促进胚胎植入和预防流产的催产素拮抗剂给药方案
阅读：281发布：2020-07-08
专利汇可以提供促进胚胎植入和预防流产的催产素拮抗剂给药方案专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了在 治疗 经历胚胎移植疗法的受试者中使用催产素拮抗剂例如取代的吡咯烷-3- 酮 肟衍 生物 等化合物的组合物和方法。本发明的组合物和方法可用于给受试者施用催产素拮抗剂，包括(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟等等，以在例如 体外受精 (IVF)和胞浆内精子注射(ICSI)胚胎移植程序之后改善子宫内膜容受性并降低胚胎植入失败和流产的可能性。，下面是促进胚胎植入和预防流产的催产素拮抗剂给药方案专利的具体信息内容。
1.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)代表的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中在将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫之前将所述化合物施用于所述受试者，并且其中所述施用降低胚胎植入失败的可能性。
2.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫，其中所述受试者先前已施用治疗有效量的式(I)代表的化合物或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中所述化合物的给药降低了胚胎植入失败的可能性。
3.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括：
a.给所述受试者施用治疗有效量的式(I)代表的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
4
X选自氧和NR；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；和
b.在施用所述化合物后，将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫；
其中所述施用降低了胚胎植入失败的可能性。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约24小时将所述化合物施用于所述受试者。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约8小时将所述化合物施用于所述受试者。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约3小时至约5小时将所述化合物施用于所述受试者。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约4小时将所述化合物施用于所述受试者。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述化合物以单剂量施用于所述受试者。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述化合物以多剂量施用于所述受试者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，将所述化合物以每天1至20个剂量施用于所述受试者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，将所述化合物以每天1至7个剂量施用于所述受试者。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述化合物每天施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述化合物每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述化合物每天施用于所述受试者，持续约7天。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中与将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者同时，将所述化合物另外施用于所述受试者。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后，将所述化合物另外施用于所述受试者。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后约1小时至约24小时将所述化合物另外施用于所述受试者。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述化合物以每天1至20个剂量另外施用于所述受试者。
19.根据权利要求18所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述化合物以每天1至7个剂量另外施用于所述受试者。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述化合物每天另外施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
21.根据权利要求20所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述化合物另外每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述化合物另外每天施用于所述受试者，持续约7天。
23.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)代表的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中在将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫的同时施用所述化合物，并且其中所述施用降低胚胎植入失败的可能性。
24.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫，其中所述受试者同时施用治疗有效量的式(I)代表的化合物或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
2
R选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中所述化合物的给药降低了胚胎植入失败的可能性。
25.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括：
a.给所述受试者施用治疗有效量的式(I)代表的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
1
R选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；和
b.在施用所述化合物的同时将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫；
其中所述施用降低了胚胎植入失败的可能性。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述化合物以单剂量施用于所述受试者。
27.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述化合物以多剂量施用于所述受试者。
28.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)代表的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中在将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫之后将所述化合物施用于所述受试者，并且其中所述施用降低胚胎植入失败的可能性。
29.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫，其中所述受试者随后施用治疗有效量的式(I)代表的化合物或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
1
R选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
3
R选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中所述化合物的给药降低了胚胎植入失败的可能性。
30.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括：
a.给所述受试者施用治疗有效量的式(I)代表的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
2
R选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；和
b.在施用所述化合物之前，将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫；
其中所述施用降低了胚胎植入失败的可能性。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后约1小时至约24小时将所述化合物施用于所述受试者。
32.根据权利要求28-31中任一项所述的方法，其中所述化合物以单剂量施用于所述受试者。
33.根据权利要求28-31中任一项所述的方法，其中所述化合物以多剂量施用于所述受试者。
34.根据权利要求33所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述化合物以每天1至20个剂量施用于所述受试者。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述化合物以每天1至7个剂量施用于所述受试者。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述化合物每天施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述化合物每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
38.根据权利要求37所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述化合物每天施用于所述受试者，持续约7天。
39.根据权利要求33-38中任一项所述的方法，其中与将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者同时，将所述化合物另外施用于所述受试者。
40.根据权利要求33-39中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前，将所述化合物另外施用于所述受试者。
41.根据权利要求40所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约24小时将所述化合物另外施用于所述受试者。
42.根据权利要求41所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约8小时将所述化合物另外施用于所述受试者。
43.根据权利要求42所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约3小时至约5小时将所述化合物另外施用于所述受试者。
44.根据权利要求43所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约4小时将所述化合物另外施用于所述受试者。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前，将所述化合物另外以每天1至20个剂量施用于所述受试者。
46.根据权利要求45所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，将所述化合物另外以每天1至7个剂量施用于所述受试者。
47.根据权利要求40-46中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述化合物另外每天施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
48.根据权利要求47所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述化合物另外每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述化合物另外每天施用于所述受试者，持续约7天。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述化合物的施用降低了所述受试者在移植所述一个或多个胚胎后发生流产的可能性。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中将所述化合物以足以实现所述受试者中所述化合物的血浆浓度为约1μM至约20μM的量施用于所述受试者。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述血浆浓度在向所述受试者施用所述化合物约1小时至约3小时内实现。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中将1至2个胚胎移植至所述受试者。
54.根据权利要求53所述的方法，其中将1个胚胎移植到所述受试者。
55.根据权利要求53所述的方法，其中将2个胚胎移植到所述受试者。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，并且所述一个或多个胚胎是哺乳动物胚胎。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述哺乳动物是人，并且所述一个或多个哺乳动物胚胎是人胚胎。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过体外受精(IVF)离体产生。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过源自所述受试者的一个或多个卵子的IVF离体产生。
60.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过胞浆内精子注射(ICSI)离体产生。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过ICSI至源自受试者的一个或多个卵子中离体产生。
62.根据权利要求59或61所述的方法，其中所述一个或多个卵子来源于从所述受试者分离的一个或多个卵母细胞。
63.根据权利要求62所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约1天至约7天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
64.根据权利要求63所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
65.根据权利要求63所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
66.根据权利要求63所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
67.根据权利要求63所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
68.根据权利要求62-67中任一项所述的方法，其中所述一个或多个卵母细胞包含1-4个成熟卵母细胞。
69.根据权利要求62-68中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞之前，向所述受试者施用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。
70.根据权利要求62-69中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞之前，将人绒毛膜促性腺激素(hCG)施用于所述受试者。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述hCG通过单次静脉内注射施用于所述受试者。
72.根据权利要求62-71中任一项所述的方法，其中在从所述受试者中分离所述一个或多个卵母细胞后，向所述受试者施用孕酮。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述孕酮是阴道内施用。
74.根据权利要求72或73所述的方法，其中将每剂量约300mg至约600mg孕酮施用于所述受试者。
75.根据权利要求72-74中任一项所述的方法，其中所述孕酮每天施用于所述受试者，优选在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞的约24小时内开始，并在移植所述一个或多个胚胎到所述受试者后持续约6周或更长时间。
76.根据权利要求59或61所述的方法，其中所述一个或多个卵子直接从所述受试者分离。
77.根据权利要求76所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约1天至约7天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
78.根据权利要求77所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
79.根据权利要求77所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
80.根据权利要求77所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
81.根据权利要求77所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
82.根据权利要求76-81中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵子之前，将GnRH拮抗剂施用于所述受试者。
83.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵子之前，将hCG施用于所述受试者。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述hCG通过单次静脉内注射施用于所述受试者。
85.根据权利要求76-84中任一项所述的方法，其中在从所述受试者中分离所述一个或多个卵子后，向所述受试者施用孕酮。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述孕酮是阴道内施用。
87.根据权利要求85或86所述的方法，其中将每剂量约300mg至约600mg孕酮施用于所述受试者。
88.根据权利要求85-87中任一项所述的方法，其中所述孕酮每天施用于所述受试者，优选在从所述受试者分离所述一个或多个卵子的约24小时内开始，并在移植所述一个或多个胚胎到所述受试者后持续约6周或更长时间。
89.根据权利要求62-75中任一项所述的方法，其中在与从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞相同的月经周期期间将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者。
90.根据权利要求76-88中任一项所述的方法，其中在与从所述受试者分离所述一个或多个卵子相同的月经周期期间将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者。
91.根据权利要求1-62、68-76和82-88中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前冷冻和解冻所述一个或多个胚胎。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中紧接在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前所述一个或多个胚胎各自包含6至8个卵裂球。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述卵裂球具有大致相同的大小，如通过视觉显微镜评估的。
94.根据权利要求1-93中任一项所述的方法，其中所述化合物由式(II)表示
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述化合物处于结晶状态。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述化合物在约7.05°2θ、约13.13°2θ和约
23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。
97.根据权利要求1-96中任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用于所述受试者。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述化合物以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液的形式施用于所述受试者。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述化合物以片剂的形式施用于所述受试者。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述片剂是可分散的片剂。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述可分散的片剂包括：
a.约1-20重量％的硅酸钙；
b.约0.1-20重量％的PVP30K；
c.约0.01-5重量％的泊洛沙姆188；
d.约0.5-20重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.约1-90重量％的微晶纤维素112；
f.约1-90重量％的乳糖一水合物；
g.约0.01-0.5重量％的糖精钠；和
h.约0.1-10重量％的甘油二山嵛酸酯。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述可分散的片剂包括：
a.约5重量％的硅酸钙；
b.约1重量％的PVP30K；
c.约2重量％的泊洛沙姆188；
d.约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.约1.5重量％的微晶纤维素112；
f.约47.8重量％的乳糖一水合物；
g.约0.2重量％的糖精钠；和
h.约4重量％的甘油二山嵛酸酯。
103.根据权利要求97-102中任一项所述的方法，其中所述化合物以包含约50mg所述化合物的单位剂型施用于所述受试者。
104.根据权利要求97-102中任一项所述的方法，其中所述化合物以包含约200mg所述化合物的单位剂型施用于所述受试者。
105.根据权利要求1-104中任一项所述的方法，其中将每剂量约50mg至约950mg所述化合物施用于所述受试者。
106.根据权利要求105所述的方法，其中将每剂量约50mg至约150mg所述化合物施用于所述受试者。
107.根据权利要求106所述的方法，其中将每剂量约100mg所述化合物施用于所述受试者。
108.根据权利要求105所述的方法，其中将每剂量约250mg至约350mg所述化合物施用于所述受试者。
109.根据权利要求108所述的方法，其中将每剂量约300mg所述化合物施用于所述受试者。
110.根据权利要求105所述的方法，其中将每剂量约850mg至约950mg所述化合物施用于所述受试者。
111.根据权利要求111所述的方法，其中将每剂量约900mg所述化合物施用于所述受试者。
112.根据权利要求1-97中任一项所述的方法，其中所述化合物静脉内施用于所述受试者。
113.根据权利要求1-112中任一项所述的方法，其中在所述化合物施用于所述受试者之后所述受试者表现出子宫收缩频率减小。
114.根据权利要求113所述的方法，其中相对于在将所述化合物施用于所述受试者之前记录的所述受试者的子宫收缩频率的测量值，所述减小为约1％至约20％。
115.根据权利要求1-114中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前，已经确定所述受试者表现出小于320nM的血清孕酮(P4)浓度，任选地其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前24小时内，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于约320nM。
116.根据权利要求115所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度为200nM至300nM，任选地其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前24小时内已经确定所述受试者表现出血清P4浓度为约
200nM至约300nM。
117.根据权利要求1-114中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度为小于2.0ng/ml，任选地其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1天至约7天已经确定所述受试者表现出血清P4浓度为小于2.0ng/ml。
118.根据权利要求117所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于2.0ng/ml。
119.根据权利要求117所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于2.0ng/ml。
120.根据权利要求117所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于2.0ng/ml。
121.根据权利要求117所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于2.0ng/ml。
122.根据权利要求117-121中任一项所述的方法，其中紧接在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞或卵子之前，已经确定所述受试者表现出所述血清P4浓度。
123.根据权利要求122所述的方法，其中已经确定所述受试者在向所述受试者施用hCG约1小时内表现出所述血清P4浓度。
124.根据权利要求117所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度为小于1.5ng/ml，任选地其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1天至约7天已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于1.5ng/ml。
125.根据权利要求124所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于1.5ng/ml。
126.根据权利要求124所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于1.5ng/ml。
127.根据权利要求124所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于1.5ng/ml。
128.根据权利要求124所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天，已经确定所述受试者表现出血清P4浓度小于1.5ng/ml。
129.根据权利要求124-128中任一项所述的方法，其中紧接在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞或卵子之前，已经确定所述受试者表现出所述血清P4浓度。
130.根据权利要求129所述的方法，其中已经确定所述受试者在向所述受试者施用hCG约1小时内表现出所述血清P4浓度。
131.根据权利要求1-130中任一项所述的方法，其中所述受试者在向所述受试者施用所述化合物后表现出子宫内膜前列腺素F2α(PGF2α)表达的增加。
132.根据权利要求1-131中任一项所述的方法，其中所述受试者在向所述受试者施用所述化合物后表现出PGF2α信号传导的降低。
133.根据权利要求1-132中任一项所述的方法，其中所述受试者在向所述受试者施用所述化合物后表现出子宫内膜前列腺素E2(PGE2)表达的增加。
134.根据权利要求1-133中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后，所述受试者维持妊娠至少约14天。
135.根据权利要求134所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后，所述受试者维持妊娠至少约6周。
136.根据权利要求135所述的方法，其中所述受试者在从所述受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子后维持妊娠至少约10周。
137.根据权利要求134-136中任一项所述的方法，其中通过血液妊娠试验评估妊娠。
138.根据权利要求137所述的方法，其中所述血液妊娠试验包括检测从所述受试者分离的血液样品中的hCG。
139.根据权利要求135或136所述的方法，其中通过检测子宫内胚胎心跳来评估妊娠。
140.根据权利要求1-139中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述化合物后所述受试者维持妊娠并表现出活产。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述受试者在至少约24周的孕龄时表现出所述活产。
142.一种试剂盒，其包括包装插页和由式(I)表示的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
4
X选自氧和NR；和
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
其中所述包装插页指导所述试剂盒的使用者进行权利要求1-141中任一项所述的方法。
143.根据权利要求142所述的试剂盒，其中所述化合物由式(II)表示
144.根据权利要求142或143所述的试剂盒，其中所述化合物被配制用于口服施用于所述受试者。
145.根据权利要求144所述的试剂盒，其中所述化合物被配制为片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液。
146.根据权利要求145所述的试剂盒，其中所述化合物被配制为片剂。
147.根据权利要求146所述的试剂盒，其中所述片剂是可分散的片剂。
148.根据权利要求142-147中任一项所述的试剂盒，其中所述化合物以包含约50mg所述化合物的单位剂型配制。
149.根据权利要求142-147中任一项所述的试剂盒，其中所述化合物以包含约200mg所述化合物的单位剂型配制。
150.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其中从所述受试者分离的样品中P4的浓度已经确定，所述方法包括：
a.比较所述P4的浓度与P4参考水平；和
b.如果从所述受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；
其中一个或多个胚胎被移植到所述受试者的子宫中。
151.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其中从所述受试者分离的样品中P4的浓度已经确定，所述方法包括：
a.比较所述P4的浓度与P4参考水平；
b.如果从所述受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；和
c.将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫。
152.一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法，其中已经确定了从所述受试者分离的样品中的P4浓度，所述方法包括将所述P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从所述受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎移植至所述受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
153.一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗表现出增强的子宫内膜容受性的方法，其中已经确定了从所述受试者分离的样品中的P4浓度，所述方法包括将所述P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从所述受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎移植至所述受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗表现出增强的子宫内膜容受性。
154.根据权利要求152或153所述的方法，所述方法包括如果检测到相对于P4参考水平从所述受试者分离的样品中P4浓度降低，则向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂。
155.根据权利要求150、151和154中任一项所述的方法，其中所述施用降低了胚胎植入失败的可能性。
156.根据权利要求150、151、154和155中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫之前，将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
157.根据权利要求156所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约24小时将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
158.根据权利要求157所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约8小时将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
159.根据权利要求158所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约3小时至约5小时将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
160.根据权利要求159所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约4小时将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
161.根据权利要求156-160中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂以单剂量施用于所述受试者。
162.根据权利要求156-160中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂以多剂量施用于所述受试者。
163.根据权利要求162所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，将所述催产素拮抗剂以每天1至20个剂量施用于所述受试者。
164.根据权利要求163所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，将所述催产素拮抗剂以每天1至7个剂量施用于所述受试者。
165.根据权利要求162-164中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述催产素拮抗剂每天施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
166.根据权利要求165所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述催产素拮抗剂每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
167.根据权利要求166所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述催产素拮抗剂每天施用于所述受试者，持续约7天。
168.根据权利要求162-167中任一项所述的方法，其中与将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者同时，将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
169.根据权利要求162-168中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后，将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
170.根据权利要求168所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后约1小时至约24小时将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
171.根据权利要求169或170所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述催产素拮抗剂以每天1至20个剂量另外施用于所述受试者。
172.根据权利要求171所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述催产素拮抗剂以每天1至7个剂量另外施用于所述受试者。
173.根据权利要求170-172中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述催产素拮抗剂每天另外施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
174.根据权利要求173所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述催产素拮抗剂另外每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
175.根据权利要求174所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述催产素拮抗剂另外每天施用于所述受试者，持续约7天。
176.根据权利要求150、151、154和155中任一项所述的方法，其中与将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫同时，将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述催产素拮抗剂以单剂量施用于所述受试者。
178.根据权利要求176所述的方法，其中所述催产素拮抗剂以多剂量施用于所述受试者。
179.根据权利要求150、151、154和155中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫之后，将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
180.根据权利要求179所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后约1小时至约24小时将所述催产素拮抗剂施用于所述受试者。
181.根据权利要求179或180所述的方法，其中所述催产素拮抗剂以单剂量施用于所述受试者。
182.根据权利要求179或180所述的方法，其中所述催产素拮抗剂以多剂量施用于所述受试者。
183.根据权利要求182所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述催产素拮抗剂以每天1至20个剂量施用于所述受试者。
184.根据权利要求183所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之后，将所述催产素拮抗剂以每天1至7个剂量施用于所述受试者。
