作为抗炎药的3H-咪唑并[4，5-C]吡啶-6-甲酰胺
专利汇可以提供作为抗炎药的3H-咪唑并[4，5-C]吡啶-6-甲酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R6、R8、Q2、Q3、Q3a、Q4、L和A均如 说明书 中所定义，该化合物可用于 治疗 其中需要和/或必须抑制MAPEG家族成员的活性的 疾病 ，且特别用于治疗 炎症 和/或癌症。，下面是作为抗炎药的3H-咪唑并[4，5-C]吡啶-6-甲酰胺专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中
2 3 3a 4 2 3 3a 4
Q、Q、Q 和Q 分别表示-C(R)＝、-C(R)＝、-C(R )＝及-C(R)＝；
或
2 3 3a 4
Q、Q、Q 和Q 中的任意一个或两个可替代性地且独立地表示-N＝；
1 y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7
R 表示卤素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 、-C(O)R ；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7
代，取代基选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)R ；
或
9
杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；
2 3 3a 4
R、R、R 和R ：
y1 y2 y3 y4 y5 y6
独立地表示氢、卤素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 、-C(O)R ；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代y1 y2 y5 y6 y7 y8
基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15 3 3a
R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)R ，条件是，若R 或R 为y5 y6
取代的C1烷基，则取代基不能为-N(R )-S(O)2-R ；
1 2 3 3a 4 1 3a 2 3 3 4 4 3a
或R、R、R、R 和R 的任何相邻两个，即R 与R 、R 与R、R 与R、R 与R ，可与其所
2 4
必须连接的含Q 至Q 环的必要碳原子连结在一起，形成另一个5-至7-员环，任选含有一至三个杂原子，该环可含有一个或两个其它不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
6
R 表示氢；
9
杂环烷基、芳基、杂芳基，其中后三种基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；
或
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个取代基所取y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8
代，取代基选自氟、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )y9 y10 y11 y13 y14 y15
R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2N(R )R 、-C(O)R 、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中
9
后四种基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；
8 y1 y2 y10 y11
每个R 独立地表示氢、卤素、-N(R )R 、-OR 、-S(O)2-R ；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C2-6烯基、-O-C2-6炔基、-O-环烷基、-O-杂环烷基，其中后九种y1 y2 y3 y4
基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-Ny5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13
(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )y14 y15 9
R 、-C(O)R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中后四种基团任选被一个或多个选自R的取代基所取代；
9
杂环烷基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；
A 表示芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其全部均任
9
选被一个或多个选自R 的取代基所取代；
9
R 当于本文中使用时，在各种情况下表示：
y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8
卤 素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)R ；
C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基，其中后五种基团任选被一个或多个y1 y2 y3 y4 y5 y6
取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)R ；或芳基或杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素、-CN、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个选自氟x2
与-OR 的取代基所取代，-O-C1-7烷基、-O-C2-7烯基、-O-C2-7炔基和-O-环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个氟原子取代；或
9
任意两个R 取代基：
当连接至A基团的相邻原子时；和
9
在R 取代基连接至非芳香A基团的情形时，
当连接至相同原子时，
9
可与相关的R 取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成其它3-至8-员环，任选地包含另外的一个或两个杂原子，且该环任选地包含一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
m 表示0、1或2；
y4 y6 y11 y15
各R 、R 、R 和R ：
独立地表示C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基，其中后四种基团任选被一个或多个氟原子取代；
x2 y1 y2 y3 y5 y7 y8 y9 y10 y12 y13 y14
各R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ：
独立地表示氢或C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、环烷基、杂环烷基，
