芳族氟化的方法
阅读：92发布：2020-05-12
专利汇可以提供芳族氟化的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了氟化方法，其包括向反应混合物中提供氟磺酸芳基酯和氟化 试剂 ；使氟磺酸芳基酯和氟化试剂反应，得到氟化芳基物质。还公开了氟化方法，其包括向反应混合物提供包含阳离子和芳 氧 基化合物的盐和SO2F2；使SO2F2和铵盐反应以提供氟化芳基物质。进一步公开了氟化方法，其包括向反应混合物中提供具有Ar-OH结构的化合物；其中A是芳基或杂芳基；向反应混合物中提供SO2F2；向反应混合物中提供氟化试剂；使SO2F2、氟化试剂和具有Ar-OH结构的化合物反应，得到具有Ar-F结构的氟化芳基物质。，下面是芳族氟化的方法专利的具体信息内容。
1.氟化方法，其包括：
向反应混合物中提供具有以下结构的氟磺酸芳基酯：
其中A是芳基或杂芳基；
向所述反应混合物中提供氟化试剂；和
使所述氟磺酸芳基酯与所述氟化试剂反应，得到具有以下结构的氟化芳基物质：
Ar-F。
2.权利要求1的氟化方法，其中所述溶剂选自极性非质子溶剂、烷氧基醚溶剂、腈溶剂和芳族溶剂。
3.权利要求1-2中任一项的氟化方法，其中所述氟化试剂选自氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化锂、四丁基氟化铵和四甲基氟化铵。
4.氟化方法，其包括：
向反应混合物中提供具有以下结构的盐：
其中A是芳基或杂芳基；
其中M是阳离子；
向所述反应混合物中提供SO2F2；
使SO2F2与铵盐反应，得到具有以下结构的氟化芳基物质：
Ar-F。
5.权利要求4的氟化方法，其中所述溶剂选自极性非质子溶剂、烷氧基醚溶剂、腈溶剂和芳族溶剂。
6.权利要求4-5中任一项的氟化方法，其中阳离子选自钠、钾、铯、四甲基铵和四丁基铵。
7.氟化方法，其包括：
向反应混合物中提供具有Ar-OH结构的化合物；
其中A是芳基或杂芳基；
向所述反应混合物中提供SO2F2；
向所述反应混合物中提供氟化试剂；
使SO2F2、所述氟化试剂和所述具有Ar-OH结构的化合物反应，得到具有Ar-F结构的氟化芳基物质。
8.权利要求7的氟化方法，其中所述氟化试剂选自氟化钠、氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵和四甲基氟化铵。
9.权利要求7或8中任一项的氟化方法，其中所述溶剂选自极性非质子溶剂、烷氧基醚溶剂、腈溶剂和芳族溶剂。
10.权利要求1的方法，其进一步包括向所述反应混合物提供溶剂。
11.权利要求4的方法，其进一步包括向所述反应混合物提供溶剂。
12.权利要求7的方法，其进一步包括向所述反应混合物提供溶剂。
芳族氟化的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求了如下优选权的权益：2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,270，2016年8月19日提交的美国临时申请号62/376,967，2016年7月15日提交的美国临时申请号62/362,721，以及美国2016年5月2日提交的临时申请号62/330,311。
背景技术
[0003] 具有碳-氟(C-F)键的选择性氟化芳族化合物通常具有生物活性，其可用作许多药物和农用化学品的活性组分。形成这些C-F键的常用策略是通过亲核芳族取代通过取代芳基-X键(其中X是例如Cl、Br或NO2)进行。最近的方法已经证明，可以使用酚类及其衍生物，其中X是例如OH或三氟甲磺酸酯基，尽管需要昂贵的试剂。
[0004] 期望使芳族化合物氟化的改善方法。发明内容
[0005] 在广义方面，本申请提供制备芳基氟化物的方法，该方法包括任选地在溶剂系统中形成包含氟磺酸芳基酯和氟化试剂的反应混合物。允许反应进行一段时间，之后可以分离所需产物。
