰化的作用、或通过NF-kB复合 物的转录能力的降低而与NF-kB信号路径的活性调节有关[Saccini，S.Nature Immunol.，3：69-75，(2002)；Carter，AB et al J Biol Chem 274：30858-63(1999)]。 最后，描述了p38通过被I型IFN受体活化而对于IFNs产生响应的作用 [Platanias，Pharmacol.Therap.98：129-142(2003)]。通过与这些基因中的促进剂 成分结合的特定转录因子的修饰，p38的活化与IFN敏感基因的转录调节有 关。没有确实地显示STATs被p38直接磷酸化。
除了在响应炎症性刺激中抑制IL-1和TNF上调之外，p38激酶抑制剂(例 如，SK&F 86002和SB-203580)在许多不同的细胞类型中用于降低多种促炎 性蛋白质的合成是有效的，促炎性蛋白质包括IL-6、IL-8、GM-CSF、RANTES 和COX-2。p38激酶的抑制剂也显示可以抑制内皮细胞上的TNF引起的 VCAM-1的表达、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-1刺激的胶 原酶和溶基质素的合成。这些和补充资料显示，p38不但在应激反应中与细 胞因子合成有关、而且与随之发生的细胞因子信号传导有关[CSBP/P38 kinase reviewed in Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)]。
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是通过各种细胞例如单核细胞、巨 噬细胞和平滑肌细胞引起的重要的炎症性细胞因子。已经证明，IL-1可以介 导各种生物学活动，人们认为这种活动在免疫调节及其它生理学病症例如炎 症中是很重要的[参见例如Dinarello等人Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。 IL-1的种种已知的生物学活动，包括T辅助细胞的活化、引起发烧、刺激前 列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞趋化作用、急性期蛋白的诱导作用和抑 制血浆中铁含量。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-1产生涉及加重和/或导致疾 病。这些包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合 征，其它急性的或慢性的炎性病症例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反 应；肺结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣关节炎，赖特尔综 合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎，和急性滑膜 炎。对于糖尿病和胰腺β细胞，证明也与IL-1活性有关[IL-1 Dinarello引起 的生物学活性的综述，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)]。
过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，所述疾病 包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关 节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒 性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺 结节病，骨吸收疾病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应(graft vs.host reaction)， 同种异体移植排斥，感染导致的发烧和肌痛，例如流行性感冒，继发于感染 或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质， AIDS，ARC(AIDS相关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回 肠炎，溃疡性结肠炎或胃灼热(pyresis)。
IL-6和C活性蛋白(CRP)(这两者都对p38抑制剂的抑制作用敏感)提高， 也标志炎症性疾病。在人的血管内皮细胞中，IL-6刺激的CRP产物是由p38 抑制剂直接抑制的，CRP是在对于IL-6的响应中由肝细胞产生的。人们认 为CRP是心血管疾病的主要危险因素[Circulation 2003.107：363-369]，并且 可能是慢性阻塞性肺病的显著的独立危险因素[Circulation 2003. 107：1514-1519]。IL-6也在子宫内膜异位中被向上调节[Bedaiwy等人2002， Human Reproduction 17：426-431；Witz，2000，Fertility and Sterility 73： 212-214]。
白介素-8(IL-8)和RANTES是由若干细胞类型产生的趋化因子，若干细 胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、嗜中性白细胞和 T细胞。趋化因子产生是由促炎性刺激引起的，例如IL-1、TNF或脂多糖 (LPS)、或病毒感染。IL-8体外刺激许多功能。已经显示其对于嗜中性白细 胞、T-淋巴细胞和嗜碱性白细胞具有趋化引诱物特性。此外，其引起从嗜碱 性白细胞(源于正常和特应性个体两者)中释放组胺、以及从嗜中性白细胞中 释放溶酶体酶和呼吸爆发。显示IL-8在没有新生蛋白(de novo protein)合成的 情况下，也可以提高Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，这 可以促进嗜中性白细胞对于血管内皮细胞的粘附性提高。许多疾病的特点在 于大量的嗜中性白细胞渗透。与IL-8产生增加相关的病症例如慢性阻塞性肺 病，将会得益于抑制IL-8产生的化合物。在对于感染或细胞因子刺激作用的 响应中，RANTES是由细胞例如上皮细胞和呼吸道平滑肌产生的。其主要的 化学吸引是对于T细胞亚型和血液带有的单核细胞的。
IL-1、TNF及其它细胞因子影响多种细胞和组织，并且这些细胞因子以 及其它白细胞衍生的细胞因子作为多种病症和病症的决定性炎性介质是很 重要的。这些细胞因子的抑制作用有益于控制、降低和减轻许多这些病症。
除了p38信号转导包含在IL-1、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF、COX-2、 胶原酶和溶基质素的产生中之外，对于这些相同的促炎性蛋白质加上许多其 它蛋白质的部分效应子功能，需要通过CSBP/p38的信号转导。例如，生长 因子例如VEGF、PDGF、NGF信号通过表面受体，其随后将包括p38 MAPK 的细胞信号路径活化[Ono，K.and Han，J.，Cellular Signalling，121-13(2000)； Kyriakis，JM and Avruch，J.Physiol Rev 81：807-869(2001)]。在炎症性响应支 配下的关键分子TGFχ，也由于TGFβ受体的啮合而将p38活化。包含在多 重应激反应-诱导信号转导路径中的CSBP/p38，对于CSBP/p38在治疗由过 量和破坏免疫系统活化、或慢性炎症引起的疾病中的潜在效用，提供了其它 的基本原理。这种期望通过所描述的CSBP/p38激酶抑制剂的有效性和各种 活性而得到了支持[Badger，等人J.Pharm.Exp.Thera.279(3)： 1453-1461.(1996)；Griswold，等人，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)； Jackson，等人J.Pharmacol.Exp.Ther.284，687-692(1998)；Underwood，等人 J.Pharmacol.Exp.Ther.293，281-288(2000)；Badger，等人Arthritis Rheum.43， 175-183(2000)]。
慢性炎症也以感染组织的进行性改型和修复为特征，有时引起过度纤维 化组织。p38 MAPK在纤维化中的作用，通过发现这种酶在标志物和纤维化 蛋白质上介导转化生长因子β(TGF-β)的信号而得到支持。例如，已经表明， TGF-β可以通过TGF-β活化的激酶TAK-1来提高p38 MAPK的激酶活性 (Hanafusa等人1999，J.Biol.Chem.274：27161-27167)。此外，p38抑制剂 SB-242235抑制TGF-β引起的纤连蛋白和血小板反应蛋白的提高(Laping等 人2002，Molec.Pharmacol.62：58-64)。这些结果表明，p38 MAPK是影响细 胞外基质组分和纤维化标志物上的促纤维化细胞因子TGF-β的关键信号中 间体。
在对于不同刺激的响应中，p38也在细胞的直接存活和细胞凋亡中起一 定作用。根据刺激和细胞类型，p38可以调节存活和细胞程序死亡[Morin and Huot，Cancer Research.64：1893-1898(2004)]。例如，在鼠肝细胞中，TGF-β 可以通过活化gadd45b(在细胞周期控制中牵涉的蛋白)、在p38介导的过程 中刺激细胞程序死亡[Yoo等人，J.Biol.Chem.278：43001-43007，(2003)]。在 不同的响应路径中，UV-应激反应可以活化p38，并引发损伤细胞的细胞程 序死亡。在对于应激反应的响应中，也显示p38可以促进淋巴细胞的存活， 包括嗜中性白细胞和CD8+T细胞。
在该领域，还需要治疗化合物，其应该是细胞因子抑制性抗炎症药物， 即能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本发明涉及这种新的化合物，即 p38激酶的抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、 (VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的新的 化合物、和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物；和包括与 药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV) 和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、 (B)和(B1)化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物的药 物组合物。
本发明涉及治疗在需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶介导的疾病 的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和 (IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、 (A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学 功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导 的疾病的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、 (III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX) 和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物 或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，其包括给药所 述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-6产生的方法，其包括给药所 述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A6)、(B)和(B6) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，其包括给药所 述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，其包括给药 所述哺乳动物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
因此，本发明提供了具有下列结构的式(I)和(Ia)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’ N(R10’)C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH -C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2- O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-CH (OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自：氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的，或Rq和Rq′与其相连接的氮一起 形成5至7元任选取代的环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是部分(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷 基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4 至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的详细说明
下面将更详细地讨论式(I)的新化合物。
本发明涉及式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、 (VI)和(VIa-VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)和(VIIIa)、(IX) 和(IXa)的新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。 人们可以容易地认识到，式(I)和(Ia)化合物之间的差异在于环系的不饱和性。 式(I)和(Ia)化合物与式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI) 和(VIa-VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)和(VIIIa)化合物之 间的差异在于芳基(或当G5和/或G6等是氮时的杂芳基部分)上的R1取代 基的环上取代、和吡啶基或合适的嘧啶药效基团的氮的环上位置。人们认识 到，由于药效基团环中和/或R1取代基相连接的环中的氮，环的位置编号可 以变化。
相应的R1、R1’、R2、R3、Rx、X和R3等术语，对于通式本身内的 两个基团是一样的，例如在式(I)和(Ia)中，除额外的术语G5/G6/G7/G8以 外，可适用于本文中的所有通式。对于本文中的目的，一切适用于式(I)的， 也都适用于式(Ia)，除非另有陈述，并且对于其余的式(II)和(IIa)化合物等也 都一样，除非特别说明。
人们认识到，对于其中G3和G4两个都是氮、G1和G2两个都是氮的式 (I)和(Ia)化合物，认为环系是1，5，7-三取代的-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2-[1H]-酮。
式(I)和(Ia)的化合物进一步由下列结构代表：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4 烷基，氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)Rh NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2- O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一 起形成任选取代的5至7元杂环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原 子；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选C1-10烷基；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中这些部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取 代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔 基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10 烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳 基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’，(CR10 R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NReRe’， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)n C(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR eRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’，(CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN (R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；或其中R2是下列部 分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2) (A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中这些部分中的每一个，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列 基团任选取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10”)S(O)2R7， (CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；
R2，，是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中这些部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取 代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔 基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10 烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳 基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’， (CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，和
其中所有这些部分在各种情况下独立地被下列基团任选取代一或多次： 氢，卤素，硝基，C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10 炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基 C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7， (CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNR16R26，(CR10R20)nCN，(CR10R2 0)nS(O)2NR16R26，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z )OR6，(CR10R20)nC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R 10’)C(＝N(R10’))NR16R26，(CR10R20)nOC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10”) C(Z)NR16R26，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成未取 代或取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；和
其中C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基部分，和R4和R14环化的环在各种情况 下独立地被下列基团任选取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷 基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′； (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’； NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝基；C3-7环烷基； C3-7环烷基C1-10烷基；未取代或取代的芳基，或芳基C1-4烷基；未取代 或取代的杂芳基，或杂芳基C1-4烷基；未取代或取代的杂环基，或杂环基 C1-4烷基，其中这些含有芳基、杂环基、和杂芳基的部分在各种情况下独立 地被下列基团取代一至两次：卤素；C1-4烷基，羟基；羟基取代的C1-4烷 基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，或CF3；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自氧、 硫或NR9’的额外杂原子；
R4”和R14”在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4”和 R14”可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自 氧、硫或NR9’的额外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基， 杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基， 其中这些部分中的每一个，不包括氢，是任选取代的；
R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环 基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基部分，其中这些部分中 的每一个可以是任选取代的；
R8在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选 取代的；
R9在各种情况下独立地选自氢，C(Z)R6，任选取代的C1-10烷基，任 选取代的芳基，任选取代的芳基-C1-4烷基；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代 的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R15和R25在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-4烷基，芳基，或芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基杂 芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代 的；或R15和R25与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环， 该环任选含有选自氧、硫或NR9的额外杂原子；和
其中这些部分，不包括氢，在各种情况下独立地被下列基团任选取代1 至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的 C1-10烷氧基；卤素取代的C1-4烷基；SR5，S(O)R5，S(O)2R5；C(O)Rj； C(O)ORj；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′； 氰基；硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代 的C1-10烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基， 或杂芳基C1-4烷基，其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基的部分在各种情 况下也可以独立地被下列基团取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基 取代的C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)mC1-4烷基，氨基，单&二-C1-4烷 基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3；
R16和R26在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基；或R16和 R26与它们相连接的氮一起形成未取代或取代的4至7元杂环，该环任选含 有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
R21′和R31′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R21′和R31′ 与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选自氧、硫或 NR9’的额外杂原子；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分；和
这些部分在各种情况下可以都独立地被下列基团任选取代1至4次：卤 素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代 的C1-10烷氧基；OR8，SR5，S(O)R5，S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj； C(O)NR15R25；氰基；硝基；NR15R25；-Z’-(CR10R20)s-Z’-，C3-7环烷基； C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；任选取代的芳基或芳烷基， 任选取代的杂芳基和杂芳基C1-10烷基，和任选取代的杂环基和杂环基 C1-10烷基，其中这些含有芳基、杂芳基和杂环基的部分在各种情况下也可 以独立地被下列基团取代一至两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10 烷氧基，S(O)mC1-4烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基， 或CF3；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基，或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的 5至6元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；和
其中是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’部 分，与Rd和Rd’的环化环在各种情况下独立地被下列基团取代1至4次： 卤素；卤素取代的C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基； 卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′； NR4′C(O)C1-4烷基；S(O)2NR4′R14′C1-4烷基；NR4′R14′S(O)2C1-4烷基； 或NR4′R14′；
Re和Re’在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂 芳基或杂芳基C1-4烷基部分；或Re和Re’与它们相连接的氮一起形成任选 取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；和
其中这些部分中的每一个，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列 基团取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基； 卤素取代的C1-10烷氧基；氨基、单&二-C1-4烷基取代的氨基；S(O)mRf’； C(O)Rj；C(O)ORj；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’) C(Z)NRdRd’；C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基； 硝基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳 基C1-4烷基，其中这些含有芳基、杂环基和杂芳基的部分在各种情况下可 以独立地被下列基团任选取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代 的C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的 氨基，C1-4烷基，或CF3；
Rf在各种情况下独立地选自C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部 分可以都是任选取代的；
Rf’在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或NR4′R14′；其中 这些部分，不包括氢和NR4′R14′，可以是任选取代的；
Rj在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂 芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分， 不包括氢，可以是任选取代的；
g是0，或具有1、2、3或4数值的整数；
n在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
n’在各种情况下独立地选自0或具有1至10数值的整数；
m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
s在各种情况下独立地选自1、2或3数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；
Z’在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
合适地，对于本文描述的式(I)和(Ia)和其余通式的化合物，R1是 C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z)(CR10R20)v Rb，N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，或N(R10’)OC(Z)(CR10R20)vRb。
在本发明的一个实施方案中，R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，或 N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb。在本发明的另一个实施方案中，R1是 C(Z)N(R10’)(CR10R20)v Rb。
合适地，R1’在各种情况下独立地选自：卤素，C1-4烷基，卤素-取代的 -C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5， S(O)R5，S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13。
在一个实施方案中，R1’在各种情况下独立地选自：卤素，C1-4烷基， 或卤素-取代的-C1-4烷基。在另一个实施方案中，R1’在各种情况下独立地 选自氟、氯、甲基或CF3。
合适地，g是0或具有1、2、3或4数值的整数。在本发明的一个实施 方案中，g是0，1或者2。
对于式(I)和(Ia)的化合物，当R1’在苯环上的邻位被取代，和第二个R1’ 部分也在环上被取代时，那么优选第二个取代基不在另一个邻位。合适地， 苯环在2位被取代、并且如果存在第二个取代基，则在3位被取代且R1部 分在5位。或者，R1’部分可以在另一个邻2位上，且R1部分在3位，这将 改变环的位置编号。
合适地，Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-5 环烷基，C3-5环烷基C1-4烷基，或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任 选取代的5至6元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子， 其中是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基的Rd和Rd’部分以 及Rd与Rd’的环化环，在各种情况下独立地被下列基团任选取代1至4次： 卤素；卤素取代的C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基； 卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4′R14′， NR4′C(O)C1-4烷基；S(O)2NR4′R14′C1-4烷基；NR4′R14′S(O)2C1-4烷基； 或NR4′R14′。
合适地，R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基。
合适地，Z在各种情况下独立地选自氧或硫。
合适地，v是0或具有1至2数值的整数。
合适地，v’是0或具有1或2数值的整数。
合适地，R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基。
合适地，R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4 烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基 C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中这些部分，不包括氢，可以 是任选取代的。
合适地，R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4 烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基 C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，并且其中这些部分中的每一 个，不包括氢，可以是任选取代的，其中这些部分，不包括氢，可以被下列 基团任选取代1至4次：卤素；卤素取代的C1-4烷基；C1-4烷基；羟基； 羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤素取代的C1-4烷氧基；S(O)mC1-4 烷基；-C(O)，C(O)C1-4烷基；或NR21′R31′。
合适地，R21′和R31′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或 R21′和R31′与它们相连接的氮一起环化形成5至7元的环，该环任选含有选 自氧、氮或硫的额外杂原子。
合适地，Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基， 芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基 C1-10烷基部分，这些部分，不包括氢，全部是任选取代的。
Rb部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一 或多次，优选1至4次：卤素，例如氟，氯，溴或碘；羟基；羟基取代的 C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧 基；OR8，例如甲氧基，乙氧基或苯氧基；SR5，S(O)R5，S(O)2R5，例如甲硫 基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4”R14”；氰 基；硝基；NR15R25；-Z’-(CR10R20)s-Z’；C1-10烷基；C3-7环烷基或C3-7 环烷基C1-10烷基，例如环丙基，或环丙基甲基，或环丙基乙基，等等；卤 素取代的C1-10烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3，或CF3；任选取代的芳基， 例如苯基，或任选取代的芳基C1-10烷基，例如苄基或苯乙基；任选取代的 杂环基或杂环基C1-10烷基，或任选取代的杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其 中这些含有芳基、杂芳基、和杂环的部分在各种情况下也可以独立地被下列 基团取代一至两次：卤素，羟基，羟基取代C1-4烷基，C1-10烷氧基，S(O)m 烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
-Z’-(CR10R20)s-Z’部分形成环状的环，例如二氧杂环戊环(dioxalane ring)。
合适地，Z’在各种情况下独立地选自氧或硫。
合适地，s在各种情况下独立地选自具有1、2或3数值的整数。
合适地，R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4 炔基或NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5 是SOH外。
合适地，R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或 R4′和R14′可以与它们相连接的氮一起环化形成任选取代的5至7元的环， 该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子。合适地，当R4’和R14’环 化形成任选取代的环时，这种环包括但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉 和硫代吗啉(thiomorpholine)(包括将硫氧化)。
合适地，R4”和R14”在各种情况下各自独立地选自氢或C1-10烷基， 或R4”和R14”可以与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至7元的环，该 环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子。合适地，当R4”和R14”环化 形成任选取代的环时，这种环包括但不局限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和 硫代吗啉(包括将硫氧化)。
合适地，Rf在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的。
合适地，Rj在各种情况下独立地选自C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，这 些部分可以都是任选取代的。
合适地，当Rb是任选取代的C1-10烷基时，该部分包括但不局限于：甲 基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基，异丁基，1，2-二甲基丙基， 2，2-二甲基丙基，庚基，2-甲基丙基；卤素取代的烷基，例如2，2，2-三氟乙基， 三氟甲基，2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰基甲基，氰乙基；烷氧基， 硫基(thio)或羟基取代的烷基，例如2-甲氧基-乙基，2-羟基丙基或丝氨醇，或 乙硫基乙基(ethylthioethyl)。
在另一个实施方案中，当Rb是任选取代的C1-10烷基时，该部分是甲基、 乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或2，2-二甲基丙基或2-羟基丙基。
合适地，当Rb是任选取代的杂芳基或杂芳烷基时，含有杂芳基的部分包 括但不局限于，呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，异_ 唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，_二唑基，_噻二唑基(oxathiadiazolyl)， 三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基， 和尿嘧啶，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，氮杂吲哚基，苯并_唑基， 苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基， 喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基，和酞嗪基。
在一个实施方案中，当Rb是任选取代的杂芳基时，它是1，3-噻唑-2-基或 5-甲基-1，3-噻唑-2-基，异喹啉基，噻吩，例如3-噻吩，吲哚-5-基，吡啶基， 例如吡啶-3-基，或吡啶-4-基，吲唑基，苯并噻唑基，2-甲基-1，3-苯并噻唑-5- 基，1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-4-基乙基。如此所述，杂芳基环是任选取代的 噻唑基，吡啶基，或噻吩环。优选地，Rb是任选取代的1，3-噻唑-2-基。
合适地，当Rb是任选取代的杂环基或杂环烷基时，含有杂环基的部分包 括但不局限于四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧 化形式)，氮杂_，二氮杂_，氮丙啶基(aziridinyl)，吡咯啉基，吡咯烷基， 2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯 (benzdioxol)-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基， 哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。在一个实 施方案中，杂环基或杂环烷基是吡唑-3-基，4-吗啉代，未取代和取代的2-呋 喃基，或2-呋喃基甲基，2-噻吩基或2-噻吩基甲基，四氢-2H-吡喃-4-基，或 四氢-2H-吡喃-4-基甲基，四氢-2-呋喃基，或四氢-2-呋喃基甲基。
合适地，当Rb是任选取代的芳基或芳烷基部分时，含有芳基的部分在各 种情况下是未取代或独立地被下列基团取代一或多次：卤素，烷基，氰基， OR8，SR5，S(O)2R5，C(O)Rj，C(O)ORj，-Z’-(CR10R20)s-Z’，卤素取代的C1-10 烷基，或任选取代的芳基。
在一个实施方案中，Rb是苯基，或萘基(napthylene)，2-氟苯基，3-氟苯 基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基， 3-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基， 6-甲基苯基，2-甲基苯基，3-氨基苯基，3，4-二甲基苯基，4-甲基-3-氟苯基， 4-三氟苯基，4-乙氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4- 甲硫基苯基(thiomethylphenyl)，4-乙酰基苯基，4-二甲基氨基苯基，苄基， 苯乙基，苯丙基，2，3-二氟-苄基，3，5-二氟-苄基，联苯基，4’-氟联苯基，4- 氨磺酰基(sulfonamindo)-2-甲基苯基，或3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-(1- 哌啶基磺酰基)-苯基，或3-(氨基羰基)苯基。
在另一个实施方案中，Rb是苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，4- 二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯 基，4-甲基-3-氟苯基，4-三氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-乙氧基苯 基，4-甲氧基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-甲硫基苯基，4-乙酰基苯基， 4-二甲基氨基苯基，联苯基，4’-氟联苯基，4-氨磺酰基-2-甲基苯基，3-苯氧 基苯基，苄基，或苯乙基。更进一步，Rb是4-氟苯基。
合适地，当Rb是任选取代的环烷基或环烷基烷基部分时，该部分是环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基或环戊基甲基。在另-个实施方 案中，Rb是环丙基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，Rb是C1-10烷基，杂芳基或芳基，所有都是任选 取代的。
在另一个实施方案中，Rb是氢或任选取代的烷基。
在本发明的一个实施方案中，Rb是烷基，例如丙基或异丙基；杂芳基， 例如噻唑基；芳基，例如苯基，或4-F苯基；芳烷基，或环烷基烷基部分， 所有都是任选取代的。在另一个实施方案中，Rb是烷基，杂芳基或芳基，所 有都是任选取代的。
合适地，m在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数。
如果合适的话，对于每个整数变量，例如n、n’、m、q’、s、t或v’等等， 在各种情况下独立进行选择。
合适地，R8在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4 烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基 C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分，氢除外，在 各种情况下可以独立地被下列基团任选取代1至4次：卤素；卤素取代的 C1-4烷基；C1-4烷基；C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-4烷基；卤素取代的 C1-4烷基；羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；卤素取代的C1-4 烷氧基；S(O)mC1-4烷基；-C(O)，C(O)C1-4烷基；NR21′R31′；或芳基或芳 基C1-4烷基，其中这些含有芳基的部分在各种情况下也独立地被下列基团 取代一至两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-4烷氧基，S(O)mC1-4 烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
合适地，R15和R25在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，或芳基-C1-4烷基，杂芳基或杂芳 基C1-4烷基部分，其中这些部分，不包括氢，可以任选被取代；或R15和 R25与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环，该环任选含有选 自氧、硫或NR9的额外杂原子；其中这些部分在各种情况下可以独立地被 下列基团任选取代1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10 烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；SR5，S(O)R5，S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj； C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝 基；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳基C1-4烷基，杂环基和杂环 基C1-4烷基，这些含有芳基、杂环基和杂芳基的部分也可以在各种情况下 独立地被下列基团取代-至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代的C1-4 烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4 烷基，或CF3。
合适地，R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基 C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基；或R4和R14与它们相连接的氮一 起形成未取代或取代的4至7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外 杂原子。
除氢外R4和R14部分中的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基部分、杂环基或杂 环基C1-4烷基部分、以及R4和R14的环化环在各种情况下独立地被下列 基团任选取代一或多次，优选1至4次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷 基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基；卤素取代的C1-10 烷基；SR5；S(O)R5；S(O)2R5；C(O)Rj；C(O)ORj； C(O)NR4′R14′；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’； NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；NR4′R14′；氰基；硝基；C3-7环烷基； C3-7环烷基C1-10烷基；被任选取代的芳基取代一或多次的C1-10烷基；未 取代或取代的芳基，或芳基C1-4烷基；未取代或取代的杂芳基，或杂芳基 C1-4烷基；未取代或取代的杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中这些含有芳 基、杂环基和杂芳基的部分在各种情况下独立地被下列基团取代一至两次： 卤素；C1-4烷基，羟基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)m烷基； 氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，或CF3。
合适地，当R4和R14与氮一起环化形成任选取代的环时，例如上面描 述的，这种环包括但不局限于吡咯烷，哌啶，哌嗪，二氮杂_，吗啉，和硫 代吗啉(包括将硫氧化)。
合适地，R6在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， 杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10 烷基部分，其中这些部分，氢除外，在各种情况下可以独立地被下列基团任 选取代一或多次，合适地是1至2次：卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基； C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′； C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基； 未取代或取代的芳基或芳基C1-4烷基，未取代或取代的杂芳基或杂芳基 C1-4烷基，或未取代或取代的杂环基或杂环基C1-4烷基，其中这些含有芳 基、杂环基或杂芳基的部分在各种情况下可以独立地被下列基团取代一或两 次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单 &二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
合适地，R9在各种情况下独立地选自氢，C(Z)R6，任选取代的C1-10 烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基。这些烷基、芳基和芳 烷基部分在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代1或2次：卤素；羟 基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)m 烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基，C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基； 卤素取代的C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基，其中这些含有芳基的部分 也可以独立地被下列基团取代一或两次：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10 烷氧基，S(O)mC1-4烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4烷基， 或CF3。
合适地，R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳 基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10 烷基部分，这些部分在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一或多 次，合适地是1至4次：氢，卤素，硝基，C1-10烷基，卤素-取代的C1-10 烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7 环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH， (CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNR16R26， (CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR16R26，(CR10R20)nC(Z)R6， (CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR16R26， (CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NR16R26， (CR10R20)nOC(Z)NR16R26，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR16R26，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在一个实施方案中，R3部分在各种情况下独立地被下列基团任选取代1 至4次：卤素，硝基，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4 炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-4烷基，C5-6环烯基，C5-6环烯基C1-4 烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)n NHS(O)2R7，(CR10R20)nS(O)2NR16R26，(CR10R20)nNR16R26，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6， (CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，或(CR10R20)nC(Z)NR16R26。
在一个实施方案中，R3部分在各种情况下独立地被选自下列的R3任选 取代基任选取代一或多次，合适地是1至4次：卤素、C1-10烷基、 (CR10R20)nOR6、(CR10R20)nNR16R26、或卤素-取代的C1-10烷基。
在另一个实施方案中，任选的取代基在各种情况下独立地选自卤素， C1-10烷基，羟基，C1-10烷氧基，氰基，硝基，氨基或卤素取代的C1-10 烷基。在另一个实施方案中，R3取代基独立地选自卤素，例如氟、氯、溴 或碘，或C1-10烷基，例如甲基。
在一个实施方案中，R3部分是任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7 环烷基，任选取代的C3-7环烷基烷基，或任选取代的芳基。在另一个实施 方案中，R3部分是任选取代的C1-10烷基，或任选取代的芳基。在另一个 实施方案中，R3是任选取代的苯基。进一步关于该实施方案，R3在各种情 况下是独立地被下列基团取代一或多次的苯环：氟，氯，羟基，甲氧基，氨 基，甲基，或三氟甲基。优选地，R3是2，6-二氟苯基。
合适地，在一个实施方案中，当R3是芳基部分时，它是任选取代的苯 环。苯基在各种情况下独立地被下列基团任选取代一或多次，合适地是1至 4次：卤素，C1-4烷基，或卤素-取代的-C1-4烷基。苯环可以在2、4或6 位被取代，或在2，4位或2，6位被二-取代，例如2-氟，4-氟，2，4-二氟，2，6- 二氟，或2-甲基-4-氟；或在2，4，6位被三取代，例如2，4，6-三氟。
合适地，R7在各种情况下独立地选自C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷 基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；其中这些部 分中的每一个在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一或两次：卤 素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧 基；S(O)m烷基；C(O)；NR4′R14′；C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基 C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；芳基或芳基C1-4烷基部分，其中含有 芳基的部分在各种情况下也可以独立地被下列基团取代一至两次：卤素，羟 基，羟基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基 取代的氨基，C1-4烷基，或CF3。
合适地，R16和R26在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基；或 R16和R26与它们相连接的氮一起形成未取代或取代的4至7元杂环，该环 任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子。
合适地，n是0或具有1至10数值的整数。
合适地，X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)nN(R11)S(O)mR2’，(CH2)n N(R11)C(O)R2’，(CH2)nNR4R14，(CH2)nN(R2’)(R2”)，或N(R10’) RhNH-C(＝N-CN)NRqRq’。
在本发明的一个实施方案中，X是N(R10’)RhNH-C(＝N-CN)NRqRq’。
合适地，X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20。在本发明的一个实施方 案中，X1是N(R11)，或O。
合适地，Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-。
合适地，Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环 烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳 基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10 烷基部分，其中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相 连接的氮一起形成任选取代的5至7元杂环，该环可以含有选自氧、氮或硫 的额外杂原子。
合适地，R11在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基。
合适地，R2独立地选自氢，任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7 环烷基，任选取代的C3-7环烷基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基 C1-10烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-10烷基，任选取代 的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基部分；或R2是下列部分： (CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3).
