传统上，通过手术、辐射或化疗这三种方法中的任意一种治疗恶 性肿瘤。这些方法的组合常常是必需的。通过手术可以除去合适位置 的较大肿瘤。然而，由于癌组织的残余物和成对的肿瘤，所以只用手 术常常是不够的。辐射用于较小的肿瘤，特别是在难以到达位置处的 较小肿瘤。通过使用辐射法，可以不必手术。化疗产生其它副作用， 包括对非癌细胞的坏死作用。
一些手术领域中探索的治疗方法是在身体内的特定位置体内发 热，并从用于治疗的热量中受益如治疗癌细胞。可以通过若干种方法 实现局部加热，例如，用配备有由于电阻率而发热的元件的导管，可 以通过血管系统控制其至所需的位置。
实现体内加热的另一种方法是在所需的位置施加小体积的发热材 料的浆料或浆糊，例如通过用针注射。注入身体中的材料通过放热化 学反应固化，从而产生所需的温度。随着温度的升高，产生局部治疗 作用。理想地，当反应完成时，固化的物质应该形成生物相容的固体 物料，其可以长时间留在身体中而对健康没有任何负面作用。现在， 只能进行几类受益于发热材料的治疗；发热材料是PMMA(聚甲基丙烯 酸甲酯)骨粘固剂(bone cement)，尽管其缺乏生物相容性。
在某种程度上使用包括局部应用体内发热材料的恶性癌症肿瘤、 以及转移、myeloms、各种囊肿等的治疗，尽管它仍旧是较少使用的治 疗方法。该方法包括使肿瘤或细胞局部热坏死或限制向其供应营养或 血液，或氧化。
将可注射的发热材料用于癌症治疗特别适用于骨骼中的肿瘤。该 方法包括直接注射破坏细胞的粘固剂；或者通过手术除去肿瘤，随后 用原位固化材料填充留下的空腔。前一种方法至少提供两个优点：一 个是在固化过程中升高的温度降低剩余癌组织的活性或杀死剩余的癌 组织。另一个作用是粘固剂修复骨骼的力学性能，因此降低由于削弱 骨骼而骨折的危险。
可注射的浆料也与辐射治疗结合使用，如当用通过肉茎 (pedicles)注入到小梁内部的PMMA骨粘固剂充满脊柱椎骨，从而提 供机械稳定性，随后辐射治疗相同的椎骨时。
相似地，将可注射的浆料用于治疗塌陷的骨质疏松椎骨。用骨粘 固剂填充塌陷的椎骨减少疼痛，并可以修复椎骨的尺寸。这时，发热 除有助于椎骨的机械加固外，还有助于减少脊柱中的疼痛。
可以将局部发热用于局部破坏神经以减少疼痛，破坏血管的功能 和局部引发药的效果。
直到今天，也没有商业化的生物相容粘固剂，具体地说没有为通 过发热来治疗而开发的粘固剂。仅仅使用基于聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)的标准骨粘固剂。此材料可以产生足够的温度，但不显示充 分的生物相容性。然而，由于缺乏更好的代用品，PMMA骨粘固剂在手 术中沿用已久。
现有材料的缺点
现在的基于PMMA的骨粘固剂是为整形外科的需要，主要是将臀部 和膝盖植入物固定在骨骼中而开发的。尽管有许多缺点，但在使用几 十年之后，现在这些材料依旧在整形外科中使用。然而，正在寻找更 好的、更生物相容的骨粘固剂。
基于PMMA的骨粘固剂不是生物相容材料。它们具有由组分如溶剂 和非聚合单体泄漏造成的明确毒效应。对于具有大量溶剂和单体的低 粘度配方(是可注射的)，这些渗漏是特别高的。
理想地，在用发热浆料治疗细胞中，治疗后留下的固化材料的体 积应该触发最少的不必要的组织反应。这需要高度的化学稳定性和生 物相容性。
对于癌骨的治疗，留在骨中的固化材料理想地拥有与自然骨相似 的力学性能。特别是，不充分的强度或刚度对于骨骼的承重部分是不 利的。整形外科粘固剂优选具有约10-20GPa的弹性模量。现在的PMMA 骨粘固剂显示约3GPa的弹性模量。