其中后五种基团任选被一个或多个选自氟与-OC1-3烷基的取代基所取代；或
y1 y2 y8 y9 y13 y14
当连接至相同氮原子时，任意两个基团，即R 与R 、R 与R 及R 与R ，可与它们必须连接的氮原子一起形成3-至8-员环，任选地含有一个或两个另外的杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
2 2
Q 表示-C(R)＝；且
3 3a 4 3 3a 4
Q、Q 和Q 中的任意两个分别表示-C(R)＝、-C(R )＝和-C(R)＝；且
3 3a 4
Q、Q 和Q 中的其余一个表示-N＝。
3.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
2 3 3a 2 3 3a
Q、Q 和Q 分别表示-C(R)＝、-C(R)＝和-C(R )＝；且
4
Q 表示-N＝。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中
2 3a 4 2 3a 4
Q、Q 和Q 分别表示-C(R)＝、-C(R )＝和-C(R)＝；且
3
Q 表示-N＝；
或其中
2 3 4 2 3 4
Q、Q 和Q 分别表示-C(R)＝、-C(R)＝和-C(R)＝；且
3a
Q 表示-N＝。
5.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
1
R 表示C1-4烷基、C3-6环烷基或卤素，其中该C1-4烷基任选被一个或多个氟原子取代。
6.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
2 y1 y2 y3
R 表示氢、C1-4烷基，其任选被一个或多个选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(Ry4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12
)-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-y13 y14 y15
S(O)2N(R )R 和-C(O)R 的基团取代，
或C3-6环烷基、卤素或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-3烷基。
7.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
3 3a 4
R、R 和R 独立地表示氢、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基或卤素。
8.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
9 y1 y2 y3 y4 y5 y6
R 表示卤素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和/或-C(O)R ；或y1 y2 y3
C1-7烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12
C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(y13 y14 y15
O)2N(R )R 和/或-C(O)R ；或
芳基、杂芳基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自-O-C1-3烷基、-CN、卤素和任选被一个或多个氟原子取代的C1-2烷基；或
9
任意两个R 基团可如权利要求1中所定义而连结在一起。
9.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
8 y10 y1
R 表示氢、卤素、C1-3烷基，其任选被一个或多个选自氟、-OR 、-N(R )y2 y3 y4 y8 y9 y10
R 、-N(R )-C(O)-R 和-C(O)N(R )R 的取代基所取代，或-OR 。
10.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
6
R 表示氢，或C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基
y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8
选 自 氟、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )y9 y10 y11
R 、-OR 、-S(O)2R ，和包含二个或一个选自氧与氮杂原子的4-至6-员杂环烷基。
11.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
x2 y1 y2 y3 y5 y7 y8 y9 y10 y12 y13 y14
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立表示氢，或任选被一个或多个y1 y2 y8 y9 y13 y14
氟原子或-OC1-2烷基取代的C1-4烷基；或R 与R 、R 与R 和/或R 与R 中的任意一对连结在一起形成3-至7-员环，任选地包含一个其它的氮或氧杂原子，一个或两个其它的双键，且该环任选被一个或多个C1-2烷基或＝O取代基所取代。
12.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
y4 y6 y11 y15
R 、R 、R 及R 独立地表示C1-4烷基。
13.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
A 表示C1-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C3-10环烷基，所
9
有基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代。
14.根据上述权利要求中任一项所述的化合物，其中
A 表示C4-12直链或支链烷基、芳基、杂芳基、5-或6-员杂环烷基；或C3-7环烷基，所
9
有基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；或
芳基亚甲基、杂芳基亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自x2
任选被一个或多个选自氟与-OR 的取代基所取代的C1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-7烷基。
15.式Ia、Ib、Ic或Id化合物
其中
1
R 表示C3-6环烷基、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
2
R 表示氢、C3-6环烷基、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
3 3a 4
R、R 和R 独立地表示氢、氟、氯、溴、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
6 y1
R 表示氢，或C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基选自氟、-N(R )Ry2 y3 y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11
