相关申请的交叉参考

本申请要求2001年12月20日提交的美国临时专利申请顺序号 60/342,332的优先权，该文献通过引用结合到本文中。

发明背景

发明领域

本发明涉及可抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的异羟肟酸或羧酸官 能化合物、含有这样的化合物的药用组合物及采用这样的化合物治 疗的方法。

描述

已表明肿瘤坏死因子α(TNF-α)在免疫和炎性反应中起着关键作 用。TNF-α的不适当的或过度表达为许多疾病的标记，包括类风湿性 关节炎(RA)、Crohn′s病和脓毒症。已表明抑制TNF-α的产生在许多 炎性疾病的临床前期模型中是有益的，从而使得抑制TNF-α产生或信 号成为开发新抗炎药的诱人的目标.。

肿瘤坏死因子α为一种与细胞-相关的细胞因子，它由26kd前体 形式加工为17kd活性形式。见Black R.A.″Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme(肿瘤坏死因子-α转化酶)″Int J Biochem Cell Biol. 2002年1月；34(1)：1-5和Moss ML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery(用 作药物开发目标的TACE和其它ADAM蛋白酶)″Drug Discov Today. 2001年4月1；6(8)：417-426，其中的每一篇通过引用结合到本文中。

已表明TNF-α为人和动物的炎症、发热和急性期反应中的主要 介质，类似于在急性感染和休克期间观察到的某些介质。已表明过量 的TNF-α为致命的。在各种疾病中阻断TNF-α与特异性抗体的作用 是有益的，这些疾病包括自身免疫性疾病(如类风湿性关节 炎)(Feldman等，Lancet，(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病 (Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)和Crohn′s病 (Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。

金属蛋白酶(MP)在结缔组织(包括蛋白多糖和胶原)的不受控制的 断裂中是重要的，导致细胞外基质的再吸收。这是许多病理学疾病的 特征，如类风湿性关节炎和骨关节炎、角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转 移或侵袭；牙周疾病和骨病。通常这些异化酶被严密地控制在其合成 水平以及通过特异性抑制剂，如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶 的组织抑制剂)(它们与MP′s形成无活性的复合物)被严密地控制在其 细胞外活性的水平。

骨-和类风湿性关节炎(分别为OA和RA)为以软骨表面的局部糜 烂为特征的关节软骨的破坏性疾病。观察表明患有OA的患者的股骨 头的关节软骨(例如，与对照者比较)具有减少的放射标记的硫酸盐结 合，提示在OA中软骨退化的速率必定加快(Mankin等J.Bone Joint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中有4种类型的蛋白降解 酶：丝氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸和金属蛋白酶。现有的证据支持 这样一种理论，即金属蛋白酶对OA和RA中关节软骨的细胞外基质 的降解起关键作用。在OA软骨中已发现胶原酶和溶质基素的活性增 加，而所述活性与损害的严重程度相关(Mankin等，Arthritis Rheum.21， 1978，761-766，Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68和同上27， 1984,305-312)。此外，已鉴定了聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)(一种具 有酶活性的新鉴定的金属蛋白酶)，它提供特异性的蛋白多糖裂解产 物，该产物可在RA和OA患者中发现(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。

因此，在哺乳动物软骨和骨的破坏中，金属蛋白酶(MP)一直被认 为是关键的酶。可以预料，通过给予MP抑制剂，可以以有益的方式 改变此类疾病的发病机理，而许多化合物被提示可用于此目的(见 Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。

因此，抑制TNF-α产生的化合物具有治疗炎性疾病的治疗学意 义。最近，已表明一种基质金属蛋白酶(MMP)或金属蛋白酶家族(此 后称为TNF-α转化酶(TACE))以及其它的MP′s能够将TNF-α由其非 活性的形式转化为其活性形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。 由于在几种也以MMP-介导的组织降解为特征的疾病中已经注意到过 量的TNF-α的产生，因而抑制MMPs和TNF-α产生的化合物也可在 其中涉及两种发病机理的疾病中具有特殊的优点。

有几篇专利公开了基于异羟肟酸和羧酸的MMP抑制剂。

WO95/09841描述了为异羟肟酸衍生物和为细胞因子产生的抑制 剂的化合物。

欧洲专利申请公布号574,758 A1(European Patent Application Publication No.574,758 A1)公开了作为胶原酶抑制剂的异羟肟酸衍生 物。GB 2 268 934 A和WO 94/24140要求保护作为TNF-α产生抑制 剂的异羟肟酸盐的MMPs抑制剂。

本领域需要MMPs，特别是TNF-α转化酶的抑制剂，其可用作抗 炎化合物和软骨保护治疗剂。TNF-α转化酶和其它金属蛋白酶的抑制 可以预防由这些酶引起的软骨降解，由此可缓解骨关节炎和类风湿性 关节炎的病理学疾病。

发明简述

在一个实施方案中，本发明提供由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中：

M为-(C(R30)(R40))m-，其中m为1-6；

T选自R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、 芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、 -C(O)NR24OR3、-C(O)SR3，-NR24R25、-NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、 -NR25C(O)NR24R25、-N25C(O)NR24OR3、-SR3、-S(O)xNR24R25、 -S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、-P(O)(OR24)(OR24)、 -C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，

其中T代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和 杂芳基各自独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取代，R20 部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自以下R20部分的 基团；

V选自烷基、R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂 环烯基、芳基、杂芳基、-OR3、-C(O)R4、-(CR23R24)n1C(O)OR3、 -C(O)NR24R25、-(CR23R24)n1C(O)NR25OR3、-C(O)SR3、-NR24R25、 -NR25C(O)R4、-NR25C(O)OR3、-NR25C(O)NR24R25、-NR25C(O)NR24OR3、 -SR3、-S(O)xNR24R25、-S(O)xNR25OR3、-CN、-P(O)(R24)(OR24)、 -P(O)(OR24)(OR24)、-C(R4)(＝N(OR3))、-C(O)-AA-NR24R25和-C(O)-AA-NR25OR3，

其中V代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和 杂芳基各自独立为未取代的或由1-3个独立选择的R20部分取代，R20 部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自以下R20部分的 基团；

W选自

共价键、-(C(R3)(R4))n2-、-O-、-S-和-N(Z)-；

X选自亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基和-C≡C-， 其中X代表的亚烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的R20部分取代，R20部分可 以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自以下R20部分的基团；

U选自共价键、-(C(R3)(R4))p-、-Y-(C(R3)(R4))q-、-(C(R3)(R4))t-Y-和-Y-；

Y选自-O-、-S(O)x-、-N(Z)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R24)-、 -N(R24)C(O)N(R25)-、-N(R24)S(O)-、-N(R24)S(O)2-、-S(O)N(R24)-和 -S(O)2N(R24)-；

Z选自-R3、-C(O)R3、-S(O)xR3和-C(O)NR3R4；

n为0-2；

n1为0-2；

n2为1-2；

p为1-4；

q为1-4；

t为1-4；

v为1-3；

x为0-2；

y为0-3；

AA为

其中R31和R32相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、 芳基、杂芳基、-NR24R25、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2C(O)NH2、 -CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2S-SCH2CH(NH2)C(O)OH、 -CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-(CH2)4NH2、 -CH2CH2CH(OH)CH2NH2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2(CH3)、 -CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、

和

或R31和R32与R31连接的N和R31连接的C一起形成5-元环， 该环为未被取代或由羟基独立取代；

R1选自烷基、R21-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂 环烯基、芳基、杂芳基、-C≡CR3和-CR3＝CR4R5，

其中R1代表的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、 芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分取 代，R20部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自以下R20 部分的基团，

R2、R4和R5各自为相同的或不同的，独立选自H、卤代基、烷 基、R22-取代的烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、 杂芳基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、 -N(＝C-O-NR24R25)、-NR24S(O)2R25，

其中R2、R4和R5代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、 芳基和杂芳基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的烷基、R22- 取代的烷基或R22部分取代，R22部分可以是相同的或不同的，每个R22 部分独立选自以下R22部分的基团；

各R3为相同的或不同的并且独立选自H、烷基、R22-取代的烷基、 环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、-OR6、-C(O)R7、 -C(O)OR6、-NR24R25、-NR24C(O)R25、-N(＝C-O-NR24R25)和-NR24S(O)2R25，

R3代表的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳 基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的烷基、R22-取代的烷基 或R22部分取代，R22部分可以是相同的或不同的，每个R22部分独立 选自以下R22部分的基团；

各R6独立选自H、烷基和-OCF3；

各R7独立选自H、烷基、杂芳基和-CF3；

各R20独立选自：烷基、R21-取代的烷基、-OR3、卤代基、-CN、 -NO2、-NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3部分、-C(O)NR24R25、 -S(O)xNR24R25、-S(O)xR5、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、芳 基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-N(R25)S(O)xR5、 -N(R25)C(O)R5和-N(R25)C(O)NR24R25，

其中R20代表的芳基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂 环烷基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的R22部分取代，R22 部分可以是相同的或不同的，每个R22部分独立选自以下R23部分的 基团，

或者两个R20基团与这两个R20基团连接的碳一起为

R21为1-3个独立选自以下的取代基：-OR3、卤代基、-CN、-NO2、 -NR24R25、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-SOxR5、 -CF3、-OCF3、-CF2CF3、-C(＝NOH)R3、R23-取代的烷基、芳基、杂芳 基、环烷基、杂环烷基、-N(R25)S(O)xR5、-N(R25)C(O)R5和 -N(R25)C(O)N24R25；

其中R21代表的芳基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂 环烷基各自独立为未取代的或由1-4个独立选择的R23部分取代，R23 部分可以是相同的或不同的，每个R23部分独立选自以下R23部分的 基团，

或者两个R21基团与这两个R21基团连接的碳一起为

每个R22独立选自：卤代基、炔基、芳基、杂芳基、-OR24、-(C1- C6烷基)-OR24、-CN、-NO2、-NR24R25、-C(O)R23、-C(O)OR23、 -C(O)NR24R25、-S(O)xNR24R25、-S(O)xR23、-CF3、-OCF3、-CF2CF3、 -C(＝NOH)R23、-N(R24)S(O)xR25、-N(R24)C(O)R25和-N(R24)C(O)NR24R25，

或者两个R22基团与这两个R22基团连接的碳一起为

每个R23独立选自H、羟基、卤代基和烷基；

每个R24独立选自H和烷基；

每个R25独立选自H、羟基、烷基、羟烷基、芳基、环烷基、杂 芳基、-NR24R24，-(C1-C6烷基)NR24N24、-CF3和-S(O)xR23；

每个R26独立选自H、羟基、烷基、羟烷基、芳基、环烷基、杂 芳基和-NR3R4；

R27独立选自杂芳基、杂环烷基和-NR24R25；

R30独立选自H和上面的R20取代基；

R40独立选自H和上面的R20取代基，

或者R30和R40与R30和R40连接的碳一起为

前提是至少一个V或T选自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和 -C(O)NR24R25，和

当-(W)n-X-U-为亚烷基时，R1不是烷基。

在一个其它的实施方案中，提供式I化合物，前提是至少一个V 或T选自-C(O)N(R3)(OR4)、-C(O)OR3和-C(O)NR24R25，和

当-(W)n-X-U-为亚烷基时，R1不是烷基，和

当-(W)n-X-为亚烷基时，-Y-不是-N(R24)C(O)-，和

当T或V之一为-NR25S(O)xR3时，T或V的另外一个不是 -C(O)NR25OR3。

本发明的另一方面为包含至少一种上述化合物的组合物。也提供 使用所述化合物治疗MMP和TNF-α介导的疾病和病症的方法。本 发明的化合物可以单独使用或与其它的合适的治疗剂联合使用。

除了在操作实施例中，或者另外指明，用于本说明书和权利要求 书中表示各成分的量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有的 情况下通过术语“约”来修饰。

发明详述

在本发明的几个实施方案中，本发明提供一类新的MMP和TNF- α转化酶的抑制剂、含有一种或多种所述化合物的药用组合物，制 备包含一种或多种这样的化合物的药用制剂的方法以及治疗、预防 或改善炎症的一种或多种症状的方法。

在一个实施方案中，本发明提供由以上结构式(I)表示的化合物或 其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，其中各部分如上所述。

在一个实施方案中，m为4。在另一个实施方案中，m为3。在另 一个实施方案中，m为2。在另一个实施方案中，m为1。

在另一个实施方案中，R30为H或-(C1-C6)烷基。在另一个实施方 案中，R30为H。

在另一个实施方案中，R40为H或-(C1-C6)烷基。在另一个实施方 案中，R40为H。

在另一个实施方案中，T选自-C(O)R4、-C(O)OR3、-C(O)NR23R25和-C(O)NR23OR3。

在一个实施方案中，T为-C(O)R4，其中R4为吡咯烷基环，它是 未取代的或由1-3个独立选自以下基团的R22部分取代：-OR24、-(C1- C6烷基)-OR24和-NR23R24。优选的R22部分为羟基、羟烷基和烷基氨 基和氨基。

在另一个实施方案中，T为-C(O)OR3，其中R3为烷基。

在另一个实施方案中，T为-C(O)NR23R25，其中R23为H或烷基， R25为H、烷基或-(C1-C6烷基)NR23N24

在另一个实施方案中，T为-C(O)NR23OR3，其中R23为H或烷基， 和R3为H或烷基。

在另一个实施方案中，V为-C(O)NR23OR3，其中R23为H或烷基 和R3为H或烷基。在另一个实施方案中，V为-C(O)OR3，其中R3为H， 烷基，如甲基。

在另一个实施方案中，W为-C(R3)(R4)-，其中R3为H，R4为H或 W为共价键。

在另一个实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中，X为亚芳基，它是未取代的或由1-2个独 立选择的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。

在另一个实施方案中，X为亚苯基，它是未取代的或由1-2个卤 代取代基取代，所述取代基可以是相同的或不同的。

在另一个实施方案中，X为亚杂芳基，它是未取代的或由1-2个 独立选择的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。

在另一个实施方案中，X为选自以下的亚杂芳基，

它是未取代的或由1或2个卤代取代基(如Cl、F或I)取代，所述取 代基可以是相同的或不同的。

在另一个实施方案中，U为-Y-(C(R3)(R4))q-。在另一个实施方案 中，Y为-O-。在另一个实施方案中，q为1，R3为H或烷基，R4为H或烷基。

在另一个实施方案中，R1选自环烷基、芳基和杂芳基，其中R1的 每个环烷基、芳基和杂芳基独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20 部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立 选自上面的R20部分的基团。

在另一个实施方案中，R1为选自环丙基、环丁基和环己基的环烷 基，其中每个环烷基独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分 取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自 以上R20部分的基团，如烷基。

在另一个实施方案中，R1为选自苯基、萘基、茚满基和四氢化萘 基的芳基，其中每个芳基独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20 部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，每个R20部分独立 选自以上R20部分的基团，如烷基。

在另一个实施方案中，R1为选自以下的杂芳基：苯并二氢吡喃 基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、苯并 间二氧杂环戊烯基和