合适的q’是0或具有1至6数值的整数。
R2部分，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团任选取代一 或多次，优选1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基， C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环 烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂 环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7， (CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7。
合适地，Re和Re’在各种情况下各自独立地选自：氢，C1-4烷基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基 C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，这些部分可以是任选取代的； 或Re和Re’与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至7元杂环，该环任 选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；其中这些部分中的每一个，包括环化 环，不包括氢，在各种情况下可以独立地被下列基团取代1至4次：卤素； 羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基； C1-10烷基；卤素取代的C1-4烷基；S(O)mRf’；C(O)Rj；C(O)ORj； (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7；(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NRdRd’； C(O)NR4′R14′；NR4′C(O)C1-10烷基；NR4′C(O)芳基；氰基；硝基；NR4′R14′； C1-10烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基； 芳基，芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基，或杂芳基C1-4 烷基，其中这些含有芳基、杂环基或杂芳基的部分在各种情况下可以独立地 被下列基团任选取代一至两次：卤素，C1-4烷基，羟基，羟基取代的C1-4 烷基，C1-10烷氧基，S(O)m烷基，氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基，C1-4 烷基，或CF3。
合适地，Rf’在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基或NR4′R14′； 其中这些部分，不包括氢和NR4′R14′，可以是任选取代的。
当X是R2且R2是任选取代的杂环基或杂环烷基时，含有杂环的部分 合适地选自四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括该硫部分的氧 化形式)，氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1- 吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基， 吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分 的氧化形式)。
在一个实施方案中，R2是任选取代的哌啶基或哌嗪基环。
在另一个实施方案中，当R2是任选取代的杂环基或杂环烷基环时，该 环独立地被下列基团取代一或多次：任选取代的杂环基，杂环烷基，芳基， 芳烷基，烷基，(CR10R20)nNReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。第二 个杂环合适地选自任选取代的四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包 括该硫部分的氧化形式)，氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯 烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷 基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂_，吗啉 代或硫代吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。合适地，第二个杂环选自吗啉代， 哌啶，或吡咯烷基。
在一个实施方案中，R2是4-氨基-1-哌啶基，1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基} 氨基)-1-哌啶基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-丙基-1-哌嗪基，4- 丁基-1-哌嗪基，4-(甲基氨基)-1-哌啶基，1，1-二甲基乙基-4-哌啶基}甲基氨基 甲酸酯，4-苯基-1-哌嗪基，1，4′-联哌啶-1′-基，4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基，4- 甲基-1，4′-联哌啶-1′-基，4-(4-吗啉基)-1-哌啶基，4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基， 或4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基。
合适地，R2’在各种情况下独立地选自：氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂 环基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分中的每一个，氢除外，在各 种情况下可以独立地被下列基团任选取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代 的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10 烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基， 芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10 烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)n N(R10’)S(O)2R7，(CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’， (CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)n OC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN (R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6) NReRe’，(CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或 (CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)时，R2’或R2”中的一个 是氢或甲基。
在一个实施方案中，当R2’是任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时， 含有杂环基的部分独立地被下列基团取代一或多次：C1-10烷基，芳基，杂 环基，(CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7，或 (CR10R20)nC(Z)OR6。更具体地说，甲基，乙基，NHC(O)O-CCH3， N(CH3)C(O)O-CCH3，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，苯基，哌啶，吡咯烷， 1-乙基丙基，4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基，1，4′-联哌啶-1′-基，吗啉代，
在一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)时，R2’是任选取代的 C1-10烷基，环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳烷基。合适地，当 R2’是任选取代的环烷基时，它是环己基环。在一个实施方案中，环己基环 任选被(CR10R20)nNReRe’取代一或多次。
合适地，当R2’是任选取代的杂环基或杂环基C1-10烷基时，该环选自 四氢吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括该硫部分的氧化形式)，氮 丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1-吡咯烷基，1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基，吡唑啉基，吡 唑烷基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂_，六氢-1-H-氮杂_，吗啉代或硫代吗啉 代(包括硫部分的氧化形式)。优选，该环是哌啶，哌嗪，吡咯烷基，2-氧代 -1-吡咯烷基，吗啉代，六氢-1-H-氮杂_环。在一个实施方案中，该环独立 地被下列基团取代一或多次，合适地是1至4次：C1-10烷基，芳基，芳烷 基，(CR10R20)nNReRe’，或(CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在-个实施方案中，(CH2)nN(R2’)(R2”)是1-(苯基甲基)-4-哌啶胺， 2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙胺，2-(1-哌啶基)乙胺，2-(1-甲基-2-吡咯烷基) 乙胺，1-[(苯基甲基)-3-吡咯烷基]胺，3-[(1-吡咯烷基)丙基]胺，3-[(六氢-1H- 氮杂_-1-基)丙基]胺，(1-甲基-4-哌啶基)胺，3-[(4-吗啉基)丙基]胺，3-[(2-氧 代-1-吡咯烷基)丙基]-胺，2-[(4-吗啉基)乙基]胺，2-[(1-吡咯烷基)乙基]-胺， 或[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)且R2’是任选取代的 C1-10烷基时，该烷基独立地被下列基团取代一或多次：(CR10R20)nNReRe’ 或(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’。在一个实施方案中，Re和Re’独立 地是任选取代的C1-4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丁基，或叔丁基。 优选，(CH2)nN(R2’)(R2”)是3-(二甲基氨基)丙基(甲基)胺，3-(二乙基氨基) 丙胺，丙胺，(2，2-二甲基丙基)胺，(2-羟基丙基)氨基，2-(二甲基氨基)乙胺， 2-(二甲基氨基)乙基(甲基)胺，3-(二甲基氨基)丙胺，2(二甲基氨基)乙基(甲基) 胺，3-(二乙基氨基)丙胺，2(甲基氨基)乙胺，[(1-甲基乙基)氨基]乙胺，3(二 乙基氨基)丙胺，3-(二丁基氨基)丙胺，3[(1-甲基乙基)氨基]丙胺，3-(1，1-二甲 基乙基)氨基丙胺，3(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙胺，4-(二乙基氨基)-1-甲基丁 胺，或3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基(甲基)胺。
合适的R2”选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，其中这些部分，氢除外，在各种情况下可以独立地被下列基团任选 取代1至4次：C1-10烷基，卤素-取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10 炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基 C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6， (CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’)S(O)2R7， (CR10R20)nNReRe’，(CR10R20)nNReRe’C1-4烷基NReRe’，(CR10R20)nCN， (CR10R20)nS(O)2NReRe’，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6， (CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6， (CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))NReRe’，(CR10R20)nC(＝NOR6)NReRe’， (CR10R20)nOC(Z)NReRe’，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NReRe’，或(CR10R20)n N(R10’)C(Z)OR7；或其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)q C(A1)(A2)(A3)；
合适地，t是具有2至6数值的整数。
合适地，q是0或具有1至10数值的整数。
合适地，A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基。
合适地，A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基， 杂芳基，杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基。
合适地，A3是氢或是任选取代的C1-10烷基。
A1、A2和A3的C1-10烷基部分在各种情况下可以独立地被下列基团 任选取代一或多次，优选从1至4次：卤素，例如氯、氟、溴或碘；卤素- 取代的C1-10烷基，例如CF3或CHF2CF3；C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7 环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基， (CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nN(R10’) S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14， (CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)n C(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)R6，(CR10R20)nN(R10’)C(＝N(R10’))N R4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nN(R10’)C(Z)NR4R14，或 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7。
在本发明的另一个实施方案中，X是R2，R2是(CR10R20)q’ X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或(CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)。在另一实施方 案中，q’是0。
在另一个实施方案中，当R2是(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2) (A3)部分时，X1是氮，q是0或1，A1是任选取代的杂环基或杂环烷基， A2是任选取代的芳基。更具体地说，R2是2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基， 或1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基。
在本发明的一个实施方案中，A1、A2和A3部分中的一个或多个被 (CR10R20)nOR6取代。在本发明的另一个实施方案中，(CR10R20)nOR6中 的R6取代基是氢。
在本发明的又一个实施方案中，X是R2，R2是(CR10R20)q’ C(A1)(A2)(A3)，例如CH(CH2OH)2，或C(CH3)(CH2OH)2；或其中R2是 (CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，q’是0，该部分是X1(CR10R20)q CH(CH2OH)2，或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2；在另一个实施方案中， X1是氧或氮。
在本发明的一个实施方案中，X是R2，OR2’，(CH2)nNR4R14，或 (CH2)nN(R2’)(R2”)。
在另一个实施方案中，X是S(O)mR2’，(CH2)nNR4R14，或 (CH2)nN(R2’)(R2”)。
在又一个实施方案中，X是(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2’)(R2”)。
在又一个实施方案中，X是(CH2)nNR4R14。
在又一个实施方案中，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)。
在本发明的一个实施方案中，X是R2，OR2’，(CH2)nNR4R14，或 (CH2)nN(R2’)(R2”)。
合适地，当X是(CH2)nNR4R14、R4和R14是C1-10烷基、芳基、芳 基-C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基或杂芳基C1-4烷基时， C1-4烷基在各种情况下独立地被下列合适取代一或多次：NR4′R14′；卤素， 羟基，烷氧基，C(O)NR4′R14′；或NR4′C(O)C1-10烷基。优选，C1-4烷基被 NR4′R14′取代。
在一个实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中的至少一 个可以是氢。在另一个实施方案中，R4和R14两者都不是氢。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14中的一个是氢， 另一个是任选取代的杂芳基C1-4烷基。合适地，任选取代的杂芳基烷基是咪 唑基烷基，例如1H-咪唑-2-基-甲基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14且R4和R14中的一个是 杂芳基C1-4烷基部分时，杂芳基环选自任选取代的噻吩基，吡咯基，_唑 基，噻唑基，异_唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，哒嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，苯并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。合适地，杂芳基 C1-4烷基选自任选取代的吡咯基，_唑基，噻唑基，异_唑基，咪唑基，苯 并_唑基，苯并咪唑基，和苯并噻唑基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14、且R4和R14中的一个 是杂环基C1-4烷基部分时，那么该杂环选自任选取代的四氢吡咯，四氢吡 喃，四氢呋喃，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基， 吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉代。合适地，杂环基C1-4 烷基部分选自任选取代的吡咯啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和吗啉代。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14且R4和R14与氮一起环 化形成任选取代的环时，例如上面描述的，这种环包括但不局限于吡咯烷， 哌啶，哌嗪，二氮杂_和吗啉。
在一个实施方案中，当X是(CH2)nNR4R14时，R4和R14取代基环化 形成5或6元杂环，该环按照本文定义被任选取代。当R4和R14取代基环 化形成4至7元环时，任选的取代基合适地选自任选取代的烷基、任选取代 的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、 (CR10R20)nN(R10’)C(Z)OR7、NR4′R14′或被任选取代的芳基取代一或多次 的C1-10烷基。这种取代基更具体地包括苯基，吡咯烷基，吗啉代，哌嗪基， 4-甲基-1-哌嗪基，哌啶基，2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基，5-氯-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基，二苯基甲基，甲基，乙基，丙基，丁基，氨基， 甲基氨基，和二甲基氨基。
在一个实施方案中，X取代基是1，4’-联哌啶(bipiperin)-1-基环，其可以 任选被下列基团取代，例如在4-甲基-1，4’-联哌啶-1-基中：4-哌啶基氨基， 4-氨基-1-哌啶基，2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基，4-甲基-1-哌嗪基，(4-吗啉 基)-1-哌啶基，(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基，4-乙基-1-哌嗪基，(2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基，5-氯-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1- 基)-1-哌啶基，4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基，4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基，4-甲基- 六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基，4-丙基-1-哌嗪基，或4-丁基-1-哌嗪基。在进一 步实施方案中，X取代基是任选取代的1，4’-联哌啶(bipiperin)-1’-基环，4-氨 基-1-哌啶基，或2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)且R2’是任选取代的 C1-10烷基部分时，该烷基被(CR10R20)nNReRe’取代，Re和Re’是氢或任选 取代的C1-10烷基。合适地，X部分是3-(二乙基氨基)丙氨基，3-(二甲基氨 基)丙基(甲基)氨基，3(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基，2-(二甲基氨基)乙胺基， 1-(甲基乙基)氨基-丙氨基，(1，1-二甲基乙基)氨基丙基氨基，(1-甲基乙基)氨 基乙基氨基，2-(甲基氨基)乙胺基，2-氨基乙基(甲基)氨基，或2-(二甲基氨 基)乙基(甲基)氨基。
在另一个实施方案中，当X是(CH2)nN(R2’)(R2”)且R2’部分是任选取 代的杂芳基C1-10烷基时，该杂芳基部分合适地是任选取代的咪唑。
在本发明的一个实施方案中，当R4和R14没有环化时，R4和R14中 的至少一个可以是氢。
在一个实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况下独立地选自氢， 氟，或甲基；g是1或2；R1选自C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，或 C(Z)O(CR10R20)vRb，或N(R10’)C(Z)(CR10R20)vRb。进一步关于该实施方 案，R1选自：C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb。在另一个实施方案中，Rb部分选 自噻唑基、C1-10烷基或任选取代的芳基。在另一个实施方案中，Rb部分是 丙基或4-氟苯基。
在另一个实施方案中，X合适地选自(1H-咪唑-2-基甲基)氨基或4-甲基 -1，4′-联哌啶-1′-基，2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基，4-氨基-1-哌啶基，3-(二乙 基氨基)丙氨基，3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基，3(二甲基氨基)丙基(甲基) 氨基，2-(二甲基氨基)乙胺基，1-甲基乙基)氨基-丙氨基，(1，1-二甲基乙基) 氨基丙基氨基，(1-甲基乙基)氨基乙基氨基，2-(甲基氨基)乙胺基，2-氨基乙 基(甲基)氨基，或2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基。
在一个实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况下独立地选自氢、 氟或甲基；g是1或2；R1选自C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，Rb部分是C1-10烷 基或任选取代的芳基，优选丙基或4-氟苯基，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，n是0。 在另一个实施方案中，X是(CH2)nN(R2’)(R2”)，R2”是氢，n是0，R2’是 (CR10R20)nNReRe’取代的烷基。在进一步实施方案中，Re和Re’独立地选自 任选取代的C1-4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丁基，或叔丁基，优选 乙基。
本发明的另一个实施方案是一类式(Ic)的化合物，式(I)和(Ia)化合物的亚 类，其中R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，Rb是任选取代的杂芳基，任选取 代的杂芳基C1-10烷基，任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-10烷基。 其余基团与上面式(I)和(Ia)列举的相同。
在式(Ic)化合物的另一个实施方案中，R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb， Rb是任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基C1-10烷基。
合适地，杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环烷基部分如上式(I)和(Ia)所 定义。优选的杂芳基环是任选取代的噻唑基环、吡啶基或噻吩环。
在本发明的一个实施方案中，对于式(I)、(Ia)和(Ic)的化合物，以及本文 中其余通式的化合物，R1’独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，或卤素-取代的 -C1-4烷基。在另一个实施方案中，R1’独立地选自氢、氟、氯、甲基或CF3。 在一个实施方案中，当R1’在苯环的邻位被取代、第二个R1’部分也在该环 上被取代时，那么优选第二个取代基不在另一个邻位。
在本发明的一个实施方案中，g是1或2。
合适地，在一个实施方案中，当R3是芳基部分时，它是苯环，该苯环 在各种情况下独立地被下列基团任选取代一或多次，合适地是1至4次：卤 素，C1-4烷基，或卤素-取代的-C1-4烷基。苯环可以在2、4或6位被合适 取代，或在2，4位被二-取代，例如2-氟，4-氟，2，4-二氟，2，6-二氟，或2- 甲基-4-氟；或在2，4，6位被三取代，例如2，4，6-三氟。优选，R3是2，6-二氟 苯基。
在一个实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，R1’在各种情况下独立地选自 氢、氟或甲基；g是1或2。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、 (IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(A)、(A1)、(B) 和(B1)的化合物，X术语也可以是US 6,809,199公开的B-Non-Ar-cyc部分， 其公开内容引入本文中作为参考。
正如US 6,809,199公开内容所表示的那样，Non-Ar-Cyc合适地选自：
或或
或
其中
d是具有1、2、3或4数值的整数；
d’是0，或具有1、2或3数值的整数；
d”是0，或具有1、2或3数值的整数；
e是0，或具有1、2、3或4数值的整数；
e’是0，或具有1、2或3数值的整数；
e”是0，或具有1、2或3数值的整数；
f是0，或是具有1、2或3数值的整数；
d+e是2，3，4，5，或6；
d’+e”＝d
e’+e”＝m
合适地，R7，、R77和R77”各自独立地选自：氢，C1-6烷基-基团，C2-6 烯基-基团，C4-6环烷基-C0-6烷基-基团，N-(C0-4烷基)(C0-4烷基)-C1-4烷 基-N-(C0-4烷基)-基团，-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)基团，C1-3烷基-CO-C0-4 烷基-基团，C0-6烷基-O-C(O)-C0-4烷基-基团，C0-6烷基-C(O)-O-C0-4-烷基 -基团，N-(C0-4烷基)(C0-4烷基)-(C0-4烷基)C(O)(C0-4烷基)-基团，苯基-C0-4 烷基-基团，吡啶基-C0-4烷基-基团，嘧啶基-C0-4烷基-基团，吡嗪基-C0-4 烷基-基团，噻吩基-C0-4烷基-基团，吡唑基-C0-4烷基-基团，咪唑基-C0-4 烷基-基团，三唑基-C0-4烷基-基团，氮杂环丁烷基-C0-4烷基-基团，吡咯烷 基-C0-4烷基-基团，异喹啉基-C0-4-烷基-基团，茚满基-C0-4烷基-基团，苯 并噻唑基-C0-4烷基-基团，其中任一基团任选被1-6个取代基取代，各个取 代基独立地是-OH，-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)，C1-4烷基，C1-6烷氧基， C1-6烷基-CO-C0-4烷基-，吡咯烷基-C0-4烷基-，或卤素；或R7’与无环上 氢的键一起是＝O。
合适地，B是-C1-6烷基-，-C0-3烷基-O-C0-3烷基-，-C0-3烷基 -NH-C0-3烷基-，C0-3烷基-NH-C3-7环烷基-，-C0-3烷基-N(C0-3烷 基)-C(O)-C0-3烷基-，C0-3烷基-NH-SO2-C0-3烷基-，-C0-3烷基-，-C0-3烷 基-S-C0-3烷基-，-C0-3烷基-SO2-C0-3烷基-，-C0-3烷基-PH-C0-3烷基-， C0-3烷基-C(O)-C0-3烷基，或键。
合适地，E1是CH、N或CR66；或B和E1一起形成双键，即-CH＝C.
合适地，E2是CH2，CHR77，C(OH)R77NH，NR77，O，S，-S(O)-，或 -S(O)2-。
合适地，R66在各种情况下独立地选自卤素，C0-4烷基，-C(O)-O(C0-4 烷基)，或-C(O)-N(C0-4烷基)-(C0-4烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，Non-Ar-Cyc是：
或
或
或
在本发明的另一个实施方案中，对于式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和 (IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(A)、 (A1)、(B)和(B1)的化合物，X术语也可以是Boehm等人在2004年9月公布 的WO 2004/073628中公开的X部分，其公开内容引入本文中作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，式(II)和(IIa)的化合物由下列结构代表：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、及S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
式(II)和(IIa)化合物的代表性的例子是：
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺 4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-苯基苯酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酰胺；或
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(III)和(IIIa)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6独立地选自氮或CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
应该认识到，式(I)和(Ia)、和式(II)和(IIa)与那些通式(III)和(IIIa)至式(V) 和(Va)化合物之间的差异不但在于R1基团的环取代基、而且在于吡啶基环 中的氮的环上位置。对于通式(III)和(IIIa)至式(V)和(Va)，所有其余变量与本 文式(I)和(Ia)等等所描述的意义相同。
本发明的另一个方面是式(IV)和(IVa)的化合物：
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6独立地选自氮或CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C (＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH 2-，-CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(V)和(Va)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6是氮和CH，条件是只有一个G5或G6是氮，另一个是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VI)和(VIa)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5、G6、G7和G8中的一个是氮，其它的是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-， -CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-CH(OR10’)-CH2，- CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
应该认识到，式(I)和(Ia)、和式(II)和(IIa)与那些式(VII)至(VIi)化合物之 间的差异不但在于R1基团的环取代基、而且在于嘧啶环中的两个氮的环上 位置。对于式(VI)至式(VIi)，所有其余变量与本文式(I)和(Ia)等所描述的意义 相同。
本发明的另一个方面是式(VIb)和(VIc)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G6是氮；和
G7和G8是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C (＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VId)和(VIe)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G6和G8是氮；
G5和G7是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VIf)和(VIg)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G5和G8是氮；
G6和G7是CH；
R1是C(Z)N(R10”)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢’C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(VIh)和(VIi)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
G6和G7是氮；
G5和G8是CH；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，并且其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6 元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明的另一个方面是式(A)和(A1)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
Y是C(Rx)(Rz)，C(O)，N(Rz)，N(Rw)C(Ry)(Rz)，氧，OC(Ry)(Rz)，S(O)m， 或S(O)mC(Ry)(Rz)；
Rx是氢，C1-2烷基，N(Rv)2，羟基，硫基(thio)，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2 烷基；
Ry是氢或C1-2烷基；
Rz是氢或C1-2烷基；
Rw是氢或C1-2烷基；
Rv独立地选自氢或C1-2烷基；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
本发明涉及式(A)和式(A1)的新的化合物，或其药学上可接受的衍生物。
人们可以容易地认识到，式(A)和式(A1)、式(I)和(Ia)化合物之间的差异在于 连接基Y。相应的R1、R2和R3等术语对于两组是一样的。对于本文的目 的，一切适用于式(I)的，也适用于式(A)，除非另有陈述。
本发明的另一个方面是通式(B)和(B1)的化合物：
其中
G1和G2独立地是氮；
G3是NH；
G4是氮；
Y是C(Rx)(Rz)，C(O)，N(Rz)，N(Rw)C(Ry)(Rz)，氧，OC(Ry)(Rz)，S(O)m， 或S(O)mC(Ry)(Rz)；
Rx是氢，C1-2烷基，N(Rv)2，羟基，硫基，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2 烷基；
Ry是氢或C1-2烷基；
Rz是氢或C1-2烷基；
Rw是氢或C1-2烷基；
Rv在各种情况下独立地选自氢或C1-2烷基；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH-C(＝N-CN) NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
人们可以容易地认识到，式(B)和(B1)、式(II)和(IIa)化合物之间的差异在 于连接基Y。相应的R1、R2和R3等术语对于两组是一样的。对于本文的 目的，一切适用于式(II)的，也适用于式(B)，除非另有陈述。
在本发明的另一个方面，连接基Y可以以类似的方式存在于本文中的所 有其余通式(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的相同位置。 相应的R1、R2和R3等术语对于所有的组都是一样的。
本发明的另一个方面是式(VIII)和(VIIIa)的化合物：
其中
G1、G2独立地是氮或CH，但G1和G2两个不都是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH- C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-，-CH2-CH2 -O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-，-CH2-C H(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部 分，其中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(VIII)和(VIIIa)和其它剩余通式中 任一个的化合物，X术语也可以是上面公开的B-Non-Ar-cyc部分。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(VIII)和(VIIIa)和其它剩余通式中 任一个的化合物，X术语也可以是Boehm等人在2004年9月公布的WO 2004 /073628中公开的X部分。
对于本文目的，含有G1和G2部分的模板具有编号体系，其可以容许 苯基或吡啶基或嘧啶环上的C4位具有不同的(R1和R1’)取代基；在C2位置 具有X和在N8位置中具有R3取代基。
相应的R1、R2、Rx、X和R3等术语，对于通式本身内的两组是一样 的，例如在式(VIII)和(VIIIa)中。对于本文的目的，一切适用于式(VIII)的， 也适用于式(VIIIa)，除非另有陈述。
应该认识到，对于式(I)和(Ia)等和式(VIII)和(VIIIa)的化合物，差异在于 允许G1和G2部分独立地是碳或氮。本文为了概括起见，剩余的通式(II)和 (IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa-VIi)的化合物，也可 以具有下列的相同药效基团模板：
或
这种例子是该药效基团模板上的式(II)和(IIa)化合物的C4取代基，由下 列结构代表：
或
其中
G1和G2独立地是氮或CH，但G1和G2两个不都是氮；
G3是NH；
G4是氮；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4烷基， 氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
X是R2，OR2’，S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’)S(O)mR2’，(CH2)n’N(R10’) C(O)R2’，(CH2)n’NR4R14，(CH2)n’N(R2’)(R2”)，或N(R10’)-Rh-NH- C(＝N-CN)NRqRq’；
X1是N(R11)，O，S(O)m，或CR10R20；
Rh选自任选取代的C1-10烷基，-CH2-C(O)-CH2-， -CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-C(O)N(R10’)CH2-CH2-，-CH2-N(R10’)C(O)CH2-， -CH2-CH(OR10’)-CH2，-CH2-C(O)O-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-O-C(O)CH2-；
Rq和Rq′在各种情况下独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7 环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基-C1-10烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中所有部分，不包括氢，是任选取代的；或Rq和Rq′与它们相连接的氮一起 形成任选取代的5至7元环，该环可以含有选自氧、氮或硫的额外杂原子；
R2是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；或
R2是下列部分：(CR10R20)q’X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或 (CR10R20)q’C(A1)(A2)(A3)；
R2’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是任选取代的；
R2”是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10 烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基部分，其 中这些部分，不包括氢，可以是任选取代的；或
其中R2”是下列部分：(CR10R20)tX1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)；
A1是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A2是任选取代的C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基， 杂芳基C1-10烷基，芳基，或芳基C1-10烷基；
A3是氢或是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基部分，其中这些部分 中的每一个可以是任选取代的；
R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢，C1-10烷基，C3-7环烷基， C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基， 杂芳基或杂芳基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可 以是任选取代的；或R4和R14与它们相连接的氮一起形成任选取代的4至 7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或氮的额外杂原子；
R4′和R14′在各种情况下各自独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′ 与它们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额 外杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R11在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
g是0或具有1、2、3或4数值的整数；
n’是0或具有1至10数值的整数；
m是0或具有1或2数值的整数；
q是0或具有1至10数值的整数；
q’是0或具有1至6数值的整数；
t是具有2至6数值的整数；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’是0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；和
其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物。
因此，对于具有碳或氮的G1/G2药效基团模板的、具有C4位置取代 基的式(III)和(IIIa)的化合物，可以认为其是式(X)和(Xa)的化合物。
合适地合成制备式(VIII)、(IX)、(X)等的化合物，对于本领域技术人员 是已知的。在Boehm等人2004年9月公布的WO 2004/073628中和在US 6,809,199中提供了相似方法，其公开内容引入本文中作为参考。也应该认识 到，为了具有不同种类的R1、R2、X和R3基团等，可能需要适当地保护一 些任选的取代基，以与其中列出的反应达到相容性。在那些情况下，随后进 行脱保护基，得到通常公开的性能的化合物。
应当理解，本发明包括上文描述的具体和优选基团的所有组合。也应该 理解，本发明包括式(I)的化合物，其中具体基团或参数例如R5、R6、R9、 R10、R11、R12、R13、p、n或q等可以出现不止一次。在这种化合物中， 应理解，各个基团或参数独立地选自列出的数值。当任一变量在式(本文中 描述的)中出现不止一次时，其在各种情况下的定义是不依赖于其在所有其 他出现时的定义的。
按照本发明的具体化合物包括在实施例中提到的那些和它们的药学衍 生物。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指适合于药学和兽医学使用的 化合物。适合于用于药物的本发明化合物的盐和溶剂合物，是其中抗衡离子 或相关溶剂是药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子 或相关溶剂的盐和溶剂合物，在本发明的范围之内，例如，在本发明的其它 化合物和其药学上可接受盐和溶剂合物的制备中用作中间体。
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何 药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物例如酯，当给药接受者时，其能够 提供(直接或间接)本发明的化合物、或其活性代谢物或残余物。本领域技术 人员可识别这种衍生物，不需要过多实验。然而，可参照Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第五版，第1卷：Principles and Practice的教导， 本文将其引入作为衍生物方面的教导的参考。在一个实施方案中，药学上可 接受的衍生物是盐、溶剂合物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。在另一个实施方 案中，药学上可接受的衍生物是盐、溶剂合物和酯。在本发明的又一个实施 方案中，药学上可接受的衍生物是盐和酯，尤其是盐。
本发明的化合物可以是药学上可接受盐的形式和/或以药学上可接受盐 的形式给药。对于合适盐的综述，参见Berge等人J.Pharm.Sci.，1977，66， 1-19。
典型地，视情况而定，可以利用所需要的酸或碱容易地制备药学上可接 受的盐。盐可以从溶液中沉淀，并过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收。
本发明化合物的盐可以例如包括由酸与式(I)化合物中存在的氮原子反 应所产生的酸加成盐。包括在术语“药学上可接受的盐”内的盐，指的是本发 明化合物的无毒盐。合适的加成盐由形成无毒盐的酸形成，例子是乙酸盐， 苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物， 依地酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸 盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐(esylate)， 乙磺酸盐(ethanesulphonate)，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐， 谷氨酸盐，乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)，己基间苯二酚盐， 哈胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，磷酸氢盐，氢碘酸盐，羟基萘酸盐， 碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸 盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴(mythyl bromide)，甲基硝酸盐，甲基硫 酸盐，马来酸单钾盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺，草酸盐，丁 酮二酸盐，双羟萘酸盐(扑酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐， piruvate，多聚半乳糖醛酸盐，糖二酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐， 琥珀酸盐，硫酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，teoclate，甲苯磺酸盐，三乙基碘， 三氟乙酸盐和戊酸盐。
药学上可接受的碱盐包括铵盐例如三甲基铵盐，碱金属盐例如钠和钾 盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，和与有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺盐， 例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺盐。
有机化学领域技术人员将会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合 物，它们在溶剂中反应、或它们从溶剂中沉淀或结晶。这种复合物被称为“溶 剂合物”。本文中使用的术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中是式(I)的化 合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。对本发明来说，这种溶 剂不能妨碍溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇和醋酸。 优选使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。药学上可接受的溶剂的合适例子包 括水、乙醇和醋酸。最优选使用的溶剂是水。与水的复合物被称为“水合物”。 本发明化合物的溶剂合物在本发明范围之内。
本文中使用的术语“前体药物”是指可在身体内通过例如在血液中水解 转化为具有医学效果的其活性形式的化合物。药学上可接受的前体药物描述 在下列文献中：T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems， Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1 987；and in D.Fleisher，S.Ramon and H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，将每篇引入到本文中作为参考。
当这种前体药物给药患者时，前体药物是可体内释放式(I)化合物的任一 共价键合的载体。前体药物可以通过修饰官能团来制备，通过这样方法，将 修饰型式利用常规操作或体内裂解，产生母体化合物。前体药物包括，例如， 其中羟基或氨基与任一基团键合的本发明化合物，当给药患者时，这种任一 基团可断裂形成羟基或氨基。由此，前体药物的代表性例子包括(但不局限 于)式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍 生物。进一步，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等 等。在人体中，酯可以本身是活性的，和/或可在体内条件下水解。合适药 学上可接受的体内可水解的酯基包括：在人体中容易分解释放母体酸或其盐 的那些酯基。
除非具体说明，本文中使用的“任选取代的”是指例如下列基团：卤素， 例如氟，氯，溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如 甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，例如甲基硫基， 甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；酮(-C(O))，或醛(-C(O)R6’)，例如C(O)C1-10 烷基或C(O)芳基，其中R6’是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环 基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基(其中 R6’部分，氢除外，本身可以独立地被下列基团任选取代1或2次：卤素； 羟基；羟基取代的烷基；C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单&二-C1-4 烷基取代的氨基；C1-4烷基，或CF3)；C(O)OR6’；NR4′R14′，其中R4′和 R14′各自独立地是氢或C1-4烷基，例如氨基或单或-二取代的C1-4烷基，或 其中R4′R14′可以与它们相连接的氮一起环化形成5至7元环，该环任选含 有选自O/N/S的额外杂原子；C1-10烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基 C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，等等，或环丙基甲 基；卤素取代的C1-10烷基，例如CF2CF2H，或CF3；任选取代的芳基，例 如苯基，或任选取代的芳烷基，例如苄基或苯乙基，其中这些含有芳基的部 分也可以被下列基团取代一至两次：卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-4 烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单&二-C1-4烷基取代的氨基；C1-4烷基， 或CF3。
合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括与有机和无机 酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸加成盐包括那些由下列酸形成的盐：盐 酸，氢溴酸，硫酸，柠檬酸，酒石酸的，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，三氟 乙酸，三苯基乙酸，氨基磺酸，对氨基苯磺酸，琥珀酸，草酸，富马酸，马 来酸，苹果酸，谷胺酸，天冬氨酸，草酰乙酸，烷基磺酸衍生物，例如甲磺 酸或乙磺酸，芳基磺酸衍生物，(例如对甲苯磺酸、间甲苯磺酸、苯磺酸、 樟脑磺酸、4-氯代苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-苯基苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)， 苯乙酸，扁桃酸，水杨酸，戊二酸，葡糖酸，丙三羧酸，肉桂酸，取代的肉 桂酸(例如，苯基、甲基、氰基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基 和4-甲氧基肉桂酸)，抗坏血酸，油酸，萘酸，羟基萘酸(例如1-或3-羟基-2- 萘酸)，萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)，苯甲酸，4-甲氧基苯甲酸，2-或4-羟 基苯甲酸，4-氯代苯甲酸，4-苯基苯甲酸，苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸) 和羟乙磺酸。
药学上可接受的碱盐包括铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例 如钙和镁盐，和与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。
此外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子 形成，例如，如果取代基团包括羧基部分。合适的药学上可接受的阳离子为 本领域技术人员所熟知，包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指氯、氟、溴和碘。
本文中使用的术语“C1-10烷基”或“烷基”或“烷基1-10”，是指含有具体 数目碳原子的直链和支链烃链，例如C1-10烷基是指至少1、最多10个碳原 子的直链或支链烷基链，除非另外限制链长。本文中使用的“烷基”的例子包 括但不局限于甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丁基，异丙基，仲 丁基，叔丁基或叔丁基和己基等等。
本文中使用的术语“烯基”是指含有具体数目碳原子和含有至少一个双 键的直链或支链烃链。例如，C2-6烯基是指含有至少2个、最多6个碳原子 和含有至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的例子包括但 不局限于乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3- 甲基-2-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，3-己烯基，1，1-二甲基丁-2-烯基等等。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有具体数目碳原子的直链或支链烷 氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个、最多6个碳原子的直链或支链 烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的例子包括但不局限于，甲氧基，乙氧基， 丙氧基，丙-2-氧基，丁氧基，丁-2-氧基，2-甲基丙-1-氧基，2-甲基丙-2-氧 基，戊氧基和己氧基。
本文中所使用的术语“环烷基”是指环状基团，例如含有具体数目碳原子 的非芳香烃环。例如，C3-7环烷基是指含有至少三个、最多七个环碳原子的 非芳香环。本文中使用的“环烷基”的代表性例子包括但不局限于环丙基、环 丁基、环戊基、环己基和环庚基等等。
本文中使用的术语“环烯基”是指环状基团，例如含有具体数目碳原子、 优选5至7个碳并具有至少一个双键的非芳香烃环，包括但不局限于环戊烯 基、环己烯基等等。
本文中使用的术语“烯基”在所有情况下是指2-10个碳原子的直链或支 链基团，除非限制其中的链长，包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基， 2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等等。
本文中使用的术语“芳基”是指苯基、萘基和茚。
本文中使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”是指含有至少 一个选自氧、氮和硫杂原子的单环五至七元不饱和烃环。杂芳基环的例子包 括但不局限于呋喃基，吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，异_唑 基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，_二唑基，_噻二唑基，三唑基，四唑基， 噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，和尿嘧啶。本文中 使用的术语“杂芳基环”、“杂芳基部分”和“杂芳基”指的是包括至少一个选自 氧、氮和硫杂原子的稠合芳香环。每个稠环可以含有5或6个环原子。稠合 芳香环的例子包括但不局限于，吲哚基，异氮茚基，吲唑基，茚嗪基，氮杂 吲哚基，苯并_唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基， 喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，嘌呤基，和酞 嗪基。