、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)2R 、和包含二个或一个选自氧与氮杂原子的4-至6-员杂环烷基；
8 y10
R 独立地表示氢、氟、氯、溴、-OR 或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
A 表示苯基、吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C3-7环烷基、C5-8直链或支链烷基，所有基
9
团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；或
苄基、吡啶基亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个取代基取代，取代基选自任选x2
被一个或多个选自氟与-OR 的取代基所取代的C1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-7烷基；
9 y1 y2 y3
R 当于本文中使用时，每次出现时表示：卤素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12
-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-Sy13 y14 y15
(O)2N(R )R 和/或-C(O)R ，C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基取代，取代基选y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8
自 卤 素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2OR 、-S(O)2N(R )R 和/或-C(O)R ；或
9
任意两个R 取代基，
当连接至A基团的相邻原子时，和
9
在R 取代基连接至非芳香A基团的情形时，
当连接至相同原子时，
9
它们可与相关的R 取代基所必须连接的A基团的必要原子连接在一起形成其它的
3-至8-员环，任选地包含其它一个或两个杂原子，且该环任选地含有一个或两个不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
且
x2 y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8 y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
取代基R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 如权利要求1、11或12中所定义。
16.式Ie、If、Ig或Ih化合物：
其中
1
R 表示氯、溴、氟、烷基任选被一个或多个氟原子取代C1-3烷基；
2
R 表示氢、氯、溴、氟、烷基任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
3 3a 4
R、R 和R 独立地表示氢、氯、溴、氟、任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
6
R 表示氢；任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
A 表示苯基、2-吡啶基、5-或6-员杂环烷基、C3-7环烷基、C5-8直链或支链烷基，所
9
有基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；或
苄基、吡啶-2-基-亚甲基，其中后两种基团任选被一个或多个基团取代，取代基选自x2
任选被一个或多个选自氟与-OR 的取代基所取代的C1-7烷基、卤素、-CN和/或任选被一个或多个氟原子取代的-O-C1-7烷基；
9
R 表示卤素、-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C3-5环烷基，其中后三种基团任选被一个或多个氟原子取代。
17.上述权利要求中任一项所述的化合物，即
2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸(4，4-二甲基-环己83 基)-酰胺；
137 2-(2，6-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸环己基酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并360
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-361 甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并364
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-365 甲酰胺；
2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并366 [4，
5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3-甲基-3H-咪唑并389 [4，
5-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-叔丁基-吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶396 -6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]406 吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡414 啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-3-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基)-3H-咪唑并[4，5-c]
吡417 啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-3H-咪唑424 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(螺[2.5]辛-6-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡425 啶-6-甲酰胺；
N-(4-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡427 啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-3H-咪唑431 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-(环戊基氧基)吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]440 吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-N-环己基-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰444 胺；
