技术领域

本发明涉及包含一种或多种离子盐的可硬化医疗(优选地，牙科) 组合物。这种组合物优选为牙科组合物如粘固剂、补牙材料、粘合剂 等。本发明特别涉及水基牙科粘固剂。

背景

树脂基复合材料和修复材料通常具有非常高的粘结强度，因此在 牙科中广泛使用。在牙科材料中，使用粘固剂作为镶衬粘固剂、密封 粘固剂或用于固定正牙设备。主要将树脂基粘固剂用于矫治器如贴 面、嵌体、高嵌体、牙冠和牙桥的粘合。树脂粘固剂通常提供优异的 物理性能如高的压缩强度和拉伸强度以及低的溶解度，并常常在困难 的间接粘合情况如非平行或短牙冠制备中用于粘合。通常，这些粘固 剂与牙质粘合剂一起使用以保证牙齿修复设备的固位。另一类重要的 可固化牙科材料是水基树脂改性的离子可硬化粘固剂。典型地，这类 粘固剂不需要额外的粘合剂。这些粘固剂具有优异的生物适合性，防 止术后过敏或使其最小，并容易清理。这些粘固剂中的一些，特别是 玻璃离子交联聚合物粘固剂还提供与止龋性能有关的长期氟化物释 放。

修复补牙材料在化学组成方面与上述粘固剂密切相关。然而，与 粘固剂相比，修复补牙材料能更高度地被填充从而提供更高的粘度、 机械性能和耐磨性。凝固特性应留出足够时间用于将材料混合到修复 物或牙齿制备物中，并使牙齿修复设备或正牙设备安置在口中的适当 位置上。如果适当地配制，树脂基复合材料和水基粘固剂都可以用作 修复补牙材料。

上述材料以多部分体系获得，典型的是两部分。这些可以是粉末、 液体或膏的任意组合。单独部分的贮存稳定性是极其重要的，这样在 该材料的贮存寿命(典型的是2-4年)过程中就不会发生粘度、颜 色或任何其它性能的改变。使用时，将各部分混合到一起，然后涂覆。 凝固应该在短的时间内发生，从而该过程对患者或手术员而言是舒服 的。凝固特性应留出足够时间用于混合材料并涂覆到牙齿制备物和/或 在口中适当位置上的牙齿修复设备或正牙设备上。

为了提高稳定性，在这种组合物中使用某些添加剂；然而，一些 有用的添加剂还不可预见地改变凝固特性、提供有害的着色剂、改变 粘度或产生潜在的有毒副产品或麻醉副产品。因此，需要更可为医学 上接受的组合物。

发明概述

本发明提供一种可硬化(例如，可通过聚合、交联、离子反应或 其它化学反应固化)组合物，该组合物包含离子氧化还原聚合体系和 一种或多种二代离子盐。例如，这种组合物对医疗应用(包括牙科应 用)如整形外科粘固剂、正牙粘固剂、牙科密封剂、牙科粘合剂、牙 科粘固剂、牙科恢复剂和牙科修复剂(dental prostheses)特别有用。 当在本文中使用时，除非另有陈述，“一种”指的是“至少一种”或 “一种或多种”。

因为这些组合物具有提高的稳定性，例如贮存寿命稳定性，所以 它们优于没有二代离子盐的组合物。该可硬化组合物可以在无需使用 固化光的各种各样应用，优选为牙科应用中使用。另外，当在该可硬 化组合物中存在光引发剂时，如果需要，可以使用固化光。

“二代离子盐”是这样一种盐，该盐在溶液中离解为其相应的阴 离子和阳离子，离子盐是二代的在意义上是指除了其它离子组分例如 可在组合物中存在的氧化还原催化剂之外，还存在的离子组分。二代 离子盐是“互不干扰的”或“非反应性的”。这意味着，二代离子盐 不会与组合物中的任何其它组分反应，因此它可以影响组合物的功 能。即，二代离子盐应该不会通过造成早期硬化或当需要时缺乏硬化 而影响可硬化树脂体系。例如，二代离子盐应该既不影响离子氧化还 原聚合体系(造成早期聚合或防止所需的聚合)，该二代离子盐也不 应该与酸官能组分或树脂体系(如果存在)不合需要地反应。对于某 些组合物的最佳性能而言，可以需要多于一种的二代离子盐。

在一个实施方案中，本发明提供一种包含以下组分的可硬化医疗 组合物(例如，粘合剂或密封剂)：含有烯键式不饱和组分和优选酸 官能组分的可硬化树脂体系；水；离子氧化还原聚合体系；和含有选 自下述离子的阳离子的二代离子盐：I族离子、II族离子、具有式NR4+的铵离子，其中各个R是H或(C1-C4)烷基、和它们的混合物。

在另一个实施方案中，本发明提供一种可硬化医疗组合物(优选 为牙科组合物，例如牙科密封剂、牙科粘合剂、牙科粘固剂、牙科恢 复剂、或牙科修复剂)，该组合物包含：含有烯键式不饱和组分和优 选酸官能组分的可硬化树脂体系；水；填料；离子氧化还原聚合体系； 和含有选自下述离子的阳离子的二代离子盐：I族离子、II族离子、 具有式NR4+的铵离子，其中各个R是H或(C1-C4)烷基、和它们的 混合物。

对于优选的实施方案，离子盐包括Ia族离子(例如，钠、锂、 钾、铯)。对于更优选的实施方案，二代盐的离子与氧化还原体系的 离子相同。

离子氧化还原聚合体系可以包含离子氧化剂、离子还原剂或这二 者。还原剂可以是可聚合的或不可聚合的。优选地，还原剂包括脲或 硫脲官能团。

优选的一组不可聚合还原剂包括1-乙基-2-硫脲、四乙基硫脲、 四甲基硫脲、1，1-二丁基硫脲和1，3-二丁基硫脲。优选的一组可聚合 还原剂包括5-丙烯酰基烷氧基(acryloxyalkyl)巴比妥酸、5-烯丙基5-异 丙基巴比妥酸、5-乙基5-巴豆基巴比妥酸、(甲基)丙烯酰基烷氧基硫 脲、1-烯丙基硫脲、1，1-二烯丙基硫脲、1，3-二烯丙基硫脲、1-烯丙基- 3-(2-羟乙基)-2-硫脲和1-烯丙基-3-甲基硫脲。