本文中使用的术语“杂环”、“杂环部分”和“杂环基”是指含有至少一个选 自氮、氧、硫或氧化硫部分例如S(O)m的杂原子的单环3至7元饱和或非 芳香族、不饱和烃环，m是0或具有1或2数值的整数。本文中使用的术语 “杂环”、“杂环部分”和“杂环基”指的是饱和或部分不饱和的稠环，并且其中 一个环可以是芳香族或杂芳环。每个稠环可以具有从4至7个环原子。杂环 基的例子包括但不局限于上述杂芳基部分的饱和或部分饱和形式，例如四氢 吡咯，四氢吡喃，四氢呋喃，四氢噻吩(包括硫部分的氧化形式)，氮杂_， 二氮杂_，氮丙啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，3-氧代-1- 吡咯烷基，1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吲哚基， 吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代(包括硫部分 的氧化形式)。
本文中使用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”是指与芳基、杂 芳基或杂环部分(如上面所定义)连接的C1-4烷基(如上所述)，除非另有陈述。
本文中使用的术语“亚磺酰基”是指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫 基”是指硫化物，术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)2部分。
本文使用的术语“芳酰基”是指C(O)Ar，其中Ar是例如上面定义的苯基、 萘基或芳基烷基衍生物，这种基团包括但不局限于苄基和苯乙基。
本文中使用的术语“烷酰基”是指C(O)C1-10烷基，其中烷基如上所定义。
本文中使用的术语“任选地”是指后来描述的情况可能或不可能发生，并 且包括情况出现和情况没有出现两种。
本文中使用的术语“取代的”是指用列举的一个或多个取代基取代，允许 多重取代，除非另有说明。
应当理解，本发明包括上文描述的具体和优选基团的所有组合。也应该 理解，本发明包括式(I)的化合物，其中具体基团或参数例如R5、R6、R9、 R10、R11、R12、R13、n或t等等可以出现不止一次。在这种化合物中，应 理解，各个基团或参数独立地选自列出的涵义。当任一变项在式(本文中描 述的)中出现不止一次时，其在各种情况下的定义是不依赖于其在所有其他 出现时的定义的。
关于立体异构体，本文通式的化合物可以具有一个或多个不对称碳原 子，并且可以以消旋体、外消旋混合物和单一对映体或非对映体的形式存在。 所有这类异构形式包括在本发明之内，包括其混合物。
也可以存在顺式(E)和反式(Z)异构。本发明包括本发明化合物的单一立 体异构体，如果合适的话，包括其单一互变异构形式以及其混合物。
通过传统方法，例如分级结晶、色谱或H.P.L.C，可以实现非对映异构 体或顺反异构体的分离。也可以由相应的光学纯中间体来制备药剂的立体异 构混合物，或通过拆分，例如相应消旋体的H.P.L.C.，利用合适的手性载体， 或通过由相应消旋体与合适光学活性酸或碱反应形成的非对映异构体盐的 分级结晶分离，视情况而定。
此外，本文中通式化合物的一些晶型可以以多晶型物的形态存在，其包 括在本发明范围内。
本发明化合物的例证化合物包括本文实施例化合物的消旋体、或旋光 体，和其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以通过各种方法来制备，包括标准化学方法。任一先前 定义的变项，继续具有先前定义的含义，除非另有陈述。下面列出说明性常 规合成方法，而后在实施例中制备本发明的化合物。
制备方法
式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、 (VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)化合物可以应用本文描述 的合成方法获得。所提供的合成法适用于制备具有反应性的各种不同R1、 R2、X和R3基团的本文通式化合物，使用适当保护的任选取代基，与本文 列出的反应达到相容性。在那些情况下，随后进行脱保护基，得到通常公开 的性能的化合物。尽管本文中显示了具有具体取代基团的具体通式，合成法 适用于本文中所有的通式和所有的取代基团。
一旦核心已经形成，可以应用本领域众所周知的官能团内转化的标准技 术，制备式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI) 和(VIa-VIi)的其他化合物。例如：在CH3OH中，用或不用催化剂或化学计 量金属氰化物或三甲基铝例如NaCN的条件下，与HNR4R14一起加热，由 CO2CH3转化为C(O)NR4R14；在碱例如三乙胺和吡啶中，由OH与例如C1 C(O)R6制备OC(O)R6；由NHR10与异硫氰酸烷基酯或硫氰酸和Cl C(S)NR4R14转化为NR10-C(S)NR4R14；由NHR10与烷基或芳基氯甲酸酯 转化为NR10C(O)OR6；通过用异氰酸酯例如R4N＝C＝O处理，由NHR10转 化为NR10C(O)NR4H；通过在吡啶中用Cl-C(O)R6处理，由NHR10转化为 NR10-C(O)R6；通过在醇中(CNR4R14)S与H3NR10+OAc一起加热，由 C(NR4R14)S转化为C(＝NR10)NR4R14；在惰性溶剂例如丙酮中，由 C(S)NR4R14与R6-I转化为C(NR4R14)SR6；通过在碱例如吡啶中加热，用 ClSO2R7处理，由NHR10转化为NR10SO2R7；用Lawesson′s试剂[2，4-二(4- 甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物]处理，由 NR10C(O)R6转化为NR10C(S)R6；用三氟甲磺酸酐和碱处理由NHR10转化 为NR10SO2CF3，其中R6、R10、R4和R14如本文式(I)中所定义。
基团R1、R2和R3的前体可以是通过应用官能团相互转化的标准技术 来互变的其它R1、R2和R3等基团。例如，通过与合适的叠氮化物盐反应， 其中部分是卤素取代的C1-10烷基可以转变为相应的C1-10烷基N3衍生物， 而后如果需要的话，可以还原成相应的C1-10烷基NH2化合物，随后可以 使其与R7S(O)2X’反应，产生相应的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物，其中 X’是卤素(例如氯)。
或者，其中部分是卤素-取代的C1-10-烷基，可以使它与胺R4R14NH反 应，产生相应的C1-10-烷基NR4R14化合物，或可以使它与R7SH的碱金属 盐反应，产生相应的C1-10烷基SR7化合物。
如上所述，在本发明化合物的合成期间，需要将分子中进行反应的反应 性官能团衍生化，以便避免不必要的副反应。用需要时可以容易除去的合适 基团典型地保护官能团例如羟基、氨基和酸基。用于羟基和氮基团的合适的 常见保护基在本领域为大家所熟知，并且描述在许多参考文献中，例如， Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene et al.，John Wiley & Sons，New York，New York，(2nd edition，1991 or the earlier 1981 version)。羟基保护基的合 适例子包括醚形成基团，例如苄基，和芳基基团，例如叔丁氧羰基(Boc)，甲 硅烷基醚，例如叔丁基二甲基或叔丁二苯基，和烷基醚，例如通过可变连接 基(CR10R20)n的烷基链连接的甲基。氨基保护基可以包括苄基、芳基例如 乙酰基和三烷基甲硅烷基。通过转化为可以容易水解的酯来典型地保护羧 基，例如三氯乙基(trichloethyl)，叔丁基，苄基等等。
本文描述的不同通式化合物的药学酸加成盐，可以用已知的方式获得， 例如在合适溶剂的存在下，用合适数量的酸将其处理。
制备本发明化合物的一个实例示于下面反应图解中。对于本文目的，用 代表S(O)m-Rg基团的S-甲基或S(O)2-甲基表示反应图解中的化合物，其中 Rg是C1-10烷基，如下面通式中所述。
通过化合物6可以实现式(I)化合物的制备，化合物6可以由醛1或腈2 形成，如反应图解1所示。1(或2)中或其它地方的离去基团(LG，描述为离 去基团1(LG1)&LG2)，可以独立地选自-Cl、-Br、-I或OTf，并且这些基团 可以利用本领域众所周知的下列方法(例如用POCl3处理-OH化合物)、通过 转化为另一个官能团(例如OH)来进行设置。
方法A用于1至2的转化。该方法的例子包括但不局限于：与NH2OH 缩合，而后用亚硫酰氯(SOCl2)处理[例如，Santilli等人，J.Heterocycl. Chem.(1971)，445-53]或-CHO基团氧化为-COOH，而后形成伯酰胺(CONH2)， 并用POCl3处理。还可以使用合适的方法A，进行4至3的转化-反应图解I。
方法B用于合适的醛1或腈用胺(R3-NH2)2的选择性取代(displacement)。 利用三乙胺和所需要的胺R3NH2，在氯仿中，在室温下，经过10分钟，可 以实现这类取代。该反应对于大量的烷基胺是非常有效的(78-95％产率)。对 于芳基或杂芳基胺，完成反应需要高温(回流)、更长反应时间(24小时)和存 在NaH(或Na)。当使用3或更多当量的所需要的胺时，可以省略碱的使用。 其它合适的碱包括但不局限于吡啶，二异丙基乙胺或吡咯烷，其也可以在合 适的有机溶剂中使用，所述溶剂包括但不局限于THF，乙醚，DCM，DMF， DMSO，甲苯或二_烷。
方法C用于腈3至胺5的还原。可以认为5是伯胺(NH2)、仲胺(由于 -NH(R3))或胺(因为它含有碱性氮)。该方法包括但不局限于BH3，在合适的 有机溶剂，例如THF，DCM，甲苯，DMSO，乙醚或二_烷中。其它合适的 还原剂包括但不局限于NaBH4、LAH或DIBAL。方法C可能需要高温(例如， 加热，回流或微波照射)。该方法的另一个例子是在过渡金属(例如Pd/C， Raney-Ni，PdCl2)存在下的氢化(H2)。
方法D用于5至6的环化。该方法需要存在环化试剂(例如CDI，COCl2， 三光气，或氯甲酸苯基酯，氯甲酸甲酯)。合适碱的存在可以帮助反应完成， 碱的例子包括但不限于三乙基胺、二异丙基乙胺或吡咯烷。反应溶剂可以是 DCM、THF、甲苯、DMSO或DMF。
方法E用于基团-X的设置[例如6至7，10至(I)，11至(I)或9至12]。 这可能或不可能需要硫化物(-SMe)首先转化为亚砜(-SOMe)或砜(-SO2Me)。 可以利用间氯过苯甲酸(mCPBA)、以高产率和纯度实现这种转化。用于本文 中的合适氧化方法包括使用一或两当量的间氯过苯甲酸(mCPBA)或 Oxone_，得到亚砜或砜。硫化物氧化为亚砜或砜，还可以利用OsO4和催化 剂叔胺N-氧化物、过氧化氢、过氧化氢/NaWO4及其它过酸、氧、臭氧、有 机过氧化物、高猛酸钾和高猛酸锌、过硫酸钾和次氯酸钠来实现。随后，砜 基团-SO2Me的取代(同样，以下所论及的所有取代反应(displacement reactions) 可以利用硫化物-SMe或亚砜-SOMe实现)需要含有单元-X的合适亲核试剂 (例如，胺，醇)。用胺取代通常在N-甲基吡咯烷中、用过量的胺进行(Barvian 等人J.Med.Chem.(2000)，4606-4616)。许多伯胺可以进行这种反应，具有极 好的产率。有时(在O-取代或氨磺酰形成过程中)，在DMF(或DMSO)中，用 碱(通常氢化钠)制备亲核试剂的阴离子，而后加入到砜中。这些反应的产率 通常较低。在没有额外碱催化作用的情况下，优选在极性非质子溶剂中，例 如但不局限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，取决于胺的亲核性变化温度下， 砜可以利用伯和仲烷基胺取代。例如，在NMP中，存在30分钟，在65℃， 用乙醇胺取代砜，而较大位阻的胺例如三(羟甲基)-甲胺可能需要高温和延长 反应时间(80℃，24小时反应时间)。砜还可以在质子惰性溶剂例如DCM、 CH3CN、NMP中通过伯或仲胺与其它非亲核碱(例如DIPEA)进行取代，根 据胺的亲核性变化温度。
在高温下，有时需要用氢化钠或其它合适的碱形成芳基或杂芳基胺阴离 子，在DMSO中，砜也可以被取代的芳基胺或杂芳基胺取代。此外，砜可 以容易地被专利文献(参见例如WO 99/32121，其公开内容引入本文中作为 参考)预先描述的芳基或杂芳基胺的铝盐取代。同样，砜可以被芳基或杂芳 基或烷基硫醇或烷基或芳基或杂芳基醇取代。可以将含有砜(作为X取代基) 的类似物在醇中用醇钠取代，或者在极性非质子溶剂例如DMSO中用反应 性醇盐或酚盐亲核物质(可以由醇或酚与合适的碱例如钠、NaH或二(三甲基 甲硅烷基)氨基钠产生)取代，或作为纯反应运行。类似地，砜可以被碳亲核 试剂取代。合适的碳亲核试剂包括但不限于芳基格氏试剂，烷基格氏试剂或 相关的有机金属化合物，例如有机锂、锌、锡、铜或硼。这些反应有时需要 过渡金属催化剂例如Pd或Ni催化剂。
方法F用于与合适的芳基偶合，将7转化为式(I)的化合物(或6至10)。 这种转化可以在Suzuki交叉偶合条件下、利用但不局限于硼酸(例如F1A)、 使用钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)来实现。偶合条件包括使用合适的溶 剂。这些溶剂包括但不局限于二_烷，THF，DMF，DMSO，NMP，丙酮， 水，或其组合或其混合物。优选，溶剂是THF/H2O，或二_烷/H2O。偶合 条件也包括存在催化数量的催化剂，这些催化剂包括但不限于四(三苯膦)合 钯(0)，PdCl2，Pd(OAc)2，(CH3CN)2PdCl2，Pd(dppf)2，或二氯[1，1’-二(二苯 基膦基)-二茂铁]-合钯(II)。
偶合反应可能或不可能需要存在碱。合适的碱包括但不局限于NaHCO3， KHCO3，Na2CO3，K2CO3，KOAc或其组合或混合物。优选，碱是K2CO3 和KOAc。
偶合反应可能或不可能需要加热。可以用普通的油浴或微波照射进行加 热，温度可以变化，从室温至＞100℃，即溶剂的回流温度。偶合反应可能或 不可能需要密封反应容器，内部压力可以从一个大气压至100个大气压之间 变化。
或者，可以利用芳基或杂芳基有机锌[例如芳基/杂芳基-ZnBr，芳基/杂 芳基-ZnCl，芳基/杂芳基-Zn-芳基/杂芳基]、有机铜[例如(芳基/杂芳 基)2-CuLi]、有机锡[例如芳基/杂芳基-Sn(CH3)3，芳基/杂芳基 -Sn(CH2CH2CH2CH3)3]、(例如F1C)或本领域已知的其它有机金属试剂物(例 如F1B)进行交叉偶合[参见例如Solberg，J.； Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。这类偶合反应需要使用合适的溶剂。这种溶剂包 括但不局限于二_烷，THF，二氯甲烷，氯仿，苯，己烷，乙醚，叔丁基甲 醚或其组合或混合物。偶合反应可能或不可能需要存在催化数量的催化剂。 这种催化剂包括但不局限于四(三苯基膦)合钯(0)，PdCl2，Pd(OAc)2， (CH3CN)2PdCl2，Pd(dppf)2。反应温度可以从-78℃至＞10O℃即溶剂的回流 温度之间变化。或者，如果需要的话，该反应工艺步骤可以在合适的微波照 射条件下进行。该反应可能或不可能需要密封反应容器，内部压力可以从一 个大气压至100个大气压之间变化。
方法G用于7(或6或16)与芳基(其结构具有合适的前体(例如酸性基团 -CO2H))偶合为式(I)中的最终取代基R1。这种转化可以在Suzuki偶合条件下 (THF/H2O和K2CO3)、利用但不局限于硼酸(例如GlA)或保护的酸(例如 G1C)、使用钯催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)来实现。如果需要的话，这些 Suzuki偶合反应可以在微波条件下进行。硼酸(DlA或D1E)或酯可以在合适 的溶剂例如THF中、通过芳基卤和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷的钯催化偶合、或通过芳基卤与格氏试剂例如异丙基溴化镁 的金属转移作用、而后用硼酸三烷基酯(例如硼酸三乙酯)处理来合成。或者， 交叉偶合可以利用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡(例如G1B)或本领 域已知的其它有机金属试剂(例如G1D)来进行[参见例如Solberg，J.；Undheim， K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。如果使用保护的前体(例如G3， G4)，需要进行合适的脱保护基。
方法H用于合适前体(例如在8、9或12中的酸基团-COOH)转化为最终 取代基R1。这类转化可以使用本领域较好确立的方法(strategy)来实现。在非 质子溶剂例如DCM中，该转化可以一步完成(例如在标准偶合条件下例如 EDC/HOBT/ET3N在CH3CN中与胺HN(R10’)Rb偶合；在标准偶合条件 下例如DCC、DMAP，在DCM中，与醇、HORb偶合，形成酯或还原成醇)， 或用一步以上完成(例如，Curtuis重排，形成异氰酸酯，而后与胺形成脲， 或形成酰基氯，而后加入胺HN(R10’)Rb或醇、HORb外加非亲核的碱，例 如DIPEA)。该转化可能需要脱保护步骤，以首先建立前体(例如，用LiOH/ THF/水将-CO2Me水解，以制备-COOH)。
反应图解1
通过化合物14可以实现式(Ia)化合物的制备，化合物14本身可以由醛1 形成，如反应图解2所示。可以使用方法A-H中的合适方法，进行在反应图 解2中的合适转化。
方法I用于脲形成，将4转化为13。这可以通过本领域较好确立的下列 方法来实现。该方法包括但不局限于：与ClSO2NCO(或Me3SiNCO)反应， 而后用H2O处理，与COCl2(CDI或三光气)反应，而后用NH3(或NH4OH)处 理，与Cl CO2Me(或Cl CO2Et)反应，而后用NH3(或NH4OH)处理，或与 NH2CO2(t-Bu)反应。
方法J用于亚胺形成，将13转化为14。这可以通过本领域已知的下列 不同方法来实现。该方法包括但不局限于：用酸包括TFA、HOAc、HCl、 H2SO4或路易斯酸(例如AlCl3)处理。这种转化可能需要高温(例如加热，溶 剂回流，微波照射)，在合适的有机溶剂(例如THF，CH2Cl2，甲苯，DMSO， CH3CN或二_烷)中。
方法K是反应图解2中制备化合物的另一个方法。这种方法在反应图解 1中用于化合物的去饱和(失去式中的2H)，产生反应图解2中的相应化合物。 这种转化包括但不限于从式(I)-反应图解1至式(Ia)-反应图解2、从6-反应图 解1至14-反应图解2。这类转化可以通过本领域众所周知的下列方法(例如 在CCl4中，在高温下，用NBS和AIBN处理，在氯苯中，在高温下，用 MnO2处理)实现。
方法L在反应图解2中用于化合物的还原。这种方法在反应图解1中提 供了合成化合物的另一个方法[例如式(Ia)-反应图解2至式(1)-反应图解1， 14-反应图解2至6-反应图解1]。这类转化可以利用本领域公开的合适的亚 胺还原法(例如用Et3SiH、NaBH4、H2-Pd/C处理)实现。
反应图解2
式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII) 和(VIIIa)化合物可以应用上面反应图解1和2中描述的合成方法获得，只 是在方法F和G中应该使用合适的试剂。该试剂的例子包括但不限于示于 反应图解3中的那些。方法F和G中用于制备式(VIb-VIi)化合物的合适试 剂需要在合适的位置中存在G5-8。
反应图解3
方法F和G中用于制备式(II)和(IIa)化合物的试剂的例子
方法F和G中用于制备式(III)和(IIIa)化合物的试剂的例子
反应图解3继续
方法F和G中用于制备式(IV)和(IVa)化合物的试剂的例子
方法F和G中用于制备式(V)和(Va)化合物的试剂的例子
反应图解3继续
方法F和G中用于制备式(VI)和(VIa)化合物的试剂的例子
式(A)、(A1)、(B)或(B1)化合物的制备可以由反应图解1(或反应图解2) 中的合适中间体、利用对于经适当训练的科学家在文献中已知的合适合成方 法来实现。这类制备的例子示于反应图解4中，但不局限于此。该制备可以 使用方法M、通过化合物7(对于A或B)或16(对于A1或B1)与反应图解4 所示的具有合适结构的其它试剂反应来实现。
方法M用于用含有结构单元-Y-H的合适化合物来取代-LG2。这可以通 过在合适的溶剂中加热反应混合物来实现。加热方法可以选自普通的油浴或 微波照射。溶剂可以是CH2Cl2，DMSO，DMF，甲苯，苯，CH3CN或NMP。 该反应可能或不可能需要存在碱。碱的例子可以选自但不局限于三乙基胺， 二异丙基乙基胺，NaH，n-BuLi，叔-BuLi，叔-BuOK，Li2CO3，Cs2CO3和吡 啶。这种转化也可能需要存在含有过渡金属(例如Pd，Cu，Ni或W)的催化 数量的催化剂。这些催化剂包括但不限于Pd/C，Pd(PPh3)4和PdCl2。具有 Y＝S(O)m或S(O)mC(Ry)(Rz)的化合物，也可以通过其相应的具有Y＝S或 SC(Ry)(Rz)的化合物的氧化来制备。用于本文中的合适氧化方法包括但不限 于mCPBA，过硫酸氢钾制剂(Oxone)，OsO4，H2O2，高猛酸钾和高猛酸锌。
反应图解4
本发明的一个方面是式(C)和(C1)的新化合物：
其中，
G1、G2、G3和G4如本文式(I)中所描述；
m是0或具有1或2数值的整数；
Rg是1-10烷基；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的(按照本文式(I)中的定义)。
在一个实施方案中，Rg是甲基。在另一个实施方案中，m是0或1。
本发明的另一个方面是由下列结构代表的式(D)和(D1)的化合物：
其中，
G1、G2、G3、G4和X如本文式(I)中所描述；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的(按照本文式(I)中的定义)。
本发明的另一个方面是由下列结构代表的式(E)和(E1)的化合物：
其中，
G1、G2、G3、G4、R1和(R1)g如本文式(I)中所描述；
m是0或具有1或2数值的整数；
Rg是C1-10烷基；
LG2是氯，溴，碘，或O-S(O)2CF3；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的(按照本文式(I)中的定义)。
式(E)和(E1)的代表性的例子是：
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 -[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 -[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并-[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸
也应该认识到，当R1部分在苯环的3位被取代时，预期(contemplate) 类似的组通式(F)和(F1)，如式(II)和(IIa)的化合物所示。对于本文其余通式， 其中药效基团的C4位被不同杂芳基环取代，例如本文式(III)和(IIIa)、(IV) 和(IVa)等中所描述通式的G5/G6等，也预期相似的中间体。
本发明的另一个方面是式(G)的化合物：
其中
LG2是氯，溴，碘，O-S(O)2CF3；
Rg是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每一个可以是任选取代的。
合适地，R3按照本文式(I)化合物的定义被取代。
本发明的另一个方面是式(H)的化合物：
其中
G10是芳基，芳基C2-10烷基，杂芳基，杂芳基C2-10烷基；芳基C2-10 烯基，芳基C2-10炔基，杂芳基C2-10烯基，杂芳基C2-10炔基，C2-10烯 基，或C2-10炔基部分，这些部分可以被R1和(R1’)g任选取代；
R1是C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb，C(Z)O(CR10R20)vRb，N(R10’)C(Z) (CR10R20)vRb；N(R10’)C(Z)N(R10’)(CR10R20)vRb；或N(R10’)OC(Z) (CR10R20)vRb；
R1’在各种情况下独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤素-取代的-C1-4 烷基，氰基，硝基，(CR10R20)v’NRdRd’，(CR10R20)v’C(O)R12，SR5，S(O)R5， S(O)2R5，或(CR10R20)v’OR13；
Rb是氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基， 芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷 基部分，这些部分，不包括氢，可以都是任选取代的；
R5在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基或 NR4’R14’，除SR5部分是SNR4’R14’、S(O)2R5是SO2H、S(O)R5是SOH 外；
R4′和R14′在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基，或R4′和R14′与它 们相连接的氮一起形成5至7元的杂环，该环任选含有选自NR9’的额外杂 原子；
Rd和Rd’在各种情况下各自独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基， C3-6环烷基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢，可以是 任选取代的；或Rd和Rd’与它们相连接的氮一起形成任选取代的5至6元 杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9’的额外杂原子；
R9’在各种情况下独立地选自氢，或C1-4烷基；
R10和R20在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R10’在各种情况下独立地选自氢或C1-4烷基；
R12在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
R13在各种情况下独立地选自氢，C1-4烷基，卤素-取代的C1-4烷基， C2-4烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，C5-7环烯基， C5-7环烯基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基， 杂环基，或杂环基C1-4烷基部分，其中这些部分中的每一个，不包括氢， 可以是任选取代的；
v是0或具有1或2数值的整数；
v’在各种情况下独立地选自0或具有1或2数值的整数；
Z在各种情况下独立地选自氧或硫；
Rg是任选取代的C1-10烷基；
R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基 C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基或杂环基C1-10烷基部分， 其中这些部分中的每-个可以是任选取代的。
合适地，R3按照本文式(I)化合物的定义被取代。
式(H)的化合物可以通过下列方法制备：WO 02/059083中得到的、以 反应图解I中的结构4形式公开的化合物，与合适取代的异氰酸酯例如 ClS(O)2NCO或TMS-NCO在质子惰性有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、 苯、THF、己烷中反应，任选具有非亲核碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡 啶，而后与氨水反应；或结构4与光气在质子惰性有机溶剂例如甲苯、二氯 甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中反应，任选具有非亲核碱例如三乙胺、二异 丙基乙胺、吡啶，而后与氨反应，或结构4与COCl2或氯甲酸甲酯或其它氯 甲酸酯在质子惰性有机溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、苯、THF、己烷中 反应，任选具有非亲核碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，而后与氨反应。 该反应可能或不可能需要加热(例如，温度在室温和250℃之间)。可以以任 何方式进行加热，可以包括使用油浴或微波照射。
实验部分
现在参考下列实施例描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的，不应该 将其理解为限制本发明的范围。所有的温度是以摄氏度给出的，所有的溶剂 是可得到的最高纯度，所有的反应在无水条件下进行，在必要时，在Ar氛 围中。
简写表
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶 SPE：固相萃取 DCM：二氯甲烷 m-CPBA：3-氯过苯甲酸 DMF：N，N-二甲基甲酰胺 MDAP：质谱监测的自动制备(Mass directed auto preparation) dppf：1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁 NIS：N-碘琥珀酰亚胺 DMSO：二甲亚砜 HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐 DIPEA：N，N-二异丙基乙胺 HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐 DSC：差示扫描量热法 HOBT：1-羟基苯并三唑水合物 EtOAc：乙酸乙酯 IPA：异丙醇 EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 THF：四氢呋喃
基碳二亚胺盐酸盐 TFA：三氟乙酸 mol：摩尔 M：摩尔浓度 mmol：毫摩尔 L：升 satd：饱和 mL：毫升 eq：当量 g：克 min：分钟 mg：毫克 mp：熔点 h：小时 rt：室温 Aq：水溶液 NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
LC-MS实验条件：
液相色谱仪
系统：Shimadzu LC系统，带有SCL-10A控制器和双UV检测器 自动进样器：带Valco六孔注射器的Leap CTC
柱：Aquasil/Aquasil(C18 40×1mm)
注射体积(μL)：2.0
溶剂A：H2O，0.02％TFA
溶剂B：MeCN，0.018％TFA
梯度：线性的
通道A：UV 214nm
通道B：ELS
步骤 时间 持续时间 流速(μL/min) 溶剂A 溶剂B
(min) (min)
0 0.00 0.00 300.00 95.00 5.00
1 0.00 0.01 300.00 95.00 5.00
2 0.01 3.20 300.00 10.00 90.00
3 3.21 1.00 300.00 10.00 90.00
4 4.21 0.10 300.00 95.00 5.00
5 4.31 0.40 300.00 95.00 5.00
质谱仪：PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150
极性：阳极
捕获方式：侧面(profile)
一般方法
利用Bruker AC 400波谱仪，在400 MHz处记录核磁共振波谱。CDCl3 是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜，CD3OD(或MeOD)是四氘代甲 醇。化学位移是由内标四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂以百万分之几(δ)报道 的。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多 重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观的，br＝宽峰。J表明按赫兹计 量的NMR偶合常数。在仪器上，利用电喷雾(ES)电离技术获得质谱。所有 的温度是摄氏温度。所有的其它缩写如ACS Style Guide所述(American Chemical Society，Washington，DC，1986)。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60 F-254薄层板用于薄层色 谱。在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行快速和重力色谱。如下 进行HPLC：利用Gilson制备系统，利用Luna 5u C18(2)100A反相柱，用 10-80梯度(0.1％TFA乙腈溶液/0.1％TFA水溶液)或10-80梯度(乙腈/水)洗脱。 在该申请中，用于纯化的CombiFlash系统是从Isco，Inc.CombiFlash购买的。 利用预先装入SiO2的柱进行CombiFlash纯化，用UV波长在254nm处的检 测器和混合溶剂检测。
用微波照射加热反应混合物，是在Smith Creator(从Personal Chemistry， Forboro/MA购买，现在Biotage拥有)、Emrys Optimizer(从Personal Chemistry 购买)或Explorer(CEM Discover，Matthews/NC提供)微波上进行的。
亚砜/砜置换(displacement)的一般方法
将亚砜/砜的模板溶于THF/CHCl3(1∶1)中，加入胺(5 eq)和二异丙基乙胺 (3 eq)，搅拌1小时。将混合物真空浓缩。
HATU偶合的一般方法
将酸溶于DMF中，加入HATU(1 eq)。加入DIEA(2 eq)，而后加入胺(1.1 eq)，搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并再溶解在CHCl3中。
实施例1
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺
1a)4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈
向三氯氧磷(65毫升，0.70摩尔)的三氯乙烯(46.5毫升)溶液中慢慢地加 入DMF(25毫升，0.32摩尔)，保持温度在5℃至10℃之间。然后使溶液升 温至室温，而后分批加入6-羟基-2-(甲硫基)-4(1H)-嘧啶酮(25克，0.16摩尔)。 将得到的反应混合物在80℃加热过夜，而后真空浓缩。将得到的浆状残余物 倾倒入冰中，搅拌大约2小时，然后过滤，得到粗产物。通过用己烷重结晶， 将粗产物进一步纯化，得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(21.3克，61％)。 1H-NMR(CDCl3)δ2.66(s，3H)，10.4(s，1H)。
在室温下，向盐酸羟胺(139毫克，2.0mmol)、HOAc(0.113毫升，2.0mmol) 和EtOH(5毫升)的混合物中加入4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛(223毫克， 1.0摩尔)。然后在50℃加热溶液大约1小时，在60℃加热大约30分钟，在 70℃加热大约30分钟，而后将其真空浓缩，用H2O(10-20毫升)洗涤，得到 4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛肟(190毫克，80％)。LC-MS m/z 238(M+H)+ 1.57分钟，1.65分钟；1H-NMR(CDCl3)δ2.62，2.65(3H)，7.53，8.30(1H)。
在室温下，向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲醛肟(2.38克，10mmol)中慢 慢地加入SOCl2(21.8毫升，0.30摩尔)。然后将溶液在75℃加热大约3小时， 而后将其真空浓缩。与甲苯(5毫升)一起真空蒸发除去残余物SOCl2。将得到 的固体用EtOH/H2O(10ml，1∶1)洗涤，得到4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲 腈(2.04克，93％)。LC-MS m/z 220(M+H)+1.99分钟；1H-NMR(CDCl3)δ2.64(3 H)。
向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(2.20克，10.0mmol)的DMF(10毫升) 溶液中加入2，6-二氟苯胺(2.17毫升，20.0mmol)。在50℃搅拌该溶液大约 60分钟。将混合物慢慢地加入到MeOH(20毫升)和水(30毫升)溶液中。将得 到的固体过滤，并用MeOH/H2O(20毫升，1∶1)洗涤，得到4-氯-6-[(2，6-二氟 苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈白色固体(2.82克，90％)。LC-MS m/z 313(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，6.94(s，1H)，7.04(m，2H)，7.35(m， 1H)。
1b)5-(氨甲基)-6-氯-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶胺
向4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶甲腈(0.938克)溶液中 加入硼烷·THF复合物(1.0M，15毫升)。然后将反应混合物回流加热大约4 小时，直到所有的起始物料消失为止。将溶液冷却到室温，与HCl溶液(6M， 5毫升)混合，并在室温下搅拌大约30分钟。然后将溶液与NaOH溶液(3M) 混合，至pH值9.0-10.0。分离有机相，用EtOAc(3×30毫升)萃取水层。将 合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤，收集，用Na2SO4干燥，浓缩，得到标 题化合物0.97克(定量)。LC-MS m/z 317(M+H)+，1.5min(保留时间)。
1c)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮
向5-(氨甲基)-6-氯-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶胺(0.317克)的 CH2Cl2(5毫升)溶液中加入羰基二咪唑(0.178克)和CH2Cl2(5毫升)的混合物。 将得到的混合物在室温搅拌大约3小时，与CH2Cl2(10毫升)混合，并用HCl(1 N，2×10毫升)和H2O(20毫升)洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤并 浓缩，得到标题化合物(0.279克，81％)。LC-MS m/z 343(M+H)+，1.75min(保 留时间)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.40(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)， 5.84(br，1H)，4.62(s，2H)，2.19(s，3H)。
1d) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
向搅拌的3-碘-4-甲基苯甲酸(60克，0.22摩尔，1eq)的脱气DMF(1400 毫升，23.3体积)溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷(81.4克，0.32摩尔，1.4eq)，而后加入乙酸钾(112克，1.14摩尔，5eq) 和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]-合钯(II)(18.7克，0.02摩尔，0.1eq)。将 得到的混合物在氮气氛围下放置，并加热至80℃，避光过夜。然后将混合物 在高真空下浓缩，并在EtOAc和2M HCl之间分配残余物。然后过滤混合物， 并分离各层。将水相用EtOAc反萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥 并蒸发，得到褐色固体，将其施加到硅胶填料上，然后用2∶1环己烷∶乙酸 乙酯洗脱。然后将级分(fractions)合并，蒸发，得到褐色泡沫，将其用环己烷 研磨，过滤收集，然后真空干燥，得到4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸。δ(CDCl3)8.50-8.49(1H，d)，8.04-8.02(1H，dd)， 7.27-7.25(1H，d)，2.61(3H，s)，1.36(12H，s)。
将5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮(200毫克，0.58mmol)与4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)苯甲酸(0.23克)、K2CO3(0.485克)、二_烷(18毫升)和H2O(6毫升)混 合。将氩气流通过得到的混合物10分钟，与Pd(PPh3)4(34毫克)混合，并在 150℃加热1小时。将其通过塞力特硅藻土过滤，并与1毫升醋酸混合，用 盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，通过快速柱色谱纯 化残余物，得到标题化合物(160毫克)。LC-MS m/z 443.2(M+H)+，1.98min(保 留时间)。
1e)3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌 啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸
在室温，向实施例1d的标题化合物(100毫克)的二氯甲烷(20毫升)溶液 中加入m-CPBA(80毫克)，而后加入1毫升MeOH。将反应混合物搅拌过夜， 用EtOAc稀释，用5％Na2CO3、H2O和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4 干燥，浓缩，得到砜和亚砜的混合物，黄色固体，其不用进一步纯化就可以 使用。
向上述亚砜和砜混合物的THF(20毫升)溶液中加入4-哌啶基氨基甲酸 1，1-二甲基乙基酯(200毫克)。将反应混合物回流加热4小时。然后真空蒸发 溶液，并将残余物通过快速柱色谱纯化，得到标题化合物，白色固体。LC-MS m/z 595.4(M+H)+，2.18min(保留时间)。
1f){1-[4-{5-[(环丁基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温，向实施例1d的标题化合物(200毫克)的二氯甲烷(100毫升)溶 液中加入EDC(80毫克)、HOBt(60毫克)和环丁胺(100μL)。将反应混合物搅 拌过夜，并真空蒸发。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，白色固体。 LC-MS m/z 648(M+H)+，2.36min(保留时间)。
1g) 3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-环丁基-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例1f的标题化合物(50毫克)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加 入TFA(1毫升)。将反应混合物在室温搅拌3小时，浓缩。将其与EtOAc(5 毫升)混合，用1 M NaOH溶液(5毫升)、而后盐水洗涤。收集有机部分，用 K2CO3干燥，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物的游离碱。LC-MS m/z 548(M+H)+，1.61min(保留时间)。
实施例2
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
2a) {1-[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙 基酯
向3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶 基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸(250毫克)的二 氯甲烷(100毫升)溶液中加入EDC(100毫克)、HOBt(70毫克)和环丙基甲胺 (110μL)。将反应在室温下搅拌过夜，并真空蒸发。然后通过快速色谱法纯 化，得到白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 648(M+H)+，2.33min(保留时 间)。
2b)3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温下，向实施例2a的标题化合物(50毫克)的CH2Cl2(5毫升)溶液中 加入TFA(1毫升)。将反应混合物搅拌3小时，并真空浓缩。将残余物与 EtOAc(5毫升)和NaOH溶液(1M，5毫升)混合。分离有机部分，用盐水洗 涤，用K2CO3干燥，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物的游离碱。LC-MS m/z 548(M+H)+，1.52min(保留时间)。
实施例3
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
3a)(1-{8-(2，6-二氟苯基)-4-[5-({[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-2-甲基苯 基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
按照实施例1f的方法，只是利用4-氟苯乙胺来形成酰胺，由3-{8-(2，6- 二氟苯基)-2-[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯甲酸制备标题化合物。LC-MS m/z 716(M+H)+，2.47min(保留时间)。
3b)3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例1g的方法，由实施例3a的化合物制备标题化合物。LC-MS m/z 616(M+H)+，1.69min(保留时间)，
实施例4
3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
4a)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(500毫克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入EDC(260毫 克)、HOBt(160毫克)和环丙基甲胺(260μl)。在室温下搅拌该反应混合物过 夜，并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合 物。LC-MS m/z 496(M+H)+，2.62min(保留时间)。
4b)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2 6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例4a的化合物(500毫克)的二氯甲烷(20毫升)和甲醇(10 毫升)溶液中加入m-CPBA(200毫克)。将反应混合物搅拌0.5小时，通过硅 胶填料过滤。用MgSO4干燥溶液，浓缩，得到黄色固体的标题化合物，其 不用进一步纯化就可以使用。LC-MS m/z 512(M+H)+，1.77min(保留时间)。
4c)3-[2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例4b的化合物(90毫克)的THF(10毫升)溶液中加入N- 甲基乙二胺(70μL)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后真空蒸发溶液， 并将残余物用柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.55min(保留时间)。
实施例5
N-(环丙基甲基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(90毫克)的THF(10 毫升)溶液中加入N-甲基乙二胺(70μL)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。 然后真空蒸发溶液，并将残余物用柱色谱纯化，得到白色固体的标题化合物 (除了化合物4c之外)。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.47min(保留时间)。
实施例6
N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
6a)4-{[4-(5-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基 酯
在室温，向N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺(100毫克)的THF(10 毫升)溶液中加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(195毫克)。将反应混 合物回流加热4小时。然后真空蒸发溶液，并将残余物用柱色谱纯化，得到 白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 648.4(M+H)+，2.16min(保留时间)。
6b)N-(环丙基甲基)-3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨 基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酰胺
在室温，向实施例6a的化合物(50毫克)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入1 毫升TFA。将反应溶液在室温下搅拌3小时，并真空浓缩。将得到的残余物 与EtOAc(5毫升)和NaOH溶液(1 M，5毫升)混合。分离有机部分，用盐水 洗涤，用K2CO3干燥，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物的游离碱。 LC-MS m/z 548(M+H)+，1.46min(保留时间)。
实施例7
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
7a)N-(3-碘-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
将3-噻吩羧酸(2.0克，15.6mmol)溶于二氯甲烷(100毫升)中，并加入2 滴DMF。将混合物冷却至0℃，并慢慢地加入草酰氯(1.5毫升，17.1mmol)， 升温至室温。在加温期间观察到气体逸出。将3-甲基-4-碘苯胺(5.45克，23.5 mmol)、4滴吡啶和K2CO3(2.58克，18.7mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并 冷却至大约0℃。大约1小时之后，将酰基氯混合物慢慢地加入到冷却的苯 胺混合物中，并升温至室温，搅拌大约18小时。将得到的混合物过滤，用 乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩至棕色油。通过快速色谱法(10-30％乙酸乙酯/ 己烷)纯化粗产物，得到灰白色固体的标题化合物(1.56克，29％)。
7b)N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3- 噻吩甲酰胺
将实施例7a的碘化物(1.56克，4.5mmol)、联硼酸频那醇酯 (bis(pinacolato)diboran)(2.3克，9.0mmol)、乙酸钾(2.21克，22.5mmol)和 PdCl2.dppf(0.15克，0.225mmol)溶于DMF(50毫升)中，并加热到大约85℃， 保持大约24小时。然后将混合物浓缩至油状物，并加入乙酸乙酯和水。将 有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。通过快速色谱法将浓缩的有机层纯化， 得到标题化合物(0.212克，13％)。
7c)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
按照实施例1d的方法，只是在Suzuki交叉偶合反应中使用N-[4-甲基 -3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-噻吩甲酰胺，由5- 氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮制备标 题化合物。LC-MS m/z 524(M+H)+，2.21min(保留时间)。
7d)N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-噻吩甲酰胺
向实施例7c的化合物(83毫克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入 m-CPBA(41毫克)和MeOH(1毫升)。将反应溶液搅拌过夜，用EtOAc稀释， 用5％Na2CO3、H2O和盐水洗涤。分离有机部分，用MgSO4干燥，浓缩， 得到砜和亚砜的混合物黄色固体，其不用进一步纯化就可以使用。
向上述亚砜和砜混合物的THF(10毫升)溶液中加入2，2，6，6-四甲基-4-哌 啶胺(123μL)。将反应混合物回流加热4小时，并真空浓缩。然后通过快速 色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物。LC-MS m/z 632.6(M+H)+，1.68 min(保留时间)。
实施例8
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
8a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.2克，2.71mmol)的CH2Cl2(80毫升)溶液中加入二异 丙基乙基胺(0.96毫升，5.5mmol)、HATU(1.044克，2.75mmol)和4-氟苯胺 (0.276毫升，2.92mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(50毫升)和水 (50毫升)稀释反应混合物，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(75毫升)洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通过CombiFlash色谱纯化(用DCM 装载柱，流动相EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物1.33克(92％)。 LC-MS m/z 536(M+H)+。
8b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例8a的标题化合物(100毫克，0.19mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶 液中加入mCPBA(45毫克，0.20mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟， 然后直接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得 到白色固体的标题化合物90毫克(87％)。LC-MS m/z 552(M+H)+。
8c) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(300毫克，0.54mmol)的 CH2Cl2(30毫升)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.2毫升，1.14mmol)、N，N-二 甲基-乙二胺(0.3毫升，2.7mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得 到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(131毫克，42 ％)。LC-MS m/z 576(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.19(s，6H)，2.35(s，3H)， 2.42(m，br，2H)，3.24(m，br，2H)，4.16(s，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)， 7.72(m，2H)，7.83(s，1H)，7.99(d，1H)。
实施例9
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)-丙基](甲基)氨基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例8c的方法，只是在置换反应中使用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二 胺，由实施例8b的化合物制备标题化合物。LC-MSm/z 604.2(M+H)+，1.77 min(保留时间)；1H-NMR(MeOD)δ1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.19(s，6H)， 2.35(s，3H)，2.98(m，3H)，3.33(m，2H)，4.18(s，2H)，7.17(m，4H)，7.53(m，2H)， 7.77(m，2H)，7.83(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例10
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
10a)4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
将3-碘-4-甲基苯胺(11克，47.2mmol)、联硼酸频那醇酯(24.25克，95.5 mmol)和乙酸钾(14.3克，145.7mmol)在氩气氛围下、在80℃油浴中、在 DMF(250毫升)中搅拌。通过向混合物中剧烈鼓入5分钟氩气，将混合物脱 气。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(1.875克， 2.3mmol)，并在80℃加热混合物，同时在氩气氛围下搅拌17小时。将混合 物冷却至室温，并加入50克硅胶。真空抽出大部分溶剂。对残余物利用快 速色谱、在200克硅胶上纯化，用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色固 体的标题化合物。LC-MS m/z 233(M)+，1.53min(保留时间)。
10b)5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮(0.342克，1mmol)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯胺(0.256克，1.1mmol)的二_烷(40毫升)溶液中加入K2CO3(0.417克， 3mmol)水溶液(10毫升)。将氩气剧烈鼓入混合物中5分钟，而后加入四(三 苯膦)合钯(0)(0.078克，0.05mmol)。将混合物在95℃油浴中加热17小时。 将溶剂真空抽出，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，将有机 相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对粗产物利用快速色谱、 在硅胶(20克)上纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体的标题 产物。mp 122-125℃。LC-MS m/z 414(M+H)+，1.58min(保留时间)。
10c) N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.205克，0.5mmol)、3-噻吩羧酸(0.0647克，0.5 mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.107克，0.55mmol)、 4-(二甲基氨基)吡啶(0.002克，0.016mmol)和三乙胺(0.14毫升，1mmol)溶于 氯仿(10毫升)中，并在氩气氛围下、在室温下搅拌16小时。反应没有完成。 额外加入3-噻吩羧酸(0.13克，1.0mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(0.107克，0.55mmol)，并加热到40℃，保持17小时。将反应 混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水(3x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对粗产物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化， 用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物固体。LC-MS m/z 524(M+H)+， 2.2min(保留时间)。
10d)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩-甲酰胺(0.052克，0.1mmol)溶于CH2Cl2(10 毫升)和DMF(0.5毫升)的混合物中。然后加入3-氯过苯甲酸(50-60％)(0.03 克，～0.1mmol)，并在室温下搅拌该混合物45分钟。将溶剂真空抽出，得 到标题化合物外加少量相应的砜。该混合物不用进一步纯化就可以使用。 LC-MS m/z 540(M+H)+，1.76min(保留时间)。
10e)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.027克，0.05mmol)溶 于甲醇(5毫升)中，并用60％NaH/矿物油(0.1g，2.5mmol)分散体分批处理， 同时在氩气氛围下、在室温下搅拌。将混合物搅拌30分钟。将溶剂真空抽 出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用0-3％MeOH/CH2Cl2 洗脱，得到白色固体的标题化合物。mp(分解)225-228℃；LC-MS m/z 508(M+H)+，2.04min(保留时间)。
实施例11
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.027克，0.05mmol)溶 于DMF(4毫升)中，并加入4-氨基哌啶(0.1克，1.0mmol)。将混合物在氩气 氛围下、在室温下搅拌17小时。将溶剂真空抽出。对残余物利用快速色谱、 在硅胶(10克)上纯化，用CH2Cl2洗脱、而后用6∶0.25∶0.025的CH2Cl2∶ 异丙醇∶NH4OH、然后用6∶0.5∶0.025的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱， 得到白色非结晶固体的标题化合物。用CH2Cl2/己烷将其结晶，得到白色结 晶固体的标题化合物。mp(分解)250-261℃；LC-MS m/z 576(M+H)+，1.6 min(保留时间)。
实施例12
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.054克，0.1mmol)溶于 DMF(0.5毫升)和CH2Cl2(10毫升)的混合物中，并加入40％二甲胺水溶液(1 毫升)。将混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌3小时。将溶剂真空抽出。 对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用10-60％EtOAc/CH2Cl2洗 脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。将固体用CH2Cl2/己烷结晶，得到 白色结晶固体的标题化合物。mp 214-215℃；LC-MS m/z 521(M+H)+，2.0min (保留时间)。
实施例13