N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶445 -6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(螺[2.5]辛-6-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲451 酰胺；
N-(4-环丙基吡啶-2-基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并462 [4，
5-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-463 甲酰胺；
472 N-(4-溴苯基)-2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-477 甲酰胺；
2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-(4，4-二甲基环己基)-3-甲基-3H-咪唑并478 [4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-1H-咪唑并[4，
5-c]481 吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑482 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
N-环己基-2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰487 胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4-(四氢呋喃-3-基-氧基)-吡啶-2-基)-1H-咪唑495 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3H-504
咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并509
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-N-((1r，4r)-4-三氟甲基-环己基)-3H-515 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-N-((3-环丙基吡啶-2-基)-甲基)-3-甲基-3H-咪唑522 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲基)-3H-咪528 唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-3-甲基-N-((3-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲550
基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶716 -6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4，5-二甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶717 -6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡718 啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡
719 啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡720 啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二 氯 苯 基 氨 基 )-N-(2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十 五 氟- 辛基)-1H-721 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
722 2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(4-溴苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并723
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(4，5-二甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并724
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-N-(5-环丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶725 -6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯苯基氨基)-3-甲基-N-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-3H-咪唑并726
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并727
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并728
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡
729 啶-6-甲酰胺；
2-(2，6-二氯-4-氟-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并730
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氯-4，6-二氟-苯基氨基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并731
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(4-溴-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-732 甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪
733 唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-734
咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(4-环丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑
735 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑
736 并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(5-异丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并737
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(4-环丁基-吡啶-2-基)-1H-咪唑并738