[0007] 在再一广泛的方面，本申请提供制备芳基氟化物的方法，该方法包括任选地在溶剂系统中形成包含式Ar-OH的芳基羟基化合物(其中Ar表示芳基或杂芳基)、磺酰氟和氟化试剂的反应混合物。使所得反应混合物反应一段时间，之后可分离所需产物。
[0008] 根据第一实施方式，本申请描述氟化方法，其包括向反应混合物或反应容器中提供溶剂；向反应混合物或容器中提供氟磺酸芳基酯；向反应混合物或容器中提供氟化试剂；使氟磺酸芳基酯与氟化试剂反应，得到氟化芳基物质。
[0009] 根据第二实施方式，本申请描述氟化方法，其包括向反应混合物或容器中提供溶剂；向反应混合物或容器中提供含有阳离子和芳氧基化合物的盐；向反应混合物或容器中提供SO2F2；使SO2F2和铵盐反应，得到氟化芳基物质。
[0010] 根据第三实施方式，本申请描述氟化方法，其包括向反应混合物或反应容器中提供溶剂；向反应混合物或容器中提供具有Ar-OH结构的化合物；其中Ar是芳基或杂芳基；向反应混合物或容器中提供SO2F2；向反应混合物或容器中提供氟化试剂；使SO2F2、氟化试剂和具有Ar-OH结构的化合物反应，得到具有Ar-F结构的氟化芳基物质。
具体实施方式
[0011] 本说明书中使用的“烷基”，无论是单独的还是作为另一基团的一部分(例如，在二烷基氨基中)，其均包括具有指定碳原子数的直链、环状和支链脂族基团。如果没有指明数字(例如，芳基-烷基-)，则预想到1-12个烷基碳。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和叔辛基。
[0012] 术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个杂原子(氮、氧、硫、磷)取代基团中的一个或多个碳原子，例如醚或硫醚。
[0013] “芳基”基团是指源自芳环的任何官能团或取代基。在一种情况下，芳基是指包含一个或多个芳环的芳族部分。在一种情况下，芳基是C6-C18芳基。在一种情况下，芳基是C6-C10芳基。在一种情况下，芳基是C10-C18芳基。芳基含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳环可以稠合或其它方式连接到一个或多个杂芳基环、芳族或非芳族烃环或杂环烷基环上。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。除非另有说明，否则芳基任选取代有1个或多个与本申请所述合成相容的取代基。这些取代基包括但不限于磺酸酯基团、含硼基团、烷基、硝基、卤素、氰基、羧酸、酯、酰胺、C2-C8烯烃和其它芳族基团。其它取代基是本领域已知的。
[0014] “杂芳基”是指源自芳环并且含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的任何官能团或取代基。优选地，杂芳基是五元环或六元环。杂芳基环可以稠合或其它方式连接至一个或多个杂芳基环、芳族或非芳族烃环或杂环烷基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、三嗪基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基和噻唑基。杂芳基可任选地取代有一个或多个与本申请所述合成相容的取代基。这些取代基包括但不限于氟磺酸酯基团、含硼基团、C1-C8烷基、硝基、卤素、氰基、羧酸、酯、酰胺、C2-C8烯烃和其它芳族基团。其它取代基是本领域已知的。
[0015] “羧酸酯”是指具有羧酸酯组分的任何官能团或取代基，并且可包括直链、支链或环状烷基，芳族或全氟烷基取代基。
[0016] “烷氧基”是指任何具有醚组分的官能团或取代基，并且可包括直链、支链或环状烷基，芳族、杂芳族或全氟烷基取代基。
[0017] 本申请描述使芳族化合物氟化的改善方法，该方法描述于以下反应方案I中：
[0018] ArO-M++SO2F2→ArF (方案I)