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.054克，0.1mmol)溶于 乙醇(5毫升)中，用95％NaH(0.1g，4mmol)分批处理，同时在室温下、在氩 气氛围下搅拌。将混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌1小时。将溶剂真空 抽出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用0-3％MeOH/CH2Cl2 洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。将该固体用CH2Cl2/己烷结晶， 得到白色结晶固体的标题化合物。mp(分解)199-202℃；LC-MS m/z 522(M+H)+，2.15min(保留时间)。
实施例14
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺(0.054克，0.1mmol)溶于 THF(20毫升)中，并加入甲胺的THF(1毫升)溶液。将混合物在室温下搅拌4 天。将溶剂真空抽出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用0-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到灰白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)203-207℃；LC-MS m/z 507(M+H)+，1.76min(保留时间)。
实施例15
3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
15a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸(0.597克，1.35mmol)、苄胺(0.445毫升，4.0 mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.311克，1.62mmol)、 1-羟基苯并三唑水合物(0.219克，1.62mmol)溶于CH2Cl2(50毫升)中，并在 室温下、在氩气氛围下搅拌16小时。将溶剂真空抽出。将反应混合物在乙 酸乙酯和水之间分配。用水(3x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥， 过滤并蒸发。将粗产物利用快速色谱在硅胶(25克)上纯化，用6∶1∶0.1的 CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH的梯度溶液进行洗脱，得到标题化合物。用CH2Cl2 /己烷结晶，得到白色结晶固体的标题化合物。m.p.(分解)154-159℃；LC-MS m/z 532(M+H)+，2.24min(保留时间)。
15b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.41克，0.77mmol)溶于 CH2Cl2(25毫升)中。加入3-氯过苯甲酸(50-60％)(0.505克，～1.62mmol)， 并在室温下搅拌该混合物16小时。将溶剂真空抽出，并将残余物在EtOAc 和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对 粗产物利用快速色谱、在硅胶上纯化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到 标题化合物。用CH2Cl2/己烷结晶，得到白色结晶固体的标题化合物。m.p. 239-241 ℃；LC-MS m/z 564(M+H)+ 2.01min(保留时间)。
15c)3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入4-氨基哌啶(0.2克，2.0mmol)。将混合物在氩气氛 围下、在室温下搅拌17小时。将溶剂真空抽出。将残余物利用快速色谱在 硅胶(15克)上纯化，用6∶1∶0.1的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱，得到 白色非结晶固体的标题化合物。m.p.(分解)210-266℃；LC-MS m/z 584(M+H)+， 1.68min(保留时间)。
实施例16
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨基]-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(0.032克，0.2mmol)。将 混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌17小时。将溶剂真空抽出。将残余物 利用快速色谱在硅胶(15克)上纯化，用6∶0.5∶0.05至6∶1∶0.1的CH2Cl2∶ 异丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)160-165℃；LC-MS m/z 640(M+H)+，1.62min(保留时间)。
实施例17
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.050g，0.089mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺(0.054克，0.44mmol)。将 混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌3小时。该反应没有完成，因此再额外 加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.108克，0.88mmol)，并在室温下额外搅拌 该混合物17小时，而后加热至40℃，保持1小时。将溶剂真空抽出。将残 余物溶解在EtOAc中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干 燥，过滤并蒸发。将残余物利用快速色谱在硅胶(20克)上纯化，用6∶1∶0.05 的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 124-127℃；LC-MS m/z 600(M+H)+，1.84min(保留时间)。
实施例18
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.050g，0.089mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入N，N-二甲基乙二胺(0.2克，2.2mmol)。将混合物在 氩气氛围下、在室温下搅拌4小时。将溶剂真空抽出。将残余物溶解在EtOAc 中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
将残余物利用快速色谱在硅胶(20克)上纯化，用6∶1∶0.05的CH2Cl2∶异 丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 148-150℃； LC-MSm/z 572(M+H)+，1.68min(保留时间)。
实施例19
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
19a)(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.065g，0.115mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.082 克，0.46mmol)。将混合物在氩气氛围下、在室温下搅拌16小时。将溶剂真 空抽出。对残余物利用快速色谱、在硅胶(20克)上纯化，用0-50％EtOAc/ CH2Cl2洗脱。将该物质溶于CH2Cl2中，标题化合物沉淀为白色非结晶固体。 mp 160-163℃；LC-MS m/z 658(M+H)+，2.07min(保留时间)。
19b) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1- 二甲基乙基酯(0.036克，0.055mmol)溶于CH2Cl2(4毫升)中，并在氩气氛围 下、在0℃搅拌。加入三氟乙酸(1毫升)，并在0℃下、在氩气氛围下搅拌混 合物2小时。将溶剂真空抽出，并将残余物在EtOAc和水之间分配。通过加 入1M NaOH使混合物呈碱性。用水(2x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水Na2SO4 干燥，过滤并蒸发。将残余物利用快速色谱在硅胶(10克)上纯化，用6∶1∶ 0.05的CH2Cl2∶异丙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 157-161℃；LC-MS m/z 558(M+H)+，1.49min(保留时间)。
实施例20
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.060g，0.106mmol)溶于 THF(5毫升)中，并加入N-异丙基乙二胺(0.1克，0.98mmol)。将混合物在氩 气氛围下、在室温下搅拌3小时。将溶剂真空抽出。将残余物溶解在EtOAc 中，用1M NaOH(1x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。 对残余物利用快速色谱、在硅胶(10克)上纯化，用6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶ 乙醇∶NH4OH洗脱，得到灰白色非结晶固体的标题化合物。mp 133-137℃； LC-MS m/z 586(M+H)+，1.5min(保留时间)。
实施例21
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
21a)4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基 酯
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.08g，0.14mmol)溶于 CH2Cl2(5毫升)中，并加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.0365克， 0.175mmol)和三乙胺(0.0284克，0.28mmol)。将混合物在氩气氛围下、在室 温下搅拌过夜，只有少量产物形成。然后将反应混合物回流加热24小时。 反应还没有完成，因此额外加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.146 克，0.7mmol)，并将该混合物在回流下搅拌5天。将溶剂真空抽出。将残余 物溶解在EtOAc中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥， 过滤并蒸发。对残余物利用快速色谱、在硅胶(20克)上纯化，用0-50％EtOAc /CH2Cl2洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分解)167-172℃； LC-MS m/z 684(M+H)+，2.13min(保留时间)。
21b) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基 乙基酯(0.052克，0.076mmol)溶于CH2Cl2(4毫升)中，并在氩气氛围下、在 0℃搅拌。加入三氟乙酸(1毫升)，并在0℃下、在氩气氛围下搅拌混合物2 小时。将溶剂真空抽出，并将残余物在EtOAc和水之间分配。通过加入1M NaOH使混合物呈碱性。用水(2x)、盐水(1x)洗涤有机相，用无水Na2SO4干 燥，过滤并蒸发。对残余物利用快速色谱在硅胶(10克)上纯化，用6∶2∶0.2 的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)172-176℃；LC-MS m/z 584(M+H)+，1.49min(保留时间)。
实施例22
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.06g，0.106mmol)溶于 CH2Cl2(5毫升)中，并加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.031克，0.265mmol)。将混 合物在氩气氛围下、在室温下搅拌16小时，一些产物形成。反应还没有完 成，因此额外加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.031克，0.265mmol)，并将该混合物 额外搅拌24小时。反应还没有完成，然后回流加热24小时。将溶剂真空抽 出。将残余物溶解在EtOAc中，用1M NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。对残余物利用快速色谱、在硅胶(20克)上纯化， 用6∶2∶0.2的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到灰白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)152-154℃；LC-MS m/z 598(M+H)+，1.62min(保留时间)。
实施例23
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺 23a)3-氟-N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺
在氩气氛围下，将搅拌的3-氟-4-甲基苯甲酸(1.15g，7.44mmol)的 CH2Cl2(50毫升)和DMF(2滴)悬浮液冷却至0℃，并用草酰氯(0.71毫升，8.18 mmol)逐滴处理。将混合物温热至室温，并搅拌1小时。在单独的烧瓶中， 将3-碘-4-甲基苯胺(2.60g，11.16mmol)、K2CO3(1.54g，8.93mmol)和吡啶(4 滴)悬浮在CH2Cl2(10毫升)中。将混合物在氩气氛围下冷却至0℃，并将酰基 氯慢慢地加入到反应混合物中。加入完成之后，将反应混合物升温至室温， 并搅拌3天。将得到的固体滤出，并将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相 用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。加入乙醚，滤出杂质， 得到标题化合物褐色固体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.24(1H，s)， 8.32(1H，d)，7.77(3H，m)，7.46(1H，t)，7.32(1H，t)，2.35(3H，s)，2.32(3H，s)。
23b)氟-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基]苯甲酰胺
将化合物3-氟-N-(3-碘-4-甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(1.10g，2.98mmol)、 联硼酸频那醇酯(1.51g，5.96mmol)和乙酸钾(0.90g，9.24mmol)悬浮在 DMF(50毫升)中，并在氩气氛围下加热到80℃。在此温度下，将反应混合 物用氩气脱气5分钟，并加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯 甲烷加合物(0.109克，5mol％)。将反应在80℃维持17小时。加入硅胶(15g)， 真空除去DMF。将干燥硅胶加入到快速色谱柱的上端，并用EtOAc/己烷(1∶9) 洗脱，得到白色固体，将其用己烷重结晶，得到白色固体的标题化合物。 LC-MS m/z 370(M+H)+，2.59min(保留时间)。
23c)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物氟-4-甲基-N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基]苯甲酰胺(0.323克，0.875mmol)和5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲 硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.2克，0.583mmol)溶于1，4-二_ 烷(5毫升)中，并加入碳酸钾(0.322克，2.332mmol)和水(1.2毫升)。将混合 物用氩气脱气10分钟，并加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.034克，5摩尔％)。将 混合物加热到95℃，并在此温度下维持17小时。真空除去大部分二_烷， 并将残余物用CH2Cl2稀释。用水、盐水(两次)洗涤有机相，用Na2SO4干燥， 过滤并蒸发，得到粗残余物。通过快速色谱法在硅胶上实现纯化，用 CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱。将得到的产物用冷乙醚研磨，得到白 色固体的标题化合物。mp 167-173℃；LC-MS m/z 550(M+H)+，2.37min(保 留时间)。
23d)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.188克，0.343mmol) 悬浮在CH2Cl2(5毫升)和DMF(1毫升)中，并在氩气氛围下用3-氯过苯甲酸 (50-60％)(0.192克，1.133mmol)处理。将反应在室温下搅拌4小时，而后蒸 发溶剂。用乙醚研磨得到的固体，过滤，用乙醚洗涤，得到白色固体的标题 化合物。mp＞270℃；LC-MS m/z 582(M+H)+，2.12min(保留时间)。
23e) N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)氨 基]-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.070克，0.107 mmol)溶于DMF(1.5毫升)中，并用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(62μl，0.361 mmol)处理。在室温下搅拌，并在氩气氛围下加热至70℃，没有反应，因此 将混合物用微波在200℃加热15分钟。真空除去溶剂，通过快速硅胶色谱法 纯化，用CH2Cl2-10％MeOH/CH2Cl2洗脱。用相同方法再提纯产物，得到 白色固体的标题化合物。mp(分解)220℃；LC-MS m/z 659(M+H)+，1.94min(保 留时间)。
实施例24
N-{3-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.080克，0.137 mmol)和4-氨基哌啶(0.055克，0.551mmol)悬浮在THF(3毫升)中，并在氩 气氛围下搅拌3天。将完全反应的混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水(两 次)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速硅胶色 谱法纯化，用6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH洗脱，得到灰白色固 体的标题化合物。mp 240℃；LC-MS m/z 602(M+H)+，1.79min(保留时间)。
实施例25
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
在氩气氛围下，将干燥乙醇(2毫升)用NaH(0.0056毫克，0.140mmol， 60％，在矿物油中)处理，并搅拌10分钟。向乙醇(2毫升)中，加入化合物 N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.064克，0.110mmol)。将反应 在氩气氛围下搅拌1小时，而后升温到70℃，保持2小时。将反应混合物用 EtOAc稀释，并用水、盐水(两次)洗涤有机物，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。 用快速硅胶色谱法纯化粗残余物，用CH2Cl2-10％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱， 得到白色固体的标题化合物。mp 257.3-262.5℃；LC-MS m/z 548(M+H)+，2.37 min(保留时间)。
实施例26
N-(3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
在氩气氛围下，将干燥异丙醇(2毫升)用NaH(0.00612克，0.153mmol， 60％，在矿物油中)处理，并搅拌10分钟。向异丙醇(2毫升)中，加入实施例 23d的产物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.070克，0.120 mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌1小时，而后升温到80℃，保持3小时。 将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水(两次)洗涤有机物，用Na2SO4 干燥，过滤并蒸发。用快速硅胶色谱法纯化粗残余物，用CH2Cl2-10％EtOAc /CH2Cl2梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物。mp 253.5-255.4℃；LC-MS m/z 562(M+H)+，2.44min(保留时间)。
实施例27
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
27a)4-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[3-氟-4-甲基苯基)羰基]氨基}-2-甲基苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基 乙基酯
将化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.1克，0.172 mmol))4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.11克，0.549mmol)和三乙胺 (0.5毫升)悬浮在搅拌的THF(4毫升)中，并在氩气氛围下加热到60℃，保持 4天。加入二_烷(4毫升)，并将反应升温至85℃，保持2天，然后至95℃， 保持1天。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水(两次)洗涤有机物， 用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用快速硅胶色谱法纯化粗残余物，用 CH2Cl2-50％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色固体的标题化合物。LC-MSm/z 702(M+H)+，2.41min(保留时间)。
27b)N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-哌啶基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
将实施例27a的产物(0.07克，0.1mmol)悬浮在CH2Cl2(3毫升)中，并在 冰上、在氩气氛围下用TFA(2毫升)处理。将反应混合物在0℃搅拌90分钟， 而后真空除去大部分溶剂和TFA。将粗残余物用NaOH(1M)碱化，并用EtOAc 萃取。将有机物用水、盐水(两次)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗 残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用6∶0.5∶0.025的CH2Cl2∶EtOH∶ NH4OH洗脱，然后利用制备HPLC分离，得到白色固体的标题化合物。mp 218-223.5℃；LC-MS m/z 602(M+H)+，1.84min(保留时间)。
实施例28
N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺
向化合物N-{3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺(0.075克，0.129 mmol)的THF(4毫升)溶液中加入1.0 M二甲胺的THF(0.322毫升，0.322mmol) 溶液。将混合物在氩气氛围下搅拌3天。将完全反应的混合物用EtOAc稀释， 并用水、盐水(2x)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速硅胶色 谱法纯化粗残余物，用1％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体的标题化合 物。mp 257.8-264.3℃；LC-MS m/z 547(M+H)+，2.24 min(保留时间)。
实施例29
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
29a) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.2克，2.71mmol)的CH2Cl2(60毫升)溶液中加入丙胺(0.7 毫升，8.51mmol)、HATU(1.08克，2.84mmol)和二异丙基乙基胺(1.2毫升， 6.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用CH2Cl2(50毫升)和水(50毫升)稀释反 应混合物，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(75毫升)洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并浓缩。然后通过CombiFlash色谱纯化(用DCM装载柱，流动相EtOAc /己烷)，得到白色固体的标题化合物1.10克(84％)。LC-MS m/z 484(M+H)+。
29b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(600毫克，1.24mmol)的CH2Cl2(15毫升)溶液中 加入m-CPBA(293毫克，1.31mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟，然后直 接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色固 体的标题化合物475毫克(77％)。LC-MS m/z 500(M+H)+。
29c)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(430毫克，0.86mmol)的CH2Cl2(25 毫升)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.272毫升，1.73mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (452毫克，93％)。LC-MS m/z 566(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.00(m，9H)， 1.54(m，2H)，1.65(m，2H)，2.30(s，3H)，2.36(m，2H)，2.50(m，4H)，3.08(s，2H)， 3.37(m，2H)，4.11(s，2H)，7.15(m，2H)，7.50(m，2H)，7.69(s，1H)，7.85(t，1H)。
29d)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
将甲基叔丁基醚(MTBE)(21.2毫升)加入到部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基 氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺游离碱(0.847克)中。伴随着搅拌，将得到的浆液 从10-40℃进行温度循环，过夜。过滤产物，用MTBE洗涤，伴随着缓慢的 氮气流，在真空烘箱中、在50℃干燥过夜。结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基] 氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基 -N-丙基苯甲酰胺游离碱的产率是88.8％(0.753克)，在179℃开始熔化(用DSC 测定)。
29e) 3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
将乙腈(140毫升)加入到部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱(0.867克)中。伴随着搅拌，将得到的混合物从10-40℃进 行温度循环，在室温下过夜。过滤产物，用乙腈洗涤，伴随着缓慢的氮气流， 在真空烘箱中、在50℃干燥过夜。结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱的产率是89.2％(0.773克)，在176℃开始熔化(用DSC测 定)。
29f) 3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2 6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺盐酸盐
将丙酮(451μL)加入到部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱(25.2毫克)中。加入氢氯酸(1.1当量；1M，在1，4-二_烷 中)，并将得到的混合物进行至少48小时从0-40℃的温度循环。过滤产物，并 在室温下真空干燥。得到3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺HCl 盐，在259℃开始熔化(用DSC测定)。
29g)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺半-硫酸盐
将乙醇(3.5毫升)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)-丙基]氨基}-8-(2，6-二 氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺 游离碱(229.5毫克)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入硫酸(1.0当量； 1M，在THF中)。将混合物冷却至室温，并搅拌几小时。过滤产物，用乙醇 洗涤，伴随着缓慢的氮气流，在真空烘箱中、在50℃干燥。3-[2-{[3-(二乙基 氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺半-硫酸盐(2分子的游离碱，1分子的H2SO4)的产 率是30.7％(82.7毫克)，在218℃开始熔化(用DSC测定)。
29h)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺富马酸盐
将含有5％水的丙酮(12.2毫升)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨 基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N- 丙基苯甲酰胺游离碱(0.608克)和固体富马酸(1.0当量；124.8毫克)中。将得到 的混合物加热至50℃，保持一小时。将混合物冷却至室温，并搅拌30分钟。 过滤产物，用含有5％水的丙酮洗涤，伴随着缓慢的氮气流，在真空烘箱中、 在50℃干燥过夜。3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺富马酸盐的产 率是85.4％(0.626克)。PLM检验表明，批料可能含有非晶态成分。将含有10％ 水的丙酮(12.9毫升)加入到富马酸盐中，并在室温下将得到的混合物搅拌几 小时。过滤产物，用含有10％水的丙酮洗涤，伴随着缓慢的氮气流，在真空 烘箱中、在50℃干燥过夜。3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺富马 酸盐的产率是51.3％(0.376克)，在192℃开始熔化(用DSC测定)。
29i)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺磷酸盐
将丙酮(845μL)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]-氨基}-8-(2，6-二 氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺 游离碱(46.9毫克)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入磷酸(1.0当量；1M， 在甲醇中)。将额外的甲醇(5μL)加入到得到的油状混合物中，以略微地提高 溶解性。将混合物冷却至室温，并搅拌过夜。过滤产物，伴随着缓慢的氮气 流，在真空烘箱中、在50℃干燥至少一个小时。部分结晶的3-[2-{[3-(二乙基 氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺磷酸盐的产率是67.1％(36.9毫克)。
29j)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺乙二磺酸盐
将乙腈(450μL)加入到结晶3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]-氨基}-8-(2，6-二 氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺 游离碱(25.0毫克)中，并将得到的混合物加热至50℃。加入乙二磺酸(1.1当量； 1M，在甲醇中)。将混合物冷却至室温，并搅拌几小时。过滤产物，伴随着 缓慢的氮气流，在真空烘箱中、在50℃干燥至少一个小时。3-[2-{[3-(二乙基 氨基)-丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺乙二磺酸盐的产率是62.0％(20.7毫克)，在＜100℃ 开始熔化(用DSC测定)。
实施例30
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
30a) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(2.0克，4.56mmol)的CH2Cl2(200毫升)溶液中加入4-氟苯 胺(0.472毫升，4.99mmol)、HATU(1.82克，4.79mmol)和二异丙基乙基胺(2.0 毫升，11.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用CH2Cl2(50毫升)和水(50毫升) 稀释。分离各层。将有机层是用盐水(75毫升)洗涤，收集，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。然后通过快速色谱法纯化，得到白色固体的标题化合物2.7克(89 ％)。LC-MS m/z 536(M+H)+。
30b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例30a的标题化合物(850毫克，1.59mmol)的CH2Cl2(50毫升)溶液 中加入m-CPBA(375毫克，1.67mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后 直接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色 固体的标题化合物660毫克(75％)。LC-MS m/z 552(M+H)+。
30c)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例30b的标题化合物(30毫克，0.051mmol)的THF(3毫升)和 DMF(0.5毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺(0.019毫升，0.153 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(13毫克，43％)。LC-MS m/z 588(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.00(d，6H)，2.34(s，3H)，2.70(m，3H)，3.20(m，2H)，4.11(s， 2H)，7.10(m，4H)，7.52(m，2H)，7.77(m，2H)，7.81(s，1H)，7.97(d，1H)。
实施例31
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
31a) (2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(30毫克，0.051mmol)的 THF(3毫升)和DMF(1毫升)溶液中加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯(0.046毫升，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(20mg，59％)。LC-MS m/z 662(M+H)+。
31b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯(20毫克，0.030mmol)的DCM(5毫升)溶液中加入TFA(0.06毫升)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，用-78℃三乙胺(0.2毫升)猝灭。将残余物 与H2O(5.0毫升)混合。分离有机层，将水层用DCM(3×15毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通 过CombiFlash系统(90％CH2Cl2/7％MeOH/3％NH4OH)纯化，得到标题化 合物(11毫克，65％)。LC-MS(ES)m/z 562(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.27(s， 3H)，2.34(s，3H)，2.57(m，2H)，3.26(m，2H)，4.11(s，2H)，7.15(m，4H)，7.52(m， 2H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(d，1H)。
实施例32
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[45-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(40毫克，0.073mmol)的 THF(3毫升)和DMF(0.5毫升)溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.047 毫升，0.364mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。 通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])， 得到白色固体的标题化合物(11毫克，26％)。LC-MS m/z 590(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.18(s，6H)，2.40(m，5H)，3.02(m，3H)，3.50(m，2H)，4.17(s， 2H)，7.15(m，4H)，7.52(m，2H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，7.97(d，1H)。
实施例33
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
33a){1-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(40毫克，0.073mmol)的 THF(3毫升)和DMF(0.5毫升)溶液中加入甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯(49毫克，0.229mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(12mg，25％)。LC-MS m/z 702(M+H)+。
33b)3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向{1-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(5-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}-2-甲基苯基)-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基 乙基酯(12毫克，0.017mmol)的DCM(3毫升)溶液中加入TFA(0.04毫升)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，用-78℃三乙胺(0.2毫升)淬灭。将残余物 与H2O(5.0毫升)混合。分离有机层，将水层用DCM(3×15毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通 过CombiFlash系统(90％CH2Cl2/7％MeOH/3％NH4OH)纯化，得到标题化 合物(9毫克，87％)。LC-MS(ES)m/z 602(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.18(m， 2H)，1.81(d，2H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.58(m，1H)，2.78(t，2H)，4.11(s，2H)， 4.40(m，2H)，7.15(m，4H)，7.52(m，2H)，7.70(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例34
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
34a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(150毫克，0.34mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入异丙 胺(0.087毫升，1.02mmol)，HATU(135毫克，0.355mmol)和二异丙基乙基胺 (0.2毫升，1.15mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(50 毫升)和水(50毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(75毫升)洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通过快速色谱法纯化，得到白色固体的标 题化合物160克(97％)。LC-MS m/z 484(M+H)+。
34b) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例34a的标题化合物(160毫克，0.33mmol)的CH2Cl2(15毫升)溶液 中加入m-CPBA(78毫克，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后 直接装载到柱上。通过CombiFlash色谱纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色 固体的标题化合物150毫克(91％)。LC-MS m/z 500(M+H)+。
34c)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例34a的标题化合物(1.33克，2.75mmol)的CH2Cl2(130毫升)溶液中 加入m-CPBA(678毫克，3.03mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后直 接装载到柱上。通过快速色谱法纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到少量白色固 体的标题化合物270毫克(19％)。LC-MS m/z 516(M+H)+。
34d)3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例34b的标题化合物(30毫克，0.06mmol)的THF(3毫升)溶液中 加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.044毫升，0.30mmol)。将得到的溶液在室 温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(22毫 克，66％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(m，6H)，1.62(m， 2H)，2.03(m，2H)，2.19(s，6H)，2.32(s，3H)，3.00(s，3H)，3.33(m，2H)，4.11(s，2H)， 4.23(m，1H)，7.17(t，2H)，7.44(d，1H)，7.54(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例35
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺(0.019毫升，0.15mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(23毫克，71％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(d，3H)，1.27(d，3H)，2.30(s，3H)，2.58(m，2H)，2.70(m，1H)，3.25(m，2H)， 4.07(s，2H)，4.23(m，1H)，7.16(m，2H)，7.44(d，1H)，7.50(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例36
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-( 1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.026毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(21毫克，97％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.27(d，6H)，2.11(s，6H)，2.37(s，3H)，2.41(m，2H)，3.02(m，3H)，3.50(m，2H)， 4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例37
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.022毫升，0.20mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(20毫克，95％)。LC-MS m/z 524(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d， 6H)，2.14(s，6H)，2.33(s，3H)，2.37(m，2H)，3.22(m，2H)，4.09(s，2H)，4.23(m， 1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例38
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
38a) (2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯 基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1- 二甲基乙基酯
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.036 毫升，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。将得到的溶 液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (18mg，74％)。LC-MS m/z 610(M+H)+。
38b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向(2-{[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯基)-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲 基乙基酯(18毫克，0.030mmol)的DCM(5毫升)溶液中加入TFA(0.05毫升)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，用-78℃三乙胺(0.2毫升)淬灭。将残余物 与H2O(5.0毫升)混合。分离有机层，将水层用DCM(3×15毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通 过CombiFlash系统(90％CH2Cl2/7％MeOH/3％NH4OH)纯化，得到标题化 合物(11毫克，73％)。LC-MS(ES)m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6 H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，2.56(m，2H)，3.22(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1 H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例39
3-{8-(2 6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10毫克，0.018mmol)的 THF(5毫升)溶液中加入1-甲基-4-哌啶胺(10毫克，0.088mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到 的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(9毫克，83％)。LC-MS m/z 602(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.47(m，2H)，1.84(m，4H)，2.24(s，3H)， 2.33(s，3H)，2.79(m，2H)，3.20(m，1H)，4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)， 7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例40
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.023毫升，0.18mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(21毫克，97％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.27(d，6H)，1.58(m，2H)，2.19(s，6H)，2.20(m，2H)，2.30(s，3H)，3.15(m，2H)， 4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例41
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(18毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.028毫升，0.18mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(17毫克，83％)。LC-MS m/z 566(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t， 6H)，1.27(d，6H)，1.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，2H)，2.52(m，4H)，3.07(m， 2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s， 1H)，7.85(d，1H)。
实施例42
3-(8-2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(10毫克，0.018mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.012毫升，0.096mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(9毫克，84％)。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.58(m，2H)，2.19(s，6H)，2.24(m，2H)，2.34(s，3H)，3.10(m，2H)，4.11(s，2H)， 7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例43
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.030毫升，0.19mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(14毫克，62％)。LC-MS m/z 619(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t， 6H)，1.55(m，2H)，2.38(s，3H)，2.55(m，6H)，3.10(m，2H)，4.11(s，2H)，7.15(m， 4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例44
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)/DMF(3毫升)/DCM(3毫升)溶液中加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二 盐酸盐(50毫克，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。 将得到的溶液在40℃下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(7毫克，33％)。LC-MS m/z 585(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.33(s， 3H)，4.13(s，2H)，4.42(s，2H)，6.92(m，2H)，7.15(m，4H)，7.50(m，2H)，7.72(m， 2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1H)。
实施例45
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二丁基-1，3-丙二胺(0.041毫升，0.182mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(1 6毫克，66％)。LC-MS m/z 674(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(t，6H)，1.30(m，4H)，1.40(m，4H)，1.50(m，2H)，2.34(s，3H)，2.43(m，6H)， 3.10(m，2H)，4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)， 7.98(d，1H)。
实施例46
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.025毫升，0.179mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(14毫克，64％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(d，6H)，1.65(m，2H)，2.34(s，3 H)，2.50(m，2H)，2.78(m，1H)，3.15(m，2H)， 4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1 H)。
实施例47
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(20毫克，0.036mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1，1-二甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.028毫升，0.177 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(18毫克，80％)。LC-MS m/z 618(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.11(s，9H)，1.58(m，2H)，2.34(s，3H)，2.48(m，2H)，3.15(m， 2H)，4.13(s，2H)，7.15(m，4H)，7.53(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d， 1H)。
实施例48
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N，N-二丁基-1，3-丙二胺(0.041毫升，0.182mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(24毫克，96％)。LC-MS m/z 622(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ0.98(t， 6H)，1.30(m，10H)，1.46(m，4H)，1.52(m，2H)，2.30(s，3H)，2.41(m，6H)， 3.07(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)， 7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例49
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.025毫升，0.179mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash 色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的 标题化合物(15毫克，68％)。LC-MS m/z 554(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.00(d，6H)，1.27(d，6H)，1.60(m，2H)，2.31(s，3H)，2.50(m，2H)，2.75(m，1H)， 3.15(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)， 7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例50
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入N-(1，1-二甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.028毫升，0.177 mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(17毫克，75％)。LC-MS m/z 566(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.11(s，9H)，1.27(d，6H)，1.60(m，2H)，2.31(s，3H)，2.45(m，2 H)，3.15(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1 H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例51
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入1-甲基-4-哌啶胺(20毫克，0.176mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (18毫克，82％)。LC-MS m/z 550(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.26(d，6H)， 1.48(m，2H)，1.88(m，4H)，2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，2.75(m，2H)，3.18(m，1H)， 4.09(s，2H)，4.23(m，1H)，7.15(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例52
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 THF(3毫升)溶液中加入(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸盐(50毫克，0.52mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.574mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过 夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(7毫克， 33％)。LC-MS m/z 533(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.26(d，6H)，2.26(s，3H)， 4.12(s，2H)，4.23(m，1H)，4.36(s，2H)，6.88(s，2H)，7.10(t，2H)，7.48(m，2H)， 7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例53
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.029毫升，0.20mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱 纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题 化合物(16毫克，72％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)， 1.66(m，4H)，2.03(m，2H)，2.19(s，6H)，2.32(s，3H)，2.98(s，3H)，3.37(m，4H)， 4.15(s，2H)，7.17(t，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例54