烯键式不饱和组分可以为单体、低聚物、聚合物或它们组合的形 式。相似地，任选的酸官能组分可以为单体、低聚物、聚合物或它们 组合的形式。酸官能组分和烯键式不饱和组分可以是相同的组分。也 就是说，可以使用一种兼具酸官能团和烯键式不饱和性的化合物。或 者，烯键式不饱和组分与酸官能组分不同。

优选地，如果存在，则酸官能组分包括链烯酸的均聚物或共聚物。 对于某些实施方案，酸官能组分和烯键式不饱和组分是相同的组分。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供一种可硬化牙科组合 物(例如，牙科密封剂、牙科粘合剂、牙科粘固剂、牙科恢复剂、或 牙科修复剂)，该组合物含有：含有烯键式不饱和组分和酸官能组分 的可硬化树脂体系；水；酸反应性填料；含有离子氧化剂的离子氧化 还原聚合体系；和含有选自下述离子的阳离子的二代离子盐：I族离 子、II族离子、具有式NR4+的铵离子，其中各个R是H或(C1-C4) 烷基、和它们的混合物。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供一种可硬化牙科组 合物，该组合物含有：含有烯键式不饱和组分的可硬化树脂体系；水； 含离子氧化剂、含脲或硫脲官能团的还原剂的离子氧化还原聚合体 系；和含有选自下述离子的阳离子的二代离子盐：I族离子、II族离 子、具有式NR4+的铵离子，其中各个R是H或(C1-C4)烷基、和它 们的混合物。

本发明还提供含有一个或多个容器的试剂盒，其内容物共同 (collectively)包括本文所描述的可硬化组合物。

本发明还提供制造和使用本文所述可硬化组合物的方法。例如， 本发明的可硬化组合物可以(在口腔内或口腔外)将牙科制品(例如， 牙冠、牙桥、正畸矫治器)粘附或粘固到牙齿或骨头上的方法以及补 牙的方法中使用。

优选地，可硬化组合物包括玻璃离子交联聚合物组合物，该组合 物可以包括在粉末、液体、或膏的任意组合中的两个或多个部分。可 硬化组合物是水基的，因此可以在潮湿条件下如典型的是口中存在的 条件下使用它。

优选实施方案详述

本发明的医疗组合物包含可硬化的树脂体系、水、离子氧化还原 聚合体系和一种或多种二代离子盐。离子氧化还原聚合体系含有可聚 合或者不可聚合的氧化剂和还原剂。这样选择还原剂和氧化剂，即它 们在组合物中是可互溶的，优选地，它们在水中也是可互溶的。

本发明的医疗组合物是水基的。典型地，含活性氧化还原剂的水 基体系具有低的贮存稳定性，特别是在有酸性组分和可聚合部分的情 况下。然而，意想不到地，掺入二代离子盐比没有二代离子盐的相同 组合物提供了提高的稳定性，例如贮存寿命稳定性。

这样，因为本发明的组合物比没有二代离子盐的组合物具有提高 的稳定性，例如贮存寿命稳定性，所以它们是有利的。优选地，根据 实施例部分中贮存稳定性试验的方法，在37℃下，这种组合物的贮存 寿命增加至少约10倍、优选至少约100倍。

如下所述，该树脂体系典型地含有一种或多种烯键式不饱和单 体、低聚物或聚合物。如下所述，优选地，该树脂体系还可以含有一 种或多种酸官能单体、低聚物或聚合物。

该可硬化组合物可以在各种医疗应用，包括牙科应用，但特别是 牙科应用中使用。例如，当在牙科应用，例如牙科粘合剂、牙科粘固 剂和补牙材料中使用时，该可硬化(典型地，可固化的)组合物可以 直接结合到牙釉质和/或牙质上。或者，可以在其上使用可硬化组合物 的牙釉质和/或牙质上使用底层。

本发明的组合物可以通过经历许多反应中的一个或多个来硬化。 硬化机理中的至少一种包括氧化还原反应。如果存在光引发剂，可以 用光固化机理补充氧化还原机理。或者或另外，可以用离子硬化机理 补充氧化还原机理。这指的是，当混合时，该组合物含可以通过离子 反应而反应产生硬化物质的成分。

树脂体系

这样选择树脂体系的组分，即它们与可硬化组合物中的另外组分 是可互溶的。也就是说，优选地，树脂体系的组分至少是可充分互溶 的，从而当与组合物的另外成分(例如，还原剂和氧化剂)混合时， 它们不经历显著的沉淀。优选地，树脂体系的组分可与水互溶。树脂 体系的组分可以是单体、低聚物、聚合物或它们的组合。

典型地，本发明的可硬化组合物的树脂体系含有烯键式不饱和组 分。优选地，本发明可硬化组合物的树脂体系也含有酸官能组分。烯 键式不饱和组分可以以单独成分的形式存在，或如果需要，烯键式不 饱和组分可以以另一种化合物如酸官能组分中的一部分的形式存在。 这样，一种化合物含有酸官能部分和烯键式不饱和部分。