[0019] 方案I中的反应产物是氟化芳基化合物ArF。
[0020] 在方案I描述的实施方式中，向任选含有溶剂的反应容器中提供磺酰氟SO2F2。可以向溶剂中鼓泡磺酰氟，其为气体，作为熏蒸剂商购可得。
[0021] 如方案I所示，向反应容器中提供盐。尽管添加顺序无关紧要，但通常在磺酰氟之后加入盐以形成反应混合物。该盐包含阳离子(确认为M-)和芳氧基化物、优选酚盐(确认为ArO)。应理解，酚盐可以羟基形式或离子形式加入反应混合物中，并且溶液将会在两种形式之间达到平衡。基团Ar是芳基或杂芳基，并且可选地进一步取代。用于使酚盐进一步取代的合适取代基包括烷基、杂烷基、氰基、卤化物、羧酸酯、全氟烷基或烷氧基。
[0022] 磺酰氟通常用于根据方案I的反应，其相对于芳氧基化物的量是摩尔过量的。磺酰氟与芳氧基化合物的合适摩尔比为约1:1至约10:1，或1:1至2:1，或1:1至5:1，或2:1至5:1，或2:1至3:1。
[0023] 选择阳离子使得适于原位形成氟化试剂。合适的阳离子的实例包括四烷基铵、钠、钾、铯或其组合。四烷基铵的实例包括四甲基铵、三丁基甲基铵和四丁基铵。在一种情况下，四烷基铵包括4个烷基取代基，每个烷基取代基为C1-C4。
[0024] 在方案I中，反应可以在溶剂的存在下进行。或者，当起始原料和产物两者在例如室温都是液体时，反应可以在不存在溶剂的情况下(即纯的反应物)进行，以简化产物的分离和纯化。
[0025] 在使用溶剂的反应中，溶剂可以是极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、二氯甲烷(DCM)、乙腈、乙酸乙酯、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮。或者，溶剂可以是烷氧基醚溶剂。合适的烷氧基醚溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)、二乙二醇二甲醚和二甲氧基乙烷(DME)。用于该反应的其它合适溶剂是腈溶剂。苄腈是合适的腈溶剂的实例。在反应中有用的其它溶剂是芳族溶剂，例如甲苯。
[0026] 方案I中描述的氟化反应任选地在氟化试剂MF(其中M为如上定义)的存在下进行。氟化试剂可以以小于芳氧基化合物的摩尔当量的量使用。
[0027] 方案I中描述的反应在约0℃至200℃或室温(即约25℃)至约100℃的温度便利地进行。尽管可以通过各种技术监测反应进程，但通常不必这样做，因为方案I描述的反应通常在约12-36小时内完成，通常在约24小时内完成。
[0028] 不受理论的限制，认为方案I中描述的芳氧基化物与磺酰氟的反应如以下方案II中所示进行(其中Ar和M为如上定义，并且注意本方案所示的各M未必都是相同化合物)：
[0029]
[0030] 可以看出，磺酰氟与芳氧基化物反应形成氟磺酸芳基酯。然后氟磺酸酯变成离去基团，使氟在原始氧原子的位置与芳基连接。
[0031] 优选地，反应在基本无水的环境中进行。随着反应中水的量增加，产物收率降低。
[0032] 在另一实施方式中，使用氟磺酸芳基酯作为起始原料进行反应，如反应方案III中所示(其中A和M为如上定义)：
[0033]
[0034] 用作方案III中的起始原料的氟磺酸芳基酯可如上所述制备。在一种情况下，氟磺酸芳基酯可以在含有SO2F2和碱的反应混合物中由具有羟基替代-OSO2F基团的相应化合物制备，如本领域已知的。方案III中描述的类型的反应可以在如上定义的溶剂存在下进行。方案III中，MF是氟化试剂，其中M为如上定义。合适的氟化试剂包括四甲基氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化锂、四丁基氟化铵或其组合。在某些实施方式中，除氟化剂外，反应混合物还包含氯化物基团，例如四甲基氯化铵和氟化钾的组合。通常，氟化试剂例如四甲基氟化铵，当加入反应容器中时是无水的。