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.036毫升，0.30mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (25毫克，77％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)， 1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，2.16(m，2H)，2.18(s，6H)，2.30(s，3H)，3.06(m，2H)， 3.37(m，2H)，4.10(s，2H)，7.17(t，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.85(d，1H)。
实施例55
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.033毫升，0.30mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (31毫克，98％)。LC-MS m/z 524(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)， 1.66(m，2H)，2.13(s，6H)，2.38(s，3H)，2.83(m，2H)，3.20(m，2H)，3.37(m，2H)， 4.11(s，2H)，7.15(t，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例56
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-苯基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入1-苯基哌嗪(0.031毫升，0.20mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过HPLC用TFA分离， 得到白色固体的标题化合物(14毫克，59％)。LC-MS m/z 598(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.33(s，3H)，3.40(m，4H)，3.87(m，4H)，4.11(s，2 H)，4.23(m，1H)，7.17(m，2H)，7.29(d，2H)，7.44(m，2H)，7.49(m，1H)，7.53(m， 1H)，7.72(s，1H)，7.87(d，1H)。
实施例57
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-( 1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(150毫克，0.30mmol) 的DCM(10毫升)溶液中加入1，4′-联哌啶(152毫克，0.90mmol)。将得到的溶 液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (35毫克，19％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)， 1.37(m，2H)，1.51(m，2H)，1.65(m，4H)，1.81(m，2H)，2.33(s，3H)，2.63(m，5 H)，2.70(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.50(m，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1 H)，7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例58
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[3-(1-乙基丙基)-1-咪唑烷基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的 THF(1毫升)/CHCl3(1毫升)溶液中加入1-(1-乙基丙基)咪唑烷(17毫克，0.12 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6毫升，3.0mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的Gilson分离，得到白色固体 的标题化合物(18毫克，52％)。LC-MS m/z 578(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 1.27(d，6H)，1.32(t，6H)，2.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.46(m，1H)，3.23(m，4H)， 3.50(m，4H)，4.09(m，1H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.50(m，2H)，7.17(t，2H)， 7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例59
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(0.032毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的 Gilson分离，得到白色固体的标题化合物(5毫克，22％)。LC-MS m/z 566(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(s，6H)，1.27(d，6H)，2.35(s，3H)，2.67(s，6H)， 2.95(m，2H)，3.2 1(m，2H)，4.20(s，2H)，4.23(m，1H)，7.18(t，2H)，7.52(m，2H)， 7.77(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例60
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(80毫克，0.16mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(74毫克，0.48mmol)。将得到 的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯 化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化 合物(75毫克，79％)。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)， 1.34(m，2H)，1.83(m，4H)，1.90(m，2H)，2.31(s，3H)，2.40(m，1H)，2.68(m，4H)， 2.77(m，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.44(m，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)， 7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例61
3-[8(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(60毫克，0.12mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.04毫升，0.36mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动 相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(58 毫克，90％)。LC-MS m/z 536(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.25(s，3 H)，2.31(s，3H)，2.36(m，4H)，3.57(m，4H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.17(t，2 H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例62
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺(0.037毫升，0.30mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱 纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题 化合物(15毫克，46％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m， 9H)，1.65(m，2H)，2.31(s，3H)，2.61(m，2H)，2.73(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(m， 1H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1 H)。
实施例63
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.042毫升，0.30mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱 纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题 化合物(13毫克，39％)。LC-MS m/z 554(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m， 9H)，1.65(m，4H)，2.31(s，3H)，2.50(m，2H)，2.78(m，2H)，3.16(m，2H)，3.43(m， 1H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1 H)。
实施例64
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N，N-二丁基-1，3-丙二胺(0.06毫升，0.26mmol)。将得到的 溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (30毫克，83％)。LC-MS m/z 622(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m，10H)， 1.30(m，4H)，1.50(m，9H)，2.31(s，3H)，2.38(m，4H)，2.48(m，2H)，3.08(m，2 H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，1 H)。
实施例65
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的DCM(5 毫升)溶液中加入N-(1，1-二甲基乙基)-1，3-丙二胺(0.042毫升，0.26mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色 谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标 题化合物(27毫克，80％)。LC-MS m/z 622(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(m， 12H)，1.12(m，2H)，1.56(m，2H)，1.70(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48(m，2H)， 3.12(m，2H)，4.11(s，2H)，7.17(t，2H)，7.46(d，1H)，7.52(m，1H)，7.69(s，1H)， 7.86(d，1H)。
实施例66
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(50毫克，0.10mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入六氢-1H-氮杂_(0.034毫升，0.30mmol)。将得到 的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯 化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化 合物(39毫克，73％)。LC-MS m/z 535(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)， 1.47(m，6H)，1.70(m，2H)，2.31(s，3H)，3.32(m，2H)，3.68(m，2H)，4.11(m，2 H)，4.23(m，1H)，7.13(t，2H)，7.44(d，1H)，7.48(m，1H)，7.69(s，1H)，7.85(d，1 H)。
实施例67
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(1-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[45-d]嘧 啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(50毫克，0.10mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入吡咯烷(0.025毫升，0.30mmol)。将得到的溶液在室 温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(34毫 克，67％)。LC-MS m/z 507(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.87(m，4 H)，2.31(s，3H)，3.33(m，4H)，4.11(m，2H)，4.23(m，1H)，7.13(t，2H)，7.44(d，1 H)，7.48(m，1H)，7.70(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例68
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-吗啉基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(50毫克，0.10mmol)的 DCM(5毫升)溶液中加入吗啉(0.026毫升，0.30mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的Gilson分离，得到白色 固体的标题化合物(40毫克，76％)。LC-MS m/z 523(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，3.33(m，4H)，3.52(m，4H)，4.18(s， 2H)，4.23(m，1H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)，7.71(s，1H)，7.85(d， 1H)。
实施例69
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)-苯甲酰胺(30毫克，0.06mmol)的 THF(1毫升)/CHCl3(1毫升)溶液中加入N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(14毫克，0.12 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6毫升，3.0mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(25毫克， 76％)。LC-MS m/z 550(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.75(m，1H)， 2.15(m，1H)，2.24(s，6H)，2.30(s，3H)，2.79(m，1H)，3.15(m，2H)，3.45(m，1H)， 3.71(m，1H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)， 7.70(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例70
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1，4 ′-联哌啶-1′-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入4-甲基-1，4 ′-联哌啶(40毫克，0.22 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(31毫克， 70％)。LC-MS m/z 618(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(d，3H)，1.22(m，2H)， 1.27(d，6H)，1.38(m，3H)，1.68(d，2H)，1.81(d，2H)，2.19(t，2H)，2.30(s，3H)， 2.50(t，1H)，2.71(t，2H)，2.93(d，2H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.45(m，2H)， 7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例71
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-( 1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入4-(4-哌啶基)吗啉(37毫克，0.22 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温下搅 拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(41毫克， 94％)。LC-MS m/z 607(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.33(m，2H)， 1.83(d，2H)，2.30(s，3H)，2.38(m，1H)，2.55(m，4H)，2.75(t，2H)，3.33(m，1H)， 3.68(m，3H)，4.11(s，2H)，4.23(m，1H)，4.45(m，2H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)， 7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例72
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(40毫克， 0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM /DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(38毫克， 85％)。LC-MS m/z 619(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.33(m，2H)， 1.83(d，2H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.65(m，11H)，4.11(m，2H)，4.23(m，1H)， 4.45(m，2H)，7.16(t，2H)，7.46(d，1H)，7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例73
3-[2-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-8-(2，6-二氟 苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯 甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入5-氯-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯 并咪唑-2-酮(51毫克，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(44毫克，89％)。LC-MS m/z 688(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.75(d，2H)，2.00(m，2H)，2.86(m，2H)，2.36(s， 3H)，3.00(d，2H)，4.18(m，2H)，4.23(m，1H)，4.46(m，1H)，4.54(m，2H)， 7.06(m，2H)，7.16(m，3H)，7.50(m，2H)，7.74(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例74
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入[2-(2-吡啶基)乙基]胺(0.026毫升， 0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(40毫克，98％)。LC-MS m/z 568(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.30(s，3H)，3.15(m，2H)，3.65(m，2H)，4.13(m， 2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.51(m，2H)，7.68(m，2H)，7.90(m，2H)， 8.46(m，1H)，8.67(m，1H)。
实施例75
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺(26毫克，0.047mmol)的 THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.017毫升，0.15mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(0.03毫升，0.015mmol)。将得到的溶液在50℃下搅拌 过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC分离，得到白色固 体的标题化合物(13毫克，47％)。LC-MS m/z 588(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ 2.34(s，3H)，2.91(s，3H)，3.11(m，2H)，3.15(m，2H)，3.45(m，2H)，4.23(m，2H)， 4.54(m，2H)，7.15(m，4H)，7.55(m，2H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，8.00(d，1 H)。
实施例76
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(36毫克，0.072mmol) 的THF(2毫升)/CHCl3(2毫升)溶液中加入[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺(27.7 毫克，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1毫升，0.5mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC纯化， 得到白色固体的标题化合物(30毫克，74％)。LC-MS m/z 564(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ0.85(m，3H)，1.27(d，6H)，1.93(m，2H)，2.06(m，2H)，2.35(s， 3H)，2.88(m，1H)，3.08(m，1H)，3.28(m，1H)，3.45(m，2H)，3.51(m，2H)， 4.13(m，2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.51(m，2H)，7.74(s，1H)，7.90(d，1 H)。
实施例77
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(17毫克，0.034mmol)的DCM(2 毫升)溶液中加入1 ，4′-联哌啶(16毫克，0.10mmol)。将得到的溶液在室温下 搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(13毫克， 63％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.50(m，4H)， 1.68(m，6H)，1.92(m，2H)，2.31(s，3H)，2.73(m，2H)，2.90(m，5H)，3.37(m，2 H)，4.16(m，2H)，4.52(m，2H)，7.16(m，2H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)，7.68(s， 1H)，7.86(d，1H)。
实施例78
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(17毫克，0.034mmol)的DCM(2 毫升)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(15毫克，0.10mmol)。将得到的溶液在 室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(11毫 克，55％)。LC-MS m/z 592(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.34(m，2 H)，1.68(m，3H)，1.90(m，5H)，2.3 1(s，3H)，2.36(m，1H)，2.68(m，6H)，3.37(m， 2H)，4.11(m，2H)，4.42(m，2H)，7.16(m，2H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)， 7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例79
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(17毫克，0.034mmol)的DCM(2 毫升)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.011毫升，0.10mmol)。将得到的溶液在室温 下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM /DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(11毫克， 60％)。LC-MS m/z 536(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.66(m，2H)， 2.28(s，3H)，2.31(s，3H)，2.42(m，4H)，3.37(m，2H)，3.57(m，4H)，4.13(m，2H)， 7.16(m，2H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)，7.68(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例80
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入[2-(1-吡咯烷基)乙基]胺(0.025毫升，0.20mmol)。将 得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(10毫克，45％)。LC-MS m/z 550(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.70(m，2H)，2.04(m，2H)，2.31(s，3H)，2.91(m， 2H)，3.26(m，2H)，3.53(m，4H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)， 7.48(m，1H)，7.54(m，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例81
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入[2-(4-吗啉基)乙基]胺(0.026毫升，0.20mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(11毫克，49％)。LC-MS m/z 566(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.33(s，3H)，3.14(m，2H)，3.22(m，3H)，3.58(m， 5H)，3.90(m，2H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1H)，7.18(m，2H)，7.50(m，1H)， 7.54(m，1H)，7.74(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例82
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.028毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA 的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(10毫克，43％)。LC-MS m/z 578(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.66(m，2H)，2.05(m，2H)，2.35(m，2H)， 2.39(s，3H)，3.16(m，4H)，3.40(m，2H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1H)，7.22(m，2 H)，7.55(m，1H)，7.62(m，1H)，7.83(s，1H)，7.95(d，1H)。
实施例83
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入[3-(4-吗啉基)丙基]胺(0.029毫升，0.20mmol)。将得 到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(10毫克，43％)。LC-MS m/z 580(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，1.87(m，2H)，2.33(s，3H)，3.14(m，4H)，3.30(m， 2H)，3.39(m，2H)，3.68(m，2H)，4.01(m，2H)，4.16(m，2H)，4.23(m，1 H)，7.18(m，2H)，7.48(m，1H)，7.55(m，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例84
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入1-(二苯基甲基)哌嗪(50毫克，0.20mmol)。将得到 的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(13毫克，47％)。LC-MS m/z 688(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.28(s，3H)，3.17(m，5H)，3.70(m，3H)，4.18(m， 2H)，4.23(m，1H)，5.39(m，1H)，7.13(m，2H)，7.45(m，8H)，7.59(m，4H)， 7.66(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例85
3-[2-{[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
向化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 DCM(2毫升)溶液中加入N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺(0.039毫升，0.20mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。然后通过用TFA 的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(7毫克，29％)。LC-MS m/z 594(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.10(d，3H)，1.27(m，12H)，1.51(m，2H)，1.65(m，2 H)，2.34(s，3H)，3.02(m，2H)，3.17(m，4H)，3.38(m，1H)，4.16(m，2H)，4.23(m， 1H)，7.18(m，2H)，7.48(m，1H)，7.54(m，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例86
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
86a)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.71克，5mmol)的CH2Cl2(60毫升)溶液中加入 m-CPBA(1.17克，5.2mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后直接装载 到柱上。通过快速色谱法纯化(流动相EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化 合物1.58克(88％)。LC-MS m/z 358(M+H)+。
86b)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向实施例86a的标题化合物(250毫克，0.70mmol)的DCM(10毫升)溶液 中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(323毫克，2.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3毫 升，1.7mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通 过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得 到白色固体的标题化合物(253毫克，81％)。LC-MS m/z 449(M+H)+。
86c)3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向实施例86b的标题化合物(18毫克，0.04mmol)的二_烷(1.5毫升)/水(0.5 毫升)溶液中加入碳酸钾(34毫克，0.25mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.3毫克， 0.002mmol)和N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺(22毫克，0.062mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而 后用150℃微波加热30分钟。将反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (14毫克，54％)。LC-MS m/z 642(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.32(m，2H)， 1.80(m，4H)，1.88(m，2H)，2.24(m，1H)，2.33(s，3H)，2.62(m，4H)，2.74(t，2H)， 4.17(m，2H)，4.40(m，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1 H)，7.98(d，1H)。
实施例87
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
87a)7-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(200毫克，0.56mmol)的DCM(10毫升)溶液中加入1，4′-联哌啶(270 毫克，1.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3毫升，1.7mmol)。将得到的溶液 在室温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(298 毫克，83％)。LC-MS m/z 463(M+H)+。
87b)3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向化合物7-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(18毫克，0.04mmol)的二_烷(1.5毫升)/水(0.5毫升)溶液 中加入碳酸钾(34毫克，0.25mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.3毫克，0.002mmol) 和N-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲 酰胺(22毫克，0.062mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而后用150℃微 波加热30分钟。将反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(13毫克， 51％)。LC-MS m/z 656(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.37(m，2H)，1.48(m，2H)， 1.60(m，4H)，1.80(m，2H)，2.33(s，3H)，2.56(m，5H)，2.72(t，2H)，4.17(m，2H)， 4.46(m，2H)，7.12(m，4H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，1 H)。
实施例88
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
88a)5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(800毫克，2.23mmol)的DCM(45毫升)溶液中加入N，N-二甲基乙二 胺(0.36毫升，3.23mmol)和三乙胺(0.63毫升，4.5mmol)。将得到的溶液在室 温下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM /DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(730毫克， 85％)。LC-MS m/z 383(M+H)+。
88b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
向实施例88a的标题化合物(100毫克，0.26mmol)的二_烷(9毫升)/水(3 毫升)溶液中加入碳酸钾(217毫克，1.57mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(15毫克， 0.013mmol)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(65毫 克，0.39mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而后用150℃微波加热30分 钟。浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升)和 AcOH(0.05毫升)。然后通过HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(120毫 克，98％)。LC-MS m/z 469(M+H)+.
88c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例88b的标题化合物(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液中 加入异丙胺(0.005毫升，0.055mmol)、HATU(20毫克，0.052mmol)和二异丙 基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用 CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(20毫克， 80％)。LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.16(s，6H)， 2.36(m，2H)，3.28(m，2H)，4.23(m，1H)，4.46(m，2H)，7.14(m，2H)，7.49(m，1 H)，7.61(m，1H)，7.72(m，1H)，7.96(d，1H)，8.00(s，1H)。
实施例89
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入氨水(2.0 M溶液，在异丙醇中，0.0275毫升，0.055mmol)、HATU(20 毫克，0.052mmol)和二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物 搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离 各层，将有机层用盐水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(6毫克，26％)。LC-MS m/z 468(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.16(s，6H)，2.36(m，2H)，3.20(m，2H)，4.46(s，2H)，7.14(m， 2H)，7.49(m，1H)，7.61(m，1H)，7.75(m，1H)，8.00(d，1H)，8.07(s，1H)。
实施例90
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.0275毫升，0.055mmol)、HATU(20 毫克，0.052mmol)和二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物 搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离 各层，将有机层用盐水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(10毫克，41％)。LC-MS m/z 496(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.15(s，6H)，2.36(m，2H)，3.15(s，3H)，3.06(s，3H)，3.23(m， 2H)，4.46(s，2H)，7.14(m，2H)，7.12(m，1H)，7.56(m，4H)。
实施例91
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(23毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入苯胺(0.005毫升，0.055mmol)、HATU(20毫克，0.052mmol)和二异丙 基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用 CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(15毫克，56 ％)。LC-MS m/z 544(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.43(s，6H)，2.70(m，2H)， 3.48(m，2H)，4.52(s，2H)，7.17(m，3H)，7.39(m，2H)，7.52(m，1H)，7.69(m，3 H)，7.79(d，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)。
实施例92
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入1，3-噻唑-2-胺(3.5毫克，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.034mmol)和 二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合 物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(7毫 克，40％)。LC-MS m/z 551(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.22(s，6H)，2.46(m， 2H)，3.16(m，2H)，4.51(s，2H)，7.17(m，3H)，7.51(m，2H)，7.69(m，1H)，7.83(d， 1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1H)。
实施例93
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入4-氟苯胺(0.003毫升，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.034mmol)和 二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混 合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐 水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[13]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物 (13毫克，72％)。LC-MS m/z 562(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.81(s，6H)， 3.21(m，2H)，3.59(m，2H)，4.53(s，2H)，7.17(m，4H)，7.53(m，1H)，7.72(m，3 H)，7.80(d，1H)，8.10(d，1H)，8.16(s，1H)。
实施例94
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.018毫升，0.036mmol)、HATU(13 毫克，0.034mmol)和二异丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物 搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离 各层，将有机层用盐水(8毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过 CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到 白色固体的标题化合物(10毫克，65％)。LC-MS m/z 482(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.16(s，6H)，2.38(m，2H)，2.96(s，3H)，3.22(m，2H)，4.45(s， 2H)，7.16(m，2H)，7.50(m，1H)，7.64(m，1H)，7.74(d，1H)，7.95(d，1H)，8.00(s， 1H)。
实施例95
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入丙胺(0.003毫升，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.034mmol)和二异 丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物 用CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动 相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(5 毫克，31％)。LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.00(t，3H)，1.67(m， 2H)，2.80(s，6H)，3.25(m，2H)，3.40(m，2H)，3.62(m，2H)，4.52(s，2H)，7.19(m， 1H)，7.53(m，1H)，7.65(m，1H)，7.76(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(s，1H)。
实施例96
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
96a)4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(150毫克，0.39mmol)的二_烷(12毫升)/水(4毫升)溶液 中加入碳酸钾(325毫克，2.36mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(23毫克，0.019 mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(146毫克， 0.59mmol)。向反应混合物中鼓入5分钟N2，而后用150℃微波加热30分钟。 浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升)和 AcOH(0.05毫升)。然后通过HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(142毫 克，77％)。LC-MS m/z 469(M+H)+。
96b) 4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向实施例96a的标题化合物(15毫克，0.03mmol)的DMF(3毫升)溶液中加 入1，3-噻唑-2-胺(3.5毫克，0.035mmol)、HATU(13毫克，0.035mmol)和二异 丙基乙基胺(0.05毫升，0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用 CH2Cl2(5毫升)和水(5毫升)稀释，并摇动。分离各层，将有机层用盐水(8毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash色谱纯化(流动相DCM/ DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])，得到白色固体的标题化合物(7毫克，40％)。 LC-MS m/z 551(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.83(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.51(m，2H)，4.52(s，2H)，7.17(m，3H)，7.53(m，2H)，7.77(m，2H)，8.19(m，2 H)。
实施例97
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入异丙胺(0.0085毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmol)。将反 应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(5毫克，31％)。LC-MS m/z 510(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，6H)，2.79(s，6H)，3.22(m，2H)，3.59(m，2H)，4.26(m， 1H)，4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.54(m，1H)，7.67(m，2H)，7.99(m，2H)。
实施例98
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{ [2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入丙胺(0.0082毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmo])。将反应 混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到白 色固体的标题化合物(5毫克，31％)。LC-MS m/z 510(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.02(t，3H)，1.68(m，2H)，2.79(s，6H)，3.22(m，2H)，3.59(m， 2H)，4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.54(m，1H)，7.68(m，2H)，7.99(m，2H)。
实施例99
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-苯基苯酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入苯胺(0.0091毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmol)。将反应 混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到白 色固体的标题化合物(7毫克，40％)。LC-MS m/z 544(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.80(s，6H)，3.21(m，2H)，3.59(m，2H)，4.53(s，2H)，7.18(m， 3H)，7.40(m，2H)，7.52(m，1H)，7.72(m，4H)，8.12(m，2H)。
实施例100
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(15毫克，0.03mmol)的CH2Cl2(3毫升)溶液 中加入4-氟苯胺(0.0096毫升，0.1mmol)和HATU(13毫克，0.035mmol)。将反 应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(7毫克，39％)。LC-MS m/z 562(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.80(s，6H)，3.19(m，2H)，3.59(m，2H)，4.53(s，2H)，7.17(m， 4H)，7.52(m，1H)，7.72(m，4H)，8.12(m，2H)。
实施例101
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(20毫克，0.043mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.064毫升，0.13mmol)和HATU(17.2 毫克，0.045mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用 TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(18毫克，85％)。LC-MS m/z 496(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.79(s，6H)，3.06(s，3H)，3.16(s，3H)， 3.22(m，2H)，3.58(m，2H)，4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.54(m，1H)，7.61(m，2 H)，7.71(m，2H)。
实施例102
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(20毫克，0.043mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.064毫升，0.13mmol)和HATU(17.2毫克， 0.045mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的 HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(3毫克，15％)。LC-MS m/z 482(M+ H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.79(s，6H)，2.98(s，3H)，3.26(m，2H)，3.59(m，2H)， 4.50(s，2H)，7.17(m，2H)，7.53(m，1H)，7.68(m，2H)，7.99(m，2H)。
实施例103
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)苯甲酸(20毫克，0.043mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入氨(2.0 M溶液，在丙醇中，0.064毫升，0.13mmol)和HATU(17.2毫克， 0.045mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的 HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(18毫克，90％)。LC-MS m/z 468(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.79(s，6H)，3.18(m，2H)，3.58(m，2H)，4.50(s，2H)， 7.17(m，2H)，7.53(m，1H)，7.71(m，2H)，8.05(m，2H)。
实施例104
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
104a) 3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸
向4-碘-3-甲基苯甲酸(520毫克，2.0mmol)的DMF(8毫升)溶液中加入乙 酸钯(23毫克，0.10mmol)、乙酸钾(590毫克，6.0mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八 甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(560毫克，2.2mmol)。将反应混合物在 150℃的微波中加热30分钟。将反应混合物倾倒在水(25毫升)中，用乙酸乙酯 (100毫升)萃取，同时加入醋酸(1毫升)。将有机层用水(50毫升)和盐水(50毫 升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用combiflash分离，得到白 色固体的标题化合物(460毫克，88％)。LC-MS m/z 263(M+H)+。
104b) 4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200毫克，0.52mmol)的二_烷(15毫升)/水(5毫升)溶液 中加入碳酸钾(433毫克，3.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(31毫克，0.027 mmol)和3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(205 毫克，0.78mmol)。向反应混合物中鼓入10分钟N2，而后用150℃微波加热30 分钟。浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升) 和AcOH(0.05毫升)。通过用TFA的Gilson分离，得到白色固体的标题化合物 (310毫克，99％)。LC-MS m/z 483(M+H)+。
104c)4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向实施例104b的标题化合物(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液 中加入异丙胺(0.022毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055mmol)。将反 应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离，得到 白色固体的标题化合物(17毫克，63％)。LC-MS m/z 524(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，6H)，2.34(s，3H)，2.76(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m， 2H)，4.15(s，2H)，4.25(m，1H)，7.21(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)， 7.78(d，1H)，7.84(s，1H)。
实施例105
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入丙胺(0.021毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055mmol)。 将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离， 得到白色固体的标题化合物(17毫克，26％)。LC-MS m/z 524(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.01(t，3H)，1.67(m，2H)，2.33(s，3H)，2.76(s，6H)， 3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.15(s，2H)，7.18(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1 H)，7.78(d，1H)，7.84(s，1H)。.