185.根据权利要求182-184中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述催产素拮抗剂每天施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
186.根据权利要求185所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述催产素拮抗剂每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
187.根据权利要求186所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后将所述催产素拮抗剂每天施用于所述受试者，持续约7天。
188.根据权利要求182-187中任一项所述的方法，其中与将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者同时，将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
189.根据权利要求182-188中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前，将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
190.根据权利要求189所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约24小时将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
191.根据权利要求190所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约1小时至约8小时将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
192.根据权利要求191所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约3小时至约5小时将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
193.根据权利要求192所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前约4小时将所述催产素拮抗剂另外施用于所述受试者。
194.根据权利要求189-193中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前，将所述催产素拮抗剂另外以每天1至20个剂量施用于所述受试者。
195.根据权利要求194所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前，将所述催产素拮抗剂以每天1至7个剂量另外施用于所述受试者。
196.根据权利要求183-195中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述催产素拮抗剂另外每天施用于所述受试者，持续约1天至约14天。
197.根据权利要求196所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述催产素拮抗剂另外每天施用于所述受试者，持续约3天至约11天。
198.根据权利要求197所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前将所述催产素拮抗剂另外每天施用于所述受试者，持续约7天。
199.根据权利要求150-198中任一项所述的方法，其中从所述受试者分离的样品是血液样品。
200.根据权利要求150、151和154-199中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂的施用降低了所述受试者在移植所述一个或多个胚胎后发生流产的可能性。
201.根据权利要求150-200中任一项所述的方法，其中所述胚胎移植疗法包括将1至2个胚胎移植至所述受试者。
202.根据权利要求201所述的方法，其中将1个胚胎移植到所述受试者。
203.根据权利要求201所述的方法，其中将2个胚胎移植到所述受试者。
204.根据权利要求150-203中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，并且所述一个或多个胚胎是哺乳动物胚胎。
205.根据权利要求204所述的方法，其中所述哺乳动物是人，并且所述一个或多个哺乳动物胚胎是人胚胎。
206.根据权利要求150-205中任一项所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过IVF离体产生。
207.根据权利要求206所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过源自所述受试者的一个或多个卵子的IVF离体产生。
208.根据权利要求150-205中任一项所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过ICSI离体产生。
209.根据权利要求208所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过ICSI至源自受试者的一个或多个卵子中离体产生。
210.根据权利要求207或209所述的方法，其中所述一个或多个卵子来源于从所述受试者分离的一个或多个卵母细胞。
211.根据权利要求210所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约1天至约7天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
212.根据权利要求211所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
213.根据权利要求211所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
214.根据权利要求211所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
215.根据权利要求211所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞。
216.根据权利要求210-215中任一项所述的方法，其中所述一个或多个卵母细胞包含
1-4个成熟卵母细胞。
217.根据权利要求210-216中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞之前，向所述受试者施用GnRH拮抗剂。
218.根据权利要求210-217中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞之前，将hCG施用于所述受试者。
219.根据权利要求218所述的方法，其中所述hCG通过单次静脉内注射施用于所述受试者。
220.根据权利要求210-219中任一项所述的方法，其中在从所述受试者中分离所述一个或多个卵母细胞后，向所述受试者施用孕酮。
221.根据权利要求220所述的方法，其中所述孕酮是阴道内施用。
222.根据权利要求220或221所述的方法，其中将每剂量约300mg至约600mg孕酮施用于所述受试者。
223.根据权利要求220-222中任一项所述的方法，其中所述孕酮每天施用于所述受试者，优选在从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞的约24小时内开始，并在移植所述一个或多个胚胎到所述受试者后持续约6周或更长时间。
224.根据权利要求207或209所述的方法，其中所述一个或多个卵子直接从所述受试者分离。
225.根据权利要求224所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约1天至约7天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
226.根据权利要求225所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
227.根据权利要求225所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
228.根据权利要求225所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
229.根据权利要求225所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
230.根据权利要求224-229中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵子之前，向所述受试者施用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。
231.根据权利要求224-230中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离所述一个或多个卵子之前，将人绒毛膜促性腺激素(hCG)施用于所述受试者。
232.根据权利要求231所述的方法，其中所述hCG通过单次静脉内注射施用于所述受试者。
233.根据权利要求224-232中任一项所述的方法，其中在从所述受试者中分离所述一个或多个卵子后，向所述受试者施用孕酮。
234.根据权利要求233所述的方法，其中所述孕酮是阴道内施用。
235.根据权利要求233或234所述的方法，其中将每剂量约300mg至约600mg孕酮施用于所述受试者。
236.根据权利要求233-235中任一项所述的方法，其中所述孕酮每天施用于所述受试者，优选在从所述受试者分离所述一个或多个卵子的约24小时内开始，并在移植所述一个或多个胚胎到所述受试者后持续约6周或更长时间。
237.根据权利要求210-223中任一项所述的方法，其中在与从所述受试者分离所述一个或多个卵母细胞相同的月经周期期间将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者。
238.根据权利要求224-236中任一项所述的方法，其中在与从所述受试者分离所述一个或多个卵子相同的月经周期期间将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者。
239.根据权利要求150-238中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前冷冻和解冻所述一个或多个胚胎。
240.根据权利要求150-239中任一项所述的方法，其中紧接在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之前所述一个或多个胚胎各自包含6至8个卵裂球。
241.根据权利要求240所述的方法，其中所述卵裂球具有大致相同的大小，如通过视觉显微镜评估的。
242.根据权利要求150-241中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是由式(I)表示的化合物
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
4 2 4
R选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R和R 与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
243.根据权利要求242所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是由式(II)表示的化合物
244.根据权利要求243所述的方法，其中所述化合物处于结晶状态。
245.根据权利要求244所述的方法，其中所述化合物在约7.05°2θ、约13.13°2θ和约
23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。
246.根据权利要求242-245中任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用于所述受试者。
247.根据权利要求246所述的方法，其中所述化合物以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液的形式施用于所述受试者。
248.根据权利要求247所述的方法，其中所述化合物以片剂的形式施用于所述受试者。
249.根据权利要求248所述的方法，其中所述片剂是可分散的片剂。
250.根据权利要求249所述的方法，其中所述可分散的片剂包括：
a.约1-20重量％的硅酸钙；
b.约0.1-20重量％的PVP30K；
c.约0.01-5重量％的泊洛沙姆188；
d.约0.5-20重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.约1-90重量％的微晶纤维素112；
f.约1-90重量％的乳糖一水合物；
g.约0.01-0.5重量％的糖精钠；和
h.约0.1-10重量％的甘油二山嵛酸酯。
251.根据权利要求250所述的方法，其中所述可分散的片剂包括：
a.约5重量％的硅酸钙；
b.约1重量％的PVP30K；
c.约2重量％的泊洛沙姆188；
d.约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.约1.5重量％的微晶纤维素112；
f.约47.8重量％的乳糖一水合物；
g.约0.2重量％的糖精钠；和
h.约4重量％的甘油二山嵛酸酯。
252.根据权利要求246-251中任一项所述的方法，其中所述化合物以包含约50mg所述化合物的单位剂型施用于所述受试者。
253.根据权利要求246-251中任一项所述的方法，其中所述化合物以包含约200mg所述化合物的单位剂型施用于所述受试者。
254.根据权利要求242-253中任一项所述的方法，其中将每剂量约50mg至约950mg所述化合物施用于所述受试者。
255.根据权利要求254所述的方法，其中将每剂量约50mg至约150mg所述化合物施用于所述受试者。
256.根据权利要求255所述的方法，其中将每剂量约100mg所述化合物施用于所述受试者。
257.根据权利要求254所述的方法，其中将每剂量约250mg至约350mg所述化合物施用于所述受试者。
258.根据权利要求257所述的方法，其中将每剂量约300mg所述化合物施用于所述受试者。
259.根据权利要求254所述的方法，其中将每剂量约850mg至约950mg所述化合物施用于所述受试者。
260.根据权利要求259所述的方法，其中将每剂量约900mg所述化合物施用于所述受试者。
261.根据权利要求242或243所述的方法，其中所述化合物静脉内施用于所述受试者。
262.根据权利要求150-241中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是依帕西班。
263.根据权利要求150-241中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是瑞托西班。
264.根据权利要求150-241中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是阿托西班。
265.根据权利要求150-241中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是巴鲁西班。
266.根据权利要求262-265中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂口服施用于所述受试者。
267.根据权利要求262-265中任一项所述的方法，其中所述催产素拮抗剂静脉内施用于所述受试者。
268.根据权利要求150-267中任一项所述的方法，其中P4参考水平为约1.0ng/ml至约
2.0ng/ml。
269.根据权利要求268所述的方法，其中P4参考水平为1.5ng/ml。
270.根据权利要求268或269所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约1天至约7天从所述受试者分离所述样品。
271.根据权利要求270所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约2天从所述受试者分离所述样品。
272.根据权利要求270所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天从所述受试者分离所述样品。
273.根据权利要求270所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约4天从所述受试者分离所述样品。
274.根据权利要求270所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约5天从所述受试者分离所述样品。
275.根据权利要求268-274中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离一个或多个卵母细胞之前至多24小时从所述受试者分离所述样品。
276.根据权利要求275所述的方法，其中紧接在从所述受试者分离一个或多个卵母细胞之前从所述受试者分离所述样品。
277.根据权利要求268-274中任一项所述的方法，其中在从所述受试者分离一个或多个卵子之前至多24小时从所述受试者分离所述样品。
278.根据权利要求277所述的方法，其中紧接在从所述受试者分离一个或多个卵子之前从所述受试者分离所述样品。
279.根据权利要求275-278中任一项所述的方法，其中在将hCG施用于所述受试者约1小时内从所述受试者分离所述样品。
280.根据权利要求150-267中任一项所述的方法，其中P4参考水平为约200nM至约
400nM。
281.根据权利要求280所述的方法，其中P4参考水平为320nM。
282.根据权利要求280或281所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前至多24小时从所述受试者分离所述样品。
283.根据权利要求282所述的方法，其中紧接在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前从所述受试者分离所述样品。
284.根据权利要求150、151和154-283中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述催产素拮抗剂后所述受试者表现出子宫内膜PGF2α表达的增加。
285.根据权利要求150、151和154-184中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述催产素拮抗剂后所述受试者表现出PGF2α信号传导的降低。
286.根据权利要求150、151和154-185中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述催产素拮抗剂后所述受试者表现出PGE2表达的增加。
287.根据权利要求150、151和154-186中任一项所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后，所述受试者维持妊娠至少约14天。
288.根据权利要求287所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者之后，所述受试者维持妊娠至少约6周。
289.根据权利要求288所述的方法，其中所述受试者在从所述受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子后维持妊娠至少约10周。
290.根据权利要求287-289中任一项所述的方法，其中通过血液妊娠试验评估妊娠。
291.根据权利要求290所述的方法，其中所述血液妊娠试验包括检测从所述受试者分离的血液样品中的hCG。
292.根据权利要求288或289所述的方法，其中通过检测子宫内胚胎心跳来评估妊娠。
293.根据权利要求150、151和154-292中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述化合物后所述受试者维持妊娠并表现出活产。
294.根据权利要求293所述的方法，其中所述受试者在至少约24周的孕龄时表现出所述活产。
295.一种试剂盒，其包括包装插页和催产素拮抗剂，其中所述包装插页指导所述试剂盒的使用者进行权利要求150-294中任一项所述的方法。
296.根据权利要求295所述的试剂盒，其中所述催产素拮抗剂是由式(I)表示的化合物或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
n是1至3的整数；
R1选自氢和C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
R3选自芳基和杂芳基；
X选自氧和NR4；和
4 2 4
R选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R和R 与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
297.根据权利要求296所述的试剂盒，其中所述化合物由式(II)表示
298.根据权利要求295所述的试剂盒，其中所述催产素拮抗剂是依帕西班。
299.根据权利要求295所述的试剂盒，其中所述催产素拮抗剂是瑞托西班。
300.根据权利要求295所述的试剂盒，其中所述催产素拮抗剂是巴鲁西班。
301.根据权利要求295所述的试剂盒，其中所述催产素拮抗剂是阿托西班。
302.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(II)代表的化合物
其中在将一个或多个胚胎移植到所述受试者的子宫之前3小时至5小时将所述化合物施用于所述受试者，并且其中所述化合物的施用降低胚胎植入失败的可能性。
303.根据权利要求302所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者的子宫之前约4小时将所述化合物施用于所述受试者。
304.根据权利要求302所述的方法，其中所述一个或多个胚胎通过IVF或ICSI使用从所述受试者分离的一个或多个卵子离体产生，并且其中已经确定在从所述受试者中分离所述一个或多个卵子之前至多24小时所述受试者表现出血清P4浓度小于1.5ng/ml。
305.根据权利要求304所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天至约5天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
306.根据权利要求305所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植至所述受试者的子宫之前将所述化合物以100mg、300mg或900mg的总量施用于所述受试者。
307.一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其中从所述受试者分离的血液样品中P4的浓度已经确定，所述方法包括：
a.比较所述P4的浓度与P4参考水平；和
b.如果从所述受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；
其中一个或多个胚胎被移植到所述受试者的子宫中，并且所述一个或多个胚胎通过IVF或ICSI使用从所述受试者分离的一个或多个卵子离体产生，其中所述P4参考水平为
1.5ng/ml，并且在从所述受试者分离所述一个或多个卵子之前至多24小时从所述受试者分离所述样品。
308.根据权利要求307所述的方法，其中在将所述一个或多个胚胎移植到所述受试者之前约3天至约5天从所述受试者分离所述一个或多个卵子。
309.一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法，其中已经确定了从所述受试者分离的血液样品中的P4浓度，所述方法包括将所述P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从所述受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎移植至所述受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗，其中所述一个或多个胚胎通过IVF或ICSI使用从所述受试者分离的一个或多个卵子离体产生，所述P4参考水平为1.5ng/ml，并且在从所述受试者分离所述一个或多个卵子之前至多24小时从所述受试者分离所述样品。
310.根据权利要求307或309所述的方法，其中所述催产素拮抗剂是由式(II)表示的化合物
311.根据权利要求307或309所述的方法，其中所述催产素拮抗剂选自依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班。
促进胚胎植入和预防流产的催产素拮抗剂给药方案
发明领域
[0001] 本发明涉及组合物和方法，用于给予受试者催产素拮抗剂，以增强子宫内膜容受性，并减少在经历胚胎移植疗法的受试者中胚胎植入失败的可能性。
背景技术
[0002] 尽管最近在辅助生殖技术方面取得了进展，但即使是先进的治疗例如体外受精(IVF)然后胚胎移植(IVF/ET)的总体效果仍然相对较低，导致每个治疗周期的活产率平均约为30％(Andersen等，Human Reproduction 24：1267-1287(2009))。此外，胚胎植入成功率趋于随着年龄而降低。在经历胚胎移植疗法的受试者中促进成功胚胎植入的许多当前治疗策略集中于在胚胎移植之前抑制子宫收缩。这些治疗方式包括给予β-肾上腺素能受体激动剂和非甾体抗炎药(NSAIDS)，这些药物尚未显示出足够的临床益处(Bernabeu等，Human Reproduction 21：364-368(2006))；Moon等，Fertility and Sterility 82：816-820(2004)；和Tsirigotis等，Human Reproduction 15:10(2000))。仍然需要可用于促进成功胚胎植入的治疗方法和给药方案，例如，通过在进行辅助生殖技术程序的患者中增强胚胎移植时的子宫内膜容受性。
发明内容
[0003] 本发明提供了给予进行胚胎移植疗法的受试者催产素拮抗剂的方法，例如，以增强胚胎植入时的子宫内膜容受性并降低胚胎植入失败和流产的可能性。在本发明的一些实施方案中，催产素拮抗剂是催产素受体的抑制剂。可以结合本文描述的组合物和方法中使用的催产素拮抗剂包括取代的吡咯烷-3-酮肟衍生物，如(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟。可以结合本文所述的组合物和方法使用的催产素拮抗剂的其他实例包括依帕西班(epelsiban)、瑞托西班(retosiban)、巴鲁西班(barusiban)和阿托西班(atosiban)，以及其衍生物和变体。使用本文所述的组合物和方法，可以在胚胎移植之前、同时或之后将催产素拮抗剂如前述物质施用于受试者，以改善子宫内膜接受性并降低胚胎植入失败的可能性。催产素拮抗剂可以单剂量或多剂量给予受试者，例如不同强度的剂量或相同强度的重复剂量。例如，催产素拮抗剂可以以单次高剂量或多次低强度剂量给予进行胚胎移植的受试者，以达到催产素拮抗剂的最大血浆浓度(例如，约1μM至约20μM，诸如约1μM至约20μM的如本文所述的式(I)或(II)表示的化合物)。根据本发明的方法，催产素受体拮抗剂如本文所述的那些可在离体产生(例如通过体外受精(IVF))或胞浆内精子注射(ICSI)程序)的一个或多个胚胎的子宫内移植之前、同时或之后施用于受试者。例如，一个或多个胚胎可以通过受精来自正在进行胚胎移植手术的受试者的卵子来产生，或者可以来自未经历胚胎移植手术的供体。
[0004] 在第一方面，本发明提供了一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，该方法是通过给受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂，例如式(I)代表的化合物。
[0005]
[0006] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0007] n是1至3的整数；
[0008] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0009] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0010] R3选自芳基和杂芳基；
[0011] X选自氧和NR4；和
[0012] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
[0013] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0014] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植至受试者的子宫之前，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0015] 在另一个方面，本发明提供治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，它通过将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植到受试者的子宫，其中所述受试者先前已经给予治疗有效量的催产素拮抗剂，例如由式(I)表示的化合物
[0016]
[0017] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0018] n是1至3的整数；
[0019] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0020] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0021] R3选自芳基和杂芳基；
[0022] X选自氧和NR4；和
[0023] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
[0024] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0025] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂的施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0026] 在另外的方面，本发明提供治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其是通过：
[0027] a.给予受试者治疗有效量的催产素拮抗剂，例如式(I)代表的化合物
[0028]
[0029] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0030] n是1至3的整数；
[0031] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0032] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0033] R3选自芳基和杂芳基；
[0034] X选自氧和NR4；和
[0035] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；和
[0036] b.在施用催产素拮抗剂后，将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植到受试者的子宫。
[0037] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0038] 在一些实施方案中，施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0039] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约24小时施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约12小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约12小时至约24小时将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0040] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约10小时施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约9小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约8小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约7小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约6小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约5小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约4小时将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0041] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2小时至约6小时施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3小时至约5小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时或更长将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0042] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4小时施用于受试者。
[0043] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎转移之前以单剂量施用于受试者。
[0044] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前(即，在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前)以多剂量施用于受试者(例如以多个定期剂量)，例如在胚胎移植之前每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每168小时或更长时间1至20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时1至20剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时超过20剂量施用于受试者。
[0045] 例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以1至10剂量施用于受试者，例如，每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每168小时、或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时1至10剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0046] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植前以1至5剂量给予受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以10至20剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每
132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0047] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0048] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时最多7剂量(例如1、2、3、4、5、6或7剂量)施用于受试者，例如每24小时最多7x 100mg剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时1剂量给予受试者，例如每24小时1剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时
2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的下面化合物(II)。
在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的下面化合物
(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的下面化合物(II)。
2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的下面化合物(II)。
在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的下面化合物
(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的下面化合物(II)。
[0049] 可以在胚胎移植之前施用多剂量，例如，从约1小时至约14天或更长时间开始施用。在一些实施方案中，在胚胎移植之前，从约1小时至约7天或更长时间开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约1天至约14天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约3天至约11天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约1天至约7天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约2天至约5天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约3天至约4天开始施用多剂量。例如，可以在胚胎移植到受试者之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、
9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、
108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、
14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间开始施用多剂量。
9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、
108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、
14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间开始施用多剂量。
[0050] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约2天开始施用多剂量。
[0051] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约3天开始施用多剂量。
[0052] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约4天开始施用多剂量。
[0053] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约5天开始施用多剂量。
[0054] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约6天开始施用多剂量。
[0055] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约7天开始施用多剂量。
[0056] 在一些实施方案中，多剂量在胚胎移植至受试者的当天终止。在一些实施方案中，多剂量终止于与一个或多个胚胎移植至受试者同时(例如在60分钟内)施用的催产素拮抗剂的最终剂量。
[0057] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，多次剂量在胚胎移植后继续。例如，催产素拮抗剂可以与胚胎移植同时以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以一个或多个额外剂量施用于受试者(例如，以多个定期剂量)，例如在将一个或多个胚胎移植到受试者之后约1小时至约1周或更长时间内(例如在约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时内、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、或者更长时间之内)施用一个或多个额外剂量。