其中每个杂芳基独立为未取代的或由1-5个独立选择的R20部分 取代，所述R20可以是相同的或不同的，每个R20部分独立选自R20部 分的基团，如烷基、R21-取代的烷基、卤代基、氨基、碳酰胺基 (carboxamide)、芳基、杂芳基、杂环烷基和-OR3。

在另一个实施方案中，R1为稠合的双环芳基，它为未取代的或由 1-3个独立选择的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或不同的。

在另一个实施方案中，R1为稠合的双环杂芳基，它为未取代的 或由1-3个独立选择的R20部分取代，所述R20部分可以是相同的或 不同的。

在另一个实施方案中，R2为H。

在另一个实施方案中，每个R3独立为H、烷基或芳基。

在另一个实施方案中，每个R4独立为H、烷基或芳基。

在另一个实施方案中，每个R5独立为H、烷基或芳基。

在另一个实施方案中，各R20独立选自烷基、R21-取代的烷基、 -OR3、卤代基、-CN、-NO2、-NR3R4、-C(O)OR3、-S(O)xR5、-CF3、 -OCF3、芳基、杂芳基、环烷基，其中R20的每个芳基、杂芳基和环烷 基独立为未取代的或由1-4个独立选择的R22部分取代，所述R22部 分可以是相同的或不同的，每个R22部分独立选自R23部分的基团。

在另一个实施方案中，R20为选自吡嗪基、吡咯基、吡啶基和吗啉 基的杂芳基。

在另一个实施方案中，R20为环烷基，其选自环丙基、环丁基和环 己基。

在另一个实施方案中，R20为杂环烷基，其选自哌嗪基和吡咯烷 基。

在另一个实施方案中，每个R20部分选自-(C1-C6)烷基和芳基。

在另一个实施方案中，M为-(C(R30)(R40))m-，其中m为1-4；V为 -C(O)OR3或-C(O)NR25OR3；T为R21-取代的烷基、-CN、-C(O)OR3、 -C(O)NR25OR3、-C(O)NR24R25、-C(O)R4或-C(R4)(＝N(OR3))；W为共价 键或-(C(R3)(R4))n2；X为亚芳基或亚杂芳基，其中的每一个可以独立为 未取代的或由1-4个独立选择的R20部分取代；R1为环烷基、芳基、 杂芳基，其中的每一个可以独立为未取代的或由1-4个独立选择的R20 部分取代；R2为H；其它各个变量如在上面的发明简述中所述。

优选的一组化合物如在下表1中所示。

除非另外规定，以下定义应用于本说明书和权利要求书全文中。 此外，本文所用的全部科技术语具有本发明所属领域的技术人员普 遍理解的相同意义。无论一个术语单独使用或是与其它术语结合使 用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义应用于“烷基”以及 “烷氧基”的“烷基”部分，等等。

″患者″或″受治疗者″包括人和动物两者。

″哺乳动物″包括人和其它哺乳动物。

″烷基″意指在链上具有1至约20个碳原子的可以为直链或支链 的脂族烃基。优选的烷基在链上含有1至约12个碳原子。更优选的 烷基在链上含有1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如 甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链上。″低级烷基″意指在链上具 有约1至约6个碳原子，所述链可以是直链或支链。烷基可以被取 代。

短语″R21-取代的烷基″意指烷基可以被一个或多个R21取代基取 代，所述R21取代基可以相同或不同，每个取代基独立选自上面列出 的一组R21取代基。R21的每个芳基、卤代基-取代的芳基、杂芳基、 环烷基和杂环烷基可以是未取代的或由1-4个独立选择的R23部分取 代，所述R23部分可以是相同的或不同的，每个R23部分独立选自上 面的R23部分的基团。

短语″R22-取代的烷基″意指烷基可以被一个或多个R22取代基取 代，所述R22取代基可以相同或不同，每个取代基独立选自上面所列 的一组R22取代基。

短语″R52-取代的烷基″意指烷基可以被一个或多个R52取代基取 代，所述R52取代基可以相同或不同，每个取代基独立选自上面所列 的一组R21取代基。

″链烯基″意指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，该烃基可以 是直链或支链的并且在链上含有2至约15个碳原子。优选的链烯基 在链上具有2至约12个碳原子；并且更优选在链上具有2至约6个 碳原子。支链意指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于 线性链烯基链上。″低级链烯基″意指在链上具有2至约6个碳原子的 可以是直链或支链的链烯基。链烯基可以是取代的，术语″R35-取代 的链烯基″意指链烯基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基可 以是相同的或不同的，每个取代基独立选自上面所列的R35取代基的 基团。

″芳基″意指含有约5至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原 子的芳族单环或多环(例如，双环)环系。T、V、X(亚芳基)和R1的芳 基可以是未取代的或由1-5个独立选择的R20部分独立取代，所述R20 部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。R2、R3、R4、R5和 R20的芳基可以是未取代的或由1-4个独立选择的R22部分独立取代， 所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。R21的芳基 可以是未取代的或由1-4个独立选择的R23部分取代，所述R23部分 可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。合适的芳基的非限制性 实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。

″亚烷基″意指在两个碳原子上通常具有自由价的链烷二基。非限 制性实例包括亚甲基、亚丙基等。

″亚芳基″为通过从两个环碳原子上除去氢原子而由芳族烃衍生的 二价基团。非限制性实例包括亚苯基等。

″亚杂芳基″为通过从两个环原子上除去氢原子而由杂环芳族化合 物衍生的二价基团，例如，由吡啶、吡咯等衍生的二价基团。连接母 体部分的键可以通过不同的碳环原子，不同的杂环环原子或通过一个 碳环原子和一个杂环原子。

″杂芳基″表示具有1、2或3个独立选自O、S或N的杂原子的 5或6个原子的环状芳基或8-12个原子的双环基团，所述杂原子中断 碳环结构并且具有足够数目的离域π(pi)电子以提供芳族特征，前提 是所述环不具有相邻的氧和/或硫原子。优选的单环杂芳基含有约5 至约6个环原子。优选的二环杂芳基含有约10个环原子。T、V、X(亚 杂芳基)和R1的杂芳基可以是未取代的或由1-5个独立选择的R20部 分独立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定 义。R2、R3、R4、R5和R20的杂芳基可以是未取代的或由1-4个独 立选择的R22部分独立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并 且如本文所定义。R21的杂芳基可以是未取代的或由1-4个独立选择 的R23部分取代独立取代，所述R23部分可以是相同的或不同的，并 且如本文所定义。在杂芳基词根名称前面的前缀氮杂(aza)、氧杂(oxa) 或硫杂(thia)分别意指存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。 氮原子可形成N-氧化物。构思了所有的区域异构体，例如，2-吡啶基、 3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6-元杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、哒嗪基、吗啉基等及其N-氧化物。有用的5-元杂芳基环包括 呋喃基、三唑基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异恶唑基等。典型的二环基团为由上面命名的杂芳基衍生 的苯并-稠合的环系，例如喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑 啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基 等。

″环烷基″意指含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳 原子的非-芳族单-或多环环系。优选的环烷基环含有约5至约7个环 原子。T、V、X(亚环烷基)和R1的环烷基可以是未取代的或由1-5 个独立选择的R20部分独立取代，所述R20部分可以是相同的或不同 的，并且如本文所定义。R2、R3、R4、R5和R20的环烷基可以是未取 代的或由1-4个独立选择的R22部分独立取代的，所述R22部分可以 是相同的或不同的，并且如本文所定义。R21的环烷基可以是未取代 的或由1-4个独立选择的R23部分独立取代，所述R23部分可以是相 同的或不同的，并且如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性实 例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。合适的多环环烷基的 非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。

″卤代基″意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选氟代基、 氯代基或溴代基，且更优选氟代基和氯代基。

″环烯基″意指含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳 原子的非-芳族单或多环环系，所述环系含有至少一个碳-碳双键。优 选的环烯基环含有约5至约7个环原子。T、V和R1的环烯基可以是 未取代的或由1-5个独立选择的R20部分独立取代，所述R20部分可 以是相同的或不同的，并且如本文所定义。R2、R3、R4、R5和R20的 环烯基可以是未取代的或由1-4个独立选择的R22部分独立取代，所 述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。R21的环烯基 可以是未取代的或由1-4个独立选择的R23部分独立取代，所述R23 部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。合适的单环环烯基 的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多 环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。

″杂环烯基″意指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个 环原子的非-芳族单环或多环环系，其中环系上的一个或多个原子为 非碳元素，例如氮，氧或硫原子(单独或组合)，且该环系含有至少一个 碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻的氧和/或硫原子存在于该环系中。 优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基词根名称 前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个作为环原子的 氮、氧或硫原子。T、V和R1的杂环烯基可以是未取代的或由1-5个 独立选择的R20部分独立取代，所述R20部分可以是相同的或不同的， 并且如本文所定义。R2、R3、R4、R5和R20的杂环烯基可以是未取代 的或由1-4个独立选择的R22部分独立取代，所述R22部分可以是相 同的或不同的，并且如本文所定义。R21的杂环烯基可以是未取代的 或由1-4个独立选择的R23部分独立取代，所述R23部分可以是相同 的或不同的，并且如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被 氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮 杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶 基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。 合适的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢 呋喃基等。合适的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环 [2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢 噻吩基、二氢噻喃基等。

″杂环烷基″意指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个 环原子的非-芳族饱和单环或多环环系，其中环系上的一个或多个原 子为非碳元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。没有相邻的氧和/或硫 原子存在于该环系中。优选的杂环烷基含有约5至约6个环原子。 在杂环基词根名称前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少 一个作为环原子的氮、氧或硫原子。T、V、X(亚环烷基)和R1的杂 环烷基可以是未取代的或由1-5个独立选择的R20部分独立取代，所 述R20部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。R2、R3、R4、 R5和R20的杂环烷基可以是未取代的或由1-4个独立选择的R22部分 独立取代，所述R22部分可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。 R21的杂环烷基可以是未取代的或由1-4个独立选择的R23部分独立取 代，R23可以是相同的或不同的，并且如本文所定义。杂环烷基的氮 或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化 物。合适的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、 哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。

″亚杂环烷基″为通过从两个环原子上除去氢原子而由杂环烷基化 合物衍生的二价基团，例如，由哌嗪等衍生的二价基团。连接母体部 分的键可以通过不同的碳环原子，不同的杂环原子或通过一个碳环原 子和一个杂环原子。

″羟烷基″意指HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的羟 烷基含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2- 羟乙基。

术语″任选取代的″意指由指定的基团、残基或部分任选取代。

如所普遍注意到的，在本说明书的化学结构中具有未填满的化合 价的任何开-端氮原子指NH，或在末端氮的情况下指-NH2。类似地， 在本说明书的化学结构中具有未填满的化合价的任何开-端氧原子指- OH，而具有未填满的化合价的任何开-端的碳原子适合用-H填满。

在此所用的术语″组合物″意欲包括含有指定量的特定成分的产 物，以及由特定成分以指定的量组合直接或间接得到的任何产物。

本发明的化合物的前体药物和溶剂合物也包括在本文中。在此所 用的术语″前体药物″指为药物前体的化合物，它在给予患者后，通过 代谢或化学过程经化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。 有关前体药物的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series (A.C.S.专题论文集系列14卷)和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press给出，这两篇文献通过引用结合到本 文中。

″溶剂合物″意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理性缔 合。这种物理性缔合包括各种程度的离子的和共价的结合，包括氢 键。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分 子被结合到结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液-相和可分离 的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、 甲醇合物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。

″有效量″或″治疗有效量″意在描述本发明化合物有效抑制TNF-α 或MMP并由此产生所需的治疗、缓解、抑制或预防效果的量。

式I的化合物可形成盐，这些盐也包括在本发明的范围内。除 非另外指明。关于本发明的式I化合物，应理解包括其有关的盐。在 此所用的术语″盐″指与无机酸和/或有机酸所成的盐，以及与无机碱和 /或有机碱所成的盐。此外，当式I化合物既含有碱性部分，例如(但 不限于)吡啶或咪唑，又含有酸性部分，例如(但不限于)羧酸时，可以 形成两性离子(″内盐″)，其包括在本文所用的术语″盐″中。尽管其它 盐也是有用的，但优选药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接 受的)盐。式I化合物的盐可以例如通过使式I化合物与一定量(如等 量)的酸或碱在介质(例如在其中盐沉淀的介质)中反应制备，或在水 性介质中反应，随后冷冻干燥来制备。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、 门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、 柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐 (digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸 盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺 酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙 酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸 盐、硫酸盐、磺酸盐(例如在此提及的这些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰 酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯基磺酸盐)、十一烷酸盐等。此外，例 如，S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；和Anderson 等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York讨论了一般认为适合于由碱性药用化合物形成药学上有用的盐 的酸。这些公开的文献通过引用结合到本文中。

示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱 土金属盐(如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)(如苄星青霉素G、 二环己基胺、海巴明(hydrabamines)(由N，N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形 成)，N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-萄糖酰胺、叔-丁胺)所成的盐和与 氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。可以用试剂如低级烷基卤(例 如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷 基酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物 (例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰基的氯化物、溴化物和 碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)及其它试剂，将含 碱性氮的基团季胺化。

打算将所有的这些酸式盐和碱式盐列入本发明范围内的药学上可 接受的盐，对于本发明的目的，认为所有的酸式盐和碱式盐等同于 游离形式的相应的化合物。

式I化合物及其盐、溶剂合物和前体药物可以以其互变异构的形 式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。在此打算将所有这些互变异构 的形式作为本发明的一部分。

本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物和前体药物以及 前体药物的盐和溶剂合物)的所有的立体异构体(例如几何异构体、光 学异构体等)，例如，可因各种取代基上的不对称碳原子存在的立体 异构体，包括对映体形式(其甚至可在无对称碳原子时存在)、旋转异 构体形式、阻转异构体和非对映形式，均考虑包括在本发明范围内。 本发明的化合物的各个立体异构体可以是，例如，基本不含其它异构 体的形式，或可以是，例如，作为外消旋体形式或与所有其它，或其 它选择的立体异构体的混合物的形式。本发明的手性中心可以具有 由IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语″盐″、″溶 剂合物″、″前体药物″等的使用旨在同等地应用于本发明的对映体、 立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前体药物的盐、 溶剂合物和前体药物。