实施例106
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-苯基苯酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入苯胺(0.024毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055mmol)。 将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC分离， 得到白色固体的标题化合物(23毫克，79％)。LC-MS m/z 558(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.38(s，3H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.17(s， 2H)，7.21(m，3H)，7.42(m，3H)，7.55(m，1H)，7.72(m，2H)，7.89(m，1H)， 7.97(s，1H)。
实施例107
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟苯基)-3-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入4-氟苯胺(0.025毫升，0.25mmol)和HBTU(21毫克，0.055 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用TFA的HPLC 分离，得到白色固体的标题化合物(22毫克，74％)。LC-MS m/z 576(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.37(s，3H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.17(s， 2H)，7.16(m，4H)，7.42(m，1H)，7.55(m，1H)，7.72(m，2H)，7.89(m，1H)， 7.97(s，1H)。
实施例108
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26mmol)和 HBTU(21毫克，0.055mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然 后通过用TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(19毫克，72％)。 LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.32(s，3H)，2.77(s，6H)，3.06(s， 3H)，3.15(m，5H)，3.55(m，2H)，4.17(s，2H)，7.19(m，2H)，7.37(m，2H)，7.46(s， 1H)，7.55(m，1H)。
实施例109
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，3-二甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26mmol)和HBTU(21 毫克，0.055mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用 TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(3毫克，12％)。LC-MS m/z 496(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.33(s，3H)，2.76(s，6H)，2.96(s，3H)， 3.15(m，2H)，3.55(m，2H)，4.15(s，2H)，7.18(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1 H)，7.76(m，1H)，7.83(s，1H)。
实施例110
4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向4-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-3-甲基苯甲酸(25毫克，0.052mmol)的CH2Cl2(2毫 升)溶液中加入氨(2.0 M溶液，在丙醇中，0.13毫升，0.26mmol)和HBTU(21 毫克，0.055mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。然后通过用 TFA的HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(15毫克，60％)。LC-MS m/z 482(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.33(s，3H)，2.76(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.15(s，2H)，7.19(m，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)，7.84(m，1 H)，7.91(s，1H)。
实施例111
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
111a) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200毫克，0.52mmol)的二_烷(15毫升)/水(5毫升)溶液 中加入碳酸钾(433毫克，3.14mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(31毫克，0.027 mmol)和(5-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-2-甲基苯基)硼酸(159毫克， 0.63mmol)。向反应混合物中鼓入10分钟N2，而后用150℃微波加热30分钟。 浓缩反应混合物。向浓缩混合物中加入DMSO(2毫升)、H2O(0.5毫升)和 AcOH(0.05毫升)。然后通过HPLC分离，得到白色固体的标题化合物(270毫 克，88％)。LC-MS m/z 587(M+H)+。
111b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸
向实施例111a的标题化合物(260毫克，0.45mmol)的CH2Cl2(1毫升)溶液 中加入TFA(0.45毫升，5.84mmol)和三乙基硅烷(0.18毫升，1.12mmol)。搅 拌该反应混合物过夜。浓缩反应混合物。然后通过HPLC分离，得到白色固 体的标题化合物(260毫克，96％)。LC-MS m/z 501(M+H)+。
111c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
向实施例111b的标题化合物(25毫克，0.05mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液中 加入异丙胺(0.021毫升，0.25mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将反应 混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后用叔氨 基SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(9毫克，33％)。LC-MS m/z 542(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.27(d，6H)，2.40(s，3H)，2.78(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.22(m，3H)，7.18(m，2H)，7.57(m，2H)，7.71(m，1H)。
实施例112
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入苯胺(0.025毫升，0.25mmol)和HBTU(20毫克，0.053 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离， 而后用叔氨基SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(10毫克，35％)。LC-MS m/z 576(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.27(s，3H)，2.79(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.21(s，2H)，7.19(m，3H)，7.39(m，2H)，7.54(m，1H)，7.71(m，3 H)，7.86(m，1H)。
实施例113
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入二甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26 mmol)、三乙胺(0.05毫升，0.36mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将 反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后 用叔氨基SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(15毫克，57％)。LC-MS m/z 528(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.23(s，3H)，2.78(s，6H)，3.06(s，3H)， 3.15(m，5H)，3.55(m，2H)，4.22(s，2H)，7.19(m，3H)，7.34(m，1H)，7.56(m，1 H)。
实施例114
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-N，4-二甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入甲胺(2.0 M溶液，在THF中，0.13毫升，0.26mmol)、 三乙胺(0.05毫升，0.36mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将反应混合 物搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后用叔氨基 SPE柱处理，得到白色固体的标题化合物(14毫克，54％)。LC-MS m/z 514(M +H)+；1H-NMR(MeOD)δ2.24(s，3H)，2.78(s，6H)，2.94(s，3H)，3.15(m，2H)， 3.55(m，2H)，4.22(s，2H)，7.18(m，2H)，7.56(m，2H)，7.39(m，1H)。
实施例115
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-N-(4-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(25毫克，0.05mmol)的 CH2Cl2(2毫升)溶液中加入4-氟苯胺(0.025毫升，0.25mmol)、三乙胺(0.05 毫升，0.36mmol)和HBTU(20毫克，0.053mmol)。将反应混合物搅拌过夜。 浓缩反应混合物。通过用TFA的HPLC分离，而后用叔氨基SPE柱处理， 得到白色固体的标题化合物(26毫克，88％)。LC-MS m/z 594(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ2.27(s，3H)，2.79(s，6H)，3.16(m，2H)，3.55(m，2H)，4.21(s， 2H)，7.15(m，4H)，7.54(m，1H)，7.71(m，3H)，7.85(m，1H)。
实施例116
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[{3-[[3-(二甲基氨基)丙基]-(甲基)氨基]丙基}(甲 基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-(1-甲基乙基) 苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(20毫克，0.04mmol)的 CH2Cl2(1毫升)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，N′-二甲基-1，3-丙二胺 (0.004毫升，0.02mmol)和三乙胺(0.05毫升，0.36mmol)。将得到的溶液在 室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过HPLC分离，而后用叔氨基SPE 柱处理，得到白色固体的标题化合物(7毫克，29％)。LC-MS m/z 609(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，6H)，1.95(m，4H)，2.33(s，3H)，2.75(s，3H)，2.78(s， 3H)，2.92(s，3H)，3.17(m，6H)，3.50(m，2H)，4.15(s，2H)，4.23(m，1H)，7.19(m， 2H)，7.48(d，1H)，7.55(m，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，1H)。
实施例117
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(191毫克，0.50mmol)的二_烷(15毫升)和水(5毫升)溶液 中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(197毫 克，0.75mmol)、K2CO3(415毫克，3.0mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(23毫克， 0.025mmol)。将反应混合物用微波加热至150℃，保持15分钟。将反应混合 物浓缩至干，然后加入DMSO(2毫升)、水(0.5毫升)和HOAc(1滴)。过滤溶液， 并施加到反相HPLC上，得到标题化合物0.24克(定量)。LC-MS m/z 483(M+ H)+；1H-NMR(MeOD)2.36(s，3 H)，2.76(s，6H)，3.16(s，2H)，3.56(s，2H)， 4.13(s，2H)，7.21(m，1H)，7.53(m，2H)，7.95(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例118
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
118a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(1.41克，3.19mmol)的DMF(50毫升)溶液中加入2-氨基噻 唑(479毫克，4.78mmol)、HBTU(1.33克，3.51mmol)和Et3N(0.90毫升，6.38 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，而后浓缩，并施加到快速色谱 上，得到标题化合物0.99克(60％)。LC-MS m/z 525(M+H)+。
118b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(262毫克，0.50mmol)的二氯甲烷(10 毫升)溶液中加入mCPBA(116毫克，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 10分钟。然后将反应混合物施加到快速色谱上，得到标题化合物256毫克(95 ％)。LC-MS m/z 541(M+H)+。
118c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6， 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(30毫克，0.055mmol)的二 氯甲烷(3.0毫升)溶液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺(12.2μL，0.11mmol)和三 乙胺(15.6μL，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后浓缩，再 溶解在DMSO(0.5毫升)中，过滤，施加到反相HPLC上，得到标题化合物16.9 毫克(54％)。LC-MS m/z 565(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.20(s，3H)，2.33(m， 7H)，2.81(s，2H)，3.26(m，1H)，4.13(m，1H)，4.43(s，1H)，7.17(m，3H)，7.50(m， 3H)，8.01(m，2H)。
实施例119
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中(displacement)使用N，N，N′-三甲 基-1，3-丙二胺，制备标题化合物(产率：86％)。LC-MS m/z 579(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.83(m，2H)，2.37(s，3H)，2.78(s，6H)，3.02(s，br，2H)，3.27(m， 2H)，4.17(m，2H)，7.19(m，3H)，7.55(m，3H)，7.92(s，1H)，8.08(m，1H)。
实施例120
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N-二乙基-1，3-丙二胺，制 备标题化合物(产率：64％)。LC-MS m/z 607(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.14(t， J＝7.6Hz，6H)，1.70(m，2H)，2.34(s，3H)，2.76(m，2H)，2.90(m，4H)，3.18(m，2 H)，4.11(m，2H)，7.18(m，3H)，7.53(m，3H)，7.89(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1 H)。
实施例121
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N-二丁基-1，3-丙二胺， 制备标题化合物(产率：99％)。LC-MS m/z 663(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 0.97(m，6H)，1.38(m，4H)，1.59(m，4H)，1.81(m，2H)，2.35(s，3H)，3.05(m， 6H)，3.23(m，2H)，4.11(m，2H)，7.18(m，3H)，7.53(m，3H)，7.89(s，1H)，8.05(d， J＝7.6Hz，1H)。
实施例122
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N-(1-甲基乙基)-1，2-乙二胺， 制备标题化合物(产率：31％)。LC-MS m/z 579(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 1.16(d，J＝6.4Hz，6H)，2.37(s，3H)，3.02(s，2H)，3.21(m，1H)，3.46(m，2H)， 4.19(m，2H)，7.18(m，3H)，7.53(d，J＝3.6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.92(s，1H)，8.08(m，1H)。
实施例123
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N-(1-甲基乙基)-1，3-丙二胺， 制备标题化合物(产率：71％)。LC-MS m/z 593(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 1.23(m，6H)，1.78(m，2H)，2.36(s，3H)，2.91(s，2H)，3.27(m，3H)，4.15(m，2H)， 7.18(m，3H)，7.53(d，J＝3.6HZ，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)， 8.08(m，1H)。
实施例124
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺， 制备标题化合物(产率：35％)。LC-MS m/z 593(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 1.62(m，2H)，2.09(m，3H)，2.20(s，6H)，2.36(s，3H)，2.98(m，3H)，3.38(m，1H)， 4.17(m，2H)，7.17(m，3H)，7.53(m，3H)，7.92(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例125
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸(30毫克，0.062mmol)的二氯甲烷 (2.0毫升)和DMF(0.5毫升)溶液中加入(2，2-二甲基丙基)胺(10.9μL，0.093 mmol)、HBTU(25.6毫克，0.068mmol)和三乙胺(35.0μL，0.25mmol)。在室 温下搅拌反应混合物16小时，然后施加到HPLC上，得到标题化合物14.9毫 克(44％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)0.99(s，9H)，2.33(s，3H)， 2.76(s，6H)，3.15(s，2H)，3.24(s，2H)，3.54(m，2H)，4.16(m，2H)，7.18(m，2H)， 7.51(m，2H)，7.72(s，1H)，7.89(m，1H)。
实施例126
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用甲醇，制备标题化合物 (产率：44％)。LC-MS m/z 497(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.34(s，3H)，2.76(s，6 H)，3.15(s，2H)，3.54(m，2H)，3.93(s，3H)，4.12(m，2H)，7.18(m，2H)，7.52(m， 2H)，7.89(s，1H)，8.04(m，1H)。
实施例127
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(甲硫基)苯基]苯甲酰胺
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用[4-(甲硫基)苯基]胺，制 备标题化合物(产率：36％)。LC-MS m/z 604(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.24(s， 6H)，2.35(s，3H)，2.49(m，5H)，3.26(m，1H)，3.37(m，1H)，4.16(m，2H)，7.15(t， J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.82(s，1H)，7.98(m，1H)。
实施例128
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用(2R)-1-氨基-2-丙醇，制 备标题化合物(产率：15％)。LC-MS m/z 540(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.22(d， J＝6.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.51(m，6H)，2.83(s，2H)，3.43(m，4H)，3.97(m，1 H)，4.14(m，2H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.72(s，1H)，7.88(m，1 H)。
实施例129
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例125的方法，只是在偶合反应中使用(2S)-1-氨基-2-丙醇，制 备标题化合物(产率：37％)。LC-MS m/z 540(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.22(d， J＝6.4Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.71(s，6H)，3.08(s，2H)，3.43(m，4H)，3.98(m，1 H)，4.13(m，2H)，7.17(t，J＝8.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.72(s，1H)，7.88(m，1 H)。
实施例130
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用(1H-咪唑-2-基甲基)胺二盐酸 盐，通过用TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：18％)。LC-MS m/z 574(M +H)+；1H-NMR(MeOD)2.29(m，5H)，4.20(m，3H)，4.57(m，3H)，7.09(m，2H)， 7.22(m，1H)，7.48(m，5H)，7.90(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例131
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺， 通过用TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：49％)。LC-MS m/z 579(M+ H)+；1H-NMR(MeOD)2.37(s，3H)，2.75(s，6H)，2.97(s，3H)，3.28(s，2H)， 3.82(m，2H)，4.23(m，2H)，7.23(m，3H)，7.58(m，3H)，7.94(s，1H)，8.11(m，1 H)。
实施例132
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用(2，2-二甲基丙基)胺，通过用 TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：32％)。LC-MS m/z 564(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)0.76(s，9H)，2.42(s，3H)，3.00(s，2H)，4.21(m，2H)，7.23(m，3 H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，7.64(m，2H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例133
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用(2R)-1-氨基-2-丙醇，通过用 TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：49％)。LC-MS m/z 552(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)0.97(m，3H)，2.43(s，3H)，3.00(s，br，2H)，3.19(s，br，2H)， 3.76(m，1H)，4.23(m，2H)，7.22(m，3H)，7.56(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)， 8.06(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例134
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法制备标题化合物，只是在取代中使用(2S)-1-氨基 -2-丙醇(产率：27％)。LC-MS m/z 552(M+H)+；1H-NMR(MeOD)0.97(m，3H)， 2.43(s，3H)，2.99(s，br，2H)，3.18(s，br，2H)，3.76(m，1H)，4.22(m，2H)，7.22(m， 3H)，7.55(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例135
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[2-(甲氧基)苯基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例118c的方法，只是在取代中使用2-[2-(甲氧基)苯基]乙胺，通 过用TFA的HPLC分离，制备标题化合物(产率：33％)。LC-MS m/z 628(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)2.38(s，3H)，2.70(s，br，2H)，3.30(m，2H)，3.77(s，3H)， 4.16(m，2H)，6.89(m，3H)，7.18(m，4H)，7.57(m，3H)，7.98(s，1H)，8.12(d， J＝8.0Hz，1H)。
实施例136
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(丙氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4- 基]-4-甲基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
按照实施例118c的方法制备标题化合物，只是在取代中使用丙胺(产率： 29％)。LC-MS m/z 536(M+H)+；1H-NMR(MeOD)0.77(s，3H)，1.45(m，2H)， 2.44(s，3H)，3.09(s，2H)，4.23(m，2H)，7.23(m，3H)，7.60(m，2H)，7.68(m，1H)， 8.08(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例137
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-苯基苯酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用苯 胺(产率：45％)。LC-MS m/z 558(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.36(s，3H)，2.77(s， 6H)，3.15(s，2H)，3.55(m，2H)，4.20(m，2H)，7.18(m，3H)，7.38(m，2H)， 7.56(m，2H)，7.71(m，2H)，7.84(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例138
N-(3，4-二氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用3，4- 二氟苯胺(产率：15％)。LC-MS m/z 594(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.36(s，3H)， 2.77(s，6H)，3.16(s，2H)，3.55(m，2H)，4.19(m，2H)，7.24(m，3H)，7.50(m，3H)， 7.86(m，2H)，8.00(m，1H)。
实施例139
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-3-吡啶基苯甲酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用3- 吡啶胺(产率：6％)。LC-MS m/z 559(M+H)+；1H-NMR(MeOD)2.14(s，6H)， 2.35(m，5H)，3.24(m，2H)，4.14(m，2H)，7.15(m，2H)，7.50(m，3H)，7.87(s，1 H)，8.01(m，1H)，8.30(m，2H)，8.92(s，1H)。
实施例140
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]苯甲酰胺
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用 6-(甲氧基)-3-吡啶胺(产率：65％)。LC-MS m/z 589(M+H)+；1H-NMR(MeOD) 2.12(s，6H)，2.33(m，5H)，3.21(m，2H)，3.92(s，3H)，4.11(m，2H)，6.83(d， J＝8.8Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.98(m，2H)， 8.44(s，1H)。
实施例141
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酸
按照实施例117的方法制备标题化合物，只是在偶合反应中使用3-(二羟 基硼烷基)-4-乙基苯甲酸(产率：38％)。LC-MS m/z 497(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，2.68(s，2H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)， 3.53(m，2H)，4.13(m，2H)，7.18(m，2H)，7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.10(m 1 H)。
实施例142
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例125的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合中3-(8-(2，6-二 氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基)-4-乙基苯甲酸用作酸、4-氟苯胺用作胺，并通过用TFA的HPLC分离 (产率：56％)。LC-MS m/z 590(M+H)+；1H-NMR(MeOD)1.22(t，J＝7.6Hz，3 H)，2.69(s，2H)，2.77(s，6H)，3.15(m，2H)，3.54(m，2H)，4.13(m，2H)，7.15(m， 4H)，7.53(m，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.80(s，1H)，8.05(m 1 H)。
实施例143
N-(3，4-二氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例142的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用3，4- 二氟苯胺，并通过用TFA的HPLC分离(产率：54％)。LC-MS m/z 608(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.69(s，2H)，2.77(s，6H)，3.15(m，2H)， 3.54(m，2H)，4.18(m，2H)，7.24(m，3H)，7.54(m，3H)，7.85(m，2H)，8.05(m 1 H)。
实施例144
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照实施例142的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用1，3- 噻唑-2-胺，通过用TFA的HPLC分离(产率：43％)。LC-MS m/z 579(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，2.71(s，2H)，2.77(s，6H)，3.16(m，2H)， 3.56(m，2H)，4.18(m，2H)，7.20(m，3H)，7.55(m，2H)，7.66(m，1H)，7.90(s，1 H)，8.14(m 1H)。
实施例145
N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)- 乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物4.9毫克(23％)。LC-MS m/z 602(M+H)+。
实施例146
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-乙基苯甲酰胺
按照实施例142的方法制备标题化合物，只是在酰胺偶合反应中使用氨， 进行不用TFA的HPLC纯化(产率：64％)。LC-MS m/z 496(M+H)+； 1H-NMR(MeOD)1.23(m，3H)，2.13(s，6H)，2.35(m，2H)，2.66(m，2H)，3.26(m， 2H)，4.12(m，2H)，7.15(m，2H)，7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，7.94(m 1H)。
实施例147
{1-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲基-5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]-4-哌啶基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙 基酯
将化合物3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.0811g，0.144mmol)溶于 CH2Cl2(5毫升)中，并加入甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0394 克，0.18mmol)和三乙胺(0.029克，0.288mmol)。将反应混合物搅拌4天。 加入额外的甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.0788克，0.36mmol) 和三乙胺(0.058克，0.576mmol)，并在氩气氛围下、在室温下额外搅拌混合 物7天。真空抽出溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，用1 N NaOH、盐水 洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物利用硅胶(20克)快速色 谱纯化，用0-70％EtOAc/己烷洗脱。剩余一些杂质，因此将产物再次用硅 胶(20克)色谱纯化，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)146-150℃.LC-MS m/z 698(M+H)+，2.66min(保留时 间)。
实施例148
3-[8-(2，6-二氟基基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入1-甲基哌嗪(0.0303克，0.3mmol)。将反应搅拌72小时。真空抽 出溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中，用1 N NaOH、盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物利用硅胶(20克)快速色谱纯化，用6∶ 0.1∶0.01至6∶0.3∶0.03的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶 固体的标题化合物。mp 164-168℃。LC-MS m/z 584(M+H)+，1.85min(保留时 间)。
实施例149
3-[8-2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
149a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
将4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1克， 3.8毫摩尔)溶解在CH2Cl2(200毫升)中，并用草酰氯(0.44毫升，5mmol)和 DMF(1滴)处理。气体逸出停止一个小时之后，真空抽出溶剂，并将残余物 从甲苯中汽提(strip)出来。将其再次溶解在CH2Cl2(200毫升)中，并将过量二 甲胺鼓入到混合物中，然后将其密封，在室温下搅拌过夜。真空抽出溶剂， 得到粗产物N，N，4-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酰胺，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
将上面的5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(0.102克，0.298mmol)、N，N，4-三甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.129克，0.447mmol)和K2CO3(0.123克，0.894 mmol)溶解在二_烷(6毫升)和水(1.2毫升)中。用氩气将混合物脱气30分钟， 加入四(三苯膦)合钯(0)(0.026克，0.022mmol)。然后将混合物在氩气氛围下、 在95℃加热18小时。真空抽出溶剂，水处理之后，将粗产物在硅胶(15克) 快速色谱上纯化，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到白色非结晶固体的标题 化合物。mp 144-147℃。LC-MS m/z 470(M+H)+，2.02min(保留时间)。
149b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺(0.089克，0.19mmol)溶于CH2Cl2(10毫升)中， 加入50-60％3-氯过苯甲酸(0.118克，0.38mmol)，并搅拌该混合物过夜。真 空抽出溶剂，并将残余物在硅胶快速色谱上纯化，用CH2Cl2-90％EtOAc/ CH2Cl2洗脱，得到3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺。LC-MS m/z 502(M+H)+，1.78 min(保留时间)。
149c)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺(0.050g，0.1mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入1-甲基哌嗪(0.050克，0.5mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌过夜。真 空抽出溶剂。将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用6∶0.5∶0.05的 CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 159-162℃。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.59min(保留时间)。
实施例150
N-4-联苯基-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物4.4毫克(19％)。LC-MS m/z 634(M+H)+。
实施例151
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺(0.056g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.035克，0.3 mmol)。按照实施例148 的方法进行反应和后处理，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 141-144℃。LC-MS m/z 586(M+H)+，1.52min(保留时间)。
实施例152
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基))-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c的方法进行反应和后处理，只是用二甲基氨基乙胺 (0.044g，0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 138-142℃.LC-MS m/z 510(M+H)+，1.31min(ret time).
实施例153
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c进行反应和后处理，只是用(2-氨基乙基)(1-甲基乙基) 胺(0.051g，0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 130-133℃。LC-MS m/z 524(M+H)+，1.36min(保留时间)。
实施例154
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c进行反应和后处理，只是用[3-(二甲基氨基)丙基]甲胺 (0.058g，0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 114-118℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.49min(保留时间)。
实施例155
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N，4-三甲基苯甲酰胺
按照实施例149c进行反应和后处理，只是用1-甲基-4-哌啶胺(0.057g， 0.5mmol)替代1-甲基哌嗪，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 163-165℃。LC-MS m/z 536(M+H)+，1.25min(保留时间)。
实施例156
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
156a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例149a进行反应和后处理，只是加入过量的二乙胺来代替二 甲胺，得到粗产物N，N-二乙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酰胺。将其在硅胶(1 00克)色谱上纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯 梯度洗脱，得到纯净的N，N-二乙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺。LC-MS m/z 470(M+H)+，2.40min(保留时间)。
将上面的5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲硫基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(0.720克，2.1mmol)，N，N-二乙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(1.09克，3.15mmol)和K2CO3(0.868克， 6.3mmol)溶解在二_烷(42毫升)和水(8.5毫升)中。用氩气将混合物脱气30 分钟，加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.183克，0.15mmol)。然后将混合物在氩 气氛围下、在95℃加热18小时。抽出溶剂，水处理之后，将粗产物在硅胶 (150克)快速色谱上纯化，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到白色非结晶固 体的标题化合物。mp 127-129℃。LC-MS m/z 498(M+H)+，2.11min(保留时 间)。
156b) 3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.63克，1.26mmol)溶于CH2Cl2(100毫 升)中，并加入50-60％3-氯过苯甲酸(0.786克，2.52mmol)，搅拌该混合物 过夜。抽出溶剂，并将残余物在硅胶快速色谱上纯化，用CH2Cl2-90％EtOAc /CH2Cl2洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp 132-135℃。LC-MS m/z 530(M+H)+，1.81min(保留时间)。
156c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.053g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入二甲基氨基乙胺(0.044克，0.5mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌 过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp 125-127℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.57min(保留时间)。
实施例157
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(乙氧基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物5.1毫克(24％)。LC-MS m/z 602(M+H)+。
实施例158
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物3.4毫克(16％)。LC-MS m/z 588(M+H)+。
实施例159
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.053g，0.1mmol)溶于THF(5毫升) 中，并加入1-甲基-4-哌啶胺(0.044克，0.5mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌 过夜。真空抽出溶剂，并将残余物用质谱监测的自动制备(mass directed auto prep.)纯化。蒸发级分，含水碱性处理，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 165-169℃。LC-MS m/z 564(M+H)+，1.44min(保留时间)。
实施例160
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例156c进行反应和后处理，只是用(2-氨基乙基)(1-甲基乙基) 胺(0.051g，0.5mmol)替代二甲基氨基乙胺，得到白色非结晶固体的标题化合 物。mp 89-91℃。LC-MS m/z 552(M+H)+，1.32min(保留时间)。
实施例161
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例156c进行反应和后处理，只是用[3-(二甲基氨基)丙基]甲胺 (0.058g，0.5mmol)替代二甲基氨基乙胺，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 106-108℃。LC-MS m/z 566(M+H)+，1.69min(保留时间)。
实施例162
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺
按照实施例156c进行反应和后处理，只是用1-甲基哌嗪(0.05g，0.5mmol) 替代二甲基氨基乙胺，得到白色非结晶固体的标题化合物。mp(分 解)201-205℃。LC-MS m/z 550(M+H)+，1.35min(保留时间)。
实施例163
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺
163a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-4-甲基苯甲酸(0.59克，1.33mmol)溶解在CH2Cl2(75毫升)中，并加入 二异丙基乙胺(0.7毫升，4mmol)，而后加入HATU(0.556克，1.46mmol)。 然后慢慢地鼓入气体甲胺，直到反应完成为止。用水后处理，而后在硅胶(100 克)色谱上纯化，用CH2Cl2-90％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色非结晶固体 的标题化合物。mp 273-275℃。LC-MS m/z 456(M+H)+，1.85min(保留时间)。
163b)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺，(0.592克，1.3mmol)溶解在CH2Cl2(75毫升)中， 并加入50-60％3-氯过苯甲酸(0.84克，2.7mmol)。将混合物在氩气氛围下搅 拌过夜。真空抽出溶剂，并将残余物在硅胶(80克)色谱上纯化，用0-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱。用MeOH结晶，得到白色结晶固体的标题化合物。mp 275-278℃。LC-MS m/z 488(M+H)+，1.58min(保留时间)。
163c) 3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.03g，0.06mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入二甲基氨基乙胺(0.026克，0.3mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌过夜。 真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶0.5∶ 0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp(分解)155-158℃。LC-MS m/z 496(M+H)+，1.29min(保留时间)。
实施例164
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照HATU偶合的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/ 水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物4.5毫克(21％)。LC-MS m/z 583(M+H)+。
实施例165
N-(24-二氟基基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5毫克(23％)。LC-MS m/z 594(M+H)+。
实施例166
3-(8-2，6-二氟苯基)-2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.032g，0.031mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.032克，0.31mmol)。将反应在氩气氛围下 搅拌过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)164-167℃。LC-MS m/z 510(M+H)+，1.31min(保留时间)。
实施例167
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.031g，0.064mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入(2-氨基乙基)(1-甲基乙基)胺(0.032克，0.31mmol)。将反应在氩气氛 围下搅拌十天。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用 CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固 体的标题化合物。mp(分解)136-139℃。LC-MS m/z 510(M+H)+，1.35min(保 留时间)。
实施例168
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.036g，0.074mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入(3-氨基丙基)(1-甲基乙基)胺(0.045克，0.37mmol)。将反应在氩气氛 围下搅拌过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用 CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固 体的标题化合物。mp(分解)153-157℃。LC-MS m/z 524.6(M+H)+，1.31min(保 留时间)。
实施例169
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.033g，0.0678mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入1-甲基哌嗪(0.034克，0.34mmol)。将反应加热至45℃，保持4小时， 而后冷却至室温过夜。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯 化，用CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非 结晶固体的标题化合物。mp(分解)164-168℃。LC-MS m/z 508(M+H)+，1.34 min (保留时间)。
实施例170
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.036g，0.074mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入(3-氨基丙基)(1，1-二甲基乙基)胺(0.045克，0.37mmol)。将反应在氩气 氛围下搅拌2天。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化， 用CH2Cl2至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶 固体的标题化合物。mp(分解)166-170℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.38min(保 留时间)。
实施例171
3-[2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.03g，0.062mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入(3-氨基丙基)二丁胺(0.058克，0.31mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌24 小时。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp 112-115℃。LC-MS m/z 594.6(M+H)+，1.59min(保留时间)。
实施例172
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.03g，0.062mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入(3-氨基丙基)二乙胺(0.041克，0.31mmol)。将反应在氩气氛围下搅拌24 小时。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(15克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp 133-136℃。LC-MS m/z 538(M+H)+，1.34min(保留时间)。
实施例173
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.02g，0.041mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入1-甲基-4-哌啶胺(0.024克，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24 小时，但反应没有完成。将反应加热至45℃，保持24小时，而后冷却至室 温。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶ 0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合 物。mp(分解)205-209℃。LC-MS m/z 522(M+H)+，1.29min(保留时间)。
实施例174
3-{8-(2，6-二氟苯基)-2-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.02g，0.041mmol)溶于THF(5毫升)中，并 加入[3-(二甲基氨基)丙基]甲胺(0.024克，0.205mmol)。将反应混合物在室温 下搅拌6天，但反应没有完成。将反应加热至45℃，过夜，而后冷却至室温。 真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶0.5∶ 0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp 163-165℃。LC-MS m/z 524.6(M+H)+，1.47min(保留时间)。