[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-二甲氨基-4-三氟甲基-吡啶-2-739
基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基-氨基)-N-(6-环丙基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-740 咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺。
18.根据上述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
19.根据上述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维变性、炎性肠病、刺激性肠综合征、疼痛、炎性疼痛、发热、偏头痛、头痛、腰痛、纤维肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、细菌感染、真菌感染、痛经、灼伤、外科或牙科手术、恶性肿瘤、前列腺素E过多综合征、典型Bartter综合征、动脉粥样硬化、痛风、关节炎、骨关节炎、幼年关节炎、风湿性关节炎、风湿热、强直性脊柱炎、霍奇金病、系统性红斑狼疮、脉管炎、胰腺炎、肾炎、粘液囊炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、伤口愈合、皮炎、湿疹、牛皮癣、中风、糖尿病、神经变性病症、自身免疫性疾病、过敏性病症、鼻炎、溃疡、冠心病、肉状瘤病、具有炎性成份的任何其它疾病、骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特病、牙周病或癌症。
作为抗炎药的3H-咪唑并[4，5-C]吡啶-6-甲酰胺
技术领域
E合成酶-1(mPGES-1)、5-脂肪氧化酶-活化蛋白质(FLAP)、白三烯C4合成酶及微粒体谷
胱甘肽S-转移酶(MGST1、MGST2和MGST3)。该化合物在炎性疾病(包括呼吸道疾病)的
治疗上具有潜在利用性。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合
物，以及涉及制备它们的合成方法。
疗，然而患有较严重哮喘的患者一般以规则地吸入皮质类固醇进行治疗，其本质上在很大
程度上为消炎。
子)所诱导(COX-2)。COX使花生四烯酸生物成不稳定的中间体前列腺素H2(PGH2)。PGH2
进一步代谢成其它前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列环素及血栓素A2。已知这些花生四烯酸代谢产物具有显著的生理学与病理生理学活性，包括促炎症作用。特别地，已知PGE2是强促炎症介体，并且也会诱发发热与疼痛。因此，已开发出许多药物，其目的是抑制PGE2的形成，包括“NSAID”(非甾体消炎药物)与“昔布类(coxibs)”(选择性COX-2抑制剂)。
这些药物主要通过抑制COX-1和/或COX-2而发生作用，以降低PGE2的形成。
与肾功能。即使通过昔布类(coxibs)的选择性抑制COX-2会降低这种胃肠副作用，但会导
致心血管问题。因此，不会导致上文所提及副作用的炎症疾病的替代治疗在临床上具有实
际作用。尤其，会抑制(优选选择性地)PGH2转变为促炎症介体PGE2的药物，可预期在不存
在其它有利的花生四烯酸代谢产物形成减少的条件下，降低炎症响应。因此，预期这种抑制会减轻上文所提及的不需要的副作用。
极有效的支气管收缩剂，且因此涉及哮喘的病理生物学。CysLTs的生物学活性是通过称为
CysLT1与CysLT2的两种受体介导。作为类固醇的替代物，在哮喘的治疗上已开发出白三烯
受体拮抗剂(LTRas)。这些药物可以口服给予，但并未令人满意地控制炎症。目前使用的
LTRas对CysLT1具有高度选择性。可假设的是，若可降低两种CysLT受体的活性，则可更好
地控制哮喘，或者COPD。这可通过开发非选择性LTRas，以及通过抑制涉及CysLTs合成的蛋白质(如酶)的活性而达成。在这些蛋白质中，涉及到5-脂肪氧化酶、5-脂肪氧化酶-活
化蛋白质(FLAP)及白三烯C4合成酶。FLAP抑制剂也会降低促炎症LTB4的形成。
MGST3)。作为参考，参见P.-J.Jacobsson等Am.J.Respir.Crit.Care Med.161，S20(2000)。
熟知被制备MAPEG之一的拮抗剂化合物也对其它家族成员显示抑制活性，参阅J.H
Hutchinson等J.Med.Chem.38，4538(1995)，与D.Claveau等J.Immunol.170，4738(2003)。
前述论文也描述了这些化合物也可显示与花生四烯酸级联反应中蛋白质的显著交叉反应
活性，该蛋白质不属于MAPEG家族，如5-脂肪氧化酶。
PGE2的生成会促进肿瘤的形成、生长和/或转移。因mPGES-1经常与COX-2在良性与癌性
肿瘤形成中表达，故mPGES-1(而非COX-2)的抑制可造成PGE2的降低，因此mPGES-1抑制
剂可用以治疗良性或恶性肿瘤形成。
发明内容
基选自氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )
y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)R ]；或
氟、-CN、-N(R )R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)y12 y13 y14 y15 3 3a
2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)R ]，其条件是，若R 或R 为取代的C1烷基，则取代基不
y5 y6
能为-N(R )-S(O)2-R ；
可与它们必须连接的含Q 至Q 环的必要碳原子连结在一起形成其它5-至7-员环，任选地
包含一至三个杂原子，该环可含有一个或两个其它不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2N(R )R 、-C(O)R 、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基(后述
9
四种基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代)；
-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2Ny13 y14 y15
(R )R 、-C(O)R 、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基(其中后四种基团任选被一个或多个
9
选自R 的取代基取代)]；
基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代；
、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R
13 y14 y15
)R 和-C(O)R ；
OR 、-C(O)N(R )R 、-OR 、-S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和-C(O)Ry15]；或
与-OR 的取代基所取代)、-O-C1-7烷基、-O-C2-7烯基、-O-C2-7炔基和-O-环烷基(后述四
9
种基团任选被一个或多个氟基原子取代)]；或任两个R 取代基：
不饱和度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；