当一个变量在结构式中出现1次以上时，例如R3或R5，出现1 次以上的每个变量代表的基团可以是独立选自对该变量的定义。

本发明的化合物可以具有药理学特性，例如式I化合物可以是 TACE(TNF-α)和/或MMP活性的抑制剂。式I化合物可具有抗炎活 性和/或免疫调节活性，因而可用于治疗以下疾病，包括(但不限于)脓 毒性休克、血液动力学休克、脓毒性综合征、局部缺血后再灌注损 伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭、纤 维变性疾病、恶病质、移植排斥反应、癌如皮肤T-细胞淋巴瘤、与 血管生成有关的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、炎性肠道 疾病如Crohn氏病和结肠炎、骨和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、 银屑病性关节炎、成人Still氏病、眼色素层炎、Wegener氏肉芽肿 病、Behcehe病、Sjogren氏综合征、类肉瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、 多发性硬化症、放射性损伤、组织内氧过多性肺泡损伤、牙周病、HIV、 非-胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮、青光眼、肉样瘤病、自 发性肺纤维化、支气管肺发育异常、视网膜病、硬皮病、骨质疏松 症、肾局部缺血、心肌梗塞、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肝炎、 肾小球性肾炎、起因不明的纤维组织形成的aveolitis、银屑病、移植 排斥反应、特应性皮炎、结节性脉管炎、变应性变态反应、季节性 过敏性鼻炎、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢 性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。已设计本发明的化合物可以用 于治疗所列的一种或多种疾病。

此外，本发明的化合物可以与缓解疾病的治风湿病药(DMARDS) 如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸吗乙 酯、环磷酰胺和其它类似的药物共同给予或用于与这些药物联合用 药。它们也可以与NSAIDS如吡罗昔康、萘普生、消炎痛、布洛芬 等；COX-2选择性抑制剂如Vioxx_和Celebrex_；免疫抑制剂如甾族 化合物、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素等；生物学反应调节剂(BRMs) 如Enbrel_、Remicade_、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、 抗-粘附分子等；和其它抗炎药如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂，其 它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺和 其它前-炎性细胞因子产物的小分子抑制剂共同给予或用于与这些药 物联合用药。

另外，本发明的化合物可以与治疗季节性过敏性鼻炎和/或哮喘的 H1拮抗剂共同给予或用于与这些药物联合用药。合适的H1拮抗剂 可以是，例如，Claritin_、Clarinex_、Allegra_或Zyrtec_。

在另一方面，本发明提供用于治疗类风湿性关节炎的方法，它包 括联合给予式I化合物与选自以下的化合物：COX-2抑制剂例如 Celebrex_或Vioxx_；COX-1抑制剂例如Feldene_；免疫抑制剂例如 甲氨蝶呤或环孢菌素；甾族化合物例如β-methasone；和抗-TNF-α化 合物，例如Enbrel_或Remicade_；PDE IV抑制剂，或其它各类对治 疗类风湿性关节炎有效的化合物。

在另一方面，本发明提供用于治疗多发性硬化症的方法，它包括 联合给予式I化合物与选自Avonex_、干扰素β-1b(Betaseron)、 Copaxone或其它对治疗多发性硬化症有效的化合物。

通过测定经TACE催化的内部猝灭的肽底物(SPDL-3)的裂解所 产生的荧光强度增加的速率的动力学试验，测定TACE活性。在该 试验中，使用重组人TACE(rhTACEc，具有两种突变(S266A和N452Q) 的残基215-477和6xHis尾端)的纯化的催化结构域。它是采用亲合 力层析法，从杆状病毒/Hi5细胞表达系统中提纯的。底物SPDL-3为 一种内部猝灭的肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser- Dpa-Arg-NH2)，其序列衍生自前-TNFα裂解位点。MCA为(7-甲氧基 香豆素-4-基)乙酰基。Dpa为N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰 基。

一种50μL的分析混合物含有20mM HEPES(pH 7.3)、5mM CaCl2、100μM ZnCl2、2％DMSO、0.04％甲基纤维素、30μM SPDL-3、 70pM rhTACEc和试验化合物。使RhTACEc与试验化合物于25℃ 预孵育90分钟。通过加入底物开始反应。使用荧光光度计每45秒 钟测量1次荧光强度(激发波长320nm，发射波长405nm)，共30分 钟(GEMINI XS，Molecular Devices)。酶反应的速率以单位/每秒显 示。试验化合物的效果以不存在该化合物的情况下TACE活性的％表 示。

用于TACE抑制活性的有用的化合物可显示低于约1000nm的ki 值，优选约0.01nm-约1000nm，更优选约0.1nm-约100nm，更优选 约0.1-约15nm，最优选低于约15nm的Ki值。显示出优良的TACE 抑制活性(ki值小于约20纳摩尔，nm)的本发明的代表性化合物如下 所示：化合物BX、JH、BD、BW、KM、BL、O、P、JY、JX、CV、 CA、JG、BV、CC、JO、CP、JN、CT、FQ、DE、FN、KX、LB、IZ、 GV、JB、JA、LA、KY、BY、JD、BO、BP、DA、FG、CU、CW、 LC、JF、DB、CS、JC、JE、KZ、CO、JT、JU、JS、JR、FY、CR、 GA、GB、CY、JV、BR、CZ、FZ、BQ、CQ、FX、FU、FW、JW、 FV、CN、CA、JP、BS、LM、LI和LH。化合物字母代号指在下面 的实施例部分中表1中的各种结构的字母代号。

含有活性成分的药用组合物可以为适合于口服使用的形式，例如， 为片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉末剂或颗粒剂、乳 剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂的形式。意欲用于口服的组合物可 以根据本领域制备药用组合物的已知的任何方法制备，这样的组合 物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物 质，以提供药学上的美观适口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂 的非-毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以 是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成 粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或 阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以 未包衣或可以通过已知的技术对它们包衣，以延迟在胃肠道的崩解 和吸收，并由此在延长的时间内通过缓释作用。例如，可以使用延时 释放材料如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以通过在美国 专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术对它们包衣， 以形成控制释放的渗透性治疗片剂。

口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中将活性成分与 惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高龄土)混合，或作为软明 胶胶囊存在，其中将活性成分与水性或油性介质(例如花生油、液体 石蜡或橄榄油)混合。

水性悬浮液含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性成 分。这样的赋形剂为助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉 伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂、或烯 化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长 链脂肪醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与 由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚环氧乙烷山梨糖醇 一油酸酯)、或环氧乙烷与由脂肪酸和脱水己糖醇衍生的偏酯的缩合 产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。水性悬浮液也可以含有 一种或多种防腐剂(例如，乙基或正丙基、对-羟基苯甲酸酯)、一种或 多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、糖精 或天冬甜素)。

油性悬浮液可以通过使活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、 橄榄油、芝麻油或椰子油)或悬浮于矿物油(如液体石蜡)中配制。油 性悬浮液可含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或十六烷醇。可以加入 甜味剂(如上文提及的那些)和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些 组合物可以通过加入抗-氧化剂(如抗坏血酸)进行防腐。

适合于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉末剂和颗粒剂提 供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。 合适的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上文已经提及的那些举例说 明。其它的赋形剂，例如，甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。

本发明的药用组合物也可以为水包油的乳剂形式。油相可以是植 物油(例如，橄榄油或花生油)、或矿物油(例如，液体石蜡)或这些物质 的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如，大豆磷脂、 卵磷脂以及由脂肪酸和己糖醇衍生的酯或偏酯，例如，脱水山梨糖醇 一油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱 水山梨糖醇一油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗 糖配制。这样的制剂也可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。

药用组合物可以为无菌注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮 液可以根据已知的技术，采用那些已在上文提及的适合的分散剂或 着湿剂和助悬浮配制。所述无菌注射剂也可以是在非-毒性的、胃肠 道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为 在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以使用的有水、 林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可采用无菌的固定油作为溶 剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成 的甘油一酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸(如油酸)可用于注射剂的 制备。

本发明的化合物也可以以直肠给药的栓剂的形式给予。所述组合 物可通过将药物与合适的非-刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂 在常温下为固体，但在直肠温度中为液体，因而在直肠中会熔化而 释放出药物。这样的物质有可可脂和聚乙二醇。

对于局部使用，可以使用含有本发明的化合物的霜剂、软膏剂、 凝胶剂、溶液剂或悬浮液等。(为了这种应用的目的，局部应用将包 括漱口剂和含漱剂。)

本发明的化合物可以通过合适的鼻内溶媒的局部使用或通过透皮 途径，采用本领域普通技术人员熟知的的透皮贴剂的那些形式，以 鼻内形式给药。为了以透皮传递系统的形式给药，剂量当然将通过 剂量方案连续地而不是间断地给予。本发明的化合物也可以通过使 用基质如可可酯、用甘油处理的明胶、氢化植物油、各种分子量的 聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物以栓剂的形式传递。

在另一个实施方案中，提供式(I)化合物在制备用于在患者中治疗 或预防炎症或任何其它在此讨论的疾病的药物中的用途。

根据各种因素进行选择使用本发明化合物的剂量方案，所述因素 包括患者的类型、人种、体重、性别和医学疾病；所治疗疾病的严重 程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的具体化合物。普通 的临床医师或兽医可以容易地确定预防、对抗、抑制或逆转疾病的 发展所需的药物的有效量并开出处方。达到产生效果而又无毒性的 最佳精确范围的药物浓度需要根据药物到达靶位点的有效性的动力 学制订给药方案。这包括对药物的分布、平衡和消除进行考虑。用 于本发明方法的式I的化合物的剂量范围优选为0.01-1000mg/日。 最优选剂量范围为0.1-500mg/日。对于口服给药，组合物优选以含有 0.01-1000mg的活性成分，具体为0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、 10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg的活性成分的片剂形式提供， 以用于对待治疗患者的症状进行剂量调节。有效量的药物通常以约 0.0002mg/kg-约50mg/kg体重/日的剂量水平提供。所述范围更优选 在每日约0.001mg/kg-1mg/kg体重。

本发明的活性药物可以有利于以单一的日剂量给予，或者可将总 的日剂量以每日2、3或4次的分剂量给予。

可以与载体物质混合而产生单一剂型的活性成分的量将根据所治 疗的宿主和具体的给药途径变化。

然而，应该理解，对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于各 种因素，包括年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食习惯、给药 次数、给药途径、排泄速率、联合用药情况和治疗的具体疾病的严 重程度。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法以及按以下 反应流程和以下所述制备和实施例所示的方法制备。

实施例

以下缩写用于方法和流程中：二氯甲烷(DCM)；溴化四丁基铵 (TBAB)；苄基(Bn)；乙腈(MeCN)；乙酸乙酯(EtOAc)；四氢呋喃(THF)； 三氟乙酸(TFA)；1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)；1-羟基苯并三唑 (HOAt)；N-甲基吗啉(NMM)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐(EDCI)；二异丙基乙胺(DIEA)；1-羟基苯并三唑(HOBt)；二甲氧 基乙烷(DME)。[1-(氯代甲基)-4-氟代-1，4-重氮化二环 (diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)](Selectfluor)；4-N，N-二甲 基氨基吡啶(DMAP)；1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)；饱和 (sat.)；无水(anhyd)；室温(rt)；小时(h)；分钟(Min)，保留时间(Rt)；分 子量(MW)；毫升(mL)；克(g).毫克(mg)；当量(eq)。

除非另外指明，所有的NMR数据均在400MHz NMR数据分光 计上收集。使用带有C-18柱的LC-电喷雾-质谱仪，用5％-95％MeCN的水溶液作为流动相，测定分子量和保留时间。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法以及按以下 反应流程和以下所述制备和实施例所示的方法制备。表1包括化合 物及保留时间/观察的MW和/或NMR数据。使用本领域技术人员已 知的合适的试剂，采用类似于以下列于表1最后一栏的合成方法， 获得表1的化合物。

                       方法1

化合物2的合成

在冰浴中，向50g(0.28mol)的化合物1在500mL无水DCM中 的溶液中加入在DCM中的560mL 1N BBr3。将终溶液搅拌30分钟， 然后用200mL MeOH猝灭。蒸发溶剂后，使残留物溶于500mL DCM 中，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相。蒸 发溶剂得到41.5g所需化合物2(90％)，它无须纯化而用于下一步骤。

化合物3的合成

向41.5g化合物2在500mL DCM中的混合物中加入10eq.无 水碳酸钾、0.05eq溴化四丁基铵(TBAB)和1eq苄基溴。将该混合物 搅拌过夜，过滤该固体，用DCM洗涤。用水、饱和碳酸钠水溶液、 盐水洗涤合并的有机溶液，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到57.6g 化合物3(90％)，它无须纯化而用于下一步骤。

化合物4的合成

向57.6g化合物3在500mL己烷中的溶液中加入碳酸钾(10eq)、 TBAB(0.05eq)和低聚甲醛(20eq)，在有效的搅拌下将该最终的混合 物回流过夜。使反应混合物分配于水和DCM之间，用DCM提取水 层。用水、饱和碳酸钠、盐水洗涤合并的有机溶液，经无水硫酸钠 干燥。除去溶剂，残留物经层析，用1-10％乙酸乙酯的己烷液洗脱， 得到31g化合物4(51％)。

化合物5的合成

向31g化合物4在500mL MeCN中的溶液中加入S-羰基-叔丁 氧基甲基-四氢噻吩溴化物(1.1eq)和DBU(1.5eq)。将该溶液搅拌过 夜，蒸发溶剂。使残留物溶于500mL DCM中。用水、0.1N HCl、 水、盐水洗涤有机溶液，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，层析残留 物，用1-20％EtOAc/己烷洗脱，得到32g化合物5(73％)。

化合物6的合成

在氢气下，将2.0g化合物5的100mL甲醇溶液与200mg 10％ Pd/C的混合物搅拌，直至起始原料消失。将该溶液过滤，蒸发溶剂， 以定量产率得到化合物6。

化合物6的手性拆分

用OD手性柱拆分化合物6(1.0g)，用5％IPA/己烷(120mL/min) 洗脱。在19.9min收集为对映体6a的第一个峰，然后在28.17min 收集为对映体6b的第二个峰。

                      方法2

化合物7的合成

向化合物6(99mg，0.34mmol)、31mg TBAB、154mg无水碳酸 钾在2mL无水DCM中的混合物中加入0.06mL苄基溴。将终溶液 加热至40℃3小时。用50mL DCM稀释该混合物，用水洗涤，然 后经无水硫酸钠干燥有机层。蒸发溶剂得到化合物7，它无须纯化而 用于下一步骤。

化合物8的合成

将化合物7(100mg)在30％TFA的DCM中的溶液中维持4小 时，然后蒸发溶剂。用1∶1的饱和碳酸氢钠/碳酸钠，将残留物调节 至pH-9.5，用乙醚洗涤水溶液。酸化至pH-2后，用EtOAc提取含水 层。干燥合并的有机层，除去溶剂，得到化合物8，其无须纯化而用 于下一步骤。

化合物9的合成

于0℃，向化合物8的DCM溶液中加入HOAt(47mg)、O-三苯 甲基羟胺(284mg)和NMM 0.23mL，接着加入105mg EDCI。将终溶 液搅拌过夜，用50mL DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠和水洗涤。 经无水硫酸钠干燥有机层。除去溶剂后，残留物经硅胶柱层析，用 10-40％EtOAc的己烷溶液洗涤，得到132mg化合物9。

化合物10的合成

向2mL的60mg化合物9的溶液中加入55mg三乙基硅烷，接 着加入230mg TFA。蒸发该溶液，将残留物通过C-18反相HPLC 柱纯化，用5-95％乙腈水溶液洗脱，得到32mg化合物20，为白色 固体。

1H NMR(CD3CN)of 10：δ7.6-7.4(m，5H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.2(m， 2H)；3.7(s，3H)；2.6(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85(m，1H).