实施例175
3-{8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基}-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.015g，0.031mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.024克，0.155mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌4天。真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2 至6∶0.5∶0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标 题化合物。mp(分解)189-194℃。LC-MS m/z 562(M+H)+，1.62min(保留时间)。
实施例176
3-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺
将3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-N，4-二甲基苯甲酰胺(0.015g，0.031mmol)溶于THF(5毫升)中， 并加入1，4′-联哌啶(0.026克，0.155mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天。 真空抽出溶剂，将残余物在硅胶(10克)快速色谱上纯化，用CH2Cl2至6∶0.5∶ 0.05的CH2Cl2∶乙醇∶NH4OH洗脱，得到白色非结晶固体的标题化合物。 mp(分解)179-184℃。LC-MS m/z 576(M+H)+，1.54min(保留时间)。
实施例177
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({3-[甲基(苯基)氨基]丙基}氨基)-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换(sulfoxide displacement)的一般方法制备。通过反相HPLC 分离(10-90％乙腈/水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物5毫克(19％)。 LC-MS m/z 600(M+H)+。
实施例178
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物6.2毫克(28％)。LC-MS m/z 511(M+ H)+。
实施例179
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-六氢-1H-1，4-二氮杂_-1-基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物8.5毫克(35％)。LC-MS m/z 550(M+ H)+。
实施例180
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(4-乙基-1-哌嗪基)-7-氢代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物8.5毫克(35％)。LC-MS m/z 550(M+ H)+。
实施例181
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(2-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.6毫克(22％)。LC-MS m/z 576(M+H)+。
实施例182
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12毫克(46％)。LC-MS m/z 592(M+ H)+。
实施例183
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基}-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物11毫克(44％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例184
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[3S)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物11.4毫克(42％)。LC-MS m/z 612(M+ H)+。
实施例185
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({[(2S)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9.1毫克(37％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例186
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物11.1毫克(47％)。LC-MS m/z 538(M+ H)+。
实施例187
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12.2毫克(49％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例188
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物13.8毫克(56％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例189
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12.3毫克(50％)。LC-MS m/z 561(M+ H)+。
实施例190
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物3.4毫克(15％)。LC-MS m/z 527(M+ H)+。
实施例191
3-[2-({2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物6.5毫克(25％)。LC-MS m/z 580(M+ H)+。
实施例192
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.1毫克(20％)。LC-MS m/z 579(M+H)+。
实施例193
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-4-吡啶基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物2.6mg(13％)。LC-MS m/z 559(M+H)+。
实施例194
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-(苯基氨基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物14毫克(56％)。LC-MS m/z 572(M+ H)+。
实施例195
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9.2毫克(33％)。LC-MS m/z 626(M+ H)+。
实施例196
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨 基}-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物6.1毫克(22％)。LC-MS m/z 626(M+ H)+。
实施例197
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-({2-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基}氨 基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三 氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物12.5毫克(43％)。LC-MS m/z 655(M+ H)+。
实施例198
3-[8-(2 6-二氟苯基)-7-氧代-2-(4-丙基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物3.4毫克(14％)。LC-MS m/z 564(M+ H)+。
实施例199
3-[2-(4-丁基-1-哌嗪基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9毫克(35％)。LC-MS m/z 578(M+ H)+。
实施例200
3-(8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基}-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离，不用TFA，得 到标题化合物6.7毫克(24％)。LC-MS m/z 626(M+H)+。
实施例201
3-[8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-2-(2-丙烯-1-基氨基)-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离，不用TFA，得到 标题化合物3毫克(14％)。LC-MS m/z 493(M+H)+.
实施例202
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-3-异喹啉基-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、21％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.7毫克(21％)。LC-MS m/z 609(M+H)+。
实施例203
3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-({2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基}氨基)-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙 酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-9.80％乙腈/水 (含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物9.8毫克(36％)。LC-MS m/z 614(M +H)+。
实施例204
3-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基](甲基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照亚砜置换的一般方法制备。通过反相HPLC分离(10-90％乙腈/水(含 有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物5.5毫克(22％)。LC-MS m/z 566(M+ H)+。
实施例205
N-(4-氰基苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物2.4毫克(11％)。LC-MS m/z 583(M+H)+。
实施例206
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[3-(甲硫基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.6毫克(17％)。LC-MS m/z 604(M+H)+。
实施例207
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(苯基羰基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.2毫克(13％)。LC-MS m/z 662(M+H)+。
实施例208
4-({[3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]羰基}氨基)苯甲酸丁酯
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4毫克(17％)。LC-MS m/z 658(M+H)+。
实施例209
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、9％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物2.3毫克(9％)。LC-MS m/z 704(M+H)+。
实施例210
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(苯氧基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、14％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.2毫克(14％)。LC-MS m/z 650(M+H)+。
实施例211
N-[3-(氨基羰基)苯基]-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨 基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、25％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.5毫克(25％)。LC-MS m/z 601(M+H)+。
实施例212
3-(8-2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-4-甲基苯 甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、36％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物8毫克(36％)。LC-MS m/z 616(M+H)+。
实施例213
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、35％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物7.1毫克(35％)。LC-MS m/z 571(M+H)+。
实施例214
N-(3-氰基苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧 代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、26％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.4毫克(26％)。LC-MS m/z 583(M+H)+。
实施例215
N-(3，5-二氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物3.6毫克(17％)。LC-MS m/z 594(M+H)+。
实施例216
N-(3-氯苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、23％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5毫克(23％)。LC-MS m/z 592(M+H)+。
实施例217
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、31％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物6.8毫克(31％)。LC-MS m/z 610(M+H)+。
实施例218
N-(4-氯苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代 -5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、32％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物6.8毫克(32％)。LC-MS m/z 592(M+H)+。
实施例219
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、42％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物9毫克(42％)。LC-MS m/z 601(M+H)+。
实施例220
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、26％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.8毫克(26％)。LC-MS m/z 626(M+H)+。
实施例221
N-(4-乙酰基苯基)-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7- 氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、20％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4.4毫克(20％)。LC-MS m/z 600(M+H)+。
实施例222
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-[3-(苯氧基)苯基]苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、24％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.7毫克(24％)。LC-MS m/z 650(M+H)+。
实施例223
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-1H-吲唑-6-基-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、43％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物9.3毫克(43％)。LC-MS m/z 598(M+H)+。
实施例224
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、23％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.3毫克(23％)。LC-MS m/z 629(M+H)+。
实施例225
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-N-(4′-氟-3-联苯基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、17％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物4毫克(17％)。LC-MS m/z 652(M+H)+。
实施例226
N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[2-(二甲基氨基)-乙基] 氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基苯甲酰胺
按照HATU偶合的一般方法制备。通过用氯仿、而后乙酸乙酯、24％甲 醇/乙酸乙酯、最后用甲醇洗脱固相萃取物(SPE，氨基丙基，500mg)，得到 标题化合物5.5毫克(24％)。LC-MS m/z 637(M+H)+。
实施例227
3-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
227a)3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向搅拌的过硫酸氢钾制剂(Oxone)(817.96克，1.33摩尔，3eq)在水(2142 毫升，10体积)中的悬浮液中加入悬浮在乙腈(4284ml)中的3-[8-(2，6-二氟苯 基)-2-(甲硫基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯 甲酰胺(214.21克，0.443摩尔，1eq)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。 然后过滤混合物，并将残余物顺序地与5％焦亚硫酸钠(2×3000毫升)和水(1 ×300毫升)一起搅拌。然后将源于反应混合物的滤液用水(2142毫升，10体 积)稀释。然后过滤收集形成的固体。然后用水彻底洗涤固体，泵抽吸干燥， 得到标题化合物。LC-MS m/z 516(M+H)+，2.77min(保留时间)。其不用进一 步纯化就可以使用，尽管存在相应的亚砜(大约10％)。
227b)3-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(497毫克，1.0mmol)的二氯甲烷(20毫升) 溶液中加入1，3-丙二胺(0.251毫升，3.0毫升)。将混合物搅拌过夜。浓缩混 合物，并用快速色谱分离，得到标题化合物(395毫克，78％)。LC-MS m/z 510(M+H)+。
227c)3-[2-[(3-氨基丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(497毫克，1.0mmol)的二氯甲烷(20毫升) 溶液中加入1，3-丙二胺(0.251毫升，3.0毫升)。将混合物搅拌过夜。浓缩混 合物，并用快速色谱进行初始分离，得到标题化合物游离碱(395毫克，78％)。 然后用Gilson HPLC(用0.1％TFA)再纯化，得到标题化合物(129.9毫克)。 LC-MS m/z 510(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ0.96(t，J＝7.40Hz，3H)，1.56-1.66(m， 3H)，1.72(br.s，2H)，2.31(s，3H)，2.77(br.s，2H)，3.22(br.s，2H)，3.33(t， J＝7.15Hz，2H)，4.12(br.s，2H)，7.16(t，J＝8.41Hz，2H)，7.44-7.59(m，2H)， 7.73(s，1H)，7.87(d，J＝8.03Hz，1H)。
实施例228
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
228a)5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(甲基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮(275毫克，0.767mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入N，N-二乙 基-1，3-丙二胺(0.181毫升，1.15mmol)和三乙胺(0.215毫升，1.53mmol)。将 混合物搅拌过夜。浓缩混合物，并用Gilson HPLC(含有0.1％TFA)分离，得 到标题化合物(207毫克，64％)。
228b)3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2 6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8- 四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基苯甲酸
向5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(207毫克，0.488mmol)的1，4-二_烷(7.5毫升)和水(2.5 毫升)溶液中加入4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酸(0.192克，0.733mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(28.3毫克，0.024mmol) 和碳酸钾(270毫克，1.95mmol)。用微波在150℃加热混合物15分钟，而后 冷却至室温。浓缩混合物，并用HPLC分离，得到标题化合物(66毫克，26％)。 LC-MS m/z 525(M+H)+。
实施例229
N-(8-(2，6-二氟苯基)-4-{2-甲基-5-[(丙氨基)羰基]苯基}-7-氧代-5，6，7，8-四 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基)-β-丙氨酸
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(100毫克，0.2mmol)的DMF(1毫升)溶液 中加入β-丙氨酸(35.6毫克，0.4mmol)和三乙胺(56.2μl，0.4mmol)。用微波 在100℃加热混合物2小时。用HPLC分离混合物，得到标题化合物(45毫 克，43％)。LC-MS m/z 525(M+H)+。
实施例230
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(乙胺基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺和相应的三氟乙酸盐
230a)3-[2-[(3-氯丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(206毫克，0.4mmol)的DMF(4毫升)溶液 中加入(3-氯丙基)胺盐酸盐(78毫克，0.6mmol)和三乙胺(112μl，0.8mmol)。 用微波在60℃加热混合物2小时。用快速色谱法分离混合物，得到标题化合 物(100毫克，47％)。
230b)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(乙胺基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺三氟乙酸盐
向3-[2-[(3-氯丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(100毫克，0.189mmol)的DMF(2 毫升)溶液中加入乙胺(0.189毫升，2.0 M，在THF中，0.378mmol)和碳酸钾 (0.104克，0.756mmol)。用微波照射在100℃加热混合物大约30分钟。浓缩 混合物，并用Gilson HPLC(用0.1％TFA)分离，得到标题化合物(11毫克， 11％)。LC-MSm/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.02(t，J＝7.30Hz，3H)，1.08(t， J＝6.92Hz，3H)，1.63-1.74(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，2.34(s，3H)，3.10-3.19(m， 2H)，3.39(t，J＝6.80Hz，4H)，3.43-3.52(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.78(d， J＝15.86Hz，1H)，4.19(d，J＝16.11Hz，1H)，7.13(t，J＝8.31Hz，2H)，7.34-7.48(m， 1H)，7.63(d，J＝7.81Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.99(d，J＝8.06Hz，1H)。
230c)3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-{[3-(乙胺基)丙基]氨基}-7-氧代-5，6，7，8-四氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺
向3-[2-[(3-氯丙基)氨基]-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-N-丙基苯甲酰胺(265毫克，0.50mmol)的DMF(10 毫升)溶液中加入乙胺(1.25毫升，2.0 M，在THF中，2.5mmol)和碳酸钾(0.276 克，2.0mmol)。在50℃加热混合物大约20小时，然后在80℃加热大约4小 时。将混合物用EtOAc(50毫升)稀释，用H2O(30毫升+15毫升×2)和盐水(20 毫升)洗涤。收集有机层，并浓缩。通过快速色谱分离，得到标题化合物(134 毫克，50％)。LC-MS m/z 538(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ0.96-1.02(m，6H)， 1.61-1.72(m，2H)，1.85-1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，3.07(q，J＝7.11Hz，2H)， 3.19-3.29(m，3H)，3.33-3.40(m，3H)，3.83(d，1H)，3.90(d，1H)，6.83-6.99(m，3 H)，7.51(d，J＝8.03Hz，1H)，7.69(d，J＝1.76Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.91，1.88Hz，1 H)。
治疗方法
(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、 (VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1)的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物，可以用于制备用于预防或治疗人 或其它哺乳动物的任何病症的药物，所述病症是由哺乳动物细胞的过量或不 受调节的细胞因子产生而加重或引起的，这种哺乳动物细胞例如但不局限于 单核细胞和/或巨噬细胞。
对于本文目的，式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V) 和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(B1) 等等，本文中都被称为式(I)的化合物，除非另有说明。
式(I)化合物能够抑制促炎性细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF， 并因此用于治疗。IL-1、IL-6、IL-8和TNF可以感染多种细胞和组织，并且 这些细胞因子，以及其它白细胞衍生的细胞因子，是多种病症和病症的重要 的和决定性的炎性介质。这些促炎性细胞因子的抑制作用有益于控制、降低 和减轻许多这些病症。
相应地，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给 药有效的细胞因子干扰数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物能够抑制可诱导促炎性蛋白质，例如COX-2，也涉及许多其 他名称，例如前列腺素内过氧化合酶-2(PGHS-2)，并因此用于治疗。这些环 加氧酶(CO)路径的促炎性脂类介质，是由可诱导的COX-2酶产生的。因此， 调节COX-2(其可决定着衍生自花生四烯酸的这些产物，例如前列腺素感染 多种细胞和组织)是多种病症和病症的重要和决定性的炎症介体。COX-1的 表达不受式(I)化合物的影响。这种COX-2的选择性抑制作用，可以减轻或 免除与COX-1的抑制相关的致溃疡倾向，由此抑制对细胞保护效果是必要 的前列腺素。因此，抑制这些促炎性介质有益于控制、降低和减轻许多这些 病症。这些炎性介质，尤其是前列腺素，非常显著地涉及疼痛，例如疼痛受 体的敏化，或水肿。因此，疼痛控制的这个方面包括神经肌肉疼痛、头痛、 肿瘤疼痛和关节炎疼痛的治疗。式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过抑制 COX-2酶的合成，在人或其它哺乳动物中用于预防或治疗。
相应地，本发明提供了抑制COX-2合成的方法，其包括给药有效量的 式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明通过抑制COX-2酶的合成也提 供了在人或其它哺乳动物中预防性治疗的方法。
尤其是，式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗人或其它哺 乳动物的任何病症，所述病症是因为此种哺乳动物细胞例如但不局限于单核 细胞和/或巨噬细胞的过量或不受调节的IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生而加 重或由其所引起的。
相应地，在另一个方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中IL-1产生 的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-1产生将加重和/或导致疾病。 这些包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脑膜炎、局部缺血性和出血性中风、 神经外伤/封闭性颅脑损伤、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其 它急性或慢性的炎性病症，例如内毒素或炎症性肠病引起的炎症反应、肺结 核、动脉粥样硬化、肌肉变性(muscle degeneration)、多发性硬化、恶病质、 骨吸收、牛皮癣性关节炎、赖特尔综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关 节炎和急性滑膜炎。最近也证明，IL-1活性与糖尿病、胰腺β细胞疾病和阿 尔茨海默氏病有关。
使用CSAID抑制剂化合物来治疗CSBP介导的病症，可以包括但不局 限于神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病(如上所述)，帕金森氏症和多发性 硬化，等等。
在另一方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中TNF产生的方法， 其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
过量的或不受调节的TNF产生与调节或加重许多疾病有关，该类疾病 包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关 节炎病症；脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒 性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病、 硅肺、肺结节病，骨吸收疾病例如骨质疏松症、心脏、脑和肾再灌注损伤、 移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、感染导致的发烧和肌痛，例如流行 性感冒、脑感染包括脑炎(包括HIV引起的形式)、脑型疟脑膜炎局部缺血性 (ischemic)和出血性中风、继发于感染或恶性的恶病质、继发于感染或恶性肿 瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺损综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、 ARC(AIDS相关的综合征)、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、炎症性肠病、节 段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎或胃灼热。
式(I)的化合物也用于治疗病毒感染，其中这种病毒对TNF向上调节敏 感，或体内引起TNF产生。本文要治疗的病毒是由于感染而产生TNF的病 毒，或对抑制敏感的病毒，例如通过式(I)化合物抑制TNF而直接或间接地 减少复制。这种病毒包括但不局限于HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒 (CMV)，流行性感冒病毒，腺病毒和病毒的疱疹类，例如但不局限于带状疱 疹和单纯性疱疹。相应地，在进一步方面，本发明涉及治疗患有人免疫缺陷 性病毒(HIV)的哺乳动物的方法，其包括给药这种哺乳动物有效的TNF抑制 数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
同样应该认识到，IL-6和IL-8在鼻病毒(HRV)感染期间都可以产生，并 促成与HRV感染相关的普通感冒和哮喘恶化的发病(Turner等人(1998)，Clin. Infec.Dis.，Vol.26，p 840；Teren等人(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Vol. 155，p 1362；Grunberg等人(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol.156，p 609和Zhu等人，J Clin.Invest(1996)，97：421)。同样，体外显示，带有HRV 的肺部上皮细胞的感染导致IL-6和IL-8的产生(Subauste等人J.Clin.Invest. 1995，96：549)。上皮细胞代表HRV感染的初始位点。因此，本发明的另一个 方面是降低与鼻病毒感染相关炎症的治疗方法，不必要直接作用于病毒本 身。
式(I)化合物也可以在需要抑制TNF产生的非人的哺乳动物的兽医学治 疗结合使用。在动物中，治疗性或预防性治疗的TNF介导的疾病，包括例 如上面指明的病症，但尤其是病毒感染。这种病毒的例子包括但不局限于慢 病毒感染，例如马传染性贫血病毒、正亮氨酸关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病 毒或羊慢性进行性肺炎病毒，或反向病毒感染，例如但不局限于猫科的免疫 缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬科的免疫缺陷病毒，或其它逆转录病毒 感染。
式(I)的化合物也可以用于局部治疗或预防局部病症，这种局部病症是由 过量细胞因子产生例如分别由IL-1或TNF介导或加重的，例如关节发炎， 湿疹，牛皮癣及其它炎性皮肤病症，例如晒斑；眼睛发炎病症，包括结膜炎； 胃灼热，疼痛及其它与炎症相关的病症。牙周病也与细胞因子产生有关，包 括局部和系统性牙周病两者。由此，在这种口腔疾病例如牙龈炎和牙周炎中， 使用式(I)化合物来控制与细胞因子产生相关的炎症是本发明的另一个方面。
式(I)的化合物也显示了可以抑制IL-8(白介素-8，NAP)的产生。相应地， 在进一步方面，本发明涉及抑制在需要的哺乳动物中IL-8的产生的方法，其 包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
有许多病症，其中过量的或不受调节的IL-8产生涉及加重和/或导致疾 病。这些疾病的特点在于：大量的嗜中性白细胞渗透，例如牛皮癣，炎症性 肠病，哮喘，心脏、脑和肾再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合征，血栓形成和 肾小球肾炎。所有这些疾病与IL-8产生提高有关，IL-8产生造成嗜中性白 细胞进入发炎位点的趋化作用。与其它发炎细胞因子(IL-1，TNF，和IL-6) 对比，IL-8具有促进嗜中性白细胞趋化作用和活性化的独特的性能。因此， 抑制IL-8产生将引起嗜中性白细胞渗透的直接减少。
以足够抑制细胞因子尤其是IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的数量给药式 (I)的化合物，如此就可以将其向下调节至正常水平，或有时至正常水平以下， 以便改善或预防病症。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常水平，例如在本发明 的上下文中，构成：(i)游离(非细胞结合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平 大于或等于1皮克每毫升；(ii)任何细胞相关的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或 (iii)IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA的存在，高于细胞或组织中分别产生的 IL-1、IL-6、IL-8或TNF的基础水平。
式(I)化合物是细胞因子特别是IL-1、IL-6、IL-8和TNF抑制剂的发现， 是基于本文所描述体外试验中通式(I)化合物对于IL-1、IL-8和TNF的产生 所造成的影响。
本文中使用的术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”是指：
a)通过抑制所有细胞包括但不局限于单核细胞或巨噬细胞的细胞因子的 释放，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过量体内水平降低至 正常或正常水平以下；
b)在基因组水平基础上，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF) 的过量体内水平下调至正常或正常水平以下；
c)通过抑制细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的直接合成，以翻译后事 件的形式下调；或
d)在翻译水平基础上，将人中的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过 量体内水平下调至正常或正常水平以下。
本文中使用的术语“TNF介导的疾病或病症”是指其中TNF起作用的任 何和所有病症，即可以由TNF自身的产生、也可以由TNF导致其它单核因 子释放，例如但不局限于IL-1、IL-6或IL-8。其中例如IL-1是主要组分、 并且在其产生或作用是在响应TNF中被加剧或促进的病症，将因此被认为 是TNF介导的病症。
本文中使用的术语“细胞因子”是指任何分泌的多肽，其可以影响细胞功 能，并且在免疫、发炎或生血响应中是调节细胞之间相互作用的分子。细胞 因子包括但不局限于单核因子和淋巴因子，与哪些细胞产生它们无关。例如， 单核因子泛指由单核细胞例如巨噬细胞和/或单核白细胞产生和分泌的物质。 然而，许多其它细胞也产生单核因子，例如自然杀伤细胞，成纤维细胞，嗜 碱细胞，嗜中性粒细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓基质细胞，表皮角化 细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子泛指由淋巴细胞产生的物质。细胞因子的例子 包括但不局限于白介素-1(IL-1)，白介素-6(IL-6)，白介素-8(IL-8)，肿瘤坏死 因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
本文中使用的术语“细胞因子干扰”或“细胞因子抑制数量”是指，当给药 患者来预防或治疗由过量或不受调节的细胞因子产生所加剧或由其所引起 的病症时，其会引起细胞因子体内水平减少至正常或正常水平以下的式(I) 化合物的有效量。
本文使用的在短语“抑制细胞因子，用于治疗HIV感染的人”中涉及的细 胞因子是与下列有关的细胞因子：(a)起始和/或保持T细胞活性和/或活化T 细胞介导的HIV基因表达和/或复制和/或(b)任何细胞因子介导的疾病相关的 问题，例如恶病体质或肌肉变性。
TNF-β(又名淋巴细胞毒素)与TNF-α(又名恶液质素)具有封闭结构的同 源性，由于各自引起相似的生物反应，并与相同细胞受体结合，本发明化合 物同时抑制TNF-α和TNF-β，并因此在本文将它们一起称为“TNF”，除非另 外特别描述。
MAP激酶家族的成员，或者编码的CSBP、p38或RK，已经由几个实 验室独立地进行了鉴别。当通过广谱刺激源例如物理化学应激反应和用脂多 糖或促炎性细胞因子例如白介素-1和肿瘤坏死因子处理时，通过双重磷酸 化，已经在不同细胞系统中观察到这种新蛋白激酶的活化。本发明的细胞因 子生物合成抑制剂，即式(I)的化合物，已经测定其是CSBP/p38/RK激酶 活性的潜在的和选择性的抑制剂。已经发现，一些式I化合物显示了p38激 酶的可逆的时间依赖性抑制，这是由于当化合物用酶或用细胞预培养时，缓 慢结合和/或缓慢分离的动力学，导致IC50值明显提高。这种缓慢的强结合 性能可以促使这种化合物的体外和体内效能增加。
这些抑制剂在测定与发炎反应有关的信号路径中是有帮助的。尤其是， 在巨噬细胞的细胞因子产生中，可以将第一次确定的信号转导途径规定为脂 多糖的作用。除了已经指明的那些疾病之外，也包括治疗中风，神经外伤， 心脏和肾的再灌注损伤，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路移植(CABG)手术， 慢性肾衰竭，血管生成和相关过程，例如肿瘤、血栓形成、肾小球肾炎、糖 尿病和胰腺β细胞，多发性硬化，肌肉变性，湿疹，牛皮癣，晒斑和结膜炎。
随后在许多动物模型中，试验了CSBP抑制剂的抗炎症活性。选择模型 系统，使其相对地对环氧合酶抑制剂不敏感，以便显示细胞因子抑制药剂的 独特活性。在许多这种体内试验中，该抑制剂显示了显著的活性。最显著的 是其在胶原引起的关节炎模型中有效，并且可以在内毒素性休克模型中抑制 TNF产生。在后来的研究中，TNF的血浆水平的降低与存活和免于内毒素性 休克相关的死亡率有相互关系。极为重要的是，该化合物在小鼠胎儿长骨器 官培养系统中，对于抑制骨吸收是有效的。Griswold等人(1988)Arthritis Rheum.31：1406-1412；Badger，等人(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等人 (1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等人(1993).B Ann.N.Y.Acad Sci.696， 149-170。
具有不适当生成血管的组分的慢性疾病是各种眼睛血管再生，例如糖尿 病性视网膜病和黄斑变性。具有过量血管系统或血管系统增殖提高的其它慢 性疾病是肿瘤生长和转移病变、动脉粥样硬化和某些关节炎病症。因此， CSBP激酶抑制剂在阻断这些病症的生成血管组份中具有应用性。
本文中使用的术语“血管系统不适当血管生成的过量或增殖提高”包括 但不局限于其特征为血管瘤和眼睛疾病的那些疾病。
本文中使用的术语“不适当的血管生成”包括但不局限于其特征为伴随 组织增生的泡囊增殖的那些疾病，例如出现肿瘤，转移病变，关节炎和动脉 粥样硬化。
因此，本发明提供了治疗在需要的哺乳动物优选人中CSBP激酶介导疾 病的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐。
为了在治疗中使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，通常按照标准 药学实践将其配制为药物组合物。因此本发明也涉及药物组合物，其包括有 效的、无毒数量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物，可以利用通 常用于药物给药的任何途径来方便地给药，例如口服、局部、胃肠外或吸入。 可以以常规剂型的形式给药式(I)的化合物，常规剂型是按照常规方法、通过 将式(I)化合物与标准药学载体混合来制备的。式(I)的化合物也可以以常规剂 量、与已知的第二治疗活性化合物组合给药。视情况而定，这些方法包括将 组分混合、造粒和挤压或溶解为所需要的制剂。应理解，药学上可接受的载 体或稀释剂的形式和特性是由与其混合的活性组分的量、给药途径及其它众 所周知的变量决定的。载体必须是“可接受的”，其在一定意义上与制剂的其 它组分可配伍，并且对其接受者无害。
所用的药物载体可以例如是固体或液体。典型的固体载体是乳糖、石膏 粉、蔗糖、滑石粉、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。 典型的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油水等等。类似地，载体或稀释剂可 以包括本领域已知的延时物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其 单独或与石蜡混合。
可以使用多种的药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂， 以粉末或小丸的形式放入硬胶囊中，或是片剂或糖淀的形式。固体载体的量 会在很大程度上变化，但优选从约25毫克至约1克。当使用液体载体时， 制剂可以是糖浆、乳状液、软胶囊、无菌可注射液体例如针剂或非水液体悬 浮液的形式。
可以局部给药式(I)的化合物，其是非系统给药。这包括将式(I)化合物外 部应用至表皮或口腔处，并且可以将这种化合物滴入耳朵、眼睛和鼻子中， 这样化合物就不会显著地进入血液中。相反，系统给药是指口服、静脉内、 腹膜内和肌内给药。
适合于局部给药的制剂包括适合于通过皮肤渗入到炎症部位的液体或 半液体制剂，例如涂沫剂、洗剂、乳膏、油膏或软膏，和适合于给药到眼睛、 耳朵或鼻子中的滴剂。用于局部给药的活性组分可以包括从0.001％到10％w /w，例如从1％到2％重量的制剂。然而，其可以包括最多10％w/w，但优 选包括小于5％w/w，更优选从0.1％到1％w/w的制剂。
按照本发明的洗剂包括适合于应用到皮肤或眼睛中的那些洗剂。洗眼剂 可以包括无菌水溶液，任选含有杀菌剂，并且可以利用与滴剂相似的那些方 法制备。应用到皮肤上的洗剂或涂沫剂也可以包括促进干燥和冷却皮肤的药 剂，例如醇或丙酮，和/或增湿剂例如丙三醇或油例如蓖麻油或花生油。
按照本发明的乳膏、油膏或软膏是供外用的活性组分的半固体制剂。它 们可以如下制备：将细碎或粉未状活性组分单独或在含水或非水液体的溶液 或悬浮液中，借助于合适的装置，与油性的或非油性的基质混合。基质可以 包括烃例如硬的、软的或液体石蜡、丙三醇、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然油 例如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬 脂酸，或油酸以及醇例如丙二醇或大粒凝胶。制剂可以引入任何合适的表面 活性剂，例如阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂，例如脱水山梨醇酯或 其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂例如天然树胶，纤维素衍生物或无机 物质例如硅胶，及其它组分例如羊毛脂。
按照本发明的滴剂可以包括无菌含水或油性溶液或悬浮液，并可以如下 制备：将活性组分溶解在合适的灭菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适 防腐剂的水溶液中，并且优选包括表面活性剂。然后可以将得到的溶液过滤 澄清，转入合适的容器中，然后将容器密封并通过热压釜或保持在98-100℃ 上进行消毒半小时。或者，可以通过过滤来消毒溶液，并利用无菌技术转入 容器中。包含在滴剂中的合适灭菌剂和杀真菌剂的例子是硝酸苯汞或乙酸盐 (0.002％)，苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于油性溶液的制剂的合 适溶剂包括丙三醇、稀醇和丙二醇。
式(I)化合物可以胃肠外给药，即静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻 内给药、直肠内给药、阴道内给药或腹膜内给药。肠胃外给药中的皮下和肌 肉内的形式通常是优选的。用于这种给药的合适剂型可以利用传统方法制 备。式(I)化合物也可以吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入的方式给药。用于 这种给药的合适剂型例如气雾剂或定量吸入剂可以利用传统方法制备。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药剂是通过口腔吸入或鼻内给药 的方式递送的。用于这种给药的合适剂型例如气雾剂或定量吸入剂可以利用 传统方法制备。
对于吸入给药，化合物可以借助于合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷例如四氟乙烷或七氟丙烷、二氧化碳或其 它合适的气体，由加压包装物或喷雾器以气溶胶喷射给药的形式递送。在加 压气雾剂的情况下，可以通过一种递送计量的量的阀门来确定剂量单位。用 于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，可以将其配制成含有本发明化 合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于吸入法局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于例如明胶或发 泡剂例如叠层铝箔的胶囊和药筒中，用于吸入或吹入。粉末混合制剂通常含 有吸入用的本发明化合物与合适粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂)例如单、二或 多糖类(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。
每个胶囊或药筒通常可以含有20μg-10mg之间的式(I)化合物，任选与其 它治疗活性组分组合。或者，本发明化合物不用赋形剂就可以提供。
合适地，包装/药物分配器是选自下列的类型：储存式干粉吸入器(RDPI)， 多剂量干粉吸入器(MDPI)和定量喷雾吸入器(MDI)。
储存式干粉吸入器(RDPI)，其是指具有储存器形式包装的吸入器，适合 于包含多重(未计量的剂量)干粉形式药物，并且包括从储存器至递送位置的 可计量药物剂量的方式。计量的意思可以例如包括计量杯，杯子从可以将储 存器中的药物充满杯子的第一个位置移动到计量的药物剂量对患者吸入适 宜的第二个位置。
多剂量干粉吸入器(MDPI)，其是指适合于分配干粉形式药物的吸入器， 其中药物包含在含有(或相反，携带)多重限定剂量(或其部分)药物的多重剂 量包装之内。在优选的方面，载体具有薄膜包装形式，但它还可以例如包括 基于胶囊的包装形式或一种载体，其中药物已经通过任何合适的方法施加到 这种载体上，合适的方法包括刻印、涂刷和真空吸收。
在递送多重剂量的情况下，制剂可以预先计量(例如按照Diskus中的形 式，参见GB 2242134，US专利Nos.6,632,666，5,860,419，5,873,360和 5,590,645或Diskhaler，参见GB 2178965，2129691和2169265，US专利No.s 4,778,054，4,811,731，5,035,237，在此将其公开内容引入作为参考)或使用中 计量(例如按照Turbuhaler中的形式，参见EP 69715或，用US专利号6,321,747 中描述的装置，其公开内容引入本文作为参考)。单元剂量装置的例子是 Rotahaler(参见GB 2064336和US专利号4,353,656，其公开内容引入本文作 为参考)。
Diskus吸入装置包括由具有许多凹穴的基片形成的细长板条(凹穴沿着 其长度配置)和将其密封的盖片，但可以剥落密封，以限定许多容器，每个 容器具有含有式(I)或(Ia)化合物的吸入制剂，优选与乳糖混合。优选地，板 条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部 分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕工具相连接。也优选，在基质和 盖片之间的真空密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端 以轴向方式从基片上剥离。
在一方面，多剂量包装是包括贮存干粉形式药物的多泡罩的泡罩包装。 通常以便于药物从中释放的规则方式布置泡罩。
在一方面，多剂量泡罩包装包括以通常环形方式、在盘状形式泡罩包装 上布置的多重泡罩。在另一个方面，多剂量泡罩包装是细长的形式，例如包 括条状或带状。
在一方面，多剂量泡罩包装定义为彼此固定的可剥离两个部分。US专 利号5,860,419、5,873,360和5,590,645描述了这种一般类型的药物包装。在 这个方面，该装置通常配有开口部位，其包括用于剥离成员的剥离工具，以 接近各个药物剂量。合适地，该装置适合于其中剥离元件是细长片材(其可 以限定许多沿着其长度配置的药物容器)的使用形式，该装置装备有标引工 具，用于按顺序标引各个容器。更优选地，该装置适合于其中一个片材是具 有许多凹穴的基片、其它片材是盖片、各个凹穴和盖片的相邻部分限定相应 的一个容器的使用形式，该装置包括用于移开在开口部位相隔的盖片和基片 的驱动设备。
定量喷雾吸入器(MDI)是指适合于分配气溶胶形式药物的药物分配器， 其中药物包含在气溶胶容器中，该容器适合于含有基于推进剂的气溶胶药物 制剂。气溶胶容器典型地配有计量阀，例如滑阀，用于将气溶胶形式药物制 剂释放给患者。通常将喷雾剂瓶设计成能够借助阀通过每次启动递送预定剂 量的药物，该阀可以通过在容器保持固定时按下阀门或通过阀门保持固定时 按下容器来打开。
如果药物容器是气溶胶容器，阀门典型地包括：阀体(具有入口，药物 气雾剂可以通过其进入所述阀体)，出口(气溶胶可以通过其脱离阀体)，和打 开/封闭装置(利用其可以控制通过所述出口的气流)。
阀门可以是滑阀，其中打开/封闭装置包括密封环和密封环可接触的、具 有分配路径的阀杆，阀杆可在阀门-接近于阀门处-开口位置之内滑动，其中 阀体内部通过分配路径与阀体外部相联系。
典型地，阀门是计量阀。计量体积典型地从10到100μl，例如25μl，50μl 或63μl。合适地，阀体限定用于计量药物制剂量的计量室和打开/封闭装置， 利用打开/封闭装置可控制通过入口到流量计室的气流。优选地，阀体具有通 过第二入口与计量室联系的样品室，所述入口借助于打开/封闭装置是可控制 的，由此可以调节药物制剂进入计量室内的气流。
阀门也可以包括具有室和延伸进室内的阀杆的‘自由流动气溶胶阀门’， 并且可以相对于室在分配和非分配位置之间移动。阀杆具有一定构造，室具 有内部配置，如此就可以在其中限定计量体积，并且在非分配和分配位置之 间移动期间，阀杆可以顺序地：(i)使自由流动的气雾剂进入室内，(ii)在阀杆 的外表面和室的内表面之间限定加压气雾剂的计量体积，和(iii)在室内移动 封闭计量体积，不会减少封闭计量体积的量，直到计量体积与出口路径连接 为止，由此分配加压气雾剂的计量体积。这种类型的阀门描述在U.S.专利号 5,772,085中。另外，鼻内递送本化合物是有效的。
为了配制有效的药学鼻用组合物，必须将药物容易地递送到鼻腔(靶组 织)的所有部分，在鼻腔中完成其药理学功能。另外，药物应该保持与靶组 织接触相对长的时间。要使药物保持与靶组织接触时间长，该药物必须能够 抵抗鼻部通道中起到从鼻子中除去微粒作用的那些压力。称为‘纤毛廓清率’ 的这种压力被认为其以快速方式从鼻子中除去微粒是非常有效的，例如在从 微粒进入鼻子时的10-30分钟之内。
鼻用组合物的其它所需要的特征是其不能含有引起使用者不适的组分、 其具有令人满意的稳定性和贮存性能、并且其不包含认为对环境不利的组分 例如臭氧消耗剂。
当给药鼻子时，本发明制剂对于患者的合适给药方式是鼻腔清洁之后深 深地吸入。在吸入期间，将制剂施加到一个鼻孔，同时人工挤压另一个鼻孔， 然后对另一个鼻孔重复这种过程。
在一个实施方案中，将本发明制剂使用到鼻部通道的方法是使用预压缩 泵。最优选地，预压缩泵是Valois SA制造的VP7型。因为它可以保证制剂 在施加足够压力之前不释放，因此这种泵是有利的。另外，可以使用较小的 剂量。预压缩泵的另一个优点是可以确保喷雾剂的雾化，这样在达到有效雾 化喷雾剂的阈压力之前不会释放制剂。典型地，可以与能够保持10-50ml制 剂的瓶一起使用VP7型。每次喷雾将典型地递送50-100μl的该种制剂，因 此，VP7型能够提供至少100个计量剂量。
用于通过吸入法局部递送到肺的喷雾剂组合物，可以例如将其配制为水 溶液或悬浮液或由加压包装递送的气溶胶，例如借助于合适液化推进剂的定 量吸入器。适合于吸入法的气溶胶组合物可以是悬浮液或溶液，并且通常含 有式(I)的化合物，任选与其它治疗活性组分组合，以及合适的推进剂，例如 氟烃类或含氢的氯氟烃类或其混合物，尤其是氢化氟代烷，例如二氯二氟甲 烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七 氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。气 溶胶组合物可以不含赋形剂，或可以任选含有本领域众所周知的其它制剂赋 形剂，例如表面活性物质，例如油酸或卵磷脂和共溶剂，例如乙醇。加压制 剂通常容纳在靠近阀门(例如计量阀)小罐(例如铝罐)中，并固定到配有端头 的启动器上。
希望通过吸入法给药的药物具有可控制的粒径。吸入支气管系统中的最 佳粒径通常是1-10μm，优选2-5μm。通常当吸入达到小呼吸道时，具有超 过20μm大小的微粒就太大了。为了达到这些微粒尺寸，可以将制备的活性 组分微粒通过常规方法例如微粉化来减小尺寸。可以通过空气分级或筛选来 分离出所需要的级分。合适地，微粒是结晶形式。通常，当使用赋形剂例如 乳糖时，赋形剂的粒径将远远大于所吸入的本发明范围内的药物。当赋形剂 是乳糖时，典型地以碾压乳糖的形式提供，其中至多85％的乳糖微粒具有 60-90μm的MMD，至少15％具有小于15μm的MMD。
鼻内喷雾剂可以与含水或非水赋形剂外加试剂例如增稠剂、调节pH值 的缓冲盐或酸或碱、等渗性调节试剂或抗氧化剂一起配制。