在一个实施方案中，烯键式不饱和组分包括α，β-不饱和化合物。 优选的α，β-不饱和化合物可以提供改变的性能如刚度、粘附、凝固时 间等。当使用α，β-不饱和化合物时，它们优选是水溶性的、可与水互 溶的或可水分散的。水溶性的、可与水互溶的或可水分散的(甲基)丙 烯酸酯(即，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)、(甲基)丙烯酰胺(即，丙 烯酰胺和甲基丙烯酰胺)和(甲基)丙烯酸尿烷酯是优选的。例子包括 但是不限于甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸 四氢糠酯、单甲基丙烯酸甘油酯或二甲基丙烯酸甘油酯、三甲基丙烯 酸三羟甲基丙烷酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸三甘醇酯、 bisGMA、乙氧基化双酚A二丙烯酸酯、乙氧基化双酚A二甲基丙烯 酸酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、亚甲基 双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺和双丙酮甲基 丙烯酰胺。合适的烯键式不饱和化合物也可以从各式各样的商品源中 获得如Sigma-Aldrich，St.Louis，MO和Rhom and Tech，Inc.，Darmstadt， Germany。如果需要，可以使用α，β-不饱和化合物的混合物。

优选的本发明组合物含有足够量的烯键式不饱和组分以提供所需 的凝固或硬化速率和所需的硬化后总体性能。以可硬化(混合但未凝 固)组合物的总重量(含水)计，本发明混合但未凝固的可硬化组合 物优选含至少约1％重量(wt-％)、更优选至少约5wt-％、最优选至 少约10wt-％的烯键式不饱和组分。

酸官能组分包括单体、低聚物或聚合物，可以包括碳、磷、硫和 硼化合物的含氧酸官能衍生物。合适的酸官能化合物包括在美国专利 US 4,209,434(Wilson等人)的第2栏第62行-第3栏第6行列举的 化合物。优选的酸官能化合物是聚合物，包括链烯酸如丙烯酸、2-氯 丙烯酸、2-氰丙烯酸、乌头酸、柠康酸、富马酸、戊烯二酸、衣康酸、 马来酸、中康酸、甲基丙烯酸和惕各酸(中的两种或多种不同单体) 的均聚物和共聚物。如果需要，可以使用酸官能化合物的混合物。

正如本领域技术人员所理解的，该酸官能组分应该具有足以提供 良好储存、处理和混合性能的分子量。当使用凝胶渗透色谱法评价和 聚苯乙烯时，酸官能组分的优选分子量为约60至约100,000的重均分 子量，约80至约30,000是最优选的。

优选的本发明组合物含有足够量的酸官能组分以提供所需的凝固 特性和所需的硬化后总体性能。以可硬化(混合但未凝固)组合物的 总重量(含水)计，本发明混合但未凝固的可硬化组合物优选含至少 约2％重量(wt-％)、更优选至少约5wt-％、最优选至少约10wt-％的 酸官能组分。

如上所述，在另一个实施方案中，烯键式不饱和性可以以酸官能 组分中的一部分的形式存在。例如，可以使用α，β-不饱和酸性化合物 如磷酸单甲基丙烯酸甘油酯、磷酸二甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸 磷酸羟乙酯、柠檬酸二甲基丙烯酸酯或柠檬酸三甲基丙烯酸酯、聚(甲 基)丙烯酸化低聚马来酸、聚(甲基)丙烯酸化聚马来酸、聚(甲基)丙烯 酸化聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸化聚羧基-聚膦酸、聚(甲基)丙烯 酸化聚氯磷酸、聚(甲基)丙烯酸化聚磺酸酯、聚(甲基)丙烯酸化聚硼酸 等作为可硬化树脂体系中的组分。例如，这些化合物中的某些以(甲基) 丙烯酸异氰酸烷基酯与羧酸之间反应产物的形式获得。在美国专利US 4,872,936(Engelbrecht)和US 5,130,347(Mitra)中描述了这类兼有 酸官能组分和烯键式不饱和组分的其它化合物。可以使用各式各样的 兼含烯键式不饱和部分与酸部分的这种化合物。如果需要，可以使用 这种化合物的混合物。

填料

本发明的可硬化组合物还可以含填料。填料可以选自适用于掺入 用于医疗(例如，牙科)应用的组合物等中的各种各样材料中的一种 或多种，如目前在牙科恢复剂组合物等中使用的填料等。填料优选是 细碎的。填料可以具有单峰或多峰(例如，双峰)的粒径分布。填料 的最大粒径(颗粒的最大尺寸，典型的是直径)优选小于约10微米， 更优选小于约2.0微米。填料的平均粒径优选小于约3.0微米，更优 选小于约0.6微米。

填料可以是无机材料。它也可以是在树脂体系中不溶解的、并任 选地用无机填料填充的交联有机材料。在任何情况下，填料都应该是 无毒的，并适合在口中使用。填料可以是不透辐射的或可透辐射的。 填料还基本上不溶于水。

合适的无机填料的例子是天然存在或合成的材料，包括但不限 于：石英；氮化物(例如，氮化硅)；由，例如铈、锑、锡、钡、锌 和铝获得的玻璃；长石；硼硅酸盐玻璃；高岭土；滑石；二氧化钛； 莫氏硬度低的填料如美国专利US 4,695,251(Randklev)中描述的； 和胶态以及亚微米二氧化硅颗粒(例如，煅制二氧化硅，如可以商标 名称AEROSIL得到的，包括购于Degussa Corp.，Akron，OH的 “O×50”、“130”、“150”和“200”和购于Cabot Corp.，Tuscola， IL的CAB-O-SILM5二氧化硅)。合适的有机填料颗粒的例子包括填 充或未填充的粉碎聚碳酸酯、聚环氧化物等。

优选的非酸反应性填料颗粒是石英、亚微米二氧化硅和美国专利 US 4,503,169(Randklev)中描述的非玻化微粒类。还考虑这些非酸反 应性填料的混合物以及由有机和无机材料制造的组合填料。

为了提高填料与树脂之间的结合，还可以用偶联剂处理填料颗粒 的表面。使用的合适偶联剂包括γ-异丁烯酰基丙氧基三甲氧基硅烷、 γ-巯基丙基三乙氧基硅烷、γ-氨基丙基三乙氧基硅烷等。