现在的PMMA骨粘固剂固化的同时产生对于正常整形外科使用来说 是过量的热量。对于在锥体成形术(vertebroplasty)中使用，一些 人认为温度升高是有利的，因为这有助于减少疼痛。然而，现在的骨 粘固剂不或非常有限地为外科医生提供控制产生温度的可能性。
在固化过程中产生低的升温的粘固剂也是令人感兴趣的。在2001 年12月27日申请的未决瑞典专利申请“陶瓷材料及制造方法”(SE- 0104441-1)中描述了基于水硬陶瓷的低温骨粘固剂。在所述专利申请 中，通过加入合适的惰性、非水硬的相而阻止由于水合反应导致的升 温，这也有利于力学性能和生物相容性。然而，这些陶瓷材料不提供 通过良好控制的水合陶瓷的相组成控制发热的措施，或通过促进剂和 缓凝剂控制温度的措施。
发明概述
由于与现有技术可注射浆料组合物有关的缺点，当用于细胞治 疗、疼痛控制、血管治疗等时，需要一种原位固化的糊状材料，该材 料可以通过细小的针注射到人身体的部位中，其在产生控制量的热量 下，在控制的时间间隔的过程中固化，触发对靶组织和器官的各种治 疗作用，并形成稳定的、无毒的且生物相容的固体体积。对于在骨骼 中使用，该固化材料应该优选具有与骨相似的力学性能。
为了满足这些需要，本发明使用水硬粘固剂，特别是铝酸钙，其 由于与水产生化学反应而放热固化，形成具有高生物相容性和合适力 学性能的固体陶瓷材料。
本发明的目的是提供基于水硬氧化物陶瓷，主要是铝酸钙的可注 射发热陶瓷生物粘固剂组合物，其固化时间和温度升高可以控制，从 而适应临床需要。固化后，形成生物相容的材料，其长时间留在身体 中不对健康造成负面影响。
本发明的另一个目的是提供这样一种组合物，其可以起承重骨移 植材料的作用，在除去肿瘤或通过辐射治疗肿瘤后修复骨骼的力学性 能，因此降低由于削弱骨骼造成的骨折的危险。
本发明的另一个目的是利用由生物相容陶瓷组合物产生的热量而 将所述组合物用于治疗处理的用途。
更特别地，本发明的可注射生物相容粘固剂组合物可以适当地用 于体内治疗，例如通过当它们在身体中原位固化时产生的热量，用于 癌症治疗、减轻疼痛、血管治疗、骨恢复和药物的活化。
本发明的生物相容粘固剂组合物还可以用于制造医疗植入物、整 形外科植入物、牙齿植入物或用作补牙材料，或
本发明也可以用于制造患者身体中药物释放的药物载体。
基本形式的这些生物相容陶瓷组合物由水硬粉末原材料组成，主 要包括铝酸钙相；以铝酸钙相的总体积计，低于50体积％、优选低于10 体积％的CA2，以铝酸钙相的总体积计，大于50体积％、优选大于90体积 ％的CA和C12A7，和以铝酸钙相的总体积计，低于10体积％、优选低于3体 积％的C3A。本发明的组合物可以任选包含合适的添加剂。所有组分的总 和等于100％，CA相为至少50％，优选至少70％，最优选至少90％。
本发明的水硬粉末原材料还可以含数量低于水硬成分总体积的50 体积％的水硬粉末硅酸钙和/或硫酸钙。
本发明的组合物还可以含非水硬填料，该填料包括钛酸钙或根据 式ABO3的钙钛矿结构的其它三元氧化物或这种三元氧化物的任何混合 物，其中O是氧，A和B是金属。钙钛矿结构中的A选自Mg、Ca、Sr或Ba， 钙钛矿结构中的B选自Ti、Zr或Hf。非水硬填料应该以低于陶瓷成分总 体积的30体积％，优选低于陶瓷成分总体积的10体积％的量存在。
为了增加本发明组合物的生物活性，其还可以含选自碳酸钙、磷 酸钙、磷灰石、氟磷灰石、碳酸磷灰石和羟基磷灰石中的一种或多种 的生物相容材料的颗粒或粉末，其总量应该低于陶瓷成分总体积的30 体积％。