通过雾化吸入的溶液可以用含水赋形剂外加试剂例如酸或碱、缓冲盐、 等渗性调节试剂或抗微生物试剂配制。可以通过过滤或在高压釜中加热来将 它们消毒，或以非无菌产品的形式提供。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法，日口服给药方案优选从大 约0.05至大约80毫克/千克总体重，优选从大约0.1至30毫克/千克，更优 选从大约0.5毫克至15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药(administered in one or more daily doses)。日肠胃外计量方案从大约0.1至大约80毫克/千 克总体重，优选从大约0.2至大约30毫克/千克，且更优选从大约0.5毫克至 15毫克/千克，将日剂量分一次或多次给药。日局部计量方案优选从0.01毫 克至150毫克，每天给药一至四次。日吸入计量方案从每天大约0.05微克/ 千克至大约1毫克/千克，更优选从大约0.2微克/千克至大约20微克/千克， 将日剂量分一次或多次给药。本领域技术人员也会认识到，可以通过所治疗 病症的性质和程度、给药途径和部位、和所治疗的具体患者，确定式(I)化合 物或其药学上可接受的盐的单一剂量的最佳数量和间隔，并且这种最佳条件 可以通过传统方法测定。本领域技术人员也会理解，最佳治疗剂量(course of treatment)，即每天给药(确定的天数)式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂 量数，可以使用治疗测定试验的常规疗程、由本领域技术人员确定。
式(I)的新化合物也可以与需要抑制CSBP/p38或细胞因子抑制或产生 的非人哺乳动物的兽医学治疗结合使用。尤其是，在动物中治疗性或预防性 治疗CSBP/p38介导的疾病，包括例如本文在治疗方法部分中指明的那些病 症，尤其是病毒感染。此种病毒的例子包括但不局限于慢病毒感染，例如马 传染性贫血病毒、正亮氨酸关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或羊慢性进行性 肺炎病毒、或反向病毒感染，例如但不局限于猫科的免疫缺陷病毒(FIV)、牛 免疫缺陷病毒或犬科的免疫缺陷病毒，或其它逆转录病毒感染。
本发明的另一个方面是在需要的人中治疗普通感冒或由人鼻病毒 (HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体 病毒或腺病毒所引起呼吸性病毒感染的方法，该方法包括给药所述人有效量 的CBSP/p38抑制剂。
本发明的另一个方面是治疗、包括预防在需要的人中流行性感冒引起的 肺炎的方法，该方法包括给药所述人有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明也涉及使用CSBP/p38激酶抑制剂来治疗、包括预防与人鼻病毒 (HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体 病毒或腺病毒的病毒感染相关的炎症。
尤其是，本发明涉及人中的病毒感染的治疗，病毒感染由人鼻病毒 (HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、类流感病毒、呼吸道合胞体 病毒或腺病毒所引起。尤其是本发明涉及使哮喘(由该种感染引起)、慢性支 气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎加剧的呼吸道病毒感染。尽管抑 制IL-8或其它细胞因子可以有利于治疗鼻病毒是已知的，但认为使用p38 激酶抑制剂来治疗可导致普通感冒的HRV或其它呼吸性病毒感染是新的。
应当注意到，本文中治疗的呼吸性病毒感染也可以与继发性细菌感染 (secondary bacterial infection)例如中耳炎、鼻窦炎或肺炎有关。
用于本文中的治疗，可以包括用于对这种感染敏感的治疗组的预防。它 也可以包括可以提高治疗学结果的患者的症状减小、症状改善、严重度降低、 发病率降低、或任何其它方面的变化。
应当注意到，本文中的治疗不涉及病毒生物体本身的消除或治疗，但涉 及可加剧其它疾病或病症例如哮喘(由该种感染引起)、慢性支气管炎、慢性 阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎的呼吸性病毒感染的治疗。
应该理解，除了上述组分之外，本发明的制剂还可以包括本领域的其它 常规试剂，考虑到所述制剂的类型，例如适合于口服的那些制剂，可以包括 调味剂，或用于吸入法的那些制剂，可以包括载体，例如乳糖。
按照本发明的化合物和药物制剂，可以与一种或多种其它治疗剂组合使 用或包括一种或多种其它治疗剂，例如选自消炎药，抗胆碱能药(尤其是M1， M2，M1/M2或M3受体拮抗剂)，β2-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗 生素，抗病毒剂)，或抗组胺药。因此在进一步方面，本发明提供了一种组 合药物，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功 能衍生物、以及一种或多种其它治疗活性剂，例如选自消炎(例如皮质甾类 或NSAID)，抗胆碱能药，β2-肾上腺素受体激动剂，抗感染药(例如抗生素或 抗病毒剂)，或抗组胺药。本发明的一个方面是组合药物，其包括式(I)的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理学功能衍生物、以及皮质甾类 和/或抗胆碱能药和/或PDE-4抑制剂。优选的组合药物是包括一种或两种其 它治疗剂的那些组合药物。
本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺 盐或酸加成盐形式)、或前体药物、或酯(例如低级烷基酯)、或溶剂合物(例 如水合物)形式的其它治疗组分，以使治疗学组分的活性和/或稳定性和/或 物理性质(例如溶解能力)最佳。同样很清楚如果合适的话，可以使用光学纯 形式的治疗性组分。
本发明的一种合适的组合药物包括本发明化合物以及β2-肾上腺素受体 激动剂。
β2-肾上腺素受体激动剂的例子包括沙美特罗(其可以是消旋体或单一对 映体，例如R-对映体)，沙丁胺醇，福莫特罗，沙甲胺醇，非诺特罗或特步 他林和其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐，沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱，或福 莫特罗的富马酸盐。长效β2-肾上腺素受体激动剂是优选的，特别是在24小 时内具有治疗效果的那些，例如沙美特罗或福莫特罗。
合适的长效β2-肾上腺素受体激动剂包括描述在下列文献中的那些： WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、 WO 03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、 WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160， 将其公开内容引入本文中作为参考。
优选的长效β2-肾上腺素受体激动剂是：
3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧 基}丁基)苯磺酰胺；
3-(3-{[7-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)庚基]氧 基}丙基)苯磺酰胺；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙 基}-2-(羟基甲基)苯酚；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(环戊基磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙 基}-2-(羟甲基)酚；
N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]苯基] 乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(foramide)，和
N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羟基-2-(8-羟基 -2(1H)-喹啉酮(quinolinon)-5-基)乙胺。
合适的消炎药包括皮质甾类。可以与本发明化合物组合的合适皮质甾类 是口服和吸入的那些皮质甾类、和具有抗炎症活性的其前体药物。例子包括 甲泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃 基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲 基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-1 7α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲 基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲 基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基) 氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲基酯、倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或 17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安奈德、 罗氟奈德、环索奈德、(16α，17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β，21-二羟基- 孕甾(pregna)-1，4-二烯-3，20-二酮)、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。 优选的皮质甾类包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4- 甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯 和6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾 -1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯、更优选6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基) 氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯。
具有糖皮质激素激动作用的、对于转移活化(transactivation)可以具有选 择性转移抑制(transrepression)、并且可以用于组合治疗的非甾族化合物包括 下列专利中所包括的那些：WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、 WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、 WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、 WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、 WO03/08277。
合适的消炎药包括非甾族的抗炎症药物(NSAID’s)。
合适的NSAID’s包括色甘酸钠、萘多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 (例如，茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白细胞三烯拮 抗剂、白细胞三烯合成抑制剂(例如，孟鲁司特)、iNOS抑制剂、纤溶酶和弹 性酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷2a 激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂，例如CCR3拮抗剂)或细 胞因子合成抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。合适的其它β2-肾上腺素受体激动 剂包括沙美特罗(例如，昔萘酸盐形式)、沙丁胺醇(例如，硫酸盐或游离碱形 式)、福莫特罗(例如，富马酸盐形式)、非诺特罗或特步他林和其盐。iNOS(可 诱导的氧化氮合酶抑制剂)优选用于口服。合适的iNOS抑制剂包括公开在下 列文献中的那些：WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534 和WO99/62875。合适的CCR3抑制剂包括公开在WO02/26722中的那些。
本发明的另一个实施方案是式(I)或(Ia)化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑 制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂组合药物的用途。用于本发明该方面的 PDE4特定抑制剂可以是抑制PDE4酶是已知的任何化合物，或发现其可充 当PDE4抑制剂的化合物，并且其只能是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族 以及PDE4的其它成员的化合物。通常，优选使用具有大约0.1或更大IC50 值比例的PDE4抑制剂，该比例是用高亲合性结合咯利普兰(Rolipram)的 PDE4催化形式的IC50值除以低亲合性结合咯利普兰的该形式的IC50值。对 于该公开的目的，将低亲合性结合R和S咯利普兰的cAMP催化部位命名 为“低亲合性”结合位点(LPDE)，将高亲合性结合咯利普兰的该催化部位的其 它形式命名为“高亲合性”结合位点(HPDE 4)。术语“HPDE4”不应该与用于表 示人PDE4的术语“hPDE4”相混淆。
确定IC50值比例的方法在US专利5,998,428中列出，本文引入其全部 作为参考，如本文所列出。参见PCT申请WO 00/51599用于所述试验的其 它说明。在一个实施方案中，用于本发明的PDE4抑制剂是具有有益治疗比 的那些化合物，即优先抑制cAMP催化活性(其中酶是低亲合性结合咯利普 兰的形式)的化合物，由此降低显然与抑制高亲合性结合咯利普兰的该形式 有联系的副作用。另一种陈述方法是，化合物具有大约0.1或更大的IC50值 比例，该比例是用高亲合性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50值除以低 亲合性结合咯利普兰的该形式的IC50值。
该标准的进一步的明确表达是，其中PDE4抑制剂具有大约0.1或更大 的IC50值比例；所述比例是：1nM[3H]R-咯利普兰与高亲合性结合咯利普兰 的PDE4形式的竞争性结合的IC50值，与抑制使用1μM[3H]-cAMP作为基质 的、低亲合性结合咯利普兰的PDE4催化活性形式的IC50值的比例。
合适的PDE化合物是顺式4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己 烷-1-羧酸、2-甲氧甲酰-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1- 酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]；这些是 优先与低亲合性结合位点结合的化合物的例子，其具有0.1或更大的IC50值 比例。
感兴趣的其它化合物包括：1996年9月3日颁发的U.S.专利5,552,438 中列出的化合物；本文将该专利和化合物全部引入作为参考。公开在U.S. 专利5,552,438中的特别感兴趣的化合物是顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4- 甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(又称为cilomalast)和其盐、酯、前体药物或物理 形式；源于elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.等人15th EFMC Int.Symp. Med.Chem.(Sept 6-10，Edinburgh)1 998，Abst.P.98；CAS参考编号 247584020-9)；9-苄基腺嘌呤衍生物，称为NCS-613(INSERM)；源于 Chiroscience和Schering-Plough的D-4418；称为CI-1018(PD-168787)的苯并 二氮杂_PDE4抑制剂，是Pfizer所有；由Kyowa Hakko在WO99/16766 中公开的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；源于Kyowa Hakko的K-34；源于Napp 的V-11294A(Landells，L.J.等人Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS参考编 号162401-32-3)和源于Byk-Gulden的pthalazinone(WO99/47505，其公开内 容引入本文中作为参考)；普马芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙 基苯甲酰胺，其是混合的PDE3/PDE4抑制剂，其已经由Byk-Gulden(现在 的Altana)制备和公开；由Almirall-Prodesfarma开发的阿罗茶碱；源于Vernalis 的VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等人J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)，和T2585。其它合适的PDE-4和混合PDE3/PDE4 抑制剂包括列于WO01/13953中的那些，在此引入其公开内容作为参考。
合适的抗胆碱能药是充当毒蝇碱性受体拮抗剂的那些化合物，尤其是作 为M1和M2受体拮抗剂的那些化合物。典型的化合物包括颠茄植物的生物 碱，例如阿托品，东莨菪碱，后马托品，莨菪碱；这些化合物通常以叔胺盐 的形式给药。这些药物，尤其是盐形式，容易得自于许多商业来源，或可以 制备，或由文献数据制备，即：
阿托品-CAS-51-55-8或CAS-51-48-1(无水形式)，硫酸阿托品 -CAS-5908-99-6；阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或其HCl盐-CAS-4574-60-1 和甲基阿托品硝酸盐-CAS-52-88-0；后马托品-CAS-87-00-3，氢溴酸盐 -CAS-51-56-9，甲基溴盐-CAS-80-49-9；莨菪碱(d，1)-CAS-101-31-5，氢溴酸 盐-CAS-306-03-6和硫酸盐-CAS-6835-16-1；和东莨菪碱-CAS-51-34-3，氢溴 酸盐-CAS-6533-68-2，甲基溴盐-CAS-155-41-9。
用于本文中的合适抗胆碱能药包括但不局限于异丙托品(例如溴化物形 式)，销售名称溴化异丙阿托品，氧托品(oxitropium)(例如溴化物形式)和噻托 品(例如溴化物形式)(CAS-139404-48-1)。同样使人感兴趣的是：溴甲胺太林 (CAS-53-46-3)，溴丙胺太林(CAS-50-34-9)，甲溴辛托品或Valpin 50(CAS-80-50-2)，克利溴铵(Quarzan，CAS-3485-62-9)，甘罗溴胺(copyrrolate) (Robinul)，异丙碘胺(CAS-71-81-8)，溴美喷酯(U.S.专利2,918,408)，氯化三 乙己苯胺(Pathilone，CAS-4310-35-4)，和甲硫己环铵(Tral，CAS-115-63-9)。 参见盐酸环戊通(CAS-5870-29-1)，托比卡胺(CAS-1508-75-4)，盐酸苯海索 (CAS-144-11-6)，哌仑西平(CAS-29868-97-1)，替仑西平(CAS-80880-90-9)， AF-DX 116，或美索曲明，和公开在WO 01/04118中的化合物，本文引入 其公开内容作为参考。
其它合适的抗胆碱能药包括式(XXI)的化合物，其公开在US专利申请 60/487981中：
其中与托烷环连接的烷基链的择优取向是内向；
R31和R32独立地选自：优选从1至6个碳原子的直链或支链低级烷基， 具有从5至6个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的环烷基-烷基，2- 噻吩基，2-吡啶基，苯基，被未超过4个碳原子的烷基取代的苯基，和被未 超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基；
X-表示与N原子的正电荷相关的阴离子。
X-可为但不局限于氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，苯磺酸根，和甲 苯磺酸根。
合适地，所述包括下列例子：
(3-内)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_二环[3.2.1]辛烷溴 化物；
(3-内)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯 磺酸盐；
(3-内)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮_二环[3.2.1]辛烷 溴化物；和/或
(3-内)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮_二环[3.2.1]辛烷 溴化物。
更合适的抗胆碱能药包括式(XXII)或(XXIII)的化合物，其公开在US专 利申请60/511009中：
其中：
所示的H原子在外向；
R41表示与N原子的正电荷相关的阴离子，R41可以是但不局限于氯离子， 溴离子，碘离子，硫酸根，苯磺酸根和甲苯磺酸根；
R42和R43独立地选自直链或支链低级烷基(优选具有从1至6个碳原子)、 环烷基(具有从5至6个碳原子)、环烷基-烷基(具有6至10个碳原子)、杂环 烷基(具有5至6个碳原子)和N或O作为杂原子、杂环烷基-烷基(具有6至 10个碳原子)和N或O作为杂原子、芳基、任选取代的芳基、杂芳基、和任 选取代的杂芳基；
R44选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基 (C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基，芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基- 芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、 -CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、 -CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、 -CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)；
R45选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂 环烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基；
R46选自(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基 (C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基，芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基- 芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C7)杂环烷 基、(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)杂环烷基、(C1-C6)烷基- 芳基，和(C1-C6)烷基-杂芳基。
包括的代表性例子是：
(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1] 辛烷碘化物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；
(内)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷碘化 物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷溴化 物；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；
N-苄基-3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷 碘化物；
1-苄基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]- 脲；
1-乙基-3-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]- 脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰 胺；
3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛 烷碘化物；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰 胺；
[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；
N-[3-((内)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰 胺；和/或
(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮_- 二环[3.2.1]辛烷溴化物。
用于本发明中的优选化合物包括：
(内)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1] 辛烷碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷碘化 物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷溴化 物；
(内)-3-(2-氨甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛烷 碘化物；
(内)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-二环[3.2.1]辛 烷碘化物；和/或
(内)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮 _-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
合适的抗组胺药(也称为H1-受体拮抗剂)包括许多已知拮抗剂中的任何 一种或多种，其可以抑制H1-受体，并且对于人使用是安全的。所有的都是 组胺与H1-受体相互作用的可逆性的、竞争性的抑制剂。大部分这些抑制剂 主要是第一代拮抗剂，具有核心结构，其可以由下式表示：
这种通式结构代表通常适宜的三种类型抗组胺药：乙醇胺，乙二胺和烷 基胺。此外，其它第一代抗组胺药包括可以以基于哌嗪(piperizine)和吩噻嗪 形式为特性的那些。第二代拮抗剂，其是非镇静作用拮抗剂，在它们保持核 心亚乙基(烷基胺)或模拟叔胺基团方面与哌嗪或哌啶具有相似的结构-活性 关系。典型的拮抗剂如下：
乙醇胺：马来酸氯苯吡醇胺，富马酸氯苯苄咯，二苯羟基胺盐酸盐，和 茶苯海明。
乙二胺：马来酸美吡拉敏(pyrilamine amleate)，曲吡那敏HCl，和柠檬酸 曲吡那敏。
烷基胺：氯苯吡胺和其盐，例如马来酸盐，和阿伐斯汀。
哌嗪：羟嗪HCl，双羟萘酸羟嗪，赛克力嗪HCl，乳酸赛克力嗪，美克 洛嗪HCl，和西替利嗪HCl。
哌啶：阿司咪唑，左卡巴斯汀HCl，氯雷他定或其去羰乙氧基类似物， 和特非那定和非索非那定盐酸盐，或其它药学上可接受的盐。
盐酸氮_斯汀是又一个H1受体拮抗剂，其可以与PDE4抑制剂组合使用。
可以方便地提供上面提及的组合药物，用于药学制剂形式，并因此药学 制剂包括如上所述组合药物以及生理学可接受的稀释剂或载体，这代表了本 发明的另一方面。
可以以单独或组合药学制剂形式顺序或同时给药这种组合药物的各个 化合物。本领域技术人员很容易理解已知治疗剂的合适剂量。
现在参考下列生物学实施例描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的， 不应该将其理解为限制本发明的范围。
生物学实施例
可以由下列体外试验测定本发明化合物的细胞因子抑制作用：
对于白介素-1(IL-1β)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNFα)的试验在 本领域为大家所熟知，并且可见于许多出版物和专利中。用于本文中的代表 性的合适试验描述在Adams等人的US 5,593,992中，引入其全部公开内容 作为参考。
应该认识到，对于本文描述的式(I)或(Ia)等具体化合物，本文中的相应 试验可以进行多次。在这些试验中报道的活性测定是基于这些数值的平均值 或中间值。
白介素-1(IL-1)
按照Colotta等人J Immunol，132，936(1984)的方法，或其它合适的方法 例如使用MACS CD14+珠的正选择，将志愿者供体的新鲜血液制品或从血库 的血沉棕黄层(butty coat)中的人外周血液单核细胞分离并纯化。将这些单核 细胞(1x106)涂覆(plate)在24、48、96或384孔板中，浓度1-2百万/毫升每孔。 使细胞粘附2小时，而后可以通过轻柔冲洗来除去非粘附细胞。然后将试验 化合物加入到细胞中，保持1小时，而后加入脂多糖(50-200ng/ml)，并将 该培养物在37℃额外培养24小时。在此阶段的最后，除去培养物上清液， 并除去细胞和所有的残骸。然后利用酶联免疫测定法(ELISA)或其它基于抗 体的方法测定无细胞的上清液中的IL-1β水平。
体内TNF试验：
(1)Griswold等人Drugs Under Exp.and Clinical Res.，XIX(6)， 243-248(1993)；或
(2)Boehm，等人Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937(1996)，将 其全部公开内容引入本文中作为参考。
在小鼠和大鼠中LPS-诱导TNFα产生
为了评价啮齿类中LPS引起的TNFα产生的体内抑制，将小鼠或大鼠用 LPS注射。
小鼠法
将来自Charles River Laboratories的雄性Balb/c小鼠用化合物或载体预 先处理(30分钟)。预先处理30分钟之后，以25微克/小鼠，腹膜内给药小鼠 含LPS(脂多糖，源于Esherichia coli Serotype 055-B5，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)的25μl磷酸盐缓冲盐水(pH值7.0)。两个小时后，通过吸入CO2 杀死小鼠，通过放血至肝素化的血液接收管中来收集血样，并在冰上存储。 将血样离心，收集血浆，并在-20℃下存储，直到利用ELISA测定TNFα为 止。
大鼠法
将来自Charles River Laboratories的雄性Lewis大鼠用化合物或载体预先 处理不同的时间。确定预先处理时间之后，腹膜内给药大鼠3.0毫克/千克的 LPS(脂多糖，源于Esherichia coli Serotype 055-B5，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)。通过吸入CO2杀死大鼠，并在注射LPS之后90分钟，通过心 脏穿刺，从每只大鼠收集肝素化全血。将血样离心，收集血浆，通过ELISA 分析TNFα水平。
ELISA方法
如下测定TNFα水平：使用夹心ELISA，Olivera等人，Circ.Shock，37， 301-306，(1992)，本文引入其全部公开内容作为参考，使用仓鼠抗鼠TNFα 单克隆抗体(Genzyme，Boston，MA)作为捕获性抗体，兔抗鼠TNFα多克隆 抗体(Genzyme)作为第二抗体。为了检测，加入过氧化物酶-偶联的山羊抗兔 抗体(Pierce，Rockford，IL)，而后加入过氧化物酶的基质(1mg/ml邻苯二 胺，含有1％过氧化脲)。由重组的鼠科TNFα(Genzyme)产生的标准曲线计算 每个动物的血浆样品中的TNFα水平。
在人全血中LPS-刺激的细胞因子产生
试验：以10X浓度制备试验化合物浓缩物，以1μL/mL的浓度制备 LPS(最终浓度50ng/ml LPS)，并加入50μL体积至1.5mL微量离心管中。 从健康志愿者处获得肝素化人全血，并分配到含有0.2-0.4毫升体积的化合 物和LPS的微量离心管或多孔板中，将试管在37℃培养。在一些研究中， 将化合物用血液培养至多30分钟，而后加入LPS。培养4小时之后，将试 管或板离心，除去细胞，取出血浆，并在-80℃冷冻。
细胞因子测定：使用标准化ELISA或相似技术定量IL-Iβ和/或TNFα。 由合适细胞因子的标准曲线确定IL-1β或TNFα的浓度，通过线性回归分析 计算试验化合物的IC50值(抑制50％LPS刺激的细胞因子产生的浓度)。
结果
在这个试验中，如果化合物显示小于10μM直至大约小于0.0001μM的 IC50值，认为其具有活性。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发 现它们具有活性：7(c)、8(c)、9、10(e)、11、13、14、17、18、23(c)和(e)、 24、26、28、29(c)、53、5 8、69-72、74-76、78、91、115、118(c)、119、121、 123、124、126、127、130、131、133、136-140、142、144、146、163(a)和 (c)、165-167、169-176、180-181、184、192、205、206、211、213-219、和 223、224。
在这个试验中，实施例66-68、73、117、128-129、141、143、161、162、 163(b)和226的化合物显示了大于1.0μM的IC50值。在这个试验中实施例111(c) 经多次试验得到了从0.040μM的IC50值至大于0.1μM的IC50值范围内的数据。 尽管发现这些化合物可以抑制1μM TNF-α的50％以上，但在用增加的浓度再 试验时，其中的一些化合物预计将达到50％抑制。
CSBP/p38激酶试验：
该试验测定了CSBP/p38催化的32P转移，32P从[a-32P]ATP转移至具 有下列序列的表皮生长因子受体(EGFR)所衍生肽(T669)苏氨酸残基中的转 移：KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661-681)。(参见Gallagher等人 ″Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles： Inhibition of CSBP Kinase″，BioOrganic&Medicinal Chemistry，1997，5， 49-64)。
将反应物装在圆底96孔板(来自Corning)中，30毫升体积。反应物含有 (最后浓度)：25mM Hepes，pH值7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的 Km[ATP](参见Lee等人，Nature 300，n72 pg.639-746(1994年12月))；2.5μCi 的[g-32P]ATP；0.2mM原钒酸钠；1mM DTT；0.1％BSA；10％丙三醇；0.67 mM T669肽；和2-4nM的酵母表达的、活化和纯化的p38。通过加入[γ-32P]Mg /ATP来开始反应，并在37℃温育25分钟。将抑制剂(溶于DMSO中)在冰上 与反应混合物温育30分钟，而后加入32P-ATP。最终DMSO浓度是0.16％。 通过加入10μl的0.3 M磷酸来终止反应，并通过在p81磷酸纤维素滤过器 上捕获磷酸化肽来将其从反应物中分离。将滤过器用75 mM磷酸洗涤，并 使用β闪烁计数器定量所引入的32P。在此条件下，p38的比活性是400-450 pmol/pmol酶，其活性在最长2小时的温育期间是线性的。减去在没有底物 情况下得到的数值(其是总值的10-15％)之后，获得激酶活性数值。
荧光各向异性激酶结合试验-标准体积
将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起在一定条件下温育，达 到热力学平衡，该条件在没有试验化合物的情况下使荧光配体大部分(＞50％) 与酶结合，并在足够浓度(＞10x Ki)的有效抑制剂存在时来结合与已结合的荧 光配体的各向异性值有可测得的不同。
激酶的浓度应该优选是≥2xKf。所需要的荧光配体浓度取决于所使用的 仪器、和荧光和物理化学特性。所使用的浓度必须比激酶浓度低，优选小于 激酶浓度的一半。
荧光配体是下列化合物：
其源自于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和 若丹明绿。
重组的人p38α表达为GST-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3.5μM未 激活的p38α在下列培养基中、在30℃温育30分钟：50mM Tris-HCl pH值 7.5，0.1mM EGTA，0.1％2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM MgAc，0.1mM ATP(含有200nM MBP-MKK6 DD)。活化之后，将p38α再纯化，并使用标准 滤膜结合试验评价活性。
方案：将所有组分溶于组合物的缓冲液中：62.5mM HEPES，pH值7.5， 1.25mM CHAPS，1mM DTT，12.5mM MgCl2，最终浓度12nM的p38α和 5nM荧光配体。在室温下，在NUNC 384孔黑色微量滴定板中，将30μl该 反应混合物加入到含有1μl不同浓度试验化合物(0.28nM-16.6μM最终浓度) 或DMSO载体(3％最终浓度)的孔中，并平衡30-60分钟。在Molecular Devices Acquest上读出荧光各向异性度(激发485nm/辐射535nm)。
定义：Ki＝抑制剂结合的离解常数
Kf＝荧光配体结合的离解常数
荧光各向异性激酶结合低体积试验
将激酶、荧光配体和不同浓度的试验化合物一起在一定条件下温育，达 到热力学平衡，该条件在没有试验化合物的情况下使荧光配体大部分(＞50％) 与酶结合，并在足够浓度(＞10x Ki)的有效抑制剂存在时使未结合与已结合的 荧光配体的各向异性值有可测得的不同。
激酶的浓度应该优选是2xKf。所需要的荧光配体浓度取决于所使用的 仪器、和荧光和物理化学特性。所使用的浓度必须比激酶浓度低，优选小于 激酶浓度的一半。
荧光配体是下列化合物：
其源自于5-[2-(4-氨基甲基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-2-氯苯酚和 若丹明绿。
重组的人p38 α表达为GST-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3.5μM未 激活的p38α在下列培养基中、在30℃温育30分钟：50mM Tris-HCl pH值 7.5，0.1mM EGTA，0.1％2-巯基乙醇，0.1mM钒酸钠，10mM MgAc，0.1mM ATP(含有200nM MBP-MKK6 DD)。活化之后，将p38α再纯化，并使用标准 滤膜结合试验评价活性。
方案：将所有组分溶于组合物的缓冲液中：62.5mM HEPES，pH值7.5， 1.25mM CHAPS，1mM DTT，12.5mM MgCl2，最终浓度12nM的p38α和 5nM荧光配体。在室温下，在Greiner低容量384孔黑色微量滴定板中，将 30μl该反应混合物加入到含有0.1μl不同浓度试验化合物(0.02nM-25μM最 终浓度)或DMSO载体(1.7％最终浓度)的孔中，并平衡30-60分钟。在 Molecular Devices Acquest上读出荧光各向异性(激发485nm/辐射535nm)。
定义：Ki＝抑制剂结合的离解常数
Kf＝荧光配体结合的离解常数
人们注意到，对于荧光各向异性激酶结合试验，上面表示了两种试验形 式。在两个试验之间的唯一差异是所使用的体积和板类型。已经证明，在两 种形式之间的效能方面没有差异，而且认为两个试验是等效的。本文描述的 结果已经以二者中任何一种试验形式完成，并且彼此没有区别。
结果
在这个试验中，如果化合物显示大于4.6直至大约9.0的pIC50，认为其 具有活性。
在该试验中，下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物具有活性：1(d)、 1(g)、2(b)、3(b)、4(c)、5、6(b)、7(c)、7(d)、8(c)、10(b)、(c)和(e)、11-14、 15(a)、(b)、和(c)、16-18、19(b)、20、21(a)和(b)、22、23(c)、(d)、和(e)、 24-26、27(b)、28、29(c)、30(c)、31(b)、32、33(b)、34(d)、35-37、38(b)、 39-55、57-60、62-83、85、86(c)、87(b)、88(c)、89-95、96(b)、117、118(c)、 119-140、142-148、149(a)和(c)、150-152、154、155、156(a)、(b)和(c)、157-159、 161、163(a)、(b)和(c)、164-226。
在该试验中，实施例19(a)、97、98、100-103、104(c)、105-108、110、 153、160的化合物显示了小于4.8的表观pIC50。
在这个试验中，实施例84的化合物经多次试验得到了pIC50值从5.3至 小于5.75的宽范围数据。在这个试验中，实施例99、141和162的化合物经 多次试验得到了pIC50值从5.9至小于4.8宽范围的数据。
TR-FRET试验
时间分辨荧光共振能量转移激酶标准试验
重组的人p38α表达为His-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3μM未激 活的p38α在下列培养基中培养：200mM Hepes pH值7.4，625mM NaCl，1mM DTT(含有27nM活性MKK6(Upstate))，1mM ATP和10mM MgCl2。使用时 间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验来确定MKK6-活化的p38α的活性。
将在试验缓冲液(40mM HEPES pH值7.4，1mM DTT)中的生物素化的 -GST-ATF2(残基19-96，400nM最终浓度)、ATP(125μM最终浓度)和 MgCl2(5mM最终浓度)加入到含有1μl不同浓度化合物或DMSO载体(3％最终 浓度)的NUNC 384孔黑色板的孔中。通过加入MKK6-活化的p38(100pM最终 浓度)开始反应，得到30μl总体积。将反应物在室温下温育120分钟，然后通 过加入15μl的100mM EDTA pH值7.4来终止反应。加入检测试剂(15μl)缓冲液 (100mM HEPES pH值7.4，150mM NaCl，0.1％w/v BSA，1mM DTT)，其 中，含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸苏氨 酸-ATF2-71多克隆抗体(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts， USA)和APC-标记的链亲和素(Prozyme，San Leandro，Califomia，USA)，并 在室温下进一步温育反应物60分钟。使用Packard Discovery平板读数器 (Perkin-Elmer Life Sciences，Pangbourne，UK)，以具体665 nm能量转移信号 与参比铕620nm信号的比例的形式测定GST-ATF2的磷酸化程度。
时间分辨荧光共振能量转移激酶低容量试验
重组的人p38α表达为His-标记的蛋白。为了活化该蛋白，将3μM未激 活的p38α在下列培养基中温育：200mM Hepes pH7.4，625mM NaCl，1mM DTT(含有27nM活性MKK6(Upstate))，1mM ATP和10mM MgCl2。使用时 间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验来确定MKK6-活化的p38α的活性。
将在试验缓冲液(40mM HEPES pH值7.4，1mM DTT)中的生物素化的 -GST-ATF2(残基19-96，400nM最终浓度)、ATP(125μM最终浓度)和 MgCl2(5mM最终浓度)加入到含有0.1μl不同浓度化合物或DMSO载体(1.7％ 最终浓度)的Greiner低容量384孔黑色板的孔中。通过加入MKK6-活化的 p38α(100pM最终浓度)开始反应，得到6μl总体积。将反应物在室温下温育 120分钟，然后通过加入3μl检测试剂缓冲液(100mM HEPES pH值7.4，150 mM NaCl，0.1％w/v BSA，lmM DTT，100mM EDTA)来终止反应，所述 缓冲液含有用W-1024铕螯合物(Wallac OY，Turku，Finland)标记的抗磷酸苏 氨酸-ATF2-71多克隆抗体(Cell Signalling Technology，Beverly Massachusetts， USA)和APC-标记的链霉抗生蛋白(Prozyme，San Leandro，California，USA)。 将反应物在室温下进一步温育60分钟。使用BMG Rubystar平板读数器(BMG UK)，以具体665nm能量转移信号与参比铕620nm信号的比例的形式测定 GST-ATF2的磷酸化程度。
已注意到，对于时间分辨荧光共振能量转移激酶试验，上面表示了两种 试验形式。在两个试验之间的唯一差异是所使用的体积和平板类型。已经显 示，在两种形式之间的效能方面没有差异，而且认为两个试验是等效的。本 文描述的结果已经以二者中任何一种试验形式完成，并且彼此没有区别。
结果
在这个试验中，如果化合物显示大于4.6直至大约大于10.0的pIC50， 认为其具有活性。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发 现它们具有活性：1(d)、5、7(c)、8c、9、11、13、15(c)、16、17、19(b)、 20、21(a)、21(b)、22、24、26、29(c)、30(c)、31(b)、32、33(b)、34(d)、35 至37、38(b)、39至55、58、59、62至85、86(c)、87(b)、88(c)、89至95、 96(b)、98至101、103、106、111(c)、112至116、118(c)、119至140、142 至147、149(a)、149(c)、150至152、156(a)、(b)和(c)、157至226、227(b)、 228(b)、229、230(b)。
在这个试验中，实施例18和1(g)的化合物经多次试验得到了pIC50数据 从8.1至小于4.8的宽范围。在这个试验中，实施例117、108、106、104(c)、 102、97的化合物经多次试验得到了pIC50数据从6.8至小于5.8的宽范围。 在该试验中，实施例105、107和110 的化合物显示了＜5.8的pIC50。在该试 验中，实施例27(b)的化合物显示了＜4.8的pIC50。
在这里，关于HTRF试验和荧光各向异性激酶结合试验：
pIC50 IC50(nM) IC50(μM)
4.00 100,000.0 100
5.00 100,000.0 10
6.00 1,000.0 1
7.00 100.0 0.1
8.00 10.0 0.01
9.00 1.0 0.001
10.00 0.1 0.0001
来源于人嗜中性白细胞的TNF-刺激的IL-8产生
试验化合物对经TNF-刺激人嗜中性白细胞产生的IL8的作用按如下方 法测定。使用标准方法，由从表示同意的供体获得的血液制备嗜中性白细胞。 将血液收集在肝素化注射器中，并通过histopaque(30毫升/20毫升)分层。离 心之后，将红细胞沉淀再悬浮在PBS中，并用右旋糖酐梯度纯化。将红细胞 用水裂解(Lyse)40秒，通过离心收集残留的粒细胞，并以1.5×106个细胞/ 毫升再悬浮。将细胞(0.5-1毫升)加入到48孔平板中，平板中已经含有1000X 最终浓度的化合物，所述化合物在纯的DMSO或10％DMSO/RPMI1640(含 有10％FBS)中。TNF(最终浓度100ng/ml)用作刺激物。将细胞在37℃、 在5％CO2中培养大约20小时。通过夹心ELISA测定不含细胞的上清液中 的IL-8的水平，并计算相对于对照物(含有DMPO，但没有化合物)的抑制水 平。
结果
在这个试验中，如果化合物显示小于10μM直至大约小于0.0001μM的 IC50值，认为其具有活性，并且在最高100nM的浓度筛选。
在上述试验中，试验下列实施例所述式(I)和(Ia)的代表性化合物，并发 现它们具有活性：2(b)、3(b)、7(c)和(d)、8(c)、9、11-14、15(c)、16-18、19(b)、 20、21(b)、22、23(c)和(e)、24、26、27(b)、28、29(c)、30(c)、31(b)、32、 33(b)、34(d)、35-37、3 8(b)、39-48、51-55、58、63-64、70、74-83、85、86(c)、 87(b)、88(c)、89、91-95、111(c)、114、117、120-122、124、127、130、148、 151、177-180、182-189、194、196、198、200-201、203-204、227(b)、和230(a)。
在该试验中，下列实施例的化合物显示了大于0.1μM的IC50值：4(c)、5、 6(b)、15(b)、23(d)、49-50、62、65、84、90、96(b)、98-101、103、104(c)、 105-110、113、116、125、146、149(c)、152-155、156(a)、156(b)、156(c)、 159、160、197、228(b)、229和230(b)。在与上述分组化合物最高浓度(top concerntration)不同的最高浓度筛选这些化合物。尽管没有发现这些化合物在 100nM时抑制大于50％的IL-8的产生，但在用增加的浓度再试验时，其中的 一些化合物预计将达到50％抑制。
在该试验中，实施例71和72的化合物显示了大于0.001μM的IC50值。可 以在与上述分组化合物的最高浓度不同的最高浓度筛选这些化合物。
在这个试验中，实施例1(g)、15(a)、19(a)的化合物经多次试验得到了IC50 值从0.04μM至大于0.1μM的宽范围的数据。在这个试验中，实施例115经多 次试验得到了IC50值从小于0.001μM至大于0.1μM的宽范围的数据。尽管没有 发现这些化合物在100nM时抑制大于50％的IL-8的产生，但在用增加的浓度 再试验时，其中的一些化合物预计将达到50％抑制。
大鼠LPS中性白细胞增多模型
在LPS攻击的大鼠中，如下评价化合物对于嗜中性白细胞流入肺中的影 响。将试验化合物悬浮在下列溶液之一中：0.5％吐温80/PBS，0.5％吐温 80/生理盐水，10％EtOH/生理盐水(用HCl将pH值调节至2.0，或8.0，或 未调节)，生理盐水pH值2.0、6.5或8.0，0.5％黄芪胶，1％DMSO/20％ Encapsin/生理盐水，或酸化的5％黄芪胶。悬浮过程可以使用玻璃均化器来 辅助进行。为了气管内给药，通过吸入异氟烷来麻醉动物，并将其置于仰卧 位，用钢制填喂针头(gavage needle)(1.5英寸，22号，小球)或Penn-Century 微型喷雾雾化器插入气管，并递送200μl剂量溶液。在恢复过程中用肉眼监 测动物，该过程通常在两分钟之内发生。
将用化合物或赋形剂处理(15分钟-24小时预处理)的大鼠暴露于LPS气溶 胶(100μg/ml)中15分钟。4小时后，将大鼠用戊巴比妥(100mg/kg，i.p.)安乐 死，并用5ml磷酸盐缓冲盐水灌洗5次呼吸道。将采集的细胞染色(Diffquick)， 并计数，以测定总体的和分化的细胞数据(total and differential cell data)。在 通常的研究中，巨噬细胞代表全部细胞的40-70％，多形核细胞代表全部细 胞的30-60％。相对于没有化合物的对照物，基于分化计数来计算嗜对中性 白细胞水平的抑制。
试验具有变化的条件，例如浓度、预处理时间、化合物的形式(结晶， 非晶形，盐，微粉)和化合物的湿式或干式应用。
使用具体的浓度和预处理时间，获得％抑制的数据。尽管发现许多化合 物是统计学上不显著的(p＞0.05)，可以预期，当提高浓度和/或改变预处理时 间进行重复试验时，它们中的一些可以达到统计学上显著性(p＜0.05)。
在此试验中，已经试验了本发明的代表性的化合物。
在该试验中，在至少一个试验条件下，发现实施例8(c)、11、29(c)、36、 40、42、70、71、72、91、92、112、118(c)、119、120、127、137、138、 140、144和200的化合物具有统计学上显著的抑制中性白细胞增多的作用。
在该试验中，在至少一个试验条件下，发现实施例9、17、23(e)、24、 28、32、34(d)、37、39、53、57、60、86(c)、87(b)、93、124、134、148、 151、166、172、176和179的化合物具有统计学上不显著的抑制中性白细胞 增多的作用。
在该试验中，发现实施例7(c)、23(c)、26、43、60、174和175的化合 物是非活性的。
在外伤性脑损伤试验中的TNF-α
该试验提供了在通过试验诱发外侧流体冲击引起的大鼠外伤性脑损伤 (TBI)之后对特定脑区域中的肿瘤坏死因子mRNA表达的检验方式。由于 TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)，并刺激源于活化星形细胞的其它细胞 因子的释放，这种外伤后的TNF-α的基因表达的变化，在对于CNS外伤的 急性和再生(regeneative)反应中起重要作用。合适的试验可以在WO 97/ 35856中找到，其公开内容引入本文中作为参考。
IL-b mRNA的CNS损伤模型
该试验以通过试验诱发外侧流体冲击引起的大鼠外伤性脑损伤(TBI)之 后的特定脑区域中的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达为特点。由这些试 验产生的结果表明，TBI之后，IL-1β mRNA的暂时表达在特定脑区域中被 局部地刺激。细胞因子例如IL-1β中的这些局部变化，在脑损伤的外伤后的 病理或再生后遗症中起一定作用。合适的试验可以在WO 97/35856中找到， 其公开内容引入本文中作为参考。
血管生成试验：
描述在WO 97/32583(其公开内容引入本文中作为参考)中的是测定炎 性血管生成的试验，可以使用其来表明细胞因子抑制作用将会终止过量或不 适当的血管增殖对于组织的破坏。
鼻病毒/流行性感冒病毒试验：
细胞系，鼻病毒血清型39，和流感病毒A/PR/8/34是从美国典型培养 物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)购买的。BEAS-2B细胞 是按照ATCC提供的说明书、使用从Clonetics Corp.购买的BEGM(支气管上 皮生长培养基)培养的。用于病毒检测和滴定的HELA细胞培养物，保持在 含有10％胎牛血清、2mM 1-谷氨酰胺和10mM HEPES缓冲液(MEM)Eagle′s 极限必需培养基中。
在这些研究中，对于鼻病毒造成的人支气管上皮细胞的体外感染，使用 由Subauste等人报道(上同)的方法的改进。将BEAS-2B细胞(2×105个/孔)在 胶原包被的孔中培养24小时，而后用鼻病毒感染。将鼻病毒血清型39加入 到细胞培养物中在34℃培养一小时，而后用新鲜培养基替代接种物，并将培 养物在34℃额外培养72小时。使用可商业购买的试剂盒(R&D系统)、利 用ELISA，试验感染后72小时收集的上清液的细胞因子蛋白浓度。在HELA 细胞培养物中，使用微量滴定试验，测定培养物上清液的病毒产率(Subauste 等人，同上，1995)。在用p38激酶抑制剂处理的培养物中，加入药物，30 分钟之后进行感染。在DMSO中制备化合物原料(10 mM药物)，并在-20℃ 存储。
为了检测p38激酶，将培养物在没有生长因子和添加剂的基础培养基中 培养，以降低活化的p38激酶的内源性水平。加入鼻病毒之后，在不同的时 间点采集细胞。通过免疫印迹检测酪氨酸磷酸化的p38激酶，利用可商业购 买的试剂盒(PhosphoPlus p38 MAPK抗体试剂盒：New England BioLabs Inc.) 并按照制造商的说明书进行分析。
在一些实验中，用流感病毒(病毒株A/PR/8/34)代替鼻病毒来感染 BEAS-2B细胞。感染后48和72小时，采集培养物上清液，并利用ELISA 试验细胞因子，如上所述。
细胞和病毒：将流行性感冒病毒A/PR/8/34亚类型H1N1(VR-95美 国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)在10日龄鸡蛋的尿囊腔中培育。 在37℃培养之后，在4℃冷冻2.5小时，采集尿囊液，集中，离心(1,000 rcf； 15分钟；4℃)，以除去细胞。将上清液等分，并在-70℃存储。病毒的原种 培养物的效价是1.0×1010组织培养感染剂量/毫升(TCID50)
接种方法：从Charles River，Raleigh，NC获得4-6周龄的雌性Balb/ cAnNcrlBr小鼠。将动物进行鼻内感染。通过腹腔注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，Fort Dodge，Ia)和噻拉嗪(5mg/kg；Miles，Shawnee Mission， Ks)使小鼠麻醉，而后用100 TCID50的PR8(稀释于20μlPBS中)接种。每日 观察动物的感染迹象。所有的动物研究是由SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committee批准的。
病毒滴定：在感染后的不同时间，将动物处死，并无菌采集肺。将组织 在含有1微米玻璃珠(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1毫升Eagles极 限必需培养基的小瓶中均化(homogenize)。通过在4℃、在1,000rcf离心15 分钟，除去细胞碎片，并用Madin-Darby犬肾脏(MDCK)细胞将上清液连续 稀释。在37℃(5％CO2)培养5天之后，每个孔中加入50μl的0.5％鸡红细胞， 在室温后1小时发生凝聚。病毒效价表示为：通过对数回归计算的50％组织 培养感染剂量(TCID50)。
ELISA：通过定量ELISA、使用可商业购买的试剂盒来测定细胞因子水 平。使用组织minser，在PBS中均化耳朵样品。通过在14,000rpm下离心5 分钟，除去细胞碎片。按照制造商所描述的方式，测定细胞因子浓度和阈值； IL-6，IFN-γ和KC(R&D系统，Minneapolis，MN)。
髓过氧物酶试验：髓过氧物酶(MPO)活性是按照Bradley等人(1982)所 描述的方法按动力学方式测定的。简要地说，将兔角膜在溶于0.5m磷酸钾 缓冲液(J.T.Baker Scientific，Phillipsburg，NJ)中的十六烷基三甲基-溴化铵 (HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)中均化。均化之后，对样品进行 冷冻-融化-超声处理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，I1)三次。 然后通过在4℃、在12,500xg离心15分钟将悬浮液澄清。通过在O-邻联 二茴香胺二盐酸盐(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)与 0.0002％过氧化氢(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反应期间的吸光度的色 度变化来测定MPO酶活性。使用配备有温度控制装置的Beckman Du 640分 光光度计(Fullerton，Ca.)进行测定。将50μl试验物质加入到950μl ODI中， 并在25℃、在460nm波长处测量吸光度的变化，测量2分钟。
全身体积描记法(Plethysomography)：将流感病毒感染的小鼠放入具有 大约350毫升内容积的全身体积描记(plethysomograph)箱中。将1升/分钟的 偏压气流施加到箱中，用Buxco XA数据收集和呼吸分析系统(Buxco Electronics，Sharon，CT)测量和记录气流变化。使动物适应体积描记箱2分 钟，而后记录气流数据。以Penh(enhanced pause)的形式计算呼吸道测量数据。 Penh预先显示为气道阻塞的指数，并且与胸膜内压增加有关。Penh计算公 式如下：Penh＝[(呼气时间/松驰时间)-1]×(高峰呼气流量/高峰吸气流量)，其 中松弛时间是呼出70％潮气量所需要的时间量。
动脉血氧饱和度的测定.按照Sidwell等人1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36：473-476中所描述的方法，使用带有语言传感器(lingnal sensor)的Nonin兽医学手持式脉搏饱和度仪(oximeter)8500V(Nonin Medical， Inc.，Plymouth MN)来测定每日动脉血氧饱和度％SpO2。
可以在2000年9月15日申请的PCT/US00/25386(WO 01/19322)中找 到其它数据和试验改进，本文引入其全部公开内容作为参考。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，本 文将其引入作为参考，如同每个单独的出版物是具体并分别指出的那样，以 全部列出的形式引入本文中作为参考。
上述说明书完全公开了本发明，包括其优选实施方案。本文具体公开的 实施方案的改变和改进，在下列权利要求范围之内。不用进一步详细说明， 认为本领域技术人员可以利用前面的描述，将本发明应用至完善的程度。因 此，应该将本文中实施例理解为仅仅说明性的，其无论如何不能限制本发明 的范围。其中要求专有产权或特权的本发明的实施方案，由以下加以限定。
发明概述
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