                              方法3

化合物11的合成

将150mg化合物9和1g LiOH·H2O在20mL MeOH、10mL THF 和10mL水中的溶液回流30min。蒸发溶剂，使残留物溶于100mL DCM/100mL饱和氯化铵水溶液中。分离有机层，经无水硫酸钠干燥， 蒸发溶剂，得到150mg 11。

化合物11a的合成

使化合物11溶于2ml DMF中，接着加入6eq氯化铵、2.5eq HOBt、25eq DIEA和2.5eq EDCI。将该混合物搅拌过夜，接着用DCM 稀释，用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。残留物经 硅胶柱层析，得到106mg化合物11a。

化合物12的合成

按照从9转化为10的类似方法(方法2)，从11a合成化合物12。

1H NMR(CDCl3)of 12；δ7.4-7.6(m，5H)；7.29(m，1H)；7.05(m，3H)；6.4(br. s，1H)；5.85(br.s，1H)；5.2(m，2H)；2.59(m，1H)；1.9(m，1H)；1.75(m，1H).

                           方法4

化合物14的合成

按照从3转化为6的类似方法(方法1)，从13合成化合物14。

化合物15的合成

按照从6转化为10的类似方法(方法2)，从14合成化合物15。

1H NMR(CD3CN)of 15：δ7.45-7.62(m，5H)；7.3(m，2H)；7.01(m，2H)；5.2 (s，2H)；4.18(m，2H)；2.6(m，1H)；2.02(m，1H)；1.85(m，1H)；1.23(m，3H).

                           方法5

化合物17的合成

于-78℃，用5分钟，向10.5g化合物16(40mmol)在100mL无 水THF中的溶液中加入在己烷中的53mL的1.5M叔丁基锂。于-78℃ 搅拌该溶液1小时，于0℃下，将其加入到CuCN(40mmol)在20mL THF中的混合物中。搅拌该溶液30分钟，然后将其冷却至-78℃， 并于-78℃将其加入到2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯(29mmol)在20mL THF的溶液中。于-78℃将反应物搅拌30分钟，接着温热至-10℃10 分钟，然后将其倾入到饱和氯化铵在冰中的混合物中。用DCM提取 该混合物，残留物经10％EtOAc/己烷层析，得到6.0g所需产物17。

1H NMR(CDCl3)of 17：δ7.5-7.3(m，5H)；7.13(d，2H)；6.94(d，2H)；6.22(br s，1H)；5.47(br s，1H)；5.05(s，2H)；3.75(s，3H)；3.59(s，2H).

化合物18的合成

按照从4转化为5的类似方法(方法1)，从17合成化合物18。

化合物19的合成

按照从5转化为6的类似方法(方法1)，从18合成化合物19。

19的手性拆分

采用拆分化合物6的类似方法拆分化合物19。收集为19a的第 一个对映体，然后收集为19b的第二个对映体。

化合物19c的合成

按照从7转化为8的类似方法(方法2)，从19a合成化合物19c。

                           方法6

化合物20的合成

按照从7转化为8的类似方法(方法2)，从18合成化合物20。

化合物21的合成

于室温下，将酸20(0.190mg，0.56mmol)、Wang羟胺树脂(0.500g， 1mmol/g)、EDCI(0.172g，0.90mmol)、NMM(0.400mL，3.64mmol) 和HOAt(0.075g，0.55mmol)的DCM(7mL)溶液搅拌14小时。排干 液体，用二氯甲烷(3x)、THF(3x)和MeOH(3x)以交替的顺序洗涤树 脂。在高真空下干燥树脂，得到树脂21(0.630g，0.79mmol/g)。

化合物22的合成

于60℃，将树脂21(0.067g，0.79mmol/g)和1M Bu4NOH在THF (2mL)中的混合物搅拌4小时。排干液体，用1％AcOH的DMF溶 液(2×30min.)洗涤树脂，接着以交替循环的方式，用MeOH(3x)、 THF(3x)和二氯甲烷(3x)洗涤。在高真空下干燥得到的树脂4小时。

将上面制备的所述羧酸树脂(0.067g，0.79mmol/g)、EDCI(0.045g， 0.23mmol)、HOBt(0.030g，0.20mmol)和NMM(0.026mL，0.24mmol) 在NMP(2mL)中的混合物搅拌20分钟，然后加入苄胺(0.026mL，0.24 mmol)。于室温下搅拌该混合物18小时。排干液体，以交替循环的 方式，用二氯甲烷(3x)、THF(3x)和MeOH(3x)洗涤树脂。接着用50％ TFA/二氯甲烷(2mL)处理得到的树脂并搅拌1小时。排干液体，将 得到的树脂用二氯甲烷(2x)洗涤。浓缩液体，得到化合物22(10mg， 0.023mmol)。

1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)of 22：δ7.29-7.44(m，6H)，7.14-7.07(m，4H)， 6.84-6.81(m，4H)，5.03(s，2H)，4.22-4.13(m，2H)，3.12-2.93(m，2H)，2.07- 2.03(m，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.40-1.38(m，1H).

                           方法7

化合物23的合成

向化合物19a(0.04g)和4-氯代甲基-2-甲基喹啉(1.5eq)在1mL DMF中的溶液中加入0.25g碳酸钾和20mg碘化四丁基铵。将该混 合物搅拌过夜，然后使其分配于DCM/水之间。将水层用DCM提取 两次，干燥合并的有机层，除去溶剂。层析残留物，得到化合物23 (0.08g)。

化合物24的合成

按照从7转化为8的类似方法(方法2)，从23合成化合物24。

化合物25的合成

按照从8转化为9的类似方法(方法2)，从24合成化合物25。

化合物26的合成

按照从9转化为10的类似方法(方法2)，从25合成化合物26。

1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)of 26：δ8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，8.05(m，1H)， 8.01(s，1H)；7.88(m，1H)；7.20(m，2H)；7.04(m，2H)；5.71(s，2H)，3.57(s， 3H)，2.96-3.4(m，2H)，2.95(s，3H)；2.23(m，1H)，1.49-1.46(m，2H).

                           方法8

化合物25a的合成

按照从9转化为11的类似方法(方法3)，从25合成化合物25a。

化合物27a的合成

于室温下，向酸25a(0.043g，0.067mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液 中加入DMAP(0.025mg，0.20mmol)和EDCI(0.033g，0.17mmol)。 搅拌该混合物25分钟，加入2-丙醇(0.20mL，2.6mmol)。搅拌得到 的混合物16小时。用水猝灭反应物，用乙酸乙酯稀释。除去有机相， 水层用乙酸乙酯(3x)提取。用水(2x)、盐水(1x)洗涤合并的有机层，干 燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化，得到化合物27a。

1H NMR(CD3OD)：δ8.4(m，1H)，8.05-8.02(m，3H)，7.93(m，1H)，7.25(m， 2H)；7.05(m，2H)；5.8(s，2H)，4.88(m，1H)；3.0-3.24(m，2H)，2.96(s，3H)； 2.24(m，1H)；1.5(m，2H)；1.1(m，6H).

化合物27b的合成

按照从11转化为12的类似方法(方法3)，从25a合成化合物27b。

1H NMR(CD3OD)of 27b：δ8.12(m，1H)，8.01(m，1H)，7.80(m，1H)，7.62(m， 2H)；7.23(m，2H)；7.01(m，2H)；5.57(s，2H)，3.1-3.3(m，2H)；2.74(s，3H)； 2.14(m，1H)，1.54(m，1H)；1.46(m，1H).

                           方法9

28的合成

按照从16转化为19的类似方法(方法5)，从16合成化合物28。

29的合成

按照从7转化为8的类似方法(方法2)，合成化合物28。

29的手性拆分

用Chiralpak AS柱拆分化合物29，用40％iPrOH/己烷(0.1％AcOH) 以70ml/min的速率洗脱。收集为对映体29a的第一个峰，然后收集 为对映体29b的第二个峰。

化合物30的合成

向29a(0.5g)的甲醇制溶液中加入6滴硫酸，将该溶液回流1小 时。除去甲醇后，使残留物分配于DCM/水的混合物中。将水层用DCM (3x)提取，干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到0.51g产物30。

                           方法10

化合物31的合成

按照从6转化为7(方法2)或从19a转化为23(方法7)的类似方 法，从30合成化合物31。

化合物32的合成

向化合物31(0.08g)在4mL甲醇中的溶液中加入在1mL水中的 100mg LiOH。于室温下搅拌该悬浮液2小时，使该溶液分配于DCM/ 饱和氯化铵的混合物中。用DCM提取水层，干燥合并的有机层，除 去溶剂，得到75mg粗品32，其无须纯化而用于下一步骤。

化合物33的合成

按照从8转化为10的类似方法(方法2)，从32合成化合物33。

1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)：δ8.07-8.18(m，5H)，7.8(m，1H)，7.60(m，1H)， 7.5(m，3H)；7.23(m，2H)；7.01(m，2H)；5.57(m，2H)，3.97(m，2H)；2.9-3.2 (m，2H)；2.2(m，1H)；1.5(m，2H)；1.1(m，3H).

化合物34的合成

按照从8转化为9的类似方法(方法2)，然后按照从9转化为12 的类似方法(方法3)，从32合成化合物34。

1H NMR(CD3OD)of 34：δ8.3-8.5(m，3H)，8.05-8.15(m，3H)，7.85-7.97(m， 1H)，7.62-7.76(m，3H)；7.26(m，2H)；7.10(m，2H)；5.8(s，2H)，3.1-3.3(m， 2H)；2.14(m，1H)，1.54(m，1H)；1.46(m，1H).

                           方法11

化合物37的合成

将11.5g 35(7.4mmol)、36(1eq)和二异丙基乙胺(1.5eq)在200 mL乙腈中的溶液回流3小时。除去全部溶剂后，所得固体(37，22g) 无须纯化而用于下一步骤。

化合物38的合成

将化合物37(22g)和300mL 20％肼一水合物的甲醇溶液回流20 分钟。除去溶剂后，使该固体分配于1N NaOH和DCM之间。将水 层用DCM(x3)提取，然后干燥合并的有机层，蒸发得到9.5g粗产物。 使所述羟胺与9.0g 2，4-二甲氧基苯甲醛、10g乙酸钠在200mL乙 酸中混合。使混合物回流2小时后，冷却反应物，形成白色沉淀。 除去溶剂后，使内容物溶于DCM中，用水洗涤有机相。除去溶剂后， 使该固体从甲醇中重结晶，得到11g 38，为白色固体。

化合物39的合成

向化合物38(11g，36mmol)在200mL乙酸中的溶液中加入氰基 硼氢化钠(4eq)。将反应物搅拌30分钟，除去溶剂后，使该固体分配 于饱和碳酸钠/DCM之间，将水层用DCM(3x)提取。干燥合并的有 机层并浓缩。残留物经硅胶柱层析，用在己烷中的乙酸乙酯作为洗 脱液，得到9.5克粗产物39。

                           方法12

化合物41的合成

按照从2转化为3的类似方法(方法1)，从40合成化合物41。

化合物42的合成

按照从16转化为19的类似方法(方法5)，从41合成化合物42。

化合物43的合成

按照从7转化为8的类似方法(方法2)，从42合成化合物43。

43的手性合成

用类似于拆分化合物29的方法拆分化合物43。收集第一个峰， 为对映体43a，然后收集第二个峰，为对映体43b。

化合物44的合成

按照从29转化为30的类似方法(方法9)，从43a合成化合物44。

                           方法13

化合物45的合成

于0℃，向冷却的化合物43(5.5g，20.5mmol)、DMAP(1mmol)、 二异丙基乙胺(2.0eq)在40mL无水DCM中的溶液中加入乙酰氯。 起始原料在30分钟内消失，用0.5N HCl洗涤反应混合物。除去溶 剂后，使残留物溶于30mL无水DCM中，接着加入草酰氯(3eq)和2 滴DMF。将反应混合物在室温下保持过夜，蒸发溶剂，得到粗产物 45，为油状物，其无须进一步纯化而用于下一步骤。

化合物47的合成

从45的DCM溶液蒸发溶剂3次后，使粗品酰氯溶于20mL DCM 中，接着加入化合物39的5mL DCM溶液和2eq二异丙基乙胺。将 该溶液于室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，得到粗产物46。用7N氨的 甲醇液处理粗产物30min，除去溶剂，残留物经硅胶柱层析，用乙酸 乙酯和己烷洗脱，得到5.1g产物47。

                           方法14

化合物48的合成

按照从9转化为11的类似方法(方法3)，从化合物47合成化合 物48。

化合物49的合成

按照从11转化为11a的类似方法(方法3)，从化合物48合成化 合物49。

                           方法15

化合物50a的合成

按照从30转化为31的类似方法(方法10)，合成化合物50a。

化合物51b的合成

使化合物50a(98mg，2mmol)溶于MeOH中，加入羟胺盐酸盐(440 mg，6.3mmol)和DBU(1.76mL，11.8mmol)。于室温下将反应混合物 搅拌2小时。加入AcOH(680μL，11.8mmol)，将反应混合物浓缩 至干。粗产物经硅胶层析纯化，用95∶5二氯甲烷∶MeOH作为流动相， 得到12mg 51b。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(m，1H)，7.80(m，1H)，7.63(s，1H)，7.58- 7.50(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，6.89(m，2H)，6.64(m，2H)，5.28(s，2H)， 3.73-3.70(m，2H)，2.98(s，2H)，1.92(m，1H)，1.25-1.21(m，2H)，0.81(m，3H).

                           方法16

化合物52的合成

向化合物51(0.5g)在30mL甲醇中的混合物中加入硫酸(1.5eq)， 将该混合物回流6小时。除去溶剂后，使残留物溶于DCM中，用饱 和碳酸氢钠洗涤该溶液。干燥有机层，蒸发溶剂，得到0.5g产物52， 其无须纯化而用于下一步骤。

化合物53的合成

向化合物52(0.5g)在20mL甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(2 eq)，将该混合物搅拌过夜。除去溶剂后，使残留物分配于DCM和水 之间。提取(3x)水层，干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到化合物53 (0.45g)，其无须纯化而用于下一步骤。

1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)；7.81(d，1H)；7.61(m，1H)；7.41(m，1H)； 7.21(s，1H)；5.13(s，2H)；2.20(m，1H)；1.06(m，4H).