填料也可以是酸反应性的填料。典型地，酸反应性的填料与酸官 能树脂组分一起使用，并可以与或不与非反应性的填料一起使用。如 果需要，酸反应性的填料也可以拥有释放氟化物的性能。合适的酸反 应性填料包括金属氧化物、玻璃和金属盐。优选的金属氧化物包括氧 化钡、氧化钙、氧化镁和氧化锌。优选的玻璃包括硼酸盐玻璃、磷酸 盐玻璃和氟铝硅酸盐(“FAS”)玻璃。FAS玻璃是特别优选的。FAS 玻璃优选含足够的可洗脱的阳离子，因此当该玻璃与可硬化组合物的 组分混合时，硬化的牙科组合物将形成。玻璃优选还包括足够的可洗 脱的氟化物离子，这样硬化的组合物具有止龋性能。在FAS玻璃制造 技术中，可以使用为本领域技术人员所熟知的方法，由含氟化物、氧 化铝及其它玻璃形成成分的熔体制造该玻璃。FAS玻璃优选为充分磨 碎的粒子的形式，因此它们可以方便地与其它粘固剂组分混合，并且 当在口中使用所得混合物时表现良好。

当使用例如沉淀分析仪测量时，FAS玻璃的平均粒度(典型的是 直径)优选不大于约10微米、更优选不大于约5微米。合适的FAS 玻璃为本领域人员所熟知，可由各式各样的商品源得到，并且在现用 的玻璃离子交联聚合物粘固剂中发现许多，如以商标名称 VITREMER、VITREBOND、RELY X LUTING CEMENT和KETAC-FIL (3M ESPE Dental Products，St.Paul，MN)、FUJI II、GC FUJI LC 和FUJI IX(G-Cdental Industrial Corp.，Tokyo，Japan)和CHEMFIL Superior(Dentsply International，York，PA)获得的。如果需要，可 以使用填料的混合物。

任选地，可以对FAS玻璃进行表面处理。合适的表面处理包括 但不限于酸洗(例如，用磷酸处理)、用磷酸盐处理、用螯合剂如酒 石酸处理和用硅烷或酸性或碱性的硅烷醇溶液处理。理想地，将处理 溶液或处理玻璃的pH值调节至中性或接近中性，因为这可以提高可 硬化组合物的储存稳定性。

在某些组合物中，可以以相同的份数或者不同的份数使用酸反应 性和非酸反应性填料的混合物。

填料的量应该足以提供在硬化前具有所需混合和处理性能、在硬 化后具有良好性能的可硬化组合物。填料优选占可硬化组合物组分总 重量(包括水)的不大于约90wt-％、更优选不大于约85wt-％、最优 选不大于约80wt-％。填料优选占可硬化组合物组分总重量(包括水) 的至少约1wt-％、更优选至少约5wt-％、最优选至少约30wt-％。

离子氧化还原聚合体系

离子氧化还原聚合体系包含至少一种还原剂和至少一种氧化剂， 其中还原剂或氧化剂中的至少一种是离子的。即，还原剂或氧化剂中 的至少一种在水中释放离子。

方便地一起论述还原剂和氧化剂。它们应该彼此反应或相反彼此 配合以产生能够引发树脂体系(例如，烯键式不饱和组分)聚合的自 由基。这类固化是暗反应，即，它不依赖于光的存在，并可以在没有 光的情况下进行。还原剂和氧化剂优选为充分贮存稳定的，并且没有 不合需要的变色以使它们在典型的牙科条件下储存并使用。它们应该 可与树脂体系充分互溶(优选为水溶性的)，从而能够易于溶解在可 硬化组合物的其它组分中(并且阻止从其中分离)。

本发明的还原剂包括可聚合的或不可聚合的还原剂。可以使用两 种或更多种还原剂的组合来提供加工和凝固特性的最佳平衡以及固化 材料的最终性能。还原剂可以为单体、低聚物或聚合物的形式。优选 地，还原剂在室温下具有至少约2wt-％的水溶度。

合适的不可聚合的还原剂包括抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和美国 专利US 5,501,727(Wang等人)中描述的抗坏血酸的金属络合化合物； 胺，特别是叔胺如4-叔-丁基二甲基苯胺、N，N-二羟乙基对甲苯胺、4- 二甲基氨基苯基乙酯、三乙胺、3-二甲基氨基苯甲酸和乙基二甲基氨 基苯甲酸酯；巴比妥酸衍生物如1-苄基-5-苯基巴比妥酸和5-丁基巴比 妥酸；和芳族亚磺酸盐如对甲苯亚磺酸盐和苯亚磺酸盐。特别合乎需 要的不可聚合还原剂包含脲或硫脲官能团(见下文)，优选为硫脲官 能团。这种化合物的例子包括1-乙基-2-硫脲、四乙基硫脲、四甲基硫 脲、1，1-二丁基硫脲和1，3-二丁基硫脲。其它不可聚合还原剂包括氯 化钴(II)、氯化亚铁、硫酸亚铁、肼、羟胺(取决于选择的氧化剂)、 草酸和连二亚硫酸盐或亚硫酸盐阴离子的盐。如果需要，可以使用不 可聚合还原剂的各种混合物。

优选地，还原剂是可聚合的。可聚合还原剂包括具有以下结构的 脲或硫脲基团，

其中，X是氧(O)或硫(S)。当X是O时，还原剂包含脲基。 或者，当X是S时，还原剂包含硫脲基。已知脲和硫脲基在氧化-还 原(即，氧化还原)聚合反应中起还原剂的作用。此外，也使用脲和 硫脲的衍生物作为可聚合还原剂。如果需要，可以使用这种可聚合还 原剂的各种组合。

例如，脲化合物包括巴比妥酸的衍生物如5-丙烯酰基烷氧基巴比 妥酸、5-烯丙基-5-异丙基巴比妥酸和5-乙基-5-巴豆基巴比妥酸。

另一类可聚合还原剂是丙烯酸化叔胺，例如(甲基)丙烯酸2-二甲 基氨基乙酯。

优选地，可聚合还原剂包括烯丙基硫脲基，因为它是酸稳定的， 可防止由于含胺的还原剂或抗坏血酸而常常遇到的变色形成。包含烯 丙基硫脲基的优选可聚合还原剂包括丙烯酰基烷氧基硫脲、1-烯丙基 硫脲、1，1-二烯丙基硫脲、1，3-二烯丙基硫脲、1-烯丙基-3-(2-羟乙基)- 2-硫脲和1-烯丙基-2-甲硫脲。包含烯丙基硫脲基的最优选可聚合还原 剂由以下结构式代表：