使用的粉末/颗粒原材料的粒径主要小于20微米，优选小于10微 米，最优选小于3微米。
可以通过多种方式进行本发明组合物的固化，例如用固化剂如水 基固化液体或蒸汽处理生物相容陶瓷组合物，或通过用所述的固化液 体与该生物相容陶瓷组合物制备浆料。
固化剂可以包含通过控制固化时间来提高发热的添加剂。这些添 加剂选自减水剂(这种试剂可减少保持高流动性所必需的水量，并且 控制陶瓷粉末浆料的粘度或可使用性而不必加入过量的水)如聚羧 酸、聚丙烯酸和超塑化剂，如Conpac 30。本发明的添加剂还可以选 自促进硬化过程的促进剂，选自氯化锂、氢氧化锂、碳酸锂、硫酸锂、 硝酸锂、柠檬酸锂、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸 钠、硫酸钠和硫酸。在本发明的优选实施方案中，促进剂是LiCl，在 本发明更优选的实施方案中，LiCl以100克固化液体中10-500毫克的 量存在。本发明的其它添加剂是延迟硬化过程的缓凝剂，选自多糖、 甘油、糖、淀粉和基于纤维素的增稠剂。
当使用本发明的组合物特别作为牙齿材料或植入物时，该组合物 还可以含控制膨胀的添加剂如热解法二氧化硅和/或硅酸钙。材料固化 过程中的膨胀≤0.8％。
当注射或引入患者的身体中时，本发明的组合物在固化的同时可 以产生30-150℃的温度。
当固化时，本发明的组合物具有至少100MPa的压缩强度。
本发明还涉及一种根据上述的固化生物相容陶瓷组合物，也涉及 含所述固化生物相容陶瓷组合物的医疗设备。
本发明还涉及一种制造上述化学结合生物相容陶瓷组合物的方 法，该方法包括制备所选相组成和粒径的铝酸钙/粉末混合物，和通过 用固化剂如水基固化液体或蒸汽处理生物相容陶瓷组合物，或通过用 所述固化液体与生物相容陶瓷组合物制备浆料来固化所述混合物。该 方法也可以包括在固化前从该粉末混合物中除去任何残余水或有机污 染物的步骤。
本发明也涉及一种治疗方法，包括将生物相容陶瓷组合物引入患 者身体中，并固化所述组合物，从而产生热量的步骤。
在一个优选的实施方案中，为治疗目的(例如，癌症治疗、血管 治疗、疼痛减轻和药物活化)而在患者身体中体内发热的方法包括以 下步骤：
制备含以下组分的铝酸钙粉末混合物：以铝酸钙相的总体积计， 低于50体积％，优选低于10体积％的CA2；以铝酸钙相的总体积计，高于 50体积％，优选高于90体积％的CA和C12A7；以铝酸钙相的总体积计，低 于10体积％，优选低于3体积％的C3A；其中，CA相等于至少50％，优选至 少70％，最优选至少90％，任选加入数量低于水硬成分总体积的50体积％ 的硅酸钙和/或硫酸钙，
本发明方法的优选实施方案任选包括，加入数量低于陶瓷成分总 体积的30体积％，优选低于陶瓷成分总体积的10体积％的非水硬填料， 任选加入一种或多种生物相容材料的颗粒或粉末，其总量应该低于陶 瓷成分总体积的30体积％，任选包括将粉末/颗粒材料的尺寸降低至小 于20微米，优选小于10微米，最优选小于3微米，任选从该粉末混合物 中除去任何残余水或有机污染物，任选加入控制粘度和可加工性的添 加剂如减水剂、控制膨胀的添加剂、固化促进剂和缓凝剂添加剂。
本发明方法的优选实施方案还包括在治疗的特定位置，将上述组 合物引入到身体中并使该组合物在患者身体中原位固化。
上述方法中的固化步骤可以包括，在引入到患者身体中之前，将 生物相容陶瓷组合物与固化剂混合，从而获得浆料，然后将该浆料引 入到所述患者中的所需位置中。固化的步骤也可以通过将生物相容陶 瓷组合物引入到患者身体中，然后用固化剂如水基溶液或水蒸汽在所 需位置原位处理该组合物而进行。