化合物54的合成

向化合物53(0.5g)在20mL无水DCM中的溶液中加入亚硫酰 氯(2eq)，搅拌该混合物30分钟。除去溶剂后，使残留物分配于DCM 和水之间。提取(3x)水层，干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到化合 物54(0.55g)，其无须纯化而用于下一步骤。

                           方法17

化合物55的合成

向20mg的49(0.036mmol)、9mg的54的盐酸盐(0.035mmol) 和2mg碘化四丁基铵在1mL DMF中的溶液中加入200mg碳酸钾， 将该混合物搅拌过夜。除去DMF后，层析残留物，得到23mg产物 55。

化合物56的合成

向化合物55在1mL DCM中的溶液中加入5eq三乙基硅烷和1 mL TFA。使该溶液静置2小时，蒸发溶剂。用C-30反相HPLC层 析残留物，用在水中的5-95％乙腈洗脱，得到15mg 56。

1H NMR(CD3OD)：δ8.08(m，1H)；7.95(m，1H)；7.75(m，1H)；7.55(m，1H)； 7.4(s，1H)；7.0-7.2(m，3H)；5.6(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.3(m，1H)；2.15(m， 1H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H)；1.05-1.2(m，4H).

                           方法18

化合物57的合成

按照从49转化为56的类似方法(方法17)，合成化合物57。

1H NMR(CD3OD)：δ8.08(m，1H)；7.95(m，1H)；7.75(m，1H)；7.55(m，1H)； 7.4(s，1H)；7.0-7.2(m，3H)；5.6(s，2H)；3.61(s，3H)；3.0-3.25(m，2H)；2.3(m， 2H)；1.55(m，2H)；1.05-1.2(m，4H).

                           方法19

树脂60的合成

将8.3克预膨胀的树脂58(0.91mmol/g)和1.1eq 59(为盐酸盐)在 20mL 10∶20∶70的HOAc∶MeOH∶THF的溶剂混合物中的混合物搅拌 过夜。用MeOH、THF和DCM洗涤树脂后，将该树脂在20mL无水 DCM中膨胀。使该混合物冷却至0℃后，加入15当量的BH3·Py和 23eq二氯乙酸。将反应物搅拌过夜后，用MeOH、THF和DCM洗 涤该树脂，真空干燥，得到树脂60。

                           方法20

化合物61的合成

按照从43转化为45的类似方法(方法13)，合成化合物61。

树脂结合的化合物62的合成

使化合物61(150mg，0.46mmol)溶于2mL无水DCM中，将该 溶液加入到含有0.2mL DIEA的178mg树脂60中。将最终混合物 搅拌12小时，然后用在DMF中的20％哌啶洗涤该树脂，接着用 MeOH、DCM和THF的混合物洗涤。在用DCM中的75％TFA洗脱 过液后，测定最终树脂的负载水平为0.4mmol/g。

树脂结合的化合物63b和63c的合成。

在氮气下，向用无水THF进行预膨胀的树脂62(75mg)中加入 在3mL THF中的5eq 1，1′-(偶氮二羧基)二哌啶、5eq 2，3-二氯苄醇和 7eq三丁基膦。将最终的反应混合物加热至70℃，同时搅拌过夜。 用MeOH、DCM和THF洗涤后，用在DCM中的75％TFA洗脱树脂 2小时。除去溶剂后的残留物经C-18反相柱纯化，用在水中的5-95％ MeCN洗脱，得到所需产物63b和63c。

1H NMR(CD3OD)for 63b：δ7.36-7.43(m，4H)；7.14-7.17(m，2H)；6.86-6.88 (m，2H)；5.03(2H，s)；3.61(3H，s)；2.96-3.20(2H，m)；2.23-2.27(1H，m)；1.52- 1.54(2H，m).

1H NMR(CD3OD)for 63c：δ7.17-7.23(m，4H)；6.89-6.93(m，2H)；6.65-6.67 (m，1H)；3.87(s，2H)；3.54(3H，s)；2.86-3.12(2H，m)2.18-2.22(1H，m)；1.47- 1.49(2H，m).

                           方法21

化合物64的合成

向预膨胀的树脂62(75mg)中加入100mg 5微米的4_分子筛、 2eq无水乙酸铜和5eq 1-萘基硼酸，接着加入2mL无水DCM。于室 温下搅拌反应混合物过夜，然后用THF洗涤该树脂。重复上面的步 骤，然后用MeOH、DCM、THF洗涤该树脂，用在DCM中的75％TFA 洗脱2小时。除去有机溶剂后，残留物用C-18反相柱纯化，用在水 中的5-95％MeCN洗涤，得到4mg所需产物64。

1H NMR(CD3OD)：δ8.1(m，1H)；7.85(m，1H)；7.6(m，1H)；7.5(m，2H)；7.37 (m，1H)；7.23(m，2H)；6.95(m，2H)；6.86(m，1H)；4.07(m，2H)；3.1-3.3(m， 2H)；2.23(m，1H)；1.55(m，2H)；1.16(m，3H).

                           方法22

化合物65的合成

按照从9转化为11a的类似方法(方法3)，从19合成化合物65。

化合物66的合成

按照从2转化为3的类似方法(方法1)或从19a转化为23的类似 方法(方法7)，从65合成化合物66。

化合物67和68的合成

将Lawesson氏试剂(250mg，0.62mmol)加入到在甲苯中的酰胺66 (544mg，1.2mmol)，将该反应物回流1小时，然后再加入0.5当量 Lawesson氏试剂。将反应物加热1小时以上，将该混合物用DCM 稀释，用饱和碳酸氢钠(3x)和水(3x)洗涤。经硫酸钠干燥有机提取物， 然后浓缩。通过快速层析纯化粗品物质，用0-2％2N NH3/CH3OH∶二 氯甲烷的梯度液洗脱，得到1∶4比例的硫代酰胺67∶腈68。

                           方法23

化合物69的合成

按照从7转化为10的类似方法(方法2)，从68合成化合物69。

1H NMR(CD3OD)：δ8.45(m，1H)；8.16(m，3H)；7.97(m，1H)7.3(m，2H)； 7.15(m，2H)；5.87(s，2H)；3.09(s，2H)；3.07(s，3H)；2.25(m，1H)；1.6(m， 2H).

                           方法24

化合物70的合成

将50％氯乙醛水溶液(0.100mL，0.79mmol)和碳酸氢钾(80mg，0.8 mmol)加入到在四氢呋喃中的硫代酰胺67(74mg，0.16mmol)中。将 该溶液于室温下搅拌过夜。浓缩反应物，使残留物分配于DCM和水 之间。将有机提取物用水(3x)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使粗品物 质溶于含有二异丙基乙胺(0.056mL，0.032mL)的DCM(2mL)中，将 该溶液冷却至0℃，然后加入三氟乙酸酐(0.040mL，0.03mmol)。于 室温下搅拌反应物1.5小时，然后浓缩。使残留物溶于DCM中，用 饱和碳酸氢盐(3x)和水(3x)洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩。 通过快速层析纯化粗品物质，用0-3％2N NH3的CH3OH/二氯甲烷梯 度液洗脱，得到70。

化合物71的合成

按照从7转化为10的类似方法(方法2)，合成化合物71。

1H NMR(CD3OD)：δ8.45(m，1H)；8.10(m，2H)；8.08(m，1H)；7.97(m，1H) 7.58(m，1H)；7.36(m，1H)；7.14(m，2H)；7.01(m，2H)；5.80(s，2H)；3.3-3.5 (m，)；2.95(s，3H)；2.25(m，1H)；1.83(m，1H)；1.77(m，1H).

                           方法25

化合物72的合成

将羟胺盐酸盐(186mg，2.7mmol)和二异丙基乙胺(0.47mL，2.7 mmol)在乙醇中混合，搅拌30分钟，然后将化合物69(105mg，0.25 mmole)加入到该溶液中。于100℃用微波照射反应物5分钟，接着 加入10eq羟胺盐酸盐和二异丙基乙胺。于100℃再用微波照射反应 物5分钟，然后浓缩反应物。使残留物溶于DCM中，用饱和碳酸氢 钠水溶液(3x)和水(3x)洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到 113mg粗品物质。将对甲苯磺酸吡啶鎓(63mg，0.25mmol)和原甲酸 三乙酯(1mL，6.0mmol)加入到在乙醇中的上述粗品物质中，接着于 100℃用微波照射反应物5分钟。浓缩反应物，使得到的油状物溶于 DCM中，用饱和碳酸氢钠(3x)和水(3x)洗涤。有机提取物经硫酸钠干 燥并浓缩。粗品物质经硅胶柱层析，用0-3％2N NH3的CH3OH/二氯 甲烷梯度液洗脱，得到72。

化合物73的合成

按照从7转化为10的类似方法(方法2)，从72合成化合物73。

1H NMR(CD3OD)：δ9.05.(s，1H)；8.41(m，1H)；8.10(m，3H)；7.91(m，1H)； 7.25(m，2H)；7.02(m，2H)；5.80(s，2H)；3.3-3.5(m，)；2.95(s，3H)；2.25(m， 1H)；1.75(m，1H)；1.64(m，1H).

                           方法26

化合物74的合成

按照从6b转化为9的类似方法(方法2)，从19a合成化合物74。

化合物75的合成

按照从9转化为11a的类似方法(方法3)，从74合成化合物75。

化合物76的合成

使酰胺75(10mg)溶于1mL N，N’-二甲基甲酰胺-缩二甲醇中，于 100℃用微波照射5分钟。浓缩该溶液后，使残留物溶于冰醋酸中， 然后加入肼一水合物。于100℃再用微波照射反应物5分钟，浓缩 反应物。终产物的混合物经反相HPLC纯化，用0-95％CH3CN/H2O梯度液洗脱，得到化合物76。

1H NMR(CD3OD)：δ8.35(m，1H)；8.7-8.17(m，4H)；7.91(m，1H)；7.10(m， 2H)；6.98(m，2H)；5.76(s，2H)；3.3-3.5(m，)；2.95(s，3H)；2.08(m，1H)；1.68 (m，2H).

                           方法27

化合物77的合成

按照从2转化为3的类似方法(方法1)或从19转化为23的类似 方法(方法7)，从28合成化合物77。

化合物78的合成

在回流下，将硼氢化钠(48mg，1.3mmol)加入到77(60mg，0.13 mmol)的甲醇溶液中。加入额外量的硼氢化钠，直至起始原料完全消 耗。浓缩反应物，使残留物分配于DCM和水之间。用DCM(3x)提 取含水溶液，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3x)、水(3x)洗 涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，通过快速层析纯化粗品物质，用乙 酸乙酯/己烷洗脱，得到78。

化合物79的合成

用30％三氟乙酸的DCM(1-2mL)溶液处理化合物78 2.5小时， 接着除去溶剂。将残留物用2N NH3的甲醇溶液处理，接着除去溶剂。 按照从8转化为10的类似方法(方法2)，使用残留物合成化合物79。

1H NMR(CD3OD)of 79：δ8.35(m，1H)；8.13(m，1H)；8.01(m，1H)；7.96(s， 1H)；7.84(m，1H)；7.21(m，2H)；7.05(m，2H)；5.76(s，2H)；3.2-3.3(m，)；2.93 (m，5H)；1.54(m，1H)；1.29(m，1H)；0.96(m，1H).

                           方法28

化合物80和81的合成

向0.264g(1mmol)的29的2mL溶液中加入N-氯代琥珀酸酯(1.1 eq)，将该溶液搅拌2小时。除去溶剂后，产物的混合物经C-18反相 柱纯化，用在水中的5-95％乙腈洗脱，得到纯净的0.20g的80和0.05 g的81。

化合物82的合成

按照从29转化为30的类似方法(方法9)，然后按照从30转化为 33的类似方法(方法10)，从81合成化合物82。

1H NMR(CDCl3)：δ8.10(m，1H)；7.85(m，1H)；7.70(m，1H)；7.54(m，1H)； 7.26(m，2H)；6.98(m，1H)；6.71(m，1H)；5.41(s，2H)；4.1(m，2H)；3.14(m， 2H)；2.73(s，3H)；2.23(m，1H)；1.65(m，1H)；1.56(m，1H)；1.16(m，3H).

                           方法29

化合物83和84的合成

按照从29转化为80和81的类似方法(方法28)，从29合成化合 物83和84。

化合物85的合成

按照从29转化为30的类似方法(方法9)和从30转化为33的类 似方法(方法10)，从84合成化合物85。

1H NMR(CD3OD)：δ8.41(m，1H)：8.06-8.22(m，3H)；7.94(m，1H)；7.54(m， 1H)；7.26(m，2H)；5.88(s，2H)；4.07(m，2H)；2.98-3.25(m，2H)；2.87(s，3H)； 2.23(m，1H)；1.54(m，2H)；1.16(m，3H).

                           方法30

化合物86的合成

按照从62转化为63a的类似方法(方法20)，合成化合物86。

化合物87的合成

于80℃，将树脂86(0.070g，～0.7mmol/g)和1-甲基哌嗪(0.5mL) 在甲苯(1mL)中的混合物搅拌68小时。排干液体，用二氯甲烷(3x)、 THF(3x)和MeOH(3x)交替循环洗涤该树脂。真空干燥树脂10分钟。

用75％TFA/二氯甲烷装填柱，于室温下搅拌24小时。收集液体， 将得到的黑色树脂用二氯甲烷(3x)洗涤。除去溶剂，残留物经反相 HPLC纯化，得到87。

1H NMR(CD3OD)：δ7.92-7.90(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)， 7.37-7.34(m，2H)，7.21-7.19(m，2H)，6.99-6.97(m，2H)，5.48(s，2H)，4.09- 3.98(m，6H)，3.29-3.27(m，4H)，3.22-3.18(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.86(s， 3H)，2.28-2.23(m，1H)，1.55-1.53(m，2H)，1.17-1.13(m，3H).

                           方法31

化合物88的合成

按照从2转化为3的类似方法(方法1)，从49合成化合物88。

化合物89的合成

将88和吡咯烷在DME中的混合物用微波照射(100℃25分钟)。 浓缩该混合物，经反相HPLC纯化，得到产物89。

化合物90的合成

按照从55转化为56的类似方法(方法17)，从89合成化合物90。

1H NMR(CD3OD)：δ8.06-8.03(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)， 7.57-7.53(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)， 5.63(s，2H)，3.82-3.78(m，4H)，3.63(s，3H)，3.22-3.18(m，1H)，3.06-3.02(m， 1H)，2.31-2.05(m，5H)，1.58-1.52(m，2H).