代基所取代，
或在其中盐为不可溶的介质中反应，然后移除该溶剂或该介质，使用标准技术(如在真空
中，通过冷冻干燥或过滤)。也可以通过交换本发明化合物的抗衡离子制备盐(例如使用适
当离子交换树脂)，其中所述本发明化合物以与另一种抗衡离子形成的盐形式。
利用常规技术如分步结晶或HPLC对化合物的消旋体或其它混合物进行分离。可选地，所需
光学异构体可通过适合光学活性起始原料在不引起消旋或差向异构化的条件下进行反应
(即“手性池方法”)，通过适合的具有“手性助剂”(后续可在适当阶段除去)的起始原料进行反应，例如利用纯手性酸(homochiral acid)，然后通过常规方法如色谱法分离非对映衍生物，或通过与适合的手性试剂或手性催化剂皆在本领域技术人员已知的条件下反应。所
有立体异构体及其混合物包含于本发明范围之内。
团是全饱和的。
链，或当有足够数目(即适当时最少为二或三个)的碳原子时，为支链。
链，或当有足够数目(即适当时最少为三或四个)的碳原子时，为支链。
提及的环烷基优选包括C3-12环烷基，如3-至7-员单环环烷基、C7-11(如C8-11)双环环烷基或C8-12(如C9-11)三环环烷基。如上文所述，环烷基可进一步桥连，因此形成如金刚烷基(如当双环环烷基桥连时)。当于本文中使用时，“非环状”烷基一词指烷基，其不为环状，但可为支链，或优选为直链。
原子不为碳(即杂原子)。涉及的杂芳基包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环己烯
基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并
呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并 二唑基(包括2，1，3-苯并 二唑基)、苯并
嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并 嗪基)、苯并 唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基
(benzoselenadiazolyl)(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基及咪唑并[1，2-a]吡啶基)、吲唑基、吲哚满基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异硫色满基(isothiochromanyl)、异 唑基、二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基，或优选为1，5-二氮
杂萘基与1，8-二氮杂萘基)、 二唑基(包括1，3，4- 二唑基)、 唑基、吩嗪基、吩噻嗪
基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基与5，6，7，8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基与5，6，7，8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、 唑并吡啶基(包括 唑并[4，5-b]吡啶基、
唑并[5，4-b]吡啶基，且特别是 唑并[4，5-c]吡啶基与 唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并
吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基，且特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基与噻唑并[5，4-c]吡啶基)、硫色满基(thiochromanyl)、噻吩基、三唑基(包括1，2，
3-三唑基与1，2，4-三唑基)等。杂芳基的取代基在适当情况下，位于此环系中的任何原
子，包括杂原子上。杂芳基的连接点可经由此环系中的任何原子，包括(在适当情况下)杂
原子(如氮原子)，或可存在于作为此环系一部份的任何稠合碳环的原子上。当杂芳基为双
环或三环时，其可经由芳香或非芳香环的原子连结至分子的其余部份。杂芳基也可呈N-或
S-氧化形式(因此形成如吡啶N-氧化物)。
子总数在三与十二之间(如在五与十之间)。而且，这种杂环烷基可为饱和或不饱和，含有
一个或多个双键和/或叁键，形成如C2-q杂环烯基(其中q为范围的上限)或C7-q杂环炔
基。提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、
6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂
环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1，3-二氧杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1，3-二氧杂环己烷基与1，4-二
氧杂环己烷基)、二硫杂环己烷基(包括1，4-二硫杂环己烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1，
3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛烷基、环氧丙烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基(3-sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1，2，3，4-四氢吡啶基与1，2，3，6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三硫杂环己烷基(包括1，3，5-三硫杂环己烷基)、托品烷基等。杂环烷基上的取代基可在
适当情况下，位于此环系中的任何原子，包括杂原子上。
环的原子上。杂环烷基亦可为N-或S-氧化形式。
的实际含义并不以任何方式相互依赖。例如，对于R，讨论中的个别-C(R)-基团可为相同
或不同。同样地，当基团被超过一个如本文定义的取代基所取代时，这些个别取代基含义不
9 9
会被认为是相互依赖的。例如，当A基团被两个R 取代基所取代时，其中在两种情况中，R
y1 y2 y1 y2
表示被-N(R )R 取代的C1-7烷基，则两个-N(R )R 基团的含义不会被认为是相互依赖的，
y1 y2 y1 y2
即两个-N(R )R 部份基团可为相同或不同，即在每种情况下，R 与R 也可为相同或不同。
1 2 3 3a 4 5
一词用于本文时，本领域技术人员将明了其内在含义为R、R、R、R 、R 及R。同样地，当
2 4 2 3 3a 4
采用“Q 至Q”一词时，应明了其内在含义为Q、Q、Q 和Q。
样地，当杂环烷基或杂芳基被其它取代基所取代时，则这些取代基可于任何位置上被连接，包括在碳原子或杂原子(如氮杂原子)上，再一次假定价键是允许的。
由旋转。鉴于此(当Q 至Q 分别表示-C(R)＝、-C(R)＝、-C(R )＝及-C(R)＝时)，相
1 2 3 3a 1 2
对于该苯环的连接点，R 与R 位置为“相同的”(R 与R 位置亦然)。因此，鉴于R 与R 两
1 2 3 3a
者均表示邻位苯基取代基的事实，可互换R 与R 的定义(在这种情况中，R 与R 的定义
1 2 1 4
也可“互换”，相对于R 与R 的定义)。因此，关于R 至R 取代基的重要方面为其相对于彼此的位置，而非其相对于该苯环对式I化合物其余部份连接点的位置。
S(O)2N(R )R 和-C(O)R 的原子取代]、C3-6环烷基、卤素或-O-C1-3烷基(任选被一个或