[0058] 例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约24小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约12小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约12小时至约24小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约10小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约9小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约8小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约7小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约4小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约2小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约3小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。
[0059] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移到受试者后约1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长时间开始以一个或多个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0060] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以多个额外剂量施用于受试者，例如以1至20额外剂量，例如在胚胎移植之后每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至20剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量额外施用于受试者。
[0061] 例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至10额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至10剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0062] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至5额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至20额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0063] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量额外施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0064] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以每24小时至多7个额外剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量额外给予受试者，例如每24小时1额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量额外给予受试者，例如每24小时2额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量额外给予受试者，例如每24小时3额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量额外给予受试者，例如每24小时4额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量额外给予受试者，例如每24小时
5额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量额外给予受试者，例如每24小时6额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的下面化合物(II)。
5额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量额外给予受试者，例如每24小时6额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的下面化合物(II)。
[0065] 当在胚胎移植后向受试者施用一个或多个额外剂量的催产素拮抗剂时，催产素拮抗剂的施用可以在胚胎移植后例如约1小时至约14天或更长时间内终止。例如，催产素拮抗剂的施用可在胚胎移植后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内终止。
[0066] 因此，在一些实施方案中，在胚胎移植后将催产素拮抗剂以额外的每日剂量施用于受试者，在胚胎移植后持续约1天至约14天。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约3天至约11天将额外的每日剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约7天将额外的每日剂量施用于受试者。
[0067] 在另一方面，本发明提供了一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，该方法是通过给受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂，例如式(I)代表的化合物。
[0068]
[0069] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0070] n是1至3的整数；
[0071] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0072] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0073] R3选自芳基和杂芳基；
[0074] X选自氧和NR4；和
[0075] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
[0076] 其中催产素拮抗剂与一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)转移到受试者的子宫同时施用。
[0077] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0078] 在一些实施方案中，施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0079] 在另一个方面，本发明提供治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，它通过将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植到受试者的子宫，其中所述受试者被同时给予治疗有效量的催产素拮抗剂，例如由式(I)表示的化合物
[0080]
[0081] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0082] n是1至3的整数；
[0083] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0084] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0085] R3选自芳基和杂芳基；
[0086] X选自氧和NR4；和
[0087] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
[0088] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0089] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂的施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0090] 在另一方面，本发明提供治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其是通过：
[0091] a.给予受试者治疗有效量的催产素拮抗剂，例如式(I)代表的化合物
[0092]
[0093] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0094] n是1至3的整数；
[0095] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0096] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0097] R3选自芳基和杂芳基；
[0098] X选自氧和NR4；和
[0099] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；和
[0100] b.在施用催产素拮抗剂的同时，将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植到受试者的子宫。
[0101] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0102] 在一些实施方案中，施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0103] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂以单剂量与胚胎移植同时施用于受试者。
[0104] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始以多剂量施用于受试者(例如以多个定期剂量)并且在胚胎移植后继续，例如1至20剂量，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间在胚胎移植期间开始并在胚胎移植后继续。例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以1至10剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以1至5剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至20剂量施用于受试者，例如每
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以每24小时至多7个剂量(例如
1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的下面化合物(II)。
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至20剂量施用于受试者，例如每
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以每24小时至多7个剂量(例如
1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的下面化合物(II)。
[0105] 例如，在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约24小时内将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约12小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约12小时至约24小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约10小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约9小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约8小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约7小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约4小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约2小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约3小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。
[0106] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂首先在将一个或多个胚胎转移至受试者的子宫的同时施用于受试者，随后在将一个或多个胚胎转移至受试者后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长时间开始将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。
[0107] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以多个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，例如1至20个额外剂量，例如在胚胎移植后每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至20剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量额外施用于受试者。
[0108] 例如，在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以1至10个额外剂量将化合物施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至10剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0109] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以1至5个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至20额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每
108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0110] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎移植至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后将化合物以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量额外施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每
48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每
144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每
144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0111] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎移植至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以每24小时至多7个额外剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量额外给予受试者，例如每24小时1额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量额外给予受试者，例如每24小时2额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量额外给予受试者，例如每24小时3额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量额外给予受试者，例如每24小时4额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量额外给予受试者，例如每24小时5额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量额外给予受试者，例如每24小时6额外剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的下面化合物(II)。
[0112] 当在胚胎移植后向受试者施用一个或多个额外剂量的催产素拮抗剂时，催产素拮抗剂的施用可以在胚胎移植后例如约1小时至约14天或更长时间内终止。例如，催产素拮抗剂的施用可在胚胎移植后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内终止。
[0113] 因此，在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎移植至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以额外的日剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，持续胚胎移植后约1天至约14天。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约3天至约11天将额外的每日剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约7天将额外的每日剂量施用于受试者。
[0114] 在另一方面，本发明提供了一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，该方法是通过给受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂，例如式(I)代表的化合物。
[0115]
[0116] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0117] n是1至3的整数；
[0118] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0119] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0120] R3选自芳基和杂芳基；
[0121] X选自氧和NR4；和
[0122] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
[0123] 其中，在将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)转移到受试者的子宫后，将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0124] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0125] 在一些实施方案中，施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0126] 在另一个方面，本发明提供治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，它通过将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植到受试者的子宫，其中所述受试者随后被给予治疗有效量的催产素拮抗剂，例如由式(I)表示的化合物
[0127]
[0128] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0129] n是1至3的整数；
[0130] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0131] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0132] R3选自芳基和杂芳基；
[0133] X选自氧和NR4；和
[0134] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
[0135] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0136] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂的施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0137] 在另一方面，本发明提供治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其是通过：
[0138] a.给予受试者治疗有效量的催产素拮抗剂，例如式(I)代表的化合物
[0139]
[0140] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0141] n是1至3的整数；
[0142] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0143] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0144] R3选自芳基和杂芳基；
[0145] X选自氧和NR4；和
[0146] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；和
[0147] b.在施用催产素拮抗剂之前，将一个或多个胚胎(例如一个、两个、三个或更多个胚胎)移植到受试者的子宫。
[0148] 另一方面，本发明的特征在于催产素拮抗剂例如式(I)代表的化合物在本发明前述方面所述的方法中的用途。
[0149] 在一些实施方案中，施用降低了胚胎植入失败的可能性。
[0150] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约24小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约12小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约12小时至约24小时内将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约10小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约9小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约8小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约7小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约6小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约5小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约4小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约2小时至约6小时内将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约3小时至约5小时内将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0151] 例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长时间将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0152] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂以单剂量在胚胎移植之后施用于受试者。
[0153] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以多剂量施用于受试者，例如以多次定期剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至20剂量施用于受试者，例如胚胎移植之后每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至20剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时
15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量施用于受试者。
15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量施用于受试者。
[0154] 例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至10剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至10剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0155] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至5剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至20剂量施用于受试者，例如每
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每
120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每
120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0156] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20剂量或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0157] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以每24小时至多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x100mg剂量的下面化合物(II)。
在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量给予受试者，例如每24小时1剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的下面化合物
(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的下面化合物(II)。
在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量给予受试者，例如每24小时1剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的下面化合物
(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的下面化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的下面化合物(II)。
[0158] 当在胚胎移植后以多剂量施用催产素拮抗剂时，催产素拮抗剂的施用可以例如在在胚胎移植后约1小时至约14天或更长时间内终止。例如，催产素拮抗剂的施用可在胚胎移植后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内终止。
[0159] 因此，在一些实施方案中，在胚胎移植后将催产素拮抗剂以日剂量施用于受试者，在胚胎移植后持续约1天至约14天。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约3天至约11天将日剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约7天将日剂量施用于受试者。
[0160] 在一些实施方案中，向受试者施用催产素拮抗剂降低了受试者流产的可能性。例如，催产素拮抗剂的施用可以降低受试者在胚胎移植过程之后流产的可能性，使得受试者产生活的后代(例如，活的人类婴儿)，例如在孕龄至少约24周时。
[0161] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂以足以使受试者中的催产素拮抗剂的血浆浓度为约1μM至约20μM的量施用于受试者。在一些实施方案中，催产素拮抗剂是由式(I)表示的化合物(例如，由本文的式(II)表示的化合物)并且施用于受试者使得受试者在胚胎移植到受试者的子宫时表现出约1μM至约20μM的化合物的血浆浓度。例如，在一些实施方案中，化合物以足以实现受试者中化合物的血浆浓度(例如在胚胎移植时的)为约5μM至约19μM、10μM至约18μM、14μM至约17μM、15μM至约16μM、1μM至约19μM、2μM至约18μM、3μM至约17μM、4μM至约16μM、5μM约15μM或更多的量施用于受试者。在一些实施方案中，所述血浆浓度，例如通过施用单剂量化合物实现的最大血浆浓度，在将化合物给予受试者的约1小时至约3小时内实现(例如约1小时、1.1小时、1.2小时、1.3小时、1.4小时、1.5小时、1.6小时、1.7小时、1.8小时、1.9小时、2小时、2.1小时、2.2小时、2.3小时、2.4小时、2.5小时、2.6小时、2.7小时、2.8小时、2.9小时或3小时)。
[0162] 在一些实施方案中，将1至3个胚胎转移至受试者。在一些实施方案中，将1至2个胚胎转移至受试者。例如，在一些实施方案中，将1个胚胎转移至受试者。在一些实施方案中，将2个胚胎转移至受试者。在一些实施方案中，将3个胚胎转移至受试者。
[0163] 在一些实施方案中，受试者先前已经历了一个或多个周期(例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个周期)的失败的胚胎移植疗法，例如体外受精-胚胎移植(IVF-ET)或胞浆内精子注射-胚胎移植(ICSI-ET)疗法。在一些实施方案中，受试者先前未经历胚胎移植疗法。
[0165] 在一些实施方案中，一个或多个胚胎通过体外受精(IVF)离体产生，例如通过源自受试者的一个或多个卵子的IVF。在一些实施方案中，一个或多个胚胎通过胞浆内精子注射(ICSI)离体产生，例如通过ICSI至源自受试者的一个或多个卵子。
[0166] 在一些实施方案中，所述一个或多个卵子源自分离自受试者的一个或多个卵母细胞(一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个卵母细胞)。在一些实施方案中，一个或多个卵母细胞包含1至4个卵(成熟卵母细胞)。例如，在一些实施方案中，一个或多个卵母细胞包括1个成熟卵母细胞。在一些实施方案中，一个或多个卵母细胞包括2个成熟卵母细胞。在一些实施方案中，一个或多个卵母细胞包括3个成熟卵母细胞。在一些实施方案中，一个或多个卵母细胞包括4个成熟卵母细胞。
[0167] 在一些实施方案中，一个或多个卵子直接从受试者分离。
[0168] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2天至约6天从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天至约5天从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子。
[0169] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞(例如，其含有一个或多个成熟卵母细胞)或卵子之前，向受试者施用促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂。在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子之前，将人绒毛膜促性腺激素(hCG)施用于受试者。例如，hCG可以单剂量施用于受试者。在一些实施方案中，hCG以多剂量施用于受试者。hCG可以静脉内施用于受试者，例如通过静脉内注射。
[0170] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子后，将孕酮施用于受试者。孕酮可以阴道内施用，并且可以以约300mg至约600mg的剂量施用(例如约300mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、
370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、
430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、
490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、
550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg或更多)。在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子后，向受试者施用每剂量300mg孕酮。在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子后，向受试者施用每剂量600mg孕酮。在一些实施方案中，孕酮每天施用于受试者，优选在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内开始(例如在约1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，13小时，14小时，15小时，16小时，17小时，
18小时，19小时，20小时，21小时，22小时，23小时或24小时内)，并且在将一个或多个胚胎转移到受试者后持续约6周或更多周(例如约6周至约10周，如约6周、约7周、约8周、约9周、约
10周或更多周)。
370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、
430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、
490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、
550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg或更多)。在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子后，向受试者施用每剂量300mg孕酮。在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子后，向受试者施用每剂量600mg孕酮。在一些实施方案中，孕酮每天施用于受试者，优选在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内开始(例如在约1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，13小时，14小时，15小时，16小时，17小时，
18小时，19小时，20小时，21小时，22小时，23小时或24小时内)，并且在将一个或多个胚胎转移到受试者后持续约6周或更多周(例如约6周至约10周，如约6周、约7周、约8周、约9周、约
10周或更多周)。
[0171] 在一些实施方案中，将一个或多个胚胎新鲜转移至受试者的子宫(即，在与从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子相同的月经周期期间转移至受试者的子宫)。例如，一个或多个胚胎可以在从受试者分离一个或多个卵母细胞或卵子以准备用于IVF或ICSI之后的约1天至约7天(例如约3天至约5天，如3天、4天或5天)转移至受试者的子宫。
[0172] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，将一个或多个胚胎冷冻和解冻。
[0173] 在一些实施方案中，紧接在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，一个或多个胚胎各自含有6至8个卵裂球。在将一个或多个胚胎转移到受试者之前，如通过视觉显微镜评估的，卵裂球的大小可以大致相等。在一些实施方案中，一个或多个胚胎包含具有桑椹胚形式的胚胎。在一些实施方案中，一个或多个胚胎包含具有囊胚形式的胚胎(例如哺乳动物胚泡)。
[0174] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示
[0175]
[0176] 在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物(即(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用核磁共振(NMR)技术和/或色谱方法评估，例如高效液相色谱(HPLC)程序，其是本领域已知的和本文描述的，例如美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用核磁共振(NMR)技术和/或色谱方法评估，例如高效液相色谱(HPLC)程序，其是本领域已知的和本文描述的，例如美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0177] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物的合成过程中可能形成的其他副产物基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物合成过程中可能形成的其它副产物，例如在美国专利9,670,155中描述的该化合物的合成过程中形成的副产物，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0178] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于其(3E)非对映异构体，(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0179] 在一些实施方案中，化合物处于结晶状态。在一些实施方案中，化合物在约7.05°2θ、约13.13°2θ和约23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。例如，化合物可以在约7.05°2θ、约12.25°2θ、约13.13°2θ、约16.54°2θ、约18.00°2θ、约21.84°2θ和约23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物显示出如下表1中列出的特征X射线粉末衍射峰。
[0180] 表1.化合物(II)晶型的特征X射线粉末衍射(XRPD)峰
[0181]
[0182]
[0183]
[0184] 在一些实施方案中，化合物口服施用于受试者。在一些实施方案中，将化合物静脉内施用于受试者。例如，化合物可以以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液的形式施用于受试者。在一些实施方案中，化合物以片剂的形式施用于受试者，例如可分散的片剂。可分散片剂可具有例如以下组分中的一种或多种或全部：
[0186] b.约0.1-20重量％的PVP30K；
[0187] c.约0.01-5重量％的泊洛沙姆188；
[0189] e.约1-90重量％的微晶纤维素112；
[0190] f.约1-90重量％的乳糖一水合物；