无论还原剂是可聚合的还是不可聚合的，都可以使用它们的各种 组合。当还原剂是可聚合的时，又优选使用二代次级还原剂。这种二 代次级还原剂可以是可聚合的或不可聚合的，并选自本文中列举的可 聚合和不可聚合还原剂。

典型地，利用可聚合的脲或硫脲还原剂和二代次级还原剂可以获 得显著的优点。此组合提供了可硬化和硬化组合物的颜色稳定、硬化 组合物的毒性和可硬化组合物的反应时间(“快速凝固”)以及可硬 化组合物组分的贮存稳定性的性能平衡。合适的氧化剂也为本领域技 术人员所熟知，包括但不限于过硫酸及其盐如钠、锂、钾、铵、铯和 烷基铵盐。其它氧化剂包括过氧化物如过氧化苯甲酰、氢过氧化物如 过氢氧化异丙苯、过氧化氢叔丁基、过氧化钠、过氧化氢和过氧化氢 戊基，以及过渡金属的盐如氯化钴(III)、氯化铁、硫酸铈(IV)、 过硼酸和其盐、高锰酸和其盐以及过二磷酸和其盐(取决于选择的还 原剂)。

理想的是使用多于一种的氧化剂或多于一种的还原剂。也可以加 入少量的过渡金属化合物以加快氧化还原固化的速率。

存在的还原剂和氧化剂的量足以允许足够的自由基反应速率。这 可以通过混合除任选填料之外的可硬化组合物的所有成分，并观察是 否获得硬化物质来评价。

优选地，以可硬化组合物组分的总重量(包括水)计，还原剂存 在的量为至少约0.01wt-％、更优选至少约0.1wt-％。优选地，以可硬 化组合物组分的总重量(包括水)计，还原剂存在的量为不大于约 10wt-％、更优选不大于约5wt-％。

优选地，以可硬化组合物组分的总重量(包括水)计，任选的二 代次级还原剂存在的量为至少约0.01wt-％、更优选至少约0.05wt-％。 优选地，以可硬化组合物组分的总重量(包括水)计，任选二代次级 还原剂存在的量为不大于约10wt-％、更优选不大于约5wt-％。

优选地，以可硬化组合物组分的总重量(包括水)计，氧化剂存 在的量为至少约0.01wt-％、更优选至少约0.10wt-％。优选地，以可硬 化组合物组分的总重量(包括水)计，氧化剂存在的量为不大于约 10wt-％、更优选不大于约5wt-％。

如美国专利US 5,154,762(Mitra等人)所述，可以将还原剂或 氧化剂用微胶囊密封。这通常会提高可硬化组合物的贮存稳定性，并 且，如有需要，将还原剂和氧化剂包裹在一起。例如，通过合适选择 的密封剂，可以使氧化剂和还原剂与酸官能组分和任选的填料结合在 一起，并保持在储存稳定的状态下。同样，通过合适选择的不溶于水 的密封剂，可以将还原剂和氧化剂与FAS玻璃和水结合在一起，并维 持在储存稳定的状态下。

优选地，密封剂是医学上可接受的聚合物，并且是良好的成膜剂。 并且，该密封剂的玻璃转变温度(Tg)优选高于室温。

二代离子盐

二代离子盐是“互不干扰的”或“无反应性的”。这意味着，二 代离子盐不会与组合物中的任何其它组分反应，因此它可以干扰组合 物的功能。即，二代离子盐将不会通过造成早期硬化或当需要时缺乏 硬化而干扰可硬化树脂体系。例如，二代离子盐将不会干扰离子氧化 还原聚合体系(造成早期聚合或防止所需的聚合)，该二代离子盐也 不应与酸官能组分或树脂体系(如果存在)不合需要地反应。

不合适作为本发明二代离子盐的干扰盐的例子包括酸反应性的盐 如金属盐，例如氯化钙、氯化镁、硝酸钡、硝酸钙、硝酸镁、和氟硼 酸钙；铝、铁和锡的盐；与光引发剂体系结合使用的盐和本身是还原 剂或氧化剂的盐，例如苯亚磺酸钠。

二代离子盐包括具有式NR4+的铵离子，其中各个R独立的是H或(C1-C4)烷基、I族离子、II族离子或它们的混合物中的一种或多 种。当在本文中使用时，离子组分是在水中释放离子的组分。优选地， 二代离子盐包括Ia族离子(例如，锂、钠、钾或铯)。对于特别优选 的实施方案，二代离子盐的阳离子与离子氧化还原聚合体系的阳离子 相同。

例如，可以与一种或多种上述阳离子结合的合适阴离子包括硫酸 盐、硝酸盐、卤化物、碳酸盐、四氟硼酸盐和磷酸盐。二代离子盐也 可以含有氢原子如含硫酸氢盐、磷酸氢盐、碳酸氢盐和磷酸二氢盐的 离子盐。

二代离子盐在室温下具有优选至少约2wt-％(重量百分比)、更 优选至少约5wt-％的水溶度。优选二代离子盐的例子包括硫酸钠和硫 酸钾、硫酸氢钠和硫酸氢钾、磷酸钠和磷酸钾、磷酸氢二钠和磷酸氢 二钾以及磷酸二氢钠和磷酸二氢钾。

更优选二代离子盐的例子包括硫酸钾和磷酸二氢钾。

在本发明中也可以使用两种或多种二代离子盐的任何相容组合。 例如，本发明的组合物可以含有硫酸钾和磷酸二氢钾的组合。

优选地，以可硬化组合物组分的总重量(包括水)计，二代离子 盐存在的量为至少约0.02wt-％、更优选至少约0.1wt-％。优选地，以 可硬化组合物组分的总重量(包括水)计，二代离子盐存在的量为不 大于约20wt-％、更优选不大于约5wt-％。