多个氟原子取代)。
S(O)2N(R )R 及-C(O)R 的原子取代]、C3-6环烷基、卤素或-O-C1-3烷基(任选被一个或
多个氟原子取代)。
2 y13 y14 y15
、-S(O)2N(R )R 和/或-C(O)R ；或
基 选 自 -N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )
y9 y10 y11
R 、-OR 、-S(O)2R 及4-至6-员杂环烷基(含有两个或一个选自氧与氮的杂原子)。
对连结在一起，形成3-至7-员环，任选含有一个另外的氮或氧杂原子，一个或两个其它双
键，且该环任选被一个或多个C1-2烷基或＝O取代基所取代。
基，所有该基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代。
基(所有该基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代)；或
基选自C1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-OR 的取代基取代)、卤素、-CN和/或-O-C1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]。
基 选 自 氟、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )
y9 y10 y11
R 、-OR 、-S(O)2R 及4-至6-员杂环烷基(含有两个或一个选自氧与氮的杂原子)；
8 y10
有该基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代)，或
自C1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-OR 的取代基所取代)、卤素、-CN和/或-O-C1-7
烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]；
y13 y14 y15
S(O)2N(R )R 和/或-C(O)R ，C1-6烷基，其任选被一个或多个取代基所取代，取代基
y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8
选自卤素、-CN、-N(R )R 、-N(R )-C(O)-R 、-N(R )-S(O)2-R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )
y9 y10 y11 y12 y13 y14 y15
R 、-OR -S(O)m-R 、-S(O)2O-R 、-S(O)2N(R )R 和/或-C(O)R ；或
度，且其任选被一个或多个C1-3烷基和/或＝O取代基所取代；且
(所有该基团任选被一个或多个选自R 的取代基所取代)；或
取代基选自C1-7烷基(任选被一个或多个选自氟与-OR 的取代基所取代)、卤素、-CN和/
或-O-C1-7烷基(任选被一个或多个氟原子取代)]；
存在下进行，所述“偶合”试剂可增强式II化合物与式III化合物反应之间形成的任何中
间体(例如这种具有下文所述式IIIA、IIIB、IIIC和/或IIID的硫脲中间体)的反应活
性，例如碳二亚胺为基础的化合物，如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(或盐如其盐酸盐)，或优选为N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，该反应可在任
何适当温度(如在约0℃至约200℃之间)下进行，且其也可在添加剂(如2，2，2-三氟-N，
O-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺)存在下进行。
护任何形成的中间体，任选分离，及在碱性水溶液存在下反应(例如NaOH水溶液；任选与另一种适当溶剂如醇性溶剂混合)，该反应可在环境温度或至直到回流条件下进行。本领域
技术人员将明了的是，在式II与III化合物间的反应可经由式IIIA或IIIB中间体(视需
要)进行，
(pyrrolidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙基胺、1，
8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙基胺、N-(甲基聚苯乙
烯)-4-(甲氨基)吡啶、丁基锂(如正-、仲-或叔丁基锂)或其混合物)、适当溶剂(如四
氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、三氟甲基苯、三乙胺或水)及适当偶合剂(如1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或盐如其盐酸盐)、碳酸N，N’-二琥珀酰
亚胺酰酯(N，N’-disuccinimidyl carbonate)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷 六
氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷 六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷磷 六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，
1，3，3-四甲基脲 四氟碳酸盐、1-环己基-碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮
杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲 六氟磷酸盐、O-五氟苯基-N，N，N′，
N′-四-甲基脲 六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲 四氟
硼酸盐或其混合物)存在下。或者，式III化合物可首先经由以适当试剂(如草酰氯、亚硫
酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺等，或其混合物)，任选
在适当溶剂(如二氯甲烷、THF、甲苯或苯)与适当催化剂(如DMF)存在下处理而被活化，
形成各自的酰氯。然后，活化的中间体与式V化合物，在如上文所述的标准条件下反应。进行此步骤的一种替代方式，包括式IV化合物的酯衍生物(例如乙酯，或优选为甲酯)与式V
化合物，在如三甲基铝存在下，任选在适当溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)存在下，在惰
性气氛下反应；
X 与Y 两者均表示-N(H)-的情形时，则X 与Y 两者均可表示-NO2(或叠氮基)，且R 与A
均如前文定义，在本领域技术人员已知的标准条件下，如在氢化反应条件下，包括催化氢化反应条件(如采用贵金属催化剂，如铂催化剂，如铂，或优选为钯，后者可以10％-20％ Pd/C使用，或采用非贵金属催化剂，如镍，例如阮内镍(Raney nickel))，如在适当溶剂存在下，如乙醚，或优选为乙酸乙酯、四氢呋喃或醇性溶剂(如EtOH或MeOH)或其混合物中进行。
或者，该还原可在其它适当条件存在下进行，如采用Sn/HCl或Fe粉在EtOH和/或乙酸与
NH4Cl中的混合物。
可将该酸混合物在低温下混合(例如约0℃)，于是反应过程中形成硝基离子，然后，可使其与式XXIII化合物反应。