[0191] g.约0.01-0.5重量％的糖精钠；和
[0192] h.约0.1-10重量％的甘油二山嵛酸酯。
[0193] 例如，可分散片剂可具有以下组成：
[0194] a.约5重量％的硅酸钙；
[0195] b.约1重量％的PVP30K；
[0196] c.约2重量％的泊洛沙姆188；
[0197] d.约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
[0198] e.约1.5重量％的微晶纤维素112；
[0199] f.约47.8重量％的乳糖一水合物；
[0200] g.约0.2重量％的糖精钠；和
[0201] h.约4重量％的甘油二山嵛酸酯。
[0202] 在一些实施方案中，化合物以含有约25mg至约250mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg 130mg、135mg、140mg、145mg、
150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、
210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或更多化合物的单位剂型。
在一些实施方案中，化合物以含有约25mg至约75mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约50mg化合物的单位剂型。在一些实施方案中，化合物以含有约175mg至约225mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约200mg化合物的单位剂型。
150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、
210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或更多化合物的单位剂型。
在一些实施方案中，化合物以含有约25mg至约75mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约50mg化合物的单位剂型。在一些实施方案中，化合物以含有约175mg至约225mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约200mg化合物的单位剂型。
[0203] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约50mg至约950mg化合物。例如，受试者可以每剂量施用约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、
170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、
230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、
290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、
350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、400mg、405mg、410mg、
415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、
475mg、480mg、485mg、490mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、
540mg、545mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、
605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、655mg、660mg、665mg、
670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、
730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、
790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、
850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg或更多的化合物。
170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、
230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、
290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、
350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、400mg、405mg、410mg、
415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、
475mg、480mg、485mg、490mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、
540mg、545mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、
605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、655mg、660mg、665mg、
670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、
730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、
790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、
850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg或更多的化合物。
[0204] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约50mg至约150mg化合物，例如每剂量约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约100mg化合物。
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约100mg化合物。
[0205] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约250mg至约350mg化合物，例如每剂量约250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、
310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg或350mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约300mg化合物。
310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg或350mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约300mg化合物。
[0206] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约850mg至约950mg化合物，例如每剂量约850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg或950mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约900mg化合物。
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg或950mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约900mg化合物。
[0207] 施用催产素拮抗剂导致子宫收缩性降低。在一些实施方案中，受试者表现出施用催产素拮抗剂后子宫收缩的频率降低，例如降低约1％至约20％(例如，相对于在施用催产素拮抗剂之前记录的受试者子宫收缩频率的测量值，降低约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或更多)。
[0208] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，受试者表现出小于约320nM的血清孕酮(P4)浓度。例如，在转移一个或更多胚胎到受试者之前，受试者可表现出约200nM至约300nM的血清P4浓度(例如，血清P4浓度为约200nM、205nM、210nM、215nM、220nM、225nM、230nM、235nM、240nM、245nM、250nM、255nM、260nM、265nM、270nM、275nM、
280nM、285nM、290nM、295nM或300nM)。在一些实施方案中，已确定受试者表现出血清P4浓度小于约320nM，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前24小时内(例如，在将一个或多个胚胎转移到受试者之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、
10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19的小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内)。
280nM、285nM、290nM、295nM或300nM)。在一些实施方案中，已确定受试者表现出血清P4浓度小于约320nM，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前24小时内(例如，在将一个或多个胚胎转移到受试者之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、
10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19的小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内)。
[0209] 在一些实施方案中，已确定受试者表现出血清P4浓度为约200nM至约300nM，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前24小时内(例如，在将一个或多个胚胎转移到受试者之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19的小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时内)。
[0210] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，受试者表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度。在一些实施方案中，已经确定受试者表现出血清P4浓度小于
2.0ng/ml，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天。
2.0ng/ml，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天。
[0211] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0212] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0213] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0214] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0215] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0216] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约6天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0217] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约7天表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0218] 在一些实施方案中，已经确定受试者在向受试者施用hCG约1小时内表现出小于2.0ng/ml的血清P4浓度，例如在向受试者施用hCG之前约1小时或更短时间。
[0219] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，受试者表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度。在一些实施方案中，已经确定受试者表现出血清P4浓度小于
1.5ng/ml，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天。
1.5ng/ml，例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天。
[0220] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0221] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0222] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0223] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0224] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0225] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约6天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0226] 在一些实施方案中，已经确定受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约7天表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在从经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者中分离一个或多个卵母细胞或卵子的约24小时内或其紧接之前。
[0227] 在一些实施方案中，已经确定受试者在向受试者施用hCG约1小时内表现出小于1.5ng/ml的血清P4浓度，例如在向受试者施用hCG之前约1小时或更短时间。
[0228] 在一些实施方案中，在从受试者分离样品(例如血清样品)后立即评估血清P4浓度。在一些实施方案中，从受试者取出样品(例如，血清样品)并在孕酮分析之前储存或保存。在一些实施方案中，(i)从受试者中取出样品，和(ii)紧接在从受试者(例如经历IVF-ET或ICSI-ET的受试者)中分离一个或多个卵母细胞或卵子之前测定样品中的孕酮浓度。例如，在一些实施方案中，从受试者中取出样品，并在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天评估血清P4浓度。在一些实施方案中，从受试者中取出样品，并在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天评估血清P4浓度。在一些实施方案中，从受试者中取出样品，并在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天评估血清P4浓度。在一些实施方案中，从受试者中取出样品，并在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天评估血清P4浓度。在一些实施方案中，从受试者中取出样品，并且在向受试者施用hCG约1小时内评估血清P4浓度，例如，在准备卵母细胞或卵子取出时，例如在向受试者施用hCG的约60分钟、55分钟内、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或更短时间内，例如在向受试者施用hCG之前约60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、
25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或更短时间。
25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或更短时间。
[0229] 在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后，受试者表现出子宫内膜和/或子宫肌层前列腺素E2(PGE2)表达的增加，例如，如通过本文所述或本领域已知的质谱和/或光谱技术评估的。在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后，受试者表现出子宫内膜和/或子宫肌层前列腺素F2α(PGF2α)表达的增加，例如，如通过本文所述或本领域已知的质谱和/或光谱技术评估的。在一些实施方案中，受试者在施用催产素拮抗剂后表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGF2α信号传导的降低，例如，通过检测磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2)浓度的增加和/或参与PGF2α信号转导的一种或多种第二信使的浓度的降低评估的，所述第二信使例如二酰基甘油(DAG)、肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)和/或释放自Ca2+贮库如肌浆网的细胞内钙(Ca2+)。例如，受试者可表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGF2α表达的短暂增加，然后是这些组织中PGF2α信号传导的降低，例如，通过子宫内膜和/或子宫肌层[DAG]、IP3]和/或[Ca2+]的降低证明的。
[0230] 在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少约14天，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者后约14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、
11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少约6周，例如约6周、7周、8周、
9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后维持妊娠至少约10周，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后约10周、11周、12周、13周、14周、15周、
16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。
11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少约6周，例如约6周、7周、8周、
9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后维持妊娠至少约10周，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后约10周、11周、12周、13周、14周、15周、
16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。
[0231] 在一些实施方案中，通过血液妊娠试验评估妊娠，例如通过检测从受试者分离的血液样品中hCG的存在和/或量。在一些实施方案中，通过检测宫内胚胎心跳来评估妊娠，例如，在将一个或多个胚胎转移到受试者和/或从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子之后约6周或更长时间(例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子后约6周，例如约6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间)。
[0232] 在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后受试者维持妊娠并表现出活产。例如，在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后受试者维持妊娠，并且表现出至少约24周的孕龄的活产，例如约24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间的孕龄。
[0234]
[0235] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0236] n是1至3的整数；
[0237] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0238] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0239] R3选自芳基和杂芳基；
[0240] X选自氧和NR4；和
[0241] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
[0242] 其中所述包装插页指导所述试剂盒的使用者执行本发明的任何前述方面和实施方案的方法。在一些实施方案中，催产素拮抗剂是由式(II)表示的化合物
[0243]
[0244] 在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物(即(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0245] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物的合成过程中可能形成的其他副产物基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物合成过程中可能形成的其它副产物，例如在美国专利9,670,155中描述的该化合物的合成过程中形成的副产物，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0246] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于其(3E)非对映异构体，(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0247] 在一些实施方案中，将化合物配制用于口服给予受试者，并且可以是例如片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液的形式。在一些实施方案中，将化合物配制成片剂，例如可分散的片剂。化合物可以配制成含有约25mg至约250mg化合物的单位剂型，例如含有约25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg 140mg、145mg、150mg、155mg、
160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、
220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或更多化合物的单位剂型。在一些实施方案中，将化合物配制成含有约25mg至约75mg化合物的单位剂型，例如含有约50mg化合物的单位剂型。在一些实施方案中，将化合物配制成含有约175mg至约225mg化合物的单位剂型，例如含有约200mg化合物的单位剂型。
160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、
220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或更多化合物的单位剂型。在一些实施方案中，将化合物配制成含有约25mg至约75mg化合物的单位剂型，例如含有约50mg化合物的单位剂型。在一些实施方案中，将化合物配制成含有约175mg至约225mg化合物的单位剂型，例如含有约200mg化合物的单位剂型。
[0248] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是依帕西班(epelsiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0249] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是瑞托西班(retosiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0250] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是巴鲁西班(barusiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或9,579,305、或WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0251] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是阿托西班(atosiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利4,504,469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0252] 在另一个方面，本发明特征在于一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其中，从所述受试者分离的样品中P4的浓度已经确定，所述方法通过：
[0253] a.比较P4的浓度与P4参考水平；和
[0254] b.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；
[0255] 其中一个或多个胚胎被转移到受试者的子宫中。
[0256] 在另一方面，本发明特征在于一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其是通过：
[0257] a.确定从受试者分离的样品中的P4浓度；
[0258] b.比较P4的浓度与P4参考水平；和
[0259] c.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；
[0260] 其中一个或多个胚胎被转移到受试者的子宫中。
[0261] 在另一个方面，本发明特征在于催产素拮抗剂在治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法中的用途，其中已经确定从受试者分离的样品中P4的浓度，其中所述方法包括：
[0262] a.比较P4的浓度与P4参考水平；和
[0263] b.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；
[0264] 其中一个或多个胚胎被转移到受试者的子宫中。
[0265] 在另一个方面，本发明特征在于催产素拮抗剂在治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法中的用途，其中所述方法包括：
[0266] a.确定从受试者分离的样品中的P4浓度；
[0267] b.比较P4的浓度与P4参考水平；和
[0268] c.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；
[0269] 其中一个或多个胚胎被转移到受试者的子宫中。
[0270] 在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为在从受试者分离的样品中具有小于P4参考水平的P4浓度。因此，在一些实施方案中，该方法包括将从受试者分离的样品中的P4浓度与P4参考水平进行比较，确定从受试者分离的样品中的P4浓度小于P4参考水平，并且施用治疗有效量的催产素拮抗剂至受试者。
[0271] 在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：通知受试者已经鉴定受试者为在从受试者分离的样品中具有小于P4参考水平的P4浓度。
[0272] 在另一个方面，本发明特征在于一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其中，从所述受试者分离的样品中P4的浓度已经确定，所述方法通过：
[0273] a.比较P4的浓度与P4参考水平；
[0274] b.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；和
[0275] c.将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫。
[0276] 在另一方面，本发明特征在于一种治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法，其是通过：
[0277] a.确定从受试者分离的样品中的P4浓度；
[0278] b.比较P4的浓度与P4参考水平；
[0279] c.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；和
[0280] d.将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫。
[0281] 在另一个方面，本发明特征在于催产素拮抗剂在治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法中的用途，其中已经确定从受试者分离的样品中P4的浓度，其中所述方法包括：
[0282] a.比较P4的浓度与P4参考水平；
[0283] b.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；和
[0284] c.将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫。
[0285] 在另一个方面，本发明特征在于催产素拮抗剂在治疗经历胚胎移植疗法的受试者的方法中的用途，其中所述方法包括：
[0286] a.确定从受试者分离的样品中的P4浓度；
[0287] b.比较P4的浓度与P4参考水平；
[0288] c.如果从受试者分离的样品中P4的浓度低于P4参考水平，向所述受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂；和
[0289] d.将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫。
[0290] 在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为在从受试者分离的样品中具有小于P4参考水平的P4浓度。因此，在一些实施方案中，该方法包括将从受试者分离的样品中的P4浓度与P4参考水平进行比较，确定从受试者分离的样品中的P4浓度小于P4参考水平，施用治疗有效量的催产素拮抗剂给受试者，并将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫。
[0291] 在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：通知受试者已经鉴定受试者为在从受试者分离的样品中具有小于P4参考水平的P4浓度。
[0292] 另一方面，本发明的特征在于一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法，其中已经确定了从受试者分离的样品中的P4浓度，该方法包括将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
[0293] 另一方面，本发明的特征在于一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法，该方法包括确定从受试者分离的样品中的P4浓度，和将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
[0294] 另一方面，本发明的特征在于一种收集数据以确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法，其中已经确定了从受试者分离的样品中的P4浓度，该方法包括将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
[0295] 另一方面，本发明的特征在于一种收集数据以确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法，该方法包括确定从受试者分离的样品中的P4浓度，和将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
[0296] 另一方面，本发明的特征在于一种探针，其在试剂盒的制造中特异性检测P4，所述试剂盒用于确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法中，其中已经确定了从受试者分离的样品中的P4浓度，该方法包括将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
[0297] 另一方面，本发明的特征在于一种探针，其在试剂盒的制造中特异性检测P4，所述试剂盒用于确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法中，所述方法包括确定从受试者分离的样品中的P4浓度，和将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。
[0298] 另一方面，本发明的特征在于一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的方法，其中已经确定了从受试者分离的样品中的P4浓度，该方法包括将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。
[0299] 另一方面，本发明的特征在于一种确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的方法，所述方法包括确定从受试者分离的样品中的P4浓度，和将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。
[0300] 另一方面，本发明的特征在于一种收集数据以确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的方法，其中已经确定了从受试者分离的样品中的P4浓度，该方法包括将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。
[0301] 另一方面，本发明的特征在于一种收集数据以确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的方法，所述方法包括确定从受试者分离的样品中的P4浓度，和将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。
[0302] 另一方面，本发明的特征在于一种探针，其在试剂盒的制造中特异性检测孕酮，所述试剂盒用于确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的方法中，其中已经确定了从受试者分离的样品中的P4浓度，该方法包括将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。
[0303] 另一方面，本发明的特征在于一种探针，其在试剂盒的制造中特异性检测孕酮，所述试剂盒用于确定经历胚胎移植疗法的受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的方法中，所述包括确定从受试者分离的样品中的P4浓度，和将P4浓度与P4参考水平比较，其中相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度的降低确定在一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。
[0304] 在本发明的前述十二个方面的一些实施方案中，所述受试者被鉴定为在从受试者分离的样品中具有小于P4参考水平的P4浓度。
[0305] 在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：通知受试者已经鉴定受试者为在从受试者分离的样品中具有小于P4参考水平的P4浓度。因此，在一些实施方案中，该方法包括通知受试者已经鉴定出受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗的步骤。在一些实施方案中，该方法包括通知受试者已经鉴定出受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的步骤。
[0306] 在一些实施方案中，该方法包括如果检测到相对于P4参考水平从受试者分离的样品中P4浓度降低，则向受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂。因此，在一些实施方案中，该方法包括将P4的浓度与P4参考水平进行比较，确定从受试者分离的样品中的P4浓度小于P4参考水平，鉴定受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗和/或鉴定受试者可能响应于催产素拮抗剂治疗表现出增强的子宫内膜容受性，并向受试者施用治疗有效量的催产素拮抗剂。
[0307] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂的施用降低了受试者中胚胎植入失败的可能性。
[0308] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者的子宫之前，将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0309] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约24小时施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约12小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约12小时至约24小时将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0310] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约10小时施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约9小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约8小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约7小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约6小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约5小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时至约4小时将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0311] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2小时至约6小时施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3小时至约5小时将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时或更长将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0312] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4小时施用于受试者。