光引发剂

还可以将光引发剂加入到可硬化组合物中，但其不是需要的。当 暴露于波长和强度合适的光下时，光引发剂应该能够加速烯键式不饱 和组分的自由基交联。优选地，它还是充分贮存稳定的并且无不合需 要的变色从而允许其在典型的牙科条件下贮存并使用。可见光光引发 剂是优选的。光引发剂优选可与树脂体系互溶，更优选是水溶性的或 可与水互溶的。携带极性基团的光引发剂通常具有足够程度的水溶性 或水溶混性。常常单独使用光引发剂，但典型地，其与合适的施主化 合物或合适的加速剂(例如，胺、过氧化物、磷化合物、酮和α-二酮 化合物)组合使用。

合适的可见光诱导的引发剂和紫外线诱导的引发剂是本领域技术 人员所熟知的。优选的可见光诱导的引发剂包括樟脑醌、二芳基碘鎓 简单盐或金属复盐、发色团取代的卤甲基-s-三嗪和卤甲基恶二唑。特 别优选的可见光诱导的光引发剂包括α-二酮如樟脑醌和二苯基碘鎓盐 如氯化、溴化、碘化或六氟磷酸盐二苯基碘鎓的组合。优选的紫外线 诱导的聚合引发剂包括任选可聚合的胺。

如果使用，则光引发剂存在的量应该足以提供所需的光致聚合作 用速率。此量部分取决于光源、暴露于辐射能量的组合物层的厚度和 光引发剂的消光系数。

以可硬化(混合但未凝固)组合物的总重量(含水)计，本发明 混合但未凝固的可光致固化的组合物优选含至少约0.01％wt-％、更优 选至少约0.1wt-％。以可硬化(混合但未凝固)组合物的总重量(含 水)计，本发明混合但未凝固的可光致固化的组合物优选含不大于约 5％重量(wt-％)、更优选不大于约2wt-％。

水

本发明的组合物含有水。水可以是蒸馏水、去离子水或普通的自 来水。通常，去离子水是优选的。

水的量应该充足，以提供足够的处理和混合性能，并使离子可以 传递，特别是在填料-酸反应中传递。水优选占用于形成组合物的成分 总重量的至少约2wt-％、更优选至少约5wt-％。水优选占用于形成组 合物的成分总重量的不大于约90wt-％、更优选不大于约80wt-％。

任选的添加剂

选地，可硬化组合物还可以含除水以外的溶剂(例如，醇)或 稀释剂。如果需要，本发明的可硬化组合物可以含助剂如颜料、抑制 剂、加速剂、粘度调节剂、表面活性剂及对本领域技术人员来说是显 而易见的其它成分。

组合物的制备和使用

调节本发明的组合物从而在凝固反应的过程中和组合物硬化后都 在可硬化组合物中提供性能的合适平衡。这些性能包括固化组合物的 颜色稳定性、毒性和反应时间(“快速凝固”)以及可硬化组合物组 分的贮存稳定性。例如，对于牙科应用，可硬化组合物应该优选具有 小于或等于约两(2)分钟的快速凝固。组合物的总凝固时间(即， 在与口腔内相似的湿度和温度条件下，可硬化树脂从液态或膏状态固 化成固态物料的时间)优选小于约6分钟、更优选小于约4分钟。

可以以包括两部分的粉末/液体、膏/液体和膏/膏体系在内的各种 形式提供本发明的可硬化组合物。使用多部分组合(即，两部分或多 部分的组合)的其它形式也是可以的，其每一部分为粉末、液体、凝 胶或膏的形式。在多部分体系中，典型地，一个部分含还原剂，典型 地，另一个部分含氧化剂。因此，如果在体系的一个部分中存在可聚 合的还原剂，则典型地，在体系的另一个部分中存在氧化剂。然而， 可聚合还原剂和氧化剂可以通过使用微囊法而混合在体系的相同部分 中。

如下所述，可以在试剂盒中包括可硬化组合物的组分，其中装有 组合物的内容物，以储存这些组分直至需要它们。

当用作牙科组合物时，可以混合可硬化组合物的组分，并在临床 上使用常规方法涂覆。不需要固化光(除非组合物中含有光引发剂)。 该组合物可以为牙质和/或釉质提供非常好的粘附而不需要硬组织预处 理。或者，可以在牙齿组织上使用其上使用可硬化组合物的底层。该 组合物还可以提供非常好的长期氟化物释放。因此，本发明的组合物 可以提供这样一种玻璃离子交联聚合物粘固剂，该粘固剂以整体固化 而不应用光或其它外部固化能量，不需要预处理，具有提高的物理性 能(包括提高的抗弯强度)并具有高的氟化物释放以提供止龋效果。

本发明组合物特别适合于用作各式各样的牙科材料，它们可以是 填充的或未填充的。它们可以在密封剂或粘合剂中使用，所述密封剂 或粘合剂是少量填充的复合材料(以组合物的总重量计，高达约25wt-％ 的填料)，或是在牙齿附近分配(即，以与牙齿暂时或永久结合或接 触的方式放置牙科材料)后固化的未填充组合物。它们可以在粘固剂 中使用，典型地，它们是填充的组合物(优选含大于约25wt-％填料至 高达约60wt-％填料)。它们还可以在恢复剂中使用，它们是在牙齿附 近放置之后聚合的复合材料如补牙材料。它们还可以在修补物中使 用，它们是在靠近牙齿放置之前成型并为最终使用(例如，牙冠、牙 桥、镶面、嵌体、高嵌体等)聚合的复合材料。可以通过牙科医生或 其它用户将这种预制的制品研磨或另外形成适于常规的形状。