附图简述
根据下面给出的详细说明和附图将会更充分地理解本发明，附图 只用于图示，因此并不是本发明的限定，其中：
图1是说明水合溶液中LiCl的浓度为0.4wt.％的本发明组合物产 生的温度随时间变化的图。
图2是说明水合溶液中LiCl的浓度为0.05wt.％的本发明组合物产 生的温度随时间变化的图。
发明详述
本发明涉及这样一种材料，其在产生可控制量的热量下放热固 化，从而导致高温。可以将该放热材料用于治疗目的，包括局部加热 细胞、细胞系统和器官。例如，通过注射将该材料以浆料、浆糊或腻 子(putties)的形式施加到预定位置上，在那里它固化为固体，这产 生足够的温度，从而实现所需效果，例如用于肿瘤治疗、疼痛控制或 血管治疗。本发明的材料形成已证明的基于PMMA的骨粘固剂的替代 物。
本发明的材料固化是陶瓷氧化物粉末与水之间水合反应的结果。 通过水合，形成由水合物组成的新的、强结合的相。将通过水合固化 的陶瓷材料称为水硬粘固剂。水硬材料包括基于卜特兰水泥的混凝土 以及在牙科和整形外科中使用的特种陶瓷。正如下面进一步讨论的， 在水合过程中产生的热量取决于若干因素。
本发明最相关的水硬粘固剂是铝酸钙。此材料由来自CaO-Al2O3系 统的相组成。在文献中描述了若干种相，主要是C3A、C12A7、CA和CA2 (C＝CaO、A＝Al2O3)，所有这些都与本发明有关。根据本发明，可以使 用硅酸钙作为另一种实施方案。
使用铝酸钙作为可注射生物粘固剂的基体物质有若干原因。与其 它水结合系统，例如钙的磷酸盐、碳酸盐和硫酸盐相比，铝酸盐的特 征在于高的耐化学性、高强度和控制的固化速度。然而，硅酸盐具有 与铝酸盐性能相似的性能，根据本发明，也可以使用硅酸盐。并且， 基于水的固化化学现象使得该方法相对不受水基体液的影响。在硬化 前，该材料具有良好的可加工性；其可以以浆料或浆糊的形式使用。 并且，通过相组成的细节可以控制铝酸钙的产生温度。
在2001年12月27日申请的未决瑞典专利申请“陶瓷材料及制造方 法”(SE-0104441-1)和1999年10月8日申请的PCT/SE99/01803“尺 寸稳定的粘合剂系统”中描述了与本发明相关的基于铝酸钙的生物粘 固剂组合物。在这些专利申请中公开的所有添加剂都与本发明相关。
如果将铝酸钙粉末与水或水基溶液混合，则包括以下步骤的过程 开始，即将铝酸钙溶解在水中，形成含钙离子和铝离子的溶液的步骤。 在足够的离子浓度下，铝酸钙水合物晶体开始在液体中析出。这些水 合物在固化的固体材料中形成新的强结合相。
水硬粘固剂固化时达到的温度取决于若干个因素，最重要的因素 是：起始铝酸钙粉末的相组成、起始材料粉末的粒径、溶解速率、通 过加入促进剂或缓凝剂控制的水合速率、组合物中惰性、非水硬相的 量、水合材料的总体积和向环境的热传递。
铝酸钙和硅酸钙的水合是一个逐步的过程。在几个步骤中，将最 初形成的水合物转变成更稳定的水合物相。在室温下，初始水合物相 是CaO·Al2O3·10H2O，缩写为CAH10(C＝CaO、A＝Al2O3、H＝H2O)。最稳定 的水合物相是C3AH6。已经确定了以下反应用于CA的水合：
(1) CA+10H→CAH10
(2) 2CA+11H→C2AH8+AH3
(3) 3CA+12H→C3AH6+2AH3
(4) 2CAH10→C2AH8+AH3+9H
(5) 3C2AH8→2C3AH6+AH3+9H
所有反应步骤都是放热的，从而形成热量。形成CAH10(步骤1)产 生245±5J/g，随后的步骤2，形成C2AH8产生2，280±5J/g，形成C3AH6 (步骤3)产生120±5J/g。作为若干水合步骤的总和，主要由CA相和 CA2相组成的标准铝酸钙粘固剂产生的热量的总量为450-500J/g。水 合的原理与硅酸钙粘固剂的相似。