[0313] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎转移之前以单剂量施用于受试者。
[0314] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前(即，在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前)以多剂量施用于受试者(例如以多个定期剂量)，例如在胚胎移植之前每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每168小时或更长时间1至20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时1至20剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时超过20剂量施用于受试者。
[0315] 例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以1至10剂量施用于受试者，例如，每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每168小时、或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时1至10剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0316] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植前以1至5剂量给予受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以10至20剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每
132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0317] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0318] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时至多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时1剂量给予受试者，例如每24小时1剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之前以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的化合物(II)。
[0319] 可以在胚胎移植之前施用多剂量，例如，从约1小时至约14天或更长时间开始施用。在一些实施方案中，在胚胎移植之前，从约1小时至约7天或更长时间开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约1天至约14天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约3天至约11天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约1天至约7天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约2天至约5天开始施用多剂量。在一些实施方案中，可以在胚胎移植前约3天至约4天开始施用多剂量。例如，可以在胚胎移植到受试者之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、
9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、
108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、
14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间开始施用多剂量。
9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、
108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、
14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间开始施用多剂量。
[0320] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约2天开始施用多剂量。
[0321] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约3天开始施用多剂量。
[0322] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约4天开始施用多剂量。
[0323] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约5天开始施用多剂量。
[0324] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约6天开始施用多剂量。
[0325] 在一些实施方案中，在胚胎移植前约7天开始施用多剂量。
[0326] 在一些实施方案中，多剂量在胚胎移植至受试者的当天终止。在一些实施方案中，多剂量终止于与一个或多个胚胎移植至受试者同时(例如在60分钟内)施用的催产素拮抗剂的最终剂量。
[0327] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，多次剂量在胚胎移植后继续。例如，催产素拮抗剂可以与胚胎移植同时以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以一个或多个额外剂量施用于受试者(例如，以多个定期剂量)，例如在将一个或多个胚胎移植到受试者之后约1小时至约1周或更长时间内(例如在约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时内、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、或者更长时间之内)施用一个或多个额外剂量。
[0328] 例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约24小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约12小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约12小时至约24小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约10小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约9小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约8小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约7小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约4小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约2小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约3小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。
[0329] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移到受试者后约1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长时间开始以一个或多个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0330] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以多个额外剂量施用于受试者，例如以1至20额外剂量，例如在胚胎移植之后每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至20剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量额外施用于受试者。
[0331] 例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至10额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至10剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0332] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至5额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至20额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0333] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量额外施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0334] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以每24小时至多7个额外剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量额外给予受试者，例如每24小时1额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每
24小时2剂量额外给予受试者，例如每24小时2额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量额外给予受试者，例如每24小时3额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量额外给予受试者，例如每24小时4额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量额外给予受试者，例如每24小时5额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量额外给予受试者，例如每
24小时6额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的化合物(II)。
24小时2剂量额外给予受试者，例如每24小时2额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量额外给予受试者，例如每24小时3额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量额外给予受试者，例如每24小时4额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量额外给予受试者，例如每24小时5额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量额外给予受试者，例如每
24小时6额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的化合物(II)。
[0335] 当在胚胎移植后向受试者施用一个或多个额外剂量的催产素拮抗剂时，催产素拮抗剂的施用可以在胚胎移植后例如约1小时至约14天或更长时间内终止。例如，催产素拮抗剂的施用可在胚胎移植后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内终止。
[0336] 因此，在一些实施方案中，在胚胎移植后将催产素拮抗剂以额外的每日剂量施用于受试者，在胚胎移植后持续约1天至约14天。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约3天至约11天将额外的每日剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约7天将额外的每日剂量施用于受试者。
[0337] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者。
[0338] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂以单剂量与胚胎移植同时施用于受试者。
[0339] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始以多剂量施用于受试者(例如以多个定期剂量)并且在胚胎移植后继续，例如1至20剂量，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间在胚胎移植期间开始并在胚胎移植后继续。例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以1至10剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以1至5剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至20剂量施用于受试者，例如每
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以每24小时至多7个剂量(例如
1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的化合物(II)。
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至20剂量施用于受试者，例如每
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植期间开始并在胚胎移植之后继续以每24小时至多7个剂量(例如
1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的化合物(II)。
[0340] 例如，在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约24小时内将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约12小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约12小时至约24小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约10小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约9小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约8小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约7小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约4小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约2小时至约6小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约3小时至约5小时内，将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。
[0341] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂首先在将一个或多个胚胎转移至受试者的子宫的同时施用于受试者，随后在将一个或多个胚胎转移至受试者后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长时间开始将催产素拮抗剂以一个或多个额外剂量施用于受试者。
[0342] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以多个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，例如1至20个额外剂量，例如在胚胎移植后每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至20剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量额外施用于受试者。
[0343] 例如，在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以1至10个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至10剂量额外施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0344] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎转移至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以1至5个额外剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至20额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15额外剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每
108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0345] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎移植至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后将催产素拮抗剂以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多剂量额外施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0346] 在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎移植至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以每24小时至多7个额外剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x 100mg剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量额外给予受试者，例如每24小时1额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量额外给予受试者，例如每24小时2额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量额外给予受试者，例如每24小时3额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量额外给予受试者，例如每24小时4额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量额外给予受试者，例如每24小时5额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量额外给予受试者，例如每24小时
6额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的化合物(II)。
6额外剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量额外给予受试者，例如每24小时7额外剂量的化合物(II)。
[0347] 当在胚胎移植后向受试者施用一个或多个额外剂量的催产素拮抗剂时，催产素拮抗剂的施用可以在胚胎移植后例如约1小时至约14天或更长时间内终止。例如，催产素拮抗剂的施用可在胚胎移植后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内终止。
[0348] 因此，在一些实施方案中，首先将催产素拮抗剂与一个或多个胚胎移植至受试者的子宫同时施用于受试者，随后在胚胎移植后以额外的日剂量将催产素拮抗剂施用于受试者，持续胚胎移植后约1天至约14天。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约3天至约11天将额外的每日剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约7天将额外的每日剂量施用于受试者。
[0349] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者的子宫之后，将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0350] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约24小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约12小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约12小时至约24小时内将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约10小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约9小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约8小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约7小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约6小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约5小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者后约1小时至约4小时内，将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约2小时至约6小时内将催产素拮抗剂施用于受试者。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约3小时至约5小时内将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0351] 例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长时间将催产素拮抗剂施用于受试者。
[0352] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂以单剂量在胚胎移植之后施用于受试者。
[0353] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以多剂量施用于受试者，例如以多次定期剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至20剂量施用于受试者，例如胚胎移植之后每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至20剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量、每24小时11剂量、每24小时12剂量、每24小时13剂量、每24小时14剂量、每24小时
15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量施用于受试者。
15剂量、每24小时16剂量、每24小时17剂量、每24小时18剂量、每24小时19剂量、每24小时20剂量。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时超过20剂量施用于受试者。
[0354] 例如，在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至10剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1至10剂量施用于受试者，例如每24小时1剂量、每24小时2剂量、每24小时3剂量、每24小时4剂量、每24小时5剂量、每24小时6剂量、每24小时7剂量、每24小时8剂量、每24小时9剂量、每24小时10剂量。
[0355] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1至5剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至20剂量施用于受试者，例如每
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每
120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以10至15剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每
120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0356] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20剂量或更多剂量施用于受试者，例如每12小时、每24小时、每
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。
[0357] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植后以每24小时至多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时至多7x100mg剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时1剂量给予受试者，例如每24小时
1剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的化合物
(II)。
1剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时2剂量给予受试者，例如每24小时2剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时3剂量给予受试者，例如每24小时3剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时4剂量给予受试者，例如每24小时4剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时5剂量给予受试者，例如每24小时5剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时6剂量给予受试者，例如每24小时6剂量的化合物(II)。在一些实施方案中，催产素拮抗剂在胚胎移植之后以每24小时7剂量给予受试者，例如每24小时7剂量的化合物
(II)。
[0358] 当在胚胎移植后以多剂量施用催产素拮抗剂时，催产素拮抗剂的施用可以例如在在胚胎移植后约1小时至约14天或更长时间内终止。例如，催产素拮抗剂的施用可在胚胎移植后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内终止。
[0359] 因此，在一些实施方案中，在胚胎移植后将催产素拮抗剂以日剂量施用于受试者，在胚胎移植后持续约1天至约14天。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约3天至约11天将日剂量施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植后持续约7天将日剂量施用于受试者。
[0360] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，向受试者施用催产素拮抗剂降低了受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后发生流产的可能性。
[0361] 在一些实施方案中，样品是血液样品。
[0362] 在一些实施方案中，胚胎移植疗法包括将1至2个胚胎转移至受试者。在一些实施方案中，胚胎移植疗法包括将1个胚胎转移至受试者。在一些实施方案中，胚胎移植疗法包括将2个胚胎转移至受试者。
[0363] 在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，并且一个或多个胚胎是哺乳动物胚胎。在一些实施方案中，哺乳动物是人，并且一个或多个胚胎是人胚胎。
[0364] 在一些实施方案中，一个或多个胚胎通过IVF离体产生，例如通过源自受试者的一个或多个卵子的IVF。
[0365] 在一些实施方案中，一个或多个胚胎通过ICSI离体产生，例如通过ICSI至源自受试者的一个或多个卵子。
[0366] 在一些实施方案中，一个或多个卵子来源于从受试者分离的一个或多个卵母细胞。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天从受试者分离一个或多个卵母细胞。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2天从受试者分离一个或多个卵母细胞。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天从受试者分离一个或多个卵母细胞。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天从受试者分离一个或多个卵母细胞。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天从受试者分离一个或多个卵母细胞。
[0367] 在一些实施方案中，一个或多个卵母细胞包含1至4个成熟卵母细胞(即1至4个卵子)。
[0368] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞(例如，其含有一个或多个成熟卵母细胞)之前，向受试者施用GnRH拮抗剂。
[0369] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞(例如，含有一个或多个成熟卵母细胞)之前，例如通过单次静脉内注射，将hCG施用于受试者，以诱导最终的卵泡成熟。
[0370] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞后，将孕酮施用于受试者。孕酮可以阴道内给药。在一些实施方案中，向受试者施用每剂量约300mg至约600mg的孕酮。在一些实施方案中，每天向受试者施用孕酮，例如在从受试者分离一个或多个卵母细胞的约24小时内开始，并在将一个或多个胚胎转移至受试者后持续约6周或更长时间。
[0371] 在一些实施方案中，一个或多个卵子直接从受试者分离。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天从受试者分离一个或多个卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2天从受试者中分离一个或多个卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天从受试者中分离一个或多个卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天从受试者中分离一个或多个卵子。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天从受试者中分离一个或多个卵子。
[0372] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵子之前，例如在单次静脉内注射中，向受试者施用GnRH拮抗剂。
[0373] 在一些实施方案中，在从受试者中分离一个或多个卵子之前，例如通过单次静脉内注射，将hCG施用于受试者，以诱导最终的卵泡成熟。
[0374] 在一些实施方案中，在从受试者中分离出一个或多个卵子后，将孕酮施用于受试者。孕酮可以阴道内给药。在一些实施方案中，向受试者施用每剂量约300mg至约600mg的孕酮。在一些实施方案中，每天向受试者施用孕酮，例如在从受试者分离一个或多个卵子的约24小时内开始，并在将一个或多个胚胎转移至受试者后持续约6周或更长时间。
[0375] 在一些实施方案中，在与从受试者分离一个或多个卵母细胞相同的月经周期期间将一个或多个胚胎转移至受试者。
[0376] 在一些实施方案中，在与从受试者分离一个或多个卵子相同的月经周期期间将一个或多个胚胎转移至受试者。
[0377] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，将一个或多个胚胎冷冻和解冻。
[0378] 在一些实施方案中，紧接在将一个或多个胚胎转移至受试者之前，一个或多个胚胎各自含有6至8个卵裂球。在将一个或多个胚胎转移到受试者之前，如通过视觉显微镜评估的，卵裂球的大小可以大致相等。在一些实施方案中，一个或多个胚胎包含具有桑椹胚形式的胚胎。在一些实施方案中，一个或多个胚胎包含具有囊胚形式的胚胎(例如哺乳动物胚泡)。
[0379] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是由式(I)表示的化合物
[0380]
[0381] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0382] n是1至3的整数；
[0383] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0384] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0385] R3选自芳基和杂芳基；
[0386] X选自氧和NR4；和
[0387] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。
[0388] 在一些实施方案中，化合物是(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示
[0389]
[0390] 在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物(即(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0391] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物的合成过程中可能形成的其他副产物基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物合成过程中可能形成的其它副产物，例如在美国专利9,670,155中描述的该化合物的合成过程中形成的副产物，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0392] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于其(3E)非对映异构体，(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0393] 在一些实施方案中，化合物处于结晶状态。在一些实施方案中，化合物在约7.05°2θ、约13.13°2θ和约23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。例如，化合物可以在约7.05°2θ、约12.25°2θ、约13.13°2θ、约16.54°2θ、约18.00°2θ、约21.84°2θ和约23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物显示出如上表1中列出的特征X射线粉末衍射峰。
[0394] 在一些实施方案中，化合物口服施用于受试者。在一些实施方案中，将化合物静脉内施用于受试者。例如，化合物可以以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液的形式施用于受试者。在一些实施方案中，化合物以片剂的形式施用于受试者，例如可分散的片剂。可分散片剂可具有例如以下组分中的一种或多种或全部：
[0395] a.约1-20重量％的硅酸钙；
[0396] b.约0.1-20重量％的PVP30K；
[0397] c.约0.01-5重量％的泊洛沙姆188；
[0398] d.约0.5-20重量％的交联羧甲基纤维素钠；
[0399] e.约1-90重量％的微晶纤维素112；
[0400] f.约1-90重量％的乳糖一水合物；
[0401] g.约0.01-0.5重量％的糖精钠；和
[0402] h.约0.1-10重量％的甘油二山嵛酸酯。
[0403] 例如，可分散片剂可具有以下组成：
[0404] a.约5重量％的硅酸钙；
[0405] b.约1重量％的PVP30K；
[0406] c.约2重量％的泊洛沙姆188；
[0407] d.约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
[0408] e.约1.5重量％的微晶纤维素112；
[0409] f.约47.8重量％的乳糖一水合物；
[0410] g.约0.2重量％的糖精钠；和
[0411] h.约4重量％的甘油二山嵛酸酯。
[0412] 在一些实施方案中，化合物以含有约25mg至约250mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg 130mg、135mg、140mg、145mg、
150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、
210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或更多化合物的单位剂型。
在一些实施方案中，化合物以含有约25mg至约75mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约50mg化合物的单位剂型。在一些实施方案中，化合物以含有约175mg至约225mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约200mg化合物的单位剂型。
150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、
210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg或更多化合物的单位剂型。
在一些实施方案中，化合物以含有约25mg至约75mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约50mg化合物的单位剂型。在一些实施方案中，化合物以含有约175mg至约225mg化合物的单位剂型给予受试者，例如含有约200mg化合物的单位剂型。
[0413] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约50mg至约950mg化合物。例如，受试者可以每剂量施用约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、
170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、
230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、
290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、
350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、400mg、405mg、410mg、
415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、
475mg、480mg、485mg、490mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、