该组合物在常规可光固化粘固剂难以获得固化的临床应用中特别 有用。这种应用包括但不限于深度修复、大牙冠建造、牙髓修复、正 牙支架(包括预涂覆支架，例如，其中可以将膏部分预涂覆到支架上， 随后将液体部分刷到牙齿上)的连结、镶边、颊面管及其它设备、封 闭金属牙冠或其它不透光的修复设备到牙齿上、及其它口中不易达到 区域的恢复剂应用。

对于优选的实施方案，FAS玻璃与酸性聚合物之间的离子硬化反 应加单独氧化还原固化暗反应的组合便于彻底、均匀固化并保持好的 临床性能。因此，本发明的组合物显示了作为通用恢复剂的良好前途。

通过以下实施例更进一步说明本发明的目的和优点，但不应将在 这些实施例中叙述的特定材料及其量，以及其它条件和细节视为过度 限制本发明。除非另有说明，所有份数和百分比都是重量基准，所有 的水都是去离子水。

实施例

材料的缩写、描述和来源   缩写 描述 来源   Bis-GMA 2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基烯丙酰氧基- 丙氧基)苯基]丙烷 CAS No.1565-94-2   TBDMA 4-叔丁基二甲苯胺 Sigma-Aldrich，St.Louis，MO   BHT 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚 Sigma-Aldrich   A174 γ-异丁烯酰基丙氧基三甲氧基硅烷 Witco Osi Specialties，Danbury， CT   AA：ITA 根据美国专利US 5,130,347(Mitra)的实施例3制备的、由摩尔比为4∶ 1的丙烯酸：衣康酸制造的共聚物，MW(平均)＝106,000；多分散性 p＝4.64。   IEM 甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯 Sigma-Aldrich   AA：ITA：IE   M 根据美国专利US 5,130,347的实施例11的干燥聚合物制备，通过AA： ITA共聚物与足够的IEM反应从而将共聚物16摩尔％的酸根转变成悬 链的甲基丙烯酸酯基而制造的聚合物。   ATU 烯丙基硫脲 Sigma-Aldrich   HEMA 甲基丙烯酸2-羟乙酯；包含l50ppm 的4-甲氧基苯酚作为抑制剂。 Sigma-Aldrich   KDHP 磷酸二氢钾 Sigma-Aldrich   KS 硫酸钾 Sigma-Aldrich

    KPS     过硫酸钾     Sigma-Aldrich  AEROSILR     812S     煅制二氧化硅     Degussa Corp.，Akron，OH     CsS     硫酸铯     Sigma-Aldrich     CsPS     过硫酸铯     CAS No.29287-69-2     FAS A 用液态处理溶液硅烷处理硅酸铝氟(FAS)玻璃粉，象美国专利US 5,154,762(Mitra等人)的实施例1的“控制玻璃”(但表面积为2.8m2/g)。 通过以下步骤制备处理溶液：混合4份A174γ-异丁烯酰基丙氧基三甲 氧基硅烷(CK Witco Corp.，Greenwich，CT)和60份水，加入冰醋酸 以获得3.01的pH值，并搅拌0.5小时。将得到的透明处理溶液与100 份玻璃粉和额外的67份水混合以提供膏。通过加入5％的氢氧化铵而将 膏的pH值调节至7.0。另外搅拌30分钟后，将该混合物倾倒入衬有 TEFLON聚四氟乙烯(DuPont，Wilmington，DE)的托盘中，在95℃ 下干燥24小时。通过使其筛分通过74-微米筛子而将得到的干燥饼压碎。     FAS B 将美国专利US 5,154,762实施例1的“控制玻璃”研磨至表面积为84m2/g 并用液态处理溶液硅烷处理。除了使用8份A174γ-异丁烯酰基丙氧基 三甲基硅烷之外，如FAS A所述进行硅烷处理和随后的使干燥玻璃分 离的方法。   Zr-Si填料 按美国专利US 4,503,169(Randklev)所述制备硅烷处理的氧化锆-二氧 化硅(Zr-Si)填料。

测试方法

储存稳定性：在37℃和45℃(相对湿度70％)下储存膏样品(含 氧化剂组分)，并每天评价它们与相应膏(含还原剂组分)的混合和 凝胶(即硬化)的能力3天，然后每周评价此性能。如果膏样品仍然 处于非硬化膏的形式，并且如果当该膏样品与相应的膏混合时形成硬 化组合物，则确定膏样品是稳定的。记录在各温度下膏样品保持稳定 的天数。

抗压强度(CS)：通过首先将混合粘固剂样品喷射到内径为4mm 的玻璃管中来评价抗压强度。用硅氧烷塞子塞住该玻璃管的端部。使 该填充的管子受到0.275兆帕(MPa)的压力5分钟，将其放入37℃、 相对湿度(RH)大于90％的室中并使其静置1小时。接下来，将固化 的样品放入37℃的水中1天，然后切割至长度为8mm。根据ISO标 准7489，使用在十字头速度为1毫米/分钟(mm/min)下运转的 INSTRON通用试验仪(Instron Corp.，Canton，MA)测定抗压强度。

径向拉伸强度(DTS)：使用上述CS方法，但使用切割至长度 为2mm的样品测量径向拉伸强度。

牙质粘附(DA)：根据美国专利US 5,154,762中描述的方法测 量牙质粘附但不使用任何牙质的预处理。

釉质粘附(DA)：根据美国专利US 5,154,762中描述的方法测 量釉质粘附。

工作时间：根据以下方法测量使混合膏-膏粘固剂固化的工作时 间。在使用前，将工具和膏储存在恒温恒湿空间(22℃、50％RH)中， 并在相同的空间中实施该方法。通过刮铲在台垫上混合选择量的A和 B膏25秒(sec)，将得到的混合组合物样品转移到8cm×10cm叠层 塑料块的半圆柱形槽形截面(8cm长、1cm宽、3mm深)中。在1: 00min时，使用滚珠支枢(ball point)(直径1mm)沟槽制造机每30 秒穿过该槽制造垂直的沟槽；在2:00min时，每15秒制造该沟槽； 并且，更接近工作时间的结尾，每10秒制造该沟槽。当用沟槽制造 机移动了粘固剂样品块时，确定工作时间的结束。记录工作时间为2 次或3次测量的平均值。