                           方法32

化合物93的合成

向一含有苯胺(1.8mL，20mmol)的250mL圆底烧瓶中加入浓HCl(5mL)，接着加入氯醌(4.9g 20mmol)和n-BuOH。将该混合物加热至 回流并剧烈搅拌，此时用45分钟缓慢加入戊烯醛(2.4mL，24.5mmol) 的n-BuOH(2mL)溶液。加入完毕后，将该混合物再回流20分钟，然 后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该混合物，分离有机层，将其弃去。 将水相用饱和碳酸钠溶液碱化，用乙酸乙酯提取(3x)。干燥(硫酸钠) 收集的有机层，过滤并浓缩。棕色油状物经快速层析纯化，得到化合 物93。

化合物94的合成

向93(0.927，5.9mmol)的MeOH(12mL)和水(6mL)溶液中加入浓 硫酸(0.300mL)，接着加入铁粉(0.100g，1.8mmol)。将该反应物排空， 用氮气(3x)吹洗，然后冷却至0℃，加入羟胺-O-磺酸(2.0g，17.7 mmol)，于0℃搅拌得到的混合物15分钟，于室温下搅拌5小时。 用饱和碳酸钠溶液碱化该混合物，用二氯甲烷稀释。除去有机层， 将水层用二氯甲烷提取(4x)。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓 缩。残留物经快速层析纯化，得到化合物94。

化合物95的合成

按照从53转化为54的类似方法(方法16)，从94合成化合物95。

化合物96的合成

按照从47转化为57的类似方法(方法18)，从95合成化合物96。

1H NMR(CD3OD)：δ8.10(m，1H)，8.03(m，1H)，7.79(m，1H)，7.67(s，1H)， 7.63(m，1H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)；5.63(s，2H)，3.57(s， 3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.0(m，2H)，2.26(m，1H)；1.52(m，2H)；1.35(m，3H).

                           方法33

化合物97的合成

按照从43转化为47的类似方法(方法13)和从47转化为57的类 似方法(方法18)，从29a合成化合物97。

化合物98的合成

按照从50转化为56的类似方法(方法17)，从97合成化合物98。

1H NMR(CD3OD)：δ9.48(s，1H)；9.07(m，1H)；8.80(m，1H)；8.30(s，1H)， 8.21(m，2H)，7.98(m，1H)，7.87(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m， 2H)，5.70(s，2H)，4.04(m，2H)，2.95-3.22(m，2H)，2.24(m，1H)，1.51(m，2H)； 1.12(m，3H).

                           方法34

化合物99的合成

按照从30转化为32的类似方法(方法10)，从30合成化合物99。

化合物100的合成

使化合物99(0.07g，0.17mmol)、(L)-丝氨酸甲酯(26mg，0.17 mmol)和N-甲基吗啉(51mg，0.5mmol)溶于DMF中。加入EDCI(48mg， 0.25mmol)后，于室温下搅拌该反应混合物过夜。用EtOAc稀释反应 混合物，用水洗涤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用2∶1EtOAc∶已 烷流动相洗脱，得到58mg化合物100。

化合物101的合成

按照从50a转化为51b的类似方法(方法15)，从100合成化合物 101。

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.08(m，1H)，7.98(m，1H)，7.74(m，1H)，7.57 (m，2H)，7.18(m，2H)，6.95(m，2H)，5.54(s，2H)，4.4(m，1H)，4.04(m，2H)； 3.72(m，2H)；2.94-3.22(m，2H)，2.70(s，3H)；2.51(m，1H)，1.52(m，2H)，1.14 (m，3H).

                           方法35

化合物103的合成

按照从16转化为19的类似方法(方法5)，从化合物102合成化 合物103。

化合物104的合成

按照从6转化为10的类似方法(方法2)，从103合成化合物104。

1H NMR(CD3CN)：δ7.41-7.61(m，5H)，7.25(m，1H)，6.92(m，3H)，5.17(s， 2H)，3.67(s，3H)，3.08-3.33(m，2H)，2.35(m，1H)，1.64(m，1H)：1.56(m，1H).

                           方法36

化合物107的合成

向2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯105(2.0mL，16.6mmol)和间硝基苯 基硼酸106(3.0g，17.9mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入 Pd(dppf)Cl2·CHCl3(0.978g，1.34mmol)和3N碳酸钾水溶液(16mL)。 将该混合物加热至回流并搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，用1N NaOH(150mL)和EtOAc(150ml)稀释。除去水层，用1N NaOH(2x) 洗涤有机相。干燥(碳酸钠)有机相，过滤并浓缩。混合物经快速层析 纯化，得到化合物107(0.880g)。

化合物108的合成

按照从4转化为5的类似方法(方法1)，从107合成化合物108。

化合物109的合成

于室温、氢气气氛下，将化合物108(0.450g，1.34mmol)和10％ Pd/C(0.120g)在MeOH中的混合物搅拌1.5小时。通过硅藻土垫过滤 该混合物，然后浓缩得到苯胺，其无须纯化而用于下一步骤。

向粗品苯胺(上面制备的)和吡啶(0.230mL，2.84mmol)的二氯甲 烷(20mL)溶液中加入对-甲氧基苯基磺酰氯(0.284g，1.37mmol)。将 该混合物搅拌2小时，然后浓缩。所得油状物经快速层析纯化，得 到化合物109(0.541g)，为泡沫状物。

化合物111的合成

向化合物109(0.147g，0.31mmol)和碳酸钾(0.135g，0.98mmol)的 DMF(0.700mL)溶液中加入MeI(0.021mL，0.34mmol)。在氮气下， 将反应物搅拌1.5小时，用水猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，水 相用EtOAc(3x)提取。用水(2x)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，过 滤并浓缩，得到化合物111(0.141mg)。

化合物112的合成

按照从7转化为10的类似方法(方法2)，从111合成化合物112。

1H NMR(CDCl3)：δ7.50(m，2H)，7.14-7.17(m，3H)，6.92(m，2H)，6.57(m， 1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，1H)，3.70(s，3H)，3.10(s，3H)，3.01-2.97(m，1H)， 1.71-1.59(m，2H)，1.27-1.24(m，1H).

化合物110的合成

按照从7转化为10的类似方法(方法2)，从109合成化合物110。

1H NMR(CDCl3)of 110：δ7.67(m，2H)，7.09-6.97(m，3H)，6.88(m，2H)，6.72 (m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，3.34(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41-2.37(m， 1H)，1.65-1.62(m，1H)，1.55-1.52(m，1H).

                           方法37

化合物113的合成

按照从107转化为110的类似方法(方法36)，从114合成化合物 113。

1H NMR(CD3OD)：δ7.65-7.63(m，2H)，7.10-7.08(m，2H)，6.97-6.94(m，4H)， 4.03-3.98(m，2H)，3.82(s，3H)，3.16-3.12(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.27- 2.24(m，1H)，1.53-1.50(m，2H)，1.08-1.05(m，3H).

化合物115的合成

按照从107转化为112的类似方法(方法36)，从114合成化合物 115。

1H NMR(CD3OD)：δ7.45-7.42(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.02-6.96(m，4H)， 4.09-4.04(m，2H)，3.87(s，3H)，3.23-3.20(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，3.12(s， 3H)，2.32-2.28(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，1.14(m，3H).

                           方法38

化合物116的合成

向219mg(1.09mmol)化合物29的TFA溶液中加入2eq Selectfluor，将该溶液搅拌过夜。蒸发溶剂后，残留物经C-18反相柱 层析，得到24mg化合物116。

化合物117的合成

按照从29转化为30的类似方法(方法9)，然后按照从30转化为 33的类似方法(方法10)，从116合成化合物117。

1H NMR(CD3OD)：δ8.19(m，1H)，8.05(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，1H)； 7.70(m，1H)；7.15(m，1H)；7.06(m，1H)；7.00(m，1H)；5.70(s，2H)，4.06(m， 2H)，3.02-3.21(m，2H)，2.79(s，3H)，2.26(m，1H)，1.53(m，2H)，1.14(m，3H)

                           方法39

化合物119和120的合成

于-78℃下，向118(0.63g，3.30mmol)在8mL无水THF中的溶 液中加入1.8mL在THF中的2M LDA，于-78℃下，将反应混合物 搅拌1小时。通过加液漏斗加入4-苄氧基苄基溴(0.94g，3.39mmol) 在2mL无水THF中的溶液。搅拌反应混合物，使其温热至23℃过 夜。用5mL饱和氯化铵猝灭该反应物，然后用20mL乙醚提取。用 5mL盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。经快速硅 胶层析纯化，得到0.11g(9％)化合物119和0.40g(31％)化合物120。

化合物121的合成

按照类似于从18转化为19的方法(方法5)，然后按照类似于从 30转化为33的方法(方法10)，从119合成化合物121。

1H NMR(DMSO)：δ10.74(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(m，1H)，7.95(m，1H)， 7.59-7.74(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.51(s，1H)，7.05(m，2H)， 6.96(m，2H)，5.53(s，2H)，3.63(m，1H)，3.46(s，3H)，3.05(m，1H)，2.63 (s，3H)，1.97(s，1H)，1.34(s，3H)，1.03(s，3H).

                           方法40

化合物122和123的合成

根据H.W.Tsao的美国专利4,267,33(1981年5月12日)中描述 的方法，从靛红制备化合物122。根据G.Kokotos和C.Noula J.Org. Chem.1996，61，6994-6996中的方法，采用氰尿酰氟和硼氢化钠，将 所述酸还原为醇。

                           方法41

根据A.G.Taveras等的美国专利2002 US 632747中的方法，制 备化合物124。

                           方法42

根据与F.J.Lotspeich J.Org.Chem.1967，32，1274-1277中描述的 类似方法，制备化合物125。

                           方法42

化合物128的合成

按照类似于从19a转化为23的方法，从127合成化合物128。

化合物129的合成

用冰水浴将化合物128(4.0g，11.73mmol)的无水二氯甲烷(60mL) 溶液冷却至0℃，然后加入PBr3(1.1mL，11.73mmol，在5mL无水 二氯甲烷中)。于0℃搅拌该溶液4小时，然后于室温下搅拌12小时， 然后在搅拌下将其倾入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)中。用二 氯甲烷(4x)提取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫 酸钠干燥并浓缩。残留物在真空下干燥4小时，得到化合物129(4.3g， 91％)。

                           方法43

化合物131和132的合成

向一个100mL圆底烧瓶中加入二异丙基胺(1.0mL，7.16mmol)和 无水THF(10mL)。使该溶液冷却至-40℃，然后通过注射器滴加入 n-BuLi(1.45M，4.5mL，6.52mmol)。使该溶液在20分钟内缓慢温热 至-20℃，然后将其冷却至-78℃。于-78℃下，通过导管将上面的溶 液加入到顺式-二甲基1，2-环丁烷二酯130(1.02g，5.92mmol)的无水 THF(10mL)溶液中。于-78℃下搅拌该溶液1小时，接着加入在无 水THF(5mL)中的化合物129(1.9g，4.74mmol)。于-78℃搅拌该溶 液4小时，随后使之逐渐温热至室温过夜，然后加入饱和氯化铵水 溶液(50mL)。用EtOAc(3x)提取水层，经无水硫酸钠干燥合并的有 机层，然后浓缩。层析残留物，得到化合物131和132(110mg)。

化合物133的合成

按照类似于从50a转化为51b的方法(方法15)，从132合成化合 物133。

1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.16(m，2H)，8.08(m，3H)，7.81(m，1H)，7.65 (m，1H)，7.58-7.50(m，3H)，7.06(m，2H)，7.01(m，2H)，5.66(s，2H)，3.63(s， 3H)，3.18(m，1H)，3.11(m，1H)，3.05(m，1H)，2.37(m，2H)，2.13(m，1H)， 1.94(m，1H).

                           方法44

化合物135的合成

按照类似于从51转化为53的方法(方法16)，从134合成化合物 135。

化合物136的合成

使化合物135(1.45g/10.1mmol)溶于20mL甲苯中，加入吗啉(8.6 mL)。于110℃、氮气下，搅拌反应混合物过周末。然后浓缩得到8.2 g黄色油状物，将其纯化得到化合物136。

化合物137的合成

按照类似于从53转化为54的方法(方法16)，从136合成化合物 137。

下表1提供本发明的优选化合物及相关的LCMS和/或HNMR数 据。

                                 ″表1″

                                Rt    M+1

                  结构                                  1H NMR                           方法

                              (min)  (Obs)

                   1H NMR(CD3CN)：d 7.6-7.4(m，                    5H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.2       4.56   342                                                 2                    (m，2H)；3.7(s，3H)；2.6(m，1H)；                    2.05(m，1H)；1.85(m，1H).

                 1H NMR(CD3CN)：d 7.35(m，1H)；                  6.95(m，3H)；3.9(s，3H)；3.71(s，     2.91   266                                                 2                                                 3H)；2.6(m，1H)；2.05(m，1H)；1.85                                                 (m，1H).

          307                                                 2A

             392                                                 2AB

                     1H NMR(CD3CN)：d 7.6-7.35(m，                      5H)；7.4(m，1H)；7.05(m，3H)；6.4       3.46   327     (brs，1H)；5.85(br s，1H)；5.2(m，          3                      2H)；2.6(m，1H)；1.9(m，1H)；1.75                      (m，1H).

                   1H NMR(CD3CN)：d 7.4(m，1H)；                    7.02(m，3H)；6.1(br s，1H)；5.75(br         2ABC；     2.05   251                                                  s，1H)；3.9(s，3H)；2.6(m，1H)，1.9         3                                                  (m，1H)；1.75(m，1H).

                                                           4A′；        383                                                 2BC；                                                            3AB

                                      ″表1″

         5.56 397                                                4A′

           4.31  384                                               4A′；3A

                        1H NMR(CDCl3)：d 7.3-7.5(m，5H)；                         7.20(m，2H)；6.9(m，2H)；5.0(s，                         2H)；4.1(m，2H)；3.15(m，0.3H)；2.5               412                                               4A′                                                (m，0.5H)；2.05(m，1H)；1.7-1.9(m，                         1.2H)；1.3(br.s，3H)1.2(m，3H)；                         1.1(br.s，6H)

          4.66  341                                               4A′；2B

 411                                               5AB

                                     ″表1″

                 4.26  395                             6

                 3.86  355                             6

          2.45  496                             7A；6

          1.95  497                             7A；6

              3.64  492                             7A；6

                                        ″表1″

         3.98  520                         7A；6

      2.25  448                         7A；6

      3.88  462                         7A；6

     3.68  448                         7A；6

       2     420                         7A；6

     3.84  462                         7A；6

   2.6   510                         7A；6

                                    ″表1″

        1.95  497                         7A；6

         3.84  462                         7A；6

        3.95  474                         7A；6

     4.11  510                         7A；6

     4.32  524                         7A；6

       2.5   488                         7A；6

      2.35  489                         7A；6

       4.08  482                         7A；6

                                              ″表1″

            2.55  510                                           7A；6

                             1H NMR(CD3CN/D2O，2∶1)：d 7.29-                              7.44(m，6H)，7.14-7.07(m，4H)，6.84-                              6.81(m，4H)，5.03(s，2H)，4.22-4.13                 4.41  431                                           6                              (m，2H)，3.12-2.93(m，2H)2.07-                              2.03(m，1H)，1.49-1.46(m，1H)，1.40-                              1.38(m，1H).