水合步骤的细节取决于温度。温度越高，在某一段时间内存在的 反应步骤就越多。在室温下，CAH10水合物迅速形成，但向C3AH6的转化 非常缓慢，在几个月的时间内。在体温(37℃)下，在几个小时内就 形成C3AH6。在60℃下，在几分钟内就形成稳定的水合物。如果在初始 水合的过程中若干个反应步骤迅速出现，则产生的温度较高。较慢的 水合产生较低的温度。
还有其它铝酸钙相，主要是由于相似反应水合的C3A、C12A7和CA2。 已经发现，水合速率取决于起始相的化学计量比。起始粉末中Ca的量 越高，水合进行的越快。因此，C3A和C12A7比CA和CA2固化快。在水合机 理中发现对此现象最可能的解释，其包括首先将铝酸钙溶解到水中， 随后，当溶液中Ca离子和Al离子的浓度达到足够的水平时，水合物析 出。为了引发水合物析出，需要比Al浓度高的Ca浓度。
任何铝酸钙粘固剂都是多种相的混合物。总的来说，市售粘固剂 是由CA和CA2组成的。在市售粘固剂中不使用C3A、C12A7相。然而，较高 量的这些快速水合的铝酸钙相引发较快的水合，从而产生较高的温 度。加入这些相可以用于控制在基于铝酸钙的水硬陶瓷中产生的温 度。
可以将本发明的铝酸钙基水硬粘固剂产生的温度大约控制为30- 150℃。此整个间隔适用于治疗应用。从约45℃开始出现细胞坏死，这 也取决于曝露时间。用于治疗骨质疏松脊椎的体积为3-8毫升。对于 脊柱中的肿瘤治疗，典型地需要1-5毫升。在血管治疗中，典型的是 约0.5-2毫升。
在固化的过程中控制升温
为了在可注射生物粘固剂固化的过程中产生高温，至少需要考虑 以下因素：
-选择水硬起始粉末和在初始固化相的过程中形成的水合物中的 相组成。富Ca的铝酸钙相水合较快。例如，与纯的CA相比，增加量的 C3A提高水合速率，因此产生更高的温度。向CA中加入CA2降低水合速 率。对于发热材料来说，除了CA和CA2之外含有C3A和C12A7的组合物对本 发明来说是特别令人感兴趣的。
特别令本发明感兴趣的是没有或含非常少量CA2的粉末组合物(其 固化非常慢)。以铝酸钙相的总和计，CA2的量应该低于50体积％，优 选低于10体积％；大部分铝酸钙是共同形成的高于50体积％，优选高于 90体积％的CA和C12A7(具有中等固化速率)。此外，起促进剂或触发固 化作用的较小部分C3A是需要的。C3A的量应该低于铝酸钙相总量的10 体积％，优选低于铝酸钙相总量的3体积％。对于本发明而言，独特的 是通过将相组成选择在所述区间之内而控制相关体积材料产生的温 度。
-起始粉末的粒径。越小的颗粒溶解和水合越快，从而产生越高的 温度。通过用降低尺寸的方法，例如研磨预处理水硬粘固剂粉末来控 制粒径。粉末粒径优选小于10微米，更优选小于3微米。
-通过加入促进剂和/或缓凝剂来控制水合速率。在本领域中有若 干促进剂，例如Li盐，如氯化锂；和缓凝剂，例如糖和各种烃。可以 用促进剂和缓凝剂的组合实现特定的固化效果，特征在于一段时间没 有固化或有非常缓慢的固化，继之以延迟的快速水合阶段；指数性质 的固化周期。
在本发明中，正如在本领域内已知的，促进剂和和缓凝剂不是主 要用于控制固化时间，而是用于控制产生温度。
特别令人感兴趣的分别是用100克水中约10-500毫克LiCl的LiCl溶液固化的组合物；以及用含促进剂和缓凝剂，例如LiCl和糖组合的 溶液固化的组合物。