凝固时间：根据以下方法测量可固化的膏-膏样品从膏状态固化 成固体材料的凝固时间。在恒温恒湿空间(22℃、50％RH)中，用力 刮抹1克膏A和1克膏B各25秒。然后，用该混合的膏材料完全装 满矩形孔(10mm长、8mm宽、5mm深)通过中心的立方铝模具。然 后，将具有一个填充端(底端)的填充模具放在覆盖铝台垫的聚酯薄 膜上。45秒(从初始混合的时间开始)后，将另一聚酯薄膜放在该模 具的顶填充端上，将400克标准重物放在该膜的顶部上。在90秒钟 时，除去该重物，并将该夹层样品结构转移到95％RH和37℃的潮湿 箱中。在120秒时，除去顶部聚酯薄膜，用压头设备手工压印固化膏 材料的顶面，所述压头设备由在一端具有平坦点、并在操作端与400 克材料块连接的圆柱形“针”组成。每10-15秒压印试样，直至针 尾不打击覆盖膜的铝台垫。将从混合开始直至针与底板最后接触所消 逝的时间定义为凝固时间。记录的凝固时间是2次或3次测量的平均 值。

实施例1-第一膏组合物和稳定性评价

此实施例的目的是评价各种第一膏组合物的储存稳定性，所述第 一膏组合物含作为氧化剂的过硫酸钾(KPS)、各种含量的水和作为 潜在稳定剂的各种含量的其它钾盐，即硫酸钾(KS)和磷酸二氢钾 (KDHP)。通过混合如表1中列举的成分(以重量％表示)来制备7 种第一膏组合物(用字母A标记为A1-A7)。根据本文中描述的贮 存稳定性试验方法老化膏，结果包含在表1的底部。

表1.第一膏组合物和储存稳定性结果     成分     膏A1     膏A2     膏A3     膏A4     膏A5     膏A6     膏A7     水     6.9     6.8     11.5     11.4     11.2     15.0     11.6     KDHP     0     0     0     0     2.6     0     0     KS     0     1.2     0     1.1     0.8     0     0     CsS     0     0     0     0     0     0     17.7     HEMA     24.2     23.9     18.9     18.7     18.3     18.6     14.4     BHT     0.076     0.075     0.079     0.078     0.076     0.07     0.055  AA：ITA：IEM     38.1     37.6     42     41.5     40.6     41.0     31.8     BisGMA     3.5     3.4     3.6     3.6     3.5     0     0     KPS     2.5     2.1     2.4     2.4     2.3     0     0     CsPS     0     0     0     0     0     4.5     3.5   Zr-Si填料     24.2     23.9     21     20.8     20.3     20.3     20.5  Aerosil R812S     0.5     1.0     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5                                        储存稳定性结果     温度     稳定的天数(符号“+”表示样品在那时仍然是稳定的。)     37℃           27     208+     2     -     109+     1     150+     45℃           1     65+     1     3     65+     -     -

根据表1中的数据可以推断出：(1)加入KS显著提高了含“少” 量(约7％)水(比较膏A2与膏A1)的第一膏样品的储存稳定性； (2)加入相似量的KS只少量地提高了含“大”量(约11％)水(比 较膏A4与膏A3)的第一膏样品的储存稳定性；(3)加入较高含量 的KDHP和KS混合盐显著地提高了含“大”量(约11％)水(比较 膏A5与膏A3和A4)的第一膏样品的储存稳定性；和(4)加入CsS显著提高了含CsPS作为氧化剂的第一膏样品的储存稳定性。(比较 膏A6与A7)。

实施例2-第二膏组合物和膏-膏固化的评价

此实施例的目的是评价通过混合实施例1的第一膏(含氧化剂组 分)与含还原剂组分的相应第二膏而制备的粘固剂的固化速率。通过 混合如表2中列举的成分(以重量％表示)来制备2种第二膏组合物 (用字母B标记为B1和B2)。

表2.第二膏组合物     成分     膏B1     膏B2     水     13.6     11.4     HEMA     8.7     10.3     ATU     1.4     1.4     TBDMA     0.16     0.16     FAS I     37.2     37.6     FAS II     37.2     37.6     TiO2     0.5     0.5   Aerosil R812S     1.2     1.1

通过刮抹2.3g新鲜制备的第一膏与1.0g新鲜制备的第二膏25秒 来制备粘固剂。根据本文中描述的试验方法评价得到的材料的抗压强 度(DS)、径向强度(DTS)、与牙质的粘附(DA)、与釉质的粘 附(EA)、工作时间和凝固时间，在表3中报道了结果。

表3.固化结果和粘固剂物理性能     试验     膏A1+     膏B1     膏A2+     膏B1     膏A3+     膏B2     膏A4+     膏B2     膏A5+     膏B2     CS，MPa     93     130     132     NA     130     DTS，MPa     19.4     19.6     22.1     NA     24.1     DA，MPa     2.0     1.8     2.5     2.5     3.5     EA，MPa     5.0     6.5     6.5     6.0     8.5     工作时间分钟：秒     2:00     2:40     1:20     1:15     3:20     凝固时间分钟：秒     2:30     2:40     1:20     1:20     2:50

NA＝未评价

由表3的结果可以推断出：加入的盐不损害得到的粘固剂的固化 时间或物理性能。

引入本专利的整个公开、专利文件和本文中引用出版物的全文作 为参考，仿佛单独引入它们。此发明的各种改变和变化对本领域技术 人员是显而易见的而不背离此发明的范围和精神。应该清楚，本文中 陈述的、说明性的实施方案和实施例并非打算过度限制此发明，这类 实施例和实施方案通过举例来提供，而本发明的范围旨在用本文中下 面提出的权利要求来限定。