              3.91  462                                           7A；6

            3.66  424                                           6

                   3.61  432                                          6

                                                 ″表1″

            3.61  432                           6

          4.61  445                          6

      4.41  461                          6

              4.01  369                          6

            4.46  449                           6

                                                ″表1″

            4.56  423                           6

             4.56  445                           6

             4.41  447                           6

            4.56  445                           6

                                           ″表1″

               3.78  518                         7A；6

             4.18  568                         7A；6

          3.68  460                         7A；6

            3.48  446                         7A；6

           3.21  489                         7A；6

                                           ″表1″

                341                     5AB；                                         2B

             492                     34

             554                     34

          4.01  406                     7AB

         3.76  421                     7

                                             ″表1″

         3.76  421                                                         7

                        1H NMR(CD3CN)：d 7.15(m，2H)，                         6.84(m，2H)，4.64-4.62(m，2H)，3.58          3.96  318      (s，3H)，3.15-2.94(m，2H)，2.22-2.18               7                         (m，1H)，1.83-1.81(m，3H)，1.52-                         1.46(m，2H).

                        1H NMR(CDCl3)：d 7.42-7.31(m，                         5H)，7.12(m，2H)，6.86(m，2H)，          4.71  356      5.01(s，2H)，3.63(s，3H)，3.20-3.09               7                         (m，2H)，2.17(m，1H)，1.64-1.58(m，                          2H)

         3.96  406                                                        7AB

      5.05  449                                                         8AB

                                          ″表1″

             2.65  449                                                   8AB

             2.8   463                                                   8AB

                         1H NMR(CD3OD)：d 8.42-8.40(m，                          1H)，8.19-8.09(m，3H)，7.96-7.92                          (m，1H)，7.14-7.05(m，4H)，5.82(s，                2.15  434 2H)，3.07(s，2H)，3.01(s，3H)，2.99               8AC                                                             (s，3H)，2.82(s，3H)，1.91-1.88(m，                                                             1H)，1.54-1.51(m，1H)，1.37-1.34(m，                                                             1H).

                                                                              10AB；                  3.58  469                                                    7C；                                                                               8A；2D

            3 .36  407                                                    8A；2D

                                                                             15A；                       488                                                                              10BD

                                                  ″表1″

                                                                15A；             531                                                                 10BD

                     1H NMR(CD3OD)：δ8.02-8.18(m，                      5H)；7.72-7.82(m，2H)；7.42-7.68(m，                      4H)；7.04-7.18(m，2H)；6.96-7.04(m，             551      2H)；5.59(s，2H)；3.82-4.02(m，2H)；       10ABD                      3.44-3.70(m，2H)；2.96-3.20(m，4H)；                      1.82-1.96(m，1H)；1.50-1.62(m，1H)；                      1.28-1.40(m，1H).

                    1H NMR(CD3OD)：δ8.0-8.18(m，                     5H)；7.72-7.80(m，1H)；7.56-7.62                     (m，1H)；7.42-7.56(m，3H)；7.14-                     7.26(m，2H)；6.98-7.08(m，2H)；           565                                                 10ABD                     5.55(s，2H)；3.08-3.26(m，2H)；2.76                     -2.92(m，4H)；2.24-2.42(m，2H)；                     2.04-2.16(m，1H)；1.40-1.56(m，2H)；                     1.16-1.40(m，3H)；0.76-0.96(m，2H).

                      1H NMR(CD3OD)：□8.54-8.51(m，                       2H)，8.44-8.42(m，1H)，8.24-8.20                       (m，1H)，8.13-8.11(m，2H)，8.05-                       8.01(m，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.28-      4.88   497       7.25(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，5.95       10ABC                       (s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.24-3.20                       (m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.28-                       2.24(m，1H)，1.56-1.54(m，2H)，1.16-                       1.12(m，3H).

                                                   ″表1″

          5.22  420                                                10ABC

         5.15  420                                                10ABC

                      1H NMR(400MHz，CC3OD)：d 8.14-                       8.02(m，2H)；7.79-7.74(m，1H)；                       7.62-7.58(m，2H)；7.22-7.20(m，                       2H)；7.00-6.98(m，2H)；5.57(s，        4.71  449                                               10ABC                       2H)；4.08-4.03(m，2H)，3.22-3.18                       (m，1H)，3.03-2.96(m，3H)；2.27-                       2.24(m，1H)；1.55-1.53(m，2H)；                                                      1.39-1.34(m，3H)，1.16(m，3H).

        3.11  406                                              8AC

                        1H NMR(CD3CN)：d 8.38(m，1H)，                         8.28(m，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.90-                         7.86(m，1H)，7.23(d，2H)，7.04(d，        3.61  421                                              7                         2H)，5.72(s，2H)，3.59(s，3H)，3.16-                         2.99(m，2H)，2.96(s，3H)，2.25-2.21                        (m，1H)，1.54-1.47(m，2H)

                                                ″表1″

                     1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 9.48                      (s，1H)；9.07(m，1H)；8.80(m，1H)；                      8.30(s，1H)，8.21(m，2H)，7.98(m，              498     1H)，7.87(s，1H)，7.73(m，1H)，7.22         10ABC                      (m，2H)，7.04(m，2H)，5.70(s，2H)，                      4.04(m，2H)，2.95-3.22(m，2H)，2.24                      (m，1H)，1.51(m，2H)；1.12(m，3H).

      3.71    485                                                10ABD

                     1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.01                      (m，1H)，7.96(m，1H)，7.74-7.69(m，                      1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.52(s，1H)，              435     7.19(m，2H)，6.943(m，2H)，5.47(s，        15                      2H)，4.05(m，2H)，3.29-3.02(m，2H)，                      2.66(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，1.60-                      1.48(m，2H)，1.10(m，3H).

           507                                                15

             489                                                15

                                                        ″表1″

         507                                    15

                                                15A；          474                                                 10B

       519                                    15

       518                                    15

                                          ″表1″

           469                                 15

            510                                 15

           416                                 15

        474                                 15

                                                ″表1″

         573                                            15

         506                                             15A

                1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 7.97-                 7.92(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.67-                 7.64(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.21-     3.71  453                                             14，31                 7.02(m，3H)，5.57(s，2H)，3.31-3.29                 (m，)2.19-2.14(m，1H)，1.55-1.51                 (m，1H)，1.46-1.43(m，1H)，

                1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 8.16-                 8.04(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，7.74                 (5，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.18-7.00     3.61  438  (m，3H)，5.65(s，2H)，3.26-3.13(m，       17                 2H)，3.07-3.02(m，2H)，2.18-2.14                 (m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.46-                 1.37(m，4H).

                                                  ″表1″

                      1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.35                       (m，2H)；8.3(m，1H)；8.15(m，2H)；                       8.05(m，1H)；7.85(m，1H)；7.65(m.          4.78  486                                                17                       3H)；7.25(m，，1H)；7.0-7.15(m，2H)；                       5.95(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.15                       (m，1H)；1.55(m，1H)；1.45(m，1H).

                      1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 9.4                       (br.s，1H)；8.7-8.9(m，2H)；8.15-                       8.25(m，3H)；8.1(s，1H)；7.78-          3.84  487    7.85(m，2H)；7.6-7.7(m，2H)；7.0-           17                       7.25(m，3H)；5.8(s，2H)；3.1-3.25(m，                       2H)；2.15(m，2H)；1.5(m，1H)；                       1.45(m，1H).

                      1H NMR(400MHz，CD3OD)：d                       8.15(m，1H)；8.05(m，1H)；7.75(m，                       1H)；7.6(m，2H)；6.95-7.2(m，3H)；          3.64 452     5.62(s，2H)；3.1-3.15(m，2H)；2.95         17                       (m，2H)；2.15(m，1H)；1.8(m，2H)；                       1.55(m，1H)；1.45(m，1H)；1.0(m，                       3H).

               487                                               17

                                                  ″表1″

                    1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.41                     (m，1H)；8.1-8.2(m，3H)；7.95(m，                     1H)；7.25(m，1H)；7.05-7.15(m，       12；10A       2.84  424                     2H)；5.95(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；    BD                     3.02(s，3H)；218(m，1H)；1.55(m，                     1H)；1.45(m，1H).

                    1H NMR(CD3OD)：□8.08(m，1H)；                     7.95(m，1H)；7.76(m，1H)；7.55(m，                     1H)；7.4(s，1H)；7.0-7.2(m，3H)；       4.01  450                                           17                     5.6(s，2H)；3.1-3.3(m，2H)；2.3(m，                     1H)；2.15(m，1H)；1.55(m，1H)；                     1.45(m，1H)；1.05-1.2(m，4H).

      3.04  424                                           17

      4.48  520                                           17

   4.01  570                                           17

                                                              ″表1″

              520   NMR                 17

                                           14B；                 515                                            17

            3.28  469                        17

           4.41  453                        18

                                                       ″表1″

         3.59  439                                      18

         3.74  465                                      18

              1H NMR(CD3OD)：□□8.19(m，1H)，               8.05(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，               1H)；7.70(m，1H)；7.15(m，1H)；    4.55  453  7.06(m，1H)；7.00(m，1H)；5.70(s，  18               2H)，4.06(m，2H)；3.02-3.21(m，2H)，               2.79(s，3H)，2.26(m，1H)，1.53(m，               2H)，1.14(m，3H)

          4.81  482                                      20

          4.96  424                                      20

                                                       ″表1″

          4.91  424                                  20

          4.86  424                                  20

                                                    20AB；          4.68  423                                                     6C

          4.61  390                                  20

          4.71  435                                  20

                                                      ″表1″

           4.35  427                                  20

            3.16  357                                  20

            4.26                   390                                  20             4.66

           4.91  438                                  20

         4.08  437                                  20

                                                     ″表1″

          4.21  332                                  20

        3.88  421                                  20

       4.58  453                                  20

         5.02  506                                 20

         3.44  385                                 20

                                                        ″表1″

            4.05  412                                  20

        4.31  406                                   20

             3.21  374                                  20

              4.91  362                                  20

          3.78  450                                  20

                                                    ″表1″

          4.11  484                            20

          4.36  406                            20

              4.86  420                            20

                   420                            20

                   460                            20

                 420                            20

                                                 ″表1″

             384                                  20

             434                                  20

              396                                   20

             410                                  20

            434                                 20

           420                                20

                                          ″表1″

         5.15  406                                  21

           4.78  415                                  21

           4.91  424                                  21

           4.55  400                                  21

           4.51  381                                  21

                                        ″表1″

        4.78  370                                  21

        4.65  401                                  21

        5.18  424                                  21

        4.61  386                                  21

       4.58  386                                 21

                                              ″表1″

         4.65  401                                  21

          4.88  390                                  21

          4.61  356                                  21

         4.95  406                                  21

         4.85  390                                  21

                                               ″表1″

         4.78  370                                 21

        4.18  434                                 21

         4.98 384                                 21

             432                                 21

          4.28 388                                 23

                                         ″表1″

       3.38  388                                  23

       3.48  460                                  24

   3.95  446                                  24

       4.01  431                                  25

       3.78  430                                  26

                                          ″表1″

                393                    27

                                       28A；           3.75  440                    9C；                                        10ABD

          4.61  469                    28

                 503                    28

                                       29A；           3.78  485                    9C；                                        10ABD

                                        ″表1″

         4.28  514                                            29

            593                                            29

     5.18  526                                            30

                    1HNMR(400MHz.CD3OD)：d 8.05-                     8.03(m，1H)，7.95-7.93(m 1H)，7.84-                     7.80(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.39                     (m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.11-        4.05  479                                            14；31                     7.04(m，2H)，5.63(m，2H)，3.81-3.78                     (m，4H)，3.27-3.14(m，2H)，2.21-                     2.17(m，5H)，1.57-1.53(m，1H)，1.45-                     1.43(m，1H).

                     1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 8.01-                      7.99(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.79-                      7.75(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.34                      (s，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.11-7.03                      (m，2H)，5.63(m，2H)，4.51-4.46(m，         4.18  493                                            14；31                      1H)，3.1-3.88(m，1H).3.71-3.64                      (m，1H)，3.27-3.12(m，2H)，2.30-                      2.13(m，4H)，1.95-1.93(m，1H)，1.55-                      1.53(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)，1.33-                      1.31(m，3H).

                                      ″表1″

              1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 7.90-               7.88(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.60-               7.56(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.16-     3.64  495 6.99(m，3H)，5.51(s，2H)，3.82-3.80    14；31               (m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，3.25-               3.12(m，2H)，2.17-2.14(m，1H)，1.55-               1.52(m，1H)，1.47-1.43(m，1H).

              1H NMR(CD3OD)：□8.08-8.06(m，               2H)，7.85-7.81(m，1H)，7.63-7.57               (m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.10-               7.03(m，2H)，5.63(s，2H)，4.28-4.14    3.31  508                                        14；31               (m，4H)，3.58-3.50(m，4H)，3.27-               3.14(m，2H)，3.00(s，3H)，2.25-2.18               (m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.45-               1.42(m，1H).

    4.45  494                                        31

    4.48  510                                        31

                                      ″表1″

         3.78  523                              31

           4.01  454                              31

      3.58  509                              31

         4.05  519                              30

                                            ″表1″

         522                                    34

         506                                    34

        532                                    34

         506                                    34

          548                                   34

                                      ″表1″

                 534                                      34

                532                                      34

                   1H NMR(CD3CN)：d 7.6-7.4(m，                    5H)；7.3(m，1H)；6.95(m，3H)；5.2         4.76  356  (s，2H)；3.7(s，3H)；3.3-3.1(m，    35                    2H)；2.4(m，1H)；1.65-1.55(m，                    2H).

                                                        35A；                327                                                         3A；2B

                                                  35A；         341                                                   2B

       6.06  397                                      35A

                                                ″表1″

                                                               35A；               355                                              3A；                                                                2B；9C

                                                                  35A；            3.91  325                                              3A；                                                                   2B；8C

                      1H NMR(CDCl3)：d 7.67(m，2H)，                       7.09-6.97(m，3H)，6.88(m，2H)，6.72                       (m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，       36ABC           3.86  435                       3.34(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41-2.37       E                       (m，1H)，1.65-1.62(m，1H)，1.55-                       1.52(m，1H)

                      1H NMR(CDCl3)：d 7.50(m，2H)，                       7.14-7.17(m，3H)，6.92(m，2H)，6.57                       (m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(m，1H)，      36ABC          4.11  449                       3.70(s，3H)，3.10(s，3H)，3.01-2.97      DF                       (m，1H)，1.71-1.59(m，2H)，1.27-                       1.24(m，1H).