可以用作本发明促进剂的其它盐的例子是：氢氧化锂、碳酸锂、 硫酸锂、硝酸锂、柠檬酸锂、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化 钠、碳酸钠、硫酸钠和硫酸。
根据本发明，可以用作缓凝剂的例子是甘油、多糖、糖、淀粉和 基于纤维素的增稠剂。
根据本发明的陶瓷组合物还包括这样的组分，即基于选自聚羧 酸、聚丙烯酸和超塑化剂如Conpac 30中的化合物的减水剂。
-粘固剂组合物中惰性、非水硬相的量。为了如在水合过程中提高 机械强度和尺寸稳定性，可以加入非水硬相，例如非水合氧化物，其 它陶瓷或金属。然而，为了提高温度产生，应该将非水硬相的量保持 较低。本发明适合的非水硬相浓度低于陶瓷成分总和的30体积％，优选 地，该量应该低于陶瓷成分总和的10体积％。此外，非水硬添加剂也可 以影响水合速率。
-水合材料的总体积和向环境的热传递也对获得的温度有影响。因 此，为了达到相同的温度，对于体积较小的生物粘固剂，需要容积比 发热(volume specific heat generation)较高。或相反，较大体 积的粘固剂有益于产生高温。
实施例
实施例1
此实施例描述了由水合铝酸钙组成而没有填料的陶瓷粘固剂的制 造过程，用于说明水合速率对产生温度的作用。注意，实现的温度也 取决于其它因素，如固化材料的体积和向环境输送的热量。
使用来自Lafarge Aluminates的商品Ternal White作为原材 料。这是Al2O3/CaO比为约70/30的铝酸钙。
第一制备步骤是降低粉末的粒径。这是通过球磨实现的。用Ternal White粉末填充其体积的1/3，用直径为10毫米的惰性氮化硅磨球填充 其体积的1/3的旋转圆柱形塑料容器进行研磨。研磨液体是异丙醇，总 研磨时间为72小时。此研磨将90％颗粒的尺寸降低至小于10微米。
研磨后，通过筛分而除去磨球并使醇蒸发。此后，在400℃下煅烧 该磨碎的粉末4小时，从而除去任何残余水和有机污染物。
第二步是制备水合溶液。该溶液由向其中加入减水剂和促进剂的 去离子水组成。减水剂选自本领域中已知的、来自Perstorp AB的商业 上所谓的超塑化剂Conpac 30，但也可以使用任何其它起作用的相似 的试剂。加入超塑化剂至在水中浓度为1重量％。以0.05、0.08、0.2 或0.4重量％的浓度加入促进剂LiCl。
混合制备的Ternal White粉末和水溶液，因此水的重量与研磨的 Ternal White粉末的重量之比为0.35。在空气中，使该粉末-液体混 合物在10毫升塑料容器中固化，用引入粘固剂体积中心的热电偶记录 温度变化。
图1和2中提供了结果。图1说明，在室温环境中固化的过程中，水 合溶液中0.4重量％的LiCl浓度产生高于90℃，而图2说明用0.05wt.％ 的LiCl浓度实现低得多的温度以及较慢的水合速率。
此实施例仅用来说明通过加入促进剂，在这种情况下是LiCl而实 现的固化速率对温度的作用。
实施例2
此实施例描述了不同铝酸钙相的铝酸钙的典型不同固化速率。
使用由99％的CA、C12A7、CA3纯相组成的3种不同铝酸钙粉末作为起 始材料。
如实施例1所述，通过研磨实现小于10微米的粉末粒径。也在400 ℃下煅烧该研磨的粉末4小时，从而除去任何残余物。
使用没有任何添加剂的去离子水作为水合液体。
将制备的粉末与水混合，使水与粉末的比恒定保持在0.35，重量。 在室温下、空气中，使该粉末-水混合物在10毫升塑料容器中固化。
测量CA、C12A7、CA3相的水合速率，以凝固时间的方式测量，分别 为4-6小时、5-10分钟和2-4秒。