6 6 6
当-N(R)H(如当R 为氢时)的相应胺R-NH2，在标准亲核芳香性取代反应条件下反应而制
备，
定义(且优选表示卤素，如氯)，且A与R 均如前文定义。
Pergamon Press，1995。
乙二胺四乙酸中的溶液)进行。提及的其它转变包括卤素(优选为碘或溴)转化成-CN或
1-炔基(如通过与恰当的具有氰基阴离子来源的化合物(如氰化钠、氰化钾、氰化亚铜(I)
或氰化锌)或与1-炔烃反应)。后述反应可在适当偶合催化剂(如钯和/或铜为基础的
催化剂)与适当碱(如三-(C1-6烷基)胺，如三乙胺、三丁胺或乙基二异丙基胺)存在下进
行。再者，氨基与羟基可根据标准条件，使用本领域技术人员所已知的试剂引入。
合物。
Groups inOrganic Chemistry”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，
Wiley-Interscience(1999)中。
式给药，且接着在身体中代谢，以形成本发明化合物。这种化合物(其可具有一些药理学活性，其条件是，这种活性稍低于其所代谢的“活性”化合物)，因此被描述为本发明化合物的“前药”。
本发明化合物)。这种化合物(其也包括以下的化合物，其可具有一些药理学活性，但该活
性稍低于其所代谢的本发明“活性”化合物)，可描述为“前药”。
形成一部份的复合物的作用，和/或可诱发mPGES-1调制作用，如其可在下述试验中证实。
价螯合有害因子与受伤组织两者，可通过以下显现，例如热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加、受感染区域被白血球侵入、功能丧失和/或已知与炎性症状有关的任何其
它病征。
病。本发明化合物也可因此在患者中用于增加骨矿物质密度，以及在降低发生率和/或愈
合骨折中。表明本发明化合物可治疗和/或预防治疗上文所提及的症状。
一种治疗其中抑制MAPEG家族成员如PGES(且特别是mPGES-1)、LTC4合成酶和/或FLAP的
活性为需要和/或必须的疾病(如炎症)的方法，此方法包括对患有或容易感染这种症状
的病人给予治疗上有效量的如前文定义但不具有附带条件的本发明化合物。
合物的活性成份对其它成份(即添加助剂、稀释剂或载体)的比例为至少1∶99(或至少
10∶90、至少30∶70或至少50∶50)重量比。
稀释剂或载体结合。本发明化合物也可与其它用于治疗炎症的治疗剂(如NSAID与昔布类
(coxibs))组合。
助剂、稀释剂或载体结合。
千克/天，而更优选为约0.1至约25mg/千克/天。对于如口服给药，组合物典型上含有约
0.01mg至约5000mg之间，且优选为约1mg至约2000mg间的活性成份。以静脉内方式，在恒
定速率灌注期间，最优选剂量涵盖范围从约0.001至约10mg/千克/小时。有利地，化合物
可以单一日服剂量给药，或总日服剂量可以每日二、三或四次的分别剂量给药。无论如何，医师或熟练技术人员将能够测定出实际剂量，将最适合个别患者，其可能会随着给药途径、治疗症状的类型与严重性以及治疗的特定患者物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能及响应而改变。上文所指出的剂量为一般情况的举例；当然可以有个别情况，其中需要较高或较低剂量范围，且其在本发明的范围内。
抑制剂。本发明化合物可降低特定花生四烯酸代谢产物PGE2的形成，而不会降低其它COX
所产生的花生四烯酸代谢产物的形成，且因此可能不会导致前文所述有关的副作用。
理化性质，无论是供使用于上述适应征还是其它方面。
0.5μL抑制剂添加至各孔中，并在室温下培养25分钟。
前，以两个独立步骤稀释750倍。
5μL Eu3+-穴化合物(Eu3+-Cryptate)标记的抗-PGE2添加至含有样品的各孔中。将板用
塑胶自粘性薄膜覆盖，在1200rpm下离心1分钟，随后在+4℃储存过夜。
量铕穴状化合物与d2的荧光，铕穴状化合物：λmax ＝307nm，λmax ＝620nm，且d2：λmaxem
＝620nm，λmax ＝665nm)。比FRET值(extent of thespecific FRET)测量为在665nm下
与在620nm下的发射强度的比值。使用合成PGE2的标准曲线用于定量PGE2在未知样品中
的量。
或-N(H)-部份)。
5分钟。滤出沉淀物，以水洗涤，及在55℃干燥。
加浓氨调整至pH 2。过滤混合物，并以水洗涤固体，及在环境温度下干燥过夜。
+0.15％ HCOOH)/乙腈＝90∶10→0∶100)。
0.35mmol)，将混合物于环境温度下搅拌20小时。添加1mL甲醇，经RP-HPLC(C-18
symmetry；洗脱液-梯度：水+HCOOH/乙腈＝90∶10→0∶100)纯化产物。
有机层以NaHCO3(水溶液)洗涤，MgSO4干燥，在真空中移除溶剂。
中移除THF。将固体过滤，以水洗涤，在真空中于50℃干燥。
分钟。添加水与甲醇，且以二氯甲烷萃取混合物。将有机层以Na2CO3(水溶液)洗涤，MgSO4干燥。将残留物以乙醇研磨，过滤，在真空中于50℃干燥。
时。添加25mL甲醇与75mL水，且使混合物超声振荡10分钟。滤出沉淀物，以混合物水/
甲醇＝2∶1洗涤，在60℃干燥。
X-Bridge；洗脱液-梯度：水+0.15％浓氨/乙腈＝90∶10→0∶100)纯化产物。使产
物级份在真空中浓缩，滤出沉淀物，以水洗涤，60℃干燥。
(150mg，0.27mmol)与乙酸钯-(II)(60mg，0.27mmol)，并于一氧化碳下在6.5巴下搅拌14
小时。过滤混合物，真空中移除溶剂。通过HPLC(C18StableBond，8μm，洗脱液：H2O+0.15％ HCOOH+10-100％乙腈)纯化残留物。
2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，
0.30mmol)，于40℃搅拌16小时。添加甲醇与浓乙酸，通过RP-HPLC(C-18 StableBond；洗
脱液-梯度：水+0.15％ HCOOH/乙腈＝90∶10→0∶100)纯化产物。产物级份在真空
中浓缩，用氨使其呈碱性，滤出沉淀物，以水洗涤，在60℃干燥。
浓氨(水溶液)使呈碱性。接着，添加水与NaCl(水溶液，饱和)，且将水层以二氯甲烷/甲
醇＝9∶1萃取。使合并的有机层以MgSO4干燥，然后蒸发至干燥。
1M，2.1mL，2.1mmol)使混合物酸化，真空浓缩，且过滤含水残留混合物。将固体以水洗涤，真空中干燥。
(160mg，1.0mmol)添加至混合物中。在搅拌45分钟后，将混合物与甲醇一起搅动，真空浓
缩。在HPLC(C18 StableBond，洗脱液：H2O+0.15％ HCOOH+10-100％乙腈)上色谱纯化残留物。
制百分比(除非另有指明)：
83 100 440 100 515 100 726 100
137 100 444 100 522 100 727 99
360 100 445 98 528 96 728 98
361 100 451 99 550 95 729 100
364 100 462 94 716 100 730 100
365 100 463 97 717 100 731 100
366 100 472 96 718 100 732 100
389 100 477 97 719 100 733 99
396 100 478 100 720 100 734 99
406 100 481 98 721 100 735 99
414 100 482 98 722 100 736 98
417 100 487 100 723 100 737 97
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