540mg、545mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、
605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、655mg、660mg、665mg、
670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、
730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、
790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、
850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg或更多的化合物。
170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、
230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、
290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、
350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、400mg、405mg、410mg、
415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、
475mg、480mg、485mg、490mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、
540mg、545mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、
605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、655mg、660mg、665mg、
670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、
730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、
790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、
850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg或更多的化合物。
[0414] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约50mg至约150mg化合物，例如每剂量约50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约100mg化合物。
120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约100mg化合物。
[0415] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约250mg至约350mg化合物，例如每剂量约250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、
310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg或350mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约300mg化合物。
310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg或350mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约300mg化合物。
[0416] 在一些实施方案中，受试者每剂量施用约850mg至约950mg化合物，例如每剂量约850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg或950mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约900mg化合物。
910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg或950mg化合物。在一些实施方案中，每剂量给予受试者约900mg化合物。
[0417] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是依帕西班(epelsiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0418] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是瑞托西班(retosiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0419] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是巴鲁西班(barusiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或9,579,305、或WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0420] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是阿托西班(atosiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利4,504,469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0421] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂口服给药。
[0422] 在一些实施方案中，肠胃外施用催产素拮抗剂。
[0423] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是静脉内施用的。
[0424] 在一些实施方案中，P4参考水平为约1.0ng/ml至约2.0ng/ml。例如，P4参考水平可以是1.0ng/ml、1.1ng/ml、1.2ng/ml、1.3ng/ml、1.4ng/ml、1.5ng/ml、1.6ng/ml、1.7ng/ml、1.8mg/ml、1.9ng/ml、或2.0ng/ml等。在一些实施方案中，P4参考水平为1.5ng/ml。
[0425] 在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天从受试者分离样品。例如，在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约2天从受试者中分离样品。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约3天从受试者中分离样品。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约4天从受试者中分离样品。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约5天从受试者中分离样品。
[0426] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵母细胞(例如，含有一个或多个成熟卵母细胞)之前至多24小时(例如，之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时)，从受试者中分离样品。在一些实施方案中，紧接在从受试者分离一个或多个卵母细胞之前从受试者中分离样品。
[0427] 在一些实施方案中，在从受试者分离一个或多个卵子之前至多24小时(例如，之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或
24小时)，从受试者中分离样品。在一些实施方案中，紧接在从受试者分离一个或多个卵子之前从受试者中分离样品。
24小时)，从受试者中分离样品。在一些实施方案中，紧接在从受试者分离一个或多个卵子之前从受试者中分离样品。
[0428] 在一些实施方案中，在向受试者施用hCG约1小时内从受试者中分离样品。
[0429] 在一些实施方案中，P4参考水平为约200nM至约400nM。在一些实施方案中，P4参考水平是320nM。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎移植至受试者之前至多24小时从受试者中分离样品，例如在胚胎移植前1小时至24小时，胚胎移植前1小时至12小时，胚胎移植前1小时至8小时，胚胎移植前1小时至4小时，或紧接胚胎移植前至胚胎移植前1小时。在一些实施方案中，紧接在将一个或多个胚胎转移至受试者之前从受试者中分离样品(即，在将一个或多个胚胎预定转移至受试者之前至多60分钟)。
[0430] 在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后，受试者表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGE2表达的增加，例如，如通过本文所述或本领域已知的质谱和/或光谱技术评估的。在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后，受试者表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGF2α表达的增加，例如，如通过本文所述或本领域已知的质谱和/或光谱技术评估的。在一些实施方案中，受试者在施用催产素拮抗剂后表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGF2α信号传导的降低，例如，通过检测PIP2浓度的增加和/或参与PGF2α信号转导的一种或2+
多种第二信使的浓度的降低评估的，所述第二信使例如DAG、IP3和/或释放自Ca 贮库如肌浆网的细胞内Ca2+。例如，受试者可表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGF2α表达的短暂增加，然后是这些组织中PGF2α信号传导的降低，例如，通过子宫内膜和/或子宫肌层[DAG]、IP3]和/或[Ca2+]的降低证明的。
多种第二信使的浓度的降低评估的，所述第二信使例如DAG、IP3和/或释放自Ca 贮库如肌浆网的细胞内Ca2+。例如，受试者可表现出子宫内膜和/或子宫肌层PGF2α表达的短暂增加，然后是这些组织中PGF2α信号传导的降低，例如，通过子宫内膜和/或子宫肌层[DAG]、IP3]和/或[Ca2+]的降低证明的。
[0431] 在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少约14天，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者后约14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、
11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少约6周，例如约6周、7周、8周、
9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后维持妊娠至少约10周，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后约10周、11周、12周、13周、14周、15周、
16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。
11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少约6周，例如约6周、7周、8周、
9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。在一些实施方案中，受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后维持妊娠至少约10周，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或在从受试者取回一个或多个卵母细胞或卵子后约10周、11周、12周、13周、14周、15周、
16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。
[0432] 在一些实施方案中，通过血液妊娠试验评估妊娠，例如通过检测从受试者分离的血液样品中hCG的存在和/或量。在一些实施方案中，通过检测宫内胚胎心跳来评估妊娠，例如，在将一个或多个胚胎转移到受试者和/或从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子之后约6周或更长时间(例如，在将一个或多个胚胎转移至受试者后和/或从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子后约6周，例如约6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间)。
[0433] 在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后受试者维持妊娠并表现出活产。例如，在一些实施方案中，在向受试者施用催产素拮抗剂后受试者维持妊娠，并且表现出至少约24周的孕龄的活产，例如约24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间的孕龄。
[0434] 在另一个方面，本发明提供了一种包括包装插页和催产素拮抗剂的试剂盒，其中所述包装插页指导所述试剂盒的使用者执行本发明的任何前述方面的方法。在该方面的一些实施方案中，所述催产素拮抗剂是式(I)表示的化合物
[0435]
[0436] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0437] n是1至3的整数；
[0438] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0439] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0440] R3选自芳基和杂芳基；
[0441] X选自氧和NR4；和
[0442] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环；
[0443] 在一些实施方案中，该化合物由式(II)表示
[0444]
[0445] 在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物(即(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0446] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物的合成过程中可能形成的其他副产物基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物合成过程中可能形成的其它副产物，例如在美国专利9,670,155中描述的该化合物的合成过程中形成的副产物，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0447] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于其(3E)非对映异构体，(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0448] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是依帕西班(epelsiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0449] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是瑞托西班(retosiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0450] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是巴鲁西班(barusiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或9,579,305、或WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0451] 在一些实施方案中，催产素拮抗剂是阿托西班(atosiban)，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，例如美国专利4,504,469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0452] 在本发明任何上述方面的一些实施方案中，受试者是人类女性受试者，例如年龄为至多44岁的人类女性受试者，例如18至44岁的人类女性受试者，如18岁、19岁、20岁、21岁、22岁、23岁、24岁、25岁、26岁、27岁、28岁、29岁、30岁、31岁、32岁年、33岁、34岁、35岁、36岁、37岁、38岁、39岁、40岁、41岁、42岁、43岁、或44岁的人类女性受试者。在本发明任何上述方面的一些实施方案中，受试者是年龄为至多42岁的人类女性受试者，例如18至42岁的人类女性受试者，如18岁、19岁、20岁、21岁、22岁、23岁、24岁、25岁、26岁、27岁、28岁、29岁、30岁、31岁、32岁年、33岁、34岁、35岁、36岁、37岁、38岁、39岁、40岁、41岁、或42岁的人类女性受试者。在本发明任何上述方面的一些实施方案中，受试者是年龄为至多36岁的人类女性受试者，例如18至36岁的人类女性受试者，如18岁、19岁、20岁、21岁、22岁、23岁、24岁、25岁、26岁、27岁、28岁、29岁、30岁、31岁、32岁年、33岁、34岁、35岁、或36岁的女性受试者。
[0453] 定义
[0454] 如本文所用，术语“约”是指高于或低于所述值的10％以内的值。例如，短语“约50mg”是指45mg至55mg之间并包括45mg和55mg的值。
[0455] 如本文中所使用的，术语“亲和力”是指两个分子之间结合相互作用的强度，例如如配体和受体之间。术语“Ki”，如本文使用的，意在指拮抗剂对于所关注特定分子的抑制常数，并且可以表示为摩尔浓度(M)。拮抗剂-靶相互作用的Ki值可以例如使用本领域建立的方法确定。可用于确定拮抗剂对分子靶标的Ki的方法是包括竞争性结合实验，如竞争性放射性配体结合试验，例如，如在美国专利9,670,155中所描述的，其公开内容通过引用整体并入本文。术语“Kd”，如本文使用，意在指解离常数，它可以获得自例如两个分子的解离速率常数(kd)与两个分子的缔合速率常数(ka)之比，并且表示为摩尔浓度(M)。受体-配体相互作用的Kd值可以例如使用本领域建立的方法确定。可用于确定受体-配体相互作用的Kd值的方法包括表面等离子共振，例如，通过使用生物传感器系统，例如 系统。
[0456] 如本文所用，术语“辅助生殖技术”或“ART”是指生育力治疗，其中将一各或多个雌配子(卵子)和雄配子(精子细胞)离体操作以促进卵子受精和形成受精卵或胚胎。然后使用本文所述的组合物和方法将受精卵或胚胎转移到雌性受试者的子宫中。示例性辅助生殖技术程序包括本文所述和本领域已知的体外受精(IVF)和胞浆内精子注射(ICSI)技术。
[0457] 如本文所用，在进行胚胎移植疗法的受试者的背景下，术语“益处”是指受试者的状况的任何临床改善或经历成功的胚胎植入和发育的能力。本文中的示例性益处，例如在将一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后用催产素拮抗剂治疗的受试者的背景下，包括但不限于受试者的子宫内膜容受性的增加，以及在将一个或多个胚胎转移到受试者后预防受试者的流产。例如，通过观察受试者中升高的子宫内膜容受性，可以确定受试者例如受益于如本文所述的催产素拮抗剂治疗，例如，通过检测如本文所述的前列腺素F2α(PGF2α)信号转导的降低和/或通过评估在将一个或多个胚胎移植到受试者之后和/或从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子之后受试者维持妊娠至少14天、6周、10周或更长时间的能力，和/或通过检测受试者在将一个或多个胚胎转移至受试者后至少24周产生活后代的能力进行评估。另外地或替代地，通过在将一个或多个胚胎转移至受试者之后监测受试者的流产并观察到受试者未经历流产，可确定受试者受益于如本文所述的催产素拮抗剂治疗。
[0458] 如本文所用，在胚胎移植疗法期间，在施用治疗剂(例如本文所述的催产素拮抗剂)的背景下，术语“同时”描述了其中治疗剂基本上与一个或多个胚胎被转移到受试者的子宫同时施用于受试者的过程。例如，如果治疗剂在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫的1小时或更短时间内(例如，60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟或更短时间)施用于受试者，则认为治疗剂与一个或多个胚胎的转移同时施用于受试者。
[0459] 如本文所用，术语“受控卵巢过度刺激”是指在卵母细胞或卵子取出以用于胚胎形成之前在受试者(例如人受试者)中诱导排卵的过程，胚胎形成例如通过体外受精(IVF)或胞浆内精子注射(ICSI)。受控卵巢过度刺激过程可包括向受试者施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)和/或促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，以促进卵泡成熟。受控卵巢过度刺激方法是本领域已知的，并且描述于例如美国专利7,405,197和7,815,912中，各自的公开内容通过引用并入本文，因为它们涉及与辅助生殖技术结合诱导卵泡成熟和排卵的方法。
[0460] 如本文中所使用的，术语“晶体”或“结晶形式”是指具有原子、离子、分子或分子组装的规则三维阵列的物理状态。结晶形式具有称为不对称单元的结构单元的晶格阵列，其根据明确定义的对称性布置成三维重复的单胞。与此相反，术语“无定形的”或“无定形形式”指的是无组织(无秩序)结构。治疗性化合物的物理状态可以通过示例性的技术来确定，例如x-射线衍射、偏振光显微术、热重分析和/或差示扫描量热法。
[0461] 如本文所用，在来源于受试者的细胞的背景下，术语“来源于”是指从受试者分离或从受试者分离的一种或多种细胞的扩增、分裂、成熟或操作(例如离体扩增、分裂、成熟或操作)获得的细胞，例如哺乳动物卵子。例如，如果卵子直接从受试者中分离或从分离自受试者的卵母细胞的成熟获得，例如在受试者经历胚胎移植程序之前1天至约7天从受试者分离的卵母细胞(例如，在受试者经历胚胎移植程序之前约3天至约5天从受试者分离的卵母细胞)，则卵子“来源于”如本文所述的受试者或卵母细胞。
[0462] 如本文所用，术语“可分散片剂”是指能够在水中快速崩解并被受试者吞咽的片剂，或者意图在水中快速崩解并随后被受试者吞咽的片剂，所述受试者例如如本文所述的经历胚胎移植疗法的受试者。
[0463] 如本文所用，术语“剂量”是指治疗剂(例如本文所述的催产素拮抗剂)的量，其施用于受试者以治疗病症或病症，例如在辅助生殖技术的背景下增强子宫内膜容受性并促进成功胚胎植入。如本文所述的治疗剂可以以单剂量或多剂量施用。在每种情况下，治疗剂可以使用治疗剂的一种或多种单位剂型施用。例如，可以使用例如治疗剂的两种50mg单位剂型施用单剂量100mg的治疗剂。类似地，可以使用例如六种50mg单位剂型的治疗剂或两种50mg单位剂型的治疗剂和一种200mg单位剂型的治疗剂等等组合来施用单剂量300mg的治疗剂。类似地，可以使用例如治疗剂的六种50mg单位剂型和治疗剂的三种200mg单位剂型或治疗剂的十种50mg单位剂型和两种200mg单位剂型的治疗剂等等组合来施用单剂量900mg的治疗剂。
[0464] 如本文所用，术语“胚胎”是指受精卵的多细胞、合子后衍生物。胚胎可含有两个或更多个卵裂球。例如，用于本发明的组合物和方法的胚胎包括含有6至8个卵裂球的胚胎。胚胎可以离体产生，例如通过卵子的体外受精(IVF)，例如从进行胚胎移植疗法的受试者中分离的或来自供体的卵子，或者通过从经历胚胎移植疗法的受试者分离的或来自供体的卵母细胞的成熟产生的卵子。胚胎可以离体产生，例如通过卵子的胞浆内精子注射(ICSI)，例如从进行胚胎移植疗法的受试者中分离的或来自供体的卵子，或者通过从经历胚胎移植疗法的受试者分离的或来自供体的卵母细胞的成熟产生的卵子。胚胎可具有多种多细胞形式，这是由卵子受精和随后受精卵的有丝分裂引起的。例如，胚胎可以具有桑椹胚的形式，其通常在卵子受精后约3天至约4天形成，并且包含以球形排列连续堆叠的两个或更多个细胞(例如2至16个细胞，如6到8个细胞)。胚胎可以具有囊胚(例如哺乳动物胚泡)的形式，其通常在卵子受精后约5天至约7天形成，其特征在于包含围绕内细胞团和充满流体的腔(例如哺乳动物囊胚腔)的细胞外层(例如，哺乳动物滋养层或滋养外胚层)的球形形态。胚泡可包含例如约20至约300个细胞(例如，约20个细胞、25个细胞、30个细胞、35个细胞、40个细胞、45个细胞、50个细胞、55个细胞、60个细胞、65个细胞、70个细胞、75个细胞、80个细胞、85个细胞、90个细胞、95个细胞、100个细胞、105个细胞、110个细胞、115个细胞、120个细胞、125个细胞、130个细胞、135个细胞、140个细胞、145个细胞、150个细胞、155个细胞、160个细胞、
165个细胞、170个细胞、175个细胞、180个细胞、185个细胞、190个细胞、195个细胞、200个细胞、205个细胞、210个细胞、215个细胞、220个细胞、225个细胞、230个细胞、235个细胞、240个细胞、255个细胞、265个细胞、270个细胞、275个细胞、280个细胞、285个细胞、290个细胞、
295个细胞或300个细胞)或更多。
165个细胞、170个细胞、175个细胞、180个细胞、185个细胞、190个细胞、195个细胞、200个细胞、205个细胞、210个细胞、215个细胞、220个细胞、225个细胞、230个细胞、235个细胞、240个细胞、255个细胞、265个细胞、270个细胞、275个细胞、280个细胞、285个细胞、290个细胞、
295个细胞或300个细胞)或更多。
[0465] 如本文所用，术语“胚胎移植疗法”是指将一个或多个胚胎施用于受试者(例如哺乳动物受试者(例如人受试者))的子宫以促进一个或多个胚胎植入受试者的子宫内膜的过程。胚胎可以离体产生，例如，通过体外受精(IVF)或通过胞浆内精子注射(ICSI)，任选地使用源自受试者的一个或多个卵子(例如，从受试者分离的一个或多个卵母细胞的成熟获得的一个或多个卵子)，或者使用源自供体的一个或多个卵子(例如，从供体分离的一个或多个卵母细胞的成熟获得的一个或多个卵子)。胚胎可以新鲜移植到受试者，例如，通过使用从受试者或供体取出卵母细胞的约1天至约7天内(例如约3天至约5天内)的受精产生的一个或多个胚胎进行宫内胚胎移植。当在与移植胚胎到受试者相同的月经周期期间进行卵巢过度刺激和从受试者取出卵子/卵母细胞时，胚胎移植被认为是“新鲜的”。替代地，胚胎可以冷冻保存用于长期储存，随后在胚胎移植之前解冻。该过程在本文中称为冷冻胚胎移植(FET)。
[0467] 如本文所用，术语“子宫内膜容受性”是指子宫提供最佳条件以促进胚胎的适当植入和发育的能力，胚胎例如通过体外受精或卵子胞浆内精子注射离体产生的胚胎(卵子例如直接从经历胚胎移植程序疗法的受试者获得的卵子或通过从经历胚胎移植程序的受试者获得的一个或多个卵母细胞的成熟获得的卵子，或直接从未经历胚胎移植程序的供体获得的卵子或者通过从未经历胚胎移植程序的供体获得的一个或多个卵母细胞的成熟获得的卵子)。使用本文所述的组合物和方法可以增强(即增加)子宫内膜容受性，例如，通过在一个或多个胚胎移植到受试者之前、同时和/或之后向经历胚胎移植疗法的受试者施用催产素拮抗剂。增强的子宫内膜容受性可以以一种或多种方式在临床上表现出来。例如，表现出增强的子宫内膜容受性(例如，响应于在将一个或多个胚胎转移至受试者之前、同时和/或之后用催产素拮抗剂治疗)的受试者可以表现出在受试者的子宫内膜和/或子宫肌层组织中前列腺素F2α(PGF2α)信号传导降低。例如，如果受试者表现出参与PGF2α信号转导的一种或多种第二信使例如二酰基甘油(DAG)、肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)和/或释放自Ca2+贮库如肌浆网的细胞内钙(Ca2+)的浓度降低，则可以确定受试者响应于催产素拮抗剂施用而表现出增强的子宫内膜容受性。例如，通过检测从受试者的子宫内膜和/或子宫肌层分离的组织样品、细胞样品或血液样品中一种或多种前述第二信使的浓度相对于施用催产素拮抗剂之前的第二信使的量度降低5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％、500％或更多，可以确定受试者响应于如本文所述的催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性。通过评估受试者在胚胎移植到受试者子宫后一段时间内维持妊娠的能力，也可以观察到经历胚胎移植疗法的受试者的子宫内膜容受性增强。例如，响应于催产素拮抗剂治疗表现出增强的子宫内膜容受性的受试者可在将一个或多个胚胎转移至受试者后维持妊娠至少14天，例如通过血液妊娠试验评估，诸如通过使用本领域已知和/或本文所述的hCG测试检测从受试者分离的血液样品中人绒毛膜促性腺激素(hCG)的存在和/或量。例如通过检测子宫内胚胎心跳评估的，在将一个或多个胚胎移植到受试者之后和/或在从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子之后，响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的受试者可维持妊娠至少6周，例如6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周。响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增强的子宫内膜容受性的受试者可以在至少24周的孕龄时产生活的后代，例如在
24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周的孕龄时。
24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周或40周的孕龄时。
[0468] 如本文所用，术语“外源的”描述不天然存在于特定生物体(例如人)中或生物体内特定位置(例如器官、组织或细胞，如人体细胞)的分子(例如多肽、核酸或辅因子)。外源物质包括从外部来源提供给生物体或从其提取的培养物质的物质。
[0469] 如本文所用，术语“孕龄”描述了特定妊娠的长短，并且是从怀孕雌性受试者的最后一次月经周期的第一天到当前日期测量的。如本文所用的，术语“分娩”(其也可以被称为出生)涉及从怀孕雌性受试者的子宫排出胎儿和胎盘。对于正常妊娠，可以在约40周的孕龄时进行分娩。如本文中使用，“早产”是指在通常是约40周的足月怀孕期之前三周以上开始分娩的状况。也就是说，早产发生在例如妊娠38周之前的任何阶段。如果不治疗，早产通常导致分娩发生，或者与在怀孕雌性受试者中分娩相关联的生理变化。早产可能与阴道出血或子宫膜破裂有关，也可能与之无关。早产也可以被称为未足月产。在受试者中避免早产将延长怀孕的时间，并因此可避免早产，从而降低新生儿发病率和死亡率的风险。
[0470] 如本文所用，术语“促性腺激素释放激素拮抗剂”或“GnRH拮抗剂”是指能够抑制促性腺激素释放激素受体以使例如抑制一种或多种促性腺激素(如卵泡刺激素和黄体生成激素)的释放的化合物。GnRH拮抗剂包括2-苯基乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，例如美国专利7,056,927；7,176,211；和7,419,983中描述的那些；其各自的公开内容通过引用整体并入本文。示例性的GnRH拮抗剂包括噁拉戈利(elagolix)、瑞鲁戈利(relugolix)、ASP-1707和SKI2670等。
[0471] 如本文中所使用的，术语“IC50”指降低参考激动剂的功效或生物靶标的组成性活性50％的物质(拮抗剂)的浓度，例如，如在竞争性配体结合测定法中或在基于细胞的功能测定诸如Ca2+转移测定(mobilization assay)中测量的。可用于确定催产素拮抗剂的IC50的示例性Ca2+转移测定包括荧光成像测定，例如美国专利9,670,155中描述的那些，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0472] 如本文所用，术语“体外受精”(IVF)是指卵子(例如人卵子)与一个或多个精子细胞离体接触以促进卵子受精和受精卵形成的过程。卵子可以来自进行胚胎移植疗法的受试者，例如人类受试者。例如，卵子可以从例如在胚胎转移到受试者之前约1天至约7天(例如在胚胎转移到受试者之前约3天至约5天)分离自受试者的一个或多个卵母细胞的成熟中获得。例如，也可以通过本领域已知的经阴道卵子取出程序，直接从受试者取出卵子。或者，卵子可以从供体衍生或分离。
[0473] 如本文所用，术语“胞浆内精子注射”(ICSI)是指将精子细胞直接注射到卵子(例如人卵子)中以促进卵子受精和受精卵形成的过程。例如，可以通过用显微注射器刺穿卵膜将精子细胞注射到卵子中，以便将精子细胞直接递送到卵子的细胞质中。与本文所述的组合物和方法结合使用的ICSI程序是本领域已知的，并且例如描述于WO2013/158658、WO2008/051620和WO2000/009674中，其公开内容在此引入作为参考，因为它们涉及用于进行胞浆内精子注射的组合物和方法。
[0474] 如本文所用，术语“流产”是指在胚胎或胎儿不能独立于母亲存活的阶段自然发生的自发妊娠终止。例如，在人类受试者中，胚胎或胎儿可能无法在小于约20周的孕龄时(例如，孕龄小于约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周或20周)独立于母亲存活。
[0475] 如本文所用，术语“口服生物利用度”是指施用给受试者如哺乳动物(例如人)的达到在所述受试者中全身循环并且不被隔离在非靶器官中或不会通过胃肠道排出而不吸收的化合物的部分。该术语指的是随时间整合的和通常表示为口服施用剂量的百分比的血浆浓度。
[0476] 如本文中使用，术语“卵子”和“成熟卵母细胞”是指成熟的雌性单倍体生殖细胞或配子。在如本文所述的辅助生殖技术的上下文中，卵子可以通过从经历胚胎移植疗法的受试者中分离的一个或多个卵母细胞的成熟离体产生。卵子也可以直接从受试者中分离，例如，通过本文所述或本领域已知的经阴道卵子取出方法。
[0477] 如本文所用，术语“催产素拮抗剂”或“OT拮抗剂”是指能够抑制催产素受体例如以使得催产素信号转导级联中的一个或多个下游信号分子的活性被抑制的化合物。用于本文所描述的组合物和方法的催产素拮抗剂包括吡咯烷-3-酮肟衍生物，例如在美国专利7,115,754中描述的那些，其公开内容以其整体通过引用并入本文。例如，催产素拮抗剂包括(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，例如，如美国专利9,670,155中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。催产素拮抗剂的其他实例包括阿托西班、瑞托西班、巴鲁西班和依帕西班及其衍生物等。例如，可以与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂包括依帕西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；
8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可以与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的催产素拮抗剂包括瑞托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,
169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括巴鲁西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或
9,579,305、或者WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括阿托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利4,504,
469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可以与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的催产素拮抗剂包括瑞托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,
169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括巴鲁西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或
9,579,305、或者WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括阿托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利4,504,
469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0478] 如本文中所使用的，术语“药物组合物”是指包含治疗性化合物如本文描述的催产素拮抗剂的混合物，其待施用至受试者，例如哺乳动物，例如人，以预防、治疗或控制影响或可能影响哺乳动物的特定疾病或病症，例如，以减少在经历胚胎移植疗法的受试者中胚胎植入失败的可能性。
[0479] 如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”是指适于与受试者例如哺乳动物(例如人)的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应和其他与合理的利益/风险比相称的问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0480] 如本文所用，术语“探针”是指能够特异性结合并检测所关注分析物的存在的试剂，例如抗体。用于检测孕酮的示例性探针包括本文所述和本领域已知的单克隆抗体，例如由美国专利4,720,455中描述的ATCC保藏号HB 8886产生和释放的那些，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
[0481] 如本文所用，术语“前列腺素F2α信号传导”或“PGF2α信号传导”是指内源性信号转导级联，通过该级联，PGF2α增强PGF2α受体的细胞内活性，从而实现一种或多种生物反应。PGF2α信号传导包括PGF2α介导的PGF2α受体(FP)(一种G蛋白偶联受体)刺激，其导致Gq蛋白以及进而磷脂酶C(PLC)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K))和细胞外信号调节激酶(ERK)1和2的激活。通过观察磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)浓度的增加和/或参与PGF2α信号转导的一种或多种第二信使(例如二酰基甘油(DAG)、肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)和/或释放自Ca2+贮库如肌浆网的细胞内钙(Ca2+))的浓度降低，可以检测PGF2α信号传导。PGF2α信号转导级联详细描述于例如Xu等，Reproduction 149：139-146(2015)中，其公开内容通过引用并入本文，因为其涉及参与PGF2α信号传导的蛋白质和信使。
[0482] 如本文所用，术语“孕酮参考水平”和“P4参考水平”是指哺乳动物受试者(例如，经历胚胎移植程序的人受试者)内或从其分离的样品(例如血清样品)内存在的孕酮浓度，低于该浓度表明在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前、同时和/或之后受试者可能受益于催产素拮抗剂治疗。如本文所述，P4参考水平可以具有不同的值，这取决于评估患者的血清孕酮水平期间的时间点。例如，当与胚胎移植程序当天人受试者血清中存在的P4浓度相比较时，可将约320nM的P4参考水平与本文所述的组合物和方法结合使用。在另一个实例中，当与卵母细胞或卵子从受试者取出的当天人类受试者的血清中存在的P4浓度进行比较时，可结合本文所述的组合物和方法使用约1.5ng/ml的P4参考水平。