[0035] 方案III中描述的氟化反应在摩尔过量的氟化试剂MF存在下进行。氟化试剂MF与氟磺酸芳基酯的合适摩尔比为约1.1:1至约10:1，或2:1至5:1，或2:1至3:1。
[0036] 方案III中描述的反应在约0℃至200℃或室温(即约25℃)至约100℃的温度便利地进行。尽管可以通过各种技术监测反应进程，但通常不必这样做，因为方案III描述的反应通常在约12-36小时内完成，通常在约24小时内完成。
[0037] 在另一实施方式中，使用具有式Ar-OH(其中A是芳基或杂芳基)的起始原料进行反应，以制备具有结构Ar-F的化合物。在该实施方式中，除了溶剂、SO2F2和氟化试剂之外，还向反应混合物中提供具有式Ar-OH的化合物，如以下方案IV中所示。
[0038] Ar-OH+SO2F2+MF→Ar-F 方案IV
[0039] 合适的氟化试剂MF包括四甲基氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵或其组合。或者，可以将其它MF、SO2F2和Ar-OH与不同的路易斯碱或布朗斯台德碱组合以减少所需的氟化剂的量。在一种情况下，除了氟化剂之外，反应混合物还包含氯化物盐或氯化季铵化合物，例如四甲基氯化铵和氟化钾的组合。如果存在，溶剂是极性非质子溶剂，如本申请所述。
[0040] 方案IV中描述的氟化反应在摩尔过量的氟化试剂MF存在下进行。氟化试剂MF与Ar-OH的合适摩尔比为约1.1:1至约10:1，或约2:1至5:1，或约2:1至3:1，或约3:1至4:1。
[0041] 磺酰氟通常用于根据方案IV的反应，其相对于Ar-OH的量是摩尔过量的。磺酰氟与Ar-OH的合适摩尔比为约2:1至约10:1，或2:1至5:1，或2:1至3:1。
[0042] 方案IV中描述的反应在约0℃至200℃或室温(即约25℃)至约100℃的温度便利地进行。尽管可以通过各种技术监测反应进程，但通常不必这样做，因为方案IV描述的反应通常在约12-36小时内完成，通常在约24小时内完成。
[0043] 在一种情况下，反应混合物不含催化剂。本申请所述反应方案的一个优点是方案在不使用催化剂的情况下进行。
[0044] 以下实施例说明本发明的具体实施方式及其各种用途。它们仅出于说明目的给出，不应视为限制本发明。
[0045] 通过引入适当的保护基团来保护某些反应性官能团可以是实现本申请范围内的转化所必需的。通常，这种保护基团的性质和需要以及连接和除去这些基团所必需的条件对于有机合成领域的技术人员来说将是显而易见的。描述受过训练的从业者可用的许多替代方案的权威帐户可以得自"Protective Groups in Organic Synthesis",T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Third edition,Wiley,New York 1999。保护基团可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去。除去保护基团的方法也在Greene和Wuts的文章中描述。
[0046] 实施例
[0047] 实施例1
[0048]
[0049] 在手套箱中，将4-氰基苯酚四甲基铵(0.05mmol，1当量)，四甲基氟化铵(0.03mmol，0.5当量)和磺酰氟(0.14M DMF溶液，0.10mmol，2当量，通过将磺酰氟气体鼓泡通过DMF制备)加入小瓶中。将小瓶用Teflon衬里的盖密封，并且使其在室温搅拌24小时。24小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且加入内标(4-氟苯甲醚)。将粗制反应混合物通过19F NMR光谱分析。
[0050] 实施例2
[0051]