                         1H NMR(CD3OD)：d 7.65-7.63(m，                          2H)，7.10-7.08(m，2H)，6.97-6.94            4.06  449     (m，4H)，4.00(q，2H)，3.82(s，3H)，      37A                          3.16-2.98(m，2H)，2.27-2.24(m，                          1H)，1.53-1.49(m，2H)，1.06(m，3H)

                                                 ″表1″

                  1H NMR(CD3OD)：d 7.45-7.42(m，                   2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.02-6.96                   (m，4H)，4.06(q，2H)，3.87(s，3H)，         4.36  463                                                     37B                   3.23-3.09(m，2H)，3.12(s，3H)，2.32-                   2.28(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)，                   1.14(m，3H)

        4.71  530                                                    38

        4.41   515                                                   38

              1HNMR(300MHz，DMSO)，d               10.74(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(m，1H)，7               .95(m，1H)，7.74-7.59(m，1H)，7.58-         449   7.53(m，1H)，7.51(s，1H)，7.05(m，2H)，6.       39               96(m，2H)，5.53(s，2H)，3.63(m，1H)，3.4               6(s，3H)，3.05(m，1H)，2.63(s，3H)，1.97(                                                   s，1H)，1.34(s，3H)，1.03(s，3H)

              1HNMR(300MHz，DMSO)，d 10.42               (s，1H)，8.71(s，1H)，8.08(m，1H)，               7.95(m，1)，7.75-7.68(m，1H)，7.58-               7.48(m，2H)，7.10(m，2H)，7.02        449                                                  39                                                    (m，2H)，5.55(s，2H)，3.39(s，3H)，                                                    3.21(m，1H)，2.77(m，1H)，2.64                                                    (s，3H)，1.43(s，1H)，1.32(s，3H)，                                                    1.25(s，3)

                                                 ″表1″

                                            39A；                    434                                             10B

                                          1；2B；            4.56  410                                           20

                                                  1；2B；                    4.41  468                                                   20

                                                  1；2B；                    4.46  421                                                    20

                                                  1；2B；                    4.21  387                                                   20

            4.01                                            1；2B；             4.21  376                                            20                                                 4.41

                                         ″表1″

             4.66  406                              1；2B；                                                     20

          4.66  406                              1；2B；                                                  20

                 4.21  360                              1；2B；                                                         20

             4.16  372                              1；2B；                                                     20

                4.31  386                              1；2B；                                                        20

                                             ″表1″

                                                               1；2B；           4.81  424                                                                20

           2.75                                                                1；2B；                  343            2.96                                                                20

                                                               1；2B；            4.31  356                                                                20

                                                          1；2B；       4.31  386                                                           20

                       1H NMR(CD3CN)：d 7.65-7.4(m，                        5H)；7.35(m，1H)；7.0(m，3H)；5.19      1；2B；            4.06  342                        (m，2H)；3.7(s，3H)；2.4(m，1H)；       20                        2.05(m，)；1.85(m，1H)

                                             ″表1″

           4.56  390                              1；2B；                                                   20

                 4.86  478                              1；2B；                                                         20

            3.91  370                              1；2B；                                                    20

                  3.96  318                              1；2B；                                                          20

             4.61  348                              1；2B；                                                     20

                  2.91  343                              1；2B；                                                          20

                                           ″表1″

             3.76  304                              1；2B；                                                     20

        4.11  320                              1；2B；                                                20

            4.31  396                              1；2B；                                                    20

         3.76  306                              1；2B；                                                 20

             4.36  376                              1；2B；                                                     20

       3.76                                               1；2B；              360        4.01                                                                                  20

                                          ″表1″

                                                               1；2B；             4.11  342                                                                20

                                                               1；2B；             4.66  410                                                                20

                        1H NMR(CD3CN)：d8.45(d，1H)；                         8.25-8.05(m，3H)；7.95(m，1H)；                         7.25(m，1H)；7.05-6.95(m，3H)；        1；2B；             3.31  407                         5.85(m，2H)；3.6(s，3H)；3.0(s，       20                         3H)；2.55(m，1H)；2.0(m，1H)；1.8                         (m，1H).

                                                              1；2B；            4.51  410                                                               20

                                                              1；2B；            4.16  387                                                               20

                                                ″表1″

                         1H NMR(CD3CN)：d 8.45(m，1H)；                          8.25-8.05(m，3H)；7.95(m，1H)；                                                             1；2B；           2.86  392      7.25(m，1H)；7.05-6.95(m，3H)；                                                             20                          5.85(m，2H)；3.0(s，3H)；2.55(m，                          1H)；2.0(m，1H)；1.8(m，1H).

                                                         1；2B；        4.18  387                                         20AB；                                                                                           21

                                                        1；2B；       4.35  378                                         20AB；                                                         21

                                                             1；2B；            4.31  356                                         20AB；                                                              21

                                                             1；2B；            4.11  342                                         20AB；                                                              21

                                                             1；2B；            3.78  370                                         20AB；                                                              21

                                                        1；2B；             372                                         20AB；                                                                                           21

                                                ″表1″

                                   1；2B；            4.11  342               20AB；                                    21

                                   1；2B；            3.88  358               20AB；                                    21

                                  1；2B；            3.61  353              20AB；                                   21

                             1；2B；      3.98  373               20AB；                              21

                                 1；2B；          4.01  373               20AB；                                  21

                                   1；2B；             3.84  353              20AB；                                    21

                                    ″表1″

                                  1；2B；           4.31   342              20AB；                                   21

                                   1；2B；            3.91   328              20AB；                                    21

                               1；2B；        4.11，               392              20AB；        4.36                                21

             4.95   384              10ABC

                    434              10ABC

                    434              10ABC

                                           ″表1″

                 1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.42-                  8.32(m，3H)，8.12-8.06(m，3H)，7.92-                  7.88(m，1H)，7.72-7.68(m，3H)，7.17-                  7.15(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，5.85      3.91  552                                                       10ABD                  (s，2H)，3.97-3.88(m，1H)，3.52-3.35                  (m，4H)，3.20-3.08(m，2H)，2.02-                  1.98(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.77-                  1

               1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.35-                8.28(m，3H)，8.13-8.11(m，2H)，8.04-                7.98(m，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.67-                7.65(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，7.12-   4.21  565                                                      10ABD                7.10(m，2H)，5.81(s，2H)，3.80-3.43                (m，5H)，3.14-3.11(m，1H)，3.03-                2.97(m，1H)，2.92-2.80(m，6H)，2.36-                2

4.21  565                                                     10ABD

               1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 8.46-                8.44(m，1H)，8.24-8.14(m，3H)，8.00-                7.96(m，1H)，7.19-7.06(m，4H)，5.85  3.64  490    (s，2H)，4.38-4.35(m，1H)，3.65-3.36             10ABD                (m，4H)，3.33-3.27(m，)，3.15-2.99                (m，2H)，1.96-1.78(m，3H)，1.54-                1.45(m，5H).

                                             ″表1″

                  1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.41-                   8.33(m，3H)，8.12-8.10(m，3H)，7.93-                   7.90(m，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.18-       3.61  553   7.10(m，4H)，5.85 (s，2H)，3.63-3.49   10ABD                   (m，2H)，3.16-3.09(m，7H)，2.92-                   2.78(m，6H)，2.03-2.01(m，1H)，1.53-                   1.51(m，1H)，1.45-1.42(m，1H).

     3.94  633                                          10ABD

       3.81  517                                          10ABD

   3.48  490                                          10ABD

                     1H NMR(CD3OD)：d 8.44(m，1H)；                      8.16(m，3H)；7.97(m，1H)；7.27(m，                      2H)；7.09(m，2H)；5.85(s，2H)；3.20          3.11  406                                          10ABD                      (m，2H)；3.01(s，3H)；2.17-2.13(m，                      1H)，1.56-1.52(m，1H)，1.48-1.45                      (m，1H)

                                          ″表1″

         3.21  476                              10ABD

         3.21  476                              10ABD

             3.11  406                              10ABD

            4.01  552                              10ABD

                                                    12；                                                     10AB；              3.91  439                              2C；                                                     3A；3C

                                            ″表1″

                 1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.4                  (d，1H)；8.39(s，1H)；8.35(m，1H)；                  8.1(m，2H)；8.05(m，1H)；7.9(m，                                                           12；       4.98  514  2H)；7.7(m，2H)；7.22(m.1H)；6.9-                                                           10ABD                  7.0(m，2H)；5.9(s，2H)；3.1(br.                  2H)；3.0(br，3H)；2.8(br，3H)；2.9                 (m，1H)；1.5(m，1H)；1.39(m，1H).

                                                          12；       4.55  452                                                           10ABD

                                                          12；       3.18  452                                                           10ABD

                                                         12；      4.05  501                                                          10ABD

              1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 8.44-               8.42(m，1H)，8.24-8.14(m，3H)，               7.99-7.95(m，1H)，7.27-7.21(m，               1H)，7.07-6.98(m，2H)，5.91(s，2H)，      12；     3.68  508               4.43-4.37(m，1H)，3.67-3.63(m，           10ABD               2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.33-3.27               (m，)，3.16-3.03(m，2H)，1.94-1.86                                                (m，2H)，1.54-1.46(m，6H).

                                                 ″表1″

                                                         12；       3.48  507                                                          10ABD

                                                           12；         3.61  535                                                            10ABD

                                                          12；        3.61  603                                                           10ABD

                                                            12；                584                                                             10ABD

                     1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 7.99-                      7.97(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.80-                      7.77(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.28           3.58  439  (s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.10-7.03    14；31                      (m，2H)，5.58(s，2H)，3.27-3.13(m，                      5H)，2.18-2.13(m，1H)，1.56-1.54                      (m，1H)，1.45-1.43(m，1H).

                                                 ″表1″

         2.25  434                               2AB；6

         2.6   474                              2AB；6

         2.3   446                              2AB；6

         2.5   468                              2AB；6

     2.3   475                              2AB；6

           1.95  406                              2AB；6

        2.55  496                              2AB；6

                                        ″表1″

         2.45  482                             2AB；6

         2.6   496                             2AB；6

   2.5   500                             2AB；6

         1.85  483                             2AB；6

          1.85  483                             2AB；6

         2.15  420                             2AB；6

                                     ″表1″

           2.6   496              2AB；6

       1.8   475              2AB；6

                                  1；7AB            4.01  435                                   C；8AB

                                    1；7AB              2.4   421                                     C；8AB

                                    1；7AB              2.55  435                                     C；8AB

                                    1；7AB              2.7   449                                     C；8AB

                                  1；7AB            3.06  393                                   C；8A

                                             ″表1″

              1H NMR(CD3CN)：d 7.65-7.4(m，               5H)；7.35(m，1H)；6.95(m，3H)；                35A；7   4.16  341   6.15(br s，1H)；5.95(br s，1H)；5.2            ABC；8               (s，2H)；3.4-3.4(m，2H)；2.35(m，1H)；         AC               1.6(m，1H)；1.47(m，1H).

                   1H NMR(CD3OD)：d 8.19(m，1H)，                    8.05(m，1H)，7.87(m，1H)，7.75(s，                    1H)；7.70(m，1H)；7.15(m，1H)；        3.91  453   7.06(m，1H)；7.00(m，1H)；5.70(s，            38                    2H)，4.06(m，2H)；(s，3H)，3.02-3.21                    (m，2H)，2.79(s，3H)，2.26(m，1H)，                    1.53(m，2H)，1.14(m，3H)

                 1H NMR(CD3CN)：d 7.65-7.45(m，                                                                4A；                  5H)；7.4(m，2H)；7.1(m，2H)；6.0     3.51  327                                                                2ABC；                                                    (br s，1H)；5.65(br s，1H)；2.6(m，                                                                                                  3                                                    1H)；1.85(m，1H)；1.7(m，1H)

                 1H NMR(CD3CN)：d 7.62-7.4(m，                  5H)；7.3(m，2H)；7.0(m，2H)；5.2(s，     4.26  356                                                  4                  2H)；4.2(m，2H)；2.6(m，1H)；2.05                  (m，1H)；2.85(m，1H)，1.25(m，3H).

                     1H NMR(CD3CN∶D2O(1∶1))：d 7.40-                      7.29(m，5H)，7.12(m，2H)，6.88(m，                                                                   7ABC；         4.06  341    2H)，5.03(s，2H)，3.08-2.85(m，2H)，                                                                   8AC                      2.06-2.02(m，1H)，1.50-1.46(m，                      1H)，1.38-1.35(m，1H)

                    1H NMR(CD3OD)：d 7.18(m，2H)，                     6.86(m，2H)，4.61(s，2H)，3.23-3.09                                                                 7ABC；        3.21  303    (m，2H)，2.16-2.13(m，1H)，1.81(m，                                                                 8AC                     3H)，1.55-1.51(m，1H)，1.47-1.44                     (m，1H)

                                              ″表1″

                    1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.43-                     8.33(m，3H)，8.12-8.09(m，3H)，7.94-                     7.90(m，1H)，7.73-7.68(m，3H)，7.28-                                                                 7ABC；         4.65  468   7.26(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，                                                                 8AC                     5.85(s，2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.16-                     2.12(m，1H)，1.56-1.53(m，1H)，1.47-                     1.44(m，1H)

                   1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.40-                    8.30(m，3H)，8.12-8.04(m，3H)，7.90-                    7.87(m，1H)，7.69-7.67(m，3H)，7.18-                                                                9；10A        3.85  538   7.06(m，4H)，5.84(s，2H)，4.35-4.28                                                                BD                    (m，1H)，3.63-3.37(m，3H)，3.22-                    2.96(m，3H)，1.90-1.66(m，3H)，1.54-                    1.51(m，1H)，1.46-1.42(m，1H).

                   1HNMR(400MHz，CD3OD)：d 8.46-                    8.49(m，3H)，8.18-8.09(m，3H)，8.00-                    7.96(m，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.17-                                                                9；10A        3.78  537   7.09(m，4H)，5.87(s，2H)，3.85-3.39                                                                BD                    (m，5H)，3.12-3.03(m，2H)，2.28-                    2.16(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.54-                    1.35(m，2H).

                   1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.39-                    8.29(m，3H)，8.12-8.03(m，3H)，7.90-                    7.84(m，1H)，7.69-7.67(m，3H)，7.17-                                                                9；10A        3.81  538   7.06(m，4H)，5.83(s，2H)，4.30-4.27                                                                BD                    (m，1H)，3.62-3.39(m，3H)，3.26-                    3.08(m，3H)，2.01-1.63(m，3H)，1.55-                    1.45(m，1H)，1.37-1.29(m，1H).

                                         ″表1″

                 1H NMR(400MHz，CD3OD)：d 8.46-                  8.35(m，3H)，8.16-8.10(m，3H)7.97-                  7.94(m，1H)，7.77-7.71(m，3H)，7.14-                                                             9；10A      4.91  496   7.08(m，4H)，5.89(s，2H)，3.07(s，                                                             BD                  2H)，2.96(s，3H)，2.78(s，3H)，1.93-                  1.86(m，1H)，1.53-1.50(m，1H)，1.36-                  1.33(m，1H)

                                                             9；10A       3.84  420                                                              BD

   4.66  327                                              6A；8A

                                                              5AB；              326                                              8A；3B；                                                               2B

       4.76  355                                             6A；9C

                                            ″表1″

                497                                             43

                      458                                                   15

                     502                                                  30B

                                                12ABC                     569                                                 ，13，33，                                                 3

                                              12ABC                   597                                               ，13，33，                                               3

                                 ″表1″

         371                          15

       493                          14，.31

本领域的技术人员应该理解，在不背离其广义的发明概念下，可 对上面的实施方案进行修改。因此，应该理解，本发明并不限于公开 的具体实施方案，而是按所附的权利要求书的定义，旨在覆盖本发 明精神和范围内的各种修饰。