[0484] 如本文所用，短语“特异性结合”和“结合”是指结合反应，其决定蛋白质和其他生物分子的异质群体中特定蛋白质的存在，其例如由具有特异性的配体识别。特异性结合蛋白质的配体(例如，蛋白质、肽或小分子)将与蛋白质结合，例如KD小于100nM。例如，特异性结合蛋白质的配体可以以KD至多100nM(例如1pM和100nM之间)与蛋白质结合。不表现出与蛋白质或其结构域特异性结合的配体对于该特定蛋白质或其结构域可表现出大于100nM(例如大于200nM、300nM、400nM、500nM、600nm、700nM、800nM、900nM、1μM、100μM、500μM或1mM)的KD。可以使用多种测定形式来确定配体对特定蛋白质的亲和力。例如，固相ELISA测定法常规地用于鉴定特异性结合靶蛋白质的配体。参见，例如，Harlow&Lane，Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Press，New York(1988)和Harlow&Lane，Using Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Press，New York(1999)，其描述可用于确定特异性蛋白质结合的测定形式和条件。
[0485] 如本文所用，术语“受试者”和“患者”是可互换的，并且是指接受如本文所述的特定疾病或病症的治疗的生物体。受试者和患者的实例包括接受疾病或病症的治疗的哺乳动物，例如人，例如以降低在胚胎移植治疗性激素依赖性疾病之前、期间或之后胚胎植入失败的可能性。
[0486] 如本文所用，术语“基本上纯的”是指具有至少85％纯度的化合物，例如，使用本文所述或本领域已知的的核磁共振(NMR)和/或高效液相色谱(HPLC)技术评估。
[0487] 如本文所用，术语“tmax”是指化合物向受试者施用后化合物在受试者的血液(例如血清或血浆)中表现出最大浓度的时间。
[0488] 本文描述的化合物、盐形式、晶体多晶型物、治疗剂或其他组合物可以被称为特征在于“基本上如图中所示”的图形数据。这些数据可包括但不限于粉末X射线衍射图、NMR谱、差示扫描量热曲线和热重分析曲线等。如本领域所知，此类图形数据可提供额外的技术信息以进一步限定化合物、盐形式、晶体多晶型物、治疗剂或其他组合物。如本领域技术人员所理解的，这种数据的图形表示可能有小的变差，例如，由于诸如仪器响应的变差和样品浓度和纯度的变差等因素导致的峰值相对强度和峰值位置方面。尽管如此，本领域技术人员将能够容易地将本文图中的图形数据与为化合物、盐形式、晶体多晶型物、治疗剂或其他组合物生成的图形数据进行比较，并确认是否两组图形数据表征相同材料或两种不同材料。例如，在本文中称为特征在于“基本上如图中所示”的图形数据的(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟的晶体形式因此将被理解为包括其特征在于图形数据的任何晶体形式的(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基)-1,1'-联苯-
4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，任选地具有一种或多种小变差，例如上述的或本领域技术人员已知的一种或多种变差。
4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，任选地具有一种或多种小变差，例如上述的或本领域技术人员已知的一种或多种变差。
[0489] 如本文所用，在进行胚胎移植疗法的受试者的背景下，术语“治疗”是指例如通过施用催产素拮抗剂进行治疗，目的是增强子宫内膜容受性，从而降低胚胎植入失败的可能性并促进受试者的怀孕。需要治疗的那些包括例如正在进行胚胎移植治疗的雌性哺乳动物受试者，例如女性人类受试者，例如经历卵母细胞或卵子取出、然后进行体外受精或卵胞浆内精子注射和随后的胚胎移植的受试者。需要治疗的那些还包括例如正在进行胚胎移植疗法的雌性哺乳动物受试者，例如女性人类受试者，所述疗法例如使用通过体外受精或来自供体的一个或多个卵子(例如，通过经阴道卵子取出直接从供体分离的或通过直接从供体获得的一个或多个卵母细胞的成熟的)的卵胞浆内精子注射离体产生的胚胎。受试者可以进行新鲜胚胎移植或冷冻胚胎移植，并且可以根据本文所述的方法移植例如一个、两个、三个或更多个胚胎。受试者可以是先前已经成功或不成功经历胚胎移植疗法的受试者，包括先前经历一个或多个周期(例如一、二、三、四、五、六、七、八、九、十个或更多周期的失败的胚胎移植疗法)的受试者。如果受试者在施用治疗剂后表现出子宫内膜容受性，则可以认为受试者已经例如通过根据本文所述的方法施用催产素拮抗剂来治疗。可在各种临床表现中观察子宫内膜容受性，包括催产素拮抗剂施用后前列腺素F2α(PGF2α)信号转导的减少，胚胎成功植入受试者的子宫内膜，以及胚胎移植后受试者实现和维持妊娠的能力，例如将一个或多个胚胎移植到受试者之后和/或从受试者取出一个或多个卵母细胞或卵子之后维持妊娠约14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周或更长时间。可以使用本文描述的或本领域已知的方法评估妊娠，例如通过检测和/或定量分离自受试者的血液样品中的人绒毛膜促性腺激素(hCG)和/或通过检测子宫内胚胎心跳。
[0490] 如本文所用，术语“单位剂型”是指含有治疗剂(例如本文所述的催产素拮抗剂)的单个组合物，其以适于施用于受试者例如经历本文所述的胚胎移植疗法的受试者的方式配制。单位剂型包括固体和液体制剂，例如片剂(例如可分散的片剂)、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液和液体悬浮液。可以通过施用一种或多种单位剂型，给受试者施用单剂量的治疗剂。例如，可以使用两种50mg单位剂型的治疗剂，给予单剂量的100mg治疗剂。
[0491] 如本文所用，术语“酰基”是指化学部分-C(O)R，其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6杂烷基。
[0492] 如本文所用，术语“酰氨基”是指化学部分-NRC(O)R'，其中R和R'各自独立地为氢、C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
[0493] 如本文所用，术语“酰氧基”是指化学部分-OC(O)R，其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6杂烷基。
[0494] 如本文所用，术语“烷氧基”是指化学部分—O—R，其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6杂烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
[0495] 如本文所用，术语“烷氧基羰基”是指化学部分-C(O)OR，其中R是氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6杂烷基。
[0496] 如本文所用，术语“氨基”是指化学部分-NRR'，其中R和R'各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、环烷基或杂环烷基，或R和R'与它们所键合的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
[0497] 如本文所用，术语“氨基羰基”是指化学部分-C(O)NRR'，其中R和R'各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
[0498] 如本文所用，术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，其具有单环(例如任选取代的苯基)或多个稠合环(例如任选取代的萘基)。示例性的芳基包括苯基、萘基、菲基等。如本文所用，术语“芳基”包括取代的芳基取代基，例如含有以下的芳基部分：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、氨基、铵基、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯基、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基或硝基取代基等。示例性的取代的芳基包括联苯和取代的联苯取代基。
[0499] 如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的任选支化的烷基部分，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
[0500] 如本文所用，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的任选支化的烯基部分，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基等。
[0501] 如本文所用，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的任选支化的炔基部分，例如乙炔基、2-丙炔基等。
[0502] 如本文中所使用的，术语“羧基”指的是化学部分—C(O)OH，以及其离子化形式—C-(O)O，和其盐。
[0503] 如本文所用，术语“环烷基”是指具有例如3-8个碳原子的单环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
[0504] 如本文所用，术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0505] 如本文所用，术语“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。示例性的杂芳基包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、
3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶基[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4、3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基、苯并喹啉基等。
3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶基[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4、3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基、苯并喹啉基等。
[0506] 如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子例如氮原子、氧原子、硫原子等并且任选地具有一个或多个氧代基的3至8元杂环烷基。示例性的杂环烷基取代基包括吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、氧代哌嗪基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氧代硫杂环庚烷基、azokanyl、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
[0507] 如本文所用，术语“硫烷基”是指化学部分-S-R，其中R是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6杂烷基。示例性的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
[0508] 如本文所用，术语“亚磺酰基”是指化学部分-S(O)-R，其中R是氢、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基例如-SO-CF3取代基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
[0509] 如本文所用，术语“磺酰基”是指化学部分-SO2-R，其中R是氢、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基例如-SO2-CF3取代基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
[0510] 如本文所用，术语“磺酰氨基”是指化学部分-NRSO2-R'，其中R和R'各自独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
[0511] 如本文所用，术语“磺酰氧基”是指化学部分-OSO2-R，其中R是氢、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基例如-OSO2-CF3取代基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基。
[0512] 如本文所用，术语“脲基”是指化学部分—NRC(O)NR’R”，其中R、R'和R”各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、或C1-C6烷基杂环烷基，或R'和RR”与它们结合的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。
[0513] 除非另外受单个取代基的定义限制，否则前述化学部分，例如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”基团可任选地被例如1至5个取代基取代，取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、C1－C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、氨基、铵、酰基、酰氧基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯基、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。取代可包括相邻取代基进行闭环的情况，例如邻位官能取代基的闭环，以形成例如通过闭环例如以提供保护基而形成的内酰胺、内酯、环酐、缩醛、半缩醛、硫代缩醛、缩醛胺和半缩醛胺。附图说明
[0514] 图1是显示在准备胚胎移植疗法中从受试者取出卵母细胞后三天给人类受试者施用100mg(从上数第三条曲线)、300mg(从上数第二条曲线)和900mg(从上数第一条曲线)化合物(II)之后该化合物的计算血浆浓度的图。这些药代动力学曲线与在准备胚胎移植疗法中卵母细胞取出后三天施用阿托西班后人体受试者中计算的阿托西班血浆浓度(从下数第一条曲线)形成对比。将指定剂量的化合物(II)口服给予人受试者。静脉注射阿托西班至人受试者，为6.75mg推注输注，然后18mg/hr输注0-1小时，随后6mg/hr输注1-3小时。
[0515] 图2是图1中所示的计算的药代动力学曲线的放大图。为清楚起见，x轴被限制在卵母细胞取出后2.9天至3.5天的值。
[0516] 图3是显示如下文实施例1中所述在胚胎移植前约4小时在用安慰剂(左列)或100mg、300mg或900mg化合物(II)(分别为在右侧的第一、第二和第三列)治疗后在怀孕结束时表现出(实心圆圈)和没有表现出(空心圆圈)活产的人类受试者的数量的图表。相对于每个受试者在胚胎移植当天的治疗前血清孕酮浓度(在y轴上以nM为单位显示)，绘制了表现出和未表现出活产的受试者的数量。通过每列的水平线指示在所有受试者中胚胎移植当天的给药前血清孕酮浓度的第一(第25百分位数)、第二(中位数)和第三(第75百分位数)四分位数。
[0517] 图4是显示在实施例1中描述的研究中在卵母细胞取出后10周检测为持续妊娠阳性的人受试者百分比(黑色柱)和在孕龄至少24周表现出活产的受试者的百分比(灰色柱)的图。将证明这些特征的受试者的比例作为在胚胎移植当天测量的治疗前血清孕酮浓度四分位数(其显示在x轴上)的函数作图。
[0518] 图5是显示在实施例1中描述的研究中在卵母细胞取出后10周检测为持续妊娠阳性的人受试者百分比(黑色柱)和在孕龄至少24周表现出活产的受试者的百分比(灰色柱)的图。图5中绘制的比例排除了胚胎移植当天表现出在该度量的上四分位数中的治疗前血清孕酮浓度的受试者的数据。
具体实施方式
[0519] 本发明的特征组合物和方法用于与辅助生殖技术结合使用。例如，本文所述的组合物和方法可用于通过向受试者施用催产素拮抗剂来治疗经历胚胎移植疗法的受试者，以增强受试者的子宫内膜容受性并降低胚胎植入失败的可能性。本文所述的组合物和方法可以类似地降低已经历胚胎移植疗法的受试者中流产的可能性。使用本文所述的方法，催产素拮抗剂可以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前、期间和/或之后施用于受试者，以促进成功的胚胎植入和持续妊娠。催产素拮抗剂可以单剂量或多剂量施用，例如不同强度的剂量或相同强度的重复剂量。例如，催产素拮抗剂可以以单一高剂量或多个低强度剂量施用，以达到催产素拮抗剂的最大血浆浓度。可用于与本文描述的组合物和方法结合的催产素拮抗剂包括由式(I)表示的吡咯烷-3-酮肟化合物
[0520]
[0521] 或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其盐，其中
[0522] n是1至3的整数；
[0523] R1选自氢和C1-C6烷基；
[0524] R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C1-C6烷基羧基、酰基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基酰氧基、C1-C6烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基脲基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氧基、磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、亚磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基硫烷基和C1-C6烷基磺酰基氨基；
[0525] R3选自芳基和杂芳基；
[0526] X选自氧和NR4；和
[0527] R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、芳基和杂芳基，其中R2和R4与它们结合的氮一起可以形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环。该类化合物描述于例如美国专利7,115,754中，其公开内容通过引用整体并入本文。例如，可以结合本文描述的组合物和方法中使用的催产素拮抗剂包括(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，其由下面式(II)表示。
[0528]
[0529] 使用本文所述的方法，可以向受试者(例如哺乳动物受试者(例如，女性受试者))施用催产素拮抗剂，例如化合物(I)或化合物(II)，以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫后促进增强的子宫内膜容受性、降低胚胎植入失败的可能性和/或防止受试者的流产。根据本文所述的方法，式(I)化合物，例如化合物(II)，可以在将一个或多个胚胎转移至子宫内之前、同时和/或之后施用于受试者，以使化合物的血清浓度达到例如约1μM至约20μM。
[0530] 可以结合本文所述的组合物和方法使用的其他催产素拮抗剂包括依帕西班(epelsiban)、瑞托西班(retosiban)、巴鲁西班(barusiban)和阿托西班(atosiban)，以及其衍生物等。例如，可以与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂包括依帕西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,
579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可以与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的催产素拮抗剂包括瑞托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,
071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括巴鲁西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或9,579,305、或者WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括阿托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利4,504,469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。使用本文所述的方法，可以向受试者(例如哺乳动物受试者(例如，女性受试者))施用前述催产素拮抗剂之一，以降低胚胎植入失败的可能性。根据本文所述的方法，可以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前、同时和/或之后将上述催产素拮抗剂之一施用于受试者，以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫后促进增强的子宫内膜容受性、降低胚胎植入失败的可能性和/或防止受试者中的流产。
579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；8,742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可以与本文所述的组合物和方法结合使用的另外的催产素拮抗剂包括瑞托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,
071,594；8,357,685；8,937,179；或9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括巴鲁西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或9,579,305、或者WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂还包括阿托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利4,504,469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。使用本文所述的方法，可以向受试者(例如哺乳动物受试者(例如，女性受试者))施用前述催产素拮抗剂之一，以降低胚胎植入失败的可能性。根据本文所述的方法，可以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前、同时和/或之后将上述催产素拮抗剂之一施用于受试者，以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫后促进增强的子宫内膜容受性、降低胚胎植入失败的可能性和/或防止受试者中的流产。
[0531] 受试者可以是先前经历过一次或多次成功或不成功的胚胎植入程序的受试者。或者，受试者可以是未经历先前胚胎移植周期的受试者。根据本文所述的方法，可以例如通过体外受精(IFV)或从受试者分离或衍生的或来自供体的卵子的卵胞浆内精子注射(ICSI)获得最终转移至受试者的一个或多个胚胎。对于其中卵子是从受试者分离或衍生的情况，可以直接从受试者中分离卵子，或者可以通过诱导从受试者分离的一个或多个卵母细胞的成熟离体产生卵子。例如可以在胚胎移植前约1天至约7天将卵子或卵母细胞从受试者中分离。在一些实施方案中，在胚胎移植前约2天至约5天(例如，胚胎移植前2天、3天、4天或5天)从受试者中分离卵子或卵母细胞。通过与一个或多个精子细胞接触使卵子受精后，随后形成的受精卵可以离体成熟，以产生胚胎，例如桑椹胚或囊胚(例如，哺乳动物胚泡)，然后可以转移到受试者的子宫以植入子宫内膜。可以使用本文描述的方法进行的胚胎移植包括新鲜胚胎移植，其中从受试者取回用于胚胎生成的卵子或卵母细胞，并且在相同的月经周期期间将随后的胚胎转移至受试者。或者可以产生胚胎并冷冻保存，以便在转移到受试者之前长期储存。
[0532] 本发明另外的特征在于给药方案，其可以应用于用催产素拮抗剂进行胚胎移植疗法的受试者，例如式(I)或式(II)的化合物或本文所述的另一种催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂。使用本文所述的方法，可以在胚胎移植之前、期间或之后向受试者施用催产素拮抗剂，例如前述药剂之一，以增强子宫内膜容受性、促进成功的胚胎植入和/或防止发生受试者中的流产。
[0533] 例如，式(I)或式(II)化合物可在胚胎移植前数小时施用于受试者，例如在将一个或多个胚胎移植到子宫之前约1小时至约24小时，例如，以约100mg、300mg或900mg的单剂量给予受试者或以较低强度的多剂量，例如每次约100mg的重复剂量。在一些实施方案中，化合物在胚胎移植前约1小时至约12小时施用于受试者，例如胚胎移植前约4小时。使用本文所述的方法，催产素拮抗剂，例如式(I)或式(II)化合物，可以在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫的同时施用于受试者，例如胚胎移植的60分钟内，例如，以约100mg、300mg或900mg的单剂量给予受试者或以较低强度的多剂量，例如，每次重复剂量约100mg。另外地或替代地，催产素拮抗剂可以在胚胎移植后施用于受试者，例如在胚胎移植后约1小时至约24小时。例如，催产素拮抗剂可以在胚胎移植后以约100mg、300mg或900mg的单剂量给予受试者或以较低强度的多剂量，例如，每次重复剂量约100mg。在其中催产素拮抗剂以多剂量施用的给药方案中，化合物(例如，化合物(I)或化合物(II))可以每天多剂量施用，例如每天1剂量至7剂量。给药可以终止于例如在胚胎转移到受试者的那天，或者可以在胚胎移植后继续。
[0534] 以下部分提供了可与本发明提供的组合物和方法结合使用的各种催产素拮抗剂的描述，以及可以指导将催产素拮抗剂给予受试者以增强胚胎移植后子宫内膜容受性、降低胚胎植入失败的可能性和/或防止在经历辅助生殖程序的受试者中发生流产的给药方案的描述。
[0535] (3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟(化合物II)
[0536] 式(I)的化合物如由上式(II)表示的(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟是非肽催产素拮抗剂，其可用于增强子宫内膜容受性，促进成功的胚胎植入，并降低经历或已经历胚胎移植疗法的受试者中流产的可能性。化合物(II)特别是能够抑制人催产素受体的口服活性催产素拮抗剂，其Ki为52nM，并且抑制培养的HEK293EBNA细胞中的Ca2+转移，IC50为81nM。另外，化合物(II)选择性地抑制催产素受体而不是加压素VIa受体，因为化合物(II)以120nM的Ki抑制加压素VIa受体。化合物(II)另外表现出多种有利的药代动力学性质，因为该化合物的口服生物利用度为42-100％，血清半衰期为11-12小时，tmax为约1-4小时。另外，化合物(II)在人受试者中是安全耐受的，例如以高达1500mg的剂量。化合物(II)的前述生物化学性质以及该化合物的合成和纯化方法详细描述于例如美国专利9,670,155中，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0537] 化合物(II)的合成
[0538] 合成化合物(II)的示例性程序示于下面的方案1中。
[0539] 方案1.化合物(II)的示例性合成
[0540]
[0541] 化合物(II)的纯度
[0542] 在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物(即(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0543] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物的合成过程中可能形成的其他副产物基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于该化合物的非对映异构体和在该化合物合成过程中可能形成的其它副产物，例如在美国专利9,670,155中描述的该化合物的合成过程中形成的副产物，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0544] 在一些实施方案中，式(II)表示的化合物相对于其(3E)非对映异构体，(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟基本上是纯的。例如，在一些实施方案中，相对于(3E,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，由式(II)表示的化合物具有至少85％的纯度，例如85％至99.9％或更高的纯度(例如85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高的纯度)。例如，化合物(II)可以以组合物的形式施用(例如，片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)，其含有少于15％的(3E)非对映异构体。例如，化合物(II)可以以组合物的形式(例如片剂如可分散的片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液)施用，其含量小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或更少的(3E)非对映异构体。由式(II)表示的化合物的纯度可以例如使用NMR技术和/或色谱方法评估，例如HPLC方法，其是本领域已知的和本文描述的，例如在美国专利9,670,155中描述的那些技术。
[0545] 治疗活性
[0546] 本发明部分地基于以下发现：式(I)的化合物，如化合物(II)，能够促进在女性人类受试者中移植胚胎的成功子宫内膜植入和相对于没有用这种化合物治疗的受试者延长妊娠持续时间。具体地，已发现化合物(II)在先前经历卵巢过度刺激和卵母细胞取出的人类受试者进行的临床研究中降低了胚胎植入失败的风险。已经发现，通过各种度量评估，式(I)化合物，例如化合物(II)，增加了成功胚胎植入的比率。已发现这些表现包括胚胎移植和/或卵母细胞取出后14天、6周和10周的阳性妊娠测试比率增加，以及至少24周胎龄活产率增加。
[0547] 令人惊讶的是，催产素拮抗剂，例如本文所述的式(I)和(II)化合物和其他催产素拮抗剂，对于未表现出孕酮(P4)血清浓度升高的受试者特别有效。例如，如下文实施例1中详细描述的，发现化合物(II)以剂量依赖性方式改善成功的胚胎植入率(例如通过上述度量评估)。发现该剂量依赖性反应在表现出治疗前血清P4浓度小于320nM例如约200nM至约300nM或更低的受试者中特别强。在将一个或多个胚胎转移至受试者的当天测量上述P4浓度。这些增高的P4水平表明在从受试者取出卵母细胞或卵子当天P4浓度升高，例如P4浓度为1.0ng/ml至2.0ng/ml(例如，P4浓度为1.0ng/ml、1.1ng/ml、1.2ng/ml、1.3ng/ml、1.4ng/ml、1.5ng/ml、1.6ng/ml、1.7ng/ml、1.8ng/ml、1.9ng/ml、或2.0ng/ml，特别是1.5ng/ml)。因此，已经发现，受试者受益于催产素拮抗剂治疗的倾向可基于受试者的治疗前血清P4水平来确定，催产素拮抗剂例如式(I)或式(II)化合物或本文所述的另一种催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班或阿托西班或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂。
[0548] 使用本文所述的组合物和方法，本领域技术人员可通过确定用催产素拮抗剂治疗前受试者的血清P4浓度来评估患者受益于催产素拮抗剂治疗(例如，响应于催产素拮抗剂治疗经历增强的(即增加的)子宫内膜容受性)的可能性。如果受试者表现出低于参考水平的血清P4浓度，例如胚胎移植当天(例如，在计划的胚胎移植之前最多24小时，如紧接在计划的胚胎移植之前)血清P4浓度低于320nM，或者在卵母细胞或卵子取出当天(例如，对于进行IVF-ET程序的患者在胚胎移植前1至7天，如对于进行IVF-ET程序的患者在胚胎移植前3-5天)血清P4浓度小于1.5ng/ml，则例如在将一个或多个胚胎转移到受试者之前、同时和/或之后，可以给受试者施用催产素拮抗剂。如果受试者表现出高于参考水平的血清P4浓度，例如胚胎移植当天(例如，在计划的胚胎移植之前最多24小时，如紧接在计划的胚胎移植之前)血清P4浓度高于320nM，或者在卵母细胞或卵子取出当天(例如，对于进行IVF-ET程序的患者在胚胎移植前1至7天，如对于进行IVF-ET程序的患者在胚胎移植前3-5天)血清P4浓度大于1.5ng/ml，则本领域技术医师可以确定受试者将不被施用催产素拮抗剂，和/或受试者将被重新安排进行卵母细胞或卵子取出或胚胎移植，直到受试者的血清P4浓度下降到P4参考水平以下的时间。
[0549] 另外，不受机制限制，但是已经发现，催产素拮抗剂如本文描述的式(I)和(II)的化合物和其他催产素拮抗剂可以促进前列腺素F2α(PGF2α)和前列腺素E2(PGE2)的瞬时过表达以及随后抑制PGF2α信号转导的传播。PGF2α信号传导的减弱可以例如通过响应于PGF2α分泌的初始爆发的PGF2α受体脱敏而发生。(i)瞬时增强PGF2α的表达，然后(ii)由催产素拮抗剂如式(I)和(II)化合物以及本文所述的其他催产素拮抗剂诱导的PGF2α信号传导的降低的这种模式可以进而增强子宫内膜对一个或多个外源性胚胎的容受性，从而促进子宫内膜植入并降低胚胎植入失败的可能性。值得注意的是，P4是PGF2α表达的负调节剂，这可以解释为什么催产素拮抗剂如式(I)和(II)化合物以及本文所述的其他催产素拮抗剂对于不表现出治疗前血清P4浓度升高的受试者可以具有特别强的治疗效果。这些受试者包括那些没有表现出在胚胎移植当天320nM或更高和/或在卵母细胞或卵子取出当天1.5ng/ml或更高的的治疗前血清P4浓度的受试者，如下面的实施例1和2中所述。
[0550] 上述发现形成了本文所述的催产素拮抗剂给药方案的重要基础。为了最佳地增强对一个或多个移植的胚胎的子宫内膜容受性，式(I)和(II)的化合物以及本文所述和本领域已知的其他催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，可以施用于受试者以使催产素受体饱和并在胚胎植入时实现对受体的完全(即100％)抑制。例如，这可以通过给予式(I)或(II)化合物或本文所述的或本领域已知的另一种催产素拮抗剂例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂至进行胚胎移植疗法的受试者以使在胚胎移植时达到化合物的最大血浆浓度来实现。
[0551] 例如，式(I)或(II)化合物可在胚胎移植前约1小时至约24小时给予受试者，例如在胚胎移植前约1小时至约8小时，以实现胚胎移植时化合物的最大血浆浓度。在一些实施方案中，化合物在胚胎移植前约4小时施用，因为已发现口服施用各种剂量的化合物(II)在给予化合物之后约1小时至约4小时导致化合物的峰值血浆浓度。式(I)或(II)化合物可在胚胎移植之前、期间和/或之后施用，以增强子宫内膜容受性并促进成功的胚胎植入，例如，如下所述。
[0552] 以下部分进一步详细描述了可以与本发明的组合物和方法结合使用的其他催产素拮抗剂，以及给予经历胚胎移植疗法的受试者施用催产素拮抗剂的给药方案和基于受试者的治疗前孕酮水平评估受试者是否可能受益于催产素拮抗剂治疗的方法。
[0553] 催产素拮抗剂给药方案
[0554] 为了在经历或已经历胚胎移植疗法的受试者中促进子宫内膜容受性和成功的胚胎植入并降低流产的可能性，可以将式(I)或(II)的化合物或本文所述的另一种催产素拮抗剂在胚胎移植之前、期间或之后施用于受试者(例如人类受试者)。在每种情况下，在胚胎移植前、胚胎移植时和/或胚胎移植后，可以向受试者施用式(I)或(II)的化合物或本文所述的另一种催产素拮抗剂，以使催产素受体饱和并实现受体的抑制(例如50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％抑制)。
[0555] 在胚胎移植疗法之前开始给药
[0556] 本文所述的式(I)或(II)化合物或另一种催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂可以在胚胎移植前给予受试者，例如在将一个或多个胚胎转移到受试者之前约1小时至约24小时。在一些实施方案中，将化合物施用于受试者，以便在胚胎移植时达到化合物的最大血浆浓度。例如，在一些实施方案中，在胚胎移植前约1小时至约8小时，例如胚胎移植前约4小时，将化合物给予受试者。
[0557] 式(I)或(II)化合物可以以单剂量例如单剂量约100mg、300mg或900mg化合物或多剂量给予经历胚胎移植疗法的受试者。当施用多剂量的化合物时，化合物可以以相同强度的多个重复剂量(例如，约100mg、300mg或900mg化合物的连续剂量)或以不同强度的多剂量施用(例如，一剂或多剂约100mg化合物，然后一剂或多剂约300mg化合物和/或一剂或多剂约900mg化合物；一剂或多剂约300mg化合物，接着是一剂或多剂约100mg化合物和/或一剂或多剂约900mg化合物；或一剂或多剂约900mg化合物，然后一剂或多剂约100mg化合物和/或一剂或多剂约300mg化合物)。当施用多剂量时，化合物可以较低的量施用，例如以约100mg或300mg的多剂量施用。在一些实施方案中，可以在胚胎移植治疗之前向受试者施用多剂量的较高量例如约900mg的化合物。
[0558] 式(I)或(II)化合物可在胚胎移植前以单剂量，或以多剂量给予受试者。例如，在准备胚胎移植时，受试者可以在胚胎移植之前被施用1至20剂量，例如每12小时、每24小时、每36小时、每48小时、每60小时、每72小时、每84小时、每96小时、每108小时、每120小时、每132小时、每144小时、每156小时、每156小时、每168小时或更长时间。在一些实施方案中，将化合物在胚胎移植之前以每24小时最多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时最多7个剂量的100mg化合物(II)。多剂量可以在胚胎移植之前的不同时间点开始施用，例如在胚胎移植之前约1小时至约7天或更长时间。例如，在一些情况下，在胚胎移植前约1天至约7天开始施用多剂量。另外地或替代地，在准备胚胎移植疗法中，式(I)或式(II)化合物可以在长达2周、3周、4周或更长时间内施用于受试者。向受试者施用化合物可以例如在从受试者取出卵母细胞或卵子的那天开始，其可以例如在胚胎移植前约1天至约7天发生，例如在胚胎移植前约2天至约5天。可以给予受试者少量的高强度剂量(例如，一或多剂量的式(I)或(II)化合物，每剂量约300mg或900mg)。另外地或替代地，可以向受试者施用更高量的较低强度剂量(例如，约100mg的两个或更多剂量的式(I)或(II)化合物)。
[0559] 当在准备胚胎移植时向受试者施用多剂量的催产素拮抗剂时，多剂量可以终止于例如在胚胎转移到受试者的那天。在一些实施方案中，多剂量终止于与一个或多个胚胎转移至受试者同时(例如在60分钟内)施用的最终剂量的化合物。或者，化合物(I)或(II)的多剂量可在胚胎移植后继续。例如，化合物可以在胚胎移植后以一个或多个额外剂量施用于受试者，例如，以多次重复剂量或不同强度的剂量。化合物可以在将一个或多个胚胎转移至受试者后以一个或多个额外剂量施用于受试者，例如，在约1小时至约1周或更长时间内施用(例如在约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内)。当在胚胎移植后向受试者施用多剂量的化合物(I)或化合物(II)时，可以例如以规则的间隔给予受试者额外剂量。式(I)或式(II)化合物可以在胚胎移植疗法后施用于受试者，例如每天、每周、每月或更长时间的1至20个额外剂量。例如，可以将化合物在胚胎移植之后以每24小时最多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时最多7个剂量的100mg化合物(II)。
[0560] 在胚胎移植疗法期间开始给药
[0561] 本文所述的式(I)或(II)化合物或另一种催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂可在胚胎移植期间施用于受试者，例如在胚胎转移到受试者子宫的约60分钟或更短时间内。在这种情况下，化合物可以单剂量给予受试者，例如单剂量的约100mg、300mg或900mg式(I)或(II)化合物，或以多剂量。例如，可以在胚胎移植程序开始时施用单剂量的化合物。例如，式(I)或(II)化合物可在胚胎递送装置(例如含有待转移至受试者的一个或多个胚胎的导管)进入受试者的阴道腔内时施用于受试者。另外地或可替代地，化合物可以在胚胎递送装置进入宫颈之外并进入受试者的子宫时施用于受试者。化合物可以在排出要从胚胎递送装置转移的一个或多个胚胎时和/或在从受试者的子宫或阴道腔中取出胚胎递送装置时施用于受试者。在一些实施方案中，在胚胎移植过程的整个持续期间施用多剂量的化合物。式(I)或(II)化合物可以在整个胚胎移植过程中连续给药，例如，通过连续静脉内给药。