[0052] 在手套箱中，将4-氰基苯酚(0.05 mmol，1当量)，四甲基氟化铵(0.15 mmol，3当量)和磺酰氟(0.14M DMF溶液，0.10 mmol，2当量，通过将磺酰氟气体鼓泡通过DMF制备)加入小瓶中。将小瓶用Teflon衬里的盖密封，并且使其在室温搅拌24小时。24小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且加入内标(4-氟苯甲醚)。将粗制反应混合物通过19F NMR光谱分析。
[0053] 实施例3
[0054]
[0055] 在手套箱中，将4-氰基苯酚(0.05mmol，1当量)，四甲基氯化铵(0.25mmol，5当量)，氟化钾(0.25mmol，5当量)和磺酰氟(0.14M DMF溶液，0.10mmol，2当量，通过将磺酰氟气体鼓泡通过DMF制备)加入到小瓶中。将小瓶用Teflon衬里的盖密封，并且使其在140℃搅拌24小时。24小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且加入内标(4-氟苯甲醚)。将粗制反应混合物通过19F NMR光谱分析。
[0056] 实施例4
[0057]
[0058] 在手套箱中，向一系列4mL小瓶(含有搅拌棒)各自装入表1中确认的一种氟磺酸芳基酯底物(0.1mmol，1当量)和无水四甲基氟化铵(18.6mg，0.2mmol，表1中列出的当量数，本申请中称为“TMAF”)。加入DMF(0.5mL)，并且将各小瓶用Teflon衬里的盖密封。将各小瓶从手套箱中取出并且在表1所列的温度搅拌(其中“RT”指室温)。24小时后，将各小瓶用二氯甲烷(2mL)稀释，并且加入内标(1,3,5-三氟苯)。将粗制反应混合物通过19F NMR光谱和GCMS分析，以确认表1所列的产物和产率。
[0059] 表1的结构中的“Ph”表示苯基。
[0060] 表1
[0061]
[0062]
[0063]
[0064] 实施例5
[0065]
[0066] 在手套箱中，将一系列4mL小瓶(含有搅拌棒)各自装入表2确定的一种氟磺酸芳基酯底物(0.1mmol，1当量)和无水四甲基氟化铵(18.6mg，0.2mmol，2当量)。加入DMF(0.5mL)，并且将各小瓶用Teflon衬里的盖子密封。将各小瓶从手套箱中取出并且在80℃搅拌24小时。24小时后，将各小瓶用二氯甲烷(2mL)稀释，并且加入内标(1,3,5-三氟苯)。
[0067] 表2
[0068]
[0069] 实施例6
[0070]
[0071] 在手套箱中，将表3中确定的反应物(1当量，0.2mmol)和TMAF(3当量，0.6mmol)加入6个带有搅拌棒的1打兰(dram)小瓶中。加入0.14M磺酰氟的DMF溶液(2当量，2.9mL，0.4mmol)，并且将各小瓶快速密封。将各小瓶加热至表3所示的温度达24小时，然后冷却至室温，然后用乙醚稀释。将各反应混合物的有机层用水洗涤四次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。
将粗制物质通过快速色谱法(20:1的戊烷:乙醚)纯化。表3报告了各反应混合物的产物收率。
将粗制物质通过快速色谱法(20:1的戊烷:乙醚)纯化。表3报告了各反应混合物的产物收率。
[0072] 表3
[0073]
[0074] 实施例7
[0075]
[0076] 在手套箱中，将表4中所示的反应物(1当量，0.2mmol)和TMAF(3当量，0.6mmol)加入6个带有搅拌棒的1打兰小瓶中(其中“Me”是甲基，“Ac”是乙酰基)。加入0.14M磺酰氟的DMF溶液(2当量，2.9mL，0.4mmol)，并且将各小瓶快速密封。将各小瓶加热至80℃达24小时，然后冷却至室温，然后用乙醚稀释。将各反应混合物的有机层用水洗涤四次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗制物质通过快速色谱法(20:1的戊烷：乙醚)纯化。
[0077] 表4
[0078]
[0079]
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