[0562] 当在胚胎移植过程期间开始向受试者施用多剂量的化合物(I)或化合物(II)时，所述多剂量可包括多个重复剂量(例如，约100mg、300mg或900mg化合物的连续剂量)或以不同强度的多剂量施用(例如，一剂或多剂约100mg化合物，然后一剂或多剂约300mg化合物和/或一剂或多剂约900mg化合物；一剂或多剂约300mg化合物，接着是一剂或多剂约100mg化合物和/或一剂或多剂约900mg化合物；或一剂或多剂约900mg化合物，然后一剂或多剂约100mg化合物和/或一剂或多剂约300mg化合物)。当施用多剂量时，化合物可以较低的量施用，例如以约100mg或300mg的多剂量施用。在一些实施方案中，可以向受试者施用多剂量的较高量例如约900mg的化合物。
[0563] 在胚胎移植期间(例如，在胚胎移植的60分钟或更短时间内)开始的催产素拮抗剂的给药可以在胚胎移植后继续。例如，化合物可以在胚胎移植后以一个或多个额外剂量施用于受试者，例如，以多次重复剂量或不同强度的剂量。化合物可以在将一个或多个胚胎转移至受试者后以一个或多个额外剂量施用于受试者，例如，在约1小时至约1周或更长时间内施用(例如在约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内)。当在胚胎移植后向受试者施用多剂量的化合物(I)或化合物(II)时，可以例如以规则的间隔给予受试者额外剂量。式(I)或式(II)化合物可以在胚胎移植疗法后施用于受试者，例如每天、每周、每月或更长时间的1至20个额外剂量。例如，可以将化合物在胚胎移植之后以每24小时最多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时最多7个剂量的100mg化合物(II)。
[0564] 胚胎移植疗法后开始给药
[0565] 催产素拮抗剂(例如本文所述的式(I)或(II)化合物或另一种催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂)的给药可以在胚胎移植过程完成后开始。例如，式(I)或(II)化合物可以在胚胎移植后以单剂量或多剂量给予受试者，例如多次重复剂量(例如，约100mg、300mg或900mg化合物的连续剂量)或以不同强度的多剂量施用(例如，一剂或多剂约100mg化合物，然后一剂或多剂约300mg化合物和/或一剂或多剂约900mg化合物；一剂或多剂约300mg化合物，接着是一剂或多剂约100mg化合物和/或一剂或多剂约900mg化合物；或一剂或多剂约900mg化合物，然后一剂或多剂约100mg化合物和/或一剂或多剂约300mg化合物)。当施用多剂量时，化合物可以较低的量施用，例如以约100mg或300mg的多剂量施用。在一些实施方案中，可以在胚胎移植治疗之后向受试者施用多剂量的较高量例如约900mg的化合物。
[0566] 化合物可以在将一个或多个胚胎转移至受试者后以一个或多个剂量施用于受试者，例如，在约1小时至约1周或更长时间内施用(例如在约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时、8天、9天、
10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内)。当在胚胎移植后向受试者施用多剂量的化合物(I)或化合物(II)时，可以例如以规则的间隔给予受试者剂量。式(I)或式(II)化合物可以在胚胎移植疗法后施用于受试者，例如每天、每周、每月或更长时间的1至20个剂量。例如，可以将化合物在胚胎移植之后以每24小时最多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时最多7个剂量的100mg化合物(II)。
10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间内)。当在胚胎移植后向受试者施用多剂量的化合物(I)或化合物(II)时，可以例如以规则的间隔给予受试者剂量。式(I)或式(II)化合物可以在胚胎移植疗法后施用于受试者，例如每天、每周、每月或更长时间的1至20个剂量。例如，可以将化合物在胚胎移植之后以每24小时最多7个剂量(例如1、2、3、4、5、6或7个剂量)施用于受试者，例如每24小时最多7个剂量的100mg化合物(II)。
[0567] 其他催产素拮抗剂
[0568] 除式(I)和(II)化合物外，可与本文所述组合物和方法联合使用的催产素拮抗剂包括依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，以及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂。以下部分提供了这些药剂的描述，以及制备这些催产素拮抗剂的合成方法。
[0569] 依帕西班
[0570] 可以与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂包括依帕西班((3R，6R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5-哌嗪二酮)，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；7,550,462；7,919,492；8,202,864；8,
742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。依帕西班以图形方式显示在下面的结构式(III)中。
742,099；9,408,851；8,716,286；或8,815,856中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。依帕西班以图形方式显示在下面的结构式(III)中。
[0571]
[0572] 制备依帕西班的示例性方法描述于例如美国专利8,742,099中，并描绘于下文的方案2中。
[0573] 方案2.合成依帕西班的示例性方法
[0574]
[0575] 其中X代表氧或硫。应理解，前述化合物可通过替代方法合成，例如，通过用本文所述或本领域已知的另一种酰胺键形成剂取代前述方案中所示的酰胺键形成剂之一。
[0576] 瑞托西班
[0577] 可以与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂包括瑞托西班((3R,6R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5-哌嗪二酮)，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利7,514,437；8,367,673；8,541,579；8,071,594；8,357,685；8,937,179；或
9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。瑞托西班在下面的结构式(IV)中以图形方式显示。
9,452,169中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。瑞托西班在下面的结构式(IV)中以图形方式显示。
[0578]
[0579] 制备瑞托西班的示例性方法描述于例如美国专利8,937,139中，并描绘于下文的方案3中。
[0580] 方案3.合成瑞托西班的示例性方法
[0581]
[0582] 应理解，前述化合物可通过替代方法合成，例如，通过用本文所述或本领域已知的另一种酰胺键形成剂取代前述方案中所示的酰胺键形成剂之一。
[0583] 巴鲁西班
[0584] 可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂包括巴鲁西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利6,143,722；7,091,314；7,816,489；或9,579,305、或者WO 2017/060339中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。巴鲁西班以图形方式显示在下面的结构式(V)中。
[0585]
[0586] 例如，在WO 2017/060339中描述了制备巴鲁西班的示例性方法，并且可以包括固相肽合成以及例如通过硫醚化的溶液相环化。应理解，前述化合物可通过替代方法合成，例如，通过用本文所述或本领域已知的另一种酰胺键形成剂取代WO 2017/060339中所示的酰胺键形成剂之一。
[0587] 阿托西班
[0588] 可用于与本文所述的组合物和方法结合使用的催产素拮抗剂包括阿托西班，及其盐、衍生物、变体、晶体形式和制剂，例如美国专利4,504,469或4,402,942中描述的盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其中每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。阿托西班在下面的结构式(VI)中以图形方式显示。
[0589]
[0590] 例如，在美国专利4,504,469和4,402,942中描述了制备阿托西班的示例性方法，并且可以包括固相肽合成以及例如通过二硫键形成的溶液相环化。应理解，前述化合物可通过替代方法合成，例如，通过用本文所述或本领域已知的另一种酰胺键形成剂取代美国专利4,504,469或4,402,942中所示的酰胺键形成剂之一。
[0591] 评估血清孕酮水平的方法
[0592] 使用本文所述的组合物和方法，本领域技术人员可以通过比较受试者的血清孕酮浓度与孕酮参考水平来评估经历胚胎移植疗法的受试者(例如人受试者)将受益于催产素拮抗剂治疗的可能性。例如，本领域技术医师可以在辅助生殖技术过程中的多个时间点之一从经历胚胎移植疗法的受试者中取出样品。在将受试者的血清孕酮浓度与适当的孕酮参考水平进行比较后，确定受试者相对于孕酮参考水平表现出降低的血清孕酮浓度，表明受试者特别适合于并且可能受益于(例如可能响应于用催产素拮抗剂治疗表现出增强的子宫内膜容受性)在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫之前、同时和/或之后用催产素拮抗剂如本文所述或本领域已知的式(I)或(II)化合物或另一种催产素拮抗剂例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班治疗。
[0593] 例如，在使用自体配子进行离体生产胚胎的受试者的情况下，可以在卵母细胞或卵子取出当天从受试者中取出样品。在这种情况下，孕酮参考水平可以是1.0ng/ml至2.0ng/ml，例如1.0ng/ml、1.1ng/ml、1.2ng/ml、1.3ng/ml、1.4ng/ml、1.5ng/ml、1.6ng/ml、
1.7ng/ml、1.8ng/ml、1.9ng/ml或2.0ng/ml。在这种情况下，孕酮参考水平可以是例如
1.5ng/ml。然后，医生可以将从受试者分离的样品(例如，血清样品)中的孕酮水平与孕酮参考水平进行比较。确定受试者相对于孕酮参考水平表现出降低的血清孕酮浓度表明受试者特别适合并且可能受益于(例如可能表现出增强的子宫内膜容受性)用催产素拮抗剂治疗。
1.7ng/ml、1.8ng/ml、1.9ng/ml或2.0ng/ml。在这种情况下，孕酮参考水平可以是例如
1.5ng/ml。然后，医生可以将从受试者分离的样品(例如，血清样品)中的孕酮水平与孕酮参考水平进行比较。确定受试者相对于孕酮参考水平表现出降低的血清孕酮浓度表明受试者特别适合并且可能受益于(例如可能表现出增强的子宫内膜容受性)用催产素拮抗剂治疗。
[0594] 另外地或可替代地，样品可以在胚胎移植程序当天从受试者中取出(例如，在使用自体配子进行离体生产胚胎的受试者的情况下进行卵母细胞或卵子取出之后)。在这种情况下，孕酮参考水平可以是200nM至300nM或更高，例如320nM。然后，医生可以将从受试者分离的样品(例如，血清样品)中的孕酮水平与孕酮参考水平进行比较。确定受试者相对于孕酮参考水平表现出降低的血清孕酮浓度表明受试者特别适合并且可能受益于(例如可能表现出增强的子宫内膜容受性)用催产素拮抗剂治疗。
[0595] 定量分离自受试者的样品(例如，血清样品)中孕酮浓度的方法是本领域已知的，并且包括例如竞争性酶联免疫吸附测定(ELISA)，例如美国专利9,201,077中描述的那些，该专利的公开内容通过引用整体并入本文。能够特异性结合孕酮并且可以与孕酮检测试验结合使用的抗体包括由ATCC保藏号HB 8886产生和释放的抗体，如美国专利4,720,455中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0596] 卵泡成熟和卵母细胞/卵子取出
[0597] 可以使用多种方法以诱导卵泡成熟并结合本文所述的组合物和方法进行卵母细胞(例如成熟卵母细胞)取出。在一些实施方案中，在将一个或多个胚胎转移至受试者之前约1天至约7天从受试者分离卵子或卵母细胞，例如在胚胎移植前约2天至约5天。从受试者分离的卵子或卵母细胞可以包括成熟卵母细胞，例如1至4个成熟卵母细胞，其在与一个或多个精子细胞接触时准备好受精。卵子或卵母细胞可以从进行胚胎移植治疗的受试者中分离，或者从供体(例如家族供体)中分离。
[0598] 可以通过控制性卵巢过度刺激，例如，根据本文所述的或本领域已知的方法，准备经历胚胎移植疗法的受试者或供体以便卵子或卵母细胞取回。例如，可以给受试者或供体施用GnRH拮抗剂，以防止黄体生成素(LH)的血清浓度过早增加。另外地或替代地，最终卵泡成熟可以通过在一个或多个卵子或卵母细胞的分离之前将hCG施用到受试者或供体来实现。例如，hCG可以单剂量或多剂量给予受试者，例如，根据本领域已知的方法通过静脉内注射给予受试者。
[0599] 在一些实施方案中，在卵子或卵母细胞取出后向受试者或供体提供黄体支持物。例如，这可以通过在取出程序之后向受试者或供体施用孕酮来进行。例如，孕酮可以以约
300mg至约600mg的剂量阴道内施用于受试者或供体。孕酮可以单剂量或多剂量给予受试者。例如，孕酮可以在分离一个或多个卵子或卵母细胞的约24小时内，例如在取回的12小时内，开始以规则间隔开的间隔给予受试者，并且在一个或多个胚胎转移到受试者后继续约6周或更多周。
300mg至约600mg的剂量阴道内施用于受试者或供体。孕酮可以单剂量或多剂量给予受试者。例如，孕酮可以在分离一个或多个卵子或卵母细胞的约24小时内，例如在取回的12小时内，开始以规则间隔开的间隔给予受试者，并且在一个或多个胚胎转移到受试者后继续约6周或更多周。
[0600] 胚胎质量和条件
[0601] 与本文描述的组合物和方法结合使用的胚胎包括例如在胚胎发育的桑椹胚或囊胚阶段的胚胎。例如，如本文所述可以转移至受试者的胚胎包括紧接在将一个或多个胚胎转移至受试者之前含有6至8个卵裂球的胚胎。在将一个或多个胚胎转移到受试者之前，如通过视觉显微镜评估的，卵裂球的大小可以大致相等。
[0602] 与本文描述的组合物和方法结合使用的胚胎包括例如通过本领域已知的IVF或ICSI方法形成的胚胎。在一些实施方案中，将胚胎新鲜转移至受试者的子宫，例如，在从一个或多个卵母细胞或卵子从受试者分离用于IVF或ICSI后约1天至约7天(例如约2天至约5天)。在一些实施方案中，将一个或多个胚胎冷冻并冷冻保存，以在解冻和转移至受试者之前长期储存。用于胚胎冷冻保存的方法是本领域已知的，并且已经在例如WO1991/003935和WO2010/011766中进行了描述，其中每个的公开内容通过引用并入本文，因为它们涉及用于冷冻胚胎用于长期储存保存的组合物和程序。
[0603] 评估妊娠的方法
[0604] 与本文所述的组合物和方法结合使用的评估妊娠的技术包括定性和定量评估从受试者分离的样品，例如血液或尿液样品。评估妊娠的方法包括检测从受试者分离的样品中hCG的存在和/或量。例如，这可以使用本领域已知的常规受体-配体结合测定法来实现，例如通过使用竞争性放射性配体结合测定法，其在美国专利4,094,963中描述用于检测hCG，其公开内容在此通过引用并入，因为它涉及检测受试者样品中的hCG以评估妊娠的方法。另外地或可替代地，测试条可用于测定hCG浓度，例如，如美国专利7,989,217中所述，其公开内容通过引用并入本文，因为其涉及检测受试者样品中的hCG以评估妊娠的方法。可以另外分析从受试者分离的尿液样品以确定妊娠，例如，如美国专利4,315,908中所述，其公开内容通过引用并入本文，因为其涉及检测受试者样品中的hCG以评估妊娠的方法。
[0605] 另外地或可替代地，可以通过检测子宫内心跳来评估妊娠，例如成功胚胎植入后胚胎的或发育中的胎儿的心跳。用于检测胚胎和胎儿心跳的组合物和方法是本领域已知的，并且描述于例如美国专利3,780,725和4,437,467中，每个的公开内容通过引用并入本文，因为它们涉及检测心跳以评估受试者妊娠的方法。
[0606] 在胚胎移植后，例如，如本文所述的，受试者可经历一个或多个妊娠试验，例如使用前述一种或多种方法。可以在胚胎移植治疗后的一个或多个点测试受试者的妊娠，例如在胚胎移植和/或卵母细胞取出后约14天、约6周、约10周或更长时间。
[0607] 药物组合物
[0608] 可以将与本发明的组合物和方法一起使用的催产素拮抗剂配制成药物组合物，用于以适于体内给药的生物相容形式给予受试者，例如女性受试者。含有催产素拮抗剂(例如，上述式(I)或(II)化合物)的药物组合物可另外含有合适的稀释剂、载体或赋形剂。催产素拮抗剂可以例如口服或通过静脉内注射施用于受试者。在通常的储存和使用条件下，药物组合物可含有防腐剂，例如以防止微生物的生长。用于选择和制备合适制剂的常规方法和成分描述于例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)和The United States Pharmacopeia：The National Formulary(2015，USP 38NF 33)中，其每一个的公开内容通过引用并入本文，因为它们涉及用于治疗组合物的药学上可接受的制剂。
[0609] 在一些实施方案中，化合物(II)根据本文所述的方法以结晶形式施用于受试者。例如，化合物(II)可以以结晶形式给予进行胚胎移植治疗的受试者，该结晶形式在约7.05°
2θ、约13.13°2θ和约23.34°2θ处显示出特征性X-射线粉末衍射峰。例如，化合物可以在约
7.05°2θ、约12.25°2θ、约13.13°2θ、约16.54°2θ、约18.00°2θ、约21.84°2θ和约23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物显示出如下表1中列出的特征X射线粉末衍射峰。
2θ、约13.13°2θ和约23.34°2θ处显示出特征性X-射线粉末衍射峰。例如，化合物可以在约
7.05°2θ、约12.25°2θ、约13.13°2θ、约16.54°2θ、约18.00°2θ、约21.84°2θ和约23.34°2θ处显示出特征X射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，化合物显示出如下表1中列出的特征X射线粉末衍射峰。
[0610] 使用化合物
[0611] 另一方面，本发明提供本文所述的式(I)或(II)的化合物或另一种催产素拮抗剂例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂，其用于治疗经历胚胎移植疗法的受试者，其中在一个或多个胚胎转移到所述受试者的子宫之前将所述化合物施用于所述受试者，并且其中所述施用降低胚胎植入失败的可能性。
[0612] 药物
[0613] 在另一方面，本发明提供本文所述的式(I)或(II)的化合物或另一种催产素拮抗剂例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗经历胚胎移植疗法的受试者，其中在一个或多个胚胎转移到所述受试者的子宫之前将所述药物施用于所述受试者，并且其中所述施用降低胚胎植入失败的可能性。
[0614] 表1.化合物(II)晶型的特征X射线粉末衍射(XRPD)峰
[0615]
[0616]
[0617]
[0619] 式(I)或(II)化合物可以通过各种途径给药，例如口服或静脉内给药。例如，当配制用于口服给药时，化合物可以以片剂、胶囊、凝胶帽、粉末、液体溶液或液体悬浮液的形式给药。在一些实施方案中，化合物以片剂的形式施用于受试者，例如可分散的片剂。可分散片剂可具有例如以下组分中的一种或多种或全部：
[0620] a.约1-20重量％的硅酸钙；
[0621] b.约0.1-20重量％的PVP30K；
[0622] c.约0.01-5重量％的泊洛沙姆188；
[0623] d.约0.5-20重量％的交联羧甲基纤维素钠；
[0624] e.约1-90重量％的微晶纤维素112；
[0625] f.约1-90重量％的乳糖一水合物；
[0626] g.约0.01-0.5重量％的糖精钠；和
[0627] h.约0.1-10重量％的甘油二山嵛酸酯。
[0628] 例如，可分散片剂可具有以下组成：
[0629] a.约5重量％的硅酸钙；
[0630] b.约1重量％的PVP30K；
[0631] c.约2重量％的泊洛沙姆188；
[0632] d.约5重量％的交联羧甲基纤维素钠；
[0633] e.约1.5重量％的微晶纤维素112；
[0634] f.约47.8重量％的乳糖一水合物；
[0635] g.约0.2重量％的糖精钠；和
[0636] h.约4重量％的甘油二山嵛酸酯。
[0637] 已经显示化合物(II)的前述制剂在施用于受试者后表现出快速吸收动力学，并且详细描述于例如US2015/0164859中，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0638] 化合物(I)或(II)的药物组合物可包括无菌水溶液、分散液或粉末，例如，用于临时制备无菌溶液或分散液。在所有情况下，可以使用本领域已知的技术对剂型进行灭菌，并且可以将其流化至可以容易地施用于需要治疗的受试者的程度。
[0639] 实施例
[0640] 提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何使用、制备和评估本文所述的组合物和方法的描述，并且旨在纯粹是本发明的示例且不旨在限制发明人认为是其发明的范围。
[0641] 实施例1.口服施用化合物(II)促进成功胚胎植入并延长进行胚胎移植疗法的受试者的妊娠
[0642] 材料和方法
[0643] 在化合物(II)在增强子宫内膜容受性和促进人类成功胚胎植入方面的功效的随机双盲平行组2期临床研究中，将该化合物以不同强度的剂量口服给予接受胚胎移植疗法的受试者。基于各种纳入标准选择总共247名女性受试者进行治疗。其中，244名受试者完成了该研究。该研究对18至36岁的健康女性志愿者开放，这些志愿者之前经历过至多一次IVF或ICSI周期，通过hCG检测评估其导致妊娠试验阴性，但移植了至少一个优质胚胎，其定义为在胚胎移植当天具有6至8个具有均匀大小和形状的卵裂球、卵浆没有粒度、没有多核化以及最大碎裂率为10％的胚胎。研究中包括的受试者至少有一个功能性卵巢，并且能够与研究者和研究人员沟通，并符合研究方案的要求。研究中包括的受试者的人口统计概述显示在下表2中。数据以均值(标准偏差)的形式呈现。
[0644] 表2.研究中包括的受试者的人口统计概述
[0645]
[0646] 研究中包括的受试者在从受试者取出卵母细胞那天之前的至多12周开始进行初始筛选期。在这12周期间，受试者接受了身体和妇科检查以准备卵母细胞取出。该分析包括受试者的生命体征的记录、从受试者中抽取的血液样品的血液学和生物化学分析、尿液分析以及对受试者的病史的全面回顾。
[0647] 在筛选期结束时，受试者通过施用GnRH拮抗剂进行受控的卵巢过度刺激，以防止血清LH浓度过早升高。允许在控制性卵巢过度刺激之前使用口服避孕药进行同时预处理，但不是必需的。通过向受试者单次施用hCG进行最终的卵泡成熟。通过每天600mg(3×200mg剂型)剂量的阴道内施用微粉化天然孕酮，从卵母细胞取出后6-24小时内开始，进行黄体支持。对于在胚胎移植后14天检测为妊娠阳性的受试者，孕酮施用在胚胎移植后持续至少6周。取出的卵母细胞含有至少1-4个成熟卵母细胞(即卵子)，随后用于IVF或ICSI以生成胚胎。
[0648] 在卵母细胞取出日后三天(OPU+3天)进行胚胎移植程序。在开始程序之前监测进行胚胎移植的受试者。该分析包括生命体征的记录，以及用于评估子宫收缩率和子宫内膜厚度的经阴道超声。如果发现子宫收缩率大于或等于每分钟1.5次收缩，则受试者被认为有资格进行胚胎移植。随后对有资格的受试者进行血液样品分析以确定血清E2和P4的治疗前水平。
[0649] 在确认有资格后，将受试者随机分配到四个治疗组中的一个中：接受单次100mg剂量的化合物(II)、单次300mg剂量的化合物(II)、单次900mg剂量的化合物(II)、或安慰剂。接受100mg剂量的化合物(II)的受试者接受2×50mg可分散片剂。接受300mg剂量的化合物(II)的受试者接受2×50mg可分散片剂和1×200mg可分散片剂。接受900mg剂量的化合物
(II)的受试者接受2×50mg可分散片剂和4×200mg可分散片剂。未用化合物(II)治疗的受试者给予安慰剂，例如，2×50mg可分散片剂和4×200mg可分散片剂。除了水之外，受试者在给药前2小时和给药后1小时不食用食物或液体。
(II)的受试者接受2×50mg可分散片剂和4×200mg可分散片剂。未用化合物(II)治疗的受试者给予安慰剂，例如，2×50mg可分散片剂和4×200mg可分散片剂。除了水之外，受试者在给药前2小时和给药后1小时不食用食物或液体。
[0650] 在胚胎移植前约4小时给受试者施用指定剂量的化合物(II)或安慰剂。在胚胎移植前约30分钟(化合物(II)或安慰剂给药后约3.5小时)，进行经阴道超声以记录子宫收缩率，并进行血样分析以获得化合物(II)、E2和P4的血清浓度的处理后测量值。在用化合物(II)或安慰剂治疗后4小时，受试者根据常规方法进行超声引导的胚胎移植。将一至两个优质胚胎转移至每个受试者。为了减少胚胎移植时的子宫收缩，使用软导管或超软导管并避免与子宫底接触。记录在胚胎移植过程中发生的任何困难，包括需要子宫发声或宫颈扩张的情况、需要较硬导管的情况、或在导管的任何部分中发现血液的情况。
[0651] 胚胎移植后约1小时，受试者进行最后的身体检查，随后从临床单元出院，直到第一次随访，其发生在卵母细胞取出后约14天(OPU+14天)。此时，受试者进行身体检查以及血液样品分析，以通过检测hCG来评估怀孕。测试为妊娠阳性的受试者继续该研究，并计划在胚胎移植后约6周和卵母细胞取出后约10周(OPU+10周)进行随访检查。在胚胎移植后约6周返回检查的受试者进行超声分析。通过检测胚胎心跳监测妊娠状态。在研究期间表现出活产的受试者被安排进行后续咨询以评估受试者的身体状况。
[0652] 统计分析
[0653] 双侧I型错误率0.1(对应于单侧I型错误率0.05)用于分析从该研究收集的数据。在卵母细胞取出后14天具有阴性血液妊娠试验的受试者被认为对随后的功效终点(例如，胚胎移植后6周和卵母细胞取出后10周的妊娠试验，以及活产率)是阴性的。
[0654] 胚胎移植后6周的妊娠率分析是通过成比例的线性趋势的Cochran-Armitage测试，使用所有治疗组作为序数标度变量进行的。通过以剂量作为协变量拟合逻辑回归模型并测试斜率是否等于零来进行二次分析。随着移植胚胎数量的增加可能出现更高的妊娠率，例如通过使用胚胎移植率作为协变量，研究了移植的胚胎数量对功效的任何潜在影响。
此外，研究了潜在的剂量时间胚胎移植率相互作用。还研究了胚胎移植困难对功效的任何潜在影响。还研究了任何可能的点到点效果。
此外，研究了潜在的剂量时间胚胎移植率相互作用。还研究了胚胎移植困难对功效的任何潜在影响。还研究了任何可能的点到点效果。
[0655] 通过Fisher精确检验和逻辑回归模型中的对比，测试了各个剂量与安慰剂比较。产生了相应的置信区间。没有计划对这些各个比较进行多重性调整。
[0656] 以如上所述的相同方式评估了在卵母细胞取出后14天血液妊娠试验阳性和在卵母细胞取出后10周胚胎心跳阳性。通过比较与每个剂量相关的子宫收缩率与用安慰剂治疗的受试者观察到的子宫收缩率，通过Wilcoxon秩和检验，分析从基线到胚胎移植时间的子宫收缩率的变化。
[0657] 对于化合物(II)、E2和P4的血浆浓度的描述性统计，低于定量限(LOQ)的浓度被指定为零值，并且如果至少2/3的每个时间点血浆值高于LOQ，则提供结果。
[0658] 结果
[0659] 参与试验的全部受试者的临床研究结果总结如下表3所示。感兴趣的主要参数包括子宫收缩性的相对变化、胚胎移植后约14天和6周的阳性妊娠率、卵母细胞取出后10周的阳性妊娠率、以及孕龄至少24周时的活产率。
[0660] 表3.参与临床试验的所有受试者中化合物(II)治疗的结果
[0661]
[0662] *逻辑模型：终点作为因变量，治疗、部位和胚胎移植率作为自变量
[0663] **逻辑模型II：终点作为因变量，治疗作为自变量
[0664] 在分析过程中，注意到300mg化合物(II)治疗组中的受试者相对于所研究其余受试者表现出升高的治疗前血清P4浓度(表2)。这些提高的P4水平表明卵母细胞从受试者取出当天的P4浓度升高，并且可以反映卵母细胞取出当天P4浓度为1.0ng/ml至2.0ng/ml，例如P4浓度为1.5ng/ml。发现化合物(II)的效果在胚胎移植时没有表现出升高的血清P4浓度的受试者中特别强烈，并因此可能没有表现出在卵母细胞取出当天1.5ng/ml或更高水平的P4浓度。下面的表4提供了来自每个治疗前血清P4浓度四分位数的受试者表现出的胚胎移植后6周的妊娠率的总结。
[0665] 表4.治疗前血清P4浓度四分位数的胚胎移植后约6周的妊娠率
[0666]
[0667] 下面的表5提供了至少24周孕龄的活产率的总结，(i)其是所有受试者表现出的，以及(ii)排除了表现出该度量上四分位数的治疗前血清P4浓度的受试者。
[0668] 表5.所有治疗前血清P4四分位数的受试者中至少24周孕龄时的活产率，排除该度量上四分位数的受试者
[0669]
[0670]
[0671] 总的来说，这些数据表明，在给药前血清P4浓度升高的受试者中观察到较低的总体妊娠率。在事后分析收集的关于来自给药前血清P4浓度四分位数1-3的受试者的数据之后，观察到化合物(II)的增强的治疗效果(图3-5)。该分析总结在下表6中。总的来说，这些数据表明，治疗组与安慰剂组相比，以显著的剂量依赖方式(p<0.02)，用化合物(II)治疗导致妊娠和活产率的总体增加。
[0672] 表6.化合物(II)治疗的结果，排除了治疗前血清P4浓度Q4的受试者
[0673]
[0674]
[0675] 该事后分析显示，在胚胎移植当天表现出血清P4浓度升高的受试者在卵母细胞取出当天也表现出血清P4浓度升高，例如血清P4浓度高于1.5ng/ml的阈值水平。下面的表7总结了在施用hCG以诱导最终卵泡成熟之前在卵母细胞取出当天有数据显示血清P4浓度高于1.5ng/ml的受试者的数量。
[0676] 表7.在hCG施用之前在卵母细胞取出当天表现出血清P4浓度高于1.5ng/ml的受试者
[0677]
[0678] 如表7所示，在施用hCG前卵母细胞取出当天，300mg治疗组含有最高比例的血清P4浓度大于1.5ng/ml的受试者。上面的表2表明，300mg治疗组中的受试者在胚胎移植当天也显示出升高的血清P4浓度(例如，平均血清P4浓度为约320nM)。总之，这些数据表明，在胚胎移植当天表现出血清P4浓度升高例如320nM或更高的受试者在卵母细胞取出当天也表现出血清P4浓度升高，例如1.5ng/ml或更高。
[0679] 如上所述，从分析中的上血清P4四分位数中去除受试者揭示了化合物(II)的特别强的治疗效果。进行回归分析以量化胚胎移植当天的治疗前血清孕酮浓度以作为临床妊娠的阴性预测因子的能力。该回归分析总结在下表8中。
[0680] 表8.治疗前血清P4作为临床妊娠阴性预测因子的效用的回归模型
[0681]
[0682] 如表8所示，治疗前血清孕酮浓度与临床妊娠率之间存在显著的负相关关系。
[0683] 目前已发现化合物(II)可促进PGF2α的瞬时过表达和随后的PGF2α信号传导的下调，例如，通过PGF2α受体的脱敏。PGF2α的这种高度表达和随后PGF2α信号传导的减弱可以进而增强子宫内膜对外源施予的胚胎的容受性。值得注意的是，P4是PGF2α表达的负调节剂，这可以解释为什么化合物(II)对未显示出治疗前血清P4浓度升高的受试者具有特别强的治疗效果。
[0684] 总之，从该研究中获得的数据证明了化合物(II)的促进子宫内膜容受性、降低经历胚胎移植疗法的受试者中胚胎植入失败的可能性和在这些受试者中延长各种孕龄妊娠的能力，以及治疗前血清P4浓度作为受试者在辅助生殖技术程序过程中受益于催产素拮抗剂治疗的倾向的预测指标的能力。
[0685] 实施例2.基于受试者的治疗前血清孕酮水平向接受胚胎移植疗法的受试者施用催产素拮抗剂
[0686] 使用本文所述的组合物和方法，技术医师可以通过比较受试者的血清孕酮浓度与孕酮参考水平来评估经历胚胎移植疗法的人受试者将受益于催产素拮抗剂治疗的可能性。例如，基于受试者的治疗前血清孕酮浓度，本领域技术人员可以确定受试者是否可能响应于催产素拮抗剂治疗而表现出增加的子宫内膜容受性。该确定随后可以告知从业者决定是否向受试者施用催产素拮抗剂，例如式(I)或(II)的吡咯烷-3-酮肟化合物或本文所述或本领域已知的另一种催产素拮抗剂，例如依帕西班、瑞托西班、巴鲁西班和阿托西班，或其盐、衍生物、变体、晶体形式或制剂。
[0687] 例如，在使用自体配子进行离体生产胚胎的受试者的情况下，本领域技术医师可以在卵母细胞或卵子取出当天从进行胚胎移植疗法的受试者中取出样品。在这种情况下，孕酮参考水平可以是1.0ng/ml至2.0ng/ml，例如1.0ng/ml、1.1ng/ml、1.2ng/ml、1.3ng/ml、1.4ng/ml、1.5ng/ml、1.6ng/ml、1.7ng/ml、1.8ng/ml、1.9ng/ml或2.0ng/ml。在这种情况下，孕酮参考水平可以是例如1.5ng/ml。然后，医生可以将从受试者分离的样品(例如，血清样品)中的孕酮水平与孕酮参考水平进行比较。确定受试者相对于孕酮参考水平表现出降低的血清孕酮浓度表明受试者特别适合并且可能受益于(例如可能表现出增强的子宫内膜容受性)用催产素拮抗剂治疗。在做出这样的确定后，医生可以随后向受试者施用催产素拮抗剂。催产素拮抗剂可以在将一个或多个胚胎转移到受试者之前、同时和/或之后施用于受试者。
[0688] 另外地或可替代地，医生可以在胚胎移植程序当天从受试者中取出样品(例如血清样品)(例如，在使用自体配子进行离体生产胚胎的受试者的情况下进行卵母细胞或卵子取出之后)。在这种情况下，孕酮参考水平可以是200nM至300nM或更高，例如320nM。然后，医生可以将从受试者分离的样品(例如，血清样品)中的孕酮水平与孕酮参考水平进行比较。确定受试者相对于孕酮参考水平表现出降低的血清孕酮浓度表明受试者特别适合并且可能受益于(例如可能表现出增强的子宫内膜容受性)用催产素拮抗剂治疗。在做出这样的确定后，医生可以随后向受试者施用催产素拮抗剂。催产素拮抗剂可以在将一个或多个胚胎转移到受试者之前、同时和/或之后施用于受试者。
[0689] 实施例3.有益的催产素拮抗作用和化合物(II)的代谢特征
[0690] 使用本文所述的组合物和方法，本领域技术人员可以向经历胚胎移植程序的受试者施用催产素拮抗剂，例如由式(I)表示的催产素拮抗剂，例如化合物(II)，以便在将一个或多个胚胎转移到受试者的子宫后促进增强的子宫内膜容受性、降低胚胎植入失败的可能性、和/或防止受试者中的流产。当化合物(II)作为催产素拮抗剂施用时，相对于其(3E)非对映异构体(3E,5S)-5-(羟甲基)-1)-[(2'-甲基-1,1'-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟，以基本上纯的形式施用化合物(II)是特别有利的，例如以含有小于15％、小于10％、小于5％、小于1％或小于0.1％的(3E)非对映异构体的形式。该优势源于以下发现：相对于基本上纯的(3E)非对映异构体，基本上纯的化合物(II)表现出优异的抑制自发子宫收缩的能力。子宫收缩性是子宫内膜容受性的一个组成部分，子宫收缩性升高可导致胚胎从子宫中排出和胚胎植入失败。例如，在美国专利9,670,155中描述了化合物(II)与其(3E)非对映异构体之间的子宫收缩性抑制的这种令人惊讶的差异。如其中所述，当向麻醉的晚期妊娠大鼠施用10、30和60mg/kg的基本上纯的化合物(II)时，自发性子宫收缩存在剂量依赖性降低。在口服给予基本上纯的化合物(II)后5至15分钟观察到自发性子宫收缩抑制约10％至约20％，并且在以剂量60mg/kg口服给予基本上纯的化合物(II)后170至180分钟观察到约42％的抑制。发现基本上纯的化合物(II)对子宫收缩的抑制活性显著高于使用相同载体和相同模型生物的基本上纯的(3E)非对映异构体的抑制活性。
[0691] 抑制活性的这种差异导致重要的临床益处，因为基本上纯的化合物(II)可以相对于(3E)非对映异构体或两种化合物的异构体混合物以较低的治疗有效剂量给予受试者。
[0692] 除了表现出不同的抑制效力外，基本上纯的化合物(II)相对于其(3E)非对映异构体还表现出优异的代谢性质。已经发现，基本上纯的化合物(II)优先被细胞色素P450同种型3A4(CYP3A4)代谢，而基本上纯的(3E)非对映异构体优先被细胞色素P450同种型2D6(CYP2D6)和2C19(CYP2C19)代谢。
[0693] 为了测量基本上纯的化合物(II)及其(3E)非对映异构体的代谢性质，进行微粒体稳定性测定。设计这些实验以通过单独的细胞色素P450(CYP)或与尿苷5'-二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)的组合来研究基本上纯的化合物(II)及其(3E)非对映异构体的代谢。将基本上纯的化合物(II)及其(3E)非对映异构体各自以3μM的浓度与合并的肝微粒体一起温育，并对于单独的细胞色素P450或与UGT的组合使用适当的辅因子。在45分钟实验过程中的五个时间点，通过液相色谱和串联质谱(LC-MS/MS)分析化合物。计算具有标准误差(SE CLint)和代谢半衰期(t1/2)的内在清除值(CLint)，并在下表9中示出。
[0694] 表9.通过单独的细胞色素P450或与UGT组合的基本上纯的(3Z)和(3E)异构体的代谢
[0695]
[0696] 如表9所示，在存在细胞色素P450活性所需的辅因子的情况下，每种基本上纯的化合物(II)及其(3E)非对映异构体的代谢稳定性与在组合的细胞色素P450和UGT活性所需的辅因子存在下的每种异构体的代谢稳定性相似，表明细胞色素P450主要负责每种异构体的代谢降解。
[0697] 为了确定细胞色素P450的CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19同种型的每一种的选择性，将基本上纯的化合物(II)及其(3E)非对映异构体各自以5μM的浓度与CYP3A4、CYP2C19和CYP2D6同种型中的每一种一起温育。在45分钟实验过程中的五个时间点，通过LC-MS/MS分析化合物。在每个时间点保留的每种化合物的百分比以及在每种细胞色素P450同种型存在下每种化合物的代谢半衰期在下表10-12中给出。
[0698] 表10.通过CYP3A4同种型的基本上纯的(3Z)和(3E)异构体的代谢
[0699]
[0700] a学生t-检验：p＝0.37
[0701] 表11.通过CYP2D6同种型的基本上纯的(3Z)和(3E)异构体的代谢
[0702]
[0703] b学生t检验：p<0.0001
[0704] 表12.通过CYP2C19同种型的基本上纯的(3Z)和(3E)异构体的代谢
[0705]
[0706] c学生t检验：p＝0.016
[0707] 表10-12中显示的数据表明，基本上纯的化合物(II)优先被细胞色素P450的CYP3A4同种型代谢，而基本上纯的(3E)非对映异构体优先被细胞色素P450的CYP2D6和
CYP2C19同种型代谢。这些细胞色素P450同种型显示的选择性提供了显著的临床益处。
CYP2D6和CYP2D19同种型的等位变异与群体中某些区段的体内药物代谢减少相关(参见，例如，Lynch等，Am.Fam.Physician 76：391-396,2007；其公开内容通过引用整体并入本文)。
例如，根据Lynch，7％的白人和2％至7％的黑人是依赖CYP2D6的药物代谢不良者，五分之一的亚洲人是依赖CYP2C19的药物代谢不良者。鉴于发现基本上纯的化合物(II)优先被
CYP3A4代谢，预期该化合物表现出比基本上纯的(3E)非对映异构体更均匀的治疗和毒性特征。
CYP2C19同种型代谢。这些细胞色素P450同种型显示的选择性提供了显著的临床益处。
CYP2D6和CYP2D19同种型的等位变异与群体中某些区段的体内药物代谢减少相关(参见，例如，Lynch等，Am.Fam.Physician 76：391-396,2007；其公开内容通过引用整体并入本文)。
例如，根据Lynch，7％的白人和2％至7％的黑人是依赖CYP2D6的药物代谢不良者，五分之一的亚洲人是依赖CYP2C19的药物代谢不良者。鉴于发现基本上纯的化合物(II)优先被
CYP3A4代谢，预期该化合物表现出比基本上纯的(3E)非对映异构体更均匀的治疗和毒性特征。
[0708] 其它实施方案
[0710] 虽然已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但应理解，本发明能够进一步修改，并且本申请旨在涵盖通常遵循本发明原理并包括本发明所属领域中公知或普遍实践且可应用于本文前述的基本特征的与本发明有所偏离的一些内容的本发明的任何变化、用途或修改，并且归入权利要求的范围内。
[0711] 其它实施方案在权利要求内。
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